KR100900020B1 - Ｇｌｙｔ-1 저해제로서의 티오펜 치환 아민 유도체 - Google Patents

Ｇｌｙｔ-1 저해제로서의 티오펜 치환 아민 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염을 포함하는 신경학적 및 신경정신병적 질환의 치료용 약제를 제공한다.
화학식 Ⅰ

Description

ＧＬＹＴ-1 저해제로서의 티오펜 치환 아민 유도체{THIOPHENE SUBSTITUTED AMINE DERIVATIVES AS GLYT-1 INHIBITORS}
본 발명은 치환된 아민류, 이를 포함하는 약학 조성물 및 이러한 화합물을 사용하는 신경학적 질환 및 신경정신병적 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
시냅스 전달은, 시냅스 전후 말단 및 이를 둘러싸고 있는 신경교세포의 특화된 구조의 중요 배열을 포함하는 복잡한 형태의 세포내 소통이다[Kanner 및 Schuldiner, CRC Critical Reviews in Biochemistry, 22,1987: 1032]. 전달자는 신경전달물질을 시냅스로부터 격리시킴으로써 시냅스 전달의 범위에 영향을 미침과 아울러, 시냅스중 신경전달물질의 농도와 이 물질이 시냅스중에 존재하는 기간을 조절한다. 뿐만 아니라, 신경전달물질이 이웃 시냅스에 확산되는 것을 방지함으로써, 전달자는 시냅스 전달의 신뢰도를 유지시킨다. 마지막으로, 방출된 신경전달물질을 전시냅스 말단부와 격리시킴으로써, 전달자는 신경전달물질을 재사용할 수 있게 된다.
신경전달물질의 전달은 세포외 나트륨 및 경막 전압차에 의존성이다. 예를 들어, 발작과 같은 강렬한 뉴런 점화(intense neuronal firing) 조건하에서, 전달자는 역으로 기능을 하여 칼슘 비의존적 비-세포외배출 방식으로 신경전달물질을 방출한다[Attwell et al., Neuron, 11,1993: 401-407]. 그러므로 신경전달물질 전달자의 약리학적 조절은 시냅스 활성을 개질시키는 수단을 제공하는데, 이로써 신경학적 및 정신과적 교란 상태를 치료하기 위한 유용한 치료법을 제공한다.
아미노산중 글리신은 포유 동물 신경계에 있어서 주요 신경전달물질로서, 저해성 시냅스 및 흥분성 시냅스 모두에서 작용을 한다. 신경계란, 신경계의 중추 부위 및 말초 부위 모두를 의미하는 것이다. 글리신의 분명한 기능은 2개의 상이한 유형의 수용체에 의하여 매개되며, 상기 2개의 유형의 수용체는 각각 상이한 부류의 글리신 전달자와 결합한다. 글리신의 저해 작용은 경련성 알칼로이드 스트리크닌에 감수성인 글리신 수용체에 의하여 매개되므로, 이를 "스트리크닌-감수성(strychnine-sensitive)"라 칭한다. 이러한 수용체는 글리신이 수용체에 결합하였을때 개방되는 내인성 염소 이온 채널을 포함하는데 ; 염소 이온의 전도를 증가시키면, 활동 전위의 점화에 대한 역치도 증가한다. 스트리크닌 감수성 글리신 수용체는 척수 및 뇌간에서 주로 발견되므로, 이러한 수용체의 작용을 증진시키는 약리학적 제제는 이러한 영역에서 저해성 신경전달을 증가시킬 것이다.
글리신은 또한 중추 신경계에서 주요 흥분성 신경전달물질인 글루타메이트의 작용을 조절함으로써 흥분성 전달에서 작용한다[Johnson 및 Ascher, Nature, 325,1987: 529-531; Fletcher et al., Glycine Transmission, Otterson 및 Storm-Mathisen, eds., 1990: 193-219]. 특히, 글리신은 N-메틸-D-아스파테이트(NMDA) 수용체라 칭하여지는 글루타메이트 수용체 부류에 있어서 필수적 보조 작동약인 것으로 파악된다. NMDA 수용체의 작용은 나트륨 및 칼슘의 전도를 증가시켜 뉴런을 탈 분극시키고, 이로써 활동 전위를 점화시킬 가능성을 증가시킨다.
뇌의 해마 영역에 존재하는 NMDA 수용체는, 특정 유형의 학습 및 기억에 있어서 필수적인, 장기 상승작용(long-term potentiation ; LTP)이라고 알려져 있는 시냅스 가성형(plasticity) 모델에 있어서 중요한 역할을 한다[Hebb, D.O(1949) The Organization of Behavior, Wiley, NY; Bliss 및 Collingridge(1993) Nature 361: 31-39; Morris et al.(1986) Nature 319: 774-776]. 트랜스게닉 마우스에 있어서 선택된 NMDA 수용체 서브유닛의 발현이 상승하면, NMDA-수용체 매개성 전류량이 증가하며, LTP가 향상되고, 학습 및 기억 테스트중 일부 테스트에서 수행능이 더욱 우수해진다[Tang et al.(1999) Nature 401: 63].
이와 반대로, 선택된 NMDA 수용체 서브유닛의 트랜스게닉 마우스에서의 발현이 감소하면, 정신분열증의 약리학적으로 유도된 동물 모델과 유사한 행동 예를 들어, 이동성의 증가, 상동증 증가 및 사교적/성적 상호작용의 결핍을 보인다[Mohn et al.(1999) Cell 98 : 427-436]. 이러한 이상 행동은 항정신성 할로페리돌 및 클로자핀을 사용하면 개선시킬 수 있다.
NMDA 수용체는 뇌에 널리 분포되어 있으며, 특히 대뇌 피질 및 해마 형성시 고밀도로 존재한다.
분자 클로닝 결과, 포유 동물 뇌에는 2 종류의 글리신 전달물질(GlyT-1 및 GlyT-2)이 존재하는 것을 알아냈다. GlyT-1은 뇌 및 척수에서 발견되는 것으로서, 이의 분포는 글루타메이트 생성 경로 및 NMDA 수용체의 분포와 상응하는 것으로 개시되어 있다[Smith, et al., Neuron, 8, 1992: 927-935]. 분자 클로닝 결과 4개의 GlyT-1 변이체 즉, GlyT-1a, GlyT-1b, GlyT-1c 및 GlyT-1d가 존재함을 추가로 밝혀냈다. 이들 변이체중 2개(1a 및 1b)는 설치류에서 발견되는 것으로서, 각각은 뇌와 말초 조직에 특이하게 분포되어 있다[Borowsky et al., Neuron, 10,1993: 851-863; Adams et al., J. Neuroscience, 15,1995: 2524-2532]. 세번째 변이체인 1c는 인간 조직에서만 확인되는 것이다[Kim, et al., Molecular Pharmacology, 45, 1994: 608-617]. 네번째 변이체인 1d는 인간 조직에서 확인되는 것이다[미국 특허 제6,008,015호]. 이들 변이체는 별도의 스플라이싱에 의해 엑손을 사용하여 제조되며, 이들은 N-말단 영역이 상이하다. GlyT-2는 주로 뇌간 및 척수에서 발견되며, 이의 분포는 스트리크닌-감수성 글리신 수용체의 분포와 거의 동일하다[Liu et al.,J. Biological Chemistry, 268,1993: 22802-22808; Jursky 및 Nelson, J. Neurochemistry, 64,1995: 1026-1033]. GlyT-2에 의하여 매개되는 글리신 전달에 있어서 구별되는 또다른 특징은 GlyT-1에 의하여 매개되는 글리신 전달의 경우와 같이 사르코신에 의하여 저해되지 않는다는 것이다. 이러한 데이터는, 글리신의 시냅스내 농도를 조절함으로써, GlyT-1 및 GlyT-2가 각각 NMDA 수용체 및 스트리크닌-감수성 글리신 수용체의 활성에 선택적으로 영향을 미친다는 점과 일치한다.
그러므로, 글리신 전달자를 저해 또는 활성화시키는 화합물은, 시냅스내 글리신 농도를 변화시킴으로써 수용체 기능을 변형시켜, 다양한 병상에 있어서 치료적 이점을 제공할 것으로 예상된다.
예를 들어, GlyT-1 매개성 글리신 전달을 저해하는 화합물은 다른 부위보다 도 전뇌에 존재하는 수용체인 NMDA 수용체에서 글리신 농도를 증가시킬 수 있다. 이와같이 농도가 증가하면 NMDA 수용체의 활성을 상승시킬 수 있으며, 따라서 정신 분열증을 감경시키고 인식 기능을 향상시킬 수 있을 것이다. 이와는 달리, NMDA 수용체의 글리신 수용체 성분과 직접적으로 상호작용하는 화합물은, GlyT-1 활성을 각각 저해 또는 강화시킴으로써 세포외 글리신의 생체이용율을 증가시키거나 또는 감소시킴에 따라서, 동일하거나 또는 유사한 효과를 나타낼 수 있다. 예를 들어, 문헌[Pitkanen et al., Eur. J. Pharmacol., 253,125-129(1994); Thiels et al., Neuroscience, 46,501-509(1992); 및 Kretschmer 및 Schmidt, J.Neurosci., 16,1561-1569(1996)]을 참조하시오.
GlyT-1 전달자와의 결합 및 이의 저해에 효과적인 다수의 화합물은 생체내 투여될때 독성 효과를 나타낸다는 사실이 발견되었다. 이러한 화합물은 전달자의 기능을 연구하기 위한 유용한 약학적 도구이지만, 독성은 이러한 화합물의 약제로서의 유용성을 한정할 것이다.
따라서, 글리신을 전달시키는 화합물을 제공하는 것이 바람직하다. 또한, 글리신을 전달시키되, 약학 조성물로서 유용하기에 충분히 비독성인 화합물을 제공하는 것이 바람직하다.
발명의 개요
본 발명은 GlyT-1 전달을 저해하는데에 효과적이며 의학적으로 유용하기에 충분히 비독성인 화합물에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명의 화합물은 공 지의 기타 GlyT-1 저해제에 비하여 개선된, 예상치 못했던 독성 프로필을 나타내는 것으로 파악된다. 본 발명의 하나의 측면에 따르면, 하기 화학식 Ⅰ의 화합물, 이의 염, 용매화물 및 수화물을 제공한다.
Figure 112003029726564-pct00001
상기 식중,
Ar1은 2 또는 3 티오펜일 수 있으며 메틸 또는 에틸로부터 선택된 최대 하나의 치환기로 임의 치환될 수도 있는 티오펜기이고 ;
Ar2는 티오펜, 푸란 및 치환된 페닐로부터 선택되는 것으로서, 상기 페닐기상 치환기는 C1-6알킬, 할로, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시 및 시아노로부터 선택된다.
본 발명의 추가의 측면에 의하면, (Z)-N-(1-(4-(3-티에닐)페닐)-1-(2-메틸페닐)프로프-1-엔-3-일)사르코신을 제공한다.
화학식 Ⅰ의 화합물 및 화합물 (Z)-N-(1-(4-(3-티에닐)페닐)-1-(2-메틸페닐)프로프-1-엔-3-일)사르코신은 GlyT-1을 통하여 글리신 전달을 저해하거나, 또는 이러한 화합물의 전구체(예를 들어, 전구약물)인 것으로 밝혀졌다. GlyT-1 전달 저해 제는 정신 분열증 뿐만 아니라, 다른 CNS-관련 질환 예컨대, 인식 기능부전, 치매(알츠하이머병 포함), 주의력 결핍성 질환, 우울증 및, 보급형 발달 질환 예컨대, 자폐성 질환, 레트병(Rett's disorder), 소아기 괴변 장애, 아스퍼거 장애(Asperger's disorder) 및 기타 여기에 언급하지 않은 보급형 발달 질환(예를 들어, 이형 자폐증)의 치료에 유용하다.
다른 측면에 따르면, 본 발명은 화합물 (z)-N-(1-(4-(3-티에닐)페닐)-1-(2-메틸페닐)프로프-1-엔-3-일)사르코신 및 담체를 포함하는 조성물을 제공한다.
다른 측면에 의하면, 본 발명은 화학식 Ⅰ의 화합물 및 약학적 허용 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 추가의 측면에 의하면, 본 발명은 글리신 전달을 저해하는데에 효과적인 양의 화학식 Ⅰ의 화합물과 약학적 허용 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
또 다른 측면에 의하면, 본 발명은 화합물 (Z)-N-(1-(4-(3-티에닐)페닐)-1-(2-메틸페닐)프로프-1-엔-3-일)사르코신 및 약학적 허용 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 또 다른 측면에 의하면, 본 발명은 글리신 전달을 저해하는데에 효과적인 양의 (Z)-N-(1-(4-(3-티에닐)페닐)-1-(2-메틸페닐)프로프-1-엔-3-일)사르코신 및 약학적 허용 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
다른 측면에 의하면, 본 발명은 글리신 전달 저해제를 필요로하는 의학적 증상을 치료하는데에 사용되는 약제에 적합한 양의 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 (Z)-N-(1-(4-(3-티에닐)페닐)-1-(2-메틸페닐)프로프-1-엔-3-일)사르코신을 함유하는 조성물을 제공한다. 글리신 전달의 GlyT-1 매개성 저해를 필요로 하는 의학적 증상의 치료 예컨대, 정신 분열증 또는 인식 기능부전의 치료에 유용한 화합물을 함유하는 조성물이 바람직하다.
화학식 Ⅰ의 화합물 즉 화합물 (Z)-N-(1-(4-(3-티에닐)페닐)-1-(2-메틸페닐)프로프-1-엔-3-일)사르코신은 글리신 전달 저해제를 필요로하는 의학적 증상(이 증상에 관하여는 상기 언급함)을 나타내는 환자를 치료하는데에 사용될 수 있다. 바람직한 증상은 정신 분열증이다. 상기 화합물은 또한 글리신 전달 저해제를 필요로하는 의학적 증상을 나타내는 환자의 치료용 약물의 제조에 사용될 수도 있다.
정의
본원에 사용된 "알킬"이란 용어는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 보유하는 직쇄 및 분지쇄의 탄소 및 수소 함유 라디칼을 의미하는 것으로서, 이에는 메틸, 에틸 등을 포함한다.
본원에 사용된 C1-6이란 용어는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 보유하는 알킬 라디칼을 의미하는 것이다.
본원에 사용된 "알콕시"란 용어는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 함유하는 옥시 라디칼로 종결되는 직쇄 및 분지쇄 알킬기를 의미하는 것으로서, 이에는 메톡시, 에톡시, t-부톡시 등을 포함한다.
본원에 사용된 "할로"란 용어는 할로겐을 의미하는 것으로서, 여기에는 플루오로, 클로로, 브로모 등을 포함한다.
"할로알킬"이란 용어는 독립적으로 선택된 1 이상의 할로 원자로 치환된 알 킬기 예컨대, -CF3를 의미하는 것이다.
이와 유사하게, "할로알콕시"란 용어는 독립적으로 선택된 1 이상의 할로 원자로 치환된 알콕시기 예컨대, -OCF3를 의미하는 것이다.
바람직한 구체예
본 발명의 적당한 구체예는 화학식 Ⅰ의 화합물[식중, Ar1은 임의 치환된 2-티오펜 또는 3-티오펜으로부터 선택됨]을 포함한다. 본 발명의 적당한 구체예에서, Ar1은 2-티오펜이다. 본 발명의 바람직한 구체예에서, Ar1은 2-(3-알킬티오펜), 바람직하게는 2-(3-메틸티오펜)이다. 본 발명의 또 다른 바람직한 구체예에서, Ar1은 티오펜이다. 더욱 바람직한 구체예에서, Ar1은 3-(4-알킬티오펜), 바람직하게는 3-(4-메틸티오펜)이다.
본 발명의 적당한 구체예에서, Ar2는 치환된 페닐, 티오펜 및 푸란으로부터 선택된다. 본 발명의 더욱 바람직한 구체예에서, Ar2는 치환기가 3번 또는 4번 위치에 존재하고, 이 치환기가 C1-6알킬 ; 할로 ; C1-6할로알킬 ; C1-6알콕시 ; C1-6할로알콕시 ; 및 시아노로부터 선택된 치환된 페닐이다. 다른 바람직한 구체예에서, 3번 또는 4번 위치의 페닐 치환기는 CF3, Me, iPr, MeO, CN 및 CF3O로부터 선택된다. 바람직한 구체예에서, Ar2는 3-메톡시페닐이다. 다른 바람직한 구체예에서, Ar2는 3- 메틸 페닐이다. 또 다른 바람직한 구체예에서, Ar2는 3-트리플루오로메톡시페닐이다. 또 다른 구체예에서, Ar2는 3-트리플루오로메틸 페닐이다. 추가의 바람직한 구체예에서, Ar2는 4-이소프로필 페닐이고, 또 다른 바람직한 구체예에서, Ar2는 3-시아노페닐이다.
적당한 구체예에서, Ar2는 티오펜이다. 본 발명의 바람직한 구체예에서, Ar2는 2-티오펜이다.
또 다른 바람직한 구체예에서, Ar2는 2-푸란이다.
더욱 바람직한 구체예에서 본 발명은 다음의 화합물들을 포함한다.
(Z)-N-(1-(4-(4-이소프로필페닐)페닐)-1-(3-티에닐)프로프-1-엔-3-일)사르코신,(화합물 G(i));
(Z)-N-(1-(4-(3-티에닐)페닐)-1-(3-티에닐)프로프-1-엔-3-일)사르코신,(화합물 G(ii));
(Z)-N-(1-(4-(2-티에닐)페닐)-1-(3-티에닐)프로프-1-엔-3-일)사르코신,(화합물 G(iii));
(Z)-N-(1-(4-(2-푸릴)페닐)-1-(3-티에닐)프로프-1-엔-3-일)사르코신,(화합물 G(iv));
(Z)-N-(1-(4-(3-메톡시페닐)페닐)-1-(3-티에닐)프로프-1-엔-3-일)사르코신,(화합물 G(v));
(Z)-N-(1-(4-(3-메틸페닐)페닐)-1-(3-티에닐)프로프-1-엔-3-일)사르코신,(화합물 G(vi));
(Z)-N-(1-(4-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)페닐)-1-(3-티에닐)프로프-1-엔-3-일)사르코신,(화합물 G(vii));
(Z)-N-(1-(4-(3-시아노페닐)페닐)-1-(3-티에닐)프로프-1-엔-3-일)사르코신,(화합물 G(viii));
(Z)-N-(1-(4-(3-티에닐)페닐)-1-(2-티에닐)프로프-1-엔-3-일)사르코신,(화합물 G(ix));
(Z)-N-(1-(4-(3-티에닐)페닐)-1-(3-(4-메틸티에닐))프로프-1-엔-3-일)사르코신,(화합물 G(x));
(Z)-N-(1-(4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)페닐)-1-(3-(4-메틸티에닐))프로프-1-엔-3-일)사르코신,(화합물 G(xi));
(Z)-N-(1-(4-(3-메톡시페닐)페닐)-1-(3-(4-메틸티에닐))프로프-1-엔-3-일)사르코신,(화합물 G(xii));
(Z)-N-(l-(4-(3-메틸페닐)페닐)-l-(2-(3-메틸티에닐))프로프-1-엔-3-일)사르코신,(화합물 G(xiii));
본 발명의 가장 바람직한 구체예는 (Z)-N-(1-(4-(2-푸릴)페닐)-1-(3-티에닐)프로프-1-엔-3-일)사르코신,(화합물 G(iv))이다.
본 발명의 다른 적당한 구체예는 화합물 (Z)-N-(1-(4-(3-티에닐)페닐)-1-(2-메틸페닐)프로프-1-엔-3-일)사르코신,(화합물 G(xiv))이다.
본 발명의 다른 구체예에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 표지된 형태 예컨대, 방사능 표지된 형태(예, 그 구조중에 3H 또는 14C를 혼입하거나 또는 125I와 접합시킴으로써 표지된 형태)로 제공된다. 본 발명의 바람직한 측면에서, GlyT-1에 보다 바람직하게 결합하는 이러한 화합물은 당 업계에 통상적인 기법에 의하여 GlyT-1 수용체 리간드를 확인하는데에 사용될 수 있다. 상기 확인은, 리간드 후보 물질의 존재하에서 수용체 또는 조직을 항온처리한후, 생성된 제조물을 동몰량의 방사능 표지된 본 발명의 화합물과 함께 항온처리함으로써 수행될 수 있다. 따라서 GlyT-1 수용체 리간드는 주로 GlyT-1 위치를 점유하고 있으며 본 발명의 방사능 표지된 화합물의 결합을 방지하는 것으로 확인되었다. 또는, 상기 GlyT-1 수용체 리간드 후보물질은 우선 본 발명의 화합물의 방사능 표지된 형태를 항온처리한후, 후보 리간드의 존재하에 생성된 제조물을 항온처리함으로써 확인될 수 있다. 더욱 효능이 뛰어난 GlyT-1 수용체 리간드는 동몰량의 농도에서 본 발명의 방사능 표지된 화합물을 치환할 것이다.
화학식 Ⅰ의 화합물의 염기 부가염은 약학적 허용 산으로부터 가장 바람직하게 생성된다. 본 발명의 범위에는 본 발명의 화합물의 산 부가염, 용매화물 및 수화물도 포함된다.
소정의 화합물 염의 바람직한 화합물 염으로의 전환은 당업계의 숙련자에게 널리 공지된 표준적인 기법을 사용하여 수행된다.
Figure 112003029726564-pct00002
(a): 프로파길 알코올, Pd(PPh3)4, CuI, Et3N, 실온, 밤새도록 진행시킴 ;(b): Red-Al, THF, 0℃, 1 시간 →EtOAc, I2, -78℃∼실온, 밤새도록 진행시킴 ;(c): NBS, PPh3, CH2Cl2,-40℃, 1 시간 ;(d): t-부틸사르코신, K2 CO3, KI, MeCN, 실온, 밤새도록 진행시킴 ;(e): Ar1B(OH)2, Pd(PPh3)4, 2M Na 2C03, DME, 90℃, 4.5 시간 ;(f) : Ar2B(OH)2, Pd(PPh3)4, 2M Na2C03, DME, Δ, 3 시간 ;(g): 포름산, 40℃, 밤새도록 진행시킴.
화학식 Ⅰ의 화합물은 상기 반응식 1에 나타낸 방법에 의하여 용이하게 제조 된다. 중간물질 B는 프로파길 알코올을 이용하여 4-브로모요오도벤젠의 팔라듐 촉매화 반응을 통하여 제조하였다. 화합물 B는 수소화 나트륨 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄(Red-Al) →요오드화물로 처리하여 요오드화물 C로 전환되었다. 알코올의 브롬화물로의 전환후, 사르코신과 치환시는 것으로 이루어진 2단계 공정은 중간물질 D를 생성하였다. 중간물질 D는 아릴기가 완전한 입체화학적 조절을 통해 배향될 수 있는 다수의 유도체를 제조할 수 있기 때문에 특히 유용한 중간물질이다. 예를 들어, 공통의 중간물질 D는 다양한 붕산과 반응하여 화학식 E의 생성물을 생성한다.
화학식 E의 생성물도 또한 유용한 화학 중간물질이다. 이러한 생성물들은 4'-아릴기(Ar2 기)를 보유하는 다수의 화합물을 생성시킬 수 있다. 화학식 E의 생성물은 다양한 붕산과 반응하여 최종 단계에서 포름산으로 탈보호되어 G 유형의 최종 화합물을 생성시킬 수 있는 화학식 F의 생성물을 다수 생성시킨다.
본원에 기술된 반응을 이용하여 다음과 같은 본 발명의 화합물을 제조할 수 있다.
Figure 112003029726564-pct00003
Figure 112003029726564-pct00004
본 발명의 화합물은 경구, 설하, 직장, 비내, 질내, 국소(패치 또는 기타 경피 전달 디바이스를 사용하는 것을 포함) 투여될 수 있으며, 에어로졸을 사용하여 폐내 경로로 투여될 수 있거나, 또는 예를 들어 근내, 피하, 복강내, 동맥내, 정맥내 또는 초내 투여를 포함하는 비경구 투여 방식으로 투여될 수 있다. 투여는 주기적 또는 연속적 전달용 펌프를 사용하여 수행할 수 있다. 본 발명의 화합물은 단독으로 투여될 수 있거나, 또는 표준적인 약제 관행에 따른 약학적 허용 담체 또는 부형제와 함께 투여될 수 있다. 경구 투여 방식에 있어서, 본 발명의 화합물은 정제, 캡슐, 로진즈, 츄잉검, 트로키, 분말, 시럽, 엘릭시르, 수용액 및 현탁액 등의 형태로 사용될 수 있다. 정제의 경우, 사용되는 담체는 락토즈, 시트르산나트륨 및 인산의 염을 포함한다. 다수의 붕해제 예컨대, 전분과, 윤활제 예컨대, 스테아르산 마그네슘 및 활석이 정제 제조에 통상적으로 사용된다. 캡슐 형태로 경구 투여하는데에 있어서, 유용한 희석제는 락토즈와 고분자량의 폴리에틸렌 글리콜이 있다. 원한다면, 특정 감미제 및/또는 풍미제를 첨가한다. 비경구 투여에 있어서는, 일반적으로 본 발명의 화합물의 멸균 용액이 제조되며, 이 경우 용액의 pH는 적당히 조정 및 완충된다. 정맥내 투여에 있어서는, 용질의 전체 농도는 제제를 등장성이 되도록 조절하여야 한다. 안(眼) 투여에 있어서는, 당업계에 공지된 안 전달 시스템 예컨대, 어플리케이터 또는 안 적하기(eye dropper)를 사용하여 연고 또는 적하액으로 전달할 수 있다. 이러한 조성물은 점액 유사물 예컨대, 히알루론산, 황산 콘드로이친, 히드록시프로필 메틸셀룰로즈 또는 폴리비닐 알코올, 보존제 예컨대, 소르브산, EDTA 또는 염화벤질크롬과, 통상 사용되는 양의 희석제 및/또는 담체를 포함 할 수 있다. 폐내 투여에 있어서는, 희석제 및/또는 담체는 에어로졸의 제조에 적합하도록 선택되어야 할 것이다.
본 발명의 화합물의 좌제형은 질내, 요도 및 직장 투여용으로 유용하다. 이러한 좌제는 일반적으로 실온에서 고체이되 체온에서는 녹는 물질의 혼합물로 구성된다. 일반적으로 이러한 비이클을 제조하는데에 사용되는 상기 물질로서는 테오브로마 오일, 글리세린화 젤라틴, 수소화 식물성 오일, 분자량이 다양한 폴리에틸렌 글리콜의 혼합물 및 폴리에틸렌 글리콜의 지방산 에스테르를 포함한다. 예를 들어, Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th Ed., Mack Publishing, Easton, PA, 1980, pp.1530-1533에 좌제 투여형에 관하여 더욱 상세히 설명되어 있다. 유사 겔 또는 크림은 질내, 요도 및 직장 투여에 사용될 수 있다.
서방형 제제, 리포좀 제제 및 중합체 매트릭스를 포함하는(이에 한정되는 것은 아님) 다수의 투여 비이클은 당업자에게 명백할 것이다.
본 발명에 사용하기 위한 약학적 허용 산 부가염의 예로서는 무기산 예컨대, 염산, 브롬화수소산, 인산, 메타인산, 질산 및 황산과, 유기산 예컨대, 타르타르산, 아세트산, 시트르산, 말산, 락트산, 푸마르산, 벤조산, 글리콜산, 글루콘산, 숙신산, p-톨루엔설폰산 및 아릴설폰산으로부터 유래된 염을 포함한다. 본 발명에 사용하기 위한 약학적 허용 염기 부가염의 예로서는 비독성 금속 예컨대, 나트륨 또는 칼륨, 암모늄 염 및 유기아미노염 예컨대, 트리에틸아민염으로부터 유래된 염을 포함한다. 이러한 다수의 적당한 염은 당업자에게 공지될 것이다.
내과의사 또는 다른 건강 관리 전문가는 환자의 체중, 연령 및 신체 조건을 기초로 하여 적당한 투여량 및 치료 방식을 선택할 수 있다. 투여량은 일반적으로 본 발명의 화합물의 혈장내 농도를 유지시키도록 선택되며, 약 0.01∼약 1000 ㎍/cc, 바람직하게는 약 0.1∼약 100 ㎍/cc일 것이다. 비경구 투여에 있어서, 바람직한 양의 대안적 측정치는 약 0.001∼약 10 ㎎/㎏(또는 약 0.01∼약 10㎎/㎏), 더욱 바람직하게는 약 0.01∼약 1 ㎎/㎏(약 0.1∼약 1 ㎎/㎏)로서, 상기 양으로 투여될 것이다. 경구 투여에 있어서, 바람직한 투여량의 대안적 측정치는 약 0.001∼약 10 ㎎/㎏(약 0.1∼약 10 ㎎/㎏), 더욱 바람직하게는 약 0.01∼약 1 ㎎/㎏(약 0.1∼약 1 ㎎/㎏)이다. 좌제형 투여에 있어서, 바람직한 투여량의 대안적 측정치는 약 0.1∼약 10 ㎎/㎏, 더욱 바람직하게는 약 0.1∼약 1 ㎎/㎏이다.
글리신 전달을 저해하는 활성을 분석하는데에 사용하기 위하여, 진핵 세포, 바람직하게는 메추라기 섬유아세포에서 유래된 QT-6 세포를 형질감염시켜, 인간 GlyT-1의 4개의 공지된 변이체 즉, GlyT-1a, GlyT-1b, GlyT-1c 또는 GlyT-1d중 하나, 또는 인간 GlyT-2를 발현시켰다. 이들 GlyT-1 전달자 서열에 관하여는 Kim et al., Molec. Pharm.45:608-617, 1994에 기술되어 있으나 단, GlyT-1a의 첨단부 N-말단을 암호화하는 서열은 해당 래트 유래 서열로부터 추론된 것일 뿐이라는 것에 관하여는 기술되어 있지 않다. 상기 N-말단 단백질 암호화 서열은 Kim 등에 의하여 추론된 것에 해당하는 것으로 확인되었다. GlyT-1d의 서열은 본원에 전체로서 참고 문헌으로 인용되어 있는 미국 특허 제6,008,015호에 기술되어 있다. 인간 GlyT-2의 서열은 본원에 전체로서 참고 문헌으로 인용되어 있는 미국 특허 제5,919,653호에 기술되어 있다. 적당한 발현 벡터로서는 여러가지 중에서도 pRc/CMV(Invitrogen), Zap Express Vector(Stratagene Cloning Systems, LaJolla, CA ; 이하 "Stratagene"이라 칭함), pBk/CMV 또는 pBk-RSV 벡터(Stratagene), Bluescript Ⅱ SK +/- Phagemid Vectors(Stratagene), LacSwitch(Stratagene), pMAM 및 pMAM neo(Clontech)을 포함한다. 적당한 발현 벡터는 적당한 숙주 세포, 바람직하게는 비포유동물 숙주 세포 예컨대, 진핵 세포, 진균 또는 원핵 세포내에 포함된 GlyT DNA의 발현을 촉진할 수 있다. 이러한 바람직한 숙주 세포로서는 양서류, 조류, 진균, 곤충 및 파충류 세포를 포함한다.
실시예 1: 1-(4-브로모페닐)프로프-1-인-3-올(중간물질 B):
트리에틸아민(Et3N, 100 ㎖)중 4-브로모요오도벤젠(10.0 g, 35.3 mmol) 용액에 프로파길 알코올(2.7 ㎖, 2.57 g, 45.9 mmol), CuI(0.81 g, 4.24 mmol) 및 Pd(PPh3)4(1.63 g, 1.41 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 밤새도록 교반한후, 반응 혼합물을 농축시켰다. 이를 컬럼 크로마토그래피(20-35% EtOAc/헥산)시킨 결과, 황색/오렌지색 고체인 1-(4-브로모페닐)-1-프로핀-3-올 B(6.58 g, 88%)을 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) 1.77(t, 1 H), 4.48(d, 2H), 7.29(d, 2H), 7.45(d, 2H).
실시예 2 :(Z)-1-(4-브로모페닐)-1-요오도프로프-1-엔-3-올(중간물질 C):
무수 테트라하이드로푸란(THF, 66 ㎖)중 1-(4-브로모페닐)-1-프로핀-3-올 B(6.58 g, 31.2 mmol) 용액을 얼음조에서 냉각시켰다. 톨루엔중 Red-Al의 65% w/w 용액(PhMe, 18.7 ㎖, 19.4 g, 62.4 mmol)을 15분에 거쳐 적가하였다. 1 시간 경과후 에틸 아세테이트(EtOAc, 3.0 ㎖, 2.75 g, 31.2 mmol)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 드라이아이스/아세톤 조에서 냉각시켰다. 무수 THF(66 ㎖)중 I2 용액(12.7 g, 49.9 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 밤새도록 천천히 실온으로 승온시켰다. 반응물을 포화 Na2SO3로 급랭시킨후, 셀라이트를 통과시켜 여과하였다. 여과 케이크를 EtOAc로 잘 세척하였다. 상기 여과물을 물과 염수로 세척한 다음 건조(MgS04)시키고, 여과 및 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피(20% EtOAc/헥산)시킨 결과, 황색 고체인 (Z)-1-(4-브로모페닐)-1-요오도프로펜-3-올 C(8.82 g, 83%)을 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) 1.82(t, 1H), 4.37(붕괴된 dd, 2H), 6.25(t, 1H), 7.34(d, 2H), 7.44(d, 2H).
실시예 3 : (Z)-N-(1-(4-브로모페닐)-1-요오도프로프-1-엔-3-일)사르코신, t 부틸 에스테르(중간물질 D):
CH2Cl2(220 ㎖)중 (Z)-1-(4-브로모페닐)-1-요오도프로펜-3-올 C(8.81 g, 26.0 mmol) 용액을 아르곤 대기하에 드라이-아이스/아세토니트릴 조에서 냉각시켰다. 여기에 PPh3(10.9 g, 41.6 mmol), 및 N-브로모숙신이미드(NBS, 7.40 g, 41.6 mmol)를 첨가하였다. 1 시간 경과후 포화 NaHCO3로 반응물을 급랭시켰다. 상기 혼 합물을 포화 NaHCO3 및 염수로 세척한후, 건조(Na2SO4), 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 즉시 무수 아세토니트릴(MeCN, 104 ㎖)로 취하였다. t-부틸 사르코신 하이드로클로라이드(5.20 g, 28.6 mmol), K2C03(35.9 g, 260 mmol), 및 KI(21.6 g, 130 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 밤새도록 교반하고 여과한 다음, 여과 케이크를 EtOAc로 세척하였다. 여과물을 EtOAc 및 물로 분배시켰다. 유기상을 염수로 세척하고, 건조(MgS04), 여과 및 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피(20% EtOAc/헥산)시킨 결과, 연갈색 오일인 (Z)-N-(1-(4-브로모페닐)-1-요오도프로프-1-엔-3-일)사르코신, t부틸 에스테르 D(9.63 g, 2 단계에 거쳐 80%)를 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) 1.48(s, 9H), 2.46(s, 3H), 3.23(s, 2H), 3.43(d, 2H), 6.12(t, 1H), 7.34(d, 2H), 7.43(d, 2H).
실시예 4-1 : (Z)-N-(1-(4-브로모페닐)-1-(3-티에닐)프로프-1-엔-3-일)사르코신, t 부틸 에스테르(중간물질 E(i)):
디메톡시에탄(300 ㎖)중 (Z)-N-(1-(4-브로모페닐)-1-요오도프로프-1-엔-3-일)사르코신, t부틸 에스테르 D(29.86 g, 64.06 mmol) 용액에 3-티오펜붕산(9.02 g, 70.47 mmol), Pd(PPh3)4(3.70 g, 3.20 mmol), 및 2M Na2CO3(300 ㎖)을 첨가하였다. 반응물을 4.5 시간 동안 격렬하게 교반하여 90℃로 승온시켰다. 이 혼합물을 냉각시킨후, EtOAc 및 물 사이에 분배하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 건조(MgS04), 여과 및 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피(2-5% 아세톤/헥산)시킨 결과, 황색 오일인 (Z)-N-(1-(4-브로모페닐)-1-(3-티에닐)프로프-1-엔-3-일)사르코신, t부틸 에스테르 E(i)(27.06 g, 78%)을 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) 1.43(s, 9H), 2.36(s, 3H), 3.14(s, 2H), 3.28(d, 2H), 6.16(7,1H), 6.86(d, 1H), 7.12-7.14(m, 3H), 7.32(붕괴된 dd, 1 H), 7.41(d, 2H).
4-2 : (Z)-N-(1-(4-브로모페닐)-1-(2-티에닐)프로프-1-엔-3-일)사르코신, t 부틸 에스테르(중간물질 E(ii)):
유사한 방식으로 (Z)-N-(1-(4-브로모페닐)-1-요오도프로프-1-엔-3-일)사르코신, t부틸 에스테르 D 및 2-티오펜붕산으로부터 (Z)-N-(1-(4-브로모페닐)-1-(2-티에닐)프로프-1-엔-3-일)사르코신, t부틸 에스테르 E(ii)를 243 mg(52%)(황색 오일)제조하였다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) 1.43(s, 9H), 2.39(s, 3H), 3.16(s, 2H), 3.38(d, 2H), 6.16(s, 1H), 6.90(d, 1H), 7.04(붕괴된 dd, 1H), 7.19(d, 2H), 7.35(d, 1 H), 7.42(d, 2H).
4-3 : (Z)-N-(1-(4-브로모페닐)-1-(3-(4-메틸티에닐)프로프-1-엔-3-일)사르코신, t 부틸 에스테르(중간물질 E(iii)) :
유사한 방식으로, (Z)-N-(1-(4-브로모페닐)-1-요오도프로프-1-엔-3-일)사르코신, t부틸 에스테르 D 및 3-메틸-4-티오펜붕산으로부터 (Z)-N-(1-(4-브로모페닐)-1-(3-(4-메틸티에닐)프로프-1-엔-3-일)사르코신, t부틸 에스테르 E(iii)를 574 mg(61%)(황색 오일) 제조하였다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) 1.42(s, 9H), 1.85(s, 3H), 2.33(s, 3H), 3.10-3.12(m, 4H), 6.35(t, 1H), 6.99(d, 1H), 7.03(d, 1H), 7.10(d, 2H), 7.38(d, 2H).
4-4 : (Z)-N-(1-(4-브로모페닐)-1-(2-(3-메틸티에닐)프로프-1-엔-3-일)사르코신, t 부틸 에스테르(중간물질 E(iv)):
유사한 방식으로 (Z)-N-(1-(4-브로모페닐)-1-요오도프로프-1-엔-3-일)사르코신, t부틸 에스테르 D 및 3-메틸-2-티오펜붕산으로부터 (Z)-N-(1-(4-브로모페닐)-1-(2-(3-메틸티에닐)프로프-1-엔-3-일)사르코신, t부틸 에스테르 E(iv) 436 mg(47%)(황색 오일)을 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) 1.43(s, 9H), 1.97(s, 3H), 2.35(s, 3H), 3.12(s, 2H), 3.16(d, 2H), 6.43(t, 1H), 6.90(d, 1H), 7.14(d, 2H), 7.26(d, 1 H), 7.40(d, 2H).
4-5 : (Z)-N-(1-(4-브로모페닐)-1-(2-메틸페닐)프로프-1-엔-3-일)사르코 신, t 부틸 에스테르(중간물질 E(v)) :
유사한 방식으로 (Z)-N-(1-(4-브로모페닐)-1-요오도프로프-1-엔-3-일)사르코신, t부틸 에스테르 D 및 2-톨루일붕산으로부터 (Z)-N-(1-(4-브로모페닐)-1-(2-메틸페닐)프로프-1-엔-3-일)사르코신, t부틸 에스테르 E(v) 379 mg(66%)(황색 오일)를 얻었다.
실시예 5-1 :(Z)-N-(1-(4-(4-이소프로필페닐)페닐)-1-(3-티에닐)프로프-1엔-3-일)사르코신, t 부틸 에스테르(중간물질 F(i)):
디메톡시에탄(210 ㎖)중 (Z)-N-(1-(4-브로모페닐)-1-(3-티에닐)프로프-1-엔-3-일)사르코신, t부틸 에스테르 E(i)(21.14 g, 50.05 mmol) 용액에 4-이소프로필벤젠붕산(16.41 g, 100.1 mmol), Pd(PPh3)4(2.89 g, 2.50 mmol), 및 2M Na2CO 3(210 ㎖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 격렬하게 교반한후 2 시간 동안 가열 환류시켰다. 이 혼합물을 냉각시키고, EtOAc 및 물 사이에 분배하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 건조(MgS04), 여과 및 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피(2-5% 아세톤/헥산)시킨후 다시 2차적으로 크로마토그래피(2-20% EtOAc/헥산)시킨 결과, 황색 오일인 (Z)-N-(1-(4-(4-이소프로필페닐)페닐)-1-(3-티에닐)프로프-1-엔-3-일)사르코신, t부틸 에스테르 F(i)(18.65 g, 81 %)을 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) 1.29(d, 6H), 1.44(s, 9H), 2.39(s, 3H), 2.95(hept, 1H), 3.16(s, 2H), 3.30(d, 2H), 6.26(t, 1H), 6.93(d, 1H), 7.18(d, 1H), 7.26-7.35(m, 5H), 7.50-7.54(m, 4H).
5-2 : (Z)-N-(1-(4-(3-티에닐)페닐)-1-(3-티에닐)프로프-1-엔-3-일)사르코신, t 부틸 에스테르(중간물질 F(ii)) :
유사한 방식으로 (Z)-N-(1-(4-브로모페닐)-1-(3-티에닐)프로프-1-엔-3-일)사르코신, t부틸 에스테르 E(i) 및 3-티오펜붕산으로부터 (Z)-N-(1-(4-(3-티에닐)페닐)-1-(3-티에닐)프로프-1-엔-3-일)사르코신, t부틸 에스테르 F(ii)를 1.00 g(50%)(황색 오일) 얻었다.
5-3 : (Z)-N-(1-(4-(2-티에닐)페닐)-1-(3-티에닐)프로프-1-엔-3-일)사르코신, t 부틸 에스테르(중간물질 F(iii)) :
유사한 방식으로 (Z)-N-(1-(4-브로모페닐)-1-(3-티에닐)프로프-1-엔-3-일)사르코신, t부틸 에스테르 E(i) 및 2-티오펜붕산으로부터 (Z)-N-(1-(4-(2-티에닐)페닐)-1-(3-티에닐)프로프-1-엔-3-일)사르코신, t부틸 에스테르 F(iii)를 300 mg(64%)(황색 오일) 얻었다.
5-4 : (Z)-N-(1-(4-(2-푸릴)페닐)-1-(3-티에닐)프로프-1-엔-3-일)사르코 신, t 부틸 에스테르(중간물질 F(iv)):
유사한 방식으로 (Z)-N-(1-(4-브로모페닐)-1-(3-티에닐)프로프-1-엔-3-일)사르코신, t부틸 에스테르 E(i) 및 2-푸란붕산으로부터 (Z)-N-(1-(4-(2-푸릴)페닐)-1-(3-티에닐)프로프-1-엔-3-일)사르코신, t부틸 에스테르 F(iv)를 216 mg(82%)(황색 오일) 제조하였다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) 1.44(s, 9H), 2.38(s, 3H), 3.16(s, 2H), 3. 30(d, 2H), 6.23(t, 1H), 6.48(d, 1H), 6.64(d, 1H), 6.90(d, 1H), 7.16(d, 1H), 7.26-7.35(m, 3H), 7.46(s, 1H), 7.58(d, 2H).
5-5 : (Z)-N-(1-(4-(3-메톡시페닐)페닐)-1-(3-티에닐)프로프-1-엔-3-일)사르코신, t 부틸 에스테르(중간물질 F(v)):
유사한 방식으로 (Z)-N-(1-(4-브로모페닐)-1-(3-티에닐)프로프-1-엔-3-일)사르코신, t부틸 에스테르 E(i) 및 3-메톡시페닐붕산으로부터 (Z)-N-(1-(4-(3-메톡시페닐)페닐)-1-(3-티에닐)프로프-1-엔-3-일)사르코신, t부틸 에스테르 F(v)를 241 mg(99%)(황색 오일) 제조하였다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) 1.44(s, 9H), 2.39(s, 3H), 3.17(s, 2H), 3.30(d, 2H), 3.86(s, 3H), 6.26(t, 1H), 6.88-6.93(m, 2H), 7.12(s, 1H), 7.18-7.19(m, 2H), 7.33-7.38(m, 4H), 7.52(d, 2H).
5-6 : (Z)-N-(1-(4-(3-메틸페닐)페닐)-1-(3-티에닐)프로프-1-엔-3-일)사르코신, t 부틸 에스테르(중간물질 F(vi)):
유사한 방식으로 (Z)-N-(1-(4-브로모페닐)-1-(3-티에닐)프로프-1-엔-3-일)사르코신, t부틸 에스테르 E(i) 및 3-메틸페닐붕산으로부터 (Z)-N-(1-(4-(3-메틸페닐)페닐)-1-(3-티에닐)프로프-1-엔-3-일)사르코신, t부틸 에스테르 F(vi)를 150 mg(64%)(연황색 오일) 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) 1.45(s, 9H), 2.40(s, 3H), 2.42(s, 3H), 3.17(s, 2H), 3.32(d, 2H), 6.26(t, 1H), 6.94(d, 1H), 7.15-7.19(m, 3H), 7.30-7.41(m, 5H), 7.52(d, 2H).
5-7 : (Z)-N-(1-(4-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)페닐)-1-(3-티에닐)프로프-1-엔-3-일)사르코신, t 부틸 에스테르(중간물질 F(vii)) :
유사한 방식으로 (Z)-N-(1-(4-브로모페닐)-1-(3-티에닐)프로프-1-엔-3-일)사르코신, t부틸 에스테르 E(i) 및 3-(트리플루오로메톡시)페닐붕산으로부터 (Z)-N-(1-(4-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)페닐)-1-(3-티에닐)프로프-1-엔-3-일)사르신, t부틸 에스테르 F(vii) 127 mg(51 %)(황색 오일)를 얻었다.
5-8:(Z)-N-(1-(4-(3-시아노페닐)페닐)-1-(3-티에닐)프로프-1-엔-3-일)사르 코신, t 부틸 에스테르(중간물질 F(viii)) :
유사한 방식으로 (Z)-N-(1-(4-브로모페닐)-1-(3-티에닐)프로프-1-엔-3-일)사르코신, t부틸 에스테르 E(i) 및 3-시아노페닐붕산으로부터 (Z)-N-(1-(4-(3-시아노페닐)페닐)-1-(3-티에닐)프로프-1-엔-3-일)사르코신, t부틸 에스테르 F(viii) 57 mg(77%)(황색 오일)를 얻었다.
5-9:(Z)-N-(1-(4-(3-티에닐)페닐)-1-(2-티에닐)프로프-1-엔-3-일)사르코신, t 부틸 에스테르(중간물질 F(ix)) :
유사한 방식으로 (Z)-N-(1-(4-브로모페닐)-1-(2-티에닐)프로프-1-엔-3-일)사르코신, t부틸 에스테르 E(ii) 및 3-티오펜붕산으로부터 (Z)-N-(1-(4-(3-티에닐)페닐)-1-(2-티에닐)프로프-1-엔-3-일)사르코신, t부틸 에스테르 F(ix) 152 mg(76%)(황색 오일)을 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) 1.44(s, 9H), 2.40(s, 3H), 3.18(s, 2H), 3.41(d, 2H), 6.24(t, 1H), 6.94(d, 1H), 7.06(dd, 1H), 7.35-7.39(m, 4H), 7.46(d, 1H), 7.54(d, 2H).
5-10 : (Z)-N-(1-(4-(3-티에닐)페닐)-1-(3-(4-메틸티에닐))프로프-1-엔-3-일)사르코신, t 부틸 에스테르(중간물질 F(x)) :
유사한 방식으로 (Z)-N-(1-(4-브로모페닐)-1-(3-(4-메틸티에닐)프로프-1-엔-3-일)사르코신, t부틸 에스테르 E(iii) 및 3-티오펜붕산으로부터 (Z)-N-(1-(4-(3-티에닐)페닐)-1-(3-(4-메틸티에닐))프로프-1-엔-3-일)사르코신, t부틸 에스테르 F(x) 222 mg(64%)(황색 오일)을 얻었다.
5-11 : (Z)-N-(1-(4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)페닐)-1-(3-(4-메틸티에닐))프로프-1-엔-3-일)사르코신, t 부틸 에스테르(중간물질 F(xi)):
유사한 방식으로 (Z)-N-(1-(4-브로모페닐)-1-(3-(4-메틸티에닐)프로프-1-엔-3-일)사르코신, t부틸 에스테르 E(iii) 및 3-(트리플루오로메틸)페닐붕산으로부터 (Z)-N-(1-(4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)페닐)-1-(3-(4-메틸티에닐))프로프-1-엔-3-일)사르코신, t부틸 에스테르 F(xi) 260 mg(54%)(연황색 오일)를 얻었다.
5-12 : (Z)-N-(1-(4-(3-메톡시페닐)페닐)-1-(3-(4-메틸티에닐))프로프-1-엔-3-일)사르코신, t 부틸 에스테르(중간물질 F(xii)) :
유사한 방식으로 (Z)-N-(1-(4-브로모페닐)-1-(3-(4-메틸티에닐)프로프-1-엔-3-일)사르코신, t부틸 에스테르 E(iii) 및 3-메톡시페닐붕산으로부터 (Z)-N-(1-(4-(3-메톡시페닐)페닐)-1-(3-(4-메틸티에닐))프로프-1-엔-3-일)사르코신, t부틸 에스테르 F(xii) 193 mg(69%)(황색 오일)를 얻었다.
5-13: (Z)-N-(1-(4-(3-메틸페닐)페닐)-1-(2-(3-메틸티에닐))프로프-1-엔- 3-일)사르코신, t 부틸 에스테르(중간물질 F(xiii)) :
유사한 방식으로 (Z)-N-(1-(4-브로모페닐)-1-(2-(3-메틸티에닐)프로프-1-엔-3-일)사르코신, t부틸 에스테르 E(iv) 및 3-메틸페닐붕산으로부터 (Z)-N-(1-(4-(3-메틸페닐)페닐)-1-(2-(3-메틸티에닐))프로프-1-엔-3-일)사르코신, t부틸 에스테르 F(xiii) 176 mg(73%)(황색 오일)를 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) 1.44(s, 9H), 2.02(s, 3H), 2. 37(s, 3H), 2.41(s, 3H), 3.14(s, 2H), 3.19(d, 2H), 6.50(t, 1H), 6.92(d, 1H), 7.16(d, 1H), 7.26-7.39(m, 6H), 7.50(d, 2H).
5-14 : (Z)-N-(1-(4-(3-티에닐)페닐)-1-(2-메틸페닐)프로프-1-엔-3-일)사르코신, t 부틸 에스테르(중간물질 F(xiv)):
유사한 방식으로 (Z)-N-(1-(4-브로모페닐)-1-(2-메틸페닐)프로프-1-엔-3-일)사르코신, t부틸 에스테르 E(v) 및 3-티오펜붕산으로부터 (Z)-N-(1-(4-(3-티에닐) 페닐)-1-(2-메틸페닐)프로프-1-엔-3-일)사르코신, t부틸 에스테르 F(xiv) 62 mg(48%)(황색 오일)를 얻었다.
실시예 6-1: (Z)-N-(1-(4-(4-이소프로필페닐) 페닐)-1-(3-티에닐)프로프-1-엔-3-일)사르코신(G(i)):
(Z)-N-(1-(4-(4-이소프로필페닐)페닐)-1-(3-티에닐)프로프-1-엔-3-일)사르코 신, t-부틸 에스테르 F(i)(18.62 g, 40.3 mmol)을 96% 포름산(200 ㎖)에 용해시켰다. 이 용액을 밤새도록 40℃로 승온시킨후, 농축하였다. 잔류물을 CH2Cl2으로 2회 공증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피(2-15% MeOH/CH2Cl2)시킨 결과, 연황색 고체를 얻었다. 메탄올(MeOH)로 분쇄시킨 결과, 백색 고체인 순수한 (Z)-N-(1-(4-(4-이소프로필페닐)페닐)-1-(3-티에닐)프로프-1-엔-3-일)사르코신 G(i)(11.38 g, 70%)을 얻었다.
1H NMR(300 MHz, 메탄올-d4) 1.23(d, 6H), 2.47(s, 3H), 2.92(hept, 1 H), 3.26(s, 2H), 3.50(d, 2H), 6.22(t, 1 H), 6.94(d, 1 H), 7.32(d, 4H), 7.46(d, 1 H), 7.57-7.65(m, 5H).
6-2:(Z)-N-(1-(4-(3-티에닐)페닐)-1-(3-티에닐)프로프-1-엔-3-일)사르코신(G(ii):
유사한 방식으로 (Z)-N-(1-(4-(3-티에닐)페닐)-1-(3-티에닐)프로프-1-엔-3-일)사르코신, t부틸 에스테르 F(ii)로부터 (Z)-N-(1-(4-(3-티에닐)페닐)-1-(3-티에닐)프로프-1-엔-3-일)사르코신 G(ii) 486 mg(61 %)(백색 분말)을 얻었다.
6-3:(Z)-N-(1-(4-(2-티에닐)페닐)-1-(3-티에닐)프로프-1-엔-3-일)사르코신(G(iii)):
유사한 방식으로 (Z)-N-(1-(4-(2-티에닐)페닐)-1-(3-티에닐)프로프-1-엔-3-일)사르코신, t부틸 에스테르 F(iii)로부터 (Z)-N-(1-(4-(2-티에닐)페닐)-1-(3-티에 닐)프로프-1-엔-3-일)사르코신 G(iii) 145 mg(53%)(백색 분말)을 얻었다.
6-4:(Z)-N-(1-(4-(2-푸릴)페닐)-1-(3-티에닐)프로프-1-엔-3-일)사르코신(G(iv)) :
유사한 방식으로 (Z)-N-(1-(4-(2-푸릴)페닐)-1-(3-티에닐)프로프-1-엔-3-일)사르코신, t부틸 에스테르 F(iv)로부터 (Z)-N-(1-(4-(2-푸릴)페닐)-1-(3-티에닐)프로프-1-엔-3-일)사르코신 G(iv)을 158 mg(97%)(무색 오일)을 얻었다.
1H NMR(300 MHz, 메탄올-d4) 2.74(s, 3H), 3.63(s, 2H), 3.88(d, 2H), 6.31(t, 1H), 6.42(s, 1H), 6.58(d, 1H), 6.80(d, 1H), 7.10(s, 1H), 7.25(d, 2H), 7.31(붕괴된 dd, 1 H), 7.41(s, 1 H), 7.52(d, 2H).
6-5 : (Z)-N-(1-(4-(3-메톡시페닐)페닐)-1-(3-티에닐)프로프-1-엔-3-일)사르코신(G(v)):
유사한 방식으로 (Z)-N-(1-(4-(3-메톡시페닐)페닐)-1-(3-티에닐)프로프-1-엔-3-일)사르코신, t부틸 에스테르 F(v)로부터 (Z)-N-(1-(4-(3-메톡시페닐)페닐)-1-(3-티에닐)프로프-1-엔-3-일)사르코신 G(v)을 156 mg(74%)(회백색 거품) 얻었다.
1H NMR(300 MHz, 메탄올-d4) 2.76(s, 3H), 3.56(s, 2H), 3.82(s, 3H), 3.91(d, 2H), 6.36(t, 1 H), 6.82-6.88(m, 2H), 7.06-7.11(m, 3H), 7.26-7.32(m, 4H), 7.46(d, 2H).
6-6 : (Z)-N-(1-(4-(3-메틸페닐)페닐)-1-(3-티에닐)프로프-1-엔-3-일)사르코신(G(vi)) :
유사한 방식으로 (Z)-N-(1-(4-(3-메틸페닐)페닐)-1-(3-티에닐)프로프-1-엔-3-일)사르코신, t부틸 에스테르 F(vi)로부터 (Z)-N-(1-(4-(3-메틸페닐)페닐)-1-(3-티에닐)프로프-1-엔-3-일)사르코신 G(vi) 127 mg(100%)(무색 오일)을 얻었다.
1H NMR(300 MHz, 메탄올-d4) 2.38(s, 3H), 2.76(s, 3H), 3.56(s, 2H), 3.90(d, 2H), 6.36(t, 1H), 6.83(d, 1H), 7.10-7.15(m, 2H), 7.24-7.33(m, 6H), 7.46(d, 2H).
6-7 : (Z)-N-(1-(4-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)페닐)-1-(3-티에닐)프로프-1-엔-3-일)사르코신(G(vii)):
유사한 방식으로 (Z)-N-(1-(4-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)페닐)-1-(3-티에닐)프로프-1-엔-3-일)사르코신, t부틸 에스테르 F(vii)로부터 (Z)-N-(1-(4-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)페닐)-1-(3-티에닐)프로프-1-엔-3-일)사르코신 G(vii) 80 mg(78%)(백색 분말)을 얻었다.
6-8 : (Z)-N-(1-(4-(3-시아노페닐)페닐)-1-(3-티에닐)프로프-1-엔-3-일)사르코신(G(viii)) :
유사한방식으로 (Z)-N-(1-(4-(3-시아노페닐)페닐)-1-(3-티에닐)프로프-1-엔-3-일)사르코신, t부틸 에스테르 F(viii)로부터 (Z)-N-(1-(4-(3-시아노페닐)페닐)-1- (3-티에닐)프로프-1-엔-3-일)사르코신 G(viii) 48 mg(84%)(백색 분말)을 얻었다.
6-9:(Z)-N-(1-(4-(3-티에닐)페닐)-1-(2-티에닐)프로프-1-엔-3-일)사르코신(G(ix)):
유사한 방식으로 (Z)-N-(1-(4-(3-티에닐)페닐)-1-(2-티에닐)프로프-1-엔-3-일)사르코신, t부틸 에스테르 F(ix)로부터 (Z)-N-(1-(4-(3-티에닐)페닐)-1-(2-티에닐)프로프-1-엔-3-일)사르코신 G(ix) 108 mg(59%)(백색 분말)을 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) 2.73(s, 3H), 3.44(s, 2H), 3.88(d, 2H), 6.14(t, 1H), 6.90(d, 1H), 7.04(dd, 1H), 7.26-7.34(m, 4H), 7.38-7.41(m, 2H), 7.48(d, 2H).
6-10:(Z)-N-(1-(4-(3-티에닐) 페닐)-1-(3-(4-메틸티에닐))프로프-1-엔-3-일)사르코신(G(x)) :
유사한방식으로 (Z)-N-(1-(4-(3-티에닐)페닐)-1-(3-(4-메틸티에닐))프로프-1-엔-3-일)사르코신, t부틸 에스테르 F(x)로부터 (Z)-N-(1-(4-(3-티에닐)페닐)-1-(3-(4-메틸티에닐))프로프-1-엔-3-일)사르코신 G(x) 157 mg(82%)(백색 분말)을 얻었다.
6-11:(Z)-N-(1-(4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)페닐)-1-(3-(4-메틸티에닐))프로프-1-엔-3-일)사르코신(G(xi)):
유사한 방식으로 (Z)-N-(1-(4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)페닐)-1-(3-(4-메 틸티에닐))프로프-1-엔-3-일)사르코신, t부틸 에스테르 F(xi)로부터 (Z)-N-(1-(4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)페닐)-l-(3-(4-메틸티에닐))프로프-1-엔-3-일)사르코신 G(xi) 99 mg(73%)(백색 분말)을 얻었다.
6-12:(Z)-N-(1-(4-(3-메톡시페닐)페닐)-1-(3-(4-메틸티에닐))프로프-1엔-3-일)사르코신(G(xii)) :
유사한 방식으로 (Z)-N-(1-(4-(3-메톡시페닐)페닐)-1-(3-(4-메틸티에닐))프로프-1-엔-3-일)사르코신, t부틸 에스테르 F(xii)로부터 (Z)-N-(1-(4-(3-메톡시페닐)페닐)-1-(3-(4-메틸티에닐))프로프-1-엔-3-일)사르코신 G(xii) 152 mg(69%)(백색 분말)를 얻었다.
6-13:(Z)-N-(1-(4-(3-메틸페닐)페닐)-1-(2-(3-메틸티에닐))프로프-1-엔-3-일)사르코신(G(xiii)) :
유사한 방식으로 (Z)-N-(1-(4-(3-메틸페닐)페닐)-1-(2-(3-메틸티에닐))프로프-1-엔-3-일)사르코신, t부틸 에스테르 F(xiii)로부터 (Z)-N-(1-(4-(3-메틸페닐)페닐)-1-(2-(3-메틸티에닐))프로프-1-엔-3-일)사르코신 G(xiii) 129 mg(99%)(백색 고체)를 얻었다.
1H NMR(300 MHz, 메탄올-d4) 1.97(s, 3H), 2.38(s, 3H), 2.80(s, 3H), 3.58(s, 2H), 3.81(d, 2H), 6.65(t, 1H), 6.90(d, 1 H), 7.15(collapsed dd, 1 H), 7.26-7.38(m, 6H), 7.48(d, 2H).
6-14:(Z)-N-(1-(4-(3-티에닐)페닐)-1-(2-메틸페닐)프로프-1-엔-3-일)사르코신(G(xiv)) :
유사한 방식으로 (Z)-N-(1-(4-(3-티에닐)페닐)-1-(2-메틸페닐)프로프-1-엔-3-일)사르코신, t부틸 에스테르 F(xiv)로부터 (Z)-N-(1-(4-(3-티에닐)페닐)-1-(2-메틸페닐)프로프-1-엔-3-일)사르코신 G(xiv) 37 mg(61 %)(백색 분말)을 얻었다.
실시예 7 : GlyT-1을 통한 전달의 분석
본 실시예는 형질감염 배양된 세포에 의한 글리신 섭취를 측정하는 방법을 예시하는 것이다.
GlyT-1C로 안정하게 형질감염된 세포[Kim, et al., Molecular Pharmacology, 45,1994: 608-617 참조]를 HEPES 완충 염수(HBS)로 2회 세척하였다. 이후 세포들을 10분 동안 37℃에서 (a) 비활성의 경쟁물질(no potential competitor), (b) 10 mM 비방사성 글리신, 또는 (c) 일정 농도의 후보 약물과 함께 항온처리하였다. 일정 범위 농도의 후보 약물을 사용하여 50% 효과(즉, 글리신 흡수를 50% 저해하는 약물의 농도, IC50)를 얻을 수 있는 농도를 계산하기 위한 데이터를 얻었다. 이후 용액을 최종 농도 50 nM(17.5 Ci/mmol)의 [3H]글리신을 함유하는 배지에 첨가하였다. 이후 세포를 37℃에서 30분 더 가볍게 진탕시키면서 항온처리한후, 반응 혼합물에 통기시킨 다음 얼음 냉각 HBS로 3회 세척하였다. 세포를 신틸레이션 제제와 함께 용해시킨후 평형을 유지시켰다. 신틸레이션 계측기를 이용하여 세포내 방사능을 측정하였다. 수행된 분석법에 따라서, 후보 제제와 접촉시킨 세포와 접촉시키지 않은 세포간 데이터를 비교하였다.
본 발명의 화합물은 GlyT-1 저해제와 같은 활성을 나타냈다.
실시예 8 : NMDA 수용체 결합 글리신 결합 부위로의 결합의 분석
본 실시예는 NMDA 수용체상 글리신 부위에 대한 화합물의 상호작용을 측정하는 방법을 예시하는 것이다. 본 분석법에서는, 화합물을 래트 해마 조직에 결합시키기 위하여 공지의 NMDA 글리신 부위 결합제(Amersham으로부터 입수, 3차-MDL 105519(tritiated-MDL 105519)를 사용하였다. 이후 시험 화합물을 혼입하여 핫 리간드(hot ligand)와 대체시켰다. 상기 시험 화합물의 결합은 핫 리간드를 대체하여 방사능(정량 기능함)을 감소시킬 것이다. 화합물은 일반적으로 2 가지 경우의 농도에서 시험된다. 만일 저해가 관찰되면 추가의 농도의 화합물을 다시 시험하여 투여 반응 곡선을 작성함으로써 IC50을 측정할 수 있었다.
분석을 위해서 50 mM Tris 아세테이트 완충액으로 희석시켜 시험 화합물을 제조하였다. 본 분석법에서 사용된 래트 해마 막 분취량을 10 mM Tris 아세테이트 완충액으로 2회 세척한후 20,000 rpm에서 15분 동안 초원심분리시키고 세척 중간에 다시 균질화시켰다. 이후 최종 펠렛을 50 mM Tris 아세테이트 완충액에 재현탁시켜 본 분석법에 적당한 농도로 막을 형성하였다. 비특이적 결합(non-specific binding)이란, 1 mM 글리신이 존재하는 경우를 의미한다. 완전 결합(total binding)이란, Tris 아세테이트 완충액만이 존재하는 경우를 의미한다.
[3H]-MDL 105519와 함께 균질화된 해마 막 제조물 75 ㎍을 Tris 아세테이트 완충액중 용액으로서 글리신 또는 시험 화합물과 혼합하여 최종 농도 5 nM의 반응 혼합물을 제조하였다. 상기 반응물을 30분 동안 실온에서 항온처리하면서 진탕시켰다. 이후 플레이트를 48w Brandell Harvestor를 사용하여 GFC 필터상에 수집하였다. 상기 GFC 필터를 30분 이상 동안 증류수중 0.5% BSA 용액으로 전처리하여, 핫 리간드가 상기 필터에 비특이적으로 결합하는 것을 감소시켰다. 상기 플레이트를 4∼5 부피의 50 mM 냉 Tris 아세테이트 완충액으로 세척하였다. 이후 상기 필터를 신틸레이션 바이알에 옮기고 각 바이알에 2 ㎖의 신틸레이션 제제를 첨가하였다. 상기 바이알을 밤새도록 방치시킨후 Beckman β-카운터에서 계수하였다. Prism 소프트웨어를 사용하여 이 데이터를 분석하였다.
본 발명의 화합물은 NMDA 수용체 결합 글리신 결합 부위와 거의 결합하지 않았다.
실시예 9 : 글리신 수용체 결합 분석법
본 실시예는 화합물과 글리신 수용체의 가교 반응성을 측정하는데에 사용되는 분석법을 예시하는 것이다. 본 분석법에서는, 화합물을 래트 척수 조직에 결합시키기 위하여 공지의 수용체 결합제, [3H]-스트리크닌을 사용하였다. 이후 시험 화합물을 혼입시켜 이를 핫 리간드와 대체시켰다. 상기 시험 화합물의 결합은 핫 리간드를 대체할 것이며 그 결과 방사능(정량 가능함)은 감소할 것이다. 화합물은 일반적으로 2가지 경우의 농도에서 시험하였는데, 만일 저해가 관찰되면 추가의 농도의 화합물을 다시 시험하여 투여 반응 곡선을 작성하여 IC50을 측정할 수 있었다.
분석을 위해서 인산칼륨 완충액중에서 희석시켜 시험 화합물을 제조하였다. 본 분석법에 사용된 래트 척수 막의 분취량을 2부의 냉 인산염 완충액으로 세척한후 세척 중간에 4℃, 14000 rpm에서 미세원심분리시켰다. 이후 최종 펠렛을 일정 부피의 인산염 완충액에 재현탁시켜 본 분석 조건에 적합한 조건을 조성했다. 비특이적 결합 및 완전 결합이란, 각각 글리신 및 인산염 완충액의 최종 농도가 10 mM인 경우를 의미한다.
150 ㎍의 래트 척수 막을 최종 농도 7 nM가 되도록 [3H]-스트리크닌과 혼합하고, 다시 글리신 및 시험 화합물과 혼합하여 반응 혼합물을 제조하였다. 상기 반응 혼합물을 2 시간 동안 얼음상에서 진탕하면서 항온처리하였다. 이후 48w Brandall Harvestor를 사용하여 플레이트를 GFC 필터상에 수집하였다. 상기 GFC 필터를 30분 이상 동안 0.5% BSA 용액으로 전처리하고, 여기에 증류수를 가하여 비특이적 결합을 감소시켰다. 상기 플레이트 웰을 4∼5 부피의 냉 인산염 완충액으로 세척하였다. 이후 필터를 신틸레이션 바이알에 옮기고, 각 바이알에 신틸레이션 제제 2 ㎖를 첨가하였다. 상기 바이알을 밤새도록 방치한후 Beckman β- 카운터로 계수하였다. Prism 소프트웨어를 사용하여 데이터를 분석하였다.
본 발명의 화합물은 글리신 수용체와 거의 결합하지 않았다.
실시예 10 : 마우스에서의 독성을 측정하는 분석법
본 실시예는 GlyT-1 저해제를 사용하는 5일 동안 장기 경구 투여 독성 연구를 예시하는 것이다. 화합물을 수컷 CD-1 마우스에 5일 동안 40 ㎎/㎏/일의 농도로 경구 투여(PO)하였다. 시험된 모든 화합물에 대하여 거동(임상학적 징후)의 관찰 결과 및 체중을 매일 기록하였다. 수컷 CD-1 마우스를 Charles River Labs(뉴욕 킹스톤 소재)로부터 구입하였다. 체중 20∼25 g의 동물들을 선별하였다. 동물을 온도/습도(72 ±5℉/50 ±5%) 조절된 사육장에서 5일 동안 통상적으로 12 시간의 명기/암기 순환(명기 : 7 시간)에 순응시킨후 시험하였다. 상기 순응 기간 동안 및 연구 내내 모든 동물들에게 먹이(Purina Labdiet(등록상표명) Rodent chow #5001) 및 물(Elizabethtown Water Company)을 임의로 공급하였다. 시험 시작 이전에 동물들을 무작위로 다음과 같은 군으로 나누었다 : 선택된 체중 20 g 이상의 모든 동물은 상태가 양호하였다. 각 동물에 5일 동안 날마다 1회씩 투여하였다. 동물은 3일간의 회복기 이후 장기 투여 기간 내내 실험실에 남겨두었다.
연구 개시일에 각 시험 화합물의 스톡 농축물(stock concentration)를 새로이 제조하였다. 분취량을 매일 투여에 필요한 농도로 희석시켰다. 스톡 용액을 사용하지 않을 때에는 냉장고에 넣어두었다. 각 화합물을 소량의 증류수에 용해시켰다. 수산화나트륨(2N) 1 당량을 첨가하여 각 시험 제제의 용해를 촉진시켰다. 이후 비이클을 목적 부피로 만들기에 충분한 양으로 첨가하였다. 적당한 유리 염기 %를 반영하도록 최종 부피를 맞추었다. 본 실험에 사용된 비이클은 히드록시프로필- β-사이클로덱스트린(HPCD) Acros, lot 011849601으로서, 이를 증류수에 용해시켜 10% 중량/부피의 농도로 만들었다. 수산화나트륨(2 N)을 사용하여 pH를 시험 제제의 pH(일반적으로 8∼10)와 동일하게 맞추었다.
제조된 모든 시험 화합물은 투명 용액 또는 약간 혼탁한 현탁액의 형태였다. 현탁액을 바로 혼합한후 사용하였다.
모든 동물에 10.0 ㎖/㎏ 용량의 21 게이지 위관 영양법용 바늘로 시험 화합물 또는 비이클 Per Os(PO)를 투여하였다. 매일의 체중을 사용하여 1일 투여 부피를 결정하였다. 모든 시험 화합물을 Denver Instruments 분석용 저울(모델 # A-250)상에서 정량하였다. 상부 적재 Ohaus 휴대용 저울(모델 # LS2000)상에서 동물의 체중을 측정하였다.
시험 제제를 투여한 직후 눈에 띄는 거동(임상학적 징후)에 대하여 동물을 평가한 다음, 다시 4 시간 및 24 시간 경과후에 평가하였다. 이때 27개의 각각의 임상학적 징후에 대해서 동물들을 평가하였다.
활동성 : 동물이 비정상적으로 과활동적이거나 또는 저활동적인 상태
운동 실조 : 불안정한 걸음걸이, 수의 근운동에 공조 불가한 상태
강경증 : 사지가 점증적으로 강직되는 것을 특징으로 하는 상태로서, 일정 기간 지속되는 여러가지 자세를 취할 수 있는 상태, 자극에 대한 반응성 상실, 느린 맥박 및 호흡, 창백한 피부.
착색뇨증 : 뇨에 붉은색 배출물이 나오는 상태.
혈루증 : 눈으로부터 붉은색 배출물이 나오는 상태.
배변 상태 : 부드럽고 물기가 많은 상태, 단단하고 크기가 작은 상태.
경련 :
간대성 - 골격근의 긴장 및 이완이 간혈적으로 일어나는 상태.
지속성 - 근육의 긴장이 지속되는 상태로서, 종종 후지 및/또는 전지의 신장이 수반됨.
청색증 : 외부 조직(귀, 발가락, 꼬리)이 푸른색을 띠는 상태.
사망 : 자연사인지 안락사인지 여부를 규명.
안구 함입 : 안구가 안와로 비정상적으로 수축되는 상태.
비출혈 : 코로부터 붉은색 배출물이 나오는 상태.
안구 돌출 : 안구의 비정상적 돌출.
이완성 : 골격근이 긴장성이 없는 상태.
후만 자세 : 동물이 톡톡 튀면서 걷는 행동을 나타내는 상태.
과촉성 : 동물을 만졌을때 소리를 내거나 과도하게 반응하는 상태.
유루증(양쪽 눈) : 눈물의 분비 및 배출.
측면 횡와 : 동물이 특발적으로 무기력한 상태.
정향 감각의 상실 : 동물을 특정 위치에 놓았을때 무반응성인 상태.
축동 : 동공의 과도 수축.
산동 : 동공의 과도 확장.
눈꺼풀 안검 하수 : 양쪽눈의 상부 눈꺼풀이 처지는 상태.
입모 : 등과 목 부위 털이 곤두선 상태.
수포음(습성 또는 건성) :
습성(점액) - 호흡중 부글부글 끓는 소리가 들리는 상태.
건성 - 호흡중 거친 소리 또는 악기 소리가 들리는 상태.
호흡량(↑↓) - 호흡이 평상시와는 달리 증가하거나 또는 감소하는 상태.
경직 :
점증성(Waxy) - 말단부가 위치하고 있던 자세에 지속적으로 머물러 있는 상태.
유도성(Lead pipe) - 근육의 경직, 말단부가 움직이기 어려운 상태.
타액 분비(증가) : 타액의 생성 및 과다 분비.
진정(sedation) : 동물을 건드리거나 만졌을때 천천히 반응하는 상태.
상동증 : 의미없는 행동을 계속 반복하는 상태.
진동 :
미세 진동 - 몸통 및/또는 말단부의 떨림이 지속적으로 빠른 상태.
미세하지 않은 진동 - 시간이 경과함에 따라서 증가했다 감소했다 하는것으로 보이는 몸통 및/또는 말단부의 떨림이 빠른 상태.
연구를 위하여, 1) 체중이 이틀 연속적으로 측정한 대조군의 평균 체중 측정치의 75%로 감소한 동물, 또는 2) 죽어가가기 시작하여, 동물이 더이상 먹이와 물을 정상적으로 섭취할 수 없는 동물을 죽였다.
전술한 분석법을 통하여 얻어진 독성 데이터를 화합물 Gi∼Gxiv를 포함하는 이하 표 1∼14에 제시하였다. 약물 투여후 즉시, 그리고 약물 투여후 4 시간 및 24시간째에 동물들을 관찰하였다. 다음의 차트로부터 얻어진 코드 번호를 사용하여 관찰 결과를 나타내었다.
0 : 정상 상태 1 : 활동성(증가/감소) 2 : 진정/무기력 3 : 입모
4: 상동증 5 : 부드러운 변 상태 6 : 혈루증 7 : 비출혈
8 : 청색증 9 : 이완성 10 : 호흡
11 : 후만 자세 12 : 안구 함입 13 : 안구 돌출
14 : 눈꺼풀 안검 하수 15 : 정향 감각의 상실
16 : 착색뇨증 17 : 타액 분비 18 : 유루
19 : 축동 20 : 산동 21 : 경직
22 : 운동 실조 23 : 진동 24 : 경련
25 : 강경증 26 : 측면 횡와 27 : 사망
Figure 112003029726564-pct00005
Figure 112003029726564-pct00006
Figure 112003029726564-pct00007
Figure 112003029726564-pct00008
Figure 112003029726564-pct00009
Figure 112003029726564-pct00010
Figure 112003029726564-pct00011
Figure 112003029726564-pct00012
Figure 112003029726564-pct00013
Figure 112003029726564-pct00014
Figure 112003029726564-pct00015
Figure 112003029726564-pct00016
Figure 112003029726564-pct00017
Figure 112003029726564-pct00018
비교 결과, 화학식 Ⅰ의 화합물은 유사한 효능의 다른 GlyT1 저해제보다 독성이 약한 것을 알 수 있었다. 예를 들어, 하기 화합물 H, I, J 및 K는 표 15, 16, 17 및 18에 나타낸 본 발명의 화합물보다 독성 프로필이 더욱 컸다.
Figure 112003029726564-pct00019
Figure 112003029726564-pct00020
Figure 112003029726564-pct00021
Figure 112003029726564-pct00022
Figure 112003029726564-pct00023

Claims (63)

  1. 하기 화학식 Ⅰ의 화합물 및 이의 염:
    화학식 Ⅰ
    Figure 112008074044203-pct00024
    상기 식중,
    Ar1은 1 이하의 메틸 또는 에틸로 임의 치환된 2- 또는 3-티에닐일 수 있는 티에닐기이고;
    Ar2는 티에닐, 푸릴 및 치환된 페닐로부터 선택되는 것으로서, 상기 페닐기상의 치환기는 C1-6알킬, 할로, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시 및 시아노로부터 선택되거나;
    또는 Ar2가 3-티에닐일 경우, Ar1은 2-메틸페닐이다.
  2. 제1항에 있어서, Ar1은 2-티에닐, 3-메틸-2-티에닐, 3-티에닐 및 4-메틸-3-티에닐로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, Ar2는 치환된 페닐(여기서 치환기는 CF3, Me, iPr, MeO, CN 및 CF3O로부터 선택됨), 푸릴 및 티에닐로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
  4. 제2항에 있어서, Ar2는 치환된 페닐(여기서 치환기는 CF3, Me, iPr, MeO, CN 및 CF3O로부터 선택됨), 푸릴 및 티에닐로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
  5. 제1항에 있어서,
    (Z)-N-(1-(4-(4-이소프로필페닐)페닐)-1-(3-티에닐)프로프-1-엔-3-일)사르코신;
    (Z)-N-(1-(4-(3-티에닐)페닐)-1-(3-티에닐)프로프-1-엔-3-일)사르코신;
    (Z)-N-(1-(4-(2-티에닐)페닐)-1-(3-티에닐)프로프-1-엔-3-일)사르코신;
    (Z)-N-(1-(4-(2-푸릴)페닐)-1-(3-티에닐)프로프-1-엔-3-일)사르코신;
    (Z)-N-(1-(4-(3-메톡시페닐)페닐)-1-(3-티에닐)프로프-1-엔-3-일)사르코신;
    (Z)-N-(1-(4-(3-메틸페닐)페닐)-1-(3-티에닐)프로프-1-엔-3-일)사르코신;
    (Z)-N-(1-(4-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)페닐)-1-(3-티에닐)프로프-1-엔-3-일)사르코신;
    (Z)-N-(1-(4-(3-시아노페닐)페닐)-1-(3-티에닐)프로프-1-엔-3-일)사르코신;
    (Z)-N-(1-(4-(3-티에닐)페닐)-1-(2-티에닐)프로프-1-엔-3-일)사르코신;
    (Z)-N-(1-(4-(3-티에닐)페닐)-1-(4-메틸-3-티에닐))프로프-1-엔-3-일)사르코신;
    (Z)-N-(1-(4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)페닐)-1-(4-메틸-3-티에닐))프로프-1-엔-3-일)사르코신;
    (Z)-N-(1-(4-(3-메톡시페닐)페닐)-1-(4-메틸-3-티에닐))프로프-1-엔-3-일)사르코신;
    (Z)-N-(1-(4-(3-메틸페닐)페닐)-1-(3-메틸-2-티에닐))프로프-1-엔-3-일)사르코신; 및
    (Z)-N-(1-(4-(3-티에닐)페닐)-1-(2-메틸페닐)프로프-1-엔-3-일)사르코신
    으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 조성물.
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. a) 하기 중간물질 B를 수소화 나트륨 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄(Red-Al)으로 환원시키는 단계; 및
    b) 생성된 중간물질을 요오드로 처리하여 하기 요오드화물 C를 제조하는 단계
    를 포함하는, 하기 요오드화물 C를 제조하는 방법:
    Figure 112008074044203-pct00027
    Figure 112008074044203-pct00028
    .
  10. a) 하기 중간물질 B를 수소화 나트륨 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄(Red-Al)으로 환원시키고, 생성된 중간물질을 요오드로 처리하여 하기 요오드화물 C를 얻는 단계;
    b) 상기 요오드화물 C의 알코올 부분을 브롬화물로 전환시키는 단계; 및
    c) 상기 브롬화물을 사르코신 t-부틸 에스테르로 치환시켜 하기 중간물질 D를 제공하는 단계
    를 포함하는, 하기 중간물질 D를 제조하는 방법:
    Figure 112008074044203-pct00029
    Figure 112008074044203-pct00030
    Figure 112008074044203-pct00031
    .
  11. 제10항에 있어서, 상기 단계 (b)의 전환은 N-브로모숙신이미드 및 트리페닐포스핀으로 처리하는 것을 포함하는 것인 방법.
  12. a) 하기 중간물질 B를 수소화 나트륨 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄(Red-Al)으로 환원시키고, 생성된 중간물질을 요오드로 처리하여 하기 요오드화물 C를 얻는 단계;
    b) 상기 요오드화물 C의 알코올 부분을 브롬화물로 전환시키는 단계;
    c) 브롬화물을 사르코신 t-부틸 에스테르로 치환시켜 하기 중간물질 D를 얻는 단계; 및
    d) 팔라듐(0) 촉매의 존재하에 상기 중간물질 D를 화학식 Ar1B(OH)2[식중, Ar1은 1 이하의 메틸 또는 에틸로 임의 치환된 티에닐임]의 보론산과 커플링시켜 하기 화학식 E의 중간물질을 얻는 단계
    를 포함하는, 하기 중간물질 E를 제조하는 방법:
    Figure 112008074044203-pct00032
    Figure 112008074044203-pct00033
    Figure 112008074044203-pct00034
    Figure 112008074044203-pct00035
    .
    [상기 식중, Ar1은 전술한 바와 같음]
  13. 제12항에 있어서, 상기 단계 (b)의 전환은 N-브로모숙신이미드 및 트리페닐포스핀으로 처리하는 것을 포함하는 것인 방법.
  14. a) 하기 중간물질 B를 수소화 나트륨 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄(Red-Al)으로 환원시키고, 생성된 중간물질을 요오드로 처리하여 하기 요오드화물 C를 얻는 단계;
    b) 상기 요오드화물 C의 알코올 부분을 브롬화물로 전환시키는 단계;
    c) 상기 브롬화물을 사르코신 t-부틸 에스테르로 치환시켜 하기 중간물질 D를 얻는 단계;
    d) 상기 중간물질 D를 팔라듐(0) 촉매의 존재하에 화학식 Ar1B(OH)2[식중, Ar1은 1 이하의 메틸 또는 에틸로 임의 치환된 티에닐임]의 보론산과 커플링시켜 하기 화학식 E의 중간물질을 얻는 단계;
    e) 상기 중간물질 E를 팔라듐(0) 촉매의 존재하에 화학식 Ar2B(OH)2[식중, Ar2는 티에닐, 푸릴 및 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 것으로서, 상기 페닐 치환기는 C1-6알킬, 할로, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시 및 시아노로부터 선택됨]의 아릴 보론산과 커플링시켜 하기 중간물질 F를 얻는 단계; 및
    f) 상기 중간물질 F의 에스테르 기를 가수분해시켜 하기 화학식 G의 화합물을 얻는 단계
    를 포함하는, 하기 화학식 G의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure 112008074044203-pct00036
    Figure 112008074044203-pct00037
    Figure 112008074044203-pct00038
    Figure 112008074044203-pct00039
    Figure 112008074044203-pct00040
    Figure 112008074044203-pct00041
    [상기 식중, Ar1 및 Ar2는 전술한 바와 같음].
  15. 제14항에 있어서, 상기 단계 (b)의 전환은 N-브로모숙신이미드 및 트리페닐포스핀으로 처리하는 것을 포함하는 것인 방법.
  16. 제14항에 있어서, 상기 단계 (f)의 가수분해는 포름산으로 처리하는 것을 포함하는 것인 방법.
  17. 하기 화학식 C의 화합물:
    Figure 112008074044203-pct00043
    .
  18. 하기 화학식 D의 화합물:
    Figure 112008074044203-pct00044
    .
  19. 하기 화학식 E의 화합물:
    Figure 112008074044203-pct00045
    상기 식중, Ar1은 1 이하의 메틸 또는 에틸로 임의 치환된 티에닐이다.
  20. 삭제
  21. 삭제
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