CZ20042A3 - Tetrahydroquinoline derivatives - Google Patents

Tetrahydroquinoline derivatives Download PDF

Info

Publication number
CZ20042A3
CZ20042A3 CZ20042A CZ20042A CZ20042A3 CZ 20042 A3 CZ20042 A3 CZ 20042A3 CZ 20042 A CZ20042 A CZ 20042A CZ 20042 A CZ20042 A CZ 20042A CZ 20042 A3 CZ20042 A3 CZ 20042A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
phenyl
acetyl
amino
tetrahydro
Prior art date
Application number
CZ20042A
Other languages
English (en)
Inventor
Jurgen Schulz
Straten Nicole Corine Renée Van
Someren Rudolf Gijsbertus Van
Original Assignee
Akzo Nobel N. V.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Akzo Nobel N. V. filed Critical Akzo Nobel N. V.
Publication of CZ20042A3 publication Critical patent/CZ20042A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/16—Masculine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A61P5/08—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH for decreasing, blocking or antagonising the activity of the anterior pituitary hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/04—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D215/08—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms with acylated ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká sloučeniny, která má modulační aktivitu FSH, zvláště tetrahydrochinolinového derivátu, farmaceutického prostředku, který obsahuje tuto sloučeninu, a také použití uvedené sloučeniny pro léčbu.
Dosavadní stav techniky
Gonadotropiny mají důležité funkce v mnoha tělesných funkcích, zahrnující metabolizmus, regulaci teploty a reprodukční proces. Gonadotropiny působí na specifické typy gonadových buněk, které iniciují ovariální a testikulární diferenciaci a genezi steroidů. Hypofyzní gonadotropin FSH (folikulostimulační hormon) například hraje stěžejní roli při stimulaci vývoje a zrání folikulu, zatímco LH (luteinizační hormon) indukuje ovulaci (Sharp, R.M. Clin Endocrinol. 33:787-807, 1990; Dorrington a Armstrong, Recent Prog. Horm. Res. 35:301-342, 1979). Obvykle se FSH aplikuje klinicky v kombinaci s LH pro ovariální stimulaci, například ovariální hyperstimulaci pro oplodnění in vitro (IVF) a indukci ovulace u neplodných žen bez ovulace (Insler, V., Int. J. Fertility 33:85-97, 1988, Navot a Rosenwaks, J. Vitro Fert. Embryo Transfer 5:3 -13, 1988) a také při mužském hypogonadizmu a mužské neplodnosti.
Gonadotropin FSH se uvolňuje z předního laloku hypofýzy, působením hormonu uvolňujícího gonadotropin a estrogenů, a z placenty během těhotenství. U žen působí FHS na vaječníky podporující vývoj folikulů a je hlavním hormonem, který reguluje sekreci estrogenů. U mužů je FSH odpovědný za integritu semenonosných kanálků a působí na buňky Sertoli pro podporu gametogeneze. Čistý FHS se používá klinicky pro léčbu neplodnosti u žen a pro některé typy poruch spermatogeneze u mužů. Gonadotropiny, určené pro terapeutické účely, se mohou
-2izolovat z lidské moči a mají nízkou čistotu (Morse et al, Amer. J. Reproduct.
Immunol. a Microbiology 17:143, 1988). Alternativně se mohou připravit jako rekombinantní gonadotropiny. Rekombinantní lidský FSH je průmyslově dostupný a používá se při asistované reprodukci (Olijve et al. Mol. Hum. Reprod. 2:371, 1996;
Devroeyetal. Lancet 339:1170, 1992).
• · · · ·· · · *
Působení hormonu FSH jsou zprostředkovaná specifickým plazmovým membránovým receptorem, který je součástí velké skupiny receptorů vázaných Gproteinem. Tyto receptory sestávají z jednoduchého polypeptidů se sedmi transmembránovými doménami a jsou schopné vzájemně reagovat s Gs proteinem, což vede k aktivaci adenylatcyklázy.
Receptor FSH je vysoce specifickým cílem při procesu růstu ovariálního folikulu a exkluzivně se expresuje do vaječníku. Blokováním tohoto receptoru nebo inhibici signalizace, která se obvykle indukuje po aktivaci receptoru, zprostředkované FSH, se naruší vývoj folikulu a tedy ovulace a plodnosti. Nízká molekulární hmotnost antagonistů FSH by proto mohla tvořit základ nových antikoncepčních prostředků. Tito antagonisté FSH by mohli zvýšit omezený vývoj folikulu (žádná ovulace) se stále zachovanou dostatečnou produkcí estrogenu, aby se zabránilo nepříznivým účinkům, například na kostní hmotě.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález popisuje výrobu hormonálních analogů s nízkou molekulární hmotností, které mají selektivní modulační aktivitu na receptor FSH. Sloučeniny podle vynálezu s mohou použít buď (částečně) jako agonisté nebo (částečně) jako antagonisté receptoru FSH.
Zjistilo se, že následující třída tetrahydrochinolinových sloučenin vzorce (I) nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli mají modulační aktivitu FSH:
3• ·
Vzorec I
• kde w R1 je formyl, (1-6C)alkylkarbonyl nebo (1 -6C)alkylsulfonyl;
R2 a R3 jsou H nebo (1-4C)alkyl;
R4 je fenyl, případně substituovaný jedním nebo více substituenty, zvolenými ze skupin hydroxy, amino, halogen, nitro, trifluoromethyl, kyano, (1-4C)alkyl, (2-4C)alkenyl, (2-4C)alkinyl, (1-4C)alkoxy, (1-4C)alkylamino; výhodnou polohou substituce je poloha para;
R5 je (1-4C)alkyl;
Y-X je C(O)-O, S(O)2-O, NHC(O)-O, NHC(S)-O, OC(O)-O, vazba-O, C(O)-NH, S(O)2-NH, NHC(O)-NH, NHC(S)-NH, OC(O)-NH, vazba-NH, NH-C(O),
O-C(O), NH-S(O)2 nebo O-S(O)2 nebo X-Y je vazba;
R6 je H, trifluoromethyl, (1-6C)alkyl, 1- nebo 2-adamantyl (1 -4C)alkyl, (2-6C)alkenyl, (2-6C)alkinyl, (6-10C)aryl, (3-9C)heteroaryl, (3-6C)cykloalkyl, (2-6C)heterocykloalkyl, (1 -4C)alkylthio(1 -4(alkyl, (6-10C)aryl(1 -4)alkyl, (3-9C)heteroaryl(1-4C)alkyl, (3-6C)cykloalkyl(1 -4C)alkyl, (2-6C)heterocykloalkyl(1-4C)-alkyl, R8,R9-aminokarbonyl(1-4C)alkyl, R8,R9-amino(1-4C)alkyl, R8-oxy- karbonyl(1-4)alkyl, R8-oxy(1-4C)alkyl, R8-karbonyl(1-4C)alkyl;
pokud R6 je H, znamená to, že X-Y nemůže být vazba;
pokud R6 je fenyl, fenyl může být navíc k substituentům skupiny (6-10C)alkyl, jak je uvedeno v definicích, případně substituován skupinami (6-10C)aryl, (6-1OC)aryloxy, (6-10C)aryi(1-4C)alkoxy, (3-9C)heteroaryl, (3-9C)heteroaryloxy, (3-9C)heteroaryl- (1-4C)alkoxy, (1-4C)alkylkarbonylamino, (1-4C)alkyl-4'v
karbonyloxy, (3-6C)cykloalkyl-karbonyloxy, (1-4C)alkoxykarbonyl(1-4C)alkylkarbonyloxy, (1-4C)alkoxy(1-4C)alkyl-karbonyloxy, (6-10C)arylkarbonyloxy, (3-9C)heteroarylkarbonyloxy, (1-4C)alkyl-sulfonyloxy, (6-10C)arylsulfonyloxy, (3-9C)heteroarylsulfonyloxy, (1-4C)(di)alkyf-karbamoyl, (6-10C)(di)arylkarbamoyl, (2-6C)heterocykloalkylkarbamoyl, (6-10C)(di)-arylamino, (3-6C)cykloalkyl, (3-6C)cykloalkyl(1 -4C)alkyl, (2-6C)heterocykloalkyl, (2-6C)heterocy kloa Iky l( 1 -4 C) a Ikyl;
R7 je H, (1-4C)alkyl, (1-4C)alkoxy, halogen, trifluoromethyl, kyano, nitro, hydroxyl;
R8 a/nebo R9 je H, (1-4C)alkyl, (2-4C)alkenyl, (2-4C)alkinyl, (6-10C)aryl, (3-9C)heteroaryl, (6-10C)aryl(1 -4C)alkyl, (3-9C)heteroaryl(1-4C)alkyl, (3-6C)cykloalkyl(1-4C)alkyl, (2-6C)heterocykloalkyl(1-4C)alkyl, (1-4C)(di)alkylamino(1-4C)alkyl, (1-4C)alkoxy(1-4C)alkyl, (1 -4C)alkylthio(1 -4C)alkyl, (1-4C)alkylkarbonylamino(1-4C)alkyl, (1-4C)alkoxykarbonyl(1-4C)alkyl, (1-4C)alkoxykarbonylamino(1-4C)alkyl, (3-6C)cykloalkyl, (2-6C)heterocykloalkyl nebo R8 a R9 mohou být spojeny do (2-6C)heterocykloalkylového kruhu.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu modulují funkci receptoru FSH a mohou se použít pro stejné klinické účely jako přírodní FSH, pokud se chovají jako agonisté, s výhodou, že mají změněné stabilizační vlastnosti, a mohou se podávat různě. Pokud blokují receptor FSH, mohou se použít například jako antikoncepční prostředek.
Proto se modulátory receptoru FSH podle předkládaného vynálezu mohou použít pro léčbu neplodnosti, jako antikoncepční prostředek a pro léčbu hormonálně závislých poruch, jako je rakovina prsu, prostaty a endometrióza. S výhodou se sloučeniny podle vynálezu používají pro inaktivaci receptoru FSH.
Pojem (1-4C)alkyl, používaný v definici, znamená skupinu alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která má 1-4 atomy uhlíku, například methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sek.-butyl a terc.-butyl.
-5Pojem (1-6C)alkyl, používaný v definici, znamená skupinu alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která má 1-6 atomů uhlíku, například methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sek.-butyl, terc.-butyl a hexyl. Skupiny (1 -5C)alkyl jsou výhodné, (14C)alkyl jsou nejvýhodnější.
Pojem 1-nebo 2-adamantyl(1-4C)alkyl znamená skupinu adamantyl, vázanou v poloze 1 nebo 2 na skupinu alkyl, obsahující 1-4 atomy uhlíku, se stejným výše uvedeným významem.
Pojem (2-4C)alkenyl znamená skupinu alkenyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která má 2-4 atomy uhlíku, jako je ethenyl a 2-butenyl.
Pojem (2-6C)alkenyl znamená skupinu alkenyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která má 2-6 atomů uhlíku, jako je ethenyl, 2-butenyl a n-pentenyl.
Pojem (2-4C)alkinyl znamená skupinu alkinyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která má 2-4 atomy uhlíku, jako je ethinyl a propinyl.
Pojem (2-6C)alkinyl znamená skupinu alkinyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která má 2-6 atomů uhlíku, jako je ethinyl, propinyl a n-pentinyl.
Pojem (3-6C)cykloalkyl znamená skupinu cykloalkyl, která má 3-6 atomů uhlíku, jako je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl.
Pojem (2-6C)heterocykloalkyl znamená skupinu heterocykloalkyl, která má 2-6 atomů uhlíku, výhodně 3-5 atomů uhlíku, a včetně alesoň jednoho heteroatomů, zvoleného z N, O a/nebo S, který se může vázat jako heteroatom, pokud je to proveditelné, nebo atom uhlíku. Výhodné heteroatomy jsou N nebo O. Nejvýhodnější jsou piperidin, morfolin a pyrrolidin.
-6Pojem (1-4C)alkoxy znamená skupinu alkoxy, která má 1-4 atomů uhlíku, alkylový zbytek má stejný výše uvedený význam. Skupiny (1-2C)alkoxy jsou výhodné.
·· ·· ·· · • · · · · · • · · · ····· • · · · · ·· ···· ·· ·
Pojem (6-10C)aryl znamená aromatickou uhlovodíkovou skupinu, která má 6-10 atomů uhlíku, jako je fenyl, naftyl, tetrahydronaftyl nebo indenyl, která může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty, zvolenými ze skupiny hydroxy, amino, halogen, nitro, trifluoromethy, kyano, (1-4C)alkyl, (2-4C)alkenyi, (24C)alkinyl, (1-4C)alkoxy, (1-4C)(di)alkylamino, alkylové zbytky mají stejný výše uvedený význam. Výhodnou aromatickou uhlovodíkovou skupinou je fenyl.
Pojem (3-9C)heteroaryl znamená substituovanou nebo nesubstituovanou skupinu, která má 3-9 atomů uhlíku, včetně alespoň jednoho heteroatomuu, zvoleného z N, O a/nebo S, jako je imidazolyl, thiadiazolyi, pyridyl, (benz)thienyl, (benzo)furyl, chinolyl, tetrahydrochinolyl, chinoxaiyl nebo indolyl. Substituenty na heteroarylové skupině se mohou zvolit ze skupiny substituentů, uvedených pro arylovou skupinu. Heteroarylová skupina může být vázána atomem uhlíku nebo heteroatomem, pokud je to proveditelné. Výhodné heteroarylové skupiny jsou thienyl, furyl a pyridyl.
Pojem (6-10C)aryloxy znamená arylovou skupinu, obsahující 6-10 atomů uhlíku, definovanou způsobem uvedeným výše, vázanou na atom kyslíku. Skupiny (3-9C)heteroaryloxy jsou analoga skupin (6-10C)aryloxy, zahrnující alespoň jeden heteroatom, zvolená z N, O nebo S.
Pojem (1-4C)alkoxykarbonyl(1-4C)alkyl znamená skupinu alkoxykarbonylalkyl, kde skupina alkoxy obsahuje 1-4 atomy uhlíku se stejným významem, definovaným výše, a alkylová skupina obsahuje 1-4 atomy uhlíku se stejným významem, definovaným výše.
-744 44
4444 444 • · ·· 4 4444 ····· · 4 44 44444 • 4444 444 ··· ·4 44 4444 44 4
Pojem (1-4C)alkoxy(1-4C)alkyl znamená skupinu alkoxyalkyl, kde skupina alkoxy obsahuje 1-4 atomy uhlíku se stejným významem, definovaným výše, a skupina alkyl obsahuje 1-4 atomy uhlíku se stejným významem, definovaným výše.
Pojem (3-6C)cykloalkyl(1-4C)alkyl znamená skupinu cykloalkyl o 3-6 atomech uhlíku, vázaných na slkylovou skupinu o 1-4 atomech uhlíku, kde skupina cykloalkyl je skupina (3-6C)cykloalkyl, definovaná výše, a skupina alkyl je skupina (1-4C)alkyl, definovaná výše.
Pojem (2-6C)heterocykloalkyl(1-4C)alkyl znamená skupinu heterocykloalkyl o 2-6 atomech uhlíku, vázanou na skupinu alkyl o 1-4 atomech uhlíku, kde skupina heterocykloalkyl je skupina (2-6C)heterocykloalkyl, definovaná výše, a skupina alkyl je skupina (1 -4C)alkyl, definovaná výše.
Pojem (1-4C)(di)alkylamino znamená skupinu (di)alkylamino, jejíž alkylové skupiny obsahují 1-4 atomů uhlíku a mají význam definovaný výše.
Pojem (6-10C)(di)arylamino znamená skupinu (di)arylamino, jejíž arylové skupiny obsahují 6-10 atomů uhlíku a mají stejný význam, definovaný výše.
Pojem (1-4C)(di)alkylamino(1-4C)alkyl znamená skupinu (di)alkylaminoalkyl, jejíž alkylové skupiny obsahují 1-4 atomy uhlíku a mají stejný význam, definovaný výše.
Pojem (1 -4C)alkylthio(1 -4C)alkyl znamená skupinu alkylthioalkyl, jejíž alkylové skupiny obsahují 1 až 4 atomy uhlíku a mají stejný význam, definovaná výše.
Pojem aminokarbonyl(1-4C)alkyl ve definici R8, R9-aminokarbonyl(1-4C)aikyl znamená skupinu aminokarbonylalkyl, jejíž alkylová skupina obsahuje 1-4 atomy uhlíku a má stejný význam, definovaný výše. Skupina aminokarbonylmethyl je výhodná aminokarbonylalkylová skupina.
• 4
-8Pojem amino(1-4C)alkyl v definici R8, R9-amino(1-4C)alkyl znamená skupinu aminoalkyl, jejíž alkylová skupina obsahuje 1-4 atomy uhlíku a má stejný význam, definovaný výše.
Pojem oxykarbonyl(1-4C)alkyl v definici R8-oxykarbonyl(1-4C)alkyl znamená oxykarbonylalkylovou skupinu, jejíž alkylová skupina obsahuje 1-4 atomů uhlíku a má stejný význam, definovaný výše. Skupina oxykarbonylmethyl je výhodnou oxykarbonylalkylovou skupinou.
Pojem oxy(1-4C)alkyl v definici R8-oxy(1-4C)alkyl znamená oxyalkylovou skupinu, jejíž alkylová skupiny obsahuje 1-4 atomy uhlíku a má stejný význam, definovaný výše.
Pojem karbonyl(1-4C)alkyl v definici Rs-karbonyl(1-4C)alkyl znamená karbonylalkylovou skupinu, jejíž alkylová skupina obsahuje 1-4 atomy uhlíku a má stejný význam, definovaný výše.
Pojem (6-10C)aryl(1-4C)alkyl znamená arylalkylovou skuzpinu, která má 7-14 atomů uhlíku, kde alkylovou skupinou je skupina (1-4C)alkyl a arylovou skupinou je (6-1OC)aryl, definovaná výše. Fenyl(1-4C)alkylové skupiny jsou výhodné arylalkylové skupiny, jako je skupina benzyl. (3-9C)Heteroaryl(1-4C)alkylové skupiny jsou analoga (6-10C)aryl(1-4C)alkylových skupin, zahrnující alespoň jeden heteroatom, zvolený z N, O a/nebo S, jejichž heteroarylová skupina může být vázána atomem uhlíku nebo heteroatomem, pokud je to proveditelné.
Pojem spojený do (2-6C)heterocykloalkylového kruhu v definici NR8R9, kde R8 a R9 společně s atomem dusíku, na který jsou vázány, tvoří kruh, znamená kruh, který obsahuje atom dusíku a dále má nanejvýš 2-6 atomů uhlíku, přičemž kruh může
9
9 9
9999
9
-99 9 obsahovat jeden nebo více dalších heteroatomů, zvolených z atomů N, O a/nebo S.
Příkladem těchto kruhů jsou azetidin, pyrrolidin, piperidin, piperazin a (thio)morfolin.
• 9 99 99 • · 9 · 9 ·
9 9 9 ·
9·· 999 9
9 9 9
99 9999
Pojem halogen znamená atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.
Pojem (1-6C)alkylkarbonyl znamená skupinu alkylkarbonyl, jejíž alkylová skupina obsahuje 1-6 atomů uhlíku a má stejný význam, definovaný výše. Výhodné jsou (14C)alkylkarbonylové skupiny.
Pojem (1-4C)alkylkarbonylamino(1-4C)alkyl znamená skupinu alkylkarbonylaminoalkyl, jejíž alkylové skupiny obsahují 1-4 atomy uhlíku a mají stejný význam, definovaný výše.
Pojem (6-10C)aryl(1-4C)alkoxy znamená skupinu aryl, která obsahuje 6-10 atomů uhlíku, definovanou výše, vázanou na skupinu (1-4C)alkoxy, definovanou výše. Skupiny (3-9C)heteroaryl(1-4C)alkoxy jsou analoga skupin (6-10C)aryl(1-4C)alkoxy, zahrnující alespoň jeden heteroatom, zvolený z atomů N, O nebo S, jejichž heteroarylová skupina může být vázaná atomem uhlíku nebo heteroatomem, pokud je to proveditelné.
Pojem (1-4C)alkylkarbonyloxy znamená skupinu alkylkarbonyloxy, jejíž alkylová skupina obsahuje 1-4 atomy uhlíku. Pojem (3-6C)cykloalkylkarbonyloxy znamená skupinu cykloalkylkarbonyloxy, jejíž cykloalkylové skupina obsahuje 3-6 atomů uhlíku, jejíž cykloalkylový zbytek má stejný význam, definovaný výše.
Pojem (1-4C)alkoxykarbonyl(1-4C)alkylkarbonyloxy znamená (1-4C)alkoxykarbonylovou skupinu vázanou na skupinu alkylkarbonyloxy, jejíž alkylový zbytek obsahuje 14 atomy uhlíku, jejíž skupina alkoxy má stejný význam, definovaný výše.
• ·· ·· · · • · · • ··· • · ··· ·· ·· ·· • · · · • · · • · · • · · ·· ···· ·· 1 ·
• · · • ···· • · · ·· ·
-10Pojem (1-4C)alkoxy(1-4C)alkylkarbonyloxy znamená skupinu alkoxy s 1-4 atomy uhlíku vázanou na skupinou alkylkarbonyloxy s 1-4 atomy uhlíku, přičemž skupiny alkoxy a alkyl mají stejný význam, definovaný výše.
Pojem (1-4C)alkylkarbonylamino znamená skupinu alkylkarbonylamino, jejíž alkylová skupina obsahuje 1-4 atomy uhlíku.
Pojem (1-4C)alkoxykarbonylamino(1-4C)alkyl znamená skupinu alkoxykarbonyl, obsahující 1-4 atomy uhlíku se stejným významem, definovaným výše, vázanou na aminoalkylovou skupinu, jejíž alkylová skupina obsahuje 1-4 atomy uhlíku se stejným významen, definovaným výše.
Pojem (6-10C)arylkarbonyloxy znamená skupinu arylkarbonyloxy, jejíž arylová skupina obsahuje 6-10 atomů uhlíku. Výhodnou skupinou arylkarbonyloxy je skupina fenylkarbonyloxy. Skupiny (3-9C)heteroarylkarbonyloxy jsou analoga skupin (6-10C)arylkarbonyloxy, zahrnující alespoň jeden heteroatom, zvolený z atomů N, O nebo S, a mohou být vázány atomem uhlíku nebo heteroatomem, pokud je to proveditelné.
Pojem (1-4C)alkylsulfonyl znamená alkylsufonylovou skupinu, jejíž alkylová skupina obsahuje 1-4 atomy uhlíku a má stejný význam, definovaný výše.
Pojem (1-6C)alkylsulfonyl znamená alkylsulfonylovou skupinu, jejíž alkylová skupina obsahuje 1-6 atomů uhlíku a má stejný význam, definovaný výše. Skupiny (13C)alkylsulfonyl jsou výhodné.
Pojem (1-4C)alkylsulfonyloxy znamená skupinu alkylsulfonyloxy, jejíž alkylová skupina obsahuje 1-4 atomy uhlíku a má stejný význam, definovaný výše. Skupiny (1 -3C)alkylsulfonyloxy jsou výhodné.
-11 • · · · · ···· ··· · · · · · · ···· • ···· ··· ··« ·· ······ ·· «
Pojem (6-10C)arylsulfonyloxy znamená skupinu arylsulfonyloxy, jejíž arylová skupina obsahuje 6-10 atomů uhlíku a má stejný význam, definovaný výše. Skupina fenylsulfonyloxy je výhodná. Skupiny (3-9C)heteroarylsulfonyloxy jsou analoga skupin (6-10C)arylsulfonyloxy, zahrnující alespoň jeden heteroatom, zvolený z atomů
N, O nebo S, které se mohou vázat atomem uhlíku nebo heteroatomem, pokud je to proveditelné.
Pojem (1-4C)(di)alkylkarbamoyl znamená skupinu (di)alkylkarbamoyl, jejíž alkylové skupiny obsahují 1-4 atomy uhlíku a mají stejný význam, definovaný výše.
Pojem (6-10C)(di)arylkarbamoyl znamená skupinu (di)arylkarbamoyl, jejíž arylové zbytky obsahují 6-10 atomů uhlíku a mají stejný význam, definovaný výše.
Pojem (2-6C)heterocykíoalkylkarbamoyl znamená skupinu heterocykloalkylkarbamoyl, jejíž heterocykloalkylové skupina obsahuje 2-6 atomů uhlíku a má stejný význam, definovaný výše.
Výhodné sloučeniny podle vynálezu jsou sloučeniny vzorce (I), kde Y-X je C(O)-NH, OC(O)-NH nebo C(O)-O. Výhodnější jsou sloučeniny, kde Y-X je C(O)-NH.
Dále jsou výhodné sloučeniny, kde R1 je (1-4C)alkylkarbonyl, výhodně acetyl, a/nebo R2 a/nebo R3 a R5 jsou nezávisle (1-4C)alkyl, výhodněji methyl.
R6 je výhodně velká skupina. Výhodné sloučeniny jsou sloučeniny, kde R6 je (610C)-aryl, (3-9C)heteroaryl, (6-10C)aryl(1 -4C)alkyl nebo (3-9C)heteroaryl(1-4C)alkyl. Nejvýhodnější jsou sloučeniny, kde R6 je (6-10C)aryl, ještě výhodnější je fenyl. Výhodnou skupinou R7 je H, (1-4C)alkyl nebo (1-4C)alkoxy. Nejvýhodnější jsou H nebo (1 -4C)alkyl, ještě výhodnější je H nebo methyl. Nejvýhodnější jsou sloučeniny, kde R7 je H.
- 12• · ·· ·· ···
V nejvýhodnějších sloučeninách podle vynálezu R1 je (1 -4C)alkylkarbonyl, R2, R3, R5 jsou nazávisle (1 -4C)alkyl, R4 je fenyl a Y-X je C(O)-NH a R7 je H. Ještě výhodnější jsou sloučeniny, kde R1 je acetyl, R2, R3, R5 jsou nezávisle methyl, R4 je fenyl a Y-X je C(O)-NH a R7je H.
Ve výše uvedených výhodných sloučeninách jsou možné substituce, jak je uvedeno definicích skupin. Fenyl v R6 může být navíc substituován tak, jak je uvedeno v definici R6.
Z vynálezu jsou vyloučeny sloučeniny
1-acetyl-6-benzoylamino-4-(4-methylfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin,
1-acetyl-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4,6-tetramethylchinolin,
1-acetyl-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4,6,8-pentamethylchinolin,
1-acetyl-6-methoxy-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin,
1-acetyl-6-trifluoroacetylamino-4-(4-methylfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin,
1-acetyl-6-trifluoroacetylamino-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin, 1-acetyl-4-(4-chlorofenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4,6-tetramethylchinolin a 1-acetyl-4-(4-bromofenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4,6-tetramethylchinolin.
Disclaimer se týká popisů v Ref. Zh., Khim. Abstr. č. 1Zh311,1972; Khim. Geterosikl. Soedin. 7:795, 1971; Ambinter Screening Collection, poř. č. 28020-A0839/0039328 (CAS 310456-97-4) a -A0705/0032919 (CAS 327981-38-4); ChemDiv. lne. poř.č. 8005-9747 (CAS360760-14-1); ChemStar Product list, poř. č. CHS0065413 (CAS 299418-67-0); Asinex Compound Collection, poř.č. BAS0068990 (CAS 299970-200)·
- 13• · · · · · · · * • · · · · · · ·· ····· • · · · · · · ··· ·· *· ···· ·· ·
Vhodné způsoby výroby sloučenin podle vynálezu jsou uvedeny níže.
ll-a: A = Oalkyl lll-a: A = Oalkyl
ll-b: NH (ochranná skupina) lll-b: A = NH (ochranná skupina)
ll-c: A = C(O)OAIkyl lll-c: A = C(O)OAIkyl
ll-d: A = S(O)2OAIkyl lll-d: A = S(O)2OAIkyl
ll-e: A = (substituovaný) alkyl, aryl ill-e: A = (substituovaný) alkyl, aryl
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu, kde R2 a R3 jsou methyl, mohou být vyrobeny z anilinů (s ochrannou skupinou) obecného vzorce (ll-a-e), kde R7 má stejný význam, definovaný výše, způsobem dobře zdokumentované reakce podle Skraupa, přičemž vznikají 1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolinové deriváty vzorce (IIIa-e).
Cyklizace podle Skraupa lze nalézt v literatuře: A. Knoevenagel, Chem. ber. 54:1726, 1921; R.L. Atkins a D.E. Bliss, J. Org. Chem. 43:1975, 1978; J. V. Johnson, B.S. Rauckman, D. P. Baccanari a B. Roth, J.Med. Chem. 32:1942, 1989; W.C. Lín,
S.-T. Huang a S.-T. Lín, J. Chin. Chem. Soc. 43:497, 1996; J.P.Edwards, S.J. West,
K.B. Marschke, D.E. Mais, M.M. Gottardis a T.K. Jones, J. med. Chem. 41:303, 1998.
Výše uvedená reakce se obvykle provede při zvýšené teplotě v acetonu, mesityloxidu nebo ethylacetoacetonu za přítomnosti jodu nebo protické kyseliny, jako
- 14je kyselina chlorovodíková, kyseliny p-toluensulfonová nebo vodný jodovodík. Alternativně se mohou vyrobit 1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinoliny vzorce (lll-a-e) tak, že se provede reakce odpovídajícího anilinu vzorce (ll-a-e) s acetonem za přítomnosti MgSCú, 4-terc.-butylkatecholu a jodu (L.G. Hamenn, R.l. Higuchi, L. Zhi,
J.P.Ewardes a X.-N. Wang, J. Med. Chem, 41:623, 1998). Výchozí materiály se mohou získat buď přímo z průmyslových zdrojů nebo vyrobit substitucemi aromatického kruhu, známých v oboru, které jsou popsané například v H. Cerfontain, Y. Zou a B.H.Bakker, Reci. Trav. Chim. Pays-bas, 113:403, 1994; A. Coppock, J. Org. Chem. 22:325, 1957; M. Schlosser, J,H,Choi a S. Takagishi, tetrahedron, 46:5633, 1990.
Alternativně se mohou sloučeniny obecného vzorce (Vl-a-e), kde R2 a R3 jsou (2-4C)alkyl a R7je definován výše, obecně syntetizovat tak, že se provede cyklizace anilinu vzorce (IV-a-e) s vhodným ketonem vzorce (V).
IV-a: A = Oalkyl Vl-a: A = Oalkyl
IV-b; A = NH (ochran, skupina) Vl-b: A = NH(ochran. skupina)
IV-c: A = C(O)OAIkyl Vl-c: A = C(O)OAIkyl
IV-d: A = S(O)2OAIkyl Vl-d: A = S(O)2OAIkyl
IV-e: A = (substit.) alkyl, aryl Vl-e: A = (substit.) alkyl, aryl
Výše uvedená reakce se obvykle provede v inertním rozpouštědle, jako je toluen, při zvýšené teplotě za použití protické kyseliny lewisové a také, ale bez omezení, kyseliny p-toluensulfonové nebo fluoridu boritého, aby se podpořila cyklizace (H.
- 15• · · · · · ···· • ····· « · ·· · · · · · • · · · · ·· · • ·· ·· ·· · · ·· ·· »
Walter, H. Sauter a T. Winkler, Helv. Chim. Acta, 75:1274, 1992; H. Walter, Helv. Chim. Acta, 77; 608, 1994; H. Walter a J. Schneider, Heterocykles, 41:1251, 1995; J.P. Edwards, J.D. Ringgenberg a T.K. Jones, tetrahedron Lett. 39:5139, 1998).
Potřebné vytvoření bloků vzorce (IV-a-e) se může vyrobit reakcí ketonů vzorce (VIIa-e) podle Wittiga. Zavedení substituentů A do aromatického kruhu se může dosáhnout použitím substitucí aromatického kruhu známých v oboru buď v anilinovém stupni nebo ve stupni 1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolinu, jak bylo uvedeno výše pro sloučeniny vzorce (II).
Vll-a: A = Oalkyi
Vll-b: A = NH (ochranná skupina)
Vll-c: A = C(O)OAIkyl
Vll-d: A = S(O)2OAIkyl
Vll-e: A = (substituovaný) alkyl, aryl
V jiném přístupu se sloučeniny vzorce (Vl-a-e), kde R2 = R3 = H, mohou vyrobit z anilinů obecného vzorce (ll-a-e) tak, že se provede reakce s 1-methylstyrenem a formaldehydem v acetonitrilu při teplotě okolí nebo při zvýšené teplotě. Příslušné cyklizace jsou popsány v literatuře: J.M.Mellor a G.D. Merriman, Tetrahedron, 51:6115, 1995.
Následná 1-/V-acylace nebo 1-A/-sulfonylace sloučenin vzorce (VI), kde R2, R3, R7 a A jsou definované způsobem, uvedeným výše, se může provést za použití d β ♦ ·· 99 99 99 9
-JO- ···♦ · · · · · · · • · 9 9 · 9 9999 • 9 · 9 9 9 > 9 ·· 99999 • 9999 999 • 99 99 99 9999 99 9 standardních podmínek, dobře známých odborníkovi v oboru. V obvyklém experimentu se reakce sloučenin vzorce (VI) provede v rozpouštědle, jako je dichlormethan, tetrahydrofuran, toluen nebo pyridin, s acylhalidem nebo anhydridem kyseliny nebo sulfonylchloridem za přítomnosti baze, jako je, ale bez omezení, N,Ndiisopropylethylamín, triethylamin, piperidin nebo hydrid sodný, za vzniku Nacylovaných nebo /V-sulfonylovaných 1,2-dihydro-4-methylchinolinových derivátů vzorce (Vlll-a) a nebo (Vlll-b).
VI
Vlll-a: R1 = C(O)Alkyl Vlll-b: R1 = S(O)2Alkyl
Příslušné /V-acylace dihydrochinolinové struktury lze nalézt v literatuře: Zh. V. Shmyreva, Kh. S. Shikhaliev a E.B. Shpanig, Izv. Vyssh. Uchebn. Zaved., Khim. Khim. Tekhnol. 31:45, 1988; Zh. V. Shmyreva, Kh. S. Shikhaliev, L.P. Zalukaev, Y.A. Ivanov, Y.S. Ryabokobylko a I.E. Pokrovskaya, Zh. Obshch. Khim. 59:1391, 1989.
1-/V-Formylace se může snadno uskutečnit tak, že se provede reakce dihydrochinolinu vzorce (VI) s kyselinou mravenčí za přítomnosti kyseliny trifluorooctové při zvýšené teplotě (viz například P. Bouyssou, C Le Goff a J. Chenault, J. Heterocycl. Chem. 29:895, 1992) nebo s ethylesterem kyseliny mravenčí za přítomnosti octanu sodného, jak bylo popsáno v literatuře, například N. Atanes, S. Perez, E. Guitan, L. Castedo a J.M. Saa, Tetrahedron, 50:11257, 1994.
- 17• · · · 9 9 · · ·
9 9 9 · ····
999 9 9 9 9 99 9 999 9 • · · 9 · β ·
999 99 99 9999 99 9
Zavedení potřebné fenylové skupiny v poloze 4 dihydrochinolinové struktury lze uskutečnit alkylaci (substituovaných) benzenových derivátů podle Friedel-Crafts sloučeninami obecného vzorce (Vlil), kde R1, R2, R3, R7 a A jsou definované výše uvedeným způsobem.
Poslední reakce se obvykle provede při zvýšených teplotách buď v čistém (substituovaném) benzenu nebo ve vhodném inertním rozpouštědle, jako je heptan nebo hexan, s (substituovaným) benzenem jako reagentem za katalýzy kyseliny lewisové (například AICI3, AÍBre, FeCL nebo SnCI4). Alkyiace s 1,2-dihydro-2,2,4trimethylchinolinony podle Friedel-Crafts jsou popsané v literatuře: B.A. Lugovik, L.G. Yudin a A.N.Kost, Dokl. Akad. Nauk SSSR. 170:340, 1966; B.A. Lugovik, L.G. Yudin, S.M. Vinogradova a A.N.Kost, Khim. Geterosikl. Soedin, 7:795, 1971.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu, kde R5 není Me a R1, R2, R3, R4, R7 a A jsou definované způsobem, uvedeným výše, reprezentované vzorcem (XII), se mohou syntetizovat z tetrahydrochinolinových ketonů vzorce (X). Tedy Wittigovou reakcí ketonu vzorce (X) s vhodným Wittigovým reagentem vzniká nenasycený derivát, reprezentovaný vzorcem (XI), který je výchozím materiálem pro FriedelCraftsovu alkylaci (substituovaného) benzenu stejným způsobem, uvedeným výše pro výrobu sloučenin s obecným strukturním vzorcem (IX).
ΧΠ
XI
- 18• ·· · # · · · · · • φ · φφ φ · φ φ · φ φ φ φ φ φ φ φ φφ φφφφφ φ · · · · ··· φφφφφ · φ ·Φ·Φ · φ ·
Výše uvedená Wittigova reakce je dobře známá odborníkovi v oboru.
Potřebný keton vzorce (X) se může vyrobit tak, že se provede reakce anilinu vzorce (II) s 3-chloro-3-methyl-1-butinem (XIII) ve směsi diethylether/voda za přítomnosti prášku mědi a triethylaminu, přičemž vznikne alkin vzorce (XIV). Halogenovodíková výměna se může provést deprotonizací sloučeniny vzorce (XIV) v inertním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, n-butyllithiem při teplotě nižší než -50°C a adicí p-toluensulfonylchloridu za vzniku chloridu obecného vzorce (XV). Nakonec se může provést cyklizace katalyzovaná kyselinou (například kyselinou sírovou) při zvýšené teplotě v rozpouštědle, jako je polyethylenglykol, za vzniku sloučenin vzorce (XVI), které se mohou acylovat nebo sulfonylovat způsobem, popsaným výše pro deriváty obecného vzorce (VI).
Výše uvedený sled reakcí je popsán v literatuře: P. Barmettler a H.-J.Hansen, Helv. Chim. Acta, 73:1515, 1990 (a reference zde citované).
Funkcionalizaci polohy 6 v tetrahydrochinolinech obecného vzorce (XII) lze provést způsobem odstranění ochrany, které jsou známé v oboru.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu, kde X = O a Y = C(O), S(O)2, NHC(O), NHC(S), OC(O) nebo vazba, reprezentované vzorcem (l-a), lze vyrobit z tetrahydrochinolinu s obsahem 6-methoxy, podle vzorce (Xll-a). Demethylace je dobře známá odborníkovi v oboru.
- 194 444· • · • 4 4
XH-a: Z = Me I-a
XVII: Z = H
V obvyklém experimentu se demethylace dosáhne tak, že se provede reakce sloučeniny vzorce (Xll-a) s BBr3 v inertním rozpouštědle, jako je, ale bez omezení, dichlormethan nebo tetrahydrofuran, při nízké teplotě za vzniku sloučenin obecného vzorce (XVII) bez ochrany. Alternativně se může demethylace provést tak, že se provede reakce sloučenin vzorce (Xli-a) s komplexem BF3Me2S při teplotě okolí v inertním rozpouštědle, jak bylo uvedeno pro demethylaci za použití BBr3.
0 I R6^^C! 0 !l R6'/V0H 0. RS'''' Cl
XVIII-a xvm-b xvm-c 0
R6\ N 0 N 0 Cl R6. Cl
xvm-d XVIII-e XVHI-f XVIH-g
Následné fukcionalizace volné skupiny OH v derivátech vzorce (XVII) jsou také
dobře známé odborníkovi v oboru a mohou se snadno provést za použití reagentů vzorce (XVIII-a-g).
Pro reagenty vzorce (XVIII), které obsahují halidy, se výše uvedená reakce obvykle provede při pokojové teplotě ve vhodném rozpouštědle, například aprotickém
-20ft· ftft ftft ft·· • ft ftft * ftftftft ft···· · · ftft ftftftft ftftftft ftftft ftftftft· ······ ftft · rozpouštědle, jako je Ν,Ν-dimethylformamid, dichlormethan nebo tetrahydrofuran, za přítomnosti baze, jako je, ale bez omezení, A/,A/-diisopropyl-ethylamin nebo hydrid sodný. Přísady, jako jsou /V,A/-dimethylaminopyridin nebo tetrabutylamoniumjodid mohou urychlit uvedenou reakci. Dále použitím isokyanátů nebo isothiokyanátu vzorce (XVIII-d) a (XVIII-e) v inertním rozpouštědle při teplotě okolí nebo zvýšených teplotách vzniknou sloučeniny vzorce (l-a), kde Y = NHC(O) a nebo NHC(S).
Sloučeniny, kde Y = C(O) se mohou také získat alternativním způsobem za použití karboxylových kyselin obecného vzorce (XVlil-b) za použití vazebného činidla, jako je O-(benzotriazol-1-yl)-A/,A/,A/',/V'-tetramethyluronium tetrafluoroborát (TBTU), O-(7azabenzotriazol-1-yl)-/V,A/,/V',A/'-tetramethyluronium hexafluorofosfát (HATU) nebo bromotripyrrolidinofosfonium hexafluorofosfát (PyBrOP) a terciární baze, například N,/V-diisopropylethylamín, v rozpouštědle, jako je /V,/\/-dimethylformamid nebo dichlormethan, při teplotě okolí nebo při zvýšené teplotě.
Sloučeniny, reprezentované vzorcem (l-b-c), kde W = R8,R9N a nebo R8O, se mohou syntetizovat tak, že se provede reakce sloučenin obecného vzorce (XVII) s chloridem kyseliny vzorce (XIX) za použití standardních podmínek.
XVII o o
XLX: 11= 1-4
I-b: W = R8,R-°N I-c: W = RSO
Alternativně se sloučeniny strukturního vzorce (l-b-c) mohou vyrobit z derivátů vzorce (XVII) a chloridu kyseliny vzorce (XIX), kde W = OEt, a následně saponifikací pomocí baze (například NaOH) a následnou kondenzací volné karboxylové kyseliny buď s aminy obecného strukturního vzorce R8,R9NH nebo alkoholy obecného strukturního
-21 ♦ 4
444 • 4 vzorce R8OH za přítomnosti vazebného činidla, jako je dříve uvedený TBTU, HATU nebo PyBrOP, a terciární baze, jako je Ν,Ν-diisopropylethylamin.
« · 4
4 4 4
4 4
4444
4
4
4 4
4 4 4 4 4 «
4
Sloučeniny, reprezentované vzorcem (l-d-e), kde V = R8,R9N a nebo R8O, se mohou získat nukleofilní substitucí halogenu, jako je Br, přítomného ve sloučeninách vzorce (XXI), aminy obecného strukturního vzorce R8,R9NH nebo alkoholy obecného strukturního vzorce R8OH. Naopak potřebný tetrahydrochinolin vzorce (XXI) se může syntetizovat ze sloučeniny vzorce (XVII) a bromoacylchloridu obecného vzorce (XX) za použití způsobů syntézy známých v oboru.
Sloučeniny, reprezentované vzorcem (l-f-g), kde U = (nesubstituovaný) heteroaromatický a nebo (substituovaný) fenyl, se může vyrobit vazebnou reakcí Suzuki (substituovaných) jodobenzoylderivátů vzorce (XXII) s kyselinami boritýmí obecného vzorce (XXlll-a-b).
I-fXXIII-a U = (subsu)heieroaroni
XXIII-b U = (subsr.krora
XXII
-22ΦΦΦ · · φ φφφφ φ φφφ φφφ φφφφ φφφφ φ φφφφ φφφ
ΦΦΦΦΦ φφφφφφ φφ φ
V obvyklém experimentu se provede reakce jodidu vzorce (XXII) s kyselinou boritou vzorce (XXIII-a-b) ve směsi rozpouštědel, jako je dimethoxyethan/ethanol, za použití fluoridu česného a katalyzátoru paládia, jako je paládiumtetrakistrifenylfosfin nebo tris(dibenzylidenaceton)dipaládium, při zvýšené teplotě za atmosféry dusíku. Přidáním trifenylfosfinu se může urychlit reakce a zlepšit výtěžek. Výše uvedená reakce je rozsáhle popsána v literatuře. Viz například: A.Suzuki, Acc. Chem. Res. 15:178, 1982; N. Miyaura, T.lshiyama, H. Sasaki, M. Ishikawa, M. Satoh a A. Suzuki,
J. Am. Chem. Soc. 111:314, 1989.
Podobně sloučeniny, reprezentované vzorcem (l-h), kde X = NH a Y je definován způsobem, uvedeným výše, se mohou syntetizovat stejnými způsoby, které byly popsány výše pro sloučeniny obecného vzorce (la-g), kde X = O.
Sloučeniny, reprezentované vzorcem (l-i-j), kde X = C(O) nebo S(O)2 a Y = NH s nebo O, se mohou získat tak, že se provede reakce odpovídajícího acyl- nebo sulfonylchíoridu vzorce (XXV) s aminy obecného strukturního vzorce R NH2 nebo alkoholy obecného strukturního vzorce RSOH stejným způsobem, který byl popsán dříve pro výrobu sloučeniin vzorce (l-a).
XXIV: Q = OH XXV: Q = C1
I-i: Y = NH I-j: Y = 0
-23·· 99 99 99 9
9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
99999 9 9 99 ·····
9 9 9 9 9 9
Potřebný acyl- nebo sulfonylchlorid vzorce (XXV) se může vyrobit z odpovídajících sloučenin vzorce (XXIV) působením například POCI3, PCI5, oxalylchloridem, fosgenem nebo SOCI2 v rozpouštědlech, jako je toluen, acetonitril nebo N,Ndimethylformamid, jako rozsáhle popsáno v literatůře. Viz například M. Bonnat, M. Bradley a J.D. Kilburn, Tetrahedron Lett. 37:5409, 1996; J.G. Montana, G.M. Buckley, N.Cooper, H.J. Dyke a L. Gowers, Bioorg. med. Chem. lett, 8:2635, 1998; J. Hayler, P.D. kane, D. LeGrand, F.Lugrin, K. Menear, R. Price, M. Allen, X. Cockcroft, J. Ambler, K. Buttler a K. Durren, Bioorg. Med. Chem. Lett. 10:1567, 2000.
Alternatvně se sloučeniny vzorce (XXIV), kde X = C(O), mohou použít přímo jako výchozí materiály pro výrobu derivátů vzorce (l-i-j) za použití vazebných činidel, které byly popsány výše.
Pro sloučeniny, reprezentované vzorcem (l-k-p), kde X = C(O) nebo S(O)2 a Y = NH nebo O a n = 1-4, se mohou použít syntézy, známé v oboru.
I-k: W=RS,R9N 1-1: W = RSO
I-m: W = R8,R9N I-n: W = R8Ó
I-o: W = RS,R9N I-p: W = R80
o
XXVI xxvn
U xxm
Tedy výroba tetrahydrochinolinů vzorce (l-k-l) se může provést kondenzací aminu nebo alkoholu, reprezentovaného vzorcem (XXVI) (Y = NH a nebo O) s chloridy obecného vzorce (XXV) za použití standardních podmínek. Podobně se mohou pro
-249 9 9 9 9 9 9· 9 • · · · 9 9 9 9 9
999 9 9 · 9 99 99··
9 · 9 9 9 9
999 99 99 9999 99 9 výrobu sloučenin vzorce (l-m-n) použít aminy nebo alkoholy vzorce (XXVII). Nakonec použití výše uvedených boritých kyselin (XXIII) umožňuje výrobu sloučenin vzorce (l-o-p) pomocí výše uvedené vazebné reakce Suzuki.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu, kde X-Y je vazba, reprezentované vzorcem (l-q) se mohou vyrobit přímo z průmyslově dostupných nebo snadno připravitelných anilinů vzorce (XXVIII) sledem reakcí Skraup acylací a Friedel-Crafts alkylací.
R6
NH,
I-q xxvm
V jiném přístupu se mohou sloučeniny, reprezentované vzorcem (l-r), kde X-Y je vazba a U = (nesubstituovaný) heteroaromatický nebo (substituovaný) fenyl, vyrobit kondenzací Suzuki a odpovídajících 6-jodo tetrahydrochinolinových derivátů vzorce (XXIX) boritými kyselinami obecného vzorce (XXIII), jako bylo uvedeno výše.
XXIII
Potřebný jodid vzorce (XXIX) se může získat z odpovídajícího aminu způsobem dobře známé Sandmeijerové reakce.
• ·· ·· 4 4 9· 4 • 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
QC 4 4 4 99 9 9999 “ t-\J “ · ··· 4 4 4 4 4 4 4 4444
4 · 4 4 444
444 44 44 4444 44 4
Některé sloučeniny podle vynálezu, které mohou být ve formě volné baze, se mohou izolovat z reakční směsi ve formě farmaceuticky přijatelné soli.
Farmaceuticky přijatelné soli se mohou také získat působením volné baze vzorce (I) s organickou nebo anorganickou kyselinou, jako je chlorovodík, bromovodík, jodovodík, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina octová, kyselina propionová, kyselina glykolová, kyselina maleinová, kyselina malonová, kyselina methansulfonová, kyselina fumarová, kyselina jantarová, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina benzoová a kyselina askorbová.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mají alespoň jeden chirální atom uhlíku a mohou se proto získat jako čisté enantiomery nebo směsi enantiomerů nebo jako směs diastereomerů. Způsoby získání čistých enantiomerů jsou dobře známé v oboru, například krystalizací solí, které se získají u opticky aktivních kyselin a racemické směsi nebo chromatograficky za použití chirálních kolon. Pro diastereomery se mohou použít kolony s přímou fází nebo reverzní fází.
Sloučeniny podle vynálezu mohou tvořit hydráty nebo solváty. Odborníkovi v oboru je známo, že nabité sloučeniny tvoří hydráty, pokud se lyofiiizují vodou nebo tvoří solváty, pokud se koncentrují v roztoku vhodným organickým roztpouštědlem. Sloučeniny podle tohoto vynálezu zahrnují hydráty nebo solváty uvedených sloučenin.
Pro selekci musejí aktivní sloučeniny, testované při 10'5M, mít aktivitu větší než 20 % maximální aktivity, když se jako reference použije FSH. Jiným kritériem může být hodnota EC50, která musí být < 10’5, výhodně < 10'7 M.
Odborník v oboru pozná, že požadované hodnoty EC50 jsou závislé na testované sloučenině. Například sloučenina s hodnotou EC5o, která je menší než 10'5 M je obecně považována za kandidáta pro výběr léku. Výhodně je tato hodnota menší než 10'7 M. Avšak sloučenina, která má vyšší hodnotu EC50, ale je selektivní na konkrétní receptor, může být dokoce lepším kandidátem.
-26• 44 44 44 4· 4 • · · · · «φ · 4 ·· • 4 · 44 4 4 4 4 4
44444 4 4 44 44444
4444 444 • 44 44 44 4444 44 4
Způsoby stanovení vazby receptoru a také testy in vitro a in vivo pro stanovení biologické aktivity gonadotropinů jsou dobře známé. Obecně se expresovaný receptor uvede v bezprostřední styk s testovanou sloučeninou a měří se vazba nebo stimulace nebo inhibice funkční reakce.
Pro měření funkční reakce se izolovaná DNA, kódující gen receptoru FSH, výhodně lidský receptor, expresuje do vhodných buněk hostitele. Touto buňkou by měla být buňka vaječníků čínského křečka, ale jiné buňky jsou také vhodné. Výhodně to jsou buňky savčího původu (Jia et al, Mol. Endocrin., 5:759-776, 1991).
Způsoby tvorby rekombinantního FSH, expresující buněčné linie, jsou dobře známé v oboru (Sambrook et al., Molecular Cloning: laboratorní manuál, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, poslední edice). Exprese receptoru se dosáhne expresí DNA, kódující požadovaný protein. Techniky, zaměřené na mutagenezi, ligací dalších sekvencí, PCR a kostrukce vhodných systémů exprese, jsou všechny dobře známé v oboru. Části nebo celek DNA, kódující požadovaný protein lze konstruovat synteticky za použití standardních technik pevné fáze, výhodně začlenit místa omezení pro snadnou ligaci. Vhodné kontrolní prvky transkripce a translace obsažené kódující sekvence se mohou poskytnout kódujícím sekvencím DNA. Jak je dobře známo, jsou nyní dostupné systémy exprese, které jsou kompatibilní s velkým množstvím hostitelů, zahrnující prokaryotní hostitele, jako je bakterie, a eukaryotní hostitele, jako jsou kvasinky, rostlinné buňky, hmyzí buňky, savčí buňky, ptačí buňky a podobně.
Buňky, které expresují receptor, se potom uvedou v bezprostřední styk s testovanou sloučeninou, přičemž se sleduje vazba nebo stimulace nebo inhibice nebo funkční reakce.
Alternativně izolované membránové buňky, obsahující expresovaný receptor, se mohou použít pro měření vazby sloučeniny.
-27• ·· φφ φφ ·· φ φφφφ φφφφ φφφ φφφ φφ φ φφφφ φ φφφ φ · φ φφφφ φφφφ φ φφφφ φφφ φφφ φφ φφ φφφφ Φ· ·
Pro měření vazby se mohou použít radioaktivně značené nebo fluoroscenčně značené sloučeniny. Jako referenční sloučenina se může použít lidský rekombinantní FSH. Alternativně se mohou také provést srovnávací vazebné testy.
Další test umožňuje sledování sloučenin jako agonistů receptoru FSH stanovením stimulace receptoru, zprostředkované akumulací cAMP. Proto tento způsob umožňuje expresi receptoru na povrchu buňky hostitele a vystavuje buňku působení testované sloučeniny. Množství cAMP se potom měří. Hladina cAMP se bude snižovat nebo zvyšovat v závislosti na inhibičním nebo stimulačním účinku testované sloučeniny, která se váže na receptor.
Navíc kromě přímého měření například hladin cAMP v exponované buňce, se mohou použít buněčné linie, které se kromě transfekce s DNA kódující receptor, také transfektují s druhou DNA, kódující reportérový gen, jehož exprese odpovídá hladině cAMP. Tyto reportérové geny mohou být índukovatelné cAMP nebo mohou být vytvořeny tak, že se napojí na nové reakční prvky cAMP. Obecně se může exprese reportérového genu řídit kterýmkoliv reakční prvkem, který reaguje na změnu hladin cAMP. Vhodné reportérové geny jsou například LacZ, alkalická fosfatáza, lucifráza světlušek a zelený fluorescenční protein. Principy těchto transaktivačních testů jsou dobře známé v oboru a jsou popsané například v Stratowa, Ch., Himmler, A. A Czernilofsky, A.P., (1995) Curr. Opin.Biotechnol. 6:574.
Předkládaný vynález se také týká farmaceutického prostředku, který obsahuje tetrahydrochinolinový derivát nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, který má obecný vzorec (I), ve směsi s farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami a případně jinými terapeutickými činidly. Pomocné látky musejí být „přijatelné“ ve smyslu, že jsou kompatibilní s ostatními složkami prostředku a napůsobí potíže příjemci. Farmaceutické prostředky mohou také obsahovat tetrahydrochinolinové deriváty:
1-acetyl-6-benzoylamino-4-(4-methylfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin,
0 • 00 • ··· • 0
-28• 00 · 0 0 · 0 • · · · · · • ··· 0 0 0 · • 0 · · ·
000 00 0· ·· ··
-acetyl-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4,6-tetramethylchinolin,
1-acetyl-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4,6,8-pentamethylchinolin,
1-acetyl-6-methoxy-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin,
1-acetyl-6-trifluoroacetylamino-4-(4-methylfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin,
1-acetyl-6-trifluoroacetylamino-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin,
-acetyl-4-(4-chlorofenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4,6-tetramethylchinolin a 1-acetyl-4-(4-bromofenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4,6-tetramethylchinolin.
Prostředky zahrnují například prostředky, vhodné pro orální, podjazykové, podkožní, nitrožilní, nitrosvalové, lokální nebo rektální podávání a podobně, vše v jednotkových dávkových formách pro podávání.
Pro orální podávání se může aktivní složka prezentovat ve formě jednotlivých jednotek, jako jsou tablety, kapsle, prášky, granuláty, roztoky, suspenze a podobně.
Pro parenterální podávání se mohou farmaceutické prostředky podle vynálezu prezentovat v jednotkové dávce nebo v multidávkových zásobnících, například injekční kapaliny v předem stanovených množstvích, například v utěsněných lahvičkách a ampulích, a mohou se také skladovat v suchém vymrazeném stavu (lyofilizované), vyžadující pouze přidání sterilního kapalného nosiče, například vody, před použitím.
Účinná látka, smíchaná s farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami, popsanými například ve standardní referenci, Gennaro A.R. at al., Remington: The science a Practice of Pharmacy (20. edice, Lippincott Williams & Wilkins, 2000, viz zvláště část 5: Pharmaceutical Manufacturing), se může lisovat do pevných dávkových formem, jako jsou pilulky, tablety, nebo zpracovat do kapslí nebo čípků. Pomocí farmaceuticky přijatelných kapalin lze účinnou látku aplikovat jako kapalný
-29prostředek, například jako injekční přípravek, ve formě roztoku, suspenze, emulze nebo jako sprej, například nosní sprej.
·« Φ » Φ Φ · · · • · · ·· · ΦΦΦΦ • ΦΦΦΦΦ · Φ ΦΦ ΦΦΦΦΦ φ ΦΦΦΦ ΦΦΦ φφφ φφ ΦΦ ΦΦΦΦ ΦΦ Φ
Pro zhotovení pevných dávkových forem se používajíí přísady, jako jsou plniva, koloranty, polymerní pojivá a podobně. Obecně se může použít kterákoliv farmaceuticky přijatelná přísada, která nekříží funkci aktivních sloučenin. Vhodné nosiče, s kterými se aktivní látka podle vynálezu může podávat jako pevný prostředek, zahrnují laktózu, škrob, celulózové deriváty a podobně, nebo jejich směsi, používané ve vhodných množstvích. Pro parenterální podávání se mohou použít vodné suspenze, izotonické solné roztoky a sterilní injekční roztoky, obsahující farmaceuticky přijatelné disperzní činidla a/nebo zvlhčovadla, jako je propylenglykol nebo butylenglykol.
Vynález dále zahrnuje výše uvedený farmaceutický prostředek v kombinaci s vhodným obalovým materiálem, přičemž uvedený obalový materiál zahrnuje návod k použití prostředku pro výše uvedenou aplikaci.
Tetrahydrochinolinové deriváty podle vynálezu se mohou také podávat ve formě implantovatého farmaceutického zařízení, sestávajícího z jádra aktivního materiálu, uzavřeného membránou, která reguluje rychlost uvolňování. Tyto implantáty se aplikují podkožně nebo místně a uvolňují aktivní složku přibližně konstantní rychlostí po relativně dlouhou dobu, například týdny nebo roky. Způsoby výroby implantovatelných farmaceutických zařízení jako takových jsou známé v oboru, jsou například popsané v evropské přihlášce 0,303,306 (AKZO Nobel N.V.).
Přesná dávka a režim podávání aktivní složky nebo jejího farmaceutického prostředku bude nutně záviset na terapeutickém účinku, který se má dosáhnout (léčba neplodnosti; kontracepce) a může se měnit s konkrétní sloučeninou, způsobem podávání a s věkem a stavem jednotlivce, kterému se má léčivo podávat.
• · · • *
-30·· · Μ • · · · · ·· · · • · · ·· « ····
999 9 9 9 9999 9999 • · · · · 9 9 9
99 9 9 9 9 99 99 9 9 9·
Obecně parenterální podávání vyžaduje nižší dávky než jiné způsoby podávání, které jsou více závislé na absorpci. Avšak dávka pro lidi výhodně obsahuje 0,000125 mg na kg tělesné hmotnosti. Požadovaná dávka se může prezentovat jako jedna dávka nebo jako více poddávek, podávaných ve vhodných intervalech během dne, nebo v případě ženských příjemců jako dávky, které se mají podávat ve vhodných denních intervalech během menstruačního cyklu. Dávka a také režim podávání se může lišit mezi ženskými a mužskými příjemci.
Proto se sloučeniny podle vynálezu mohou použít při léčbě.
Další aspekt podle vynálezu spočívá v použití tetrahydrochinolinového derivátu, který má obecný vzorec (I), pro výrobu léčiva pro léčbu poruch spojených s receptorem FSH, výhodně pro regulaci plodnosti, výhodněji pro léčbu neplodnosti nebo prevence plodnosti. Sloučeniny podle vynálezu se mohou také použít pro léčbu hormonálně závislých poruch, jako je rakovina prsu, prostaty a endometrióza.
Vynález je objasněn následujícími příklady.
9
9 9
9 9 9
9 9999
9 9
9
-31 99 • · ·
9 9 ··· · 9 '9 9 • 9«
99 • 9 9 • 9
9 9
9
9999
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
1-Acetvl-6-(terc.-butoxvkarbonvl)amino-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahvdro-2,2,4-trimethvlchinolin (a). G-íterc.-ButoxvkarbonvOamino-l^-dihydro^^A-trimethvIchinolin
Směs N-Boc-1,4-fenylendiaminu (5,0 g) a jódu (1,3 g) v mesityloxidu (25 ml) se míchala 2 hodiny při teplotě 100 °C. Reakční směs se zkoncentrovala ve vakuu a zbytek se chromatografoval na AI2O3 (Alumina B, act. III) ve směsi heptan/ dichlormethan = 8/2 jako eluentu.
Výtěžek: 2,9 g
MS-ESI: [M+H]+ = 289,2 (b). 1-Acetyl-6-(terc.-butoxvkarbonyl)amino-1,2-dihydro-212,4-trimethvlchinolin
Acetylchlorid (11,1 ml) a acetanhydrid (11,1 ml) se po kapkách přidávaly do roztoku 6-(terc.-butoxykarbonyl)amino-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolinu (8,5 g) v pyridinu (22 ml) a dichlormethanu (212 ml). Po míchání 18 hodin se reakční směs promyla 2M HCI a vodou. Organická vrstva se sušila (MgSO4), filtrovala a koncentrovala ve vakuu. Zbytek se chromatografoval na silikagelu ve směsi heptan/ethylacetát = 8/2 (obj/obj) jako eluentu.
Výtěžek: 6,7 g
MS-ESI: [M+H]+ = 331,2 (c). 1-Acetvl-6-amino-4-fenvl-1,2,3,4-tetrahvdro-2,2,4-trimethylchinolin
Směs 1-acetyl-6-(te/'c.-butoxykarbonyl)amino-2,2,4-trimethyl-1,2-dihydrochinolinu (2,4 g) a AICI3 (9,5 g) v benzenu (150 ml) se míchala 1 hodinu při teplotě 70 °C.
-32• · · · 9 9 9 9 9 9 • 999 9 9 9 9999 999
9 9 9 9 9 9 9
999 99 99 9999 99 9
Reakční směs se ochladila (0°C) a prudce schladila vodou a navíc se přidal 2M NaOH. Organická vrstva se oddělila, sušila nad MgSO4, zfiltrovala a koncentrovala ve vakuu. Zbytek se chromatografoval na silikagelu ve směsi heptan/ethylacetát = 8/2 (obj/obj) jako eluentu.
Výtěžek: 1,6 g
MS-ESI: [M+Hf = 309,2 (d). 1-Acetvl-6-(terc.-butoxvkarbonyl)amino-4-fenvl-1,2,3,4-tetrahvdro-2,2,4trimethylchinolin
Směs 1-acetyl-6-amino-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolinu (20 mg), (Boc)2O (30 mg) a Ν,Ν-diisopropylethylaminu (20 μΙ) v tetrahydrofuranu (4 ml) se míchala 18 hodin při teplotě 60 °C. Reakční směs se koncentrovala ve vakuu a zbytek se chromatografoval na silikagelu ve směsi dichlormethan/methanol = 1/0 => 95/5 (obj/obj) jako eluentu.
Výtěžek: 8 mg
MS-ESI: [M+Hf = 409,2
Příklad 2
6-Amino-1-butvrvl-4-fenvl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin (a). 6-(terc.-Butoxvkarbonvl)amino-1-butvrvl-1,2-dihvdro-2,2,4-trimethylchinolin
Butyrylchlorid (185 I) se po kapkách přidal do roztoku 6-(terc.-butoxykarbonyl)amino1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolinu (50 mg) a katalytického množství N,N-dimethylaminopyridinu v pyridinu (4 ml). Po míchání 18 hodin se reakční směs koncentrovala ve vakuu. Zbytek se rozpustil v ethylacetátu a promyl vodou. Organická vrstva se oddělila, sušila (MgSO4) a koncentrovala ve vakuu. Zbytek se chromatografoval na silikagelu ve směsi heptan/ethylacetát = 1/0 => 7/3 (obj/obj) jako eluentu.
Výtěžek: 47 mg
MS-ESI: [M+Hf = 359,4
-33(b). 6-Amino-1-butyryl-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahvdro-2,2,4-trimethvlchinolin
Směs 1 -butyryl-6-(terc.-butoxykarbonyl)amino-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolinu (47 mg) a AICI3 (52 mg) v benzenu (2 ml) se míchala 6 hodin při teplotě 60 °C. Reakční směs se ochladila (0°C) a prudce schladila vodou a navíc se přidal roztok 2M NaOH. Organická vrstva se oddělila, sušila nad MgSO4 a koncentrovala ve vakuu. Zbytek se čistil preparativnl HPLC.
Výtěžek: 10 mg
MS-ESI: [M+H]+ = 337,2; HPLC: Rt = 6,97 min. (způsob 1)
Příklad 3
1-Acetvl-6-amino-4-(4-chlorofenvl)-1,2,3,4-tetrahvdro-2,2,4-trimethylchinolin
Směs 1 -acetyl-6-(terc.-butoxykarbonyi)amino-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyIchinoiinu (25 mg) a AICI3 (35 mg) v chlorobenzenu (2 ml) se míchala 1 hodinu. Reakční směs se prudce schladila vodou a navíc se přidal roztok 2M NaOH a ethylacetát. Organická vrstva se oddělila, sušila nad MgSO4 a koncentrovala ve vakuu.
Výtěžek: 20 mg
MS-ESI: [M+Hf = 343,4; HPLC: Rt = 6,16 min. (způsob 1)
Příklad 4
1-Acetvl-6-amino-4-(4-fluorofenvl)-1,2,3,4-tetrahvdro-2,2,4-trimethylchinolin
Friedel-Crafts alkylace fluorobenzenu (2 ml) s 1-acetyl-6-(terc.-butoxykarbonyl)amino-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolinem (25 mg) za přítomnosti AICI3 (35 mg) se provedla způsobem popsaným v příkladu 3.
Výtěžek: 15 mg
MS-ESI: [M+Hf = 327,4; HPLC: Rt = 5,63 min. (způsob 1)
- 34Příklad 5
1-Acetyl-6-amino-1,2,3,4-tetrahydro-4-(4-tolovl)-2,2,4-trimethylchinolin
Friedel-Crafts alkylace toluenu (2 ml) s 1-acetyl-6-(terc.-butoxykarbonyl)amino-1,2dihydro-2,2,4-trimethylchinolinem (25 mg) za přítomnosti AICI3 (35 mg) se provedla způsobem, popsaným v příkladu 3.
Výtěžek: 22 mg
MS-ESI: [M+H]+= 323,2
Příklad 6
1-Acetvl-6-(4-chlorobenzovl)amino-4-fenvl-1,2,3,4-tetrahvdro-2,2,4-trimethylchinolin
Směs 1-acetyl-6-amino-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolinu (10 mg), 4-chlorobenzoylchloridu (11 mg) a N,N-diisopropylethylaminu (22 μΙ) v tetrahydrofuranu (1 ml) se míchala 18 hodin. Reakční směs se koncentrovala ve vakuu, zbytek se rozpustil v ethylacetátu a promyl 0,5 M HCl, vodou, 5% vodným roztokem NaHCO3, vodou a solným roztokem. Organická vrstva se oddělila, sušila (MgSO4) a koncentrovala ve vakuu. Zbytek se chromatografoval na silikagelu ve směsi heptan/ethylacetát = 1/0 => 0/1 (obj/obj) jako eluentu.
Výtěžek: 9,5 mg
MS-ESI: [M+H]+ = 447,4; HPLC: Rt = 10,87 min. (způsob 1)
Příklad 7
1-Acetvl-6-benzovlamino-4-fenvl-1,2,3,4-tetrahvdro-2,2,4-trimethylchinolin
Acylace 1-acetyl-6-amino-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolinu (10 mg) s benzoylchloridem (9,1 mg) a Ν,Ν-diisopropylethylaminem (22 μΙ) v tetrahydrofuranu (1 ml) se provedla způsobem, popsaným v příkladu 6.
Výtěžek: 1,2 mg
MS-ESI: [M+H]+ = 413,4; HPLC: Rt = 10,01 min. (způsob 1)
-359 · · 9 · ·
Příklad 8
1-Acetvl-4-fenvl-1,2,3,4.tetrahvdro-6-(4-ítrifluoromethvHbenzoyl)amíno-2,2,4trimethychinolin
Acylace 1-acetyl-6-amino-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolinu (10 mg) s 4-trifluoromethylbenzoylchloridem (14 mg) a N,N-diisopropylethylaminem (22 μί) v tetrahydrofuranu (1 ml) se provedla způsobem, popsaným v příkladu 6.
Výtěžek: 8,9 mg
MS-ESI: [M+H]+ = 481,4; HPLC: Rt = 10,76 min. (způsob 1)
Příklad 9
1-Acetvl-6-(4-nitrobenzovl)amino-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahvdro-2,2,4-trimethylchinolin
Acylace 1-acetyl-6-amino-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchínolinu (10 mg) s 4-nitrobenzoylchloridem (12 mg) a N,N-diisopropylethylaminem (22 μί) v tetrahydrofuranu (1 ml) se provedla způsobem, popsaným v příkladu 6.
Výtěžek: 8,2 mg
MS-ESI: [M+H]+ = 458,4; HPLC: Rt = 10,02 min. (způsob 1)
Příklad 10
1-Acetvl-4-fenvl-6-(4-n-propylbenzovl)amino-1,2,3,4-tetrahvdro-2,2,4-trimethylchinolin
Acylace 1-acetyl-6-amino-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolinu (10 mg) s 4-n-propylbenzoylchloridem (12 mg) a N,N-diisopropylethylaminem (22 μί) v tetrahydrofuranu (1 ml) se provedla způsobem, popsaným v příkladu 6.
Výtěžek: 6,7 mg
MS-ESI: [M+H]+ = 455,4; HPLC: Rt= 11,19 min. (způsob 1)
-364 4 9
• · 4 4 · ·
Příklad 11
1-Acetvl-6-(3-bromo-2,6-dimethoxvbenzovl)amino-4-fenvl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4trimethylchinolin
Směs 1-acetyl-6-amino-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolinu (25 mg), kyseliny 3-bromo-2,6-dimethoxybenzoové (23 mg), O-(7-azabenzotriazol-1-yl)Ν,Ν.Ν',Ν'-tetramethyluronium hexafluorofosfátu (HATU) (68 mg) a N,N-diisopropylethylaminu (32 μΙ) v dichlormethanu (4 ml) s míchala 18 hodin. Reakční směs se koncentrovala ve vakuu, zbytek se rozpustil v ethylacetátu a promyl 0,5 M HCl, vodou, 5% vodným roztokem NaHCC>3, vodou a solným roztokem. Organická vrstva se sušila (MgSO4) a koncentrovala ve vakuu. Zbytek se chromatografoval na silikagelu ve směsi heptan/ethylacetát = 1/0 => 0/1 (obj/obj) jako eluentu.
Výtěžek: 28 mg
MS-ESI: [M+Hf = 551,4; HPLC: Rt = 3,75 min. (způsob 2)
Příklad 12
1-Acetyl-4-fenyl-6-(4-fenylbenzoyl)amino-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin
Acylace 1-acetyl-6-amino-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolinu (11 mg) s 4-bifenylkarbonylchloridem (16 mg) a N,N-diisopropylethylaminem (22 μΙ) v tetrahydrofuranu (1 ml) se provedla způsobem, popsaným v příkladu 6.
Výtěžek: 1.0 mg
MS-ESI: [M+H]+ = 489,4; HPLC: Rt= 11,62 min. (způsob 1)
-37·* ·· ·· ·· · • · · * « · · · • · · · · · é · » · · · · « · · · · · « •· ♦· » · · » ·· »
Příklad 13
1-Acetvl-6-(4-f4-chlorofenvl1benzovl)amino-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin (a). 1-Acetvl-6-(4-iodobenzoyl)amino-4-fenvl-1,2,3,4-tetrahvdro-212,4-trimethvlchinolin
Směs 1-acetyl-6-amino-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolinu (300 mg), 4-jodobenzoylchloridu (520 mg) a katalytického množství N,N-dimethylaminopyridinu v pyridinu (4 ml) se míchala 18 hodin. Reakční směs se koncentrovala ve vakuu, zbytek se rozpustil v ethylacetátu a promyl nasyceným vodným roztokem NaHCC>3, vodou a solným roztokem. Organická vrstva se sušila (MgSO4) a koncentrovala ve vakuu.
Výtěžek: 460 mg
MS-ESI: [M+H]+ = 539,4; HPLC: Rt = 10,98 min. (způsob 1) (b). 1-Acetvl-6-(4-í4-chlorofenyl1benzovl)amino-4-fenvl-1l2,3,4-tetrahvdro-2,2,4trimethylchinolin
Směs 1 -acetyl-6-(4-jodobenzoyl)amino-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolinu (25 mg), kyseliny 4-chlorobenzenborité (22 mg), fluoridu česného (14 mg), trifenylfosfinu (5,0 mg) a tris(dibenzylidenaceton)dípaládia (0) (4,3 mg) ve směsi dimethoxyethan/ethanol 4:1 (5 ml) se míchala 15 minut, zatímco dusík probublával roztokem. Po 3 hodinách při teplotě 80 °C se reakční směs koncentrovala ve vakuu, zbytek se rozpustil v ethylacetátu a promyl 0,5 M HCI, vodou, 5% vodným roztokem NaHCOs, vodou a solným roztokem. Organická vrstva se sušila (MgSO4) a koncentrovala ve vakuu. Zbytek se chromatografoval na silikagelu ve směsi heptan/ ethylacetát = 1/0 => 0/1 (obj/obj) jako eluentu.
Výtěžek: 16 mg
MS-ESI: [M+H]+ = 523,4; HPLC: Rt = 4,40 min. (způsob 2)
-38• · · φ
Příklad 14
1-Acetvl-4-fenvl-6-(4-[3-pvridvnbenzovl)amino-1,2,3,4-tetrahydro-2l2,4-trimethvlchinolin
Suzuki příčná vazba 1-acetyl-6-(4-jodobenzoyl)amino-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro2,2,4-trimethylchinolinu (25 mg), 1,3-propandiol cyklického esteru kyseliny pyridin-3borité (23 mg) fluoridu česného (14 mg), trifenylfosfinu (5,0 mg) a tris(dibenzylidenaceton)dipaládia(O) (4,3 mg) ve směsi dimethoxyethan/ethanol 4:1 (obj/obj) (5 ml) se provedla způsobem, popsaným v příkladu 13.
Výtěžek: 17 mg
MS-ESI: [M+H]+= 490,4; HPLC: Rt = 7,11 min. (způsob 1)
Příklad 15
1-Acetvl-4-fenvl-6-(2-fenyl-5-methoxvbenzovl)amino-1,2,3,4-tetrahvdro-2l2,4trimethylchinolin (a). 1-Acetvl-6-(2-bromo-5-methoxvbenzoyl)amino-4-fenvl-1,2,3,4-tetrahvdro2,2,4-trimethylchinolin
Kondenzace 1 -acetyl-6-amino-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolinu (25 mg) s kyselinou 2 bromo-5-methoxybenzoovou (21 mg) za působení HATU (68 mg) a N,N-diisopropylethylaminu (32 μΙ) v dichlormethanu (4 ml) se provedla způsobem, popsaným v příkladu 11.
Výtěžek: 31 mg
MS-ESI: [M+H]+ = 521,4; HPLC: Rt = 3,74 min. (způsob 2)
(b). 1-Acetvl-4-fenvl-6-(2-fenvl-5-methoxvbenzovl)amino-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4trimethylchinolin
Suzuki příčná vazba 1-acetyl-4-fenyl-6-(2-bromo-5-methoxybenzoyl)amino-1,2,3,4tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolinu (30 mg), kyseliny benzenborité (25 mg), fluoridu česného (21 mg), trifenylfosfinu (7,0 mg) a tris(dibenzilidenaceton)dipaladia(0) (6,0 mg) ve směsi dimethoxyethan/ethanol 4:1 (obj/obj) (5 ml) se provedla způsobem, popsaným v příkladu 13.
Výtěžek: 23 mg
MS-ESI: [M+H]+ = 519,4; HPLC: Rt = 10,87 min. (způsob 1)
Příklad 16
1-Acetvl-4-fenvl-6-(2-fenvl-3-methvlbenzovl)amino-1,2,3,4-tetrahvdro-2,2,4-trimethylchinolin (a). 1-Acetvl-4-fenvl-6-(2-bromo-3-methvlbenzovl)amino-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4trimethylchinolin
Kondenzace 1 -acetyl-6-amino-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolinu (25 mg) s kyselinou 2-bromo-3-methylbenzoovou (19 mg) za působení HATU (68 mg) a N,N-diisopropylethylaminu (32 μΙ) v dichloromethanu (4 ml) se provedla způsobem, popsaným v příkladu 11.
Výtěžek: 16,3 mg
MS-ESI: [M+Hf = 505,2; HPLC: Rt = 3,80 min. (způsob 2) (b). 1-Acetvl-4-fenvl-6-(2-fenvl-3-methylbenzoyl)amino-1,2,3,4-tetrahvdro-2,2,4trimethylchinolin
Suzuki příčná vazba 1-acetyl-4-fenyl-6-(2-bromo-3-methylbenzoyl)amino-1,2,3,4tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolinu (16 mg), kyseliny benzenborité (25 mg), fluoridu česného (21 mg), trifenylfosfinu (7,0 mg) a tris(dibenzylidenaceton)dipaladia (0)
-404 4 · 4 Φ · φ φ « ••••4 · Φ Φ φ φ φ φ φ • · · 4 4 φ φ
4Φ ΦΦ Φ φ φ φ φφ φ (6,0 mg) ve směsi dimethoxyethan/ethanol 4:1 (obj/obj) (5 ml) se provedla způsobem, popsaným v příkladu 13.
Výtěžek: 4,9 mg
MS-ESI: [M+Hf = 503,3; HPLC: Rt = 4,61 min (způsob 2)
Příklad 17
1-Acetvl-4-fenvl-1l2,3,4-tetrahvdro-6-(toluensuifonvl)amino-2,2,4-trimethylchinolin
Sulfonace 1-acetyl-6-amino-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolinu (10 mg) s toluensulfonylchloridem (12 mg) a N,N-diisopropylethylaminem (22 μί) v tetrahydrofuranu (25 ml) se provedla způsobem acylace, popsaným v příkladu 6.
Výtěžek: 9,8 mg
MS-ESI: [M+Hf = 463,4; HPLC: Rt = 9,49 min. (způsob 1)
Příklad 18
1-Acetvl-4-fenvl-6-(fenvlaminokarbonvl)amino-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin
Směs 1-acetyl-6-amino-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolinu (10 mg), fenylisokyanátu (8,0 mg) a N,N-diisopropylethylaminu (22 μΙ) v tetrahydrofuranu (1 ml) se míchala 18 hodin. Reakční směs se zkoncentrovala ve vakuu, zbytek se rozpustil v ethylacetátu a promyl 0,5 M HCl, vodou, 5% vodným roztokem NaHCO3, vodou a solným roztokem. Organická vrstva se sušila (MgSO4) a zkoncentrovala ve vakuu. Zbytek se chromatografoval na silkagelu ve směsi heptan/ethylacetát = 1/0 => 0/1 (obj/obj) jako eluentu.
Výtěžek: 3,8 mg
MS-ESI: [M+H]+ = 428,4; HPLC: Rt = 10,39 min. (způsob 1)
• · · 4 4 4 • 4 4 • 4 4 · • 4 4 4 4 4 4
4 • 4 4 4 4 • · * 4 · ·
4 4 • 4 4 4 4
• 44 4 4 4 · 444· 4 4 •
Příklad 19
1-Acetvl-6-(řerc.-butvlaminothiokarbonvl)amino-4-fenvl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4trimethylchinolin
Vytvoření močoviny z 1-acetyl-6-amino-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethyl chinolinu (10 mg) s terc.-butyl isothiokyanátem (7,5 mg) a N,N-diisopropyl-ethylaminem (22 μΙ) v tetrahydrofuranu (1 ml) se provedlo způsobem, popsaným v příkladu 18.
Výtěžek: 0,50 mg
MS-ESI: [M+Hf = 424,4; HPLC: Rt = 5,90 min. (způsob 1)
Příklad 20
1-Acetvl-6-(4-terc.-butvlbenzvl)amino-4-fenvl-1,2,3,4-tetrahvdro-2,2.4-trimethylchinolin.kyselina trifluoroctová
Směs 1-acetyl-6-amino-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolinu (10 mg), 4(terc.-butyl)benzylchloridu (6,5 mg) a N,N-diisopropylethylaminu (10 μΙ) v tetrahydrofuranu (1 ml) se míchala 18 hodin při teplotě 50 °C. Reakční směs se zkoncentrovala ve vakuu, zbytek se rozpustil v ethylacetátu a promyl 0,5M HCI, vodou, 5% vodným roztokem NaHCO3, vodou a solným roztokem. Organická vrstva se sušila (MgSO4) a zkoncentrovala ve vakuu. Zbytek se chromatografoval na silikagelu ve směsi heptan/ethylacetát = 1 /0 0/1 (obj/obj) jako eluentu.
Výtěžek: 3,1 mg
MS-ESI: [M+H]+ = 455,4; HPLC: Rt = 10,00 min. (způsob 1)
-42• ·· ·» Φ· φφφ φ · · · · φ φ φ φ · φ φφφ «φ · φφφφ • ΦΦΦΦΦ · 4 φφ φφφφ
ΦΦΦΦ Φφφ ··· * ♦ ·· ΦΦΦΦ φφ φ
Příklad 21
1-Aceťvl-4-fenvl-6-(3-fenvlpropionyl)amino-1,2,3,4-tetrahvdro-2,2,4-trimethylchinolin
Acylace 1-acetyl-6-amino-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolinu (10 mg) s 3-fenylpropionylchloridem (11 mg) a N,N-diisopropylethylaminem (22 μΙ) v tetrahydrofuranu (1 ml) se provedla způsobem, popsaným v příkladu 6.
Výtěžek: 1,2 mg
MS-ESI: [M+H]+ = 441,4; HPLC: Rt = 10,25 min. (způsob 1)
Příklad 22
1-Acetyl-6-(2-furoyl)amino-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethvlchinolin
Acylace 1-acetyl-6-amino-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolinu (10 mg) s 2-furoylchloridem (8,5 mg) a N,N-diisopropyiethylaminem (22 μΙ) v tetrahydrofuranu (1 ml) se provedla způsobem, popsaným v příkladu 6.
Výtěžek: 7,7 mg
MS-ESi: [M+Hf = 403,4; HPLC: Rt = 8,91 min. (způsob 1)
Příklad 23
1-Acetvl-6-(isovalervl)amíno-4-fenvl-1,2,3,4-tetrahvdro-2,2,4-trimethylchinolin
Acylace 1-acetyl-6-amino-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolinu (10 mg) s isovalerylchloridem (7,8 mg) a N,N-diisopropylethylaminem (22 μΙ) v tetrahydrofuranu (1 ml) se provedla způsobem, popsaným v příkladu 6.
Výtěžek: 5,3 mg
MS-ESI: [M+H]+ = 393,4; HPLC: Rt = 9,35 min. (způsob 1)
1
111
-43♦ ♦· ·· <»·
1 1 1 » · * • · · 19 1 • 11111 9 1 • 1111
91 19 19 119 1
Příklad 24
1-Acetvl-6-(3-íadamantan-1-vnpropionyl)amino-4-fenvl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4trimethylchinolin
Kondenzace 1-acetyl-6-amino-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolinii (10 mg) s kyselinou 3-(adamantan-1-yl)propionovou (10 mg) za působění HATU (25 mg) a N,N-diisopropylethylaminu (22 μΙ) v dichlormethanu (1 ml) se provedla způsobem, popsaným v příkladu 11.
Výtěžek: 6,7 mg
MS-ESI: [M+H]+ = 499,4; HPLC: Rt = 12,43 min. (způsob 1)
Příklad 25
1-Acetvl-6-(ethvlmalonvl)amino-4-fenvl-1,2,3,4-tetrahvdro-2,2,4-trimethylchinolin
Acylace 1-acetyl-6-amino-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolinu (150 mg) s ethylmalonylchloridem (147 mg) a N,N-diisopropylethylaminem (314 μΙ) v tetrahydrofuranu (8 ml) se provedla způsobem, popsaným v příkladu 6.
Výtěžek: 163 mg
MS-ESI: [M+H]+ = 423,2; HPLC: Rt = 8,48 min. (způsob 1)
Příklad 26
1-Acetvl-6-([4-methoxvbenzvlaminolkarbonvlmethylkarbonyl)amino-4-fenvl-1,2,3,4tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin (a). 1-Acetvl-6-(hvdroxvkarbonylmethvlkarbonvl)amino-4-fenvl-1,2,3,4-tetrahydro2,2,4-trimethylchinolin
Roztok 2M NaOH se po kapkách přidával do míchaného roztoku 1-acetyl-6(ethylmalonyl)amino-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trímethylchínolinu (161 mg) ve směsi dioxan/voda 4:1 (obj/obj) (12 ml), dokud hodnota pH nebyla 14. Po míchání
4
4 4
444
-444 44 44 4« ··
444 4 4 4 · 4 4
4 4 4 4 4 4
444«« 4 4 4« • 4 4 4 « « « 4· «4 «4 4444 44
3,5 hodiny se reakční směs nalila do vody a extrahovala ethylacetátem při hodnotě pH 2. Organická vrstva se promyla vodou a solným roztokem, sušila (MgSO4) a koncentrovala ve vakuu.
Výtěžek: 163 mg
MS-ESI: [M+Hf = 395,2; HPLC: Rt = 7,43 min. (způsob 1) (b). 1-Acetvl-6-(r4-methoxvbenzylamino]karbonvlmethvlkarbonyl)amino-4-fenvl1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin
Kondenzace 4-methoxybenzylaminu (5,2 mg) s 1-acetyl-6-(hydroxykarbonylmethylkarbonyl)amino-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolinu (10 mg) za působení HATU (19 mg) a N,N-diisopropylethylaminu (16 μΙ) v tetrahydrofuranu (2 ml) se provedla způsobem, popsaným v příkladu 11.
Výtěžek: 7,3 mg
MS-ESI: [M+H]+ = 514,4; HPLC: Rt = 8,80 min. (způsob 1)
MS-ESI:
Příklad 27
1-Acetvl-6-(fethoxvkarbonvlmethvlamino1karbonvlmethvlkarbonyl)amino-4-fenvll.ž.SAtetrahvdro-ž.žAtrímethylchinolin
Kondenzace glycinethylesteru.HCI (5,3 mg) s 1-acetyl-6-(hydroxykarbonylmethylkarbonyl)amino-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolinu (10 mg) za působení HATU (19 mg) a N,N-diisopropylethylaminu (16 μΙ) v tetrahydrofuranu (2 ml) se provedla způsobem, popsaným v příkladu 11.
Výtěžek: 4,6 mg [M+H]+ = 480,6; HPLC: Rt = 7,94 min. (způsob 1)
-45• ·· ·· 9 9 99 *
9 9 9 9 9 9 9 9 9
99999 9 9 · « 9 999
9 9 9 9 9 9 9
99 99 99 999» 99 9
Příklad 28
1-Acetvl-6-(fN-ethvl-N-benzvlamino1karbonvlmethvlkarbonyl)amino-4-fenvl-1,2,3,4tetrahydro-2,2,4-trimethvlchinolin
Kondenzace N-ethylbenzylaminu (5,2 mg) s 1-acetyl-6-(hydroxykarbonylmethylkarbonyl)amino-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolinem (10 mg) za působení HATU (19 mg) a N,N-diisopropylethylaminu (16 μί) v tetrahydrofuranu (2 ml) se provedla způsobem, popsaným v příkladu 11.
Výtěžek: 7,3 mg
MS-ESI: [M+H]+ = 512,6; HPLC: Rt = 9,36 min. (způsob 1)
Příklad 29
1-Acetvl-6-(f2,4-difluorobenzvlamino]methylkarbonvl)amino-4-fenvl-1,2,3,4tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin (a). 1-Acetyl-6-(bromoacetvl)amino-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin
Acylace 1-acetyl-6-amino-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolinu (130 mg) s bromoacetylchloridem (69 μΙ) a N,N-diisopropylethylaminem (121 μί) v dichloromethanu (10 ml) se provedla způsobem, popsaným v příkladu 6.
Výtěžek: 151 mg
MS-ESI: [M+H]+= 431,2 (b). 1-Acetvl-6-(í2,4-difluorobenzvlamino1methylkarbonyl)amino-4-fenvl-1,2,3,4tetrahvdro-2,2,4-trimethylchinolin
Směs 1 -acetyl-6-(bromoacetyl)amino-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolinu (10 mg), 2,4-difluorobenzylaminu (6,0 mg) a N,N-diisopropylethylaminu (10 μΙ) v dioxanu (2 ml) se míchala 18 hodin při teplotě 40 °C. Reakční směs se
-46«« 99 99 · • * * · * 9 9 9 9
999«· · 9 9« 9*999
9 9 9 · 9 9 · 99 9999 99 9 zkoncentrovala ve vakuu. Zbytek se chromatografoval na silikagelu ve směsi dichlormethan/methanol = 1/0 => 95/5 (obj/obj) jako eluentu.
Výtěžek: 5,5 mg
MS-ESI: [M+H]+ = 492,4; HPLC: Rt = 6,74 min (způsob 1)
Příklad 30
1-Acetvl-6-(f4-{1-fenyl)-piperazinvllmethylkarbonvl)amino-4-fenvl-1,2,3,4-tetrahvdro2.2.4- trimethylchinolin
N-Alkylace 1-fenylpiperazinu (7,0 μΙ) s 1-acetyl-6-(bromoacetyl)amino-4-fenyl1.2.3.4- tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolinem (10 mg) a N,N-diisopropylethylaminem (10 μΙ) v dioxanu (2 ml) se provedla způsobem, popsaným v příkladu 29.
Výtěžek: 8,4 mg
MS-ESI: [M+H]+= 511,4; HPLC: Rt = 7,01 min. (způsob 1)
Příklad 31
1-Acetvl-6-(fN-morfolino1methvlkarbonvl)amino-4-fenvl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4trimethylchinolin
N-Alkylace morfolinu (4,0 μΙ) s 1-acetyl-6-(bromoacetyl)amino-4-fenyl-1,2,3,4tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolinem (10 mg) a N,N-diisopropylethylaminem (9,0 μΙ) v dichloromethanu (2 ml) se provedla způsobem, popsaným v příkladu 29.
Výátěžek: 10 mg
MS-ESI: [M+H]+ = 436,4; HPLC: Rt = 5,64 min. (způsob 1)
-47• · ftft • ftft · ft * · ftft· • ftft ·· ftftftft ♦ ft ft ft ftft ft · · ft • ftftftft ftftft ft* ·
Příklad 32
1-Acetyl-6-(2-thiofenmethvlamino)karbonvl-4-fenyl-1 LLA-tetrahydro-ŽLA-trimethylchinolin (a). Methylester kyseliny 1,2-dihvdro-2,2,4-trímethvlchinolin-6-karboxylové
Skraupova reakce methyl-4-aminobenzoátu (5,0 g) a jodu (1,7 g) v mesityloxidu (25 ml) se provedla způsobem, popsaným v příkladu 1.
Výtěžek: 2,3 g
MS-ESI: [M+H]+ = 232,2 (b). Methylester kyseliny 1-acetyl-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin-6-karboxylové
Směs methylesteru kyseliny 1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin-6-karboxyíové (2,3 g) a katalytického množství Ν,Ν-dimethylaminopyridinu v acetanhydridu (60 ml) se míchala 18 hodin při teplotě 100 °C. Reakční směs se zkoncentrovala ve vakuu, zbytek se rozpustil v ethylacetátu a promyl vodou a solným roztokem. Organická vrstva se sušila (MgSOzi) a zkoncentrovala ve vakuu. Zbytek se chromatografoval na silkagelu ve směsi heptan/ethylacetát = 1/1 => 1/9 (obj/obj) jako eluentu.
Výtěžek: 2,3 g (c). Methylester kyseliny 1-acetyl-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin-6-karboxylové
Friedel-Crafts alkylace benzenu (60 ml) s methylesterem kyseliny 1-acetyl-1,2dihydro-2,2,4-trimethylchinolin-6-karboxylové (2,3 g) za přítomnosti AICI3 (4,4 g) se provedla způsobem, popsaným v příkladu 3.
Výtěžek: 1,2 g
MS-ESI: [M+H]+ = 352,4; HPLC: Rt = 9,72 min (způsob 1) * 4
-48 • « 4 • 44
444 4 ·
4 <4 4
4
4 4
4 · ·
4 • 4444
4
4 4 • 4 4 4
4 444
4 4
4 (d). Kyselina 1 -acetyl-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahvdro-2,2,4-trímethylchinolin-6-karboxvlová
Roztok 2M NaOH se po kapkách přidával do míchaného roztoku methylesteru kyseliny 1-acetyl-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchínolin-6-karboxylové (1,2 g) ve směsi dioxan/voda 4:1 (obj/obj) (50 ml), dokud hodnota pH nebyla 12. Po míchání 18 hodin se reakční směs nalila do vody a extrahovala ethylacetátem při hodnotě pH 2. Organická vrstva se promyla vodou a solným roztokem, sušila (MgSO4) a zkoncentrovala ve vakuu.
Výtěžek: 891 mg
MS-ESI: [M+Hf = 338,2 (e). 1-Acetvl-6-(2-thiofenmethvlamino)karbonvl-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahvdro-212,4trimethylchinolin
Kondenzace 2-thiofenmethylaminu (5,0 mg) s kyselinou 1-acetyl-4-fenyl-1,2,3,4tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin-6-karboxylovou (10 mg) za působení HATU (23 mg) a N,N-diisopropylethylaminu (19 μΙ) v dichloromethanu (2 ml) se provedla způsobem, popsaným v příkladu 11.
Výtěžek: 3,0 mg
MS-ESI: [M+Hf = 433,4; HPLC: Rt = 9,28 min. (způsob 1)
Příklad 33
1-Acetvl-6-(244-methoxyfenynethylamino)karbonyl-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4trimethylchinolin
Kondenzace 2-(4-methoxyfenyl)ethylaminu (6,1 mg) s kyselinou 1-acetyl-4-fenyl1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin-6-karboxylovou (10 mg) za působení HATU (23 mg) a Ν,Ν-diisopropylethylaminu (19 μΙ) v dichloromethanu (2 ml) se provedla způsobem, popsaným v příkladu 11.
Výtěžek: 9,9 mg
-49 • 0 00 0 0 0 0
0 0
0 · 0 • · · · 0 0 0 • 0 0· ···· ·0 · • « « 0 • 00 ·
0 0 0 000
MS-ESI: [M+Hf = 457,4; HPLC: Rt = 9,34 min. (způsob 1)
Příklad 34
1-Acetvl-6-(3-isopropoxvpropvlamino)karbonvl-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahvdro-2,2,4trimethylchinolin
Kondenzace 3-isopropoxypropylaminu (5,2 mg) s kyselinou 1-acetyl-4-fenyl-1,2,3,4tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin-6-karboxylovou (10 mg) za působení HATU (23 mg) a N,N-diisopropylethylaminu (19 μΙ) v dichloromethanu (2 ml) se provedla způsobem, popsaným v příkladu 11.
Výtěžek: 8,8 mg
MS-ESI: [M+Hf = 437,4; HPLC: Rt = 8,80 min. (způsob 1)
Příklad 35
1-Acetvl-6-(2-[methvlthio1ethvlamino)karbonvl-4-fenvl-1,2,3,4-tetráhydro-2,2,4trimethylchinolin
Kondenzace 2-(methylthio)ethylaminu (4,1 mg) s kyselinou 1-acetyl-4-fenyl-1,2,3,4tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin-6-karboxylovou (10 mg) za působení HATU (23 mg) a N,N-diisopropylethylaminu (19 μΙ) v dichloromethanu (2 ml) se provedla způsobem, popsaným v příkladu 11.
Výtěžek: 10 mg
MS-ESI: [M+Hf = 411,4; HPLC: Rt = 3,33 min. (způsob 2)
Příklad 36
1-Acetvl-6-(4-methoxvbenzvloxv)karbonvl-4-fenvl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethvlchinolin
Kondenzace 4-methoxybenzylalkoholu (6,2 mg) s kyselinou 1 -acetyl-4-fenyl-1,2,3,4tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin-6-karboxylovou (10 mg) za působení HATU (23 mg) a N,N-diisopropylethylaminu (19 μΙ) v dichloromethanu (2 ml) se provedla způsobem, popsaným v příkladu 11.
-50* φ· φφ φφ φφφ φφφφ ΦΦΦ· φφφ φφφ φφ φ φφφφ φ φφφ φφφ φφφφ φφφ φ φφφφ φφφ φφφ φφ φφ φφφφ ·« ·
Výtěžek: 7,2 mg
MS-ESI: [M+Hf = 458,4; HPLC: Rt = 3,90 min. (způsob 2)
Příklad 37
1-Acetvl-6-(4-fenvlbenzovl)oxv-4-fenvl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin (a). 1,2-Dihvdro-6-methoxy-2,2,4-trimethvlchinolin
Skraupova reakce 4-anisidinu (5,0 g) a jodu (1,7 g) v mesityloxidu (25 ml) se provedla způsobem, popsaným v příkladu 1.
Výtěžek: 2,3 g
MS-ESI: [M+Hf = 204,2 (b). 1 -Acetyl-1 .ž-dihydro-e-methoxv-Ž.ŽA-trimethylchinolin
Acetylchlorid (8 ml) se po kapkách přidával do ochlazeného (0 °C) roztoku 1,2dihydro-6-methyoxy-2,2,4-trimethylchinolinu (1,7 g) a katalytického množství N,Ndimethylaminopyridinu (60 ml). Po míchání 18 hodin se reakční směs zkoncentrovala ve vakuu. Zbytek se rozpustil v dichioromethanu a promyl 1M HCI, vodou, 5% vodným roztokem NaHCO3, vodou a solným roztokem. Organická vrstva se sušila (MgSO4) a zkoncentrovala ve vakuu. Zbytek se chromatografoval na silikagelu v dichioromethanu jako eluentu.
Výtěžek: 1,8 g
MS-ESI: [M+Hf =246,2 (c). l-AcetvI-G-methoxv^-fenvI-I^SAtetrahvdro^ZA-trimethylchinolin
Friedel-Crafts alkylace benzenu (25 ml) s 1-acetyl-1,2-dihydro-6-methoxy-2,2,4trimethylchinolinem (1,8 g) za přítomnosti AICI3 (3,0 g) se provedla způsobem, popsaným v příkladu 3.
Výtěžek: 1,9 g
-51 444
4
4 ·· 4 • 4 4 • 4 4 4
4 4 444
4 4
4
HPLC: Rt = 9,62 min. (způsob 1) (d). 1-Acetvl-6-hvdroxv-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydiO-2,2,4-trimethvlchinolin
Bromid boritý (1,30 ml) s po kapkách přidával do ochlazeného (0 °C) roztoku 1-acetyl-6-methoxy-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin (0,9 g) v dichloromethanu (75 ml). Po míchání 18 hodin se reakční směs nalila do vody a extrahovala ethylacetátem. Organická vrstva se promyla vodou, 5% vodným roztokem NaHCO3 a vodou, sušila (MgSO4) a zkoncentrovala ve vakuu.
Výtěžek: 950 mg
MS-ESI: [M+Hf = 310,2; HPLC: Rt = 8,41 min. (způsob 1) (e). 1-Acetvl-4-fenvl-6-(4-fenvlbenzovl)oxv-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolín
Acylace 1-acetyl-6-hydroxy-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolinu (10 mg) s 4-bifenylkarbonylchloridem (14 mg) a N,N-diisopropylethylaminem (28 μΙ) v tetrahydrofuranu (1 ml) se provedla způsobem, popsaným v příkladu 6.
Výtěžek: 8,2 mg
MS-ESI: [M+Hf = 490,4; HPLC: Rt = 12,81 min. (způsob 1)
Příklad 38
1-Acetvl-6-(terc.-butvlacetvl)oxv-4-fenvl-1,2,3,4-tetrahvdro-2,2,4-trímethylchinolin
Acylace 1-acetyl-6-hydroxy-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolinu (10 mg) s terc.-butylacetylchloridem (9,0 μΙ) a N,N-diisopropylethylaminem (28 μΙ) v tetrahydrofuranu (1 ml) se provedla způsobem, popsaným v příkladu 6.
Výtěžek: 3,9 mg [M+Hf = 408,4; HPLC: Rt = 11,28 min. (způsob 1)
M-ESI:
9 9 9
9 9 9 9
9 9
9
-52• 99
9 9 • 9 9
999
9 « 9 9 9 9
9999
Příklad 39
1-Acetvl-6-(cvklopropvlmethyl)oxv-4-fenvl-1,2,3,4-tetrahvdro-2,2,4-trimethvlchinolin
Směs 1-acetyl-6-hydroxy-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolinu (20 mg), uhličitanu česného (63 mg), tetrabutylamoniumbromidu (29 mg) a chloromethylcyklopropanu (8,4 μΙ) v acetonitrilu (1 ml) se míchala 18 hodin při teplotě 50 °C. Reakční směs se zkoncentrovala ve vakuu a zbytek se chromatografoval na silikagelu ve směsi heptan/ethylacetát = 1/0 => 6/4 (obj/obj) jako eluentu.)
Výtěžek: 10 mg
MS-ESI: [M+Hf = 364,2; HPLC: Rt = 10,73 min. (způsob 1)
Příklad 40
1-Acetvl-6-(3-pvridvlmethvl)oxv-4-fenvl-1,2,3,4-tetrahvdro-2,2,4-trimethylchinolin
Alkylace 1-acetyl-6-hydroxy-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolinu (20 mg) s 3-pikolylchloridem.HCI (12 mg), uhličitanem česným (63 mg) a tetrabutylamoniumbromidem (30 mg) v acetonitrilu (1ml) se provedla způsobem, popsaným v příkladu 39.
Výtěžek: 10 mg
MS-ESI: [M+Hf = 401,2; HPLC: Rt = 8,40 min. (způsob 1)
Příklad 41
1-Acetví-6-ethvl-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahvdro-2,2,4-trimethylchinolin (a). 1,2-Dihydro-6-ethvl-2,2,4-trimethylchinolin
Skraupova reakce p-ethylanilinu (1,0 g) a jodu (0,34 g) v mesityloxyidu (5 ml) se provedla způsobem, popsaným v příkladu 1.
Výtěžek: 800 mg
• 44 • 4 44 44 4
• 4 4 4 4 4 4 · •
• ··· • 4 • 4 4 4 4 4
• 4 4 4 4 • 4
• 44 44 44 444· • 4
MS-ESI: [M+H]+ = 202,2 (b). 1-Acetvl-6-ethvl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethvlchinolin
Acylace 1,2-dihydro-6-ethyl-2,2,4-trimethylchinolinu (800 mg) s acetylchloridem (3,5 ml) a katalytickým množstvím A/ZV-dimethylaminopyridinu v pyridinu (25 ml) se provedla způsobem, popsaným v příkladu 37.
Výtěžek: 410 mg
MS-ESI: [M+Hf = 244,2 (c). 1-Acetvl-6-ethyl-4-fenvl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin
Friedel-Crafts alkylace benzenu (10 ml) s 1-acetyl-6-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4trimethylchinolinem (410 mg) za přítomnosti AICI3 (710 mg) se provedla způsobem, popsaným v příkladu 3.
Výtěžek: 407 mg
MS-ESI: [M+H]+ = 322,4
Příklad 42
1-Acetyl-6-(1,r-bifenyl)-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin (a). 1-Acetvl-6-iodo-4-fenvl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethvlchinolin
Roztok dusitanu sodného (31 mg) se přidal po kapkách do ochlazeného (0 °C) roztoku 1-acetyl-6-amino-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolinu (128 mg) a kyseliny sírové (82 mg) ve vodě (2 ml). Po míchání 15 minut při pokojové teplotě se přidal roztok jodidu draselného (105 mg). Po míchání 18 hodin se reakční směs nalila do dichloromethanu. Organická vrstva se oddělila a promyla 5% vodným roztokem thiosíranu sodného a vodou, sušila (MgSO4) a zkoncentrovala ve vakuu. Výtěžek: 160 mg
MS-ESI: [M+H]+ = 420,0 ·
4 4
4 4 >
4 444
4 4
4
-54• 44 ·· 44 • •4 4 4 4 4 · ♦ · · · · · • ·♦· ♦ 4 * 4
4 4 4 4
444 44 44 44·· (b). 1-Acetvl-6-(1,r-bifenvl-4-vl)-4-fenvl-1,2,3,4-tetrahvdro-2,2,4-trimethylchinolin
Suzuki příčná vazba 1-acetyl-6-jodo-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolinu (20 mg), kyseliny (1,1 '-bifenyl-4-yl)borité (28 mg), fluoridu česného (15 mg), trifenylfosfinu (5 mg) a tris(dibenzylidenaceton)dipaládia(0) (4,5 mg) ve směsi dimethoxyethan/ethanol 4:1 (obj/obj) (5 ml) se provedla způsobem, popsaným v příkladu 13.
Výtěžek: 16 mg
MS-ESI: [M+Hf = 446,4; HPLC: Rt = 6,84 min. (způsob 2)
Příklad 43
1-Acetvl-6-(4-chlorofenvl)-4-fenvl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethvlchinolin
Suzuki příčná vazba 1-acetyl-6-jodo-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolinu (20 mg), kyseliny 4-chiorofenylborité (22 mg), fluoridu česného (15 mg), trifenylfosfinu (5 mg) a tris(díbenzilidenaceton)dípaládia(0) (4,5 mg) ve směsi dimethoxyethan/ethanol 4:1 (obj/obj) (5 ml) se provedla způsobem, popsaným v příkladu 13.
Výtěžek: 8,6 mg
MS-ESI: [M+Hf = 404,4; HPLC: Rt = 5,94 min. (způsob 2)
Příklad 44
1-Acetvl-6-amino-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahvdro-2,2,4,7-tetramethvlchinolin (a). 1-Acetyl-6-amino-1,2-dihydro-2,2,4,7-tetramethylchinolin
Směs N-Boc-2-methyl-1,4-fenylendiaminu (2,3 g), síranu hořečnatého (6,3 g), 4-terc.-butylkatecholu (100 mg) a jodu (300 mg) v acetonu (15 ml) se míchala 20 hodin při refluxu. Reakční směs se ochladila na pokojovou teplotu a zfiltrovala. Filtrát se zkoncentroval ve vakuu a zbytek se chromatografoval na SiO2 směsi heptan/ ethylacetát = 1/0 => 3/1 (obj/obj) jako eluentu. Produkt, 6-(terc.-butoxykarbonyl)-55·· ·· · φφφφ φφφ · · φ φ · · φ··· • · · φ φφφ • ΦΦ φφ φφ φφφφ φφ φ amino-1,2-dihydro-2,2,4,7-tetrahydrochinolin, se podrobil acylaci s acetylchloridem (1,0 ml) ve směsi pyridinu (1,0 ml) a toluentu (10 ml). Po míchání 1 hodinu se reakční směs promyla 3% vodným roztokem kyselin citrónové a vodou. Organická vrstva se sušila (MgSO4) a zkoncentrovala ve vakuu. Zbytek se chromatografoval na silikagelu ve směsi heptan/ethylacetát = 1/0 => 3/1 (obj/obj) jako eluentu.
Výtěžek: 350 mg
MS-ESI: [M+H]+ = 345,4
ΦΦ (b). l-Acetyl-G-amino^-fenvI-I.Ž.SÁ-tetrahvdro^^/J-tetramethylchinolin
AICI3 (266 mg) se přidal do zahřátého (70 °C) roztoku 1-acetyl-6-amino-1,2-dihydro2,2,4,7-tetramethylchinolinu (100 mg) v benzenu (10 ml). Po 3 hodinách se směs ochladila a zkoncentrovala ve vakuu. Zbytek se rozpustil v ethylacetátu a promyl vodou. Organická vrstva se oddělila, sušila (MgSO4) a zkoncentrovala ve vakuu. Zbytek se chromatografoval na silikagelu ve směsi heptan/ethylacetát = 1/0 => 3/1 (obj/obj) jako eluentu.
Výtěžek: 75 mg
MS-ESI: [M+Hf = 323,4
Příklad 45
1-Acetvl-6-(4-fenvlbenzovl)amino-4-fenvl-1,2,3,4.tetrahvdro-2,2,4,7-tetramethylchinolin
Acylace 1-acetyl-6-amino-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4,7-tetramethylchinolinu (20 mg) s 4-bifenylkarbonylchloridem (100 mg) a pyridinem (100 μΙ) v tetrahydrofuranu (5 ml) se provedla způsobem, popsaným v příkladu 6.
Výtěžek: 24 mg
MS-ESI: [M+H]+= 503,4
-5699 ·«* ·· ·· 9 • · 9 9 · 9 9 · 9 • 9 99 9 9999
999 9 9 9 9 9 9 9 999
9 9 9 9 9 9
99 99 9999 ·9 9
Příklad 46
1-Acetvl-6-(4-fenvlbenzovl)amino-8-methoxv-4-fenvl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4trimethylchinolin (a). 1-Acetvl-6-amino-8-methoxv-4-fenvl-1,2,3,4-tetrahvdro-2,2,4-trimethylchinolin
Skraupova reakce N-Boc-3-methoxy-1,4-fenylendiaminu (450 mg), síranu horečnatého (1,0 g), 4-terc.-butylkatecholu (10 mg) a jodu (20 mg) v acetonu (10 ml), acylace produktu acetylchloridem (250 μΙ) a pyridinem (250 μί) v toluenu (10 ml) a následná Friedel-Crafts alkylace AICI3 (266 mg) se provedly způsobem, popsaným v příkladu 44.
Výtěžek: 71 mg
MS-ESI: [M+H]+ = 339,4 (b). 1-Acetvl-6-(4-fenvlbenzovl)amino-8-methoxy-4-fenvl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4trimethylchinolin
Acylace 1-acetyl-6-amino-8-methoxy-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolinu (20 mg) 4-bifenylkarbonylchloridem (100 mg) a pyridinem (100 μΙ) v tetrahydrofuranu (5 ml) se provedla způobem, popsaným v příkladu 6.
Výtěžek: 25 mg
MS-ESI: [M+H]+= 519,4
Příklad 47
1- Acetvl-6-(2-furovl)amino-1,2,3,4.tetrahvdro-4-tolovl-2,2,4-trimethylchinolin
Acylace 1-acetyl-6-amino-4-toloyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolinu (10 mg)
2- furoylchloridem (8,1 mg) a N,N-diisopropylethylaminem (20 μΙ) v tetrahydrofuranu (1 ml) se provedla způsobem, popsaným v příkladu 6.
Výtěžek: 12 mg
4
4 4
4 4 #
4 444
4 4
4
-57MS-ESI: [Μ+Η]+ = 417,4; HPLC: Rt = 4,90 min. (způsob 2) β 44 • 4 4 ·
4 4
444
4
444 44
44
4 4 ·
4 4
4 4 • 44
4444
Příklad 48
1-Acetvl-6-(4-fenvlbenzovl)amino-1,2,3,4-tetrahvdro-4-tolovl-2,2,4-trimethylchinolin
Acylace 1-aceytl-6-amino-4-toloyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolinu (10 mg) s 4-bifenylkarbonylchloridem (14 mg) a N,N-diisopropylethylaminem (20 μΙ) v tetrahydrofuranu (1 ml) se provedla způsobem, popsaným v příkladu 6.
Výtěžek: 9,3 mg
MS-ESI: [M+H]+ = 503,4; HPLC: Rt = 6,08 min. (způsob 2)
Příklad 49
1-Acetvl-6-(ethvlmalonvl)amino-1,2,3,4-tetrahydro-4-tolovl-2,2,4-trimethylchinolin
Acylace 1-acetyl-6-amino-4-toloyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolinu (10 mg) ethylmalonylchloridem (9,4 mg) a Ν,Ν-diisopropylethylaminem (20 μΙ) v tetrahydrofuranu (1 ml) se provedla způsobem, popsaným v příkladu 6.
Výtěžek: 12 mg
MS-ESI: [M+H]+ = 437,4; HPLC: Rt = 4,71 min. (způsob 2)
Příklad 50
1-Acetvl-6-(3,5-dibromobenzoyl)amino-4-fenvl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin
HATU kondenzace 1 -acetyl-6-amino-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolinu (10 mg) kyselinou 3,5-dibromobenzoovou (10 mg) a Ν,Ν-diisopropylethylaminem (22 μΙ) v tetrahydrofuranu (1 ml) se provedla způsobem, popsaným v příkladu 11. Výtěžek: 15,9 mg
MS-ESI: [M+Hf = 470,9; HPLC: Rt = 10,11 min. (způsob 1) » φ φφ φ
-58• φ φφ φφ φ • · · φ φ φ φ * · φ φφφφ φ φ φφφφ φφφ φφφ φφφ • Φ φφφφ φφ φ
Příklad 51
1-Acetvl-6-(5-bromo-2-methvlaminobenzovl)amino-4-fenvl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4trimethylchinolin
HATU kondenzace 1-acetyl-6-amino-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethychinolinu (10 mg) s kyselinou 5-bromo-2-methylaminobenzoovou (8,4 mg) a N,Ndiisopropylethylaminem (22 μΙ) v tetrahydrofuranu (1 ml) se provedla způsobem, popsaným v příkladu 11.
Výtěžek: 13,2 mg
MS-ESI: [M+Hf = 522,1; HPLC: Rt= 8,95 min. (způsob 1)
Příklad 52
1-Acetvl-6-(3,4,5-trimethoxvbenzovl)amino-4-fenvl-1,2,3,4-tetrahvdro-2,2,4-trimethylchinolin
Acylace 1-acetyl-6-amino-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolinu (10 mg) s 3,4,5-trimethoxybenzoylchloridem (12 g) a Ν,Ν-díisopropylethylaminem (22 μΙ) v tetrahydrofuranu (1 ml) se provedla způsobm, popsaným v příkladu 6.
Výtěžek: 14,5 mg
MS-ESI: [M+Hf = 503,2; HPLC: Rt = 11,26 min. (způsob 1)
Příklad 53
1-Acetvl-6-(3,5-dichloro-2,6-dimethoxybenzovl)amino-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahvdro2,2,4-trimethylchinolin
HATU kondenzace 1-acetyl-6-amino-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolinu (10 mg) kyselinou 3,5-dichloro-2,6-dimethoxybenzoovou (9,0 mg) a N,N-diisopropylethylaminem (22 μΙ) v tetrahydrofuranu (1 ml) se provedla způsobem, popsaným v příkladu 11.
Výgěžek: 15,1 mg ··
-59MS-ESI: [M+Hf = 541,1; HPLC: Rt = 10,92 min. (způsob 1) ··· · · · * · · '·· • · · · 9 · · · · · • ··· 9 · 9 9 9 9 9 999 • 9999 999 ··· 99 99 99·· »· ·
Příklad 54
1-Acetvl-6-(2-acetvloxvbenzovl)amino-4-fenvl-1,2,3,4-tetrahvdro-2,2,4-trimethylchinolin
HATU kondenzace 1-acetyl-6-amino-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolinu (10 mg) s kyselinou 2-acetyloxybenzoovou (6,0 mg) a N,N-diisopropylethylaminem (22 μΙ) v tetrahydrofuranu (1 ml) se provedla způsobm, popsaným v příkladu 11.
Výtěžek: 1,1 mg
MS-ESI: [M+H]+ = 471,2; HPLC: Rt= 14,35 min. (způsob 1)
Příklad 55
1-Acetvl-6-(2-acetamido-5-bromobenzovl)amino-4-fenvl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4trimethylchinolin
HATU kondenzace 1-acetyl-6-amino-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolinu (10 mg) s kyselinou 2-acetamido-5-bromobenzoovou (6,0 mg) a N,N-diisopropylethylaminem (22 μΙ) v tetrahydrofuranu (1 ml) se provedla způsobem, popsaným v příkladu 11.
Výtěžek: 2,3 mg
MS-ESI: [M+Hf = 530,2; HPLC: Rt = 12,01 min. (způsob 1)
Příklad 56
1-Acetvl-6-(5-bromo-2-NlN-dimethvlkarbamoylbenzoyl)amino-4-fenvl-1,2,3,4tetrahvdro-2,2,4-trimethvlchinolin
HATU kondenzace 1-acetyl-6-amino-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolinu (10 mg) kyselinou 5-bromosalicylovou (8,0 mg) a N,N-diisopropylethylaminem (22 μΙ) v tetrahydrofuranu (1 ml) se provedla způsobem, popsaným v příkladu 11.
-60Výtěžek: 3,0 mg
MS-ESI: [M+Hf = 580,2; HPLC: Rt = 12,53 min. (způsob 1) • · · · · · · • · · · · ····· • · · · · · • · · · ·· ·· ·
Příklad 57
1-Acetvl-6-(2-f4-toloyloxvlbenzovl)amino-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahvdro-2,2,4trimethylchinolin
HATU kondenzace 1-acetyl-6-amino-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethyl-chinolinu (10 mg) s kyselinou 2-[4-toloyloxy]bezoovou (8,0 mg) a N,N-diisopropyl-ethylaminem (22 μΙ) v tetrahydrofuranu (1 ml) se provedla způsobem, uvedeným v příkladu 11.
Výtěžek: 8,0 mg
MS-ESI: [M+Hf= 519,4; HPLC: Rt= 13,11 min. (způsob 1)
Příklad 58
1-Acetvl-6-(2-methvlsulfonvloxybenzovl)amino-4-fenvl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4trimethylchinolin (a) 1-Acetvl-6-(2-methoxvbenzyol)amino-4-fenvl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4trimethylchinolin
Acylace 1-acetyl-6-amino-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolinu (0,60 g) s 2-methoxybenzoylchloridem (1,0 g) a N,N-diisopropylethylaminem (1,7 ml) v tetrahydrofuranu (60 ml) se provedla způsobem, uvedeným v příkladu 6.
Výtěžek: 0,65 g
MS-ESI: [M+Hf = 443,4
-61 (b) 1-Acetvl-6-(2-hvdroxvbenzovl)amino-4-fenvl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4trimethylchinolin
Do roztoku 1-acetyl-6-(2-methoxybenzoyl)amino-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4trimethylchinolinu (0,64 g) v dichlormethanu (40 ml) s po kapkách přidával BBr3 (0,69 ml). Po míchání 4 hodiny se analýzou TLC indikovala úplná konverze. Do reakční směsi se přidala voda a míchání pokračovalo 15 minut. Směs se promyla 5% vodným roztokem NaHCOs a vodou. Organická vrstva se sušila (MgSO4) a zkoncentrovala ve vakuu. Výsledný produkt se použil bez dalšího čištění.
Výtěžek: 0,62 g
MS-ESI: [M+Hf = 429,4 (c) 1-Acetvl-6-(2-methvlsulfonvloxybenzoyl)amino-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro2,2,4-trimethylchinolin
Sulfonylace 1 -acetyl-6-(2-hydroxybenzoyl)amino-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolinu (12 mg) s methylsulfonylchloridem (6,5 μΙ) se provedla v pyridinu (1 ml). Po míchání 16 hodiny analýza TLC ukázala konverzi na produkt. Směs se zkoncentrovala, zbytek se rozpustil v dichlormethanu a promyl vodou. Organická vrstva se sušila (Na2SO4) a zkoncentrovala ve vakuu. Surový produkt se čistil silikagelovou chromatografickou kolonou. Eluent: směs heptan/ethylacetát = 8/2 (obj/obj).
Výtěžek: 8,0 mg
MS-ESI: [M+Hf = 507,4; HPLC: Rt = 5,03 min. (způsob 2)
Příklad 59
1-Acetvl-6-(2-[3,5-dimethylisoxazol-4-sulfonynoxvbenzoyl)amino-4-fenyl-1,2,3,4tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin
Sulfonylace 1-acetyl-6-(2-hydroxybenzoyl)amino-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolinu (20 mg) s 3,5-dimethylisoxazol-4-sulfonylchloridem (27 mg) v pyridinu (2 ml) se provedla způsobem, uvedeným v příkladu 58.
Výtěžek: 14 mg
MS-ESI: [M+Hf = 588,4; HPLC: Rt = 14,46 min. (způsob 1)
Příklad 60
1-Acetvl-6-(2-methoxvkarbonvlethvlkarbonvloxvbenzoyl)amino-4-fenyl-1,2,3,4tetrahydro-2,2,4-trimethvlchinolin
Acylace 1 -acetyl-6-(2-hydroxybenzoyl)amino-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahyd ro-2,2,4-trimethylchinolinu (20 mg) s 3-karbomethoxypropionylchloridem (14 mg) a N,N-diisopropylethylaminem (40 μΙ) v tetrahydrofuranu (2 ml) se provedla způsobem, uvedeným v příkladu 6.
Výtěžek: 21,4 mg
MS-ESI: [M+Hf = 543,6; HPLC: Rt = 6,98 min. (způsob 1)
Příklad 61
1-Acetvl-6-(2-[5-methvlisoxazol-3-karbonvlloxvbenzoyl)amino-4-fenvl-1,2,3,4tetrahvdro-2,2,4-trimethylchinolin
Acylace 1-acetyl-6-(2-hydroxybenzoyl)amino-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolinu (15 mg) s 5-methylisoxazol-3-karbonylchloridem (10 mg) a N,N-diisopropylethylaminem (30 μΙ) v tetrahydrofuranu (1 ml) se provedla způsobem, uvedeným v příkladu 6.
Výtěžek: 4,0 mg
-63• ft · · · · · · · ··· · · · ···· • ftft ftft · · · * · ····· • · · · · ··· ftftft ftft ······ ·» ·
MS-ESI: [M+Hf = 538,4; HPLC: Rt = 9,84 min. (způsob 1)
Příklad 62
1-Acetvl-6-(2-f2-oxazolidinon-5-methvnoxvbenzovl)amino-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro2,2,4-trimethylchinolinon
Alkylace 1-acetyl-6-(2-hydroxybenzoyl)amino-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolinu (20 mg) s 5-chloromethyl-2-oxazolidinonem (7 mg), uhličitanem česným (63 mg) a tetrabutylamoniumbromidem (30 mg) v acetonitrilu (1 ml) se provedla způsobem, uvedeným v příkladu 39.
Výtěžek: 25 mg
MS-ESI: [M+H]+ = 542,4; HPLC: Rt = 8,21 min. (způsob 1)
Příklad 63
1-Acetvl-6-(2-rmorofolino-4-karbonvl1oxvbenzoyl)amino-4-fenvl-1,2,3,4-tetrahvdro2,2,4-trimethylchinolin
Acylace 1-acetyl-6-(2-hydroxybenzoyl)amino-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolinu (15 mg) s morfolino-4-karbonylchloridem (12 μΙ) a N,N-diisopropylethylaminem (30 μΙ) v tetrahydrofuranu (1 ml) se provedla způsobem, uvedeným v příkadu 6.
Výtěžek: 5,4 mg
MS-ESI: [M+H]+ = 542,4; HPLC: Rt = 10,02 min. (způsob 1)
Příklad 64
1-Acetvl-6-(2-fenvlaminobenzovl)amino-4-fenvl-1,2,3,4-tetrahvdro-2,2,4-trimethylchinolin
HATU kondenzace 1-acetyl-6-amino-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolinu (15 mg) s kyselinou N-fenylantranilovou (21 mg) a N,N-diisopropylethylaminem (33 μΙ) v tetrahydrofuranu (1 ml) se provedla způsobem, uvedeným v příkladu 11.
-64Výtěžek: 5,8 mg
MS-ESI: [M+H]+ = 504,4; HPLC: Rt = 13,42 min. (způsob 1)
Příklad 65
1-Acetvl-6-(2-pvrrolidon-N-ethvlkarbonvl)amino-4-fenyl-1,2,3l4-tetrahydro-2,2,4trimethylchinolin (a). 1-Acetvl-6-akrvloylamino-4-fenvl-1,2,3,4-tetrahvdro-2,2,4-trimethylchinolin
Acylace 1-acetyl-6-amino-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolinu (0,12 g) s akryloylchloridem (39 μΙ) a N,N-diisopropylethylaminem (0,21 ml) v tetrahydrofuranu (10 ml) se provedla způsobem, uvedeným v příkladu 6.
Výtěžek: 0,13 g
MS-ESI: [M+H]+ = 363,2 (b). 1-Acetvl-6-(2-pvrrolidon-N-ethylkarbonvl)amino-4-fenvl-1,2,3,4-tetrahydro2,2,4-trimethylchinolin
Do směsí 2-pyrrolidonu (19 mg) a NaH (18 mg, 60% v oleji) v THF (1 ml) se přidal 1-acetyl-6-akryloylamino-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin (8 mg) v THF (1 ml). Po míchání 18 hodin analýza TLC ukázala konverzi na produkt. Směs se zředila ethylacetátem a promyla vodou, 0,5 N HCI a vodou. Organická vrstva se sušila (Na2SO4) a zkoncentrovala ve vakuu. Čištění se provedlo silikagelovou chromatografickou kolonou za použití směsi heptan/ethylacetát = 8/2 => 1/1 (obj/obj) jako eluentu.
Výtěžek: 4,6 mg
MS-ESI: [M+H]+ = 448,4; HPLC: Rt = 4,51 min. (způsob 2)
-65·· ·· · · · · · ····· · · · · ····· • · · · · · · ·· ······ ·· »
Příklad 66
1-Acetvl-6-(ethoxvethoxvethvlkarbonvl)amino-4-fenvl-1,2,3,4-tetrahvdro-2,2,4trimethylchinolin
Michaelova adice 2-ethoxyethanolu (19 mg) a 1-acetyl-6-akryloylamino-4-fenyl1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolinu (8 mg) v THF (1 ml) se provedla způsobem, uvedeným v příkladu 65.
Výtěžek: 1,0 mg
MS-ESI: [M+H]+ = 453,4; HPLC: Rt = 5,03 min. (způsob 2)
Příklad 67
1-Acetvl-6-(2-pvrrolidon-N-methoxvkarbonvlmethvlkarbonvl)amino-4-fenyl-1,2,3,4tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin
Kondenzace N-hydroxymethyl-2-pyrrolidonu (22 mg) a 1-acetyl-6-(hydroxykarbonyimethylkarbonyl)amino-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolinu (15 mg) za působení HATU (29 mg) a N,N-diisolpropylethylaminu (33 μΙ) v tetrahydrofuranu (2 ml) se provedla způsobem, uvedeným v příkladu 11.
Výtěžek: 4,6 mg
MS-ESI: [M+Hf = 478,4; HPLC: Rt: = 5,53 min. (způsob 2)
Příklad 68
1-Acetvl-6-(ferc.-butvlkarbamovl-N-f2-ethoxv|karbonvlmethvlkarbonví)amino-4-fenyl1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethvlchinolín
Kondenzace terc.-butyl-N-(2-hydroxyethyl)karbamatu (29 μΙ) a 1-acetyl-6-(hydroxykarbonylmethylkarbonyl)amino-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolinu (15 mg) za působení HATU (29 mg) a N,N-diisopropylethylaminu (33 μΙ) v tetrahydrofuranu (2 ml) se provedla způsobem, uvedeným v příkladu 11.
Výtěžek: 11 mg
MS-ESI: [M+Hf = 538,4; HPLC: Rt = 5,32 min. (způsob 2)
Příklad 69
1-Acetvl-6-(2-furylmethoxykarbonvlmethvlkarbonyl)amino-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro2,2,4-trimethylchinolin
Kondenzace furfurylalkoholu (17 μΙ) a 1-acetyl-6-(hydroxykarbonylmethylkarbonyl)amino-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolinu (15 mg) za působení HATU (29 mg) a Ν,Ν-diisopropylethylaminu (33 μΙ) v tetrahydrofuranu (2 ml) se provedla způsobem, uvedeným v příkladu 11.
Výtěžek: 7,1 mg
MS-ESI: [M+Hf = 475,4; HPLC: Rt = 5,30 min. (způsob 2)
Příklad 70 l-AcetvI-G-fcvklopropvlnnethvIaminomethvIkarbonvDamino^-fenvI-I^SAtetrahvdro2.2.4- trimethylchinolin
Alkylace cyklopropylmethylaminu (4 μΙ) s 1-acetyl-6-(bromoacetyl)amino-4-fenyl1.2.3.4- tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolínem (10 mg) a N,N-diisopropylethylaminem (13 μΙ) v dichioromethanu (1 ml) se provedla způsobem, uvedeným v příkladu 29. Výtěžek: 6,8 mg
MS-ESI: [M+Hf = 535,6; HPLC: Rt = 6,29 min. (způsob 2)
Příklad 71
1-Acetyl-4-(2-methoxvfenyl)-6-(4-fenylbenzoyl)amino-1,2,314-tetrahvdro-2,2,4trimethylchinolin (a). 1-Acetvl-6-(-fenvlbenzovl)amino-1,2-dihvdro-2,2,4-trimethylchinolin
1-Acetyl-6-(terc.-butoxykarbonyl)amino-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin (1,0 g) se rozpustil ve směsi kyselina trifluoroctová/CH2Cl2 (1/1, obj/obj, 25 mi) a směs se
-67• ···· · · · ····· ······ · · · míchala 2 hodiny. Reakční směs se zkoncentrovala ve vakuu, zředila ethylacetátem a promyla 5% vodným roztokem NaHCOs. Organická vrstva se oddělila, sušila (MgSO4) a zkoncentrovala. Zbytek se rozpustil v CH2CI2 (25 ml), přidal se N,Ndiisopropylethylamin (5,2 ml) a 4-fenylbenzoylchlorid (2,0 g) a směs se míchala 16 hodin. Směs se zkoncentrovala a chromatografovala na silikagelu ve směsi heptan/ethylacetát = 1/0 => 0/1 (obj/obj) jako eluentu.
Výtěžek: 0,63 g
MS-ESI: [M+Hf = 411,2 (b). 1-Acetyl-4-(2-methoxyfenyl)-6-(4-fenylbenzovl)amino-1,2,3,4-tetrahvdro-2,2,4trimethylchinolin a 1 -acetyl-4-(4-methoxvfenvl)-6-(4-fenvlbenzoyl)amino1,2,3,4-tetrahvdro-2,2,4-trimethylchinolin
Friedel-Crafts alkylace anisolu (25 ml, uložená na molekulárním sítě 3 Á) s 1-acetyl6-(4-fenylbenzoyl)amino-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolinem (0,50 g) za přítomnosti AICI3 (0,50 g) se provedla způsobem, popsaným v příkladu 3. Čištěním silikagelovou chromatografií (eluent: heptan/ethylacetát = 1/0 => 0/1, obj/obj) se získal derivát substituovaný 2-methoxyfenyl a jako menší množství produktu a derivát substituovaný 4-methoxyfenyl jako větší množství produktu.
Výtěžek: 46 mg
MS-ESI: [M+Hf = 518,0 (2-methoxyfenyí)
Výtěžek: 0,20 g
MS-ESI: [M+Hf = 518,1 (4-methoxyfenyl)
Příklad 72
1-Acetvl-4-(4-hvdroxyfenvl)-6-(4-fenylbenzovl)amino-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4trimethylchinolin
Do ochlazeného roztoku (0 °C) 1-acetyl-4-(4-methoxyfenyl)-6-(4-fenylbenzoyl)amino~
1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolinu (0,46 g) v CH2CI2 se za atmosféry dusíku přidal BBr3. Úplné konverze se dosáhlo po míchání 3 hodiny při pokojové teplotě. Směs se ochladila, přidával se 1M NaOH, dokud se nedosáhlo bazické hodnoty pH,
-68• 4 4 4 4 4444
4444· 4 · ·· ·····
4 4 4 4 4 4
44 4444 44 · následně se přidal ethylacetát a směs se okyselila 1M HCl. Organická vrstva se oddělila, sušila (MgSO4) a zkoncentrovala. Zbytek se chromatografoval na silikagelu ve směsi heptan/ethylacetát = 1/0 => 0/1 (obj/obj) jako eluentu.
Výtěžek: 0,13 g
MS-ESI: [M+H]+ = 504,0
Příklad 73
1-Acetvl-6-(5-methvlnikotinovl)amino-4-fenvl-1l2,3,4-tetrahvdro-2,2,4-trimethylchinolin
Kondenzace 1-acetyl-6-amino-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolinu (0,10 g) s kyselinou 5-methylnikotonovou (0,13 g) za působení HATU (0,18 g) a N,Ndiisopropylethylaminu (0,28 ml) v dichloromethanu (2 ml) se provedla způsobem, uvedeným v příkladu 11.
Výtěžek: 0,12 g
MS-ESI: [M+Hf = 427,0
Příklad 74
Bioaktivita CHO-FSH in vitro
Aktivita FSH sloučenin se testovala ve vaječníkových buňkách čínského křečka (CHO) se stabilně trasfektovaným lidským receptorem FSH a pomocně trasfektovaných responzivním prvkem cAMP (CRE) / promotor, který řídí expresi reportérového genu luciferázy světlušek. Vazba ligandu na Gs - vázaný receptor FSH má za následek zvýšení cAMP, který obratem indukuje zvýšení transaktivace reportérového konstraktu luciferázy. Signál luciferázy se kvantifikoval za použití luminiscenčního čítače. Pro testované sloučeniny se vypočítaly hodnoty EC50 (koncentrace testované sloučeniny, která způsobuje polovinu maximální (50%) stumulace). Pro tento účel se použil softwarový program GraphPad PRISM, verze 3.0 (GraphPad software lne., SanDiego).
Sloučeniny všech příkladů měly aktivitu (EC50) menší než 10'5 M. Sloučeniny příkladů 1, 6-13, 15, 16, 21-24, 30, 36, 37, 45, 48, 50-53, 55, 57, 58, 61, 63 a 64 měly hodnotu EC5q menší než 10'7 M.
Zastupuje:
- 70 999 99
9 9 9 9 9 « • 9 · 99 99999
9 9 9 9 9
9999 99 9

Claims (9)

  1. Patentové nároky
    1. Tetrahydrochinolinový derivát podle vzorce (I)
    R5 R4 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, kde
    R1 je formyl, (1-6C)alkylkarbonyl nebo (1-6C)alkylsulfonyl;
    R2 a R3jsou H nebo (1-4C)alkyl;
    R4 je fenyl, případně substituovaný jedním nebo více substituenty, zvolenými ze skupin hydroxy, amino, halogen, nitro, trifluoromethyl, kyano, (1-4C)alkyl, (2-4C)alkenyl, (2-4C)alkinyl, (1~4C)alkoxy, (1-4C) (di)alkylamino;
    R5 je (1-4C)alkyl;
    Y-X je C(O)-O, S(O)2-O, NHC(O)-O, NHC(S)-O, OC(O)-O, vazba-O, C(O)NH, S(O)2-NH, NHC(O)-NH, NHC(S)-NH, OC(O)-NH, vazba-NH, NHC(O), O-C(O), NH-S(O)2 nebo O-S(O)2 nebo X-Y je vazba;
    R6 je H, s výjimkou pro Y-X je vazba, trifluoromethyl, (1 -6C)aIky1, 1 - nebo 2-adamantyl(1-4C)alkyl, (2-6C)alkenyl, (2-6C)alkinyl, (3-9C)heteroaryl, (3-6C)cykloalkyl, (2-6C)heterocykloalkyl, (1-4C)alkylthio(1-4C)alkyl, (6-10C)aryl(1-4C)alkyl, (3-9C)heteroaryl(1-4C)alkyl, (3-6C)cykloatkyl(1-4C)alkyi, (2-6C)heterocykloaikyl(1-4C)alkyl, R8,R9 -aminokarbonyl(1-4C)alkyl, R8,R9-amino(1-4C)alkyl, R8-oxykarbonyl(1-4C)alkyl, R8-oxy(1-4C)alkyl, R8-karbonyl(1-4C)alkyl nebo (6-10C)aryl, zatímco pokud (6-10C)aryl je fenyi, fenyl může být substituován
    -71 0 · ·· 0 0000 ··· · 0 0 0000 0000 0 0 0 0 0 0 0 00 000000 00 · skupinou hydroxy, amino, halogen, nitro, trifluoromethyl, kyano, (1 -4C)alkyl, (2-4C)alkenyl, (2-4C)alkinyl, (1-4C)alkoxy, (1-4C)(di)alkylamino, (6-10C)aryl, (6-10C)aryloxy, (6-10C)aryl(1-4C)alkoxy, (3-9C)heteroaryl, (3-9C)heteroaryloxy, (3-9C)heteroaryl(1-4C)alkoxy, (1-4C)alkylkarbonylamino, (1-4C)alkylkarbonyloxy, (3-6C)cykloalkylkarbonyloxy, (1-4C)alkoxykarbonyl(1-4C)alkylkarbonyloxy, (1 -4C)alkoxy(1 -4C)alkylkarbonyloxy, (6-1 OC)arylkarbonyloxy, (3-9C)heteroarylkarbonyloxy, (1 -4C)alkylsulfonyloxy, (6-1 OC)arylsulfonyloxy, (3-9C)heteroarylsulfonyloxy, (1-4C)(di)alkylkarbamoyl, (6-10C)(di)arylkarbamoyl, (2-6C)heterocykloalkylkarbamoyl, (6-1 OC)(di)arylamino, (3-6C)cykloalkyl, (3-6C)cykloalkyl(1 -4C)alkyl, (2-6C)heterocykloalkyl nebo (2-6C)heterocykloalkyl(1-4C)alkyl, a zatímco všechny skupiny aryl a heteroaryl ve skupině R6 mohou být případně substituované jedním nebo více substituenty, zvolenými ze skupiny hydroxy, amino, halogen, nitro, trifluoromethyl, kyano, (1-4C)alkyl, (2-4C)alkenyl, (2-4C)alkinyl, (1-4C)alkoxy nebo (1 -4C)(di)alkylamino,
    R7 je H, (1 -4C)alkyl, (1-4C)alkoxy, halogen, trifluoromethyl, kyano, nitro, hydroxyl; a
    R8 a/nebo R9je H, (1-4C)alkyl, (2-4C)alkenyl, (2-4C)alkinyl, (6-10C)aryl, (3-9C)heteroaryl, (6-10C)aryl(1 -4C)alkyl, (3-9C)heteroaryl(1-4C)alkyl, (3-6C)cykloalkyl(1-4C)alkyl, (2-6C)heterocykloalkyl(1-4C)alkyl, (1-4C)(di)alkylamino(l-4C)alkyl, (1-4C)alkoxy(1-4C)alkyl, (1 -4C)alkylthio(1-4C)alkyl, (1-4C)alkylkarbonylamino(1-4C)alkyl, (1-4C)alkoxykarbonyl (1 -4C)alkyl, (1-4C)alkoxykarbonylamino(1-4C)alkyl, (3-6C)cykloalkyl, (2-6C)heterocykloalkyl nebo R8 a R9 se mohou spojit do (2-6C)haterocykloalkylového kruhu, pro použití k léčebnému účelu.
    - 72 • · • · · • ··· • · ·« · · · •t ·· ·· · • · · 9 · ♦ · • · 9 9 9 9 9
    9 9 99 99999
    9 9 9 9 9
    999999 99 9
  2. 2. Tetrahydrochinolinový derivát podle vzorce (I) nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, kde
    R1 je formyl, (1-6C)alkylkarbonyl nebo (1 -6C)alkylsulfonyl;
    R2 a R3 jsou H nebo (1 -4C)alkyl;
    R4 je fenyl, případně substituovaný jedním nebo více substituenty, zvolenými ze skupin hydroxy,amino, halogen, nitro, trifluoromethyl, kyano, (1-4C)alkyl, (2-4C)alkenyl, (2-4C)alkinyl, (1-4C)alkoxy, (1-4C)(di)alkylamino;
    R5 je (1-4C)alkyl;
    Y-X je C(O)-O, S(O)2-O, NHC(O)-O, NHC(S)-O, OC(O)-O, vazba-O, C(O)NH, S(O)2-NH, NHC(O)-NH, NHC(S)-NH, OC(O)-NH, vazba-NH, NHC(O), O-C(O), NH-S(O)2 nebo O-S(O)2 nebo X-Y je vazba;
    R6 je H, s výjimkou pro X-Y je vazba, trifluoromethyl, (1-6C)alkyl, 1-nebo 2 adamantyl(1-4C)alkyl, (2-6C)alkenyl, (2-6C)alkinyl, (3-9C)heteroaryl, (3-6C)cykloalkyl, (2-6C)heterocykloalkyl, (1 -4O)aIkyIthio( 1 -4C)alkyI, (6-10C)aryl( 1 -4C)alkyI, (3-9C)heteroaryl(1 -4C)alkyl, (3-6C)cykloalkyl(1 -4C)alkyl, (2-6C)heterocykloalkyl(1-4C)alkyl, R8,R9-aminokarbonyl(1-4C)alkyl, R8,R9-amino(1-4C), Rs-oxykarbonyl(1-4C)alkyl, R8-oxy(1-4C)alkyl, R8-karbonyl(1 -4C)alkyl nebo (6-10C)aryl, zatímco když (6-10C)aryl je fenyl, může být fenyl případně substituován skupinou hydroxy, amino, halogen, nitro, trifluoromethyl, kyano, (1 -4C)alkyl, (2-4C)alkenyl, (2-4C)alkinyl, (1-4C)alkoxy, (1-4C)(di)alkylamino, 14 444 444 4444 4444
    4444 444
    444 44 444444 44 4 (6-10C)aryl, (6-10C)aryloxy, (6-10C)aryl(1-4C)alkoxy, (3-9C)heteroaryl, (3-9C)heteroaryloxy, (3-9C)heteroaryl(1 -4C)alkoxy, (1 -4C)alkylkarbonyl amino, (1-4C)alkylkarbonyloxy, (3-6C)cykloalkylkarbonyloxy, (1-4C)alkoxykarbonyl(1-4C)alkylkarbonyloxy, (1-4C)alkoxy(1-4C)alkylkarbonyl oxy, (6-10C)arylkarbonyloxy, (3-9C)heteroarylkarbonyloxy, (1-4C)alkylsulfonyloxy, (6-10C)arylsulfonyloxy, (3-9C)heteroarylsulfonyloxy, (1 -4C)(di)alkylkarbamoyl, (6-1 OC)(di)arylkarbamoyl, (2-6C)heterocykloalkylkarbamoyl, (6-10C)(di)arylamino, (3-6C)cykloalkyl, (3-6C)cykloalkyl(1-4C)alkyl, (2-6C)heterocykloalkyl nebo (2-6C)heterocykloalkyi(1-4C)alkyl, a zatímco všechny skupiny aryl a heteroaryl ve skupině R6 mohou být případně substituované jedním nebo více substituenty, zvolenými ze skupin hydroxy, amino, halogen, nitro, trifluoromethyl, kyano, (1-4C)alkyl, (2-4C)-alkenyl, (2-4C)alkinyl, (1-4C)alkoxy nebo (1 -4C)(di)alkylamino;
    R7 je H, (1 -4C)alkyl, (1-4C)alkoxy, halogen, trifluoromethyl, kyano, nitro, hydroxyl; a
    R8 a/nebo R9 je H, (1-4C)alkyl, (2-4C)alkenyl, (2-4C)alkinyl, (6-10C)aryl, (3-9C)heteroaryl, (6-10C)aryl(1-4C)alkyl, (3-9C)heteroaryl(1-4C)alkyl, (3-6C)cykloalkyl(1 -4C)alkyl, (2-6C)heterocykloalkyl(1-4C)alkyl, (1-4C)(di)alkylamino(1-4C)alkyl, (1-4C)alkoxy(1-4C)alkyl, (1 -4C)alkylthio(1 -4C)alkyl, (1-4C)alkylkarbonylamino(1-4C)alkyl, (1-4C)alkoxykarbonyl (1 -4C)alkyl, (1-4C)alkoxykarbonylamino(1-4C)alkyl, (3-6C)cykloalkyl, (2-6C)heterocykloalkyl nebo R8 a R9 mohou být spojeny do (2-6C)heterocykloalkylového kruhu s podmínkou, že derivát není 1-acetyl-6benzoylamino-4-(4-methylfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin, 1-acetyl-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4,6-tetramethylchínolin, 1-acetyl-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4,6,8-pentamethylchinolin, 1-acetyl-6-methoxy-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin, 1-acetyl-6-trifluoroacetylamino-4-(4-methylfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro2,2,4-trimethylchinolin, 1-acetyl-6-trifluoroacetylamino-4-fenyl-1,2,3,4tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin, 1-acetyl-4-(4-chlorofenyl)-1,2,3,4• ·
    -74tetrahydro-2,2,4,6-tetramethylchinolin a 1-aceíyl-4-(4-bromofenyl)1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4,6-tetramethylchinolin.
    • · · · • ····
  3. 3. Tetrahydrochinolinový derivát podle nároku 2, kde
    Y-X je C(O)-NH, OC(O)-NH nebo C(O)-O.
  4. 4. Tetrahydrochinolinový derivát podle nároku 2 nebo 3, kde
    Y-X je C(O)-NH.
  5. 5. Tetrahydrochinolinový derivát podle nároků 2 až 4, kde
    R1 je (1-4C)alkylkarbonyl.
  6. 6. Tetrahydrochinolinový derivát podle nároků 2 až 5, kde
    R2, R3 a R5 jsou nezávisle (1-4C)alkyl.
  7. 7. Tetrahydrochinolinový derivát podle nároků 2 až 6, kde
    R6 je (6-10C)aryl, (3-9C)heteroaryl, (6-10C)aryl(1 -4C)alkyl nebo (3-9C)heteroaryl(1-4C)alkyl, zatímco když (6-10C)aryl je fenyl, může být fenyl případně substitován skupinou hydroxy, amino, halogen, nitro, trifluoromethyl, kyano, (1 -4C)alkyl, (2-4C)alkenyl, (2-4C)alkinyl, (1-4C)alkoxy, (1-4C)(di)alkylamino, (6-10C)aryl, (6-10C)aryloxy, (6-10C)aryl(1-4C)~ alkoxy, (3-9C)heteroaryl, (3-9C)hetero- aryloxy, (3-9C)heteroaryl(1-4C)alkoxy, (1-4C)alkylkarbonylamino, (1-4C)alkyl- karbonyloxy, (3-6C)cykloalkylkarbonyloxy, (1-4C)aíkoxykarbonyl(1-4C)alkylkarbonyloxy, (1-4C)alkoxy(1-4C)alkylkarbonyloxy, (6-10C)arylkarbonyloxy, (3-9C)heteroarylkarbonyloxy, (1-4C)alkylsulfonyloxy, (6-10C)arylsulfonyloxy, (3-9C)heteroarylsulfonyloxy, (1 -4C)(di)alkylkarbamoyl, (6-10C)(di)arylkarbamoyl, (2-6C)heterocykloalkylkarbamoyl, (6-1 OC)(di)arylamino, • ·· ·· ·· »· · · · · · · • · · · · ·
    -759 · • · · · ·· 99 9999 (3-6C)-cykloalkyl, (3-6C)cykloaIkyI(1 -4C)alkyI, (2-6C)heterocykloalkyl nebo (2-6C)- heterocykloalkyl(1-4C)alkyl, a zatímco všechny skupiny aryl a heteroaryl ve skupině R6 mohou být případně substituované jedním nebo více substituenty, zvolenými ze skupin hydroxy, amino, halogen, nitro, trifluoromethyl, kyano, (1-4C)alkyl, (2-4C)-alkenyl, (2-4C)alkinyl, (1-4C)alkoxy nebo (1 -4C)(di)alkylamino.
  8. 8. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle některého z nároků 2 až 7 a farmaceuticky přijatelné pomocné látky.
  9. 9. Použití sloučeniny podle některého z nároků 2 až 8 nebo její farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu léčiva pro regulaci plodnosti.
    Zastupuje:
CZ20042A 2001-07-02 2002-06-25 Tetrahydroquinoline derivatives CZ20042A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP01202531 2001-07-02

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20042A3 true CZ20042A3 (en) 2004-04-14

Family

ID=8180574

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20042A CZ20042A3 (en) 2001-07-02 2002-06-25 Tetrahydroquinoline derivatives

Country Status (32)

Country Link
US (2) US8058441B2 (cs)
EP (1) EP1406628B1 (cs)
JP (1) JP4523273B2 (cs)
KR (1) KR100908468B1 (cs)
CN (1) CN1261099C (cs)
AR (1) AR034669A1 (cs)
AT (1) ATE319451T1 (cs)
AU (1) AU2002317848B2 (cs)
BR (1) BR0210645A (cs)
CA (1) CA2452606C (cs)
CY (1) CY1106087T1 (cs)
CZ (1) CZ20042A3 (cs)
DE (1) DE60209734T2 (cs)
DK (1) DK1406628T3 (cs)
EC (1) ECSP034932A (cs)
ES (1) ES2260458T3 (cs)
HK (1) HK1061810A1 (cs)
HR (1) HRP20031080A2 (cs)
HU (1) HUP0400390A2 (cs)
IL (1) IL159288A0 (cs)
IS (1) IS2418B (cs)
MX (1) MXPA03011908A (cs)
NO (1) NO325516B1 (cs)
NZ (1) NZ530198A (cs)
PE (1) PE20030273A1 (cs)
PL (1) PL367638A1 (cs)
PT (1) PT1406628E (cs)
RU (1) RU2347570C2 (cs)
SA (1) SA02230260B1 (cs)
SK (1) SK286759B6 (cs)
WO (1) WO2003004028A1 (cs)
ZA (1) ZA200309921B (cs)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100908468B1 (ko) 2001-07-02 2009-07-21 엔.브이.오가논 테트라히드로퀴놀린 유도체
TW200403223A (en) * 2002-02-15 2004-03-01 Glaxo Group Ltd Novel compounds
FR2836618B1 (fr) * 2002-02-28 2004-04-16 Snecma Services Instrument de projection thermique
SE0200920D0 (sv) * 2002-03-25 2002-03-25 Astrazeneca Ab Novel compounds
TWI322012B (en) * 2002-12-20 2010-03-21 Organon Nv Tetrahydroquinoline derivatives
TWI306855B (en) * 2002-12-20 2009-03-01 Organon Nv Tetrahydroquinoline derivatives
SE0300480D0 (sv) * 2003-02-21 2003-02-21 Astrazeneca Ab Novel compounds
TW200507829A (en) * 2003-05-29 2005-03-01 Astrazeneca Ab New combination
WO2004105796A1 (en) * 2003-05-29 2004-12-09 Astrazeneca Ab A pharmaceutical composition containing a p2x7 receptor antagonist and methotrexate
EP1644041A1 (en) * 2003-05-29 2006-04-12 AstraZeneca AB A pharmaceutical composition comprising a p2x7 antagonist and sulfasalazine
GB0312609D0 (en) * 2003-06-02 2003-07-09 Astrazeneca Ab Novel compounds
KR100554155B1 (ko) * 2003-06-09 2006-02-22 학교법인 포항공과대학교 금속/반도체 나노막대 이종구조를 이용한 전극 구조물 및그 제조 방법
SE0302139D0 (sv) * 2003-07-28 2003-07-28 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0302192D0 (sv) * 2003-08-08 2003-08-08 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0302488D0 (sv) * 2003-09-18 2003-09-18 Astrazeneca Ab New combination
SA05260265A (ar) * 2004-08-30 2005-12-03 استرازينيكا ايه بي مركبات جديدة
SE0402925D0 (sv) * 2004-11-30 2004-11-30 Astrazeneca Ab Novel Compounds
US7691848B2 (en) 2005-03-02 2010-04-06 Wyeth Pyrrolobenzodiazepine arylcarboxamides and derivatives thereof as follicle-stimulating hormone receptor antagonists
UA92008C2 (en) * 2005-05-04 2010-09-27 Н.В. Органон 4-PHENYL-5-OXO-l,4,5,6,7,8-HEXAHYDROQUINOLINE DERIVATIVES AS MEDICAMENTS FOR THE TREATMENT OF INFERTILITY
UA92007C2 (ru) 2005-05-04 2010-09-27 Н.В. Органон Производные 4-фенил-5-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолина для лечения бесплодности
UA92009C2 (ru) * 2005-05-04 2010-09-27 Н.В. Органон Производные 4-фенил-5-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолина для лечения бесплодия
ES2361674T3 (es) 2005-05-04 2011-06-21 N.V. Organon Derivados de dihidropiridina.
AU2006247601A1 (en) 2005-05-12 2006-11-23 Wyeth Pyrrolobenzodiazepines and heterocyclic carboxamide derivatives as follicle stimulating hormone receptor (FSH-R) antagonists
EP1893615A1 (en) 2005-06-09 2008-03-05 Wyeth a Corporation of the State of Delaware Pyrrolobenzodiazepine pyridine carboxamides and derivatives as follicle-stimulating hormone receptor antagonists
US20070060573A1 (en) * 2005-08-10 2007-03-15 Lars Wortmann Acyltryptophanols
EP1912970A2 (en) * 2005-08-10 2008-04-23 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Acyltryptophanols for fertility control
WO2008071453A1 (en) * 2006-12-13 2008-06-19 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 1,2-diarylacetylene derivatives of acyltryptophanols
EP1932831A1 (en) * 2006-12-13 2008-06-18 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 1,2-Diarylacetylene Derivatives of Acyltryptophanols
TWI410422B (zh) 2007-01-15 2013-10-01 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp 縮合四氫喹啉衍生物及其醫藥用途
TW200848021A (en) 2007-03-06 2008-12-16 Wyeth Corp Sulfonylated heterocycles useful for modulation of the progesterone receptor
CN101679350B (zh) * 2007-03-22 2014-03-12 阿斯利康(瑞典)有限公司 用于治疗炎性疾病的喹啉衍生物
TW200918058A (en) * 2007-08-31 2009-05-01 Organon Nv TSH receptor antagonizing tetrahydroquinoline compounds
PE20091036A1 (es) 2007-11-30 2009-08-15 Astrazeneca Ab Derivado de quinolina como antagonista del receptor p2x7
TW200944523A (en) 2008-02-08 2009-11-01 Organon Nv (Dihydro)pyrrolo[2,1-a]isoquinolines
US20100061976A1 (en) * 2008-07-24 2010-03-11 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Method for treating or preventing osteoporosis by reducing follicle stimulating hormone to cyclic physiological levels in a mammalian subject
US8071587B2 (en) 2009-05-27 2011-12-06 N. V. Organon (Dihydro)imidazoiso[5,1-A]quinolines
TWI461426B (zh) * 2009-05-27 2014-11-21 Merck Sharp & Dohme （二氫）咪唑並異〔５，１－ａ〕喹啉類
TW201116531A (en) 2009-07-29 2011-05-16 Organon Nv Ring-annulated dihydropyrrolo[2,1-a]isoquinolines
US8431564B2 (en) 2009-07-29 2013-04-30 Merck Sharp & Dohme B.V. Ring-annulated dihydropyrrolo[2,1-α]isoquinolines
TW201116515A (en) 2009-07-31 2011-05-16 Organon Nv Dihydrobenzoindazoles
CN103200820B (zh) * 2010-10-08 2016-04-06 尼瓦利斯治疗公司 作为s-亚硝基谷胱甘肽还原酶抑制剂的取代喹啉化合物
US8546427B2 (en) * 2010-10-20 2013-10-01 Hoffmann-La Roche Inc. Tetrahydroquinoline derivatives
EP3174932B1 (en) 2014-07-30 2021-06-09 Henkel IP & Holding GmbH Cure accelerators for anaerobic curable compositions
WO2019089412A1 (en) * 2017-11-01 2019-05-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel substituted tetrahydroquinolin compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase (ido) inhibitors

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2686182A (en) * 1950-12-07 1954-08-10 Basf Ag O-hydroxy-dihydro-quinoline carboxylic acids
ES2054784T3 (es) 1987-08-08 1994-08-16 Akzo Nv Un metodo para la fabricacion de un implante.
ATE252560T1 (de) 1994-12-22 2003-11-15 Ligand Pharm Inc Steroidrezeptor-modulator verbindungen und methoden
ATE279407T1 (de) * 1998-08-07 2004-10-15 Applied Research Systems Fsh mimetika zur behandlung von infertilität
JP2000143636A (ja) * 1998-09-02 2000-05-26 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd アミノ誘導体
US6200963B1 (en) * 1999-03-31 2001-03-13 American Home Products Corporation Aryl sulfonic acids as FSH antagonists
KR100908468B1 (ko) 2001-07-02 2009-07-21 엔.브이.오가논 테트라히드로퀴놀린 유도체
TWI322012B (en) * 2002-12-20 2010-03-21 Organon Nv Tetrahydroquinoline derivatives
TWI306855B (en) * 2002-12-20 2009-03-01 Organon Nv Tetrahydroquinoline derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
NZ530198A (en) 2005-11-25
HK1061810A1 (en) 2004-10-08
ATE319451T1 (de) 2006-03-15
ZA200309921B (en) 2005-03-22
PT1406628E (pt) 2006-06-30
DE60209734D1 (de) 2006-05-04
DE60209734T2 (de) 2006-08-31
JP4523273B2 (ja) 2010-08-11
CA2452606C (en) 2011-09-13
CA2452606A1 (en) 2003-01-16
DK1406628T3 (da) 2006-07-03
IS2418B (is) 2008-10-15
MXPA03011908A (es) 2004-06-03
US8258293B2 (en) 2012-09-04
ES2260458T3 (es) 2006-11-01
US8058441B2 (en) 2011-11-15
NO20035763L (no) 2003-12-29
BR0210645A (pt) 2004-10-05
AU2002317848B2 (en) 2006-08-31
SK286759B6 (sk) 2009-05-07
PL367638A1 (en) 2005-03-07
HRP20031080A2 (en) 2004-04-30
NO325516B1 (no) 2008-06-02
KR100908468B1 (ko) 2009-07-21
AR034669A1 (es) 2004-03-03
CN1529601A (zh) 2004-09-15
EP1406628A1 (en) 2004-04-14
US20120202996A1 (en) 2012-08-09
US20040236109A1 (en) 2004-11-25
IL159288A0 (en) 2004-06-01
RU2347570C2 (ru) 2009-02-27
RU2004102693A (ru) 2005-06-27
WO2003004028A1 (en) 2003-01-16
JP2004535456A (ja) 2004-11-25
IS7071A (is) 2003-12-11
SK16342003A3 (sk) 2004-07-07
HUP0400390A2 (hu) 2004-09-28
CN1261099C (zh) 2006-06-28
SA02230260B1 (ar) 2007-03-25
ECSP034932A (es) 2004-02-26
KR20040030714A (ko) 2004-04-09
CY1106087T1 (el) 2011-06-08
PE20030273A1 (es) 2003-03-21
EP1406628B1 (en) 2006-03-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20042A3 (en) Tetrahydroquinoline derivatives
AU2002317848A1 (en) Tetrahydroquinoline derivatives
RU2328487C2 (ru) Производные тетрагидрохинолина, фармацевтическая композиция на их основе, их применение в качестве регуляторов фертильности
TWI306855B (en) Tetrahydroquinoline derivatives
JP2010536934A (ja) Ｔｓｈ受容体拮抗性のテトラヒドロキノリン化合物
ZA200504775B (en) Tetrahydroquinoline derivatives
KR20050084341A (ko) 테트라하이드로퀴놀린 유도체
KR20050085694A (ko) 테트라히드로퀴놀린 유도체 및 ｆｓｈ 수용체조절인자로서의 이의 용도