ES2260458T3 - Derivados de tetrahidroquinolina. - Google Patents

Derivados de tetrahidroquinolina.

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ES2260458T3 ES02747437T ES02747437T ES2260458T3 ES 2260458 T3 ES2260458 T3 ES 2260458T3 ES 02747437 T ES02747437 T ES 02747437T ES 02747437 T ES02747437 T ES 02747437T ES 2260458 T3 ES2260458 T3 ES 2260458T3
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Rudolf Gijsbertus N.V. Organon Van Someren
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Abstract

Un compuesto derivado de tetrahidroquinolina según la **fórmula** O una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R1 es formilo, alquil(C1-C6)carbonilo o alquil(C1-C6)- sulfonilo; R2 y R3 son H o alquilo C1-C4; R4 es fenilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo hidroxi, amino, halógeno, nitro, trifluorometilo, ciano, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, alcoxi C1-C4, (di)alquil(C1-C4)amino; R5 es alquilo C1-C4; Y-X es C(O)-O, S(O)2-O, NHC(O)-O, NHC(S)-O, OC(O)-O, enlace-O, C(O)-NH, S(O)2-NH, NHC(O)-NH, NHC(S)-NH, OC(O)- NH, enlace-NH, NH-C(O), O-C(O), NH-S(O)2, u O-S(O)2 o X-Y es un enlace; R6 es H, excepto para Y-X es un enlace, trifluorometilo, alquilo C1-C6, 1- o 2-adamantilalquilo C1-C4, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, heteroarilo C3-C9, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo C2-C6, alquil(C1-C4)tioalquilo C1-C4, aril(C6-C10)alquilo C1-C4, heteroaril(C3- C9)alquilo C1-C4.

Description

Derivados de tetrahidroquinolina.
La invención se refiere a un compuesto que tiene actividad moduladora de FSH, en particular un derivado de tetrahidroquinolina, a una composición farmacéutica que lo contiene, así como al uso de dicho compuesto en terapia médica.
Las gonadotropinas sirven para funciones importantes en una variedad de funciones corporales incluyendo el metabolismo, la regulación de la temperatura y el proceso reproductivo. Las gonadotropinas actúan sobre tipos de células gonadales específicos para iniciar la diferenciación ovárica y testicular y la esteroidogénesis. La gonadotropina hipofisaria FSH (hormona estimuladora del folículo), por ejemplo, juega un papel fundamental en la estimulación del desarrollo y la maduración del folículo mientras la LH (hormona luteinizante) induce la ovulación (Sharp, R.M. Clin. Endocrinol. 33:787-807, 1990; Dorrington y Armstrong, Recent Prog. Horm. Res. 35:301-342, 1979). En la actualidad, la FSH es aplicada clínicamente, combinada con LH, para la estimulación ovárica es decir la hiperestimulación ovárica para la fertilización in vitro (IVF) y la inducción de la ovulación en mujeres anovulatorias infértiles (Insler, V., Int. J. Fertility 33:85-97, 1988, Navot y Rosenwaks, J. Vitro Fert. Embryo Transfer 5:3-13, 1988), así como para el hipogonadismo masculino y la infertilidad masculina.
La gonadotropina FSH es liberada desde la pituitaria anterior bajo la influencia de la hormona liberadora de gonadotropina y los estrógenos, y desde de la placenta durante el embarazo. En las hembras, la FSH actúa sobre los ovarios promoviendo el desarrollo de los folículos y es la principal hormona que regula la secreción de estrógenos. En los varones, la FSH es responsable de la integridad de los túbulos seminíferos y actúa sobre las células de Sertoli para apoyar la gametogénesis. La FSH purificada es utilizada clínicamente para tratar la infertilidad en hembras y para algunos tipos de fracasos de la espermatogénesis en varones. Las gonadotropinas destinadas a fines terapéuticos pueden ser aisladas de fuentes de orina humana y tienen una escasa pureza (Morse y col., Amer. J. Reproduct. Immunol. and Microbiology 17:143, 1988). Alternativamente, pueden ser preparadas en forma de gonadotropinas recombinantes. La FSH humana recombinante es asequible comercialmente y está siendo utilizada en la reproducción asistida (Olijve y col. Mol. Hum. Reprod. 2:371, 1996; Devroey y col. Lancet 339:1170, 1992). Las acciones de la hormona FSH están mediadas por un receptor de plasma específico que es miembro de la gran familia de receptores acoplados a la proteína G. Estos receptores constan de un único polipéptido con siete dominios transmembrana y son capaces de interaccionar con la proteína Gs, conduciendo a la activación de la adenilato ciclasa.
El receptor de la FSH es una diana altamente específica en el proceso de crecimiento del folículo ovárico y es expresado exclusivamente en el ovario. El bloqueo de este receptor o la inhibición de la señalización que es inducida normalmente después de la activación del receptor mediada por FSH alterará el desarrollo del folículo y por tanto la ovulación y la fertilidad. Los antagonistas de FSH de bajo peso molecular podrían por lo tanto formar la base para nuevos contraceptivos. Tales antagonistas de FSH podrían dar lugar a un desarrollo del folículo disminuido (sin ovulación) dejando todavía una suficiente producción de estrógeno para evitar efectos adversos v.g. sobre la masa ósea.
La presente invención describe la preparación de análogos de hormonas de bajo peso molecular que tienen selectivamente actividad moduladora sobre el receptor de FSH. Los compuestos de la invención pueden ser utilizados o bien como agonistas (parciales) o bien como antagonistas (parciales) del receptor de FSH.
De este modo, se ha descubierto ahora, que la siguiente clase de compuestos de tetrahidroquinolina de fórmula I o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, tienen actividad moduladora de FSH:
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\vskip1.000000\baselineskip
donde
R^{1} es formilo, alquil(C_{1}-C_{6})carbonilo o alquil(C_{1}-C_{6})sulfonilo;
R^{2} y R^{3} son H o alquilo C_{1}-C_{4};
R^{4} es fenilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo hidroxi, amino, halógeno, nitro, trifluorometilo, ciano, alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}, alquinilo C_{2}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, (di)alquil(C_{1}-C_{4})amino. La posición preferible de sustitución es la posición para.
R^{5} es alquilo C_{1}-C_{4};
Y-X es C(O)-O, S(O)_{2}-O, NHC(O)-O, NHC(S)-O, OC(O)-O, enlace-O, C(O)-NH, S(O)_{2}-NH, NHC(O)-NH, NHC(S)-NH, OC(O)-NH, enlace-NH, NH-C(O), O-C(O), NH-S(O)_{2}, u O-S(O)_{2} o X-Y es un enlace;
R^{6} es H, trifluorometilo, alquilo C_{1}-C_{6}, 1- o 2-adamantilalquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, arilo C_{6}-C_{10}, heteroarilo C_{3}-C_{9}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, heterocicloalquilo C_{2}-C_{6}, alquil(C_{1}-C_{4})tioalquilo C_{1}-C_{4}, aril(C_{6}-C_{10})alquilo C_{1}-C_{4}, heteroaril(C_{3}-C_{9})alquilo C_{1}-C_{4}, cicloalquil(C_{3}-C_{6})alquilo C_{1}-C_{4}, heterocicloalquil(C_{2}-C_{6})alquilo C_{1}-C_{4}, R^{8},R^{9}-aminocarbonilalquilo C_{1}-C_{4}, R^{8},R^{9}-aminoalquilo C_{1}-C_{4}, R^{8}-oxicarbonilalquilo C_{1}-C_{4}, R^{8}-oxialquilo C_{1}-C_{4}, R^{8}-carbonilalquilo C_{1}-C_{4};
Si R^{6} es H, se debe observar que X-Y no puede ser un enlace.
Si R^{6} es fenilo, el fenilo puede estar opcionalmente sustituido, además de los sustituyentes para el grupo arilo C_{6}-C_{10} mencionado en las definiciones, con arilo C_{6}-C_{10}, aril(C_{6}-C_{10})oxi, aril(C_{6}-C_{10})alcoxi C_{1}-C_{4}, heteroarilo C_{3}-C_{9}, heteroariloxi C_{3}-C_{9}, heteroaril(C_{3}-C_{9})alcoxi C_{1}-C_{4}, alquil(C_{1}-C_{4})carbonilamino, alquil(C_{1}-C_{4})carboniloxi, cicloalquil(C_{3}-C_{6})carboniloxi, alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilalquil(C_{1}-C_{4})carboniloxi, alcoxi(C_{1}-C_{4})alquil(C_{1}-C_{4})carboniloxi, aril(C_{6}-C_{10})
carboniloxi, heteroaril(C_{3}-C_{9})carboniloxi, alquil(C_{1}-C_{4})sulfoniloxi, aril(C_{6}-C_{10})sulfoniloxi, heteroaril(C_{3}-C_{9})sulfoniloxi, (di)alquil(C_{1}-C_{4})carbamoilo, (di)aril(C_{6}-C_{10})carbamoilo, heterocicloalquil(C_{2}-C_{6})carbamoilo, (di)aril(C_{6}-C_{10})
amino, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, cicloalquil(C_{3}-C_{6})alquilo C_{1}-C_{4}, heterocicloalquilo C_{2}-C_{6}, heterocicloalquil(C_{2}-C_{6})alquilo C_{1}-C_{4}.
R^{7} es H, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxilo;
R^{8} y/o R^{9} es H, alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}, alquinilo C_{2}-C_{4}, arilo C_{6}-C_{10}, heteroarilo C_{3}-C_{9}, aril(C_{6}-C_{10})alquilo C_{1}-C_{4}, heteroaril(C_{3}-C_{9})alquilo C_{1}-C_{4}, cicloalquil(C_{3}-C_{6})alquilo C_{1}-C_{4}, heterocicloalquil(C_{2}-C_{6})alquilo C_{1}-C_{4}, (di)alquil(C_{1}-C_{4})aminoalquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi(C_{1}-C_{4})alquilo C_{1}-C_{4}, alquil(C_{1}-C_{4})tioalquilo C_{1}-C_{4}, alquil(C_{1}-C_{4})carbonilaminoalquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilalquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilaminoalquilo C_{1}-C_{4}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, heterocicloalquilo C_{2}-C_{6}, o R^{8} y R^{9} se pueden unir en un anillo de heterocicloalquilo C_{2}-C_{6}.
Los compuestos según la presente invención modulan la función del receptor de FSH y pueden ser utilizados para los mismos propósitos clínicos que la FSH natural si se comportan como agonistas, con la ventaja de que presentan propiedades de estabilidad alteradas y pueden ser administrados de manera diferente. Si bloquean el receptor de FSH pueden ser utilizados v.g. como agente contraceptivo.
De este modo, los moduladores del receptor de FSH de la presente invención pueden ser utilizados para tratar la infertilidad, para la contracepción y para el tratamiento de los trastornos dependientes de hormonas tales como el cáncer de mama, el cáncer de próstata, y la endometriosis. Preferiblemente los compuestos de la presente invención se utilizan para inactivar el receptor de FSH.
El término alquilo C_{1}-C_{4} según se utiliza en la definición representa un grupo alquilo ramificado o no ramificado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo y t-butilo.
El término alquilo C_{1}-C_{6} según se utiliza en la definición representa un grupo alquilo ramificado o no ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, t-butilo y hexilo. Se prefieren los grupos alquilo C_{1}-C_{5}, siendo alquilo C_{1}-C_{4} el más preferido.
El término 1- o 2-adamantilalquilo C_{1}-C_{4} representa un grupo adamantilo anclado en la posición 1 o 2 a un grupo alquilo que contiene de 1 a 4 átomos de carbono, con el mismo significado definido previamente.
El término alquenilo C_{2}-C_{4} representa un grupo alquenilo ramificado o no ramificado que tiene de 2 a 4 átomos de carbono, tal como etenilo y 2-butenilo.
El término alquenilo C_{2}-C_{6} representa un grupo alquenilo ramificado o no ramificado que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, tal como etenilo, 2-butenilo y n-pentenilo.
El término alquinilo C_{2}-C_{4} representa un grupo alquinilo ramificado o no ramificado que tiene de 2 a 4 átomos de carbono, tal como etinilo y propinilo.
El término alquinilo C_{2}-C_{6} representa un grupo alquinilo ramificado o no ramificado que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, tal como etinilo, propinilo y n-pentinilo.
El término cicloalquilo C_{3}-C_{6} representa un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, siendo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
El término heterocicloalquilo C_{2}-C_{6} representa un grupo heterocicloalquilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, preferiblemente de 3 a 5 átomos de carbono, e incluyendo al menos un heteroátomo seleccionado entre N, O y/o S, que puede estar anclado por medio de un heteroátomo si fuera factible o un átomo de carbono. Los heteroátomos preferidos son N u O. Los más preferidos son piperidina, morfolina y pirrolidina.
El término alcoxi C_{1}-C_{4} representa un grupo alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, teniendo el radical alquilo el mismo significado definido antes. Se prefieren los grupos alcoxi C_{1}-C_{2}.
El término arilo C_{6}-C_{10} representa un grupo hidrocarbonado aromático que tiene de 6 a 10 átomos de carbono, tal como fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo o indenilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxi, amino, halógeno, nitro, trifluorometilo, ciano, alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}, alquinilo C_{2}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, (di)alquil(C_{1}-C_{4})amino, teniendo los radicales alquilo el mismo significado definido antes. El grupo hidrocarbonado aromático preferido es fenilo.
El término heteroarilo C_{3}-C_{9} representa un grupo aromático sustituido o no sustituido que tiene de 3 a 9 átomos de carbono, incluyendo al menos un heteroátomo seleccionado entre N, O y/o S, como imidazolilo, tiadiazolilo, piridilo, (benzo)tienilo, (benzo)furilo, quinolilo, tetrahidroquinolilo, quinoxalilo o indolilo. Los sustituyentes del grupo heteroarilo pueden ser seleccionados del grupo de sustituyentes enumerados para el grupo arilo. El grupo heteroarilo puede estar anclado por medio de un átomo de carbono o un heteroátomo, si fuera factible. Los grupos heteroarilo preferidos son tienilo, furilo y piridilo.
El término aril(C_{6}-C_{10})oxi representa un grupo arilo que contiene de 6 a 10 átomos de carbono como se ha definido previamente, anclado a un átomo de oxígeno. Los grupos heteroaril(C_{3}-C_{9})oxi son análogos de los grupos aril(C_{6}-C_{10})oxi, incluyendo al menos un heteroátomo seleccionado entre N, O o S.
El término alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilaquilo C_{1}-C_{4} representa un grupo alcoxicarbonilaquilo, donde el grupo alcoxi contiene de 1 a 4 átomos de carbono con el mismo significado definido previamente y el grupo alquilo contiene de 1 a 4 átomos de carbono con el mismo significado definido antes.
El término alcoxi(C_{1}-C_{4})alquilo C_{1}-C_{4} representa un grupo alcoxialquilo, donde el grupo alcoxi contiene de 1 a 4 átomos de carbono con el mismo significado definido antes y el grupo alquilo contiene de 1 a 4 átomos de carbono con el mismo significado definido antes.
El término cicloalquil(C_{3}-C_{6})alquilo C_{1}-C_{4} representa un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono anclado a un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, donde el grupo cicloalquilo es un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{6} como se ha definido antes y el grupo alquilo es un grupo alquilo C_{1}-C_{4} como se ha definido antes.
El término heterocicloalquil(C_{2}-C_{6})alquilo C_{1}-C_{4} representa un grupo heterocicloalquilo de 2 a 6 átomos de carbono anclado a un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, donde el grupo heterocicloalquilo es un grupo heterocicloalquilo C_{2}-C_{6} como se ha definido antes y el grupo alquilo es un grupo alquilo C_{1}-C_{4} como se ha definido antes.
El término (di)alquil(C_{1}-C_{4})amino representa un grupo (di)alquilamino, cuyos grupos alquilo contienen de 1 a 4 átomos de carbono y tienen el mismo significado definido antes.
El término (di)aril(C_{6}-C_{10})amino representa un grupo diarilamino, cuyos grupos arilo contienen de 6 a 10 átomos de carbono y tienen el mismo significado definido antes.
El término (di)alquil((C_{1}-C_{4})aminoalquilo C_{1}-C_{4} representa un grupo (di)alquilaminoalquilo, cuyos grupos alquilo contienen de 1 a 4 átomos de carbono y tienen el mismo significado definido antes.
El término alquil(C_{1}-C_{4})tioalquilo C_{1}-C_{4} representa un grupo alquiltioalquilo, cuyos grupos alquilo contienen de 1 a 4 átomos de carbono y tienen el mismo significado definido antes.
El término aminocarbonilalquilo C_{1}-C_{4} en la definición de R^{8},R^{9}-aminocarbonilalquilo C_{1}-C_{4} representa un grupo aminocarbonilalquilo, cuyo grupo alquilo contiene de 1 a 4 átomos de carbono y tiene el mismo significado definido antes. El grupo aminocarbonilmetilo es el grupo aminocarbonilalquilo preferido.
El término aminoalquilo C_{1}-C_{4} en la definición de R^{8},R^{9}-aminoalquilo C_{1}-C_{4} representa un grupo aminoalquilo, cuyo grupo alquilo contiene de 1 a 4 átomos de carbono y tiene el mismo significado definido antes.
El término oxicarbonilalquilo C_{1}-C_{4} en la definición de R^{8}-oxicarbonilalquilo C_{1}-C_{4} representa un grupo oxicarbonilalquilo, cuyo grupo alquilo contiene de 1 a 4 átomos de carbono y tiene el mismo significado definido antes. El grupo oxicarbonilmetilo es el grupo oxicarbonilalquilo preferido.
El término oxialquilo C_{1}-C_{4} en la definición de R^{8}-oxialquilo C_{1}-C_{4} representa un grupo oxialquilo, cuyo grupo alquilo contiene de 1 a 4 átomos de carbono y tiene el mismo significado definido antes.
El término carbonilalquilo C_{1}-C_{4} en la definición de R^{8}-carbonilalquilo C_{1}-C_{4} representa un grupo carbonilaquilo, cuyo grupo alquilo contiene de 1 a 4 átomos de carbono y tiene el mismo significado definido antes.
El término aril(C_{6}-C_{10})alquilo C_{1}-C_{4} representa un grupo arilalquilo que tiene de 7 a 14 átomos de carbono, donde el grupo alquilo es un grupo alquilo C_{1}-C_{4} y el grupo arilo es un grupo arilo C_{6}-C_{10} como se ha definido antes. Los grupos arilalquilo preferidos son los grupos fenilalquilo C_{1}-C_{4}, tales como bencilo. Los grupos heteroaril(C_{3}-C_{9})alquilo C_{1}-C_{4} son análogos de los grupo aril(C_{6}-C_{10})alquilo C_{1}-C_{4}, incluyendo al menos un heteroátomo seleccionado entre N, O y S, cuyo grupo heteroarilo puede estar anclado por medio de un átomo de carbono o por medio de un heteroátomo si fuera factible.
El término unido en un anillo heterocicloalquilo C_{2}-C_{6} en la definición de NR^{8}R^{9}, donde R^{8} y R^{9} junto con el átomo de nitrógeno al cual están anclados forman un anillo, representa un anillo que contiene el átomo de nitrógeno y que tiene adicionalmente a lo sumo de 2 a 6 átomos de carbono, cuyo anillo puede contener uno o más heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O y/o S. Entre los ejemplos de tales anillos están azetidina, pirrolidina, piperidina, piperazina, y (tio)morfolina.
El término halógeno representa flúor, cloro, bromo o yodo.
El término alquil(C_{1}-C_{6})carbonilo representa un grupo alquilcarbonilo, cuyo grupo alquilo contiene de 1 a 6 átomos de carbono y tiene el mismo significado definido antes. Se prefieren los grupos alquil(C_{1}-C_{4})carbonilo.
El término alquil(C_{1}-C_{4})carbonilaminoalquilo C_{1}-C_{4} representa un grupo alquilcarbonilaminoalquilo, cuyos grupos alquilo contienen de 1 a 4 átomos de carbono y tienen el mismo significado definido antes.
El término aril(C_{6}-C_{10})alcoxi C_{1}-C_{4} representa un grupo arilo que contiene de 6 a 10 átomos de carbono como se ha definido antes, anclado a un grupo alcoxi C_{1}-C_{4} como se ha definido antes. Los grupos heteroaril(C_{3}-C_{9})alcoxi C_{1}-C_{4} son análogos de los grupos aril(C_{6}-C_{10})alcoxi C_{1}-C_{4}, incluyendo al menos un heteroátomo seleccionado entre N, O o S, cuyo grupo heteroarilo puede estar anclado por medio de un átomo de carbono o por medio de un heteroátomo, si fuera factible.
El término alquil(C_{1}-C_{4})carboniloxi representa un grupo alquilcarboniloxi cuyo grupo alquilo contiene de 1 a 4 átomos de carbono. El término cicloalquil(C_{3}-C_{6})carboniloxi representa un grupo cicloalquilcarboniloxi cuyo grupo cicloalquilo contiene de 3 a 6 átomos de carbono, cuyo radical cicloalquilo tiene el mismo significado definido antes.
El término alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilalquil(C_{1}-C_{4})oxi representa un grupo alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilo anclado a un grupo alquilcarboniloxi cuyo radical alquilo contiene de 1 a 4 átomos de carbono, cuyo radical alcoxi tiene el mismo significado definido antes.
El término alcoxi(C_{1}-C_{4})alquil(C_{1}-C_{4})carboniloxi representa un grupo alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono anclado a un grupo alquilcarboniloxi con 1 a 4 átomos de carbono, teniendo los grupos alcoxi y alquilo el mismo significado definido antes.
El término alquil(C_{1}-C_{4})carbonilamino representa un grupo alquilcarbonilamino cuyo grupo alquilo contiene de 1 a 4 átomos de carbono.
El término alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilaminoalquilo C_{1}-C_{4} representa un grupo alcoxicarbonilo que contiene de 1 a 4 átomos de carbono con el mismo significado definido antes, anclado a un grupo aminoalquilo, cuyo grupo alquilo contiene de 1 a 4 átomos de carbono con el mismo significado definido antes.
El término aril(C_{6}-C_{10})carboniloxi representa un grupo arilcarboniloxi cuyo grupo arilo contiene de 6 a 10 átomos de carbono. El grupo arilcarboniloxi preferido es un grupo fenilcarboniloxi. Los grupos heteroaril(C_{3}-C_{9})carboniloxi son análogos de los grupo aril(C_{6}-C_{10})carboniloxi, incluyendo al menos un heteroátomo seleccionado entre N, O o S y puede estar anclado por medio de un átomo de carbono o un heteroátomo, si fuera factible.
El término alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilo representa un grupo alquilsulfonilo, cuyo grupo alquilo contiene de 1 a 4 átomos de carbono y tiene el mismo significado definido antes.
El término alquil(C_{1}-C_{6})sulfonilo representa un grupo alquilsulfonilo, cuyo grupo alquilo contiene de 1 a 6 átomos de carbono y tiene el mismo significado definido antes. Se prefieren los grupos alquil(C_{1}-C_{3})sulfonilo.
El término alquil(C_{1}-C_{4})sulfoniloxi representa un grupo alquilsulfoniloxi, cuyo grupo alquilo contiene de 1 a 4 átomos de carbono y tiene el mismo significado definido antes. Se prefieren los grupos alquil(C_{1}-C_{3})sulfoniloxi.
El término aril(C_{6}-C_{10})sulfoniloxi representa un grupo arilsulfoniloxi cuyo grupo arilo contiene de 6 a 10 átomos de carbono y tiene el mismo significado definido antes. Se prefiere el grupo fenilsulfoniloxi. Los grupos heteroaril(C_{3}-C_{9})sulfoniloxi son análogos de los grupos aril(C_{6}-C_{10})sulfoniloxi, incluyendo al menos un heteroátomo seleccionado entre N, O o S, puede estar anclado por medio de un átomo de carbono o un heteroátomo, si fuera factible.
El término (di)alquil(C_{1}-C_{4})carbamoilo representa un grupo (di)alquilcarbamoilo, cuyos grupos alquilo contienen de 1 a 4 átomos de carbono y tienen el mismo significado definido antes.
El término (di)aril(C_{6}-C_{10})carbamoilo representa un grupo (di)arilcarbamoilo, cuyos radicales arilo contienen de 6 a 10 átomos de carbono y tienen el mismo significado definido antes.
El término heterocicloalquil(C_{2}-C_{6})carbamoilo representa un heterocicloalquilcarbamoilo, cuyo grupo heterocicloalquilo contiene de 2 a 6 átomos de carbono y tiene el mismo significado definido antes.
Los compuestos preferidos de la invención son los compuestos de fórmula I, donde Y-X es C(O)-NH, OC(O)-NH, o C(O)-O. Son más preferidos los compuestos en los que Y-X es C(O)-NH.
Son adicionalmente preferidos los compuestos en los que R^{1} es alquil(C_{1}-C_{4})carbonilo, preferiblemente acetilo y/o R^{2} y/o R^{3} y R^{5} son independientemente alquilo C_{1}-C_{4}, más preferiblemente metilo.
R^{6} es preferiblemente un grupo voluminoso. Los compuestos preferidos son aquellos en los que R^{6} es arilo C_{6}-C_{10}, heteroarilo C_{3}-C_{9}, aril(C_{6}-C_{10})alquilo C_{1}-C_{4} o heteroaril(C_{3}-C_{9})alquilo C_{1}-C_{4}. Son muy preferidos los compuestos en los que R^{6} es arilo C_{6}-C_{10}, incluso más preferido fenilo. El grupo R^{7} preferido es H, alquilo C_{1}-C_{4} o alcoxi C_{1}-C_{4}. Son muy preferidos H o alquilo C_{1}-C_{4}, incluso más preferidos H o metilo. Los más preferidos son los compuestos en los que R^{7} es H. En los compuestos más preferidos según la invención R^{1} es alquil(C_{1}-C_{4})-carbonilo, R^{2}, R^{3}, R^{5} son independientemente alquilo C_{1}-C_{4}, R^{4} es fenilo e Y-X es C(O)-NH y R^{7} es H. Son incluso más preferidos los compuestos en los que R^{1} es acetilo, R^{2}, R^{3}, R^{5} son independientemente metilo, R^{4} es fenilo e Y-X es C(O)-NH y R^{7} es H.
En los compuestos preferidos mencionados antes se permiten las sustituciones indicadas en las definiciones de los grupos. Fenilo en R^{6} puede estar sustituido además como se indica en la definición de R^{6}.
Están excluidos de la invención los compuestos 1-acetil-6-benzoilamino-4-(4-metilfenil)-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina, 1-acetil-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4,6-tetrametilquinolina, 1-acetil-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-
2,2,4,6,8-pentametilquinolina, 1-acetil-6-metoxi-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina, 1-acetil-6-trifluoroacetilamino-4-(4-metilfenil)-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina, 1-acetil-6-trifluoroacetilamino-4-fenil-1,2,3,
4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina, 1-acetil-4-(4-clorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4,6-tetrametilquinolina, 1-acetil-4-(4-bromofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4,6-tetrametilquinolina, 1-acetil-6-amino-4-(4-aminofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-
2,2,4-trimetilquinolina, 6-amino-1-etilcarbonil-4-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina y 1-acetil-6-amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina.
La renuncia hace referencia a las descripciones de la Ref. Zh., Khim. Abstr. Núm. 1Zh311, 1972; Khim. Geterosiki. Soedin. 7:795, 1971; Ambinter Screening Collection, núms. de orden 28020-A0839/0039328 (CAS 310456-97-4), -A0705/0032919 (CAS 327981-38-4) y 4723-A1028/0048172 (CAS 339273-93-7); ChemDiv. Inc. núm. de orden 8005-9747 (CAS60760-14-1); ChemStar Product lis, núm. de orden CHS0065413 (CAS 299418-67-0); Asinex Compound Collection, núm. de orden BAS0068990 (CAS 299970-20-0); Chemical Abstracts 56990 (CAS 91147-49-8); Vitas-M screening collection (núm. de orden VIT003069 (CAS 332904-33-3).
Más abajo se esbozan los métodos adecuados para la preparación de los compuestos de la invención.
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Los compuestos de la presente invención en los cuales R^{2} y R^{3} son metilo pueden ser preparados partiendo de anilinas (protegidas) de fórmula general II-a-e en las cuales R^{7} tiene el mismo significado definido antes, por medio de la reacción de Skraup bien documentada, que rinde derivados de 1,3-dihidro-2,2,4-trimetilquinolina de
fórmula III-a-e.
Se encuentran ciclaciones de Skraup relacionadas en la literatura: A. Knoevenagel, Chem. Ber. 54:1726, 1921; R.L. Atkins y D.E. Bliss, J. Org. Chem. 43:1975, 1978; J.V. Johnson, B.S. Rauckman, D.P. Baccanari y B. Roth, J. Med. Chem. 32:1942, 1989; W.C. Lin, S.T. Huang y S.T. Lin, J. Chin. Chem. Soc. 43:497, 1996; J.P. Edwards, S.J. West, K.B. Marschke, D.E. Mais, M.M. Gottards y T.K. Jones, J. Med. Chem. 41:303, 1998.
La reacción anteriormente mencionada se lleva a cabo típicamente a una temperatura elevada en acetona, óxido de mesitilo o acetoacetato de etilo en presencia de yodo o ácido prótico tal como ácido clorhídrico, ácido p-toluenosulfónico o yoduro de hidrógeno acuoso. Alternativamente, se pueden preparar 1,2-dihidro-2,2,4-trimetilquinolinas de fórmula III-a-e haciendo reaccionar la correspondiente anilina de fórmula II-a-e con acetona en presencia de MgSO_{4}, 4-t-butilcatecol y yodo (L.G. Hamann, R.I. Higuchi, L. Zhi, J.P. Edwards y X.N. Wang, J. Med. Chem., 41:623, 1998). Las sustancias de partida pueden ser obtenidas directamente a partir de fuentes comerciales o preparadas mediante sustituciones de anillos aromáticos conocidas en la técnica, como las que describen v.g. H. Cerfontain, Y. Zou y B.H. Bakker, Recl. Trav. Chim. Países Bajos, 113:403, 1994; A. Coppock, J. Org. Chem. 22:325, 1957; M. Schlosser, J.H. Choi y S. Takagishi, Tetrahedron, 46:5633, 1990.
Alternativamente, los compuestos de estructura general VI-a-e, en los cuales R^{2} y R^{3} son alquilo C_{2}-C_{4} y R^{7} se define como antes, pueden ser sintetizados generalmente mediante ciclación de una anilina de fórmula IV-a-e con una cetona apropiada de fórmula V.
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La reacción mencionada antes se lleva a cabo típicamente en un disolvente inerte tal como tolueno, a una temperatura elevada utilizando ácidos próticos o de Lewis tales como, pero no limitados a, ácido p-toluenosulfónico o trifluoruro de boro para promover la ciclación (H. Walter, H. Sauter y T. Winkler, Helv. Chim. Acta, 75:1274, 1992; H. Walter, Helv. Chim. Acta, 77; 608, 1994; H. Walter y J. Schneider, Heterocycles, 41: 1251, 1995; J.P. Edwards, J.D. Ringgenberg y T.K. Jones, Tetrahedron Lett. 39:5139, 1998).
Los bloques de construcción requisito de fórmula IV-a-e pueden ser preparados mediante la reacción de Wittig de cetonas de fórmula VII-a-e. La introducción de sustituyentes A en el anillo aromático puede ser completada utilizando sustituciones de anillos aromáticos conocidas en la técnica o bien en la fase de anilina o bien en la fase de 1,2-dihidro-2,2,4-trimetilquinolina, como se mencionó antes para los compuestos de fórmula II.
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En otro enfoque, los compuestos de fórmula VI-a-e en los cuales R^{2} = R^{3} = H pueden ser preparados a partir de anilinas de fórmula general II-a-e mediante reacción con 1-metilestireno y formaldehído en acetonitrilo a la temperatura ambiente o a temperatura elevada. Se describen ciclaciones relacionadas en la literatura: J.M. Mellor y G.D. Merriman, Tetrahedron, 51:6115, 1995.
La posterior 1-N-acilación o 1-N-sulfonilación de los compuestos de fórmula VI donde R^{2}, R^{3}, R^{7} y A se definen como antes, se puede llevar a cabo utilizando condiciones normalizadas, bien conocidas por los expertos en la técnica. En un experimento típico, se hacen reaccionar compuestos de fórmula VI en un disolvente tal como diclorometano, tetrahidrofurano, tolueno o piridina con un haluro de acilo o un anhídrido de ácido o un cloruro de sulfonilo en presencia o ausencia de una base tal como, pero no limitada a, N,N-diisopropiletilamina, trietilamina, piperidina o hidruro de sodio para dar derivados de 1,2-dihidro-4-metilquinolina N-acilados o N-sulfonilados de fórmula VIII-a y VIII-b, respectivamente.
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Se encuentran N-acilaciones afines de un armazón de dihidroquinolina en la literatura: Zh. V. Shmyreva, Kh. S. Shikhaliev y E.B. Shpanig, Izv. Vyssh. Uchebn. Zadev., Khim. Khim. Tekhnol. 31:45, 1988; Zh. V. Shmyreva, Kh. S. Shikhaliev, L.P. Zalukaev, Y.A. Ivanov, Y.S. Ryabokobylko y L.E. Pokrovskaya, Zh. Obshch. Khim. 59:1391, 1989.
La 1-N-formilación puede ser fácilmente establecida mediante reacción de la dihidroquinolina de fórmula VI con ácido fórmico en presencia de ácido trifluoroacético a una temperatura elevada (ver, por ejemplo P. Bouyssou, C. Le Goff y J. Chenault, J. Heterocycl. Chem. 29:895, 1992) o con éster etílico de ácido fórmico en presencia de acetato de sodio, como describen en la literatura v.g. N. Atanes, S. Perez, E. Guitan, L. Castedo y J.M. Saa, Tetrahedron, 50:11257, 1994.
La introducción del grupo fenilo requisito en la posición 4 del armazón de dihidroquinolina puede ser completada por medio de la alquilación de Friedel-Crafts de derivados de benceno (sustituidos) con los compuestos de estructura general VIII, donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{7} y A se definen como antes.
6
La última reacción se lleva a cabo típicamente a temperaturas elevadas o bien en benceno (sustituido) puro o bien en un disolvente inerte apropiado tal como heptano o hexano con benceno (sustituido) como reactivo, bajo catálisis de un ácido de Lewis (v.g. AlCl_{3}, AlBr_{3}, FeCl_{3} o SnCl_{4}). Las alquilaciones de Friedel-Crafts con 1,2-dihidro-2,2,4-trimetilquinolinas son descritas en la literatura por B.A. Lugovik, L.G. Yudin y A.N. Kost, Dokl. Akad. Nauk SSSR, 170:340, 1966; B.A. Lugovik, L.G. Yudin, S.M. Vinogradova y A.N. Kost, Khim. Geteroskl. Soedin, 7:795, 1971.
Los compuestos de la presente invención, en los que R^{5} \neq Me y R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{7} y A se definen como antes, representados por la fórmula XII, pueden ser sintetizados partiendo de tetrahidroquinolin-cetonas de fórmula X. De este modo, la reacción de Wittig de una cetona de fórmula X con el reactivo de Wittig apropiado rinde el derivado insaturado representado por la fórmula XI, que a su vez es la sustancia de partida la sustancia de partida para la alquilación de Friedel-Crafts del benceno (sustituido), por medio del mismo procedimiento que fue esbozado antes para la preparación de los compuestos con la estructura general IX.
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La reacción de Wittig mencionada antes es bien conocida por los expertos en la técnica.
La cetona requisito de fórmula X puede ser preparada mediante reacción de una anilina de fórmula II con 3-cloro-3-metil-1-butino (XIII) en éter dietílico/agua en presencia de polvo de cobre y trietilamina lo que rinde un alquino de fórmula XIV. El intercambio hidrógeno-halógeno se puede llevar a cabo mediante desprotonación de un compuesto de fórmula XIV en un disolvente inerte tal como tetrahidrofurano con n-butil-litio a temperaturas por debajo de -50ºC tras la adición de cloruro de p-toluenosulfonilo para dar un cloruro de fórmula general XV. Finalmente, se puede llevar a cabo la ciclación catalizada por ácido (v.g. ácido sulfúrico) a una temperatura elevada en un disolvente tal como polietilenglicol para dar los compuestos de fórmula XVI, que pueden ser acilados o sulfonilados como se ha descrito previamente para los derivados de fórmula general VI.
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La secuencia de reacción mencionada anteriormente se ha descrito en la literatura: P. Barmettler y H.J. Hansen, Helv. Chim. Acta, 73:1515, 1990 (y referencias allí citadas).
La funcionalización de la posición 6 en las tetrahidroquinolinas de estructura general XII puede ser completada por medio de procedimientos de desprotección-acoplamiento conocidos en la técnica.
Los compuestos de la presente invención en los que X = O e Y = C(O), S(O)_{2}, NHC(O), NHC(S), OC(O) o un enlace, representados por la fórmula I-a, pueden ser preparados a partir de tetrahidroquinolina que contiene metoxi en la posición 6 de fórmula XII-a. La desmetilación es bien conocida por los expertos en la técnica.
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En un experimento típico, se logra la desmetilación tras la reacción de un compuesto de fórmula XII-a con BBr_{3} en un disolvente inerte tal como, pero no limitado a, diclorometano o tetrahidrofurano a una temperatura baja para dar los compuestos desprotegidos de fórmula general XVII. Alternativamente, se puede lograr la desmetilación tras la reacción de los compuestos de fórmula XII-a con un complejo de BF_{3}Me_{2}S a la temperatura ambiente en un disolvente inerte como se había mencionado para las desmetilaciones utilizando BBr_{3}.
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Las posteriores funcionalizaciones del grupo OH libre en los derivados de fórmula XVII también son bien cono-
cidas por los expertos en la técnica y pueden ser fácilmente establecidas utilizando reactivos de fórmula XVIII-a-g.
Para los reactivos que contienen el haluro de fórmula XVIII, la reacción anteriormente mencionada se lleva a cabo típicamente a la temperatura ambiente en un disolvente adecuado, v.g., un disolvente aprótico tal como N,N-dimetilformamida, diclorometano o tetrahidrofurano, en presencia de una base, tal como, pero no limitada a, N,N-diisopropiletilamina o hidruro de sodio. Los aditivos tales como N,N-dimetilaminopiridina o yoduro de tetrabutilamonio pueden acelerar la última reacción. Además, la utilización de isocianatos o isotiocianatos de fórmula XVIII-d y XVIII-e en un disolvente inerte a la temperatura ambiente o a temperaturas elevadas rinde los compuestos de fórmula I-a donde Y = NHC(O) o NHC(S), respectivamente.
Los compuestos en los que Y = C(O) también pueden ser obtenidos de una manera alternativa utilizando ácidos carboxílicos de fórmula general XVIII-b, utilizando un reactivo de acoplamiento tal como tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (TBTU), hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU) o hexafluorofosfato de bromotripirrolodinofosfonio (PyBrOP) y una base terciaria, v.g. N,N-diisopropiletilamina, en un disolvente tal como N,N-dimetilformamida o diclorometano a la temperatura ambiente o a temperatura elevada.
Los compuestos representados por la fórmula I-b-c, en los cuales W = R^{8},R^{9}N o R^{8}O, respectivamente, pueden ser sintetizados haciendo reaccionar los compuestos de fórmula general XVII con un cloruro de ácido de fórmula XIX utilizando condiciones normalizadas.
11
Alternativamente, los compuestos de estructura I-b-c pueden ser preparados a partir de derivados de fórmula XVII y un cloruro de ácido de fórmula XIX en el cual W = OEt, seguido de saponificación mediada por base (v.g. NaOH) y posterior condensación del ácido carboxílico libre o bien con aminas de estructura general R^{8},R^{9}NH o bien alcoholes de estructura general R^{8}OH en presencia de un reactivo de acoplamiento tal como los TBTU, HATU o PyBrOP mencionados antes y una base terciaria tal como N,N-diisopropiletilamina.
Los compuestos representados por la fórmula I-d-e, en los cuales V = R^{8},R^{9}N o R^{8}O, respectivamente, pueden ser obtenidos por medio de la sustitución nucleófila de un halógeno tal como Br, presente en los compuestos de fórmula XXI por aminas de estructura general R^{8},R^{9}NH o alcoholes de estructura general R^{8}OH. A su vez, la tetrahidroquinolina requisito de fórmula XXI puede ser sintetizada a partir de un compuesto de fórmula XVII y el cloruro de bromoacilo de estructura general XX, utilizando procedimientos sintéticos conocidos en la técnica.
12
Los compuestos representados por la fórmula I-f-g, en los cuales U = heteroaromático (sustituido) o fenil (sustituido), respectivamente, pueden ser preparados por medio del acoplamiento de Suzuki de derivados de yodobenzoilo (sustituidos) de fórmula XXII con ácidos borónicos de fórmula general XXIII-a-b.
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En un experimento típico, se hace reaccionar un yoduro de fórmula XXII con el ácido borónico de fórmula XXIII-a-b en una mezcla disolvente tal como dimetoxietano/etanol utilizando fluoruro de cesio y un catalizador de paladio tal como paladiotetrakis-trifenilfosfina o tris(dibencilidenacetona)dipaladio a una temperatura elevada en atmósfera de nitrógeno. La adición de trifenilfosfina puede acelerar la reacción y mejorar el rendimiento. La reacción anteriormente mencionada es descrita extensamente en la literatura. Ver por ejemplo: A. Suzuki, Acc. Chem. Res. 15:178, 1982; N. Miyaura, T. Ishiyama, H. Sasaki, M. Ishikawa, M. Satoh y A. Suzuki, J. Am. Chem. Soc. 111:314, 1989.
Del mismo modo, los compuestos representados por la fórmula I-h en los que X = NH e Y se define como antes pueden ser sintetizados por medio de los mismos métodos descritos antes para los compuestos de fórmula general Ia-g en los cuales X = O.
14
Los compuestos representados por la fórmula I-i-j en los cuales X = C(O) o S(O)_{2} e Y = NH u O, respectivamente, pueden ser obtenidos por medio de la reacción de los correspondientes cloruros de acilo o sulfonilo de fórmula XXV con aminas de estructura general R^{6}NH_{2} o alcoholes de estructura general R^{6}OH por medio del mismo método descrito antes para la preparación de los compuestos de fórmula I-a.
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Los cloruros de acilo o sulfonilo requisito de fórmula XXV pueden ser preparados a partir de los correspondientes compuestos de fórmula XXIV mediante tratamiento v.g. con POCl_{3}, PCl_{5}, cloruro de oxalilo, fosgeno o SOCl_{2}, en disolventes tales como tolueno, acetonitrilo, o N,N-dimetilformamida, como se ha describe extensamente en la literatura. Ver por ejemplo M. Bonant, M. Bradley y J.D. Kilburn, Tetrahedron Lett. 37:5409, 1996; J.G. Montana, G.M. Buckley, N. Cooper, H.J. Dyke y L. Gowers, Bioorg. Med. Chem. Lett, 8:2635, 1998; J. Hayler, P.D. Kane, D. LeGrand, F. Lugrin, K. Menear, R. Price, M. Allen, X. Cockcroft, J. Ambler, K. Buttler y K. Durren, Bioorg. Med. Chem. Lett. 10:1567, 2000.
Alternativamente, los compuestos de fórmula XXIV en los cuales X = C(O) pueden ser utilizados directamente en forma de sustancias de partida para la preparación de derivados de fórmula I-i-j, utilizando reactivos de acoplamiento como los mencionados previamente.
Para los compuestos representados por la fórmula I-k-p, donde X = C(O) o S(O)_{2} e Y = NH u O y n = 1-4, se pueden seguir los procedimientos sintéticos conocidos en la técnica.
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De este modo, la preparación de tetrahidroquinolinas de fórmula I-k-l puede ser completada condensando una amina o un alcohol representado por la fórmula XXVI (Y = NH u O, respectivamente) con cloruros de fórmula general XXV utilizando condiciones normalizadas. En un enfoque similar, se pueden utilizar aminas o alcoholes de fórmula XXVII para preparar compuestos de fórmula I-m-n. Finalmente, el uso de los ácidos borónicos mencionados antes XXIII conduce a la preparación de compuestos de fórmula I-o-p por medio de la reacción de acoplamiento de Suzuki mencionada antes.
Los compuestos de la presente invención en los que X-Y es un enlace, representados por la fórmula I-q, pueden ser preparados directamente a partir de anilinas asequibles comercialmente o fácilmente preparables de fórmula XXVIII por medio de la secuencia de reacciones de Skraup, acilación y alquilación de Friedel-Crafts.
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En otro enfoque, los compuestos representados por la fórmula I-r en los que X-Y es un enlace y U = heteroaromático (sustituido) o fenilo (sustituido), pueden ser preparados por medio de la condensación de Suzuki de los correspondientes derivados de 6-yodo-tetrahidroquinolina de fórmula XXIX con ácidos borónicos de fórmula general XXIII, como se ha mencionado previamente.
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El yoduro requisito de fórmula XXIX puede ser obtenido a partir de la correspondiente amina por medio de la reacción de Sandmeijer bien conocida.
Algunos de los compuestos de la invención, que pueden estar en forma de una base libre, pueden ser aislados de la mezcla de reacción en forma de una sal farmacéuticamente aceptable. Las sales farmacéuticamente aceptables también pueden ser obtenidas tratando la base libre de fórmula I con un ácido orgánico o inorgánico tal como cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno, yoduro de hidrógeno, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido maleico, ácido malónico, ácido metanosulfónico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, y ácido ascórbico.
Los compuestos de la presente invención poseen al menos un átomo de carbono quiral y por lo tanto pueden ser obtenidos en forma de enantiómeros puros, o en forma de una mezcla de enantiómeros, o en forma de una mezcla de diastereoisómeros. Los métodos para obtener los enantiómeros puros son bien conocidos en la técnica, v.g., cristalización de sales que son obtenidas a partir de ácidos ópticamente activos y la mezcla racémica, o la cromatografía utilizando columnas quirales. Para los diastereoisómeros, se pueden utilizar columnas en fase directa o en fase
reversa.
Los compuestos de la invención pueden formar hidratos o solvatos. Es sabido por los expertos en la técnica que los compuestos cargados forman especies hidratadas cuando son liofilizados con agua, o forman especies solvatadas cuando son concentrados en una solución con un disolvente orgánico apropiado. Entre los compuestos de esta invención se incluyen los hidratos o solvatos de los compuestos enumerados.
Para seleccionar compuestos activos el ensayo a 10^{-5} M debe producir una actividad de más del 20% de la actividad máxima cuando se utiliza FSH como referencia. Otro criterio podría ser el valor de la CE_{50} que debe ser < 10^{-5} M, preferiblemente < 10^{-7} M.
El artesano experto reconocerá que los valores de la CE_{50} deseables dependen del compuesto sometido a ensayo. Por ejemplo, un compuesto con una CE_{50} que es menor de 10^{-5} M es considerado generalmente un candidato para la selección como fármaco. Preferiblemente, este valor es menor de 10^{-7} M. No obstante, un compuesto que tenga una CE_{50} superior, pero que sea selectivo para el receptor concreto, puede incluso ser un mejor candidato.
Los métodos para determinar la unión al receptor, así como los análisis in vitro e in vivo para determinar la actividad biológica, de las gonadotropinas son bien conocidos. En general, el vector expresado se pone en contacto con el compuesto que va a ser sometido a ensayo y se mide la unión o la estimulación o la inhibición de una respuesta funcional.
Para medir una respuesta funcional, el ADN aislado que codifica el gen del receptor de FSH, preferiblemente el receptor humano, es expresado en células huésped adecuadas. Semejante célula podría ser una célula de Ovario de Hámster Chino, pero también son adecuadas otras células. Preferiblemente las células son de origen mamífero (Jia y col., Mol. Endocrin., 5:759-776, 1991).
Los métodos para construir células que expresan la FSH recombinante son bien conocidos en la técnica (Sambrook y col., Molecular Cloning: a Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, última edición). La expresión del receptor se logra mediante la expresión del ADN que codifica la proteína deseada. Los mecanismos para la mutagénesis dirigida al sitio, la ligadura de secuencias adicionales, la PCR, y la construcción de sistemas de expresión adecuados son todos, por ahora, bien conocidos en la técnica. Las porciones, o la totalidad, del ADN que codifica la proteína deseada pueden ser construidas sintéticamente utilizando mecanismos en fase sólida normalizados, preferiblemente para incluir sitios de restricción para una fácil ligadura. Se pueden aporta los elementos de control adecuados para la transcripción y la traducción de la secuencia codificadora incluida al ADN que codifica las secuencias. Como es bien sabido, no se encuentran disponibles sistemas de expresión que sean compatibles con una amplia variedad de huéspedes, incluyendo huéspedes procarióticos tales como bacterias y huéspedes eucarióticos tales como levaduras, células vegetales, células de insectos, células de mamíferos, células de aves y similares.
Las células que expresan el receptor se ponen en contacto después con el compuesto de ensayo para observar la unión, o la estimulación o la inhibición de una respuesta funcional.
Alternativamente se pueden utilizar membranas celulares aisladas que contienen el receptor expresado para medir la unión de un compuesto.
Para medir la unión, se pueden utilizar compuestos marcados radiactivamente o marcados fluorescentemente. Como compuesto de referencia se puede utilizar FSH recombinante humana. Como alternativa también se pueden realizar análisis de unión competitiva.
Otro análisis implica el rastreo de compuestos agonistas del receptor de FSH determinando la estimulación de la acumulación de AMPc mediada por el receptor. De este modo, semejante método implica la expresión del receptor sobre la superficie celular de una célula huésped y la exposición de la célula al compuesto de ensayo. Después se mide la cantidad de AMPc. El nivel de AMPc habrá aumentado o disminuido, dependiendo del efecto inhibidor o estimulador del compuesto de ensayo tras la unión al receptor.
Además de la medición directa v.g. de los niveles de AMPc en la célula expuesta, se pueden utilizar líneas celulares que además de la transfección con ADN que codifica el receptor también están transfectadas con un segundo ADN que codifica un gen informador cuya expresión responde al nivel de AMPc. Tales genes informadores podrían ser inducibles por AMPc o podrían ser construidos de manera tal que estén conectados a elementos sensibles al AMPc novedosos. En general, la expresión del gen informador podría estar controlada por cualquier elemento de respuesta que reaccione con niveles cambiantes de AMPc. Los genes informadores adecuados son v.g., LacZ, fosfatasa alcalina, luciferasa de luciérnaga y la proteína verde fluorescente. Los principios de tales análisis de transactivación son bien conocidos en la técnica y se describen v.g. en Stratowa, Ch., Himmler, A. y Czernilofsky, A.P., (1995) Curr. Opin. Biotechnol. 6:574.
La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende un derivado de tetrahidroquinolina o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo que tiene la fórmula general I mezclado con coadyuvantes farmacéuticamente aceptables y opcionalmente otros agentes terapéuticos. Los coadyuvantes deben ser "aceptables" en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la composición y no perjudiciales para los receptores de la misma. Las composiciones farmacéuticas también pueden comprender los derivados de tetrahidroquinolina 1-acetil-6-benzoilamino-4-(4-metilfenil)-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina, 1-acetil-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4,6-tetrametilquinolina, 1-acetil-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4,6,8-pentametilquinolina, 1-acetil-6-metoxi-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetil-quinolina, 1-acetil-6-trifluoroacetilamino-4-(4-metilfenil)-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina, 1-acetil-6-trifluoroacetilamino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina, 1-acetil-4-
(4-clorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4,6-tetrametilquinolina y 1-acetil-4-(4-bromofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4,6-
tetrametilquinolina.
Entre las composiciones se incluyen v.g. aquellas adecuadas para la administración oral, sublingual, subcutánea, intravenosa, intramuscular, local, o rectal, y similares, todas en formas de dosificación unitarias para la administra-
ción.
Para la administración oral, el ingrediente activo puede ser presentado como unidades discretas, tales como tabletas, cápsulas, polvos, productos granulados, soluciones, suspensiones, y similares.
Para la administración parenteral, la composición farmacéutica de la invención puede ser presentada en recipientes de una dosis o de múltiples dosis, v.g. líquidos inyectables en cantidades predeterminadas, por ejemplo en viales y ampollas sellados, y también pueden ser almacenados en estado congelado en seco (liofilizado) que requiere solamente la adición de un portador líquido estéril, v.g. agua, antes de su uso.
Mezclado con tales coadyuvantes farmacéuticamente aceptables, v.g. como se describe en la referencia patrón, Gennaro, A.R. y col., Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20ª Edición, Lippincott Williams & Wilkins, 2000, ver especialmente la Parte 5: Pharmaceutical Manufacturing), el ingrediente activo puede ser comprimido en unidades de dosificación sólidas, tales como píldoras, tabletas, o puede ser elaborado en cápsulas o supositorios. Por medio de líquidos farmacéuticamente aceptables se puede aplicar el agente activo en forma de una composición fluida, v.g., en forma de una preparación inyectable, en forma de una solución, suspensión, emulsión, o en forma de una pulverización, v.g. una pulverización nasal.
Para elaborar unidades de dosificación sólidas, se contempla el uso de aditivos convencionales tales como cargas, colorantes, aglutinantes poliméricos y similares. En general se puede utilizar cualquier aditivo farmacéuticamente aceptable que no interfiera en la función de los compuestos activos. Entre los portadores adecuados con los cuales se puede administrar el agente activo de la invención en forma de composiciones sólidas se incluyen lactosa, almidón, derivados de celulosa y similares, o mezclas de los mismos, utilizados en cantidades adecuadas. Para la administración parenteral se pueden utilizar suspensiones acuosas, soluciones salinas isotónicas y soluciones inyectables estériles, conteniendo agentes dispersantes y/o agentes humectantes farmacéuticamente aceptables, tales como propilenglicol o butilenglicol.
En la invención se incluye adicionalmente una composición farmacéutica, como se ha descrito antes, combinada con un material de empaquetado adecuado para dicha composición, incluyendo dicho material de empaquetado instrucciones para el uso de la composición para su uso como se ha descrito aquí antes.
Los derivados de tetrahidroquinolina de la invención también pueden ser administrados en forma de dispositivos farmacéuticos implantables, que constan de un núcleo de sustancia activa, encerrado por una membrana reguladora de la velocidad de liberación. Tales implantes deben ser aplicados subcutáneamente o localmente, y liberarán el ingrediente activo a una velocidad aproximadamente constante a lo largo de períodos de tiempo relativamente grandes, por ejemplo de semanas a años. Los métodos para la preparación de dispositivos farmacéuticos implantables como tales son conocidos en la técnica, por ejemplo como se describe en la Patente Europea 0.303.306 (AKZO,
Nobel N.V.).
La dosis exacta y el régimen de administración del ingrediente activo, o la composición del mismo, o una composición farmacéutica del mismo, dependerá necesariamente del efecto terapéutico que se vaya a lograr (tratamiento de infertilidad; contracepción), y puede variar con el compuesto concreto, la ruta de administración, y la edad y el estado del sujeto individual al cual se vaya a administrar el medicamento.
En general la administración parenteral requiere dosis inferiores que los otros métodos de administración que dependen más de la absorción. No obstante, una dosificación para humanos contiene preferiblemente 0,0001-25 mg por kg de peso corporal. La dosis deseada puede presentarse en forma de una única dosis o en forma de múltiples subdosis administradas a intervalos apropiados a lo largo del día, o, en el caso de receptores femeninos, en forma de dosis a administrar a intervalos diarios apropiados a lo largo del ciclo menstrual. La dosificación así como el régimen de administración pueden diferir de un receptor femenino a uno masculino.
De este modo, los compuestos según la invención pueden ser utilizados en terapia.
Un aspecto adicional de la invención reside en el uso de un compuesto derivado de tetrahidroquinolina que tiene la fórmula general I para la fabricación de un medicamento que va a ser utilizado para el tratamiento de trastornos sensibles a las rutas mediadas por el receptor de FSH, preferiblemente para el control de la fertilidad, más preferiblemente para el tratamiento de la infertilidad o para evitar la fertilidad. Los compuestos según la invención también pueden ser utilizados para el tratamiento de los trastornos dependientes de hormonas tales como el cáncer de mama, el cáncer de próstata y la endometriosis.
La invención se ilustra por medio de los siguientes ejemplos.
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Ejemplos
Ejemplo 1
1-Acetil-6-(t-butoxicarbonil)amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina (a) 6-(t-Butoxicarbonil)amino-1,2-dihidro-2,2,4-trimetilquinolina
Una mezcla de N-Boc-1,4-fenilendiamina (5,0 g) y yodo (1,3 g) en óxido de mesitilo (25 ml) se agitó a 100ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se sometió a cromatografía sobre Al_{2}O_{3} (Alumina B, act. III) en heptano/diclorometano = 8/2 como eluyente.
Rendimiento: 2,9 g. MS-ESI: [M+H]^{+} = 289,2
(b) 1-Acetil-6-(t-butoxicarbonil)amino-1,2-dihidro-2,2,4-trimetilquinolina
Se añadieron gota a gota cloruro de acetilo (11,1 ml) y anhídrido acético (11,1 ml) gota a gota a una solución de 6-(t-butoxicarbonil)amino-1,2-dihidro-2,2,4-trimetilquinolina (8,5 g) en piridina (22 ml) y diclorometano (212 ml). Después de agitar durante 18 horas, la mezcla de reacción se lavó con HCl 2 M y agua. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró a vacío. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice en heptano/acetato de etilo = 8/2 (v/v) como eluyente.
Rendimiento: 6,7 g. MS-ESI: [M+H]^{+} = 331,2
(c) 1-Acetil-6-amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina
Una mezcla de 1-acetil-6-(t-butoxicarbonil)amino-2,2,4-trimetil-1,2-dihidroquinolina (2,4 g) y AlCl_{3} (9,5 g) en benceno (150 ml) se agitó a 70ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió (0ºC) y se sofocó con agua y además se añadió una solución de NaOH 2 M. La capa orgánica se separó y se concentró a vacío. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice en heptano/acetato de etilo = 8/2 (v/v) como eluyente.
Rendimiento: 1,6 g. MS-ESI: [M+H]^{+} = 309,2
(d) 1-Acetil-6-(t-butoxicarbonil)amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina
Una mezcla de 1-acetil-6-amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina (20 mg), (Boc)_{2}O (30 mg) y N,N-diisopropiletilamina (20 \mul) en tetrahidrofurano (4 ml) se agitó a 60ºC durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice en diclorometano/metanol = 1/10 => 95/5 (v/v) como eluyente.
Rendimiento: 8 mg. MS-ESI: [M+H]^{+} = 409,2
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Ejemplo 2
6-Amino-1-butiril-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina (a) 6-(t-Butoxicarbonil)amino-1-butiril-1,2-dihidro-2,2,4-trimetilquinolina
Se añadió gota a gota cloruro de butirilo (185 \mul) a una solución de 6-(t-butoxicarbonil)amino-1,2-dihidro-2,2,4-trimetilquinolina (50 mg) y una cantidad catalítica de N,N-dimetilaminopiridina en piridina (4 ml). Después de agitar durante 18 horas, la mezcla de reacción se concentró a vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}) y se concentró a vacío. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice en heptano/acetato de etilo = 1/0 => 7/3 (v/v) como eluyente.
Rendimiento: 47 mg. MS-ESI: [M+H]^{+} = 359,4
(b) 6-Amino-1-butiril-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina
Una mezcla de 1-butiril-6-(t-butoxicarbonil)amino-1,2-dihidro-2,2,4-trimetilquinolina (47 mg) y AlCl_{3} (52 mg) en benceno se agitó a 60ºC durante 6 horas. La mezcla de reacción se enfrió (0ºC) y se sofocó con agua y además se añadió una solución de NaOH 2 M. La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía HPLC preparativa.
Rendimiento: 10 mg. MS-ESI: [M+H]^{+} = 337,2; HPLC: R_{t} = 6,97 min (método 1)
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Ejemplo 3
1-Acetil-6-amino-4-(4-clorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina
Una mezcla de 1-acetil-6-(t-butoxicarbonil)amino-1,2-dihidro-2,2,4-trimetilquinolina (25 mg) y AlCl_{3} (35 mg) en clorobenceno se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se sofocó con agua y además se añadieron una solución de NaOH 2 M y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró a vacío.
Rendimiento: 20 mg. MS-ESI: [M+H]^{+} = 343,4; HPLC: R_{t} = 6,16 min (método 1)
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Ejemplo 4
1-Acetil-6-amino-4-(4-fluorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina
Se realizó una alquilación de Friedel-Crafts de fluorobenceno (2 ml) con 1-acetil-6-(t-butoxicarbonil)-amino-1,2-dihidro-2,2,4-trimetilquinolina (25 mg) en presencia de AlCl_{3} (35 mg) según el método descrito en el ejemplo 3.
Rendimiento: 15 mg. MS-ESI: [M+H]^{+} = 327,4; HPLC: R_{t} = 5,63 min (método 1)
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Ejemplo 5
1-Acetil-6-amino-1,2,3,4-tetrahidro-4-(4-toloil)-2,2,4-trimetilquinolina
Se realizó una alquilación de Friedel-Crafts de tolueno (2 ml) con 1-acetil-6-(t-butoxicarbonil)-amino-1,2-dihidro-2,2,4-trimetilquinolina (25 mg) en presencia de AlCl_{3} (35 mg) según el método descrito en el ejemplo 3.
Rendimiento: 22 mg. MS-ESI: [M+H]^{+} = 323,2
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Ejemplo 6
1-Acetil-6-(4-clorobenzoil)amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina
Una mezcla de 1-acetil-6-amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina (10 mg), cloruro de 4-clorobenzoilo (11 mg) y N,N-diisopropiletilamina (22 \mul) en tetrahidrofurano (1 ml) se agitó durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío, el residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con 0,5 HCl, agua, NaHCO_{3} acuoso al 5%, agua y salmuera. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}) y se concentró a vacío. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice en heptano/acetato de etilo = 1/0 => 0/1 (v/v) como eluyente.
Rendimiento: 9,5 mg. MS-ESI: [M+H]^{+} = 447,4; HPLC; R_{t} = 10,87 min. (método 1)
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Ejemplo 7
1-Acetil-6-benzoilamino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina
Se realizó la acilación de 1-acetil-6-amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina (10 mg) con cloruro de benzoilo (9,1 mg) y N,N-diisopropiletilamina (22 \mul) en tetrahidrofurano (1 ml) según el método descrito en el ejemplo 6.
Rendimiento: 1,2 mg. MS-ESI: [M+H]^{+} = 413,4; HPLC; R_{t} = 10,01 min. (método 1)
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Ejemplo 8
1-Acetil-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-6-(4-[trifluoro-metil]benzoil)amino-2,2,4-trimetilquinolina
Se realizó la acilación de 1-acetil-6-amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina (10 mg) con cloruro de 4-trifluorometilbenzoilo (14 mg) y N,N-diisopropiletilamina (22 \mul) en tetrahidrofurano (1 ml) según el método descrito en el ejemplo 6.
Rendimiento: 8,9 mg. MS-ESI: [M+H]^{+} = 481,4; HPLC; R_{t} = 10,76 min. (método 1)
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Ejemplo 9
1-Acetil-6-(4-nitrobenzoil)amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina
Se realizó la acilación de 1-acetil-6-amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina (10 mg) con cloruro de 4-nitrobenzoilo (12 mg) y N,N-diisopropiletilamina (22 \mul) en tetrahidrofurano (1 ml) según el método descrito en el ejemplo 6.
Rendimiento: 8,2 mg. MS-ESI: [M+H]^{+} = 458,4; HPLC; R_{t} = 10,02 min. (método 1)
Ejemplo 10
1-Acetil-4-fenil-6-(4-n-propilbenzoil)amino-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina
Se realizó la acilación de 1-acetil-6-amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina (10 mg) con cloruro de 4-n-propilbenzoilo (12 mg) y N,N-diisopropiletilamina (22 \mul) en tetrahidrofurano (1 ml) según el método descrito en el ejemplo 6.
Rendimiento: 6,7 mg. MS-ESI: [M+H]^{+} = 455,4; HPLC; R_{t} = 11,19 min. (método 1)
Ejemplo 11
1-Acetil-6-(3-bromo-2,6-dimetoxibenzoil)amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina
Una mezcla de 1-acetil-6-amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina (25 mg), ácido 3-bromo-2,6-dimetoxibenzoico (23 mg), hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU) (68 mg) y N,N-diisopropiletilamina (32 \mul) en diclorometano (4 ml) se agitó durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío, el residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con HCl 0,5 M, agua, NaHCO_{3} acuoso al 5%, agua y salmuera. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró a vacío. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice en heptano/acetato de etilo = 1/0 => 0/1 (v/v) como eluyente.
Rendimiento: 28 mg. MS-ESI: [M+H]^{+} = 551,4; HPLC; R_{t} = 3,75 min. (método 2)
Ejemplo 12
1-Acetil-4-fenil-6-(4-fenilbenzoil)amino-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina
Se realizó la acilación de 1-acetil-6-amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina (11 mg) con cloruro de 4-bifenilcarbonilo (16 mg) y N,N-diisopropiletilamina (22 \mul) en tetrahidrofurano (1 ml) según el método descrito en el ejemplo 6.
Rendimiento: 1,0 mg. MS-ESI: [M+H]^{+} = 489,4; HPLC; R_{t} = 11,62 min. (método 1)
Ejemplo 13
1-Acetil-6-(4-[4-clorofenil]benzoil)amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina (a) 1-Acetil-6-(4-yodobenzoil)amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina
Una mezcla de 1-acetil-6-amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina (300 mg), cloruro de 4-yodobenzoilo (520 mg) y una cantidad catalítica de N,N-dimetilaminopiridina en piridina (4 ml) se agitó durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío, el residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado, agua y salmuera. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró a vacío.
Rendimiento: 460 mg. MS-ESI: [M+H]^{+} = 539,4; HPLC; R_{t} = 10,98 min. (método 1)
(b) 1-Acetil-6-(4-[4-clorofenil]benzoil)amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina
Una mezcla de 1-acetil-6-(4-yodobenzoil)amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina (25 mg), ácido 4-clorobencenoborónico (22 mg), fluoruro de cesio (14 mg), trifenilfosfina (5,0 mg) y tris(dibenciledenacetona)dipaladio (0) (4,3 mg) en dimetoxietano/etanol 4:1 (5 ml) se agitó durante 15 minutos a medida que se hacía burbujear nitrógeno a través de la solución. Al cabo de 3 horas a 80ºC la mezcla de reacción se concentró a vacío, el residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con HCl 0,5 M, agua, NaHCO_{3} acuoso al 5%, agua y salmuera. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró a vacío. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice en heptano/acetato de etilo = 1/0 => 0/1 (v/v) como eluyente.
Rendimiento: 16 mg. MS-ESI: [M+H]^{+} = 523,4; HPLC; R_{t} = 4,40 min. (método 2)
Ejemplo 14
1-Acetil-4-fenil-6-(4-[3-piridil]benzoil)amino-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina
Se realizó el acoplamiento cruzado de Suzuki de la 1-acetil-6-(4-yodobenzoil)amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina (25 mg), éster cíclico 1,3-propanodiol de ácido piridin-3-borónico (23 mg), fluoruro de cesio (14 mg), trifenilfosfina (5,0 mg) y tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (4,3 mg) en dimetoxietano/etanol 4:1 (v/v) (5 ml) según el método descrito en el ejemplo 13.
Rendimiento: 17 mg. MS-ESI: [M+H]^{+} = 490,4; HPLC; R_{t} = 7,11 min. (método 1)
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Ejemplo 15
1-Acetil-4-fenil-6-(2-fenil-5-metoxibenzoil)amino-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina (a) 1-Acetil-6-(2-bromo-5-metoxibenzoil)amino-4-fenil]-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina
Se realizó la condensación de 1-acetil-6-amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina (25 mg) con ácido 2-bromo-5-metoxibenzoico (21 mg) por medio de HATU (68 mg) y N,N-diisopropiletilamina (32 \mul) en diclorometano (4 ml) según el método descrito en el ejemplo 11.
Rendimiento: 31 mg. MS-ESI: [M+H]^{+} = 521,4; HPLC; R_{t} = 3,74 min. (método 2)
(b) 1-Acetil-4-fenil-6-(2-fenil-5-metoxibenzoil)amino-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina
Se realizó el acoplamiento cruzado de Suzuki de la 1-acetil-4-fenil-6-(2-bromo-5-metoxibenzoil)amino-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina (30 mg), ácido bencenoborónico (25 mg), fluoruro de cesio (21 mg), trifenilfosfina (7,0 mg) y tris(dibencilidenacetona)-dipaladio (0) (6,0 mg) en dimetoxietano/etanol 4:1 (v/v) (5 ml) según el método descrito en el ejemplo 13.
Rendimiento: 23 mg. MS-ESI: [M+H]^{+} = 519,4; HPLC; R_{t} = 10,87 min. (método 1)
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Ejemplo 16
1-Acetil-4-fenil-6-(2-fenil-3-metilbenzoil)amino-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina (a) 1-Acetil-6-(2-bromo-3-metilbenzoil)amino-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina
Se realizó la condensación de 1-acetil-6-amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina (25 mg) con ácido 2-bromo-3-metilbenzoico (19 mg) por medio de HATU (68 mg) y N,N-diisopropiletilamina (32 \mul) en diclorometano (4 ml) según el método descrito en el ejemplo 11.
Rendimiento: 16,3 mg. MS-ESI: [M+H]^{+} = 502,2; HPLC; R_{t} = 3,80 min. (método 2)
(b) 1-Acetil-4-fenil-6-(2-fenil-3-metilbenzoil)amino-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina
Se realizó el acoplamiento cruzado de Suzuki de la 1-acetil-4-fenil-6-(2-bromo-3-metilbenzoil)amino-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina (16 mg), ácido bencenoborónico (25 mg), fluoruro de cesio (21 mg), trifenilfosfina (7,0 mg) y tris(dibencilidenacetona)-dipaladio (0) (6,0 mg) en dimetoxietano/etanol 4:1 (v/v) (5 ml) según el método descrito en el ejemplo 13.
Rendimiento: 4,9 mg. MS-ESI: [M+H]^{+} = 503,3; HPLC; R_{t} = 4,61 min. (método 2)
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Ejemplo 17
1-Acetil-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-6-(\alpha-toluenosulfonil)-amino-2,2,4-trimetilquinolina
Se realizó la sulfonilación de 1-acetil-6-amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina (10 mg) con cloruro de \alpha-toluenosulfonilo (12 mg) y N,N-diisopropiletilamina (22 \mul) en tetrahidrofurano (25 ml) según el método de acilación descrito en el ejemplo 6.
Rendimiento: 9,8 mg. MS-ESI: [M+H]^{+} = 463,4; HPLC; R_{t} = 9,49 min. (método 1)
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Ejemplo 18
1-Acetil-4-fenil-6-(fenilaminocarbonil)amino-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina
Una mezcla de 1-acetil-6-amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina (10 mg), isocianato de fenilo (8,0 g) y N,N-diisopropiletilamina (22 \mul)en tetrahidrofurano (1 ml) se agitó durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío, el residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con HCl 0,5 M, agua, NaHCO_{3} acuoso al 5%, agua y salmuera. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró a vacío. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice en heptano/acetato de etilo = 1/0 => 0/1 (v/v) como eluyente.
Rendimiento: 3,8 mg. MS-ESI: [M+H]^{+} = 428,4; HPLC; R_{t} = 10,39 min. (método 1)
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Ejemplo 19
1-Acetil-6-(t-butilaminotiocarbonil)amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina
Se realizó la formación de la tiourea de 1-acetil-6-amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina (10 mg) con isocianato de t-butilo (7,5 mg) y N,N-diisopropiletilamina (22 \mul) en tetrahidrofurano (1 ml) según el método descrito en el ejemplo 18.
Rendimiento: 0,50 mg. MS-ESI: [M+H]^{+} = 424,4; HPLC; R_{t} = 5,90 min. (método 1)
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Ejemplo 20
1-Acetil-6-(4-t-butilbencil)amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina\cdotácido trifluoroacético
Una mezcla de 1-acetil-6-amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina (10 mg), cloruro de 4-(t-butil)bencilo (6,5 mg) y N,N-diisopropiletilamina (10 \mul)en tetrahidrofurano (1 ml) se agitó a 50ºC durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío, el residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con HCl 0,5 M, agua, NaHCO_{3} acuoso al 5%, agua y salmuera. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró a vacío. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice en heptano/acetato de etilo = 1/0 => 0/1 (v/v) como eluyente.
Rendimiento: 3,1 mg. MS-ESI: [M+H]^{+} = 455,4; HPLC; R_{t} = 10,00 min. (método 1)
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Ejemplo 21
1-Acetil-4-fenil-6-(3-fenilpropionil)amino-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina
Se llevó a cabo la acilación de 1-acetil-6-amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina (10 mg) con cloruro de 3-fenilpropionilo (11 mg) y N,N-diisopropiletilamina (22 \mul)en tetrahidrofurano (1 ml) según el método descrito en el ejemplo 6.
Rendimiento: 1,2 mg. MS-ESI: [M+H]^{+} = 441,4; HPLC; R_{t} = 10,25 min. (método 1)
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Ejemplo 22
1-Acetil-6-(2-furoil)amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina
Se llevó a cabo la acilación de 1-acetil-6-amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina (10 mg) con cloruro de 2-furoilo (8,5 mg) y N,N-diisopropiletilamina (22 \mul) en tetrahidrofurano (1 ml) según el método descrito en el ejemplo 6.
Rendimiento: 7,7 mg. MS-ESI: [M+H]^{+} = 403,4; HPLC; R_{t} = 8,91 min. (método 1)
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Ejemplo 23
1-Acetil-6-(isovaleril)amino-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina
Se llevó a cabo la acilación de 1-acetil-6-amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina (10 mg) con cloruro de isovalerilo (7,8 mg) y N,N-diisopropiletilamina (22 \mul) en tetrahidrofurano (1 ml) según el método descrito en el ejemplo 6.
Rendimiento: 5,3 mg. MS-ESI: [M+H]^{+} = 393,4; HPLC; R_{t} = 9,35 min. (método 1)
Ejemplo 24
1-Acetil-6-(3-[adamantan-1-il]propionil)amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina
Se llevó a cabo la condensación de 1-acetil-6-amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina (10 mg) con ácido 3-(adamantan-1-il)propiónico (10 mg) por medio de HATU (25 mg) y N,N-diisopropiletilamina (22 \mul) en diclorometano (1 ml) según el método descrito en el ejemplo 11.
Rendimiento: 6,7 mg. MS-ESI: [M+H]^{+} = 499,4; HPLC; R_{t} = 12,43 min. (método 1)
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Ejemplo 25
1-Acetil-6-(etilmalonil)amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina
Se llevó a cabo la acilación de 1-acetil-6-amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina (150 mg) con cloruro de malonilo (147 mg) y N,N-diisopropiletilamina (314 \mul) en tetrahidrofurano (8 ml) según el método descrito en el ejemplo 6.
Rendimiento: 163 mg. MS-ESI: [M+H]^{+} = 423,2; HPLC; R_{t} = 8,48 min. (método 1)
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Ejemplo 26
1-Acetil-6-([4-metoxibencilamino]carbonilmetilcarbonil)-amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina (a) 1-Acetil-6-(hidroxicarbonilmetilcarbonil)amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina
Se añadió gota a gota una solución de NaOH 2 M a una solución agitada de 1-acetil-6-(etilmalonil)amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina (161 mg) en dioxano/agua 4:1 (v/v) (12 ml) hasta pH 14. Después de agitar durante 3,5 horas, la mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo a pH 2. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró a vacío.
Rendimiento: 163 mg. MS-ESI: [M+H]^{+} = 395,2; HPLC; R_{t} = 7,43 min. (método 1)
(b) 1-Acetil-6-([4-metoxibencilamino]carbonilmetil-carbonil)amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilqui- nolina
Se llevó a cabo la condensación de 4-metoxibencilamina (5,2 mg) con 1-acetil-6-(hidroxicarbonilmetilcarbonil)amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina (10 mg) por medio de HATU (19 mg) y N,N-diisopropiletilamina (16 \mul) en tetrahidrofurano (2 ml) según el método descrito en el ejemplo 11.
Rendimiento: 7,3 mg. MS-ESI: [M+H]^{+} = 514,4; HPLC; R_{t} = 8,80 min. (método 1)
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Ejemplo 27
1-Acetil-6-([etoxicarbonilmetilamino]carbonilmetil-carbonil)amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina
Se llevó a cabo la condensación de éster etílico de glicina\cdotHCl (5,3 mg) con 1-acetil-6-(hidroxicarbonilmetilcarbo-
nil)amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina (10 mg) por medio de HATU (19 mg) y N,N-diisopropiletilamina (16 \mul) en tetrahidrofurano (2 ml) según el método descrito en el ejemplo 11.
Rendimiento: 4,6 mg. MS-ESI: [M+H]^{+} = 480,6; HPLC; R_{t} = 7,94 min. (método 1)
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Ejemplo 28
1-Acetil-6-([N-etil-N-bencilamino]carbonilmetilcarbonil)-amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina
Se llevó a cabo la condensación de N-etilbencilamina (5,2 mg) con 1-acetil-6-(hidroxicarbonilmetilcarbonil)-amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina (10 mg) por medio de HATU (19 mg) y N,N-diisopropiletilamina (16 \mul) en tetrahidrofurano (2 ml) según el método descrito en el ejemplo 11.
Rendimiento: 7,3 mg. MS-ESI: [M+H]^{+} = 512,6; HPLC; R_{t} = 9,36 min. (método 1)
\newpage
Ejemplo 29
1-Acetil-6-([2,4-difluorobencilamino]metilcarbonil)-amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina (a) 1-Acetil-6-(bromoacetil)amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina
Se llevó a cabo la acilación de 1-acetil-6-amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina (130 mg) con cloruro de bromoacetilo (69 \mul) y N,N-diisopropiletilamina (121 \mul) en diclorometano (10 ml) según el método descrito en el ejemplo 6.
Rendimiento: 151 mg. MS-ESI: [M+H]^{+} = 431,2
(b) 1-Acetil-6-([2,4-difluorobencilamino]metilcarbonil)-amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina
Una mezcla de 1-acetil-6-(bromoacetil)amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina (10 mg), 2,4-difluorobencilamina (6,0 mg) y N,N-diisopropiletilamina (10 \mul) en dioxano (2 ml) se agitó a 40ºC durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío, el residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice en diclorometano/metanol = 1/0 => 95/5 (v/v) como eluyente.
Rendimiento: 5,5 mg. MS-ESI: [M+H]^{+} = 492,4; HPLC; R_{t} = 6,74 min. (método 1)
Ejemplo 30
1-Acetil-6-([4-{1-fenil}-piperazinil]metilcarbonil)-amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina
Se llevó a cabo la N-alquilación de 1-fenilpiperazina (7,0 \mul) con 1-acetil-6-(bromoacetil)amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina (10 mg) y N,N-diisopropiletilamina (10 \mul) en dioxano (2 ml) según el método descrito en el ejemplo 29.
Rendimiento: 8,4 mg. MS-ESI: [M+H]^{+} = 511,4; HPLC = R_{t} = 7,01 min. (método 1)
Ejemplo 31
1-Acetil-6-([N-morfolino]metilcarbonil)amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina
Se llevó a cabo la N-alquilación de morfolina (4,0 \mul) con 1-acetil-6-(bromoacetil)amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina (10 mg) y N,N-diisopropiletilamina (9,0 \mul) en diclorometano (2 ml) según el método descrito en el ejemplo 29.
Rendimiento: 10 mg. MS-ESI: [M+H]^{+} = 436,4; HPLC: R_{t} = 5,64 min. (método 1)
Ejemplo 32
1-Acetil-6-(2-tiofenometilamino)carbonil-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina (a) Ester metílico de ácido 1,2-dihidro-2,2,4-trimetilquinolino-6-carboxílico
Se llevó a cabo la reacción de Skraup de 4-aminobenzoato de metilo (5,0 g) y yodo (1,7 g) en óxido de mesitilo (25 ml) según el método descrito en el ejemplo 1.
Rendimiento: 2,3 mg. MS-ESI: [M+H]^{+} = 232,2
(b) Ester metílico de ácido 1-acetil-1,2-dihidro-2,2,4-trimetilquinolino-6-carboxílico
Una mezcla de éster metílico de ácido 1,2-dihidro-2,2,4-trimetilquinolino-6-carboxílico (2,3 g) y una cantidad catalítica de N,N-dimetilaminopiridina en anhídrido acético (60 ml) se agitó a 100ºC durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío, el residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró a vacío. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice en heptano/acetato de etilo = 1/1 => 1/9 (v/v) como eluyente.
Rendimiento: 2,3
(c) Ester metílico de ácido 1-acetil-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolino-6-carboxílico
Se llevó a cabo la alquilación de Friedel-Crafts de benceno (60 ml) con éster metílico de ácido 1-acetil-1,2-dihidro-2,2,4-trimetilquinolinocarboxílico (2,3 g) en presencia de AlCl_{3} (4,4 g) según el método descrito en el ejemplo 3.
Rendimiento: 1,2 mg. MS-ESI: [M+H]^{+} = 352,4; HPLC: R_{t} = 9,72 min. (método 1)
(d) Ácido 1-acetil-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolino-6-carboxílico
Se añadió gota a gota una solución de NaOH 2 M gota a gota a una solución agitada de éster metílico de ácido 1-acetil-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetil-quinolino-6-carboxílico (1,2 g) en dioxano/agua 4:1 (v/v) (50 ml) hasta pH 12. Después de agitar durante 18 horas, la mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo a pH 2. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró a vacío.
Rendimiento: 891 mg. MS-ESI: [M+H]^{+} = 338,2
(e) 1-Acetil-6-(2-tiofenometilamino)carbonil-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina
Se llevó a cabo la condensación de 2-tiofenometilamina (5,0 mg) con ácido 1-acetil-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolinocarboxílico (10 mg) por medio de HATU (23 mg) y N,N-diisopropiletilamina (19 \mul) en diclorometano (2 ml) según el método descrito en el ejemplo 11.
Rendimiento: 3,0 mg. MS-ESI: [M+H]^{+} = 433,4; HPLC; R_{t} = 9,28 min. (método 1)
Ejemplo 33
1-Acetil-6-(2-[4-metoxifenil]etilamino)carbonil-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina
Se llevó a cabo la condensación de 2-(4-metoxifenil)etilamina (6,1 mg) con ácido 1-acetil-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolino-6-carboxílico (10 mg) por medio de HATU (23 mg) y N,N-diisopropiletilamina (19 \mul) en diclorometano (2 ml) según el método descrito en el ejemplo 11.
Rendimiento: 9,9 mg. MS-ESI: [M+H]^{+} = 457,4; HPLC; R_{t} = 9,34 min. (método 1)
Ejemplo 34
1-Acetil-6-(3-isopropoxipropilamino)carbonil-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina
Se llevó a cabo la condensación de 3-isopropoxipropilamina (5,2 mg) con ácido 1-acetil-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolino-6-carboxílico (10 mg) por medio de HATU (23 mg) y N,N-diisopropiletilamina (19 \mul) en diclorometano (2 ml) según el método descrito en el ejemplo 11.
Rendimiento: 8,8 mg. MS-ESI: [M+H]^{+} = 437,4; HPLC; R_{t} = 8,80 min. (método 1)
Ejemplo 35
1-Acetil-6-(2-[2-metiltio]etilamino)carbonil-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina
Se llevó a cabo la condensación de 2-(metiltio)etilamina (4,1 mg) con ácido 1-acetil-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolino-6-carboxílico (10 mg) por medio de HATU (23 mg) y N,N-diisopropiletilamina (19 \mul) en diclorometano (2 ml) según el método descrito en el ejemplo 11.
Rendimiento: 10 mg. MS-ESI: [M+H]^{+} = 411,4; HPLC; R_{t} = 3,33 min. (método 2)
Ejemplo 36
1-Acetil-6-(4-metoxibenciloxi)carbonil-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina
Se llevó a cabo la condensación de alcohol 4-metoxibencílico (6,2 mg) con ácido 1-acetil-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolino-6-carboxílico (10 mg) por medio de HATU (23 mg) y N,N-diisopropiletilamina (19 \mul) en diclorometano (2 ml) según el método descrito en el ejemplo 11.
Rendimiento: 7,2 mg. MS-ESI: [M+H]^{+} = 458,4; HPLC; R_{t} = 3,90 min. (método 2)
Ejemplo 37
1-Acetil-6-(4-fenilbenzoil)oxi-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina (a) 1,2-Dihidro-6-metoxi-2,2,4-trimetilquinolina
Se llevó a cabo la reacción de Skraup de 4-anisidina (5,0 g) y yodo (1,7 g) en óxido de mesitilo (25 ml) según el método descrito en el ejemplo 1.
Rendimiento: 2,3 mg. MS-ESI: [M+H]^{+} = 204,2
(b) 1-Acetil-1,2-dihidro-6-metoxi-2,2,4-trimetilquinolina
Se añadió gota a gota cloruro de acetilo (8 ml) a una solución enfriada (0ºC) de 1,2-dihidro-6-metoxi-2,2,4-trimetilquinolina (1,7 g) y una cantidad catalítica de N,N-dimetilaminopiridina en piridina (60 ml). Después de agitar durante 18 horas, la mezcla de reacción se concentró a vacío. El residuo se disolvió en diclorometano y se lavó con HCl 1 M, agua, NaHCO_{3} acuoso al 5%, agua y salmuera. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró a vacío. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice en diclorometano como eluyente.
Rendimiento: 1,8 g. MS-ESI: [M+H]^{+} = 246,2
(c) 1-Acetil-6-metoxi-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina
Se llevó a cabo la alquilación de Friedel-Crafts de benceno (25 ml) 1-acetil-1,2-dihidro-6-metoxi-2,2,4-trimetilquinolina (1,8 g) en presencia de AlCl_{3} (3,0 g) según el método descrito en el ejemplo 3.
Rendimiento: 1,9 mg. HPLC: R_{t} = 9,62 min. (método 1)
(d) 1-Acetil-6-hidroxi-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina
Se añadió gota a gota tribromuro de boro (1,30 ml) a una solución enfriada (0ºC) de 1-acetil-6-metoxi-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina (0,9 g) en diclorometano (75 ml). Después de agitar durante 18 horas, la mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, NaHCO_{3} acuoso al 5% y agua, se secó (MgSO_{4}) y se concentró a vacío.
Rendimiento: 950 mg. MS-ESI: [M+H]^{+} = 310,2; HPLC: R_{t} = 8,41 min. (método 1)
(e) 1-Acetil-4-fenil-6-(4-fenilbenzoil)oxi-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina
Se llevó a cabo la acilación 1-acetil-6-hidroxi-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina (10 mg) con cloruro de 4-bifenilcarbonilo (14 mg) y N,N-diisopropiletilamina (28 \mul) en tetrahidrofurano (1 ml) según el método descrito en el ejemplo 6.
Rendimiento: 8,2 mg. MS-ESI: [M+H]^{+} = 490,4; HPLC; R_{t} = 12,81 min. (método 1)
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Ejemplo 38
1-Acetil-6-(t-butilacetil)oxi-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina
Se llevó a cabo la acilación 1-acetil-6-hidroxi-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina (10 mg) con cloruro de t-butilacetilo (9,0 \mul) y N,N-diisopropiletilamina (28 \mul) en tetrahidrofurano (1 ml) según el método descrito en el ejemplo 6.
Rendimiento: 3,9 mg. MS-ESI: [M+H]^{+} = 408,4; HPLC; R_{t} = 11,28 min. (método 1)
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Ejemplo 39
1-Acetil-6-(ciclopropilmetil)oxi-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina
Una mezcla de 1-acetil-6-hidroxi-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina (20 mg), carbonato de cesio (63 mg), bromuro de tetrabutilamonio (29 mg) y clorometilciclopropano (8,4 \mul) en acetonitrilo (1 ml) se agitó a 50ºC durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice en heptano/acetato de etilo = 1/0 => 6/4 (v/v) como eluyente.
Rendimiento: 10 mg. MS-ESI: [M+H]^{+} = 364,2; HPLC; R_{t} = 10,73 min. (método 1)
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Ejemplo 40
1-Acetil-6-(3-piridilmetil)oxi-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina
Se llevó a cabo la alquilación de 1-acetil-6-hidroxi-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina (20 mg) con cloruro de 3-picolilo\cdotHCl (12 mg), carbonato de cesio (63 mg) y bromuro de tetrabutilamonio (30 mg) acetonitrilo (30 mg) según el método descrito en el ejemplo 39.
Rendimiento: 10 mg. MS-ESI: [M+H]^{+} = 401,2; HPLC; R_{t} = 8,40 min. (método 1)
Ejemplo 41
1-Acetil-6-etil-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina (a) 1,2-Dihidro-6-etil-2,2,4-trimetilquinolina
Se llevó a cabo la reacción de Skraup de p-etilanilina (1,0 g) y yodo (0,34 g) en óxido de mesitilo (5 ml) según el método descrito en el ejemplo 1.
Rendimiento: 800 mg. MS-ESI: [M+H]^{+} = 202,2
(b) 1-Acetil-6-etil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina
Se llevó a cabo la acilación de 1,2-dihidro-6-etil-2,2,4-trimetilquinolina (800 mg) con cloruro de acetilo (3,5 ml) y una cantidad catalítica de N,N-dimetilaminopiridina en piridina (25 ml) según el método descrito en el Ejemplo 37.
Rendimiento: 410 mg. MS-ESI: [M+H]^{+} = 244,2
(c) 1-Acetil-6-etil-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina
Se llevó a cabo la alquilación de Friedel-Crafts de benceno (10 ml) con 1-acetil-6-etil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina (410 mg) en presencia de AlCl_{3} (710 mg) según el método descrito en el ejemplo 3.
Rendimiento: 407 mg. MS-ESI: [M+H]^{+} = 322,4
Ejemplo 42
1-Acetil-6-(1,1'-bifenil)-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina (a) 1-Acetil-6-yodo-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina
Se añadió gota a gota una solución de nitrito de sodio (31 mg) a una solución enfriada (0ºC) de 1-acetil-6-amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina (128 mg) y ácido sulfúrico (82 mg) en agua (2 ml). Después de agitar a 0ºC durante 15 minutos, se añadió una solución de yoduro de potasio (105 mg). Después de agitar durante 18 horas, la mezcla de reacción se vertió en diclorometano. La capa orgánica se separó y se lavó con tiosulfato de sodio acuoso al 5% y agua, se secó (MgSO_{4}) y se concentró a vacío.
Rendimiento: 160 mg. MS-ESI: [M+H]^{+} = 420,0
(b) 1-Acetil-6-(1,1'-bifenil-il)-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina
Se realizó el acoplamiento cruzado de Suzuki de la 1-acetil-6-yodo-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina (20 mg), ácido (1,1'-bifenil-4-il)borónico (28 mg), fluoruro de cesio (15 mg), trifenilfosfina (5 mg) y tris(dibencilidenacetona)-dipaladio (0) (4,5 mg) en dimetoxietano/etanol 4:1 (v/v) (5 ml) según el método descrito en el ejemplo 13.
Rendimiento: 16 mg. MS-ESI: [M+H]^{+} = 446,4; HPLC; R_{t} = 6,84 min. (método 2)
Ejemplo 43
1-Acetil-6-(4-clorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina
Se realizó el acoplamiento cruzado de Suzuki de la 1-acetil-6-yodo-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina (20 mg), ácido 4-fenilborónico (22 mg), fluoruro de cesio (15 mg), trifenilfosfina (5 mg) y tris(dibencilidenacetona)-dipaladio (0) (4,5 mg) en dimetoxietano/etanol 4:1 (v/v) (5 ml) según el método descrito en el ejemplo 13.
Rendimiento: 8,6 mg. MS-ESI: [M+H]^{+} = 404,4; HPLC; R_{t} = 5,94 min. (método 2)
Ejemplo 44
1-Acetil-6-amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4,7-tetrametilquinolina (a) 1-Acetil-6-amino-1,2-dihidro-2,2,4,7-tetrametilquinolina
Una mezcla de N-Boc-2-metil-1,4-fenilendiamina (2,3 g), sulfato de magnesio (6,3 g), 4-t-butilcatecol (100 mg) y yodo (300 mg) en acetona (15 ml) se agitó a reflujo durante 20 horas. La mezcla de reacción se enfrió a la temperatura ambiente y se filtró. El producto filtrado se concentró a vacío y el residuo se sometió a cromatografía sobre SiO_{2} con heptano/acetato de etilo = 1/0 => 3/1 (v/v) como eluyente. El producto, 6-(t-butoxicarbonil)amino-1,2-dihidro-2,2,4,7-tetrametilquinolina, se aciló con cloruro de acetilo (1,0 ml) en una mezcla de piridina (1,0 ml) y tolueno (10 ml). Después de agitar durante 1 hora, la mezcla de reacción se lavó con ácido cítrico acuoso al 3% y agua. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró a vacío. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice en heptano/acetato de etilo = 1/0 => 3/1 (v/v) como eluyente.
Rendimiento: 350 mg. MS-ESI: [M+H]^{+} = 345,4
(b) 1-Acetil-6-amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4,7-tetrametilquinolina
Se añadió AlCl_{3} (266 mg) a una solución calentada (70ºC) de 1-acetil-6-amino-1,2-dihidro-2,2,4,7-tetrametilquinolina (100 mg) en benceno (10 ml). Al cabo de 3 horas, la mezcla se enfrió y se concentró a vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}) y se concentró a vacío. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice en heptano/acetato de etilo = 1/0 => 3/1 (v/v) como eluyente.
Rendimiento: 75 mg. MS-ESI: [M+H]^{+} = 323,4
Ejemplo 45
1-Acetil-6-(4-fenilbenzoil)amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4,7-tetrametilquinolina
Se llevó a cabo la acilación de 1-acetil-6-amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4,7-tetrametilquinolina (20 mg) con cloruro de 4-bifenilcarbonilo (100 mg) y piridina (100 \mul) en tetrahidrofurano (5 ml) según el método descrito en el Ejemplo 6.
Rendimiento: 24 mg. MS-ESI: [M+H]^{+} = 503,4
Ejemplo 46
1-Acetil-6-(4-fenilbenzoil)amino-8-metoxi-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina (a) 1-Acetil-6-amino-8-metoxi-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina
Se llevaron a cabo la reacción de Skraup de N-Boc-3-metoxi-1,4-fenilendiamina (450 mg), sulfato de magnesio (1,0 g), 4-t-butilcatecol (10 mg) y yodo (20 mg) en acetona (10 ml), la acilación del producto con cloruro de acetilo (250 \mul) y piridina (250 \mul) en tolueno (10 ml) y la posterior alquilación de Friedel-Crafts con AlCl_{3} (266 mg) según los métodos descritos en el ejemplo 44.
Rendimiento: 71 mg. MS-ESI: [M+H]^{+} = 339,4
(b) 1-Acetil-6-(4-fenilbenzoil)amino-8-metoxi-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina
Se llevó a cabo la acilación de 1-acetil-6-amino-8-metoxi-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina (20 mg) con cloruro de 4-bifenilcarbonilo (100 mg) y piridina (100 \mul) en tetrahidrofurano (5 ml) según el método descrito en el Ejemplo 6.
Rendimiento: 25 mg. MS-ESI: [M+H]^{+} = 519,4
Ejemplo 47
1-Acetil-6-(2-furoil)amino-1,2,3,4-tetrahidro-4-toloil-2,2,4-trimetilquinolina
Se llevó a cabo la acilación de 1-acetil-6-amino-4-toloil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina (10 mg) con cloruro de 2-furoilo (8,1 mg) y N,N-diisopropiletilamina (20 \mul) en tetrahidrofurano (1 ml) según el método descrito en el Ejemplo 6.
Rendimiento: 12 mg. MS-ESI: [M+H]^{+} = 417,4; HPLC; R_{t} = 4,90 min. (método 2)
Ejemplo 48
1-Acetil-6-(4-fenilbenzoil)amino-1,2,3,4-tetrahidro-4-toloil-2,2,4-trimetilquinolina
Se llevó a cabo la 1-acetil-6-amino-4-toloil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina (10 mg) con cloruro de 4-bifenilcarbonilo (14 mg) y N,N-diisopropiletilamina (20 \mul) en tetrahidrofurano (1 ml) según el método descrito en el Ejemplo 6.
Rendimiento: 9,3 mg. MS-ESI: [M+H]^{+} = 503,4; HPLC; R_{t} = 6,08 min. (método 2)
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Ejemplo 49
1-Acetil-6-(etil-malonil)amino-1,2,3,4-tetrahidro-4-toloil-2,2,4-trimetilquinolina
Se llevó a cabo la acilación de 1-acetil-6-amino-4-toloil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina (10 mg) con cloruro de etilmalonilo (9,4 mg) y N,N-diisopropiletilamina (20 \mul) en tetrahidrofurano (1 ml) según el método descrito en el Ejemplo 6.
Rendimiento: 12 mg. MS-ESI: [M+H]^{+} = 437,4; HPLC; R_{t} = 4,17 min. (método 2)
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Ejemplo 50
1-Acetil-6-(3,5-dibromobenzoil)amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-4-toloil-2,2,4-trimetilquinolina
Se llevó a cabo la condensación con HATU de 1-acetil-6-amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina (10 mg) con ácido 3,5-dibromobenzoico (10 mg) y N,N-diisopropiletilamina (22 \mul) en tetrahidrofurano (1 ml) según el método descrito en el Ejemplo 1.
Rendimiento: 15,9 mg. MS-ESI: [M+H]^{+} = 470,9; HPLC; R_{t} = 10,11 min. (método 1)
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Ejemplo 51
1-Acetil-6-(5-bromo-2-metilaminobenzoil)amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina
Se llevó a cabo la condensación con HATU de 1-acetil-6-amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina (10 mg) con ácido 5-bromo-2-metilaminobenzoico (8,4 mg) y N,N-diisopropiletilamina (22 \mul) en tetrahidrofurano (1 ml) según el método descrito en el Ejemplo 11.
Rendimiento: 13,2 mg. MS-ESI: [M+H]^{+} = 522,1; HPLC; R_{t} = 8,95 min. (método 1)
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Ejemplo 52
1-Acetil-6-(3,4,5-trimetoxibenzoil)amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina
Se llevó a cabo la acilación de 1-acetil-6-amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina (10 mg) con cloruro de 3,4,5-trimetoxibenzoilo (12 mg) y N,N-diisopropiletilamina (22 \mul) en tetrahidrofurano (1 ml) según el método descrito en el Ejemplo 6.
Rendimiento: 14,5 mg. MS-ESI: [M+H]^{+} = 503,2; HPLC; R_{t} = 11,26 min. (método 1)
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Ejemplo 53
1-Acetil-6-(3,5-dicloro-2,6-dimetoxibenzoil)amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-4-toloil-2,2,4-trimetilquinolina
Se llevó a cabo la condensación con HATU de 1-acetil-6-amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina (10 mg) con ácido 3,5-dicloro-2,6-dimetoxibenzoico (9,0 mg) y N,N-diisopropiletilamina (22 \mul) en tetrahidrofurano (1 ml) según el método descrito en el Ejemplo 11.
Rendimiento: 15,1 mg. MS-ESI: [M+H]^{+} = 541,1; HPLC; R_{t} = 10,92 min. (método 1)
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Ejemplo 54
1-Acetil-6-(2-acetiloxibenzoil)amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina
Se llevó a cabo la condensación con HATU de 1-acetil-6-amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina (10 mg) con ácido 2-acetiloxibenzoico (6,0 mg) y N,N-diisopropiletilamina (22 \mul) en tetrahidrofurano (1 ml) según el método descrito en el Ejemplo 11.
Rendimiento: 1,1 mg. MS-ESI: [M+H]^{+} = 471,2; HPLC; R_{t} = 14,35 min. (método 1)
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Ejemplo 55
1-Acetil-6-(2-acetamido-5-bromobenzoil)amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina
Se llevó a cabo la condensación con HATU de 1-acetil-6-amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina (10 mg) con ácido 2-acetamido-5-bromobenzoico (6,0 mg) y N,N-diisopropiletilamina (22 \mul) en tetrahidrofurano (1 ml) según el método descrito en el Ejemplo 11.
Rendimiento: 2,3 mg. MS-ESI: [M+H]^{+} = 530,2; HPLC; R_{t} = 12,01 min. (método 1)
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Ejemplo 56
1-Acetil-6-(5-bromo-2-N,N-dimetilcarbamoilbenzoil)amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina
Se llevó a cabo la condensación con HATU de 1-acetil-6-amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina (10 mg) con ácido 5-bromosalicílico (8,0 mg) y N,N-diisopropiletilamina (22 \mul) en tetrahidrofurano (1 ml) según el método descrito en el Ejemplo 11.
Rendimiento: 3,0 mg. MS-ESI: [M+H]^{+} = 580,2; HPLC; R_{t} = 12,53 min. (método 1)
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Ejemplo 57
1-Acetil-6-(2-[4-toloiloxi]benzoil)amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina
Se llevó a cabo la condensación con HATU de 1-acetil-6-amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina (10 mg) con ácido 2-[4-toloiloxi]-benzoico (8,0 mg) y N,N-diisopropiletilamina (22 \mul) en tetrahidrofurano (1 ml) según el método descrito en el Ejemplo 11.
Rendimiento: 8,0 mg. MS-ESI: [M+H]^{+} = 519,4; HPLC; R_{t} = 13,11 min. (método 1)
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Ejemplo 58
1-Acetil-6-(2-metilsulfoniloxibenzoil)amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina (a) 1-Acetil-6-(2-metoxibenzoil)amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina
Se llevó a cabo la acilación de 1-acetil-6-amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina (0,60 g) con cloruro de 2-metoxibenzoilo (1,0 g) y N,N-diisopropiletilamina (1,7 ml) en tetrahidrofurano (60 ml) según el método descrito en el Ejemplo 6.
Rendimiento: 0,65 mg. MS-ESI: [M+H]^{+} = 443,4
(b) 1-Acetil-6-(2-hidroxibenzoil)amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina
Se añadió gota a gota BBr_{3} (0,69 ml) a una solución de 1-acetil-6-(2-metoxibenzoil)amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina (0,64 g) en diclorometano (40 ml). Después de agitar durante 4 horas, la TLC indicaba una conversión completa. Se añadió agua a la mezcla de reacción y se continuó agitando durante 15 minutos. La mezcla se lavó con NaHCO_{3} acuoso al 5% y agua. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró a vacío. El producto resultante se utilizó sin purificación adicional.
Rendimiento: 0,62 g. MS-ESI: [M+H]^{+} = 429,4.
(c) 1-Acetil-6-(2-metilsulfoniloxibenzoil)amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina
Se realizó la sulfonilación de 1-acetil-6-(2-hidroxibenzoil)amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina (12 mg) con cloruro de metilsulfonilo (6,5 \mul) en piridina (1 ml). El análisis mediante TLC tras agitar durante 16 horas mostró la conversión en un producto de circulación superior. La mezcla se concentró, el residuo se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice. Eluyente: heptano/acetato de etilo = 8/2 (v/v).
Rendimiento: 8,0 mg. MS-ESI: [M+H]^{+} = 507,4; HPLC: R_{t} = 5,03 min. (método 2)
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Ejemplo 59
1-Acetil-6-(2-[3,5-dimetilisoxazol-4-sulfonil]-oxibenzoil)amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina
Se realizó la sulfonilación de 1-acetil-6-(2-hidroxibenzoil)amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina (20 mg) con cloruro de 3,5-dimetilisoxazol (27 mg) en piridina (2 ml) según el método descrito en el ejemplo 58.
Rendimiento: 14 mg. MS-ESI: [M+H]^{+} = 588,4; HPLC: R_{t} = 14,46 min. (método 1)
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Ejemplo 60
1-Acetil-6-(2-metoxicarboniletilcarboniloxibenzoil)amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina
Se llevó a cabo la acilación de 1-acetil-6-(2-hidroxibenzoil)amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina (20 mg) con cloruro de 3-carbometoxipropionilo (14 mg) y N,N-diisopropiletilamina (40 \mul) en tetrahidrofurano (2 ml) según el método descrito en el Ejemplo 6.
Rendimiento: 21,4 mg. MS-ESI: [M+H]^{+} = 543,6; HPLC: R_{t} = 6,98 min. (método 1)
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Ejemplo 61
1-Acetil-6-(2-[5-metilisoxazol-3-carbonil]oxibenzoil)-amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina
Se llevó a cabo la acilación de 1-acetil-6-(2-hidroxibenzoil)amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina (15 mg) con cloruro de 5-metilisoxazol-3-carbonilo (10 mg) y N,N-diisopropiletilamina (30 \mul) en tetrahidrofurano (1 ml) según el método descrito en el Ejemplo 6.
Rendimiento: 4,0 mg. MS-ESI: [M+H]^{+} = 538,4; HPLC: R_{t} = 9,84 min. (método 1)
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Ejemplo 62
1-Acetil-6-(2-[2-oxazolidinona-5-metil]oxibenzoil)amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina
Se llevó a cabo la alquilación de 1-acetil-6-(2-hidroxibenzoil)amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina (20 mg) con 5-clorometil-2-oxazolidinona (7 mg), carbonato de cesio (63 mg) y bromuro de tetrabutilamonio (30 mg) en acetonitrilo (1 ml) según el método descrito en el Ejemplo 39.
Rendimiento: 25 mg. MS-ESI: [M+H]^{+} = 542,4; HPLC: R_{t} = 8,21 min. (método 1)
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Ejemplo 63
1-Acetil-6-(2-[morfolino-4-carbonil]oxibenzoil)amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina
Se llevó a cabo la acilación de 1-acetil-6-(2-hidroxibenzoil)amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina (15 mg) con cloruro de morfolino-4-carbonilo (12 \mul) y N,N-diisopropiletilamina (30 \mul) en tetrahidrofurano (1 ml) según el método descrito en el Ejemplo 6.
Rendimiento: 5,4 mg. MS-ESI: [M+H]^{+} = 542,4; HPLC: R_{t} = 10,02 min. (método 1)
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Ejemplo 64
1-Acetil-6-(2-fenilaminobenzoil)amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina
Se llevó a cabo la condensación con HATU de 1-acetil-6-amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina (15 mg) con ácido N-fenilantranílico (21 mg) y N,N-diisopropiletilamina (33 \mul) en tetrahidrofurano (1 ml) según el método descrito en el Ejemplo 11.
Rendimiento: 5,8 mg. MS-ESI: [M+H]^{+} = 504,4; HPLC; R_{t} = 13,42 min. (método 1)
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Ejemplo 65
1-Acetil-6-(2-pirrolidon-N-etilcarbonil)amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina (a) 1-Acetil-6-acriloilamino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina
Se llevó a cabo la acilación de 1-acetil-6-amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina (0,12 g) con cloruro de acriloilo (39 \mul) y N,N-diisopropiletilamina (0,21 ml) en tetrahidrofurano (10 ml) según el método descrito en el Ejemplo 6.
Rendimiento: 0,13 g. MS-ESI: [M+H]^{+} = 363,2
(b) 1-Acetil-6-(2-pirrolidon-N-etilcarbonil)amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina
A una mezcla de 2-pirrolidona (19 g) y NaH (18 mg, 60% en aceite) en THF (1 ml) se añadió 1-acetil-6-acriloilamino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina (8 mg) en THF (1 ml). Después de agitar durante 18 horas, el análisis mediante TLC indicaba una conversión en un producto de circulación superior. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua, HCl 0,5 N y agua. La capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a vacío. La purificación se completo mediante cromatografía en columna de gel de sílice, utilizando heptano/acetato de
etilo = 8/2 => 1/1 (v/v) como eluyente.
Rendimiento: 4,6 mg. MS-ESI: [M+H]^{+} = 448,4; HPLC; R_{t} = 4,51 min. (método 2)
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Ejemplo 66
1-Acetil-6-(etoxietoxietilcarbonil)amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina
Se realizó la adición de Michael de 2-etoxietanol (19 mg) y 1-acetil-6-acriloilamino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahi-
dro-2,2,4-trimetilquinolina (8 mg) en THF (1 ml) según el método descrito en el Ejemplo 65.
Rendimiento: 1,0 mg. MS-ESI: [M+H]^{+} = 453,4; HPLC; R_{t} = 5,03 min. (método 2)
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Ejemplo 67
1-Acetil-6-(2-pirrolidon-N-metoxicarbonilmetilcarbonil)-amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina
Se llevó a cabo la condensación de N-hidroximetil-2-pirrolidona (22 mg) y 1-acetil-6-(hidroxicarbonilmetilcarbo-
nil)amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina (15 mg) por medio de HATU (29 mg) y N,N-diisopropiletilamina (33 \mul) en tetrahidrofurano (2 ml) según el método descrito en el ejemplo 11.
Rendimiento: 4,6 mg. MS-ESI: [M+H]^{+} = 478,4; HPLC; R_{t} = 5,53 min. (método 2)
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Ejemplo 68
1-Acetil-6-(t-butilcarbamoil-N-[2-etoxi]carbonilmetil-carbonil)amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquino- lina
Se llevó a cabo la condensación de t-butil-N-(2-hidroxietil)carbamato (29 \mul) y 1-acetil-6-(hidroxicarbonilmetil-
carbonil)amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina (15 mg) por medio de HATU (29 mg) y N,N-diisopropiletilamina (33 \mul) en tetrahidrofurano (2 ml) según el método descrito en el ejemplo 11.
Rendimiento: 11 mg. MS-ESI: [M+H]^{+} = 538,4; HPLC; R_{t} = 5,32 min. (método 2)
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Ejemplo 69
1-Acetil-6-(2-furilmetoxicarbonilmetilcarbonil)amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina
Se llevó a cabo la condensación de alcohol furfurílico (17 \mul) y 1-acetil-6-(hidroxicarbonilmetilcarbonil)amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina (15 mg) por medio de HATU (29 mg) y N,N-diisopropiletilamina
(33 \mul) en tetrahidrofurano (2 ml) según el método descrito en el ejemplo 11.
Rendimiento: 7,1 mg. MS-ESI: [M+H]^{+} = 475,4; HPLC; R_{t} = 5,30 min. (método 2)
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Ejemplo 70
1-Acetil-6-([ciclopropilmetilaminometilcarbonil)amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina
Se llevó a cabo la alquilación de ciclopropilmetilamina (4 \mul) con 1-acetil-6-(bromoacetil)amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina (10 mg) y N,N-diisopropiletilamina (13 \mul) en diclorometano (1 ml) según el método descrito en el Ejemplo 29.
Rendimiento: 6,8 mg. MS-ESI: [M+H]^{+} = 535,6; HPLC: R_{t} = 6,29 min. (método 2)
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Ejemplo 71
1-Acetil-4-(2-metoxifenil)-6-(4-fenilbenzoil)amino-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina (a) 1-Acetil-6-(4-fenilbenzoil)amino-1,2-dihidro-2,2,4-trimetilquinolina
Se disolvió 1-acetil-6-(t-butoxicarbonil)amino-1,2-dihidro-2,2,4-trimetilquinolina (1,0 g) en una mezcla de ácido trifluoroacético/CH_{2}Cl_{2} (1/1, v/v, 25 ml) y se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con NaHCO_{3} acuoso al 5%. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (25 ml), se añadieron N,N-diisopropiletilamina (5,2 ml) y cloruro de 4-fenilbenzoilo (2,0 g) y la mezcla se agitó durante 16 horas. La mezcla se concentró y se sometió a cromatografía sobre gel de sílice en heptano/acetato de etilo = 1/0 => 0/1 (v/v) como eluyente.
Rendimiento: 0,63 g. MS-ESI: [M+H]^{+} = 411,2
(b) 1-Acetil-4-(2-metoxifenil)-6-(4-fenilbenzoil)amino-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina y 1-acetil-4-(4-metoxifenil)-6-(4-fenilbenzoil)amino-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina
Se llevó a cabo la alquilación de Friedel-Crafts de anisol (25 ml, almacenado en tamices moleculares de 3\ring{A} con 1-acetil-6-(4-fenilbenzoil)amino-1,2-dihidro-2,2,4-trimetilquinolina (0,50 g) en presencia de AlCl_{3} (0,50 g) según el método descrito en el ejemplo 3. La purificación mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente:heptano/acetato de etilo = 1/0 => 0/1, v,v) rindió el derivado sustituido con 2-metoxifenilo como producto minoritario y el derivado sustituido con 4-metoxifenilo como producto principal.
Rendimiento: 46 mg. MS-ESI: [M+H]^{+} = 518,0 (2-metoxifenilo)
Rendimiento: 0,20 g. MS-ESI: [M+H]^{+} = 518,1 (4-metoxifenilo)
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Ejemplo 72
1-Acetil-4-(4-hidroxifenil)-6-(4-fenilbenzoil)amino-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina
A una solución enfriada (0ºC) de 1-acetil-4-(4-metoxifenil)-6-(4-fenilbenzoil)amino-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina (0,46 g) en CH_{2}Cl_{2} se añadió BBr_{3} en atmósfera de nitrógeno. La conversión completa se alcanzó después de agitar durante 3 horas a la temperatura ambiente. La mezcla se enfrió, se añadió NaOH 1 M hasta un pH alcalino, con posterioridad se añadió acetato de etilo y la mezcla se aciduló con HCl 1 M. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice en heptano/acetato de
etilo = 1/0 => 0/1 (v/v) como eluyente.
Rendimiento: 0,13 g. MS-ESI: [M+H]^{+} = 504,0
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Ejemplo 73
1-Acetil-6-(5-metilnicotinoil)-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina
Se llevó a cabo la condensación de 1-acetil-6-amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina (0,10 g) con ácido 5-metilnicotínico (0,13 g) por medio de HATU (0,18 g) y N,N-diisopropiletilamina (0,28 ml) en diclorometano (2 ml) según el método descrito en el ejemplo 11.
Rendimiento: 0,12 g. MS-ESI: [M+H]^{+} = 427,0
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Ejemplo 74
Bioactividad in vitro de FSH en CHO
Se sometieron a ensayo la actividad de FSH de los compuestos en células de Ovario de Hámster Chino (CH) transfectadas establemente con el receptor de FSH humano y cotransfectadas con un elemento sensible a AMPc (CRE)/promotor que dirige la expresión de un gen informador de luciferasa de luciérnaga. La unión del ligando al receptor de FSH acoplado a Gs dará como resultado un incremento de AMPc, que a su vez inducirá un aumento de la transactivación del constructo informador de luciferasa. La señal de luciferasa fue cuantificada utilizando un contador de quimioluminiscencia. Para los compuestos de ensayo, se calcularon los valores de CE_{50} (concentración de compuesto de ensayo que ocasiona la mitad de la estimulación máxima (50%)). Para este fin se utilizó el programa de soporte lógico GraphPad PRISM, versión 3,0 (soporte lógico GraphPad Inc., San Diego).
Los compuestos de todos los ejemplos tenían actividad (CE_{50}) de menos de 10^{-5} M. Los compuestos de los ejemplos 1, 6-13, 15, 16, 21-24, 30, 36, 37, 45, 46, 48, 50-53, 55, 57, 58, 61, 63 y 64 mostraban una CE_{50} de menos
de 10^{-7} M.

Claims (9)

1. Un compuesto derivado de tetrahidroquinolina según la fórmula 1,
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19 
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde
R^{1} es formilo, alquil(C_{1}-C_{6})carbonilo o alquil(C_{1}-C_{6})-sulfonilo;
R^{2} y R^{3} son H o alquilo C_{1}-C_{4};
R^{4} es fenilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo hidroxi, amino, halógeno, nitro, trifluorometilo, ciano, alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}, alquinilo C_{2}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, (di)alquil(C_{1}-C_{4})amino;
R^{5} es alquilo C_{1}-C_{4};
Y-X es C(O)-O, S(O)_{2}-O, NHC(O)-O, NHC(S)-O, OC(O)-O, enlace-O, C(O)-NH, S(O)_{2}-NH, NHC(O)-NH, NHC(S)-NH, OC(O)-NH, enlace-NH, NH-C(O), O-C(O), NH-S(O)_{2}, u O-S(O)_{2} o X-Y es un enlace;
R^{6} es H, excepto para Y-X es un enlace, trifluorometilo, alquilo C_{1}-C_{6}, 1- o 2-adamantilalquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, heteroarilo C_{3}-C_{9}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, heterocicloalquilo C_{2}-C_{6}, alquil(C_{1}-C_{4})tioalquilo C_{1}-C_{4}, aril(C_{6}-C_{10})alquilo C_{1}-C_{4}, heteroaril(C_{3}-C_{9})alquilo C_{1}-C_{4}, cicloalquil(C_{3}-C_{6})alquilo C_{1}-C_{4}, heterocicloalquil(C_{2}-C_{6})alquilo C_{1}-C_{4}, R^{8},R^{9}-aminocarbonilalquilo C_{1}-C_{4}, R^{8},R^{9}-aminoalquilo C_{1}-C_{4}, R^{8}-oxicarbonilalquilo C_{1}-C_{4}, R^{8}-oxialquilo C_{1}-C_{4}, R^{8}-carbonilalquilo C_{1}-C_{4} o arilo C_{6}-C_{10}, mientras que si el arilo C_{6}-C_{10} es fenilo, el fenilo puede estar opcionalmente sustituido con hidroxi, amino, halógeno, nitro, trifluorometilo, ciano, alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}, alquinilo C_{2}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, (di)alquil(C_{1}-C_{4})amino, arilo C_{6}-C_{10}, aril(C_{6}-C_{10})oxi, aril(C_{6}-C_{10})alcoxi(C_{1}-C_{4}), heteroarilo C_{3}-C_{9}, heteroaril(C_{3}-C_{9})oxi, heteroarilo(C_{3}-C_{9})alcoxi C_{1}-C_{4}, alquil(C_{1}-C_{4})carbonilamino, alquil(C_{1}-C_{4})carboniloxi, cicloalquil(C_{3}-C_{6})carboniloxi, alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonil-alquil(C_{1}-C_{4})carboniloxi, alcoxi(C_{1}-C_{4})alquil(C_{1}-C_{4})-carboniloxi, aril(C_{6}-C_{10})carboniloxi, alquil(C_{1}-C_{4})sulfoniloxi, sulfoniloxi, heteroaril(C_{3}-C_{9})sulfoniloxi, (di)alquil(C_{1}-C_{4})carbamoilo, (di)aril(C_{6}-C_{10})carbamoilo, heterocicloalquil(C_{2}-C_{6})caramoilo, diaril(C_{6}-C_{10})amino, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, cicloalquil(C_{3}-C_{6})alquilo C_{1}-C_{4}, heterocicloalquilo C_{2}-C_{6} o heterocicloalquil(C_{2}-C_{6})alquilo C_{1}-C_{4},
y mientras todos los grupos arilo y heteroarilo de R^{6} pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxi, amino, halógeno, nitro, trifluorometilo, ciano, alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}, alquinilo C_{2}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4} o (di)alquil(C_{1}-C_{4})amino,
R^{7} es H, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxilo; y
R^{8} y/o R^{9} es H, alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}, alquinilo C_{2}-C_{4}, arilo C_{6}-C_{10}, heteroarilo C_{3}-C_{9}, aril(C_{6}-C_{10})alquilo C_{1}-C_{4}, heteroaril(C_{3}-C_{9})alquilo C_{1}-C_{4}, cicloalquil(C_{3}-C_{9})alquilo C_{1}-C_{4}, heterocicloalquil(C_{2}-C_{6})alquilo C_{1}-C_{4}, (di)alquil(C_{1}-C_{4})aminoalquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi(C_{1}-C_{4})alquilo C_{1}-C_{4}, alquil(C_{1}-C_{4})tioalquilo C_{1}-C_{4}, alquil(C_{1}-C_{4})-carbonilaminoalquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilalquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilaminoalquilo C_{1}-C_{4}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, heterocicloalquilo C_{2}-C_{6}, o R^{8} y R^{9} se pueden unir en un anillo de heterocicloalquilo C_{2}-C_{6} para su uso en
terapia.
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2. Un compuesto derivado de tetrahidroquinolina según la Fórmula 1,
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde
R^{1} es formilo, alquil(C_{1}-C_{6})carbonilo o alquil(C_{1}-C_{6})sulfonilo;
R^{2} y R^{3} son H o alquilo C_{1}-C_{4};
R^{4} es fenilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo hidroxi, amino, halógeno, nitro, trifluorometilo, ciano, alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}, alquinilo C_{2}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, (di)alquil(C_{1}-C_{4})amino.
R^{5} es alquilo C_{1}-C_{4};
Y-X es C(O)-O, S(O)_{2}-O, NHC(O)-O, NHC(S)-O, OC(O)-O, enlace-O, C(O)-NH, S(O)_{2}-NH, NHC(O)-NH, NHC(S)-NH, OC(O)-NH, enlace-NH, NH-C(O), O-C(O), NH-S(O)_{2}, o O-S(O)_{2} o X-Y es un enlace;
R^{6} es H, excepto para Y-X es un enlace, trifluorometilo, alquilo C_{1}-C_{6}, 1- o 2-adamantilalquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, heteroarilo C_{3}-C_{9}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, heterocicloalquilo C_{2}-C_{6}, alquil(C_{1}-C_{4})tioalquilo C_{1}-C_{4}, aril(C_{6}-C_{10})alquilo C_{1}-C_{4}, heteroaril(C_{3}-C_{9})alquilo C_{1}-C_{4}, cicloalquil(C_{3}-C_{6})alquilo C_{1}-C_{4}, heterocicloalquil(C_{2}-C_{6})alquilo C_{1}-C_{4}, R^{8},R^{9}-aminocarbonilalquilo C_{1}-C_{4}, R^{8},R^{9}-aminoalquilo C_{1}-C_{4}, R^{8}-oxicarbonilalquilo C_{1}-C_{4}, R^{8}-oxialquilo C_{1}-C_{4}, R^{8}-carbonilalquilo C_{1}-C_{4} o arilo C_{6}-C_{10} mientras que si el arilo C_{6}-C_{10} es fenilo, el fenilo puede estar opcionalmente sustituido con hidroxi, amino, halógeno, nitro, trifluorometilo, ciano, alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}, alquinilo C_{2}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, (di)alquil(C_{1}-C_{4})amino, arilo C_{6}-C_{10}, aril(C_{6}-C_{10})oxi, aril(C_{6}-C_{10})-alcoxi C_{1}-C_{4}, heteroarilo C_{3}-C_{9}, heteroaril(C_{3}-C_{9})oxi, heteroaril(C_{3}-C_{9})alcoxi C_{1}-C_{4}, alquil(C_{1}-C_{4})-carbonilamino, alquil(C_{1}-C_{4})carboniloxi, cicloalquil(C_{3}-C_{6})carboniloxi, alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilalquil(C_{1}-C_{4})carboniloxi, alcoxi(C_{1}-C_{4})alquil(C_{1}-C_{4})carboniloxi, aril(C_{6}-C_{10})carboniloxi, heteroaril(C_{3}-C_{9})carboniloxi, alquil(C_{1}-C_{4})sulfoniloxi, aril(C_{6}-C_{10})sulfoniloxi, heteroaril(C_{3}-C_{9})sulfoniloxi, (di)alquil(C_{1}-C_{4})carbamoilo, (di)aril(C_{6}-C_{10})carbamoilo, heterocicloalquil(C_{2}-C_{6})carbamoilo, (di)aril(C_{6}-C_{10})amino, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, cicloalquil(C_{3}-C_{6})alquilo C_{1}-C_{4}, heterocicloalquilo C_{2}-C_{6} o heterocicloalquil(C_{2}-C_{6})alquilo C_{1}-C_{4},
y mientras todos los grupos arilo y heteroarilo de R^{6} pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxi, amino, halógeno, nitro, trifluorometilo, ciano, alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}, alquinilo C_{2}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4} o (di)alquil(C_{1}-C_{4})amino,
R^{7} es H, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxilo; y
R^{8} y/o R^{9} es H, alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}, alquinilo C_{2}-C_{4}, arilo C_{6}-C_{10}, heteroarilo C_{3}-C_{9}, aril(C_{6}-C_{10})alquilo C_{1}-C_{4}, heteroaril(C_{3}-C_{9})alquilo C_{1}-C_{4}, cicloalquil(C_{3}-C_{9})alquilo C_{1}-C_{4}, heterocicloalquil(C_{2}-C_{6})alquilo C_{1}-C_{4}, (di)alquil(C_{1}-C_{4})aminoalquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi(C_{1}-C_{4})alquilo C_{1}-C_{4}, alquil(C_{1}-C_{4})tioalquilo C_{1}-C_{4}, alquil(C_{1}-C_{4})-carbonilaminoalquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilalquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilaminoalquilo C_{1}-C_{4}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, heterocicloalquilo C_{2}-C_{6}, o R^{8} y R^{9} se pueden unir en un anillo de heterocicloalquilo C_{2}-C_{6} con la condición de que el derivado no sea 1-acetil-6-benzoilamino-4-(4-metilfenil)-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina, 1-acetil-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4,6-tetrametilquinolina, 1-acetil-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4,6,8-pentametilquinolina, 1-acetil-6-metoxi-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina, 1-acetil-6-trifluoroacetilamino-4-(4-metilfenil)-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina, 1-acetil-6-trifluoroacetilamino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina, 1-acetil-4-(4-clorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4,6-tetrametilquinolina, 1-acetil-4-(4-bromofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4,6-tetrametilquinolina, y 1-acetil-6-amino-4-(4-aminofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina, 6-amino-1-etilcarbonil-4-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilquinolina, 1-acetil-6-amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-
2,2,4-trimetilquinolina.
3. El compuesto derivado de tetrahidroquinolina de la reivindicación 2, donde Y-X es C(O)-NH, OC(O)-NH, o
C(O)-O.
4. El compuesto derivado de tetrahidroquinolina de las reivindicaciones 2 o 3, donde Y-X es C(O)-NH.
5. El compuesto derivado de tetrahidroquinolina de las reivindicaciones 2-4, donde R^{1} es alquil(C_{1}-C_{4})carbonilo.
6. El compuesto derivado de tetrahidroquinolina de las reivindicaciones 2-5, donde R^{2}, R^{3} y R^{5} son independientemente alquilo C_{1}-C_{4}.
7. El compuesto derivado de tetrahidroquinolina de las reivindicaciones 2-6, donde R^{6} es arilo C_{6}-C_{10}, heteroarilo C_{3}-C_{9}, aril(C_{6}-C_{10})alquilo C_{1}-C_{4} o heteroaril(C_{3}-C_{9})alquilo C_{1}-C_{4} mientras que si el arilo C_{6}-C_{10} es fenilo, el fenilo puede estar opcionalmente sustituido con hidroxi, amino, halógeno, nitro, trifluorometilo, ciano, alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}, alquinilo C_{2}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, (di)alquil(C_{1}-C_{4})amino, arilo C_{6}-C_{10}, aril(C_{6}-C_{10})oxi, aril(C_{6}-C_{10})alcoxi C_{1}-C_{4}, heteroarilo C_{3}-C_{9}, heteroaril(C_{3}-C_{9})oxi, heteroaril(C_{3}-C_{9})alcoxi C_{1}-C_{4}, alquil(C_{1}-C_{4})-carbonilamino, alquil(C_{1}-C_{4})carboniloxi, cicloalquil(C_{3}-C_{6})carboniloxi, alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilalquil(C_{1}-C_{4})carboniloxi, alcoxi(C_{1}-C_{4})alquil(C_{1}-C_{4})carboniloxi, aril(C_{6}-C_{10})carboniloxi, heteroaril(C_{3}-C_{9})carboniloxi, alquil(C_{1}-C_{4})sulfoniloxi, aril(C_{6}-C_{10})sulfoniloxi, heteroaril(C_{3}-C_{9})sulfoniloxi, (di)alquil(C_{1}-C_{4})carbamoilo, (di)aril(C_{6}-C_{10})carbamoilo, heterocicloalquil(C_{2}-C_{6})carbamoilo, (di)aril(C_{6}-C_{10})amino, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, cicloalquil(C_{3}-C_{6})alquilo C_{1}-C_{4}, heterocicloalquilo C_{2}-C_{6} o heterocicloalquil(C_{2}-C_{6})alquilo C_{1}-C_{4},
y mientras todos los grupos arilo y heteroarilo de R^{6} pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxi, amino, halógeno, nitro, trifluorometilo, ciano, alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}, alquinilo C_{2}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4} o (di)alquil(C_{1}-C_{4})amino.
8. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 2-7 y coadyuvantes farmacéuticamente adecuados.
9. El uso del compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 2-8 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para el control de la fertilidad.
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