KR20050084341A - 테트라하이드로퀴놀린 유도체 - Google Patents

테트라하이드로퀴놀린 유도체 Download PDF

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KR20050084341A
KR20050084341A KR1020057011089A KR20057011089A KR20050084341A KR 20050084341 A KR20050084341 A KR 20050084341A KR 1020057011089 A KR1020057011089 A KR 1020057011089A KR 20057011089 A KR20057011089 A KR 20057011089A KR 20050084341 A KR20050084341 A KR 20050084341A
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KR1020057011089A
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코르넬리스 마리우스 팀머스
빌렘 프레데릭 요한 카르스텐스
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악조 노벨 엔.브이.
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Abstract

본 발명은 화학식 1을 가지는 테트라하이드로퀴놀린 유도체, 또는 그들의 약학적 허용 염에 관한 것이며,
[화학식 I]
여기서
R1 및 R2는 H 또는 Me이고;
R3는 H, 하이드록시, (1-4C)알콕시, (디)(1-4C)알킬아미노(2-4C)알콕시 또는 (2-6C)헤테로사이클로알킬(2-4C)알콕시이며;
R4는 H, OH, (1-4C)알콕시 또는 R7이며;
R5는 H, OH, (1-4C)알콕시 또는 R7이며;
다만 만약 R4가 H이면, R5는 H, OH 또는 (1-4C)알콕시가 아니며 그리고 만약 R5가 H이면, R4는 H, OH 또는 (1-4C)알콕시가 아니며;
R6는 (2-5C)헤테로아릴, (6C)아릴, (3-8C)사이클로알킬, (2-6C)헤테로사이클로알킬 또는 (1-6C)알킬이며;
R7는 아미노, (디)(1-4C)알킬아미노, (6C)아릴카보닐아미노, (6C)아릴카보닐옥시, (2-5C)헤테로아릴카보닐아미노, (2-5C)헤테로아릴카보닐옥시, R8-(2-4C)알킬아미노, R8-(2-4C)알콕시, R9-메틸아미노 또는 R9-메톡시이며;
R8는 하이드록시, 아미노, (1-4C)알콕시, (디)(1-4C)알킬아미노, (2-6C)헤테로사이클로알킬, (2-6C)헤테로사이클로알킬카보닐아미노, (디)(1-4C)알킬아미노카보닐아미노 또는 (1-4C)알콕시카보닐아미노이며 그리고
R9는 아미노카보닐, (디)(1-4C)알킬아미노카보닐, (2-5C)헤테로아릴 또는 (6C)아릴이다.
본 발명은 또한 상기 유도체를 포함하는 약학적 조성물 및 임신을 조절하는데 사용하기 위한 이들 유도체의 용도에 관한 것이다.

Description

테트라하이드로퀴놀린 유도체 {TETRAHYFROQUINOLINE DERIVATIVES}
본 발명은 FSH 수용체 조절 활성을 가지는 화합물, 구체적으로 테트라하이드로퀴놀린 유도체, 그것을 함유하는 약학적 조성물, 뿐 아니라 의료 치료에 있어서 상기 화합물을 사용하는 것에 관한 것이다.
고나도트로핀(gonadotropin)은 대사, 체온 조절 및 생식 과정을 포함하는 다양한 신체 기능에 있어서 중요한 기능을 담당한다. 고나도트로핀은 난소 및 고환의 분화 및 스테로이드신생을 개시하는 특정 생식 세포에 대해 작용한다. 뇌하수체전엽성 고나도트로핀 FSH (여포 자극 호르몬, follicle stimulating hormone)은 예컨대 여포 발생 및 성숙의 자극에 있어서 중추 역할을 담당하며 LH (황체형성 호르몬, luteinizing hormone)은 배란을 유도한다 (Sharp, R.M. Clin Endocrinol. 33:787-807, 1990; Dorrington and Armstrong, Recent Prog. Horm. Res. 35:301-342,1979). 최근, 무배란 불임 여성에게 난소 자극을 위해, 즉 시험관내 수정 (IVF) 및 배란의 유도를 위한 난소 과잉자극을 위해 (Insler, V., Int. J. Fertility 33:85-97, 1988, Navot and Rosenwaks, J. Vitro Fert. Embryo Transfer 5:3-13, 1988), 뿐 아니라 남성의 성기능부전 및 남성 불임을 위해, LH 또는 hCG와 조합되어 FSH가 임상적으로 응용되었다.
고나도트로핀 FSH는 고나도트로핀-분비 호르몬 및 에스트로겐의 영향 하에서 뇌하수체 전엽으로부터, 및 임신 동안 태반으로부터 분비된다. 여성에 있어서, FSH는 난소에 대해 여포의 발생을 촉진하도록 작용하며 그리고 에스트로겐의 분비를 조절하는 주호르몬이다. 남성에 있어서, FSH는 세정관의 완전성을 책임지며 배우자형성을 지지하도록 세르톨리(Sertoli) 세포 상에 작용한다. 정제된 FSH는 여성의 불임을 치료하기 위해 및 남성의 정자형성의 실패 중 일부 유형에 대해 임상적으로 사용된다. 치료 목적을 위한 것으로 예정된 고나도트로핀은 인간의 뇨(尿) 공급원으로부터 분리될 수 있으며 낮은 순도이다 (Morse et al, Amer. J. Reproduct. Immunol. and Microbiology 17:143, 1988). 대안적으로, 그들은 재조합 고나도트로핀으로서 제조될 수 있다. 재조합 인간 FSH는 상업상 구입할 수 있으며 생식을 보조하는데 사용된다 (Olijve et al. Mol. Hum. Reprod. 2:371, 1996; Devroey et al. Lancet 339:1170, 1992).
FSH 호르몬의 작용은 G-단백질 커플링된 수용체의 대형 패밀리 중 하나의 멤버인 특정 원형질 멤브레인 수용체에 의해 매개된다. 이들 수용체는 7개의 트랜스멤브레인 도메인으로 된 단일 폴리펩티드로 구성되며, 예컨대 아데닐레이트 사이클라제의 활성을 유도하는 Gs 단백질과 상호작용할 수 있다.
FSH 수용체는 난소의 여포 성장 과정에서 상당히 특이적인 표적이며 그리고 배타적으로 난소에서만 발현된다. 이 수용체를 차단하는 것 또는 FSH-매개 수용체 활성화 이후 정상적으로 유도되는 시그날링을 억제하는 것은 여포 발생을 방해하고 따라서 배란 및 임신을 방해하게 된다. 저분자량 FSH 길항제는 따라서 새로운 피임약에 대한 근거를 형성할 수 있다. 그런 FSH 길항제는 예컨대 골질량에 대한 부작용을 피하게 되는 상당히 충분한 에스트로겐 생성으로 여포 발생 감소(무배란)를 일으킬 수 있다. 달리 말하면, FSH 수용체 활성을 자극하는 화합물은 자연 리간드의 성선자극 효과를 모방하는 것으로 작용할 수 있다.
본 발명은 FSH 수용체에 대해 선택적으로 조절 활성을 가지는 저분자량 호르몬 유사체의 제조를 기재한다. 본 발명의 화합물은 FSH-수용체의 (부분) 효능제 또는 (부분) 길항제로서 사용될 수 있다.
따라서, 이제, 이하의 클래스의 화학식 I의 테트라하이드로퀴놀린 화합물 또는 그들의 약학적 허용 염이 FSH-조절 활성을 가지는 것을 발견하였다:
여기서
R1 및 R2는 H 또는 Me이고;
R3는 H, 하이드록시, (1-4C)알콕시, (디)(1-4C)알킬아미노(2-4C)알콕시 또는 (2-6C)헤테로사이클로알킬(2-4C)알콕시이며;
R4는 H, OH, (1-4C)알콕시 또는 R7이며;
R5는 H, OH, (1-4C)알콕시 또는 R7이며;
다만 만약 R4가 H이면, R5는 H, OH 또는 (1-4C)알콕시가 아니며 그리고 만약 R5가 H이면, R4는 H, OH 또는 (1-4C)알콕시가 아니며;
R6는 (2-5C)헤테로아릴, (6C)아릴, (3-8C)사이클로알킬, (2-6C)헤테로사이클로알킬 또는 (1-6C)알킬이며;
R7는 아미노, (디)(1-4C)알킬아미노, (6C)아릴카보닐아미노, (6C)아릴카보닐옥시, (2-5C)헤테로아릴카보닐아미노, (2-5C)헤테로아릴카보닐옥시, R8-(2-4C)알킬아미노, R8-(2-4C)알콕시, R9-메틸아미노 또는 R9-메톡시이며;
R8는 하이드록시, 아미노, (1-4C)알콕시, (디)(1-4C)알킬아미노, (2-6C)헤테로사이클로알킬, (2-6C)헤테로사이클로알킬카보닐아미노, (디)(1-4C)알킬아미노카보닐아미노 또는 (1-4C)알콕시카보닐아미노이며 그리고
R9는 아미노카보닐, (디)(1-4C)알킬아미노카보닐, (2-5C)헤테로아릴 또는 (6C)아릴이다.
R4 및 R5은 전술한 그룹 각각으로부터 독립적으로 선택되며 동일하지 않아도 된다.
본 발명에 따른 화합물은, 그들이 변화된 안정성 특성을 나타내고 그리고 다르게 투여될 수 있다는 장점으로, 그들이 효능제와 같이 작용한다면, FSH 수용체 기능을 조절하며 본래의 FSH로서 동일한 임상 목적으로 사용될 수 있다. 만약 그들이 FSH 수용체를 차단한다면 그들은 예컨대 피임 약제로서 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명의 FSH-수용체 조절제는 불임 치료, 피임 및 호르몬-의존성 질환 예컨대 유방암, 전립선암, 및 자궁내막증의 치료를 위해 사용될 수 있다.
이하의 용어들은 명세서 및 청구범위에서 이하에 설명되는 의미를 가지는 것으로 고려된다.
본원에서 사용된 용어 (1-4C)알킬은 1-4개의 탄소 원자를 갖는 분지되거나 또는 분지되지 않은 알킬기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸 및 tert-부틸을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 (1-6C)알킬은 1-6개의 탄소 원자를 갖는 분지되거나 또는 분지되지 않은 알킬기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, tert-부틸 및 헥실을 의미한다. (1-5C)알킬기가 바람직하며, (1-4C)알킬이 가장 바람직하다.
본원에서 사용된 용어 (3-8C)사이클로알킬은 3-8개의 탄소 원자를 가지는 사이클로알킬기, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸을 의미한다. (3-6C)사이클로알킬기가 바람직하다.
용어 (2-6C)헤테로사이클로알킬은 2-6개의 탄소 원자, 바람직하게는 3-5개의 탄소 원자를 가지며 N, O 및/또는 S로부터 선택되는 1 이상의 헤테로원자를 포함하는 헤테로사이클로알킬기를 의미하며, 적당하다면 헤테로원자, 또는 탄소 원자를 경유하여 연결될 수 있다. 바람직한 헤테로원자는 N 또는 O이다. 가장 바람직한 것은 피페리디닐, 피페라지닐, 모폴리닐 및 피롤리디닐이다.
용어 (1-4C)알콕시는 1-4개의 탄소 원자를 가지는 알콕시기를 의미하며, 알킬 모이어티는 전술한 것과 동일한 의미를 가진다. (1-2C)알콕시기가 바람직하다.
용어 (2-4C)알콕시는 2-4개의 탄소 원자를 가지는 알콕시기를 의미하며, 알킬 모이어티는 전술한 것과 동일한 의미를 가진다.
본원에서 사용된 용어 (디)(1-4C)알킬아미노는, 각각 1-4개의 탄소 원자를 포함하며 전술한 것과 동일한 의미를 가지는 알킬기로 단일치환되거나 또는 2치환된 아미노기를 의미한다.
본원에서 사용된 용어 (6C)아릴은, 하이드록시, 아미노, 요오도, 브로모, 클로로, 플루오로, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 페닐, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, (1-4C)(디)알킬아미노로부터 선택되는 1 또는 그 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는 페닐기를 의미하며, 알킬, 알콕시 및 (디)알킬아미노 모이어티는 전술한 것과 동일한 의미를 가지며, 예컨대 페닐, 3,5-디브로모페닐, 4-비페닐, 3,5-디클로로페닐, 3-브로모-6-메틸아미노-페닐, 3-클로로-2,6-디메톡시페닐 및 3,5-디메틸페닐이다.
용어 (2-5C)헤테로아릴은, N, O 및/또는 S로부터 선택되는 1 이상의 헤테로원자를 포함하며 2-5개의 탄소 원자를 가지는 치환되거나 또는 치환되지 않은 방향족기를 의미하며, 예컨대 이미다졸일, 피리딜, 피리미딜, 티에닐 또는 푸릴이다. 헤테로아릴기의 치환기는 (6C)아릴기에 대해 나열된 치환기의 군으로부터 선택될 수 있다. 헤테로아릴기는, 적당하다면 탄소 원자 또는 헤테로원자를 경유하여 연결될 수 있다. 바람직한 헤테로아릴기는 티에닐, 푸릴 및 피리딜이다.
본원에서 사용된 용어 디(1-4C)알킬아미노(2-4C)알콕시는 (디)알킬아미노기를 의미하며, 2-4개의 탄소 원자를 가지는 알콕시기의 알킬 모이어티에 대해 아미노기를 경유하여 연결된 각각의 알킬 모이어티 또는 알킬 모이어티는 1-4개의 탄소 원자를 포함할 수 있으며, (디)알킬아미노기 및 알콕시기는 전술한 것과 동일한 의미를 가진다.
본원에서 사용된 용어 (2-6C)헤테로사이클로알킬(2-4C)알콕시는 2-4개의 탄소 원자를 가지는 알콕시기의 알킬 모이어티에 연결된 2-6개의 탄소 원자를 가지는 헤테로사이클로알킬기를 의미하며, 여기서 알콕시기 및 헤테로사이클로알킬기는 전술한 것과 동일한 의미를 가진다.
본원에서 사용된 용어 (6C)아릴카보닐아미노는, 카보닐아미노기의 카보닐 모이어티에 연결된 (6C)아릴기에 대해 나열된 치환기의 군으로부터 선택된 1 또는 그 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐기를 의미하며, (6C)아릴 모이어티는 전술한 것과 동일한 의미를 가진다.
본원에서 사용된 용어 (6C)아릴카보닐옥시는 카보닐옥시기의 카보닐 모이어티에 연결된 (6C)아릴기에 대해 나열된 치환기의 군으로부터 선택된 1 또는 그 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐기를 의미하며, (6C)아릴 모이어티는 전술한 것과 동일한 의미를 가진다.
본원에서 사용된 용어 (2-5C)헤테로아릴카보닐아미노는 카보닐아미노기의 카보닐 모이어티에 연결된 (6C)아릴기에 대해 나열된 치환기의 군으로부터 선택된 1 또는 그 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 2-5 탄소 원자를 포함하는 헤테로아릴기를 의미한다. 헤테로아릴카보닐아미노기에서 헤테로아릴 모이어티는 전술한 것과 동일한 의미를 가진다.
본원에서 사용된 용어 (2-5C)헤테로아릴카보닐옥시는 카보닐옥시기의 카보닐 모이어티에 연결된 (6C)아릴기에 대해 나열된 치환기의 군으로부터 선택된 1 또는 그 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 2-5개의 탄소 원자를 포함하는 헤테로아릴기를 의미한다. 헤테로아릴카보닐옥시기에서 헤테로아릴 모이어티는 전술한 것과 동일한 의미를 가진다.
본원에서 사용된 용어 (2-6C)헤테로사이클로알킬카보닐아미노는 카보닐아미노기의 카보닐 모이어티에 연결된 2-6개의 탄소 원자를 가지는 헤테로사이클로알킬기를 의미하며, 헤테로사이클로알킬기는 전술한 것과 동일한 의미를 가진다.
본원에서 사용된 용어 (디)(1-4C)알킬아미노카보닐은, 그 알킬기(들)이 카보닐기의 아미노기를 경유하여 연결된 1-4개의 탄소 원자를 가지는 (디)알킬아미노기를 의미하며, (디)알킬아미노기는 전술한 것과 동일한 의미를 가진다.
본원에서 사용된 용어 (디)(1-4C)알킬아미노카보닐아미노는, 그 알킬기(들)이 카보닐아미노기의 아미노기를 경유하여 연결된 1-4개의 탄소 원자를 가지며, 따라서 우레아 작용기를 제공하는 (디)알킬아미노기를 의미하며, (디)알킬아미노기는 전술한 것과 동일한 의미를 가진다.
본원에서 사용된 용어 (1-4C)알콕시카보닐아미노는 카보닐아미노기의 카보닐 모이어티에 연결된 1-4개의 탄소 원자를 가지며, 따라서 카바메이트 작용기를 제공하는 알콕시기를 의미하며, 알콕시기는 전술한 것과 동일한 의미를 가진다.
본원에서 사용된 용어 R8-(2-4C)알킬아미노는 전술한 것과 동일한 의미를 가지는 (2-4C)알킬아미노기의 알킬 모이어티에 연결된 R8 기를 의미한다.
본원에서 사용된 용어 R8-(2-4C)알콕시는 전술한 것과 동일한 의미를 가지는 (2-4C)알콕시기의 알킬 모이어티에 연결된 R8 기를 의미한다.
본원에서 사용된 용어 R9-메틸아미노는 메틸아미노기의 메틸 모이어티에 연결된 R9 기를 의미한다.
본원에서 사용된 용어 R9-메톡시는 메콕시기의 메틸 모이어티에 연결된 R9 기를 의미한다.
용어 약학적 허용 염은, 의학적 판단의 범위 내에서, 인간 및 하등 동물의 조직에 대해 과도한 독성, 자극, 알러지 반응 등 없이 접촉하여 사용하기에 적합하며, 그리고 합리적인 이익/위험 비율로 균형에 맞는 그런 염을 의미한다. 약학적 허용 염은 본 기술 분야에 주지되어 있다. 그들은 본 발명의 화합물의 최종 분리 및 정제 동안, 또는 만약 존재한다면, 유리 염기 작용기를 적절한 무기산 예컨대 염산염, 인산, 또는 황산, 또는 유기산 예컨대 아스코르브산, 시트르산, 타르타르산, 락트산, 말레산, 말론산, 푸마르산, 글리콜산, 석신산, 프로피온산, 아세트산, 메탄설폰산 등과 별개로 반응시킴으로써 얻어질 수 있다. 만약 존재한다면, 산 작용기가 유기 또는 무기 베이스, 예컨대 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화리튬과 반응할 수 있다.
본 발명은 따라서 전술한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
다른 구체예에서 본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R3는 H, 하이드록시 또는 (1-4C)알콕시이다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R4는 H, OH 또는 (1-4C)알콕시이다.
다른 구체예에서 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공하며 여기서 R5는 OH, (1-4C)알콕시 또는 R7이다.
다른 구체예에서 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공하며 여기서 R6는 (2-5C)헤테로아릴, (6C)아릴, (3-8C)사이클로알킬 또는 (1-6C)알킬이다.
다른 태양에서 본 발명은 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이며 여기서 R6는 (2-5C)헤테로아릴 또는 (6C)아릴이다.
또다른 태양에서 R6 중 헤테로아릴기는 4 또는 5 C 원자로 구성된다.
본 발명은 또한 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이며 여기서 R7은 (디)(1-4C)알킬아미노, (2-5C)헤테로아릴카보닐아미노, (2-5C)헤테로아릴카보닐옥시, R8-(2-4C)알콕시, R9-메틸아미노 또는 R9-메톡시이다.
본 발명의 다른 태양은 화학식 I의 화합물이며 여기서 R7은 (디)(1-4C)알킬아미노, (2-5C)헤테로아릴카보닐옥시, R8-(2-4C)알콕시, R9-메틸아미노 또는 R9-메톡시이다.
본 발명의 또다른 태양은 화학식 I의 화합물에 관한 것이며 여기서 R7은 (디)(1-4C)알킬아미노, R8-(2-4C)알콕시, R9-메틸아미노 또는 R9-메톡시이다.
다른 태양에서 본 발명은 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이며 여기서 R7 중 R8-(2-4C)알콕시는 R8-에톡시이다.
또다른 태양에서 본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이며 여기서 R7 중 R8-(2-4C)알킬아미노는 R8-에틸아미노이다.
다른 구체예에서 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공하며 여기서 R8은 아미노, (디)(1-4C)알킬아미노, (2-6C)헤테로사이클로알킬, (2-6C)헤테로사이클로알킬카보닐아미노 또는 (1-4C)알콕시카보닐아미노이다.
다른 구체예에서 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공하며 여기서 R8은 아미노, (디)(1-4C)알킬아미노, (2-6C)헤테로사이클로알킬 또는 (1-4C)알콕시카보닐아미노이다.
또다른 구체예에서 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공하며 여기서 R8은 아미노, (디)(1-4C)알킬아미노, (2-6C)헤테로사이클로알킬 또는 (2-6C)헤테로사이클로알킬카보닐아미노이다.
본 발명은 또한 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이며 여기서 R8은 아미노, (디)(1-4C)알킬아미노 또는 (2-6C)헤테로사이클로알킬이다.
본 발명의 또다른 태양에서 화학식 I의 화합물 중 R8은 (디)(1-4C)알킬아미노 또는 (2-6C)헤테로사이클로알킬이다.
다른 태양에서 본 발명은 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이며 여기서 R8 중 헤테로사이클로알킬기는 4 또는 5개의 C 원자로 구성된다.
본 발명의 다른 구체예에 따라 화학식 I에 따른 R9는 아미노카보닐, (2-5C)헤테로아릴 또는 (6C)아릴이다.
본 발명의 또다른 구체예에 따라 화학식 I에 따른 R9 중 헤테로아릴기는 3, 4 또는 5개의 C 원자로 구성된다.
본 발명의 또다른 태양은 전술한 모든 특정 기 R1 내지 R9에 대한 정의가 화학식 I의 화합물에서 조합되는 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물을 제조하는 적절한 방법을 이하에 도시하였다.
본 발명의 화합물에서 R4 및 R5는 (1-4C)알콕시이고, R1 및 R2는 메틸이고 그리고 전술한 R- 6는 일반 화학식 II의 적절하게 치환된 아닐린으로부터 출발하여 주지의 스크라웁(Skraup) 반응을 통해 제조될 수 있으며, 화학식 III-a의 2,2,4-트리메틸-1,2-디하이드로퀴놀린 유도체를 생성하게 된다.
연관된 스크라웁 고리축합은 이하의 문헌에서 발견된다: A. Knoevenagel, Chem. Ber. 54:1726, 1921; R.L. Atkins and D.E. Bliss, J. Org. Chem. 43:1975, 1978; J.V. Johnson, B.S. Rauckman, D.P. Baccanari and B. Roth, J. Med. Chem. 32:1942, 1989; W.C. Lin, S.-T. Huang and S.-T. Lin, J. Chin. Chem. Soc. 43:497, 1996; J.P. Edwards, S.J. West, K.B. Marschke, D.E. Mais, M.M. Gottardis and T.K. Jones, J. Med. Chem. 41:303, 1998.
전술한 반응은 아세톤 또는 산화메시틸에서 상승된 온도에서, 요오드 또는 양성자산 예컨대 염산염, p-톨루엔설폰산 또는 수성 요오드화수소의 존재하에서 전형적으로 수행된다. 대안적으로, 화학식 III-a의 1,2-디하이드로-2,2,4-트리메틸퀴놀린은, MgSO4, 4-tert-부틸카테콜 및 요오드의 존재하에서 대응하는 화학식 II의 아닐린과 아세톤을 반응시킴으로써 제조될 수 있다 (L.G. Hamann, R.I. Higuchi, L. Zhi, J.P. Edwards and X.-N. Wang, J. Med. Chem, 41:623, 1998). 또다른 공정으로서, 아세톤에서 촉매로 란탄계 트리플레이트 (예컨대 스칸듐 트리플레이트)를 사용하여 이 방법이 수행될 수 있다. 이 경우, 실온 또는 상승 온도에서, 종래의 가열 또는 마이크로웨이브 조사를 사용하여 그 반응이 수행될 수 있다 (M. E. Theoclitou and L. A. Robinson, Tetrahedron Lett. 43:3907, 2002).
출발 물질은 상업상 공급원으로부터 직접 얻을 수 있거나 또는 본 기술 분야에서 당업자에 의해 용이하게 제조될 수 있다.
화학식 III-b의 화합물은 일반 화학식 II의 아닐린으로부터 메틸 비닐 케톤과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 관련된 고리화는 미국 특허 2,686,182 (Badische Anilin- & Soda-Fabrik Aktiengesellschaft)에 가재되어 있다.
화학식 III-a-b의 화합물의 1-N-아세틸화가 이어지며 여기서 R1 및 R2는 전술한 것과 같고, 표준 조선을 사용하여 수행될 수 있다. 통상적인 실험에서, 화학식 III의 화합물은 아세트산 무수물에서 환류 하에 가열되거나 또는 염기 예컨대 N,N-디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민 또는 수소화나트륨의 존재 하에서 용매 예컨대 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 톨루엔 또는 피리딘에서 아세틸 클로리드와 반응하여 화학식 IV-a-b의 N-아세틸화 4-메틸-1,2-디하이드로퀴놀린 유도체를 생성하게 된다.
디하이드로퀴놀린 스캐폴드의 관련 N-아세틸화는 이하의 문헌에서 발견된다: G. Reddelien and A. Thurm, Chem. Ber. 65:1511, 1932; Zh. V. Shmyreva, Kh. S. Shikhaliev and E.B. Shpanig, Izv. Vyssh. Uchebn. Zaved., Khim. Khim. Tekhnol. 31:45, 1988; Zh. V. Shmyreva, Kh. S. Shikhaliev, L.P. Zalukaev, Y.A. Ivanov, Y.S. Ryabokobylko and 즉 Pokrovskaya, Zh. Obshch. Khim. 59:1391, 1989.
디하이드로퀴놀린 스캐폴드의 4번 위치에 필요한 (치환된) 페닐기를 도입하는 것은 벤젠 또는 적절하게 치환된 벤젠의 일반식 IV-a-b의 화합물과의 프리델-크래프트(Friedel-Crafts) 알킬화를 통해 수행될 수 있다. 이 반응은 전형적으로 상승 온도에서 순수한 벤젠 또는 적절하게 치환된 벤젠 또는 적절한 불활성 용매 예컨대 헵탄 또는 헥산에서 루이스산 (예컨대 AlCl3, AlBr3, FeCl3 또는 SnCl4)의 촉매 하에서 반응제로서 벤젠 또는 적절하게 치환된 벤젠으로 수행된다. 2,2,4-트리메틸-1,2-디하이드로퀴놀린과의 프리델-크래프트 알킬화는 이하의 문헌에 기재되어 있다: B.A. Lugovik, L.G. Yudin and A.N. Kost, Dokl. Akad. Nauk SSSR, 170:340, 1966; B.A. Lugovik, L.G. Yudin, S.M. Vinogradova and A.N. Kost, Khim. Geterosikl. Soedin, 7:795, 1971.
대안적으로, 일반식 II의 아닐린은, 상온 또는 상승된 온도에서 아세토니트릴에서 적절하게 치환된 1-메틸스티렌 유도체 및 포름알데히드와 반응할 수 있으며 일반식 V-b의 화합물을 생성하게 된다. 관련된 고리화는 이하의 문헌에 기재되어 있다: J.M. Mellor and G.D. Merriman, Tetrahedron, 51:6115, 1995.
일반식 V-a-b의 화합물은 이후 테트라하이드로퀴놀린 스캐폴드의 6번 위치에 위치선택적으로 니트레이트화될 수 있으며 일반식 VI-a-b의 화합물을 생성하게 된다. 이 반응은 디클로로메탄에서 니트레이트화제로서 질산과 아세트산 무수물의 혼합물을 사용하여 -10℃ 내지 실온의 범위의 온도에서 전형적으로 수행된다. 대안적으로, 질산은 빙초산 중 또는 아세트산과 디클로로메탄의 혼합물 중 일반식 V-a-b의 화합물의 용액에 첨가될 수 있다. 관련된 테트라하이드로퀴놀린의 위치선택적 니트레이트화는 이하의 문헌에 기재되어 있다: B. Golankiewicz, Pol. J. Chem., 54:355, 1980; Zh. V. Shmyreva, Kh. S. Shikhaliev, L.P. Zalukaev, Y.A. Ivanov, Y.S. Ryabokobylko and I.E. Pokrovskaya, Zh. Obshch. Khim. 59:1391, 1989.
일반식 VI-a-b의 화합물의 니트로기의 환원은 방향족 니트로 화합물의 환원에 대해 본 기술 분야에서 주지된 다양한 방법, 예컨대 전이 금속 촉매 수소화, 설파이드 처리, 철 또는 다른 금속 및 (마일드) 산 처리, 산성 조건하에서 이염화주석 처리 등에 의해 수행될 수 있다. 더 구체적으로, 일반 화학식 VI-a-b의 화합물의 니트로기의 환원은 0 ℃ 내지 100 ℃의 온도 범위에서 THF 또는 1,4-디옥산 중 아세트산 및 아연 분말로 처리함으로써 수행될 수 있다.
이어지는 화학식 VII-a-b의 화합물의 6-N-아실화는 본 기술 분야에서 당업자에게 공지된 것인 표준 조건을 사용하여 수행될 수 있으며, 일반식 I-a-b의 화합물을 생성하게 된다. 예컨대, 화학식 VII의 화합물이 용매 예컨대 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 톨루엔 또는 피리딘 중에서, 염기 예컨대 N,N-디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, 피리딘 또는 수소화나트륨의 존재 하에서 아실 할라이드 (R6-C(O)-Cl) 또는 산 무수물 (R6-C(O)-O-C(O)-R6)과 반응하여 화학식 I-a-b의 6-N-아실화-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 유도체를 생성하게 된다. 대안적으로, 일반 화학식 I-a-b의 화합물을 제공하기 위한 일반 화학식 VII-a-b의 화합물의 아실화는 커플링제 예컨대 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) 또는 브로모트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBrOP) 및 3급 염기, 예컨대 N,N-디이소프로필에틸아민의 존재 하에서, 용매 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 또는 디클로로메탄 중에서 상온 또는 상승된 온도에서 적절한 카르복실산 (R6-CO2H)과 반응시킴으로써 또한 수행될 수 있다.
R3 = H, OH 또는 (1-4C)알콕시, R4 = OH, R5 = OH 또는 (1-4C)알콕시 및 R1, R2 및 R6가 전술된 것인 본 발명의 화합물은 일반 화학식 I-c-d의 화합물의 탈메틸화 반응에 의해 제조될 수 있다. 방향족 메틸 에테르의 탈메틸화 반응은 본 기술 분야에서 당업자에게 주지되어 있다. 통상적인 실험에서, 탈메틸화는 불활성 용매 예컨대 디클로로메탄에서 저온 내지 상온에서 화학식 I-c-d의 화합물과 BBr3 의 반응으로 얻어지며 일반 화학식 I-e-i의 탈메틸화 화합물을 제공하게 된다. 대안적으로, 탈메틸화는 상온에서 화학식 I-c-d의 화합물과 BF3 .Me2S 착화합물의 반응으로 수행될 수 있다. 탈메틸화의 정도는 반응 온도 및 탈메틸화제의 양을 주의깊게 조절함으로로써 어느정도 조절할 수 있다. 일반적으로, 일반 화학식 I-e-i의 모노-, 디- 그리고, 만약 가능하다면, 트리하이드록시 화합물의 혼합물이 얻어지며, 크로마토그래피로 분리할 수 있다. 탈메틸화 반응은 일반적으로 테트라하이드로퀴놀린 스캐폴드의 위치 5에서 우선적인 탈메틸화 선택성의 중간 정도로 진행한다 . 일반 화학식 I-c-d의 화합물의 탈메틸화 (탈알킬화)에 대한 반응속도는 5-OMe > 4-(p-OAlk-페닐) > 7-OMe 이다.
R3는 H 또는 (작용기화된) 알콕시기이고 그리고 R4 및/또는 R5가 (작용기화된) 알콕시기 또는 아실옥시기인 본 발명의 화합물은 표준 조건 하에서, 일반 화학식 I-e-i의 화합물의 하이드록실기를 각각 (작용기화된) 알킬 할라이드 (예컨대 클로로에틸피롤리딘) 또는 아실 할라이드 (예컨대 2-푸로일 클로리드 또는 메틸 클로로포르메이트)에 의해 재알킬화 또는 아실화 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
R4 = H이고 그리고 R5가 질소 원자를 통해 테트라하이드로퀴놀린 스캐폴드에 연결되고 그리고 R1, R2 및 R6 가 전술된 것인 본 발명의 화합물은 N-Boc-1,4-페닐렌 디아민 (VIII)으로부터 출발하여 제조될 수 있다. 반응 순서 (a) 스크라웁 반응, (b) 아세틸화 및 (c) 전술한 벤젠 또는 치환된 벤젠의 프리델-크래프트 알킬화는 일반 화학식 X-a의 화합물의 생성을 유도하게 된다. 프리델-크래프트 반응의 반응 조건 하에서 절단된다는 것을 유의하여야 한다.
대안적으로, N-Boc-1,4-페닐렌 디아민은 메틸 비닐 케톤으로 처리될 수 있으며, 이어서 아세틸화 및 전술한 프리델-크래프트 반응으로 일반 화학식 X-b의 화합물을 제공하게 된다.
다른 공정에서, 일반 화학식 X-b의 화합물은 BH3 .THF 착화합물 및 소듐 비스(2-메톡시-에톡시)알루미늄 디하이드리드에 의한 4-메틸퀴놀린 (XI)의 부분 환원으로 출발하여 얻어질 수 있으며 4-메틸-1,2-디하이드로퀴놀린을 제공하게 되며, 이어서 전술한 아세틸화에 의해 화합물 XII를 제공하게 된다. 관련된 퀴놀린의 1,2-디하이드로퀴놀린으로의 환원은 이하의 문헌에 기재되어 있다: 예컨대: D. Roberts and J. A. Joule, J. Org. Chem. 62:568, 1997; R. F. Heier, L. A. Dolak, J. N. Duncan, D. K. Hyslop, M. F. Lipton, I. J. Martin, M. A. Mauragis, M. F. Piercey, N. F. Nichols, P. J. K. D. Schreur, M. W. Smith and M. W. Moon, J. Med. Chem. 40: 639, 1997 참조. 벤젠 또는 적절하게 치환된 벤젠에 의한 XII의 프리델-크래프트 반응은 일반 화학식 XIII의 화합물을 제공하며, 전술한 조건 하에서 위치선택적인 6-니트레이트화 및 대응하는 6-아미노 유도체로의 환원에 의해 일반 화학식 X-b의 화합물로 전환될 수 있다. 유사 스캐폴드 상에서 위치선택적인 니트레이트화 반응은 이하의 문헌에 보고되어 있다, 예컨대: Zh. V. Shmyreva et al., J. Gen. Chem. USSR (Engl. Transl.) 59: 1234, 1989 참조.
일반 화학식 X-a-b의 화합물은 이후 9-플루오레닐메틸옥시카보닐기 (Fmoc-기)로 공지의 기술로 보호될 수 있다, 예컨대: T. W. Greene and P. M. Wuts, 보호기s in organic synthesis (3rd ed., John Wiley & Sons, Inc., 1999, see especially p. 506.) 참조. 전술한 보호는 THF 중에서 염기로서 피리딘으로 FmocCl을 사용하여 용이하게 수행된다.
일반 화학식 XIV-a-b의 화합물의 테트라하이드로퀴놀린 스캐폴드의 위치 7에서의 선택적인 니트레이트화는, 이어서 니트로기의 환원에 의해, 일반 화학식 XV-a-b의 7-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 유도체를 제공하게 된다 (전술한 내용 참조). 유사 치환 패턴에 의한 관련된 스캐폴드에 대한 위치선택적 니트레이트화는 이하의 문헌에서 발견된다; 예컨대: S. H. Reich, M. A. M. Fuhry, D. Nguyen, M. J. Pino et. al., J. Med. Chem. 35: 847, 1992; A. Ivobe, M. Uchida, K. Kamata, Y. Hotei, H. Kusama, H. Harada, Chem. Pharm. Bull. 49: 822, 2001 참조. 니트레이트화 조건은 전술한 것과 유사하다.
적절한 용매, 예컨대 메탄올 또는 N,N-디메틸포름아미드에서, 적절하게 치환된 알데히드 및 적절한 환원제 (예컨대 소듐 시아노보로하이드리드 또는 소듐 트리아세톡시 보로하이드리드)를 사용하는 일반 화학식 XV-a-b의 테트라하이드로퀴놀린 유도체의 위치 7에서 아미노기의 환원적 알킬화는 일반 화학식 XVIa-b의 화합물의 생성을 유도한다. 일반적으로, 포름알데히드는 7-디메틸아미노 테트라하이드로퀴놀린 유도체 (D = E = Me)의 생성을 우세하게 유도하지만, 반면 다른 알데히드는 일반 화학식 XVIa-b (D = H, E = (작용기화된) 알킬)의 단일알킬화 화합물의 우세한 생성을 제공하게 된다. 방향족 아민의 환원적 알킬화는 본 기술 분야에서 당업자에게 주지되어 있다.
디클로로메탄 중 피페리딘을 사용하는 Fmoc 보호기의 표준 절단은 일반 화학식 XVII-a-b의 6-아미노 테트라하이드로퀴놀린 유도체를 생성하게 되며 이는 전술한 위치 6에서 선택적으로 아실화될 수 있으며 본 발명의 일반 화학식 I-j-k의 화합물을 제공하게 된다.
다른 공정에서, 일반 화학식 XV-a-b의 테트라하이드로퀴놀린 유도체의 위치 7에서의 아미노기는 전술한 (헤테로)아릴 카르복실산 (G-CO2H) 또는 아실 클로리드 (G-C(O)-Cl)에 의해 아실화될 수 있다. 연속하는 단계에서, 전술한 동일한 탈보호-아실화 전략 (6-N-Fmoc의 탈보호화 및 제조된 6-NH2의 아실화)은 이후 본 발명의 일반 화학식 I-l-m의 화합물을 유도하게 된다.
R4 = H이고 R5가 산소 원자를 통해 테트라하이드로퀴놀린 스캐폴드에 연결되고 그리고 R1, R2 및 R6가 전술한 것인 본 발명의 화합물은 2-메톡시-4-니트로아닐린 (XVII)으로부터 출발하여 제조될 수 있다. 반응 순서 (a) Fmoc-보호로 XIX 제조, (b) 니트로-기의 환원으로 XX 제조, 이어서 (c) 위치선택적 스크라웁 반응, (d) 아세틸화 및 (e) 전술한 Fmoc-탈보호는 일반 화학식 XXI-a의 화합물의 생성을 유도한다.
일반 화학식 XXI-b의 화합물은, 화학식 II의 화합물을 III-b로 전환하기 위한 전술한 조건, 이어서 전술한 1-N-아세틸화 및 Fmoc 탈보호 조건 하에서 화합물 XX를 메틸 비닐 케톤으로 처리함으로써 얻어질 수 있다.
일반 화학식 XXI의 화합물의 XXIII로의 이어지는 전환은, 전술한 조건을 사용하여 적절한 아실화제, 예컨대 아실 클로리드 R6-C(O)-Cl를 사용하여, 이어서 벤젠 또는 적절한 벤젠 유도체에 의한 프리델-크래프트 반응에 의해 6-아미노기를 아실화함으로써 수행될 수 있다. 프리델-크래프트 반응의 루이스-산 조건 하에서 일반 화학식 XXII의 화합물에서 7-OMe 작용기의 동시적인 탈메틸화가 발생한다. 따라서 얻어진 일반 화학식 XXIII의 화합물 중 유리 7-OH기는, 표준 조건 하에서 각각 (작용기화된) 알킬 할라이드 (예컨대 클로로에틸피롤리딘) 또는 아실 할라이드 (예컨대 2-푸로일 클로리드 또는 메틸 클로로포르메이트)에 의해 재알킬화되거나 또는 아실화될 수 있으며 일반 화학식 I-n-o의 화합물을 제공하게 된다 (E = 작용기화된 알킬, 아실 또는 카바메이트).
R4 및 R5가 테트라하이드로퀴놀린 스캐폴드에 대해 질소 원자를 통해 연결된 것인 본 발명의 화합물은, 여기서 PG는 질소 보호기, 예컨대 Boc, 아세틸, 메틸카바메이트 또는 Fmoc이며, 전술한 반응들 예컨대: 스크라웁 반응 또는 메틸 비닐 케톤에 의한 고리축합, 1-N-아세틸화, 보호기의 절단, N-알킬화, 프리델-크래프트 반응, 니트레이트화, 니트로-환원 및 아실화 (전술한 내용 참조)을 통해 일반 화학식 XXIV의 화합물로부터 제조될 수 있다.
일반 화학식 XXV의 화합물에 대한 아세톤 또는 산화메시틸에 의한 스크라웁 반응은 각각 일반 화학식 XXVI-a 및 XXVII-a의 위치선택적인 두 생성물을 유도할 수 있다. 전술한 조건 하에서 메틸 비닐 케톤을 사용하는 일반 화학식 XXV의 화합물의 전환은 각각 일반 화학식 XXVI-b 및 XXVII-b에 의한 위치선택적 생성물을 유도할 수 있다. 일반적으로, 이들 위치선택적 디하이드로퀴놀린은 크로마토그래피 기술 (실리카겔, HPLC) 또는 결정화를 사용하여 분리될 수 있으며 전술한 경로를 통해 본 발명의 화합물로 연속하여 전환될 수 있다.
R5 = H인 본 발명의 화합물은 선택적 7-O-트리플레이션 및 연속하는 7-OTf (Tf = 트리플루오로메틸설포닐) 기의 환원을 경유하는 일반 화학식 XXVIII 또는 XXXI의 화합물 (L 및/또는 M은 적절한 (치환된) 알킬, 아실 알킬옥시카보닐 또는 알킬아미노카보닐)의 환원적 7-탈산소화로써 제조될 수 있다. 일반 화학식 XXXI의 필수 화합물은 전술한 조건을 사용하여 일반 화학식 XXVII의 유도체로부터 접근할 수 있다. (위치선택적) 트리플레이션 반응은 실온에서 DMF 중 Tf2N-페닐 및 N,N-디이소프로필에틸 아민을 사용하여 조절된 조건 하에서 수행될 수 있다. 일반적으로, 7-OH 기의 우세한 트리플레이션이 발생한다. 연속하는 환원은 이하의 문헌에 기재된 바와 같이, 트리페닐 포스핀, 트리에틸 아민, 포름산 및 팔라듐(II) 아세테이트의 혼합물을 사용하여 수행될 수 있다. 예컨대 K.A. Parker, Q. Ding, Tetrahedron 56:10249, 2000 참조. 이후 전술한 조건을 사용하여 일반 화학식 XXX 또는 XXXII에 의한 얻어진 화합물의 전환은 R5 = H인 일반 화학식 I-p-q의 화합물을 유도하게 된다.
본 발명의 화합물 중 일부는, 유리 염기의 형태일 수 있는 것으로서, 약학적 허용 염의 형태로서 반응 혼합물로부터 분리될 수 있다. 약학적 허용 염은 또한 화학식 I의 유리 염기를 유기산 또는 무기산 예컨대 염화수소, 브롬화수소, 요오드화수소, 황산, 인산, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 말레산, 말론산, 메탄설폰산, 푸마르산, 석신산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 및 아스코르브산으로 처리함으로써 얻어질 수 있다.
본 발명의 화합물은 1 이상의 키랄 탄소 원자를 함유하며 따라서 순수한 거울상이성체로서, 또는 거울상이성체의 혼합물로서, 또는 부분입체이성체의 혼합물로서 얻어질 수 있다. 순수한 거울상이성체를 얻기 위한 방법, 예컨대 광학적 활성 산 및 라세미 혼합물, 또는 키랄 칼럼을 사용하는 크로마토그래피로부터 얻어지는 것인 염의 결정화는 본 기술 분야에서 주지되어 있다. 부분입체이성체의 경우, 직상 또는 역상 칼럼이 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 수화물 또는 용매화물을 형성할 수 있다. 하전된 화합물을 물로 동결건조시킬 때 수화된 종을 형성하게 되거나, 또는 적절한 유기 용매로 용액 중에서 농축시킬 때 용매화된 종을 형성하게 된다는 것은 본 기술 분야에서 당업자에게 알려져 있다. 본 발명의 화합물은 나열된 화합물의 수화물 또는 용매화물을 포함한다.
10-5 M에서 테스트하여 활성 화합물을 선택하는 경우 FSH가 참조로서 사용될 때 반드시 최대 활성의 20% 이상의 활성이 남아야 한다. 다른 기준은 EC50 수치가 반드시 < 10-5 M, 바람직하게는 < 10-7 M이어야 한다는 것이다.
당업자는 목적하는 EC50 수치가 테스트되는 화합물에 좌우된다는 것을 인지하고 있다. 예컨대, 10-5 M 이하의 EC50을 가지는 화합물이 약물 선택을 위한 후보로서 일반적으로 고려된다. 바람직하게는 이 수치는 10-7 M 이하이다. 그렇지만, 더 높은 EC50을 가지는 화합물은, 특정 수용체에 대해서만 선택적이더라도, 더욱 우수한 후보일 수 있다.
고나도트로핀의 수용체 결합을 측정하는 방법, 뿐 아니라 생물학적 활성을 측정하기 위한 시험관내 및 생체내 분석은 주지되어 있다. 일반적으로, 발현된 수용체가 테스트되는 화합물과 접촉하며 결합 또는 작용성 반응의 자극 또는 억제가 측정된다.
작용성 반응을 측정하기 위해, FSH 수용체 유전자, 바람직하게는 인간 수용체를 암호화하는 분리된 DNA가 적절한 숙주 세포에서 발현된다. 그런 세포는 차이니즈 햄스터 난소 세포이지만, 다른 세포 또한 적합할 수 있다. 바람직하게는 그 세포는 포유동물로부터 유래한다 (Jia et al, Mol.Endocrin., 5:759-776, 1991).
재조합 FSH를 발현하는 세포주를 구축하는 방법은 본 기술 분야에서 당업자에게 주지되어 있다 (Sambrook et al., Molecular Cloning: a Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, latest edition). 수용체의 발현은 목적하는 단백질을 암호화하는 DNA의 발현에 의해 달성된다. 위치 지정 돌연변이 유발, 추가 서열의 결찰, PCR, 및 적절한 발현 시스템의 구축을 위한 기술은 현재까지 본 기술 분야에서 주지되어 있다. 목적하는 단백질을 암호화하는 DNA의 일부, 또는 전체가 표준 고체상 기술을 사용하여 합성으로 구축될 수 있으며, 바람직하게는 용이한 결찰을 위한 제한 위치를 포함하게 된다. 포함되는 코딩 서열의 전사 및 번역을 위한 적절한 조절 성분이 DNA 코딩 서열에 대해 제공될 수 있다. 주지된 바와 같이, 원핵세포성 숙주 예컨대 박테리아 및 진핵세포성 숙주 예컨대 효모, 식물 세포, 곤충 세포, 포유동물 세포, 조류 세포 등을 포함하는 광범위한 숙주와 양립할 수 있는 발현 시스템을 이제 얻을 수 있다.
수용체를 발현하는 세포가 이후 테스트 화합물과 접촉하여 결합, 또는 작용성 반응의 자극 또는 억제를 관찰하게 된다.
대안적으로, 발현된 수용체를 포함하는 분리된 세포 멤브레인이 화합물의 결합을 측정하는데 사용될 수 있다.
결합의 측정시, 방사선 활성 표지된 또는 형광 라벨링된 화합물이 사용될 수 있다. 또한 경쟁 결합 분석이 수행될 수 있다.
다른 분석은 수용체 매개 cAMP 축적의 자극을 측정하는 것에 의한 FSH 수용체 효능제 화합물에 대한 스크리능을 포함한다. 따라서, 그런 방법은 숙주 세포의 세포 표면 상에 수용체의 발현 및 테스트 화합물에 대해 세포를 노출시키는 것을 포함한다. 이후 cAMP의 양이 측정된다. cAMP의 수준은, 수용체에 결합시 테스트 화합물의 억제 또는 자극 효과에 좌우되어 감소되거나 또는 증가될 수 있다.
FSH 수용체 길항제에 대한 스크리닝은, 고정된, 최대이하로 효율적인, FSH 농도 (즉, 테스트 화합물의 부재시 cAMP 축적의 최대 자극의 대략 80%가 유도되는 FSH 농도) 하에서 일정 범위의 테스트 화합물과 함께 FSH 수용체- 발현 세포를 배양하는 것을 포함한다. 농도-효과 곡선으로부터, FSH-유도 cAMP 축적의 IC50 수치 및 억제 퍼센트는 테스트 화합물의 각각에 대해 측정될 수 있다.
노출된 세포에서 예컨대 cAMP 수준의 직접 측정에 더하여, 수용체 암호화 DNA로 형질감염시키고, cAMP의 수준에 반응하여 발현하는 리포터 유전자를 암호화하는 제2DNA로 또한 형질감염시킨 세포주를 사용할 수 있다. 그런 리포터 유전자는 cAMP 유도성일 수 있거나 또는 그들이 신규 cAMP 반응 성분과 연결되는 그런 방식으로 구축될 수 있다. 일반적으로, 리포터 유전자 발현은 cAMP의 수준을 바꾸도록 반응하는 임의의 반응 성분으로 조절될 수 있다. 적절한 리포터 유전자는 예컨대 β-갈락토시다제, 알칼리 포스파타제, 반딧불 루시퍼라제 및 그린 형광 단백질을 암호화하는 유전자이다. 그런 전이활성화 분석의 원칙은 본 기술 분야에서 당업자에게 주지되어 있으며 예컨대 Stratowa, Ch., Himmler, A. and Czernilofsky, A.P., (1995) Curr.Opin.Biotechnol. 6:574에 기재되어 있다. 참조 화합물로서 인간 재조합 FSH가 사용될 수 있다. 대안적으로 또한 경쟁 분석이 수행될 수 있다.
본 발명은 또한 일반 화학식 I을 가지는 테트라하이드로퀴놀린 유도체 또는 그들의 약학적 허용 염을 약학적 허용 보조제 및 선택적으로 다른 치료제와 혼합하여 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 보조제는 그 조성물의 다른 성분과 양립할 수 있고 그것의 수혜자들에 대해 해롭지 않아야 한다는 측면에서 "허용가능"하여야 한다.
조성물은, 투여용 모든 단위 제형으로 예컨대 경구, 설하, 피하, 정맥내, 근육내, 국부, 또는 직장 투여 등에 적합한 것을 포함한다.
경구 투여를 위해, 활성 성분은 개별 단위, 예컨대 정제, 캅셀, 분말, 과립, 용액, 현탁액 등으로서 제조될 수 있다.
비경구 투여를 위해, 본 발명의 약학적 조성물은 단위-투약 또는 다중-투약 컨테이너, 예컨대 밀봉 바이알 및 앰플 중의 예컨대 소정량의 주사 액체로 제조될 수 있으며, 또한 사용 전에 단지 무균 액체 담체, 예컨대 물을 첨가하는 것을 요하는 동결 건조 (lyophilized) 조건으로 저장될 수 있다.
예컨대 표준 참고문헌, Gennaro, A.R. et al., Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20th Edition., Lippincott Williams & Wilkins, 2000, 특히 Part 5: Pharmaceutical Manufacturing 참조)에 기재된 것으로서, 그런 약학적 허용 보조제와 혼합된 활성제는 고체 제형, 예컨대 필, 정제로 압착될 수 있거나, 또는 캅셀 또는 좌약으로 가공된다. 약학적 허용 액체를 수단으로 활성제는 유체 조성물, 예컨대 주사 제제로서, 용액, 현탁액, 에멀션, 또는 스프레이, 예컨대 비강 스프레이의 형태로 적용될 수 있다.
고체 제형을 제조하기 위해, 종래의 첨가제 예컨대 충진제, 착색제, 중합체계 결합제 등이 고려된다. 일반적으로 활성 화합물의 기능을 방해하지 않는 것인 임의의 약학적 허용 첨가제가 사용될 수 있다. 본 발명의 활성제가 고체 조성물로서 투여될 수 있는 적절한 담체는 락토스, 전분, 셀룰로스 유도체 등, 또는 그들의 혼합물을 포함하며, 적절한 양으로 사용된다. 비경구 투여용으로, 약학적 허용 분산제 및/또는 습윤제, 예컨대 프로필렌 글리콜 또는 부틸렌 글리콜을 함유하는 수성 현탁액, 등장 식염 용액 및 무균 주사가능 용액이 사용될 수 있다.
본 발명은, 전술한 것으로서, 상기 조성물에 적합한 패키징 물질과 조합된 약학적 조성물을 더 포함하며, 상기 패키징 물질은 전술한 바와 같이 사용하기 위한 조성물의 사용에 대한 지시를 포함한다.
본 발명의 테트라하이드로퀴놀린 유도체는 또한, 방출 속도-조절 멤브레인에 의해 케이싱된 활성 물질의 코어로 구성되는 이식할 수 있는 약학적 장치의 형태로 투여될 수 있다. 그런 이식물은 피하 또는 국부로 적용되며, 상대적으로 긴 시간의 기간, 예컨대 수주 내지 수년에 걸쳐 활성제를 대략 일정한 속도로 방출하게 된다. 이식할 수 있는 약학적 장치의 제조 방법은 본 기술 분야에서, 예컨대 유럽 특허 0,303,306 (AKZO Nobel N.V.)에 기재된 것과 같이 주지되어 있다.
활성 성분, 또는 그것의 약학적 조성물의 투여의 정확한 투여량 및 용법은 필수적으로 얻어지게 되는 치료 효과 (불임의 치료; 피임)에 좌우되며, 특정 화합물, 투여 경로, 및 의약이 투여되는 개별 대상의 연령 및 조건에 따라 다양할 수 있다.
일반적으로 비경구 투여는 흡수에 더 의존적인 다른 투여 방법보다 더 낮은 투여량을 요구한다. 그렇지만, 인간에 대한 투여량은 바람직하게는 체중 kg당 0.0001-25 mg을 포함한다. 목적하는 투약은 1회 투약 또는 동일한 날에 적절한 간격으로 투여되는 다회 부분투약(subdose)으로서 준비될 수 있으며, 또는, 여성 수혜자의 경우, 생리 주기를 통해 적절한 일간 간격으로 투여된다. 투여의 투약 및 용법은 남성과 여성 수혜자 사이에서 상이할 수 있다.
따라서, 본 발며에 따른 화합물은 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 다른 태양은, FSH 수용체 매개 경로에 대해 반응하는 질병의 치료에 사용되는 의약의 제조를 위해 일반 화학식 I을 가지는 테트라하이드로퀴놀린 유도체 화합물을 사용하는 것에 놓여 있다. 따라서, 그것이 필요한 환자는 본 발명에 따른 화합물의 적절한 양으로 투여될 수 있다.
다른 태양에서 본 발명은 임신을 조절하기 위해 사용되는 의약의 제조를 위해 일반 화학식 I을 가지는 테트라하이드로퀴놀린 유도체 화합물을 사용하는 것에 놓여 있다.
또다른 태양에서 본 발명은 불임의 치료를 위해 사용되는 의약의 제조를 위해 일반 화학식 I을 가지는 테트라하이드로퀴놀린 유도체 화합물을 사용하는 것에 놓여 있다.
또다른 태양에서 본 발명은 임신을 예방하는데 사용되는 의약의 제조를 위해 일반 화학식 I을 가지는 테트라하이드로퀴놀린 유도체 화합물을 사용하는 것에 놓여 있다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 호르몬-의존성 질환 예컨대 유방암, 전립선암 및 자궁내막증의 치료를 위해 사용될 수 있다.
본 발명은 이하의 실시예에 의해 설명된다.
일반 코멘트:
이하의 약자가 실시예에서 사용되었다: DMA = N,N-디메틸아닐린, DIPEA = N,N-디이소프로필에틸아민, TFA = 트리플루오로아세트산, DtBAD = 디-tert-부틸 아조디카복실레이트, HATU = O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N' -테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트, Fmoc = 9-플루오레닐메톡시카보닐, Fmoc-Cl = 9-플루오레닐메톡시카보닐클로리드, DMF = N,N-디메틸포름아미드, DMAP = 4-디메틸아미노피리딘, THF = 테트라하이드로푸란.
다른 언급이 없다면, 이하의 실시예의 모든 최종 생성물은 물/1,4-디옥산 혼합물 또는 물/아세토니트릴 혼합물로부터 동결건조시켰다. 만약 그 화합물을 HCl- 또는 TFA 염으로서 제조하였다면, 동결건조 이전에 대응하는 산을 적절한 양으로 용매 혼합물에 첨가하였다.
실시예에 기재된 최종 생성물의 명칭은 베일스테인 자동명명 프로그램(Beilstein Autonom program, version: 2.02.119)을 사용하여 생성되었다.
이하의 분석용 HPLC 방법은 유지 시간을 측정하기 위해 사용하였다:
방법 1: 칼럼: 5 ㎛ Luna C-18(2) 150×4.6 mm; 유속: 1 ml/min; 검출: 210 nm; 칼럼 온도: 40℃; 용매 A: CH3CN/H2O = 1/9 (v/v); 용매 B: CH3CN; 용매 C: 0.1 M 수성 트리플루오로아세트산; 농도 구배: 30.00분에 용매 A/B/C = 65/30/5에서 10/85/5 (v/v/v)로, 이후 추가 10.00분 동안 A/B/C = 10/85/5 (v/v/v)에서 일정하게.
방법 2: 사용된 농도 구배를 제외하고는 방법 1과 동일: 농도 구배: 30.00분에 용매 A/B/C = 75/20/5에서 15/80/5 (v/v/v)로, 이후 추가 10.00분 동안 A/B/C = 15/80/5 (v/v/v)에서 일정하게.
방법 3: 사용된 농도 구배를 제외하고는 방법 1과 동일: 농도 구배: 30.00분에 용매 A/B/C = 35/60/5에서 10/85/5 (v/v/v)로, 이후 추가 10.00분 동안 A/B/C = 10/85/5 (v/v/v)에서 일정하게.
방법 4: 칼럼: 3 ㎛ Luna C-18(2) 100×2 mm; 유속: 0.25 ml/min; 검출: 210 nm; 칼럼 온도: 40℃; 용매 A: H2O; 용매 B: CH3CN; 농도 구배: 20.00분에 용매 A/B = 75/25에서 0/100 (v/v)으로, 이후 추가 10.00분 동안 A/B = 0/100 (v/v)에서 일정하게.
방법 5: 칼럼: 3 ㎛ Luna C-18(2) 100×2 mm; 유속: 0.25 ml/min; 검출: 210 nm; 칼럼 온도: 40℃; 용매 A: H2O; 용매 B: CH3CN; 용매 C: 50 mM 포스페이트 완충액, pH 2.1; 농도 구배: 20.00분에 용매 A/B/C = 70/20/10에서 10/80/10 (v/v/v)으로, 이후 추가 10.00분 동안 A/B/C = 10/80/10 (v/v/v)에서 일정하게.
방법 6: 사용된 농도 구배를 제외하고는 방법 5와 동일: 농도 구배: 20.00분에 용매 A/B/C = 65/30/5에서 10/85/5 (v/v/v)로, 이후 추가 10.00분 동안 A/B/C = 10/85/5 (v/v/v)에서 일정하게.
이하의 방법들은 제조용 HPLC-정제에 대해 사용하였다:
방법 A: 칼럼 = Luna C-18. 농도 구배: 분리의 용이함에 따라, 30-45분에 H2O/CH3CN (9/1, v/v) 중 0.1% 트리플루오로아세트산/CH3CN = 80/20에서 0/100 (v/v)으로. 검출: 210 nm.
방법 B: 칼럼 = Luna C-18. 농도 구배: 분리의 용이함에 따라, 30-45분에 H2O/CH3CN (9/1, v/v)/CH3CN = 80/20에서 0/100 (v/v)으로. 검출: 210 nm.
실시예 1
N -[1-아세틸-5,7-디메톡시-4-(4-메톡시-페닐)-2,2,4-트리메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-일]-3-클로로-2,6-디메톡시-벤즈아미드
(a). 5,7-디메톡시-2,2,4-트리메틸-1,2-디하이드로퀴놀린
아세톤 (800 ml) 중 3,5-디메톡시아닐린 (50 g) 용액을 1 L의 아세톤 중 Sc(OTf)3 (8.0 g)와 MgSO4 (100 g)의 혼합물에 실온에서 적가하였다. 5 h 이후 나머지 부분의 Sc(OTf)3 (3.2 g)을 첨가하였으며 그리고 출발물질이 남지 않을 때까지 반응 혼합물을 교반하였다. 트리플레이션 이후, 진공에서 아세톤이 부분적으로 증발되어 표제 화합물의 결정화를 유발하였으며 이를 여과로 수집하고 진공에서 건조 이후 22 g을 얻었다. 잔류 모액을 진공에서 농축하고 용출액으로서 헵탄/에틸 아세테이트 = 1/0 => 0/1 (v/v)을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 표제 화합물을 추가 19.4 g 더 얻었다.
수득율: 42 g.
(b). 1-아세틸-5,7-디메톡시-2,2,4-트리메틸-1,2-디하이드로퀴놀린
실시예 1a에 기재된 화합물 (42 g)과 아세트산 무수물 (100 ml)의 혼합물을 100℃에서 20h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 500 ml의 얼음물에 교반하면서 쏟아부었다. 침전된 고체를 여과로 수집하고 40℃에서 2일 동안 진공에서 건조시켰다. 잔류하는 브라운 고체는 추가 합성 전환을 위해 그대로 사용할 수 있다.
수득율: 45 g.
(c). 1-아세틸-5,7-디메톡시-4-(4-메톡시페닐)-2,2,4-트리메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린
실시예 1b에 기재된 화합물 (30 g)과 AlCl3 (44 g)의 아니솔 (500 ml) 중 혼합물을 50℃에서 18 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 (0℃) 그리고 물로 소광시키고 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 유기층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시켰다. 용출액으로서 헵탄/에틸 아세테이트 = 8/2 (v/v)를 사용하여 실시카겔 상에서 잔류물을 크로마토그래피 처리하였다.
수득율: 15 g.
(d). 1-아세틸-5,7-디메톡시-4-(4-메톡시페닐)-2,2,4-트리메틸-6-니트로-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린
발연 질산 (22.5 ml) 중 아세트산 무수물 (450 ㎕)을 실시예 1c에 기재된 화합물 (15 g)의 CH2Cl2 (500 ml) 중 용액에 0℃에서 적가하였다. 완전히 첨가한 이후 반응 혼합물을 실온에서 3 h 동안 교반하였다. 물을 첨가하고 유기층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 에탄올로부터 결정화하여 표제 화합물을 결정 고체로서 얻었다.
수득율: 10 g.
(e). 1-아세틸-6-아미노-5,7-디메톡시-4-(4-메톡시페닐)-2,2,4-트리메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린
THF (600 ml) 중 아세트산 (15.5 ml)과 실시예 1d에 기재된 화합물 (11.75 g)의 용액을 0℃로 냉각하였다. 아연 분말 (36 g)을 일부로 첨가하고얼음-바스를 제거하였다. 온도를 신속하게 30℃까지 상승시키고, 그 후 반응 혼합물을 실온까지 냉각되도록 방치하였다. 과량의 아연을 여과로 제거하였으며 여과물에 CH2Cl2 및 Na2CO3 포화 수용액을 첨가하였다. 유기층을 분리하였으며, MgSO4 상에서 건조하였으며, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 생성물을 다음 단계에 그대로 사용하였다.
수득율: 10.9 g.
(f). N -[1-아세틸-5,7-디메톡시-4-(4-메톡시-페닐)-2,2,4-트리메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-일]-3-클로로-2,6-디메톡시-벤즈아미드
일반 공정 A: CH2Cl2 (2 ml) 중 실시예 1e에 기재된 화합물 (100 mg), 3-클로로-2,6-디메톡시벤조산 (60 mg) 및 DIPEA (132 ㎕)의 용액에 HATU (143 mg)를 실온에서 첨가하였다. 만약 반응이 18 h 이후에도 완결되지 않으면, 더 많은 HATU 및 DIPEA를 첨가하였다. 반응 완료 이후 NaHCO3의 포화 수용액을 첨가하고, 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4) 진공에서 농축시켰다. 제조용 HPLC로 표제 화합물을 정제하였다 (방법 A).
수득율: 87 mg. MS-ESI: [M+H]+ = 597.4
HPLC: Rt = 17.98 min (방법 1).
실시예 2
4,5-디메틸-푸란-2-카르복실산 [1-아세틸-5,7-디메톡시-4-(4-메톡시-페닐)-2,2,4-트리메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-일]-아미드
일반 공정 B: DMF (10 ml) 중 실시예 1e에 기재된 화합물 (800 mg), 4,5-디메틸푸란-2-카르복실산 (308 mg) 및 DMA (768 ㎕)의 용액에 실온에서 HATU (1.1 g)를 첨가하였다. 만약 반응이 18 h 이후에도 완결되지 않으면, 반응 혼합물을 50℃로 가열하였다. 반응 완료 이후, 물과 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4) 그리고 진공에서 농축시켰다. 헵탄/에틸 아세테이트 = 1/0 => 0/1 (v/v)를 용출액으로 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 표제 화합물을 정제하였다.
수득율: 444 mg. MS-ESI: [M+H]+ = 521.4
HPLC: Rt = 16.96 min (방법 1).
실시예 3
5-브로모-티오펜-2-카르복실산 [1-아세틸-5,7-디메톡시-4-(4-메톡시-페닐)-2,2,4-트리메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-일]-아미드
일반 공정 B에 따라, 실시예 1e (800 mg)에 기재된 화합물을, CH2Cl2 (10 ml) 중 5-브로모티오펜-2-카르복실산 (456 mg), DMA (768 ㎕) 및 HATU (1.1 g)로 아실화하였다. 헵탄/에틸 아세테이트 = 1/0 => 0/1 (v/v)를 용출액으로 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 표제 화합물을 정제하였다.
수득율: 1.0 g. MS-ESI: [M+H]+ = 589.2; HPLC: Rt = 18.90 min (방법 2).
실시예 4
비페닐-4-카르복실산 [1-아세틸-5,7-디메톡시-4-(4-메톡시-페닐)-2,2,4-트리메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-일]-아미드
일반 공정 C: CH2Cl2 (10 ml) 중 실시예 1e에 기재된 화합물 (800 mg) 및 4-비페닐카보닐 클로리드 (475 mg)의 용액에 실온에서 DMA (768 ㎕)를 첨가하였다. 출발 물질이 잔류하지 않을때까지 반응 혼합물을 교반하고 그 시점에서 물을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4) 그리고 진공에서 농축시켰다. 헵탄/에틸 아세테이트 = 1/0 => 0/1 (v/v)를 용출액으로 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 표제 화합물을 정제하였다.
수득율: 678 mg. MS-ESI: [M+H]+ = 579.4; HPLC: Rt = 26.19 min (방법 2).
실시예 5
푸란-2-카르복실산 [1-아세틸-5-하이드록시-7-메톡시-4-(4-메톡시-페닐)-2,2,4-트리메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-일]-아미드
(a). 푸란-2-카르복실산 [1-아세틸-5,7-디메톡시-4-(4-메톡시페닐)-2,2,4-트리메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일]-아미드
일반 공정 C에 따라, 실시예 1e에 기재된 화합물 (800 mg)을 CH2Cl2 (10 ml) 중 2-푸로일 클로리드 (217 ㎕)와 DMA (768 ㎕)로 아실화하였다. 헵탄/에틸 아세테이트 = 1/0 => 0/1 (v/v)를 용출액으로 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 표제 화합물을 정제하였다.
수득율: 896 mg
(b). 푸란-2-카르복실산 [1-아세틸-5-하이드록시-7-메톡시-4-(4-메톡시-페닐)-2,2,4-트리메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-일]-아미드
일반 공정 D: CH2Cl2 (4 ml) 중 실시예 5a에 기재된 화합물 (50 mg)의 용액을 N2 대기하에서 -78℃까지 냉각시켰다. 보론 트리브로미드 (28 ㎕)를 적가하고 완전히 첨가한 이후, 반응 혼합물을 실온까지 천천히 가온되도록 방치하였다. 반응을 물로 소광시키고 CH2Cl2를 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4) 그리고 진공에서 농축시켰다. 표제 화합물을 제조용 HPLC로 정제하였다 (방법 A). 전술한 조건 하에서, 일반적으로 다양한 정도로 탈메틸화된 화합물의 혼합물이 형성되며, 제조용 HPLC 방법으로 분리할 수 있다.
수득율: 9.1 mg; MS-ESI: [M+H]+ = 479.4; HPLC: Rt = 23.40 min (방법 2).
실시예 6
N -[1-아세틸-5-하이드록시-7-메톡시-4-(4-메톡시-페닐)-2,2,4-트리메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-일]-3,5-디클로로-벤즈아미드
(a). N -[1-아세틸-5,7-디메톡시-4-(4-메톡시페닐)-2,2,4-트리메틸-1,2,3,4-테트라-하이드로-퀴놀린-6-일]-3,5-디클로로벤즈아미드
일반 공정 C에 따라, 실시예 1e에 기재된 화합물 (800 mg)을 CH2Cl2 (10 ml) 중 3,5-디클로로벤조일 클로리드 (460 mg) 및 DMA (768 ㎕)로 아실화하였다. 헵탄/에틸 아세테이트 = 1/0 => 0/1 (v/v)를 용출액으로 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 표제 화합물을 정제하였다.
수득율: 1.03 g
(b). N -[1-아세틸-5-하이드록시-7-메톡시-4-(4-메톡시-페닐)-2,2,4-트리메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-일]-3,5-디클로로-벤즈아미드
일반 공정 D에 따라, 실시예 6a에 기재된 화합물 (50 mg)을 CH2Cl2 (4 ml) 중 보론 트리브로미드 (24 ㎕)로 처리하였다. 표제 화합물을 제조용 HPLC로 정제하였다. (방법 A).
수득율: 9.6 mg; MS-ESI: [M+H]+ = 557.2; HPLC: Rt = 23.40 min (방법 2).
실시예 7
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [1-아세틸-5-하이드록시-7-메톡시-4-(4-메톡시-페닐)-2,2,4-트리메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-일]-아미드
(a). 5-클로로티오펜-2-카르복실산 [1-아세틸-5,7-디메톡시-4-(4-메톡시-페닐)-2,2,4-트리메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일]-아미드
일반 공정 B에 따라, 실시예 1e에 기재된 화합물 (800 mg)을 CH2Cl2 (10 ml) 중 5-클로로티오펜-2-카르복실산 (456 mg), DMA (768 ㎕) 및 HATU (1.1 g)로 아실화하였다. 헵탄/에틸 아세테이트 = 1/0 => 0/1 (v/v)를 용출액으로 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 표제 화합물을 정제하였다.
수득율: 1.0 g
(b). 5-클로로-티오펜-2-카르복실산 [1-아세틸-5-하이드록시-7-메톡시-4-(4-메톡시-페닐)-2,2,4-트리메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-일]-아미드
일반 공정 D에 따라, 실시예 7a에 기재된 화합물 (200 mg)을 CH2Cl2 (25 ml) 중 보론 트리브로미드 (350 ㎕)로 처리하였지만 이 경우 온도는 -30℃를 초과하지 않도록 방치하였다. 헵탄/에틸 아세테이트 = 1/0 => 0/1 (v/v)를 용출액으로 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피로, 이어서 제조용 HPLC로 (방법 A) 표제 화합물을 정제하였다.
수득율: 35 mg; MS-ESI: [M+H]+ = 529.2; HPLC: Rt = 28.24 min (방법 2).
실시예 8
비페닐-4-카르복실산 [1-아세틸-5-하이드록시-7-메톡시-4-(4-메톡시-페닐)-2,2,4-트리메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-일]-아미드
일반 공정 D에 따라, 실시예 4에 기재된 화합물 (50 mg)을 CH2Cl2 (4 ml) 중 보론 트리브로미드 (100 ㎕)로 처리하였지만 이 경우 온도는 0℃를 초과하지 않도록 방치하였다. 헵탄/에틸 아세테이트 = 1/0 => 0/1 (v/v)를 용출액으로 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 표제 화합물을 정제하였다.
수득율: 43 mg; MS-ESI: [M+H]+ = 565.4; HPLC: Rt = 32.53 min (방법 2).
실시예 9
비페닐-4-카르복실산 [1-아세틸-5,7-디하이드록시-4-(4-하이드록시-페닐)-2,2,4-트리메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-일]-아미드
일반 공정 D에 따라, 실시예 4에 기재된 화합물 (50 mg)을 CH2Cl2 (4 ml) 중 보론 트리브로미드 (100 ㎕)로 처리하였지만 이 경우 온도는 15℃를 초과하지 않도록 방치하였다. 헵탄/에틸 아세테이트 = 1/0 => 0/1 (v/v)를 용출액으로 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 표제 화합물을 정제하였다.
수득율: 33 mg; MS-ESI: [M+H]+ = 537.4; HPLC: Rt = 24.16 min (방법 2).
실시예 10
비페닐-4-카르복실산 [1-아세틸-5-하이드록시-4-(4-하이드록시-페닐)-7-메톡시-2,2,4-트리메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-일]-아미드
일반 공정 D에 따라, 실시예 4에 기재된 화합물 (400 mg)을 CH2Cl2 (25 ml) 중 보론 트리브로미드 (800 ㎕)로 처리하였지만 이 경우 온도는 0℃를 초과하지 않도록 방치하였다. 헵탄/에틸 아세테이트 = 1/0 => 0/1 (v/v)를 용출액으로 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 표제 화합물 (= 실시예 8에 기재된 것으로서 부산물)을 정제하였다.
수득율: 50 mg; MS-ESI: [M+H]+ = 551.4; HPLC: Rt = 27.58 min (방법 2).
실시예 11
4,5-디메틸-푸란-2-카르복실산 [1-아세틸-5-하이드록시-7-메톡시-4-(4-메톡시-페닐)-2,2,4-트리메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-일]-아미드
일반 공정 D에 따라, 실시예 2에 기재된 화합물 (200 mg)을 CH2Cl2 (25 ml) 중 보론 트리브로미드 (336 ㎕)로 처리하였지만 이 경우 온도는 -78℃를 초과하지 않도록 방치하였다. 표제 화합물을 제조용 HPLC로 정제하였다 (방법 A).
수득율: 51 mg; MS-ESI: [M+H]+ = 507.4; HPLC: Rt = 24.32 min (방법 1).
실시예 12
N -[1-아세틸-5-하이드록시-4-(4-하이드록시-페닐)-7-메톡시-2,2,4-트리메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-일]-3,5-디클로로-벤즈아미드
일반 공정 D에 따라, 실시예 6a에 기재된 화합물 (75 mg)을 CH2Cl2 (5 ml) 중 보론 트리브로미드 (38 ㎕)로 처리하였다. 표제 화합물을 제조용 HPLC로 정제하였다 (방법 A).
수득율: 11 mg; MS-ESI: [M+H]+ = 543.4; HPLC: Rt = 25.66 min (방법 2).
실시예 13
N -[1-아세틸-5-하이드록시-7-메톡시-4-(4-메톡시-페닐)-2,2,4-트리메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-일]-3,5-디메틸-벤즈아미드
(a). N -[1-아세틸-5,7-디메톡시-4-(4-메톡시페닐)-2,2,4-트리메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일]-3,5-디메틸-벤즈아미드
일반 공정 B에 따라, 실시예 1e에 기재된 화합물 (800 mg)을 CH2Cl2 (10 ml) 중 3,5-디메틸벤조산 (330 mg), DMA (768 ㎕) 및 HATU (1.1 g)로 아실화하였다. 헵탄/에틸 아세테이트 = 1/0 => 0/1 (v/v)를 용출액으로 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 표제 화합물을 정제하였다.
수득율: 1.18 g
(b). N -[1-아세틸-5-하이드록시-7-메톡시-4-(4-메톡시-페닐)-2,2,4-트리메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-일]-3,5-디메틸-벤즈아미드
일반 공정 D에 따라, 실시예 13a에 기재된 화합물 (300 mg)을 CH2Cl2 (25 ml) 중 보론 트리브로미드 (513 ㎕)로 처리하였지만 이 경우 온도는 -40℃를 초과하지 않도록 방치하였다. 표제 화합물을 제조용 HPLC로 정제하였다 (방법 A).
수득율: 41 mg; MS-ESI: [M+H]+ = 517.4; HPLC: Rt = 13.89 min (방법 3).
실시예 14
N -[1-아세틸-5-하이드록시-7-메톡시-4-(4-메톡시-페닐)-2,2,4-트리메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-일]-3,5-디브로모-벤즈아미드
(a). N -[1-아세틸-5,7-디메톡시-4-(4-메톡시페닐)-2,2,4-트리메틸-1,2,3,4-테트라-하이드로퀴놀린-6-일]-3,5-디브로모벤즈아미드
일반 공정 B에 따라, 실시예 1e에 기재된 화합물 (800 mg)을 DMF (10 ml) 중 3,5-디브로모벤조산 (616 mg), DMA (768 ㎕) 및 HATU (1.1 g)로 아실화하였다. 헵탄/에틸 아세테이트 = 1/0 => 0/1 (v/v)를 용출액으로 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 표제 화합물을 정제하였다.
수득율: 900 mg
(b). N -[1-아세틸-5-하이드록시-7-메톡시-4-(4-메톡시-페닐)-2,2,4-트리메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-일]-3,5-디브로모-벤즈아미드
일반 공정 D에 따라, 실시예 14a에 기재된 화합물 (300 mg)을 CH2Cl2 (25 ml) 중 보론 트리브로미드 (639 ㎕)로 처리하였지만, 이 경우 온도는 -60℃를 초과하지 않도록 방치하였다. 표제 화합물을 제조용 HPLC로 정제하였다 (방법 B).
수득율: 28 mg; MS-ESI: [M+H]+ = 647.2; HPLC: Rt = 16.29 min (방법 3).
실시예 15
비페닐-4-카르복실산 [1-아세틸-2,2,4-트리메틸-7-(2-모폴린-4-일-에톡시)-4-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-일]-아미드
(a). 1-Fmoc-2-메톡시-4-니트로아닐린
THF (30 ml) 중 2-메톡시-4-니트로아닐린 (3.0 g)과 피리딘 (1.6 ml)의 용액을 0℃로 냉각하였다. FmocCl (5.07 g)을 일부 첨가하고 완전히 첨가한 이후 얼음-바스를 제거하고 혼합물을 5 h 동안 교반하였다. THF를 진공에서 제거하고 잔류물을 CH2Cl2 (175 ml)에 용해시켰다. 메탄올 (ca 100 ml)을 첨가하고 침전이 형성될 때까지 CH2Cl2를 진공에서 일부 제거하였다. 혼합물을 1 h 동안 방치하고, 이후 그 시간에서 여과로 결정을 수집하고 진공에서 건조시켜 표제 화합물을 얻었다.
수득율: 6.32 g; MS-ESI: [M+H]+ = 391.2
(b). 9-플루오레닐메틸 N -(2-메톡시-4-아미노페닐)카바메이트
일반 공정 E: 실시예 15a에 기재된 화합물 (6.07 g), 아세트산 (8.9 ml) 및 THF (150 ml)의 혼합물을 0℃로 냉각하였다. 아연 분말 (20.4 g)을 일부 첨가하고 얼음 바스를 제거하였다. 온도가 천천히 10℃에 도달한 이후 급속하게 45℃로 상승시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 이후, 과량의 아연을 여과로 제거하고 다량의 CH2Cl2 (ca 500 ml)를 첨가하였다. 그 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 (3×200 ml) 및 식염액 (1×200 ml)으로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 침전이 형성될 때까지 진공에서 농축시켰다. 혼합물을 밤새 0℃에서 방치시키고, 이후 그 시간에서 여과로 결정을 수집하고 진공에서 건조시켜 표제 화합물을 얻었다.
수득율: 4.45 g.
(c). (7-메톡시-2,2,4-트리메틸-1,2-디하이드로퀴놀린-6-일)-카밤산 9 H -플루오렌-9-일메틸 에스테르
실시예 15b에 기재된 화합물 (4.45 g), I2 (157 mg), MgSO4 (7.4 g), 4-tert-부틸카테콜 (61 mg) 및 아세톤 (ca 350 ml)의 혼합물을 환류에서 5 h 동안 가열하였다. MgSO4를 여과로 제거하고 여과물을 진공에서 농축시켰다. 헵탄/에틸 아세테이트 = 9/1 => 7/3 (v/v)를 용출액으로 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 표제 화합물을 얻었다.
수득율: 4.24 g.
(d). (1-아세틸-7-메톡시-2,2,4-트리메틸-1,2-디하이드로퀴놀린-6-일)-카밤산 9 H -플루오렌-9-일메틸 에스테르
피리딘 (25 ml)과 CH2Cl2 (25 ml) 중 실시예 15c에 기재된 화합물 (4.24 g)의 용액에 CH2Cl2 (20 ml) 중 소량의 DMAP (ca 20 mg). 아세틸 클로리드 (2.0 ml)를 천천히 첨가하였다. 첨가가 완료된 이후 혼합물을 CH2Cl2 (ca 100 ml)로 희석하고 물 (3×100 ml), 0.1 M aq HCl (3×100 ml), 0.5 M aq HCl (1×100 ml) 및 식염액(1×100 ml)으로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4) 진공에서 농축시켰다. 헵탄/에틸 아세테이트 = 9/1 => 7/3 (v/v)를 용출액으로 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 표제 화합물을 얻었다.
수득율: 3.91 g.
(e). 1-아세틸-6-아미노-7-메톡시-2,2,4-트리메틸-1,2-디하이드로퀴놀린
피페리딘 (8.0 ml)을 CH2Cl2 (80 ml) 중 실시예 15d에 기재된 화합물 (3.91 g)의 용액에 첨가하였다. 1.5 h 이후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 헵탄/에틸 아세테이트 = 9/1 => 7/3 (v/v)를 용출액으로 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 표제 화합물을 얻었다.
수득율: 2.2 g
(f). 비페닐-4-카르복실산 (1-아세틸-7-메톡시-2,2,4-트리메틸-1,2-디하이드로퀴놀린-6-일)-아미드
일반 공정 F: 실시예 15e에 기재된 화합물 (2.2 g), 톨루엔 (45 ml) 및 피리딘 (5 ml)의 혼합물에 4-비페닐카보닐 클로리드 (2.21 g)를 첨가하였다. 만약 반응이 실온에서 3 h 이후에 완료되지 않으면, 추가 분획의 4-비페닐카보닐 클로리드 (2.0 g)를 첨가하였다. 30 min 동안 교반을 계속하고, 이후 그 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (ca 100 ml)에서 취하고 포화 aq NaHCO3 (100 ml), 1 M aq HCl (3×100 ml) 및 식염액 (100 ml)으로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4) 진공에서 농축시켰다. 잔류물에 CH2Cl2 (ca 50 ml)를 첨가하고 여과로 고형분을 제거하고 폐기하였다. 여과물을 진공에서 농축시키고 헵탄/에틸 아세테이트 = 1/0 => 1/1 (v/v)를 용출액으로 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 표제 화합물을 얻었다.
수득율: 3.1 g.
(g). 비페닐-4-카르복실산 (1-아세틸-7-하이드록시-2,2,4-트리메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-아미드
일반 공정 G: 벤젠 (100 ml) 중 실시예 15f에 기재된 화합물 (3.1 g)의 용액에 알루미늄 트리클로리드 (5.6 g)를 첨가하고 그 반응 혼합물을 실온에서 20 h 동안 교반하였다. 반응을 H2O (ca 100 ml)로 소광시키고 격렬하게 교반하면서 혼합물의 pH를 2 M aq NaOH로서 pH 8에 맞추었다. 에틸 아세테이트 (ca 300 ml)를 첨가하고 유기층을 H2O (2×150 ml) 및 식염액 (1×150 ml)으로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 진공에서 농축시켜 생성물을 얻었으며 추가 정제 없이 사용하였다.
수득율: 3.5 g.
(h). 비페닐-4-카르복실산 [1-아세틸-2,2,4-트리메틸-7-(2-모폴린-4-일-에톡시)-4-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-일]-아미드
일반 공정 H: 실시예 15g에 기재된 화합물 (70 mg), N-(2-클로로에틸)-모폴린 하이드로클로리드 (31 mg), Cs2CO3 및 DMF (3 ml)의 혼합물을 출발 물질이 잔류하지 않을 때까지 50℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (15 ml)로 희석하고 물을 첨가하였다 (ca 15 ml). 유기층을 물 (3×15 ml)로 세척하고, 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 진공에서 농축시켰다. HCl을 함유하는 1,4-디옥산과 H2O의 혼합물로부터 동결건조시킴으로써 표제 화합물을 대응하는 HCl 염으로 얻었다.
수득율: 63 mg (HCl 염); MS-ESI: [M+H]+ = 618.6; HPLC: Rt = 19.49 min (방법 4).
실시예 16
비페닐-4-카르복실산 (1-아세틸-7-디메틸카바모일메톡시-2,2,4-트리메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-일)-아미드
일반 공정 H에 따라, 실시예 15g에 기재된 화합물 (79 mg)을 DMF (2 ml) 중 2-클로로-N,N-디메틸아세트아미드 (23 mg)와 Cs2CO3 (255 mg)로 알킬화하였다. CH3CN으로부터 결정화시킴으로써 표제 화합물을 정제하였다.
수득율: 15 mg; MS-ESI: [M+H]+ = 590.6; HPLC: Rt = 23.58 min (방법 5).
실시예 17
비페닐-4-카르복실산 [1-아세틸-2,2,4-트리메틸-4-페닐-7-(3-piperidin-1-일-프로폭시)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-일]-아미드
일반 공정 H에 따라, 실시예 15g에 기재된 화합물 (79 mg)을 DMF (2 ml) 중 N-(3-클로로프로필)피페리딘 하이드로클로리드 (37.4 mg)과 Cs2CO3 (255 mg)으로 알킬화하였다. CH3CN으로부터 결정화시킴으로써 표제 화합물을 정제하였다.
수득율: 83 mg (HCl 염); MS-ESI: [M+H]+ = 630.8; HPLC: Rt = 15.49 min (방법 5).
실시예 18
비페닐-4-카르복실산 [1-아세틸-2,2,4-트리메틸-4-페닐-7-(피리딘-2-일메톡시)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-일]-아미드
일반 공정 H에 따라, 실시예 15g에 기재된 화합물 (79 mg)을 DMF (2 ml) 중 2-피콜일 클로리드 하이드로클로리드 (31 mg)와 Cs2CO3 (255 mg)로 알킬화하였다. CH3CN으로부터 결정화시킴으로써 표제 화합물을 정제하였다.
수득율: 32 mg (HCl 염); MS-ESI: [M+H]+ = 596.6; HPLC: Rt = 22.41 min (방법 6).
실시예 19
비페닐-4-카르복실산 [1-아세틸-2,2,4-트리메틸-4-페닐-7-(피리딘-3-일메톡시)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-일]-아미드
일반 공정 H에 따라, 실시예 15g에 기재된 화합물 (79 mg)을 DMF (2 ml) 중 3-피콜일 클로리드 하이드로클로리드 (31 mg)와 Cs2CO3 (255 mg)로 알킬화하였다. CH3CN으로부터 결정화시킴으로써 표제 화합물을 정제하였다.
수득율: 36 mg (HCl 염); MS-ESI: [M+H]+ = 596.6; HPLC: Rt = 19.70 min (방법 6).
실시예 20
비페닐-4-카르복실산 [1-아세틸-2,2,4-트리메틸-4-페닐-7-(피리딘-4-일메톡시)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-일]-아미드
일반 공정 H에 따라, 실시예 15g에 기재된 화합물 (79 mg)을 DMF (2 ml) 중 4-피콜일 클로리드 하이드로클로리드 (31 mg)와 Cs2CO3 (255 mg)로 알킬화하였다. CH3CN으로부터 결정화시킴으로써 표제 화합물을 정제하였다.
수득율: 31 mg (HCl 염); MS-ESI: [M+H]+ = 596.4; HPLC: Rt = 17.09 min (방법 6).
실시예 21
비페닐-4-카르복실산 [1-아세틸-7-(2-디메틸아미노-에톡시)-2,2,4-트리메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-일]-아미드
일반 공정 H에 따라, 실시예 15g에 기재된 화합물 (79 mg)을 DMF (2 ml) 중 2-디메틸아미노에틸클로리드 하이드로클로리드 (27 mg)와 Cs2CO3 (255 mg)로 알킬화하였다. CH3CN으로부터 결정화시킴으로써 표제 화합물을 정제하였다.
수득율: 55 mg (HCl 염); MS-ESI: [M+H]+ = 576.6; HPLC: Rt = 14.94 min (방법 5).
실시예 22
비페닐-4-카르복실산 (1-아세틸-7-카바모일메톡시-2,2,4-트리메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-일)-아미드
일반 공정 H에 따라, 실시예 15g에 기재된 화합물 (79 mg)을 DMF (2 ml) 중 2-클로로아세트아미드 (18 mg)와 Cs2CO3 (255 mg)로 알킬화하였다. 제조용 HPLC (방법 A)로 표제 화합물을 정제하였다.
수득율: 60.2 mg; MS-ESI: [M+H]+ = 562.4; HPLC: Rt = 20.47 min (방법 5).
실시예 23
모폴린-4-카르복실산 (3-{1-아세틸-6-[(비페닐-4-카보닐)-아미노]-2,2,4-트리메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-일옥시}-프로필)-아미드
일반 공정 H에 따라, 실시예 15g에 기재된 화합물 (79 mg)을 DMF (2 ml) 중 모폴린-4-카르복실산 (3-클로로프로필)아미드 (40 mg)와 Cs2CO3 (255 mg)로 알킬화하였다. 제조용 HPLC (방법 A)로 표제 화합물을 정제하였다.
수득율: 52.4 mg; MS-ESI: [M+H]+ = 675.6; HPLC: Rt = 22.31 min (방법 5).
실시예 24
푸란-2-카르복실산 1-아세틸-6-(3,5-디브로모-벤조일아미노)-2,2,4-트리메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-일 에스테르
(a). N -(1-아세틸-7-메톡시-2,2,4-트리메틸-1,2-디하이드로퀴놀린-6-일)-3,5-디브로모-벤즈아미드
일반 공정 F에 따라, 실시예 15e에 기재된 화합물 (1.0 g)을 톨루엔 (9 ml)과 피리딘 (1 ml) 중 3,5-디브로모벤조일 클로리드 (1.72 g)로 아실화하였다. 헵탄/에틸 아세테이트 = 8/2 (v/v)를 용출액으로 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 표제 화합물을 얻었다.
수득율: 1.3 g
(b). N -(1-아세틸-7-하이드록시-2,2,4-트리메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-3,5-디브로모-벤즈아미드
일반 공정 G에 따라, 실시예 24a에 기재된 화합물 (1.3 g)을 벤젠 (50 ml) 중 AlCl3 (1.0 g)와 함께 교반하였다. 얻어진 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다.
수득율: 1.39 g
(c). 푸란-2-카르복실산 1-아세틸-6-(3,5-디브로모-벤조일아미노)-2,2,4-트리메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-일 에스테르
실시예 24b에 기재된 화합물 (100 mg), 푸로일 클로리드 (16 ㎕) 및 DIPEA (60 ㎕) 및 CH2Cl2 (5 ml)의 혼합물을 출발 물질이 잔류하지 않을 때까지 실온에서 교반하였다. 물을 첨가하고 유기층을 분리하고, 식염액으로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 진공에서 농축시켰다. 제조용 HPLC (방법 A)로 표제 화합물을 정제하였다.
수득율: 47 mg; MS-ESI: [M+H]+ = 681.2; HPLC: Rt = 31.6 min (방법 2).
실시예 25
N -[1-아세틸-7-(2-아미노-에톡시)-2,2,4-트리메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-일]-3,5-디브로모-벤즈아미드
일반 공정 I: CH2Cl2 (5 ml) 중 실시예 24b에 기재된 화합물 (100 mg), tert-부틸 N-(2-하이드록시에틸)카바메이트 (29 mg), DtBAD (79 mg), DIPEA (60 ㎕) 및 트리페닐포스핀과 결합된 과량의 중합체의 혼합물을 실온에서 출발 물질이 잔류하지 않을 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 물과 식염액으로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4) 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 CH3CN (ca 1 ml)에서 취하고 몇방울의 TFA를 첨가하여 tert-부틸카바메이트의 절단을 촉진시켰다. 제조용 HPLC (방법 A)로 표제 화합물을 정제하였다.
수득율: 17 mg (TFA 염); MS-ESI: [M+H]+ = 630.2; HPLC: Rt = 15.6 min (방법 2).
실시예 26
{2-[1-아세틸-6-(3,5-디메틸-벤조일아미노)-2,2,4-트리메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-일옥시]-에틸}-카밤산 tert -부틸 에스테르
(a). N -(1-아세틸-7-메톡시-2,2,4-트리메틸-1,2-디하이드로퀴놀린-6-일)-3,5-디메틸-벤즈아미드
일반 공정 F에 따라, 실시예 15e에 기재된 화합물 (1.0 g)을 톨루엔 (9 ml)과 피리딘 (1 ml) 중 3,5-디메틸벤조일 클로리드 (0.97 g)로 아실화하였다. 헵탄/에틸 아세테이트 = 8/2 (v/v)를 용출액으로 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 표제 화합물을 얻었다.
수득율: 1.1 g
(b). N -(1-아세틸-7-하이드록시-2,2,4-트리메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-3,5-디메틸벤즈아미드
일반 공정 G에 따라, 실시예 26a에 기재된 화합물 (1.1 g)을 벤젠 (50 ml) 중 AlCl3 (1.0 g)와 함께 교반하였다. 얻어진 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다.
수득율: 1.3 g
(c). {2-[1-아세틸-6-(3,5-디메틸-벤조일아미노)-2,2,4-트리메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-일옥시]-에틸}-카밤산 tert -부틸 에스테르
일반 공정 I에 따라, 실시예 26b에 기재된 화합물 (100 mg)을 CH2Cl2 (5 ml) 중 tert-부틸 N-(2-하이드록시에틸)카바메이트 (37 mg), DtBAD (101 mg), DIPEA (77 ㎕) 및 트리페닐포스핀과 결합된 과량의 중합체로 알킬화하였다. 이 경우 tert-부틸카바메이트가 절단되지 않았으며, 제조용 HPLC (방법 A) 및 동결건조 이후 표제 생성물을 얻었다.
수득율: 38 mg; MS-ESI: [M+H]+ = 600.4; HPLC: Rt = 33.1 min (방법 2).
실시예 27
N -[1-아세틸-7-(푸란-2-일메톡시)-2,2,4-트리메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-일]-3,5-디메틸-벤즈아미드
일반 공정 I에 따라, 실시예 26b에 기재된 화합물 (100 mg)을 CH2Cl2 (5 ml) 중 2-(하이드록시메틸)푸란 (21 ㎕), DtBAD (101 mg), DIPEA (77 ㎕) 및 트리페닐포스핀과 결합된 과량의 중합체로 알킬화하였다. 표제 화합물을 제조용 HPLC (방법 A)로 정제하였으며, 이어서 동결건조시켰다.
수득율: 16 mg; MS-ESI: [M+H]+ = 537.4; HPLC: Rt = 32.8 min (방법 2).
실시예 28
N -[1-아세틸-2,2,4-트리메틸-4-페닐-7-(피리딘-4-일메톡시)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-일]-3,5-디클로로-벤즈아미드
(a). N -(1-아세틸-7-메톡시-2,2,4-트리메틸-1,2-디하이드로퀴놀린-6-일)-3,5-디클로로-벤즈아미드
일반 공정 F에 따라, 실시예 15e에 기재된 화합물 (1.0 g)을 톨루엔 (9 ml)과 피리딘 (1 ml) 중 3,5-디클로로벤조일 클로리드 (1.2 g)로 아실화하였다. 헵탄/에틸 아세테이트 = 8/2 (v/v)를 용출액으로 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 표제 화합물을 얻었다.
수득율: 1.47 g
(b). N -(1-아세틸-7-하이드록시-2,2,4-트리메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-3,5-디클로로벤즈아미드
일반 공정 G에 따라, 실시예 28a에 기재된 화합물 (1.47 g)을 벤젠 (75 ml) 중 AlCl3 (1.5 g)와 함께 교반하였다. 얻어진 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다.
수득율: 1.51 g
(c). N -[1-아세틸-2,2,4-트리메틸-4-페닐-7-(피리딘-4-일메톡시)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-일]-3,5-디클로로-벤즈아미드
일반 공정 H에 따라, 실시예 28b에 기재된 화합물 (100 mg)을 DMF (1 ml)와 CH2Cl2 (4 ml)의 혼합물 중 4-피콜일 클로리드 하이드로클로리드 (36 mg) 및 Cs2CO3 (255 mg)로 알킬화하였다. 제조용 HPLC (방법 A), 이어서 동결건조 이후 표제 화합물을 대응하는 TFA 염으로 얻었다.
수득율: 35 mg (TFA 염); MS-ESI: [M+H]+ = 588.4; HPLC: Rt = 18.0 min (방법 2).
실시예 29
N -[1-아세틸-2,2,4-트리메틸-4-페닐-7-(2-pyrrolidin-1-일-에톡시)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-일]-3,5-디메틸-벤즈아미드
일반 공정 J: CH2Cl2 (5 ml) 중 실시예 26b (100 mg)에 기재된 화합물, 2-클로로에틸피롤리딘 하이드로클로리드 (41 mg) 및 DIPEA (77 ㎕)의 혼합물을 실온에서 출발 물질이 잔류하지 않을 때까지 교반하였다. 물을 첨가하고 유기층을 분리하고, 식염액으로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 진공에서 농축시켰다. 제조용 HPLC에 의한 정제, 이어서 동결건조로 표제 화합물을 대응하는 TFA 염으로 얻었다.
수득율: 104 mg (TFA 염); MS-ESI: [M+H]+ = 554.4; HPLC: Rt = 15.2 min (방법 2).
실시예 30
N -[1-아세틸-2,2,4-트리메틸-7-(5-메틸-이소옥사졸-3-일메톡시)-4-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로--퀴놀린-6-일]-3,5-디메틸-벤즈아미드
일반 공정 J에 따라, 실시예 26b에 기재된 화합물 (100 mg)을 CH2Cl2 (5 ml) 중 (클로로메틸)-5-메틸이소옥사졸 (32 mg) 및 DIPEA (77 ㎕)로 알킬화하였다. 제조용 HPLC에 의한 정제 (방법 A), 이어서 동결건조로 표제 화합물을 얻었다.
수득율: 41 mg; MS-ESI: [M+H]+ = 552.4; HPLC: Rt = 31.3 min (방법 2).
실시예 31
N -[1-아세틸-7-(2-디에틸아미노-에톡시)-2,2,4-트리메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-일]-3,5-디메틸-벤즈아미드; 트리플루오로-아세트산과의 화합물
일반 공정 J에 따라, 실시예 26b에 기재된 화합물 (100 mg)을 CH2Cl2 (5 ml) 중 N,N-디에틸아미노에틸클로리드 하이드로클로리드 (42 mg) 및 DIPEA (77 ㎕)로 알킬화하였다. 제조용 HPLC에 의한 정제 (방법 A), 이어서 동결건조로 표제 화합물을 대응하는 TFA 염으로 얻었다.
수득율: 43 mg (TFA 염); MS-ESI: [M+H]+ = 556.4; HPLC: Rt = 15.2 min (방법 2).
실시예 32
N -[1-아세틸-2,2,4-트리메틸-4-페닐-7-(피리딘-4-일메톡시)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-일]-5-브로모-2-메틸아미노-벤즈아미드
(a). N -(1-아세틸-7-메톡시-2,2,4-트리메틸-1,2-디하이드로퀴놀린-6-일)-5-브로모-2-메틸아미노-벤즈아미드
일반 공정 F에 따라, 실시예 15e에 기재된 화합물 (1.0 g)을 톨루엔 (9 ml)과 피리딘 (1 ml) 중 5-브로모-2-메틸아미노-벤조일 클로리드 (1.43 g)로 아실화하였다. 헵탄/에틸 아세테이트 = 8/2 (v/v)를 용출액으로 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 표제 화합물을 얻었다.
수득율: 595 mg
(b). N -(1-아세틸-7-하이드록시-2,2,4-트리메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5-브로모-2-메틸아미노-벤즈아미드
일반 공정 G에 따라, 실시예 32a에 기재된 화합물 (595 mg)을 벤젠 (50 ml) 중 AlCl3 (0.75 g)와 함께 교반하였다. 얻어진 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다.
수득율: 437 mg
(c). N -[1-아세틸-2,2,4-트리메틸-4-페닐-7-(피리딘-4-일메톡시)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-일]-5-브로모-2-메틸아미노-벤즈아미드
일반 공정 H에 따라, 실시예 32b에 기재된 화합물 (44 mg)을 DMF (1 ml)와 CH2Cl2 (4 ml)의 혼합물 중 4-피콜일 클로리드 하이드로클로리드 (15 mg)와 Cs2CO3 (ca 100 mg)로 알킬화하였다. 제조용 HPLC (방법 B) 이후 표제 화합물을 대응하는 TFA 염으로 얻었다.
수득율: 18 mg (TFA 염); MS-ESI: [M+H]+ = 629.4; HPLC: Rt = 18.1 min (방법 2).
실시예 33
푸란-2-카르복실산 (1-아세틸-7-디메틸아미노-2,2,4-트리메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-일)-아미드
(a). (2,2,4-트리메틸-1,2-디하이드로퀴놀린-6-일)-카밤산 tert -부틸 에스테르
무수 아세톤 (600 ml) 중 N-Boc-1,4-페닐렌디아민 (75 g), MgSO4 (216 g), 4-tert-부틸카테콜 (1.8 g) 및 요오드 (4.7 g)의 혼합물을 20 h 동안 환류시켰다. 여과로 MgSO4를 제거하고 여과물을 진공에서 농축시켰다. 헵탄/에틸 아세테이트 = 8/2 (v/v)를 용출액으로 사용하여 실리카겔의 쇼트 플러그 상에서 잔류물을 크로마토그래피 처리하여 브라운 오일의 생성물을 얻었다.
수득율: 41 g.
(b). (1-아세틸-2,2,4-트리메틸-1,2-디하이드로퀴놀린-6-일)-카밤산 tert -부틸 에스테르
피리딘 (200 ml)과 CH2Cl2 (200 ml) 중 실시예 33a에 기재된 화합물 (41 g)의 용액을 0℃로 냉각하고. CH2Cl2 (50 ml) 중 아세틸 클로리드 (21 ml)를 적가하였다. 완전히 첨가한 이후 혼합물을 실온에서 3 h 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 (2 L) 및 H2O (2 L)를 첨가하고 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4) 진공에서 농축시켰다. 에틸 아세테이트로부터 결정화시킴으로써 표제 화합물을 얻었다.
수득율: 23 g.
(c). 1-아세틸-6-아미노-2,2,4-트리메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린
일반 공정 G에 따라, 실시예 33b에 기재된 화합물 (33.3 g)을 벤젠 (700 ml) 중 AlCl3 (40.4 g)와 함께 교반하였다. 헵탄/에틸 아세테이트 = 8/2 (v/v)를 용출액으로 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 생성물을 정제하였다.
수득율: 22.4 g
(d). (1-아세틸-2,2,4-트리메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-카밤산 9-플루오레닐메틸 에스테르
피리딘 (6.4 ml)을 THF (300 ml) 중 실시예 33c에 기재된 화합물 (22.4 g)의 용액에 첨가하고 제조된 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. THF (100 ml) 중 FmocCl (20.7 g)의 용액을 적가하고 완전히 첨가한 이후 혼합물을 실온에서 1 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 에틸 아세테이트 (800 ml) 및 0.3 M aq HCl (500 ml)을 첨가하였다. 유기층을 분리하고 0.3 M HCl (2×500 ml), H2O (500 ml) 및 식염액 (500 ml)으로 세척하고, 이어서 건조시키고 (MgSO4) 진공에서 농축시켰다. 추가 정제 없이 생성물을 다음 단계에 사용하였다.
수득율: 43 g
(e) (1-아세틸-2,2,4-트리메틸-7-니트로-4-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-카밤산 9-플루오레닐메틸 에스테르
CH2Cl2 (230 ml) 중 실시예 33d에 기재된 화합물 (43 g)과 아세트산 (230 ml)의 혼합물에 10분의 기간에 걸쳐 발연 질산 (3.07 ml)을 적가하였다. 출발 물질이 완전 전환될 때까지 반응 혼합물을 교반하고 이후 H2O (150 ml)를 첨가하였다. 수성 층을 분리하고 CH2Cl2 (150 ml)로 추출하였다. 수득한 유기층을 포화 aq NaHCO3 (3×200 ml) 및 식염액 (200 ml)으로 세척하고, 이어서 MgSO4 상에서 건조 및 여과하였다. 메탄올 (ca 200 ml)을 첨가하고 CH2Cl2를 진공에서 주의하여 제거하고, 이후 그 혼합물을 실온에서 밤새 방치하였다. 밝은 옐로우 결정을 여과로 수집하였으며 진공에서 건조시켰다 (MgSO4).
수득율: 29.3 g.
(f). (1-아세틸-7-아미노-2,2,4-트리메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-카밤산 9-플루오레닐메틸 에스테르
일반 공정 E에 따라, 실시예 33e에 기재된 화합물 (20 g)을 THF (ca 600 ml) 중 아연 분말 (45 g)과 아세트산 (20 ml)을 사용하여 환원시켜, 생성물을 얻었으며 다음 단계에 그대로 사용하였다.
수득율: 21 g
(g) (1-아세틸-7-디메틸아미노-2,2,4-트리메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-카밤산 9-플루오레닐메틸 에스테르
포름알데히드 수용액 (37 %, 3.8 ml)을 메탄올 (200 ml) 중 실시예 33f에 기재된 화합물 (12 g), 아세트산 (15.7 ml) 및 소듐 시아노보로하이드리드 (2.9 g)의 용액에 첨가하였으며, 발열 반응을 일으키게 되고 화이트 침전을 형성하게 된다. 추가량의 MeOH를 교반하면서 여과물에 첨가하였다. 15분 동안 교반 이후, 침전을 여과로 수집하고 MeOH/H2O = 1/1 (v/v)로 세척하였다. 여과물을 일부 농축시켜 더 고형인 물질을 얻었으며 이를 다시 수집하였다. 수득한 고체를 CH2Cl2/MeOH로부터 재결정화하여 디메틸화 화합물을 얻었다.
수득율: 9.7 g
(h). 1-아세틸-6-아미노-7-디메틸아미노-2,2,4-트리메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린
피페리딘 (7.7 ml)을 CH2Cl2 (70 ml) 중 실시예 33g에 기재된 화합물 (4.5 g)의 용액에 첨가하였다. 24 h 이후, 반응 혼합물을 CH2Cl2 (100 ml)로 희석하고 그리고 0.5 M aq HCl (2 150 ml), 물 (100 ml) 및 식염액 (1 ml)으로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4) 전체 부피가 200 ml가 되도록 희석하였다. 이 표제 화합물의 스탁 용액 (ca 13.8 mg/ml)을 다음 반응에 대해 사용하였다.
(i). 푸란-2-카르복실산 (1-아세틸-7-디메틸아미노-2,2,4-트리메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-일)-아미드
트리에틸아민 (38 ㎕) 및 2-푸로일 클로리드 (27 ㎕)를 CH2Cl2 (10 ml) 중 실시예 33h에 기재된 화합물 (96.6 mg)의 용액에 첨가하고 출발 물질이 완전한 전환이 얻어질 때까지 제조된 혼합물을 교반하였다. 헵탄/에틸 아세테이트 = 1/0 => 0/1 (v/v)를 용출액으로 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 표제 화합물물을 정제하였다.
수득율: 5.5 mg. MS-ESI: [M+H]+ = 446.2; HPLC: Rt = 19.02 min (방법 2).
실시예 34
5-메틸-티오펜-2-카르복실산 (1-아세틸-7-디메틸아미노-2,2,4-트리메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-일)-아미드
일반 공정 A에 따라, 실시예 33h에 기재된 화합물 (96.6 mg)을 CH2Cl2 (10 ml) 중 5-메틸티오펜-2-카르복실산 (39.1 mg), HATU (157 mg) 및 DIPEA (239 ㎕)로 아실화하였다. 제조용 HPLC로 표제 화합물을 정제하였다 (방법 B).
수득율: 35.5 mg; MS-ESI: [M+H]+ = 476.2; HPLC: Rt = 21.26 min (방법 2).
실시예 35
비페닐-4-카르복실산 (1-아세틸-7-디메틸아미노-2,2,4-트리메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-일)-아미드
일반 공정 A에 따라, 실시예 33h에 기재된 화합물 (96.6 mg)을 CH2Cl2 (10 ml) 중 4-비페닐카르복실산 (54.4 mg), HATU (157 mg) 및 DIPEA (239 ㎕)로 아실화하였다. 제조용 HPLC로 표제 화합물을 정제하였다 (방법 B).
수득율: 31.5 mg; MS-ESI: [M+H]+ = 532.4; HPLC: Rt = 24.92 min (방법 2).
실시예 36
N -(1-아세틸-7-디메틸아미노-2,2,4-트리메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-일)-3,5-디브로모-벤즈아미드
일반 공정 A에 따라, 실시예 33h에 기재된 화합물 (96.6 mg)을 CH2Cl2 (10 ml) 중 3,5-디브로모벤조산 (77 mg), HATU (157 mg) 및 DIPEA (239 ㎕)로 아실화하였다. CH2Cl2/CH3CN으로부터 재결정화시킴으로써 표제 화합물을 정제하였다.
수득율: 24.3 mg; MS-ESI: [M+H]+ = 614.2; HPLC: Rt = 27.71 min (방법 2).
실시예 37
사이클로펜탄카르복실산 (1-아세틸-7-디메틸아미노-2,2,4-트리메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-일)-아미드
일반 공정 A에 따라, 실시예 33h에 기재된 화합물 (137 mg)을 CH2Cl2 (10 ml) 중 사이클로펜탄카르복실산 (128 ㎕), HATU (224 mg) 및 DIPEA (400 ㎕)로 아실화하였다. 헵탄/에틸 아세테이트 = 1/0 => 0/1 (v/v)를 용출액으로 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 표제 화합물물을 정제하였다.
수득율: 148 mg; MS-ESI: [M+H]+ = 448.4; HPLC: Rt = 12.93 min (방법 1).
실시예 38
N -(1-아세틸-7-디메틸아미노-2,2,4-트리메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-일)-이소부티르아미드
일반 공정 A에 따라, 실시예 33h에 기재된 화합물 (137 mg)을 CH2Cl2 (10 ml) 중 이소부티르산 (110 ㎕), HATU (224 mg) 및 DIPEA (400 ㎕)로 아실화하였다. 헵탄/에틸 아세테이트 = 1/0 => 0/1 (v/v)를 용출액으로 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 표제 화합물물을 정제하였다.
수득율: 43 mg; MS-ESI: [M+H]+ = 422.4; HPLC: Rt = 9.99 min (방법 1).
실시예 39
푸란-2-카르복실산 (1-아세틸-7-푸란-2-일카보닐아미노-2,2,4-트리메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-아미드
CH2Cl2 (1 ml) 중 실시예 33f에 기재된 화합물 (150 mg)과 트리에틸아민 (43 ㎕)의 용액에 2-푸로일 클로리드 (30 ㎕)를 첨가하였다. 출발 물질이 완전히 소진된 이후, 1 M 수성 HCl을 첨가하고, 이어서 피페리딘 (1 ml)을 첨가함으로써 유기층을 분리하고 제조된 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 1 M 수성 HCl로 세척하고, 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4) 진공에서 농축시켰다. 헵탄/에틸 아세테이트 = 1/0 => 0/1 (v/v)를 용출액으로 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피, 이어서 제조용 HPLC (방법 A)로 표제 화합물물을 정제하였다.
수득율: 18 mg; MS-ESI: [M+H]+ = 512.4; HPLC: Rt = 19.92 min (방법 2).
실시예 40
5-메틸-티오펜-2-카르복실산 (1-아세틸-2,2,4-트리메틸-4-페닐-7-프로필아미노-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-일)-아미드
(a). 1-아세틸-6-아미노-2,2,4-트리메틸-4-페닐-7-프로필아미노-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린
일반 공정 K: 실시예 33f에 기재된 화합물 (750 mg), 아세트산 (953 ㎕), 소듐 시아노보로하이드리드 (135 mg) 및 MeOH (10 ml)의 혼합물에 프로피온알데히드 (94.2 ㎕)를 첨가하였다. 혼합물을 18 h 동안 교반하였으며, 물을 첨가하고 여과에 의해 침전을 수집하였다. CH2Cl2 (10 ml)에서 침전을 취하고, 피페리딘 (1 ml)을 첨가하였으며 제조된 혼합물을 18 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 M 수성 HCl로 세척하였으며, 유기층을 분리하고 전체 부피가 50 ml가 되도록 희석하였다. 이 용액을 다음 반응에 사용하였다.
(b). 5-메틸-티오펜-2-카르복실산 (1-아세틸-2,2,4-트리메틸-4-페닐-7-프로필아미노-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-일)-아미드
일반 공정 A에 따라, 실시예 40a에 기재된 화합물 (100 mg)을 CH2Cl2 (10 ml) 중 5-메틸티오펜-2-카르복실산 (39.1 mg), HATU (157 mg) 및 DIPEA (239 ㎕)로 아실화하였다. 제조용 HPLC로 표제 화합물을 정제하였으며 동결건조시켰다.
수득율: 18.3 mg; MS-ESI: [M+H]+ = 490.4; HPLC: Rt = 23.96 min (방법 2).
실시예 41
비페닐-4-카르복실산 (1-아세틸-7-에틸아미노-2,2,4-트리메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-일)-아미드
(a). 1-아세틸-6-아미노-7-에틸아미노-2,2,4-트리메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린
일반 공정 K에 따라, 실시예 33f에 기재된 화합물 (750 mg)을 아세트알데히드 (73.3 ㎕)를 사용하여 알킬화하고, 피페리딘 (1 ml)으로 탈보호화하였으며 이후 CH2Cl2에서 표제 화합물의 용액을 워크업 및 희석시켰다.
(b). 비페닐-4-카르복실산 (1-아세틸-7-에틸아미노-2,2,4-트리메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-일)-아미드
일반 공정 A에 따라, 실시예 41a에 기재된 화합물 (100 mg)을 CH2Cl2 (10 ml) 중 4-비페닐카르복실산 (54.4 mg), HATU (157 mg) 및 DIPEA (239 ㎕)로 아실화하였다. 제조용 HPLC로 표제 화합물을 정제하였으며 동결건조시켰다.
수득율: 9.8 mg; MS-ESI: [M+H]+ = 532.4; HPLC: Rt = 25.55 min (방법 2).
실시예 42
5-메틸-티오펜-2-카르복실산 {1-아세틸-2,2,4-트리메틸-4-페닐-7-[(피리딘-4-일메틸)-아미노]-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-일}-아미드
(a). 1-아세틸-6-아미노-2,2,4-트리메틸-4-페닐-7-[(피리딘-4-일메틸)-아미노]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린
일반 공정 K에 따라, 실시예 33f에 기재된 화합물 (750 mg)을 4-피리딘카복스알데히드 (125 ㎕)를 사용하여 알킬화하고, 피페리딘 (1 ml)으로 탈보호화하였으며 이후 CH2Cl2에서 표제 화합물의 용액을 워크업 및 희석시켰다.
(b). 5-메틸-티오펜-2-카르복실산 {1-아세틸-2,2,4-트리메틸-4-페닐-7-[(피리딘-4-일메틸)-아미노]-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-일}-아미드
일반 공정 A에 따라, 실시예 42a에 기재된 화합물 (114 mg)을 CH2Cl2 (10 ml) 중 5-메틸티오펜-2-카르복실산 (39.1 mg), HATU (157 mg) 및 DIPEA (239 ㎕)로 아실화하였다. 제조용 HPLC로 표제 화합물을 정제하였으며 동결건조시켰다.
수득율: 51 mg; MS-ESI: [M+H]+ = 539.4; HPLC: Rt = 13.19 min (방법 2).
실시예 43
5-메틸-티오펜-2-카르복실산 {1-아세틸-2,2,4-트리메틸-4-페닐-7-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-일}-아미드
(a). 1-아세틸-6-아미노-2,2,4-트리메틸-4-페닐-7-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린
일반 공정 K에 따라, 실시예 33f에 기재된 화합물 (750 mg)을3-피리딘카복스알데히드 (125 ㎕)를 사용하여 알킬화하고, 피페리딘 (1 ml)으로 탈보호화하였으며 이후 CH2Cl2에서 표제 화합물의 용액을 워크업 및 희석시켰다.
(b). 5-메틸-티오펜-2-카르복실산 {1-아세틸-2,2,4-트리메틸-4-페닐-7-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-일}-아미드
일반 공정 A에 따라, 실시예 43a에 기재된 화합물 (114 mg)을 CH2Cl2 (10 ml) 중 5-메틸티오펜-2-카르복실산 (39.1 mg), HATU (157 mg) 및 DIPEA (239 ㎕)로 아실화하였다. 제조용 HPLC로 표제 화합물을 정제하였으며 동결건조시켰다.
수득율: 44 mg; MS-ESI: [M+H]+ = 539.4; HPLC: Rt = 13.45 min (방법 2).
실시예 44
N -(1-아세틸-7-iso부틸아미노-2,2,4-트리메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-일)-3,5-디브로모-벤즈아미드
(a). 1-아세틸-6-아미노-7-iso부틸아미노-2,2,4-트리메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린
일반 공정 K에 따라, 실시예 33f에 기재된 화합물 (750 mg)을 이소부티르알데히드 (119 ㎕)로 알킬화하고, 피페리딘 (1 ml)으로 탈보호화하였으며 이후 CH2Cl2에서 표제 화합물의 용액을 워크업 및 희석시켰다.
(b). N -(1-아세틸-7-iso부틸아미노-2,2,4-트리메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-일)-3,5-디브로모-벤즈아미드
일반 공정 A에 따라, 실시예 44a에 기재된 화합물 (114 mg)을 CH2Cl2 (10 ml) 중 3,5-디브로모벤조산 (77 mg), HATU (157 mg) 및 DIPEA (239 ㎕)로 아실화하였다. 제조용 HPLC로 표제 화합물을 정제하였으며 동결건조시켰다.
수득율: 54 mg; MS-ESI: [M+H]+ = 642.4; HPLC: Rt = 29.47 min (방법 2).
실시예 45
비페닐-4-카르복실산 (1-아세틸-7-벤질아미노-2,2,4-트리메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-일)-아미드
(a). 1-아세틸-6-아미노-7-벤질아미노-2,2,4-트리메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린
일반 공정 K에 따라, 실시예 33f에 기재된 화합물 (750 mg)을 벤즈알데히드 (133 ㎕)로 알킬화하고, 피페리딘 (1 ml)으로 탈보호화하였으며 이후 CH2Cl2에서 표제 화합물의 용액을 워크업 및 희석시켰다.
(b). 비페닐-4-카르복실산 (1-아세틸-7-벤질아미노-2,2,4-트리메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-일)-아미드
일반 공정 A에 따라, 실시예 45a에 기재된 화합물 (113 mg)을 CH2Cl2 (10 ml) 중 4-비페닐카르복실산 (54.4 mg), HATU (157 mg) 및 DIPEA (239 ㎕)로 아실화하였다. 제조용 HPLC로 표제 화합물을 정제하였으며 동결건조시켰다.
수득율: 114 mg; MS-ESI: [M+H]+ = 594.4; HPLC: Rt = 26.46 min (방법 2).
실시예 46
5-메틸-티오펜-2-카르복실산 (1-아세틸-7-벤질아미노-2,2,4-트리메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-일)-아미드
일반 공정 A에 따라, 실시예 45a에 기재된 화합물 (113 mg)을 CH2Cl2 (10 ml) 중 5-메틸티오펜-2-카르복실산 (39.1 mg), HATU (157 mg) and DIPEA (239 ㎕)로 아실화하였다. 제조용 HPLC로 표제 화합물을 정제하였으며 동결건조시켰다.
수득율: 107 mg; MS-ESI: [M+H]+ = 538.4; HPLC: Rt = 18.59 min (방법 2).
실시예 47
N -{1-아세틸-2,2,4-트리메틸-4-페닐-7-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-일}-3,5-디브로모-벤즈아미드
일반 공정 A에 따라, 실시예 43a에 기재된 화합물 (114 mg)을 CH2Cl2 (10 ml) 중 3,5-디브로모벤조산 (77 mg), HATU (157 mg) and DIPEA (239 ㎕)로 아실화하였다. 제조용 HPLC로 표제 화합물을 정제하였으며 동결건조시켰다.
수득율: 41 mg; MS-ESI: [M+H]+ = 677.2; HPLC: Rt = 14.88 min (방법 2).
실시예 48
N -(1-아세틸-7-디메틸아미노-4-메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-일)-3,5-디브로모-벤즈아미드
(a). 4-메틸-1,2-디하이드로퀴놀린
THF 중 레피딘 (10.0 g)의 용액을 -78℃까지 냉각하고, 이후 THF (1 M, 70 ml) 중 BH3·HF 용액을 첨가하였다. 2 h 이후, 톨루엔 (3.5 M, 40 ml) 중 소듐 비스(2-메톡시-에톡시)알루미늄 디하이드리드 용액을 첨가하고 그리고 반응 혼합물을 추가 2 h 동안 교반하였다. 물을 첨가하고 그 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4) 그리고 부분적으로 진공에서 농축시켜 표제 화합물의 결정화를 유발시켰다. 여과로 결정을 수집하고 진공에서 건조시켜 3.5 g을 얻었다. 잔류하는 모액을 진공에서 농축하였으며 헵탄/에틸 아세테이트 = 0/1 => 1/0 ( (v/v)를 용출액으로 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 표제 화합물 추가 4.4 g을 얻었다.
수득율: 7.9 g.
(b).1-아세틸-4-메틸-1,2-디하이드로퀴놀린
일반 공정 C에 따라, 실시예 48a에 기재된 화합물 (7.9 g)을 0℃에서 CH2Cl2 (50 ml) 중 아세틸 클로리드 (11.8 ml)와 DMA (34 ml)로 아실화하였다. 헵탄/에틸 아세테이트 = 6/4를 용출액으로 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 표제 화합물을 정제하였다.
수득율: 8.8 g
(c). 1-아세틸-4-메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린
일반 공정 G에 따라, 실시예 48b에 기재된 화합물 (8.8 g)을 벤젠 (250 ml) 중 AlCl3 (18.8 g)와 함께 교반하였다. 얻어진 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다.
수득율: 12.0 g
(d). 1-아세틸-4-메틸-6-니트로-4-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린
CH2Cl2 (50 ml) 중 실시예 48c에 기재된 화합물 (5.0 g)과 아세트산 무수물 (189 ㎕)의 용액에 발연 HNO3 (9.4 ml)을 적가하였다. 반응이 완결된 이후, 물을 첨가하고 유기층을 식염액으로 세척하고, 분리하였으며 진공에서 농축시켰다. 헵탄/에틸 아세테이트 = 6/4 (v/v)를 용출액으로 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 표제 화합물을 정제하였다.
수득율: 3.86 g
(e). 1-아세틸-6-아미노-4-메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린
일반 공정 E에 따라, 실시예 48d에기재된 화합물 (3.86 g)을 THF (ca 250 ml) 중 아연 분말 (16 g)과 아세트산 (7 ml)을 사용하여 환원시켜, 생성물을 얻었으며 다음 단계에 그대로 사용하였다.
수득율: 2.2 g
(f). (1-아세틸-4-메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-카밤산 9-플루오레닐메틸 에스테르
피리딘 (314 ㎕)을 THF (10 ml) 중 실시예 48e에 기재된 화합물 (1.0 g)의 용액에 첨가하였으며 제조된 혼합물을 0℃까지 냉각시켰다. FmocCl (1.01 g)을 첨가하고 그 혼합물을 실온에서 18 h 동안 교반하고, 이후 그 시간에 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 헵탄/에틸 아세테이트 = 6/4 (v/v)를 용출액으로 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 표제 화합물을 정제하였다.
수득율: 950 mg
(g). (1-아세틸-4-메틸-7-니트로-4-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-카밤산 9-플루오레닐메틸 에스테르
CH2Cl2 (5 ml) 중 실시예 48f에 기재된 화합물 (850 mg)과 아세트산 무수물 (17 ㎕)의 용액에 발연 HNO3 (842 ㎕)을 적가하였다. 반응이 완료된 이후, 물을 첨가하었으며 유기 v을 식염액으로 세척하고, 분리하였으며 진공에서 농축시켰다. 헵탄/에틸 아세테이트 = 9/1 => 0/1 (v/v)를 용출액으로 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 표제 화합물을 정제하였다.
수득율: 714 mg
(h). (1-아세틸-7-아미노-4-메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-카밤산 9-플루오레닐메틸 에스테르
일반 공정 E에 따라, 실시예 48g에 기재된 화합물 (2.37 g)을 THF (ca 50 ml) 중 아연 분말 (5.6 g)과 아세트산 (2.4 ml)을 사용하여 환원시켜, 생성물을 얻었으며 다음 단계에 그대로 사용하였다.
수득율: 2.66 g
(i). (1-아세틸-7-디메틸아미노-4-메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-카밤산 9-플루오레닐메틸 에스테르
포름알데히드 (37 %, 650 ㎕)의 수용액을 메탄올 (50 ml) 중 실시예 48h에 기재된 화합물 (2.66 g), 아세트산 (3.1 ml) 및 소듐 시아노보로하이드리드 (232 mg)의 용액에 첨가하였으며, 제조된 혼합물을 18 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 잔류물을 에틸 아세테이트에서 취하고 물과 식염액으로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4) 진공에서 농축시켰다. 헵탄/에틸 아세테이트 = 9/1 => 0/1 (v/v)를 용출액으로 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 표제 화합물을 정제하였다.
수득율: 1.0 g
(j). 1-아세틸-6-아미노-7-디메틸아미노-4-메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린
피페리딘 (1.8 ml)을 CH2Cl2 (20 ml) 중 실시예 48i에 기재된 화합물 (1 g)의 용액에 첨가하고 출발 물질이 잔류하지 않을 때까지 그 혼합물을 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하였으며, 헵탄/에틸 아세테이트 = 9/1 => 0/1 (v/v)를 용출액으로 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 표제 화합물을 정제하였다.
수득율: 370 mg.
(k). N -(1-아세틸-7-디메틸아미노-4-메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-일)-3,5-디브로모-벤즈아미드
일반 공정 A에 따라, 실시예 48j에 기재된 화합물 (74 mg)을 CH2Cl2 (3 ml) 중 3,5-디브로모벤조산 (70 mg), HATU (131 mg) 및 DIPEA (120 ㎕)로 아실화하였다. 제조용 HPLC로 표제 화합물을 정제하였으며 동결건조시켰다.
수득율: 82 mg; MS-ESI: [M+H]+ = 586.2; HPLC: Rt = 22.40 min (방법 2).
실시예 49
5-브로모-티오펜-2-카르복실산 (1-아세틸-7-디메틸아미노-4-메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-일)-아미드
일반 공정 A에 따라, CH2Cl2 (3 ml) 중 실시예 48j에 기재된 화합물 (74 mg)을 5-브로모티오펜-2-카르복실산 (52 mg), HATU (131 mg) 및 DIPEA (120 ㎕)로 아실화하였다. 제조용 HPLC로 표제 화합물을 정제하였으며 동결건조시켰다.
수득율: 69 mg; MS-ESI: [M+H]+ = 514.2; HPLC: Rt = 17.01 min (방법 2).
실시예 50
5-클로로-티오펜-2-카르복실산 (1-아세틸-7-디메틸아미노-4-메틸-4-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-일)-아미드
일반 공정 A에 따라, 실시예 48j에 기재된 화합물 (74 mg)을 CH2Cl2 (3 ml) 중 5-클로로티오펜-2-카르복실산 (52 mg), HATU (131 mg) 및 DIPEA (120 ㎕)로 아실화하였다. 제조용 HPLC로 표제 화합물을 정제하였으며 동결건조시켰다.
수득율: 81 mg; MS-ESI: [M+H]+ = 468.2; HPLC: Rt = 17.49 min (방법 2).
실시예 51
CHO-FSH 시험관내 생물학적 활성
인간 FSH 수용체로 안정하게 형질감염되고 그리고 cAMP 반응성 성분 (CRE) / 반딧불 루시퍼라제 리포터 유전자의 발현을 지시하는 프로모터로 공-형질감염된 차이니즈 햄스터 난소 (CHO) 세포에서 화합물의 FSH 활성을 테스트하였다. Gs-커플링된 FSH 수용체에 대한 리간드의 결합은 cAMP의 증가를 유도하게 되고, 이는 다시 루시퍼라제 리포터 구성의 증가된 전환활성화를 유도하게 된다. 테스트 화합물이 없을때의 cAMP 축적의 최대 자극의 대략 80%를 유도하는 농도로 재조합 FSH의 길항제적인 특성을 테스트하기 위해 첨가하였다 (rec-hFSH, 10mU/ml). 루시퍼라제 시그날은 발광 카운터를 사용하여 정량화하였다. 테스트 화합물에 대해, EC50 수치 (최대 자극의 반 (50 %)을 또는 감소를 유발하는 테스트 화합물의 농도)를 계산하였다. 그 목적으로 소프트웨어 프로그램 GraphPad PRISM, 버젼 3.0 (GraphPad software Inc., San Diego)을 사용하였다.
모든 실시예의 화합물은 효능제적 또는 길항제적 분석 셋-업 또는 둘 다에서 10-5 M 또는 그 이하의 EC50 (IC50) 수치를 나타내었다. 실시예 5-8, 10-14, 16, 18-20, 33-35, 37, 38, 41 및 45-50의 화합물은 하나 이상의 분석에서 10-7 M 이하의 EC50 을 보였다.

Claims (15)

  1. 화학식 1에 따른 테트라하이드로퀴놀린 유도체, 또는 그들의 약학적 허용 염: [화학식 I]
    여기서
    R1 및 R2는 H 또는 Me이고;
    R3는 H, 하이드록시, (1-4C)알콕시, (디)(1-4C)알킬아미노(2-4C)알콕시 또는 (2-6C)헤테로사이클로알킬(2-4C)알콕시이며;
    R4는 H, OH, (1-4C)알콕시 또는 R7이며;
    R5는 H, OH, (1-4C)알콕시 또는 R7이며;
    다만 만약 R4가 H이면, R5는 H, OH 또는 (1-4C)알콕시가 아니며 그리고 만약 R5가 H이면, R4는 H, OH 또는 (1-4C)알콕시가 아니며;
    R6는 (2-5C)헤테로아릴, (6C)아릴, (3-8C)사이클로알킬, (2-6C)헤테로사이클로알킬 또는 (1-6C)알킬이며;
    R7는 아미노, (디)(1-4C)알킬아미노, (6C)아릴카보닐아미노, (6C)아릴카보닐옥시, (2-5C)헤테로아릴카보닐아미노, (2-5C)헤테로아릴카보닐옥시, R8-(2-4C)알킬아미노, R8-(2-4C)알콕시, R9-메틸아미노 또는 R9-메톡시이며;
    R8는 하이드록시, 아미노, (1-4C)알콕시, (디)(1-4C)알킬아미노, (2-6C)헤테로사이클로알킬, (2-6C)헤테로사이클로알킬카보닐아미노, (디)(1-4C)알킬아미노카보닐아미노 또는 (1-4C)알콕시카보닐아미노이며 그리고
    R9는 아미노카보닐, (디)(1-4C)알킬아미노카보닐, (2-5C)헤테로아릴 또는 (6C)아릴이다.
  2. 제1항에 있어서, R6가 (2-5C)헤테로아릴, (6C)아릴, (3-8C)사이클로알킬 또는 (1-6C)알킬인 테트라하이드로퀴놀린 유도체.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R7이 (디)(1-4C)알킬아미노, (2-5C)헤테로아릴카보닐옥시, R8-(2-4C)알콕시, R9-메틸아미노 또는 R9-메톡시인 테트라하이드로퀴놀린 유도체.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, R8이 아미노, (디)(1-4C)알킬아미노, (2-6C)헤테로사이클로알킬 또는 (2-6C)헤테로사이클로알킬카보닐아미노인 테트라하이드로퀴놀린 유도체.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, R7이 (디)(1-4C)알킬아미노, R8-(2-4C)알콕시, R9-메틸아미노 또는 R9-메톡시인 테트라하이드로퀴놀린 유도체.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서, R8이 아미노, (디)(1-4C)알킬아미노 또는 (2-6C)헤테로사이클로알킬인 테트라하이드로퀴놀린 유도체.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서, R8이 (디)(1-4C)알킬아미노 또는 (2-6C)헤테로사이클로알킬인 테트라하이드로퀴놀린 유도체.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 하나의 항에 있어서, R7이 (디)(1-4C)알킬아미노, R8-(2-4C)알콕시, R9-메틸아미노 또는 R9-메톡시인 테트라하이드로퀴놀린 유도체.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 있어서, R6가 (2-5C)헤테로아릴 또는 (6C)아릴인 테트라하이드로퀴놀린 유도체.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 하나의 항에 있어서, R6가 (4-5C)헤테로아릴 또는 (6C)아릴이며 그리고 R9가 아미노카보닐, (디)(1-4C)알킬아미노카보닐, (3-5C)헤테로아릴 또는 (6C)아릴인 테트라하이드로퀴놀린 유도체.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에 있어서, R7이 (디)(1-4C)알킬아미노, R8-에톡시, R9-메틸아미노 또는 R9-메톡시이며 그리고 R9가 아미노카보닐, (디)(1-4C)알킬아미노카보닐, (3-5C)헤테로아릴 또는 (6C)아릴인 테트라하이드로퀴놀린 유도체.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 하나의 항에 있어서, R8이 (디)(1-4C)알킬아미노, (4-5C)헤테로사이클로알킬이며 R9가 아미노카보닐, (디)(1-4C)알킬아미노카보닐, (3-5C)헤테로아릴 또는 (6C)아릴인 테트라하이드로퀴놀린 유도체.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 하나의 항의 테트라하이드로퀴놀린 유도체 및 약학적으로 적합한 보조제를 포함하는 약학 조성물.
  14. 치료에 사용하기 위한 제1항 내지 제12항 중 어느 하나의 항의 테트라하이드로퀴놀린 유도체.
  15. 임신 조절을 위한 의약의 제조를 위한 제1항 내지 제12항 중 어느 하나의 항의 테트라하이드로퀴놀린 유도체 또는 그들의 약학적 허용 염 또는 용매화물의 용도.
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