KR101686881B1

KR101686881B1 - 스타틴을 포함하는 갑상선 안병증의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물

Info

Publication number: KR101686881B1
Application number: KR1020150104947A
Authority: KR
Inventors: 이은직
Original assignee: 연세대학교 산학협력단
Priority date: 2014-07-25
Filing date: 2015-07-24
Publication date: 2016-12-20
Also published as: KR20160013512A

Abstract

본 발명은 스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 갑상선 안병증의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공한다. 본 발명의 스타틴은 세포 독성이 없으며, 안와 부위의 지방 형성을 억제하고, 항염증 효과를 나타내는바 갑상선 안병증의 예방 및 치료에 유용하게 이용될 수 있다.

Description

스타틴을 포함하는 갑상선 안병증의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물{A pharmaceutical composition for preventing or treating Graves orbitopathy comprising statin}

본 발명은 스타틴을 유효성분으로 포함하는 갑상선 안병증의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물에 관한 것이다.

그레이브스병(Graves' disease)은 잘 알려진 갑상선 자가면역질환이다. 갑상선 여포의 내피세포에 존재하는 갑상선자극호르몬 수용체에 결합하는 자가항체가 병인이며, 갑상선의 기능을 활성화시켜 갑상선호르몬의 과다 형성, 분비를 유발한다. 그레이브스병 환자의 약 50%에서 눈에 증상이 발생하며, 이를 그레이브스 안병증(Graves' orbitopathy) 또는 갑상선 안병증(thyroid associated orbitopathy)이라고 일컫는다. 갑상선 안병증의 가장 흔한 증상은 윗눈꺼풀 뒤당김, 안와 주변조직의 부종, 붉어짐 및 안구돌출 등이 있다. 이렇게 안병증에 이환된 환자 중에서 약 3-5%에서는 심한 통증과 염증, 복시 그리고 시력을 위협하는 압박성 시신경병증이 유발되며 실명까지 가능하다.

갑상선 안병증의 병리기전에 대해서는 명확히 밝혀지지는 않았다. 갑상선자극호르몬 수용체에 대한 자가항체가 갑상선 안병증에서도 주요 병인 중 하나이지만, 10%의 갑상선 안병증 환자의 경우 갑상선 기능이 정상이어도 갑상선 안병증 진행이 보고되고 있다. 현재까지 밝혀진 병리기전을 정리해보면 크게 염증, 히알루론산의 축적 및 지방화로 나눠 볼 수 있다. 심한 활성기의 갑상선 안병증 환자에서는 안와를 구성하는 뼈조직 내에 존재하는 결체/지방조직이 증가한다. 이러한 조직의 확장은 면역세포, 주로 T-, B-림프구와 비만세포의 뚜렷한 침윤뿐만 아니라, 친수성의 글루코스아미노글리칸(glucosaminoglycans), 주로 히알루론산 (hyaluronan)의 축적이 특징적이다. 또한, 안와 내에는 지방세포로 분화할 수 있는 능력을 지닌 전구세포들도 보다 높은 비율로 포함되어 있는데, 이들의 지방분화를 촉진시켜 지방부피가 증가함으로 인해 안구가 앞으로 밀려 돌출되어 미용 및 기능적 문제를 유발하게 된다.

갑상선 안병증은 겉으로 드러나는 보기 흉한 모습을 유발할 수 있어 종종 사회생활을 어렵게 만드는 질환이다. 심한 활성기의 안병증에 고용량의 글루코코티코이드(Glucocorticoids)가 지난 수십 년 동안 사용되어 왔으며, 항염증과 면역억제 효과로 여전히 갑상선 안병증의 첫 번째 치료방법으로 적용되고 있다. 그러나, 갑상선 안병증의 활성도가 높지 않은 환자에서, 스테로이드 치료의 적응증이 아닐 경우, 현재까지 질병의 진행을 막거나 호전시킬 수 있는 약물은 아직까지 밝혀진 바가 없다.

본 명세서 전체에 걸쳐 다수의 논문 및 특허문헌이 참조되고 그 인용이 표시되어 있다. 인용된 논문 및 특허문헌의 개시 내용은 그 전체로서 본 명세서에 참조로 삽입되어 본 발명이 속하는 기술 분야의 수준 및 본 발명의 내용이 보다 명확하게 설명된다.

본 발명자들은 갑상선 안병증에 대한 효과적인 치료제를 개발하기 위하여 연구 노력하였다. 그 결과, 본 발명자들은 스타틴(Statin)이 세포 독성이 없으면서 갑상선 안병증의 병인인 안와섬유모세포의 지방 형성을 억제하고 항염증 효과를 나타냄을 확인함으로써, 본 발명을 완성하였다.

따라서, 본 발명의 목적은 갑상선 안병증의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공하는 데 있다.

본 발명의 다른 목적 및 이점은 하기의 발명의 상세한 설명, 청구범위 및 도면에 의해 보다 명확하게 된다.

본 발명의 일 양태에 따르면, 본 발명은 스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 갑상선 안병증의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.

본 발명자들은 갑상선 안병증에 대한 효과적인 치료제를 개발하기 위하여 연구 노력하였다. 그 결과, 본 발명자들은 스타틴이 세포 독성이 없으면서 갑상선 안병증의 병인인 안와섬유모세포의 지방 형성을 억제하고 항염증 효과를 나타냄을 확인하였다.

본 발명에서 사용된 용어, "스타틴"은 HMG-CoA 환원 효소의 억제제(reductase inhibitor)로도 불리우며, HMG-CoA 환원 효소의 활성을 억제하여 콜레스테롤 수준을 낮추는 화합물군(drug class)을 통칭한다.

본 발명의 일구현예에 따르면, 본 발명에서 이용 가능한 스타틴은 로수바스타틴(Rosuvastatin), 아토르바스타틴(Atorvastatin), 세리바스타틴(Cerivastatin), 플루바스타틴(Fluvastatin), 로바스타틴(Lovastatin), 메바스타틴(Mevastatin), 피타바스타틴(Pitavastatin), 프라바스타틴(Pravastatin) 및 심바스타틴(Simvastatin)을 포함한다.

하나의 특정예에서, 상기 스타틴은 플루바스타틴 또는 로수바스타틴이고, 보다 구체적으로는 로수바스타틴이다.

본 발명에서 사용된 용어, "로수바스타틴"은 IUPAC 명칭이 (3R, 5S, 6E)-7-[4-(4-플루오르페닐)-2-(N-메틸메탄설폰아미도)-6-(프로판-2-일)피리미딘-5-일]-3,5-디하이드록시헵-6-텐산인 스타틴 약물의 일종을 의미한다.

본 발명의 유효성분은 약제학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용될 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염이 유용하다. 유리산으로는 무기산과 유기산을 사용할 수 있다.

구체적으로는, 본 발명의 화합물의 약제학적 허용 가능한 염은 염산염, 브롬산염, 황산염, 인산염, 구연산염, 아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 젖산염, 주석산염, 말레인산염, 푸마린산염, 글루콘산염, 메탄설폰산염, 글리콘산염, 숙신산염, 4-톨루엔설폰산염, 글루투론산염, 엠본산염, 글루탐산염, 또는 아스파트산염으로 구성된 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 제한되지 않고 당업계에서 통상적으로 사용되는 다양한 무기산 및 유기산을 이용하여 형성되는 염이 모두 포함된다. 또한, 본 발명의 화합물은 용매화물(예를 들면 수화물)의 형태로도 존재할 수 있다.

본 발명의 조성물은 자가면역성 갑상선 질환을 예방 또는 치료하기 위한 약제학적 조성물의 형태로 제공될 수 있다.

본 명세서에서 사용된 용어, "치료"는 (a) 질환, 질병 또는 증상의 발전의 억제; (b) 질환, 질병 또는 증상의 경감; 또는 (c) 질환, 질병 또는 증상을 제거하는 것을 의미한다. 본 발명의 조성물은 갑상선 안병증 증상의 발전을 억제하거나, 이를 제거하거나 또는 경감시키는 역할을 하며, 이에 본 명세서에서 사용된 용어 "치료" 또는 "치료제"는 "치료 보조" 또는 "치료 보조제"의 의미를 포함한다.

본 명세서에서 사용된 용어, "예방"은 질환 또는 질병을 보유하고 있다고 진단된 적은 없으나, 이러한 질환 또는 질병에 걸릴 가능성이 있는 대상에서 질환 또는 질병의 발생을 억제하는 것을 의미한다.

본 명세서에서 사용된 용어, "갑상선 안병증(Graves ophthalmopathy)"은 자가면역성 갑상선 질환에 의하여 안와 내 안와섬유모세포에 염증 반응 및 지방 분화가 증가하여 안구가 돌출되는 질환을 의미한다.

본 발명의 일구현예에 따르면, 본 발명의 조성물은 안와섬유모세포의 지방 형성을 억제한다. 일예로, 상기 지방 형성의 억제는 지방 전구세포의 분화 억제를 통해 달성된다.

본 발명의 일구현예에 따르면, 본 발명의 조성물은 항염증 효과를 나타낸다.

본 발명에 따르면, 본 발명의 조성물의 유효성분인 스타틴은 갑상선 안병증의 가장 중요한 병리기전 중 하나인 자가면역 현상으로 인한 외안근과 지방 및 눈 주위의 연조직의 지방 분화를 유의하게 억제하고, 안와섬유모세포의 지방 형성을 현저하게 감소시킨다. 또한, 스타틴은 항염증 효과를 나타낸다. 이러한 다각적인 실험적 증거에 의해, 본 발명자들은 본 발명의 조성물이 갑상선 안병증의 효율적인 치료제로 유용하게 이용될 수 있음을 규명하였다.

본 발명의 일구현예에 따르면, 본 발명의 조성물로 치료 또는 예방되는 안병증은 자가면역 반응이 병인인 질환이다.

본 발명의 일구현예에 따르면, 본 발명의 유효성분인 스타틴의 투여 농도는 시험관 내에서(in vitro) 0.1 내지 100 μM 또는 5 내지 10 μM이다.

본 발명의 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체를 포함할 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물에 포함되는 약제학적으로 허용되는 담체는 제제시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 약제학적 조성물은 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다. 적합한 약제학적으로 허용되는 담체 및 제제는 Remington's Pharmaceutical Sciences(19th ed., 1995)에 상세히 기재되어 있다.

본 발명의 약제학적 조성물은 경구 또는 비경구 투여할 수 있으며, 비경구 투여인 경우에는 정맥내 주입, 피하 주입, 근육 주입, 복강 주입, 경피 투여 등으로 투여할 수 있다. 또한, 점안제 형태로 국소 투여될 수도 있다.

본 발명의 약제학적 조성물의 적합한 투여량은 제제화 방법, 투여 방식, 환자의 연령, 체중, 성, 병적 상태, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하게 처방될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물의 1일 투여량은 예컨대 0.001-100 ㎎/㎏이다.

본 발명의 약제학적 조성물은 당해 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있는 방법에 따라, 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 이용하여 제제화함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기 내에 내입시켜 제조될 수 있다. 이때 제형은 오일 또는 수성 매질 중의 용액, 현탁액, 시럽제 또는 유화액 형태이거나 엑스제, 산제, 분말제, 과립제, 정제 또는 캅셀제 형태일 수도 있으며, 분산제 또는 안정화제를 추가적으로 포함할 수 있다.

또한, 본 발명의 약제학적 조성물은 지속적으로 치료학적 유효량을 유지함으로써 약제의 복용횟수를 줄여 복약 순응도를 높일 수 있도록 서방형 제제로 제조될 수 있다. 서방형 제제는 본 발명의 유효성분 이외에 서방화 담체 및 기타 보조제를 포함하여 제제화 될 수 있다. 본 발명에서 이용되는 서방화 담체는 당업계에 공지된 다양한 서방화 담체를 이용할 수 있으나, 구체적으로는 친수성 폴리머(polymer)이다.

본 발명의 특징 및 이점을 요약하면 다음과 같다:

(a) 본 발명은 스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 갑상선 안병증의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.

(b) 본 발명의 스타틴은 세포 독성이 없으며, 안와 부위의 지방 형성을 억제하고 항염증 효과를 나타내는바, 갑상선 안병증의 예방 및 치료에 유용하게 이용될 수 있다.

도 1은 로수바스타틴(Rosuvastatin, RSV)의 섬유모세포에 대한 독성 실험결과를 나타낸다.
도 2는 농도별 로수바스타틴의 안와섬유모세포에 대한 지방 형성 억제 효과를 보여주는 안와섬유모세포를 oil-red O 염색 후 관찰한 이미지를 나타낸다.
도 3은 농도별 로수바스타틴의 안와섬유모세포에 대한 지방 형성 억제 효과를 보여주는 안와섬유모세포를 oil-red O 염색 후 관찰한 이미지를 정량 분석한 결과를 나타낸다.
도 4는 로수바스타틴의 항염증 효과를 보여준다.

이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.

실시예

실시예 1. 로수바스타틴의 세포 독성 테스트

로수바스타틴(Rosuvastatin, RSV)의 세포독성 테스트는 MTT (3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide) 분석기(Cell Titer 96 Aqueous nonreactive cell proliferativeassay, Promega)를 이용하여 실시하였다. MTT 분석은 각 웰에 안와 섬유모세포를 배양하고, 로수바스타틴을 농도별(0.1-100 μM)로 24시간 동안 처리함으로써 수행하였다. 48 시간 동안 배양한 후 MTT 용액 20 ㎕를 투여하고 4시간 경과 후 ELISA 플레이트 리더에서 490 nm 파장의 UV로 광밀도(OD)를 측정하여 세포 성장 억제를 비교하였다. 대사가 왕성한 세포에서 발견되는 디하이드로게네이즈(dehydrogenase) 효소에 의해서 MTS가 포르마잔으로 바뀌며, 490 nm 자외선으로 측정되는 흡광도의 정도가 배양 시 살아있는 세포의 수와 직접 비례한다. 실험은 3번 반복하여 그 평균치를 비교하였다. 실험결과는 도 1에 나타내었다.

도 1에 나타낸 바와 같이, 로수바스타틴은 안와섬유모세포에 독성이 없었다.

실시예 2. 갑상선 안병증의 안와 지방결체조직에서 안와섬유모세포의 분리 배양 및 지방 분화

갑상선 안병증 환자에서 안와 감압술 시행 후 안와 지방결체조직으로부터 안와섬유모세포를 일차 배양하였다. 배양방법은 조직을 웨스콧 가위(wescott scissor)로 잘게 절단 후, 콜라제네이즈(collagenase) II(HBSS에 용해된 3 mg/㎖, 1.5% BSA)을 1시간 동안 37℃에서 교반 처리한 다음, 300 g에 5분간 원심분리를 수행함으로써 부유지방세포와 지방 글로불(globule)을 제거하였다. 2차례 PBS로 세척한 후 10% FBS(fetal bovine serum)를 첨가한 DMEM(Dulbecco's Modified Eagle's Mediμm) 배지 용액에 넣은 후 CO₂ 배양기(5% CO₂, 37℃ 조건)에서 배양하였다. 2-3일 간격으로 배양 배지를 교체하면서 융합된 세포들을 트립신-EDTA 용액으로 박리하여 계대배양 하였다.

6웰 플레이트에 안와섬유모세포를 분주한 후, 세포가 어느 정도의 밀집도(confluence)에 도달하면 지방전구세포의 지방 분화를 유도하였다. 유도제로는 기본 세포 배지용액인 10% FBS(fetal bovine serum)를 첨가한 DMEM(Dulbecco's Modified Eagle's Mediμm)에 PPARγ 작용제, 로지글리타존(rosiglitazone; 10 mM, Cayman, Ann Arbor, MI, USA), 33 mM 바이오틴, 17 mM 판토텐산, 10 mg/㎖ 트랜스페린(transferrin), 0.2 nM T3, 1 mM 인슐린(Boehringer-Mannheim, Mannheim, Germany) 및 0.2 mM 카바프로스타를란딘(carbaprostaglandin; cPGI2, Calbiochem, La Jolla, CA, USA), 1 mM 덱사메타손(dexamethasone) 및 0.1 mM 이소부틸메틸잔틴(isobutylmethylxanthine)을 추가하여 사용하였다. 지방 분화는 10일 동안 지속하였고, 2-3일 간격으로 배지와 약물을 교체하였다.

실시예 3. 분화된 지방 세포의 Oil Red O 염색 및 정량분석

0.5 %(w/v)의 Oil Red O 용액을 준비하고, 이를 3:2의 비율로 멸균된 증류수와 희석하여 지방세포의 염색용 시약으로 사용하였다. 6웰 플레이트에 안와섬유모세포를 분주한 후, 세포가 어느 정도의 밀집도에 도달하면 지방전구세포의 지방 분화를 10일간 유도하였다. 지방 분화가 모두 끝난 후 배지를 모두 제거하고, PBS를 이용하여 2번 세척한 후 3.7%(w/v) 포르말린을 이용하여 세포를 1시간 동안 고정하였다.

세포 고정 후, Oil Red O 배양액(working solution)을 1시간 동안 처리하고, 증류수를 이용하여 2번 세척하였다. 이를 현미경(Olympus, Melville, NY, USA)을 이용하여 확인하였다. 실험결과는 도 2에 나타내었다.

도 2는 갑상선 안병증의 병리기전 중 하나인 지방분화에 미치는 로수바스타틴의 효과를 Oil Red O 염색법을 통하여 확인한 결과이다. 도 2에 나타난 바와 같이, 로수바스타틴의 농도 증가에 따라 안와섬유모세포의 지방 형성이 억제되었다(배율: X40, 왼쪽아래 X400).

또한, Oil Red O 염색법을 이용한 정량분석은, 염색된 6웰 플레이트에 400 ㎕의 이소프로판올을 가하여 세포 내 Oil Red O를 녹인 후 96웰 플레이트에 100 ㎕/웰 씩 옮겨서 ELISA 리더를 이용하여 490 nm에서 흡광도를 측정하여 나타내었다. 약물을 처리하지 않은 분화된 지방세포를 대조군으로 하여 지방 축적량(대조군 대비 백분율)을 계산하였다. 실험결과는 도 3에 나타내었다.

도 3에 나타난 바와 같이, Oil Red O에 염색되어 있는 플레이트에 이소프로판올을 가하여 용해시키고 정량분석을 수행한 결과, 약물을 처리하지 않은 대조군에 비하여 5 μM 농도의 로수바스타틴에서도 유의하게 지방 분화가 억제되었다.

실시예 4. RNA 분리 및 실시간 RT-PCR 분석

안와 섬유모세포를 10 cm 디쉬에 분주하고, 세포가 컨플루언시에 도달하면 무혈청 배지로 교체하고, 인간 갑상선 자극 단일클론항체(human thyroid stimulating monoclonal antibody) M22(RSR, Ltd.; 30 ng/㎖)와 함께 로수바스타틴 2 또는 20 μM을 함께 24시간 동안 처리하였다. 각 디쉬의 배지를 제거한 뒤 1 ㎖의 트리졸 시약을 처리하고, 0.2 ㎖의 클로로포름을 넣고 볼텍싱 후 실온에서 15분간 반응시켰다. 12000 g에서 원심분리한 후 상층액을 튜브로 옮긴 다음 동량의 이소프로판올을 넣어주었다. 4℃에서 14000 rpm으로 10분 동안 원심분리한 후 상층액을 버리고, 70% 에탄올을 1 ㎖ 넣은 다음 10000 rpm으로 5분 동안 원심분리 하였다. 에탄올을 제거하고 잔사를 말려 RNA를 얻었다. RNA 순도는 자외선 분광광도계(Nanodrop technology, San Diego, CA, USA)에서 260 nm와 280 nm에서의 흡광도의 비(OD260/OD280 absorption ratio)를 측정하여 1.95 이상임을 확인하였다. 염색체 DNA 오염을 제거하기 위하여, RNA 검체는 15 ㎕ RNA 당 2 유닛(units)의 DNase I(Roche, Mannheim, Germany)로 37℃에서 1시간 동안 처리하였다. 이후 first strand cDNA synthesis kit(RNA 4 ㎕, RNase-free H₂O 7 ㎕, 5X RT buffer 4 ㎕, dNTP mixture 2 ㎕, RNase inhibitor 1 ㎕, primer 0.5 pmol/㎕. ReverTra Ace 1 ㎕)를 이용하여 cDNA를 합성하였다(TOYOBO, Japan).

합성한 cDNA는 CYBER Green universal PCR master mix를 사용하여 ABI 7300 real-time PCR thermocycler(Applied Biosystems, Carlsbad, California, USA)로 증폭하였다. 사용한 프라이머 서열은 다음과 같았다.

ICAM1 Forward, 5'-GGC CTC AGC ACG TAC CTC TA-3'(서열목록 제1서열), Reverse, 5'-TGC TCC TTC CTC TTG GCT TA-3'(서열목록 제2서열)

GAPDH Forward, 5'-GCC AAG GTC ATC CAT GAC AAC-3'(서열목록 제3서열), Reverse, 5'-GTC CAC CAC CCT GTT GCT GTA-3'(서열목록 제4서열)

상대적인 GAPDH에 대한 상대적인 유전자발현 정도는 Ct method를 사용하여 2^-ΔΔCt를 계산하여 분석하였다. 실험결과는 도 4에 나타내었다.

도 4에 나타난 바와 같이, 갑상선 안병증의 병인인 인간 갑상선 자극 항체를 24시간 처리한 결과 ICAM1의 발현이 3배 가량 증가하였으나, 로수바스타틴(2 또는 20 μM)을 함께 처리한 경우에는 ICAM1의 발현이 감소되었다. 이러한 결과는 로수바스타틴의 항염증 효과를 보여준다.

이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현 예일 뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

<110> INDUSTRY-ACADEMIC COOPERATION FOUNDATION, Yonsei University <120> A pharmaceutical composition for preventing or treating Graves orbitopathy comprising statin <130> PN140383P <160> 4 <170> KopatentIn 2.0 <210> 1 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> forward primer for ICAM1 <400> 1 ggcctcagca cgtacctcta 20 <210> 2 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> reverse primer for ICAM1 <400> 2 tgctccttcc tcttggctta 20 <210> 3 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> forward primer for GAPDH <400> 3 gccaaggtca tccatgacaa c 21 <210> 4 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> reverse primer for GAPDH <400> 4 gtccaccacc ctgttgctgt a 21

Claims

로수바스타틴(Rosuvastatin) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 갑상선 안병증(Graves ophthalmopathy)의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
삭제
제 1 항에 있어서, 상기 조성물은 안와섬유모세포(orbital fibroblast)의 지방 형성을 억제하는 것을 특징으로 하는 조성물.
제 3 항에 있어서, 상기 지방 형성의 억제는 지방 전구세포의 분화 억제를 통해 이루어지는 것을 특징으로 하는 조성물.
제 1 항에 있어서, 상기 조성물은 항염증 효과를 나타내는 것을 특징으로 하는 조성물.