JPH06501472A

JPH06501472A - 神経保護作用を有する（２−チエニル）アルキルアミン誘導体

Info

Publication number: JPH06501472A
Application number: JP3516769A
Authority: JP
Inventors: グリフイス，ロナルド・コンラツド; シユミージング，リチヤード・ジヨン; マリー，ロバート・ジヨン
Original assignee: アストラゼネカ・アクチエボラーグ
Priority date: 1990-09-26
Filing date: 1991-09-24
Publication date: 1994-02-17
Anticipated expiration: 2015-11-13
Also published as: DE69126537D1; ATE154349T1; HU211322A9; JP3108433B2; PT99050A; DK0557305T3; WO1992005169A1; EP0557305B1; ES2103004T3; DE69126537T2; PT99050B; IE913279A1; GR3024553T3; EP0557305A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】神経保護作用を有する（２−チェニル）アルキルアミン誘導体本発明は新規な（２−チェニル）アルキルアミン誘導体、これらの製造法、これらを含有する医薬製剤およびこれらの神経保護作用（ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ）に関する。

Ｎ−メチル−（Ｄ）−アスパルテート（ＮＭＤＡ）阻止作用を有する化合物は例えば発作、脳虚血、脳性麻牌、低血清症、てんかん、アルツハイマー病、ハンチングトン舞踏病、オリブ橋小脳萎縮、分娩前後の仮死および酸素欠乏症のような病理学的状態における脳変性の治療および／または予防において有用である。

欧州特許出願第０３２２５８２号には多くの他の化合物とともに、抗けいれん作用を有するオルソ置換α−（２−チェニル）ベンゼンエタンアミンが開示されている。

１１ｒｏｎｇｏｖｉｕｓらのＣｈｅｗ、Ａｂｓ０．　９６（５）、２８２７３Ｘには強力な非刺激性食欲減退剤としてのα−（２−チェニル）ベンゼンエタンアミンが開示されている。

Ｔａｋａｈａｓｈ　ｉらのＣｈｅｍ、＾ｂｓ、、　９９（１３）、１０５６４８ｑ）にはα−（２−チェニル）ベンゼンエタンアミンの合成および鎮痛活性が開示されている。

日本公開特許公報筒５８．１７２．３５０号（Ｃｈｅｗ、Ａｂｓ、、１００（１３）、　１０２９１４ｂに抄録されている）には鎮痛剤としてのα−（２−チェニル）ベンゼンエタンアミンが開示されている。

本発明によれば、式■ 〔式中、Ｒ３は水素またはＣ１〜、アルキルであり、Ｒ７は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニルまたはＣ５−ａシクロアルキルであり、Ｒ８は水素、ヒドロキシ、ＣＩ〜６アルキル、Ｃｌ−６アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、アミノ、ＣＩ−Ｉ＋アルキルアミノまたはジ（Ｃ＋〜６アルキル）アミノからなる群より選択される１個以上の基であり、Ｒ４は水素またはＣｌ−６アルキルからなる群より選択される１個以上の基であり、Ａは水素、０１〜６アルキル、Ｃ０Ｃ（ＲｓＲｓ）Ｎ（ＲＪｓ）またはｃｏｏｃ、、アルキルであり、Ｒ６は水素、Ｃ３，アルキル、ヒドロキシ−〇ｌ〜２アルキル、メルカプトメチル、（メチルチオ）　Ｃ＋〜２アルキル、カルボキン−ＣＩ〜２アルキル（アミノカルボニル）　ＣＩ−２アルキル、アミノ−０１〜，アルキル、３−イミダゾリルメチル、フェニルメチルもしくは（４−ヒドロキシフェニル）メチルであり、またはＲ。

は隣接する窒素と一緒になってピペリジン、ピロリジンもしくは２−ピロリジノン環を形成し、Ｒ，、Ｒ７およびｈは独立して水素もしくは６〜，アルキルであり、またはＲ７およびＲ，はこれらに結合している窒素と一緒になって０４−ｓＮ−へテロ環を形成する（但し、Ａが水素またはＣＩ−６アルキルである場合、Ｒ１は０１〜６アルキルである）〕の化合物およびこれらの薬学的に許容しつる酸付加塩が提供される。

式Ｉの化合物の薬学的に許容しうる酸付加塩には鉱酸例えば塩酸または臭化水素酸のようなハロゲン化水素酸：あるいは有機酸例えばギ酸、酢酸または乳酸の塩が含まれる。酸は多塩基酸例えば硫酸、フマル酸、マレイン酸またはクエン酸であってもよい。

特定の式Ｉの化合物は種々の立体異性体形態例えば光学的鏡像異性体として存在しうる。これらのすべてが本発明の範囲に包含される。

本発明によれば、治療的に有効な量の式１（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ，、ＲいＲ，、Ｒ８およびＡは上記で定義したとおりであり、但し、Ｒ３の１つがオルト位にある基であり、そしてＡが水素またはＣ，−、アルキルである場合、Ｒ３は水素、Ｃ１〜６アルキル、ＣＩ−６アルコキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルである）およびその薬学的に許容しうる酸付加塩を治療の必要な患者に投与することからなる、神経学的疾患を治療および／または予防する方法もまた提供される。

神経学的疾患の例として、発作、脳虚血、脳性麻牌、低血糖症、てんかん、アルツハイマー病、ハンチングトン舞踏病、オリブ橋小脳萎縮、分娩前後の仮死、パーキンソン病、酸素欠乏症および例えば麻薬またはコカインのような物質の濫用に伴なう神経損傷を挙げることができる。

本発明の別の態様によれば、（ａ）式Ｉ（式中、Ａは水素である）の化合物を式■の化合物またはそのカルボキシル活性誘導体（式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は上記で定義したとおりである。

但し、Ｒ７およびＲ８の一方または両方が水素である場合、Ｒ７およびＲ８の少なくとも一方は窒素保護基である）と反応させることにより対応する式Ｉ（式中、ＡはＣＯＣ（１？５Ｒ６）Ｎ（Ｒ，ｌ？８）である）の化合物を生成し：または（ｂ）式ｆ（式中、ＡハｃＯｃ（ＲｓＲｓ）Ｘテあり、ソシテＸは適当な脱離基である）の化合物を式１’ｌＮＲ７Ｒ，のアミンと反応させることにより対応する式Ｉ（式中、ＡはＣＯＣ（ＲｓＲｓ）Ｎ（ＲＪｓ）である）の化合物を生成し；または（ｃ）式Ｉ（式中、Ａは水素である）の化合物を０１〜，アルキルハロホルメートと反応させることにより対応する式■（式中、Ａはｃｏｏｃ，−６アルキルである）の化合物を生成し二または（ｄ）式■ （式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は上記で定義したとおりである）のイソシアネート化合物を１）水または２）アルコールと反応させてカルバメートエステルを生成し、次いで加水分解または還元的分解をすることにより対応する式Ｉ（式中、Ｒ２およびＡは水素である）の化合物を生成し：（ｅ）式■ （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上記で定義したとおりであり、そしてＲ９はＯＣＩ〜６Ｃ１〜６アルキルＩ−５アルキルである）の化合物を還元することにより対応する式■（式中、ＡはＣＩ−６アルキルである）の化合物を生成し：また（ｆ）式Ｖ（式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は上記で定義したとおりであり、そしてＲ２はＣ０〜６アルキリデンまたは０３〜６シクロアルキリデンである）の化合物を還元することにより対応する式Ｉ（式中、Ａは水素であり、そしてＲ７はＣ１−６アルキルまたはＣｓ−５シクロアルキルである）の化合物を生成し：または（ｇ）式Ｉ（式中、Ｒ２は水素である）の化合物をアルキル化剤Ｃ３〜６アルケニルーＹまたはＣ３−、アルキニル−Ｙ（式中、Ｙは適当な脱離基である）と反応させることにより対応する式Ｉ（式中、Ｒ２はＣ３〜＠アルケニルまたはＣ３〜６アルキニルであり、モしてＡは水素またはＣＩ〜６アルキルである）の化合物を生成し二または（ｈ）弐Ｉ（式中、Ｒ３の１つはＮＯ□基である）の化合物を還元することにより対応する式■（式中、Ｒ３の１つはＮＯ３基である）の化合物を生成し；または（ｉ）式Ｉ　（式中、１個以上のアミノまたはヒドロキシル基が保護されている）の化合物から保護基を除去することにより１個以上のアミノまたはヒドロキシル基を含有する式Ｉの化合物を生成し：そして所望によりまたは必要に応じて得られる式Ｉの化合物をその薬学的に許容しつる酸付加塩に、またはその逆に変換することからなる、式１の化合物またはその薬学的に許容しつる酸付加塩の製造法が提供される。

工程（ａ）の反応は蛋白質化学においてペプチド結合の合成のために使用されるものと同様の条件下で行なうことができ、例えば極性非プロトン溶媒中、Ｎ、　Ｎ’−カルボニルジイミダゾールの存在下で、またはトリエチルアミンおよびアルキルクロロホルメートのようなヒンダード塩基を用いて反応を行なうことができる。Ｒ７およびＲ８の一方または両方がＩ（である場合、式■の化合物のＮ原子は保護される必要がある。１つの特に好適な保護基はベンジルオキシカルボニルであり、それは容易に水添分解または酢酸中における臭化水素により除去することができる。例として挙げることのできる他の基には、ペプチドを冷トリフルオロ酢酸中で放置することにより除去できるｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）；希ピペリジン（ＤＭＦ中２０％）で処理することにより除去できるＦｍｏｃ　；（４−メトキシベンジル）オキシカルボニルおよび２−二トロフェニルスルフェニルが含まれる。さらに、保護基およびこれらの除去方法がＴ、Ｗ、Ｇｒｅｅｎｅ編集「有機合成における保護基Ｊ　、Ｗｆｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ　（１９８１年）に記載されている。Ｒ７およびＲ８が共にアルキルである場合、式■の化合物の酸クロライドを対応する式Ｉの化合物と反応させることによる縮合もまた行なうことができる。

工程（ｂ）の反応において、Ｘで表わされる好適な脱離基にはハロゲン、好ましくは塩素または臭素；アルキル−またはアリールスルホネート基、例えばメチルスルホネートマたはｐ−トルエンスルホネートが含まれる。アミノ化反応は溶媒の不在下で、または適当な溶媒例えばエタノールまたは塩化メチレンの存在下で行なうことができる。反応は例えば−８０〜１００℃の温度で行なうことができる。アミン反応体が揮発性であり、例えばアンモニアである場合、反応は高圧下密閉された反応容器中で行なうことができる。

工程（Ｃ）の反応において、好適なハロゲンには塩素、臭素および沃素が含まれ、そして好適なノ＼ロホルメートエステルには例えばメチルまたはエチルクロロホルメートが含まれる。アミンのための従来のアシル化技術を用いることができ、例えば反応は適当な不活性溶媒例えばトルエン、塩化メチレンまたはテトラヒドロフラン中で行なうことができる。反応は塩素の存在下、例えば０〜１００℃ の温度で行なうことができる。

工程（ｄ）の反応において、水性加水分解は例えば０〜１００℃の温度で行なうことができ：カルバメートを生成するために使用することのできるアルコールには例えばエタノール、ベンジルアルコールまたはトリクロロエタノールが含まれ、そしてカルバメート基は例えば水性酸または塩基を用いた加水分解または還元的分解、接触水添分解または亜鉛および酢酸還元：　Ｊ、　Ｍａｒｃｈ編集「最新の有機化学Ｊ　（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、第３版）に記載の慣用の技術により分解して対応するアミンとすることができる。

工程（ｅ）の還元は非プロトン溶媒例えばテトラヒドロフラン中、水素化物還元剤例えばジボランまたはナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムノｈイドライドを用いて行なうことができる。反応は例えば０〜１００℃の温度で行なうことができる。

工程（ｆ）の還元はプロトン溶媒例えばメタノール中、水素化物還元剤例えば水素化ホウ素ナトリウムを用いて、例えば０〜８０℃の温度で行なうことができる。

工程（ｇ）の反応において、Ｙで表わされる好適な脱離基には例えばハロゲン、好ましくは塩素または臭素、あるいはアルキル−またはアリールスルホネート基例えばメシレートまたはトシレートが含まれる。反応は非プロトン溶媒例えばアセトニトリル中、塩基例えば炭酸カリウムの存在下、例えば０〜１００℃の温度で行なうことができる。

工程（ｈ）の還元はＪ、Ｍａｒｃｈ編集「最新の有機化学」（１ｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、第３版）に記載のニトロ基を還元するための幾つかの方法により行なうことができる。

特に好ましい方法は接触水添法である。水添は適当な溶媒例えば酢酸、酢酸エチルまたはアルコール例えばエタノール中、触媒例えば白金またはパラジウムの存在下、例えば０−１００℃の温度で行なうことができる。

反応（ｄ）の生成物のための出発物質は対応する式■（式中、Ｒ５、Ｒ３およびＲ４は上記で定義したとおりである）の化合物から、Ｊ、　Ｍａｒｃｈ編集「最新の有機化学Ｊ（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、第３版）第９８４〜９８６頁に記載の良く知られているＣｕｒｔｉｕｓまたはＳｃｈｍｉｄｔ反応によってアジ化水素酸と反応させることにより、または非プロトン溶媒例えばテトラヒドロフラン中、塩基例えばトリエチルアミンの存在下、例えば０〜１００℃ の温度で、例えばジフェニルホスホリルアジドと反応させることにより製造することができる。

式■の酸は対応する式■ （式中、Ｒ４は上記で定義したとおりである）の２−チオフェン酢酸から、慣用のアルキル化技術により、例えばヘキサン、テトラヒドロフラン、ヘキサメチルホスホラミドまたはこれらの混合物のような適当な溶媒中、塩基例えばブチルリチウムの存在下、例えば−２０〜３０℃の温度で例えば）ｌ、Ｚ　（式中、ＲＩは０１〜６アルキルであり、そしてＺは適当な脱離基例えばハロゲンである）および対応する式■ （式中、Ｒ，およびＺは上記で定義したとおりである）のベンジル化合物を用いた式■の酸の連続アルキル化により製造することができる。

反応（ｆ）の生成物のための出発物質は対応する反応（ｄ）の生成物から、水成分の除去を促進するような条件下で、例えばトルエンと共沸することにより、酸触媒例えばｐ−トルエンスルホン酸の存在下、対応するアルデヒドまたはケトンと反応させることにより製造することができる。

工程（ｉ）の反応において、保護基の除去は保護基の性質に依存し、酸性または塩基性分解、あるいは水添分解が例として挙げられる。好適なアミン保護基は例えばエトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニルまたはＣ，−３フルカツイルである。

式Ｉの化合物の酸付加塩は強塩基の作用により対応する遊離塩基に変換することができる。式１の化合物の酸付加塩は遊離塩基を適当な酸と反応させることにより製造することができる。

反応（ａ）、（Ｃ）および（ｈ）の生成物のための出発物質は良く知られており、またはそれ自体公知の化合物から慣用の方法により、もしくは後記の実施例に記載したようなこれらの変形法により製造することができる。次の参考文献にはこれらの製造法が開示されている：欧州特許出願第０３２２５８２号；　ＭｒｏｎｇｏｖｉｕｓらのＣｈｅｍ。

＾ｂｓ、、９６（５）、２８２７３Ｘ；　ＴａｋａｈａｓｈｉらのＣｈｅＩｌｌ、＾ｂｓ、、９９（１３）、ｌ０５６４８ｑ：　および日本公開特許公報箱５８．１７２．３５０号（ＣｈｅｔＡｂｓ、、　１００（１３）、　１０２９１．４ｂに要約されている）。

反応（ｂ）および（ｅ）の生成物のための出発物質は式Ｉ（式中、Ａは水素である）の化合物から、慣用のアシル化技術により、例えばトリエチルアミンまたはピリジンのような酸受容体の存在下、活性カルボン酸誘導体例えば塩化アセチル、またはカルボニル基のα−位に脱離基を含有する誘導体例えば塩化クロロアセチルもしくは塩化２−ブロモプロピオニルと反応させることにより製造することができる。

式Ｉの化合物において、Ａ、ＲいＲ２、Ｒ４、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８で表わされるアルキル基にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ− ブチル、イソ−ブチルおよびＳ−ブチルが含まれ：Ｒ２で表わされるアルケニル基には２−プロペニル、２−ブテニルおよび２−メチル−２−プロペニルが含まれ：Ｒ２で表わされるアルキニル基には２−プロピニルおよび２−ブチニルが含まれ；Ｒ２で表わされるシクロアルキル基にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが含まれ；Ｒ８で表わされるアルコキシ基にはメトキシ、エトキシおよびプロポキシが含まれ、Ｒ３で表わされる／Ｘロゲン基にはフッ素、塩素、臭素または沃素が含まれ：Ｒ７およびＲ１！がこれらに結合している窒素と一緒になって形成するヘテロ環式環にはピロリジンおよびピペリジンが含まれ；Ａで表わされるアミノ酸にはグリシン、アラニン、ロイシン、プロリン、メチオニン、セリンおよびサルコシンが含まれる。

ＲＩが水素、メチル、エチルまたはイソプロピル、好ましくは水素またはメチルであり；Ｒ２が水素、メチル、エチルまたはイソプロピル、好ましくは水素またはメチルであり；Ｒ３が水素、ヒドロキシ、アミノまたはクロロ、好ましくは水素またはアミノであり：Ｒ４が水素またはメチルであり；Ａが水素、ｃｏＣ（Ｒ５Ｒｇ）Ｎ（ＲｔＲｓ）、メトキシカルボニルまたはエトキンカルボニルであり：Ｒ６が水素またはＣｌ−６アルキル、好ましくは水素またはメチルであり；Ｒｏが水素またはＣｌ−６アルキル、好ましくは水素またはメチルであり；Ｒ７が水素または０１〜．アルキル、好ましくは水素、メチルまたはエチルであり：Ｒ８が水素または０１−、アルキル、好ましくは水素、メチルまたはエチルである式Ｉの化合物またはこれらの薬学的に許容しつる酸付加塩が好ましい。

Ｒ３が水素である化合物が特に好ましい。

Ｒ４がメチルである化合物が特に好ましい。

好ましい化合物群はＡが０ＣＣＩｌ［、Ｎ■、であるものである。

特定の式１の化合物およびこれらの薬学的に許容しつる酸付加塩は動物において薬理学的活性を有するため有用である。

本発明のさらに別の態様によれば、神経学的疾患の予防および／または治療に使用するための医薬の製造における式Ｉ（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ４、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ６およびＡは上記で定義したとおりである。但し、Ｒ３の１つがオルト位にある基であり、そしてＡが水素または自〜、アルキルである場合、Ｒ３は水素、Ｃ３〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチ、ルである）の化合物およびその薬学的に許容しつる酸付加塩の使用が提供される。

本化合物は有用な神経保護作用を有する。特に、これらはＮＭＤ＾阻止作用を有する。中枢神経系（ＣＮＳ）にもともと存在する特定の興奮性アミノ酸により神経変性が生じるかまたは促進されることが知られている。グルタミン酸塩は哺乳動物の脳における迅速な興奮性伝達物質として特徴づけられる内在アミノ酸である。グルタミン酸塩はまた発作および心拍停止を伴なう特定の病状下でＣＮＳ神経単位を死滅させることのできる強力な神経毒として知られている。中枢神経単位の低酸素症および虚血に対する感受性はシナプス後グルタミン酸塩受容体の特異的な拮抗作用により減少することができることがわかっている。グルタミン酸塩は４つの神経単位の興奮性アミノ酸受容体部位において活性を有する幅広いスペクトルのアゴニストとして特徴づけられる。これらの受容体部位は選択的にこれらを興奮させるアミノ酸の名を取って名付けられる：カイニン酸塩（Ｋ＾）、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）　、キスカル酸塩（ＱＵＩＳ）および２−アミノ−４−ホスホノブチレート（ＡＰＲ）。グルタミン酸塩は３つの受容体タイプのすべてと結合し、これらを興奮させることのできる混合アゴニストであると考えられている。したがって、これらの受容体においてグルタミン酸塩の作用を選択的に阻止または拮抗する薬剤は酸素欠乏症、低酸素症または虚血に伴なう神経毒障害を予防することができる。特に、ＮｌＩＤ＾受容体部位に結合し、グルタミン酸塩の作用を選択的に阻止する化合物は神経変性疾患の予防および治療において有用である。

さらに、特定の式■の化合物はマウスの最大電気ショック（ＮＥＳ）により誘発された急発作を阻害することができるため抗けいれん活性を示し：特定の化合物はマウスへのＮｌＩＤ＾の投与により誘発されたけいれんの発病および死亡を阻害し：そして特定の化合物は酸素が減少した環境下でマウスの生存時間を増加させることができるため抗低酸素症活性を示す。

抗てんかん活性は化合物の、Ｒ，Ｊ、　ＰｏｒｔｅｒらのＣ１ｅｖｅ。

Ｃｈｉｎ、　Ｑｕａｒｔｅｒｌｙ、　５１．２９３（１９８４年）に記載の「ＥｐＨｅｐｓｙＢｒａｎｃｈ、　ＮｌＮＣＤ５Ｊの方法により、経口または腹腔的投与後、最大電気シタツク（ＩＩＥＳ）により誘発されたマウス群の急発作の後肢の強直性伸長部分を防止する能力を評価することにより測定し、標準剤のシランチンおよびフエノバルビタールと比較することができる。このアッセイにおいて、経口投与後１０〜４００ｍ／にの範囲の活性度（ＥＤ５゜値）が得られる。

本発明の特定の化合物は有用な抗低酸素症活性を有する。この活性は好都合にはマウスにおいて測定される。

マウス群を、供試化合物を勾配のついた投与量で腹腔内投与した後、何度か試験する。温度制御された低酸素環境（９６％窒素および４％酸素）下での動物の生存時間を記録する。同じビヒクルで処理した動物と実験群とを統計的に比較する。化合物の用量−作用曲線および最小活性用量（ＭＡＤ）が得られる。他の投与態様もまた用いることができる。

ＮＭＤＡ活性は幾つかの方法で測定することができる・ａ）　ＮｌＩＤ＾ｌＩＤ性は化合物のマウスをＣｚｕｃｚｖａｒらの操作（Ｇ、Ｎ１５ｔｉｃｏら編、Ｎｅｕｒｏｔｒａｎｓｍｉｔｔｅｒｓ、５ｅｉｚｕｒｅｓａｎｄ　Ｅｐｉｌｅｐｓｙ　ｍ　（Ｒａｖｅｎ　Ｐｒｅｓｓ、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、１９８６年刊）、第２３５〜２４６頁〕に従って］、５０ｍ／にのＮＭＤＡの静脈内投与により誘発されたけいれんから保護する能力を評価することにより測定される。マウス群を３０分前に経口または腹腔内径路により供試化合物で処置し、次いでＮＭＤＡを与える。動物を正向反射の低下および強直性／間代性発作の出現で定義されるようなけいれんについて観察する。動物をＮｌＩＤ＾の投与後６０分間保持し、そして死亡率を記録する。

ｂ）　ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト活性はインビトロで化合物の、受容体アンタゴニスト１０．１１−ジヒドロ−５−メチル−５Ｈ−ジベンゾ（ａ、ｄｌ　− シクロへブテン−５，１〇−イミン（ＭＫ８０１）の受容体への結合を阻害する能力をアッセイすることにより測定される。この方法はＦｏｓｔｅｒおよびｌｏｎｇのＢｒ、Ｊ、Ｐｈａｒｓ＋ａｃｏ１．、　９１．　４０３〜４０９　（１９８７年）に記載されている。

ｃ）　ＮＭＤＡおよびグリシン受容体アフィニティーもまた、に記載の方法に従って、〔３月し−グルタミン酸塩および〔３Ｈ〕　グリシン結合アッセイにおいて試験することができる。

特定の化合物は神経伝達物質の取込みを妨害することにより神経調節剤として作用しうる。望ましくない精神病的状態を誘発する作用がドーパミンの取込みを阻害することのできる化合物に伴なう。ドーパミンの取込みの阻害はＨａｌｔｚらのＭｏ１ｅｃｕｌａｒ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、　１０．７４６　（１９７４年）に記載の方法に従って測定することができる。

上記の用途のために投与される用量は当然、使用する化合物、投与態様および必要な治療に応じて変えられる。

しかしながら、一般に、化合物が１日につき動物の体重１＆９あたり約０．１〜約２０濁７の投与量で、好ましくは１日に１〜４回分割した量で、または徐放性形態で投与される場合に満足ゆく結果が得られる。人間の場合、１日の総投与量は５す〜１．４００ｗｑ、好ましくは１０冨す〜１００１９の範囲であり、そして経口投与に適した単位投与形態は２１〜１．４００１１９の化合物を固体または液体の薬用担体または希釈剤として混合して含有する。

式Ｉの化合物およびこれらの薬学的に許容しうる誘導体はそれ自体で、または経腸的もしくは非経口的投与に適した医薬製剤の形態で使用することができる。

本発明によれば、好ましくは８０重量％以下の、より好ましくは５０重量％以下の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しつる塩を薬学的に許容しうる補助剤、希釈剤または担体と混合して含有する薬学的組成物もまた提供される。

このような補助剤、希釈剤および担体の例は、錠剤および糖剤用としてラクトース、スターチ、タルク、ステアリン酸、カプセル剤用として酒石酸またはラクトース：注射用液剤用として水、アルコール、グリセリン、植物油：坐剤用として天然もしくは硬化油、またはろう剤である。

経口、すなわち食道内投与に適した形態の組成物には錠剤、カプセル剤および糖剤が含まれる。

徐放性組成物には活性成分が場合によっては樹脂の放出特性を変えるために拡散バリヤーで被覆されたイオン交換樹脂に結合されるものが含まれる。

５０重量％までの、好ましくは２５重量％までの式１の化合物またはその薬学的に許容しつる誘導体を含有する組成物が好ましい。

式■の化合物およびこれらの薬学的に許容しつる誘導体は上記の治療分野において従来より使用されている公知化合物と比較して、より毒性が少なく、より有効であり、より長い間作用し、より広範囲の活性を有し、より強力であり、より副作用が少なく、より容易に吸収され、または他の有用な薬理学的特性を有するという利点がある。

神経学的疾患の治療のために有用なものの例として特に挙げることのできる式■ の化合物は・α−（３−メチル−２−チェニル）ベンゼンエタンアミン塩酸塩、Ｎ−メチル−α−（３−メチル−２−チェニル）ベンゼンエタンアミン塩酸塩、 α−（２−チェニル）ベンゼンエタンアミン塩酸塩、Ｎ−メチル−α−（２−チェニル）ベンゼンエタンアミン塩酸塩、Ｎ−エチル−α−（３−メチル−２−チェニル）ベンゼンエタンアミン塩酸塩、Ｎ−エチル−α−（２−チェニル）ベンゼンエタンアミン塩酸塩、Ｎ、Ｎ−ジメチル−α−（３−メチル−２−チェニル）ベンゼンエタンアミン塩酸塩、Ｎ−エチル−α−メチル−α−（２−チェニル）ベンゼンエタンアミン塩酸塩、Ｎ−エチル−α−メチル−α−（３−メチル−２−チェニル）ベンゼンエタンアミン塩酸塩、α−メチル−α−（２−チェニル）ベンゼンエタンアミン塩酸塩、または α−メチル−α−（３−メチル−２−チェニル）ベンゼンエタンアミンマレイン酸塩である。

次の実施例を用いて本発明を説明するが、本発明はこれらに限定されない。

実施例　ＩＮ−メチル−Ｎ−（１−（３−メチル−２−チェニル）−２−（２−アミノフェニル）エチルツー２−アミノアセトアミドニ塩酸塩乾燥ＴＨＦ　（１００＋＋１）中におけるＮ−（ベンジルオキシカルボニル）グリシン（またはＣＢＺ−グリシン）　（９，３１９，００４５モル）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（５，１２ｇ、０、０４５モル）および触媒量の４−（ジメチルアミノ）ピリジンの水冷溶液に、ＴＨＦ（７５厘り中におけるジシクロへキシルカルボジイミドの溶液を滴加した。２時間後、反応混合物を濾過し、濾液をＮ−メチル−α−（３−メチル−２−チェニル）−２−二トロベンゼンエタンアミン（４，１９，０，０１４８モル）に加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルに懸濁し、そして不溶物を濾過した。酢酸エチルの濃縮により粗製ＣＢＺ−グリシン誘導体が得られ、これを溶離剤として３０％酢酸エチル−ヘキサンを用いるシリカゲル上におけるクロマトグラフィーにより精製してシロップ（５ｇ）を得た。シロップ（５ｇ）を氷酢酸（２００，Ａ’）に溶解し、そして５％Ｐｄ／Ｃ上、４０〜５０　ｐ　ｓ　ｉで１６時間水添した。触媒を濾去し、２度目の装入量の５％Ｐｄ／Ｃを加え、水添を２４時間継続した。触媒の濾過および溶媒の濃縮により粗製ジアミンが得られ、これをイソプロパノ−ルーエーテル中で塩酸塩に変換して表題生成物（１，２９）を得た。融点１７５〜１７８℃（分解）。

実施例　２Ｎ−［１−（３−メチル−２−チェニル）−２−フェニルエチル〕−２−アミノアセトアミド塩酸塩１０Ｃ１＋Ｊの乾燥テトラヒドロフラン中における１３．５９（０，０６モル）のＮ−（ベンジルオキシカルボニル）グリシンおよび７．５９　（０，０６モル）のＮ−ヒドロキシスクシンイミドの撹拌溶液に０℃で、５０１１のテトラヒドロフラン中における１３．３ｇ（０，０６モル）のシンクロヘキシルカルボンイミドの溶液を滴加した。得られた混合物（白色の固体形態）を周囲温度まで加温し、−晩撹拌した。白色の固体を濾去して得られた濾液に、周囲温度で撹拌しながら７５ｍ／のテトラヒドロフラン中における１４ｇ（０，０６モル）のα−（３−メチル−２−チェニル）ベンゼンエタンアミンの溶液を３０分かけて加えた。反応混合物を一晩撹拌し、濃縮して殆んど乾固し、油状物を得た。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により１５９のＮ−ＣＢＺ中間体を淡黄色の固体として得た。３０（１＋ｊＦの氷酢酸中におけるこの固体の溶液を１６．５ｇの５％　Ｐｄ／Ｃ触媒とともに、Ｐａｒｒ装置を用いて４０ｐｓｉまでの水素で２４時間処理した。

混合物をセライトを通して濾過し、モして濾液をトルエンと共沸して濃縮し、殆んど乾固した。得られた琥珀色のシロップをクロロホルム（０，５１＞および４％重炭酸ナトリウム水溶液に分配し、有機相を水およびブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。有機相を濃縮乾固して８ｇの粗製アミンをシロップとして得、これをイソプロパツールに溶解し、イソプロパツール中における塩化水素で酸性にし、そして放置した。固体を集め、イソプロパツールから再結晶して２．５ｇの塩酸塩を白色の固体（融点２２９〜２３２℃）として得た。

実施例　３ α−（３−メチル−２−チェニル）ベンゼンエタンアミンの代りにＮ−メチル− α−（３−メチル−２−チェニル）ベンゼンエタンアミン；Ｎ−エチル−α−（２−チェニル）ベンゼンエタンアミン；またはＮ−エチル−α−（３−メチル− ２−チェニル）ベンゼンエタンアミンを使用する以外は実施例２に記載のものと基本的に同じ操作を行なって、Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（３−メチル−２−チェニル）−２〜フェニルエチル〕−２−アミノアセトアミド（Ｚ）−２−ブテンジオエート（１：　２）塩（融点１２８〜１３０６Ｃ）；Ｎ−エチル−Ｎ−［１− （２−チェニル）−２−フェニルエチル〕　−２−アミノアセトアミド（Ｚ）− ２−ブテンジオエート（１二１）塩（融点１３４〜１３８℃）；またはＮ−エチル−Ｎ−［１−（３−メチル−２−チェニル）−２−フェニルエチルゴー２−アミノアセトアミド（Ｚ）−２−ブテンジオエート（１：１．５）塩（融点１１０〜１１２℃）を製造した。

実施例　４Ｎ−［１−（２−チェニル）−２−フェニルエチルツー２−アミノアセトアミドマレイン酸塩ａ）　Ｎ−（１−（２−チェニル）−２−フェニルエチル〕−２−クロロアセトアミドクロロホルム（４０＋ｓｌ）中における塩化クロロアセチル（４翼Ｌ　０．０５モル）の溶液をクロロホルム（１８０ｇ／）中におけるα−（２−チェニル）ベンゼンエタンアミン（１０す、０．０４９モル）およびトリエチルアミン（１４票１．０．０９８モル）の溶液に０℃で滴加した。混合物を室温で１時間撹拌した。希ＨＣＪ（３０Ｔｏ７．０．７５Ｎ）を加え、反応混合物を分配した。クロロホルム相を分離し、乾燥（ｌｌｇｓＯｉ）　Ｌ、そして濃縮してアミドを淡褐色゛の固体（ｆｌｇ）として得た。

ｂ）Ｎ−（１−（２−チェニル）−２−フェニルエチルゴー２−アミノアセトアミドマレイン酸塩工程（ａ）で得られたアミド（７９，０，００２５モル）をエタノール（１００１）に溶解し、これをボンベに装入し、−７８℃に冷却した。

液体アンモニア（２５ｆｆｌ）を加え、そして密閉したボンベを７５〜８０℃に一晩加熱した。反応混合物を溶離剤として５％１１ｅＯＨ／　ＣＨＣｌ５を用いるアンモニアで処理したシリカゲル上におけるクロマトグラフィーにより精製して生成物を油状物（３，５ｇ）として得た。油状物を無水エタノール（５０１１）に溶解し、マレイン酸（１，９ｑ）で酸性にした。沈殿した固体（２’、　８９）を７５℃で４時間乾燥して表題化合物を得た。融点１６５〜１６６℃。

実施例　５ α−（２−チェニル）ベンゼンエタンアミンの代わりにα−メチル−α−（３− メチル−２−チェニル）ベンゼンエタンアミンまたはα−メチル−α−（２−チェニル）ベンゼンエタンアミンを使用する以外は実施例４記載のものと基本的に同じ操作を行なって、Ｎ−〔１−メチル−１−（３−メチル−２−チェニル）− ２−フェニルエチル〕−２−アミノアセトアミドフマル酸塩（融点１９９〜２０１℃）またはＮ−〔１−メチル−１−（２−チェニル）−２−フェニルエチルツー２−アミノアセトアミドマレイン酸塩（融点１７４〜１７５℃）を製造した。

実施例　６ α−（３−メチル−２−チェニル）ベンゼンエタンアミン塩酸塩１．５（ｂ／の乾燥テトラヒドロフラン中における５０９　（０，４０モル）の３−メチル−２−チオフェンカルボキシアルデヒドの撹拌溶液に４７６謂１ｃ０．４７モル）のテトラヒドロフラン中におけるリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの１Ｍ溶液を０℃で２時間かけて滴加した。混合物を０℃でさらに２０分間撹拌した後、４７６ｇＩｔ（０，４７モル）のジエチルエーテル中における塩化ベンジルマグネシウムの１Ｍ溶液を２時間かけて滴加した。得られた混合物を周囲温度まで加温し、さらに０．５時間撹拌し、そして２，５１の飽和塩化アンモニウム水溶液中に注ぎ込んだ。混合物をクロロホルム（３Ｘ　５００ｍ／）で抽出し、有機相を合一し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして濃縮乾燥して８５ｇの表題アミンを油状物として得た。生成物の試料（４ｇ）をインプロパツールに溶解し、イソプロパツール中における塩化水素で酸性にし、炭素で脱色し、そして再び濃縮して殆んど乾燥した。粗製塩酸塩を酢酸エチルおよびメタノールの溶媒混合物から再結晶して２．５ｇの白色固体（融点１８４〜１８６℃）を得た。

実施例　７ α−（２−チェニル）ベンゼンエタンアミン塩酸塩３−メチル−２−チオフェンカルボキシアルデヒドの代りに２−チオフェンカルボキシアルデヒドを使用する以外は基本的に実施例６と同じ操作を行なってＬＸ　−（２゜−チェニル）ベンゼンエタンアミン塩酸塩（融点２３２〜２３３℃）を得た。

実施例　８Ｎ−メチル−α−（３−メチル−２−チェニル）ベンゼンエタンアミン塩酸塩１５０璽ｌのジクロロメタンおよび２０ｔｂ／の水中におけるＩＯｇ（０，０４７モル）のα−（３−メチル−２−チェニル）ベンゼンエタンアミンおよび７．４９　（０，０７モルンの炭酸ナトリウムの撹拌された２相混合物に７．６９　（０，０７モル）のエチルクロロホルメートを０℃で滴加した。得られた混合物を周囲温度まで加温し、−晩激しく撹拌した。相を分離し、水相をＣＨ２Ｃ１ｚ　（２Ｘ　５０重Ｉ）で抽出し、有機相を合一し、そしてＩＮ塩酸水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥した。このようにして得られた粗製Ｎ−カルボエトキシ−α −（３−メチル−２−チェニル）ベンジルエタンアミンをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して１３、３９の淡黄色の油状物を得た。テトラヒドロフラン（５０厘ｌ）中における７、　５ｇ（０，０２６モル）の油状物の溶液を、２２ｍ１ｃｏ、０７５モル）のトルエン中におけるナトリウムビス（２−メトキンエトキシ）アルミニウムハイドライドの３．４Ｍ溶液（Ｒｅｄ−＾Ｌ）を１５０ｔ／のテトラヒドロフランに溶解した撹拌溶液に周囲温度で滴加した。混合物を一晩撹拌し、そして泡立ちが終わるまでイソプロパツールを滴加し、次いで白色の沈殿が生成するまで水を滴加することにより急冷した。さらに３０分間撹拌した後、透明な黄色の溶液をデカンテーションし、そして濃縮乾燥して粗生成物を油状物として得た。油状物を５０１１１のイソプロパツールに溶解し、０℃まで冷却し、そして塩化水素で処理したイソプロパツールで酸性にした。得られた白色固体を濾過により集め、水から凍結乾燥して１．８９の白色固体の生成物（融点２１４〜２１６℃）を得た。

実施例　９Ｎ−メチル−α−（２−チェニル）ベンゼンエタンアミン塩酸塩 α−（３−メチル−２−チェニル）ベンゼンエタンアミンの代りにα−（２−チェニル）ベンゼンエタンアミンを使用する以外は基本的に実施例８と同じ操作を行なって、Ｎ−メチル−α−（２−チェニル）ベンゼンエタンアミン塩酸塩（融点１５９〜１６１℃）を製造した。

実施例　１ＯＮ−エチル−α−（３−メチル−２−チェニル）ベンゼンエタンアミン塩酸塩５０ｍ１のピリジン中におけるＩｈ（０，０４７モル）のα−（３−メチル−２ −チェニル）ベンゼンエタンアミンの撹拌溶液に、６．６ｍ１（０，０７モル）の無水酢酸を滴加した。混合物を一晩放置し、５０Ｔｏｊ！のＥｔＯ＾Ｃで希釈し、酸性になるまでＩＮ　ｔｉｃ／で、次いで水、ブラインで洗浄し、そして乾燥した。有機物の濃縮により得られた暗色の油状物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して８．２ｇ（０，０３２モル）のＮ−アセトキン−α−（３− メチル−２−チェニル）ベンゼンエタンアミンを淡褐色の固体として得た。

４５ｍ１のＴ）ＩＦ中におけるこの固体の撹拌懸濁液に６４ｍＡ’（０，０６４モル）のＴＨＦ中におけるボランの１Ｍ溶液を０℃で加えた。得られた混合物を周囲温度まで加温し、−晩撹拌した。反応混合物を１００ｍ１のｆ３ＮＨｃｌを注意深く加えることにより急冷し、次いで７５℃で４０時間加温した。

混合物を冷却し、５０％ＮａＯＨ水溶液で塩基性にし、そしてＣ■ｚｃｈ　（３Ｘ　２００諺りで抽出した。有機抽出物を合一し、水、ブラインで洗浄し、そして乾燥した。有機物の濃縮により得られた油状物を５０ｍ１のイソプロパツールに溶解し、塩化水素で処理したイソプロパツールで酸性にした。

白色の固体を濾過により集め、乾燥して５ｇの生成物を白色の固体（融点２２６〜２２８℃）として得た。

実施例　１１ α−（３−メチル−２−チェニル）ベンゼンエタンアミンの代りにα−（２−チェニル）ベンゼンエタンアミン、α−メチル−α−（２−チェニル）ベンゼンエタンアミンまたはα−メチル−α−（３−メチル−２−チェニル）ベンゼンエタンアミンを使用する以外は基本的に実施例１０と同じ操作を行なって、Ｎ−エチル−α−（２−チェニル）ベンゼンエタンアミン塩酸塩（融点２２８〜２３０’ Ｃ）　、Ｎ−エチル−α−メチル−α−（２−チェニル）ベンゼンエタンアミン塩酸塩（融点１９１．５〜１９３℃）またはＮ−エチル−α−メチル−α−（３ −メチル−２−チェニル）ベンゼンエタンアミン塩酸塩（融点１８８〜１８９℃ ）を製造した。

実施例　１２ α−メチル−α−（２−チェニル）ベンゼンエタンアミン塩酸塩ａ）　α−メチル−α−（２−チェニル）ベンゼンプロパン酸ＴＨＦ　（３００ｍｌ）中における２−チオフェン酢酸（３０ｇ、０．２１１モル）の水冷溶液にｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中における１、６Ｍ溶液、２１５ｍ１＞を滴加した。水浴を取り除き、反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物を再び０℃まで冷却し、モしてヘキサメチルホスホラミド（３４，５ｍ１）を滴加した。４５分後、ＴＨＦ　（７５ｍ／）中における沃化メチル（１３，１ｍＡ’、　０．２１１モル）の溶液を滴加した。反応混合物を４５分間室温まで撹拌し、再び０℃まで冷却し、ｎ−ブチルリチウム（１当量）を加え、そして４５分後、ＴｔｌＦ　（７５＋＋４７）中における臭化ベンジル（３６ｇ、０．２１１モル）の溶液を加えた。３日間撹拌した後、反応混合物をｌＮＨＣｌ　（４００ｔ／）で急冷した。反応混合物を酢酸エチルおよびＨ（Ｊ’水溶液に分配し、酢酸エチル相を分離し、水で洗浄し、そして乾燥（ＭｇＳＯ４）　ｌ、た。酢酸エチルの濃縮により油状物が得られ、これを溶離剤として４０％酢酸エチル／ヘキサンを用いて、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理して表題生成物を油状物（６３９）として得た。

ｂ）　α−メチル−α−（２−チェニル）ベンゼンエタンアミン塩酸塩工程ａ）で得られた酸（２５ｇ、０．１０２モル）をＴＴＩＦ　（３９０ｔ／）に溶解し、トリエチルアミン（１４，１ｍ１）を加えた。ジフェニルホスホリルアジド（２３，４ｍ１）を加え、混合物を６５℃で５時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、２．２．２−トリクロロエタノール（４６，１ｍ１）を滴加し、次いで４０時間加熱還流した。反応混合物を０℃まで冷却し、そして水（４０就ｌ）、氷酢酸（３６０＋Ｉｌ）および亜鉛末（１３２ｇ）を加えた。水浴を取り除き、反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物をセライト床を通して濾過した後、濾液を濃縮し、そして残留物を酢酸エチル（８００ｓ＋７）に溶解した。

酢酸エチルをＩ　Ｎ　ＮａＯＨ（８００ｓ＋Ｊ）および水（８００ｇＩ）で洗浄した。酢酸エチル層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ＜）　Ｌ／、そして濃縮乾固した。残留した油状物をエタノール性塩化水素を用いてその塩酸塩に変換し、そしてジエチルエーテルを添加して沈殿させた。この塩酸塩の１ｇ部分を酢酸エチル（２０＋ｗ／）　／　ＭｅＯＨ（５ｍｌ＞　／ヘキサン（１５ｍＡ’）から再結晶して表題化合物（０，８ｇ）を得た。融点２０５〜２０６℃。

実施例　１３ α−メチル−α−（３−メチル−２−チェニル）ベンゼンエタンアミンマレイン酸塩２−チオフェン酢酸の代りに３−メチル−２−チオフェン酢酸を使用する以外は基本的に実施例１２と同じ操作を行なって、α−メチル−α−（３−メチル−２ −チェニル）ベンゼンエタンアミンマレイン酸塩（融点１７４〜１７８℃）を得た。

実施例　１４Ｎ−エチル−Ｎ−［１−（３−メチル−２−チェニル）−２−（２−アミノフェニル）エチル］−２−アミノアセトアミドマレイン酸塩ａ）　α−（２−チェニル）ベンゼンエタンアミンの代りにＮ−エチル−α−（３−メチル−２−チェニル）−２−二トロベンゼンエタンアミンを使用する以外は基本的に実施例４の工程ａ）およびｂ）と同じ操作を行なって、Ｎ−エチル− Ｎ−［１−（３−メチル−２−チェニル）−２−（２−ニトロフェニル）エチル］−２−アミノアセトアミドを製造した。

ｂ）上記の工程ａ）の操作に従って製造されたニトロ化合物（５ｇ）を無水エタノール（１００ｍ１）に溶解し、モしてＰａｒｒ装置を用いて４５〜５０ｐｓｉで１０％Ｐｄ／Ｃ（３ｑ　）上において一晩水添した。触媒を濾過し、濾液を濃縮して油状の残留物（３，７ｇ）を得た。残留物をイソプロパツールに溶解し、マレイン酸で酸性にした。エーテルを加えて塩を沈殿させ、これを濾過により単離した。塩を水に溶解し、凍結乾燥して表題化合物を固体として得た。融点１６３〜１６８℃。

実施例　１５Ｎ−（１−（３−メチル−２−チェニル）−２−（２−アミノフェニル）エチル〕−２−アミノアセトアミドニ塩酸塩Ｎ−エチル−α−（３−メチル−２−チェニル）−２−二トロベンゼンエタンアミンの代りにα−（３−メチル−２−チェニル）−２−二トロベンゼンエタンアミンを使用する以外は基本的に実施例１５と同じ操作を行なって、Ｎ−（１−（３−メチル−２−チェニル）　−２−（２−アミノフェニル）エチル〕−２−アミノアセトアミドを製造した。この塩基をエタノール性塩化水素を用いて塩酸塩に変換し、そしてエーテルを加えることにより沈殿させて表題化合物を固体として得た。融点２０６〜２１１℃。

実施例　１６実施例２の化合物をＭＥＳにより誘発されるけいれんに対する抗けいれん活性について試験したところ、ＥＤ５゜（経口）値が３０．１ｕｙ／　ｈｇであった。

国際調査報告国際調査報告フロントページの続き（５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，Ｓ　識別記号　庁内整理番号Ａ６１Ｋ　３１／４１５　ＡＡＢ　９３６０−４ＣＣＯ７Ｄ４０９／１２　２０７　８８２９−４Ｃ２３３８８２９−４Ｃ（８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、　ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、　ＧＲ，ＩＴ、　ＬＵ、　ＮＬ、　ＳＥ）、ＡＴ、ＣＡ、ＣＨ，ＤＥ、ＤＫ、ＥＳ、ＦＩ、ＧＢ、ＪＰ、　ＬＵ、　ＮＬ、　Ｎｏ、ＳＥ、　ＵＳＩ

Claims

【特許請求の範囲】

１．式Ｉ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ〔式中、Ｒ１は水素またはＣ１−６アルキルであり、Ｒ２は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニルまたはＣ３−６シクロアルキルであり、Ｒ３は水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノまたはジ（Ｃ１ −６アルキル）アミノからなる群より選択される１個以上の基であり、Ｒ４は水素またはＣ１−６アルキルからなる群より選択される１個以上の基であり、Ａは水素、Ｃ１−６アルキル、ＣＯＣ（Ｒ５Ｒ６）Ｎ（Ｒ７Ｒ８）またはＣＯＯＣ１−６アルキルであり、Ｒ５は水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−２アルキル、メルカプトメチル、（メチルチオ）Ｃ１−２アルキル、カルボキシ−Ｃ１−２アルキル、２− （Ｃ１−３アルコキシ）エチル、（アミノカルボニル）Ｃ１〜２アルキル、アミノーＣ１−４アルキル、３−イミダゾリルメチル、フェニルメチルもしくは（４ −ヒドロキシフェニル）メチルであり、またはＲ５は隣接する窒素と一緒になってピペリジン、ピロリジンもしくは２−ピロリジノン環を形成し、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は独立して水素もしくはＣ１−６アルキルであり、またはＲ７およびＲ８はこれらに結合している窒素と一緒になってＣ４−５Ｎ−ヘテロ環を形成する（但し、Ａが水素またはＣ１−６アルキルである場合、Ｒ１はＣ１ −６アルキルである）〕の化合物およびその薬学的に許容しうる酸付加塩。
２．Ｒ１が水素またはメチルである請求項１記載の化合物。
３．ＡがＯＣＣＨ２ＮＨ２である請求項１記載の化合物。
４．Ｒ２が水素またはメチルである請求項１記載の化合物。
５．Ｒ３が水素またはアミノである請求項１記載の化合物。
６．Ｎ−メチル−Ｎ−〔１−（３−メチル−２−チエニル）−２−（２−アミノフェニル）−エチル〕−２−アミノアセトアミド、Ｎ−〔１−（３−メチル−２−チエニル）−２−フェニルエチル〕−２−アミノアセトアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−〔１−（３−メチル−２−チエニル）−２−フェニルエチル〕−２−アミノアセトアミド、Ｎ−エチル−Ｎ−〔１−（２−チエニル）−２−フェニルエチル〕−２−アミノアセトアミド、Ｎ−エチル−Ｎ−〔１−（３−メチル−２−チエニル）−２−フェニルエチル〕−２−アミノアセトアミド、Ｎ−〔１−（２−チエニル）−２−フェニルエチル〕−２−アミノアセトアミド、Ｎ−〔１−メチル−１−（３−メチル−２−チエニル）−２−フェニルエチル〕 −２−アミノアセトアミド、Ｎ−〔１−メチル−１−（２−チエニル）−２−フェニルエチル〕−２−アミノアセトアミド、Ｎ−エチル−Ｎ−〔１−（３−メチル−２−チエニル）−２−（２−アミノフェニル）エチル〕−２−アミノアセトアミド、Ｎ−〔１−（３−メチル−２−チエニル）−２−（２−アミノフェニル）エチル〕−２−アミノアセトアミド、Ｎ−エチル−α−メチル−α−（２−チエニル）ベンゼンエタンアミン、Ｎ−エチル−α−メチル−α−（３−メチル−２−チエニル）ベンゼンエタンアミン、 α−メチル−α−（２−チエニル）ベンゼンエタンアミン、 α−メチル−α−（３−メチル−２−チエニル）ベンゼンエタンアミン、またはこれらの薬学的に許容しうる酸付加塩である請求項１記載の化合物。
７．治療的に有効な量の式Ｉ（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＡは請求項１で定義したとおりである。但し、Ｒ３の１つがオルト位にある基であり、そしてＡが水素またはＣ１−６アルキルである場合、Ｒ３は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルである）の化合物およびその薬学的に許容しうる酸付加塩を治療の必要な患者に投与することからなる、神経学的疾患を治療および／または予防する方法。
８．請求項１記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる酸付加塩を薬学的に許容しうる補助剤、希釈剤または担体とともに含有する薬学的組成物。
９．神経学的疾患の予防および／または治療に使用するための医薬の製造における請求項７記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる酸付加塩の使用。
１０．（ａ）式Ｉ（式中、Ａは水素である）の化合物を式ＩＩ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩの化合物またはそのカルボキシル活性誘導体（式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は上記で定義したとおりである。但し、Ｒ７およびＲ８の一方または両方が水素である場合、Ｒ７およびＲ８の少なくとも一方は窒素保護基である）と反応させることにより対応する式Ｉ（式中、ＡはＣＯＣ（Ｒ５Ｒ６）Ｎ（Ｒ７Ｒ８）である）の化合物を生成し；または（ｂ）式Ｉ（式中、ＡはＣＯＣ（Ｒ５Ｒ６）Ｘであり、そしてＸは適当な脱離基である）の化合物を式ＨＮＲ７Ｒ８のアミンと反応させることにより対応する式Ｉ（式中、ＡはＣＯＣ（Ｒ５Ｒ６）Ｎ（Ｒ７Ｒ８）である）の化合物を生成し；または（ｃ）式Ｉ（式中、Ａは水素である）の化合物をＣ１−６アルキルハロホルメートと反応させることにより対応する式Ｉ（式中、ＡはＣＯＯＣ１−６アルキルである）の化合物を生成し；または（ｄ）式ＩＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩＩ（式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は上記で定義したとおりである）のイソシアネート化合物を１）水または２）アルコールと反応させてカルバメートエステルを生成し、次いで加水分解または還元的分解をすることにより対応する式Ｉ（式中、Ｒ２およびＡは水素である）の化合物を生成し；または（ｅ）式ＩＶ ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＶ（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上記で定義したとおりであり、そしてＲ９はＯＣ１−６アルキルまたはＣ１−５アルキルである）の化合物を還元することにより対応する式Ｉ（式中、ＡはＣ１ −６アルキルである）の化合物を生成し；または（ｆ）式Ｖ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ（式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は上記で定義したとおりであり、そしてＲ２はＣ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルである）の化合物を還元することにより対応する式Ｉ（式中、Ａは水素であり、そしてＲ２はＣ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルである）の化合物を生成し；または（ｇ）式Ｉ（式中、Ｒ２は水素である）の化合物をアルキル化剤Ｃ３−６アルケニル−ＹまたはＣ３−６アルキニル−Ｙ（式中、Ｙは適当な脱離基である）と反応させることにより対応する式Ｉ（式中、Ｒ２はＣ３−６アルケニルまたはＣ３ −６アルキニルであり、そしてＡは水素またはＣ１−６アルキルである）の化合物を生成し；または（ｈ）式Ｉ（式中、Ｒ３の１つはＮＯ２基である）の化合物を還元することにより対応する式Ｉ（式中、Ｒ３の１つはＮＨ２基である）の化合物を生成し；または（ｉ）式Ｉ（式中、１個以上のアミノまたはヒドロキシル基が保護されている）の化合物から保護基を除去することにより１個以上のアミノまたはヒドロキシル基を含有する式Ｉの化合物を生成し；そして所望によりまたは必要に応じて得られる式Ｉの化合物をその薬学的に許容しうる酸付加塩に、またはその逆に変換することからなる、請求項１記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる酸付加塩の製造法。