KR20100063105A - Ｔｓｈ 수용체를 길항하는 테트라하이드로퀴놀린 화합물 - Google Patents

Ｔｓｈ 수용체를 길항하는 테트라하이드로퀴놀린 화합물 Download PDF

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파올로 조반니 마르티노 콘티
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랄프 플라테
코펜 크리스티아누스 요하네스 반
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Abstract

본 발명은 하기 일반식 I의 테트라하이드로퀴놀린 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염, 포유동물에게 유효량의 상기 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하여, 갑상선 기능 항진증, 그레이브스병, 그레이브스 안병증, 그레이브스병 관련 전경골 피부병증, 결절성 갑상선종 및 갑상선 암 등의 질환을 비롯한 TSH 수용체 매개 경로에 반응성인 포유동물의 질환을 치료 또는 예방하는 데 사용하기 위한 그 용도, 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물 및 키트에 관한 것이다.

Description

ＴＳＨ 수용체를 길항하는 테트라하이드로퀴놀린 화합물{TSH RECEPTOR ANTAGONIZING TETRAHYDROQUINOLINE COMPOUNDS}
본 발명은 TSH 수용체 길항 활성을 갖는 화합물, 특히 테트라하이드로퀴놀린 유도체 및 TSH 수용체 반응성 질환의 치료 및 예방에 있어서의 그 용도 및 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물 및 키트에 관한 것이다.
타이로트로핀(thyrotropin) 또는 갑상선 자극 호르몬(TSH)은 대사 및 발달의 조절에서 중요한 역할을 한다. TSH는 타이로트로핀 분비 호르몬의 영향 하에 하수체 전엽으로부터 분비된다. 이것은 갑상선을 표적으로 하여, 갑상선 호르몬인 트리요오드타이로닌 및 타이록신의 분비와 갑상선의 성장을 자극한다. TSH의 작용은 Gs 단백질에 우선적으로 커플링하여 아데닐 사이클라제의 활성화를 유도하는 특이적 G 단백질 커플링 수용체에 의해 매개된다. 이 신호 전달 경로는 갑상선 호르몬의 생산 및 갑상선 세포의 증식을 주로 담당한다[Krohn et al. (2005) Endocrine Rev. 26, 504-524].
갑상선 상의 TSH 수용체는 또한 그레이브스병의 발병 및 병태생리에 직접적으로 관련되어 있다. 그레이브스병은, TSH 수용체를 지속적으로 활성화시키는, 순환하는 TSH 수용체 자극 면역글로불린(TSI)으로 인하여 갑상선이 과잉자극되는 것을 특징으로 한다[Gerding et al. (2000) Clin. Endocrinol. 52, 267-271]. TSI는 또한 그레이브스 안병증 및 그레이브스병 관련 전경골 피부병증의 발병 및 병태생리에 직접적으로 관여할 수 있는데, 왜냐하면 상기 병증의 환자에서 각각 안와 조직과 피부 환부에 TSH 수용체가 존재하기 때문이다[Gerding et al. (2000) Clin. Endocrinol. 52, 267-271; Daumerie et al. (2002) Eur. J. Endocrinol. 146, 35-38]. 또한, 상기 TSH 수용체는 중독성 및 비중독성 결절성 갑상선종에서 중요한 역할을 한다. (중독성) 결절성 갑상선종의 경우, 갑상선은 현저히 증가된 cAMP 수치와 함께 TSH 수용체를 항시적(constitutive) 활성 상태로 만드는 TSH 수용체에 있어서의 돌연변이로 인하여 과량의 갑상선 호르몬을 분비하는 자율 기능성 갑상선 결절을 포함한다[Krohn et al. (2005) Endocrine Rev. 26, 504-524].
TSH 수용체를 차단하는 것, 또는 TSH 또는 TSI 매개성 수용체 자극 후 또는 TSH 수용체의 항시적 활성 돌연변이로 인하여 유도되는 신호 전달을 억제하는 것은 갑상선 호르몬 분비와 갑상선 세포의 증식을 억제할 것이다. 따라서 저분자량 TSH 수용체 길항제는 갑상선 기능 항진증, 그레이브스병, 결절성 갑상선종, 그레이브스 안병증 및 그레이브스병 관련 전경골 피부병증의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다. 또한, 저분자량 TSH 수용체 길항제는, TSH 수용체의 (과잉)자극에 의해 촉진되는 것으로 생각되는 갑상선 암의 잔재의 증식 또는 전이의 자극을 에방하는 데 사용될 수 있다. 보다 일반적인 의미에서, TSH 수용체 길항제는 TSH 수용체의 (과잉) 활성화가 관여하는 모든 질환의 예방 또는 치료에 사용될 수 있다.
테트라하이드로퀴놀린 유도체 화합물은 WO 2003/004028, WO 2004/056779 및 WO 2004/056780에 기재되어 있다. 이들 화합물은 임신 능력을 조절하는 데 사용될 수 있다.
상기 문헌에 보고된 FSH 수용체 조절 인자는 FSH 수용체에 대해 높은 특이성을 나타낸다. 문헌[Yanofsky et al., 2006, J. Biol. Chem. 281, 13226-13233] 및 문헌[Pelletier et al., 2005, Bioorg. & Med. Chem. 13, 5986-5995]은 티아졸리디논 골격구조를 갖는 저나노몰의 강력한 LMW FSH 수용체 길항제가 TSH 수용체 길항제도 아니고 효현제도 아님을 입증하였다. 또한, (비스)설폰산, (비스)벤즈아미드가 FSH 수용체 길항제로서 확인되었으나, 이들은 TSH 수용체 활성을 억제하는 능력을 거의 또는 전혀 나타내지 않는다[Wrobel et al., 2002, Biorg. Med. Chem. 10, 639-656]. 또 다른 부류의 저마이크로몰의 FSH 수용체 길항제(디아조나프틸설폰산 유도체)는 TSH 수용체에 대해 친화성을 나타내지 않았다[Arey et al., 2002, Endocrinology 143, 3822-3829].
또한, FSH 수용체 및 TSH 수용체에 관한 돌연변이 연구는 TSH 수용체의 활성화가 FSH 수용체의 활성화와는 구별된다는 것을 입증하였는데, 이는 FSH 수용체 길항제가 TSH 수용체도 반드시 억제하는 것은 아님을 나타낸다[Schulz et al., 1999, Mol Endocrinol 13, 181-190]. 이러한 차등적인 활성화는, FSH 수용체와는 뚜렷이 대비되게, TSH 수용체는 또한 Gq 단백질을 통해 포스포리파제 C에 효율적으로 커플링한다(이것은 갑상선 호르몬 합성에 필요하고[Kero et al., 2007, J.Clin.Invest. 117, 2399-2407], 또한 그레이브스병에서 TSI에 의해 활성화되는 경로임)는 이해에 의해 강조되고 있다.
본 발명은 TSH 수용체 활성화를 억제하는 테트라하이드로퀴놀린 화합물을 개시한다. 본 발명의 화합물은 TSH 수용체의 (부분적) 길항제로서 사용될 수 있다.
본 발명에서는 하기 일반식 I의 테트라하이드로퀴놀린 화합물 부류 또는 그 약학적으로 허용되는 염이 TSH 수용체 길항 활성을 갖는다는 것을 발견하였다:
Figure pct00001
(I)
상기 식에서,
R1은 H 또는 메틸이고;
X는 결합, O, NH 또는 N((1-4C)알킬)이며;
R2는 (1-4C)알킬, R5(1-4C)알킬 또는 R9(2-4C)알킬이고,
X가 NH일 경우, R2는 또한 R8(1-2C)알콕시카보닐이거나; 또는
X가 결합일 경우, R2는 또한 H, 할로겐, 또는 (2-5C)헤테로아릴 또는 페닐이고, 상기 후자의 2개의 기는 (1-3C)알킬, (1-3C)알콕시 또는 할로겐으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되며;
Y는 결합, O 또는 NH이고, 한편
Y가 결합일 경우, R3은 할로겐, 하이드록시, 메톡시, 페녹시, 페닐, (1-4C)알킬, 니트로, 아미노 또는 (디)[(1-4C)알킬]아미노로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 페닐이거나, 또는
R3은 R6(1-6C)알킬, R6(3-6C)사이클로알킬, R7옥시(1-6C)알킬, 또는 2-피리딜이거나, 또는
R3은 (1-3C)알콕시, (1-3C)알킬 또는 할로겐으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 5원 헤테로아릴이고;
Y가 O일 경우, R3은 R6(1-6C)알킬, R7옥시(2-6C)알킬 또는 (3-7C)사이클로알킬이고;
Y가 NH일 경우, R3은 R6(1-6C)알킬, R7옥시(2-6C)알킬이며;
R4는 H, (디)[(1-3C)알킬]아미노 또는 (1-3C)알콕시이고;
R5는 CN 또는 피리딜이며;
R6은 H, 또는 (3-5C)사이클로알킬, (2-5C)헤테로아릴 또는 페닐이고, 상기 후자의 3개의 기는 할로겐, (1-4C)알콕시 또는 (1-4C)알킬(상기 후자의 2개의 기는 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환됨)로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되며;
R7은 (2-5C)헤테로아릴 또는 페닐이고, 상기 2개의 기는 할로겐, (1-4C)알콕시 또는 (1-4C)알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R8은 H, 또는 (2-5C)헤테로아릴 또는 페닐이고, 상기 2개의 기는 (1-3C)알킬, (1-3C)알콕시 또는 할로겐으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되며;
R9는 (디)[(1-4C)알킬]아미노 또는 (2-6C)헤테로사이클로알킬이다.
상기 일반식 I에서, 2개의 R1 기는 항상 동일하고 H 또는 메틸이다.
특히, 본 발명의 화합물은 TSH 수용체 길항 활성을 나타낸다.
따라서, 본 발명의 TSH 수용체 길항성 화합물은 TSH 수용체 매개 경로에 반응하는 질환을 앓고 있는 인간을 비롯한 포유동물을 치료하는 데 사용될 수 있다. 이 화합물은 그러한 TSH 수용체 매개 질환을 예방하는 데에도 사용될 수 있다. 본 발명의 TSH 수용체 길항성 화합물은 또한 동등한 효능으로 TSH 수용체 매개성 포스포리파제 C 활성을 충분히 억제한다.
하기 용어는 명세서 및 특허청구범위에서 사용될 때 이하에 나타낸 제시된 의미를 갖는 것으로 의도된다.
정의에서 사용되는 것과 같은 (1-3C)알킬이란 용어는 1∼3개의 탄소 원자를 갖는 분지형 또는 비분지형 알킬기를 의미하며, 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필이다.
정의에서 사용되는 것과 같은 (1-4C)알킬이란 용어는 1∼4개의 탄소 원자를 갖는 분지형 또는 비분지형 알킬기를 의미하며, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸이다.
정의에서 사용되는 것과 같은 (2-4C)알킬이란 용어는 2∼4개의 탄소 원자를 갖는 분지형 또는 비분지형 알킬기를 의미하며, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸이다.
정의에서 사용되는 것과 같은 (1-6C)알킬이란 용어는 1∼6개의 탄소 원자를 갖는 분지형 또는 비분지형 알킬기를 의미하며, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, n-펜틸 및 n-헥실이다. (1-5C)알킬기가 바람직하다.
정의에서 사용되는 것과 같은 (2-6C)알킬은 2∼6개의 탄소 원자를 갖는 분지형 또는 비분지형 알킬기를 의미하며, 예컨대 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 펜틸 또는 헥실이다.
(3-6C)사이클로알킬이란 용어는 3∼6개의 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬기를 의미하며, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실이다.
(3-5C)사이클로알킬이란 용어는 3∼5개의 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬기를 의미하며, 사이클로프로필, 사이클로부틸 및 사이클로펜틸이다.
(3-7C)사이클로알킬이란 용어는 3∼7개의 탄소 원자를 갖는 모노 또는 비사이클로알킬기를 의미하며, 예컨대 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 노르보닐이다.
(2-5C)헤테로아릴이란 용어는 2∼5개의 탄소 원자를 가지고 적어도 N, O 및/또는 S로부터 선택되는 하나의 이종 원자를 포함하는 방향족 기를 의미한다. 적절하다면, 상이한 이종 원자를 포함하여 1개보다 많은 이종 원자가 포함될 수 있다. 바람직한 헤테로아릴기는 티에닐, 푸릴, 피리딜, 이속사졸릴, 피리미딜, 피롤릴이다. (2-5C)헤테로아릴기는 적절하다면 탄소 원자 또는 이종 원자를 통해 부착될 수 있다.
5원 헤테로아릴이란 용어는 2∼4개의 탄소 원자를 가지고 적어도 N, O 및/또는 S로부터 선택되는 하나의 이종 원자를 포함하는 방향족 기를 의미한다. 적절하다면, 상이한 이종 원자를 비롯하여 1개보다 많은 이종 원자가 포함될 수 있다. 바람직한 헤테로아릴기로는 티에닐, 푸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 피롤릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴 또는 티아졸릴이다. 상기 5원 헤테로아릴기는 적절하다면 탄소 원자 또는 이종 원자를 통해 부착될 수 있다.
(1-3C)알콕시란 용어는 1∼3개의 탄소 원자를 갖는 알콕시기를 의미하며, 이때 알킬 부분은 상기에 정의된 것과 같은 의미를 갖는다.
(1-4C)알콕시란 용어는 1∼4개의 탄소 원자를 갖는 알콕시기를 의미하며, 이때 알킬 부분은 상기에 정의된 것과 같은 의미를 갖는다. (1-2C)알콕시기가 바람직하다.
(1-2)알콕시카보닐이란 용어는 1∼2개의 탄소 원자를 갖는 알콕시기가 부착된 카보닐기를 의미한다.
(2-6C)헤테로사이클로알킬이란 용어는 2∼6개의 탄소 원자를 가지고 적어도 N, O 및/또는 S(이것은 적절하다면 이종 원자를 통해 또는 탄소 원자를 통해 부착될 수 있음)로부터 선택되는 하나의 이종 원자를 포함하는 헤테로사이클로알킬기를 의미한다. 적절하다면, 상이한 이종 원자를 비롯하여 1개보다 많은 이종 원자가 포함될 수 있다. 바람직한 이종 원자수는 1∼2이다. 바람직한 탄소수는 3∼6이다. 바람직한 기는 모르폴리닐, 호모모르폴리닐, 피페리디닐 및 호모피페리디닐이다. 모르폴리닐이 가장 바람직하다.
옥시(1-6C)알킬이란 용어는 1∼6개의 탄소 원자를 갖는 옥시알킬기를 의미하며, 이때 알킬 부분은 상기에 정의된 것과 동일한 의미를 갖는다.
옥시(2-6C)알킬이란 용어는 2∼6개의 탄소 원자를 갖는 옥시알킬기를 의미하며, 이때 알킬 부분은 상기에 정의된 것과 동일한 의미를 갖는다.
본원에서 사용될 때 (디)[(1-4C)알킬]아미노란 용어는 알킬기로 일치환 또는 이치환된 아미노기를 의미하며, 이때 상기 알킬기는 각각 1∼4개의 탄소 원자를 포함하고 상기에 정의된 것과 동일한 의미를 갖는다.
본원에서 사용될 때 (디)[(1-3C)]알킬아미노란 용어는 알킬기로 일치환 또는 이치환된 아미노기를 의미하며, 이때 상기 알킬기는 각각 1∼3개의 탄소 원자를 포함하고 상기에 정의된 것과 동일한 의미를 갖는다.
할로겐이란 용어는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
약학적으로 허용되는 염이란, 의학적 판단 범위에서 부적절한 독성, 자극, 알레르기 반응 등을 유발하지 않은 채 인간 및/또는 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하며 합당한 이익/위험 비에 상응하는 염을 말한다. 약학적으로 허용되는 염은 당업계에 잘 알려져 있다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 키랄 탄소 원자를 보유하며, 따라서, 순수한 거울상이성질체로서, 또는 거울상이성질체의 혼합물로서, 또는 부분입체이성질체의 혼합물로서 얻을 수 있다.
본 발명의 화합물은 수화물 또는 용매화물을 형성할 수 있다. 하전된 화합물은 물에 의해 동결 건조될 때 수화된 종을 형성하거나, 적절한 유기 용매를 함유한 용액 중에서 농축될 때 용매화된 종을 형성한다는 것이 당업자에게 알려져 있다. 본 발명의 화합물은 열거된 화합물의 수화물 또는 용매화물을 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태는 Y가 결합, O 또는 NH인 한편, Y가 결합일 경우, R3은 할로겐, 하이드록시, 메톡시, 페녹시, 페닐, (1-4C)알킬, 니트로, 아미노 또는 (디)[(1-4C)알킬]아미노로 임의로 일치환/이치환된 페닐이거나, 또는 R3은 R6(1-6C)알킬, R6(3-6C)사이클로알킬, R7옥시(1-6C)알킬, 또는 2-피리딜이거나, 또는 R3은 (1-3C)알콕시, (1-3C)알킬 또는 할로겐으로 임의로 치환된 5원 헤테로아릴이며; Y가 O일 경우, R3은 R6(1-6C)알킬 또는 R7옥시(2-6C)알킬이며; Y가 NH일 경우, R3은 R6(2-6C)알킬, R7옥시(2-6C)알킬이고; Y는 결합, O 또는 NH인 한편, Y가 O일 경우, R3은 R6(1-6C)알킬 또는 R7옥시(2-6C)알킬이고, Y가 NH일 경우, R3은 R6(2-6C)알킬 또는 R7옥시(2-6C)알킬인 일반식 I의 화합물 및 그 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 X가 결합 또는 O인 일반식 I의 화합물 및 이 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R2가 H이고, X가 결합인 일반식 I의 화합물 및 이 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R2가 R5(1-4C)알킬이고, X가 O인 일반식 I에 따른 화합물 또는 이 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 R4가 H 또는 (디)[(1-3C)알킬]아미노인 일반식 I에 따른 화합물 및 이 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 X가 결합, O 또는 NH인 일반식 I에 따른 화합물 및 이 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 (+) 선광도를 나타내는 거울상이성질체인 일반식 I에 따른 화합물 및 이 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 일반식 I의 화합물에서 상기에 정의된 것과 같은 R1∼R9 및 X 및 Y 기의 모든 구체적인 정의가 조합되는 것인 화합물 및 이 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 화합물의 제조를 위한 적합한 방법을 이하에 개략적으로 설명한다.
R1이 메틸일 경우, 일반식 I의 화합물은 잘 알려진 스크라웁(Skraup) 반응으로부터 시작하여 제조할 수 있다. 이 반응을 N-tert-부톡시카보닐(N-Boc) 보호 1,4-페닐렌디아민(1)에 대해 수행하면 1,2-디하이드로퀴놀린 유도체(2)가 생성된다. 상기에 언급한 반응은 일반적으로 요오드, 또는 염산, p-톨루엔설폰산 또는 요오드화수소산 등의 양성자성 산 존재 하에 아세톤 또는 메시틸 옥시드 중에서 고온에서 수행된다. 대안으로, 화합물(2)를, MgSO4, 4-tert-부틸카테콜 및 요오드 존재 하에 화합물(1)을 아세톤과 반응시켜 제조할 수 있다[L.G. Hamann, R.I. Higuchi, L. Zhi, J.P. Edwards; 및 X.-N. Wang, J. (1998) Med. Chem. 41, 623-639]. 또 다른 방법에서는, 촉매로서 란탄계열 트리플레이트(예를 들어, 스칸듐 트리플레이트)를 사용하여 아세톤 중에서 반응을 수행할 수 있다. 이 경우, 반응은 실온에서 수행할 수도 있고 통상적인 가열 또는 마이크로파 조사를 이용하여 고온에서 수행할 수도 있다[M. E. Theoclitou; 및 L. A. Robinson (2002) Tetrahedron Lett. 43:3907-3910].
화합물(2)의 후속 1-N-아세틸화는 표준 조건을 이용하여 수행할 수 있다. 화합물(2)는 테트라하이드로푸란 등의 용매 중에서 피리딘 등의 염기 존재 하에 아세틸 클로라이드에 의해 아실화하여, 1-N-아세틸-4-메틸-1,2-디하이드로퀴놀린(3)을 얻는다.
당업자에게 잘 알려진 조건 하에 Boc 보호기를 절단하여 6-아미노-1,2-디하이드로퀴놀린(4)을 얻는다. 이 반응은 일반적으로 트리플루오로아세트산 존재 하에 디클로로메탄 중에서 수행한다.
디하이드로퀴놀린 골격구조의 4번 위치로의 필수적인 치환 페닐기의 도입은, 화합물(4)에 의한 벤젠, 아니솔 또는 브로모벤젠의 프리델-크래프트(Friedel-Crafts) 알킬화에 의해 수행할 수 있으며, 이로써 일반식 5의 화합물을 얻는다. 이 반응은 루이스산(예를 들어, AlCl3)의 촉매 작용 하에 벤젠, 아니솔 또는 브로모벤젠 중에서 상온 또는 고온에서 수행한다.
계속해서 일반식 5의 화합물의 6-N 작용기화를 표준 조건 하에 수행하여, 일반식 6(식 중, R3은 상기에 정의된 것과 같음)의 화합물을 얻을 수 있다. 예를 들어, 일반식 5의 화합물은 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란 또는 톨루엔 등의 용매 중에서 N,N-디이소프로필에틸아민 또는 피리딘 등의 염기 존재 하에 아실 할라이드(R3-C(O)-hal, 여기서 hal은 Cl, Br 또는 I임)와 반응시킬 수 있다. 대안으로, 아실화는 상온 또는 고온에서 N,N-디메틸포름아미드 또는 디클로로메탄 등의 용매 중에서 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU) 또는 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU) 및 3차 염기, 예를 들어 N,N-디이소프로필에틸아민 등의 커플링제 존재 하에 적절한 카복실산(R3-CO2H)과의 반응에 의해 수행할 수 있다. 또한, 일반식 5의 화합물을 이소시아네이트(7)를 통해 카바메이트(6b) 또는 우레아(6c)로 전환시킬 수 있다. 전형적인 반응에서, 화합물(5)는 에틸 아세테이트 등의 용매 중에서 고온에서 활성탄 존재 하에 트리클로로메틸 클로로포르메이트에 의해 이소시아네이트(7)로 전환시킨다. 이소시아네이트(7)는, 상온 또는 고온에서 테트라하이드로푸란 또는 디클로로메탄 등의 용매 중에서 트리에틸 아민 또는 N,N-디이소프로필에틸아민 등의 염기 존재 하에 적절한 알코올 R3-OH에 의해 카바메이트(6b)(식 중, R3은 상기에 정의된 것과 같음)로, 또는 적절한 아민 R3-NH2에 의해 우레아 6c(식 중, R3은 상기에 정의된 것과 같음)로 전환시킬 수 있다. 대안으로, 일반식 5의 화합물은 상온 또는 고온에서 테트라하이드로푸란, 디클로로메탄 또는 N,N-디메틸포름아미드 등의 용매 중에서 각각 적절한 클로로포르메이트 R3-O-C(O)-Cl 또는 이소시아네이트 R3-N=C=O에 의해 카바메이트(6b) 또는 우레아(6c)(식 중, R3은 상기에 정의된 것과 같음)로 전환시킬 수 있다.
Figure pct00002
R1이 H일 경우, 일반식 1의 화합물은 위티그(Wittig) 반응으로부터 출발하여 제조할 수 있다. 일반식 8의 케톤과 (디에톡시포스포릴)-아세트산 에틸 에스테르와의 이 반응을 수행하여, 일반식 9의 α,β-불포화 에스테르를 수득하며, 이것은 실온에서 에탄올 중의 수산화나트륨(2 N)에 의해 일반식 10의 카복실산으로 전환시킬 수 있다.
계속해서 일반식 10의 산에 의한 아닐린의 아실화를 표준 조건 하에 수행하여 일반식 11의 화합물을 얻을 수 있다. 아실화는 상온 또는 고온에서 N,N-디메틸포름아미드 또는 디클로로메탄 등의 용매 중에서 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU) 또는 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU) 등의 커플링제 및 3차 염기(예를 들어, N,N-디이소프로필에틸아민) 존재 하에 수행할 수 있다.
일반식 11의 화합물의 폐환 반응을 실온에서 진한 H2SO4를 사용하여 수행하여 일반식 12의 화합물을 얻을 수 있으며, 이것은 후에 고온에서 톨루엔 중에서 BH3-S(CH3)2를 사용하여 환원시켜 일반식 13의 테트라하이드로퀴놀린을 얻을 수 있다.
일반식 13의 화합물은 표준 조건을 이용하여 아실화할 수 있다. 전형적인 실험에서는, 일반식 13의 화합물을 디클로로메탄 또는 테트라하이드로푸란 등의 용매 중에서 트리에틸아민 또는 피리딘 등의 염기 존재 하에 아세틸 클로라이드와 반응시켜 일반식 14의 화합물을 수득한다.
테트라하이드로퀴놀린(14)의 6번 위치로의 니트로기의 도입은, 실온에서 용매로서의 디클로로메탄 중에서 질산과 아세트산 무수물의 혼합물을 사용함으로써 수행할 수 있다. 수득된 일반식 15의 화합물을 0℃에서 용매로서의 아세트산 및 테트라하이드로푸란 존재 하에 아연을 사용한 환원에 의해 아닐린 유도체(16)로 전환시킬 수 있다.
Figure pct00003
일반식 17a(식 중, R3은 상기에 정의된 것과 같음)의 화합물을 얻기 위한, 일반식 16의 화합물의 후속 6-N 아실화는 일반식 5의 화합물의 아실화에 대해 기재된 것과 같이 표준 조건을 이용하여 수행할 수 있다. 유사하게, 카바메이트(17b)(식 중, R3은 상기에 정의된 것과 같음) 및 우레아(17c)(식 중, R3은 상기에 정의된 것과 같음)는 카바메이트(6b) 및 우레아(6c)에 대해 기재된 것과 같이 일반식 16의 화합물로부터 출발하여 제조할 수 있다.
또한, 일반식 20의 화합물 및 일반식 23의 화합물은 일반식 17의 화합물로부터 출발하여 각각 일반식 30의 화합물 및 일반식 33의 화합물에 대해 기재된 것과 같이 제조할 수 있다.
일반식 17의 화합물 및 일반식 6의 화합물(R이 Br일 경우)은 보론산 또는 보론산 에스테르와의 스즈키(Suzuki) 반응에 의해 일반식 24의 화합물로 전환시킬 수 있다. 전형적인 실험에서는, 고온에서 일반식 17 또는 6의 브로마이드를 디메톡시에탄 또는 디옥산 등의 용매 중에서 트리페닐포스핀 또는 트리페닐아르신 존재 하에 팔라듐 테트라키스트리페닐포스핀 또는 팔라듐 디클로로디트리페닐포스핀 등의 팔라듐 촉매 및 염기로서의 불화세슘 또는 인산칼륨을 사용하여 보론산 또는 보론산 에스테르와 반응시킬 수 있다. 또한, 일반식 17 및 6의 화합물(R이 Br일 경우)을 고온에서 디메톡시에탄 중에서 염기로서의 나트륨 tert-부톡시드, 촉매로서의 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 및 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 존재 하에 벤조페논 이민과 반응시킨 후, 상온에서 테트라하이드로푸란 중에서 염산 수용액에 의한 가수분해를 수행하여 일반식 25의 아닐린 유도체를 얻을 수 있다.
일반식 27a(식 중, R2는 상기에 정의된 것과 같음)의 화합물을 생성하는 일반식 25의 화합물의 알킬화는 에탄올, 테트라하이드로푸란 또는 N,N-디메틸포름아미드 등의 용매 중에서 촉매로서의 요오드화나트륨 또는 요오드화칼륨 존재 하에 트리에틸 아민, 탄산칼륨, 탄산세슘 또는 중탄산나트륨 등의 염기 존재 하에 적절한 알킬 할라이드(R2-hal, 여기서 hal은 Cl, Br 또는 I임)를 사용하여 수행할 수 있다. 또한, 일반식 25의 화합물을 일반식 26의 이소시아네이트를 통해 일반식 27b의 카바메이트로 전환시킬 수 있다. 전형적인 반응에서는, 일반식 25의 화합물을 에틸 아세테이트 등의 용매 중에서 고온에서 활성탄 존재 하에 트리클로로메틸 클로로포르메이트에 의해 일반식 26의 이소시아네이트로 전환시킨다. 일반식 26의 이소시아네이트는 테트라하이드로푸란 또는 디클로로메탄 등의 용매 중에서 트리에틸 아민 또는 N,N-디이소프로필에틸아민 등의 염기 존재 하에 적절한 알코올에 의해 일반식 27b(식 중, R2는 상기에 정의된 것과 같음)의 카바메이트로 전환시킬 수 있다. 대안으로, 일반식 25의 화합물을 상온 또는 고온에서 테트라하이드로푸란, 디클로로메탄 또는 N,N-디메틸포름아미드 등의 용매 중에서 적절한 클로로포르메이트에 의해 일반식 27b(식 중, R2는 상기에 정의된 것과 같음)의 카바메이트로 전환시킬 수 있다.
일반식 27의 화합물로의 니트로기의 도입은 상온 또는 고온에서 디클로로메탄 또는 진한 황산 중에서 (발연) 질산 및 빙초산의 혼합물을 사용한 니트로화를 통해 수행할 수 있으며, 이로써 일반식 28의 화합물을 수득할 수 있다. 아닐린 유도체(29)는 상온 또는 고온에서 빙초산 존재 하에 테트라하이드로푸란 중에서 아연에 의해 일반식 28의 화합물을 환원시켜 얻을 수 있다. 일반식 29의 화합물에서의 1차 아민 작용기는 빙초산 존재 하에 나트륨 시아노보로하이드라이드를 사용하여 메탄올 중 지방족 알데하이드에 의한 환원성 알킬화를 통해 일반식 30의 알킬화 아닐린으로 전환시킬 수 있다.
계속해서, 일반식 29의 화합물은 당업자에게 잘 알려진 방법을 이용하여 일반식 31의 디아조늄 염을 통해 일반식 32의 알코올로 전환시킬 수 있다. 전형적인 실험에서는, 0℃ 또는 상온에서 일반식 29의 화합물을 물 등의 용매 중에서 NaNO2 및 H2SO4와 반응시킨 후, 우레아, Cu(NO3)2 및 Cu2O를 첨가하여 일반식 32의 알코올을 얻는다.
일반식 32의 화합물의 알킬화는 에탄올, 테트라하이드로푸란 또는 N,N-디메틸포름아미드 등의 용매 중에서 촉매로서의 요오드화나트륨 또는 요오드화칼륨 존재 하에 트리에틸 아민, 탄산칼륨, 탄산세슘 또는 중탄산나트륨 등의 염기 존재 하에 알킬 할라이드를 사용하여 수행할 수 있으며, 이로써 일반식 33의 화합물을 얻는다.
Figure pct00004
일반식 39의 화합물을 얻기 위한 절차는 0℃에서 트리에틸 아민 존재 하에 디클로로메탄 중에서 9-플루오레닐메틸 클로로포르메이트(Fmoc-Cl)에 의해 일반식 5 또는 16의 화합물을 전환하여 일반식 34의 화합물을 얻는 것으로부터 출발한다.
니트로기의 후속 도입은, 상온에서 디클로로메탄 중에서 발연 질산 및 빙초산의 혼합물을 사용한 니트로화에 의해 수행할 수 있으며, 이로써 일반식 35의 화합물을 얻는다. 아닐린 유도체(36)는 상온에서 빙초산 존재 하에 테트로하이드로푸란 중에서 아연에 의한 화합물(35)의 환원에 의해 얻을 수 있다. 화합물(36)에서의 1차 아민 작용기는 빙초산 존재 하에 나트륨 시아노보로하이드라이드를 사용하여 메탄올 중에서 지방족 알데하이드에 의한 환원성 알킬화에 의해 일반식 37의 알킬화 아닐린으로 전환시킬 수 있다. Fmoc 기의 제거는 디클로로메탄 중에서 피페리딘에 의해 수행하여 일반식 38의 아닐린 유도체를 얻을 수 있다.
일반식 38의 후속 6-N 아실화는 일반식 5의 화합물의 아실화에 대해 기재한 것과 같이 표준 조건을 이용하여 수행할 수 있으며, 이로써 일반식 39a(식 중, R3은 상기에 정의된 것과 같음)의 화합물을 얻는다. 마찬가지로, 카바메이트(39b)(식 중, R3은 상기에 정의된 것과 같음) 및 우레아(39c)(식 중, R3은 상기에 정의된 것과 같음)는, 카바메이트(6b) 및 우레아(6c)에 대해 기재한 것과 같이, 일반식 38의 화합물로부터 출발하여 제조할 수 있다.
Figure pct00005
대안으로, 일반식 39의 화합물은 일반식 35의 화합물로부터 출발하여 제조할 수 있다. Fmoc 기의 제거는 디클로로메탄 중에서 피페리딘에 의해 수행하여 일반식 40의 아닐린 유도체를 얻을 수 있다.
일반식 40의 화합물의 후속 6-N 작용기화는 일반식 6의 화합물의 제조에 대해 기재한 것과 같이 표준 조건을 이용하여 수행할 수 있으며, 이로써 일반식 41(식 중, R3은 상기에 정의된 것과 같음)의 화합물을 얻는다. 아닐린 유도체(42)는 상온에서 빙초산 존재 하에 테트라하이드로푸란 중에서 아연에 의한 화합물(41)의 환원에 의해 얻을 수 있다. 화합물(42)에서의 1차 아민 작용기는 빙초산 존재 하에 나트륨 보로하이드라이드를 사용하여 메탄올 중에서 알데히드에 의한 환원성 알킬화에 의해 일반식 39의 알킬화 아닐린으로 전환시킬 수 있다.
Figure pct00006
일반식 51 및 52의 화합물을 얻기 위한 절차는, 0℃에서 피리딘 존재 하에 테트라하이드로푸란 중에서 화합물(43)과 9-플루오레닐메틸 클로로포르메이트(Fmoc-Cl)를 반응시켜 화합물(44)를 얻는 것으로부터 출발한다. 아닐린 유도체(45)는 상온에서 빙초산 존재 하에 테트라하이드로푸란 중에서 아연에 의한 화합물(44)의 환원에 의해 얻을 수 있다. 디하이드로퀴놀린 유도체(46)는 앞서 언급한 스크라웁 반응에 의해 제조할 수 있으며, 그 후 N,N-디메틸 아닐린 존재 하에 용매로서의 피리딘/디클로로메탄(1/1) 중 아세틸 클로라이드를 사용한 N-아실화에 의해 화합물(47)을 수득한다. Fmoc 기의 제거는 디클로로메탄 중에서 피페리딘에 의해 수행하여 아닐린 유도체(48)를 얻을 수 있다. 6-아미노기의 아미드(49a), 카바메이트(49b) 및 우레아(49c)로의 변형은 일반식 6의 화합물의 제조에 대해 기재한 조건을 이용하여 수행할 수 있다.
디하이드로퀴놀린 골격구조의 4번 위치로의 페닐기의 도입은 일반식 49의 화합물에 의한 벤젠의 프리델-크래프트 알킬화에 의해 수행할 수 있다. 이 반응은 상온 또는 고온에서 루이스산(예를 들어, AlCl3)의 촉매 작용 하에 벤젠 중에서 수행한다. 이러한 조건 하에, 탈메틸화를 수행하여 일반식 50의 화합물을 얻는다. 반응이 아니솔 중에서 수행될 경우 일반식 52의 화합물을 얻을 수 있다.
일반식 50의 알코올은 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란 또는 N,N-디메틸포름아미드 등의 용매 중에서 탄산칼륨, 칼륨 tert-부톡시드 또는 수소화나트륨 등의 염기 존재 하에 알킬 할라이드를 사용하여 알킬화하여 일반식 51의 화합물을 얻을 수 있다.
Figure pct00007
일반식 54 및 57의 화합물을 얻기 위한 절차는, 일반식 6 또는 17(식 중, R은 OMe임)의 화합물의 탈메틸화에서부터 출발한다. R이 OMe일 경우, 탈메틸화는 상온 또는 고온에서 디클로로메탄 등의 용매 중에서 삼브롬화붕소(BBr3) 존재 하에 수행하여 일반식 53의 알코올을 얻을 수 있다. 일반식 53의 화합물의 알킬화는 에탄올, 테트라하이드로푸란 또는 N,N-디메틸포름아미드 등의 용매 중에서 트리에틸 아민, 탄산칼륨, 탄산세슘 또는 중탄산나트륨 등의 염기 존재 하에 촉매로서의 요오드화나트륨 또는 요오드화칼륨 존재 하에 알킬 할라이드(R2-hal)를 사용하여 수행하여 일반식 54의 화합물을 얻을 수 있다. 일반식 54의 화합물로 니트로기를 도입하여 일반식 55의 화합물을 얻는 반응, 그 후 니트로기를 환원시켜 일반식 56의 화합물을 얻는 반응 및 아미노 알킬화에 의해 일반식 57의 화합물을 얻는 반응은 일반식 27의 화합물의 일반식 30의 화합물로의 전환에 대해 기재한 조건을 이용하여 수행할 수 있다.
Figure pct00008
본 발명의 일부 화합물의 제조에 적합한 추가적인 방법은 WO 2004/056779 및 WO 2004/056780에 기재되어 있다.
유리 염기 형태로 존재할 수 있는 본 발명 화합물 중 일부는 약학적으로 허용되는 염의 형태로 반응 혼합물로부터 단리될 수 있다. 약학적으로 허용되는 염은 또한 일반식 I의 유리 염기를 염화수소산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 인산, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 말레산, 말론산, 메탄설폰산, 푸마르산, 숙신산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산 및 아스코르브산 등의 유기산 또는 무기산으로 처리함으로써 얻을 수 있다.
순수한 거울상이성질체를 얻기 위한 방법은 당업계에 잘 알려져 있으며, 예를 들어 광학 활성 산 및 라세미 혼합물로부터 얻은 염의 결정화, 또는 키랄 컬럼을 이용한 크로마토그래피가 있다. 부분입체이성질체의 경우, 직진상 또는 역상 컬럼을 이용할 수 있다. 선광도는, 예를 들어 편광계를 이용하여 쉽게 측정할 수 있다.
본 발명의 화합물은 TSH 수용체를 억제한다. 당업자라면 바람직한 IC50 값이 테스트되는 화합물에 따라 달라진다는 것을 알 것이다. 예를 들어, IC50 값이 10-5 M 미만인 화합물은 일반적으로 약물 선별을 위한 후보 물질로서 간주된다. 일반적으로, IC50 값이 10-7 M보다 작은 것이 바람직하다. 그러나, IC50 값이 더 크지만 특정 수용체에 대해 더 선택적인 화합물이 더욱 더 좋은 후보 물질이 될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 FSH 수용체 활성을 보유할 수도 있지만, TSH 수용체에 비해 FSH 수용체 선택성을 갖지는 않는다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 높은 TSH 수용체 활성을 보유하며 FSH 수용체와 TSH 수용체에 대해 적어도 동등한 효능을 나타낸다고 말할 수 있다.
수용체 결합을 측정하는 방법뿐만 아니라 타이로트로핀 또는 TSH 수용체의 생물학적 활성을 측정하기 위한 시험관내 및 생체내 분석은 잘 알려져 있다. 시험관내 분석에서는, 발현된 TSH 수용체를 테스트 화합물과 항온처리하고, 수용체 결합 또는 기능적 반응의 자극/억제를 측정한다. 생체외 인간 또는 동물 갑상선 세포/갑상선 절편 또는 갑상선 세포주를 사용할 수 있다[Fuhrer et al. (2003) Endocrinology 144, 4018-4030]. 대안으로, TSH 수용체 코딩 cDNA를 적절한 숙주 세포, 예를 들어 차이니즈 햄스터 난소 세포에서 이종적으로 발현시킬 수 있으나, 다른 세포주, 바람직하게는 포유동물 기원의 세포주도 적합하다[Fuhrer et al. (2003) Endocrinology 144, 4018-4030]. 재조합 TSHR을 발현하는 세포를 구성하기 위한 방법은 당업계에 잘 알려져 있다.
부위 지정 DNA 돌연변이 유발, DNA 결찰, PCR 및 적절한 발현 시스템의 구성을 위한 기법은 모두 당업계에 잘 알려져 있다. 바람직하게는 결찰의 용이성을 위한 제한 부위를 포함시키기 위해, 원하는 수용체를 코딩하는 DNA의 일부 또는 전부를 표준 고상 기법을 이용하여 합성에 의해 구성할 수 있다. 삽입된 코딩 서열의 전사 및 번역을 위한 적절한 조절 요소를 DNA 코딩 서열에 결찰시킬 수 있다. 잘 알려져 있는 바와 같이, 박테리아 및 진핵 숙주(예컨대, 효모, 곤충 세포, 조류, 포유동물 세포 등)를 비롯한 다종 다양한 숙주와 상용성인 발현 시스템은 입수가 가능하다.
결합, 기능적 반응의 자극 또는 억제를 관찰하기 위해, TSH 수용체를 발현하는 세포를 테스트 화합물과 함께 항온처리한다. 대안으로, 발현된 수용체를 포함하는 단리된 세포막을 이용하여 테스트 화합물의 결합을 측정할 수 있다. 결합의 측정을 위해서는, 방사성 표지 또는 형광 표지된 화합물을 사용할 수 있다. 경쟁적 결합 분석을 수행할 수도 있다. 또 다른 생화학적 분석으로는 TSH 수용체 매개 cAMP 축적의 스크리닝을 포함한다. 이러한 분석은, cAMP 분해를 방지하기 위해 종종 cAMP 포스포디에스테라제 억제제 존재 하에, TSH 수용체 발현 세포를 테스트 화합물과 충분한 시간 동안 항온처리한 후, cAMP를 측정하는 것을 포함한다. cAMP의 양은 수용체에 결합될 때의 테스트 화합물의 억제 또는 자극 효과에 따라 감소할 수도 있고 증가할 수도 있다. TSH 수용체 길항제의 스크리닝은 일정한 최대 유효 농도 이하의 농도의 TSH(즉, 화합물 부재 하에서의 cAMP 축적의 최대 자극의 약 80%를 유도하는 TSH 농도) 존재 하에 다양한 농도 범위의 테스트 화합물과 함께 상기 TSH 수용체 발현 세포를 항온처리하는 것을 포함한다. TSH 대신에, 그레이브스병 환자로부터 얻은 혈청, 또는 (부분적으로) 정제된 TSI를 TSH 수용체를 자극하는 데 사용할 수 있다[Gerding et al. (2000) Clin. Endocrinol. 52, 267-271]. 대안으로, 항시적 활성 TSH 수용체를 이종적으로 발현시킬 수 있으며, 활성 수용체에 대한 테스트 화합물의 길항 효과는 증가된 기본 cAMP 수치의 감소를 초래할 수 있다[Fuhrer et al. (2003) Endocrinology 144, 4018-4030]. 농도-효과 곡선으로부터, IC50 값 및 TSH 수용체 유도 cAMP 축적의 억제율(%)을 테스트 화합물 각각에 대해 측정할 수 있다.
cAMP의 직접적인 측정 이외에도, 수용체 cDNA에 의한 형질감염에 더하여 그 발현이 세포내 cAMP 수치에 의존적인 수용체 유전자를 코딩하는 제2의 cDNA로 형질감염시킨 세포주를 사용할 수 있다. 이러한 리포터 유전자는 cAMP 유도성일 수도 있고 신규한 cAMP 반응성 요소에 연결되도록 구성될 수도 있다. 일반적으로, 리포터 유전자 발현은 cAMP의 수치 변화에 반응하는 임의의 반응 요소에 의해 제어될 수 있다. 적절한 리포터 유전자로는, 예를 들어 반딧불이 루시퍼라제, β-갈락토시다제, 알칼리성 포스파타제 또는 β-락타마제를 코딩하는 유전자이다. 이러한 트랜스활성화 분석의 원리는 당업계에 잘 알려져 있고, 예를 들어 문헌[Evans et al., (1999) J.Clin. Endocrinol. Metab. 84, 374-377]에 기재되어 있다. 참조 화합물로서, 인간(재조합) TSH 또는 소 TSH가 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 일반식 I로 표시되는 테트라하이드로퀴놀린 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 약학적으로 허용되는 보조제와의 혼합물로 포함하고 경우에 따라 다른 치료제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 보조제는 조성물의 다른 성분과 상용성이고 그 수용자에게 유해하지 않다는 점에서 "허용되는" 것이어야 한다.
조성물은, 예를 들어 경구, 안내, 설하, 피하, 정맥내, 근육내, 국소 또는 직장 투여 등에 적합한 것들을 포함하며, 이들 모두 투여를 위한 단위 제형의 형태이다.
경구 투여를 위해서는, 활성 성분이 정제, 캡슐제, 분말제, 과립제, 용액제, 현탁제 등과 같은 별개의 단위로서 제공될 수 있다.
비경구 투여를 위해서는, 본 발명의 약학 조성물이 단위 용량 또는 다용량 용기로, 예를 들어 밀봉된 바이알 또는 앰플에 포함된 일정량의 주사액으로 제공될 수 있으며, 사용 전에 멸균 액체 담체(예를 들어, 물)만 첨가하면 되는 냉동 건조(동결 건조) 상태로 저장될 수도 있다.
안과용 제제의 경우, 활성 성분이 용액제, 현탁제, 연고제, 또는 결막 또는 각막에의 적용, 또는 구후 주사를 위한 겔로서 제공될 수 있다.
활성 물질은, 표준 참고 문헌[Gennaro, A.R. et al., Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20th Edition., Lippincott Williams & Wilkins, 2000, 특히 파트 5: Pharmaceutical Manufacturing 참조]에 기재된 바와 같이, 그러한 약학적으로 허용되는 보조제와 혼합된 상태로 환제, 정제 등의 고체 제형으로 압착시키거나 캡슐제 또는 좌제로 가공할 수 있다. 약학적으로 허용되는 액체에 의해 활성 물질은, 용액제, 현탁제, 에멀션제 형태로 액 조성물(예를 들어, 주사제)로서, 또는 스프레이제(예를 들어, 비내 스프레이제)로서 적용될 수 있다.
고체 단위 제형을 제조하기 위해서는, 충전제, 착색제, 중합체 결합제 등과 같은 통상적인 첨가제를 사용하는 것이 고려된다. 일반적으로, 활성 화합물의 기능을 방해하지 않는 임의의 약학적으로 허용되는 첨가제를 사용할 수 있다. 고체 조성물로서 본 발명의 활성 물질과 함께 투여할 수 있는 적절한 담체로는 적정량으로 사용되는 락토스, 전분, 셀룰로스 유도체 등, 또는 이들의 혼합물을 들 수 있다. 비경구 투여를 위해서는, 약학적으로 허용되는 분산제 및/또는 습윤제(예컨대, 프로필렌 글리콜 또는 부틸렌 글리콜)을 함유하는 수성 현탁액, 등장성 생리식염수 및 멸균 주사액을 사용할 수 있다.
본 발명은 또한 상기에 정의된 것과 같은 약학 조성물을 이 조성물에 적합한 포장재와 함께 포함하며, 상기 포장재는 본원에 기재된 바와 같이 사용하기 위한 조성물의 사용에 대한 설명서를 포함한다.
따라서, 본 발명은 또한 TSH 수용체 매개 경로에 반응성인 질환을 치료하기 위한 키트를 제공한다.
상기 키트는, A) 일반식 I의 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학 조성물; 및 B) TSH 수용체 매개 경로에 반응성인 질환을 치료 또는 예방하기 위해 상기 약학 조성물을 사용하는 방법을 설명하는 설명서를 포함한다.
또 다른 양태에서, 상기 키트는 TSH 수용체 매개 경로에 반응성인 질환을 예방하는 데 사용될 수 있다.
본 출원에서 사용될 때 "키트"는 약학 조성물을 함유하기 위한 용기를 포함하며, 또한 분리된 병 또는 분리된 호일 패킷과 같은 분리된 용기를 포함할 수 있다. 상기 용기는 임의의 통상적인 형상일 수 있거나 약학적으로 허용되는 재료로 제조된 당업계에 공지된 형태일 수 있다.
또한, 본 발명의 테트라하이드로퀴놀린 유도체는, 방출 속도 조절 막에 봉입된 활성 물질의 코어로 이루어진 이식 가능한 약학 디바이스의 형태로 투여될 수 있다. 이러한 임플란트는 피하 또는 국소 투여하기 위한 것으로, 비교적 장기간 동안, 예를 들어 수주 내지 수년 동안 거의 일정한 속도로 활성 성분을 방출한다. 따라서, 이식 가능한 약학 디바이스의 제조 방법은 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들어 유럽 특허 제0,303,306호(AKZo Nobel N.V.)에 기재되어 있다.
활성 성분 또는 그 약학 조성물의 정확한 투여량 및 투여 방법은 얻고자 하는 치료 효과에 따라 달라지기 마련이며, 특정 화합물, 투여 경로, 의약을 투여하고자 하는 개별 피험체의 나이 및 상태에 따라 달라질 수 있다.
일반적으로, 비경구 투여는 흡수에 더 의존적인 다른 투여 방법보다 더 적은 양을 투여해도 된다. 그러나, 인간에 있어서의 투여량은 체중 kg당 0.0001∼25 mg을 포함하는 것이 바람직하다. 원하는 용량이 1회 용량으로 또는 하루 중 적당한 간격을 두고 투여되는 다회 분할 용량으로 제공될 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태는, TSH 수용체 매개 경로에 반응성인 질환의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조를 위한, 상기에 정의된 것과 같은 일반식 I로 표시되는 테트라하이드로퀴놀린 유도체 화합물의 용도에 관한 것이다. 따라서, 치료를 요하는 환자에게 본 발명에 따른 화합물을 적정량 투여할 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명은, TSH 수용체의 항시적 활성, TSI 또는 TSH의 작용을 억제하는 것이 필요한 환자를 치료하는 데 사용하기 위한 의약의 제조를 위한, 상기에 정의된 것과 같은 일반식 I로 표시되는 테트라하이드로퀴놀린 유도체 화합물의 용도에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은, 갑상선 기능 항진증의 치료를 위한, 일반식 I로 표시되는 테트라하이드로퀴놀린 유도체 화합물의 용도에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은, 그레이브스병의 치료를 위한, 일반식 I로 표시되는 테트라하이드로퀴놀린 유도체 화합물의 용도에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은, 그레이브스 안병증의 치료를 위한, 일반식 I로 표시되는 테트라하이드로퀴놀린 유도체 화합물의 용도에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은, 그레이브스병과 관련된 전경골 피부병증의 치료를 위한, 일반식 I로 표시되는 테트라하이드로퀴놀린 유도체 화합물의 용도에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은, 결절성 갑상선종의 치료를 위한, 일반식 I로 표시되는 테트라하이드로퀴놀린 유도체 화합물의 용도에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은, 갑상선 암의 치료를 위한, 일반식 I로 표시되는 테트라하이드로퀴놀린 유도체 화합물의 용도에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은, 상기에 기재된 질환의 예방을 위한, 일반식 I로 표시되는 테트라하이드로퀴놀린 유도체 화합물의 용도에 관한 것이다.
이하에서는 본 발명을 하기 실시예에 의해 설명한다.
[실시예]
일반적 설명
실시예에서는 이하의 약어를 사용한다: DMA = N,N-디메틸아닐린, DIPEA = N,N-디이소프로필에틸아민; TFA = 트리플루오로아세트산, DtBAD = 디-tert-부틸 아조디카복실레이트; TBTU = O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트; HATU = O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트; Fmoc = 9-플루오레닐메톡시카보닐; Fmoc-Cl = 9-플루오레닐메톡시카보닐클로라이드; DMF = N,N-디메틸포름아미드; Boc = tert-부톡시카보닐; THF = 테트라하이드로푸란; DMAP = 디메틸-피리딘-4-일-아민; HOAc = 아세트산; Et3N = 트리에틸 아민; EtOAc = 에틸 아세테이트; DCM = 디클로로메탄; MeOH = 메탄올; MeI = 메틸 요오다이드; DME = 1,2-디메톡시에탄.
실시예에 기재된 최종 생성물의 명칭은 베일스테인 오토넘(Beilstein Autonom) 프로그램(버젼: 4.01.304)을 이용하여 생성하였다.
달리 명시하지 않는다면, 하기 실시예의 모든 최종 생성물은 물/1,4-디옥산 혼합물 또는 물/아세토니트릴 혼합물로부터 동결 건조시켰다. 화합물이 HCl- 또는 TFA 염으로서 제조될 경우, 각각의 산을 동결 건조 전에 용매 혼합물에 적정량으로 첨가하였다.
실시예 1
헥산산 (1-아세틸-2,2,4-트리메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-일)-아미드
(a) (2,2,4-트리메틸-1,2-디하이드로-퀴놀린-6-일)-카밤산 tert-부틸 에스테르
N2 분위기 하에, 메시틸 옥시드(40 ml, 367 mmol) 중 N-boc-1,4-페닐렌 디아민(13.33 g, 63.9 mmol)의 교반 용액에 5분에 걸쳐 요오드(3.47 g, 12.8 mmol)를 일부씩 첨가하였다. 반응물을 100℃에서 3 시간 동안 교반한 후 상온으로 냉각시키고 환원시켜 미정제 갈색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(18.4 g, 100%). 이 생성물을 추가 정제하지 않고 사용하였다.
(b) (1-아세틸-2,2,4-트리메틸-1,2-디하이드로-퀴놀린-6-일)-카밤산 tert-부틸 에스테르
N2 분위기 하에, THF(200 ml) 및 피리딘(5.07 ml, 63 mmol) 중 실시예 1(a)에 기재된 화합물(16.4 g, 57 mmol)의 교반 용액을 0℃로 냉각시켰다(얼음/물 배스). 그 후, THF(50 ml) 중 아세틸클로라이드(4.46 ml, 63 mmol)를 15 분 동안 적가하였다. 냉각 배스를 제거하고, 반응 혼합물을 상온까지 서서히 가온한 후 3 시간 동안 교반하였다. 그 후, 물로 반응물을 켄칭하였다. 유기물을 EtOAc로 추출하고, 물로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 오일로 환원시켰다. 이 오일을 속성 크로마토그래피(헵탄/EtOAc 8:2)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(11.95 g, 57%).
(c) 1-(6-아미노-2,2,4-트리메틸-2H-퀴놀린-1-일)-에타논
N2 분위기 하에, DCM(250 ml) 중 실시예 1(b)에 기재된 화합물(11.95 g, 36 mmol)의 교반 용액을 0℃로 냉각시켰다(얼음/물 배스). 그 후, 트리플루오로아세트산(27.7 ml, 360 mmol)을 15 분의 시간 동안 적가하였다. 냉각 배스를 제거하고, 반응 혼합물을 상온으로 서서히 가온한 후 1 시간 동안 교반하였다. 그 후, 격렬히 교반하면서 탄산나트륨을 첨가하여 반응물을 켄칭하고, 물을 첨가하였다. 유기물을 EtOAc로 추출하고, 물로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 오일로 환원시켰다. 이 오일을 속성 크로마토그래피(헵탄/EtOAc 6:4)로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다(2.67 g, 32%).
(d) 1-(6-아미노-2,2,4-트리메틸-4-페닐-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-에타논
N2 분위기 하에, 무수 벤젠(2 ml) 중 실시예 1(c)에 기재된 화합물(100 mg, 494 μmol)의 교반 용액을 0℃로 냉각시켰다(얼음/물 배스). 그 후, 알루미늄 트리클로라이드(198 mg, 1.48 mmol)를 15 분에 걸쳐 일부씩 첨가하였다. 냉각 배스를 제거하고, 반응 혼합물을 상온까지 서서히 가온한 후 16 시간 동안 교반하였다. 그 후, 염화암모늄 수용액으로 반응물을 켄칭하였다. 유기물을 EtOAc로 추출하고, 물로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 환원시켜, 미정제 갈색 발포체로서 표제 화합물을 수득하였다(124 mg, 81%). 생성물 발포체를 추가 정제하지 않고 사용하였다.
(e) 헥산산 (1-아세틸-2,2,4-트리메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-일)-아미드
N2 분위기 하에, 무수 DCM(7.5 ml) 중 실시예 1(d)에 기재된 화합물(880 mg, 2.85 mmol) 및 트리에틸아민(477 ㎕, 3.42 mmol)의 교반 용액을 0℃로 냉각시켰다(얼음/물 배스). 그 후, DCM(2.5 ml) 중 헥사노일 클로라이드(479 ㎕, 3.42 mmol) 용액을 15 분에 걸쳐 적가하였다. 냉각 배스를 제거하고, 반응 혼합물을 상온까지 서서히 가온한 후 1 시간 동안 교반하였다. 그 후, 1 N 염산 수용액으로 반응물을 켄칭하였다. 유기물을 DCM로 추출하고, NaHCO3 수용액 및 물로 순차로 세척한 후, 건조시키고(PE 필터), 환원시켜 오일을 얻었다. 그 후, 이 오일을 속성 크로마토그래피 로 정제한 후, 생성물을 EtOAc로부터 결정화하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(871 mg, 75%). 데이터: (m/z) = 407.3 (M+H)+.
실시예 2
1-메틸-1H-피롤-2-카복실산 (1-아세틸-2,2,4-트리메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-일)-아미드
N2 분위기 하에, 15 분 동안, 무수 DCM(0.75 ml) 중에서 DIPEA(70.6 ㎕, 405 μmol), HATU(46.2 ㎕, 122 μmol) 및 N-메틸피롤-2-카복실산(15.2 mg, 122 μmol)을 함께 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨 후(얼음/물 배스), 무수 DCM(0.25 ml) 중 실시예 1(d)에 기재된 화합물(25 mg, 81.1 μmol)의 용액을 3 분에 걸쳐 적가하였다. 냉각 배스를 제거하고, 반응 혼합물을 상온까지 서서히 가온한 후, 1 시간 동안 교반하였다. 그 후, 1 N 염산 수용액으로 반응물을 켄칭하였다. 유기물을 DCM으로 추출하고, NaHCO3 수용액 및 물로 순차로 세척한 후, 건조시키고(PE 필터), 오일로 환원시켰다. 이 오일을 속성 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(15 mg, 46%). 데이터: (m/z) = 416.3 (M+H)+.
실시예 3
N-(1-아세틸-2,2,4-트리메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-일)-5-브로모-2-메틸아미노-벤즈아미드
이 화합물은 실시예 1(d)에 기재된 화합물로부터 실시예 2에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다(264 mg, 78%). 데이터: (m/z) = 521 (M+H)+.
실시예 4
피리딘-2-카복실산 (1-아세틸-2,2,4-트리메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-일)-아미드
이 화합물은 실시예 1(d)에 기재된 화합물로부터 실시예 2에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다(320 mg, 46%). 데이터: (m/z) = 414 (M+H)+.
실시예 5
N-(1-아세틸-2,2,4-트리메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-일)-3,4-디메틸-벤즈아미드
이 화합물은, 실시예 1(d)에 기재된 화합물로부터 실시예 1에 기재된 것과 유사한 방식으로 하여 표제 화합물을 수득함으로써 제조하였다(320 mg, 46%) 데이터: (m/z) = 414 (M+H)+.
실시예 6
(1-아세틸-2,2,4-트리메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-일)-카밤산 2-페녹시-에틸 에스테르
N2 분위기 하에, 무수 EtOAc(4.6 ml) 중 실시예 1(d)에 기재된 화합물(124 mg, 402 μmol) 및 촉매량의 활성탄의 교반 용액에 트리클로로메틸 클로로포르메이트(97 ㎕, 804 μmol)를 첨가하였다. 반응물을 환류 하에 2 시간 동안 교반한 후, 상온으로 냉각시키고, 디칼라이트로 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 미정제 오일로서 이소시아네이트를 수득하였다(134 mg, 100%).
그 후, N2 분위기 하에, THF(1 ml) 중 이소시아네이트(48.8 mg, 146 μmol)를 THF(2 ml) 중 2-페녹시에탄올(182 ㎕, 1.46 mmol) 및 TEA(211 ㎕, 1.46 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 상온에서 15 시간 동안 교반한 후, 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 오일로 환원시켰다. 이 오일을 속성 크로마토그래피(헵탄/EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(51 mg, 74%). 데이터: (m/z) = 473.5 (M+H)+.
실시예 7
(1-아세틸-2,2,4-트리메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-일)-카밤산 부틸 에스테르
N2 분위기 하에, DCM (2 ml) 중 실시예 1(d)에 기재된 화합물(20 mg, 65 μmol)의 교반 용액을 0℃로 냉각시켰다(얼음/물 배스). N-부틸클로로포르메이트(16.7 ㎕, 130 μmol)를 첨가하고, 냉각 배스를 제거하고, 반응 혼합물을 상온까지 서서히 가온한 후 16 시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 오일로 환원시켰다. 이 오일을 속성 크로마토그래피(헵탄/EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(10 mg, 37%) 데이터: (m/z) = 409.3 (M+H)+.
실시예 8
1-(1-아세틸-2,2,4-트리메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-일)-3-사이클로펜틸-우레아
N2 분위기 하에, 무수 DCM(0.75 ml) 중 실시예 1(d)에 기재된 화합물(25 mg, 81.1 μmol) 및 트리에틸아민(16.9 ㎕, 122 μmol)의 교반 용액을 0℃로 냉각시켰다(얼음/물 배스). DCM(0.25 ml) 중 사이클로펜틸 이소시아네이트(11.0 mg, 97.3 μmol)의 용액을 3 분에 걸처 적가하였다. 냉각 배스를 제거하고, 반응 혼합물을 상온까지 서서히 가온한 후 1 시간 동안 교반하였다. 1 N 염산 수용액으로 반응물을 켄칭하였다. 유기물을 DCM으로 추출하고, NaHCO3 수용액 및 물로 세척하고, 건조시키고(PE 필터), 환원시켜 오일을 얻었다. 이 오일을 속성 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(3 mg, 9%). 데이터: (m/z) = 420.5 (M+H)+.
실시예 9
헥산산 [1-아세틸-4-(4-브로모-페닐)-4-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-일]-아미드
(a) (E)-3-(4-브로모-페닐)-부트-2-엔산 에틸 에스테르
질소 분위기 하에, THF(250 ml) 중 칼륨 tert-부톡시드(10.45 g, 90.43 mmol)의 용액을 교반하였다. 그 후, THF(100 ml) 중 트리에틸 포스포노아세테이트(18.1 ml, 90.43 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 그 후, THF(100 ml) 중 1-(4-브로모-페닐)-에타논(6 g, 30.14 mmol)의 용액을 5 분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 가열하였다. 3 시간 후, 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 감압 하에 THF를 제거하였다. 반응 혼합물을 H2O에 용해시키고, EtOAc로 추출하고, H2O 및 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 컬럼 크로마토그래피(Hept:EtOAc = 8:2)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(8.1 g, 99%).
(b) (E)-3-(4-브로모-페닐)-부트-2-엔산
에탄올(50 ml) 중 실시예 9(a)에 기재된 화합물(8.16 g, 30.3 mmol)의 교반 용액에 2 N 수산화나트륨 수용액(50 ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이 반응 혼합물을 냉각시키고, 2 N 염산 수용액으로 켄칭하였다. 유기물을 EtOAc로 추출하고, H2O 및 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 감압 하에 농축시켜, 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(7.42 g, 99%). 생성물을 추가 정제하지 않고 사용하였다.
(c) (E)-3-(4-브로모-페닐)-부트-2-엔산 페닐아미드
N2 분위기 하에, CH2Cl2(40 ml) 중 실시예 9(b)에 기재된 화합물(2 g, 8.296 mmol)의 교반 용액에, 　DIPEA(2.89 ml, 16.59 mmol) 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트(3.79 g, 9.96 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, CH2Cl2(30 ml) 중 아닐린(910 ㎕, 9.96 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 3.5 시간 동안 교반한 후, 3% 시트르산 수용액(100 ml)으로 켄칭하고, CH2Cl2로 추출하고, H2O로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 컬럼 크로마토그래피(Hept:EtOAc = 8:2)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(2.48 g, 95%).
(d) 4-(4-브로모-페닐)-4-메틸-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온
실시예 9(c)에 기재된 화합물(2.28 g, 7.2 mmol)을 진한 황산(20 ml)에 용해시키고 45 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음/물 혼합물에 붓고, 유기물을 CH2Cl2로 추출하고, NaHCO3 수용액 및 H2O로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 컬럼 크로마토그레피(Hept:EtOAc = 8:2)로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(1.9 g, 83%).
(e) 4-(4-브로모-페닐)-4-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린
N2 분위기 하에, 톨루엔(475 ml) 중 실시예 9(d)에 기재된 화합물(9.09 g, 28.75 mmol)의 용액에 톨루엔(37.4 ml, 74.74 mmol) 중 2 M의 보란-메틸 설파이드 착물 용액을 20 분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 2 시간 동안 가열한 후, 상온으로 냉각시키고, H2O로 켄칭하고, 실온에서 50 분 동안 교반하였다. 유기물을 CH2Cl2로 추출하고, H2O로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 감압 하에 농축시켜 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(8.6 g, 99%). 이 생성물을 추가 정제하지 않고 사용하였다.
(f) 1-[4-(4-브로모-페닐)-4-메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일]-에타논
N2 분위기 하에, CH2Cl2(240 ml) 중 실시예 9(e)에 기재된 화합물(8.69 g, 28.75 mmol)의 교반 용액에 　피리딘(4.64 ml, 57.5 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (3.08 ml, 43.13 mmol)를 첨가하고, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 그 후, 이 반응 혼합물을 물에 부었다. 유기물을 CH2Cl2로 추출하고, H2O로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 및 감압 하에 농축시켜 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(9.8 g, 99%). 이 생성물을 추가 정제하지 않고 사용하였다.
(g) 1-[4-(4-브로모-페닐)-4-메틸-6-니트로-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일]-에타논
N2 분위기 하에, CH2Cl2(210 ml) 중 실시예 9(f)에 기재된 화합물(9.8 g, 28.47 mmol)의 교반 용액에 아세트산 무수물(267 ㎕, 2.85 mmol)을 첨가하였다. 그 후, CH2Cl2(10 ml) 중 발연 질산(7.17 ml, 0.17 mol)의 용액을 15 분에 걸쳐 적가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그 후, 이 반응 혼합물을 얼음물에 부었다. 유기물을 CH2Cl2로 추출하고, NaHCO3 수용액 및 H2O로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 컬럼 크로마토그래피(Hept:EtOAc = 9:1)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(7.2 g, 65%).
(h) 1-[6-아미노-4-(4-브로모-페닐)-4-메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일]-에타논
N2 분위기 하에, THF(690 ml) 중 실시예 9(g)에 기재된 화합물(7.3 g, 18.8 mmol) 및 아세트산(10.73 ml, 187.6 mmol)의 교반 용액을 0℃로 냉각시켰다(얼음/물 배스). 그 후, 아연(분말)(38.1 g, 0.56 mol)을 15 분에 걸쳐 일부씩 첨가하였다. 반응 혼합물 0℃에서 30 분 동안 교반하였다. 그 후, 냉각 배스를 제거하고, 반응 혼합물을 상온까지 서서히 가온한 후 16 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, EtOAc 및 물로 세척하였다. 유기층을 NaHCO3 수용액 및 H2O로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 감압 하에 농축시켜, 오렌지색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(6.67 g, 99%). 이 생성물을 추가 정제하지 않고 사용하였다.
(i) 헥산산 [1-아세틸-4-(4-브로모-페닐)-4-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-일]-아미드
N2 분위기 하에, CH2Cl2(750 ml) 중 실시예 9(h)에 기재된 화합물(7.54 g, 21.0 mmol) 및 트리에틸아민(3.52 ml, 25.2 mmol)의 교반 용액을 0℃로 냉각시켰다(얼음/물 배스). 그 후, N-헥사노일 클로라이드(3.54 ml, 25.2 mmol)를 5 분에 걸쳐 적가하고, 0℃에서 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 그 후, 냉각 배스를 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그 후, NaHCO3 수용액으로 반응물을 켄칭하였다. 유기물을 CH2Cl2로 추출하고, H2O로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 컬럼 크로마토그래피(Hept:EtOAc = 1:1)로 정제하여, 황색 발포체로서 표제 화합물을 수득하였다(5.66 g, 59%). 데이터: (m/z) = 457.3/459.3 (M+H)+.
실시예 10
N-(1-아세틸-4-메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-일)-2-페녹시-아세트아미드
(a) 1-(6-아미노-4-메틸-4-페닐-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-에타논
이 화합물은 실시예 9(h)에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
(b) N-(1-아세틸-4-메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-일)-2-페녹시-아세트아미드
DCM(1 ml) 중 페녹시아세트산(19.5 mg, 0.13 mmol)의 용액에 TBTU(52 mg, 0.16 mmol) 및 DIPEA(26 ㎕, 0.15 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 10 분 후, DCM(1 ml) 중 실시예 10(a)에 기재된 화합물(30 mg, 0.11 mmol)의 용액을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 포화 NaHCO3 수용액으로 반응물을 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(36 mg, 81%). 데이터: (m/z) = 415.5 (M+H)+.
실시예 11
N-(1-아세틸-4-메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-일)-3-(3-클로로-페닐)-프로피온아미드
이 화합물은, 실시예 10(a)에 기재된 화합물로부터 실시예 10에 기재된 것과 유사한 방식으로 하여 표제 화합물을 수득함으로써 제조하였다(15 mg, 32%). 데이터: (m/z) = 447.3 (M+H)+.
실시예 12
N-(1-아세틸-4-메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-일)-3-티오펜-2-일-프로피온아미드
이 화합물은, 실시예 10(a)에 기재된 화합물로부터 실시예 11에 기재된 것과 유사한 방식으로 하여 표제 화합물을 수득함으로써 제조하였다(21 mg, 47%) 데이터: (m/z) = 419 (M+H)+.
실시예 13
1-(1-아세틸-4-메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-일)-3-(4-클로로-벤질)-우레아
이 화합물은, 실시예 10(a)에 기재된 화합물로부터 실시예 19(d)에 기재된 것과 유사한 방식으로 하여 표제 화합물을 수득함으로써 제조하였다(55 mg, 87%). 데이터: (m/z) = 448 (M+H)+.
실시예 14
헥산산 {1-아세틸-4-[4-(3-플루오로-피리딘-4-일)-페닐]-4-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-일}-아미드
N2 분위기 하에, 디옥산(3 ml) 중 실시예 9에 기재된 화합물(50 mg, 0.11 mmol), 3-플루오로피리딘-4-보론산(42 mg, 0.30 mmol), 제3인산칼륨 7수화물(44 mg, 0.13 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(4.6 mg, 6.6 μmol), 트리페닐아르신(2.3 mg, 7.6 μmol) 및 H2O(0.5 ml)의 교반 용액을 환류 하에 5 시간 동안 가열하였다. 그 후, 이 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, NaHCO3 수용액으로 켄칭하고, EtOAc로 희석시켰다. 유기층을 H2O 및 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제한 후 분취용 HPLC로 정제하였다. 동결 건조를 수행하여 표제 화합물을 수득하였다(10 mg, 19%). 데이터: (m/z) = 474.5 (M+H)+.
실시예 15
[4-(1-아세틸-6- 헥사노일아미노 -4- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로 -퀴놀린-4-일)- 페닐 ]- 카밤산 3- 클로로 -벤질 에스테르
(a) 헥산산 [1-아세틸-4-(4-아미노- 페닐 )-4- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로 -퀴놀린-6-일]-아미드
N2 분위기 하에, DME(200 ml) 중 실시예 9에 기재된 화합물(5.08 g, 11.1 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)클로로포름 부가생성물(850 mg, 0.82 mmol), 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(850 mg, 1.37 mmol) 및 나트륨 tert-부톡시드(2.13 g, 22.2 mmol)의 교반 용액에 벤조페논 이민(2.8 ml, 16.8 mmol)을 첨가하고 80℃로 16 시간 동안 가열하였다. 그 후, 이 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 고체를 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 실리카 컬럼 크로마토그래피(Hept:EtOAc = 7:3)로 정제하여 오렌지색 고체를 얻었다. N2 분위기 하에, THF(21 ml) 중 상기 오렌지색 고체의 용액의 교반 용액에 2 N 염산 수용액을 첨가하였다. 3 시간 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 켄칭하고, 2 N 수산화나트륨 수용액을 사용하여 염기성으로 만들고, H2O 및 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 감압 하에 농축시켜, 오렌지색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(3.95 g, 90%). 이 생성물을 추가 정제하지 않고 사용하였다.
(b) 4-(1-아세틸-6-헥사노일아미노-4-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-4-일)-페닐]-카밤산 3-클로로-벤질 에스테르
이 화합물은, 실시예 15(a)에 기재된 화합물로부터 실시예 6에 기재된 것과 유사한 방식으로 하여 표제 화합물을 수득함으로써 제조하였다(16 mg, 54%). 데이터: (m/z) = 562 (M+H)+.
실시예 16
[4-(1-아세틸-6- 헥사노일아미노 -4- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로 -퀴놀린-4-일)- 페닐 ]- 카밤산 메틸 에스테르
이 화합물은, 실시예 15(a)에 기재된 화합물로부터 실시예 6에 기재된 것과 유사한 방식으로 하여 표제 화합물을 수득함으로써 제조하였다(10 mg, 41%). 데이터: (m/z) = 452 (M+H)+.
실시예 17
사이클로펜탄카복실산 (1-아세틸-7-디메틸아미노-2,2,4-트리메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-일)-아미드
(a) (1-아세틸-2,2,4-트리메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-일)-카밤산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스테르
N2 분위기 하에, 무수 DCM 중 실시예 1(d)에 기재된 화합물(2.39 g, 7.75 mmol) 및 피리딘(660 ㎕, 8.14 mmol)의 교반 용액을 0℃로 냉각시켰다(얼음/물 배스). 그 후, 무수 DCM(10 ml) 중 9-플루오레닐메틸 클로로포르메이트(2.11 g, 8.14 mmol)의 용액을 15 분에 걸쳐 적가하였다. 30 분 후, H2O로 반응물을 켄칭하였다. 유기물을 추출하고 환원시켜 오일을 얻었다. 이 오일을 속성 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 MeOH/DCM로부터 결정화한 후, 여과하여 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(3.94 g, 96%).
(b) (1-아세틸-2,2,4-트리메틸-7-니트로-4-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-일)-카밤산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스테르
N2 분위기 하에, 빙초산(20 ml) 및 무수 DCM(10 ml) 중 실시예 17(a)에 기재된 화합물(3.94 g, 7.42 mmol)의 교반 용액에 진한 질산(310 ㎕, 7.42 mmol)을 3 분에 걸쳐 적가하였다. 상온에서 30 분 동안 교반한 후, 진한 질산(100 ㎕, 2.36 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 상온에서 15 분 동안 교반한 후, H2O로 켄칭하였다. 유기물을 추출하였다. MeOH(2 ml)를 상기 유기물에 첨가하고, 회전 증발로 DCM을 제거하였다. MeOH/DCM으로부터 생성물을 결정화한 후, 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(2.62 g, 61%).
(c) (1-아세틸-7-아미노-2,2,4-트리메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-일)-카밤산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스테르
N2 분위기 하에, 무수 THF(3 ml) 중 실시예 17(b)에 기재된 화합물(100 mg, 173 μmol) 및 빙초산(100 ㎕, 1.73 mmol)의 교반 용액을 0℃로 냉각시켰다(얼음/물 배스). 아연 분말(227 mg, 3.47 mmol)을 10 분에 걸쳐 일부씩 첨가하였다. 냉각 배스를 제거하고, 반응물을 상온으로 가온시키고, 2 시간 동안 교반하였다. 새로운 빙초산(100 ㎕, 1.73 mmol) 및 아연 분말(227 mg, 3.47 mmol)을 첨가하였다. 10 분 후, 반응물을 데칼라이트를 통해 여과하였다. DCM을 첨가하였다. 유기물을 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 환원시켜, 오렌지색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(95 mg, 100%).
(d) (1-아세틸-7-디메틸아미노-2,2,4-트리메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-일)-카밤산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스테르
메탄올(2 ml) 및 빙초산(135 ㎕, 2.36 mmol) 중 실시예 17(c)에 기재된 화합물(103 mg, 189 μmol)의 교반 용액에 나트륨 시아노보로하이드라이드(18.8 mg, 302 μmol)를 첨가한 후, 37% 포름알데하이드 수용액(14 ㎕, 189 μmol)을 첨가하였다. 2 시간 후, 반응물을 NaHCO3로 켄칭하고, 유기물을 EtOAc로 추출하였다. 그 후, 유기물을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 환원시켜, 적색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(106 mg, 100%).
(e) 1-(6-아미노-7-디메틸아미노-2,2,4-트리메틸-4-페닐-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-에타논
무수 DCM(5 ml) 중 실시예 17(d)에 기재된 화합물(380 mg, 662 μmol)의 교반 용액에 피페리딘(1 ml)을 첨가하였다. 2 분 후, 회전 증발에 의해 반응 혼합물을 오일로 환원시켰다. 이 오일을 속성 크로마토그래피로 정제하여 핑크색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(232 mg, 100%).
사이클로펜탄카복실산 (1-아세틸-7-디메틸아미노-2,2,4-트리메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-일)-아미드
DCM(5 ml) 중 HATU(224 mg, 590 μmol) 및 DIPEA(340 ㎕, 1.96 mmol)의 교반 용액에 사이클로펜탄 카보닐 클로라이드(128 ㎕, 1.18 mmol)를 첨가하였다. N2 분위기 하에 15 분 동안 교반한 후, DCM(5 ml) 중 실시예 17(e)에 기재된 화합물(138 mg, 393 μmol)의 용액을 적가하였다. 18 시간 후, 0.5 N 염산으로 반응물을 켄칭하였다. 유기물을 NaHCO3 및 H2O로 세척한 후, 건조시키고(PE-필터), 환원시켜 오일을 수득하였다. 이 오일을 속성 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(147 mg, 85%). 데이터: (m/z) = 448.5 (M+H)+.
실시예 18
N-(1-아세틸-7-디메틸아미노-4- 메틸 -4- 페닐 -1,2,3,4- 테트라하이드로 -퀴놀린-6-일)-3-(4- 클로로 - 페닐 )- 프로피온아미드
이 화합물은, 실시예 10a에 기재된 화합물로부터 실시예 17에 기재된 것과 유사한 방식으로 하여 표제 화합물을 수득함으로써 제조하였다(14 mg, 46%) 데이터: (m/z) = 490 (M+H)+.
실시예 19
1-(1-아세틸-7-디메틸아미노-4- 메틸 -4- 페닐 -1,2,3,4- 테트라하이드로 -퀴놀린-6-일)-3-(2- 메톡시 -벤질)- 우레아
(a) (1-아세틸-4- 메틸 -4- 페닐 -1,2,3,4- 테트라하이드로 -퀴놀린-6-일)- 카밤산 9H-플 루오 렌-9- 일메틸 에스테르
이 화합물은, 실시예 10a에 기재된 화합물로부터 실시예 17에 기재된 것과 유사한 방식으로 하여 표제 화합물을 수득함으로써 제조하였다(2.2 g, 82%).
(b) (1-아세틸-4-메틸-7-니트로-4-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-일)-카밤산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스테르
이 화합물은, 실시예 19a에 기재된 화합물로부터 실시예 17(b)에 기재된 것과 유사한 방식으로 하여 표제 화합물을 수득함으로써 제조하였다(1.1 g, 58%)
(c) 1-(6-아미노-4-메틸-7-니트로-4-페닐-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-일)-에타논
CH2Cl2(2 ml) 중 실시예 19(b)에 기재된 화합물(112 mg, 0.2 mmol)의 교반 용액에 피페리딘(0.2 ml, 2 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O에 붓고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기물을 H2O 및 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 감압 하에 농축시켰다. 생성물을 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(50 mg, 76%) 데이터: (m/z) = 326 (M+H)+.
(d) 1-(1-아세틸-4-메틸-7-니트로-4-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-일)-3-(2-메톡시-벤질)-우레아
EtOAc(3 ml) 중 실시예 19(c)에 기재된 화합물(20 mg, 61.5 μmol)의 교반 용액에 촉매량의 활성탄 및 디포스겐(15 ㎕, 123 μmol)을 첨가하였다. 반응물을 4 시간 동안 환류 하에 가열한 후, 데칼라이트로 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 이소시아네이트를 CH2Cl2(1 ml)에 용해시켜, CH2Cl2(2 ml) 중 2-메톡시벤질아민(16 ㎕, 123 μmol) 및 Et3N(17 ㎕, 123 μmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 H2O로 켄칭하고, 2 N HCl로 산성화하였다. 생성물을 CH2Cl2로 추출하고, 건조시키고, 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(23 mg, 77%). 데이터: (m/z) = 489 (M+H)+.
(e) 1-(1-아세틸-7-아미노-4-메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-일)-3-(2-메톡시-벤질)-우레아
무수 THF(2 ml) 중 실시예 19(d)에 기재된 화합물(23 mg, 47 μmol)의 교반 용액에, HOAc(27 ㎕, 470 μmol) 및 아연(62 ㎕, 940 μmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 데칼라이트로 여과하여 H2O에 부었다. 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 유기물을 NaHCO3 수용액 및 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다(22 mg, 100%). 데이터: (m/z) = 459 (M+H)+.
(f) 1-(1-아세틸-7-디메틸아미노-4-메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-일)-3-(2-메톡시-벤질)-우레아
MeOH(3 ml) 및 HOAc(30 ml, 588 μmol) 중 실시예 19(e)에 기재된 미정제 화합물(22 mg, 47 μmol)의 교반 용액에, 포름알데하이드(37% 수용액 8 ㎕, 94 μmol) 및 NaCNBH3(6 mg, 94 μmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이 반응 혼합물을 H2O에 부어 EtOAc로 추출하였다. 유기물을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 감압 하에 농축시켰다. 생성물을 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(15.7 mg, 69%). 데이터: (m/z) = 487(M+H)+.
실시예 20
(1-아세틸-7-디메틸아미노-4- 메틸 -4- 페닐 -1,2,3,4- 테트라하이드로 -퀴놀린-6-일)- 카밤산 티오펜-2- 일메틸 에스테르
이 화합물은, 제1 단계에서 2-티오펜메탄올을 사용하여, 실시예 19(c)에 기재된 화합물로부터 실시예 19에 기재된 것과 유사한 방식으로 하여 표제 화합물을 수득함으로써 제조하였다(12 mg, 56%) 데이터: (m/z) = 464(M+H)+.
실시예 21
비페닐-4-카복실산 (1-아세틸-7-메톡시-2,2,4-트리메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-일)-아미드
(a) (2-메톡시-4-니트로-페닐)-카밤산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스테르
2-메톡시-4-니트로아닐린(3 g, 17.8 mmol)을 THF(60 ml)에 용해시키고, 피리딘(1.6 ml, 19.6 mmol)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, Fmoc-Cl(5.07 g, 19.6 mmol)를 소량씩 첨가하였다. 반응물을 상온으로 가온한 후 5 시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 CH2Cl2 및 MeOH로부터의 재결정화에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(6.08 g, 88%). 데이터: (m/z) = 391 (M+H)+.
(b) (4-아미노-2-메톡시-페닐)-카밤산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스테르
실시예 21(a)에 기재된 화합물(64.8 g, 0.17 mol)을 THF(1.5 l)에 용해시키고, 아세트산(95 ml, 1.7 mol)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 아연(217.1 g, 3.4 mol)을 소량씩 첨가하였다. 반응물을 상온으로 가온하여 0.5 시간 동안 유지하였다. 이 반응 혼합물을 데칼라이트로 여과하고, 여과물을 포화 NaHCO3 수용액(2x) 및 염수(1x)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 CH-2Cl2 및 MeOH로부터의 재결정화에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(55.6 g, 93%). 데이터: (m/z) = 361 (M+H)+.
(c) (7-메톡시-2,2,4-트리메틸-1,2-디하이드로-퀴놀린-6-일)-카밤산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스테르
실시예 21(b)에 기재된 화합물(4.45 g, 12.4 mmol), I2(157 mg, 0.62 mmol), MgSO4(7.4 g, 62 mmol) 및 카테콜(61 mg, 0.37 mmol)을 아세톤(350 ml)에 용해/현탁시켰다. 이 반응 혼합물을 환류 하에 가열하고 5 시간 동안 유지하였다. 반응물을 상온으로 냉각시키고 데칼라이트로 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(4.24 g, 78%). 데이터: (m/z) = 441 (M+H)+.
(d) (1-아세틸-7-메톡시-2,2,4-트리메틸-1,2-디하이드로-퀴놀린-6-일)-카밤산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스테르
실시예 21(c)에 기재된 화합물(4.24 g, 9.5 mmol)을 CH2Cl2(25 ml)에 용해시켰다. 먼저 피리딘(25 ml) 및 촉매량의 DMAP를 첨가한 후, CH2Cl2(20 ml) 중 아세틸클로라이드(2.0 ml, 28.5 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 15 분 동안 유지하였다. 이 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고 H2O(3x), 0.1 M HCl 수용액(3x), 0.5 M HCl 수용액(1x)으로 추출하고, 건조시키고(MgSO4), 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(3.91 g, 85%). 데이터: (m/z) = 483 (M+H)+.
(e) 1-(6-아미노-7-메톡시-2,2,4-트리메틸-2H-퀴놀린-1-일)-에타논
실시예 21(d)에 기재된 화합물(236 mg, 0.49 mmol)을 CH2Cl2(4 ml)에 용해시켰다. 피페리딘(485 ㎕, 4.9 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 상온에서 1 시간 동안 유지하였다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 톨루엔(2x)과 함께 동시 증발시켰다. 미정제 생성물을 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(90 mg, 71%). 데이터: (m/z) = 261 (M+H)+.
(f) 비페닐-4-카복실산 (1-아세틸-7-메톡시-2,2,4-트리메틸-1,2-디하이드로-퀴놀린-6-일)-아미드
실시예 21(e)에 기재된 화합물(2.22 g, 8.5 mmol)을 톨루엔(48 ml) 및 피리딘(2 ml)에 용해시켰다. 4-비페닐카보닐클로라이드(2.21 g, 10.2 mmol)를 첨가하고, 반응물을 상온에서 3 시간 동안 유지하였다. 추가 당량의 4-비페닐카보닐클로라이드를 첨가하고, 반응물을 상온에서 1 시간 동안 유지하였다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 톨루엔(2x)과 함께 동시 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 포화 NaHCO3 수용액, 물 및 1 M HCl 수용액으로 추출하고, 건조시키고(MgSO4), 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 CH2Cl2 및 MeOH로부터의 재결정화에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(3.1 g, 82%). 데이터: (m/z) = 441 (M+H)+.
(g) 비페닐-4-카복실산 (1-아세틸-7-하이드록시-2,2,4-트리메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-일)-아미드
실시예 21(f)에 기재된 화합물(3.1 g, 7.05 mmol)을 벤젠(100 ml)에 용해시켰다. AlCl3(5.6 g, 42.3 mmol)를 첨가하고, 반응물을 상온에서 20 시간 동안 유지하였다. H2O로 반응물을 켄칭하고, 2 M NaOH 수용액(63 ml)을 사용하여 반응 혼합물의 pH를 8로 조정한 후 추출하였다. 유기물을 H2O 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 아세토니트릴로부터의 재결정화에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(195 mg, 5%). 데이터: (m/z) = 505 (M+H)+.
비페닐-4-카복실산 (1-아세틸-7-메톡시-2,2,4-트리메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-일)-아미드
실시예 21(g)에 기재된 화합물(600 mg, 1.2 mmol)을 아세토니트릴(50 ml)에 용해시켰다. K-2CO3(821 mg, 5.9 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 45℃로 가열하여 15 분 동안 유지하였다. MeI(84 ㎕, 1.3 mmol)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 45℃에서 3 시간 동안 유지하였다. 추가분의 0.2 당량의 MeI를 첨가하였고 반응이 0.5 시간 내에 완료되었다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, EtOAc에 용해시키고, H2O 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 헵탄/EtOAc로부터의 재결정화에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(351 mg, 56%). 데이터: (m/z) = 519 (M+H)+.
실시예 22
푸란-2-카복실산 [1-아세틸-7-메톡시-4-(4-메톡시-페닐)-2,2,4-트리메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-일]-아미드
(a) 푸란-2-카복실산 (1-아세틸-7-메톡시-2,2,4-트리메틸-1,2-디하이드로-퀴놀린-6-일)-아미드
실시예 21(e)에 기재된 화합물(406 mg, 1.56 mmol)을 CH2Cl2(5 ml)에 용해시켰다. 2-푸란카보닐클로라이드(170 ㎕, 1.72 mmol) 및 DIPEA (815 ㎕, 4.68 mmol)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 상온에서 15 시간 동안 유지하였다. H2O로 반응물을 켄칭하고 추출하였다. 유기물을 감압 하에 농축시키고, 미정제 생성물을 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(370 mg, 67%). 데이터: (m/z) = 355 (M+H)+.
푸란-2-카복실산 [1-아세틸-7-메톡시-4-(4-메톡시-페닐)-2,2,4-트리메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-일]-아미드
실시예 22(a)에 기재된 화합물(260 mg, 0.73 mmol) 및 AlCl3(촉매량)를 아니솔(5 ml)에 용해시키고 상온에서 15 시간 동안 유지하였다. 이 반응 혼합물을 H2O 및 EtOAc로 추출하였다. 미정제 생성물을 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(301 mg, 89%). 데이터: (m/z) = 463 (M+H)+.
실시예 23
비페닐-4-카복실산 [1-아세틸-4-(4-시아노메톡시-페닐)-2,2,4-트리메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-일]-아미드
(a) 비페닐-4-카복실산 [1-아세틸-4-(4-메톡시-페닐)-2,2,4-트리메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-일]-아미드
이 화합물은, 실시예 1c에 기재된 화합물로부터 실시예 22에 기재된 것과 유사한 방식으로 하여 표제 화합물을 수득함으로써 제조하였다(466 mg, 60%). 데이터: (m/z) = 519 (M+H)+.
(b) 비페닐-4-카복실산 [1-아세틸-4-(4-하이드록시-페닐)-2,2,4-트리메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-일]-아미드
실시예 23(a)에 기재된 화합물(466 mg, 0.9 mmol)을 CH2Cl2(7 ml)에 용해시키고, 이 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. BBr3(680 mg, 2.7 mmol)를 첨가하고, 반응물을 상온으로 가온하여 3 시간 동안 유지하였다. 이 반응 혼합물을 0℃로 서서히 냉각시키고, 1 M NaOH 수용액 및 EtOAc를 첨가하였다. 이 혼합물을 산성화하여 추출하였다. 유기물을 건조시키고(MgSO4), 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(125 mg, 28%). 데이터: (m/z) = 505 (M+H)+.
비페닐-4-카복실산 [1-아세틸-4-(4-시아노메톡시-페닐)-2,2,4-트리메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-일]-아미드
실시예 23(b)에 기재된 화합물(118 mg, 0.2 mmol)을 DMF(5 ml)에 용해시켰다. CsCO3(325 mg, 0.84 mmol) 및 (2-클로로-에틸)-디에틸-아민 하이드로클로라이드(43.3 mg, 0.25 mmol)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 상온에서 15 시간 동안 유지하였다. 반응물을 물로 켄칭하고 EtOAc로 추출하였다. 유기물을 건조시키고(MgSO4), 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(61 mg, 51%). 데이터: (m/z) = 596 (M+H)+.
실시예 24
비페닐-4-- 카복실산 {1-아세틸-2,2,4- 트리메틸 -4-[4-(피리딘-4- 일메톡시 )- 페닐 ]-1,2,3,4- 테트라하이드로 -퀴놀린-6-일}-아미드
이 화합물은, 실시예 23(b)에 기재된 화합물로부터 실시예 23에 기재된 것과 유사한 방식으로 하여 표제 화합물을 수득함으로써 제조하였다(320 mg, 46%). 데이터: (m/z) = 414 (M+H)+.
실시예 25
[4-(1-아세틸-6-헥사노일아미노-4-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-4-일)-페닐]-카밤산 푸란-2-일메틸 에스테르
이 화합물은, 실시예 15(a)에 기재된 화합물로부터 실시예 6에 기재된 것과 유사한 방식으로 하여 표제 화합물을 수득함으로써 제조하였다(13 mg, 47%). 데이터: (m/z) = 518 (M+H)+.
실시예 26
N-(1-아세틸-2,2,4-트리메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-일)-3-(3-클로로-페닐)-프로피온아미드
이 화합물은, 실시예 1(d)에 기재된 화합물로부터 실시예 2에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다(12 mg, 4%) 데이터: (m/z) = 475 (M+H).
실시예 27
(1-아세틸-4-메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-일)-카밤산 3-메틸-부틸 에스테르
N2 분위기 하에, 무수 EtOAc(4.6 ml) 중 실시예 10(a)에 기재된 화합물(124 mg, 402 μmol) 및 촉매량의 활성탄의 교반 용액에 트리클로로메틸 클로로포르메이트(97 ㎕, 804 μmol)를 첨가하였다. 반응물을 환류 하에 2 시간 동안 교반한 후, 상온으로 냉각시키고, 디칼라이트로 여과하고, 감압 하에 농축시켜 미정제 오일을 얻었다(134 mg, 100%). 이 오일(20 mg, 0.065 mmol)을 THF(1 ml)에 용해시켜, N2 분위기 하에 THF(2 ml) 중 3-메틸-1-부탄올(70.8 ㎕, 0.65 mmol) 및 TEA(94 ㎕, 0.65 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 상온에서 밤새 교반한 후, 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 오일로 환원시켰다. 이 오일을 속성 크로마토그래피(헵탄/EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(10.9 mg, 42.5%). 데이터: (m/z) = 395 (M+H).
실시예 28
(1-아세틸-4-메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-일)-카밤산 1-메틸-사이클로프로필메틸 에스테르
이 화합물은, 1-메틸 사이클로프로판 메탄올을 사용하여 실시예 27에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다(19.1 mg, 68%). 데이터: (m/z) = 393 (M+H).
실시예 29
(1-아세틸-4-메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-일)-카밤산 사이클로부틸메틸 에스테르
이 화합물은, 사이클로부탄 메탄올을 사용하여 실시예 27에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다(11 mg, 40%). 데이터: (m/z) = 393 (M+H).
실시예 30
(1-아세틸-4-메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-일)-카밤산 (R)-1,2-디메틸-프로필 에스테르
이 화합물은, (R)-(-)-3-메틸-2-부탄올을 사용하여 실시예 27에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다(6 mg, 2%). 데이터: (m/z) = 395 (M+H).
실시예 31
(1-아세틸-4-메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-일)-카밤산 (1R,2S,4S)-비사이클로[2.2.1]헵트-2-일 에스테르
이 화합물은, 엔도-노르보네올을 사용하여 실시예 27에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다(8 mg, 27%). 데이터: (m/z) = 419 (M+H).
실시예 32
(1-아세틸-4-메틸-4-페닐-1,2,3,4,4a,8a-헥사하이드로-퀴놀린-6-일)-카밤산 사이클로펜틸 에스테르
이 화합물은, 펜텐올을 사용하여 실시예 27에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다(46%). 데이터: (m/z) = 393 (M+H).
실시예 33
N-(1-아세틸-4-메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-일)-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온아미드
이 화합물은, 실시예 10(a)에 기재된 화합물로부터 실시예 10에 기재된 것과 유사한 방식으로 하여 표제 화합물을 수득함으로써 제조하였다(35%). 데이터: (m/z) = 481 (M+H)+.
실시예 34
(1-아세틸-4-메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-일)-카밤산 3-클로로-4-플루오로-벤질 에스테르
이 화합물은, (3-클로로-4-플루오로-페닐)-메탄올을 사용하여 실시예 27에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다(73.3%). 데이터: (m/z) =　467 (M+H).
실시예 35
5-브로모-티오펜-2-카복실산 (1-아세틸-4-메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-일)-아미드
이 화합물은, 5-브로모-티오펜-2-카복실산을 사용하여 실시예 10에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다(66%). 데이터: (m/z) =　470 (M+H).
실시예 36
(+)-1-(1-아세틸-4-메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-일)-3-(4-클로로-벤질)-우레아
이 화합물은, 실시예 13으로부터 출발하여 키랄 HPLC를 통해 얻었다. 컬럼 AD-H(5 μ) 25×0.46 cm. 용리액: 헵탄/이소프로필 알코올 90/10. 체류 시간: 28.8 분.
Figure pct00009
= +243°(에틸 알코올, 5 mg/ml)
실시예 37
(+)-N-(1-아세틸-2,2,4-트리메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-일)-3-(3-클로로-페닐)-프로피온아미드
이 화합물은, 실시예 26으로부터 출발하여 키랄 HPLC를 통해 얻었다. 컬럼 AD-H(5 μ) 25×0.46 cm. 용리액: 헵탄/이소프로필 알코올 80/20. 체류 시간: 7.0 분.
Figure pct00010
= +349°(에틸 알코올, 5 mg/ml)
실시예 38
(+)-N-(1-아세틸-4-메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-일)-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온아미드
이 화합물은, 실시예 33으로부터 출발하여 키랄 HPLC를 통해 얻었다. 컬럼 AD-H(5 μ) 25×0.46 cm. 용리액: 헵탄/이소프로필 알코올 90/10. 체류 시간: 26.8 분.
Figure pct00011
= +229°(에틸 알코올, 5 mg/ml)
실시예 39
(+)-(1-아세틸-4-메틸-4-페닐-1,2,3,4,4a,8a-헥사하이드로-퀴놀린-6-일)-카밤산 사이클로펜틸 에스테르
이 화합물은, 실시예 32로부터 출발하여 키랄 HPLC를 통해 얻었다. 컬럼 AD-H(5 μ) 25×0.46 cm. 용리액: 헵탄/이소프로필 알코올 85/15. 체류 시간: 6.6 분.
Figure pct00012
= +278°(에틸 알코올, 5 mg/ml)
실시예 40
(+)-(1-아세틸-4-메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-일)-카밤산 3-클로로-4-플루오로-벤질 에스테르
이 화합물은, 실시예 34로부터 출발하여 키랄 HPLC를 통해 얻었다. 컬럼 AD-H(10 μ) 25×0.46 cm. 용리액: 헵탄/이소프로필 알코올 80/20. 체류 시간: 8.1 분.
Figure pct00013
= +236°(에틸 알코올, 5 mg/ml)
실시예 41
CHO 세포에서 발현되는 인간 TSH 수용체에서의 TSH 에 대한 화합물의 길항 활성
인간 TSH 수용체에서의 TSH에 대한 화합물의 길항 활성을, 인간 TSH 수용체를 코딩하는 플라스미드 및 cAMP 반응성 요소(CRE)/반딧불이 루시퍼라제 리포터 유전자의 발현을 유도하는 프로모터를 갖는 제2의 플라스미드로 안정하게 형질감염시킨 차이니즈 햄스터 난소(CHO) 세포에서 테스트하였다. Gs 커플링 TSH 수용체에 대한 소 TSH의 결합은 cAMP의 증가를 유도하고, 이는 루시퍼라제 리포터의 트랜스활성화 증가를 유도한다. 루시퍼라제 활성은 발광 카운터를 사용하여 정량하였다. 세포를, 18 nM의 소 TSH(이것은 테스트 화합물 부재 하에 이 농도에서 최대 루시퍼라제 자극의 80%를 유도했음) 및 테스트 화합물(0.316 nM∼10 mM의 농도)과 함께 항온처리하였다. IC50(화합물에 의해 최대로 얻을 수 있는 루시퍼라제 자극 억제의 최대값의 절반(50%)에 해당하는 억제를 유발하는 테스트 화합물의 농도) 및 화합물의 효능은 소프트웨어 프로그램 XLfit(엑셀 버젼 4.1, ID Business Solutions Limited)로 측정하였다. 전술한 실시예에 기재된 화합물들은 모두 IC50이 10-6 M 미만이다. 실시예 12, 13, 23, 18, 1, 4, 20, 7, 6, 11, 26, 27, 28, 29, 30, 33, 31, 32, 34, 35, 36, 37, 38, 39 및 40은 10-7 M보다 작은 IC50을 나타낸다.
실시예 42
CHO 세포에서 발현되는 인간 TSH 수용체에서의 인간 TSH에 대한 화합물의 길항 활성
인간 TSH 수용체에서의 인간 TSI에 대한 3종의 테스트 화합물의 길항 활성을, 인간 TSH 수용체 및 CRE 유도 반딧불이 루시퍼라제 리포터 유전자를 안정하게 발현하는 차이니즈 햄스터 난소(CHO) 세포(분석 전 혈청 부재 하에 16 시간 동안 배양함)에서 테스트하였다. 0.45 mm 필터, 단백질 G-세파로스 컬럼 크로마토그래피, 인산염 완충 염수에 대한 투석 및 10K Amicon 필터에서의 후속 농축에 의해 GD 환자의 혈청으로부터 TSI를 부분적으로 정제하였다. TSI 조제물은 인간 TSHR이 없는 대조군 CHO 세포에서 루시퍼라제 활성을 활성화하지 않는 것으로 확인되었다. cAMP 포스포디에스테라제 억제제 롤리프람은 TSHR 유도 CRE 루시퍼라제 합성을 증대시키기 위해 분석 배지(10 μM)에 포함시켰으며, 그 합성은 발광 카운터를 사용하여 정량하였다. 세포를 화합물 A, B 또는 C(0.316 nM∼10 μM) 및 3.16 mg/ml의 TSI(또는 동등한 유효 농도인 18 nM의 소 TSH)와 함께 항온처리하였다. 화합물 A는 헥산산 (1-아세틸-2,2,4-트리메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-일)-아미드이다(실시예 1 참조). 화합물 B는 (1-아세틸-4-메틸-4-페닐-1,2,3,4,4a,8a-헥사하이드로-퀴놀린-6-일)-카밤산 사이클로펜틸 에스테르의 거울상이성질체이다(실시예 39 참조). 화합물 C는 (1-아세틸-4-메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-일)-카밤산 3-클로로-4-플루오로-벤질 에스테르의 거울상이성질체이다(실시예 40 참조). 3종의 화합물 모두 강한 길항제이며, 10-6 M 미만의 IC50을 나타낸다(표 1).
IC50(TSI) IC50(bTSH)
화합물 A 88 nM 368 nM
화합물 B 12 nM 48 nM
화합물 C 47 nM 192 nM
실시예 43
CHO 세포에서 발현되는 항시적 활성의 인간 TSH 수용체에서의 화합물의 길항 활성
갑상선 기능 항진증을 유발하는 자율 기능성 결절성 갑상선종에서 확인된, 가장 일반적인 5종의 항시적 활성 인간 TSHR 돌연변이체(Thr632Ile, Ala623Val, Ile568Thr, Asp619Gly 및 Asp633Glu)[van Sande et al. (1995) J. Clin. Endocrinol. Metabol. 80, 2577-2585] 중 하나를 코딩하는 플라스미드로 일시적으로 형질감염시킨 차이니즈 햄스터 난소(CHO) 세포에서, 2종의 화합물의 길항 활성을 테스트하였다. 10 μM 롤리프람 존재 하에 세포를 10-6 M의 실시예 35의 화합물 또는 실시예 1의 화합물과 항온처리하였다. TSH 수용체 돌연변이체의 활성은 팩커드(Packard) cAMP 알파스크린(Alphascreen) 분석을 이용하여 정량하였다. 두 화합물 모두 10-6 M의 농도에서 5종의 수용체 돌연변이체 모두의 항시적 활성을 80% 넘게 억제하였다.

Claims (11)

  1. TSH 수용체 매개 경로에 반응성인 질환의 치료 또는 예방을 위한 의약을 제조하기 위한 하기 일반식 I에 따른 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 용도:
    Figure pct00014
    (I)
    상기 식에서,
    R1은 H 또는 메틸이고;
    X는 결합, O, NH 또는 N((1-4C)알킬)이며;
    R2는 (1-4C)알킬, R5(1-4C)알킬 또는 R9(2-4C)알킬이고,
    X가 NH일 경우, R2는 또한 R8(1-2C)알콕시카보닐이거나; 또는
    X가 결합일 경우, R2는 또한 H, 할로겐, 또는 (2-5C)헤테로아릴 또는 페닐이고, 상기 후자의 2개의 기는 (1-3C)알킬, (1-3C)알콕시 또는 할로겐으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되며;
    Y는 결합, O 또는 NH이고, 한편
    Y가 결합일 경우, R3은 할로겐, 하이드록시, 메톡시, 페녹시, 페닐, (1-4C)알킬, 니트로, 아미노 또는 (디)[(1-4C)알킬]아미노로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 페닐이거나, 또는
    R3은 R6(1-6C)알킬, R6(3-6C)사이클로알킬, R7옥시(1-6C)알킬, 또는 2-피리딜이거나, 또는
    R3은 (1-3C)알콕시, (1-3C)알킬 또는 할로겐으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 5원 헤테로아릴이고;
    Y가 O일 경우, R3은 R6(1-6C)알킬, R7옥시(2-6C)알킬 또는 (3-7C)사이클로알킬이고;
    Y가 NH일 경우, R3은 R6(1-6C)알킬, R7옥시(2-6C)알킬이며;
    R4는 H, (디)[(1-3C)알킬]아미노 또는 (1-3C)알콕시이고;
    R5는 CN 또는 피리딜이며;
    R6은 H, 또는 (3-5C)사이클로알킬, (2-5C)헤테로아릴 또는 페닐이고, 상기 후자의 3개의 기는 할로겐, (1-4C)알콕시 또는 (1-4C)알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 상기 후자의 2개의 기는 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환되며;
    R7은 (2-5C)헤테로아릴 또는 페닐이고, 상기 2개의 기는 할로겐, (1-4C)알콕시 또는 (1-4C)알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    R8은 H, 또는 (2-5C)헤테로아릴 또는 페닐이고, 상기 2개의 기는 (1-3C)알킬, (1-3C)알콕시 또는 할로겐으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되며;
    R9는 (디)[(1-4C)알킬]아미노 또는 (2-6C)헤테로사이클로알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, 일반식 I에서 X가 결합 또는 O인 용도.
  3. 제2항에 있어서, 일반식 I에서 X가 결합이고, R2가 H인 용도.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 일반식 I에서 R2가 R5(1-4C)알킬이고, X가 O인 용도.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 일반식 I에서 R4가 H 또는 (디)[(1-3C)알킬]아미노인 용도.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 일반식 I의 화합물이 (+) 선광도를 갖는 것인 용도.
  7. (+) 선광도를 갖는 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 기재된 일반식 I에 따른 화합물.
  8. 헥산산 (1-아세틸-2,2,4-트리메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-일)-아미드,
    1-메틸-1H-피롤-2-카복실산 (1-아세틸-2,2,4-트리메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-일)-아미드,
    N-(1-아세틸-2,2,4-트리메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-일)-5-브로모-2-메틸아미노-벤즈아미드,
    피리딘-2-카복실산 (1-아세틸-2,2,4-트리메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-일)-아미드,
    N-(1-아세틸-2,2,4-트리메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-일)-3,4-디메틸-벤즈아미드,
    (1-아세틸-2,2,4-트리메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-일)-카밤산 2-페녹시-에틸 에스테르,
    (1-아세틸-2,2,4-트리메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-일)-카밤산 부틸 에스테르,
    1-(1-아세틸-2,2,4-트리메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-일)-3-사이클로펜틸-우레아,
    헥산산 [1-아세틸-4-(4-브로모-페닐)-4-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-일]-아미드,
    N-(1-아세틸-4-메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-일)-2-페녹시-아세트아미드,
    N-(1-아세틸-4-메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-일)-3-(3-클로로-페닐)-프로피온아미드,
    N-(1-아세틸-4-메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-일)-3-티오펜-2-일-프로피온아미드,
    1-(1-아세틸-4-메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-일)-3-(4-클로로-벤질)-우레아,
    헥산산 {1-아세틸-4-[4-(3-플루오로-피리딘-4-일)-페닐]-4-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-일}-아미드,
    [4-(1-아세틸-6-헥사노일아미노-4-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-4-일)-페닐]-카밤산 3-클로로-벤질 에스테르,
    [4-(1-아세틸-6-헥사노일아미노-4-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-4-일)-페닐]-카밤산 메틸 에스테르,
    사이클로펜탄카복실산 (1-아세틸-7-디메틸아미노-2,2,4-트리메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-일)-아미드,
    N-(1-아세틸-7-디메틸아미노-4-메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-일)-3-(4-클로로-페닐)-프로피온아미드,
    1-(1-아세틸-7-디메틸아미노-4-메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-일)-3-(2-메톡시-벤질)-우레아,
    (1-아세틸-7-디메틸아미노-4-메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-일)-카밤산 티오펜-2-일메틸 에스테르,
    비페닐-4-카복실산 (1-아세틸-7-메톡시-2,2,4-트리메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-일)-아미드,
    푸란-2-카복실산 [1-아세틸-7-메톡시-4-(4-메톡시-페닐)-2,2,4-트리메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-일]-아미드,
    비페닐-4-카복실산 [1-아세틸-4-(4-시아노메톡시-페닐)-2,2,4-트리메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-일]-아미드,
    비페닐-4-카복실산 {1-아세틸-2,2,4-트리메틸-4-[4-(피리딘-4-일메톡시)-페닐]-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-일}-아미드,
    [4-(1-아세틸-6-헥사노일아미노-4-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-4-일)-페닐]-카밤산 푸란-2-일메틸 에스테르,
    N-(1-아세틸-2,2,4-트리메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-일)-3-(3-클로로-페닐)-프로피온아미드,
    (1-아세틸-4-메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-일)-카밤산 3-메틸-부틸 에스테르,
    (1-아세틸-4-메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-일)-카밤산 1-메틸-사이클로프로필메틸 에스테르,
    (1-아세틸-4-메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-일)-카밤산 사이클로부틸메틸 에스테르,
    (1-아세틸-4-메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-일)-카밤산 (R)-1,2-디메틸-프로필 에스테르,
    (1-아세틸-4-메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-일)-카밤산 (1R,2S,4S)-비사이클로[2.2.1]헵트-2-일 에스테르,
    (1-아세틸-4-메틸-4-페닐-1,2,3,4,4a,8a-헥사하이드로-퀴놀린-6-일)-카밤산 사이클로펜틸 에스테르,
    N-(1-아세틸-4-메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-일)-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온아미드,
    (1-아세틸-4-메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-일)-카밤산 3-클로로-4-플루오로-벤질 에스테르,
    5-브로모-티오펜-2-카복실산 (1-아세틸-4-메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-일)-아미드,
    (+)-1-(1-아세틸-4-메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-일)-3-(4-클로로-벤질)-우레아,
    (+)-N-(1-아세틸-2,2,4-트리메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-일)-3-(3-클로로-페닐)-프로피온아미드,
    (+)-N-(1-아세틸-4-메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-일)-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온아미드,
    (+)-(1-아세틸-4-메틸-4-페닐-1,2,3,4,4a,8a-헥사하이드로-퀴놀린-6-일)-카밤산 사이클로펜틸 에스테르, 또는
    (+)-(1-아세틸-4-메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-일)-카밤산 3-클로로-4-플루오로-벤질 에스테르
    로 구성된 군에서 선택되는 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 정의된 화합물 및 약학적으로 허용되는 보조제를 포함하는, TSH 수용체의 항시적 활성, TSI 또는 TSH의 작용에 반응성인 질환의 치료 또는 예방을 위한 약학 조성물.
  10. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 질병, 병증 또는 질환이 갑상선 기능 항진증, 그레이브스병, 그레이브스 안병증, 그레이브스병 관련 전경골 피부병증, 결절성 갑상선종 및 갑상선 암으로 구성된 군에서 선택되는 것인 용도.
  11. A) 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 정의된 일반식 I의 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학 조성물; 및 B) TSH 수용체 매개 경로에 반응성인 질환을 치료 또는 예방하기 위해 상기 약학 조성물을 사용하는 방법을 설명하는 설명서를 포함하는, TSH 수용체 매개 경로에 반응성인 질환을 치료 또는 예방하는 데 사용하기 위한 키트.
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Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8129530B2 (en) 2007-08-31 2012-03-06 H. Lundbeck A/S Catecholamine derivatives and prodrugs thereof
IN2014KN00742A (ko) * 2011-09-09 2015-10-02 Quidel Corp
HUE041546T2 (hu) * 2014-01-09 2019-05-28 Orion Corp Biciklusos heterociklusos származékvegyületek mint bromo doméninhibitorok
KR101686881B1 (ko) * 2014-07-25 2016-12-20 연세대학교 산학협력단 스타틴을 포함하는 갑상선 안병증의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물
WO2024005113A1 (ja) * 2022-06-30 2024-01-04 キッセイ薬品工業株式会社 ３，４－ジヒドロキノリン－２（１ｈ）－オン化合物

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4237430C1 (de) * 1992-11-05 1994-03-17 Henning Berlin Gmbh Aufgereinigtes TSH-Präparat, Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung zur Herstellung von TSH-Tracern für TSH-Rezeptorassays und in TSH-Rezeptorassays
JPH0789991A (ja) * 1993-09-28 1995-04-04 Mitsubishi Chem Corp 新規なポリペプチドおよびそれを用いるｔｓｈ受容体抗体の測定法
JPH09140386A (ja) * 1995-11-22 1997-06-03 Eiken Chem Co Ltd 甲状腺機能を刺激する活性を持つ抗体
ES2260458T3 (es) * 2001-07-02 2006-11-01 Akzo Nobel N.V. Derivados de tetrahidroquinolina.
TWI306855B (en) * 2002-12-20 2009-03-01 Organon Nv Tetrahydroquinoline derivatives
TWI322012B (en) * 2002-12-20 2010-03-21 Organon Nv Tetrahydroquinoline derivatives
ATE339523T1 (de) 2003-06-20 2006-10-15 Serum Biomedical Inst Verfahren zur herstellung von rekombinanten nukleinsäuremolekülen

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