MXPA05006767A - Derivados de tetrahidroquinolina. - Google Patents

Derivados de tetrahidroquinolina.

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Abstract

La presente invencion se refiere a derivados de tetrahidroquinolina que tienen la formula general (I) o una sal farmaceuticamente aceptable de ellos, en donde R1 y R2 son H o Me; R3 es H, hidroxi, alcoxi de 1 a 4 atomos de carbono, (di)alquilamino de 1 a 4 atomos de carbono-alcoxi de 2 a 4 atomos de carbono o heterocicloalquilo de 2 a 6 atomos de carbono-alcoxi de 2 a 4 atomos de carbono; R4 es H, OH, alcoxi de 1 a 4 atomos de carbono o R7 R5 es H, OH, alcoxi de 1 a 4 atomos de carbono o R7, con la condicion de que si R4 es H, R5 no sea H, OH o alcoxi de 1 a 4 atomos de carbono, y de que si R5 es H, R4 no sea H, OH, o alcoxi de 1 a 4 atomos de carbono; R6 es heteroarilo de 2 a 5 atomos de carbono. arilo de 6 atomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 atomos de carbono, heterocicloalquilo de 2 a 6 atomos de carbono o alquilo de 1 a 6 atomos de carbono; R7 es amino, (di)alquilamino de 1 a 4 atomos de carbono, arilcarbonilamino de 6 atomos de carbono, arilcarboniloxi de 6 atomos de carbono, heteroarilcarbonilamino de 2 a 5 atomos de carbono, heteroarilcarboniloxi de 2 a 5 atomos de carbono, R8-alquilamino de 2 a 4 atomos de carbono, R8-alcoxi de 2 a 4 atomos de carbono, R9-metilamino o R9-metoxi; R8 es hidroxi, amino, alcoxi de 1 a 4 atomos de carbono, (di)alquilamino de 1 a 4 atomos de carbono, heterocicloalquilo de 2 a 6 atomos de carbono, heterocicloalquilcarbonilamino de 2 a 6 atomos de carbono, (di)alquilaminocarbonilamino de 1 a 4 atomos de carbono, alcoxicarbonilamino de 1 a 4 atomos de carbono, y R9 es aminocarbonilo, (di)alquilaminocarbonilo de 1 a 4 atomos de carbono, heteroarilo de 2 a 5 atomos de carbono o arilo de 6 atomos de carbono. La presente invencion tambien se refiere a composiciones farmaceuticas que contienen dichos derivados y al uso de estos derivados para regular la fertilidad.

Description

DER1VAD0S DE TETRAHIDROQUINOLIN A La invención se refiere a un compuesto que tiene actividad moduladora sobre el receptor FSH, en particular un derivado de tetrahidroquinolina, para una composición farmacéutica que lo contiene, así como también el uso de dicho compuesto en terapia médica. Las gonadotropinas sirven para importantes funciones en una variedad de funciones corporales, incluyendo el metabolismo, regulación de temperatura y el proceso de reproducción. Las gonadotropinas actúan sobre tipos de células gonadales específicas para iniciar la diferenciación ovárica y testicular y la esteroidogénesis. La gonadotropina hipofisaria hormona estimulante de folículo (FSH, según siglas en inglés) por ejemplo, juega un papel esencial en la estimulación del desarrollo y maduración del folículo, dado que la hormona luteinizante (LH, según siglas en inglés) induce la ovulación (Sharp, R. . Clin. Endocrinol. 33:787-807, 1990; Dorrington y Amstrong, Recent Prog. Horm. Res. 35:301-342, 1979). Actualmente la FSH se aplica clínicamente, en combinación con la LH o la CGh, para la estimulación ovárica, es decir, la hiperestimulación ovárica para la fertilización in vitro (IVF) y la inducción de ovulación en mujeres anovulatorias infértiles (Insler, V., Int. J. Fertility 33:85-97, 1988, Navot y Rosenwaks, J. Vitro. Fert. Embryo Transfer 5:3-13, 1988), así como también para el hipogonadismo masculino y la infertilidad masculina.
La FSH gonadotropina se libera desde la pituitaria anterior bajo la influencia de las hormonas de liberación de gonadotropina y estrógenos, y de la placenta durante el embarazo. En las hembras, la FSH actúa sobre los ovarios promoviendo el desarrollo de folículos y es la hormona principal que regula la secreción de estrógenos. En los hombres, la FSH es responsable de la integridad de los conductos seminíferos y actúa sobre las células de Sertoli para apoyar la gametogénesis. La FSH purificada se usa clínicamente para tratar la infertilidad en las mujeres y para algunos tipos de fallas de espermatogénesis en hombres. Las gonadotropinas destinadas para propósitos terapéuticos pueden aislarse de fuentes en la orina humana y son de baja pureza (Morse y coinvestigadores, Amer. J. Reproduc. Immunol. and Microbiology 17:143, 1988). Alternativamente, pueden prepararse como gonadotropinas recombinantes. La FSH humana recombinante está disponible comercialmente y se está usando en reproducción asistida (Olijve y coinvestigadores Mol. Hum. Reprod. 2:371, 1996; Devroey y coinvestigadores. Lancet 339: 70, 1992). Las acciones de la hormona FSH están mediadas por un receptor específico para membrana plasmática que es miembro de la gran familia de receptores acoplados a la proteína G. Estos receptores constan de un solo polipéptido con siete dominios de transmembrana y son capaces de interactuar con la proteína Gs, conduciendo por ejemplo, a la activación de la adenilato ciclasa. El receptor de FSH es un objetivo altamente específico en el proceso de crecimiento del folículo ovárico, y se expresa exclusivamente en el ovario. El bloqueo de este receptor o la inhibición de la señal que normalmente es inducida después de la activación del receptor mediado por FSH perturbará el desarrollo del folículo y por ello la ovulación y la fertilidad. En consecuencia, los antagonistas de FSH de bajo peso molecular podrían formar la base para nuevos anticonceptivos. Estos antagonistas de FSH podrían dar aumento al desarrollo del folículo disminuido (no ovulación) con todavía suficiente producción de estrógeno restante para evitar los efectos adversos sobre por ejemplo, la masa ósea. Por otro lado, los compuestos que estimulan la actividad del receptor de FSH pueden servir para imitar el efecto gonadotrópico del ligando natural. La presente invención describe la preparación de análogos de hormona de bajo peso molecular que tienen selectivamente actividad moduladora sobre el receptor de FSH. Los compuestos de la invención pueden usarse ya sea como agonistas (parciales) o como antagonistas (parciales) del receptor de FSH. Así, se ha encontrado ahora que la siguiente clase de compuestos de tetrahidroquinolina de la fórmula I o sus sales farmacéuticamente aceptables, tienen actividad moduladora de FSH.
FORMULA I en donde R1 y R2 son H o Me; R3 es H, Hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, (di)alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono-alcoxi de 2 a 4 átomos de carbono, o heterocicloalquilo de 2 a 6 átomos de carbono-alcoxi de 2 a 4 átomos de carbono. R4 es H, OH, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o R7; R5 es H, OH, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o R7; con la condición de que si R4 es H, R5 no sea H, OH o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; y de que si R5 es H, R4 no sea H, OH o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; R6 es heteroarilo de 2 a 5 átomos de carbono, arilo de 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 2 a 6 átomos de carbono o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R7 es amino, (di)alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, arilcarbonilamino de 6 átomos de carbono, arilcarboniloxi de 6 átomos de carbono, hetaroarilcarbonilamino de 2 a 5 átomos de carbono, heteroarilcarboniloxi de 2 a 5 átomos de carbono, R8-alquilamino de 2 a 4 átomos de carbono, R8-aIcox¡ de 2 a 4 átomos de carbono, R9-metiIamino o R9-metoxi; R8 es hidroxi, amino, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, (di)alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 2 a 6 átomos de carbono, heterocicloalquilcarbonilamino de 2 a 6 átomos de carbono, (di)alquilaminocarbonilamino de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxicarbonilamino de 1 a 4 átomos de carbono, y R9 es aminocarbonilo, (di)alquilaminocarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, heteroarilo de 2 a 5 átomos de carbono o arilo de 6 átomos de carbono. R4 y R5 pueden seleccionarse independientemente de cada uno de los grupos mencionados y no necesitan ser los mismos. Los compuestos de acuerdo con la presente invención modulan la función del receptor de FSH y se pueden usar para los mismos propósitos clínicos que el FSH natural si se comportan como agonistas, con la ventaja de que muestran propiedades de estabilidad alteradas y pueden ser administrados de forma diferente.
Si bloquean el receptor FSH pueden usarse por ejemplo como un agente anticonceptivo. Así, los moduladores del receptor de FSH de la presente invención, se pueden usar para tratar la infertilidad, para la anticoncepción y para el tratamiento de desórdenes dependientes de hormonas, tales como cáncer de seno, cáncer de próstata, y endometriosis. Los siguientes términos pretenden tener los significados indicados que se denotan a continuación, tal como es usan en la especificación y en las reivindicaciones. Como se usa en la presente solicitud, el término alquilo de 1 a 4 átomos de carbono significa un grupo alquilo de cadena ramificada o recta que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, y tert- butilo. Como se usa en la presente solicitud, el término alquilo de 1 a 6 átomos de carbono significa un grupo alquilo de cadena ramificada o recta que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, tert-butilo y hexilo. Se prefieren los grupos alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, siendo los más preferidos los grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. El término cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono significa un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, siendo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. Los grupos cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono son preferidos. El término heterocicloalquilo de 2 a 6 átomos de carbono significa un grupo heterocicloalquilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, preferiblemente de 3 a 5 átomos de carbono, y al menos incluyen un heteroátomo seleccionado de N, O y/o S, el cual puede estar unido por medio de un heteroátomo si es factible, o por un átomo de carbono. Los heteroátomos preferidos son N u O. Los más preferidos son piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, y pirrolidinilo. El término alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono significa un grupo alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, la porción alquilo tiene el mismo significado definido previamente. Los grupos alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono son preferidos. El término alcoxi de 2 a 4 átomos de carbono significa un grupo alcoxi que tiene de 2 a 4 átomos de carbono, la porción alquilo tiene el mismo significado definido previamente. Como se usa en la presente solicitud, el término (di)alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono significa un grupo amino monosustituido o disustituido con grupos alquilo, cada uno de los cuales contiene de 1 a 4 átomos de carbono y tiene el mismo significado definido previamente. Como se usa en la presente solicitud, el término arilo de 6 átomos de carbono significa un grupo fenilo, el cual puede ser sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, amino, yodo, bromo, cloro, fluoro, nitro, trifluorometilo, ciano, fenilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, (di)alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono; las porciones alquilo, alcoxi y (di)alquilamino tienen el mismo significado definido previamente, por ejemplo, fenilo, 3,5-dibromofeniIo, 4-bifenilo, 3,5-diclorofenilo, 3-bromo-6-metilamino-fenilo, 3-cIoro-2,6-dimetoxifenilo y 3,5-dimetilfenilo. El término heteroarilo de 2 a 5 átomos de carbono significa un grupo aromático sustituido o no sustituido que tiene de 2 a 5 átomos de carbono, al menos incluyendo un heteroátomo seleccionado de N, O y/o S, tal como imidazolilo, piridilo, pirimidilo, tienilo o furilo. Los sustituyentes en el grupo heteroarilo pueden ser seleccionados del grupo de sustituyentes enumerados para el grupo arilo de 6 átomos de carbono. El grupo heteroarilo puede estar unido por medio de un átomo de carbono o de un heteroátomo, si es factible. Los grupos heteroarilo preferidos son tienilo, furilo y piridilo. Como se usa en la presente solicitud, el término di-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono-alcoxi de 2 a 4 átomos de carbono significa un grupo (di) alquilamino, la porción alquilo o porciones alquilo del cual contiene cada una de 1 a 4 átomos de carbono, conectados por medio del grupo amino a la porción alquilo de un grupo alcoxi que tiene de 2 a 4 átomos de carbono, en el cual el grupo (di)alquilamino y el grupo alcoxi tienen el mismo significado definido previamente. Como se usa en la presente solicitud, el término heterocicloalquilo de 2 a 6 átomos de carbono-alcoxi de 2 a 4 átomos de carbono significa un grupo heterocicloalquilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, conectado a la porción alquilo de un grupo alcoxi que tiene de 2 a 4 átomos de carbono, en la cual el grupo alcoxi y el grupo heterocicloalquilo tienen el mismo significado definido previamente. Como se usa en la presente solicitud, el término arilcarbonilamino de 6 átomos de carbono significa un grupo fenilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo de sustituyentes enumerados para el grupo arilo de 6 átomos de carbono, conectado a la porción carbonilo de un grupo carbonilamino, la porción arilo de e átomos de carbono tiene el mismo significado descrito previamente. Como se usa en la presente solicitud, el término arilcarboniloxi de 6 átomos de carbono significa un grupo fenilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo de sustituyentes enumerado para el grupo arilo de 6 átomos de carbono, conectado a la porción carbonilo de un grupo carboniloxi, la porción arilo de 6 átomos de carbono tiene el mismo significado que el definido previamente. Como se usa en la presente solicitud, el término heteroarilcarbonilamino de 2 a 5 átomos de carbono significa un grupo heteroarilo que contiene de 2 a 5 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo de sustituyentes enumerados para el grupo arilo de 6 átomos de carbono, conectado a la porción carbonilo de un grupo carbonilamino. La porción heteroarilo en el grupo heteroarilcarbonilamino tiene el mismo significado definido previamente. Como se usa en la presente solicitud, el término heteroarilcarboniloxi de 2 a 5 átomos de carbono, significa un grupo heteroarilo que contiene de 2 a 5 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo de sustituyentes enumerados para el grupo arilo de 6 átomos de carbono, conectados a la porción carbonilo de un grupo carboniloxi. La porción heteroarilo en el grupo heteroarilcarboniloxi tiene el mismo significado definido previamente. Como se usa en la presente solicitud, el término heterocicloalquilcarbonilamino de 2 a 6 átomos de carbono significa un grupo heterocicloalquilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, conectado a la porción carbonilo de un grupo carbonilamino, el grupo heterocicloalquilo tiene el mismo significado definido previamente. Como se usa en la presente solicitud, el término (di)alquilaminocarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono significa un grupo (di)alquilamino, cuyo grupo o grupos alquilo tienen de 1 a 4 átomos de carbono, conectados por medio del grupo amino a un grupo carbonilo, el grupo (di)alquilamino tiene el mismo significado definido previamente. Como se usa en la presente solicitud, el término (di)alquilaminocarbonilamino de 1 a 4 átomos de carbono significa un grupo (di)alquilamino, cuyo grupo o grupos alquilo tienen de 1 a 4 átomos de carbono, conectados por medio del grupo amino a la porción carbonilo de un grupo carbonilamino, proporcionando así una funcionalidad urea, el grupo (di)alquilamino tiene el mismo significado definido previamente. Como se usa en la presente solicitud, el término alcoxicarbonilamino de 1 a 4 átomos de carbono significa un grupo alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, unido a la porción carbonilo de un grupo carbonilamino, proporcionando así una funcionalidad carbamato, el grupo alcoxi tiene el mismo significado definido previamente. Como se usa en la presente solicitud, el término R8-alquilamino de 2 a 4 átomos de carbono significa un grupo R8 unido a la porción alquilo de un grupo alquilamino de 2 a 4 átomos de carbono, que tiene el mismo significado descrito previamente. Como se usa en la presente solicitud, el término R8-alcoxi de 2 a 4 átomos de carbono significa un grupo R8 unido a la porción alquilo de un grupo alcoxi de 2 a 4 átomos de carbono, que tiene el mismo significado definido previamente. Como se usa en la presente solicitud, el término R9-metilamlno significa un grupo R9 unido a la porción metilo de un grupo metilamino. Como se usa en la presente solicitud, el término R9-metoxi significa un grupo R9 unido a la porción metilo de un grupo metoxi. El término sal farmacéuticamente aceptable representa aquellas sales que son, dentro del alcance del juicio médico, apropiadas para uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores sin toxicidad indebida, irritación, respuesta alérgica, y similares, y son conmensurados con una proporción razonable de riesgo/beneficio. Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la materia. Ellas pueden obtenerse durante el aislamiento y purificación finales de los compuestos de la invención, o separadamente haciendo reaccionar una función de base libre, si está presente, con un ácido mineral apropiado, tal como ácido clorhídrico, ácido fosfórico, o ácido sulfúrico, o con un ácido orgánico tal como por ejemplo ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido maleico, ácido malónico, ácido fumárico, ácido glicólico, ácido succínico, ácido propiónico, ácido acético, ácido metanosulfónico, y similares. Si está presente, se puede hacer reaccionar una función ácida con una base orgánico o mineral, como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o hidróxido de litio. Así, la invención se refiere a los compuestos de la fórmula I tal como se definió anteriormente en la presente solicitud. En otra modalidad, la invención se refiere a compuestos de acuerdo con la Fórmula I, en donde R3 es H, hidroxi o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono. La invención también se refiere a compuestos de la fórmula I, en donde R4 es H, OH o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono. En otra modalidad, la invención proporciona compuestos de la Fórmula I, en donde R5 es OH, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o R7. En otra modalidad, la invención proporciona compuestos de la Fórmula I, en donde R6 es heteroarilo de 2 a 5 átomos de carbono, arilo de 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. En otro aspecto, la invención se refiere a compuestos de acuerdo con la Fórmula I, en donde Ra es heteroarilo de 2 a 5 átomos de carbono o arilo de 6 átomos de carbono. En todavía otro aspecto, el grupo heteroarilo en R6 consiste en 4 o 5 átomos de carbono. La invención ser refiere también a compuestos de acuerdo con la Fórmula I, en donde R7 es (di)alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, heteroarilcarbonilamino de 2 a 5 átomos de carbono, heteroarilcarboniloxi de 2 a 5 átomos de carbono, R8-alcox¡ de 2 a 4 átomos de carbono, R9-metilamino o R9-metoxi. Otro aspecto de la invención son los compuestos de acuerdo con la Formula I en donde R7 es (di)alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, heteroarilcarboniloxi de 2 a 5 átomos de carbono, R8-alcoxi de 2 a 4 átomos de carbono, R9-metilamino o R9-metoxi. En todavía otro aspecto, la invención se refiere a compuestos de acuerdo con la Fórmula I, en donde R7 es (di)alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, R8-alcoxi de 2 a 4 átomos de carbono, R9-met¡Iamino o R9-metox¡. En otro aspecto, la invención se refiere a compuestos de acuerdo con la Fórmula I en donde R8-aIcoxi de 2 a 4 átomos de carbono en R7 es R8-etoxi. En todavía otro aspecto, la invención se refiere a compuestos de acuerdo con la Fórmula I, en donde R8-alquilamino de 2 a 4 átomos de carbono en R7 es R8-etilamino. En otra modalidad, la invención proporciona compuestos de la Fórmula I, en donde R8 es amino, (di)alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 2 a 6 átomos de carbono, heterocicloalquilcarbonilamino de 2 a 6 átomos de carbono o alcoxicarbonilamino de 1 a 4 átomos de carbono. En otra modalidad, la invención proporciona compuestos de la Fórmula I en donde R es amino, (di)alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 2 a 6 átomos de carbono, o alcoxicarbonilamino de 1 a 4 átomos de carbono. En todavía otra modalidad, la invención proporciona compuestos de la Fórmula I en donde R8 es amino, (di)alqullamino de 1 a 4 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 2 a 6 átomos de carbono, o heterocicloalquilcarbonilamino de 2 a 6 átomos de carbono. La invención también se refiere a compuestos de acuerdo con la Fórmula I en don de R8 es amino, (di)alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, o heterocicloalquilo de 2 a 6 átomos de carbono. En todavía otro aspecto de la invención, R8 en los compuestos de la Fórmula I es (di)alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono o heterocicloalquilo de 2 a 6 átomos de carbono. En otro aspecto, la invención se refiere a compuestos de acuerdo con la Fórmula I en donde el grupo heterocicloalquilo en R8 consta de 4 o 5 átomos de carbono. De acuerdo con otra modalidad de la invención, R9 de acuerdo con la Fórmula I es aminocarbonilo, heteroarilo de 2 a 5 átomos de carbono o arilo de 6 átomos de carbono. De acuerdo con todavía otra modalidad de la invención, el grupo heteroarilo en R9 de acuerdo con la fórmula I consta de 3, 4 o 5 átomos de carbono. Aún otro aspecto de la invención concierne a compuestos en donde todas las definiciones específicas de los grupos R1 hasta R tal como se definieron anteriormente se combinan en el compuesto de la Fórmula I. Los métodos apropiados para la preparación de los compuestos de la invención se delinean a continuación.
Wm3 ?-ite VB*¾>Jt*-lfe I-aR!^^ a iJbW -M WHdP^-iÉ fí>¾ eH. A = H2, OAIk Alk = alquilo de 1 a 4 átomos de carbono Los compuestos de la presente invención en los cuales R4 y R5 son alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, R1 y R2 son metilo y R6 es según se definió previamente, se pueden preparar comenzando de anilinas sustituidas apropiadamente de la fórmula general II, por medio de la reacción Skraup bien documentada, la cual produce derivados de 2, 2, 4-tri meti I- 1 ,2-dihidroquinolina de fórmula lll-a. Las ciclocondensaciones Skraup relacionadas se encuentran en la literatura: A. Knoevanagel, Chem. Ber. 54:1726, 1921; R. L. Atkins y D. E. Bliss, J.Org.Chem. 43:1975, 1978; J. V. Johnson, B. S. Rauckman, D. P. Baccanari y B. Roth, J. Med. Chem. 32:1942, 1989; W. C. Lin, S.-T. Huang y S.-T. Lin, J. Chin, Chem. Soc.43:497, 1996; J. P. Edwards, S. J. West, K. B. Marschke, D. E. Mais, M. M.Gottardis y T. K. Jones, J. Med. Chem.41:303, 1998. La reacción mencionada anteriormente típicamente se realiza a temperatura elevada en acetona o en óxido de mesitilo en la presencia de yoduro o ácido prótico tal como ácido clorhídrico, ácido p-toluenosulfónico, o yoduro de hidrógeno acuoso. Alternativamente, se puede preparar las 1 ,2-dihidro-2,2,4-trimetilquinolinas de la fórmula lll-a haciendo reaccionar la anilina correspondiente de la fórmula II con acetona en la presencia de MgS04, 4-tert-butilcatecol y yoduro (L. G. Hamann, R. I. Higuchi, L. Zhi, J. P. Edwards y X. -N. Wang, J. Med. Chem. 41:623, 1998). En todavía otro procedimiento, la reacción se puede realizar en acetona usando triflatos de lantánido (por ejemplo, triflato de escandio) como catalizadores. En este caso, la reacción se puede correr a temperatura ambiente o a temperaturas elevadas usando calentamiento convencional o irradiación de microondas (M. E. Theoclitou y L. A. Robinson, Tetrahedron Lett.43:3907, 2002). Los materiales iniciales pueden ser obtenidos ya sea directamente de fuentes comerciales o ya sea preparados fácilmente por los conocedores de la materia. Los compuestos de la fórmula lll-b se pueden preparar a partir de las anilinas de la fórmula general II por reacción con metil vinil cetona. Las ciclizaciones relacionadas se describen en la patente estadounidense número 2,686,182 (Badische Anilin - & Soda-Fabrik Aktiengesellschaft). La 1 -N-acetilación subsiguiente de los compuestos de la fórmula lll-a-b en donde R y R2 son tal como se definieron previamente, se puede llevar a cabo usando condiciones estándar. En un experimento típico, los compuestos de la fórmula III se calientan por reflujo en anhídrido acético o se hacen reaccionar en un solvente tal como diclorometano, tetrahidrofurano, tolueno o piridina con cloruro de acetilo en la presencia de una base tal como ?,?-diisopropiletilamina, trietilamina o hidruro de sodio para dar los derivados N-acetilados de 4-metil-1 ,2-dihidroquinolina de la fórmula IV-a-b. Las N-acilaciones relacionadas de una sub-estructura de hidroquinolina se encuentran en la literatura: G. Reddelien y A.
Thurm, Chem. Ber. 65:1511, 1932; Zh. V. Shmyreva, h. S.
Shikhaliev y E.B. Shpanig, Izv. Vyssh. Uchevn. Zaved., Khim. Khim.
Tekhnol. 31:45, 1988; Zh. V. Shmyreva, Kh. S. Shikhaliev, L. P. Zalukaer, Y. A. Ivanov, Y. S. Ryabokobylko y L. E. Pokrovskaya, Zh.
Obshch. Khim.59:1931, 1989. La introducción del requisito grupo fenilo (sustituido) en la posición 4 de la sub-estructura de dihidroquinolina puede realizarse por medio de alquilación de benceno de Friedel-Crafts o de un benceno sustituido apropiadamente con los compuestos de la estructura general IV-a-b. Esta reacción típicamente se lleva a cabo a temperaturas elevadas ya sea en benceno puro o en benceno apropiadamente sustituido o en un solvente inerte apropiado tal como heptano o hexano con benceno o el benceno apropiadamente sustituido como reactivo, bajo catálisis de un ácido Lewis (por ejemplo, AICI3, AIBr3, FeCI3, o SnCI4). Las alquilaciones de Friedel-Crafts con 2, 2, 4-tri meti I- 1 ,2-dihidroquinolinas están descritas en la literatura por B. A. Lugovik, L. G. Yudin y A. N. Kost, Dokl. Akad. Nauk SSSR, 170:340, 1966; B. A. Lugovik, L. G. Yudin, S. M. Vinogradova y A. N. Kost, Khim. Geterosikl. Soedin, 7:795, 1971. Alternativamente, las anilinas de la estructura general II pueden hacerse reaccionar con un derivado de 1 -metilestireno sustituido apropiadamente y formaldehido en acetonitrilo a temperatura ambiente o elevada para producir los compuestos de la estructura general V-b. Las ciclizaciones relacionadas están descritas en la literatura: J. . Mellor y G. D. Merriman, Tetrahedron, 51:6115, 1995. Los compuestos de la estructura general V-a-b luego pueden ser nitradas regioselectivamente en la posición 6 de la sub-estructura de tetrahidroquinolina para producir compuestos de la estructura general Vl-a-b. Esta reacción se realiza típicamente en temperaturas en la escala desde -10°C hasta temperatura ambiente en diclorometano usando una mezcla de ácido nítrico y anhídrido acético como un reactivo nitrante. Alternativamente, se puede añadir ácido nítrico a una solución de los compuestos de la estructura general V-a-b en ácido acético glacial o en una mezcla de ácido acético y diclorometano. Las miraciones regioselectivas relacionadas de las tetrahidroquinolinas están descritas en la literatura; B. Golankiewickz, Pol. J. Chem., 54:355, 1980; Zh. V. Shmyreva, Kh. S. Shikhaliev, L. P. Zaludaev, Y. A. Ivanov, Y. S. Ryabokobylko e I. E. Pokrovskaya, Zh. Obshch. Khim.59:1391, 1989. La reducción del grupo nitro de los compuestos de la estructura general Vl-a-b se puede realizar por una gran variedad de métodos bien conocidos en la técnica para la reducción de compuestos nitro aromáticos tales como hidrogenacion catalizada por metales de transición, tratamiento con sulfuros, tratamiento con hierro u otros metales y ácido (suave), tratamiento con dicloruro de estaño bajo condiciones ácidas y similares. Más específicamente, la reducción del grupo nitro de los compuestos de la fórmula general Vl-a-b se puede realizar por tratamiento con polvo de zinc y ácido acético en THF o 1,4-dioxano en la escala de temperatura desde 0°C hasta 100°C. La acilación subsiguiente de los compuestos de la fórmula VII-a-b se puede llevar a cabo usando condiciones estándar, familiares para los conocedores de la materia para obtener compuestos de la estructura general l-a-b. Por ejemplo, los compuestos de la fórmula VII se hacen reaccionar en un solvente tal como diclorometano, tetrahidrofurano, tolueno o piridina con un haluro de acilo (R6-C(0)-Cl) o anhídrido ácido (R6-C(0)-0-C(0)-R6) en la presencia de una base tal como N, N-düsopropiletilamino, trietilamina, piridina o hidruro de sodio, para producir derivados 6-N-acilados de 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolina de fórmula l-a-b. Alternativamente, ia acilación de compuestos de la fórmula general VII a-b para obtener compuestos de la fórmula general l-a-b también se puede realizar por reacción con un ácido carboxíiico apropiado (R6-C02H) en la presencia de un agente de acoplamiento tal como tetrafluoroborato de 0-(7-azabenzotriazoI-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (TBTU), hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)N,N,N',N'-tetramet¡luronio (HATU), o hexafluorofosfato de bromotripirrolidinofosfonio (PyBrOP) y una base terciaria, por ejemplo, ?,?-diisopropiletilamina, en un solvente tal como N,N-dimetilformamida o diclorometano a temperatura ambiente o elevada.
Alk = alquilo de 1 a 4 átomos de carbono Los compuestos de la presente invención en donde R )3' H, OH o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, R4 = OH, R5 = OH o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, y R , R2 y R6 son como se describió previamente, se pueden preparar por reacciones de desmetilación de compuestos de la fórmula general l-c-d. Las reacciones de desmetilación de los éteres metílicos aromáticos, son familiares para los conocedores de la materia. En un experimento típico, la desmetilación se logra por reacción de un compuesto de fórmula l-c-d con BBT3 en un solvente inerte tal como diclorometano a temperatura de baja a ambiente, para obtener los compuestos desmetilados de la fórmula general l-e-i. Alternativamente, la desmetilación se puede lograr por reacción de los compuestos de la fórmula l-c-d con complejo BF3Me2S a temperatura ambiente. El grado de desmetilación se puede controlar en alguna extensión controlando cuidadosamente la temperatura de la reacción y la cantidad del reactivo desmetilador. Generalmente, se obtienen mezclas de compuestos mono-, di- y, si es relevante, tri-hidroxi de la fórmula general l-e-i, los cuales se pueden separar por cromatografía. La reacción de desmetilación generalmente procede con un grado de selectividad moderado, con desmetilación preferencial en la posición 5 de la sub-estructura de tetrahidroquinolina. La tasa de reacción para la desmetilación (desalquilación) de compuestos de la fórmula general l-c-d es de 5-OMe > 4-(p-OAIk-fenilo) > 7-OMe. Los compuestos de la presente invención en donde R3 es H o un grupo alcoxi (funcionalizado) y R4 y/o R5 son grupos alcoxi (funcionarizados) o grupos aciloxi, se pueden preparar mediante reacciones e realquilación o de acilación de los grupos hidroxilo de compuestos de la fórmula general l-e-i con haluros de alquilo (funcionarizados) (por ejemplo, cloroetilpirrolidina) o haluros de acilo (por ejemplo, cloruro de 2-furoiIo o cloroformato de metilo), respectivamente, bajo condiciones estándar. Los compuestos de la presente invención en los cuales R4 = H y R5 está conectado a la sub-estructura de tetrahidroquinolina por medio de un átomo de nitrógeno y R1, R2 y R6 son como se definió previamente, pueden prepararse comenzando desde N-Boc-1 ,4-fenilendiamina (VIII). La secuencia de reacción (a) reacción Skraup, (b) acetilación y (c) alquilación Friedel-Crafts de benceno o un benceno sustituido tal como se describe anteriormente, conduce a la formación de compuestos de fórmula general X-a. Debe notarse que el grupo protector Boc es dividido bajo condiciones de reacción de la reacción Friedel-Crafts.
Alternativamente, la N-Boc-1 ,4-feniIendiamina se puede tratar con metilvinilcetona, seguido por acetilación y reacción Friedel-Crafts tal como se describió anteriormente para dar los compuestos de la fórmula general X-b. En todavía otro procedimiento, los compuestos de la fórmula general X-b se pueden obtener comenzando con la reducción parcial de 4-metilquinolina (XI) con complejo BH3THF y dihidruro bis(2-metoxi-etoxi)aluminio y sodio para obtener 4-metiI-1,2-dihidroquinolina, seguida por acilación como se describió anteriormente para obtener el compuesto XII. Las reducciones de quinolinas relacionadas a 1 ,2-dihidroquinolinas, están descritas en la literatura: véase, por ejemplo, D. Roberts y J. A. Joule, J. Org. Chem. 62:568, 1997; R. F. Heier, L. A. Dolak, J. J. Duncan, D. K. Hyslop, M. F. Lipton, I. J. Martin, M. A. Mauragis, M. F. Piercey, N. F. Nichols, P. J. K. D. Schreur, M. W. Smith y M. W. Moon, J. Med Chem. 40:639, 1997. La reacción Friedel-Crafts de XII con benceno o con un benceno apropiadamente sustituido da compuestos de la fórmula general XIII, los cuales se pueden convertir en los compuestos de la fórmula general X-b por 6-nitración regioselectiva y reducción al correspondiente derivado 6-amino usando las condiciones previamente descritas. Se han reportado reacciones de nitración regioselectiva en sub-estructuras similares, en la literatura, véase por ejemplo, Zh. V. Shmyreva y coinvestigadores, J. Gen. Chem. USSR (Traducción al inglés) 59:1234, 1989.
Los compuestos de la fórmula general X-a-b pueden ser protegidos luego con el grupo 9-fIuorenilmetiloxicarbonilo (grupo Fmoc) conocido en la materia, véase por ejemplo: T. W. Greene y P. M. Wuts, Protective groups in organic synthesis (3era edición, John Wiley & Sons, Inc., 1999, véase especialmente la página 506). La protección mencionada anteriormente es llevada a cabo convenientemente usando FmocCI en THF con piridina como base.
La nitración regioselectiva en la posición 7 de la sub- estructura de tetrahidroquinolina en compuestos de la fórmula general XIV-a-b, seguida por la reducción del grupo nitro (vide supra), produce derivados de 7-amino-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolina de la fórmula general XV-a-b. Las nitraciones regioselectivas en las sub-estructuras relacionadas con un patrón similar de sustitución se pueden encontrar en la literatura, véase por ejemplo, S. H. Reich, M. A. M. Fuhry, D. Nguyen, M. J. Pino y coinvestigadores, J. Med. Chem. Pharm. Bull. 49:822, 2001. Las condiciones de nitración son similares a las descritas previamente.
La alquilación reductiva del grupo amino en la posición 7 de los derivados de tetrahidroquinolina de la fórmula general XV-a-b usando aldehidos apropiadamente sustituidos y un agente reductor apropiado (por ejemplo, cianoborohidruro de sodio o triacetoxiborohidruro de sodio) en un solvente apropiado tal como metano! o ?,?-dimetiIformamida conduce a la formación de compuestos de fórmula general XVIa-b (D=H, E=alquilo (funcionarizado)). Las alquilaciones reductivas de aminas aromáticas son familiares para los conocedores de la materia. La división estándar del grupo protector Fmoc usando piperidina en diclorometano conduce a derivados de 6-amino tetrahidroquinolina de fórmula general XVIII-a-b los cuelas pueden ser acilados selectivamente en la posición 6 tal como se describió anteriormente para dar compuestos de la presente invención de fórmula general l-j-k. En otro procedimiento, el grupo amino en la posición 7 de los derivados de tatrahidroquinolina de la fórmula general XV. a. b se pueden acilar con ácidos (hetero)aril carboxílicos (G-C02H) o cloruros de acilo (G-C(O)-CI) tal como se describió previamente. En los pasos subsiguientes, la misma estrategia de desprotección -acilación (desprotección de 6-N-Fmoc y acilación del 6-NH2 resultante) que se describió previamente conduce entonces a los compuestos de la presente invención de fórmula general l-l-m.
G = arilo, heteroarilo Los compuestos de la presente invención en los cuales R4 = H y R5 está conectado a la sub-estructura de tetrahidroquinolina por medio de un átomo de oxígeno y R1, R2 y R6 son como se definió previamente, se pueden preparar comenzando a partir de 2-metox¡-4-nitroanilina (WVII). La secuencia de reacción (a) protección de Fmoc para dar XIX, (b) reducción del grupo nitro para dar XX, seguida por (c) reacción de Skraup regioselectiva, (d) acetilación y (e) desprotección de Fmoc tal como se describió anteriormente, conduce a la formación de los compuestos de la fórmula general XXI-a. Los compuestos de la fórmula general XXI-b se pueden obtener tratando el compuesto XX con metil vinil cetona usando las condiciones descritas anteriormente para la conversión de los compuestos de la fórmula II en ll-b, seguida por 1 -N-acetilación y desprotección de Fmoc como se describió anteriormente. La conversión subsiguiente de los compuestos de la fórmula general XXI a XXIII puede efectuarse por acilación del grupo 6-amino usando un agente acilante apropiado, por ejemplo cloruro de acilo R6-C(0)-CI, seguido por reacción Friedel-Crafts con benceno o un derivado de benceno apropiado usando las condiciones descritas previamente. Bajo las condiciones acidas de Lewis de la reacción Friedel-Crafts ocurre la desmetilación concomitante de la función 7-OMe en los compuestos de la fórmula general XXII. El grupo libre 7-OH así obtenido es los compuestos de la fórmula general XXIII se puede realquilar o acilar con haluros de alquilo (funcionarizados) (por ejemplo, cloroetilpirrolidina) o haluros de acilo (por ejemplo, cloruro de 2-furoilo o cloroformato de metilo), respectivamente, bajo condiciones estándar para proporcionar compuestos de la fórmula general l-n-o (E = alquilo, acilo o carbamato funcionarizados). Los compuestos de la presente invención en los cuales R4 y R5 están conectados por medio de un átomo de nitrógeno a la sub-estructura de tetrahidroquinolina se pueden preparar a partir de compuestos de la fórmula general XXIV, en donde PG es un grupo protector nitrógeno, por ejemplo, Boc, acetilo, metilcarbamato o Fmoc, por medio de las reacciones descritas previamente, por ejemplo, reacción Skraup o ciclocondensación con metil vinil cetona, 1 -N-acetilación, división del grupo protector, N-alquilación, reacción A = H, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono de Friedel-Crafts, nitración, nitro-reducción y acilación {vi de supra).
Las reacciones de Skraup con acetona u óxido de mesitilo en compuestos de la fórmula general XXV pueden conducir a dos diferentes productos regioisoméricos de la fórmula general XXVI-a y XXVIl-a, respectivamente. La conversión de compuestos de la fórmula general XXV usando metil vinil cetona bajo condiciones previamente descritas puede lograr productos regioisoméricos con fórmula general XXVI-b en XXVIlb, respectivamente. Generalmente, estas dihidroquinolinas regioisoméricas se pueden separar usando técnicas cromatográficas (gel de sílice, HPLC) o cristalización, y subsiguientemente se pueden convertir en los compuestos de la invención actual por las rutas definidas previamente.
Los compuestos de la presente invención en donde R5 = H se pueden preparar por 7-desoxigenación reductiva de compuestos de la fórmula general XXVIII o XXXI (L y/o M es alquilo (sustituido), acil alquiloxicarbonilo o alquilaminocarbonilo apropiados) por medio de 7-O-triflación y subsiguiente reducción del grupo 7-OTf (Tf = trifluorometilsulfonilo). Los compuestos requisito de la fórmula general XXXI son accesibles a partir de derivados de la fórmula general XXVII usando las condiciones descritas previamente. La reacción de triflación (regioselectiva) puede efectuarse bajo condiciones controladas usando Tf2N-fenilo y N,N-diisopropiletilamina en DMF a temperatura ambiente. Generalmente, ocurre la triflación preferencial del grupo 7-OH. La reducción subsiguiente se puede realizar usando una mezcla de trifenilfosfina, trietilamina, ácido fórmico y acetato de paladio (II) como se describe en la literatura. Véase por ejemplo K. A. Parker, Q. Ding, Tetrahedron 56:10249, 2000. La conversión de los compuestos así obtenidos con la fórmula general XXX o XXXII usando las condiciones descritas previamente conduce entonces a compuestos de la fórmula general l-p-a, en los cuales R5 = H. Algunos de los compuestos de la invención, que pueden estar en la forma de una base libre, pueden aislarse de la mezcla de reacción en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable, las sales farmacéuticamente aceptables también pueden obtenerse tratando la base libre de la fórmula I con un ácido orgánico o inorgánico tal como cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno, yoduro de hidrógeno, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido propionico, ácido glicólico, ácido maleico, ácido malónico, ácido metanosulfónico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, y ácido ascórbico. Los compuestos de la presente invención poseen al menos un átomos de carbono quiral y en consecuencia pueden obtenerse como enantiomeros puros, o como una mezcla de enantiomeros, o como una mezcla de diastereoisómeros. Los métodos para obtener los enantiomeros puros son bien conocidos en la materia, por ejemplo, cristalización de sales que se obtienen de ácidos ópticamente activos y la mezcla racémica, o cromatografía usando columnas quirales. Para los diaestereómeros, se puede usar columnas de fase directa o de fase reversa. Los compuestos de la invención pueden formar hidratos o solvatos. Es familiar para los conocedores de la materia que los compuestos cargados forman especies hidratadas cuando se liofilizan con agua, o forman especies solvatadas cuando se concentran en una solución con un solvente orgánico apropiado. Los compuestos de esta invención incluyen los hidratos o solvatos de los compuestos enumerados. Para seleccionar compuestos activos la prueba a 10"5 M debe dar como resultado una actividad de más de 20% de la actividad máxima cuando se usa FSH como referencia. Otro criterio puede ser el valor de la EC5o que puede ser <10"5 M, preferiblemente <10'7 M. Los conocedores de la materia reconocerán que los valores deseables de la EC50 dependen del compuesto sometido a prueba. Por ejemplo, un compuesto con una EC50 que sea menos de 10"5 M generalmente se considera un candidato para selección de fármaco. Preferiblemente, este valor es menor que 10"7. Sin embargo, un compuesto que tiene una EC50 más alto, pero es selectivo para el receptor particular, aún puede ser un mejor candidato. Los métodos para determinar el enlace del receptor, así como también pruebas in vitro e in vivo para determinar la actividad biológica de las gonadotropinas son bien conocidos. En general, el receptor expresado se pone en contacto con el compuesto para probarse, y se mide el enlace o estimulación o la inhibición de una respuesta funcional. Para medir una respuesta funcional, el ADN aislado que codifica el gen receptor de FSH, preferiblemente el receptor humano, se expresa en células anfitrionas apropiadas. ESte tipo de célula puede ser la célula de ovario de hámster chino, pero también son apropiadas otras células. Preferiblemente, las células son de origen mamífero (Jia y coinvestigadores, Mol. Endocrin., 5:759-776, 1991). Los métodos para construir líneas celulares recombinantes que expresen FSH son bien conocidos en la materia (Sambrook y coinvestigadores, Molecular Cloning; A laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, última edición). La expresión del receptor se logra por expresión del ADN que codifica la proteína deseada. Las técnicas para mutagénesis dirigida al sitio, ligación de secuencias adicionales, PCR y construcción de sistemas de expresión apropiados son todas, por ahora, bien conocidas en la materia. Se puede construir sintéticamente porciones de todo el ADN que codifica la proteína deseada usando técnicas de fase sólida estándar, preferiblemente para incluir sitios de restricción para facilidad de ligación. Los elementos de control para la transcripción y traslación de la secuencia codificadora incluida pueden ser proporcionados a las secuencias codificadoras del ADN. Tal como es bien conocido, ahora hay disponibles sistemas de expresión que son compatibles con una amplia variedad de anfitriones, incluyendo anfitriones procarióticos tales como bacterias y anfitriones eucarióticos tales como levadura, células de plantas, células de insectos, células de mamífero, células de aves y similares. Las células que expresan el receptor se ponen en contacto entonces con el compuestos de prueba para observar enlaces, o la estimulación o inhibición de una respuesta funcional. Alternativamente, las membranas celulares aisladas que contienen el receptor expresado pueden usarse para medir el enlace del compuesto. Para la medición del enlace, se puede usar compuestos marcados radiactivamente o marcados con fluorescencia. También se puede realizar pruebas de enlace de competencia. Otras pruebas involucran el examen para identificar compuestos agonistas del receptor de FSH determinando la estimulación de la acumulación ce AMPc mediada por el receptor. Así, este método involucra la expresión del receptor en la superficie de la célula de una célula anfitriona y exponer la célula al compuesto de prueba. Luego se mide la cantidad de AMPc. El nivel de AMPc puede reducirse o aumentarse, dependiendo del efecto inhibidor o estimulante del compuesto de prueba al enlazarse al receptor. El examen para identificar antagonistas del receptor de FSH involucra incubación de células que expresan el receptor de FSH con una escala de concentración del compuesto de prueba en la presencia de una concentración de FSH fija, por debajo de la máximamente efectiva (es decir, una concentración de FSH que induzca aproximadamente el 80% de la estimulación máxima de acumulación de AMPc en la ausencia del compuesto de prueba). A partir de las curvas de concentración-efecto, el valor de la IC50 y el porcentaje de inhibición de la acumulación de AMPc inducida por FSH pueden determinarse para cada uno de los compuestos de prueba. Además de la medición directa de por ejemplo los niveles de AMPc en la célula expuesta, se puede usar líneas celulares que en adición a la transfección con el ADN que codifica el receptor también sean transfectadas con un segundo ADN que codifique un gen informador cuya expresión responsa al nivel de AMPc. Estos genes informadores pueden ser inducibles con AMPc o pueden ser construidos de tal forma que estén conectados a novedosos elementos de respuesta de AMPc. En general, la expresión del gen informador puede ser controlada por medio de cualquier elemento de respuesta que reaccione a los niveles cambiantes de AMPc. Los genes informadores apropiados son por ejemplo los genes que codifican la ß-galactosidasa, fosfatasa alcalina, luciferasa de luciérnaga y proteína de fluorescencia verde. Los principios de estas pruebas de transactivación son bien conocidos en la técnica y se describen en Stratowa, Ch., Himmles, A. y Czernilofsky, A. P., (1995) Curr. Opin. Biotechnol. 6:754. Se puede usar FSH recombinante humana como referencia. En la alternativa también se puede realizar pruebas de competencia. La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que contiene un derivado de tetrahidroquinolina o sus sales farmacéuticamente aceptables que tiene la fórmula general I en mezcla con auxiliares farmacéuticamente aceptables y opcionalmente otros agentes terapéuticos. Los auxiliares deben ser "aceptables" en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la composición y no perjudiciales para sus receptores. Las composiciones incluyen por ejemplo aquellas apropiadas para administración oral, sulblingual, subcutánea, intravenosa, intramuscular, local o rectal, y similares, todas en formas de unidades de dosis para su administración. Para la administración oral, el ingrediente activo puede ser presentado como unidades discretas, tales como tabletas, cápsulas, polvos, granulados, soluciones, suspensiones y similares. Para la administración parenteral, la composición farmacéutica de la invención puede ser presentada en contenedores de dosis unitaria o de dosis múltiples, por ejemplo, líquidos para inyección en cantidades predeterminadas, por ejemplo, en frascos sellados y ampollas , y también pueden ser almacenados en una condición de refrigeración en seco (liofilizados) que requiera solamente la adición de portador líquido estéril, por ejemplo agua, antes de su uso. Mezclado con estos auxiliares farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, como los descritos en la referencia estándar, Gennaro, A.R. y coinvestigadores, Remington;: The Science and Practice of Pharmacy (20a. edición., Lippincott Williams & Wilkins, 2000, véase especialmente la parte 5: Pharmaceutical Manufacturing), el agente activo puede ser comprimido en unidades de dosis sólidas, tales como pildoras, tabletas, o puede ser procesado en cápsulas o supositorios. Por medio de líquidos farmacéuticamente aceptables el agente activo se puede aplicar como una composición fluida, por ejemplo, como una preparación para inyección, en la forma de una solución, suspensión, emulsión, o como un atomizador, por ejemplo, un atomizador nasal. Para elaborar unidades de dosis sólidas, se contempla el uso de aditivos convencionales tales como complementos, colorantes, enlazantes poliméricos y similares. En general, se puede usar cualquier aditivo farmacéuticamente aceptable que no interfiera con la función de los compuestos activos. Los portadores apropiados con los cuales se puede administrar el agente activo de la invención como composiciones sólidas incluyen lactosa, almidón, derivados de celulosa y similares, y mezclas de los mismos, usados en cantidades apropiadas. Para la administración parenteral, se puede usar suspensiones acuosas, soluciones salinas isotónicas y soluciones inyectables estériles, que contengan agentes dispersantes farmacéuticamente aceptables y/o agentes humectantes tales como propilenglicol, o butilenglicol. La invención incluye además una composición farmacéutica, tal como se describió aquí anteriormente, en combinación con material de empaque apropiado para dicha composición, dicho material de empaque incluye instrucciones para el uso de la composición para uso como se describió aquí anteriormente. Los derivados de tetrahidroquinolina de la invención también pueden administrarse en la forma de dispositivos farmacéuticos implantables, que consisten en un núcleo de material activo, cubierto por una membrana que regula la tasa de liberación. Estos implantes se van a aplicar subcutáneamente o [ocalmente, y liberarán el ingrediente activo a una asa aproximadamente constante durante periodos de tiempo relativamente largos, por ejemplo, de semanas a años. Los métodos para la preparación de dispositivos farmacéuticos implantables de este tipo se conocen en la materia, por ejemplo, como los descritos en la patente europea 0,303,306 (AKZO Nobel N.V.). La dosis exacta y el régimen de administración del ingrediente activo, o una composición farmacéutica del mismo, necesariamente será dependiente del efecto terapéutico que va a obtenerse (tratamiento de infertilidad, anticoncepción), y puede variar con el compuesto particular, la vía de administración, y la edad y condición individual del sujeto al cual se le va a administrar el medicamento. En general, la administración parenteral requiere dosis más bajas que los otros métodos de administración que son más dependientes de la absorción. Sin embargo, una dosis para seres humanos generalmente contiene de 0.0001 a 25 mg por kilo de peso corporal. La dosis deseada puede presentarse como una dosis o como múltiples sub-dosis administradas en intervalos apropiados durante el día, o en caso de receptores femeninos, como dosis para ser administradas en intervalos diarios apropiados durante el ciclo menstrual. La dosis así como también el régimen de administración, pueden diferir entre un receptor femenino y uno masculino. Así, los compuestos de acuerdo con la invención se pueden usar en terapia. Un aspecto de la invención reside en el uso de un compuesto derivado de tetrahidroquinolina que tiene la fórmula general I para la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de desórdenes que responden a vías mediadas por el receptor de FSH. Así, se puede administrar a los pacientes que lo necesitan, cantidades apropiadas de los compuestos de acuerdo con la invención. En otro aspecto, la invención reside en el uso de un compuesto derivado de tetrahidroquinolina que tiene la fórmula general I para la fabricación de un medicamento para su uso en el control de fertilidad.
En todavía otro aspecto, la invención reside en el uso de un compuesto derivado de tetrahidroquinolina que tiene la fórmula general I para la fabricación de un medicamento para su uso en prevención de la fertilidad. Los compuestos de acuerdo con la invención también pueden usarse para el tratamiento de desórdenes que dependen de la hormona, tales como cáncer de seno, cáncer de próstata y endometriosis. La invención se ilustra por medio de los siguientes ejemplos.
EJEMPLOS COMENTARIOS GENERALES Las siguientes abreviaturas se usan en los ejemplos: DMA = N, N-dimetilanilina, DIPEA = ?,?-diisopropiletilamino, TFA = ácido trifluoroacético, DtBAD = azodicarboxilato de di-tert-butilo, HATU = hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-iI)-N,N,N\N'-tetrametiluronio, Fmoc = 9-fluorenilmetoxicarbonilo, Fmoc-CI = cloruro de 9-fluorenilmetoxicarbonilo, DMF = N,N-dimetilformamida, DMAP = 4-dimetilaminopiridina, THF, tetrahidrofurano. A menos que se indique otra cosa, todos los productos finales de los ejemplos siguientes están liofilizados a partir de agua / mezclas de 1,4-dioxano o agua / mezclas de acetonitrilo. Si el compuesto fue preparado como una sal de HC1- o TFA, los ácidos respectivos fueron añadidos en cantidades apropiadas a la mezcla de solvente antes de la liofilización. Los nombres de los productos finales descritos en los ejemplos se generan usando el programa Beilstein Autonom (versión 2.02.119). Los siguientes métodos analíticos de HPLC se usan para la determinación de los tiempos de retención: Método 1: Columna; 5 µ?t? de Luna C-18(2) 150x4.6 mm; flujo: 1 ml/min; detección: 210 nm; temperatura de la columna: 40°C; solvente A: CH3CN/H20 = 1/9 (v/v); solvente B: CH3CN; solvente C: 0.1 M de ácido trifluoroacético acuoso; gradiente: solvente A/B/C = 65/30/5 a 10/85/5 (v/v/v) en 30.00 min, luego constante durante 10.00 min adicionales en A/B/C = 10/85/5 (v/v/v). Método 2: Idéntico al método 1, excepto por el gradiente usado: Gradiente: solvente A/B/C = 75/20/5 a 15/80/5 (v/v/v) en 30.00 min, luego constante durante 10.00 min adicionales en A/B/C = 15/80/5 (v/v/v). Método 3: Idéntico al método 1, excepto por el gradiente usado: Gradiente: solvente A/B/C = 35/60/5 a 10/85/5 (v/v/v) en 30.00 min, luego constante durante 10.00 min adicionales en A/B/C = 10/85/5 (v/v/v). Método 4: Columna; 3 µ?? de Luna C-18(2) 100x2 mm; flujo: 0.25 ml/min; detección: 210 nm; temperatura de la columna: 40°C; solvente A: H20; solvente B: CH3CN; gradiente: solvente A/B = 75/25 a 0/100 (v/v) en 20.00 min, luego constante durante 10.00 min adicionales en A/B = 0/100 (v/v). Método 5: Columna; 3 µ?t? de Luna C-18(2) 100x2 mm; flujo: 0.25 ml/min; detección: 210 nm; temperatura de la columna: 40°C; solvente A: H20; solvente B: CH3CN; solvente C: 50 mM de regulador fosfatado, pH 2.1; gradiente: solvente A/B/C = 70/20/10 a 10/80/10 (v/v/v) en 20.00 min, luego constante durante 10.00 min adicionales en A/B/C = 10/80/10 (v/v/v). Método 6: Idéntico al método 5, excepto por el gradiente usado: Gradiente: gradiente: solvente A/B/C = 60/30/5 a 10/85/5 (v/v/v) en 20.00 min, luego constante durante 10.00 min adicionales en A/B/C = 10/85/5 (v/v/v). Los siguientes métodos se usan para las purificaciones de HPLC preparativas: Método A: Columna = Luna C-18. Gradiente: ácido trifluoroacético al 0.1% en H20/CH3CN (9/1, v/v)/CH3CN = 80/20 a 0/100 (v/v) en 30-45 min, dependiendo de la facilidad de separación. Detección: 210 nm. Método B: Columna = Luna C-18. Gradiente: H20/CH3CN (9/1, v/v)/CH3CN = 80/20 a 0/100 (v/v) en 30-45 min, dependiendo de la facilidad de separación. Detección: 210 nm.
EJEMPLO 1 N-ri-ACETIL-5.7-DIMETOXl-4-(4-METOXI-FENIL)-2,4,4-TRIMETlL- 1,2,3,4-TETRAHIDRO-QUINOLIN-6-lLl-3-CLORO-2.6-DIMETOXI- BENZAMI DA (A) 5.7DIMETOX1-2.2.4-TRIMETIL-1.2-PIHIDROQUINOLINA Se añadió una solución de 3,5-dimetoxianilina (50 g) en acetona (800 mi) por goteo a una mezcla de MgS04 (100 g) y Se (OTf)3 (8.0 g) en 1 I de acetona a temperatura ambiente. Después de 5 horas, se añadió otra porción de SC(OTf)3 (3.2 g) y se agitó la mezcla de reacción hasta que no quedaba material inicial. Luego de la filtración, la acetona fue evaporada parcialmente in vacuo, ocasionando cristalización del compuesto titulado, el cual fue recolectado por filtración para obtener 22 g después de secado in vacuo. El licor madre restante fue concentrado in vacuo y se purificó el residuo por cromatografía en gel de sílice usando heptano/acetato de etilo = 1/0 => 0/1 (v/v) como el eluyente para obtener 19.4 g adicionales del compuesto titulado. Rendimiento: 42 g. (b) 1-ACETIL-5.7-DIMETOXI-2,2,4-TRIMETIL-1.2- DIHIDROQUINOLINA Una mezcla del compuesto descrito en el ejemplo 1a (42 g) y anhídrido acético (100 mi) se agitó a 100°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se vació en 500 mi de agua con hielo mientras que se agitaba. Los sólidos precipitados fueron recolectados por filtración y secados in vacuo a 40°C durante 2 días. El sólido café remanente se pudo usar crudo para transformaciones sintéticas adicionales. Rendimiento: 45 g. (c) 1-ACETIL-5,7-DlMETOXI-4-(4-METOXIFENlL)-2.2.4-TRlMETIL- 1.2.3.4-TETRAHIDROQUINOLINA Una mezcla del compuesto descrito en el ejemplo 1b (30 g) y AICIs (44 g) en anisol (500 mi) se agitó a 50°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió (0°C) y se enfrió rápidamente con agua y se le añadió acetato de etilo. La mezcla se agitó durante la noche. Se separó la capa orgánica, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró in vacuo. El residuo se cromatografió en gel de sílice usando heptano / acetato de etilo = 8/2 (v/v) como eluyente. Rendimiento: 15 g. (d) 1-ACETIL-5,7-DIMETOXl-4-(4- ETOXIFENIL)-2.2.4-TRIMETIL-6- NITRO-1.2.3,4-TETRAHlDROQUINOLINA Se añadió por goteo una solución de anhídrido acético (450 µ?) en ácido nítrico vaporizante (22.5 mi) a una solución del compuesto descrito en el ejemplo 1c (15 g) en CH2CI2 (500 mi) a 0°C. Después de completa la adición, se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió agua y se separó la capa orgánica, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró in vacuo. Se cristalizó el residuo a partir de etanol para obtener el compuesto titulado como un sólido cristalino. Rendimiento: 10 g. (e) 1-ACETIL-6-A INO-5,7-DIMETOXI-4-(4- ETOXlFENIL)-2.2.4- TRIMETIL-1.2.3,4-TETRAHIDROQUINOLI A Una solución del compuesto descrito en el ejemplo 1d (11.75 g) y ácido acético (15.5 mi) en THF (600 mi) se enfrió a 0°C. Se añadió polvo de zinc (36 g) en porciones y se quitó el baño de hielo. La temperatura alcanzó rápidamente 30°C, después de lo cual la mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. Se eliminó el exceso de zinc por filtración y se le añadió CH2CI2 y una solución acuosa saturada de Na2C03 al filtrado. Se separó la capa orgánica, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró in vacuo. El producto se usó en bruto en el próximo paso. Rendimiento: 10.9 g. (f) N-n-ACETIL-5,7-Dl ETOXI-4-(4-METOXl-FENIL)-2.2.4- TRI ETIL-1,2,3,4-TETRAHIDRO-QUINOLIN-6-ILT-3-CLORO-2.6- DI ETOXl-BENZ AMIDA Procedimiento general A: A una solución del compuesto descrito en el ejemplo 1e (100 mg), ácido 3-cloro-2,6- dimetoxibenzoico (60 mg) y DIPEA (132 µ?) en CH2CI2 (2 mi), se le añadió HATU (143 mg) a temperatura ambiente. Si la reacción no alcanzaba la terminación después de 18 horas, se añadía más HATU y DIPEA. Luego de la terminación de la reacción , se añadió una solución acuosa saturada de NaHC03, se separó la capa orgánica, se secó (MgS04) y se concentró ¡n vacuo. Se purificó el compuesto titulado por HPLC preparativa (método A). Rendimiento: 87 mg. MS-ESI: [M + H]+ = 597.4 HPLC: Rt = 17.98 min (método 1).
EJEMPLO 2 n-ACETIL-5.7-DIMETOXI-4-(4-METOXI-FENIL -2.2.4-TRIMETIL- 1.2.3.4-TETRAHIDRO-QU1NOLIN-6-ILTAMIDA DE ÁCIDO 4,5- DI ETIL-FURAN-2-CARBOXILICO Procedimiento general B: A una solución del compuesto descrito en el ejemplo 1e (800 mg), ácido 4,5-dimetiIfuran-2-carboxílico (308 mg) y DMA (768 µ?) en DMF (10 mi) se le añadió HATU (1.1 g) a temperatura ambiente. Si la reacción no alcanzaba la terminación después de 18 horas, se calentó la mezcla de reacción a 50°C. Luego de la terminación de la reacción, se añadió agua y acetato de etilo, se separó la capa orgánica, se secó (MgS04) y se concentró in vacuo. Se purificó el compuesto titulado por cromatografía en gel de sílice usando heptano / acetato de etilo = 1/0 =>0/1 (v/v) como eluyente.
Rendimiento: 44 mg. MS-ESI [M + H]+ = 521.4 HPLC: Rt = 16.96 min (método 1).
EJEMPLO 3 M-ACETIL-5.7-DIMETOXI-4-(4-METOXl-FENIL)-2.2,4-TRIMETIL- 1.2,3,4-TETRAHIDRO-QUINOLIN-6-ILlAMIDA DE ÁCIDO 5-BROMO- TIOFENO-2-CARBOXÍLICO De acuerdo con el procedimiento general B, el compuesto descrito en el ejemplo 1e (800 mg), se aciló con ácido 5-bromotiofeno-2-carboxílico (456 mg), DMA (768 µ?) y HATU (1.1 g) en CH2CI2 (10 mi). Se purificó el compuesto titulado por cromatografía en gel de sílice usando heptano / acetato de etilo = 1/0 => 0/1 (v/v) como eluyente. Rendimiento: 1.0 g. MS-ESI [M + H]+ = 589.2; HPLC: Rt = 18.90 min (método 2).
EJEMPLO 4 n-ACETIL-5.7-DIMETOXI-4-(4-METOXI-FENIL)-2,2,4-TRIMETIL- 1,2,3,4-TETRAHIDRO-QUINOLIN-6-IL1AMIDA DE ÁCIDO BIFENIL-4- CARBOXÍLICO Procedimiento general C: A una solución del compuesto descrito en el ejemplo 1e (800 mg) y cloruro de 4-bifenilcarbonilo (475 mg) en CH2CI2 (10 mi) se le añadió DMA (768 µ?)ß temperatura ambiente. Se agitó la mezcla de reacción hasta que no quedaba material inicial, punto en el cual se añadió agua. Se separó la capa orgánica, se secó (MgS04) y se concentró in vacuo. Se purificó el compuesto titulado por cromatografía en gel de sílice usando heptano / acetato de etilo = 1/0 => 0/1 (v/v) como eluyente. Rendimiento: 678 mg. MS-ESI [M + H]+ = 579.4; HPLC: Rt = 26.19 min (método 2).
EJEMPLO 5 n-ACETIL-5-HIDROXI-7-METOXI-4-(4-METOXI-FENIL)-2.2.4- TRIMETIL-1,2,3,4-TETRAHIDRO-QUINOLIN-6-IU-A IDA DE ÁCIDO FURAN-2-CARBOXÍLICO (a) n-ACETIL-5,7-DIMETOXI-4-(4-METOXI-FENIL -2.2,4-TRIMETIL- 1.2.3.4-TETRAHIDRO-QUINOL1N-6-IU-AMIDA DE ÁCIDO FURAN-2- CARBOXÍLICO De acuerdo con el procedimiento general C, el compuesto descrito en el ejemplo 1e (800 mg) se aciló con cloruro de 2-furoilo (217 µ?) y DMA (768 µ?) en CH2CI2 (10 mi). Se purificó el compuesto titulado por cromatografía en gel de sílice usando heptano / acetato de etilo = 1/0 => 0/1 (v/v) como eluyente. Rendimiento: 896 mg. b ri-ACETIL-5-HIDROXI-7-METOXI-4-(4-METOXl-FENl -2.2.4- TRlMETIL-1.2.3,4-TETRAHIDRO-QUINOLIN-6-lLT-AMIDA DE ÁCIDO FURAN-2-CARBOXÍLICO Procedimiento general D: Una solución del compuesto descrito en el ejemplo 5a (50 mg) en CH2CI2 (4 mi) se enfrió a -78°C, bajo una atmósfera de N2. Se añadió por goteo tribromuro de boro (28 µ?) y después de terminar la adición, se dejó calentar lentamente la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente. La reacción se enfrió rápidamente con agua y se añadió CH2CI2. Se separó la capa orgánica, se secó (MgS04) y se concentró in vacuo. Se purificó el compuesto titulado por HPLC preparativa (método A). Bajo las condiciones descritas anteriormente, generalmente se forman mezclas de compuestos con un grado variante de desmetilación, las cuales pueden ser separadas por métodos de HPLC preparativa. Rendimiento: 9.1 mg. MS-ESI [M + H]+ = 479.4; HPLC: Rt = 23.40 min (método 2).
EJEMPLO 6 N-ri-ACETIL-5-HIDROXI-7-METOXI-4-(4-METOXI-FENIL)-2.2.4- TRIMETIL-1,2,3,4-TETRAHIDRO-QUINOLIN-6-IL1-3,5-DICLORO- BENZ AMIDA (a) N-M-ACETIL-5,7-DIMETOXI-4-(4-METOXl-FENIL)-2.2.4- TRIMETIL-1.2,3,4-TETRAHIDRO-QUINOLIN-6-ILT-3.5- DICLOROBENZAMIDA De acuerdo con el procedimiento general C, el compuesto descrito en el ejemplo 1e (800 mg) se aciló con cloruro de 3,5-diclorobenzoilo (460 mg) y DMA (768 µ?) en CH2CI2 (10 mi). Se purificó el compuesto titulado por cromatografía en gel de sílice usando heptano / acetato de etilo = 1/0 => 0/1 (v/v) como eluyente. Rendimiento: 1.03 g. (b^ N-ri-ACETlL-5-HIDROXl-7-METOXI-4-(4-METOXl-FENILl-2,2.4- TRIMETlL-1.2,3,4-TETRAHlDRO-QUINOLlN-6-ILl-3,5-DICLORO- BENZAMI DA De acuerdo con el procedimiento general D, se trató el compuesto descrito en el ejemplo 6a (50 mg) con tribromuro de boro (24 µ?) en CH2CI2 (4 mi). Se purificó el compuesto titulado por HPLC preparativa (método A). Rendimiento: 9.6 mg. MS-ESI [M + H]+ = 557.2; HPLC: Rt = 23.40 min (método 2).
EJEMPLO 7 ri-ACETIL-5-HIDROXI-7-METOXI-4-(4-METOXI-FENIL)-2.2.4- TRIMETIL-1.2.3.4-TETRAHIDRO-QUINOLlN-6-IL1-AMIDA DE ÁCIDO 5-C LORO-TIO FE NO-2-CARBOXÍLICO (a) M-ACETlL-5.7-DlMETOXI-4-(4-METOXl-FENIL)-2.2,4-TRIMETIL-1.2.3.4-TETRAHIDRO-QUINOLlN-6-IL1- AMIDA DE ÁCIDO 5-CLORO- TIOFENO-2-CARBOXÍLICO De acuerdo con el procedimiento general b, el compuesto descrito en el ejemplo 1e (800 mg) se aciló con ácido 5-clorotiofeno-2-carboxílico (456 mg), DMA (768 µ?) y HATU (1.1 g) en CH2CI2 (10 mi). Se purificó el compuesto titulado por cromatografía en gel de sílice usando heptano / acetato de etilo = 1/0 => 0/1 (v/v) como eluyente. Rendimiento: 1.0 g. (b) n-ACETIL-5-HIDROXI-7-METOXI-4-(4-METOXI-FENIL)-2.2.4- TRIMETIL-1.2.3.4-TETRAHIDRO-QUINOL1N-6-IL1-AMIDA DE ÁCIDO 5-C LORO-TIO FE NO-2-CARBOXÍ LIC O De acuerdo con el procedimiento general D, se trató el compuesto descrito en el ejemplo 7a (20 mg) con tribromuro de boro (350 µ?) en CH2CI2 (25 mi), pero en este caso no se permitió que la temperatura excediera de -30°C. Se purificó el compuesto titulado por cromatografía en gel de sílice usando heptano / acetato de etilo = 1/0 => 0/1 (v/v) como eluyente, seguida por HPLC preparativa (método A). Rendimiento: 35 mg. MS-ESI [M + H]+ = 529.2; HPLC: R, = 28.24 min (método 2).
EJEMPLO 8 n-ACETIL-5-HIDROXI-7-METOXl-4-(4-METOXI-FENIL)-2.2.4- TRIMETIL-1,2,3.4-TETRAHIDRO-QUINOLIN-6-IL1-AMIDA DE ÁCIDO BIFENIL-4-CARBOXÍLICO De acuerdo con el procedimiento general D, se trató el compuesto descrito en el ejemplo 4 (50 mg) con tribromuro de boro (100 µ?) en CH2CI2 (4 mi), pero en este caso no se permitió que la temperatura excediera de 0°C. La mezcla de reacción también contiene el producto descrito en el ejemplo 10. Se purificó el compuesto titulado por cromatografía en gel de sílice usando heptano / acetato de etilo = 1/0 => 0/1 (v/v) como eluyente. Rendimiento: 43 mg. MS-ESI [M + H]+ = 565.4; HPLC: Rt = 32.53 min (método 2).
EJEMPLO 9 n-ACETIL-5.7-DIHIDROXI-4-(4-HIDROXI-FENIL)-2.2,4-TRIMETIL-1.2.3.4-TETRAHIDRO-QUINOLIN-6-IL1-AMIDA DE ÁCIDO BIFENIL-4- CARBOXÍLICO De acuerdo con el procedimiento general D, se trató el compuesto descrito en el ejemplo 4 (50 mg) con tribromuro de boro (100 µ?) en CH2CI2 (4 mi), pero en este caso no se permitió que la temperatura alcanzara 15°C. Se purificó el compuesto titulado por cromatografía en gel de sílice usando heptano / acetato de etilo = 1/0 => 0/1 (v/v) como eluyente. Rendimiento: 33 mg. MS-ESI [M + H]+ = 537.4; HPLC: Rt = 24.16 min (método 2).
EJEMPLO 10 n-ACETIL-5-HIDROXl-4-(4-HIDROXI-FENIL)-7-METOXI-2.2.4- TRIMETIL-1.2.3.4-TETRAHIDRO-QUI NOLI N-6-IL1-AM IDA DE ÁCIDO BIFENIL-4-CARBOXÍLICO De acuerdo con el procedimiento general D, se trató el compuesto descrito en el ejemplo 4 (400 mg) con tribromuro de boro (800 µ?) en CH2CI2 (25 mi), pero en este caso no se permitió que la temperatura excediera los 0°C. Se purificó el compuesto titulado (= un subproducto como el descrito en el ejemplo 8) por cromatografía en gel de sílice usando heptano / acetato de etilo = 1/0 => 0/1 (v/v) como eluyente. Rendimiento: 50 mg. MS-ESI [M + H]+ = 551.4; HPLC: Rt = 27.58 min (método 2).
EJEMPLO 11 ri-ACETIL-5-HIPROXI-7-METOXI-4,4-(METOXI-FENIL)-2,2,4- TRIMETIL-1.2.3.4-TETRAHIDRO-QUINOLIN-6-IL1-AMIDA DE ÁCIDO 4.5-PIMETIL-FURAN-2-CARBOXÍLICO De acuerdo con el procedimiento general D, se trató el compuesto descrito en el ejemplo 2 (200 mg) con tribromuro de boro (336 µ?) en CH2CI2 (25 mi), pero en este caso la temperatura se mantuvo en -78°C. Se purificó el compuesto titulado por HPLC preparativa (método A). Rendimiento: 51 mg. MS-ESI [M + H]+ = 507.4; HPLC: Rt = 24.32 min (método 1).
EJEMPLO 12 N-n-ACETIL-5-H»DROXI-4,4- HIDROX»-FENIL)-7-IVlETOXI-2.2.4- TRIMETlL-1.2.3.4-TETRAHIDRO-QUINOLIN-6-IL1-3,5- DICLOROBENZA IDA De acuerdo con el procedimiento general D, se trató el compuesto descrito en el ejemplo 6a (75 mg) con tribromuro de boro (38 µ?) en CH2CI2 (5 mi). Se purificó el compuesto titulado por HPLC preparativa (método A). Rendimiento: 11 mg. MS-ESI [M + H]+ = 543.4; HPLC: Rt = 25.66 min (método 2).
EJEMPLO 13 N-n-ACETIL-5-HIDROX[-7-METOXl-4-(4-METOXI-FENlL)-2.2.4- TRlMETlL-1,2.3.4-TETRAHIDRO-QUINOLIN-6-ILl-3.5-DIMETIL- BENZAMIDA (a) N-n-ACETIL-5.7-DlMETOXI-4-f4-METOXIFENIL)-2.2.4-TRIMETlL- 1,2.3.4-TETRAHIDRO-QUINOLIN-6-IL1-3,5-DIMETIL-BENZAMIDA De acuerdo con el procedimiento general B, se aciló el compuesto descrito en el ejemplo 1e (800 mg) con ácido 3,5-dimetilbenzoico (330 mg), DMA (768 µ?) y HATU (1.1 g) en CH2CI2 (10 mi). Se purificó el compuesto titulado por cromatografía en gel de sílice usando heptano / acetato de etilo = 1/0 => 0/1 (v/v) como eluyente. Rendimiento: 1.18 mg. (b) N-ri-ACETIL-5-HIDROXI-7-METOXI-4-(4-METOXI-FENIL)-2.2.4- TRIMETIL-1,2,3,4-TETRAHIDRO-QUINOLIN-6-lLT-3.5-DIMETlL- BENZAMIDA De acuerdo con el procedimiento general D, se trató el compuesto descrito en el ejemplo 13a (300 mg) con tribromuro de boro (513 µ?) en CH2CI2 (25 mi), pero en este caso no se permitió que la temperatura excediera de -40°C. Se purificó el compuesto titulado por HPLC preparativa (método A). Rendimiento: 41 mg. MS-ESI [M + H]+ = 517.4; HPLC: Rt = 13.89 min (método 3).
EJEMPLO 14 N-M-ACETlL-5-HIDROXI-7-METOXI-4-(4-METOXI-FENIL)-2.2.4- TR METIL-1 ,2.3.4-TETRAHI DRO-QUl NOLI N-6-ILT-3.5-DI BROMO- BENZAMIDA (a) N-ri-ACETIL-5,7-DIMETOXl-4-(4-METOXIFENIL)-2,2,4-TRIMETIL- 1.2.3.4-TETRAHlDRO-QUI NOLI N-6-1LT-3.5-D1BROMOBENZAMIDA De acuerdo con el procedimiento general B, se aciló el compuesto descrito en el ejemplo 1e (800 mg) con ácido 3,5-dibromobenzoico (616 mg), DMA (768 µ?) y HATU (1.1 g) en DMF (10 mi). Se purificó el compuesto titulado por cromatografía en gel de sílice usando heptano / acetato de etilo = 1/0 => 0/1 (v/v) como eluyente. Rendimiento: 900 mg. (b) N-ri-ACETIL-5-HIDROXI-7-METOXI-4-(4-METOXI-FENIL)-2.2.4- TRIMETIL-1,2,3.4-TETRAHIDRO-QUINOLIN-6-ILT-3,5-DIBRO O- BENZAMIDA De acuerdo con el procedimiento general D, se trató el compuesto descrito en el ejemplo 14a (300 mg) con tribromuro de boro (639 µ?) en CH2CI2 (25 mi), pero en este caso no se permitió que la temperatura excediera de -60°C. Se purificó el compuesto titulado por HPLC preparativa (método B). Rendimiento: 28 mg. MS-ESI [M+H]+ = 647.2; HPLC: Rt = 16.29 min (método 3).
EJEMPLO 15 M-ACETIL-2,2,4-TRIMETIL-7-(2-MORFOLlN-4-IL-ETOXI)-4-FENIL-1.2.3.4-TETRAHIDRO-QUINOLIN-6-IL1-A IDA DE ÁCIDO B1FENIL-4- CARBOXÍLICO (a) 1-FOMOC-2-METOXI-4-NITROANIL1 A Una solución de 2-metoxi-4-nitroanilina (3.0 g) y piridina (1.6 mi) en THF (30 mi) se enfrió hasta 0°C. Se añadió FmocCI (5.07 g) en porciones y después de terminar la adición se quitó el baño de hielo y se agitó la mezcla durante 5 horas. Se eliminó el THF in vacuo y se disolvió el residuo en CH2CI2 (175 mi). Se añadió metanol (ca 100 mi) y se eliminó parcialmente el CH2CI2 in vacuo hasta que se formó un precipitado. Se dejó reposar la mezcla durante 1 hora, luego de este tiempo se recolectaron los cristales por filtración y se secaron in vacuo para obtener el compuesto titulado. Rendimiento: 6.32 g. MS-ESI: [M + H]+ = 391.2 (b N-(2-METOXI-4-AMlNOFENIL)CARB AMATO DE 9- F LUORO FE NIL ETILO Procedimiento general E: Una mezcla del compuesto descrito en el ejemplo 15a (6.07 g), ácido acético (8.9 mi) y THF (150 mi) se enfrió hasta 0°C. Se añadió polvo de zinc (20.4 g) en porciones y se quitó el baño de hielo. Después de que la temperatura alcanzó lentamente 10°C, aumentó rápidamente hasta 45°C. Después se dejó enfriar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se eliminó el exceso de zinc por filtración y se añadió una gran cantidad de CH2CI2 (ca 500 mi). Se lavó la mezcla con NaHC03 saturado (3x200 mi) y salmuera (1x200 mi). Se separó la capa orgánica, se secó (MgS04), se filtró y se concentró in vacuo hasta que se formó un precipitado. Se dejó reposar la mezcla durante la noche a 0°C, después de este tiempo se recolectaron los cristales por filtración y se secaron in vacuo para obtener el compuesto titulado. Rendimiento: 4.45 g. (c) ESTER 9H-FLUOREN-9-IL ETÍLICO DE ÁCIDO (7-M ETOX1-2.2.4- TRIMETIL-1.2-DIHIDROQUI NOLI N-6-IU-CARBÁM ICO Se calentó por reflujo una mezcla del compuesto descrito en el ejemplo 15b (4.45 g), l2 (157 mg), MgS04 (7.4 g), 4-tert-butilcatecol (61 mg) y acetona (ca 350 mi) durante 5 horas. El MgS04 se eliminó por filtración, y se concentró el filtrado in vacuo. Se obtuvo el compuesto titulado por cromatografía en gel de sílice usando heptano / acetato de etilo = 9/1 =>7/3 (v/v) como eluyente. Rendimiento: 4.24 g. (d) ESTER 9H-FLUOREN -9 -ILME TILICO DE ÁCIDO (1-ACETIL-7- METOXI-2,2,4-TRI ETIL-1.2-PIHIDROQUINOLlN-6-IU-CARBÁMlCO A una solución del compuesto descrito en el ejemplo 15c (4.24 g) en piridina (25 mi) y CH2CI2 (25 mi) se le añadió una pequeña cantidad de DMAP (ca 20 mg). Se añadió lentamente cloruro de acetilo (2.0 mi) en CH2CI2 (20 mi). Después de terminar la adición, se diluyó la mezcla con CH2CI2 (ca 100 mi) y se lavó con agua (3 x 100 mi), 0.1 M de HCI acuoso (3 x 100 mi), 0.5 M de HCI acuoso (1 x 100 mi) y salmuera (1 x 100 mi). Se secó la capa orgánica (MgS04) y se concentró ¡n vacuo. Se obtuvo el compuesto titulado por cromatografía en gel de sílice usando heptano / acetato de etilo = 9/1 =>7/3 (v/v) como eluyente. Rendimiento: 3.91 g. (e) 1-ACETIL-6-AMINO-7-METOXI-2,2,4-TRIMETIL-1.2- DIHID ROQUIN O LINA Se añadió piperidina (8.0 mi) a una solución del compuesto descrito en el ejemplo 15d (3.91 g) en CH2CI2 (80 mi). Después de 5 horas, se concentró la mezcla de reacción ¡n vacuo, y se obtuvo el compuesto titulado por cromatografía en gel de sílice usando heptano / acetato de etilo = 9/1 =>7/3 (v/v) como eluyente. Rendimiento: 2.2 g. (f) M-ACETIL-7-METOXI-2.2.4-TRIMETIL-1.2-DIHIDROQUINOLIN-6- IL1-AMIDA DE ÁCIDO BIFENIL-4-CARBOXÍLICO Procedimiento general F: A una mezcla del compuesto descrito en el ejemplo 15e (2.2 g), tolueno (45 mi) y piridina (5 mi) se le añadió cloruro de 4-bifenilcarbonilo (2.21 g). Si la reacción no alcanzaba la terminación luego de 3 horas a temperatura ambiente, se añadía una porción adicional de cloruro de 4-bifenilcarbonilo (2.0 g). Se continuó la agitación durante 30 minutos, luego de los cuales se concentró la mezcla de reacción in vacuo. Se tomó el residuo en acetato de etilo (ca 100 mi) y se lavó con NaHC03 saturado acuoso (100 mi), 1 M de HCI acuoso (3 x 100 mi), y salmuera (100 mi). Se secó la capa orgánica (MgS04) y se concentró in vacuo. Se le añadió al residuo CH2CI2 (ca 50 mi) y se eliminaron los sólidos por filtración y se descartaron. Se concentró el filtrado in vacuo y se obtuvo el compuesto titulado por cromatografía en gel de sílice usando heptano / acetato de etilo = 1/0 =>1/1 (v/v) como eluyente. Rendimiento: 3.1 g. (q (1-ACETlL-7-HIDROXI-2,2,4-TRIMETIL-4-FENIL-1.2.3.4- TETRAHIDROQUINOUN-6-IL)-AMIDA DE ÁCIDO BlFENIL-4- CARBOXÍLICO Procedimiento general G: A una solución del compuesto descrito en el ejemplo 15f (3.1 g) en benceno (100 mi) se le añadió tricloruro de aluminio (5.6 g) y se agitó la mezcla de reacción durante 20 horas a temperatura ambiente. Se enfrió rápidamente la reacción con H20 (ca 100 mi) y se ajustó el pH de la mezcla a 8 con 2 M de NaOH acuoso mientras se agitaba vigorosamente. Se añadió acetato de etilo (ca 300 mi) y se lavó la capa orgánica con H20 (2 x 150 mi) y salmuera (1 x 150 mi), se secó (MgS04) y se concentró in vacuo para obtener el producto que se usó sin purificación adicional. Rendimiento: 3.5 g. (h) ri-ACETlL-2,2,4-TRI ETIL-7-(2-MORFOLIN-4-IL-ETOX[)-4- FENIL-1.2.3.4-TETRAHIDRO-QU1NOLIN-6-1L1-AM1DA DE ÁCIDO BIFENIL-4-CARBOXÍLICO Procedimiento general H: Una mezcla del compuesto descrito en el ejemplo 15g (70 mg), clorhidrato de N-(2-cloroetil)-morfolina (31 mg), CS2C03 y DMF (3 mi) se agitó a 50°C, hasta que no quedara material inicial. Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de tilo (15 mi) y se añadió agua (ca 15 mi). Se lavó la capa orgánica con agua (3 x 15 mi), se separó, se secó (MgS04), se filtró y se concentró in vacuo. Se obtuvo el compuesto titulado como la correspondiente sal de HCI por liofilización a partir de una mezcla de 1,4-dioxano y H20 que contenía HCI. Rendimiento: 63 mg (sal de HCI); MS-ESI [M + H]+ = 618.6; HPLC: Rt = 19.49 min (método 4).
EJEMPLO 16 M-ACETIL-7-DI METI LCARBAMOI LMETOXI-2.2.4-TRI METI L-4-FENIL- 1,2,3,4-TETRAHIDRO-QUINOLIN-6-ILT-AMIDA DE ÁCIDO BlFENIL-4- CARBOXÍLICO De acuerdo con el procedimiento general H, se alquiló el compuesto descrito en el ejemplo 15g (79 mg), con 2-cloro-N,N-dimetilacetamida (23 mg) y CS2C03 (255 mg) en DMF (2 mi). Se purificó el compuesto titulado por cristalización de CH3CN. Rendimiento: 15 mg; MS-ESI [M + H]+ = 590.6; HPLC: Rt = 23.58 min (método 5).
EJEMPLO 17 n-ACETIL-2.2.4-TRiMETIL-4-FENlL-7-í3-PIPERlDIN-1-»L-PROPOXn-1,2,3,4-TETRAHIDRO-QUINOLIN-6-IU-AMIDA DE ÁCIDO BlFENIL-4- CARBOXÍLICO De acuerdo con el procedimiento general H, se alquiló e compuesto descrito en el ejemplo 15g (79 mg), con clorhidrato de N (3-cloropropil)piperidina (37.4 mg) y CS2C03 (255 mg) en DMF (2 mi) Se purificó el compuesto titulado por cristalización de CH3CN. Rendimiento: 83 mg (sal de HCI); MS-ESI [M + H]+ = 630.8 HPLC: R, = 15.49 min (método 5).
EJEMPLO 18 n-ACETlL-2.2.4-TRlMETlL-4-FENIL-7-(PlRIDI -2-ILMETOXn-1.2.3.4-TETRAHIDRO-QUINOLIN-6-ILT-AMIDA DE ÁCIDO BIFENIL-4- CARBOXÍLICO De acuerdo con el procedimiento general H, se alquiló el compuesto descrito en el ejemplo 15g (79 mg), con clorhidrato de cloruro de 2-picolilo (31 mg) y CS2C03 (255 mg) en DMF (2 mi). Se purificó el compuesto titulado por cristalización de CH3CN. Rendimiento: 32 mg (sal de HCI); MS-ESI [M + H]+ = 596.6; HPLC: Rt = 22.41 min (método 6).
EJEMPLO 19 n-ACETIL-2.2.4-TRIMETIL-4-FENIL-7-(PIRIDIN-3-ILMETOXn-1.2.3.4-TETRAHIDRO-QUINOLIN-6-IL1-AMIDA DE ÁCIDO BIFENIL-4- CARBOXÍLICO De acuerdo con el procedimiento general H, se alquiló el compuesto descrito en el ejemplo 15g (79 mg), con clorhidrato de cloruro de 3-picolilo (31 mg) y CS2C03 (255 mg) en DMF (2 mi). Se purificó el compuesto titulado por cristalización de CH3CN. Rendimiento: 36 mg (sal de HCI); MS-ESI [M + H]+ = 596.6; HPLC: Rt = 19.70 min (método 6).
EJEMPLO 20 M-ACETlL-2.2.4-TRIMETIL-4-FENIL-7-(PIRlDIN-4-ILMETOXl)-1.2.3.4-TETRAHIDRO-QUINOLIN-6-IL1-AMIDA DE ÁCIDO BIFENIL-4- CARBOXÍLICO De acuerdo con el procedimiento general H, se alquiló el compuesto descrito en el ejemplo 15g (79 mg), con clorhidrato de cloruro de 4-picoliIo (31 mg) y CS2C03 (255 mg) en DMF (2 mi). Se purificó el compuesto titulado por cristalización de CH3CN. Rendimiento: 31 mg (sal de HCI); MS-ESI [M + H]+ = 596.4; HPLC: Rt = 17.09 min (método 6).
EJEMPLO 21 ri-ACETlL-7-(2-DIMETILAMINO-ETOXl)-2,2.4-TRIMETIL-4-FENlL-1,2,3,4-TETRAHlDRO-QUINOLlN-6-I -AMIDA DE ÁCIDO BIFENIL-4- CARBOXÍLICO De acuerdo con el procedimiento general H, se alquiló el compuesto descrito en el ejemplo 15g (79 mg), con clorhidrato de cloruro de 2-dimetilaminoetilcloruro (27 mg) y CS2C03 (255 mg) en DMF (2 mi). Se purificó el compuesto titulado por cristalización de CH3CN. Rendimiento: 55 mg (sal de HCI); MS-ESI [M + H]+ = 576.6; HPLC: R, = 14.94 min (método 5).
EJEMPLO 22 M-ACETIL-7-CARBAMOILMETOXI-2,2,4-TRIMETIL-4-FENIL-1,2.3.4- TETRAHIDRO-QUINOLI -6-IL1 -A IDA DE ÁCIDO BIFENIL-4- CARBOXÍLICO De acuerdo con el procedimiento general H, se alquiló el compuesto descrito en el ejemplo 15g (79 mg), con 2-cIoroacetamida (18 mg) y CS2CO3 (255 mg) en DMF (2 mi). Se purificó el compuesto titulado por HPLC preparativa (método A). Rendimiento: 60.2 mg; MS-ESI [M+H]+ = 562.4; HPLC: Rt = 20.47 min (método 5).
EJEMPLO 23 (3-n-ACETlL-6-rfBIFENIL-4-CARBONIL)-AMINQ1-2.2.4-TR»METIL-4- FENIL-1.2.3.4-TETRAHIDRO-QUINOLIN-7-lLOXIl-PROPIL)-AMIDA DE ÁCIDO MORFOLIN-4-CARBOXÍLICO De acuerdo con el procedimiento general H, se alquiló el compuesto descrito en el ejemplo 15g (79 mg), con (3-cloropropil)amida de ácido morfolin-4-carboxílico (40 mg) y CS2C03 (255 mg) en DMF (2 mi). Se purificó el compuesto titulado por HPLC preparativa (método A). Rendimiento: 52.4 mg; MS-ESI [M+H]+ = 675.6; HPLC: Rt = 22.31 min (método 5).
EJEMPLO 24 ESTER 1-ACETIL-6-(3.5-DlBROMO-BENZOlLAMlNO)-2.2.4- TRIMETIL-4-FENIL-1,2.3.4-TETRAHIDRO-QUINOLlN-7-ÍLlCO DE ÁCIDO FURAN-2-CARBOXÍLICO (a) N-M-ACETIL-7-METOXI-2.2,4-TRIMETIL-1,2-DIHIDROQUINOLlN- 6-IL)-3,5-DIBROMO-BENZAMIDA De acuerdo con el procedimiento general F, se aciló el compuesto descrito en el ejemplo 15e (1.0 g), con cloruro de 3,5-dibromobenzoilo (1.72 g) en tolueno (9 mi) y piridina (1 mi). Se obtuvo el compuesto por cromatografía en gel de sílice usando heptano / acetato de etilo = 8/2 (v/v) como eluyente. Rendimiento: 1.3 g. (b) N-(1-ACETIL-7-HIDROXI-2.2.4-TRIMETIL-4-FENIL-1,2,3.4- TETRAH ID ROQUIN OLI N-6-ID-3.5-DIBROMO-BENZAMIDA De acuerdo con el procedimiento general G, se agitó el compuesto descrito en el ejemplo 24a (1.3 g), con AICI3 (1.0 g) en benceno (50 mi). Se usó el producto obtenido sin purificación adicional. Rendimiento: 1.39 g. (c) 1-ACETIL-6-(3.5-DIBRO O-BENZOILAMINO)-2.2,4-TRIMETIL-4- FENIL-1.2.3.4-TETRAHIDRO-QUINOLIN-7-ÍLICO DE ÁCIDO FURAN- 2-CARBOXÍLICO Una mezcla del compuesto descrito en el ejemplo 24b (100 mg), cloruro de furoilo (16 µ?) y DI PEA (60 µ?) y CH2CI2 (5 mi), se agitó a temperatura ambiente hasta que no quedaba material inicial. Se añadió agua y se separó la capa orgánica, se lavó con salmuera, se secó (MgS04) y se concentró in vacuo. Se purificó el compuesto titulado por HPLC preparativa (método A). Rendimiento: 47 mg; MS-ESI [M + H]+ = 681.2; HPLC: Rt = 31.6 min (método 2).
EJEMPLO 25 N-n-ACETIL-7-(2-AMINO-ETOXI)-2,2,4-TRIMETIL-4-FENIL-1,2,3,4- TETRAHIPRO-QUlNOLIN-6-lL1-3,5-DIBROMO-BENZAMIDA Procedimiento general 1: Una mezcla del compuesto descrito en el ejemplo 24b (100 mg), N-(2-hidroxietil)carbamato de tert-butilo (29 mg), DtBAD (79 mg), DIPEA (60 µ?) y un exceso de trifenilfosfina enlazada con polímero en CH2CI2 (5 mi), se agitó a temperatura ambiente hasta que no quedaba material inicial. Se filtró la mezcla de reacción y se lavó con agua y salmuera. Se separó la capa orgánica, se secó (MgS0 ) y se concentró in vacuo. Se tomó el producto crudo en CH3CN (ca 1 mi) y se le añadieron unas pocas gotas de TFA para facilitar la separación del tert-butilcarbamato. Se purificó el compuesto titulado por HPLC preparativa (método A). Rendimiento: 17 mg (sal de TFA); MS-ESI [M + H]+ = 630.2; HPLC: Rt = 15.6 min (método 2).
EJE PLO 26 ESTER TERT-BUTÍLICO DE ÁCIDO f 2-G1 -ACETIL-6-(3.5-DIMETIL- BENZOILA INO)-2,2,4-TRIMETIL-4-FENIL-1,2.3.4-TETRAHlDRO- QUINOLIN-7-ILOXM-ETlLl-CARBÁ ICO (a) N-( -ACETIL-7-METOXI -2.2.4-TRIMETIL-1.2-DIHIDROQUI NOLI N - 6-ID-3.5-D1METIL-BENZA IDA De acuerdo con el procedimiento general F, se aciló el compuesto descrito en el ejemplo 15e (1.0 g), con cloruro de 3,5-dimetilbenzoilo (0.97 g) en tolueno (9 mi) y piridina (1 mi). Se obtuvo el compuesto titulado por cromatografía en gel de sílice usando heptano / acetato de etilo = 8/2 (v/v) como eluyente. Rendimiento: 1.1 g. (b) N-(1-ACETIL-7-HIDROXI-2,2.4-TRIMETlL-4-FENIL-1.2.3.4- TETRAHIDROQUINOLIN-6-I -3.5-DIMETILBENZAMIDA De acuerdo con el procedimiento general G, se agitó el compuesto descrito en el ejemplo 26a (1.1 g), con AICI3 (1.0 g) en benceno (50 mi) y piridina (1 mi). El producto obtenido se usó sin purificación adicional. Rendimiento: 1.3 g. (c) ESTER TERT-BUTÍLICO DE ÁCIDO f 2-G1 -ACETIL-6-(3.5- DIMETIL-BENZOILAMINO)-2,2,4-TRlMETIL-4-FENIL-1,2,3,4- TETRAHIDRO-QUINOLlN-7-ILOXn-ETILl-CARBÁMICO De acuerdo con el procedimiento general I, se alquiló el compuesto descrito en el ejemplo 26b (100 mg) con M-(2-hidroxietil)carbamato de tert-butilo (37 mg), DtBAD (101 mg), DI PEA (77 µ?) y un exceso de trifenilfosfina enlazada con polímero en CH2CI2 (5 mi). En este caso el tert-butilcarbamato no estaba dividido, produciendo el producto titulado después de la HPLC preparativa (método A) y liofilización. Rendimiento: 38 mg. S-ESI [M + H]+ = 600.4; HPLC: Rt = 33.1 min (método 2).
EJEMPLO 27 N-n-ACETIL-7- FURAN-2-ILMETOXIl-2.2.4-TRIMETlL-4-FENIL- 1.2.3.4-TETRAH1DRO-QUI OLIN-6-IL1-3.5-DIMETIL-BENZAMIDA De acuerdo con el procedimiento general I, se alquiló el compuesto descrito en el ejemplo 26b (100 mg), con 2-(hidroximetil)furano (21 µ?), DtBAD (101 mg), DIPEA (77 µ?) y un exceso de trifenilfosfina enlazada con polímero en CH2CI2 (5 mi), se purificó el compuesto titulado por HPLC preparativa (método A), seguido por liofilización. Rendimiento: 16 mg (sal de TFA); MS-ESI [M + H]+ = 537.4; HPLC: Rt = 32.8 min (método 2).
EJEMPLO 28 N-ri-ACETIL-2.2.4-TRIMETlL-4-FENIL-7-(PIRIDIN-4-lLMETOXD- 1,2,3.4-TETRAHIDRO-QUINOLiN-6-ILT-3.5-DICLORO-BENZA IDA (a) N-(1-ACETIL-7-METOXI-2.2.4-TRIMETIL1.2-DIHIDROQUl OLIN- 6-IL)-3.5-DICLORO-BENZAMIDA De acuerdo con el procedimiento general F, se aciló el compuesto descrito en el ejemplo 15e (1.0 g), con cloruro de 3,5-diclorobenzoilo (1.2 g), en tolueno (9 mi) y piridina (1 mi). Se obtuvo el compuesto titulado por cromatografía en gel de sílice usando heptano / acetato de etilo = 8/2 como eluyente. Rendimiento: 1.47 g (b) N-M-ACETIL-7-HIDROXI-2.2.4-TRIMETIL1.2.3.4- TETRAHIDROQUINOUN-6-IL)-3,5-DICLORO-BENZAMIDA De acuerdo con el procedimiento general G, se agitó el compuesto descrito en el ejemplo 28a (1.47 g), con AICI3 (1.5 g) en benceno (75 mi). Se usó el producto obtenido sin purificación adicional. Rendimiento: 1.51 g (c) N-M-ACETIL-2.2.4-TRIMETIL-4-FENIL-7-fPlRIDIN-4-ILMETOXn- 1.2,3,4-TETRAHIDRO-QUlNOLIN-6-lLl-3,5-DICLORO-BENZAMIDA De acuerdo con el procedimiento H, se alquiló el compuesto descrito en el ejemplo 28b (100 mg) con clorhidrato de cloruro de 4-p ico I i I o (36 mg) y CS2C03 (255 mg) en una mezcla de DMF (1 mi) y CH2CI2 (4 mi). Se obtuvo el compuesto titulado como la sal de TFA correspondiente después de HPLC preparativa (método A), seguida por liofilización. Rendimiento: 35 mg (sal de TFA); MS-ESI [M + H]+ = 588.4; HPLC: R, = 18.0 min (método 2).
EJEMPLO 29 N-n-ACETIL-2,2.4-TRIMETlL-4-FENIL-7-(2-PIRROLICIN-1-lLETOXn- 1.2.3.4-TETRAHIDRO-QUINOLI -6-I L1-3.5-DIMETIL-BENZAMI DA Procedimiento general J: Una mezcla del compuesto descrito en el ejemplo 26b (100 mg), clorhidrato de 2-cloroetilpirrolidina (41 mg) y DIPEA (77µ?) en CH2CI2 (5 mi) se agitó a temperatura ambiente hasta que no quedaba más material inicial. Se añadió agua y se separó la capa orgánica, se lavó con salmuera, se secó (MgS04) y se concentró in vacuo. La purificación por medio de HPLC preparativa, seguida por liofilización, dio el compuesto titulado como la sal de TFA correspondiente. Rendimiento: 104 mg (sal de TFA); MS-ESI [M + H]+ = 554.4; HPLC: Rt = 15.2 min (método 2).
EJEMPLO 30 N-n-ACETIL-2,2.4-TRIMETIL-7-(5-METIL-lSOXAZOL-3-ILMETILOXn- 4-FENHL-1.2.3.4-TETRAHIDRO-QUINOLIN-6-ILT-3.5-DIMETIL- BENZAMIDA De acuerdo con el procedimiento general J, se alquiló el compuesto descrito en el ejemplo 26b (100 mg), con (clorometil)-5-metilisooxazol (32 mg) y DIPEA (77µ?) en CH2CI2 (5 mi). La purificación por medio de HPLC preparativa (método A), seguida por liofilización, dio el compuesto titulado. Rendimiento: 41 mg (sal de TFA); MS-ESI [M + H]+ = 552.4; HPLC: Rt = 31.3 min (método 2).
EJEMPLO 31 N-M-ACETIL-7-(2-DIETILAMINO-ETOXI)-2,2,4-TRIMETIL-4-FENIL- 1.2,3,4-TETRAHIDRO-QUINOLIN-6-ILl-3,5-DIMETIL-BENZAMIDA: COMPUESTO CON ÁCIDO TRIFLUORO-ACÉTICO De acuerdo con el procedimiento general J, se alquiló el compuesto descrito en el ejemplo 26b (100 mg), con clorhidrato de N,N-dietilaminoetilcloruro (42 mg) y DIPEA (77µ?) en CH2CI2 (5 mi). La purificación por medio de HPLC preparativa (método A), seguida por liofilización, dio el compuesto titulado como su correspondiente sal de TFA.
Rendimiento: 43 mg (sal de TFA); MS-ESI [M + H]+ = 556.4; HPLC: Rt = 15.2 min (método 2).
EJEMPLO 32 N-f1-ACETIL-2,2.4-TRlMETIL-4-FENIL-7-(PlRIDlN-4-ILMETILOXn 1.2.3.4-TETRAH1DRO-QUINOL1N-6-IL1-5-BROMO-2-METILAMINO- BENZAMIDA (a) N-M-ACETIL-7-METOXI-2.2.4-TRIMETIL-1.2-P1HIDROQUINOL1 - 6-1 L1-5-BROMO-2-METI LAMI NO-BENZAM IDA De acuerdo con el procedimiento general F, se aciló el compuesto descrito en el ejemplo 15e (1.0 g), con cloruro de 5-bromo-2-metilamino-benzoilo (1.43 g) en tolueno (9 mi) y piridina (1 mi). Se obtuvo el compuesto titulado por cromatografía en gel de sílice usando heptano / acetato de etilo = 8/2 (v/v) como eluyente. Rendimiento: 595 mg. (b) N-f1-ACETIL-7-METOXI-2.2,4-TRIMETIL-4-FENtL-1.2.3.4- TETRAHIDROQUI NOLI N-6-I -5-BROMO-2-MET1 LAMINO- BENZAMIDA De acuerdo con el procedimiento general G, se agitó el compuesto descrito en el ejemplo 32a (595 mg), con AICI3 (0.75 g) en benceno (50 mi). El producto obtenido se usó sin purificación adicional. Rendimiento: 437 mg. (c) N-n-ACETIL-2,2,4-TR»METIL-4-FENIL-7-fPIR DIN-4-ILMETILOXI) 1,2,3,4-TETRAHlDRO-QUINOLI -6-IL1-5-BROMO-2-METILAMINO- BENZAMIDA De acuerdo con el procedimiento H, se alquiló el compuesto descrito en el ejemplo 32b (44 mg) con clorhidrato de cloruro de 4-picolilo (15 mg) y CS2C03 (ca 100 mg) en una mezcla de D F (1 mi) y CH2CI2 (4 mi). Se obtuvo el compuesto titulado como ia sal de TFA correspondiente después de HPLC preparativa (método B). Rendimiento: 18 mg (sal de TFA); MS-ESI [M + H]+ = 629.4; HPLC: Rt = 18.1 mln (método 2).
EJEMPLO 33 M-ACETIL-7-DIMETILAMINO-2.2.4-TRIMETIL-4-FENIL-1.2.3.4- TETRAHIDRO-QUI NOLI N-6-IL1-AM IDA DE ÁCIDO FURAN-2- CARBOXÍLICO (a) ESTER TERT-BUTÍLICO DE ÁCIDO (2.2,4-TRIM ETIL-1 ,2- DIHI DROQUINOLIN-6-lD-C ARBÁMICO Una mezcla de N-Boc-1 ,4-fenilenodiamina (75 g), MgS04 (216 g), 4-tert-butilcatecol (1.8 g) y yodo (4.7 g) en acetona anhidra (600 mi) se refluyó durante 20 horas. Se eliminó el MgS04 por filtración, se concentró el filtrado in vacuo. El residuo se cromatografió en un tapón corto de gel de sílice usando heptano / acetato de etilo = 8/2 (v/v) como eluyente para dar el producto como un aceite café. Rendimiento: 41 g. fb) ESTER TERT-BUTÍLICO DE ÁCIDO (1 -ACETIL-2.2.4-TRI ETIL- 1.2-DIHIDROQUINOLIN-6-IU-CARBÁMICO Se enfrió una solución del compuesto descrito en el ejemplo 33a (41 g) en piridina (200 mi) y CH2CI2 (200 mi) hasta 0°C. Se añadió por goteo cloruro de acetilo (21 mi) en CH2CI2 (50 ml). Luego de terminar la adición, se agitó la mezcla durante 3 horas a temperatura ambiente. Se añadió acetato de etilo (2 I) y H20 (2 I) y se separó la capa orgánica, se secó (MgS04) y se concentró in vacuo. El compuesto titulado se obtuvo por cristalización de acetato de etilo. Rendimiento: 23 g. (c) 1-ACETIL-6-AM1NO-2.2.4-TR1 ET1L-4-FENIL-1.2.3.4- TETRAHt PRO QUINO LINA De acuerdo con el procedimiento general G, se agitó el compuesto descrito en el ejemplo 33b (33.3 g), con Al C l3 (40.4 g) en benceno (700 mi). Se purificó el producto por cromatografía en gel de sílice usando heptano / acetato de etilo = 8/2 (v/v) como eluyente. Rendimiento: 22.4 g. (di ESTER 9-FLUORENILMETÍLICO DE ÁCIDO (1 -ACETIL-2,2.4- TRIMETIL-4-FEN1L-1.2.3.4-TETRAHIDROQUINOLIN-6-ID- CARBÁMICO Se añadió piridina (6.4 mi) a una solución del compuesto descrito en el ejemplo 33c (22.4 g) en THF (300 mi) y se enfrió la mezcla resultante hasta 0°C. Se añadió por goteo una solución de FmocCI (20.7 g) en THF (100 mi) y después de terminada la adición, se agitó la mezcla durante 1 hora a temperatura ambiente. Se concentró la mezcla de reacción ¡n vacuo y se añadió acetato de etilo (800 mi) y 0.3 de HCI acuoso (500 mi). Se separó la capa orgánica y se lavó con 0.3 M de HCI (2x500 mi), H20 (500 mi) y salmuera (500 mi), seguida por secado (MgS04) y concentración in vacuo. El producto se usó sin purificación adicional en el próximo paso. Rendimiento: 43 g (e) ESTER 9-FLUORENILMETÍLICO DE ÁCIDO (1 -ACETI L-2.2.4- TRI METI L-7-NITRO-4-FENIL-1, 2,3, 4-TETRAH1DROQUINOL1N-6-IL)- CARBÁMICO Se añadió ácido nítrico vaporizante (3.07 mi) por goteo en un periodo de 10 minutos a una mezcla del compuesto descrito en el ejemplo 33d (43 g) y ácido acético (230 mi) en CH2CI2 (230 mi). Se agitó la mezcla de reacción hasta la total conversión del material inicial después de lo cual se añadió H20 (150 mi). Se separó la capa acuosa y se extrajo con CH2CI2 (150 mi). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con NaHC03 acuoso saturado (3 x 200 mi) y salmuera (200 mi), seguido por secado sobre MgS04 y filtración. Se añadió metanol (ca 200 mi) y se eliminó el CH2CI2 cuidadosamente in vacuo, después de lo cual se dejó reposar la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se recolectaron los cristales amarillo brillante por filtración y se secaron (MgS04) in vacuo. Rendimiento: 29.3 g (f) ESTER 9-FLUORENILMETÍLICO DE ÁCIDO H -ACETIL-7-AMINO- 2.2.4-TRIMETIL-4-FENIL-1,2.3,4-TETRAHIDROQU[NOLIN-6-ID- CARBÁMICO De acuerdo con el procedimiento general E, se redujo el compuesto descrito en el ejemplo 33e (20 g) usando polvo de zinc (45 g) y ácido acético (20 mi) en THF (ca 600 mi), para dar el producto que se usó en bruto en el siguiente paso. Rendimiento: 21 g. (g) ESTER 9-FLU0REN1LMETÍLIC0 DE ÁCIDO (1-ACETIL-7- DIMET1LAMINO-2.2.4-TR1METIL-4-FENIL-1.2.3.4- TETRAHIDROQUlNOLIN-6-lL)-CARBÁ ICO Se añadió una solución acuosa de formaldehído (37%, 3.8 mi) a una solución del compuesto descrito en el ejemplo 33 f (12 g), ácido acético (15.7 mi) y cianoborohidruro de sodio (2.9 g) en metanol (200 mi), lo que dio lugar a una reacción exotérmica y a la formación de un precipitado blanco. Se añadió una cantidad adicional de MeOH para facilitar la agitación. Después de agitar durante 15 minutos, se recolectó el precipitado por filtración y se lavó con MeOH/H20 = 1/1 (v/v). Se concentró el filtrado parcialmente para dar más material sólido que también se recolectó. Los sólidos combinados se recristalizaron a partir de CH2CI2 /MeOH para dar el compuesto dimetilado. Rendimiento: 9.7 g. (h) 1-ACETIL-6-AMINO-7-DIMETILAMINO-2.2.4-TR1METIL-4-FEN1L- 1,2,3,4-TETRAHIDROQUI OLINA Se añadió piperidina (7.7 mi) a una solución del compuesto descrito en el ejemplo 33g (4.5 g), en CH2CI2 (70 mi). Después de 24 horas, se diluyó la mezcla de reacción con CH2CI2 (100 mi) y se lavó con 0.5 M de HCI acuoso (2 x 150 mi), agua (100 mi) y salmuera (1 mi). Se secó la capa orgánica (MgSo4) y se diluyó hasta un volumen total de 200 mi. Esta solución en existencia del compuesto titulado (ca 13.8 mg/ml) se usó para reacciones adicionales). (i) G1 - ACETIL-7-DI METI LA I NO-2.2.4-TRI METI L-4-FE NI L-1.2.3,4· TETRAH I D RO-QU I N OLI N-6-IL1 -AMIDA DE ÁCIDO FURAN-2- CARBOXÍLJCO Se añadió trietilamina (38 µ?) y cloruro de 2-furoilo (27µ?) a una solución del compuesto descrito en el ejemplo 33h (96.6 mg) en CH2CI2 (10 mi) y se agitó la mezcla resultante hasta que se logró la total conversión del material inicial. Se purificó el compuesto titulado por cromatografía en gel de sílice usando heptano / acetato de etilo = 1/0 => 0/1 (v/v) como eluyente. Rendimiento: 5.5 mg; MS-ESI [M + H]+ = 446.2; HPLC: Rt = 19.02 mln (método 2).
EJEMPLO 34 (1-ACETIL-7-DIMETILAMINO-2.2.4-TRIMETIL-4-FEN1L-1.2.3.4-TETRAHIDRO-QUI NOLI N-6-1D-AM IDA DE ÁCIDO 5-METIL-TIOFENO- 2-CARBOXÍLICO De acuerdo con el procedimiento general A, el compuesto descrito en el ejemplo 33h (96.6 mg) se aciló con ácido 5-metiltiofeno-2-carboxílico (39.1 mg), HATU (157 mg) y DIPEA (239 µ?) en CH2CI2 (10 mi). Se purificó el compuesto titulado mediante HPLC preparativa (método B). Rendimiento: 35.5 mg; MS-ESl [M + H]+ = 476.2; HPLC: Rt = 21.26 min (método 2).
EJEMPLO 35 (1-ACETIL-7-DIMETILAMINO-2.2,4-TRIMETIL-4-FENIL-1.2.3.4- TETRAHIDRO-QUINOLIN-6-ID-A IDA DE ÁCIDO BIFENIL-4- CARBOXÍLICO De acuerdo con el procedimiento general A, el compuesto descrito en el ejemplo 33h (96.6 mg) se aciló con ácido 4-bifenilcarboxílico (54.4 mg), HATU (157 mg) y DIPEA (239 µ?) en CH2CI2 (10 mi). Se purificó el compuesto titulado mediante HPLC preparativa (método B). Rendimiento: 31.5 mg; MS-ESl [M + H]+ = 532.4; HPLC: Rt = 24.92 min (método 2).
EJEMPLO 36 N-(1-ACETIL-7-DIMETILAMINO-2.2.4-TRIMETlL-4-FENIL-1,2,3.4- TETRAHIDRO-QUlNOLIN-6-IL)-3.5-DIBROMO-BENZAMIDA De acuerdo con el procedimiento general A, el compuesto descrito en el ejemplo 33h (96.6 mg) se aciló con ácido 3,5-dibromobenzoico (77 mg), HATU (157 mg) y DIPEA (239 µ?) en CH2C12 (10 mi). Se purificó el compuesto titulado por cristalización de CH2CI2 / CH3CN. Rendimiento: 24.3 mg; MS-ESI [M + H]+ = 614.2; HPLC: Rt = 27.71 min (método 2).
EJEMPLO 37 M-ACETIL-7-DIMETILAMINO-2.2.4-TRIMETIL-4-FENIL-1.2.3.4- TETRAH IDRO-QUI NOLI N-6-ID-AM IDA DE ÁCIDO CICLOPENTANOCARBOXÍLICO De acuerdo con el procedimiento general A, el compuesto descrito en el ejemplo 33h (137 mg) se aciló con ácido ciclopentanocarboxílico (128 µ?), HATU (224 mg) y DIPEA (400 µ?) en CH2CI2 (10 mi). Se purificó el compuesto titulado por cromatografía en gel de sílice usando heptano / acetato de etilo = 1/0 => 0/1 (v/v) como eluyente. Rendimiento: 148 mg; MS-ESI [M + H]+ = 448.4; HPLC: Rt = 12.93 min (método 1).
EJEMPLO 38 N-(1-ACETIL-7-DIMETILAMINO-2,2,4-TRIMETIL-4-FENIL-1,2,3,4- TETRAHIDRO-QUINOLIN-6-IL -ISOBUTI R AMIDA De acuerdo con el procedimiento general A, el compuesto descrito en el ejemplo 33h (137 mg) se aciló con ácido isobutírico (110 µ?), HATU (224 mg) y DIPEA (400 µ?) en CH2CI2 (10 mi). Se purificó el compuesto titulado por cromatografía en gel de sílice usando heptano / acetato de etilo = 1/0 => 0/1 (v/v) como eluyente. Rendimiento: 43 mg; MS-ESI [M+H]+ = 422.4; HPLC: Rt = 99 min (método 1).
EJEMPLO 39 (1 -ACETI L-7-FURAN-2-1LC ARBONILAMIN 0-2.2.4-TRI METI L-4- FENlL-1.2.3.4-TETRAHIDROQUlNOLIN-6-IL)-AMIDA DE ÁCIDO FURAN-2-CARBOXÍLICO A una solución del compuesto descrito en el ejemplo 33f (150 mg) y trietilamina (43 µ?), en CH2CI2 (1 mi), se le añadió cloruro de 2-furoilo (30 µ?). Después de terminado el consumo del material inicial, se le añadió 1 M de HCI acuoso, se separó la capa orgánica seguida por la adición de piperidina (1 mi) y se agitó la mezcla resultante durante la noche. Se lavó la mezcla de la reacción con 1 M de HCI acuoso, se separó la capa orgánica, se secó (MgS04) y se concentró in vacuo. Se purificó el compuesto titulado por cromatografía en gel de sílice usando heptano / acetato de etilo = 1/0 => 0/1 (v/v) como eluyente, seguido de HPLC preparativa (método A). Rendimiento: 18 mg; MS-ESI [M + H]+ = 512.4; HPLC: Rt = 19.92 min (método 2).
EJEMPLQ 40 M-ACETIL-2,2.4-TRIMETIL-4-FENIL-7-PROPILAMINO-1.2.3,4-TETRAHIDRO-QUINOLIN-6-IL)-AMIDA DE ÁCIDO 5-METIL-TlOFENO- 2-CARBOXÍLICO (a) 1-ACETIL-6-AMINO-2.2.4-TRIMET1L-4-FENIL-7-PROPILA INO- 1.2.3.4-TETRAHIDROQUINOLINA Procedimiento general K: A una mezcla del compuesto descrito en el ejemplo 33f (750 mg), ácido acético (953 µ?), cianoborohidruro de sodio (135 mi) y MeOH (10 mi) se le añadió propionaldehido (94.2 µ?). Se agitó la mezcla durante 18 horas, se le añadió agua y se recolectó el precipitado por filtración. Se tomó el precipitado en CH2CI2 (10 mi), se añadió piperidina (1 mi) y se agitó la mezcla resultante durante 18 horas. Se lavó la mezcla de reacción con 1 M de HCI acuoso, se separó la capa orgánica y se diluyó hasta un volumen total de 50 mi. Esta solución se usó para las siguientes reacciones. (b) (1-ACETIL-2.2.4-TRIMETIL-4-FENIL-7-PROPILAMINO-1, 2,3,4- TETRAHIDRO-QUINOLIN-6-IU-AMIDA DE ÁCIDO 5-METIL-TIOFENO- 2-CARBOXÍLICO De acuerdo con el procedimiento general A, el compuesto descrito en el ejemplo 40a (100 mg) se aciló con ácido 5-metiltiofen- 2-carboxílico (39.1 mg), HATU (157 mg) y DIPEA (239 µ?) en CH2CI2 (10 mi). Se purificó el compuesto titulado por HPLC preparativa y se liofilizó. Rendimiento: 18.3 mg; MS-ESI [ + H]+ = 490.4; HPLC: R, = 23.96 min (método 2).
EJEMPLO 41 (1 -ACETIL-7-ETI LAMIN 0-2.2.4-TRI METI L-4-FE NI L-1.2.3.4- TETRAH I D RO-QU I NO LIN-6-IL) -AMIDA DE ÁCIDO BIFENIL-4- CARBOXÍLICO (a) 1-ACET1L-6-AMINO-7-ETILAMINO-2.2.4-TRIMETIL-4-FENIL- 1.2.3.4-TETRAHIDROQUINOLINA De acuerdo con el procedimiento general K, se alquiló el compuesto descrito en el ejemplo 33f (750 mg), usando acetaldehído (73.3 µ?), y se desprotegió con piperidina (1 mi) para dar después del desarrollo y dilución, una solución del compuesto titulado en (b) M-ACETIL-7-ETILAMINO-2.2.4-TRIMETIL-4-FENIL-1.2.3.4- TETRAHIDROQUINOLIN-6-ID-AMIDA DE ÁCIDO BlFENIL-4- CARBOXÍLICO De acuerdo con el procedimiento general A, el compuesto descrito en el ejemplo 41a (100 mg) se aciló con ácido 4-bifenilcarboxílico (54.4 mg), HATU (157 mg) y DIPEA (239 µ?) en CH2CI2 (10 mi). Se purificó el compuesto titulado por HPLC preparativa y se liofilizó. Rendimiento: 9.8 mg; MS-ESI [M+H]+ = 532.4; HPLC: Rt = 22.55 min (método 2).
EJEMPLO 42 f1-ACETIL-2.2.4-TRIMETlL-4-FENIL-7-r(PlRIDlN-4-ILMETID- AMINOT-1.2.3.4-TETRAHIDROQUINOLIN-6-IU-AMIDA DE ÁCIDO 5- METIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO (a) 1-ACETIL-6-AMINO-2,2,4-TRIMETIL-4-FENIL-7-rfPIRIDIN-4- ILMETID-AMINQ1-1 ,2.3.4-TETRAHIDROQUI NOLINA De acuerdo con el procedimiento general K, se alquiló el compuesto descrito en el ejemplo 33f (750 mg), usando 4-piridinocarboxaldehido (125 µ?), y se desprotegió con piperidina (1 mi) para dar después del desarrollo y dilución, una solución del compuesto titulado en CH2CI2. b) f1-ACETIL-2,2,4-TRIMETIL-4-FENIL-7-r(PIRIDIN-4-ILMETID- AMIN01-1,2,3.4-TETRAHIDROQUINOLIN-6-I -A lDA DE ÁCIDO 5- METIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO De acuerdo con el procedimiento general A, el compuesto descrito en el ejemplo 42a (114 mg) se aciló con ácido 5-metiltiofen-2-carboxílico (39.1 mg), HATU (157 mg) y DIPEA (239 µ?) en CH2CI2 (10 mi). Se purificó el compuesto titulado por HPLC preparativa y se liofilizó. Rendimiento: 51 mg; MS-ESI [M+H]+ = 539.4; HPLC: Rt = 13.19 min (método 2).
EJEMPLO 43 (1-ACETIL-2.2,4-TRI ETIL-4-FENIL-7-ríPIRIDIN-3-ILMETlD- A INQ1-1,2.3.4-TETRAHIDROQUINOLIN-6-IL>-AMIDA DE ÁCIDO 5- METH.-TIOFEN-2-CARBOXILICO (a) 1-ACETIL-6-AMINO-2.2.4-TRIMETIL-4-FENIL-7-r(PIRIDIN-3- 1LMETI D-A INOT-1.2.3.4-TETRAHlDROQUINOLI A De acuerdo con el procedimiento general K, se alquiló el compuesto descrito en el ejemplo 33f (750 mg), usando 3-piridinocarboxaldehido (125 µ?), y se desprotegió con piperidina (1 mi) para dar después del desarrollo y dilución, una solución del compuesto titulado en CH2CI2. (b) (1-ACETIL-2.2.4-TR1METIL-4-FENIL-7-KPIRID1N-3-1LMETID- AMINO ,2.3.4-TETRAHIDROQUINOLIN-6-I -AMIDA DE ÁCIDO 5- METIL-TIOFEN-2-CARBOXÍLICO De acuerdo con el procedimiento general A, el compuesto descrito en el ejemplo 43a (114 mg) se aciló con ácido 5-metiItiofen-2-carboxílico (39.1 mg), HATU (157 mg) y DIPEA (239 µ?) en CH2CI2 (10 ml). Se purificó el compuesto titulado por HPLC preparativa y se liofilizó. Rendimiento: 44 mg; MS-ESI [M+H]+ = 539.4; HPLC: Rt = 13.45 min (método 2).
EJEMPLO 44 N-M-ACETIL-7-ISOBUT1LAMINO-2.2.4-TRIMETIL-4-FENIL-1.2.3.4- TETRAHIDROQUINOLIN-6-IL¾-3,5-DIBROMO-BENZAMIDA (a) 1-ACETIL-6-AM1NO-7-ISOBUTÍLAMINO-2.2.4-TRIMETIL-4-FENIL- 1,2,3.4-TETRAHIDR0QU1N0LINA De acuerdo con el procedimiento general K, se alquiló el compuesto descrito en el ejemplo 33f (750 mg), usando ¡sobutiraldehido (119 µ?), y se desprotegió con piperidina (1 mi) para dar después del desarrollo y dilución, una solución del compuesto titulado en CH2CI2. (b) N-M-ACETIL-7-ISOBUTILAMINO-2.2.4-TRIMETIL-4-FENIL- 1,2,3.4-TETRAHIDROQUINOLIN-6-IL)-3.5-DIBROMO-BENZAMIDA De acuerdo con el procedimiento general A, el compuesto descrito en el ejemplo 44a (114 mg) se aciló con ácido 3,5-dibromobenzoico (77 mg), HATU (157 mg) y DIPEA (239 µ?) en CH2CI2 (10 mi). Se purificó el compuesto titulado por HPLC preparativa y se liofilizó. Rendimiento: 54 mg; MS-ESI [M + H]+ = 642.4; HPLC: Rt = 29.47 min (método 2).
EJEMPLO 46 M-ACETIL-7-BENCILAMlNO-2,2.4-TRIMETIL-4-FENIL-1,2.3.4- TETRAH I D ROQUI NO LI -6-IL) -AMIDA DE ÁCIDO 5-METÍL-TIOFEN-2- CARBOXÍLICO De acuerdo con el procedimiento general A, el compuesto descrito en el ejemplo 45a (113 mg) se aciló con ácido 5-metiltiofen-2-carboxíIico (39.1 mg), HATU (157 mg) y DIPEA (239 µ?) en CH2CI2 (10 mi). Se purificó el compuesto titulado por HPLC preparativa y se liofilizó. Rendimiento: 107 mg; MS-ESI [M + H]+ = 538.4; HPLC: Rt = 18.59 min (método 2).
EJEMPLO 47 N-{1-ACETIL-2.2.4-TRlMETlL-4-FENIL-7-rPlRIDIN-3-ILMETIL)- AMIN01-1,2,3.4-TETRAHIDROQ.mNOLIN-6-IL)-3.5-DIBROMO- BENZAMIDA De acuerdo con el procedimiento general A, el compuesto descrito en el ejemplo 43a (114 mg) se aciló con ácido 3,5-dibromobenzoico (77 mg), HATU (157 mg) y DIPEA (239 µ?) en CH2CI2 (10 mi). Se purificó el compuesto titulado por HPLC preparativa y se liofilizó. Rendimiento: 41 mg; MS-ESI [M + H]+ = 677.2; HPLC: Rt = 14.88 min (método 2).
EJEMPLO 48 N-M-ACETIL-7-DIMETILAMINO-4-METIL-4-FENIL-1.2.3.4- TETRAHIDRO-QUINOLlN-6-IL)-3,5-DIBROMO-BENZAMIDA (a) 4-METIL-1.2-DIHIDROQUINOLINA Una solución de lepidina (10.0 g) en THF se enfrió hasta - 78°C, después de lo cual se le añadió una solución de BH3-THF en THF (1 M, 70 mi). Después de 2 horas, se añadió una solución de dihidruro de bis(2-metoxi-etoxi)alumin¡o y sodio en tolueno (3.5 M, 40 mi) y se agitó la mezcla de reacción durante 2 horas adicionales. Se añadió agua y se diluyó la mézcla resultante con acetato de etilo. Se separó la capa orgánica, se secó (MgS04) y se concentró parcialmente in vacuo ocasionando la cristalización del compuesto titulado. Se recolectaron los cristales por filtración para obtener 3.5 gramos después del secado in vacuo. El licor madre restante se concentró in vacuo y se purificó el residuo por cromatografía en gel de sílice usando heptano / acetato de etilo = 0/1 => 1/0 (v/v) como eluyente para dar 4.4 g adicionales del compuesto titulado. Rendimiento: 7.9 g. (b) 1 -ACET1L-4-METIL-1.2-DIHI DROQUINOLINA De acuerdo con el procedimiento general C, se aciló el compuesto descrito en el ejemplo 48a (7.9 g) con cloruro de acetilo (11.8 mi) y DMA (34 mi) en CH2CI2 (50 mi) a 0°C. El compuesto titulado se purificó por cromatografía en gel de sílice usando heptano / acetato de etilo = 6/4 como eluyente. Rendimiento: 8.8 g. (c) 1 -AC ETI L-4-M ET1L-4-FENIL-1.2, 3, 4-TETRAH i DROQUINOLINA De acuerdo con el procedimiento general G, se aciló el compuesto descrito en el ejemplo 48b (8.8 g) con AICI3 (18.8 g) en benceno (250 mi). El producto obtenido se usó sin purificación adicional. Rendimiento: 12.0 g. fd) 1-ACET1L-4-METIL-6-NITRO-4-FENIL-1.2.3.4- TETRAHI DROQUINOLINA A una solución del compuesto descrito en el ejemplo 48c (5.0 g) y anhídrido acético (189µ?) en CH2CI2 (50 mi) se le añadió por goteo HN03 vaporizante (9.4 mi). Después de que la reacción se completó, se añadió agua y se lavó la capa orgánica con salmuera, se separó y se concentró in vacuo. Se purificó el compuesto titulado por cromatografía en gel de sílice usando heptano / acetato de etilo = 6/4 (v/v) como eluyente. Rendimiento: 3.86 g. (e) 1-ACETIL-6-AM NO-4-METlL-4-FENlL-1,2,3,4- TETRAHIDROQUINOLINA De acuerdo con el procedimiento general E, se redujo el compuesto descrito en el ejemplo 48d (3.86 g) usando polvo de zinc (16 g) y ácido acético (7 mi) en THF (ca 250 mi), para dar el producto que se usó en bruto en el próximo paso. Rendimiento: 2.2 g. íf) ESTER 9-FLUORENIL ETÍLICO DE ÁCIDO (1-ACETIL-4-METIL-4- FENIL-1.2.3.4-TETRAHIDROQUINOLIN-6-I -CARBÁMICO Se añadió piridina (314 µ?) a una solución del compuesto descrito en el ejemplo 48e (1.0 g) en THF (10 mi), y se enfrió la mezcla resultante hasta 0°C. Se añadió FmocCI (1.01 g) y se agitó la mezcla durante 18 h a temperatura ambiente, después de este tiempo, se concentró la reacción in vacuo. Se purificó el compuesto titulado por cromatografía en gel de sílice usando heptano / acetato de etilo = 6/4 (v/v) como eluyente. Rendimiento:950 mg (g) ESTER 9-FLUOREN1L E TILICO DE ÁCIDO (1 -ACETI L-4-M ETI L- 7-NITRO-4-FENIL-1.2.3.4-TETRAH1DROQUINOL1N-6-IL)- CARBÁMICO A una solución del compuesto descrito en el ejemplo 48f (850 mg) y anhídrido acético (17 µ?) en CH2CI2 (5 mi) se le añadió por goteo HN03 (842 µ?). Después de terminar la reacción, se añadió agua y se lavó la capa orgánica con salmuera, se separó y se concentró in vacuo. Se purificó el compuesto titulado por cromatografía en gel de sílice usando heptano / acetato de etilo = 9/1 => 0/1 (v/v) como eluyente. Rendimiento: 714 mg (h) ESTER 9-FLUORENILM ETÍLICO DE ÁCIDO M -ACETIL-7-AMINO-4-METIL-4-FENIL-1,2,3.4-TETRAHIDROQUlNOLIN-6-lL)-CARBÁMICO De acuerdo con el procedimiento general E, se redujo el compuesto descrito en el ejemplo 48g (2.37 g) usando polvo de zinc (5.6 g) y ácido acético (2.4 mi) en THF (ca 50 mi), para dar el producto que se usó en bruto en el siguiente paso. Rendimiento: 2.66 g (I) ESTER 9-FLUORENIL ETILICO DE ACIDO (1-ACETIL-7-DIMETILA INO-4-METIL-4-FENIL-1.2.3.4-TETRAHI PRO QUI O LIN-6- ÍD-CARBÁ ICO Se añadió una solución acuosa de formaldehído (37%, 650 µ?) a una solución del compuesto descrito en el ejemplo 48h (2.66 g), ácido acético (3.1 mi) y cianoborohidruro de sodio (232 mg) en metanol (50 mi), y se agitó la mezcla resultante durante 18 horas. Se concentró la mezcla de reacción in vacuo, y se tomó el residuo en acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. Se separó la capa orgánica, se secó (MgS04) y se concentró in vacuo. Se purificó el compuesto titulado por cromatografía en gel de sílice usando heptano / acetato de etilo = 9/1 => 0/1 (v/v) como eluyente. Rendimiento: 1.0 g m 1-ACETIL-6-AMINO-7-DIMETILAMINO-4-METIL-4-FENIL-1.2.3.4- TETRAH ID ROQUIN O LINA Se añadió piperidina (1.8 mi) a una solución del compuesto descrito en el ejemplo 48 i (1 g) en CH2CI2 (20 mi) y se agitó la mezcla hasta que no quedaba más material inicial, concentró la mezcla de reacción in vacuo, y se purificó el compuesto titulado por cromatografía en gel de sílice usando heptano / acetato de etilo = 9/1 => 0/1 (v/v) como eluyente. Rendimiento: 370 mg. (k) N-(1-ACETIL-7-DlMETILAMINO-4-METIL-4-FENIL-1,2,3,4- TETRAHIDRO-QUINOLÍN-6-IL)-3.5-DIBROMO-BENZAMIDA De acuerdo con el procedimiento general A, se aciló el compuesto descrito en el ejemplo 48J (74 mg) con ácido 3,5-dibromobenzoico (70 mg), HATU (131 mg) y DIPEA (120 µ?) en CH2CI2 (3 mi). Se purificó el compuesto titulado por HPLC preparativa y se liofilizó. Rendimiento: 82 mg; MS-ESI [M + H]+ = 586.2; HPLC: Rt = 22.40 min (método 2).
EJEMPLO 49 (1 -ACETI L-7-DI ETI LAMI NO-4 -METI L-4-FENIL-1.2.3.4-TETRAHIDROQUINOLIN-6-lD-AMIDA DE ÁCIDO 5-BROMO-TIOFEN- 2-CARBOXÍLICO De acuerdo con el procedimiento general A, el compuesto descrito en el ejemplo 48j (74 mg) se aciló con ácido 5-bromotiofen-2-carboxílico (52 mg), HATU (131 mg) y DIPEA (120 µ?) en CH2CI2 (3 mi). Se purificó el compuesto titulado por HPLC preparativa y se liofilizó. Rendimiento: 69 mg; MS-ESI [M + H]+ = 514.2; HPLC: Rt = 17.01 min (método 2).
EJEMPLO 50 M-ACET1L-7-DIMET1LAM1NO-4-METIL-4-FENIL-1.2.3.4- TETRAHIDRO-QUI NOLI N-6-ID-AM IDA DE ÁCIDO 5-CLORO-T10FEN- 2-CARBOXÍLICO De acuerdo con el procedimiento general A, el compuesto descrito en el ejemplo 48j (74 mg) se aciló con ácido 5-clorotiofen-2-carboxílico (52 mg), HATU (131 mg) y DI PEA (120 µ?) en CH2CI2 (3 mi). Se purificó el compuesto titulado por HPLC preparativa y se liofilizó. Rendimiento: 81 mg; MS-ESI [M + H]+ = 468.2; HPLC: Rt = 17.49 min (método 2).
EJEMPLO 51 BIOACTIVIDAD IN VITRO DE CHO-FSH Se sometió a prueba la actividad FSH de los compuestos en células de Ovario de Hámster Chino (CHO) transfectadas establemente con el receptor de FSH humano y cotransfectadas con un elemento de respuesta de AMPc (CRE) / promotor que dirigía la expresión de un gen informador de luciferasa de luciérnaga. El enlace del ligando al receptor acoplado con Gs dará como resultado un aumento de AMPc, lo que a su vez aumentará una transactivación de la construcción del informador de luciferasa. Para someter a prueba las propiedades antagonistas de FSH recombinante en una concentración que induzca aproximadamente 80% de la estimulación máxima de AMPc en la ausencia de compuesto de prueba se añadió (rec-FSHh, 10mU/ml). Se cuantificó la señal de luciferasa usando un contador de luminiscencia. Para los compuestos de prueba, se calcularon los valores EC50 (concentración del compuesto de prueba que causa la mitad (50%) de la máxima estimulación o reducción). Para tal propósito se usó el software del programa GraphPad PRISM, versión 3.0 (GraphPad Software Inc., San Diego). Los compuestos de todos los ejemplos mostraron un valor EC50 (IC50) de menos de 10"5M tanto en configuraciones de pruebas agonistas o antagonistas. Los compuestos de los ejemplos 5-8, 10-14, 16, 18-20, 33-35, 37, 38, 41 y 45-50 mostraron un EC50 de menos de 10"7M en al menos una de las pruebas.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un derivado de tetrahidroquinolina de acuerdo con la fórmula I, Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 y R2 son H o Me; R3 es H, Hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, (di)alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono-alcoxi de 2 a 4 átomos de carbono, o heterocicloalquilo de 2 a 6 átomos de carbono-alcoxi de 2 a 4 átomos de carbono. R4 es H, OH, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o R7; R5 es H, OH, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o R7; con la condición de que si R4 es H, R5 no sea H, OH o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; y de que si R5 es H, R4 no sea H, OH o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; RB es heteroarilo de 2 a 5 átomos de carbono, arilo de 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 2 a 6 átomos de carbono o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R7 es amino, (di)alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, arilcarbonilamino de 6 átomos de carbono, arilcarboniloxi de 6 átomos de carbono, hetaroarilcarbonilamino de 2 a 5 átomos de carbono, heteroarilcarboniloxi de 2 a 5 átomos de carbono, R8-alquilamino de 2 a 4 átomos de carbono, R8-alcoxi de 2 a 4 átomos de carbono, R9-metilamino o R9-metoxi; R8 es hidroxi, amino, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, (di)alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 2 a 6 átomos de carbono, heterocicloalquilcarbonilamino de 2 a 6 átomos de carbono, (di)alquilaminocarbonilamino de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilamino de 1 a 4 átomos de carbono, y R9 es aminocarbonilo, (di)alquilaminocarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, heteroarilo de 2 a 5 átomos de carbono o arilo de 6 átomos de carbono.
2. El derivado de tetrahidroquinolina de la reivindicación 1, caracterizado además porque R6 es heteroarilo de 2 a 5 átomos de carbono, arilo de 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
3. El derivado de tetrahidroquinolina de las reivindicaciones 1 o 2, en donde R7 es (di)alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, heteroarilcarboniloxi de 2 a 5 átomos de carbono, R8-alcoxi de 2 a 4 átomos de carbono, R9-metilamino o R9-metoxi.
4. El derivado de tetrahidroquinolina de las reivindicaciones 1 - 3, caracterizado además porque R8 es amino, (di)alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 2 a 6 átomos de carbono, o heterocicloalquilcarbonilamlno de 2 a 6 átomos de carbono.
5. El derivado de tetrahldroquinolina de las reivindicaciones 1 - 4, caracterizado además porque R7 es (di)alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, R8-aIcox¡ de 2 a 4 átomos de carbono, R9-metilamino o R9~metox¡.
6. El derivado de tetrahldroquinolina de las reivindicaciones 1 - 5, caracterizado además porque R8 es amino, (di)alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono o heterocicloalquilo de 2 a 6 átomos de carbono.
7. El derivado de tetrahldroquinolina de las reivindicaciones 1 - 6, caracterizado además porque R8 es (di)alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono o heterocicloalquilo de 2 a 6 átomos de carbono.
8. Ei derivado de tetrahldroquinolina de las reivindicaciones 1 - 7, caracterizado además porque R7 es (di)alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, R8-alcoxi de 2 a 4 átomos de carbono, R9-metilamino o R9-metoxi.
9. El derivado de tetrahldroquinolina de las reivindicaciones 1 - 8, caracterizado además porque R6 es heteroarilo de 2 a 5 átomos de carbono o arilo de 6 átomos de carbono.
10. El derivado de tetrahidroquinolina de las reivindicaciones 1 - 9, caracterizado además porque R6 es heteroarilo de 4 a 5 átomos de carbono o arilo de 6 átomos de carbono y R9 es aminocarbonilo, (dl)alquilaminocarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, heteroarilo de 3 a 5 átomos de carbono o arilo de 6 átomos de carbono.
11. El derivado de tetrahidroquinolina de las reivindicaciones 1 - 10, caracterizado además porque R7 es (di)alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, R8-etoxi, R9-met¡lamino 0 R9-metoxi y R9 es aminocarbonilo, (di)alquilaminocarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, heteroarilo de 3 a 5 átomos de carbono o arilo de 6 átomos de carbono.
12. El derivado de tetrahidroquinolina de las reivindicaciones 1 - 11, caracterizado además porque R8 es (di)alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 4 a 5 átomos de carbono, y R9 es aminocarbonilo, (di)alquilaminocarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, heteroarilo de 3 a 5 átomos de carbono o arilo de 6 átomos de carbono.
13. Una composición farmacéutica que contiene el derivado de tetrahidroquinolina de cualquiera de las reivindicaciones 1 - 12 y auxiliares farmacéuticamente aceptables.
14. El derivado de tetrahidroquinolina de las reivindicaciones 1 - 12 para su uso en terapia.
15. Uso del derivado de tetrahidroquinolina de cualquiera de las reivindicaciones 1 - 12 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo para la fabricación de un medicamento para la regulación de la fertilidad. RESUMEN La presente invención se refiere a derivados de tetrahidroquinolina que tienen la fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de ellos, en donde R1 y R2 son H o Me; R3 es H, hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, (di)alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono-alcoxi de 2 a 4 átomos de carbono o heterocicloalquilo de 2 a 6 átomos de carbono-alcoxi de 2 a 4 átomos de carbono; R4 es H, OH, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o R7; R5 es H, OH, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o R7, con la condición de que si R4 es H, R5 no sea H, OH o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, y de que si R5 es H, R4 no sea H, OH, o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; R6 es heteroarilo de 2 a 5 átomos de carbono, arilo de 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 2 a 6 átomos de carbono o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R7 es amino, (di)alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, arilcarbonilamino de 6 átomos de carbono, arilcarboniloxi de 6 átomos de carbono, heteroarilcarbonilamino de 2 a 5 átomos de carbono, heteroarilcarboniloxi de 2 a 5 átomos de carbono, R8-alquilamino de 2 a 4 átomos de carbono, R8-aIcox¡ de 2 a 4 átomos de carbono, R9-metilamino o R9-metoxi; R8 es hidroxi, amino, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, (di)alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 2 a 6 átomos de carbono, heterocicloalquilcarbonilamino de 2 a 6 átomos de carbono, ' (di)alquilaminocarbonilamino de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilamino de 1 a 4 átomos de carbono, y R es aminocarbonilo, (di)alquilaminocarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, heteroarilo de 2 a 5 átomos de carbono o arilo de 6 átomos de carbono. La presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen dichos derivados y al uso de estos derivados para regular la fertilidad.
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