NO179550B - Tachykinin reseptorantagonister - Google Patents

Tachykinin reseptorantagonister Download PDF

Info

Publication number
NO179550B
NO179550B NO931364A NO931364A NO179550B NO 179550 B NO179550 B NO 179550B NO 931364 A NO931364 A NO 931364A NO 931364 A NO931364 A NO 931364A NO 179550 B NO179550 B NO 179550B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
acid
compound
alkyl
recrystallized
melting point
Prior art date
Application number
NO931364A
Other languages
English (en)
Other versions
NO179550C (no
NO931364L (no
NO931364D0 (no
Inventor
Hideaki Natsugari
Hideo Shirafuji
Takayuki Doi
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Chemical Industries Ltd filed Critical Takeda Chemical Industries Ltd
Publication of NO931364D0 publication Critical patent/NO931364D0/no
Publication of NO931364L publication Critical patent/NO931364L/no
Publication of NO179550B publication Critical patent/NO179550B/no
Publication of NO179550C publication Critical patent/NO179550C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører heterocykliske forbindelser
som har tachykinin reseptorantagonistaktivitet.
Som forbindelse som har stoff P reseptor antagoniserende aktivitet er følgende kjente.
(1) I EP-A-333,174 beskrives en forbindelse av formelen:
hvor R<1> er hydrogen eller en amino-beskyttende gruppe; R<2> er hydrogen, en amino-beskyttende gruppe, en karbamoyl-(lavere )-alkylgruppe, en karboksy(lavere)alkylgruppe eller en beskyttet karboksy(lavere)alkylgruppe; R<3> er en ar(lavere)-alkylgruppe, en gruppe av formelen: hvor R^ og r<5> begge er hydrogen, aryl eller lavere alkyl som kan ha egnede substituenter, eller R^ og R<5> er bundet sammen og danner benzen-kondensert lavere alkylen eller en gruppe av formelen: hvor R^ er hydrogen, aryl eller lavere alkyl som kan ha egnede substituenter; A er en enkeltbinding eller en eller to aminosyrerester, forutsatt at når A er en aminosyrerest av D-Trp-, så er R^ ikke hydrogen; og et salt derav, (2) I EP-A-436-334 beskrives blant annet en forbindelse av formelen; (3) i EP-A-429,366 beskrives blant annet en forbindelse av formelen: (4) i Journal of Medicinal Chemistry, 34. s.1751, 1991 beskrives blant annet en forbindelse av formelen:
I tillegg er de heterocykliske forbindelsene [A] angitt nedenfor i tabell 1 også kjente. Imidlertid finnes det ingen beskrivelse som antyder at disse forbindelsene har noen aktivitet i forbindelse med stoff P reseptor. [Tabell 1] Tachykinin er en generisk betegnelse som angir en gruppe av neuropeptider. I pattedyr er stoff P, neurokinin-A og neurokinin-B kjente. Det er også kjent at ved binding av deres respektive reseptorer (Neurokinin-1, neurokinin-2, neurokinin-3) som er tilstede i det levende legemet, viser disse peptidene en lang rekke biologiske aktiviteter.
Blant disse er stoff P et neuropeptid som har vært kjent lengst av alle, og som har vært undersøkt i den største detalj. Stoff P er kjent for å spille en kritisk rolle som et transmitterstoff i både det perifere og det sentrale nervesystemet. Dette stoffet mistenkes også for å være involvert i en lang rekke sykdomstilstander (smerte, betennelse, allergi, mental sykdom, etc). På grunnlag av dette har man søkt etter legemidler for behandling av de ovenfor nevnte sykdomstilstandene, innbefattende utvikling av forbindelser som har potent tachykinin reseptorantagoni-serende aktivitet, spesielt høy antagonistisk aktivitet mot stoff P reseptor, såvel som andre fordelaktige egenskaper, så som sikkerhet og en tilstrekkelig lang varighet av virkningen etter administrering.
Formålet med foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe spesielt nyttige heterocykliske forbindelser eller salter, som skiller seg strukturelt fra alle de kjente forbindelsene angitt ovenfor, og som har forbedret tachykinin reseptor-antagoniserende aktivitet.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer følgelig en forbindelse, kjennetegnet ved formel I
hvor ring A og ring B hver er en benzenring som kan være substituert med en eller to substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen, C1_4-alkyl og C1_4-alkoksy; R er hydrogen eller en Ci_4-alkyl, som kan være substituert med <C>1_4-dialkylamino, R<1> er hydrogen eller en C1_4-alkyl, som kan være substituert med en fenyl; R<2> er (i) en Cy.g-fenylalkyl, som kan være substituert med en C1_4-alkyl, C^_4-alkoksy, nitro, amino, dimetylamino eller trifluormetyl, eller et eller to halogenatomer, (ii) en tiazolyl eller tiadiazolyl, som kan være substituert med en C1_4-alkyl eller <C>3_7~ cykloalkyl, (iii) en C3_7-<cy>kloalkylmetyl, (iv) en 6-alkyl substituert med en C^_4-alkoksykarbonyl eller benzyloksykarbonyl, eller (v) en C1_4-alkyl, som kan være substituert med en furyl, en pyridyl eller en tienyl, eller enheten
hvori R<5> og R<6> er fenyl eller Cy.g-fenylalkyl eller et salt derav.
Som halogenatomer blant de ovenfor nevnte substituentene kan fluor, klor, brom og jod nevnes og klor og fluor er foretrukket .
Subst i tuen tgruppene på ring A eller ring B kan være tilstede i valgfrie posisjoner på ringen, og når to substituenter er tilstede kan de være like eller forskjellige. Antallet substituenter kan variere fra 1 til 4.
Under henvisning til ring A, er konkrete eksempler på
hvor A<*>. A<2> og A<3> er like eller forskjellige og hver betyr et halogenatom så som klor, fluor etc, en C^_4 alkylgruppe så som metyl, etyl, isopropyl, etc, eller en C^_4 alkoksygruppe så som metoksy etc.
Foretrukne eksempler på ring A er grupper av formelen:
hvor A^ og A^ er like eller forskjellige, og hver betyr en C-l-4 alkylgruppe så som metyl, etc Spesielt foretrukne eksempler er grupper av formelen:
hvor A<4> og A^ er som definert ovenfor.
Under henvisning til ring B, er konkrete eksempler på
hvor B<1>, B<2>, B<3>, B<4> og B<5> er like eller forskjellige og hver betyr et halogenatom så som klor, fluor, etc, en C^_4 alkylgruppe så som metyl, etyl, etc, eller en C^_4 alkoksygruppe så som metoksy, etc
Foretrukne eksempler på ringen B er grupper av formlene:
hvor B<1> har betydningen angitt ovenfor, og B<7> og B^ er like eller forskjellige og hver betyr et halogenatom så som fluor, etc, eller en C1-4 alkylgruppe så som metyl, etc. Spesielt foretrukne eksempler er grupper av formlene:
hvor B^ er en C^_4 alkylgruppe så som metyl, etc.
Når, i forbindelsen (I) ifølge foreliggende oppfinnelse, R<1 >er et hydrogenatom og R<2> er en C7_g-fenylalkyl substituert med halogenatomer så som to fluoratomer, f.eks., er enheten er det foretrukket at ringen A er en benzenring substituert med to alkylgrupper så som C^_4 alkylgruppe eller to halogenatomer, og ringen B er en benzenring som kan være substituert med et halogenatom. Når R<1> er hydrogen og R<2> er en fenylalkyl substituert med alkyl, så som C^_4 alkyl i forbindelsen (I) er enheten ring A er fortrinnsvis en benzenring substituert med to alkylgrupper så som C1-4 alkylgrupper eller to halogenatomer, og ring B er en benzenring som kan være substituert med et halogenatom.
Foretrukket er videre forbindelsen (I) av formelen:
hvor R<3> og R<4> begge representerer en alkylgruppe; de andre symbolene er som definert ovenfor, eller et salt derav.
Blant forskjellige spesies av forbindelsen (I<13>) ovenfor eller salter derav, er forbindelser som oppfyller minst en av de følgende betingelsene (l)-(6) spesielt nyttige. (1) R<3> og R<4> er hver en rettkjedet eller forgrenet C^_4 alkylgruppe, så som metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, etc, og spesielt metyl. (2) Ring B er en benzenring som kan være substituert med et halogenatom (f.eks. fluor, klor, etc).
(3) R er en Ci_4 alkyl så som metyl.
(4) R<2> er en Cy_g-fenylalkylgruppe, som kan ha 1 eller 2 substituenter valgt blant et halogenatom (f.eks. fluor, klor, etc), en C^_4 alkoksy (f.eks. metoksy, etoksy, etc) etc (5) R<2> er tiazolyl eller tiadiazolyl, som kan være substituert med en C^_4 alkyl eller en 03.7 cykloalkyl, så som tiazolyl, metyltiazolyl, metyltiadiazolyl, cyklopropyltiadia-zolyl, etc.
Saltet av forbindelse (I) ifølge foreliggende oppfinnelse er fortrinnsvis et fysiologisk akseptabelt syreaddisjonssalt. Eksempler på slike salter innbefatter salter med uorganiske syrer (f.eks. saltsyre, fosforsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, etc.) og salter med organiske syrer (f.eks. eddiksyre, maursyre, propionsyre, fumarsyre, maleinsyre, eddiksyre, vinsyre, sitronsyre, eplesyre, oksalsyre, benzosyre, metansulf onsyre, benzensulfonsyre, etc). Når forbindelsene (I) ifølge oppfinnelsen har en syregruppe, så som -COOH, kan forbindelsene (I) danne salter med uorganiske baser (f.eks. alkalimetall eller jordalkalimetaller så som natrium, kalium, magnesium, etc; ammoniakk) eller salter med organiske baser (f.eks. tri-C^_3 alkylamin så som trietylamin).
Forbindelsen (I) eller et salt derav kan fremstilles f.eks. ved de følgende alternative prosessene (1) og (2).
Følgelig kan forbindelsen (I) eller et salt derav syn-tetiseres ved: (1) omsetning av et heterocyklisk isocyanat av generell formel (II) eller et salt derav med et amin av generell formel (III) eller et salt derav, eller (2) omsetning av et heterocyklisk amin av generell formel (IV) eller et salt derav med en substituert aminokarboksylsyre av generell formel (V) eller et salt derav eller et reaktivt derivat av karboksylgruppen derav.
De ovennevnte fremgangsmåtene (1) og (2) skal nå beskrives i detalj.
Fremgangsmåte (1):
Når forbindelse (II) eller et salt derav omsettes med forbindelse (III) eller et salt derav [saltet av (II) og saltet av (III) kan hver være det tilsvarende saltet med en uorganisk syre så som saltsyre, svovelsyre, etc. eller en organisk syre så som metansulfonsyre, benzensulfonsyre, toluensulfonsyre, oksalsyre, fumarsyre, maleinsyre, etc.]. Forbindelsen (III) som sådan kan anvendes som oppløsnings-middelet, men reaksjonen kan også gjennomføres ved anvendelse av et annet oppløsningsmiddel. Et hvilket som helst opp-løsningsmiddel kan benyttes som ikke interfererer med reaksjonen. Følgelig kan forskjellige etere (f.eks. dietyl-eter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan, etc), aromatiske hydrokarboner (f.eks. benzen, toluen, xylen, etc), estere (f.eks. metylacetat, etylacetat, etc), amider (f. eks. N,N-dimetylformamid etc) og sulfoksyder (f.eks. dimetylsulf oksyd etc), med fordel anvendes. Når forbindelsen (III) anvendes i form av et salt, kan reaksjonen med fordel gjennomføres i nærvær av et avsaltende middel. Det foretrukne avsaltende middelet innbefatter tertiære aminer så som trimetylamin, trietylamin, N-metylmorfolin, etc. og aromatiske aminer så som pyridin, pikolin, N,N-dimetylanilin etc. Mengden av slikt avsaltende middel er 1 til 5 mol ekvivalenter, fortrinnsvis 1 til 3 mol ekvivalenter, pr. mol av saltet av forbindelse (III). Reaksjonstemperaturen er generelt -10°C til 180°C og fortrinnsvis 0°C til 120°C. Reaksjonstiden er generelt 15 minutter til 40 timer og fortrinnsvis 30 minutter til 20 timer. Andelen av forbindelse (III) eller dens salt er 1 til 5 mol ekvivalenter, fortrinnsvis 1 til 3 mol ekvivalenter pr. mol av forbindelse (II) eller et salt derav.
Fremgangsmåte (2):
Omsetningen av en substituert aminokarboksylsyre av generell formel (V) eller et salt eller reaktivt derivat derav med forbindelse (IV) eller et salt derav er en amidbindings-dannende reaksjon og kan utføres på en rekke måter. Når f.eks. forbindelsen (IV) eller et salt derav (f.eks. det tilsvarende saltet med en uorganisk syre så som saltsyre, svovelsyre, etc. eller en organisk syre så som metansulfonsyre, benzensulfonsyre, toluensulfonsyre, oksalsyre, fumarsyre, maleinsyre, etc.) omsettes med forbindelse (V) eller et salt derav (f.eks. det tilsvarende saltet med et alkali eller jordalkalimetall så som natrium, kalium, magnesium etc), er det anbefalelsesverdig å anvende et egnet kondensasjonsmiddel, eller å omdanne forbindelse (V) eller et salt derav, til et reaktivt derivat i første rekke ved en konvensjonell fremgangsmåte og deretter omsette derivatet med forbindelsen (IV) eller et salt derav. Kondensasjonsmiddelet som kan anvendes for dette formålet innbefatter dicyklohek-sylkarbodiimid (DCC), dietylcyanofosfat (DEPC), difenylfosforylazid (DPPA) etc. Når et slikt kondensasjonsmiddel anvendes gjennomføres reaksjonen fortrinnsvis i et oppløs-ningsmiddel (f.eks. etere, estere, hydrokarboner, amider og sulfoksyder, så som tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan, etylacetat, benzen, toluen, N,N-dimetylformamid, dimetylsulf-oksyd etc). Denne omsetningen kan akselereres ved at den gjennomføres i nærvær av en base. Omsetningen utføres generelt ved -10°C til 100°C og fortrinnsvis 0°C til 6CC. Reaksjonstiden er generelt 1 til 96 timer og fortrinnsvis 1 til 72 timer. Andelen av forbindelse (V) eller et salt derav, og den av kondensasjonsmiddelet er generelt 1 til 5 mol ekvivalenter av hver, fortrinnsvis 1 til 3 mol ekvivalenter av hver, relativt til ett mol av forbindelse (IV) eller et salt derav. Basen som kan anvedes innbefatter alkylaminer så som trietylamin etc. og cykliske aminer så som N-metylmorfolin, pyridin, etc, blant andre. Andelen av basen pr. mol forbindelse (IV) eller et salt derav er 1 til 5 mol ekvivalenter og fortrinnsvis 1 til 3 mol ekvivalenter.
Det reaktive derivatet av forbindelse (V) innbefatter blant annet syrehalogenider (f.eks. klorider bromider, etc), syre-anhydrid, blandede syreanhydrider (f.eks. anhydrid med monometylkarbonat, anhydrid med monoetylkarbonat, anhydrid med monoisobutylkarbonat, etc), aktive estere (f.eks. hydroksysuccinimidester, 1-hydroksybenzotriazolester, N-hydroksy-5-norbornen-2,3-dikarboksyimidester, p-nitrofenol-ester, 8-oksykinolinester, etc.) etc. spesielt foretrukket er syrehalogenider (f.eks. klorid, bromid, etc). Når forbindelse (IV) eller et salt derav omsettes med et slikt reaktivt derivat av forbindelse (V), gjennomføres omsetningen generelt i et oppløsningsmiddel (f.eks. halogenerte hydrokarboner, etere, estere, hydrokarboner, amider, etc, så som kloroform, diklormetan, etyleter, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan, etylacetat, benzen, toluen, pyridin, N,N-dimetylformamid, etc). Denne reaksjonen kan akselereres ved at den gjennomføres i nærvær av en base. Reaksjonstemperaturen er generelt -10°C til 120" C og fortrinnsvis 0°C til 100°C. Reaksjonstiden er generelt 1 til 48 timer og fortrinnsvis 1 til 24 timer. Andelen av det reaktive derivatet av forbindelse (V) til hvert mol av forbindelse (IV) eller et salt derav, er generelt 1 til 5 mol ekvivalenter og fortrinnsvis 1 til 3 mol ekvivalenter. Basen som kan anvendes innbefatter blant annet alkylaminer så som trietylaminer etc, cykliske aminer så som N-metylmorf ol in, pyridin, etc, aromatiske aminer så som N,N-dimetylanilin, N,N-dietylanilin, etc, alkalimetallkarbonater så som natriumkarbonat, kaliumkarbonat, etc. og alkalimetallhydrogenkarbonater så som natriumhydrogenkarbonat, kaliumhydrogenkarbonat, etc og andelen derav er 1 til 5 ekvivalenter, fortrinnsvis 1 til 3 mol ekvivalenter pr. mol av forbindelse (IV) eller et salt derav. Når reaksjonsoppløsningsmiddelet er ublandbart med vann, kan vannet tilsettes til reaksjonssystemet for å gjennomføre reaksjonen i et tofaset oppløsningsmiddelsystem. Når forbindelsen (I) eller salt oppnådd ved en hvilken som helst av fremgangsmåtene (1) og (2) ovenfor, har en lavere (cl-4) alkoksygruppe på en hvilken som helst benzenring blant ring A, ring B og R<2>, kan den behandles med bortribromid eller lignende for å omdanne den nevnte gruppen til en hydroksylgruppe etter behov. Den reaksjonen utføres generelt i et oppløsningsmiddel (f.eks. en halogenert hydrokarbon eller en hydrokarbon så som diklormetan, kloroform, karbon-tetraklorid, benzen, toluen, etc.) ved en temperatur på -20°C til 80'C og fortrinnsvis 0°C til 30°C. Mengden av bortribromid er 1 til 10 mol ekvivalenter, fortrinnsvis ca. 1 til 5 mol ekvivalenter, relativt til den lavere alkoksygruppen. Reaksjonstiden er generelt 15 minutter til 24 timer og fortrinnsvis 30 minutter til 12 timer. Når forbindelsen (I) eller salt fremstilt ved en hvilken som helst av prosessene (1) og (2) ovenfor, inneholder en hydroksylgruppe på en hvilken som helst benzenring blant ring A, ring, B og R<2>, kan den omdannes til en alkoksy eller acyloksygruppe etter behov ved alkylering eller acylering. Denne alkyleringsreaksjonen utføres ved å anvende et alkyleringsmiddel så som halogenidet (f.eks. klorid, bromid, jodid, etc.) sulfatester eller sulfonatester (f.eks. metansulfonat, p-toluensulfonat, benzensulfonat, etc.) av en eventuelt substituert alkan i nærvær av en base (så som en organisk base, f.eks. trimetylamin, trietylamin, N-metylmorfolin, pyridin, pikolin, N,N-dimetylanilin, etc. eller en uorganisk base, f.eks. kaliumkarbonat, natriumkarbonat, kaliumhydroksyd, natriumhydroksyd, etc.) i et oppløsningsmiddel (så som en alkohol, f.eks. metanol, etanol, propanol, etc, en eter, f. eks. dimetoksyetan, dioksan, tetrahydrofuran, etc, et keton, f.eks. aceton etc, eller et amid, f.eks. N ,N-dime tyl f ormamid etc). Reaksjons temperaturen er generelt -ICC til 100" C og fortrinnsvis 0°C til 80°C. Mengden av slikt alkyleringsmiddel er 1 til 5 mol ekvivalenter, fortrinnsvis 1 til 3 mol ekvivalenter pr. mol av utgangsmaterialet i form av fenolisk derivat. Reaksjonstiden er generelt 15 minutter til 24 timer og fortrinnsvis 30 minutter til 12 timer. Acyleringsreaksjonen utføres ved å anvende en eventuell karboksylsyre eller et reaktivt derivat derav. Selv om reaksjonsbetingelsene varierer med typen acyleringsmiddel og typen fenolisk derivat som anvendes som utgangsmateriale, gjennomføres denne acyleringsreaksjonen generelt i et oppløsningsmiddel (f.eks. hydrokarboner, etere, estere, halogenerte hydrokarboner, amider og aromatiske aminer, så som benzen, toluen, etyleter, etylacetat, kloroform, diklormetan, dioksan, tetrahydrofuran, N,N-dimetylformamid, pyridin, etc), eventuelt i nærvær av en egnet base (f.eks. hydrogenkarbonater så som natriumhydrogenkarbonat, kaliumhydrogenkarbonat, etc, karbonater så som natriumkarbonat, kal iumkarb onat, etc, acetater så som natriumacetat etc, tertiære aminer så som trietylamin etc, og aromatiske aminer så som pyridin etc) som en akselerator for reaksjonen. Det reaktive derivatet av en slik karboksylsyre kan for eksempel være det tilsvarende syreanhydridet, blandede syreanhydrider eller syrehalogenider (f.eks. klorid, bromid, etc). Mengden av acyler ingsmiddelet er 1 til 5 mol ekvivalenter, fortrinnsvis 1 til 3 mol ekvivalenter pr. mol av det fenoliske materialet som anvendes som utgangsmateriale. Reaksjonstemperaturen er generelt 0°C til 150"C og fortrinnsvis 10° C til 100°C. Reaksjonstiden er generelt 15 minutter til 12 timer og fortrinnsvis 30 minutter til 6 timer.
Når forbindelsen (I) oppnås i fri form, kan den omdannes til et salt, så som nevnt ovenfor, ved en i og for seg kjent fremgangsmåte eller en fremgangsmåte som er analog med denne, mens forbindelsen (I) oppnådd i form av et salt kan omdannes til den frie formen eller til et annet salt ved en i og for seg kjent fremgangsmåte eller en hvilken som helst fremgangsmåte som er analog med dette.
Den ønskede forbindelsen (I) eller et salt derav som derved oppnås, kan isoleres og renses ved i og for seg kjente fremgangsmåter (f.eks. konsentrasjon, oppløsningsmiddels-ekstraksjon, kolonnekromstograf i , rekrystallisasjon, etc).
Utgangsforbindelsene (II) og (IV), innbefattende salter derav, som anvendes ved fremstillingen av forbindelsen (I) eller salt derav ifølge foreliggende oppfinnelse, kan med fordel fremstilles i kommersiell skala ved fremgangsmåten beskrevet nedenfor (reaksjonsskjema 1) eller en hvilken som helst analog prosess.
Hvor ring A, ring B og R er som definert ovenfor; R<7 >representerer en karboksylbeskyttende gruppe; R^ representerer hydrogen eller en karboksylbeskyttende gruppe.
I reaksjonsskjemaet ovenfor benyttes et 2-benzoylbenzoin-syrederlvat av formel (VII) som utgangsmateriale.
Trinn 1 er en omsetning for fremstillingen av 4-fenyliso-kumarin-3-karboksylsyre (VIII) og denne reaksjonen kan utføres ved en i og for seg kjent fremgangsmåte [f.eks. F. Duro og P. Condorelli, Boll. Acad. Gioenia Sei. Nat. Catania. bind 5, s. 606, 1960] eller en hvilken som helst analog f remgangsmåte.
Trinn 2 vedrører omdanningen av forbindelse (VIII) til isokinolonkarboksylsyre (XIII) og denne reaksjonen kan utføres ved en kjent fremgangsmåte [f.eks. N:A: Santagati, E. Bousquet, G. Romeo', A. Garuso og A. Prato, Bolletino Chimico Farmaceutico, bind 125, s. 437, 1986] eller en hvilken som helst analog fremgangsmåte.
Denne isokinolonkarboksylsyren (XIII) kan også fremstilles fra forbindelse (VII) via trinnene 3 til og med 6.
Følgelig er trinn 3 en fremgangsmåte for fremstilling av et amid (X) ved reaksjon mellom karboksylgruppen av forbindelse (VII) og aminogruppen av glycinderivatet (IX). Denne omsetningen av forbindelse (VII) eller et reaktivt derivat av karboksylgruppen derav med forbindelse (IX) kan gjennomføres under de samme betingelsene som reaksjonen (fremgangsmåte (2)) mellom de nevnte forbindelsene (IV) og (V) for fremstillingen av forbindelse (I).
Trinn 4 innbefatter behandling av forbindelse (X) med en base for å gi en cyklisk forbindelse (XI) ved intramolekylær addisjonsreaksjon. Basen som kan anvendes med fordel for denne reaksjonen, innbefatter organiske baser så som 1,5-diazabicyklo[4.3.0]non-5-ene (DBN), 1,8-diazabicyklo[5.4.0]-undec-7-ene (DBU), N-benzyltrimetylammoniumhydroksyd (Triton B),etc. og uorganiske baser så som natriummetoksyd, natriu-metoksyd, kalium t-butoksyd, natriumhydrid, kaliumhydrid, n-butyllitium, litiumdiisopropylamid, etc, selv om basen som kan anvendes i reaksjonen mellom forbindelsene (IV) og (V)
(fremgangsmåte (2)) også kan anvendes. Mengden av basen er generelt 0.5 til 20 ekvivalenter og fortrinnsvis 1 til 5 ekvivalenter. Reaksjonen utføres generelt i et oppløsnings-middel. For dette formålet er oppløsningsmiddelet som kan anvendes i reaksjonen mellom forbindelsene (IV) og (V)
(fremgangsmåte (2)) også anvendelige. Selv om reaksjonstemperaturen er avhengig av basen som anvendes, utføres denne reaksjonen generelt ved -80°C til 200°C og fortrinnsvis ved -50° C til 150° C. Reaksjonstiden, som også er avhengig av spesiene av utgangsforbindelse, base og oppløsningsmiddel såvel som reaksjonstemperaturen, er generelt i området fra 10 minutter til 24 timer.
Trinn 5 innbefatter at forbindelse (XI) underkastes de-hydrer ingsreaks jon for å tilveiebringe et isokinolonderivat
(XII).
Generelt utføres denne reaksjonen fortrinnsvis i nærvær av en sur katalysator. Den sure katalysatoren som kan anvendes, innbefatter blant andre sulfonsyreforbindelser så som p-toluensul f onsyre , metansulf onsyre, etc, karboksylsyrefor-bindelser så som eddiksyre, trif luoreddiksyre, etc, uorganiske syreforbindelser så som saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, etc. og Lewis-syre-forbindelser så som bortri-fluoridetyleter, aluminiumklorid etc. Andelen av den sure katalysatoren er 0.1 til 20 ekvivalenter, fortrinnsvis 0.1 til 5 ekvivalenter relativt til forbindelse (XI). Denne reaksjonen utføres generelt i et oppløsningsmiddel. Opp-løsningsmiddelet kan være et hvilket som helst av de som kan anvendes i reaksjonen mellom forbindelser (IV) og (V)
(fremgangsmåte (2)). Reaksjonstemperaturen varierer med spesies av den anvendte katalysatoren, men er generelt -10°C til 200°C og fortrinnsvis 0°C til 150°C. Reaksjonstiden, som også avhenger av spesies av utgangsforbindelse, hase og oppløsningsmiddel såvel som av reaksjonstemperaturen, er generelt 30 minutter til 24 timer.
Det er tilfeller hvori et dehydrativt ringslutningsprodukt (XII) oppnås i trinn 4 avhengig av spesies av forbindelse (X), base eller oppløsningsmiddel eller avhengig av reaksjonstemperaturen og tiden.
I trinn 6 fjernes den beskyttende gruppen R^ fra karboksylgruppen av forbindelse (XII) for å gi forbindelse (XIII).
Denne reaksjonen kan utføres ved forskjellige fremgangsmåter avhengig av spesiene av R<**> av (XII) [f.eks. T. W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, New York, 1981, s. 157-187]. Uår f.eks. den beskyttende gruppen på (XII) er en lavere alkylgruppe så som metyl eller etyl, kan den f.eks. elimineres under hydrolysebetingelser som beskrevet nedenfor for trinn 8.
I trinn 7 omdannes isokinolonkarboksylsyre (XIII) til isocyanat (II).
Den vanligste fremgangsmåten er via syreazidet', og mens mange fremgangsmåter kan finnes i litteraturen, kan en hvilken som helst slik prosess anvendes for forbindelse (XIII).
For eksempel kan syreazidet av forbindelse (XIII) fremstilles ved å omsette forbindelse (XIII) med et aziddannende middel [f.eks. difenylfosforylazid (i det følgende kort betegnet som DPPA) etc.]. Denne reaksjonen kan generelt utføres i et inert oppløsningsmiddel (f.eks. etere så som etyleter, isopropyleter, dimetoksyetan, tetrahydrofuran, dioksan, etc), aromatiske hydrokarboner så som benzen, toluen, xylen, etc, estere så som metylacetat, etylacetat, etc, ketoner så som aceton, 2-butanon, etc, aromatiske aminer så som pyridin etc, og amider så som N ,N-dimetylformamid etc)- For å akselerere dens forløp kan reaksjonen gjennomføres i nærvær av en base (f.eks. trimetylamin, trietylamin, N-metylmorfolin, etc). Reaksjonstiden er generelt 5 minutter til 12 timer og fortrinnsvis 10 minutter til 6 timer. Reaksjonstemperaturen er generelt -10"C til 150°C og fortrinnsvis -5°C til 120°C. Andelen av det aziddannende middelet (f.eks. DPPA) er 1 til 3 mol ekvivalenter, fortrinnsvis 1 til 2 mol ekvivalenter, relativt til forbindelse (XIII).
Selv om syreazidet som derved oppnås kan isoleres og renses ved i og for seg kjent fremgangsmåte, kan reaksjonsblandingen direkte oppvarmes for å omdanne azidet til isocyanat (II). Denne omdanningsreaksjonen utføres fortrinnsvis i et oppløsningsmiddel svarende til det som anvendes i den aziddannende reaksjonen, og utføres generelt ved 20°C til 200°C, fortrinnsvis ved 30°C til 150°C. Reaksjonstiden er generelt 5 minutter til 10 timer og fortrinnsvis 5 minutter til 6 timer. Den resulterende forbindelsen (II) isoleres ved den i og for seg kjente fremgangsmåten, eller reaksjonsblandingen anvendes direkte for fremstillingen av forbindelse (I) eller (IV).
Trinn 8 er en reaksjon hvorved isocyanatgruppen av forbindelse (II) omdannes til en aminogruppe for å tilveiebringe forbindelse (IV). Dette trinnet utføres generelt under hydrolysebetingelser. Reaksjonen kan gjennomføres i et oppløsningsmiddel (f.eks. alkoholer så som metanol, etanol, propanol, butanol, etc, etere så som tetrahydrofuran, dioksan, dimetyloksyetan, etc, og blandinger derav), enten under alkaliske betingelser i nærvær av et alkali- eller jordalkalimetallhydroksyd, f.eks. natriumhydroksyd, barium-hydroksyd, etc,eller under sure betingelser i nærvær av en uorganisk syre, f.eks. saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, etc. Reaksjonstemperaturen er generelt 0°C til 120°C og fortrinnsvis 15° C til 100°C. Reaksjontiden er 30 minutter til 26 timer og fortrinnsvis 1 time til 20 timer. UtgangsforbindeIsen (VII), vist i reaksjonsskjemaet ovenfor, kan også fremstilles ved den kjente prosessen [f.eks. Aeberli, P. Eden, J. H. Gogerty, W. J. Houlihan og C. Penberthy, J. Med. Chem., 18, 177 (1975)] eller en hvilken som helst analog prosess.
Forbindelse (III) og (V) kan hver fremstilles ved kjent fremgangsmåte eller en hvilken som helst analog prosess.
De ovenfor nevnte forbindelsene (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII) og (XIII) kan hver foreligge i form av et salt. Saltet innbefatter det tilsvarende saltet med en uorganisk syre (f.eks. saltsyre, fosforsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, etc.) eller med en organisk syre (f.eks. eddiksyre, maursyre, propionsyre, fumarsyre, maleinsyre, ravsyre, vinsyre, sitronsyre, eplesyre, oksalsyre, benzosyre, metansulfonsyre, benzensulfonsyre, etc). Når en hvilken som helst av disse forbindelsene har en syregruppe, så som -COOE, kan den danne et salt med en uorganisk base (f.eks. et alkalimetall eller jordalkalimetall, så som natrium, kalium, kalsium, magnesium, etc; ammoniakk) eller en organisk base (f.eks. tri-C1_3 alkylamin så som trietylamin).
Forbindelsen oppnådd i hvert av trinnene 1 til og med trinn 8 kan isoleres og renses ved i og for seg kjent fremgangsmåte, så som konsentrasjon, pH regulering, refordeling, opp-løsningsmiddelekstraksjon, kolonnekromatografi, krystallisa-sjon, rekrystallisasjon, etc. Imidlertid kan reaksjonsblandingen direkte anvendes i det neste reaksjonstrinnet.
I forbindelse med hver av de ovenfor nevnte reaksjonene for fremstilling av forbindelsen (I) og utgangsforbindelsene eller deres salter, hvor utgangsforbindelsen har en amino—, karboksyl— eller hydroksylgruppe som substituent, kan den benyttes beskyttet som angitt tidligere med en egnet beskyttende gruppe som vanligvis anvendes innen peptidkjemien eller annen kjemi, og om nødvendig kan den avbeskyttede forbindelsen oppnås ved å fjerne slik beskyttelsesgruppe etter reaksjonen.
Den beskyttende gruppen for slik aminogruppe innbefatter eventuelt substituerte Ci_(, alkylkarbonylgrupper (f.eks. formyl, metylkarbonyl, etylkarbonyl, etc), fenylkarbonyl, Ci_6 alkyloksykarbonylgrupper (f.eks. metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, etc), fenyloksykarbonylgrupper (f. eks. benzoksykarbonyl etc), C7_10 aralkylkarbonylgrupper (f.eks. benzyloksykarbonyl etc), trityl, ftaloyl osv. Disse gruppene kan eventuelt være substituert med 1 til 3 substituentgrupper så som f.eks. halogen (f.eks. fluor, klor, brom, jod), C^_j, alkylkarbonylgrupper (f.eks. metylkarbonyl, etylkarbonyl, butylkarbonyl, etc.) og nitro.
Den beskyttende gruppen for nevnte karboksylgruppe innbefatter eventuelt substituerte C^_^, alkylgrupper (f. eks. metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, tert-butyl, etc), fenyl, trityl, silyl osv. Substituenten kan utgjøre 1 til 3 og innbefatter halogen (f.eks. fluor, klor, brom, jod),
C1_6 alkylkarbonyl (f.eks. formyl, metylkarbonyl, etylkarbonyl, butylkarbonyl, etc.) og nitro.
Den beskyttende gruppen for nevnte hydroksylgruppe innbefatter eventuelt substituerte Ci_6 alkylgrupper (f.eks. metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, tert-butyl, etc), fenyl, C 7_ 10 aralkylgrupper (f.eks. benzyl etc), alkylkarbonylgrupper (f.eks. formyl, metylkarbonyl, etylkarbonyl, etc), fenyloksykarbonylgrupper (f. eks. benzoksykarbonyl etc), C7-10 aralkylkarbonylgrupper (f.eks. benzyloksykarbonyl etc), pyranyl, furanyl, silyl osv. Substituenten kan være tilstede i antall på 1 til 4, og innbefatter halogen (f.eks. fluor, klor, brom, jod), Ci_^ alkyl, fenyl, Cj_ iq <a>ralkyl, nitro osv.
Disse beskyttende gruppene kan fjernes ved i og for seg kjente fremgangsmåter eller en hvilken som helst analog fremgangsmåte. For eksempel kan nevnes behandling med en syre eller en base, reduksjon, bestråling med ultrafiolett lys og behandling med hydrazin, fenylhydrazin, natrium N-metyl-ditiokarbamat, tetrabutylammoniumfluorid eller palladium-acetat.
Forbindelsen (I), fremstilt ved fremgangsmåten ovenfor, kan isoleres og renses ved rutinefremgangsmåter så som rekrystallisasjon, destillasjon og kromatograf1. Når forbindelsen (I) som derved oppnås er den frie forbindelsen, kan den omdannes til et salt ved i og for seg kjent fremgangsmåte (f.eks. nøytral isasjon) eller en hvilken som helst analog fremgangsmåte. Når produktet omvendt er et salt, kan det omdannes til den frie forbindelsen eller et annet salt ved i og for seg kjent fremgangsmåte eller en hvilken som helst analog fremgangsmåte.
Når forbindelsen (I) er en optisk aktiv forbindelse, kan den oppløses ved den konvensjonelle optiske oppløsningsmetoden for å tilveiebringe d- og 1-forbindelsene.
Forbindelsen (I) og salter derav, ifølge oppfinnelsen, har utmerket tachykininreseptor antagoniserende aktivitet, spesielt potent antagonistisk aktivitet mot stoff P (i det følgende i noen tilfeller referert til som SP), og har lav akutt toksisitet (mus doseres ved 300 mg/kg p.o. og 100 mg/kg i.p. for observasjon av akutte toksiske symptomer eller autonomiske effekter under de etterfølgende 72 timer, det er ikke registrert noen effekt) og kronisk toksisitet, forbindelsen er derved et medisinsk nyttig og sikkert stoff.
Stoff P (SP) er et neuropeptid som ble oppdaget i ekstrakt fra hestefordøyelseskanal i 1931 og dets struktur, bestående av 11 aminosyrer, ble fastslått i 1971. SP er grovt sett fordelt i det sentrale og perifere nervesystemet og i tillegg til at det er en primær sensorisk neurotransmitter, har det forskjellige fysiologiske aktiviteter så som vasodilaterende aktivitet, kontrakterende aktivitet på glatt muskel, neuronal eksistatorisk aktivitet, spyttdrivende aktivitet og diuretisk aktivitet. Det er spesielt kjent at SP frigitt ved en smerteimpuls ved terminalen av cornu posterius ved ryggraden overfører smerteinformasjon til sekundære neuroner, og at SP frigitt fra den perifere nerveterminalen, induserer en inflammatorisk respons i det nosiseptive feltet. Videre mistenkes SP for å være innbefattet i Alzheimers type demens. Derfor har forbindelsen (I) og (I<a>) eller salter derav som har potent SP reseptor antagoniserende aktivitet, verdi som et sikkert profylaktisk/terapeutisk legemiddel for smerte, betennelse, allergi og demens i pattedyr (f.eks. mus, rotter, hamster, kanin, katt, hund, storfe, sau, ape, menneske etc. ).
For medisinsk anvendelse kan forbindelsen (I) eller salter derav ifølge oppfinnelsen, formuleres med egnede farmako-logisk akseptable bærere eller eksipienser (f.eks. stivelse, laktose, sukrose, kalsiumkarbonat, kalsiumf osf at, etc), bindemidler (f.eks. stivelse, gummiarabikum, karboksymetylcellulose, hydroksypropylcellulose, krystallinsk cellulose, alginsyre, gelatin, polyvinylpyrrolidon, etc), smøremidler (f.eks. stearinsyre, magneslumstearat, kalsiumstearat, talk, etc), sprengmidler (f.eks. karboksymetylcellulose, kalsium, talk, etc.) og fortynningsmidler (f.eks. fysiologisk saltvann) og administreres oralt eller på annen måte i slike doseringsformer som pulvere, fine korn, granuler, tabletter, kapsler, injeksjoner osv. Doseringen avhenger av spesies av forbindelse (I) eller salter derav, administreringsmåte, sykdomstilstand og pasientens alder og andre bakgrunns-faktorer. For oral administrering til en voksen pasient, blir imidlertid f.eks. en daglige dose på 0.005 til 50 mg, fortrinnsvis 0.05 til 10 mg, mer foretrukket 0.2 til 4 mg, pr. kg kroppsvekt administrert i 1 til 3 oppdelte doser.
Det følgende er eksperimentelle data som viser den far-makologiske virkningsfullheten av forbindelsen (I) eller salter derav ifølge foreliggende oppfinnelse. (1) Radioligandreseptorbindings-inhibitorisk analyse ved anvendelse av reseptor fra rotte-forhjerne.
Fremgangsmåten ifølge R. Qirion og C. Pilapil (Neuropeptid 4, 324 (1984)) ble modifisert og anvendt. Reseptoren ble preparert fra hjernen av Wistar-rotter (hanrotter, 8 uker gamle, Charles-River). Rotten ble avlivet ved dekapitering og forhjernen ble isolert. Forhjernen ble homogenisert i 30 ml/rotte av 150 mM Tris-HCl buffer (pH 7.4) inneholdende 120 mM natriumklorid og 5 mM kaliumklorid ved anvendelse av en "Polytron" homogenisator (Kinematika, Tyskland) og ble sentrifugert ved 40 000 x G i 20 minutter. Pelleten ble suspendert i 30 ml 50 mM Tris-HCl buffer (pH 7.4) inneholdende 300 mM kaliumklorid og 10 mM etylendiamintetra-eddiksyre, og ble omrørt forsiktig under isavkjøling i 30 minutter. Denne suspensjonen ble semtrifugert ved 40 000 x G i 20 minutter, og pelleten ble vasket med 30 ml 50 mM Tris-HCl buffer (pH 7.4). Reseptorprøven som derved ble oppnådd ble preservert frossen (-80"C).
Prøven ovenfor ble suspendert i en reaksjonsbuffer (50 mM Tris-HCl buffer (pH 7.4), 0. 02% bovint serumalbumin, 1 mM fenylmetylsulfonylfluorid, 2 pg/ml kymostatin, 40 Mg/ml bacitracin, 3 mM manganklorid) ved en proteinkonsentrasjon på 1.5 mg/ml, og en porsjon på 100 jjI av suspensjonen ble anvendt i reaksjonen. Etter tilsats av prøven og 125I-BHSP (0.46 KBq), ble reaksjonen gjennomført i 0.2 ml reaksjonsbuffer ved 25 "C i 30 minutter. Mengden av ikke-spesifikk binding ble bestemt ved å tilsette stoff P ved en sluttkonsentrasjon på 2 x 1.0M. Etter reaksjonen ble, ved anvendelse av en cellehøster (290PHD, Cambridge Technology, Inc., England), rask filtrering utført gjennom et glassfilter (GF/B, Whatman, U.S.A.) for å stoppe reaksjonen. Etter vasking tre ganger med 250 pl av 50 mM Tris-HCl buffer (pH 7.4) inneholdende 0.0256 bovint serumalbumin, ble radioaktiviteten som ble igjen på filteret målt med en gammateller. Før anvendelse ble filteret neddykket i 0,156 polyetylenimin i 24 timer og lufttørket.
Den antagonistiske aktiviteten av hvert forsøksstoff, uttrykt ved konsentrasjonen nødvendig for å forårsake 5056 inhibering [ICgø] under betingelsene ovenfor, ble uttrykt i pM (tabell 2).
Fremgangsmåten ifølge A. Margaret et al. [Molecular Phar-macology 42, 458 (1992)] ble modifisert og anvendt. Reseptoren ble fremstilt fra humane lymfoblastceller (IM-9). IM-9 celler ble dyrket i 175 cm<2> vevskultur flasker (100 ml x 10) ved en densitet ca. 2xl0<5> / ml av RPMI 1640 med L-glutamin, 10% (volum/volum) varmeinaktivert fetalt kalveserum, penicillin (100 u/ml), og streptomycin (100 jjg/ml ) ved 37"C i 5*C02/9556 luft i 3 dager. IM-9 celler ble oppnådd ved sentrifugerlng ved 500xg i 5 minutter ved 5°C. Pelleten som ble oppnådd ble vasket en gang med fosfatbuffer (Flow Laboratories, CAT.No. 28-103-05), homogenisert ved anvendelse av polytronhomogenisator (Kinematika, Tyskland) i 30 ml av 50 mM Tris-HCl buffer inneholdende 120 mM NaCl, 5 mM KC1, 2 pg/ml fenylmetylsulfonylf luorid, og 1 mM etylendiamin-tetraeddiksyre, og deretter sentrifugert ved 40 000xg i 20 minutter. Resten ble vasket to ganger med 30 ml buffer beskrevet ovenfor, og preservert frosset (-80°C).
Prøven ovenfor ble suspendert i en reaksjonsbuffer (50mM Tris-HCl buffer (pH 7.4), 0.029É bovint serumalbumin, 1 mM fenylmetylsulfonylfluorid, 2 pg/ml kymostatin, 40 pg/ml bacitracin,3 mM manganklorid) ved en proteinkonsentrasjon på 1.5 mg/ml, og en 100 pl porsjon av suspensjonen ble anvendt i reaksjonen. Etter tilsats av prøven og 125I-BHSP (0.46 KBq), ble reaksjonen gjennomført i 0.2 ml reaksjonsbuffer ved 25°C i 30 minutter. Mengden av ikke-spesifikk binding ble bestemt ved å tilsette stoff P ved en sluttkonsentrasjon på 2 x 10~<6 >M. Etter reaksjonen ble, ved anvendelse av en cellehøster (290PHD Cambridge Technology, Inc., England), rask filtrering utført gjennom et glassfilter (GF/B, Whatman, U.S.A.) for å stoppe reaksjonen. Etter vasking tre ganger med 250 pl av 50 mM Tris-HCl buffer (pH 7.4) inneholdende 0,0256 bovint serumalbumin, ble radioaktiviteten som var igjen på filteret målt med en gammateller. Før anvendelse ble filteret neddykket i 0.156 polyetylenimin i 24 timer og lufttørket.
Den antagonistiske aktiviteten av hvert forsøksstoff, uttrykt ved konsentrasjonen nødvendig for å forårsake 5056 inhibering [IC5Q] under betingelsene ovenfor, ble uttrykt i pM (tabell 3).
Det fremgår fra tabell 2 og 3 at forbindelsen (I) og salter derav ifølge forliggende oppfinnelse, har utmerket stoff P reseptor antagoniserende aktivitet.
[Eksempler]
De følgende referanse- og arbeidseksemplene beskriver foreliggende oppfinnelse ytterligere.
I den følgende beskrivelsen betyr "romtemperatur" område fra 10°C til 35°C.
I presentasjonen av NMR data ble følgende forkortelser benyttet.
s, singlet; d, dublett; t, triplett; q, kvartett; m, multi-plett; b, bred; Hz, hertz.
Referanseeksempel 1
4-fenyl-2,6,7-trimety1-1(2H )-isokinolinon-3-karboksylsyre.
Trinn 1
6,7-dimetyl-4-fenylisokumarin-3-karboksylsyre.
En blanding av 2-benzoyl-4,5-dimetylbenzoinsyre (11.4 g), aceton (300 ml), dimetylformamid (10 ml), kaliumkarbonat (6.83 g) og dietylbrommalonat (12.84 g) ble omrørt ved romtemperatur i 60 timer. Oppløsningsmiddelet ble deretter avdestillert og etylenacetat ble tilsatt til resten. Blandingen ble vasket med vann og tørket (Na2SC«4) og oppløsningsmiddelet ble avdestillert. Til resten ble det tilsatt eddiksyre (180 ml) og saltsyre (180 ml), og blandingen ble oppvarmet til 110°C i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert, og konsentratet ble fortynnet med vann og ekstrahert med acetylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann og tørket (Na2S04) og oppløsningsmiddelet ble avdestillert. De resulterende krystallene ble rekrystallisert fra etylacetat-isopropyleter for å tilveiebringe forbindelsen i overskriften.
Smeltepunkt: 265-268"C
Trinn 2
4-fenyl-2,6,7-trimetyl-l(2H)-isokinolinon-3-karboksylsyre.
Til en oppløsning av forbindelsen oppnådd i trinn 1 (3.75 g) i metanol (50 ml) ble det tilsatt 40$ metylaminmetanol-oppløsning, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Oppløsningsmiddelet ble deretter avdestillert, og etter tilsats av 4N-HCl-etylacetat (50 ml), ble resten omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Oppløsningsmiddelet ble deretter avdestillert og vann ble tilsatt til resten. De resulterende krystallene ble utvunnet ved filtrering og vasket med vann, aceton og etyleter for å tilveiebringe forbindelsen i overskriften som fargeløse krystaller (3.51 g).
Smeltepunkt >300°C (rekrystallisert fra etanol).
NMR (200MHz, CDC13 + DMS0-d6) ppm: 2.25 (3H, s), 2.39
(3H, s), 3.67 (3H, s), 6.91 (1H, s), 7.39-7.42
(5H, m), 8.24 (1H, s)
Elementanalyse for C^gH^NOs
Beregnet: C, 74.25; H, 5.58; N, 4.56
Funnet : C, 74.40; H, 5,50; N, 4.41
Ved anvendelse av forbindelsen oppnådd i trinn 1 av referanseeksempel 1 og henholdsvis etylamin, n-butylamin, N,N-dimetylaminoetylamin og ammoniakk i stedet for metylamin ble fremgangsmåten fra trinn 2 forøvrig gjenntatt for å tilveiebringe forbindelsene i referanseeksempelene 2 til og med 5, hvert som fargeløse krystaller.
Referanseeksempel 2
6,7-dimetyl-2-etyl-4-fenyl-1(2H)-i sokinoi inon-3-karbok-syl syre .
Smeltepunkt: 254-256°C (rekrystallisert fra etylacetat-metanol).
Referanseeksempel 3
2-n-butyl - 6 , 7-d ime ty 1-4-f enyl -1 ( 2H ) -isokinolinon-3-karboksylsyre.
Smeltepunkt: 218-129°C (rekrystallisert fra etylacetat-isopropyleter).
Referanseeksempel 4 2 - ( 2-dietylaminoetyl ) - 6 ,7-dimetyl-4-fenyl-1-(2H)-isokinoli-non-3-karboksylsyre.
Smeltepunkt:291-293°C (rekrystallisert fra kloroform-metanol).
Referanseeksempel 5
6,7-dimetyl-4-fenyl-1(2H)isokinolinon-3-karboksylsyre. Smeltepunkt: 325-327°C (rekrystallisert fra kloroform-metanol).
Referanseeksempel 6 4 -(4-fluorfenyl )-2,6,7-trimetyl-l(2H)- i sokinoiinon-3-karboksylsyre.
Ved anvendelse av 4 ,5-dimetyl-2-(4-fluorbenzoyl)benzosyre i stedet for 2-benzoyl-4,5-dimetylbenzosyre ble fremgangsmåten fra trinn 1 i referanseeksempel 1 forøvrig gjentatt for å tilveiebringe 4-(2-fluorfenyl)-6,7-dimetylisokumarin-3-karboksylsyre [smeltepunkt 214-217°C (rekrystallisert fra etylacetat)] . Denne forbindelsen ble underkastet den samme reaksjonen som trinn 2 av referanseeksempel 1 for å tilveiebringe forbindelsen i overskriften som fargeløse krystaller. Smeltepunkt: 309-312°C (rekrystallisert fra kloroform-metanol).
Referanseeksempel 7
5-f luor-4- ( 4-f luorf eny 1 ) - 2-me ty 1 -1 (2H ) - i sokinol inon-3-karboksylsyre.
Ved å anvende 5-fluor-4-(4-fluorfenyl)isokumarin-3-karboksylsyre og metylamin ble fremgangsmåten fra trinn 2 i referanseeksempel 1 utført for å tilveiebringe forbindelsen i overskriften som fargeløse krystaller.
Smeltepunkt: 256-257°C (rekrystallisert fra aceton-isopropyleter).
Referanseeksempel 8 6 , 7-diklor-2-metyl -4-f enyl -1 (2H )-isokinolinon-3-karboksylsyre.
Ved anvendelse av 2-benzoyl-4,5-diklorbenzosyre i stedet for 2-benzoyl-4,5-dimetylbenzosyre, ble fremgangsmåten fra trinn 1 av referanseeksempel 1 forøvrig gjentatt for å tilveiebringe 6,7-diklor-4-fenylisokumarin-3-karboksylsyre [smeltepunkt 243-244°C (rekrystallisert fra etylacetat-isopropyleter)]. Denne forbindelsen ble omsatt og behandlet på samme måte som i trinn 2 av referanseeksempel 1 for å tilveiebringe forbindelsen I overskriften som fargeløse krystaller.
Smeltepunkt: >300°C (rekrystallisert fra kloroform-metanol ).
Referanseeksempel 9
4-(2-metylfenyl)-2,6,7-trimetyl-l(2H)-i sokinolinon-3-karboksylsyre.
Trinn 1
4,5-dimetyl-2-(2-metylbenzoyl)benzosyre N-cyanometyl-N-metylamid.
En blanding av 4,5-dimetyl-2-(2-metylbenzoyl)benzosyre (7.7
g), diklormetan (100 ml), oksalylklorid (2.74 ml) og N,N-dimetylformamid (3 dråper) ble omrørt ved romtemperatur i 2
timer. Oppløsningsmiddelet ble avdampet og resten ble oppløst i diklormetan (50 ml). Oppløsningen ble dråpevis tilsatt til en blanding av N-metylaminoacetonitrilhydroklorid(4.86 g), trietylamin (12,0 ml), og diklormetan (70 ml) under omrøring og isavkjøling. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 12 timer. Oppløsningsmiddelet ble avdampet og til resten ble det tilsatt etylacetat. Blandingen ble vasket suksessivt med vann, fortynnet HC1, vandig NaHCOs, og vann og tørket(MgS04). Oppløsningsmiddelet ble avdampet for å tilveiebringe forbindelsen i overskriften som en fargeløs olje(9.2 g).
MMR (200 MHz, CDCl3)ppm: 2.26 (3E, s), 2,35 (3H, s), 2.37
(3E, s), 2.99 (3H, s), 4.47 (2H, s), 7.05-7.40 (6H, m)
Trinn 2
3-cyano-4-(2-metylfenyl)-2,6,7-trimetyl-l(2H)-isokinolinon.
En blanding av forbindelsen oppnådd i trinn 1(9.1 g), toluen (200 ml), og 1,8-diazabicyklo(5,4,0)-7-undecen (8 ml) ble omrørt under tilbakeløp i 7 timer. Etylacetat ble tilsatt til blandingen som ble vasket suksessivt med vann, fortynnet HC1, vandig NaHC03 og vann og tørket(MgS04). Oppløsningsmiddelet ble avdampet for å tilveiebringe forbindelsen i overskriften som fargeløse krystaller (6.3 g).
Smeltepunkt: 217-218°C (rekrystallisert fra etylacetat).
Trinn 3
4-(2-metylfenyl)-2,6,7-trimetyl-l(2H)-i sok i noi inon-3-karboksylsyreamid.
En blanding av forbindelsen oppnådd i trinn 2 (5.8 g), etanol (20 ml) og lN-NaOH (25 ml) ble omrørt under tilbakeløp i 3 timer. Blandingen ble konsentrert, og til konsentratet ble det tilsatt fortynnet HC1. De separerte krystallene ble samlet ved filtrering og vasket suksessivt med vann, aceton og etyleter for å tilveiebringe forbindelsen i overskriften som fargeløse krystaller (6.1 g).
Smeltepunkt: 296-299'C (rekrystallisert fra metanol).
Trinn 4 4 -(2-metyl fenyl )-2,6,7-trimetyl-l(2H)-isokinolinon-3-karboksylsyre.
Til en blanding av forbindelsen oppnådd i trinn 3 (1.0 g), eddiksyre (15 ml), og konsentrert HC1 (30 ml), ble det porsjonsvis tilsatt natriumnitritt (6.2 g) under omrøring, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer. Vann ble tilsatt til blandingen. De separerte krystallene ble samlet ved filtrering og vasket suksessivt med vann, aceton og etyleter for å tilveiebringe forbindelsen i overskriften som fargeløse krystaller (0.97 g).
Smeltepunkt: 291-292.5"C (rekrystallisert fra etylacetat).
Ved å anvende 2-benzoylbenzosyrer som har forskjellige substituenter i stedet for 4,5-dimetyl-2-(2-metylbenzoyl)benzosyre anvendt 1 referanseeksempel 9, trinn 1, ble de samme reaksjonene som trinn 2 til og med trinn 4 utført for å tilveiebringe forbindelsen fra referanseeksempel 10 til 15 som fargeløse krystaller.
Referanseeksempel 10 4 - (2 , 6-dimetylfenyl )-2-metyl-l(2H)-isokinolinon-3-karboksylsyre.
Smeltepunkt: 284-285.5<0>C (rekrystallisasjon fra metanol-etanol).
Referanseeksempel 11
4-(4-fluor-2-metylfenyl)-2-metyl-l(2H)-isokinolinon-3-karboksylsyre.
Smeltepunkt: 257.5-260°C (rekrystallisasjon fra etylacetat-etanol).
Referanseeksempel 12
2-metyl-4-(2-metylfenyl)-l(2H)-isokinolinon-3-karboksylsyre. Smeltepunkt: 225-227'C (rekrystallisasjon fra etylacetat-etanol).
Referanseeksempel 13
4-(2-etylfenyl)-2-mety1-1(2H)-isokinolinon-3-karboksylsyre. Smeltepunkt: 100-102°C (rekrystallisasjon fra etylacetat-isopropyleter).
Referanseeksempel 14 4 - ( 2-etylfenyl )-2 , 6 ,7-trimetyl-l( 2H)-isokinolinon-3-karboksylsyre.
Smeltepunkt: 214-215°C (rekrystallisasjon fra etyletanol).
Referanseeksempel 15 4 - ( 2,6-dimetylfenyl)-2,6,7-trimetyl-l(2H )-isokinolinon-3-karboksy1syre.
Smeltepunkt: >300"C (rekrystallisasjon fra etylacetat-etanol).
Eksempel 1
N-benzyl-N ' - (1, 2-dihydro-2 , 6 , 7-trimetyl-l-okso-4-fenyliso-klnolin-3-yl )-N-metylurea.
Til en blanding av 4-fenyl-2 ,6,7-trimetyl-l(2H)-isokino-linon-3-karboksylsyre (307 mg), difenylfosforylazid (DPPA)
(0.290 ml) og benzen (20 ml) ble det dråpevis tilsatt trietylamin (0.142 ml) ved romtemperatur under konstant omrøring. Denne blandingen ble videre omrørt ved romtemperatur i 1 time og deretter under tilbakeløp i 30 minutter. Deretter ble N-metylbenzylamin (0.154 ml) tilsatt, og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat, vasket med vann, fortynnet saltsyre, vandig natriumhydrogenkarbonat-oppløsning og vann i denne rekkefølgen og tørket (Na2S04). Endelig ble oppløsningsmiddelet avdestillert for å tilveiebringe forbindelsen i overskriften som fargeløse krystaller (250 mg).
Smeltepunkt: 174-176°C (rekrystallisert fra aceton-etyleter).
NMR. (200 MHz, CDC13) ppm: 2.23 (3H,s ), 2.37 (3H, s), 2.65
(3H, s), 3.65 (3E, s), 4.39 (2H, b), 5.70 (1H, s),
6.85 (1H, s), 7.0-7.5 (10E, m), 8.23 (1H, s)
Elementanalyse for C27<E>27<N>3O2
Beregnet: C, 76.21; E, 6.40; N, 9.87
Funnet : C. 75.88; H, 6.53; N, 9.66
Eksempler 2-74
På samme måte som eksempel 1 ble 1(2H)-isokinolinon-3-karboksylsyreforbindelser som har forskjellige substituenter behandlet med DPPA og trietylamin i benzen og deretter omsatt med aminer som har forskjellige substituenter for å tilveiebringe de tilsvarende forbindelsene i eksemplene 2-74.
Eksempel 2
N-benzyl -N ' - (1 , 2-dihydro-2 , 6 , 7-trimetyl-l-okso-4-fenyliso-kinolin-3-yl)urea.
Smeltepunkt; 234-236°C (rekrystallisert fra tetrahydrofuran).
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 2.21 (3E, s), 2.33 (3H, s),
3.61 (3H, s), 4.33 (2H, bs), 5.1 (1H, b), 5.89 (1H,
s), 6.86 (1E, s), 7.1-7.4 (10H, m), 8.14 (1E, s)
Elementanalyse for C26E25N3<O>2
Beregnet: C, 75.89; E, 6.12; N, 10.21
Funnet : C, 75.76; E, 6.12; N, 10.13
Eksempel 3
N- (1,2-dihydro-2,6,7-trimetyl-l-okso-4-fenylisokinolin-3-yl)-N'-(2-metoksybenzyl)-N'-metylurea.
Smeltepunkt: 270-272"C (rekrystallisert fra etylacetat-etyleter ).
NMR (200 MEz, CDCI3) ppm: 2.23 (3E, s), 2.37 (3E, s),
2.81 (3E, s), 3.62 (3E, s), 3.74 (3E, s), 4.28 (2E,
s), 6.07 (1E, s), 6.80-7.41 (10H, m), 8.23 (1H, s) Elementanalyse for C28H29N3<O>3
Beregnet: C, 73.82; E, 6.42; N, 9.22
Funnet : C, 73.57; E, 6.43; N, 9.13
Eksempel 4
N-)1,2-dihydro-2,6.7-trimetyl-l-okso-4-fenylisokinol in-3-yl)-N'-(2-metoksybenzy1)urea.
Smeltepunkt: 225 (delvis dekomponering) - 270"C (rekrystallisert fra tetrahydrofuran-metanol).
MNR (200 MHz, CDCI3) ppm: 2.23 (3E, s), 2.37 (3E, s),
3.54 (3E, s), 3.68 (3H, s), 4.30 (2E, s), 5.27 (1E,
b) 5.95 (1E, s), 6.8-7.4 (10E, m), 8.21 (1E, s)
Elementanalyse for C27<H>27<N>303"0.2H2O
Beregnet : C, 72.85; H, 6.21; N, 9.48
Funnet : C, 72.75; H, 6.14; N, 9.38
Eksempel 5
N-(l,2-dihydro-2,6,7-trimetyl-l-okso-4-fenylisokinol in-3-yl)-N'-metyl-N'-fenetylurea.
Smeltepunkt : 184-188°C (rekrystallisert fra etylacetat-etyléter).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 2.23 (3H, s), 2.37 (3H, s),
2.59 (3H, s), 2.6 (2H, m), 3.56 (2H, m), 3.54 (3H, s), 5.58 (1H, s), 6.85 (1H, s), 7.1-7.5 (10H, m),
8.23 (1H, s)
Elementanalyse for C28<S>29<N>3<O>2
Beregnet: C, 76.51; B, 6.65; N, 9.56
Funnet : C, 76.67; H, 6.69; N, 9.42
Eksempel 6 2 ,6 ,7-trimetyl-4-fenyl-3-(4-fenylpiperidinokarbonyl )amino-l(2H)-isokinolinon.
Smeltepunkt: 240-242°C (rekrystallisert fra aceton).
Elementanalyse for C3<qH>3^<N>302
Beregnet : C, 77.39; H, 6.71; N, 9.03
Funnet : C, 77.10; H, 6.70; N, 9.00
Eksempel 7 2 ,6 ,7-trimetyl-4-fenyl-3-( 4-f enylpiperazinokarbonyl )amino-1(2H)-i sokinolInon.
Smeltepunkt: 238-241°C (rekrystallisert fra acetonetyl-acetat).
Elementanalyse for 029^30^02 • 0. 2H2O
Beregnet : C, 74.08; E, 6.52; N, 11.92
Funnet : C, 74.05; E, 6.44; N, 11.92
Eksempel 8
3-(4-benzylpiperazinokarbonyl )amino-2 ,6 ,7-trimetyl-4-fenyl-1(2E)-isokinolinon.
Smeltepunkt : 233-236'C (rekrystallisert fra metanol).
MNR (200 MEz, CDCI3) ppm: 2.23 (3E, s), 2.26 (4E, b),
2.37 (3E, s), 3.22 (4E, b), 3.46 (2E, s), 3.60 (3E, s), 5.72 (1E, s), 6.86 (1E, s), 7.30-7.48 (10E, m),
8.22(1E, s)
Elementanalyse for C3QE32<N>4O2
Beregnet : C, 74.97; E, 6.71; N, 11.66
Funnet : C, 75.18; E, 6.69; N, 11.66
Eksempel 9
N-(1,2-dihydro-2,6,7-trimetyl-l-okso-4-fenylisokinol in-3-yl)-N'-metyl-N'-fenylurea.
Smeltepunkt 168-170°C (rekrystallisert fra etylacetat-etyleter ).
Elementanalyse for C26<E>25<N>302
Beregnet : C, 75.89; E, 6.12, N, 10.21
Funnet : C, 75.54; E, 6.21; N, 10.00
Eksempel 10
N-benzyl-N'-[4-(4-fluorfenyl )-l ,2-dihydro-2 ,6 ,7-trimetyl-l-okso-Isokinolin-3-yl]-urea.
Smeltepunkt : 250-253°C (rekrystallisert fra etylacetat-metanol).
NMR (200 MHz, CDC13 + DMS0-d6) ppm: 2.25 (3H, s), 2.37
(3H, s), 3.64 (3H, s), 4.33 (2H, bs), 6.86 (1H, s),
7.03-7.35 (9H, m), 8.20 (1H, s)
Elementanalyse for C2É,H24N<g>02F-0.25^0
Beregnet : C, 71.96; H, 5.69; N, 9.68
Funnet : C, 71.90; H, 5.64; N, 9.66
Eksempel 11
N - [4-( 4-fluor f enyl )-l , 2-dihydro-2 , 6,7-trimetyl-l-okso-1sokinolin-3-y1]-N'-(2-metoksybenzy1)urea.
Smeltepunkt : 190-191"C (rekrystallisert fra etylacetat-etyleter ).
NMR (200 MHz, CDCI3,) ppm: 2.23 (3H, s), 2.37 (3H, s),
2.90 (3H, s), 3.60 (3H, s), 3.76 (3H, s), 4.31 (2H, s), 6.06 (1H, s), 6.81 (1H, s), 6.85-7.30 (9H, m),
8.22 (1H, s)
Elementanalyse for C28H28N3O3F
Beregnet : C, 71.02; H, 5.96; N, 8.87
Funnet : C, 70.90; H, 6.01; N, 8.67
Eksempel 12
N-( 2-fur f ur yl )-N'-(1,2-dihydro-2,6,7-trimetyl-l-okso-4-fenylisokinolin-3-yl)urea.
Smeltepunkt : 240°C (farging), 257-258°C (rekrystallisert fra tetrahydrofuran-metanol).
NMR (200 MHz, CDCI3) PPm: 2-24 (3H> s), 2.37 (3H, s),
3.61 (3H, s), 4.31 (2H, s), 6.14 (1H, d, J=2.4 Hz), 6.3 (1H, b), 6.33 (1H, m), 6.91 (1H, s), 7.24-7.42
(6H, m), 8.19 (1H, s)
Elementanalyse for C24<H>23<N>3O3
Beregnet : C, 71.80; H, 5.77; N, 10.47
Funnet : C, 71.61; H, 5.78; N, 10.29
Eksempel 13
N-(1,2-dihydro-2,6.7-trimetyl-l-okso-4-fenylisokinolin-3-yl)-N'-(2-pyridinmetyl)urea.
Smeltepunkt : 221-222°C (rekrystallisert fra tetrahydrofuran).
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 2.23 (3H, s), 2.37 (3H, s),
3.60 (3H, s), 4.50 (2H, d, J=5.8 Hz), 6.35 (1H, b), 6.88 (1H, s), 7.2-7.4 (7H, m), 7.90 (1H, m), 8.23
(1H, s). 8.46 (1H, m)
Elementanalyse for C25H24N4O2* 0.3H2O
Beregnet : C, 71.85; H, 5.93; N, 13.41
Funnet : C, 71.89; H, 5.80; N, 13.13
Eksempel 14
N-( 1,2-dihydro-2,6,7-trimetyl-1-okso-4-fenylisokinolin-3-yl)-N'-(2-tiofenmetyl)urea.
Smeltepunkt : 236-239°C (rekrystallisert fra tetrahydrofuran).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 2.24 (3H, s), 2.37 (3H, s),
3.63 (3H, s), 4.49 (2H, bs), 6.35 (1H, b), 6.89-7.42
(9H, m), 8.19 (1H, s)
Elementanalyse for C24<H>23<N>3O2S
Beregnet : C, 69.04; H, 5.55; N, 10.06
Funnet : C, 68.83; H, 5.49; N, 10.04
Eksempel 15
N-cykloheksylmetyl-N ' - (1 ,2-dihydro-2 ,6 ,7-t^imetyl-l-okso-4-fenylisokinolin-3-yl )urea.
Smeltepunkt 224-227°C (rekrystallisert fra tetrahydrofuran-etylacetat).
NMR 200 MHz, CDC13) ppm: 0.70-0.95 (2H, m), 1.05-1.40
(4H, m), 1.50-1.80 (5H, m), 2.23 (3H, s), 2.34 (3H, s), 2.94 (2H. t, J=6 Hz), 3.58 (3H, s), 4.96 (1H, t, J=6 Hz), 6.17 (1H, s), 6.89 (1H, s), 7.20-7.35 (2H,
m), 7.35-7.55 (3H, m), 8.14 (1H, s)
Elementanalyse for C26H31N3O2
Beregnet : C, 74.79; H, 7.48; N, 10.06
Funnet : C, 74.61; H, 7.44; N, 9.99
Eksempel 16
N-(1,2-dlhydro-2,6,7-trimety1-1-okso-4-fenyl1sokinolin-3-yl)-N'-(4-metylbenzyl)urea.
Smeltepunkt: 214-216"C (rekrystallisert fra tetrahydrofuran-isopropyleter).
NMR (200 MHz, DMS0-d6) ppm: 2.21 (3H, s), 2-29 (3H, s),
2.35 (3H, s), 3.45 (3H, s), 4.14 (2H, bs), 6.73 (1H, m), 6.85 (1H, s), 6.99 (2H, d, J=8 Hz), 7.11 (2H, d, J=8 Hz), 7.25 (2H, m), 7.45 (3H, m), 7.84 (1H, s),
8.07 (1H, s)
Elementanalyse for C27H27N302
Beregnet : C, 76.21; H, 6.40; N, 9.87
Funnet : C, 76.40; H, 6.52; N, 9.75
Eksempel 17
N- (1,2-dihydro-2,6,7-trimetyl-l-okso-4-fenylisokinolin-3-yl)-N'-(3-metylbenzyl)urea.
Smeltepunkt: 230-233"C (rekrystallisert fra tetrahydrofuran-isopropyleter).
NMR (200 MHz, DMS0-d6) ppm: 2.21 (3H, s), 2.29 (3H, s),
2.35 (3H, s), 3.46 (3H, s), 4.15 (2H, bs), 6.76 (1H, m), 6.85 (1H, s), 6.80-7.55 (9H, m), 7.85 (1H, s), 8.07 (1H, s)
Elementanalyse for C27<H>2N3O2
Beregnet : C, 76.21; H, 6.40; X, 9.87
Funnet : C, 76.00; H, 6.50; N, 9.61
Eksempel 18
N-(1,2-dihydro-2 ,6 , 7-trimetyl-l-okso-4-fenylisokinolin-3-yl )-N'-(2-metylbenzyl)urea.
Smeltepunkt: 238-241'C (rekrystallisert fra kloroform-metanol).
NMR 200 MHz, DMS0-d6) ppm: 2.14 (6H, s), 2.35 (3H, s),
3.46 (3H, s) 4.15 (2H, bs), 6.64 (1H, m), 6.85 (1H, s), 6.99 (1H, m), 7.12 (3H, m), 7.25 (2H, m), 7.45
(3H, m), 7.82 (1H, s), 8.07 (1H, s)
Elementanalyse for C27H27N3O2
Beregnet : C, 76.21; H, 6.40; N, 9.87
Funnet : C, 76.01; H, 6.65; N, 9.65
Eksempel 19
N-benzyl-N'-(2-etyl-l,2-dihydro-6 ,7-dimetyl-l-okso-4-fenylisokinolin-3-yl)urea.
Smeltepunkt: 162.5-164.5°C (rekrystallisert fra etylacetat-metanol).
NMR (200 MHz, CDCI3 + DMS0-d6) ppm: 1.33 (3H, t, J=7 Hz),
2.23 (3H, s), 2.37 (3H, s), 4.03-4.40 (2H, m), 4.30 (2H, bs), 6.89 (1H, s), 7.03-7.46 (10H, m), 8.22 (1H,
s)
Elementanalyse for C27<H>27<N>3O2
Beregnet : C, 76.21; H, 6.40; N, 9.87
Funnet : C, 75.93; H, 6.41; N, 9.75
Eksempel 20
N-benzyl-N'-(l,2-dihydro-6,7-dlmetyl-l-okso-4-fenyli so-kinolin-3-yl)urea.
Smeltepunkt: 235-237°C (rekrystallisert fra acetonetyleter).
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 2.21 (3H, s), 2.33 (3H, s),
4.28 (2H, s), 5.50 (1H, b), 6.65 (1H, b), 6.74 (1H,
s), 7.20-7.55 (10H, m), 8.10 (1H, s)
Elementanalyse for C25H23N3O2
Beregnet : C, 75.55; H, 5.83; N, 10.57
Funnet : C, 75.23; H, 5.81; N, 10.47
Eksempel 21
N-benzyl-N'-(l,2-dihydro-6,7-dimetyl-l-okso-4-fenyli so-klnolin-3-yl)-N-metylurea.
Smeltepunkt: 176-177<0>C (rekrystallisert fra acetonetyleter).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 2.22 (3H, s), 2.34 (3H, s),
2.75 (3H, s), 4.33 (2H, s), 6.52 (1H., s), 6.76 (1H,
s), 7.01-7.47 (10H, m), 8.15 (1H, s)
Elementanalyse for C26<H>25<N>3O2
Beregnet : C, 75.89; H, 6.12; N, 10.21
Funnet : C, 75.71; H, 6.12; N, 10.19
Eksempel 22
N-benzyl -N ' - [4-( 4-f luorfenyl )-l ,2-dihydro-2-metyl-1-oksoiso-kinol in-3-yl] urea.
Smeltepunkt: 219-220°C (rekrystallisert fra etylacetat-metanol).
NMR (200 MHz, CDCI3 + DMS0-d6) ppm: 3.66 (3H, s), 4.33
(2H, bs), 7.03-7.39 (9H, m), 7.39-7.57 (3H, m), 8.45
(1H, d, J=7.8 Hz)
Elementanalyse for C24H2o<N>302F
Beregnet : C, 71.81; H, 5.02; N, 10.47
Funnet : C, 71.57; H, 5.04; N, 10.48
Eksempel 23
N-benzyl-N '-(6-klor-l, 2-dihydro-2-metyl-l-okso-4-fenyliso-kinolin-3-yl)urea.
Smeltepunkt: 219-220°C (rekrystallisert fra etylacetat-metanol).
NMR (200 MHz, CDC13 + DMS0-d6) ppm : 3.65 (3H, s), 4.33
(2H, bs), 7.08-7.48 (12H, m), 8.38 (1H, d, J=8.6 Hz) Elementanalyse for C24<H>20N3O2CI
Beregnet : C, 68.98; H, 4.82; N, 10.06
Funnet . : C, 68.64; H, 4.86; N, 9.98
Eksempel 24
N-benzyl-N'-[l , 2-dihydro-4-(2-metyloksyfenyl)-2-metyl-l-oksolsokinolin-3-yl]urea.
Smeltepunkt: 219-221°C (rekrystallisert fra etylacetat-metanol ).
NMR (200 MHz, CDCI3 + DMS0-d6) ppm: 3.60 (3H, s), 3.67
(3H, s), 4,30 (2H, dd, J=15.4, 31.6 Hz), 6.82-7.55
(12H, m), 8.45 (1H, d, J=7.2 Hz)
Elementanalyse for C25<H>23<N>3<O>3
Beregnet : C, 72.62; H, 5.61; N, 10.16
Funnet : C, 72.39; H, 5.66; N, 10.16
Eksempel 25
N-benzyl-N' -[5-fluor-4-(4-fluorfenyl)-l,2-dihydro-2-metyl-l-oksoisokinolin-3-yl]urea.
Smeltepunkt: 214-216°C (rekrystallisert fra etylacetat-metanol).
NMR (200 MHz, CDC13 + DMS0-d6) ppm: 3.64 (3H, s), 4.32
(2H, bs), 6.97-7.44 (1H, m) , 8.29 (1H, d, J=8.0 Hz) Elementanalyse for C24<H>19<N>3O2F2
Beregnet : C, 68.73; H, 4.57; N, 10.02
funnet : C, 68.60; H, 4.56; N, 9.99
Eksempel 26
N-(1 ,2-dlhydro-2,6,7-trimetyl-l-okso-4-fenylisokinolin-3-yl)-N'-(3-metylfenyl)urea.
Smeltepunkt: >300"C (rekrystallisert fra etanol).
NMR (200 MHz, CDCI3 + DMS0-d6) ppm: 2.24 (3H, s), 2.30
(3H, s), 2.37 (3H, s), 3.65 (3H, s), 6.82 (1H, d, J=6.8 Hz), 6.91 (1H, s), 7.00-7.17 (2H, m), 7.21 (1H, bs), 7.26-7.53 (6H, m), 8,07 (1H, bs), 8.20 (1H, s)
Elementanalyse for C26H25N3O2
Beregnet : C, 75,89; H, 6.12; N, 10.21
Funnet : C, 75.65; H, 6.28; N, 10.13
Eksempel 27
N-(2,4-difluorfenyl)-N<*->(1,2-dihydro-2,6,7-trimetyl-l-okso-4-fenylinolin-3-yl)urea.
Smeltepunkt: >300°C (rekrystallisert fra etanol).
NMR (200 MHz, CDCI3 + DMS0-d6) ppm: 2.24 (3H, s), 2.38
(3H, s), 3.66 (3H, s), 6.72-6.89 (2H, m), 6.91 (1H, s), 7.27-7.55 (5H, m), 7.89 (1H, bs), 8.05-8.30 (2H, m), 8.22 (1H, s)
Elementanalyse for C25H21N3O2F2
Beregnet : C, 69.27; H, 4.88; N, 9.69
Funnet : C, 69.36; H, 4.92; N, 9.34
Eksempel 28
N-( 2-etyl-l, 2-dihydro-6 ,7-dimetyl-l-okso-4-fenylisokinolin-3-yl)-N'-(3-metylfenyl)urea.
Smeltepunkt: 237-240°C (rekrystallisert fra acetontetrahydro-furan).
Elementanalyse for C27<H>27<N>3O2
Beregnet : C, 76.21; H, 6.40; N, 9.87
Funnet : C, 75.95; H, 6.47; N, 9.57
Eksempel 29
N-(2-n-butyl-l , 2-d i hyd r 0-6 , 7-dimetyl -1 -okso-4 -f eny 1 i so-kinolin-3-yl )-N'-(3-metylfenyl)urea.
Smeltepunkt: 222-223°C (rekrystallisert fra etylacetat-isopropyleter).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 0.85 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.22-1.45 (2H, m), 1.53-1.80 (2H, m), 2,22 (3H, s) 2.25 (3H, s), 2.30 (3H, s), 3.95-4.40 (2H, m) 6.67 (1H, bs), 6.77-6.97 (4H, m), 7.02-7.18 (2H, m), 7.20-7.55
(5H, m), 8.11 (1H, s)
Elementanalyse for C29H31<N>3O2"0.3 H2O
Beregnet: C, 75.89; H, 6.94; N, 9.15
Funnet : C, 75.87; H, 6.92; N, 8.86
Eksempel 30
N- [2-( 2-dietylaminoetyl )-l, 2-dihydro-6 ,7-dimetyl-1 -okso-4-fenyli sokinolin-3-yl]-N' -(3-metylfenyl )urea.
Smeltepunkt: 220-222°C (rekrystallisert fra kloroform-metanol).
Eksempel 31
N-[4-(4-fluorfenyl)-l,2-dihydro-2,6,7-trimetyl-1-oksoi sokinol in-3-yl]-N'-(3-metylfenyl)urea.
Smeltepunkt: 320-325°C (dekomponering) (rekrystallisert fra aceton).
Elementanalyse for C26<H>24<N>3O2F
Beregnet: C, 72.71; H, 5.63; N, 9.78
Funnet : C, 72.34; H, 5.62; N, 9.58
Eksempel 32
N- (1,2-dihydro-2,6,7-trimetyl-l-okso-4-fenylisokinolin-3-yl)-N<*->(3-isopropoksyfenyl)urea.
Smeltepunkt: >300°C (rekrystallisert fra etanol).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 1.31 (6H, d, J=6 Hz ) , 2.24 (3H,
s), 2.37 (3H, s), 3.65 (3H, s), 4.56 (1H, q, J=6 Hz), 6.53 (1H, dd, J=8.0, 1.8 Hz), 6.73 (1H, dd, J=8.0, 1.4 Hz), 6.91 (1H, s), 7.02-7.65 (8H, m), 8.20 (2H,
s)
Elementanalyse for 028^29^303
Beregnet : C, 73.82; H, 6.42; N, 9.22
Funnet : C, 73.77; H, 6.47; N, 9.47
Eksempel 33
N-(1,2-dihydro-2,6,7-trimety1-1-okso-4-fenylisokinol in-3-yl)-N'-(2-tiazolyl)urea.
Smeltepunkt: >300°C (rekrystallisert fra etanol).
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 2.26 (3H, s), 2.38 (3H, s),
3.65 (3H, s), 6.75-6.93 (1H, m), 6.90 (1H, s), 7.13-7.60 (6H, m), 8.22 (1H, s)
Elementanalyse for C22H20N4°2S*0•5 EtOH
Beregnet : C, 64.62; H, 5.42; N, 13.10
Funnet : C, 64.94; H, 5.29; N, 12.92
Eksempel 34
N-(1,2-dihydro-2 ,6 , 7-trimetyl-1-okso-4-fenylisokinolin-3-yl)-N'-[2-(4-metyltiazolyl]urea.
Smeltepunkt: 268-271'C (rekrystallisert fra tetrahydrofuran).
Elementanalyse for C23H22N4O2S
Beregnet : C, 66.01; H, 5.30; N, 13.39
Funnet : C, 65.82; H, 5.29; N, 13.34
Eksempel 35
N-( 1,2-dihydro-2,6,7-trimetyl-1-okso-4-fenylisokinolin-3-yl)-N'-[2-(5-metyl-l,3,4-tiadiazolyl)]urea.
Smeltepunkt: 310-315°C (rekrystallisert fra metanolkloro-form).
Elementanalyse for C22<H>2i<N>502S-0.25 H2O
Beregnet : C, 62.32; H, 5.11; N, 16.52
Funnet : C, 62.27; H, 4.96; N, 16.52
Eksempel 36
N-(2-(5-cyklopropyl-l,3,4-tiadiazolyl )-N* -[1,2-dihydro-2,6,7-trlmetyl-l-okso-4-fenylisokinolin-3-yl)urea.
Smeltepunkt: 183-188°C (rekrystallisert fra tetrahydrofuran).
Elementanalyse for C24H23N502S*0.5 H2O
Beregnet : C, 63.41; H, 5.32; N, 15.40
Funnet : C, 63.52; H, 5.09; N, 15.40
Eksempel 37
N-(6,7-diklor-l, 2-dihydro-2-metyl-l-okso-4-fenylisokinolin-3-yl)-N'-(3-mety1fenyl)urea.
Smeltepunkt: >300°C (rekrystallisert fra kloroform-metanol).
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 2.31 (3H, s), 3.67 (3H, s),
6.84 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.00-7.64 (10H, m), 8.19 (1H,
bs), 8.53 (1H, s)
Elementanalyse for C^HigNgO^C^'H2O
Beregnet : C, 61.29; H, 4.50; N, 8.93
Funnet : C, 61.46; H, 4.29; N, 8.77
Eksempel 38
N-(1,2-dihydro-2,6,7-trimetyl-1-okso-4-fenylisokinol in-3-yl)-N'-(4-metoksybenzyl)urea.
Smeltepunkt: 210-211"C (rekrystallisert fra tetrahydrofuran-isopropyleter).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 2.17 (3H, s), 2.24 (3H,s), 3.50
(3H, s), 3.77 (3H, s), 4.17 (2H, bs), 5.57 (1H, bs), 6.37 (1H, s), 6.78 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.80 (1H, s), 7.04 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.05-7.20 (2H, m), 7.30-7.40 (2H, m), 7.96 (1H, s)
Elementanalyse for C27H27N3O3
Beregnet : C, 73.45; H, 6.16; N, 9.52
Funnet : C, 73.11; H, 6.09; N, 9.45
Eksempel 39
N-( 1,2-dihydro-2 ,6 ,7-trimetyl-l-okso-4-fenyl-isokinolin-3-yl)-N * -(3-metoksybenzyl)urea.
Smeltepunkt: 221.5-222.5°C (rekrystallisert fra tetrahydrofuran-isopropyleter).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 2.22 (3H, s ), 2.35 (3H, s),
3.62 (3H, s), 3.79 (3H, s) , 4.29 (2H, bs), 6.10 (1H, bm), 6.70-6.85 (3H, m), 6.89 (1H, s), 7.05 (1H, s), 7.15-7.45 (6H, m), 8.17 (1H, s)
Elementanalyse for C27<H>27<N>3O2
Beregnet : C, 73.45; H, 6.16; N, 9.52
Funnet : C, 73.32; H, 6.12; N, 9.35
Eksempel 40
N-(4-klorbenzyl )-N'-(l , 2-dihydro-2 , 6 ,7 ,-trimetyl-1-okso-4-fenylisokinolin-3-yl)urea.
Smeltepunkt: ca. 245°C (dekomp.)(rekrystallisert fra tetrahydrofuran-isopropyleter).
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 2-22 (3H, s), 2.34 (3H, s),
3.60 (3H, s), 4.26 (2H, bs), 6.18 (1H, bm), 6.87 (1H,
s), 7.00-7.45 (10H, m), 8.14 (1H, s)
Elementanalyse for C26H24N3O2CI
Beregnet : C, 70.03; H, 5.42; N, 9.42
Funnet : C, 69.77; H, 5.39; N, 9.25
Eksempel 41
N-( 4-klorbenzyl)-N'-(l,2-dihydro-2,6,7-trimetyl-1-okso-4-fenylisokinolin-3-yl)urea.
Smeltepunkt: 208-210.5"C (rekrystallisert fra tetrahydrofuran-isopropyleter ).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 2.13 (3H, s), 2.16 (3H, s),
3.47 (3H, s), 4.19 (2H, d, J=5.0 Hz), 6.15 (1H, m), 6.69 (1H, s), 6.77 (1H, s), 6.85-7.00 (1H, m), 7.05-7.20 (5H, m), 7.25-7.40 (3H, m), 7.81 (1H, s)
Elementanalyse for C26H24N3O2CI
Beregnet : C, 70.03; H, 5.42; N, 9.42
Funnet : C, 69.91; H, 5,38; N, 9.32
Eksempel 42
N-(2-klorbenzyl)-N * -(1,2-dihydro-2,6,7-trimetyl-1-okso-4-fenylisokinolin-3-yl)urea.
Smeltepunkt: ca. 230°C (dekomp.) (rekrystallisert fra tetrahydrofuran-isopropyleter).
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 2.22 (3H, s), 2.34 (3H, s),
3.59 (3H, s), 4.38 (2H, bs), 6.20 (1H, bm), 6.88 (1H,
s), 7.10-7.45 (10H, m), 8.15 (1H, s)
Elementanalyse for C26<H>24<N>3O2CI
Beregnet : C, 70.03; H, 5.42; N, 9.42
Funnet : C, 69.73; H, 5.34; N, 9.13
Eksempel 43
N-karbobenzyloksymetyl-N'-(1,2-dihydro-2,6,7-trimetyl-l-okso-4-fenylisokinolin-3-yl)urea.
Smeltepunkt: 200.5-201oC (rekrystallisert fra tetrahydrofuran-isopropyleter).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 2.17 (3H, s), 2.26 (3H, s),
3.57 (2H, s), 4.00 (2H, d, J=5.6 Hz), 5.14 (2H, s), 5.96 (1H, m), 6.48 (1H, s), 6.84 (1H, s), 7.20-7.50
(10H, m), 8.01 (1H, s)
Elementanalyse for C28S27N3O4* 0.IH2O
Beregnet : C, 71.35; H, 5.82; N, 8.92
Funnet : C, 71.13; H, 5.85; N, 9.03
Eksempel 44
N-( 2-klorbenzyl )-N' - [4-( 2-etylfenyl )-l,2-dihydro-2-metyl-l-oksoisokinolin-3-yl]-N-mety lurea.
Smeltepunkt: 158-161°C (rekrystallisert fra etylacetat).
NMR (200 MHz, CDCI3) PPm: °-94 (3H« t, J=?.6 Hz), 2.34
(2H, m), 2.70 (3H, s), 3.67 (3H, s), 4.58 (2H, s), 5.71 (1H, bs, NH), 6.83 (1H, dd, J=7.2, 2.0 Hz), 6.93 (1H, dd, J=7.0, 2.2 Hz), 7.17-7.52 (9H, m) 8.48 (1H, dd, J=7.0, 2.6 Hz)
Elementanalyse for C27<H>26N3O2CI
Beregnet : C, 70.50; H, 5.70; N, 9.14
Funnet : C, 70.11; H, 5.78; N, 8.83
Eksempel 45
N-[2-karbo (1 „ 1-d ime ty le tyl )oksyetyl] -N' - (1,2-dihydro-2 ,6.7-trimetyl-1-okso-4-fenylisokinolin-3-yl)urea.
Smeltepunkt: 175-176°C (rekrystallisert fra tetrahydrofuran-isopropyleter).
NMR 200 MHz, CDCI3) ppm: 1.40 (9H, s), 2.22 (3H, s), 2.35
(3H, s), 2.35 (2H, t, ?), 3.30-3.40 (2H, m), 3.58 (3H, s), 5.39 (1H, m), 6.24 (1H, s), 6.88 (1H, s),
7.20-7.30 (2H, m), 7.35-7.50 (3H, m), 8.17 (1H, s)
Elementanalyse for C26H31<N>3<O>4
Beregnet : C, 69.47; H, 6.95; N, 9.35
Funnet : C, 69.44; H, 6.96; N, 9.47
Eksempel 46
N-(2-brombenzyl)-N'-(1,2-dihydro-2,6.7-trimetyl-1-okso-4-fenylisokinolin-3-yl)urea.
Smeltepunkt: 239-241°C (rekrystallisert fra tetrahydrofuran-isopropyleter).
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 2.23 (3H, s), 2.36 (3H, s),
3.62 (3H, s), 4.39 (2H, bs), 6.34 (1H, m), 6.90 (1H,
s), 7.10-7.60 (10H, m), 8.18 (1H, s)
Elementanalyse for C26H24N302Br* 0.2H2O
Beregnet : C, 63.22; H, 4.98; N, 8.51
Funnet : C, 63.11; H, 4.95; N, 8.53
Eksempel 47
N-( 2 ,6-diklorbenzyl )-N » - (1,2-dihydro-2 ,6 , 7-trimetyl-1-okso-4-fenylisokinolin-3-yl)urea.
Smeltepunkt: ca. 237°C (dekomp.) (rekrystallisert fra tetrahydrofuran-isopropyleter).
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 2,23 (3H, s), 2.36 (3H, s),
3.61 (3H, s), 4.65 (2H, bs), 6.18 (1H, m), 6.91 (1H,
s), 7.15-7.45 (9H, m), 8.17 (1H, s)
Elementanalyse for C26H23N3O2CI2
Beregnet : C, 65.01; H, 4.83; N, 8.75
Funnet : C, 64.68; H, 4.91; N, 8.43
Eksempel 48
N-(l,2-dihydro-2,6,7-trimetyl-1-okso-4-fenylisokinol in-3-yl)- N'-(2-nitrobenzyl)urea.
Smeltepunkt: 216-216.5°C (rekrystallisert fra tetrahydrofuran-isopropyleter ).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 2.22 (3H, s), 2.35 (3H, s),
3.58 (3H, s), 4.58 (2H, d, J=6.6 Hz), 6.57 (1H, m), 6.88 (1H, s), 7.10-7.70 (9H, m), 8.06 (1H, dd,
J=8.2, 1.2 Hz), 8.17 (1H, s)
Elementanalyse for C26<H>24<N>4O4
Beregnet : C, 68.41; H, 5.30; N, 12.27
Funnet : C, 68.34; H, 5.45; N, 12.18
Eksempel 49
N-Cykloheksylmetyl-N'-[4-(2-etylfenyl)-l,2-dihydro-2 ,6 ,7-trimetyl-l-oksoisokinolin-3-yl)-N-metyl)urea.
En fargeløs olje.
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 1.13 (3H, t, J=7.6 Hz), 1.40-1.80 (9H, m), 2.23 (3H, s), 2.32 (2H, m), 2.39 (3H, s), 2.89 (3H, s), 3.45 (3H, s), 3.85 (2H, bs), 6.70 (1H, s), 7.10-3.34 (4E, m), 8.26 (1H, s)
Eksempel 50
N-(2,4-diklorbenzyl )-N*-(1,2-dihydro-2,6, 7-trimetyl-l-okso-4-fenylisokinolin-3-yl )urea.
Smeltepunkt: 212.5-214"C (rekrystallisert fra tetrahydrofuran- i sopropyleter ) .
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 2.22 (3H, s), 2.34 (3H, s),
3.58 (3H, s), 4.32 (2H, bs), 6.31 (1H, m), 6.88 (1H,
s), 7.05-7.45 (9H, m), 8.14 (1H, s)
Elementanalyse for C26H23<N>3O2CI2
Beregnet : C, 65.01; H, 4.83; N, 8.75
Funnet : C, 65.01; H, 4.95; N, 8.72
Eksempel 51
N-( 1,2-diklor-2,6.7-trimetyl-l-okso-4-fenylisokinolin-3-yl)-N*-[4-(dimetylamino )benzyl]urea.
Smeltepunkt: 215-215.5°C (rekrystallisert fra tetrahydrofuran-isopropyleter).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 2.20 (3H, s), 2.30 (3H, s),
2.92 (6H, s), 3.54 (3H, s), 4.16 (2H, d, J=5.4 Hz), 5.17 (1H, t, J=5.4 Hz), 6.12 (1H, s), 6.64 (1H, d, J=8.8 Hz), 6.85 (1H, s) 7.04 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.18
(2H, m), 7.37 (3H, m), 8.09 (1H, s)
Elementanalyse for C28<S>30<N>4O2
Beregnet : C, 73.98; H, 6.65; N, 12.33
Funnet : C, 73.80; H, 6.54; N, 12.49
Eksempel 52
N-(2-klorbenzyl)-N'-(1,2-dihydro-2,6,7-trimetyl-1-okso-4 - fenylisokinolin-3-yl)-N-metyl]urea.
Smeltepunkt: ca. 207°C (dekomp.) (rekrystallisert fra tetrahydrofuran-isopropyleter).
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 2.23 (3H, s), 2.36 (3E, s),
2.72 (3H, s), 3.62 (3H, s), 4.49 (2H, s), 5.81 (1E, s), 6.84 (1H, s), 6.94 (1E, m), 7.15-7.50 (8E, m),
8.21 (1E, s)
Elementanalyse for C27E26N3O2CI
Beregnet : C, 70.50; E, 5.70; N, 9.14
Funnet : C, 70.69; E, 5.80; N, 8.98
Eksempel 53
N-benzyl-N-ety1-N'-(1,2-dihydro-2,6,7-trimetyl-l-okso-4-fenylisokinolin-3-yl)urea.
Smeltepunkt: 153-155°C (rekrystallisert fra tetrahydrofuran-isopropyleter ).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 0.88 (3E, t, J=7.1 Hz), 2.23
(3H, s), 2.36 (3H, s), 3.14 (2E, m), 3.61 (3H, s), 4.32 (2E, s), 5.69 (1E, s), 6.84 (1E, s), 7.00-7.10
(2E, m), 7.26 (5E, m), 7.42 (3H, m), 8.22 (1H, s)
Elementanalyse for C2gH29N302'0•4B2°
Beregnet : C, 75.28; E, 6.72; N, 9.41
Funnet : C, 75.18; E, 6.79; N, 9.15
Eksempel 54
N-benzyl-N' - (1,2-di hy dro-2 ,6 , 7-trimetyl-l-okso-4-fenyliso-kinolin-3-yl)-N-(1-metyletyl)urea.
Smeltepunkt: 161-164°C (rekrystallisert fra tetrahydrofuran-isopropyleter ).
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 1.06 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.21
(3H, s), 2.35 (3H, s), 3.53 (3H, s), 3.89 (1H, m), 4.18 (1H, m), 4.47 (1H, m), 5.53 (1H, s), 6.80 (1H, s), 6.98 (2H, m), 7.15-7.35 (5H, m), 7.46 (3H, m),
8.19 (1H, s)
Elementanalyse for C29H31N3<O>2
Beregnet : C, 76.79; H, 6.89; N, 9.26
Funnet : C, 76.39; H, 6.88; N, 9.40
Eksempel 55
N,N-dibenzyl-N'-(1 ,2-dihydro-2 ,6 , 7-tr imety1-1-okso-4-fenylisoklnolin-3-yl)urea.
Smeltepunkt: 192-193.5°C (rekrystallisert fra tetrahydrofuran-isopropyleter ).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 2.22 (3H, s), 2.35 (3H, s),
3.56 (3H, s), 4.31 (4H, bs), 5.76 (1H, s), 6.81 (1H,
s), 7.04 (4H, m), 7.20-7.55 (11H, m), 8.20 (1H, s) Elementanalyse for C33H31N3O2* 0.2H2
Beregnet : C, 78.45; H, 6.26; N, 8.32
Funnet : C, 78.49; H, 6.46; N, 8.60
Eksempel 56
N-benzyl-N' - [1, 2-dihydro-2 ,6 ,7-trimetyl-l-okso-4-(2-metyl-fenyl)-l-oksoisokinolin-3-yl]-N-metylurea.
Smeltepunkt: 170-174°C (dekomp.) (rekrystallisert fra etylacetat).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 2.02 (3H, s), 2.22 (3H, s),
2.37 (3H, s), 2.61 (3H, s), 3.66 (3H, s), 4.34 (2H, bs), 5.66 (1H, bs, NH), 6.66 (1H, s), 6.98 (2H, m),
7.12-7.39 (7H, m), 8.24 (1H, s)
Elementanalyse for C28<H>29<N>3O2 0»2H20
Beregnet : C, 75.89; H, 6.69; N, 9.48
Funnet : C, 75.89; H, 6.57; N, 9.32
Eksempel 57
N-benzyl-N * - [1 , 2-dihydro-2 , 6 . 7-trimetyl-1-okso-4-(2-metyl-fenyl)-l-oksoisokinolin-3-yl]urea.
Smeltepunkt: 198-200.5°C (rekrystallisert fra etylacetat).
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 1.97 (3H, s), 2.21 (3H, s),
2.35 (3H, s), 3.62 (3H, s), 4.30 (2H, bt, J=5.8 Hz), 4.94 (1H, bt, J=4.4 Hz, NH), 5.79 (1H, s, NH), 6.65
(1H, s), 7.03-7.36 (9H, m), 8.18 (1H, s)
Elementanalyse for C27H27N3O2
Beregnet : C, 76.21; H, 6.40; N, 9.87
Funnet : C, 75.87; H, 6.62; N, 9.73
Eksempel 58
N-( 2-klorbenzyl )-N' -[1, 2-dihydro-2 ,6 ,7-trimetyl-4-( 2-metyl-fenyl)-l-oksoisokinolin-3-yl]urea.
Smeltepunkt: 219-221°C (rekrystallisert fra etylacetat).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 1.92 (3H, s), 2.20 (3H, s),
2.32 (3H, s), 3.56 (3H, s), 4.36 (2H, d, J=5.6 Hz), 5.50 (1H, bt, NH), 6.39 (1H, s, NH), 6.65 (1H, s),
7.02-7.32 (8H, m), 8.10 (1H, s)
Elementanalyse for C27<H>26<N>3O2CI•0.1H20
Beregnet : C, 70.22; H, 5.72; N, 9.10
Funnet : C, 70.08; H, 5.80; N, 8.80
Eksempel 59
N-benzyl-N ' - [4- ( 2-etylfenyl )-l , 2-dihydro-2 ,6 ,7-trimetyl-l-oksoisokinolin-3-yl]-N-metylurea.
Smeltepunkt: 180-182°C (rekrystallisert fra etylacetat)-
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 0.96 (3H, t, J=7.6 Hz), 2.21
(3H, s), 2.32 (2H, m), 2.36 (3H, s), 2.61 (3H, s),
3.65 (3E, s), 4.33 (2H, bs), 5.67 (1H, bs, NE), 6.66 (1H, s), 6.96 (2E, bt, J=3.6 Ez), 7.12-7.41 (7E, m) ,
8.22 (1E, s)
Elementanalyse for C29H31<N>3O2
Beregnet : C, 76.79; E, 6.89; N, 9.26
Funnet : C, 76.43; E, 6.92; N, 9.39
Eksempel 60
N-(2-klorbenzyl)-N* -[4-(2-etylfenyl)-l,2-dihydro-2,6.7-trimetyl-1-oksoisokinolin-3-yl]urea.
Smeltepunkt: 204-207°C (rekrystallisert fra etylacetat).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 0.95 (3E, t, J=7.4 Hz), 2.21
(3H, s), 2.28 (2E, m), 2.36 (3E, s), 3.61 (3E, s), 4.39 (1E, bd, J=4.0 Ez), 5.07 (1E, bt, NE), 5.75 (1E, s, NH) 6.6 (1H, s), 7.01 (1E, d, J=7.0 Hz) 7.12-7.38
(7H, m), 8.20 (1E, s)
Elementanalyse for 028228^3^2^1'0•2H20
Beregnet : C, 70.42; E, 5.99; N, 8.80
Funnet : C, 70.15; E, 5.77; N, 8.72
Eksempel 61
N-benzyl-N'-[1,2-dihydro-2,6,7-trimetyl-4-(2,6-dimetylfenyl)-1-oksoisokinolin-3-yl]-N-metylurea.
Smeltepunkt: 212-214°C (rekrystallisert fra etylacetat).
NMR (200 MEz, CDCI3) ppm: 1.97 (6E, s), 2.22 (3E, s),
2.38 (3H, s), 2.60 (3H, s), 3.67 (3E, s), 4.32 (2H, bs), 5.53 (1E, s, NE) 6.61 (|E, s), 6.94-6.99 (2E,
m), 7.12-7.31 (6E, m), 8.26 (1E, s)
Elementanalyse for C29H31<N>3O2 O.3H2O
Beregnet : C, 75.89; E, 6.93; N, 9.15
Funnet : C, 75.75; E, 6.85; N, 9,22
Eksempel 62
N-(2-klorbenzyl)-N'-[1,2-dihydro-2,6,7-trimetyl-4-(2,6-dimetylfenyl)-1-oksoisokinolin-3-yl]urea.
Smeltepunkt: 258-261.5°C (rekrystallisert fra etylacetat-metanol).
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 1.89 (6H, s), 2.21 (3H, s),
2.37 (3H, s), 3.63 (3H, s), 4.38 (2H, d, J=5.8 Hz), 5.11 (1H, bs, NH), 5.61 (1H, s, NH), 6.59 (1H, s),
7.08-7.36 (7H, m), 8.22 (1H, s)
Elementanalyse for C28<H>28^3°2<*>0•2^2°
Beregnet : C, 70.42, H, 5.99; N, 8.80
Funnet : C, 70.29; H, 6.05; N, 8.48
Eksempel 63
N-benzyl -N'-[1,2-dihydro-2-metyl-4-(2-metylfenyl)-l-oksoiso-kinolin-3-yl]-N-metylurea.
Smeltepunkt: 166-168'C (rekrystallisert fra etylacetat).
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 2.02 (3H, s), 2.63 (3H, s),
3.68 (3H, s), 4.35 (2H, bs), 5.71 (1H, bs, NH), 6.89-7.00 (3H, m), 7.17-7.50 (9H, m), 8.49 (1H, dd, J=7.0,
2.4 Hz)
Elementanalyse for C26H25N3O2 O.2H2O
Beregnet : C, 75.23; H, 6.17; N, 10.12
Funnet : C, 75.33; H, 6.04; N, 10.18
Eksempel 64
N-( 2-klorbenzyl )-N'-[1,2-dihydro-2-metyl-4-(2-metylfenyl)-l-oksoisokinolin-3-yl]urea.
Smeltepunkt: 208.5-210.5 °C (rekrystallisert fra etylacetat).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 1.93 (3H, s), 3.60 (3H, s),
4.38 (2H, d, J=5.8 Hz), 5.28 (1H, bt, J=5.8 Hz, NH) ,
6.12 (1H, s, NH), 6.91 (1H, dd, J=7.2, 1.6 Hz), 7.03-7.49 (10H, m), 8.39 (1H, dd, J=7.4, 1.6 Hz) Elementanalyse for C25H22N3O2CI
Beregnet : C, 69.52, H, 5.13; H, 9.73
Funnet : C, 69.71; H, 5.06; N, 9.98
Eksempel 65
N-benzyl-N ' - [4- (2-etyl f enyl )-l ,2-dlhydro-2-me ty 1 -1-oksoi so-kinolin-3-yl]-N-metylurea.
Smeltepunkt: 179-180"C (rekrystallisert fra etylacetat).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 0.95 (3H, t, J=7.4 Hz), 2.34
(2H, m), 2.63 (3H, s), 3.68 (3H, s ), 5.68 (1H, bs,
NH) 6.90-7.48 (12H, m), 8.48 (1H, dd, J=7.2, 2.2 Hz) Elementanalyse for C27<H>27<N>3O2"0.2H2O
Beregnet : C, 75.57; H, 6.44; N, 9.79
Funnet : C, 75.63; H, 6.44; N, 10.03
Eksempel 66
N-( 2-klorbenzyl )-N ' - [4- ( 2-etylfenyl )-l,2-dihydro-2-metyl-l-oksoisokinolin- 3-yl]urea.
Smeltepunkt: 189.5-191.5<*>C (rekrystallisert fra etylacetat).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 0.93 (3H, t, J=7.6 Hz), 2.27
(2H, m), 3.61 (3H, s), 4.39 (2H, d, J=6.2 Hz). 5.21 (1H, b, J=6.2 Hz, NH), 5.93 (1H, s, NH), 6.93 (1H, dd, J=7.2, 2.4 Hz), 7.03 (1H, d, J=7.2 Hz), 7.11-7.45 (9H, m), 8.39 (1H, dd, J=7.2, 2,2 Hz)
Elementanalyse for C26<H>24N3O2CI
Beregnet : C, 70.03; H, 5.42; H, 9.42
Funnet : C, 70.00; H, 5.58; N, 9.53
Eksempel 67
N-benzyl-N'-[1,2-dihydro-2-metyl-4-(2,6-dimetyl fenyl)-l-oksoisokinolin-3-yl]-N-metylurea.
Smeltepunkt: 200-202.5°C (rekrystallisert fra etylacetat-metanol).
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 1.97 (6H, s), 2.62 (3H, s),
3.69 (3H, s), 4.34 (2H, bs), 5.58 (1H, s, NH), 6.88 (1H, dd, J=6.6, 2.4 Hz), 6.94-7.49 (10H, m), 8.51
(1H, dd, J=6.4, 2.4 Hz)
Elementanalyse for C27H27N3<O>2
Beregnet : C, 76.21; H, 6.40; N, 9.87
Funnet : C, 76.13; H, 6.54; N, 10.07
. Eksempel 68
N- ( 2-klorbenzyl)-N'-[1, 2-dihydro-2-metyl-4 -(2,6-dimetylfenyl)-l-oksoisokinolin-3-yl]urea.
Smeltepunkt: 185-187.5°C (rekrystallisert fra etylacetat).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 1.88 (6H, s), 3.61 (3H, s),
4.38 (2H, d, J=6.0 Hz), 5.55 (1H, bt, J=26 Hz, NH), 6.20 (1H, s, NH), 6.84 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.04-7.47 (9H, m), 8.36 (1H, dd, J=7.2, 1.8 Hz)
Elementanalyse for C26<H>24<N>302C1•0.2H20
Beregnet : C, 69.46; H, 5.86; N, 9.34
Funnet : C, 69.17; H, 5.60; N, 9.24
Eksempel 69
N-benzyl-N ' -[4-(4-fluor-2-metylfenyl)-l,2-dihydro-2-metyl-l-oksoi sokinolin-3-yl]-N-metylurea.
Smeltepunkt: 100-102"C (rekrystallisert fra etylacetat).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 1.96 (3H, s), 2.76 (3H, s),
3.65 (3H, s), 4.39 (2H, bs), 5.68 (1H, bs, NH), 6.87
(1H, dd, J=7.0, 2.4 Hz), 6.92-7.52 (10H, m), 8.47
(1H, dd, J=7.2, 2.4 Hz)
Elementanalyse for C26<H>24<N>3°2F O.3H2O
Beregnet : C, 71.81; H, 5.70; N, 9.66
Funnet : C, 71.76; H, 5.70; N, 9.60
Eksempel 70
N-(klorbenzyl )-N * - [4-( 4-f luor-2-metylfenyl )-l ,2-dihydro-2-metyl-l-oksolsokinolin-3-yl]urea.
Smeltepunkt: 220.5-222°C (rekrystallisert fra etylacetat).
NME (200 MHz, CDC13) ppm: 1.91 (3H, s), 3.61 (3H, s),
4.40 (2H, d, J=6.6 Hz), 5.32 (1H, bt, J=6.6 Hz, NH), 6.11 (1H, s, NH), 6.75-7.55 (10H, m), 8.40 (1H, dd,
J=7.9, 0.9 Hz)
Elementanalyse for C25<H>21<N>3O2CIF
Beregnet : C, 66.74; H, 4.70; N, 9.34
Funnet : C, 66.44; H, 4.81; N, 9.16
Eksempel 71
N-benzyl-N '-(6-klor-l, 2-dihydro-2-metyl-l-okso-4-fenyliso-kinolin-3-yl )-N-metylurea.
Smeltepunkt: 123-125°C (dekomp.) (rekrystallisert fra etylacetat-metanol).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 2.67 (3H, s), 3.64 (3H, s),
4.39 (2H, brs), 5.73 (1H, s, NH), 7.04 (2H, m), 7.22-7.44 (10H, m), 8.40 (1H, d, J=8.6 Hz)
Elementanalyse for C25H22<N>302C1 0.5H20
Beregnet : C, 68.10; H, 5.26; N, 9.53
Funnet : C, 68.25; H, 4.97; N, 9.83
Eksempel 72
N-(1,2-dihydro-2,6.7-trimetyl-1-okso-4-fenylisokinol in-3-yl)-N'-(3,5-dimetylbenzyl)urea.
Smeltepunkt: ca. 230°C (dekomp. ) (rekrystallisert fra tetrahydrofuran-isopropyleter).
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 2.22 (3H, s), 2.29 (6H, s),
2.33 (3H, s), 3.60 (3H, s), 4.24 (2H, bd, J=4.8 Hz), 5.96 (1H, m), 6.81 (2H, s), 6.88 (2H, s), 6.95 (1H,
s), 7.20-7.45 (5H, s), 8.14 (1H, s)
Elementanalyse for C2gH2gN302•0.2H2O
Beregnet : C, 75.89; H, 6.69; N, 9.48
Funnet : C, 76.01; H, 6.79; N, 9.31
Eksempel 73
N-(1,2-dihydro-2,6,7-trimetyl-1-okso-4-fenyli sokinol in-3-yl)-N'-(3.5-dimetylbenzyl)-N'-metylurea.
Smeltepunkt: 184-185°C (rekrystallisert fra etylacetat-isopropyleter).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 2.23 (3H, s), 2.30 (6H, s),
2.37 (3H, s), 2.65 (3H, s), 3.64 (3H, s), 4.29 (2H, bs), 5.71 (1H, s) 6.74 (2H, s), 6.86 (1H, s), 6.92
(1H, s), 7.20-7.45 (5H, s), 8.23 (1H, s)
Elementanalyse for C2g<H>3^<N>302 0.1H20
Beregnet : C, 76.49; H, 6.91; N, 9.23
Funnet : C, 76.30; H, 6.93; N, 9.30
Eksempel 74
N-[3,5-bis (trifluormetyl)benzyl]-N'-(1,2-dihydro-2,6,7-trimetyl-1-okso-4-fenylisokinolin-3-yl)urea.
Smeltepunkt: ca. 230°C (dekomp.) (rekrystallisert fra tetrahydrofuran -isopropyleter).
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 2.23 (3H, s), 2.35 (3H, s),
3.63 (3H, s), 4.45 (2H, bs), 6.58 (1H, m), 6.89 (1H, s), 7.15-7.50 (6H, m), 7.71 (2H, s), 7.78 (1H, s),
8.17 (1H, s)
Elementanalyse for C28H23N3O2F6
Beregnet : C, 64.43; H, 4.23; N, 7.67
Funnet : C, 61.47: H, 4.54; N, 7.84
Eksempel 75
N-(2-aminobenzyl )-N*-(l, 2-dihydro-2 ,6,7-trimetyl-l-okso-4-fenylisokinolin-3-yl )urea.
Ved anvendelse av forbindelsen oppnådd i eksempel 48, i et blandet oppløsningsmiddel av tetrahydrofuran og etanol, ble det utført katalytisk hydrogenering ved anvendelse av palladium-karbon som en katalysator for å tilveiebringe forbindelsen i overskriften som fargeløse krystaller. Smeltepunkt: 217.5-218.3°C (rekrystallisert fra tetrahydrofuran-isopropyleter ).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 2.23 (3H, s), 2.37 (3H, s),
3.61 (3H, s), 4.24 (2H, m), 4.42 (2H, bs), 6.34 (1H, m), 6.55-6.75 (2H, m), 6,85-7.15 (3H, m), 7.20-7.45
(6H, m), 8.17 (1H, s)
Elementanalyse for C26<H>26N402 0.2H20
Beregnet : C, 72.60; H, 6.19; N, 13.03
Funnet : C, 72.71; H, 6.22; N, 12.85
FORMULERINGSEKSEMPEL
Tabletter
Av komponentene angitt nedenfor ble det, til forbindelsen av formel I, tilsatt maisstivelse og laktose med vandig hydroksypropylcellulose, og blandingen ble knadd, deretter tørket og knust slik at det ble oppnådd granuler.
Til dette ble det tilsatt magnesiumstearat og etter blanding ble hele blandingen overført til tabletter, hver av vekt 200 mg på en roterende tabletteringsmaskin.
Sammensetning pr. tablett:

Claims (4)

1. Forbindelse, karakterisert ved formel I hvor ring A og ring B hver er en benzenring som kan være substituert med en eller to substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen, C1_4-alkyl og C1_4-<a>lkoksy; R er hydrogen eller en Ci_4-alkyl, som kan være substituert med C1_4-dialkylamino, R1 er hydrogen eller en C1_4-alkyl, som kan være substituert med en fenyl; R<2> er (i) en C7_g-fenylalkyl, som kan være substituert med en Ci_4-alkyl, C1-4-alkoksy, nitro, amino, dimetylamino eller trifluormetyl, eller et eller to halogenatomer, (ii) en tiazolyl eller tiadiazolyl, som kan være substituert med en C1_4-alkyl eller <c>3-7~ cykloalkyl, (ili) en C3_7-<cy>kloalkyImetyl, (iv) en 6-alkyl substituert med en C1_4-alkoksykarbonyl eller benzyloksykarbonyl, eller (v) en C1_4-alkyl, som kan være substituert med en furyl, en pyridyl eller en tienyl, eller enheten hvori R<5> og R<6> er fenyl eller C7_g-fenylalkyl eller et salt derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at ring A er en benzenring som kan være substituert med et halogenatom eller to C^.^-alkylgrupper; ring B er en benzenring, som kan være substituert med en eller to substituenter valgt fra gruppen bestående av et halogenatom, C^. 4-alkyl og <C>i_4~alkoksy; R er hydrogen eller en C^_4~alkyl; R<1> er hydrogen eller en Ci_4-alkyl, som kan være substituert med en fenyl; R<2> er C7_3-fenylalkyl, som kan være substituert med et eller to halogenatomer eller en Ci_4~alkyl, en nitro, et amino, en C^_4~alkoksy eller en dimetylamino.
3. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at ring A er en benzenring, som kan være substituert med et halogenatom eller to C1_4-alkylgrupper; ring B er en benzenring, som kan være substituert med et halogenatom; R er hydrogen eller en C^_4~alkyl, som kan være substituert med en dimetylaminoetyl; R<1> er hydrogen eller en C1_4-alkyl; R<2> er C7_g-fenylalkyl, som kan være substituert med to halogenatomer eller en C^_4~alkyl.
4. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den utgjøres av N-benzyl-N' -[1 ,2-dihydro-2 ,6 , 7-trimetyl-l-okso-4-fenyliso-kinolin-3-yl]-N-metylurea, N-[l,2-dihydro-2,6,7-trimetyl-l-okso-4-fenylisokinolin-3-yl]-N * -(2-metoksybenzyl)-N'-metylurea, N-(2-klorbenzyl)-N* -[1,2-dihydro-2.6.7-trimetyl-l-okso-4-fenylisokinolin-3-yl]-N-metylurea, eller N-benzyl-N-etyl-N'^[l,2-dihydro-2,6,7-trimetyl-1-okso-4-fenylisokinolin-3-yl]urea.
NO931364A 1992-04-15 1993-04-14 Tachykinin reseptorantagonister NO179550C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP9529192 1992-04-15

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO931364D0 NO931364D0 (no) 1993-04-14
NO931364L NO931364L (no) 1993-10-18
NO179550B true NO179550B (no) 1996-07-22
NO179550C NO179550C (no) 1996-10-30

Family

ID=14133676

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO931364A NO179550C (no) 1992-04-15 1993-04-14 Tachykinin reseptorantagonister

Country Status (11)

Country Link
US (1) US5523305A (no)
EP (1) EP0566069A1 (no)
KR (1) KR930021202A (no)
CN (1) CN1083054A (no)
AU (1) AU657045B2 (no)
CA (1) CA2094117A1 (no)
FI (1) FI931682A (no)
HU (1) HUT70148A (no)
NO (1) NO179550C (no)
NZ (1) NZ247302A (no)
TW (1) TW241258B (no)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0634402A1 (en) * 1993-07-14 1995-01-18 Takeda Chemical Industries, Ltd. Isochinolinone derivatives, their production and use
TW263498B (no) * 1993-11-10 1995-11-21 Takeda Pharm Industry Co Ltd
EP0733632B1 (en) * 1995-03-24 2003-06-04 Takeda Chemical Industries, Ltd. Cyclic compounds, their production and use as tachykinin receptor antagonists
US5770590A (en) * 1995-03-24 1998-06-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. Cyclic compounds, their prudiction and use
AU2003211931A1 (en) * 2002-02-13 2003-09-04 Takeda Chemical Industries, Ltd. Jnk inhibitor
AU2004276268B2 (en) * 2003-09-23 2009-01-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Isoquinoline potassium channel inhibitors
CA2539541C (en) * 2003-09-23 2010-06-29 Merck & Co., Inc. Isoquinolinone potassium channel inhibitors
ES2672099T3 (es) 2011-07-04 2018-06-12 Irbm - Science Park S.P.A. Antagonistas del receptor NK-1 para el tratamiento de la neovascularización corneal
EP4371613A3 (en) 2018-02-26 2024-07-24 Ospedale San Raffaele S.r.l. Compounds for use in the treatment of ocular pain
WO2021180885A1 (en) 2020-03-11 2021-09-16 Ospedale San Raffaele S.R.L. Treatment of stem cell deficiency

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2647902A (en) * 1951-02-16 1953-08-04 Smith Kline French Lab Method for the preparation of tetrahydroisoquinolone derivatives
US2809969A (en) * 1955-11-07 1957-10-15 Bristol Lab Inc Isoquinolone derivatives
US3247212A (en) * 1963-03-19 1966-04-19 Dow Chemical Co Thio substituted 3 amino isoquinolines
US3600394A (en) * 1968-05-17 1971-08-17 Searle & Co 2-aminoalkyl-3-arylisocarbostyrils
DE2030675A1 (en) * 1969-06-23 1971-02-11 Arthur D Little, Inc , Cambridge, Mass (V St A) 3-amino-4-phenyl-isoquinoline derivs
IL45823A (en) * 1973-10-20 1977-10-31 Hoechst Ag Substituted 1-phenyl-4-alkyl(dialkyl or cyclic) aminoalkyl-1,4-dihydro-2h-isoquinoline-3-one derivatives
TW205037B (no) * 1989-10-06 1993-05-01 Takeda Pharm Industry Co Ltd
JPH03181465A (ja) * 1989-12-11 1991-08-07 Takeda Chem Ind Ltd キノリン誘導体
US5143919A (en) * 1990-08-17 1992-09-01 Takeda Chemical Industries, Ltd. Thienopyridine derivatives and their pharmaceutical use
JPH059179A (ja) * 1990-09-27 1993-01-19 Takeda Chem Ind Ltd 複素環化合物、その製造法及びａｃａｔ阻害剤
DE69110828T2 (de) * 1990-10-16 1995-11-30 Takeda Chemical Industries Ltd Heterozyklische Aminderivate, deren Herstellung und deren Verwendung.

Also Published As

Publication number Publication date
TW241258B (no) 1995-02-21
AU657045B2 (en) 1995-02-23
NO179550C (no) 1996-10-30
NO931364L (no) 1993-10-18
FI931682A0 (fi) 1993-04-14
KR930021202A (ko) 1993-11-22
HUT70148A (en) 1995-09-28
CA2094117A1 (en) 1993-10-16
NZ247302A (en) 1994-12-22
FI931682A (fi) 1993-10-16
CN1083054A (zh) 1994-03-02
NO931364D0 (no) 1993-04-14
EP0566069A1 (en) 1993-10-20
AU3566393A (en) 1993-10-21
HU9301080D0 (en) 1993-06-28
US5523305A (en) 1996-06-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69315920T2 (de) Kondensierte heterozyklische Verbindungen, deren Herstellung und Verwendung
US4880938A (en) Amino acid analogs
KR100433589B1 (ko) 아세트아미드유도체,그의제조방법및이를함유하는제약조성물
ES2427166T3 (es) Compuesto heterocíclico tricíclico novedoso
US20040058936A1 (en) Substituted piperidines/piperazines as melanocortin receptor agonists
US20030191164A1 (en) Propane-1,3-dione derivatives
JPH0789951A (ja) インターロイキン−１β転換酵素阻害剤
CZ289787A3 (cs) Substituovaný benzamidový derivát, způsob jeho výroby a farmaceutický prostředek na jeho bázi
EP0869122A1 (en) Quinolinic sulfide derivatives acting as NMDA receptor antagonists and process for preparation thereof
NO301587B1 (no) Fenylsubstituerte nafto£1,2-b| pyraner
JP2004523475A (ja) タンパク質Ｊｕｎキナーゼのインヒビターとしての医薬的活性ベンズスルホンアミド誘導体
NO179550B (no) Tachykinin reseptorantagonister
JP2003518065A (ja) ウロテンシン−ｉｉ受容体アンタゴニスト
JPS6259273A (ja) ３−アミノ−ジヒドロ−〔１〕−ベンゾピラン類及びベンゾチオピラン類
AU641043B2 (en) 3-aryl-4(3H)quinazolinone CCK antagonists and pharmaceutical formulations thereof
JP2003510320A (ja) 薬剤活性のあるスルホニルアミノ酸誘導体
NZ199967A (en) Benzofuran derivatives and pharmaceutical compositions
EA022776B1 (ru) Арилсульфонамиды для лечения заболеваний цнс
EP2081575A2 (en) Allosteric modulators of the a1 adenosine receptor
AU593247B2 (en) Oxothiazolidine compounds
AU644190B2 (en) Pyrazolidinone CCK and gastrin antagonists and pharmaceutical formulations thereof
EA009059B1 (ru) Замещенные производные азабициклогексана в качестве антагонистов мускаринового рецептора
KR20100063105A (ko) Ｔｓｈ 수용체를 길항하는 테트라하이드로퀴놀린 화합물
US5847125A (en) Amino acid derivatives with anticholecystokinin activity
KR20000048715A (ko) Ｎｍｄａ (ｎ-메틸-ｄ-아스파르테이트) 길항제