ES2266446T3 - Derivados de aminas sustituidas con tiofeno como inhibidores de glyt-1. - Google Patents
Derivados de aminas sustituidas con tiofeno como inhibidores de glyt-1. Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto de fórmula 1 Fórmula I en la que: Ar1 es un grupo tienilo, que puede ser 2 o 3-tienilo sustituido opcionalmente con hasta un metilo o etilo, Ar2 se selecciona de tienilo, furilo y fenilo sustituido, en la que el sustituyente del grupo fenilo se selecciona de alquilo C1-6, halógeno, haloalquilo C1-6, alcoxilo C1-6, haloalcoxilo C1-6, ciano; o en la que Ar1 es 2-metil-fenilo cuando Ar2 es 3-tienilo y una sal, solvato e hidrato del mismo,
Description
Derivados de aminas sustituidas con tiofeno como
inhibidores de GlyT-1.
La presente invención se refiere a una clase de
aminas sustituidas, a composiciones farmacéuticas que las contienen
y a composiciones farmacéuticas para el tratamiento de trastornos
neurológicos y neuropsiquiátricos.
La transmisión sináptica es una forma compleja
de comunicación intercelular que implica una serie considerable de
estructuras especializadas tanto en la terminal pre y
post-sináptica y las células gliales que lo rodean
(Kanner and Schuldiner, CRC Critical Reviews in Biochemistry, 22,
1987:1032). Los transportadores secuestran los neurotransmisores
de la sinapsis, regulando por lo tanto la concentración de
neurotransmisores en la sinapsis, así como su duración en la misma,
que juntos influyen en la magnitud de la transmisión sináptica.
Además, evitando la expansión de los neurotransmisores a sinapsis
cercanas, los transportadores mantienen la fidelidad de la
transmisión sináptica. Por último, secuestrando los
neurotransmisores liberados en el espacio presináptico, los
transportadores permiten la reutilización de los
neurotransmisores.
El transporte de los neurotransmisor depende del
sodio extracelular y la diferencia de voltaje a través de la
membrana. En condiciones de un disparo neuronal intenso, por ejemplo
durante un ataque epiléptico, los transportadores pueden funcionar a
la inversa, liberando neurotransmisores de una forma no exocitótica
independiente de calcio
(Attwell et al., Neuron, 11, 1993:401-407). La modulación farmacológica de los transportadores de neurotransmisores proporciona por lo tanto un medio para modificar la actividad sináptica, que proporciona terapias útiles para el tratamiento de trastornos neurológicos y psiquiátricos.
(Attwell et al., Neuron, 11, 1993:401-407). La modulación farmacológica de los transportadores de neurotransmisores proporciona por lo tanto un medio para modificar la actividad sináptica, que proporciona terapias útiles para el tratamiento de trastornos neurológicos y psiquiátricos.
El aminoácido glicina es el neurotransmisor
principal en el sistema nervioso de los mamíferos, y funciona tanto
en sinapsis inhibidoras como excitadoras. Se entiende por sistema
nervioso, tanto las partes centrales como periféricas del sistema
nervioso. Estas funciones distintas de la glicina están mediadas por
dos tipos diferentes de receptores, cada uno de los cuales está
asociado con una clase diferente de transportador de glicina. Las
acciones inhibidoras de la glicina están mediadas por receptores de
glicina que son sensibles a un alcaloide que produce convulsiones,
la estricnina, y por lo tanto se denominan "sensibles a
estricnina". Tales receptores contienen un canal de cloruro
intrínseco que se abre una vez que se ha unido la glicina al
receptor; aumentando la conductancia del cloruro, se aumenta el
umbral para el disparo de un potencial de acción. Los receptores
sensibles a estricnina se encuentran predominantemente en la médula
espinal y en el tronco encefálico, y los agentes farmacológicos que
potencien la activación de tales receptores aumentarán por lo tanto
la neurotransmisión inhibidora en estas regiones.
La glicina funciona también en la transmisión
excitadora modulando las acciones del glutamato, el principal
neurotransmisor excitador en el sistema nervioso central (Johnson
and Ascher, Nature, 325, 1987:529-531;
Fletcher et al., Glycine Transmission, Otterson and
Storm-Mathisen, eds., 1990:193-219).
De manera específica, la glicina se cree que es un coagonista
obligatorio en una clase de receptor de glutamato denominado
receptor
N-metil-D-aspartato
(NMDA). La activación de los receptores NMDA aumenta la conductancia
del sodio y del calcio, lo que despolariza la neurona, aumentando
por lo tanto la probabilidad de que dispare un potencial de
acción.
Los receptores NMDA de la región del hipocampo
en el cerebro desempeñan un papel importante en un modelo de
plasticidad sináptica conocido como la potenciación a largo plazo
(LTP), que se integra en ciertos tipos de aprendizaje y memoria
(Hebb, D.O (1949) The Organization of Behavior, Wiley, NY;
Bliss and Collingridge (1993) Nature
361:31-39; Morris et al. (1986) Nature
319:774-776). La expresión potenciada de subunidades
del receptor NMDA seleccionadas en ratones transgénicos, dieron como
resultado corrientes aumentadas mediadas por el receptor NMDA, un
LTP potenciado y una mejor realización en algunas pruebas de
aprendizaje y memoria. (Tang et al. (1999) Nature
401:63).
A la inversa, la expresión disminuida de
subunidades del receptor NMDA seleccionadas en ratones transgénicos
produjeron comportamientos similares a los modelos de esquizofrenia
en animales inducidos de manera farmacológica, incluyendo un aumento
en la locomoción, estereotipia aumentada y déficits en las
interacciones sociales/sexuales. (Mohn et al. (1999)
Cell 98:427-436). Estos comportamientos
aberrantes pueden mejorarse usando los antipsicóticos haloperidol y
clozapina.
Los receptores NMDA se distribuyen ampliamente
en todo el cerebro, con una densidad particularmente elevada en la
corteza cerebral y en la formación del hipocampo.
La clonación molecular ha revelado la existencia
de dos clases de transportadores de glicina en los cerebros de
mamíferos, denominados GlyT-1 y
GlyT-2. El GlyT-1 se encuentra en
todo el cerebro y la médula espinal y se ha sugerido que su
distribución se corresponde con la de las rutas glutamatérgicas y
los receptores NMDA (Smith, et al., Neuron, 8,
1992:927-935). La clonación molecular ha revelado
además la existencia de cuatro variantes de GlyT-1,
denominados GlyT-1 a, GlyT-1b,
GlyT-1c y GlyT-1 d. Dos de estas
variantes (1a y 1b) se encuentran en roedores, cada una de las
cuales muestra una distribución única en el cerebro y tejidos
periféricos (Borowsky et al., Neuron, 10,
1993:851-863; Adams et al., J.
Neuroscience, 15, 1995:2524-2532). La tercera
variante, 1c, se ha detectado sólo en tejidos humanos (Kim, et
al., Molecular Pharmacology, 45,
1994:608-617). La cuarta variante se ha detectado
en tejidos humanos (véase la patente de los EE.UU. número
6.008.015). Estas variantes surgen por un corte y empalme
diferencial y el uso de exones, y difieren en sus regiones
N-terminales. El GlyT-2 se encuentra
predominantemente en el tronco encefálico y la médula espinal, y su
distribución se corresponde estrechamente con la de los receptores
de glicina sensibles a estricnina (Liu et al., J. Biological
Chemistry, 268, 1993:22802-22808; Jursky and
Nelson, J. Neurochemistry, 64,
1995:1026-1033). Otra característica diferenciadora
del transporte de glicina mediada por el GlyT-2 es
que no se inhibe por la sarcosina como en el caso del transporte de
glicina mediado por el GlyT-1. Estos datos
concuerdan con el hecho de que, regulando los niveles sinápticos de
glicina, los GlyT-1 y GlyT-2
influencian de forma selectiva la actividad de los receptores NMDA y
los receptores de glicina sensibles a estricnina,
respectivamente.
Por lo tanto, se esperaría que los compuestos
que inhiben o activan los transportadores de glicina alteren la
función del receptores por la modificación de las concentraciones de
glicina en la sinapsis y, por lo tanto, proporcionen beneficios
terapéuticos en una variedad de estados de enfermedad.
Por ejemplo, los compuestos que inhiben el
transporte de glicina mediado por GlyT-1, pueden
aumentar las concentraciones de glicina en los receptores NMDA,
estando estos receptores localizados en el prosencéfalo, entre otras
localizaciones. Este aumento en la concentración podría quizás
elevar la actividad de los receptores NMDA, por lo que posiblemente
alivien los síntomas de la esquizofrenia y potencien la función
cognitiva. De forma alternativa, los compuestos que interaccionen
directamente con el componente del receptor de glicina del receptor
NMDA pueden tener los mismos o similares efectos como aumentar o
disminuir la disponibilidad de glicina extracelular producida por la
inhibición o la potenciación de la actividad del
GlyT-1, respectivamente. Véase, por ejemplo,
Pitkänen et al., Eur. J. Pharmacol., 253,
125-129 (1994); Thiels et al., Neuroscience,
46, 501-509 (1992); y Kretschmer and Schmidt, J.
Neurosci., 16, 1561-1569 (1996).
El documento WO 92/05160 enseña derivados de
(2-tienil)-alquilamina que tienen
propiedades neuroprotectoras. Se sabe que estos compuestos poseen
propiedades de bloqueo del
N-metil-(D)-aspartato y son útiles
en el tratamiento y prevención de trastornos neurológicos.
El documento WO 97/45115 describe un gran número
de compuestos de amina sustituidos que inhiben el transporte de
glicina a través de los transportadores GlyT-1 o
Gly-T2 y que pueden usarse en una composición
farmacéutica para el tratamiento de trastornos neurológicos y
neuropsiquiátricos.
Se ha visto que muchos compuestos que son
eficaces en unirse a e inhibir el transportador
GlyT-1, también muestran efectos tóxicos cuando se
administran in vivo. Aunque tales compuestos son herramientas
farmacéuticas útiles para estudiar la función de los
transportadores, la toxicidad limitaría la utilidad de tales
compuestos como productos farmacéuticos.
Por lo tanto, es deseable proporcionar
compuestos que afecten al transporte de glicina. También es deseable
proporcionar compuestos que afecten al transporte de glicina pero
que sean lo suficientemente no tóxicos de manera que sean útiles en
composiciones farmacéuticas.
La presente invención se refiere a compuestos
que se han encontrado que son eficaces en inhibir el transporte de
GlyT-1 y son suficientemente no tóxicos para ser
útiles médicamente. Más particularmente, los compuestos de la
invención muestran un perfil de toxicidad mejorado inesperado sobre
otros inhibidores del GlyT-1 conocidos. Según un
aspecto de la invención, se proporcionan compuestos de fórmula
1:
Fórmula
I
en la
que:
Ar_{1} es un grupo tienilo que puede ser 2 o
3-tienilo y está sustituido opcionalmente con hasta
un sustituyente seleccionado de metilo o etilo; y
Ar_{2} se selecciona de tienilo, furilo y
fenilo sustituido, en la que el sustituyente del grupo fenilo se
selecciona de alquilo C_{1-6}, halógeno,
haloalquilo C_{1-6}, alcoxilo
C_{1-6}, haloalcoxilo C_{1-6},
ciano, o en la que Ar_{1} es 2-metilfenilo cuando
Ar_{2} es 3-tienilo y una sal, solvato e hidrato
del mismo.
Según un aspecto adicional de la invención se
proporciona el compuesto:
(Z)-N-(1-(4-(3-tienil)fenil)-1-(2-metilfenil)prop-1-en-3-il)sarcosina.
Se ha encontrado que los compuestos de fórmula I
y el compuesto
(Z)-N-(1-(4-(3-tienil)fenil)-1-(2-metilfenil)prop-1-en-3-il)sarcosina,
inhiben el transporte de glicina a través del
GlyT-1, o son precursores (por ejemplo, profármacos)
de tales compuestos. Los inhibidores del transporte de
GlyT-1 son útiles en el tratamiento de la
esquizofrenia, así como otros trastornos relacionados con el SNC
tales como la disfunción cognitiva, demencia (incluyendo la
relacionada con la enfermedad de Alzheimer), trastorno de déficit de
atención, depresión, y trastornos generalizados del desarrollo tales
como trastornos autistas, trastorno de Rett, trastorno generalizado
del desarrollo de la infancia, trastorno de Asperger y trastornos
generalizados del desarrollo no especificados de otra forma (por
ejemplo autismo atípico).
Según otro aspecto de la invención, se
proporciona una composición que comprende un compuesto de fórmula 1
o el compuesto
(z)-N-(1-(4-(3-tienil)fenil)-1-(2-metilfenil)prop-1-en-3-il)sarcosina,
y un vehículo.
Según otro aspecto de la invención, se
proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto
de fórmula I y un vehículo aceptable farmacéuticamente. En un
aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición
farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula 1 en una cantidad
eficaz para inhibir el transporte de glicina, y un vehículo
aceptable farmacéuticamente.
En un aspecto adicional de la invención se
proporciona una composición farmacéutica que comprende el compuesto
(Z)-N-(1-(4-(3-tienil)fenil)-1-(2-metilfenil)prop-1-en-3-il)sarcosina
y un vehículo aceptable farmacéuticamente. Todavía en un aspecto
adicional de la invención, se proporciona una composición
farmacéutica que comprende el compuesto
(Z)-N-(1-(4-(3-tienil)fenil)-1-(2-metilfenil)prop-1-en-3-il)sarcosina
en una cantidad eficaz para inhibir el transporte de glicina y un
vehículo aceptable farmacéuticamente.
En otro aspecto de la invención, se proporcionan
composiciones que contienen compuestos de fórmula 1 o el compuesto
(Z)-N-(1-(4-(3-tienil)fenil)-1-(2-metilfenil)prop-1-en-3-il)sarcosina
en cantidades adecuadas para el uso farmacéutico para tratar estados
médicos para los cuales está indicado un inhibidor del transporte de
glicina. Se prefieren aquellas composiciones que contienen
compuestos útiles en el tratamiento de estados médicos para los que
se necesita una inhibición del transporte de glicina mediada por el
GlyT-1, tales como el tratamiento de la
esquizofrenia o la disfunción cognitiva.
Los compuestos de fórmula 1 o el compuesto
(Z)-N-(1-(4-(3-tienil)fenil)-1-(2-metilfenil)prop-1-en-3-il)sarcosina
pueden usarse en una composición para el tratamiento de un paciente
que tiene un estado médico para el que está indicado un inhibidor
del transporte de glicina, indicaciones que son como las que se han
enumerado anteriormente. Una indicación preferida es la
esquizofrenia. Los compuestos pueden usarse también para fabricar un
medicamento para el tratamiento de un paciente que tiene un estado
médico para el cual está indicado un inhibidor del transporte de
glicina.
El término "alquilo" según se usa en el
presente documento significa radicales que contienen carbono e
hidrógeno de cadena lineal y ramificada con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos
de carbono e incluye metilo, etilo y similares.
El término C_{1-6} según se
usa en el presente documento significa un radical alquilo de 1, 2,
3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono.
El término "alcoxilo" según se usa en el
presente documento significa grupos alquilo de cadena lineal y
ramificada que terminan en radicales oxilo que contienen 1, 2, 3, 4,
5 ó 6 átomos de carbono e incluye metoxilo, etoxilo,
t-butoxilo y similares:
El término "halógeno" según se usa en el
presente documento significa halógeno e incluye flúor, cloro, bromo
y similares.
El término "haloalquilo" se refiere a un
grupo alquilo sustituido por uno o más átomos de halógeno
seleccionados independientemente, tales como -CF_{3}.
De forma similar, el término "haloalcoxilo"
se refiere a un grupo alcoxilo sustituido por uno o más átomos
halógenos seleccionados independientemente, tales como
-OCF_{3}.
Las realizaciones adecuadas de la invención
incluyen compuestos de fórmula 1 en la que Ar_{1} se selecciona de
2-tienilo o 3-tienilo opcionalmente
sustituidos. En una realización adecuada de la invención, Ar_{1}
es 2-tienilo. En una realización preferida de la
invención, Ar_{1} es 2-(3-alquiltienilo)
preferiblemente 2-(3-metiltienilo). En otra
realización preferida de la invención, Ar_{1} es
3-tienilo. En una realización preferida adicional,
Ar_{1} es 3-(4-alquiltienilo), preferiblemente
3-(4-metiltienilo).
En realizaciones adecuadas de la invención,
Ar_{2} se selecciona de fenilo sustituido, tienilo y furilo. En
una realización más preferida de la invención, Ar_{2} es fenilo
sustituido en la que tales sustituyentes están en las posiciones 3 ó
4, y en la que los sustituyentes se seleccionan de: alquilo
C_{1-6}; halógeno; haloalquilo
C_{1-6}; alcoxilo C_{1-6};
haloalcoxilo C_{1-6}; y ciano. En otras
realizaciones preferidas, el sustituyente del fenilo en la posición
3 ó 4 se selecciona de CF_{3}, Me, iPr, MeO, CN y CF_{3}O. En
una realización preferida, Ar_{2} es
3-metoxifenilo. En otra realización preferida,
Ar_{2} es 3-metilfenilo. En todavía otra
realización preferida, Ar_{2} es
3-trifluorometoxifenilo. Todavía en otra
realización, Ar_{2} es 3-triflourometilfenilo. En
una realización preferida adicional, Ar_{2} es
4-isopropilfenilo, y todavía en otra realización
preferida Ar_{2} es 3-cianofenilo.
En realizaciones adecuadas Ar_{2} es tienilo.
En una realización preferida de la invención Ar_{2} es
2-tienilo.
Todavía en otra realización preferida, Ar_{2}
es 2-furilo.
Realizaciones más preferidas de la invención
incluyen:
(Z)-N-(1-(4-(4-isopropilfenil)fenil)-1-(3-tienil)prop-1-en-3-il)sarcosina,
(compuesto G(i));
(Z)-N-(1-(4-(3-tienil)fenil)-1-(3-tienil)prop-1-en-3-il)sarcosina,
(compuesto G(ii));
(Z)-N-(1-(4-(2-tienil)fenil)-1-(3-tienil)prop-1-en-3-il)sarcosina,
(compuesto G(iii));
(Z)-N-(1-(4-(2-Furil)fenil)-1-(3-tienil)prop-1-en-3-il)sarcosina,
(compuesto G(iv));
(Z)-N-(1-(4-(3-Metoxifenil)fenil)-1-(3-tienil)prop-1-en-3-il)sarcosina,
(compuesto G(v));
(Z)-N-(1-(4-(3-Metilfenil)fenil)-1-(3-tienil)prop-1-en-3-il)sarcosina,
(compuesto G(vi));
(Z)-N-(1-(4-(3-(Trifluorometoxi)fenil)fenil)-1-(3-tienil)prop-1-en-3-il)sarcosina,
(compuesto G(vii));
(Z)-N-(1-(4-(3-Cianofenil)fenil)-1-(3-tienil)prop-1-en-3-il)sarcosina,
(compuesto G(viii));
(Z)-N-(1-(4-(3-Tienil)fenil)-1-(2-tienil)prop-1-en-3-il)sarcosina,
(compuesto G(ix));
(Z)-N-(1-(4-(3-Tienil)fenil)-1-(4-metil-3-tienil)prop-1-en-3-il)sarcosina,
(compuesto G(x));
(Z)-N-(1-(4-(3-(Trifluorometil)fenil)fenil)-1-(4-metil-3
tienil)prop-1-en-3-il)sarcosina,
(compuesto G(xi));
(Z)-N-(1-(4-(3-Metoxifenil)fenil)-1-(4-metil-3-tienil))prop-1-en-3-il)sarcosina,
(compuesto G(xii));
(Z)-N-(1-(4-(3-Metilfenil)fenil)-1-(3-metil-2-tienil))prop-1-en-3-il)sarcosina,
(compuesto G(xiii));
Una realización más preferida de la invención es
(Z)-N-(1-(4-(2-furil)fenil)-1-(3-tienil)prop-1-en-3-il)sarcosina,
(compuesto G(iv)).
Otra realización adecuada de la invención es el
compuesto
(Z)-N-(1-(4-(3-tienil)fenil)-1-(2-metilfenil)prop-1-en-3-il)sarcosina,
(compuesto G(xiv)).
En otra realización de la invención, se
proporciona el compuesto de fórmula I en forma marcada, tal como
forma radiomarcada (por ejemplo marcada por la incorporación dentro
de su estructura de ^{3}H o ^{14}C o por conjugación con
^{125}I). En un aspecto preferido de la invención, pueden usarse
tales compuestos, que se unen preferentemente al
GlyT-1, para identificar ligandos del receptor
GlyT-1 mediante técnicas normales en la técnica.
Esto puede lograrse mediante la incubación del receptor o el tejido
en presencia de un candidato a ligando, e incubando entonces la
preparación resultante con una cantidad equimolar del compuesto
radiomarcado de la invención. Los ligandos de los receptores
GlyT-1 por lo tanto, se revelan como aquellos que
ocupan de forma significativa el sitio del GlyT-1 y
evitan la unión del compuesto radiomarcado de la presente invención.
De forma alternativa, los candidatos a ligando del receptor
GlyT-1 pueden identificarse incubando en primer
lugar la forma radiomarcada de un compuesto de la invención,
incubando entonces la preparación resultante en presencia de un
candidato a ligando. Un ligando del receptor GlyT-1
más potente, en concentración equimolar, desplazará al compuesto
radiomarcado de la invención.
Las sales de adición de bases de compuestos de
fórmula I son las formas más adecuadas de los ácidos
farmacéuticamente aceptables. También están incluidos dentro del
alcance de la invención las sales de adición de ácidos, los solvatos
e hidratos de compuestos de la invención.
La conversión de una sal de compuesto dada en
una sal de compuesto deseada se logra aplicando la técnicas
habituales conocidas por los expertos en la técnica.
\newpage
Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
(a): alcohol propargílico,
Pd(PPh_{3})_{4}, CuI, Et_{3}N, t.a. toda la
noche; (b): Red-Al, THF, 0ºC, 1 hora, después
EtOAC, I_{2}, -78ºC a t.a. toda la noche; (C): NBS, PPh_{3},
CH_{2}Cl_{2}, -40ºC, 1 hora; (d):
t-butilsarcosina, K_{2}CO_{3}; KI, MeCN, t.a.
toda la noche; (d): Ar_{1}B(OH)_{2},
Pd(PPh_{3})_{4}, Na_{2}CO_{3} 2 M, DME, 90ºC,
4,5 horas; (f) Ar_{2}B(OH)_{2},
Pd(PPh_{3})_{4}, Na_{2}CO_{3} 2 M, DME,
\Delta 3 horas; (g) ácido fórmico, 40ºC, toda la
noche.
Los compuestos de fórmula 1 se preparan
fácilmente mediante el método mostrado en el esquema 1 anterior. Se
preparó el producto intermedio B mediante la reacción catalizada por
paladio de 4-bromoyodobenceno con alcohol
propargílico. El compuesto B se convirtió en el yoduro C mediante el
tratamiento con hidruro de sodio y
bis(2-metoxietoxi)aluminio
(Red-Al) seguido por yodo. Un proceso de dos etapas
que consistía en la conversión de alcohol en bromuro seguido por el
desplazamiento con sarcosina condujo al producto intermedio D. El
producto intermedio D es un producto intermedio particularmente útil
ya que permite la preparación de un gran número de derivados en los
que el grupo arilo puede orientarse con un control estereoquímico
completo. Por ejemplo, el producto intermedio D común se hizo
reaccionar con diversos ácidos borónicos para dar productos de
fórmula E.
Los productos de fórmula E son también útiles
como productos intermedios químicos. Estos productos permiten la
preparación de numerosos compuestos con grupos
4-arilo (grupos Ar_{2}). Los productos E se hacen
reaccionar con diversos ácidos borónicos para dar una variedad de
productos de fórmula F que pueden desprotegerse en la última etapa
con ácido fórmico para dar los compuestos finales de tipo G.
Se han preparado los siguientes compuestos de la
invención usando las reacciones descritas en el presente
documento:
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la invención pueden
administrarse por vía oral, por vía sublingual, por vía rectal, por
vía nasal, por vía vaginal, por vía tópica (incluyendo el uso de un
parche u otro dispositivo de liberación transdérmica), por vía
pulmonar mediante el uso de un aerosol, o por vía parenteral,
incluyendo por ejemplo por vía intramuscular, por vía subcutánea,
por vía intraperitoneal, por vía intraarterial, por vía intravenosa
o por vía intratecal. La administración puede ser por medio de una
bomba de liberación continua o periódica. Los compuestos de la
invención pueden administrarse solos o se combinan con un vehículo o
un excipiente farmacéuticamente aceptable según la práctica
farmacéutica habitual. Para el modo oral de administración, los
compuestos de la invención pueden usarse en forma de comprimidos,
cápsulas, pastillas para chupar, goma de mascar, trociscos, polvos,
jarabes, elixires, disoluciones y suspensiones acuosas y similares.
En el caso de los comprimidos, los vehículos que se usan incluyen
lactosa, citrato de sodio, y sales del ácido fosfórico. En los
comprimidos se usan normalmente diversos disgregantes tales como
almidón, y agentes lubricantes tales como estearato magnésico y
talco. Para la administración oral en forma de cápsulas, los
diluyentes útiles son la lactosa y los polietilenglicoles de alto
peso molecular. Si se desea se añaden ciertos agentes edulcorantes
y/o aromatizantes. Para la administración parenteral, se preparan
normalmente disoluciones estériles de los compuestos de la
invención, y se ajustan y se tamponan de manera adecuada los pH de
las disoluciones. Para el uso intravenoso, debe controlarse la
concentración total de los solutos para hacer isotónica la
preparación. Para la administración ocular, pueden suministrarse
pomadas o líquidos en gotas mediante sistemas de liberación ocular
conocidos en la técnica tales como aplicadores o colirios oculares.
Tales composiciones pueden incluir mucomiméticos tales como ácido
hialurónico, sulfato de condroitina, hidroxipropilmetilcelulosa, o
poli(alcohol vinílico), conservantes tales como ácido
sórbico, EDTA, o cloruro de benzilcromio y las cantidades normales
de diluyentes y/o vehículos. Para la administración pulmonar, se
seleccionarán los diluyentes y/o vehículos para que sean apropiados
para permitir la formación de un aerosol.
Las formas en supositorios de los compuestos de
la invención son útiles para las administraciones vaginal, uretral y
rectal. Tales supositorios se construirán generalmente a partir de
una mezcla de sustancias que son sólidas a temperatura ambiente pero
que se funden a la temperatura corporal. Las sustancias usadas
normalmente para crear tales vehículos incluyen aceite de teobroma,
gelatina glicerinada, aceites vegetales hidrogenados, mezclas de
polietilenglicoles de diversos pesos moleculares y ésteres de ácidos
grasos de polietilenglicol. Véase Remington's Pharmaceutical
Sciences, 16ª Ed., Mack Publishing, Easton, PA, 1980, págs.
1530-1533 para explicaciones adicionales de formas
farmacéuticas en supositorios. Pueden usarse geles o cremas análogos
para la administración vaginal, uretral y rectal.
Será evidentes para los expertos en la técnica
numerosos vehículos de administración, incluyendo sin limitaciones
las formulaciones de liberación lenta, las formulaciones liposomales
y las matrices poliméricas.
Los ejemplos de sales de adición de ácidos
farmacéuticamente aceptables para su uso en la presente invención
incluyen las derivadas de ácidos minerales, tales como ácidos
clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, metafosfórico, nítrico y
sulfúrico, y ácidos orgánicos tales como los ácidos tartárico,
acético, cítrico, málico, láctico, fumárico, benzoico, glicólico,
glucónico, succínico, p-toluenosulfónico y
arilsulfónico, por ejemplo. Los ejemplos de sales de adición de
bases aceptables farmacéuticamente para su uso en la presente
invención incluyen las derivadas de metales no tóxicos tales como
las sales de sodio, potasio o amonio y las sales de aminas
orgánicas tales como trietilamina. Serán evidentes para los expertos
en la técnica numerosas sales de este tipo.
El médico u otro profesional sanitario pueden
seleccionar la dosis apropiada y el régimen de tratamiento basándose
en el peso del sujeto, su edad y estado físico. Las dosis
generalmente se seleccionarán para mantener un nivel sérico de los
compuestos de la invención entre aproximadamente 0,01 \mug/cc y
aproximadamente 1000 \mug/cc, preferiblemente entre
aproximadamente 0,1 \mug/cc y aproximadamente 100 \mug/cc. Para
la administración parenteral, una medida alternativa de cantidad
preferida es de desde aproximadamente 0,001 mg/kg hasta
aproximadamente 10 mg/kg (alternativamente, desde aproximadamente
0,01 mg/kg hasta aproximadamente 10 mg/kg), más preferiblemente
desde aproximadamente 0,01 mg/kg hasta aproximadamente 1 mg/kg
(desde aproximadamente 0,1 mg/kg hasta aproximadamente 1 mg/kg).
Para las administraciones orales, una medida alternativa de cantidad
de administración preferida es de desde aproximadamente 0,001 mg/kg
hasta aproximadamente 10 mg/kg (desde aproximadamente 0,1 mg/kg
hasta aproximadamente 10 mg/kg), más preferiblemente desde
aproximadamente 0,01 mg/kg hasta aproximadamente 1 mg/kg (desde
aproximadamente 0,1 mg/kg hasta aproximadamente 1 mg/kg). Para la
administración en forma de supositorio, una medida alternativa de
cantidad de administración preferida es desde aproximadamente 0,1
mg/kg hasta aproximadamente 10 mg/kg, más preferiblemente desde
aproximadamente 0,1 mg/kg hasta aproximadamente 1 mg/kg.
Para su uso para someter a ensayo la actividad
en la inhibición del transporte de glicina, se transfectaron células
eucariotas, preferiblemente células QT-6 derivadas
de fibroblastos de codorniz, para expresar una de las cuatro
variantes conocidas del GlyT-1 humano, concretamente
GlyT-1 a, GlyT-1b,
GlyT-1c, o GlyT-1d, o
GlyT-2 humano. Las secuencias de estos
transportadores GlyT-1 se describen en Kim et
al., Molec. Pharm. 45:608-617, 1994, exceptuando
que la secuencia que codifica para el extremo
N-terminal de GlyT-1 se dedujo
simplemente a partir de la secuencia correspondiente derivada de
rata. Esta secuencia que codifica para la proteína
N-terminal se ha confirmado ahora que corresponde a
la deducida por Kim et al. La secuencia de
GlyT-1d se describe en la patente de los EE.UU.
número 6.008.015, que se incorpora en el presente documento como
referencia en su totalidad. La secuencia del GlyT-2
humano se describe en la patente de los EE.UU. número 5.919.653. Los
vectores de expresión adecuados incluyen pRc/CMV (Invitrogen),
vector Zap Express (Stratagene Cloning Systems, Lajolla, CA; más
adelante en el presente documento "Stratagene"), vectores
pBk/CMV o pBk-RSV (Stratagene), vectores Bluescript
11 SK +/-Phagemid (Stratagene), LacSwitch (Stratagene), pMAM y pMAM
neo (Clontech), entre otros. Un vector de expresión adecuado es
capaz de promover la expresión del ADN de Glyt incluido en una
célula huésped adecuada, preferiblemente en una célula hospedadora
no de mamífero, que puede ser eucariota, fúngica o procariota. Tales
células huésped preferidas incluyen células de anfibio, aviares,
fúngicas, de insectos y de reptiles.
A una disolución de
4-bromoyodobenceno (10,0 g, 35,3 mmol) en
trietilamina (Et_{3}N, 100 mL) se añadió alcohol propargílico (2,7
ml, 2,57 g, 45,9 mmol), CuI (0,81 g, 4,24 mmol), y
Pd(PPh_{3})_{4} (1,63 g, 1,41 mmol). La mezcla se
agitó toda la noche, después se concentró la mezcla de reacción. La
cromatografía en columna (EtOAc al 20-35%/hexanos)
proporcionó
1-(4-bromofenil)-1-propin-3-ol
B (6,58 g, 88%) como un sólido amarillo/naranja.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}) 1,77 (t, 1 H),
4,48 (d, 2H), 7,29 (d, 2H), 7,45 (d, 2H).
Una disolución de
1-(4-bromofenil)-1-propin-3-ol
B (6,58 g, 31,2 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (THF; 66 mL) se
enfrió bruscamente en un baño de hielo. Se añadió gota a gota una
disolución al 65% p/p de Red-Al en tolueno (PhMe,
18,7 mL, 19,4 g, 62,4 mmol) durante 15 minutos. Después de 1 hora
se añadió acetato de etilo (EtOAc, 3,0 ml, 2,75 g, 31,2 mmol). La
mezcla de reacción se enfrió bruscamente en un baño de acetona/hielo
seco. Se añadió gota a gota una disolución de I_{2} (12,7 g, 49,9
mmol) en THF anhidro (66 mL). La mezcla de reacción se dejó que se
calentara lentamente a temperatura ambiente toda la noche. La
reacción se extinguió con Na_{2}SO_{3} saturado y se filtró a
través de celita. La torta de filtración se lavó bien con EtOAc. El
filtrado se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO_{4}), se
filtró, y se concentró. La cromatografía en columna (EtOAc al
20%/hexanos) proporcionó
(Z)-1-(4-bromofenil)-1-yodopropen-3-ol
C (8,82 g, 83%) como un sólido amarillo. ^{1}H-RMN
(300 MHz, CDCl_{3}) 1,82 (t, 1 H), 4,37 (dd colapsado, 2H), 6,25
(t, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,44 (d, 2H).
Se enfrió bruscamente una disolución de
(Z)-1-(4-bromofenil)-1-yodopropen-3-ol
C (8,81 g, 26,0 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (220 mL) en un baño de
acetonitrilo/hielo seco bajo argón. Se añadieron PPh_{3} (10,9 g,
41,6 mmol), y N-bromosuccinimida (NBS, 7,40 g, 41,6
mmol). Después de 1 hora, la reacción se extinguió con NaHCO_{3}
saturado. La mezcla se lavó con NaHCO_{3} saturado y salmuera, se
secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró, y se concentró. El residuo se
llevó inmediatamente a acetonitrilo anhidro (MeCN, 104 mL). Se
añadieron clorhidrato de t-butilsarcosina (5,20 g,
28,6 mmol), K_{2}CO_{3} (35,9 g, 260 mmol), y KI (21,6 g, 130
mmol). La mezcla se agitó toda la noche, después se filtró y la
torta de filtración se lavó con EtOAc. El filtrado se repartió entre
EtOAc y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó
(MgSO_{4}), se filtró, y se concentró. La cromatografía en columna
(EtOAc al 20%/hexanos) proporcionó éster de t-butilo
de
(Z)-N-(1-(4-bromofenil)-1-yodoprop-1-en-3-il)sarcosina
D (9,63 g, 80% en 2 etapas) como un aceite marrón claro.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}) 1,48 (s, 9H), 2,46
(s, 3H), 3,23 (s, 2H), 3,43 (d, 2H), 6,12 (t, 1 H), 7,34 (d, 2H),
7,43 (d, 2H).
Ejemplo
4-1
A una disolución de éster de
t-butilo de
(Z)-N-(1-(4-bromofenil)-1-yodoprop-1-en-3-il)sarcosina
D (29,86 g, 64,06 mmol) en dimetoxietano (300 mL) se añadió ácido
3-tiofenoborónico (9,02 g, 70,47 mmol),
Pd(PPh_{3})_{4} (3,70 g, 3,20 mmol), y
Na_{2}CO_{3} 2 M (300 mL). La reacción se calentó hasta 90ºC
con agitación mecánica vigorosa durante 4,5 horas. La mezcla se
enfrió y se repartió entre EtOAc y agua. La fase orgánica se lavó
con salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se concentró. La
cromatografía en columna (acetona al 2-5%/hexanos)
proporcionó éster de t-butilo de
(Z)-N-(1-(4-bromofenil)-1-(3-tienil)prop-1-en-3-il)sarcosina
E(i) (27,06 g, 78%) como un aceite amarillo.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}) 1,43 (s, 9H), 2,36
(s, 3H), 3,14 (s, 2H), 3,28 (d, 2H), 6,16 (7, 1 H), 6,86 (d, 1 H),
7,12-7,14 (m, 3H), 7,32 (dd colapsado, 1 H), 7,41
(d, 2H).
De una forma similar se preparó éster de
t-butilo de
(Z)-N-(1-(4-bromofenil)-1-(2-tienil)prop-1-en-3-il)sarcosina
E(ii) a partir de éster de t-butilo de
(Z)-N-(1-(4-bromofenil)-1-yodoprop-1-en-3-il)sarcosina
D y ácido 2-tiofenoborónico para dar 243 mg (52%) de
un aceite amarillo. ^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}) 1,43 (s, 9H), 2,39 (s, 3H), 3,16 (s, 2H), 3,38 (d, 2H),
6,16 (s, 1 H),6,90 (d, 1 H), 7,04 (dd colapsado, 1H), 7,19 (d, 2H),
7,35 (d, 1 H), 7,42 (d, 2H).
De una forma similar se preparó éster de
t-butilo de
(Z)-N-(1-(4-bromofenil)-1-(3-(4-metiltienil)prop-1-en-3-il)sarcosina
E(iii) a partir de éster de t-butilo de
(Z)-N-(1-(4-bromofenil)-1-yodoprop-1-en-3-il)sarcosina
D y ácido
3-metil-4-tiofenoborónico
para dar 574 mg (61%) de un aceite amarillo.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}) 1,42 (s, 9H), 1,85
(s, 3H), 2,33 (s, 3H), 3,10-3,12 (m, 4H), 6,35 (t, 1
H), 6,99 (d, 1H), 7,03 (d, 1 H), 7,10 (d, 2H), 7,38 (d, 2H).
De una forma similar se preparó éster de
t-butilo de
(Z)-N-(1-(4-bromofenil)-1-(2-(3-metiltienil)prop-1-en-3-il)sarcosina
E(iv) a partir de éster de t-butilo de
(Z)-N-(1-(4-bromofenil)-1-yodoprop-1-en-3-il)sarcosina
D y ácido
3-metil-2-tiofenoborónico
para dar 436 mg (47%) de un aceite amarillo.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}) 1,43 (s, 9H), 1,97
(s, 3H), 2,35(s, 3H), 3,12 (s, 2H), 3,16 (d, 2H), 6,43 (t,
1H), 6,90 (d, 1 H), 7,14 (d, 2H), 7,26 (d, 1H), 7,40 (d, 2H).
De una forma similar se preparó éster de
t-butilo de
(Z)-N-(1-(4-bromofenil)-1-(2-metilfenil)prop-1-en-3-il)sarcosina
E(v) a partir de éster de t-butilo de
(Z)-N-(1-(4-bromofenil)-1-yodoprop-1-en-3-il)sarcosina
D y ácido 2-toluilborónico para dar 379 mg (66%) de
un aceite amarillo.
\newpage
Ejemplo
5-1
A una disolución de éster de
t-butilo de
(Z)-N-(1-(4-bromofenil)-1-(3-tienil)prop-1-en-3-il)sarcosina
E(i) (21,14 g, 50,05 mmol) en dimetoxietano (210 mL) se
añadió ácido 4-isopropilbencenoborónico (16,41 g,
100,1 mmol), Pd(PPh_{3})_{4} (2,89 g, 2,50 mmol),
y Na_{2}CO_{3} 2 M (210 mL). Se calentó a reflujo la mezcla con
agitación vigorosa durante 2 horas. La mezcla se enfrió y se
repartió entre EtOAc y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera,
se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se concentró. La cromatografía en
columna (acetona al 2-5%/hexanos) seguido por una
segunda cromatografía (EtOAc al 2-20%/hexanos)
proporcionó éster de t-butilo de
(Z)-N-(1-(4-(4-isopropilfenil)fenil)-1-(3-tienil)prop-1-en-3-il)sarcosina
F(i) (18,65 g, 81%) como un aceite amarillo.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}) 1,29 (d, 6H), 1,44
(s, 9H), 2,39(s, 3H), 2,95 (hept, 1 H), 3,16 (s, 2H), 3,30
(d, 2H), 6,26 (t, 1H). 6,93 (d, 1 H), 7,18 (d, 1 H),
7,26-7,35 (m, 5H), 7,50-7,54 (m,
4H).
De una forma similar se preparó éster de
t-butilo de
(Z)-N-(1-(4-(3-tienil)fenil)-1-(3-tienil)prop-1-en-3-il)sarcosina
F(ii) a partir de éster de t-butilo de
(Z)-N-(1-(4-bromofenil)-1-(3-tienil)prop-1-en-3-il)sarcosina
E(i) y ácido 3-tiofenoborónico para dar 1,00
g (50%) de un aceite amarillo.
De una forma similar se preparó éster de
t-butilo de
(Z)-N-(1-(4-(2-tienil)fenil)-1-(3-tienil)prop-1-en-3-il)sarcosina
F(iii) a partir de éster de t-butilo de
(Z)-N-(1-(4-bromofenil)-1-(3-tienil)prop-1-en-3-il)sarcosina
E(i) y ácido 2-tiofenoborónico para dar 300
mg (64%) de un aceite amarillo.
De una forma similar se preparó éster de
t-butilo de
(Z)-N-(1-(4-(2-furil)fenil)-1-(3-tienil)prop-1-en-3-il)sarcosina
F(iv) a partir de éster de t-butilo de
(Z)-N-(1-(4-bromofenil)-1-(3-tienil))prop-1-en-3-il)sarcosina
E(i) y ácido 2-furanoborónico para dar 216
mg (82%) de un aceite amarillo. ^{1}H-RMN (300
MHz, CDCl_{3}) 1,44 (s, 9H), 2,38 (s, 3H), 3,16 (s, 2H), 3,30 (d,
2H), 6,23 (t,1 H), 6,48 (d, 1H), 6,64 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 7,16
(d, 1 H), 7,26-7,35 (m, 3H), 7,46 (s, 1 H), 7,58 (d,
2H).
De una forma similar se preparó éster de
t-butilo de
(Z)-N-(1-(4-(3-metoxifenil)fenil)-1-(3-tienil)prop-1-en-3-il)sarcosina
F(v) a partir de éster de t-butilo de
(Z)-N-(1-(4-bromofenil)-1-(3-tienil)prop-1-en-3-il)sarcosina
E(i) y ácido 3-metoxifenilborónico para dar
241 mg (99%) de un aceite amarillo. ^{1}H-RMN (300
MHz, CDCl_{3}) 1,44 (s, 9H), 2,39 (s, 3H), 3,17(s, 2H),
3,30 (d, 2H), 3,86 (s, 3H), 6,26 (t, 1 H), 6,88-6,93
(m, 2H), 7,12 (s, 1 H), 7,18-7,19 (m, 2H),
7,33-7,38 (m, 4H), 7,52 (d, 2H).
De una forma similar se preparó éster de
t-butilo de
(Z)-N-(1-(4-(3-metilfenil)fenil)-1-(3-tienil)prop-1-en-3-il)sarcosina
F(vi) a partir de éster de t-butilo de
(Z)-N-(1-(4-bromofenil)-1-(3-tienil)prop-1-en-3-il)sarcosina
E(i) y ácido
3-metil-fenilborónico para dar 150
mg (64%) de un aceite amarillo pálido. ^{1}H-RMN
(300 MHz, CDCl_{3}) 1,45 (s, 9H), 2,40 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 3,17
(s, 2H), 3,32 (d, 2H), 6,26 (t, 1H), 6,94 (d, 1H),
7,15-7,19 (m, 3H), 7,30-7,41 (m,
5H), 7,52 (d, 2H).
De una forma similar se preparó éster de
t-butilo de
(Z)-N-(1-(4-(3-(trifluorometoxi)fenil)fenil)-1-(3-tienil)prop-1-en-3-il)sarcosina
F(vii) a partir de éster de t-butilo de
(Z)-N-(1-(4-bromofenil)-1-(3-tienil)prop-1-en-3-il)sarcosina
E(i) y ácido 3-(trifluorometoxi)fenilborónico para
dar 127 mg (51%) de un aceite amarillo.
\newpage
De una forma similar se preparó éster de
t-butilo de
(Z)-N-(1-(4-(3-cianofenil)fenil)-1-(3-tienil)prop-1-en-3-il)sarcosina
F(viii) a partir de éster de t-butilo de
(Z)-N-(1-(4-bromofenil)-1-(3-tienil)prop-1-en-3-il)sarcosina
E(i) y ácido 3-cianofenilborónico para dar
57 mg (77%) de un aceite amarillo.
De una forma similar se preparó éster de
t-butilo de
(Z)-N-(1-(4-(3-tienil)fenil)-1-(2-tienil)prop-1-en-3-il)sarcosina
F(ix) a partir de éster de t-butilo de
(Z)-N-(1-(4-bromofenil)-1-(2-tienil)prop-1-en-3-il)sarcosina
E(ii) y ácido 3-tiofenoborónico para dar 152
mg (76%) de un aceite amarillo. ^{1}H-RMN (300
MHz, CDCl_{3}) 1,44 (s, 9H), 2,40 (s, 3H), 3,18 (s, 2H), 3,41 (d,
2H), 6,24 (t, 1 H), 6,94 (d, 1 H), 7,06 (dd, 1 H),
7,35-7,39 (m, 4H), 7,46 (d, 1H), 7,54 (d, 2H).
De una forma similar se preparó éster de
t-butilo de
(Z)-N-(1-(4-(3-tienil)fenil)-1-(3-(4-metiltienil))prop-1-en-3-il)sarcosina
F(x) a partir de éster de t-butilo de
(Z)-N-(1-(4-bromofenil)-1-(3-(4-metiltienil)prop-1-en-3-il)sarcosina
E(iii) y ácido 3-tiofenoborónico ácido para
dar 222 mg (64%) de un aceite amarillo.
De una forma similar se preparó éster de
t-butilo de
(Z)-N-(1-(4-(3-(trifluorometil)fenil)fenil)-1-(3-(4-metiltienil))prop-1-en-3-il)sarcosina
F(xi) a partir de éster de t-butilo de
(Z)-N-(1-(4-bromofenil)-1-(3-(4-metiltienil)prop-1-en-3-il)sarcosina
E(iii) y ácido 3-(trifluorometil)fenilborónico para
dar 260 mg (54%) de un aceite amarillo claro.
De una forma similar se preparó éster de
t-butilo de
(Z)-N-(1-(4-(3-metoxifenil)fenil)-1-(3-(4-metiltienil))prop-1-en-3-il)sarcosina
F(xii) a partir de éster de t-butilo de
(Z)-N-(1-(4-bromofenil)-1-(3-(4-metiltienil)prop-1-en-3-il)sarcosina
E(iii) y ácido 3-metoxifenilborónico para
dar 193 mg (69%) de un aceite amarillo.
De una forma similar se preparó éster de
t-butilo de
(Z)-N-(1-(4-(3-metilfenil)fenil)-1-(2-(3-metiltienil))prop-1-en-3-il)sarcosina
F(xiii) a partir de éster de t-butilo de
(Z)-N-(1-(4-bromofenil)-1-(2-(3-metiltienil)prop-1-en-3-il)sarcosina
E(iv) y ácido 3-metilfenilborónico para dar
176 mg (73%) de un aceite amarillo. ^{1}H-RMN (300
MHz,CDCl_{3}) 1,44 (s, 9H), 2,02 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,41 (s,
3H), 3,14 (s, 2H), 3,19 (d, 2H), 6,50 (t, 1H), 6,92 (d, 1H),
7,16(d, 1H), 7,26-7,39 (m, 6H), 7,50 (d,
2H).
De una forma similar se preparó éster de
t-butilo de
(Z)-N-(1-(4-(3-tienil)fenil)-1-(2-metilfenil)prop-1-en-3-il)sarcosina
F (xiv) a partir de éster de t-butilo de
(Z)-N-(1-(4-bromofenil)-1-(2-metilfenil)prop-1-en-3-il)sarcosina
E(v) y ácido 3-tiofenoborónico para dar 62
mg (48%) de un aceite amarillo.
Ejemplo
6-1
Se disolvió éster de t-butilo de
(Z)-N-(1-(4-(4-isopropilfenil)fenil)-1-(3-tienil)prop-1-en-3-il)sarcosina
F(i) (18,62 g, 40,3 mmol) en ácido fórmico al 96% (200 ml).
La disolución se calentó a 40ºC toda la noche, después se concentró.
El residuo se evaporó dos veces conjuntamente con CH_{2}Cl_{2}.
La cromatografía en columna (MeOH al
2-15%/CH_{2}Cl_{2}) proporcionó un sólido
amarillo pálido. La trituración con metanol (MeOH) proporcionó
(Z)-N-(1-(4-(4-isopropilfenil)fenil)-1-(3-tienil)prop-1-en-3-il)sarcosina
G(i) pura (11,38 g, 70%) como un sólido blanco.
^{1}H-RMN (300 MHz,
metanol-d_{4}) 1,23 (d, 6H), 2,47 (s, 3H), 2,92
(hept, 1H), 3,26 (s, 2H), 3,50 (d, 2H), 6,22 (t, 1 H), 6,94 (d, 1H),
7,32 (d, 4H), 7,46 (d, 1H), 7,57-7,65 (m, 5H).
\newpage
De una forma similar se preparó
(Z)-N-(1-(4-(3-tienil)fenil)-1-(3-tienil)prop-1-en-3-il)sarcosina
G(ii) a partir de éster de t-butilo de
(Z)-N-(1-(4-(3-tienil)fenil)-1-(3-tienil)prop-1-en-3-il)sarcosina
F(ii) para dar 486 mg (61%) de un polvo blanco.
De una forma similar se preparó
(Z)-N-(1-(4-(2-tienil)fenil)-1-(3-tienil)prop-1-en-3-il)sarcosina
G(iii) a partir de éster de t-butilo de
(Z)-N-(1-(4-(2-tienil)fenil)-1-(3-tienil)prop-1-en-3-il)sarcosina
F(iii) para dar 145 mg (53%) de un polvo blanco.
De una forma similar se preparó
(Z)-N-(1-(4-(2-furil)fenil)-1-(3-tienil)prop-1-en-3-il)sarcosina
G(iv) a partir de éster de t-butilo de
(Z)-N-(1-(4-(2-furil)fenil)-1-(3-tienil)prop-1-en-3-il)sarcosina
F(iv) para dar 158 mg (97%) de un aceite incoloro.
^{1}H-RMN (300 MHz,
metanol-d_{4}) 2,74 (s, 3H), 3,63 (s, 2H), 3,88
(d, 2H), 6,31 (t, 1 H), 6,42 (s, 1 H), 6,58 (d, 1 H), 6,80 (d, 1 H),
7,10 (s, 1H), 7,25 (d, 2H), 7,31 (dd colapsado, 1 H), 7,41 (s, 1 H),
7,52 (d, 2H).
De una forma similar se preparó
(Z)-N-(1-(4-(3-metoxifenil)fenil)-1-(3-tienil)prop-1-en-3-il)sarcosina
G(v) a partir de éster de t-butilo de
(Z)-N-(1-(4-(3-metoxifenil)fenil)-1-(3-tienil)prop-1-en-3-il)sarcosina
F(v) para dar 156 mg (74%) de una espuma blanquecina.
^{1}H-RMN (300 MHz,
metanol-d_{4}) 2,76 (s, 3H), 3,56 (s, 2H), 3,82
(s, 3H), 3,91 (d, 2H), 6,36 (t, 1 H), 6,82-6,88 (m,
2H), 7,06-7,11 (m, 3H), 7,26-7,32
(m, 4H), 7,46 (d, 2H).
De una forma similar se preparó
(Z)-N-(1-(4-(3-metilfenil)fenil)-1-(3-tienil)prop-1-en-3-il)sarcosina
G(vi) a partir de éster de t-butilo de
(Z)-N-(1-(4-(3-metilfenil)fenil)-1-(3-tienil)prop-1-en-3-il)sarcosina
F(vi) para dar 127 mg (100%) de un aceite incoloro.
^{1}H-RMN (300 MHz,
metanol-d_{4}) 2,38 (s, 3H), 2,76 (s, 3H), 3,56
(s, 2H), 3,90 (d, 2H), 6,36 (t, 1H), 6,83 (d, 1H),
7,10-7,15 (m, 2H), 7,24-7,33 (m,
6H), 7,46 (d, 2H).
De una forma similar se preparó
(Z)-N-(1-(4-(3-(trifluorometoxi)fenil)fenil)-1-(3-tienil)prop-1-en-3-il)sarcosina
G(vii) a partir de éster de t-butilo de
(Z)-N-(1-(4-(3-(trifluorometoxi)fenil)fenil)-1-(3-tienil)prop-1-en-3-il)sarcosina
F(vii) para dar 80 mg (78%) de un polvo blanco.
De una forma similar se preparó
(Z)-N-(1-(4-(3-cianofenil)fenil)-1-(3-tienil)prop-1-en-3-il)sarcosina
G(viii) a partir de éster de t-butilo de
(Z)-N-(1-(4-(3-cianofenil)fenil)-1-(3-tienil)prop-1-en-3-il)sarcosina
F(viii) para dar 48 mg (84%) de un polvo blanco.
De una forma similar se preparó
(Z)-N-(1-(4-(3-tienil)fenil)-1-(2-tienil)prop-1-en-3-il)sarcosina
G(ix) a partir de éster de t-butilo de
(Z)-N-(1-(4-(3-tienil)fenil)-1-(2-tienil)prop-1-en-3-il)sarcosina
F(ix) para dar 108 mg (59%) de un polvo blanco.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}) 2,73 (s, 3H), 3,44
(s, 2H), 3,88 (d, 2H), 6,14 (t, 1H), 6,90 (d, 1 H), 7,04 (dd, 1 H),
7,26-7,34 (m, 4H), 7,38-7,41 (m,
2H), 7,48 (d, 2H).
De una forma similar se preparó
(Z)-N-(1-(4-(3-tienil)fenil)-1-(3-(4-metiltienil))prop-1-en-3-il)sarcosina
G(x) a partir de éster de t-butilo de
(Z)-N-(1-(4-(3-tienil)fenil)-1-(3-(4-metiltienil))prop-1-en-3-il)sarcosina
F(x) para dar 157 mg (82%)de un polvo blanco.
De una forma similar se preparó
(Z)-N-(1-(4-(3-(trifluorometil)fenil)fenil)-1-4-metil-3-tienil))prop-1-en-3-il)sarcosina
G(xi) a partir de éster de t-butilo de
(Z)-N-(1-(4-(3-(trifluorometil)fenil)fenil)-1-(4-metil-3-tienil)prop-1-en-3-il)sarcosina
F(xi) para dar 99 mg (73%) de un polvo blanco.
\newpage
De una forma similar se preparó
(Z)-N-(1-(4-(3-metoxifenil)fenil)-1-(4-metil-3-tienil)prop-1-en-3-il)sarcosina
G(xii) a partir de éster de t-butilo de
(Z)-N-(1-(4-(3-metoxifenil)fenil)-1-(4-metil-3-tienil)prop-1-en-3-il)sarcosina
F(xii) para dar 152 mg (69%) de un polvo blanco.
De una forma similar se preparó
(Z)-N-(1-(4-(3-metilfenil)fenil)-1-(3-metil-2-tienil))prop-1-en-3-il)sarcosina
G(xiii) a partir de éster de t-butilo de
(Z)-N-(1-(4-(3-metilfenil)fenil)-1-(3-metil-2-tienil))prop-1-en-3-il)sarcosina
F(xiii) para dar 129 mg (99%) de un polvo blanco.
^{1}H-RMN (300 MHz,
metanol-d_{4}) 1,97 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,80
(s, 3H), 3,58 (s, 2H), 3,81 (d, 2H), 6,65 (t, 1H), 6,90 (d, 1 H),
7,15 (dd colapsado, 1H), 7,26-7,38 (m, 6H), 7,48 (d,
2H).
De una forma similar se preparó
(Z)-N-(1-(4-(3-tienil)fenil)-1-(2-metilfenil)prop-1-en-3-il)sarcosina
G(xiv) a partir de éster de t-butilo de
(Z)-N-(1-(4-(3-tienil)fenil)-1-(2-metilfenil)prop-1-en-3-il)sarcosina
F(xiv) para dar 37 mg (61%)de un polvo blanco.
Ejemplo
7
Este ejemplo ilustra un método para la medición
de la captación de glicina por células cultivadas transfectadas.
Se lavaron dos veces células transfectadas de
forma estable con GlyT-1C (véase Kim, et al.,
Molecular Pharmacology, 45, 1994:608-617) con
solución salina tamponada con HEPES (HBS). Entonces se incubaron las
células durante 10 minutos a 37ºC bien con (a) sin competidor
potencial, (b) glicina no radioactiva 10 mM o (c) una concentración
de un fármaco candidato. Se usó una gama de concentraciones del
fármaco candidato para generar datos para calcular la concentración
que daba como resultado el 50% del efecto (es decir, las CI_{50},
que son las concentraciones de fármaco que inhiben en un 50% la
captación de glicina). Se añadió entonces una disolución que
contenía [^{3}H] glicina a una concentración final de 50 nM (17,5
Ci/mmol). Se incubaron entonces las células con agitación suave
durante otros 30 minutos a 37ºC, tras lo cual la mezcla de reacción
se aspiró y se lavó tres veces con HBS enfriada en hielo. Se lisaron
las células con líquido de centelleo y se dejaron equilibrar. Se
determinó la radioactividad en las células usando un contador de
centelleo. Se compararon los datos entre las mismas células que se
pusieron en contacto o no se pusieron en contacto con un agente
candidato, dependiendo del ensayo que se estuviera llevando a
cabo.
Los compuestos de la presente invención eran
activos como inhibidores de GlyT-1.
Este ejemplo ilustra un método usado para medir
la interacción de los compuestos al sitio de glicina del receptor
NMDA. En este ensayo se usa un agente de unión al sitio de la
glicina de NMDA conocido, (MDL 105519 tritiado, disponible de
Amersham), para unirse al tejido de hipocampo de rata. El compuesto
de prueba se introduce entonces y se deja que desplace al ligando
caliente. La unión del compuesto de prueba desplazará al ligando
caliente y dará como resultado una radioactividad reducida que
puede cuantificarse. Los compuestos se prueban generalmente a dos
concentraciones, si se observa la inhibición los compuestos se
vuelven a probar a varias concentraciones para general una curva de
dosis-respuesta a partir de la que se puede
determinar una CI_{50}.
Los compuestos de prueba se preparan para el
ensayo por dilución con tampón Tris-acetato 50 mM.
Las alícuotas de membranas de hipocampo de rata usadas en el ensayo
se lavaron dos veces con tampón Tris-acetato 10 mM
frío y se sometieron a ultracentrifugación a 20.000 rpm durante 15
minutos, y con nueva homogeneización entre los lavados. Los
sedimentos finales se resuspendieron en tampón
Tris-acetato 50 mM para proporcionar las membranas
en una concentración apropiada para el ensayo. Se define la unión no
específica en presencia de glicina 1 mM. La unión total se define
por la presencia sólo de tampón Tris-acetato.
La mezcla de reacción se prepara por la
combinación de 75 \mug de preparación de membrana de hipocampo
homogeneizada con [3H]-MDL 105519 hasta una
concentración final de 5 nM y glicina o el compuesto a prueba como
una disolución en tampón Tris-acetato. La reacción
se agita mientras se incuba a temperatura ambiente durante 30
minutos. Se recogieron las placas sobre filtros GFC usando un
colector 48w Brandell. Los filtros GFC se tratan previamente
durante al menos 30 minutos con una disolución de GSA al 0,5%
preparada en agua destilada para reducir la unión no específica del
ligando caliente al filtro. Los pocillos de la placa se lavan con
4-5 volúmenes de tampón
Tris-acetato 50 mM. Se transfieren entonces los
filtros a viales de centelleo y se añade 2 ml de líquido de
centelleo a cada vial. Los viales se dejan en reposo toda la noche
antes de contarse en un contador \beta de Beckman. Se analizan
los datos usando un software Prism.
Los compuestos de la presente invención no
muestran una unión significativa al sitio de unión de la glicina
asociado al receptor NMDA.
Este ejemplo ilustra un ensayo usado para medir
la reactividad cruzada de los compuestos con el receptor de
glicina. En este ensayo, se usa el agente conocido de unión al
receptor de glicina [3H]-estricnina para unirse al
tejido de médula espinal de rata. Se introduce entonces el compuesto
de prueba y se deja que desplace al ligando caliente. La unión del
compuesto de prueba desplazará al ligando caliente y dará como
resultado una radioactividad reducida, que puede cuantificarse. Se
prueban generalmente los compuestos a dos concentraciones, si se
observa inhibición los compuestos se vuelven a probar a varias
concentraciones para generar una curva de
dosis-respuesta a partir de la que puede
determinarse la CI_{50}.
Los compuestos de prueba se preparan para el
ensayo mediante la dilución en tampón de fosfato de potasio. Las
alícuotas de membrana de médula espinal de rata usadas en el ensayo
se lavan con dos porciones de tampón fosfato frío seguido por
microcentrifugación a 4ºC, a 14.000 rpm entre los lavados. Los
sedimentos finales se resuspenden entonces en un volumen de tampón
fosfato para proporcionar concentraciones apropiadas para las
condiciones del ensayo. La unión no específica y total se definen
por una concentración final 10 mM de glicina y sólo tampón fosfato,
respectivamente.
La mezcla de la reacción se prepara mediante la
combinación de 150 \mug de membrana de médula espinal de rata con
[3H]-estricnina hasta una concentración final de 7
nM y glicina o compuesto de prueba. Se incuba la mezcla de reacción
durante dos horas mientras que se agita en hielo. Se recogen las
placas sobre filtros GFC usando un colector 48w Brandell. Los
filtros GFC se tratan previamente durante al menos 30 minutos con
una disolución de GSA al 0,5% preparada en agua destilada para
reducir la unión no específica. Los pocillos de la placa se lavan
con 4-5 volúmenes de tampón fosfato frío. Se
transfieren entonces los filtros a viales de centelleo y se añade 2
ml de líquido de centelleo a cada vial. Los viales se dejan en
reposo toda la noche antes de contarse en un contador \beta de
Beckman. Se analizan los datos usando un software Prism.
Los compuestos de la presente invención no
muestran una unión significativa al receptor de la glicina.
Este ejemplo ilustraba un estudio de toxicidad
con dosificación oral con dosis múltiples durante 5 días con
inhibidores de GlyT1. Se administraron los compuestos por vía oral
(v.o.) a ratones macho CD-1 durante 5 días, a 40
mg/kg/día. Se registraron las observaciones de comportamiento
(signos clínicos) y los pesos corporales a diario para todos los
compuestos probados. Se compraron los ratones macho
CD-1 en Charles River Labs (Kingston, NY). Cuando
llegaron los animales pesaban entre 20-25 gramos.
Los animales se aclimataron en viveros con una temperatura/humedad
controlada (72º \pm 5ºF/50% \pm 5%), con un ciclo común de 12
horas de luz/oscuridad (luces encendidas a las 07:00 horas) durante
5 días antes de la prueba. Se les dio a todos los animales comida
(comida para roedores Purina Labdiet® nº 5001) y agua (suministrada
por Elizabethtown Water Company) sin restricciones durante el
periodo de aclimatación y durante todo el estudio. En el día antes
de la iniciación de la prueba los animales se asignaron
aleatoriamente a los grupos: Todos los animales elegidos para las
pruebas pesaban al menos 20 gramos y parecían en buen estado. Cada
animal se dosificó una vez al día durante 5 días. Los animales
permanecieron en el lugar durante un periodo de recuperación de 3
días después del periodo de dosificación de múltiples dosis.
Se preparó una concentración madre nueva de cada
compuesto de prueba en el día del inicio del estudio. Se diluyeron
alícuotas hasta las concentraciones necesarias para la dosificación
diaria. Las disoluciones madre se mantuvieron en el frigorífico
cuando no se usaban. Cada compuesto se disolvió en una pequeña
cantidad de agua destilada. Puede tener que añadirse un equivalente
de hidróxido de sodio (2 N) para ayudar a la disolución de cada
agente de prueba. Se añadió el vehículo entonces en cantidad
suficiente para dar el volumen final. Los volúmenes finales se
ajustaron para reflejar el porcentaje de base libre cuando fue
apropiado. El vehículo usado en este experimento era
hidroxipropil-\beta-ciclodextrina
(HPCD) Acros, lote 011849601, disuelto en agua destilada para
formar una concentración en peso/volumen del 10%. Se ajustó el pH
usando hidróxido de sodio (2 N), para igualarlo al de los agentes
de prueba (normalmente entre 8 a 10). Todos los compuestos de
prueba preparados estaban en disolución y eran transparentes o en
estaban suspensión y eran ligeramente turbios. Se mezclaron las
suspensiones inmediatamente antes de su uso.
A todos los animales se les administró bien
compuesto de prueba o bien vehículo por vía oral (v.o.) a través de
agujas para sonda nasogástrica del calibre 21, en volúmenes de 10,0
ml/kg. Se usaron los pesos corporales diarios para determinar el
volumen de dosificación individual. Todos los compuestos de prueba
se pesaron en una balanza analítica Denver Instruments (modelo nº
A-250). Los animales se pesaron en una balanza
portátil Ohaus de carga superior modelo nº LS2000.
\newpage
Los animales se evaluaron para determinar
comportamientos manifiestos (signos clínicos) inmediatamente después
de la administración de los agentes de prueba, después otra vez a
las 4 y a las 24 horas. Se evaluaron los animales en función de 27
signos clínicos diferentes:
Actividad: Describe si el animal es hiper o
hipoactivo de manera anómala.
Ataxia: Forma de andar inestable, incapacidad
para coordinar los movimientos musculares voluntarios.
Catalepsia: Un estado caracterizado por una
rigidez cérea de las extremidades, que pueden situarse en varias
posiciones que se mantienen durante un tiempo, carencia de respuesta
a estímulos, muestran pulso y respiración y piel pálida.
Cromaturia: Una secreción de color rojizo en la
orina.
Cromodacriorrea: Una secreción de color rojizo
en los ojos.
Estado de las heces: Blandas y acuosas, duras y
pequeñas.
Convulsiones:
- Clónicas: Un tono y relajación generalizados e intermitentes de los músculos esqueléticos.
- Tónicas: Un tono muscular constante generalizado, con frecuencia acompañado de extensión de las extremidades posteriores y/o anteriores.
Cianosis: Un color azulado de los tejidos
externos (orejas, dedos, rabo)
Muerte: Aclarar si de naturaleza espontánea o
sacrificio.
Enoftalmia: Retracción anormal de los ojos en
las órbitas.
Epistaxis: Una secreción de color rojizo por la
nariz.
Exoftalmia: Protrusión anómala de los ojos.
Flacidez: Los músculos esqueléticos parecen
estar sin tono.
Postura encorvada: El animal parece andar en lo
alto fuera del suelo.
Hipersensibilidad al tacto: El animal vocaliza o
se vuelve excesivamente activo durante el manejo.
Lagrimeo (ambos ojos): secreción y salida de
lágrimas.
Decúbito lateral: El animal se pone de forma
espontánea en decúbito supino.
Pérdida de rectitud: El animal permanece en
decúbito supino cuando se pone en esa posición.
Miosis: Contracción excesiva de las pupilas del
ojo.
Midriasis: Dilatación excesiva de las pupilas
del ojo.
Ptosis palpebral: Se refiere a la caída del
párpado superior de ambos ojos.
Piloerección: Erizamiento del pelo de la espalda
y del cuello.
Estertores: (húmedo o seco): Húmedo (de la
mucosa): se oye un sonido burbujeante durante la respiración. Seco:
Se oye un sonido áspero o musical durante la respiración.
Respiración (\uparrow\downarrow): Un aumento
o disminución inusual en esta actividad.
Rigidez: Cérea: Las extremidades se quedan en la
posición en la que se ponen. Tubo de plomo: rigidez muscular, hay
dificultad para mover las extremidades.
Salivación (aumentada): La formación y secreción
excesiva de saliva.
Sedación: El animal responde lentamente cuando
se toca o se maneja.
Estereotipia: Repetición constante de ciertos
movimientos sin sentido.
Temblores: Microtemblores: una vibración rápida
constante del cuerpo y/o las extremidades. Macrotemblores: Una
vibración rápida del cuerpo y/o las extremidades que parece aumentar
y disminuir con el tiempo.
Cualquier animal que mostrara 1) pérdida de peso
corporal, de modo que su valor cayera hasta el 75% del valor medio
del grupo control durante 2 días consecutivos, o 2) aparición de un
estado moribundo, de manera que el animal no pudiera ya alimentarse
o beber normalmente, se sacrificó antes de que acabara el
estudio.
Los datos de toxicidad obtenidos a lo largo del
ensayo según se ha descrito anteriormente se facilitan en las tablas
1 a 14 para los compuestos Gi a Gxiv incluidos. Se observaron los
animales inmediatamente después de la administración y otra vez a
las 4 y a las 24 horas. Las observaciones se notificaron usando el
código numérico del siguiente gráfico:
\vskip1.000000\baselineskip
| 0 | Apariencia Normal | 7 | Epistaxis | 14 | Ptosis palpebral | 21 | Rigidez |
| 1 | Actividad (aum./dism.) | 8 | Cianosis | 15 | Pérdida de rectitud | 22 | Ataxia |
| 2 | Sedación/Letargo | 9 | Flacidez | 16 | Cromaturia | 23 | Temblores |
| 3 | Piloerección | 10 | Respiración | 17 | Salivación | 24 | Convulsiones |
| 4 | Estereotipia | 11 | Postura encorvada | 18 | Lagrimeo | 25 | Catalepsia |
| 5 | Heces blandas | 12 | Enoftalmia | 19 | Miosis | 26 | Decúbito lateral |
| 6 | Cromodacriorrea | 13 | Exoftalmia | 20 | Midriasis | 27 | Muerte |
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
| 4 horas | ||||||
| Día | ||||||
| Nº de animal | Dosis (mg/kg) | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| 1 | 40 | 0 | 0 | 0 | 14 | 0 |
| 2 | 40 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 3 | 40 | 0 | 0 | 0 | 14,10 | 0 |
| 24 horas | ||||||
| Día | ||||||
| Nº de animal | Dosis (mg/kg) | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| 1 | 40 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 2 | 40 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 3 | 40 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 4 horas | ||||||
| Día | ||||||
| Nº de animal | Dosis (mg/kg) | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| 1 | 40 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 2 | 40 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 3 | 40 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 24 horas | ||||||
| Día | ||||||
| Nº de animal | Dosis (mg/kg) | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| 1 | 40 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 2 | 40 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 3 | 40 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
| 4 horas | ||||||
| Día | ||||||
| Nº de animal | Dosis (mg/kg) | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| 1 | 40 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 2 | 40 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 3 | 40 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 24 horas | ||||||
| Día | ||||||
| Nº de animal | Dosis (mg/kg) | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| 1 | 40 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 2 | 40 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 3 | 40 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 4 horas | ||||||
| Día | ||||||
| Nº de animal | Dosis (mg/kg) | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| 1 | 40 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 2 | 40 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 3 | 40 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 24 horas | ||||||
| Día | ||||||
| Nº de animal | Dosis (mg/kg) | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| 1 | 40 | 0 | 0 | 0 | 00 | 0 |
| 2 | 40 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 3 | 40 | 0 | 0 | 0 | 00 | 0 |
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
| 4 horas | ||||||
| Día | ||||||
| Nº de animal | Dosis (mg/kg) | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| 1 | 40 | 0 | 1 | 0 | 1, 22, 26, 15 | 1, H |
| 2 | 40 | 0 | 0 | 0 | 1, 22, 24+, 26, 15, 14 | 1, 22, 15, 14 |
| 3 | 40 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 24 horas | ||||||
| Día | ||||||
| Nº de animal | Dosis (mg/kg) | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| 1 | 40 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 2 | 40 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 3 | 40 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| H cabezazos | ||||||
| + provocado por el tacto |
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
| 4 horas | ||||||
| Día | ||||||
| Nº de animal | Dosis (mg/kg) | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| 1 | 40 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 2 | 40 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 3 | 40 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 24 horas | ||||||
| Día | ||||||
| Nº de animal | Dosis (mg/kg) | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| 1 | 40 | 0 | 0 | 0 | 0 | - - - |
| 2 | 40 | 0 | 0 | 0 | 0 | - - - |
| 3 | 40 | 0 | 0 | 0 | 0 | - - - |
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
| 4 horas | ||||||
| Día | ||||||
| Nº de animal | Dosis (mg/kg) | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| 1 | 40 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 2 | 40 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 3 | 40 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 24 horas | ||||||
| Día | ||||||
| Nº de animal | Dosis (mg/kg) | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| 1 | 40 | 0 | 0 | 0 | 0 | - - - |
| 2 | 40 | 0 | 0 | 0 | 0 | - - - |
| 3 | 40 | 0 | 0 | 0 | 0 | - - - |
| 4 horas | ||||||
| Día | ||||||
| Nº de animal | Dosis (mg/kg) | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| 1 | 40 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 2 | 40 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 3 | 40 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 24 horas | ||||||
| Día | ||||||
| Nº de animal | Dosis (mg/kg) | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| 1 | 40 | 0 | 0 | 0 | 0 | - - - |
| 2 | 40 | 0 | 0 | 0 | 0 | - - - |
| 3 | 40 | 0 | 0 | 0 | 0 | - - - |
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
| 4 horas | ||||||
| Día | ||||||
| Nº de animal | Dosis (mg/kg) | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| 1 | 40 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 2 | 40 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 3 | 40 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 24 horas | ||||||
| Día | ||||||
| Nº de animal | Dosis (mg/kg) | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| 1 | 40 | 0 | 0 | 0 | 0 | - - - |
| 2 | 40 | 0 | 0 | 0 | 0 | - - - |
| 3 | 40 | 0 | 0 | 0 | 0 | - - - |
| 4 horas | ||||||
| Día | ||||||
| Nº de animal | Dosis (mg/kg) | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| 1 | 40 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 2 | 40 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 3 | 40 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 24 horas | ||||||
| Día | ||||||
| Nº de animal | Dosis (mg/kg) | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| 1 | 40 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 2 | 40 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 3 | 40 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
| 4 horas | ||||||
| Día | ||||||
| Nº de animal | Dosis (mg/kg) | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| 1 | 40 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 2 | 40 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 3 | 40 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 24 horas | ||||||
| Día | ||||||
| Nº de animal | Dosis (mg/kg) | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| 1 | 40 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 2 | 40 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 3 | 40 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 4 horas | ||||||
| Día | ||||||
| Nº de animal | Dosis (mg/kg) | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| 1 | 40 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 2 | 40 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 3 | 40 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 24 horas | ||||||
| Día | ||||||
| Nº de animal | Dosis (mg/kg) | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| 1 | 40 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 2 | 40 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 3 | 40 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
| 4 horas | ||||||
| Día | ||||||
| Nº de animal | Dosis (mg/kg) | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| 1 | 40 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 2 | 40 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 3 | 40 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 24 horas | ||||||
| Día | ||||||
| Nº de animal | Dosis (mg/kg) | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| 1 | 40 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 2 | 40 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 3 | 40 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 4 horas | ||||||
| Día | ||||||
| Nº de animal | Dosis (mg/kg) | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| 1 | 40 | 14 | 0 | 14 | 0 | 14 |
| 2 | 40 | 1, 22, 14, 10, 2 | 1, 22, 15, 10 | 0 | 1, 22, 14, H, 10, 2 | 0 |
| 3 | 40 | 0 | 0 | 14 | 0 | 0 |
| 24 horas | ||||||
| Día | ||||||
| Nº de animal | Dosis (mg/kg) | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| 1 | 40 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 2 | 40 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 3 | 40 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| H Cabezazos |
A modo de comparación los compuestos de fórmula
1 son menos tóxicos que otros inhibidores de GliT1 de potencia
similar. Por ejemplo los compuestos H, I, J, K de a continuación,
mostraron un perfil de toxicidad superior que los compuestos de la
presente invención según se observa en las tablas 15, 16, 17 y
18.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
| 4 horas | ||||||
| Día | ||||||
| Nº de animal | Dosis (mg/kg) | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| 1 | 40 | 0 | 0 | 0 | 1, 22, 8, 14, 10, 2 | 1, 2 |
| 2 | 40 | 0 | 1, 22, 10, 2 | 1, 26, 15, 3, 10, 2 | 0 | 1, 2 |
| 3 | 40 | 1, 3, 14, 2 | 1, 22, 14, 2 | 1, 22, 9, 10, 2 | 1, 9, 26, 15, 14, 10, 2 | 1,2 |
| * En este experimento las observaciones de comportamiento se registraron sólo una vez al día. |
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
| 4 horas | ||||||
| Día | ||||||
| Nº de animal | Dosis (mg/kg) | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| 16 | 40 | \downarrow1,26, \downarrow10 | \downarrow1,22,26, \downarrow10 | \downarrow1,22, \downarrow10 | \downarrow1,22,26, \downarrow10,I | \downarrow1,22, \downarrow10 |
| 17 | 40 | \downarrow1,22, \downarrow10 | \downarrow1,22, \downarrow10 | \downarrow1,26, \downarrow10 | \downarrow1,26,15, \downarrow10 | \downarrow1,26, \downarrow10 |
| 18 | 40 | \downarrow1,22,26, \downarrow10 | \downarrow1,22, \downarrow10 | \downarrow1,22,26, \downarrow10 | \downarrow1,22, \downarrow10 | \downarrow1,22, \downarrow10 |
| 24 horas | ||||||
| Día | ||||||
| Nº de animal | Dosis (mg/kg) | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| 16 | 40 | 0 | 0 | 0 | 0 | - - - |
| 17 | 40 | 0 | 0 | 0 | 0 | - - - |
| 18 | 40 | 0 | 0 | 0 | 0 | - - - |
| I = picor intenso |
| 4 horas | ||||||
| Día | ||||||
| Nº de animal | Dosis (mg/kg) | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| 1 | 10 | 0 | 00 | 0 | 0 | |
| 2 | 10 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 3 | 10 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 24 horas | ||||||
| Día | ||||||
| Nº de animal | Dosis (mg/kg) | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| 1 | 25 | 0 | 1,2 | 1, 9, 18, 26, 15, 14, 10, 2* | - - - | - - - |
| 2 | 25 | 0 | 0 | 1, 6, 9, 18, 26, 15, 14, 10, 2* | - - - | - - - |
| 3 | 25 | 0 | 2 | 1, 9, 18, 26, 15, 14, 10, 2, 23* | - - - | - - - |
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
| 4 horas | ||||||
| Día | ||||||
| Nº de animal | Dosis (mg/kg) | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| 1 | 40 | 1 | - | - | - | - |
| 2 | 40 | 0 | - | - | - | - |
| 3 | 40 | 0 | 1, 22, 24, 25, 2 | - | - | - |
| 24 horas | ||||||
| Día | ||||||
| Nº de animal | Dosis (mg/kg) | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| 1 | 40 | 1, 22, 18, 26, 15, 14, 10, 23, 27* | - - | - - | - - | - - |
| 2 | 40 | 1, 26, 15, 14, 10, 27* | - - | - - | - - | - - |
| 3 | 40 | 1, 26 | 1, 22, 24, 15, 14, 10, 23, 27* | - - | - - | - - |
| * El animal se sacrificó debido a un estado moribundo |
Claims (18)
1. Un compuesto de fórmula 1
Fórmula
I
en la
que:
Ar_{1} es un grupo tienilo, que puede ser 2 o
3-tienilo sustituido opcionalmente con hasta un
metilo o etilo,
Ar_{2} se selecciona de tienilo, furilo y
fenilo sustituido, en la que el sustituyente del grupo fenilo se
selecciona de alquilo C_{1-6}, halógeno,
haloalquilo C_{1-6}, alcoxilo
C_{1-6}, haloalcoxilo C_{1-6},
ciano;
o en la que Ar_{1} es
2-metil-fenilo cuando Ar2 es
3-tienilo y una sal, solvato e hidrato del
mismo,
2. Compuesto según la reivindicación 1, en la
que Ar_{1} se selecciona del grupo que consiste en
2-tienilo,
3-metil-2-tienilo,
3-tienilo,
4-metil-3-tienilo.
3. Compuesto según la reivindicación 1 o la
reivindicación 2, en la que Ar_{2} se selecciona del grupo que
consiste en: fenilo sustituido, cuando el sustituyente se selecciona
de CF_{3}, Me, iPr, MeO, CN, y CF_{3}O; y furilo y tienilo,
4. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, seleccionado del grupo que consiste en:
(Z)-N-(1-(4-(4-isopropilfenil)fenil)-1-(3-tienil)prop-1-en-3-il)sarcosina;
(Z)-N-(1-(4-(3-tienil)fenil)-7-(3-tienil)prop-1-en-3-il)sarcosina;
(Z)-N-(1-(4-(2-tienil)fenil)-1-(3-tienil)prop-1-en-3-il)sarcosina;
(Z)-N-(1-(4-(2-furil)fenil)-1-(3-tienil)prop-1-en-3-il)sarcosina;
(Z)-N-(1-(4-(3-metoxifenil)fenil)-1-(3-tienil)prop-1-en-3-il)sarcosina;
(Z)-N-(1-(4-(3-metilfenil)fenil)-1-(3-tienil)prop-1-en-3-il)sarcosina;
(Z)-N-(1-(4-(3-(trifluorometoxi)fenil)fenil)-1-(3-tienil)prop-1-en-3-il)sarcosina;
(Z)-N-(1-(4-(3-cianofenil)fenil)-1-(3-tienil)prop-1-en-3-il)sarcosina;
(Z)-N-(1-(4-(3-tienil)fenil)-1-(2-tienil)prop-1-en-3-il)sarcosina;
(Z)-N-(1-(4-(3-tienil)fenil)-1-(4-metil-3-tienil))prop-1-en-3-il)sarcosina;
(Z)-N-(1-(4-(3-(trifluorometil)fenil)fenil)-1-(4-metil-3-tienil))prop-1-en-3-il)sarcosina;
(Z)-N-(1-(4-(3-metoxifenil)fenil)-1-(4-metil-3-tienil))prop-1-en-il)sarcosina;
(Z)-N-(1-(4-(3-metilfenil)fenil)-1-(3-metil-2-tienil))prop-1-en-3-il)sarcosina;
y
(Z)-N-(1-(4-(3-tienil)fenil)-1-(2-metilfenil)prop-1-en-3-il)sarcosina,
5. Composición que comprende un compuesto según
cualquier reivindicación precedente 1 a 4.
6. Composición que comprende un compuesto según
cualquier reivindicación precedente 1 a 4 y un vehículo, diluyente
o excipiente aceptable farmacéuticamente.
7. Composición farmacéutica según la
reivindicación 6, para el tratamiento de un estado médico
seleccionada del grupo que consiste en esquizofrenia, disfunción
cognitiva, demencia y/o enfermedad de Alzheimer, trastorno de
déficit de atención, depresión, trastornos de autismo, trastorno de
Rett, trastorno generalizado del desarrollo de la infancia,
trastorno de Asperger, autismo atípico, trastornos neurológicos y
neuropsiquiátricos y estados médicos para los cuales está indicado
el inhibidor del transporte de glicina,
8. Método para preparar un yoduro C;
\vskip1.000000\baselineskip
que
comprende:
a) reducir el producto intermedio B
\vskip1.000000\baselineskip
con hidruro de sodio y
bis(2-metoxietoxi)aluminio
(Red-Al);
y
b) tratar el producto intermedio resultante con
yodo para dar el yoduro C.
9. Método para preparar un producto intermedio
D;
\vskip1.000000\baselineskip
que
comprende:
a) reducir el producto intermedio B
\vskip1.000000\baselineskip
con hidruro de sodio y
bis(2-metoxietoxi)aluminio
(Red-Al) y tratar el producto intermedio resultante
con yodo para dar el yoduro
C
b) convertir el resto de alcohol del yoduro C en
un bromuro; y
c) desplazar el bromuro con éster de
t-butilo de sarcosina para dar el producto
intermedio D,
10. Método según la reivindicación 9, en el que
la conversión de la etapa (b) comprende el tratamiento con
N-bromosuccinimida y trifenilfosfina.
11. Método para preparar un producto intermedio
E
\vskip1.000000\baselineskip
en el que Ar_{1} es tienilo
sustituido opcionalmente con hasta un metilo o etilo, comprendiendo
el
método:
a) reducir el producto intermedio B
\vskip1.000000\baselineskip
con hidruro de sodio y
bis(2-metoxietoxi)aluminio
(Red-Al) y tratar el producto intermedio resultante
con yodo para dar el yoduro
C
\vskip1.000000\baselineskip
b) convertir el resto de alcohol
del yoduro C en un
bromuro;
c) desplazar el bromuro con éster de
t-butilo de sarcosina para dar un producto
intermedio D
\vskip1.000000\baselineskip
y
d) acoplar el producto intermedio D con un ácido
borónico de fórmula Ar_{1}B(OH)_{2}, en la que
Ar_{1} es según se ha descrito anteriormente, en presencia de un
catalizador de paladio (0) para dar el producto intermedio de
fórmula E.
12. Método según la reivindicación 11, en el que
la conversión de la etapa (b) comprende el tratamiento con
N-bromosuccinimida y trifenilfosfina.
\newpage
13. Método para preparar un compuesto de fórmula
G
en el que Ar_{1} es tienilo
sustituido opcionalmente con hasta un metilo o etilo,
y
Ar_{2} se selecciona del grupo que consiste en
tienilo, furilo y fenilo sustituido, en la los sustituyentes del
fenilo se seleccionan de alquilo C_{1-6},
halógeno, haloalquilo C_{1-6}, alcoxilo
C_{1-6}, haloalcoxilo C_{1-6},
y ciano;
Comprendiendo el método:
a) reducir el producto intermedio B
con hidruro de sodio y
bis(2-metoxietoxi)aluminio
(Red-Al) y tratar el producto intermedio resultante
con yodo para dar el yoduro
C
b) convertir el resto de alcohol
del yoduro C en un
bromuro;
c) desplazar el bromuro con éster de
t-butilo de sarcosina para dar el producto
intermedio D
d) acoplar el producto intermedio D
con un ácido borónico de fórmula Ar_{1}B(OH)_{2},
en la que Ar_{1} es según se ha descrito anteriormente, en
presencia de un catalizador de paladio (0) para dar un producto
intermedio de fórmula
E
e) acoplar el producto intermedio E
con un ácido arilborónico de fórmula
Ar_{2}B(OH)_{2}, en la que Ar_{2} es según se
ha descrito anteriormente, en presencia de un catalizador de paladio
(0) para dar el producto intermedio
F
y
f) hidrolizar el grupo éster del
producto intermedio F para dar el compuesto de fórmula
G.
14. Método según la reivindicación 13, en el que
la conversión de la etapa (b) comprende el tratamiento con
N-bromosuccinimida y trifenilfosfina.
15. Método según la reivindicación 13, en el que
la hidrólisis de la etapa (f) comprende el tratamiento con ácido
fórmico.
16. Compuesto de fórmula C
17. Compuesto de fórmula D
18. Compuesto de fórmula E
en la que Ar_{1} es tienilo
sustituido opcionalmente con hasta un metilo o
etilo.
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