PT99050B

PT99050B - Processo de preparacao de derivados de (2-tienil)alquilamina e de composicoes farmaceeuticas que os contem

Info

Publication number: PT99050B
Application number: PT99050A
Authority: PT
Inventors: Ronald Conrad Griffith; Richard Jon Schmiesing; Robert John Murray
Original assignee: Astra Ab
Priority date: 1990-09-26
Filing date: 1991-09-25
Publication date: 1999-02-26
Also published as: IE913279A1; DK0557305T3; GR3024553T3; WO1992005169A1; JPH06501472A; ATE154349T1; EP0557305A1; ES2103004T3; HU211322A9; DE69126537D1; DE69126537T2; JP3108433B2; EP0557305B1; PT99050A

Description

MEMORIA DESCRITIVA

Este invento refere-se a novos derivados de (2-tienil)alquilamina, aos processos para a sua preparação, a formulações farmacêuticas que os contêm e as suas propriedades neuroprotectqras.

Antecedentes

Os compostos que possuem propriedades bloqueadoras do N-metil-(D)-aspartato (NMDA) são úteis no tratamento e/ou prevenção da neurodegeneração em condições patológicas tais como apoplexia, isquemia cerebral, paralisia cerebral, hipoglicemia, epilepsia, doença de Alzheimer, coreia de Huntington, atrofia olivo-ponto-oerebelar, asfixia perinatal e anoxia.

A publicação do pedido de patente europeia número 0322582 revela, entre muitos outros compostos, as orto-substituídas alfa-f 2-tienil)benzenoetanaminas com propriedades anti-convulsivantes.

Mrongovius et al (Chem. Abs. 96(5), 28273x) revela as alfa-(2-tienil)benzenoetanaminas como potenciais anoréticos não-estimulantes.

Takahashi et al (Chem. Abs. 99(13), 105648q) revela a síntese e a actividade analgésica das alfa-f 2-tienil)benzenoetanaminas.

A Kokai’Japonesa 58172350 (resumido no Chem.Abs. 100(13), 102914b) revela as alfa-(2-tienil)benzenoetanaminas como analgésicos.

Descrição detalhada

De acordo com o invento, proporcionara-se compostos de fórmula I (segue fórmula)

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IR 4002A

na qual:

R-L representa hidrogénio ou alquilo 0_₆,

R₂ representa hidrogénio, alquilo C₁_₆, alcenilo C₃_₆, alcinilo C₃_g ou cicloalquilo C₃_₆,

R₃ representa um ou mais radicais seleccionados de entre hidrogénio, hidroxilo, alquilo C^.g, alcoxi <0_₆, halogéneo, trifluorometilo, amino, alquilamino C_1-6 ou di(alquil 0_₆)amino,

R₄ representa um ou mais radicais seleccionados de entre hidrogénio ou alquilo 0_₆,

A representa hidrogénio, alquilo C^g, COC(R₅R₆)N(R_?R₈) ou COOalquilo 0_₆,

R₅ representa hidrogénio, alquilo C₁_₆, hidroxi-alquilo 0-₂, mercaptometilo, (metiltio)-alquilo C₁_₂, carboxi-alquilo ^cl-2' 2-(alCoxi C₁_₃)etilo, (aminocarbonil)alquilo C_x_₂, amino-alquilo 0_₄, 3-imidazolilmetilo, fenilmetilo ou (4-hidroxifenil) metilo, ou além disso, R₅ em conjunto com o azoto adjacente pode representar um anel piperidina, pirrolidina ou 2-pirrolidinona,

R₆, R₇ e Rg representam, independentemente uns dos outros, hidrogénio ou alquilo 0_g, ou além disso, R₇ e Rg em conjunto com o azoto ao qual estão ligados podem representar um anel heterocíclico C₄_₅, com N, e

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IR 4002A farmaceuticamente

-6dos seus sais de adição de ácido, aceitáveis, desde que quando A representa hidrogénio ou alquilo C^-g, então R_x representa alquilo C^g.

Os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula I incluem sais de ácidos inorgânicos, por exemplo, ácidos hidro-hálicos, isto é, ácido clorídrico ou bromídrico; óu ácidos orgânicos, por exemplo ácido fórmico, acético ou láctico. O ácido pode ser polibásico, por exemplo, ácido sulfúrico, fumárico, maleico ou cítrico.

Certos compostos de fórmula I podem existir em diferentes formas estereoisoméricas, incluindo formas enantioméricas ópticas. Todas estão incluídas dentro do âmbito do invento.

De acordo com o invento, também se proporciona um método de tratamento è/ou prevenção de desordens neurológicas que compreendem a administração a um paciente, com necessidade de tal tratamento, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula I,

na qual:

R_lz R₂, R₃, R₄, R₅, Rg, R₇, Rg e A são definidos tal como anteriormente, e seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis, desde que quando um dos R₃ representa um radical na posição orto e A representa hidrogénio ou alquilo Cj.g, então R₃representa hidrogénio, alquilo C-^.g, alcoxi C-^.g, halogéneo ou

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IR 4002A trifluorometilo

-7As desqrdens neurológicas específicas que podem ser mencionadas incluem apoplexia, isquemia cerebral, paralisia cerebral, hipoglicemia, epilepsia, doença de Alzheimer, coreia de Huntington, atrofia olivo-ponto-cerebelar, asfixia perinatal, Parkinson, anoxia e danos neuronais associados com abuso de substâncias, por exemplo, narcóticos ou cocaína.

De acordo com outro aspecto do invento, é proporcionado um processo para a preparação dos compostos de fórmula I ou dos seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis, que compreende:

(a) produção de um composto de fórmula I no qual A representa COC(R₅R₆)N(R₇R₈), por reacção do composto correspondente de fórmula I, no qual A representa hidrogénio, com um composto de fórmula II,

HOOC—C—Ν II

I \

Re Re

J ou um seu derivado de carboxilo activado, no qual

R₅, R₆, R₇ e Rg têm o significado definido anteriormente, desde que para além disso, quando um de R₇ e Rg ou ambos for hidrogénio então pelo menos um de R₇ e Rg representa um grupo protector de azoto; ou (b) produção de um composto de fórmula I no qual A representa COG(R₅R₆)N(R₇R₈), por reacção do composto correspondente de fórmula I, no qual A representa COC(R₅R₆)X e X representa um grupo que se despede adequado, com a amina

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-8correspondente de fórmula HNR₇R₈; ou (c) produção de um composto de fórmula I no qual A representa COOalquilo por reacção do composto correspondente de fórmula I, no qual A representa hidrogénio com o haloformato de alquilo C^-g correspondente; ou (d) produção de um composto de fórmula I no qual R₂ e A representam hidrogénio, por reacção do composto de isocianato correspondente de fórmula III

na qual Rj, R₃ e R₄ têm o significado definido anteriormente, com 1) água ou 2) com um álcool, para formar o éster carbamato correspondente, seguindo-se hidrólise ou clivagem redutiva; ou

(e) produção de um composto de fórmula I no qual A é alquilo ^cl-6 P°^r redução do correspondente composto de fórmula IV,

na qual , R₂, R₃ e R₄ têm o significado definido anteriormente e R_g representa O-alquilo ou alquilo C_1-5; ou (f) produção de um composto de hidrogénio e R₂ representa alquilo fórmula I no qual A é ou cicloalquilo C₃_g por

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-9redução do correspondente composto de fórmula V,

na qual R_1# R₃ e R₄ têm o significado definido anteriormente e R₂ representa alquilideno ou cicloalquilideno C₃_₆? ou (g) produção de um composto de fórmula I no qual R₂ representa alcenilo C₃_₆ ou alcinilo C₃_₆ e A representa hidrogénio ou alquilo C-^.g, por reacção do composto correspondente de fórmula I, no qual R₂ representa hidrogénio com um agente de alquilação alcenilo C₃_₆-Y ou alcinilo C₃_₆-Y onde Y é um grupo que se despede adequado; ou (h) produção de um composto de fórmula I no qual um de R₃representa um grupo NH₂, por redução do composto correspondente de fórmula I, no qual um de R₃ representa um grupo N0₂;

(i) produção de um composto de fórmula I contendo um ou mais grupos amino ou hidroxilo por remoção de um grupo protector de um composto de fórmula I no qual um ou mais dos grupos amino ou hidroxilo está protegido;

e quando desejado ou necessário converter o composto resultante de fórmula I num seu sal de adição de ácido, farmaceuticamente aceitável ou vice-versa.

A reacção do processo a) pode ser realizada em condições semelhantes às utilizadas para a síntese das ligações peptídicas nà química de proteínas, por exemplo, realizando a reacção na presença de Ν,Ν'-carbonildiimidazolo num solvente aprótico polar ou utilizando uma base impedida, por exemplo trietilamina e um cloroformato de alquilo. Quando um ou ambos de

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R₇ e R_g representa Η, o átomo de N do composto de fórmula II requer protecção. Um grupo protector particularmente adequado é o benziloxicafbonilo, que pode ser facilmente removido por hidrogenólise ou brometo de hidrogénio em ácido acético. Outros grupos que podem ser mencionados incluem t-butiloxicarbonilo (Boc), que é removido por colocação do péptido em ácido trifluoroacético frio; Fmoc, que pode ser removido por tratamento com piperidina diluida (20 % em DMF); (4-metoxibenzil)oxicarbonilo e 2-nitrofenilsulfenilo. Mais grupos protectores e métodos para a sua remoção são descritos em T.W. Greene Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience, 1981. Quando ambos R₇ e Rg representam alquilo, a condensação também pode ser realizada por reacção com o cloreto de ácido do composto de fórmula II cojn o composto correspondente de fórmula I.

Na reacção do processo b) os grupos que se despedem adequados representados por X incluem halogéneo, de preferência cloro ou bromo, radicais alquil- ou aril-sulfonato; por exemplo, sulfonato de metilo ou sulfonato de p-tolueno. A reacção de aminação pode ser realizada na ausência de um solvente ou na presença de um solvente adequado, por exemplo, etanol ou cloreto de metileno. As reacções podem ser realizadas a uma temperatura de, por exemplo, -80°-100°C. No caso em que o reagente amina é volátil, por exemplo, amoníaco, a reacção pode ser realizada num recipiente de reacção selado a pressão elevada.

Na reacção do processo c), os halogéneos adequados incluem cloro, bromo e iodo, os ésteres haloformato incluem, por exemplo, cloroformato de metilo ou etilo. Podem ser utilizadas técnicas de acilação convencionais para aminas, por exemplo, as reacções podem ser realizadas num solvente inerte adequado, por exemplo, tolueno, cloreto de metileno ou tetra-hidrofurano. As reacções podem ser realizadas na presença de uma base, e a uma temperatura de, por exemplo, 0°-100°C.

Na reacção do processo (d), a hidrólise aquosa pode ser realizada a uma temperatura de, por exemplo, 0°- 100°C; os álcoois que podem ser utilizados para formar o carbamato incluem,

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11por exemplo, etanol, álcool benzilico ou tricloroetáhdw, e grupo carbamato pode ser clivado na amina correspondente por hidrólise ou clivagem redutiva, por exemplo, com ácido ou base aquoso, hidrogenólise catalítica ou redução com zinco e ácido acético, de ^cordo com técnicas convencionais como descrito em Advanced organic Chemistry (Wiley-lnterscience, Ed.J. March., 3^aEdição).

A redução do processo (e) pode ser realizada com um agente de redução hidreto, por exemplo, diborano ou hidreto de bis(2metoxietoxi)alumínio e sódio num solvente aprótico, por exemplo, tetra-hidrofurano. A redução pode ser realizada a uma temperatura de, por exemplo, 0°-100°C.

A redução do processo (f) pode ser realizada com um agente de redução hidreto, por exemplo, boro-hidreto de sódio, num solvente prótico, por exemplo, metanol, a uma temperatura de, por exemplo, o°- 80°c.

Na reacção do processo (g), os grupos que se despedem adequados que podem ser representados por Y incluem, por exemplo, halogéneo, de preferência cloro ou bromo, ou um grupo alquil- ou aril-sulfonato, por exemplo, mesilato ou tosilato. A reacção pode ser realizada num solvente aprótico, por exemplo acetonitrilo, na presença de uma base, por exemplo,carbonato de potássio e a uma temperatura de, por exemplo, 0°-100°C.

A redução do processo (h) pode ser realizada por uma quantidade de métodos para reduzir os grupos nitro como descrito em Advanced Organic Chemistry (Wiley-lnterscience, Ed.J. March., 3^a Edição). Um método particularmente preferido é o da hidrogenação catalítica. A hidrogenação pode ser realizada na presença de um catalisador, por exemplo, platina ou paládio, num solvente apropriado, por exemplo, ácido acético, acetato de etilo ou um álcool, por exemplo etanol, e a uma temperatura de, por exemplo, 0°-Í00°C.

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-12Os materiais de partida para podem ser preparados a partir do fórmula VI, os produtos da reacção (d) composto correspondente de

na qual,

Rj, R₃ e R₄ têm o significado definido anteriormente, por reacção com ácido hidrazóico de acordo com as bem conhecidas reacções de Çurtius e Schmidt, como descrito no Advanced Organic Chemistry (Wiley-Interscience, Ed.J. March., 3^a Edição, páginas 984-986), ou por reacção com, por exemplo, difenilfosforilazida na presença de uma base, por exemplo, trietilamina, num solvente aprótico, por exemplo, tetra-hidrofurano, e a uma temperatura de, por exemplo, 0°- 100°C.

Os ácidqs da fórmula VI podem ser preparados por técnicas de alquilação convencionais a partir dos ácidos 2-tiofeno-acéticos correspondentes de fórmula VII,

na qual R₄ tem o significado definido anteriormente, por alquilações sequênciais do ácido com, por exemplo, R«lZ na qual Rf é alquilo C^.g e Z é um grupo que se despede adequado, por exemplo, halogéneo e o composto de benzilo correspondente de fórmula VIII,

R₃ ch₂ — z

VIII

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-13h Ί na qual R₃ e Z têm o significado definido anteriormente, na presença de uma base, por exemplo, butil-lítio, num solvente adequado, por exemplo, hexano, tetra-hidrofurano ou hexametilfosforamida, ou suas misturas e a uma temperatura de, por exemplo, -20°-30°C.

Os materiais de partida para os produtos da reacção (f) podem ser preparados a partir dos produtos correspondentes da reacção (d) por reacção com as cetonas ou aldeídos correspondentes na presença de um catalisador ácido, por exemplo, ácido p-toluenossulfónico, sob condições que promovam a eliminação dos elementos da água, por exemplo, destilação azeotrópica com tolueno.

Na reacção do processo (i), a remoção dos grupos protectores depende da natureza do grupo protector e inclui clivagem ácida ou básica ou hidrogenólise. Os grupos protectores da amina adequados são, por exemplo, etoxicarbonilo, benziloxicarbonilo, t-butiloxicarbonilo ou alcanoilo C₁_₃.

Os sais de adição de ácido dos compostos de fórmula I podem ser convertidos na base livre correspondente por acção de uma base mais forte. Os sais de adição de ácido dos compostos de fórmula I podem ser preparados por reacção da base livre com um ácido apropriado.

Os materiais de partida para os produtos das reacçoes (a), (c) e (h) ou são bem conhecidos ou podem ser preparados a partir de compostos conhecidos per se por métodos convencionais ou por suas modificações como descrito nos exemplos. As referências seguintes proporcionam métodos para a sua preparação:

A publicação do pedido de patente europeia, número 0322582; Mrongovius et al (Chem. Abs. 96(5), 28273x); Takahashi et al (Chem. Abs. 99(13), 105648q); Kokai Japonesa 58172350 (resumido no Chem.Abs. 100(13), 102914b).

Os materiais de partida para os produtos das reacçoes (b) e (e) podem ser preparados a partir dos compostos de fórmula I na

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-14qual A é hidrogénio por técnicas de acilação convencionais, pt exemplo, por reação com um derivado do ácido carboxílico activado, pot exemplo, cloreto de acetilo, ou o derivado pode conter um grupo que se despede alfa em relação ao grupo carbonilo, por exemplo, cloreto de cloroacetilo ou cloreto de 2-bromopropiónilo, na presença de um aceitador de ácido, por exemplo, trietilamina ou piridina.

No composto de fórmula I, / ^Λ4 z R5 ζ z os grupofe alquilo que podem ser representados por A, R_lr R₂, ₇ e Ro incluem metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo e s-butilo;

os grupos alcenilo que podem ser representados por R₂incluem 2-propenilo, 2-butenilo e 2-metil-2-propenilo;

os grupbs alcinilo que podem ser representados por R₂incluem 2-propinilo, 2-butinilo;

os grupos cicloalquilo que podem ser representados por R₂incluem ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo e ciclohexilo;

os grupos alcoxilo que podem ser representados por R₃incluem metoxilo, etoxilo e propoxilo;

os grupos halogéneo que podem ser representados por R₃incluem fluor, cloro, bromo e iodo;

os anéis heterociclicos que podem ser representados por R₇ e R₈ em conjunto com o azoto ao qual estão ligados incluem pirrolidina e piperidina;

os aminçácidos que podem ser representados por A incluem glicina, alanina, leucina, prolina, metionina, serina e sarcosina.

Preferem-se os compostos de fórmula I ou um seu sal de

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-15adição de ácido farmaceuticamente aceitável, no qual:

R-L representa hidrogénio, metilo, etilo ou isopropilo, de preferência hidrogénio ou metilo;

R₂ representa hidrogénio, metilo, etilo ou isopropilo, de preferência hidrogénio ou metilo;

R₃ representa hidrogénio, hidroxilo, amino ou cloro, de preferência hidrogénio ou amino;

R₄ representa hidrogénio ou metilo;

A representa hidrogénio, COC(R₅R₆)N(R7R3), metoxicarbonilo ou etoxicarbonilo;

Rg representa hidrogénio ou alquilo C₁_₆, de preferência hidrogénio ou metilo;

R₆ representa hidrogénio ou alquilo C^-g, de preferência hidrogénio ou metilo;

R₇ representa hidrogénio ou alquilo C^-g, de preferência hidrogénio, njetilo ou etilo;

Rg representa hidrogénio ou alquilo C^-g, de preferência hidrogénio, metilo ou etilo;

Preferem-se especialmente compostos em que R₃ é hidrogénio.

Preferem-se especialmente compostos em que R₄ é metilo.

Um sub-grupo de compostos que são preferidos são aqueles em que A é OCCH^NH₂.

Certos compostos de fórmula I e os seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis são úteis porque possuem

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-16actividade farmacológica em animais.

De acordo com ainda outro aspecto do invento, é proporcionada a utilização de um composto de fórmula I, na qual R_x, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈ e A sao definidos tal como anteriormente, e dos seus seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis, na produção de um medicamento para uso na prevenção e/ou tratamento de desordens neurológicas, desde que quando um dos R₃ seja um radical na posição orto e A representa liidrogénio ou alquilo C₁__g, então R₃ representa hidrogénio, alquilo C₁_₆, alcoxi ^ci-6/ halogéneo ou trifluorometilo.

Os compostos têm propriedades neuroprotectoras úteis. Em particular, eles possuem propriedades bloqueadoras de NMDA. Sabe-se que a neurodegeneração é causada ou acelarada por certos aminoácidos excitadores encontrados naturalmente no sistema nervoso central (SNC). 0 glutamato é um aminoácido endógeno que tem sido caracterizado como um transmissor excitador rápido no cérebro dos mamíferos. 0 glutamato é também conhecido como uma neurotoxina poderosa capaz de matar os neurónios do SNC sob certas condições patológicas que acompanham a apoplexia e paragem cardíaca. Foi mostrado que a sensibilidade dos neurónios centrais à hipoxia e isquemia pode ser reduzida pelo antagonismo específico dos receptores glutamato pós-sináptico. 0 glutamato é caracterizado como um agonista de largo espectro tendo uma actividade em quatro locais receptores de aminoácidos excitadores neuronais. Estes locais receptores são nomeados de acordo com os aminoácidos que os excitam selectivamente: Kainato (ka), N-metil-D-aspartato (NMDA), quisqualato (QUIS) e 2-amino-4-fosfonobutirato (APB). Acredita-se que o glutamato seja um agonista misto capaz de ligar e excitar todos os três tipos de receptores. Assim, os agentes que bloqueiam ou antagonizam selectivamente a acção do glutamato nestes receptores podem prevenir lesões neurotóxicas associadas com a anoxia, hipoxia ou isquemia. Em particular, os compostos que se ligam ao local receptor de NMDA e bloqueiam selectivamente a acção do glutamato são úteis na prevenção e tratamento de doenças

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-17neurodegenerativas.

Além disso, certos compostos de fórmula I demonstram actividade anti-convulsivante pela sua capacidade em inibir ataques induzidos por electrochoque máximo (MES) em ratinhos; certos compostos inibem o início de convulsões e morte induzida por adminisfração de NMDA a ratinhos; e certos compostos demonstram actividade anti-hipoxia pela sua capacidade em aumentar o tempo de sobrevivência do ratinho num ambiente pobre em oxigénio.

A actividade anti-epiléptica pode ser medida pela avaliação da capacidade de um composto para impedir a componente de extensão tónica do membro traseiro nos ataques induzidos por electrochoque máximo (MES) em grupos de ratinhos após administração oral ou intraperitonial, de acordo com os procedimentos do Epilepsy Branch, NINCDS como publicado por R.J.Porter, et al., Cleve. Clin. Ouarterlv 1984. 51. 293, e comparada com os agentes padrão dilantina e fenobarbital. Foram obtidas neste sistema de ensaio actividades (EDgg) na gama de 10-400 mg/kg após administração oral.

Certos compostos deste invento podem possuir actividade anti-hipoxia útil. Esta actividade pode ser medida convenientemente em ratinhos. Os grupos de ratinhos são testados em tempos variados após administração intraperitonial de doses graduadas do composto teste. 0 tempo de sobrevivência dos animais num ambiente hipóxico com temperatura controlada (96 % azoto e 4% oxigénio) é registado. É feita uma comparação estatística entre animais tratados com veículo, coincidentes, e o grupo experimental. Foi obtida a dose-resposta e a máxima dose activa (MAD) para compostos. Podem também ser utilizados outros modos de administração.

A actividade NMDA pode ser medida de várias maneiras:

a) a actividade bloqueadora de NMDA é medida por avaliação da capacidade dum composto para proteger o ratinho de convulsões

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-18induzidas por administração intravenosa de 150 mg/kg de NMDA de acordo com os procedimentos de Czuczwar et al., (Neurotransmitters, Seizures and Epilepsy III, editado por G. Nistico et al.. Raven Press, Nova Yorque 1986, páginas 235-246). São pré-tratados grupos de ratinhos durante 30 minutos com o composto teste por via oral ou intraperitonial e depois administra-sê o NMDA. Os animais foram observados em relação às convulsões como definido por perda do reflexo de equilíbrio e aparecimento de ataques tónico/clónico. Os animais foram mantidos durante 60 minutos depois da dosagem de NMDA e foi registada a mortalidade. ,

b) a actividade antagonista do receptor de NMDA é medida in vitro por avaliação da capacidade de um composto para inibir a ligação do antagonista receptor 10,ll-di-hidro-5-metil-5H-dibenzo[a,d]-cíclo-hepten-5,10-imina (MK801) ao receptor. 0 método é descrito por Foster e Wong, Br. J. Pharmacol. 91, 403-409(1987).

c) a afinidade e receptor de NMDA glicina pode também ser testada nos ensaios de ligação [³H]L-glutamato e [³H]glicina, seguindo o método de Monaghan & Cotman, PNAS, 83., 7532, (1986) e Watson et al, Neurosci. Res. Comm., 2, 169, (1988).

Certos compostos podem actuar como neuromoduladores por interferência com a absorção de neurotransmissor. Os efeitos psicotomiméticos indesejáveis podem ser associados à capacidade de um composto inibir a absorção da dopamina. A inibição da absorção da dopamina pode ser medida de acordo com o método de Holts et al. Molecular Pharmacol., 10., 746 (1974).

Para as utilizações acima mencionadas a dosagem administrada, é claro, variará com o composto empregue, com o modo de administração e com o tratamento desejado. Contudo, em geral, são obtidos resultados satisfatórios quando os compostos são administrados numa dosagem diária de cerca de 0,1 mg a cerca de 20 mg por kg de peso corporal do animal, administrado de preferência em doses divididas 1 a 4 vezes por dia ou em forma de

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-19libertação sustida. Para o Homem, a dose diária total está na gama de 5 mg a 1 400 mg, muito preferivelmente de 10 mg a 100 mg, e as formas de dosagem unitária adequadas para administração oral compreendem de 2 mg a 1400 mg do composto misturado com um transportador ou diluente farmacêutico sólido ou líquido.

Os compostos de fórmula I, e os seus derivados farmaceuticamente aceitáveis, podem ser utilizados por si próprios ou na forma de preparações médicas apropriadas para a administração entérica ou parentérica.

De acordo com o invento, é também proporcionada uma composição farmacêutica compreendendo de preferência menos de 80% e mais preferivelmente menos de 50% em peso de um composto de fórmula I, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, em mistura com um adjuvante, diluente ou transportador farmaceuticamente aceitável.

Exemplos de tais adjuvantes, diluentes e transportadores são: para comprimidos e drageias: lactose, amido, talco, ácido esteárico; para cápsulas: ácido tartárico ou lactose; para soluções injectáveis: água, álcoois, glicerina, óleos vegetais; para supositórios: óleos ou ceras, naturais ou endurecidas.

As composições numa forma adequada para administração oral, isto é, esofágica incluem comprimidos, cápsulas e drageias;

As compçsições de libertação sustida incluem aquelas nas quais o ingrediente activo está ligado a uma resina de permuta iónica que é opcionalmente revestida com uma barreira à difusão para modificar as propriedades de libertação da resina.

Prefere-se que a composição contenha até 50% e muito preferivelmente até 25 % em peso do composto de fórmula I, ou do seu derivado farmaceuticamente aceitável.

Os compostos de fórmula I e os seus derivados farmaceuticamente aceitáveis têm a vantagem de serem menos tóxicos,

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-20mencionaaos neurológicas hidrocloreto hidrocloreto hidrocloreto hidrocloreto hidrocloreto hidrocloreto mais eficazes, terem mais longa actuação, terem gama mais lata de actividade, serem mais potentes, produzirem menos efeitos secundários, serem mais facilmente absorvidos ou terem outras propriedades farmacológicas úteis, do que compostos com estrutura semelhante.

Os compostos de fórmula I que podem ser especificamente como sendo úteis para o tratamento de desordens são:

de a-(3-metil-2-tienil)benzenoetanamina, de N-metil-α-(3-metil-2-tienil)benzenoetanamina, de a-(2-tienil)benzenoetanamina, de N-metil-α-(2-tienil)benzenoetanamina, de N-eti1-a-(3-meti1-2-tieni1)benzenoetanamina, de N-etil-α-(2-tienil)benzenoetanamina, hidrocloreto de N,N-dimetil-a-(3-metil-2-tienil)benzenoetanamina, hidrocloreto de N-etil-a-metil-a-(2-tienil)benzenoetanamma, hidrocloreto de N-etil-a-metil-a-(3-metil-2-tienil)benzenoetanamina , hidrocloreto de a-metil-a-(2-tienil)benzenoetanamina, ou maleato de a-metil-a-(3-metil-2-tienil)benzenoetanamina.

invento é ilustrado, mas de nenhuma forma limitado, pelos seguintes exemplos:

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Exemplo 1

Di-hidrocloreto de N-metil-N-Γ1-(3-metil-2-tienil)-2-(2aminofenil)etil1-2-aminoacetamida

A uma solução arrefecida com gelo de N-(benziloxicarbonil)gljcina (ou CBZ-glicina)( 9,31 g, 0,045 mol), N-hidroxissuccinimida (5,12 g, 0,045 mol), e a uma quantidade catalítica de 4-(dimetilamino)piridina em THF seco (100 ml), foi adicionada gota a gota uma solução de diciclo-hexilcarbodiimida em THF (75 ml). Após 2 horas a reacção foi filtrada e o filtrado foi adicionado a N-metil-α-(3-metil-2-tienil)-2-nitrobenzenoetanamina (4,1 g, 0,0148 mol). A mistura reaccional foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi concentrada e o resíduo foi suspenso em acetato de etilo e os insolúveis foram filtrados. A concentração do acetato de etilo proporcionou o derivado CBZ-glicina em bruto que foi ,li purificado por cromatografia em sílica gel e eluição com acetato de etilo a 30% - hexano para dar um xarope (5 g). 0 xarope (5 g) foi dissolvido em ácido acético glacial (200 ml) e hidrogenado em Pd 5%/C a 2,76 χ 10⁵ - 3,45 χ 10⁵ Pa (40 - 50 psi) durante 16 horas. 0 catalisador foi separado por filtração, foi adicionada uma segunda carga de Pd 5%/C e a hidrogenação continuou durante 24 horas. A filtração do catalisador e a concentração do solvente proporcionaram a diamina em bruto que foi convertida no sal hidrocloreto em isopropanol-éter para dar o composto do título (1,2 g), ponto de fusão 175 - 178° C (decomp.).

Exemplo 2

Hidrocloreto de N-ri-(3-metil-2-tienil)-2-feniletill-2-aminoacetamida

A uma solução agitada de 13,5 g (0,06 mol) de N(benziloxicarbonil)glicina e 7,5 g (0,06 mol) de N-hidroxissuccinimida em 100 ml de tetra-hidrofurano seco a 0° C foi adicionada gota a gota uma solução de 13,3 g (0,06 mol) de diciclo-hexilcarbodiimida em 50 ml de tetra-hidrofurano. A mistura resultante (forma-se sólido branco) foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante a noite. Ao filtrado

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IR 4002A

obtido após a separação por filtração do sólido branco foi adicionado, com agitação à temperatura ambiente, uma solução de 14 g (0,06 mol) de a-(3metil-2-tienil)benzenoetanamina em 75 ml de tetra-hidrofurano durante um período de 30 minutos. A mistura resultante foí agitada durante a noite e concentrada até quase à secura para dar um óleo. A purificação através de cromatografia em sílica gel deu 15 g do intermediário N-CBZ como um sólido amarelo pálido. Uma solução do sólido em 300 ml de ácido acético glacial com J-6,5 g de catalisador Pd 5%/C foi submetida até 2,76 x 10⁵ Pa (40 psi), de hidrogénio num aparelho Parr durante 24 horas. A mistura foi filtrada através de celite e o filtrado concentrado até quase à secura utilizando um azéotropo de tolueno. 0 xarope resultante de cor âmbar foi submetido a partição entre clorofórmio (0,5 1) e bicarbonato de sódio aquoso a 4 %, a camada orgânica foi lavada com água e salmoura, e seca em sulfato de sódio. A concentração dos solventes orgânicos até à secura deu 8 g da amina em bruto como um xarope, que foi dissolvido em isopropanol, acidificado com cloreto de hidrogénio em isopropanol, e mantido em repouso. 0 sólido foi recolhido e recristalizado em isopropanol para dar 2,5 g do hidrocloreto, como um sólido branco (ponto de fusão 229 - 232° C).

Exemplo 3

Seguindo essencialmente o mesmo procedimento descrito no Exemplo 2 mas substituindo a a-(3-metil-2-tienil)-benzenoetanamina, por

N-metil-α-(3-metil-2-tienil)benzenoetanamina;

N-etil-a-(2-tienil)benzenoetanamina; ou

N-etil-α-(3-metil-2-tienil)benzenoetanamina resulta na preparação de:

(Z)-2-butenodioato de N-metil-N-[l-(3-metil-2-tienil)-2-feniletil]-2-áminoacetamida, sal (1:2) (ponto de fusão 128 -

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-23130°C);

(Z)-2-butenodioato de N-etil-N-[1-(2-tienil)-2-feniletil]-2-aminoacetamida, sal (1:1) (ponto de fusão 134 - 138 °C); ou (Z)-2-butenodioato de N-etil-N-[l-(3-metil-2-tienil)-2-feniletil]-2-aminoacetamida, sal (1:1,5) (ponto de fusão 110 - 112 °C).

Exemplo 4

Maleato de Ν-Γ1-(2-tienil)-2-feniletilΊ-2-aminoacetamida

a) N-[l-(2-tienil)-2-feniletil]-2-cloroacetamida

Foi adicionada gota a gota uma solução de cloreto de cloroacetilo (4 ml, 0,05 mol) em clorofórmio (40 ml) a uma solução de a-(2-tienil)benzenoetanamina (10 mg, 0,049 mol) e trietilamina (14 ml, 0,098 mol) em clorofórmio (180 ml) a 0 °C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Foi adicionado H01 diluído (300 ml de 0,75 N) e a mistura reaccional foi submetida a partição. A camada de clorofórmio foi separada, seca (MgSO₄) e concentrada para dar a amida como um sólido castanho claro (llg).

b) maleato de N-[l-(2-tienil)-2-feniletil]-2-aminoacetamida.

A amida (7 g, 0,025 mol) do passo (a) dissolvida em etanol (100 ml) foi carregada numa bomba e arrefecida a - 78 °C. Foi adicionado amoníaco líquido (25 ml) e a bomba selada foi aquecida a 75° - 80°C durante a noite. A reacção foi purificada por cromatografia em sílica gel amoniada e eluição com MeOH 5%/CHCl₃para dar o produto como um óleo (3,5 g). 0 óleo foi dissolvido em etanol absoluto (50 ml) e acidificado com ácido maleico (1,9 g). O sólido precipitado (2,8 g) foi seco a 75 °C durante 4 horas para dar o composto do título, ponto de fusão 165 - 166 °C.

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IR 4002A

-24Exemplo 5

Seguindo essencialmente o mesmo procedimento descrito no Exemplo 4 mas substituindo a a-(2-tienil)benzenoetanamina por a-metil-a-(3-metil-2-tienil)benzenoetanamina; ou a-metil-a-(2-tienil)bepzenoetanamina, resulta na preparação do fumarato de N-[l-metil-l-(3-metil-2-tienil)-2-feniletil]-2-aminoacetamida, ponto de fusão 199° - 210 °C, ou maleato de N-[l-metil-l-(2-tienil)-2-fenilètil]-2-aminoacetamida, ponto de fusão 174° - 175°C.

Exemplo 6

Hidrocloreto de α-f3-metil-2-tienil)benzenoetanamina

A uma solução agitada de 50 g (0,40 mol) de 3-metil-2-tiofenocarboxaldeído em 150 ml de tetra-hidrofurano seco a 0 °C foi adicionada gota a gota a 476 ml (0,47 mol) de uma solução 1M de bis(trimetilsilil)amideto de lítio em tetra-hidrofurano durante um período de 2 horas. Após agitação da mistura por mais 20 minutos a 0 °C, foram adicionados gota a gota 476 ml (0,47 mol) de uma solução 1M de cloreto de benzilo magnésio em éter dietílico durante um período de 2 horas. A mistura resultante foi deixada aqueoer até à temperatura ambiente, agitada por mais 0,5 horas, e vertida em 2,5 1 de cloreto de amónio aquoso saturado. A mistura foi extractada com clorofórmio (3x500 ml), as camadas orgânicas combinadas, secas em MgSO₄, e concentradas até à secura dando 85 g da amina do título como um óleo. Uma amostra do produto (4 g) foi dissolvida em isopropanol, acidificada com cloreto de hidrogénio em isopropanol, descorada com carvão e reconcentrada até quase à secura. 0 sal hidrocloreto em bruto foi recristalizado de uma mistura solvente de acetato de etilo e metanol para dar 2,5 g de sólido branco (ponto de fusão 184 - 186°C).

Exemplo 7

Hidrocloreto de a-(2-tienil)benzenoetanamina

Seguindo essencialmente o mesmo procedimento mas substituindo o 3-metil-2-tiofenocarboxaldeído do Exemplo 6 por

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-252-tiofenocafboxaldeído, deu o hidrocloreto de nil)benzenoetanamina (ponto de fusão 232 - 233 °C).

Exemplo 8

Hidrocloreto de N-metil-g-f3-metil-2-tienil)benzenoetanamina *

A uma mistura agitada de duas fases de 10 g (0,47 mol) de a-(3-metil-2-tienil)benzenoetanamina e 7,4 g (0,07 mol) de carbonato de sódio em 150 ml de diclorometano e 200 ml de água a 0 ^eC foi adiçionado gota a gota 7,6 g (0,07 mol) de cloroformato de etilo. A mistura resultante foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada vigorosamente durante a noite. As camadas foram separadas, a fase aquosa extractada com CH₂C1₂(2x50 ml), as fases orgânicas foram combinadas e lavadas com ácido clorídrico aquoso IN, salmoura, e secas. A N-carboetoxia-(3-metil-2-tienil)benzenoetanamina em bruto assim obtida foi purificada por cromatografia em sílica gel para dar 13,3 g de um óleo amarelo pálido. Uma solução de 7,5 g (0,026 mol) do óleo em tetrafurano (50 ml) foi adicionada gota a gota a uma solução agitada de 22 ml (0,075 mol) de uma solução 3,4 M de hidreto de bis(2-metoxietoxi)alumínio de sódio em tolueno (Red-AL) dissolvido em 150 ml de tetra-hidrofurano à temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante a noite e extinguida por adição gota a gota de isçpropanol até que tenha cessado o borbulhar, seguido de adição gota a gota de água até se formar um precipitado branco. Após agitação durante mais 30 minutos, a solução amarela clara foi decantada e concentrada até à secura dando o produto em bruto como um óleo. O óleo foi dissolvido em 50 ml de isopropanol, arrefecido a 0 °C, e acidificado com isopropanol hidroclorado. 0 sólido branco resultante foi recolhido por filtração e criodessecado a partir de água para dar 1,8 g de produto sólido branco (ponto de fusão 214 - 216 °C).

Exemplo 9

Hidrocloreto de N-metil-a-(2-tienil)benzenoetanamina

Seguindo essencialmente o mesmo procedimento descrito no Exemplo 8 mas substituindo a a-(3-metil-2-tienil)benzenoeta73 148

IR 4002A

-26namina por a-(2-tienil)benzenoetanamina resulta na preparação do hidrocloreto de N-metil-a-(2-tienil)-benzenoetanamina (ponto de fusão 159 - 161 °C).

Exemplo 10

Hidrocloreto .de N-etil-a-f3-metil-2-tienil)benzenoetanamina

A uma solução agitada de 10 g (0,047 mol) de a-(3metil-2-tienil)benzenoetanamina em 50 ml de piridina à temperatura ambiente foi adicionada gota a gota a 6,6 ml (0,07 mol) de anidrido acético. A mistura foi mantida em repouso durante a noite, diluida com 500 ml de EtOAc, lavada com HCl IN até acidificar, água, salmoura e seca. O óleo escuro resultante obtido da coúcentração das camadas orgânica, foi purificado por cromatografia em sílica gel para dar 8,2 g (0,032 mol) de N-acetoxi-a-(3-metil-2-tienil)benzenoetanamina como um sólido castanho claro. A uma suspensão agitada deste sólido em 45 ml de THF a 0 °C foi adicionada gota a gota 64 ml (0,064 mol) de uma solução IM de borano em THF. A mistura resultante foi aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante a noite. A reacção foi extinguida pela adição cuidadosa de 100 ml de HCl 6N e foi então aquecida a 75 °C durante 40 horas. A mistura foi arrefecida, tornada básica com NaOH aquoso a 50 %, e extractada com CH2CI2 (3x200 ml). Os extractos orgânicos foram combinados, lavados com água, salmoura e secos. 0 óleo resultante obtido da concentração das camadas orgânicas foi dissolvido em 50 ml de isopropanol e tornado ácido com isopropanol hidroclorado. O sólido branco foi recolhido por filtração e seco dando 5g do produto como um sólido branco (ponto de fusão 226 - 228 °C).

Exemplo 11

Seguindo essencialmente o mesmo procedimento descrito no Exemplo 10 mas substituindo o a-(3-metil-2-tienil)benzenoetanamina por a-(2-tienil)benzenoetanamina,

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-27a-metil-a-(2-tienil)benzenoetanamina, ou a-metil-a- (3-metil-2-tienil) benzenoetanamina resulta na preparação de hidrocloreto’de N-etil-a-(2-tienil)benzenoetanamina, ponto de fusão 228 - 230 °C, hidrocloreto de N-etil-a-metil-a-(2-tienil)benzenoetanamina, ponto de fusão 191,5 - 193 °C, ou hidrocloreto de N-etil-a-metil-a-(3-metil-2-tienil)benzenoetanamina, ponto de fusão 188 - 189 °C.

>

Exemplo 12

Hidrocloreto de a-metil-a-(2-tienil)benzenoetanamina

a) Ácidq a-metil-a-(2-tienil)benzenopropanóico.

A uma solução arrefecida em gelo de ácido 2-tiofenoacético (30 g, 0,211 mol) em THF (300 ml) foi adicionado gota a gota n-butil lítió (275 ml de uma solução 1,6 M em hexano). 0 banho de gelo foi removido e a reacção foi agitada durante 1 hora. A mistura reaccional foi de novo arrefecida a 0 °C e foi adicionado gota a gota hexametilfosforamida (34,5 ml). Após 45 minutos, foi adicionada gqta a gota uma solução de iodeto de metilo (13,1 ml, 0,211 mol) em THF (75 ml). A reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 45 minutos, foi rearrefecida a 0 °C, foi adicionado n-butil lítio (1 eq) e após 45 minutos foi adicionada uma solução de brometo de benzilo (36 g, 0,211 mol) em THF (75 ml). Após agitação durante 3 dias, a reacção foi extinguida com HCl IN (400 ml). A mistura reaccional foi submetida a partição entre acetato de etilo e HCl aquoso e a camada de acetato de etilo foi Separada, lavada com água, e seca (MgS0₄). A concentração do acetato de etilo proporcionou um óleo que foi cromatografado em sílica gel e eluído com acetato de etilo a 40% / hexanos para dar o produto de título como um óleo (63 g).

b) Hidrocloreto de a-metil-a-(2-tienil)benzenoetanamina.

ácido do passo (a) (25 g, 0,102 mol) foi dissolvido em THF

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IR 4002A

(390 ml) e foi adicionada trietilamina (14,1 ml). Foi adicionada azida de difenilfosforilo (23,4 ml) e a mistura foi aquecida a 65 °C durante 5 horas. A reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente e foi adicionado em porções 2,2,2-tricloroetanol (46,1 ml) e então a reacção foi aquecida em refluxo durante 40 horas. A reacção foi arrefecida até 0 °C e foi adicionado água (40 ml), ácido acético glacial (360 ml) e pó de zinco (132 g). 0 banho de gelo foi removido e a reacção foi agitada durante a noite. Após filtração da mistura reaccional através de uma camada de celite, o filtrado fpi concentrado e o resíduo foi dissolvido em acetato de etilo (800 ml). 0 acetato de etilo foi lavado com NaOH IN (800 ml) e água (800 ml). A camada de acetato de etilo foi separada, seca (MgSO₄) e concentrada até à secura. 0 óleo residual foi convertido no sal hidrocloreto com cloreto de hidrogénio etanólico e precipitado pela adição de éter dietílico. Uma porção de 1 g de hidrocloreto foi recristalizada em acetato de etilo (20 ml)/MeOH (5 ml)/hexanos (15 ml) para dar o composto de título (θ/θ g)/ ponto de fusão 205 - 206 “C.

Exemplo 13

Maleato de a-metil-a-(3-metil-2-tienil)benzenoetanamina

Seguindo essencialmente o mesmo procedimento descrito no Exemplo 12, mas substituindo o ácido 2-tiofenoacético pelo ácido

3-metil-2-tiofenoacético resulta a preparação do maleato de a-metil-a-(3-metil-2-tienil)benzenoetanamina, ponto de fusão 174 - 178 °C.

Exemplo 14

Maleato de N-etil-N-ri-(3-metil-2-tienil)-2-(2-aminofenil)etil1-2-aminQacetanamida

a) Seguindo essencialmente os mesmos procedimentos descritos no Exemplo 4, passos (a) e (b) , mas substituindo a a-(2-tienil)benzenoetanamina pela N-etil-a-(3-metil-2-tienil)-2-nitrobenzenoetanamina resulta na preparação do N-etil-N-[1-(3-metil-2-tienil)-2-(2-nitrofenil)etil]-2-amino-acetamida.

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IR 4002A

-29b) 0 composto nitro (5 g) preparado de acordo com o procedimento do passo (a) foi dissolvido em etanol absoluto (100 ml) e hidrogenado em Pd 10 %/C (3 g) num aparelho de Parr a

3,1 χ 10⁵ - 3,45 χ 10⁵ Pa (45 - 50 psi) durante a noite. 0 catalisador foi filtrado e o filtrado resultante concentrado para dar um resíduo bleoso (3,7 g). 0 resíduo foi dissolvido em isopropanol e acidificado com ácido maleico. Foi adicionado éter para precipitar o sal que foi isolado por filtração. 0 sal foi dissolvido em água e criodessecado para dar o composto do título, como um sólido, ponto de fusão 163 - 168 °C.

Exemplo 15

Di-hidrocloréto de N-ri-(3-metil-2-tienil)-2-(2-aminofenil)ll|ii· etil1-2-aminoacetanamida

Seguindo essencialmente os mesmos procedimentos descritos no Exemplo 14 e. substituindo a N-etil-a-(3-metil-2-tienil)-2-nitrobenzenoetanamina por a-(3-metil-2-tienil)-2-nitrobenzenoetanamina resulta na preparação da N-[l-(3metil-2-tienil)-2-(2-aminofenil)etil]-2-aminoacetamida. A base foi convertida no sal hidrocloreto com cloreto de hidrogénio etanólico e precipitado com a adição de éter para dar o composto do título como um sólido, ponto de fusão 206 - 211 °C.

Claims

1 - Processo para a preparação de compostos de fórmula I, na qual:

Rj representa hidrogénio ou alquilo

R₂ representa hidrogénio, alquilo θι-gz alcenilo C₃_g, alcinilo C₃_₆ ou cicloalquilo C₃_₆,

R₃ representa um ou mais radicais seleccionados de entre hidrogénio, hidroxilo, alquilo C-^g, alcoxi 0_1-6, halogéneo, trifluorometilo, amino, alquilamino ou di(alquil C-^g) amino,

R₄ representa um ou mais radicais seleccionados de entre hidrogénio ou alquilo C^_g,

A representa hidrogénio, alquilo C^-g, COC(R₅Rg)N(R₇R₈) ou COOalquilo C₁_g,

R₅ representa hidrogénio, alquilo C₁_g, hidroxi-alquilo C^_₂, mercaptometilo, (metiltio)alquilo C₁_₂, carboxi-alquilo C₁_₂, 2-(alcoxiC₁_₃)etilo, (aminocarbonil)alquilo C₁_₂, amino-alquilo Ci_₄, 3-imidazolilmetilo, fenilmetilo ou (4-hidroxifenil)metilo ou, além disso, R₅ em conjunto com o azoto adjacente pode representar um anel piperidina, pirrolidina ou 2-pirrolidinona,

Rg, R₇ e Rg representam, independentemente uns dos outros, hidrogénio ou alquilo C^g ou, além disso, R₇ e R_g em conjunto com o azoto ao qual estão ligados podem representar um anel heterocíclico C₄_5, com N, e dos seus sais de adição de ácido, farmaceuticamente aceitáveis, desde que quando A representar hidrogénio ou alquilo então R-l represente alquilo 0_1-6, caracterizado por compreender (a) produzir um composto de fórmula I no qual A representa COC(R₅Rg)N(R₇R₈), por reacção do composto correspondente de

73 148

IR 4002A —31— fórmula I, no qual A representa hidrogénio, com um composto de fórmula II,

T⁵ /’

HOOC—C—N

I \

Re Rs ou um seu derivado de carboxilo activado, no qual

R₅, Rg, R₇ e R_s têm o significado definido anteriormente, desde que, para além disso, quando um de R₇ e Rg ou ambos for hidrogénio então pelo menos um de R₇ e R₈ represente um grupo protector de azoto; ou (b) produzir um composto de fórmula I no qual A representa COC(R₅R₆)N(R₇R₈), por reacção do composto correspondente de fórmula I no qual A representa COC(R₅R₆)X e X representa um grupo que se despede adequado, com uma amina correspondente de fórmula HNR₇Rg; ou (c) produzir um composto de fórmula I no qual A representa COOalquilo por reacção do composto correspondente de fórmula I no qual A representa hidrogénio com o haloformato de alquilo C^_g correspondente; ou (d) produzir um composto de fórmula I no qual R₂ e A representam hidrogénio, por reacção do composto de isocianato correspondente de fórmula III na qual R_x, R₃ e R₄ têm o significado definido anteriormente, com 1) água ou 2) com um álcool, para formar o éster carbamato correspondente, seguindo-se hidrólise ou clivagem

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IR 4002A

-32redutiva; ou (e) produzir um composto de fórmula I no qual A é alquilo ^ci-6 P°^r reação do correspondente composto de fórmula IV na qual R·^, R₂ , R₃ e R₄ têm o significado definido anteriormente e R_g representa O-alquilo ou alquilo ou (f) produzir um composto de fórmula I no qual A é hidrogénio e R₂ representa alquilo ^ci_g ou cicloalquilo C₃_₆ por redução do correspondente composto de fórmula V na qual R_lz R₃ e R₄ têm o significado definido anteriormente e R₂ representa alquilo ou cicloalquilo C₃_₆; ou (g) produzir um composto de fórmula I no qual R₂ representa alcenilo C₃»₆ ou alcinilo C₃_₆ e A representa hidrogénio ou alquilo por reacção do composto correspondente de fórmula I no qual R₂ representa hidrogénio com um agente de alquilação alcenilo C₃__g-Y ou alcinilo C₃_₆-Y onde Y é um grupo que se despede adequado; ou (h) produzir um composto de fórmula I no qual um de R₃representa úm grupo NH₂, por redução do composto correspondente de fórmula I no qual um de R₃ representa um grupo NO₂; ou (i) produzir um composto de fórmula I contendo um ou mais

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IR 4002A —33— grupos amino ou hidroxilo por remoção de um grupo protector de um composto de fórmula I no qual um ou mais dos grupos amino ou hidroxilo está protegido?

e quando desejado ou necessário converter o composto resultante de fórmula I num seu sal de adição de ácido, farmaceuticamente aceitável ou vice versa.

2 - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por R]_ representar hidrogénio ou metilo.

3 - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por A representar OCCH₂NH₂.

4 - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por R₄ representar hidrogénio ou metilo.

5 - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por R₃ representar hidrogénio ou amino.

6 - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por o composto de fórmula I ser

N-metil-N-[l-(3-metil-2-tienil)-2-(2-aminofenil)etil]-2-aminoacetamida,

N-[1-(3-metil-2-tienil)-2-feniletil]-2-aminoacetamida,

N-metil-N-[1-(3-metil-2-tienil)-2-feniletil]-2-aminoacetamida ,

N-etil-N-[1-(2-tienil)-2-feniletil]-2-aminoacetamida,

N-etil-N-[l-(3-metil-2-tienil)-2-feniletil]-2-aminoacetamida,

N-[l-(2-tienil)-2-feniletil]-2-aminoacetamida,

N-[1-metil-l-(3-metil-2-tienil)-2-feniletil]-2-aminoacetamida ,

N-[l-metil-l-(2-tienil)-2-feniletil]-2-aminoacetamida,

N-etil-N-[l-(3-metil-2-tienil)-2-(2-aminofenil)etil]-2-aminoacetamida,

N-[l-(3-metil-2-tienil)-2-(2-aminofenil)etil]-2-aminoacetamida ,

N-etil-«-metil-a-(2-tienil)benzenoetanamina,

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IR 4002A

-34N-etil-a-metil-o:-( 3-metil-2-tienil )benzenoetanamina, a-metil-a-(2-tienil)benzenoetanamina, a-iuetil-a-( 3-meti 1-2-tienil) benzenoetanamina, ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.

7 - Processo de preparação de uma composição farmacêutica caracterizado por compreender misturar um composto de fórmula I, tal como definido na reivindicação 1, ou um seu sal de adição de ácido, farmaceuticamente aceitável, com tua adjuvante, diluente ou transportador farmaceuticamente aceitável.