HRP20031080A2 - Tetrahydroquinoline derivatives - Google Patents

Tetrahydroquinoline derivatives

Info

Publication number
HRP20031080A2
HRP20031080A2 HR20031080A HRP20031080A HRP20031080A2 HR P20031080 A2 HRP20031080 A2 HR P20031080A2 HR 20031080 A HR20031080 A HR 20031080A HR P20031080 A HRP20031080 A HR P20031080A HR P20031080 A2 HRP20031080 A2 HR P20031080A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
alkyl
phenyl
acetyl
tetrahydro
trimethylquinoline
Prior art date
Application number
HR20031080A
Other languages
English (en)
Inventor
Nicole Corine Renue Va Straten
Rudolf Gijsbertus Van Someren
Jurgen Schulz
Original Assignee
Akzo Nobel Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Akzo Nobel Nv filed Critical Akzo Nobel Nv
Publication of HRP20031080A2 publication Critical patent/HRP20031080A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/16—Masculine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A61P5/08—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH for decreasing, blocking or antagonising the activity of the anterior pituitary hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/04—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D215/08—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms with acylated ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Description

Ovaj izum se odnosi na spoj s aktivnošću moduliranja FSH, posebice na derivat tetrahidrokinolina, na farmaceutski pripravak koji sadrži isti, kao i na uporabu navedenog spoja u medicinskoj terapiji.
Gonadotropini imaju važne uloge u različitim tjelesnim funkcijama, uključujući metabolizam, regulaciju temperature i reproduktivni proces. Gonadotropini djeluju na specifične tipove spolnih stanica tako da potiču diferencijaciju jajnika i testisa te steroidogenezu. Primjerice, hipofizni gonadotropin FSH (folikul-stimulirajući hormon) ima centralnu ulogu u stimulaciji razvoja folikula i sazrijevanju, dok LH (luteinizirajući hormon) potiče ovulaciju (Sharp, R. M. Clin Endocrinol. 33: 787-807, 1990; Dorrington i Armstrong, Recent Prog. Horm. Res. 35: 301-342, 1979). Trenutno se FSH klinički primjenjuje u kombinaciji s LH za stimulaciju jajnika tj. hiperstimulaciju jajnika kod umjetne oplodnje (IVF), poticanje ovulacije u neplodnih žena koje ne ovuliraju (Insler, V., Int. J. Fertility 33: 85-97, 1988, Navot i Rosenwaks, J. Vitro Fert. Embryo Transfer 5: 3-13, 1988) kao i kod muškog hipogonadizma i muške sterilnosti.
Gonadotropin FSH se otpušta iz prednjeg režnja hipofize pod utjecajem hormona otpuštanja gonadotropina i estrogena te iz placente za vrijeme trudnoće. Kod žena FSH djeluje na jajnike potičući razvoj folikula te je glavni hormon koji regulira izlučivanje estrogena. Kod muškaraca FSH je odgovoran za cjelovitost sjemenih kanalića i djeluje na Sertolijeve stanice da podržavaju gametogenezu. Pročišćeni FSH se klinički rabi za tretiranje neplodnosti kod žena te za neke poremećaje spermatogeneze kod muškaraca. Gonadotropini za terapijsku namjenu se mogu izolirati iz ljudskog urina te su niske razine čistoće (Morse et al., Amer. J. Reproduct. Immunol. and Microbiology 17: 143, 1988). Alternativno se mogu pripraviti kao rekombinantni gonadotropini. Rekombinantni ljudski FSH je komercijalno dostupan te se rabi kod potpomognute oplodnje (Olijve et al., Mol. Hum. Reprod. 2: 371, 1996; Devroey et al., Lancet 339: 1170, 1992). U aktivnostima FSH posreduje specifični plazma membranski receptor koji pripada velikoj porodici receptora s dvostrukim G proteinom. Ovi receptori se sastoje od jednog polipeptida sa sedam transmembranskih domena te mogu uzajamno djelovati s Gs proteinom što dovodi do aktivacije adenilat ciklaze.
FSH receptor je visoko specifični cilj u procesu rasta folikula u jajniku gdje je isključivo izražen. Blokiranje ovog receptora ili inhibiranje signalizacije, koja je obično potaknuta nakon aktivacije receptora posredstvom FSH, ometa razvoj folikula, a u skladu s tim, ovulaciju i plodnost. Stoga antagonisti FSH male molekularne težine mogu biti osnova novih kontracepcijskih sredstava. Takvi antagonisti FSH bi mogli onemogućiti razvoj folikula (izostanak ovulacije) uz još uvijek dovoljnu proizvodnju estrogena da se izbjegnu neželjeni učinci npr. na koštanu masu.
Ovaj izum opisuje pripravu analoga hormona male molekularne težine koji selektivno imaju modulatorno djelovanje na FSH receptor. Spojevi ovog izuma se mogu koristiti kao (parcijalni) agonisti ili (parcijalni) antagonisti FSH receptora.
Stoga je pronađeno je da slijedeća klasa tetrahidrokinolinskih spojeva formule I ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli imaju FSH modulatorno djelovanje:
[image]
gdje
Rl je formil, (1-6C)alkilkarbonil ili (1-6C)alkilsulfonil;
R2 i R3 su H ili (1-4C)alkil; R4 je fenil, prema izboru zamijenjen s jednim ili više supstituenata izabranim iz skupine hidroksi, amino, halogen, nitro, trifluorometil, cijano, (1-4C)alkil, (2-4C)alkenil, (2-4C)alkinil, (1-4C)alkoksi, (1-4C)(di)alkilamina. Poželjno mjesto supstitucije je para-pozicija.
R5 je (1-4C)alkil;
Y-X je C(O)-O, S(O)2-O, NHC(O)-O, NHC(S)-O, OC(O)-O, veza-O, C(O)-NH, S(O)2-NH, NHC(O)-NH, NHC(S)-NH, OC(O)-NH, veza-NH, NH-C(O), O-C(O), NH-S(O)2 ili O-S(O)2 ili X-Y je veza;
R6 je H, trifluorometil, (1-6C)alkil, 1- ili 2-adamantil(1-4C)alkil, (2-6C)alkenil, (2-6C)alkinil, (6-10C)aril, (3-9C)heteroaril, (3-6C)cikloalkil, (2-6C)heterocikloalkil, (1-4C)alkiltio(1-4C)alkil, (6-10C)aril(1-4C)alkil, (3-9C)heteroaril(1-4C)alkil, (3-6C)cikloalkil(1-4C)alkil, (2-6C)heterocikloalkil(1-4C)alkil, R8,R9-aminkarbonil(1-4C)alkil, R8,R9-amino(1-4C)alkil, R8-oksikarbonil(1-4C)alkil, R8-oksi(1-4C)alkil, R8-karbonil(l-4C)alkil;
Ako R6 je H, bitno je znati da X-Y ne može biti veza.
Ako je R6 fenil, fenil može, uz supstituente za (6-10C)arilne skupine, kako je napomenuto u definicijama, prema izboru, biti zamijenjen sa (6-10C)arilom, (6-10C)ariloksijem, (6-10C)aril(1-4C)alkoksijem, (3-9C)heteroarilom, (3-9C)heteroariloksijem, (3-9C)heteroaril(1-4C)alkoksijem, (1-4C)alkilkarbonilaminom, (1-4C)alkilkarboniloksijem, (3-6C)cikloalkilkarboniloksijem, (1-4C)alkoksikarbonil(1-4C)alkilkarboniloksijem, (1-4C)alkoksi(1-4C)alkilkarboniloksijem, (6-10C)arilkarboniloksijem, (3-9C)heteroarilkarboniloksijem, (1-4C)alkilsulfoniloksijem, (6-l0C)arilsulfoniloksijem, (3-9C)heteroarilsulfoniloksijem, (1-4C)(di)alkilkarbamoilom, (6-10C)(di)arilkarbamoilom, (2-6C)heterocikloalkilkarbamoilom, (6-10C)(di)arilaminom, (3-6C)cikloalkilom, (3-6C)cikloalkil(1-4C)alkilom, (2-6C)heterocikloalkilom, (2-6)heterocikloalkil(1-4C)alkilom.
R7 je H, (1-4C)alkil, (1-4C)alkoksi, halogen, trifluorometil, cijano, nitro, hidroksil; R8 i/ili R9 je H, (1-4C)alkil, (2-4C)alkenil, (2-4C)alkinil, (6-10C)aril, (3-9C)heteroaril, (6-10C)aril(1-4C)alkil, (3-9C)heteroaril(1-4C)alkil, (3-6C)cikloalkil(1-4C)alkil, (2-6C)heterocikloalkil(1-4C)alkil, (1-4C)(di)alkilamin(1-4C)alkil, (1-4C)alkoksi(1-4C)alkil, (1-4C)alkiltio(1-4C)alkil, (1-4C)alkilkarbonilamina(1-4C)alkil, (1-4C)alkoksikarbonil(1-4C)alkil, (1-4C)alkoksikarbonilamin(1-4C)alkil, (3-6C)cikloalkil, (2-6C)heterocikloalkil ili R8 i R9 mogu biti udruženi u (2-6C)heterocikloalkilnom prstenu.
Spojevi koji su u skladu s ovim izumom mogu modulirati funkciju FSH receptora te se mogu rabiti za iste kliničke namjene kao i prirodni FSH, ako se ponašaju kao agonisti, s tom prednošću da imaju promijenjena svojstva stabilnosti te se mogu davati na drugačiji način. Ako blokiraju FSH receptor mogu se rabiti npr. kao kontracepcijsko sredstvo.
Stoga se modulatori FSH receptora ovog izuma mogu rabiti za tretiranje neplodnosti, kao kontracepcijska sredstva te za tretiranje hormonskih poremećaja kao što su rak dojke, rak prostate i endometrioza. Poželjno se spojevi ovog izuma mogu rabiti za inaktivaciju FSH receptora.
Izraz (1-4C)alkil, kao što je rabljen u definiciji, označava razgranatu ili nerazgranatu alkilnu skupinu koja ima 1-4 atoma ugljika, na primjer, metil, etil, propil, izopropil, butil, sec-butil i tert-butil.
Izraz (1-6C)alkil, kao što je rabljen u definiciji, označava razgranatu ili nerazgranatu alkilnu skupinu koja ima 1-6 atoma ugljika, na primjer, metil, etil, propil, izopropil, butil, sec-butil, tert-butil i heksil. (1-5C)alkilne skupine su poželjne, a (1-4C)alkil najpoželjnije.
Izraz 1- ili 2-adamantil(1-4C)alkil označava adamantilnu skupinu vezanu na alkilnu skupinu na mjestu 1 ili 2 koja sadrži 1-4 atoma ugljika, s istim značenjem kao što je prethodno definirano.
Izraz (2-4C)alkenil označava razgranatu ili nerazgranatu alkenilnu skupinu koja ima 2-4 atoma ugljika, kao što su etenil i 2-butenil.
Izraz (2-6C)alkenil označava razgranatu ili nerazgranatu alkenilnu skupinu koja ima 2-6 atoma ugljika, kao što su etenil, 2-butenil i n-pentenil.
Izraz (2-4C)alkinil označava razgranatu ili nerazgranatu alkinilnu skupinu koja ima 2-4 atoma ugljika, kao što su etinil i propinil.
Izraz (2-6C)alkinil označava razgranatu ili nerazgranatu alkinilnu skupinu koja ima 2-6 atoma ugljika, kao što su etinil, propinil i n-pentinil.
Izraz (3-6C)cikloalkil označava cikloalkilnu skupinu koja ima 3-6 atoma ugljika, primjerice ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil i cikloheksil.
Izraz (2-6C) heterocikloalkil označava heterocikloalkilnu skupinu koja ima 2-6 atoma ugljika, poželjno 3-5 atoma ugljika i uključuje najmanje jedan heteroatom izabran iz N, O i/ili S, koji, ako je moguće, može biti vezan preko heteroatoma ili preko atoma ugljika. Poželjni heteroatomi su N ili O. Najpoželjniji su piperidin, morfolin i pirolidin.
Izraz (1-4C)alkoksi označava alkoksi skupinu koja ima 1-4 atoma ugljika, a alkilna skupina ima isto značenje kao što je prethodno definirano. Poželjne su (1-2C)alkoksi skupine.
Izraz (6-10C)aril označava aromatsku ugljikovodičnu skupinu koja ima 6-10 atoma ugljika, kao što su fenil, naftil, tetrahidronaftil ili indenil, koja može, prema izboru, biti supstituirana s jednim ili više supstituenata izabranih iz hidroksija, amina, halogena, nitra, trifluorometila, cijana, (1-4C)alkila, (2-4C)alkenila, (2-4C)alkinila, (1-4C)alkoksija, (1-4C)(di)alkilamina, a alkilne skupine imaju isto značenje kao što je prethodno definirano. Preferirana aromatska ugljikovodična skupina je fenil.
Izraz (3-9C)heteroaril označava supstituiranu ili nesupstituiranu aromatsku skupinu koja ima 3-9 atoma ugljika, uključujući najmanje jedan heteroatom izabran iz N, O i/ili S, kao što su imidazolil, tiadiazolil, piridil, (benzo)tienil, (benzo)furil, kinolil, tetrahidrokinolil, kinoksalil ili indolil. Supstituenti heteroarilne skupine mogu biti izabrani iz skupine supstituenata navedenih za arilnu skupinu. Heteroarilna skupina može biti vezana preko atoma ugljika ili, ako je moguće, preko heteroatoma,. Poželjne heteroarilne skupine su tienil, furil i piridil.
Izraz (6-10C)ariloksi označava arilnu skupinu koja sadrži 6-10 atoma ugljika, kao što je prethodno definirano, koja je vezana uz atom kisika. (3-9C)heteroariloksi skupine su analozi (6-10C)ariloksi skupine, uključujući najmanje jedan heteroatom izabran iz N, O ili S.
Izraz (1-4C)alkoksikarbonil(1-4C)alkil označava alkoksikarbonilalkilnu skupinu, u kojoj alkoksi skupina sadrži 1-4 atoma ugljika s istim značenjem kao što je prethodno definirano, a alkilna skupina sadrži 1-4 atoma ugljika s istim značenjem kao što je prethodno definirano.
Izraz (1-4C)alkoksi(1-4C)alkil označava alkoksialkilnu skupinu, u kojoj alkoksi skupina sadrži 1-4 atoma ugljika s istim značenjem kao što je prethodno definirano, a alkilna skupina sadrži 1-4 atoma ugljika s istim značenjem kao što je prethodno definirano.
Izraz (3-6C)cikloalkil(1-4C)alkil označava cikloalkilnu skupinu od 3-6 atoma ugljika vezanih na alkilnu skupinu od 1-4 atoma ugljika, u kojoj je cikloalkilna skupina (3-6C)cikloalkilna skupina, kao što je prethodno definirano, a alkilna skupina je (1-4C)alkilna skupina kao što je prethodno definirano.
Izraz (2-6C)heterocikloalkil(1-4C)alkil označava heterocikloakilnu skupinu od 2-6 atoma ugljika koji su vezani na alkilnu skupinu od 1-4 atoma ugljika, u kojoj je heterocikloalkilna skupina (2-6C)heterocikloalkilna skupina, kao što je prethodno definirano, a alkilna skupina je (1-4C)alkilna skupina kao što je prethodno definirano.
Izraz (1-4C) (di)alkilamino označava (di)alkilamino skupinu, čija alkilna skupina sadrži 1-4 atoma ugljika i ima isto značenje kao što je prethodno definirano.
Izraz (6-10C)(di)arilamino označava (di)arilamino skupinu, čija arilna skupina sadrži 6-10 atoma ugljika i ima isto značenje kao što je prethodno definirano.
Izraz (1-4C)(di)alkilamino(1-4C)alkil označava (di)alkilaminoalkilnu skupinu, čija alkilna skupina sadrži 1-4 atoma ugljika i ima isto značenje kao što je prethodno definirano.
Izraz (1-4C)alkiltio(1-4C)alkil označava alkiltioalkilnu skupinu, čija alkilna skupina sadrži 1-4 atoma ugljika i ima isto značenje kao što je prethodno definirano.
Izraz aminokarbonil(1-4C)alkil u definiciji R8,R9-aminokarbonil(l- 4C)alkila označava aminokarbonilalkilnu skupinu, čija alkilna skupina sadrži 1-4 atoma ugljika i ima isto značenje kao što je prethodno definirano. Poželjna skupina je aminokarbonilmetilna skupina.
Izraz amino(1-4C)alkil u definiciji R8,R9-amino(1-4C)alkila označava aminoalkilnu skupinu, čija alkilna skupina sadrži 1-4 atoma ugljika i ima isto značenje kao što je prethodno definirano.
Izraz oksikarbonil(1-4C)alkil u definiciji R8-oksikarbonil(1-4C)alkila označava oksikarbonilalkilnu skupinu, čija alkilna skupina sadrži 1-4 atoma ugljika i ima isto značenje kao što je prethodno definirano. Poželjna skupina je oksikarbonilalkilna skupina.
Izraz oksi(1-4C)alkil u definiciji R8-oksi(1-4C)alkila označava oksialkilnu skupinu, čija alkilna skupina sadrži 1-4 atoma ugljika i ima isto značenje kao što je prethodno definirano.
Izraz karbonil(1-4C)alkil u definiciji R8-karbonil(1-4C)alkila označava karbonilalkilnu skupinu, čija alkilna skupina sadrži 1-4 atoma ugljika i ima isto značenje kao što je prethodno definirano.
Izraz (6-10C)aril(1-4C)alkil označava arilalkilnu skupinu koja ima 7-14 atoma ugljika, u kojoj je alkilna skupina (1-4C)alkilna skupina, a arilna skupina je (6-10C)aril kao što je prethodno definirano. Poželjne arilalkilne skupine su fenil(1-4C)alkilne skupine, kao što je benzil. (3-9C)heteroaril(1-4C)alkilne skupine su analozi (6-10C)aril(1-4C)alkilnih skupina, uključujući najmanje jedan heteroatom izabran iz N, O i/ili S, čija heteroarilna skupina može biti vezana preko atoma ugljika ili, ako je moguće, preko heteroatoma.
Izraz udruženi u (2-6C)heterocikloalkilnom prstenu u definiciji NR8R9, gdje R8 i R9, zajedno s atomom dušika na kojeg su vezani, oblikuju prsten, označava prsten koji sadrži atom dušika i koji dodatno sadrži najviše 2-6 atoma ugljika, a navedeni prsten može sadržavati jedan ili više dodatnih heteroatoma izabranih iz N, O i/ili S. Primjeri takvih prstena su azetidin, pirolidin, piperidin, piperazin i (tio)morfolin.
Izraz halogen označava fluor, klor, brom ili jod.
Izraz (1-6C)alkilkarbonil označava alkilkarbonilnu skupinu, čija alkilna skupina sadrži 1-6 atoma ugljika i ima isto značenje kao što je prethodno definirano. Poželjne skupine su (1-4C)alkilkarbonilne skupine.
Izraz (1-4C)alkilkarbonilamino(1-4C)alkil označava alkilkarbonilaminoalkilnu skupinu, čija alkilna skupina sadrži 1-4 atoma ugljika i ima isto značenje kao što je prethodno definirano.
Izraz (6-10C)aril(1-4C)alkoksi označava arilnu skupinu koja sadrži 6-10 atoma ugljika, kao što je prethodno definirano, vezanu na (1-4C)alkoksi skupinu, kao što je prethodno definirano. (3-9C)heteroaril(1-4C)alkoksi skupine su analozi (6-10C)aril(1-4C)alkoksi skupina, uključujući najmanje jedan heteroatom izabran iz N, O ili S, čija heteroarilna skupina može biti vezana preko atoma ugljika ili, ako je moguće, preko heteroatoma.
Izraz (1-4C)alkilkarboniloksi označava alkilkarboniloksi skupinu, čija alkilna skupina sadrži 1-4 atoma ugljika. Izraz (3-6C)cikloalkilkarboniloksi označava cikloalkilkarboniloksi skupinu, čija cikloalkilna skupina sadrži 3-6 atoma ugljika, čiji cikloalkilni dio ima isto značenje kao što je prethodno definirano.
Izraz (1-4C)alkoksikarbonil(1-4C)alkilkarboniloksi označava (1-4C)alkoksikarbonilnu skupinu vezanu na alkilkarboniloksi skupinu čija alkilna skupina sadrži 1-4 atoma ugljika te čija alkoksi skupina ima isto značenje kao što je prethodno definirano.
Izraz (1-4C)alkoksi(1-4C)alkilkarboniloksi označava alkoksi skupinu s 1-4 atoma ugljika vezanih na alkilkarboniloksi skupinu s 1-4 atoma ugljika, a alkoksi i alkilne skupine imaju isto značenje kao što je prethodno definirano.
Izraz (1-4C)alkilkarbonilamino označava alkilkarbonilamino skupinu, čija alkilna skupina sadrži 1-4 atoma ugljika.
Izraz (1-4C)alkoksikarbonilamino(1-4C)alkil označava alkoksikarbonilnu skupinu koja sadrži 1-4 atoma ugljika, s istim značenjem kao što je prethodno definirano, koja je vezana na aminoalkilnu skupinu, čija alkilna skupina sadrži 1-4 atoma ugljika s istim značenjem kao što je prethodno definirano.
Izraz (6-10C)arilkarboniloksi označava arilkarboniloksi skupinu, čija arilna skupina sadrži 6-10 atoma ugljika. Fenilkarboniloksi skupina je poželjna arilkarboniloksi skupina. (3-9C)heteroarilkarboniloksi skupine su analozi (6-10C)arilkarboniloksi skupina, uključujući najmanje jedan heteroatom izabran iz N, O ili S i može biti vezana preko atoma ugljika ili, ako je moguće, preko heteroatoma.
Izraz (1-4C)alkilsulfonil označava alkilsulfonilnu skupinu, čija alkilna skupina sadrži 1-4 atoma ugljika i ima isto značenje kao što je prethodno definirano.
Izraz (1-6C)alkilsulfonil označava alkilsulfonilnu skupinu, čija alkilna skupina sadrži 1-6 atoma ugljika i ima isto značenje kao što je prethodno definirano. Poželjne su (1-3C)alkilsulfonilne skupine.
Izraz (1-4C)alkilsulfoniloksi označava alkilsulfoniloksi skupinu, čija alkilna skupina sadrži 1-4 atoma ugljika i ima isto značenje kao što je prethodno definirano. Poželjne su (1-3C)alkilsulfoniloksi skupine.
Izraz (6-10C)arilsulfoniloksi označava arilsulfoniloksi skupinu, čija arilna skupina sadrži 6-10 atoma ugljika i ima isto značenje kao što je prethodno definirano. Poželjna je fenilsulfoniloksi skupina. (3-9C)heteroarilsulfoniloksi skupine su analozi (6-10C)arilsulfoniloksi skupina, uključujući najmanje jedan heteroatom izabran iz N, O ili S, koji može biti vezan preko atoma ugljika ili, ako je moguće, preko heteroatoma.
Izraz (1-4C)(di)alkilkarbamoil označava (di)alkilkarbamoilnu skupinu, čije alkilne skupine sadrže 1-4 atoma ugljika i imaju isto značenje kao što je prethodno definirano.
Izraz (6-10C)(di)arilkarbamoil označava (di)arilkarbamoil skupinu, čija arilna skupina sadrži 6-10 atoma ugljika i ima isto značenje kao što je prethodno definirano.
Izraz (2-6C)heterocikloalkilkarbamoil označava heterocikloalkilkarbamoilnu skupinu, čija heterocikloalkilna skupina sadrži 2-6 atoma ugljika i ima isto značenje kao što je prethodno definirano.
Poželjni spojevi izuma su spojevi formule I, u kojima Y-X je C(O)-NH, OC(O)-NH ili C(O)-O-. Najpoželjniji su spojevi u kojima Y-X je C(O)-NH.
Dodatno su poželjni spojevi u kojima R1 je (1-4C)alkilkarbonil, a poželjno acetil i/ili R2 i/ili R3 i R5 su, međusobno neovisno, (1-4C)alkil, a više poželjno metil.
R6 je poželjno “bulky“ skupina. Poželjni spojevi su oni u kojima R6 je (6-10C)aril, (3-9C)heteroaril, (6-10C)aril(1-4C)alkil ili (3-9C)heteroaril(1-4C)alkil. Najpoželjniji su spojevi u kojima R6 je (6-10C)aril, a čak i više poželjan je fenil.
Poželjne R7 skupine su H, (1-4C)alkil ili (1-4C)alkoksi. Najpoželjniji su H ili (1- 4C)alkil, a čak i više poželjni su H ili metil. Najpoželjniji su spojevi u kojima R7 je H.
U najpoželjnijim spojevima, prema ovom izumu, R1 je (1-4C)alkilkarbonil, R2, R3, R5 su međusobno neovisno (1-4C)alkil, R4 je fenil i Y-X je C(O)-NH i R7 je H. Čak i više poželjni su spojevi u kojima Rl je acetil, R2, R3, R5 su međusobno neovisno metil, R4 je fenil i Y-X je C(O)-NH i R7 je H.
Kod gore navedenih poželjnih spojeva dozvoljene su supstitucije kako je navedeno u definicijama skupina. Fenil u R6 može biti supstituiran kako je navedeno u definiciji R.
Iz izuma su isključeni spojevi 1-acetil-6-benzoilamino-4-(4-metilfenil)-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilkinolin, 1-acetil-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4,6-tetrametilkinolin, 1-acetil-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4,6,8-pentametilkinolin, 1-acetil-6-metiloksi-4-fenill-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilkinolin, 1-acetil-6-trifluoroacetilamino-4-(4-metilfenil)-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilkinolin, 1-acetil-6-trifluoroacetilamino-4-fenil-1,2,3,4- tetrahidro-2,2,4-trimetilkinolin, 1-acetil-4-(4-klorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4,6-tetrametilkinolin i 1-acetil-4-(4-bromofenil)-1,2,3,4-tetrahidro- 2,2,4,6-tetrametilkinolin.
Demanti se odnosi na otkrića u Ref. Zh., Khim. Saž. Br. lZh311, 1972; Khim. Geterosikl. Soedin, 7: 795, 1971; Ambinter Screening Collection, brojevi narudžbi 28020-A0839/0039328 (CAS 310456-97-4) i -A0705/0032919 (CAS 327981-384); ChemDiv. Inc. broj narudžbe 8005-9747 (CAS360760-14-1); ChemStar popis proizvoda, broj narudžbe CHS0065413 (CAS 299418-67-0); Asinex Compound Collection, broj narudžbe
BAS0068990 (CAS 299970-20-0).
Odgovarajući postupci za pripravu spojeva ovog izuma su niže opisani.
[image]
Spojevi ovog izuma u kojima R2 i R3 su metil, mogu se pripraviti počevši sa (zaštićenim) anilinima opće formule II-a-e, u kojima R7 ima isto značenje kao što je prethodno navedeno, putem dobro poznate Skraupove reakcije kojom se dobiju derivati 1,2-dihidro-2,2,4-trimetilkinolina formule III-a-e.
Slične Skraupove ciklizacije se mogu pronaći u literaturi: A. Knoevenagel, Chem. Ber. 54: 1726, 1921; R. L. Atkins i D. E. Bliss, J. Org. Chem, 43: 1975, 1978; J. V. Johnson, B. S. Rauckman, D. P. Baccanari i B. Roth, J. Med. Chem, 32: 1942, 1989; W. C. Lin, S.-T. Huang i S.-T. Lin, J. Chin. Chem. Soc, 43: 497, 1996; J. P. Edwards, S. J. West, K. B. Marschke, D. E. Mais, M. M. Gottardis i T. K. Jones, J. Med. Chem, 41: 303, 1998.
Gore spomenuta reakcija se obično provodi pri povišenoj temperaturi u acetonu, mezitil oksidu ili etilacetoacetatu u prisustvu joda ili protonske kiseline kao što je klorovodična kiselina, p-toluensulfonska kiselina ili vodena otopina jodovodika. Alternativno, 1,2-dihidro-2,2,4-trimetilkinolin formule III-a-e se može pripraviti reakcijom odgovarajućeg anilina formule II-a-e s acetonom, u prisustvu MgSO4, 4-tert-butilkatehola i joda (L. G. Harman, R. I. Higuchi, L. Zhi, J. P. Edwards i X.-N. Wang, J. Med. Chem, 41: 623, 1998). Početne tvari se mogu dobiti izravno iz komercijalnih izvora ili se mogu pripraviti, u struci dobro poznatim, supstitucijama aromatskih prstena, kao što su opisali npr. H. Cerfontain, Y. Zhou i B. H. Bakker, recl. Trav. Chim. Pays-bas, 113: 403, 1994; A. Coppock, J. Org. Chem. 22: 325, 1957; M. Schlosser, J. H. Choi i S. Takagishi, Tetrahedron, 46: 5633, 1990.
Alternativno, spojevi opće strukture VI-a-e, u kojima R2 i R3 su (2-4C)alkil i R7 je prethodno definiran, se općenito mogu sintetizirati ciklizacijom anilina formule IV-a-e s odgovarajućim ketonom formule V.
[image]
Gore spomenuta reakcija se obično provodi u inertnom otapalu, kao što je toluen, pri povišenoj temperaturi, rabeći protonske ili Lewisove kiseline kao što su, ali ne ograničavajući se na, toluensulfonsku kiselinu ili bortrifluorid da se potakne ciklizacija (H. Walter, H. Sauter i T. Winkler, Helv. Chim. Acta, 75: 1274, 1992; H. Walter, Helv. Chim. Acta, 77; 608, 1994; H. Walter i J. Schneider, Heterocycles, 41: 1251, 1995; J. P. Edwards, J. D. Ringgenberg i T. K. Jones, Tetrahedron Lett. 39: 5139, 1998).
Nužne građevne tvari formule IV-a-e se mogu pripraviti Wittigovom reakcijom ketona formule VII-a-e. Uvođenje supstituenata A na aromatski prsten se može postići rabeći, u struci poznate, supstitucije aromatskog prstena, bilo u anilinskom stupnju ili u 1,2-dihidro-2,2,4-trimetilkinolinskom stupnju, kao što je gore navedeno za spojeve formule II.
[image]
U drugom pristupu, spojevi formule VI-a-e u kojima R2 = R3 = H mogu biti pripravljeni iz anilina opće formule II-a-e reakcijom 1-metilstirena i formaldehida u acetonitrilu na temperaturi okoline ili na povišenoj temperaturi.
Nakon toga slijedi 1-N-acilacija ili 1-N-sulfoniranje spojeva formule VI u kojima su R2, R3, R7 i A prethodno definirani i koja se može provesti u standardnim uvjetima, koji su dobro poznati iskusnim stručnjacima. U uobičajenom pokusu, spojevi formule VI reagiraju u otapalu kao što je diklormetan, tetrahidrofuran, toluen ili piridin sa acilhalidom ili kiselim anhidridom ili sulfonilkloridom u prisustvu lužine kao što je, ali ne ograničavajući se na, N,N-diizopropiletilamin, trietilamin, piperidin ili natrij hidrid da se dobiju N-acilirani ili N-sulfonirani derivati 1,2-dihidro-4-metilkinolina formule VII-a i VIII-b.
[image]
Odgovarajuće N-acilacije strukture dihidrokinolina se mogu pronaći u literaturi: Zh. V. Shmyreva, Kh. S. Shikhaliev i E. B. Shpanig, Izv. Vyssh. Uchebn. Zaved., Khim. Khim. Tekhnol. 31: 45, 1988; Zh. V. Shmyreva, Kh. S. Shikhaliev, L. P. Zalukaev, Y. A. Ivanov, Y. S. Ryabokobylko i I. E. Pokrovskaya, Zh. Obshch. Khim. 59: 1391, 1989.
1-N-formilacija se može lako dokazati reakcijom dihidrokinolina formule VI sa mravljom kiselinom, u prisustvu trifluoroctene kiseline na povišenoj temperaturi (vidi, na primjer, P. Bouyssou, C. Le Goff i J. Chenault, J. Heterocycl. Chem. 29: 895, 1992) ili sa etilnim acetatom mravlje kiseline u prisustvu natrij acetata, kao što su u literaturi opisali N. Atanes, S. Perez, E. Guitan, L. Castedo i J. M. Saa, Tetrahedron, 50: 11257, 1994.
Uvođenje nužne fenilne skupine na mjesto 4 u strukturu dihidrokinolina se može postići Friedel-Crafts alkilacijom (supstituiranih) derivata benzena sa spojevima opće strukture VIII, u kojima R1, R2, R3, R7 i A su kao što je prethodno definirano.
[image]
Prethodna reakcija se obično provodi na povišenoj temperaturi u čistom (supstituiranom) benzenu ili u odgovarajućem inertnom otapalu kao što je heptan ili heksan sa (supstituiranim) benzenom kao reagensom i Lewisovom kiselinom kao katalizatorom (npr. AlCl3, AlBr3, FeCl3 ili SnCl4). Friedel-Crafts alkilacije sa 1,2-dihidro-2,2,4-trimetilkinolinima su u literaturi opisali B. A. Lugovik, L. G. Yudin i A. N. Kost, Dokl. Akad. Nauk SSSR, 170: 340, 1966; B. A. Lugovik, L. G. Yudin, S. M. Vinogradova i A. N. Kost, Khim. Geterosikl. Soedin, 7: 795, 1971.
Spojevi ovog izuma, u kojima R5 ≠ Me i R1, R2, R3, R4, R7 i A su kao što je prethodno definirano i koji su predstavljeni formulom XII, se mogu sintetizirati počevši od tetrahidrokinolinskih ketona formule X. Stoga se Wittigovom reakcijom ketona formule X s odgovarajućim Wittigovim reagensom dobiva nezasićeni derivat predstavljen formulom XI, koji predstavlja početni materijal u Friedel-Crafts alkilaciji (supstituiranog) benzena istim postupkom koji je gore naveden za pripravu spojeva opće strukture IX.
[image]
Gore navedena Wittigova reakcija je dobro poznata iskusnim stručnjacima.
Nužni keton, formule X, se može pripraviti reakcijom anilina formule II, sa 3-kloro-3-metil-1-butinom (XIII) u dietileteru/vodi, u prisustvu bakrenog praha čime se dobiva alkin formule XIV. Izmjena halogenvodika se može provesti deprotoniranjem spoja formule XIV u inertnom otapalu, kao što je tetrahidrofuran, s n-butillitijem, na temperaturama ispod -50°C, nakon dodavanja p-toluensulfonilklorida, da se dobije klorid opće formule XV. Konačno, ciklizacija s kiselinom kao katalizatorom (npr. sulfatna kiselina) se može provesti na povišenoj temperaturi u otapalu kao što je polietilenglikol da se dobiju spojevi formule XVI, koji se mogu acilirati ili sulfonirati kao što je prethodno opisano za derivate opće formule VI.
[image]
Gore spomenuti reakcijski slijed je opisan u literaturi: P. Barmettler i H.-J. Hansen, Helv. Chim. Acta, 73: 1515, 1990 (uključujući reference ovdje citirane).
Funkcionalizacija mjesta 6 u tetrahidrokinolinima opće strukture XII, se može postići putem, u struci poznatih, postupaka uklanjanja zaštitnih skupina – spajanja:
Spojevi ovog izuma u kojima X = O i Y = C(O), S(O)2, NHC(O), NHC(S), OC(O) ili veza i koji su predstavljeni formulom I-a, se mogu pripraviti iz tetrahidrokinolina koji sadrži 6-metoksi, formule XII-a. Demetilacija je dobro poznata iskusnim stručnjacima.
[image]
U uobičajenom pokusu, demetilacija se postiže nakon reakcije spoja formule XII-a s BBr3 u inertnom otapalu kao što je, ali ne ograničavajući se na, diklormetan ili tetrahidrofuran, na niskim temperaturama, da se dobiju spojevi kojima je uklonjena zaštitna skupina, opće formule XVII. Alternativno, demetilacija se može postići nakon reakcije spojeva formule XII-a s BF3Me2S kompleksom, na temperaturi okoline, u inertnom otapalu kao što je navedeno za demetilacije u kojima se rabi BBr3.
[image]
Slijedeće funkcionalizacije slobodne OH skupine u derivatima formule XVII su, također, dobro poznate iskusnim stručnjacima te se mogu lako postići rabeći reagense formule XVIII-a-g.
Za reagense formule XVIII, koji sadrže halide, gore spomenuta reakcija se obično provodi na sobnoj temperaturi u odgovarajućem otapalu, npr. aprotonskom otapalu kao što je N,N-dimetilformamid, diklormetan ili tetrahidrofuran, u prisustvu lužine, kao što je, ali ne ograničavajući se na, N,N-diizopropiletilamin ili natrij hidrid. Aditivi kao što su N,N-dimetilaminopiridin ili tetrabutilamonijjodid mogu ubrzati prethodno navedenu reakciju. Dodatno, otapanjem izocijanata ili izotiocijanata formule XVIII-d i XVIII-e u inertnom otapalu, na temperaturi okoline ili na povišenim temperaturama, dobivaju se spojevi formule I-a u kojima Y = NHC(O) ili NHC(S).
Spojevi u kojima Y = C(O) se također mogu dobiti drugim načinom, rabeći karboksilne kiseline opće formule XVIII-b, rabeći reagens za spajanje kao što je O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronij tetrafluoroborat (TBTU), O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronij heksafluorofosfat (HATU) ili bromotripirolodinofosfonij heksafluorofosfat (PyBrOP) i tercijarnu lužinu npr. N,N-diizopropiletilamin, u otapalu kao što je N,N-dimetilformamid ili diklormetan na temperaturi okoline ili na povišenoj temperaturi.
Spojevi predstavljeni formulom I-b-c, u kojima W = R8, R9N ili R8O se mogu sintetizirati reakcijom spojeva opće formule XVII s kiselim kloridom, formule XIX, u standardnim uvjetima.
[image]
Alternativno, spojevi strukture I-b-c se mogu pripraviti iz derivata formule XVII i kiselog klorida, formule XIX, u kojima W = Oet, nakon čega slijedi saponifikacija posredovana lužinom (npr. NaOH) te kondenzacija slobodne karboksilne kiseline sa aminima opće strukture R8,R9NH ili sa alkoholima opće strukture R8OH, uz prisustvo reagensa za spajanje, kao što su prethodno spomenuti TBTU, HATU, PyBrOP ili tercijarna lužina kao što je N,N-diizopropiletilamin.
Spojevi predstavljeni formulom I-d-e, u kojima V = R8,R9N ili R8O se mogu dobiti putem nukleofilne supstitucije halogena kao što je Br, koji je prisutan u spojevima formule XXI, sa aminima opće strukture R8,R9NH ili alkoholima opće strukture R8OH. Umjesto toga, nužni tetrahidrokinolin formule XXI se može sintetizirati iz spoja formule XVII i bromoacilklorida opće strukture XX, rabeći sintetičke postupke poznate u struci.
[image]
Spojevi predstavljeni formulom I-f-g, u kojima U = (supstituirani) heteroaromatski ili (supstituirani) fenil se mogu pripraviti Suzuki spajanjem (supstituiranih) derivata jodobenzoila formule XXII s bornim kiselinama opće formule XXIII-a-b.
[image]
U uobičajenom pokusu, jodid formule XXII reagira s bornom kiselinom formule XXIII-a-b u smjesi otapala kao što je dimetoksietan/etanol, rabeći cezij fluorid i paladijski katalizator kao što je paladijtetrakistrifenilfosfin ili tris(dibenzilidenaceton)dipaladij na povišenoj temperaturi u atmosferi dušika. Dodavanje trifenilfosfina može ubrzati reakciju i povećati iskorištenje. Gore spomenuta reakcija je mnogo puta opisana u literaturi. Za primjer vidjeti: A. Suzuki, Acc. Chem. Res. 15: 178, 1982; N. Miyaura, T. Ishiyama, H. Sasaki, M. Ishikawa, M. Satoh i A. Suzuki, J. Am. Chem. Soc. 111: 314, 1989.
Slično tome, spojevi predstavljeni formulom I-h, u kojima X = NH i Y je kao što je prethodno definirano, se mogu sintetizirati istim postupcima koji su gore opisani za spojeve opće formule I-a-g u kojima X = O.
[image]
Spojevi predstavljeni formulom I-i-j, u kojima X = C(O) ili S(O)2 i Y = NH ili O, pojedinačno, se mogu dobiti reakcijom odgovarajućih acilnih ili sulfonilnih klorida formule XXV s aminima opće strukture R6NH2 ili alkoholima opće strukture R6OH istim postupkom koji je ranije opisan u pripravi spojeva formule I-a.
[image]
Nužni acilni ili sulfonilni kloridi formule XXV se mogu pripraviti iz odgovarajućih spojeva formule XXIV tretiranjem s npr. POCl3, PCl5, oksalilkloridom, fosgenom ili SOCl2, u otapalima kao što su toluen, acetonitril ili N,N-dimetilformamid, kao što je mnogo puta opisano u literaturi. Za primjer vidjeti: M. Bonnat, M. Bradley i J. D. Kilburn, Tetrahedron Lett. 37: 5409, 1996; J. G. Montana, G. M. Buckley, N. Cooper, H. J. Dyke i L. Gowers, Bioorg. Med. Chem. Lett, 8: 2635, 1998; J. Hayler, P. D. Kane, D. LeGrand, F. Lugrin, K. Menear, R. Price, M. Allen, X. Cockcroft, J. Ambler, K. Butler i K. Durren, Bioorg. Med. Chem. Lett. 10: 1567, 2000.
Alternativno, spojevi formule XXIV, u kojima je X = C(O), mogu se izravno rabiti kao početne tvari za pripravu derivata formule I-i-j, rabeći reagense za spajanje, kao što je prethodno navedeno.
Za spojeve predstavljene formulom I-k-p, u kojima je X = C(O) ili S(O)2, Y = NH ili O, a n = 1-4, mogu se rabiti postupci sinteze poznati u struci.
[image]
Stoga, priprava tetrahidrokinolina formule I-k-l se može postići kondenziranjem amina ili alkohola predstavljenog formulom XXVI (Y = NH ili O) s kloridima opće formule XXV, u standardnim uvjetima. U sličnom pristupu, amini ili alkoholi formule XXVII se mogu rabiti za pripravu spojeva formule I-m-n. Konačno, uporabom ranije spomenute borne kiseline XXIII, mogu se pripraviti spojevi formule I-o-p, ranije spomenutom Suzuki reakcijom spajanja.
Spojevi ovog izuma, u kojima X-Y je veza i koji su predstavljeni formulom I-q, se mogu izravno pripraviti iz komercijalno dostupnih ili lako pripravljivih anilina formule XXVIII Skraupovim reakcijskim nizom, acilacijom te Friedel-Crafts alkilacijom.
[image]
Drugim pristupom, spojevi, predstavljeni formulom I-r, u kojima je X-Y veza, a U = (supstituirani) heteroaromatski ili (supstituirani) fenil, mogu se pripraviti Suzuki kondenzacijom odgovarajućeg derivata 6-jodo tetrahidrokinolina formule XXIX s bornim kiselinama opće formule XXIII, kao što je prethodno navedeno.
[image]
Nužni jodid formule XXIX se može dobiti iz odgovarajućeg amina dobro poznatom Sandmeijerovom reakcijom.
Neki od spojeva izuma, koji mogu biti u obliku slobodne lužine, mogu se izolirati iz reakcijske smjese u obliku farmaceutski prihvatljive soli. Farmaceutski prihvatljive soli se također mogu dobiti tretiranjem slobodne lužine formule I s organskom ili anorganskom kiselinom kao što je klorovodik, bromovodik, jodovodik, sulfatna kiselina, fosfatna kiselina, octena kiselina, propionska kiselina, glikolna kiselina, maleinska kiselina, malonska kiselina, metansulfonska kiselina, fumarna kiselina, sukcinilna kiselina, tartarna kiselina, limunska kiselina, benzojeva kiselina i askorbinska kiselina.
Spojevi ovog izuma imaju najmanje jedan kiralni atom ugljika i stoga mogu biti dobiveni kao čisti enantiomeri, kao smjesa enantiomera ili kao smjesa diastereoizomera. Postupci dobivanja čistih enantiomera su dobro poznati u struci, npr. kristalizacija soli koje su dobivene iz optički aktivnih kiselina i racemične smjese ili kromatografija na kiralnim kolonama. Za diastereoizomere mogu se rabiti kolone normalnih ili reverznih faza.
Spojevi izuma mogu oblikovati hidrate ili solvate. Iskusnim stručnjacima je poznato da nabijeni spojevi formiraju hidratizirane vrste kad se liofiliziraju s vodom ili formiraju solvatne vrste kad se koncentriraju u otopini s odgovarajućim organskim otapalom. Spojevi ovog izuma uključuju hidrate ili solvate navedenih spojeva.
Za izbor aktivnih spojeva ispitivanje pri 10-5 M mora rezultirati aktivnošću koja iznosi više od 20% maksimalne aktivnosti kad se FSH rabi kao referenca. Drugi kriterij može biti EC50 vrijednost koja mora biti <10-5 M, poželjno <10-7 M.
Iskusni stručnjak će prepoznati da su poželjne EC50 vrijednosti ovisne o ispitivanom spoju. Na primjer, spoj sa EC50 manjom od 10-5 M se obično smatra kandidatom prilikom biranja lijeka. Poželjno je ova vrijednost niža od 10-7 M. Ipak, spoj koji ima viši EC50, ali je selektivan za određeni receptor, može predstavljati čak i bolji izbor za lijek.
Postupci određivanja načina vezivanja receptora, u in vitro, kao i u in vivo ispitivanjima određivanja biološke aktivnosti gonadotropina su dobro poznati. Općenito, izraženi receptor se spoji sa spojem koji će se testirati te se ispituje vezivanje, stimulacija ili inhibicija funkcionalnog odgovora.
Za mjerenje funkcionalnog odgovora, izolirana DNA koja kodira gen za receptor FSH, poželjno ljudski receptor, je izražena u odgovarajućim stanicama domaćinima. Takva stanica domaćin može biti stanica jajnika kineskog hrčka, ali su i ostale stanice također odgovarajuće. Poželjne su stanice ljudskog porijekla (Jia et al, Mol. Endocrin., 5: 759-776, 1991).
U struci su dobro poznati postupci stvaranja rekombinantnih staničnih nizova koji imaju ekspresiju FSH (Sambrook et al., Molecular Cloning: a Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, najnovije izdanje). Ekspresija receptora se postiže ekspresijom DNA koja kodira određeni protein. Sve tehnike ciljane mutageneze, povezivanja dodatnih sekvenci, PCR i izrade odgovarajućih sustava ekspresije su dosada dobro poznate u struci. Dijelovi, ili cijela DNA koja kodira željeni protein se mogu sintetički stvoriti rabeći standardne tehnike krute faze, da bi se poželjno uključila restrikcijska mjesta za olakšavanje povezivanja. Odgovarajući elementi kontrole za transkripciju i translaciju sekvence za kodiranje se mogu osigurati za sekvence za kodiranje DNA. Kao što je dobro poznato, sada su dostupni sustavi ekspresije koji su kompatibilni s nizom domaćina, uključujući prokariotske domaćine kao što su bakterije i eukariotske domaćine kao što su kvasac, biljne stanice, stanice kukaca, stanice sisavaca, ptica i slično.
Nakon toga se stanice koje imaju ekspresiju receptora spajaju sa spojem koji se ispituje, da bi se promatralo vezivanje, stimulacija ili inhibicija funkcionalnog odgovora.
Alternativno se izolirane stanične membrane koje sadrže izraženi receptor mogu rabiti za određivanje vezivanja spoja.
Za određivanje vezivanja mogu se rabiti i radioaktivno ili fluorescentno označeni spojevi. Kao referentni spoj može se rabiti ljudski rekombinantni FSH te se mogu provesti ispitivanja kompeticijom vezivanja.
Drugo ispitivanje uključuje skrining spojeva agonista FSH receptora, određivanjem akumuliranja cAMP uslijed djelovanja receptora. Takav postupak uključuje ekspresiju receptora na površini stanice domaćina i izlaganje stanice spoju koji se ispituje, nakon čega se mjeri količina cAMP. Razina cAMP će biti smanjena ili povećana ovisno o inhibirajućem ili stimulirajućem učinku ispitivanog spoja nakon vezivanja na receptor.
Uz izravno mjerenje npr. razina cAMP u izloženim stanicama, mogu se rabiti stanični nizovi koji su, uz transfekciju s DNA koja kodira receptor, također transficirani s drugom DNA koja kodira reporter-gen čija ekspresija ovisi o razini cAMP. Takvi reporter-geni se mogu biti inducirani s cAMP ili se mogu stvoriti na takav način da su povezani s novim elementima koji reagiraju s cAMP. Općenito, ekspresija reporter-gena se može kontrolirati bilo kojim elementom koji odgovara na promjenjive razine cAMP. Odgovarajući reporter-geni su npr. LacZ, alkalne fosfataze, luciferaze krijesnica i zeleni fluorescentni protein. Principi takvih testova transaktivacije su dobro poznati u struci te su npr. opisani u Stratowa, Ch., Himmler, A. i Czernilofsky, A. P., (1995) Curr. Opin. Biotechnol. 6: 574.
Ovaj izum se također odnosi na farmaceutske pripravke koji sadrže derivat tetrahidrokinolina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli opće formule I u smjesi sa farmaceutski prihvatljivim pomoćnim sredstvima i, prema izboru, ostale terapijske agense. Pomoćna sredstva moraju biti “prihvatljiva” u smislu da su kompatibilna s ostalim sastojcima pripravka te da nemaju negativno djelovanje na njihove recipijente. Farmaceutski pripravci mogu također sadržavati derivate tetrahidrokinolina 1-acetil-6-benzoilamino-4-(4-metilfenil)-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilkinolin, 1-acetil-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4,6-tetrametilkinolin, 1-acetil-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4,6,8-pentametilkinolin, 1-acetil-6-metoksi-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilkinolin, 1-acetil-6-trifluoroacetilamino-4-(4-metilfenil)-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilkinolin, 1-acetil-6-trifluoroacetilamino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilkinolin, 1-acetil-4-(4-klorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4,6-tetrametilkinolin i 1-acetil-4-(4-bromofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4,6-tetrametilkinolin.
Pripravci uključuju npr. one koji su pogodni za oralno, sublingvalno, supkutano, intravenozno, intramuskularno, lokalno ili rektalno davanje i slično, u jediničnim dozama za davanje.
Za oralno davanje, aktivni sastojak može biti dan u obliku diskretnih jedinica kao što su tablete, kapsule, prašci, granulati, otopine, suspenzije i slično.
Za parenteralno davanje, farmaceutski pripravci izuma se mogu davati u ambalaži jedinične ili višestruke doze npr. tekućine za injektiranje u prethodno određenim količinama, na primjer u hermetički zatvorenim bočicama i ampulama te se, također, mogu pohraniti sušenjem u smrznutom (liofiliziranom) stanju, prije uporabe zahtijevajući samo dodavanje sterilnog tekućeg nosača npr. vode.
Pomiješan samo s takvim farmaceutski prihvatljivim pomoćnim sredstvima kao što je npr. opisano u standardnoj referenci Gennaro, A. R. et al., Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20th Edition., Lippincott Williams & Wilkins, 2000, vidi posebice dio 5: Pharmaceutical Manufacturing), aktivni agens može biti komprimiran u krute jedinične doze, kao što su pilule, tablete, ili se može preraditi u kapsule ili supozitorije. Pomoću farmaceutski prihvatljivih tekućina aktivni agens se može primijeniti kao tekući pripravak, npr. kao pripravak za injekcije, u obliku otopine, suspenzije, emulzije ili kao sprej, npr. nazalni sprej.
Za pripravu krutih jediničnih doza razmišlja se o uporabi konvencionalnih aditiva kao što su punjači, bojila, polimerna veziva i slično. Općenito se može rabiti bilo koji farmaceutski prihvatljiv aditiv, koji ne ometa funkciju aktivnog spoja. Odgovarajući nosači pomoću kojih se aktivna tvar izuma može davati kao kruti pripravak uključuju laktozu, škrob, derivate celuloze i slično ili njihove mješavine, rabljene u odgovarajućim količinama. Za parenteralno davanje mogu se rabiti vodene suspenzije, izotonične slane otopine ili sterilne otopine za injektiranje, koje sadrže farmaceutski prihvatljiva sredstva za dispergiranje i/ili vlaženje, kao što su propilen glikol ili butilen glikol.
Izum dodatno uključuje farmaceutski pripravak, kao što je prethodno opisano, u kombinaciji s materijalom za pakiranje koji odgovara navedenom pripravku, a navedeni materijal za pakiranje uključuje uputstva za uporabu pripravka za način uporabe kao što je prethodno navedeno.
Derivati tetrahidrokinolina se, također, mogu davati u obliku farmaceutskih sredstava koji se mogu implantirati, koji se sastoje od ključne aktivne tvari obložene membranom koja regulira brzinu otpuštanja. Takvi implantati se mogu primijeniti supkutano ili lokalno te otprilike konstantno otpuštaju aktivnu tvar u relativno dugom periodu, npr. tjednima ili godinama. Postupci priprave implantibilnih farmaceutskih sredstava su u struci dobro poznati i na primjer opisani u Europskom Patentu 0, 303, 306 (AKZO Nobel N. V.).
Točna doza i režim davanja aktivne tvari ili njenog farmaceutskog pripravka, će nužno ovisiti o terapijskom učinku koji se treba postići (liječenje neplodnosti; kontracepcija) i mogu varirati ovisno o određenom spoju, načinu davanja te dobi i stanju pojedinca kojem se lijek treba dati.
Općenito, parenteralno davanje zahtijeva niže doziranje od ostalih načina davanja koji više ovise o apsorpciji. Ipak, doza za ljude poželjno sadrži 0,0001-25 mg po kilogramu težine. Željena doza može biti u obliku jedne doze ili više subdoza koje se daju u odgovarajućim intervalima tijekom dana ili, za žene, u obliku doza koje se daju u odgovarajućim dnevnim intervalima tijekom menstrualnog ciklusa. Doziranje i režim davanja može biti različit za žene i muškarce.
Stoga se spojevi prema ovom izumu mogu rabiti u terapiji.
Dodatni aspekt izuma je uporaba derivata tetrahidrokinolina opće formule I za pripravu lijeka koji će se rabiti za liječenje poremećaja koji reagiraju na posredovanje FSH receptorom, poželjno za kontrolu plodnosti, a osobito poželjno za liječenje neplodnosti ili sprječavanje plodnosti. Spojevi prema ovom izumu se također mogu rabiti za liječenje poremećaja ovisnih o hormonima kao što su rak dojke, rak prostate i endometrioza.
Izum je opisan slijedećim primjerima.
Primjeri
Primjer 1
1-acetil-6-(tert-butoksikarbonil)amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilkinolin
(a) 6-(tert-butoksikarbonil)amino-1,2-dihidro-2,2,4-trimetilkinolin
Smjesa N-Boc-1,4-fenilendiamina (5,0 g) i jodina (1,3 g) u mezitil oksidu (25 ml) je miješana na 100°C tijekom 2 sata. Reakcijska smjesa je koncentrirana uz podtlak te je ostatak podvrgnut kromatografiji na Al2O3 (Alumina B, act. III) u heptanu/diklormetanu = 8/2 kao eluensu.
Iskorištenje: 2,9 g. MS-ESI: [M+H]+ = 289,2
(b) 1-acetil-6-(tert-butoksikarbonil)amino-1,2-dihidro-2,2,4-trimetilkinolin
Acetil klorid (11,1 ml) i anhidrid octene kiseline (11,1 ml) su u kapljicama dodani u otopinu 6-(tert-butoksikarbonil)amino-1,2-dihidro-2,2,4-trimetilkinolina (8,5 g) u piridinu (22 ml) i diklormetanu (212 ml). Nakon miješanja tijekom 18 sati, reakcijska smjesa je isprana s 2 M HCl i vodom. Organski sloj je osušen (MgSO4), filtriran i koncentriran uz podtlak. Ostatak je podvrgnut kromatografiji na silikagelu u heptanu/etil acetatu = 8/2 (v/v) kao eluensu.
Iskorištenje: 6,7 g. MS-ESI: [M+H]+ = 331,2
(c) 1-acetil-6-amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilkinolin
Smjesa 1-acetil-6-(tert-butoksikarbonil)amino-2,2,4-trimetil-1,2-dihidrokinolina (2,4 g) i AlCl3 (9,5 g) u benzenu (150 ml) je miješana na 70°C 1 sat. Reakcijska smjesa je ohlađena (0°C) i reakcija zaustavljena s vodom i te je uz to dodana otopina 2 M NaOH. Organski sloj je odvojen, osušen iznad MgSO4, filtriran i koncentriran uz podtlak. Ostatak je podvrgnut kromatografiji na silikagelu u heptanu/etil acetatu = 8/2 (v/v) kao eluensu.
Iskorištenje: 1,6 g. MS-ESI: [M+H]+ = 309,2
(d) 1-acetil-6-(tert-butoksikarbonil)amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilkinolin
Smjesa 1-acetil-6-amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilkinolina (20 mg), (Boc)2O (30 mg) i N,N-diizopropiletilamina (20 l) u tetrahidrofuranu (4 ml) je miješana na 60°C tijekom 18 sati. Reakcijska smjesa je koncentrirana uz podtlak, a ostatak je podvrgnut kromatografiji na silikagelu u diklormetanu/metanolu = 1/10 ⇒ 95/5 (v/v) kao eluensu.
Iskorištenje: 8 mg. MS-ESI: [M+H]+ = 409,2
Primjer 2
6-amino-1-butiril-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilkinolin
(a) 6-(tert-butoksikarbonil)amino-1-butiril-1,2-dihidro-2,2,4-trimetilkinolin
Butiril klorid (185 l) je u kapljicama dodavan u otopinu 6-(tert-butoksikarbonil)amino-1,2-dihidro-2,2,4-trimetilkinolina (50 mg) i katalitičke količine N,N-dimetilaminopiridina u piridinu (4 ml). Nakon miješanja tijekom 18 sati reakcijska smjesa je koncentrirana uz podtlak. Ostatak je otopljen u etil acetatu i ispran s vodom. Organski sloj je odvojen, osušen (MgSO4) i koncentriran uz podtlak. Ostatak je podvrgnut kromatografiji na silikagelu u heptanu/etil acetatu = 1/0 ⇒ 7/3 (v/v) kao eluensu.
Iskorištenje: 47 mg. MS-ESI: [M+H]+ = 359,4
(b) 6-amino-1-butiril-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilkinolin
Smjesa 1-butiril-6-(tert-butoksikarbonil)amino-1,2-dihidro-2,2,4-trimetilkinolina (47 mg) i AlCl3 (52 mg) u benzenu (2 ml) je miješana na 60°C tijekom 6 sati. Reakcijska smjesa je ohlađena (0°C) i reakcija zaustavljena s vodom te je, uz to, dodana otopina 2M NaOH. Organski sloj je odvojen, osušen iznad MgSO4 i koncentriran uz podtlak. Ostatak je pročišćen pripremnim HPLC.
Iskorištenje: 10 mg. MS-ESI: [M+H]+ = 337,2; HPLC: Rt = 6,97 min. (postupak 1)
Primjer 3
1-acetil-6-amino-4-(4-klorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilkinolin
Smjesa 1-acetil-6-(tert-butoksikarbonil)amino-1,2-dihidro-2,2,4-trimetilkinolina (25 mg) i AlCl3 (35 mg) u klorbenzenu (2 ml) je miješana 1 sat. Reakcija je zaustavljena s vodom te su, uz to, dodani otopina 2M NaOH i etil acetata. Organski sloj je odvojen, osušen iznad MgSO4 i koncentriran uz podtlak.
Iskorištenje: 20 mg. MS-ESI: [M+H]+ = 343,4; HPLC: Rt = 6,16 min. (postupak 1)
Primjer 4
1-acetil-6-amino-4-(4-fluorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilkinolin
U skladu s postupkom opisanim u primjeru 3 izvedena je Friedel-Crafts alkilacija fluorobenzena (2 ml) s 1-acetil-6-(tert-butoksikarbonil)amino-1,2-dihidro-2,2,4-trimetilkinolinom (25 mg) u prisustvu AlCl3 (35 mg).
Iskorištenje: 15 mg. MS-ESI: [M+H]+= 327,4; HPLC: Rt = 5,63 min. (postupak 1)
Primjer 5
1-acetil-6-amino-1,2,3,4-tetrahidro-4-(4-toloil)-2,2,4-trimetilkinolin
U skladu s postupkom opisanim u primjeru 3 izvedena je Friedel-Crafts alkilacija toluena (2 ml) s 1-acetil-6-(tert-butoksikarbonil)amino-1,2-dihidro-2,2,4-trimetilkinolinom (25 mg) u prisustvu AlCl3 (35 mg).
Iskorištenje: 22 mg. MS-ESI: [M+H]+ = 323,2
Primjer 6
1-acetil-6-(4-klorobenzoil)amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilkinolin
Smjesa 1-acetil-6-amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilkinolina (10 mg), 4-klorobenzoil klorida (11 mg) i N,N-diizopropiletilamina (22 l) u tetrahidrofuranu (1 ml) je miješana tijekom 18 sati. Reakcijska smjesa je koncentrirana uz podtlak, ostatak otopljen u etil acetatu i ispran s 0,5M HCl, vodom, 5% vodenom otopinom NaHCO3 te vodom i rasolom. Organski sloj je odvojen, osušen (MgSO4) i koncentriran uz podtlak. Ostatak je podvrgnut kromatografiji na silikagelu u heptanu/etil acetatu = 1/0 ⇒ (v/v) kao eluensu.
Iskorištenje: 9,5 mg. MS-ESI: [M+H]+ = 447,4; HPLC: Rt = 10,87 min. (postupak 1)
Primjer 7
1-acetil-6-benzoilamino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilkinolin
U skladu s postupkom opisanim u primjeru 6 izvedena je acilacija 1-acetil-6-amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilkinolina (10 mg) s benzoil kloridom (9,1 mg) i N,N-diizopropiletilaminom (22 l) u tetrahidrofuranu (1 ml).
Iskorištenje: 1,2 mg. MS-ESI: [M+H]+ = 413,4; HPLC: Rt = 10,01 min. (postupak 1)
Primjer 8
1-acetil-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-6-(4-[trifluorometil]benzoil)amino-2,2,4-trimetilkinolin
U skladu s postupkom opisanim u primjeru 6 izvedena je acilacija 1-acetil-6-amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilkinolina (10 mg) s 4-trifluorometilbenozoil kloridom (14 mg) i N,N-diizopropiletilaminom (22 l) u tetrahidrofuranu (1 ml).
Iskorištenje: 8,9 mg. MS-ESI: [M+H]+ = 481,4; HPLC: Rt = 10,76 min. (postupak 1)
Primjer 9
1-acetil-6-(4-nitrobenzoil)amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilkinolin
U skladu s postupkom opisanim u primjeru 6 izvedena je acilacija 1-acetil-6-amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilkinolina (10 mg) s 4-nitrobenzoil kloridom (12 mg) i N,N-diizopropiletilaminom (22 l) u tetrahidrofuranu (1 ml).
Iskorištenje: 8,2 mg. MS-ESI: [M+H]+ = 458,4; HPLC: Rt = 10,02 min. (postupak 1)
Primjer 10
1-acetil-4-fenil-6-(4-n-propilbenzoil)amino-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilkinolin
U skladu s postupkom opisanim u primjeru 6 izvedena je acilacija 1-acetil-6-amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilkinolina (10 mg) s 4-n-propilbenzoil kloridom (12 mg) i N,N-diizopropiletilaminom (22 l) u tetrahidrofuranu (1 ml).
Iskorištenje: 6,7 mg. MS-ESI: [M+H]+ = 455,4; HPLC: Rt = 11,19 min. (postupak 1)
Primjer 11
1-acetil-6-(3-bromo-2,6-dimetoksibenzoil)amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilkinolin
Smjesa 1-acetil-6-amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilkinolina (25 mg), 3-bromo-2,6-dimetoksibenzojeve kiseline (23 mg), O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronij heksafluorofosfata (HATU) (68 mg) i N,N-diizopropiletilamina (32 l) u diklormetanu (4 ml) je miješana tijekom 18 sati. Reakcijska smjesa je koncentrirana uz podtlak, ostatak otopljen u etil acetatu i ispran s 0,5M HCl, vodom, 5% vodenom otopinom NaHCO3 te vodom i rasolom. Organski sloj je osušen (MgSO4) i koncentriran uz podtlak. Ostatak je podvrgnut kromatografiji na silikagelu u heptanu/etil acetatu = 1/0 ⇒ (v/v) kao eluensu.
Iskorištenje: 28 mg. MS-ESI: [M+H]+ = 551,4; HPLC: Rt = 3,75 min. (postupak 2)
Primjer 12
1-acetil-4-fenil-6-(4-fenilbenzoil)amino-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilkinolin
U skladu s postupkom opisanim u primjeru 6 izvedena je acilacija 1-acetil-6-amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilkinolina (11 mg) s 4-bifenilkarbonil kloridom (16 mg) i N,N-diizopropiletilaminom (22 l) u tetrahidrofuranu (1 ml).
Iskorištenje: 1,0 mg. MS-ESI: [M+H]+ = 489,4; HPLC: Rt = 11,62 min. (postupak 1)
Primjer 13
1-acetil-6-(4-[4-klorofenil]benzoil)amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilkinolin
(a) 1-acetil-6-(4-jodobenzoil)amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilkinolin
Smjesa 1-acetil-6-amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilkinolina (300 mg), 4-jodobenzoil klorida (520 mg) i katalitičke količine N,N-dimetilaminopiridina u piridinu (4 ml) je miješana tijekom 18 sati. Reakcijska smjesa je koncentrirana uz podtlak, ostatak otopljen u etil acetatu i ispran sa zasićenom vodenom otopinom NaHCO3 te vodom i rasolom. Organski sloj je osušen (MgSO4) i koncentriran uz podtlak.
Iskorištenje: 460 mg. MS-ESI: [M+H]+ = 539,4; HPLC: Rt = 10,98 min. (postupak 1)
(b) 1-acetil-6-(4-[4-klorofenil]benzoil)amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilkinolin
Smjesa 1-acetil-6-(4-jodobenzoil)amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilkinolina (25 mg), 4-klorobenzenborne kiseline (22 mg), cezij fluorida (14 mg), trifenilfosfina (5,0 mg) i tris(dibenzilidenaceton)dipaladija(0) (4,3 mg) u dimetoksietanu/etanolu 4:1 (5 ml) je miješana 15 minuta dok je dušik uplinjavan kroz otopinu. Nakon 3 sata na 80°C reakcijska smjesa je koncentrirana uz podtlak, ostatak otopljen u etil acetatu i ispran s 0,5M HCl, vodom, 5% vodenom otopinom NaHCO3 te vodom i rasolom. Organski sloj je osušen (MgSO4) i koncentriran uz podtlak. ostatak je podvrgnut kromatografiji na silikagelu u heptanu/etil acetatu = 1/0 ⇒ 0/1 (v/v) kao eluensu.
Iskorištenje: 16 mg. MS-ESI: [M+H]+ = 523,4; HPLC: Rt = 4,40 min. (postupak 2)
Primjer 14
1-acetil-4-fenil-6-(4-[3-piridil]benzoil)amino-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilkinolin
U skladu s postupkom opisanim u primjeru 13 izvedeno je Suzuki unakrsno spajanje 1-acetil-6-(4-jodobenzoil)amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilkinolina (25 mg), piridin-3-borna kiselina-1,3-propandiol cikličkog estera (23 mg), cezij fluorida (14 mg), trifenilfosfina (5,0 mg) i tris(dibenzilidaceton)dipaladija(0) (4,3 mg) u dimetoksietanu/etanolu 4:1 (v/v) (5 ml).
Iskorištenje: 17 mg. MS-ESI: [M+H]+ = 490,4; HPLC: Rt = 7,11 min. (postupak 1)
Primjer 15
1-acetil-4-fenil-6-(2-fenil-5-metoksibenzoil)amino-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilkinolin
(a) 1-acetil-6-(2-bromo-5-metoksibenzoil)amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilkinolin
U skladu s postupkom opisanim u primjeru 11 izvedena je kondenzacija 1-acetil-6-amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilkinolina (25 mg) s 2-bromo-5-metoksibenzojevom kiselinom (21 mg) uz djelovanje HATU (68 mg) i N,N-diizopropiletilaminom (32 l) u diklormetanu (4 ml).
Iskorištenje: 31 mg. MS-ESI : [M+H]+ = 521,4; HPLC: Rt = 3,74 min. (postupak 2)
(b) 1-acetil-4-fenil-6-(2-fenil-5-metiloksibenzoil)amino-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilkinolin
U skladu s postupkom opisanim u primjeru 13 izvedeno je Suzuki unakrsno spajanje 1-acetil-4-fenil-6-(2-bromo-5-metoksibenzoil)amino-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilkinolina (30 mg), benzenborne kiseline (25 mg), cezij fluorida (21 mg), trifenilfosfina (7,0 mg) i tris(dibenzilidaceton)dipaladija(0) (6,0 mg) u dimetoksietanu/etanolu 4:1 (v/v) (5 ml).
Iskorištenje: 23 mg. MS-ESI: [M+H]+ = 519,4; HPLC: Rt = 10,87 min. (postupak 1)
Primjer 16
1-acetil-4-fenil-6-(2-fenil-3-metilbenzoil)amino-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilkinolin
(a) 1-acetil-4-fenil-6-(2-bromo-3-metilbenzoil)amino-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilkinolin
U skladu s postupkom opisanim u primjeru 11 izvedena je kondenzacija 1-acetil-6-amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilkinolina (25 mg) s 2-bromo-3-metilbenzojevom kiselinom (19 mg) uz djelovanje HATU (68 mg) i N,N-diizopropiletilamina (32 l) u diklormetanu (4 ml).
Iskorištenje: 16,3 mg. MS ESI : [M+H]+ = 505,2; HPLC: Rt = 3,80 min. (postupak 2)
(b) 1-acetil-4-fenil-6-(2-fenil-3-metilbenzoil)amino-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilkinolin
U skladu s postupkom opisanim u primjeru 13 izvedeno je Suzuki unakrsno spajanje 1-acetil-4-fenil-6-(2-bromo-3-metilbenzoil)amino-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilkinolina (16 mg), benzenborne kiseline (25 mg), cezij fluorida (21 mg), trifenilfosfina (7,0 mg) i tris(dibenzilidaceton)dipaladija(0) (6,0 mg) u dimetoksietanu/etanolu 4:1 (v/v) (5 ml).
Iskorištenje: 4,9 mg. MS-ESI: [M+H]+ = 503,3; HPLC: Rt = 4,61 min (postupak 2)
Primjer 17
1-acetil-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-6-(-toluensulfonil)amino-2,2,4-trimetilkinolin
U skladu s postupkom acilacije opisanim u primjeru 6 izvedeno je sulfoniranje 1-acetil-6-amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilkinolina (10 mg) s -toluensulfonil kloridom (12 mg) i N,N-diizopropiletilaminom (22 l) u tetrahidrofuranu (25 ml).
Iskorištenje: 9,8 mg. MS-ESI: [M+H]+ = 463,4; HPLC: Rt = 9,49 min. (postupak 1)
Primjer 18
1-acetil-4-fenil-6-(fenilaminokarbonil)amino-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilkinolin
Smjesa 1-acetil-6-amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilkinolina (10 mg), fenil izocijanata (8,0 mg) i N,N-diizopropiletilamina (22 l) u tetrahidrofuranu (1 ml) je miješana tijekom 18 sati. Reakcijska smjesa je koncentrirana uz podtlak, ostatak otopljen u etil acetatu i ispran s 0,5M HCl, vodom, 5% vodenom otopinom NaHCO3 te vodom i rasolom. Ostatak je podvrgnut kromatografiji na silikagelu u heptanu/etil acetatu = 1/0 ⇒ 0/1 (v/v) kao eluensu.
Iskorištenje: 3,8 mg. MS-ESI: [M+H]+ = 428,4; HPLC: Rt = 10,39 min. (postupak 1)
Primjer 19
1-acetil-6-(tert-butilaminotiokarbonil)amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilkinolin
U skladu s postupkom opisanim u primjeru 18 izvedeno je stvaranje tiouree 1-acetil-6-amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilkinolina (10 mg) s tert-butil izotiocijanatom (7,5 mg) i N,N-diizopropiletilaminom (22 l) u tetrahidrofuranu (1 ml).
Iskorištenje: 0,50 mg. MS-ESI: [M+H]+ = 424,4; HPLC: Rt = 5,90 min. (postupak 1)
Primjer 20
1-acetil-6-(4-tert-butilbenzil)amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilkinolin trifluoroctena kiselina
Smjesa 1-acetil-6-amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilkinolina (10 mg), 4-(tert-butil)benzilklorida (6,5 mg) i N,N-diizopropiletilamina (10 l) u tetrahidrofuranu (1 ml) je miješana tijekom 18 sati. Reakcijska smjesa je koncentrirana uz podtlak, ostatak otopljen u etil acetatu i ispran s 0,5M HCl, vodom, 5% vodenom otopinom NaHCO3 te vodom i rasolom. Ostatak je podvrgnut kromatografiji na silikagelu u heptanu/etil acetatu = 1/0 ⇒ 0/1 (v/v) kao eluensu.
Iskorištenje: 3,1 mg. MS-ESI : [M+H]+ = 455,4; HPLC: Rt = 10,00 min. (postupak 1)
Primjer 21
1-acetil-4-fenil-6-(3-fenilpropionil)amino-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilkinolin
U skladu s postupkom opisanim u primjeru 6 izvedena je acilacija 1-acetil-6-amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilkinolina (10 mg) s 3-fenilpropionil kloridom (11 mg) i N,N-diizopropiletilaminom (22 l) u tetrahidrofuranu (1 ml).
Iskorištenje: 1,2 mg. MS-ESI: [M+H]+ = 441,4; HPLC: Rt = 10,25 min. (postupak 1)
Primjer 22
1-acetil-6-(2-furoil)amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilkinolin
U skladu s postupkom opisanim u primjeru 6 izvedena je acilacija 1-acetil-6-amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilkinolina (10 mg) s 3-furoil kloridom (8,5 mg) i N,N-diizopropiletilaminom (22 l) u tetrahidrofuranu (1 ml).
Iskorištenje: 7,7 mg. MS-ESI: [M+H]+ = 403,4; HPLC: Rt = 8,91 min. (postupak 1)
Primjer 23
1-acetil-6-(izovaleril)amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilkinolin
U skladu s postupkom opisanim u primjeru 6 izvedena je acilacija 1-acetil-6-amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilkinolina (10 mg) s izovaleril kloridom (7,8 mg) i N,N-diizopropiletilaminom (22 l) u tetrahidrofuranu (1 ml).
Iskorištenje: 5,3 mg. MS-ESI: [M+H]+ = 393,4; HPLC: Rt = 9,35 min. (postupak 1)
Primjer 24
1-acetil-6-(3-[adamantan-1-il]propionil)amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilkinolin
U skladu s postupkom opisanim u primjeru 11 izvedena je kondenzacija 1-acetil-6-amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilkinolina (10 mg) s 3-(adamantan-1-il)propionska kiselina (10 mg) uz djelovanje HATU (25 mg) i N,N-diizopropiletilamina (22 l) u diklormetanu (1 ml).
Iskorištenje: 6,7 mg. MS-ESI: [M+H]+ = 499,4; HPLC: Rt = 12,43 min. (postupak 1)
Primjer 25
1-acetil-6-(etil malonil)amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilkinolin
U skladu s postupkom opisanim u primjeru 6 izvedena je acilacija 1-acetil-6-amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilkinolina (150 mg) s etil malonil kloridom (147 mg) i N,N-diizopropiletilaminom (314 l) u tetrahidrofuranu (8 ml).
Iskorištenje: 163 mg. MS-ESI: [M+H]+ = 423,2; HPLC: Rt = 8,48 min. (postupak 1)
Primjer 26
1-acetil-6-([4-metoksibenzilamino]karbonilmetilkarbonil)amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilkinolin
(a) 1-acetil-6-(hidroksikarbonilmetilkarbonil)amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilkinolin
2M otopina NaOH je u kapljicama dodavana u miješanu otopinu 1-acetil-6-(etil malonil)amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilkinolina (161 mg) u dioksanu/vodi 4:1 (v/v) (12 ml) do pH 14. Nakon miješanja 3,5 h, reakcijska smjesa je ulivena u vodu i ekstrahirana s etil acetatom do pH 2. Organski sloj je ispran s vodom i rasolom, osušen (MgSO4) i koncentriran uz podtlak.
Iskorištenje: 163 mg. MS-ESI: [M+H]+ = 395,2; HPLC: Rt = 7,43 min. (postupak 1)
(b) 1-acetil-6-([4-metoksibenzilamino]karbonilmetilkarbonil)amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4- trimetilkinolin
U skladu s postupkom opisanim u primjeru 11 izvedena je kondenzacija 4-metoksibenzilamina (5,2 mg) s 1-acetil-6-(hidroksikarbonilmetilkarbonil)amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilkinolina (10 mg) uz djelovanje HATU (19 mg) i N,N-diizopropiletilamina (16 l) u tetrahidrofuranu (2 ml).
Iskorištenje: 7,3 mg. MS-ESI: [M+H]+ = 514,4; HPLC: Rt = 8,80 min. (postupak 1)
Primjer 27
1-acetil-6-([etoksikarbonilmetilamino]karbonilmetilkarbonil)amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilkinolin
U skladu s postupkom opisanim u primjeru 11 izvedena je kondenzacija glicin etil estera.HCl (5,3 mg) s 1-acetil-6-(hidroksikarbonilmetilkarbonil)amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilkinolina (10 mg) uz djelovanje HATU (19 mg) i N,N-diizopropiletilamina (16 l) u tetrahidrofuranu (2 ml).
Iskorištenje: 4,6 mg. MS-ESI: [M+H]+ = 480,6; HPLC: Rt = 7,94 min. (postupak 1)
Primjer 28
1-acetil-6-([N-etil-N-benzilamino]karbonilmetilkarbonil)amino-4-fenil-1,2,3,4tetrahidro-2,2,4-trimetilkinolin
U skladu s postupkom opisanim u primjeru 11 izvedena je kondenzacija N-etilbenzilamina (5,2 mg) s 1-acetil-6-(hidroksikarbonilmetilkarbonil)amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilkinolina (10 mg) uz djelovanje HATU (19 mg) i N,N-diizopropiletilamina (16 l) u tetrahidrofuranu (2 ml).
Iskorištenje: 7,3 mg. MS-ESI: [M+H]+ = 512,6; HPLC: Rt= 9,36 min. (postupak 1)
Primjer 29
1-acetil-6-([2,4-difluorobenzilamino]metilkarbonil)amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilkinolin
(a) 1-acetil-6-(bromoacetil)amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilkinolin
U skladu s postupkom opisanim u primjeru 6 izvedena je acilacija 1-acetil-6-amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilkinolina (130 mg) s bromoacetil kloridom (69 l) i N,N-diizopropiletilaminom (121 l) u diklormetanu (10 ml).
Iskorištenje: 151 mg. MS-ESI: [M+H]+ = 431,2
(b) 1-acetil-6-([2,4-difluorobenzilamino]metilkarbonil)amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilkinolin
Smjesa 1-acetil-6-(bromoacetil)amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilkinolina (10 mg), 2,4-difluorobenzilamina (6,0 mg) i N,N-diizopropiletilamina (10 l) u dioksanu (2 ml) je miješana na 40°C tijekom 18 sati. Reakcijska smjesa je koncentrirana uz podtlak. Ostatak je podvrgnut kromatografiji na silikagelu u diklormetanu/metanolu = 1/0 ⇒ 95/5 (v/v) kao eluensu.
Iskorištenje: 5,5 mg. MS-ESI: [M+H]+ = 492,4; HPLC: Rt = 6,74 min. (postupak 1)
Primjer 30
1-acetil-6-([4-{1-fenil}-piperazinil]metilkarbonil)amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilkinolin
U skladu s postupkom opisanim u primjeru 29 izvedena je N-alkilacija 1-fenilpiperazina (7,0 l) s 1-acetil-6-(bromoacetil)amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilkinolinom (10 mg) i N,N-diizopropiletilaminom (10 l) u dioksanu (2 ml).
Iskorištenje: 8,4 mg. MS-ESI: [M+H]+ = 511,4; HPLC: Rt = 7,01 min. (postupak 1)
Primjer 31
1-acetil-6-([N-morfolino]metilkarbonil)amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilkinolin
U skladu s postupkom opisanim u primjeru 29 izvedena je N-alkilacija morfolina (4,0 l) s 1-acetil-6-(bromoacetil)amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilkinolinom (10 mg) i N,N-diizopropiletilaminom (9,0 l) u diklormetanu (2 ml).
Iskorištenje: 10 mg. MS-ESI: [M+H]+ = 436,4; HPLC: Rt = 5,64 min. (postupak 1)
Primjer 32
1-acetil-6-(2-tiofenmetilamino)karbonil-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilkinolin
(a) 1,2-dihidro-2,2,4-trimetilkinolin-6-karboksilna kiselina metilni ester
U skladu s postupkom opisanim u primjeru 1 izvedena je Skraupova reakcija metil-4-aminobenzoata (5,0 g) i joda (1,7 g) u mezitil oksidu (25 ml).
Iskorištenje: 2,3 g. MS-ESI: [M+H]+ = 232,2
(b) 1-acetil-1,2,3,4-trimetilkinolin-6-karboksilna kiselina metilni ester
Smjesa 1,2-dihidro-2,2,4-trimetilkinolin-6-karboksilna kiselina metilnog estera (2,3 mg) i katalitičke količine N,N-dimetilaminopiridina u anhidridu octene kiseline (60 ml) je miješana na 100°C tijekom 18 sati. Reakcijska smjesa je koncentrirana uz podtlak, ostatak otopljen u etil acetatu i ispran s vodom i rasolom. Organski sloj je osušen (MgSO4) i koncentriran uz podtlak. Ostatak je podvrgnut kromatografiji na silikagelu u heptanu/etil acetatu = 1/1 ⇒ 1/9 (v/v) kao eluensu.
Iskorištenje: 2,3 g.
(c) 1-acetil-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilkinolin-6-karboksilna kiselina metilni ester
U skladu s postupkom opisanim u primjeru 3 izvedena je Friedel-Crafts alkilacija benzena (60 ml) sa 1-acetil-1,2-dihidro-2,2,4-trimetilkinolin-6-karboksilna kiselina metilnim esterom (2,3 g) u prisustvu AlCl3 (4,4 g).
Iskorištenje: 1,2 g. MS-ESI: [M+H]+ = 352,4; HPLC: Rt = 9,72 min. (postupak 1)
(d) 1-acetil-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilkinolin-6-karboksilna kiselina
2M otopina NaOH je u kapljicama dodavana u miješanu otopinu 1-acetil-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilkinolin-6-karboksilna kiselina metilni ester (1,2 g) u dioksanu/vodi 4:1 (v/v) (50 ml) do pH 12. Nakon miješanja 18 h reakcijska smjesa je ulivena u vodu i ekstrahirana s etil acetatom pri pH 12. Organski sloj je ispran s vodom i rasolom, osušen (MgSO4) i koncentriran uz podtlak.
Iskorištenje: 891 mg. MS-ESI: [M+H]+ = 338,2
(e) 1-acetil-6-(2-tiofenmetilamino)karbonil-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilkinolin
U skladu s postupkom opisanim u primjeru 11 izvedena je kondenzacija 2-tiofenmetilamina (5,0 mg) s 1-acetil-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilkinolin-6-karboksilnom kiselinom (10 g) uz djelovanje HATU (23 mg) i N,N-diizopropiletilamina (19 l) u diklormetanu (2 ml).
Iskorištenje: 3,0 mg. MS-ESI: [M+H]+ = 433,4; HPLC: Rt = 9,28 min. (postupak 1)
Primjer 33
1-acetil-6-(2-[4-metiloksifenil]etilamino)karbonil-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilkinolin
U skladu s postupkom opisanim u primjeru 11 izvedena je kondenzacija 2-(4-metoksifenil)etilamina (6,1 mg) s 1-acetil-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilkinolin-6-karboksilnom kiselinom (10 g) uz djelovanje HATU (23 mg) i N,N-diizopropiletilamina (19 l) u diklormetanu (2 ml).
Iskorištenje: 9,9 mg. MS-ESI: [M+H]+ = 457,4; HPLC: Rt = 9,34 min. (postupak 1)
Primjer 34
1-acetil-6-(3-izopropoksipropilamino)karbonil-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilkinolin
U skladu s postupkom opisanim u primjeru 11 izvedena je kondenzacija 3-izopropoksipropilamina (5,2 mg) s 1-acetil-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilkinolin-6-karboksilnom kiselinom (10 g) uz djelovanje HATU (23 mg) i N,N-diizopropiletilamina (19 l) u diklormetanu (2 ml).
Iskorištenje: 8,8 mg. MS-ESI: [M+H]+ = 437,4; HPLC: Rt = 8,80 min. (postupak 1)
Primjer 35
1-acetil-6-(2-[metiltio]etilamino)karbonil-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilkinolin
U skladu s postupkom opisanim u primjeru 11 izvedena je kondenzacija 2-(metiltio)etilamina (4,1 mg) s 1-acetil-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilkinolin-6-karboksilnom kiselinom (10 g) uz djelovanje HATU (23 mg) i N,N-diizopropiletilamina (19 l) u diklormetanu (2 ml).
Iskorištenje: 10 mg. MS-ESI: [M+H]+ = 411,4; HPLC: Rt = 3,33 min. (postupak 2)
Primjer 36
1-acetil-6-(4-metoksibenziloksi)karbonil-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilkinolin
U skladu s postupkom opisanim u primjeru 11 izvedena je kondenzacija 4-metoksibenzilalkohola (6,2 mg) s 1-acetil-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilkinolin-6-karboksilnom kiselinom (10 g) uz djelovanje HATU (23 mg) i N,N-diizopropiletilamina (19 l) u diklormetanu (2 ml).
Iskorištenje: 7,2 mg. MS-ESI: [M+H]+ = 458,4; HPLC: Rt = 3,90 min. (postupak 2)
Primjer 37
1-acetil-6-(4-fenilbenzoil)oksi-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilkinolin
(a) 1,2-dihidro-6-metoksi-2,2,4-trimetilkinolin
U skladu s postupkom opisanim u primjeru 1 izvedena je Skraupova reakcija 4-anizidina (5,0 g) i joda (1,7 g) u mezitil oksidu (25 ml).
Iskorištenje: 2,3 g. MS-ESI: [M+H]+ = 204,2
(b) 1-acetil-1,2-dihidro-6-metoksi-2,2,4-trimetilkinolin
Acetil klorid (8 ml) je u kapljicama dodavan u ohlađenu (0°C) otopinu 1,2-dihidro-6-metoksi-2,2,4-trimetilkinolina (1,7 g) i katalitičke količine N,N-dimetilaminopiridina u piridinu (60 ml). Nakon miješanja 18 sati reakcijska smjesa je koncentrirana uz podtlak. Ostatak je otopljen u diklormetanu i ispran s 1M HCl, vodom, 5% vodenom otopinom NaHCO3 te vodom i rasolom. Organski sloj je osušen (MgSO4) i koncentriran uz podtlak. Ostatak je podvrgnut kromatografiji na silikagelu u diklormetanu kao eluensu.
Iskorištenje: 1,8 g. MS-ESI: [M+H]+ = 246,2
(c) 1-acetil-6-metoksi-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilkinolin
U skladu s postupkom opisanim u primjeru 3 izvedena je Fiedel-Crafts alkilacija benzena (25 ml) s 1-acetil-1,2-dihidro-6-metoksi-2,2,4-trimetilkinolin (1,8 g) u prisustvu AlCl3 (3,0 mg).
Iskorištenje: 1,9 g. HPLC: Rt = 9,62 min. (postupak 1)
(d) 1-acetil-6-hidroksi-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilkinolin
Bortribromid (1,30 ml) je u kapljicama dodavan u ohlađenu (0°C) otopinu 1-acetil-6-metoksi-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilkinolina (0,9 g) u diklormetanu (75 ml). Nakon miješanja 18 sati reakcijska smjesa je ulivena u vodu i ekstrahirana s etil acetatom. Organski sloj je ispran s vodom, 5% vodenom otopinom NaHCO3 i vodom, osušen (MgSO4) i koncentriran uz podtlak.
Iskorištenje: 950 mg. MS-ESI: [M+H]+ = 310,2; HPLC: Rt = 8,41 min. (postupak 1)
(e) l-acetil-4-fenil-6-(4-fenilbenzoil)oksi-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilkinolin
U skladu s postupkom opisanim u primjeru 6 izvedena je acilacija 1-acetil-6-hidroksi-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilkinolina (10 mg) s 4-bifenilkarbonil kloridom (14 mg) i N,N-diizopropiletilaminom (28 l) u tetrahidrofuranu (1 ml).
Iskorištenje: 8,2 mg. MS-ESI: [M+H]+ = 490,4; HPLC: Rt = 12,81 min. (postupak 1)
Primjer 38
1-acetil-6-(tert-butilacetil)oksi-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilkinolin
U skladu s postupkom opisanim u primjeru 6 izvedena je acilacija 1-acetil-6-hidroksi-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilkinolina (10 mg) s tert-butilacetil kloridom (9,0 l) i N,N-diizopropiletilaminom (28 l) u tetrahidrofuranu (1 ml).
Iskorištenje: 3,9 mg. MS-ESI: [M+H]+ = 408,4; HPLC: Rt = 11,28 min. (postupak 1)
Primjer 39
1-acetil-6-(ciklopropilmetil)oksi-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilkinolin
Smjesa 1-acetil-6-hidroksi-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilkinolina (20 mg), cezij karbonata (63 mg), tetrabutilamonij bromida (29 mg) i klorometilciklopropana (8,4 l) u acetonitrilu (1 ml) je miješana na 50°C tijekom 18 sati. Reakcijska smjesa je koncentrirana uz podtlak, a ostatak je podvrgnut kromatografiji na silikagelu u heptanu/etil acetatu = 1/1 ⇒ 6/4 (v/v) kao eluensu.
Iskorištenje: 10 mg. MS-ESI: [M+H]+= 364,2; HPLC: Rt = 10,73 min. (postupak 1)
Primjer 40
1-acetil-6-(3-piridilmetil)oksi-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilkinolin
U skladu s postupkom opisanim u primjeru 39 izvedena je alkilacija 1-acetil-6-hidroksi-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilkinolina (20 mg) s 3-pikolilklorid.HCl (12 mg), cezij karbonatom (63 mg) i tetrabutilamonij bromidom (30 mg) u acetonitrilu (1 ml).
Iskorištenje: 10 mg. MS-ESI: [M+H]+ = 401,2; HPLC: Rt = 8,40 min. (postupak 1)
Primjer 41
1-acetil-6-etil-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilkinolin
(a) 1,2-dihidro-6-etil-2,2,4-trimetilkinolin
U skladu s postupkom opisanim u primjeru 37 izvedena je Skraupova reakcija p-etilanilina (1,0 g) i joda (0,34 g) u mezitil oksidu (25 ml).
Iskorištenje: 800 mg. MS-ESI: [M+H]+ = 202,2
(b) 1-acetil-6-etil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilkinolin
U skladu s postupkom opisanim u primjeru 3 izvedena je acilacija 1,2-dihidro-6-etil-2,2,4-trimetilkinolina (800 mg) s acetil kloridom (3,5 ml) i katalitičkom količinom N,N-dimetilaminopiridina u piridinu (25 ml).
Iskorištenje: 410 mg. MS-ESI: [M+H]+ = 244,2
(c) 1-acetil-6-etil-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilkinolin
U skladu s postupkom opisanim u primjeru 3 izvedena je Fiedel-Crafts alkilacija benzena (10 ml) s 1-acetil-6-etil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilkinolinom (410 mg) u prisustvu AlCl3 (710 mg).
Iskorištenje: 407 mg. MS-ESI: [M+H]+ = 322,4
Primjer 42
1-acetil-6-(1,1’-bifenil)-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilkinolin
(a) 1-acetil-6-jodo-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilkinolin
Otopina natrij nitrita (31 mg) je u kapljicama dodavana u ohlađenu (0°C) otopinu 1-acetil-6-amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilkinolina (128 mg) i sulfatne kiseline (82 mg) u vodi (2 ml). Nakon miješanja 15 min. na 0°C dodana je otopina kalij jodida (105 mg). Nakon miješanja 18 sati reakcijska smjesa je ulivena u diklormetan. Organski sloj je odvojen i ispran s 5% vodenom otopinom natrij tiosulfata, osušen (MgSO4) i koncentriran uz podtlak.
Iskorištenje: 160 mg. MS-ESI: [M+H]+ = 420,0
(b) 1-acetil-6-(1,1’-bifenil-il)-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilkinolin
U skladu s postupkom opisanim u primjeru 13 izvedeno je Suzuki unakrsno spajanje 1-acetil-6-jodo-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilkinolina (20 mg), (1,1’-bifenil-4-il)borne kiseline (28 mg), cezij fluorida (15 mg), trifenilfosfina (5 mg) i tris(dibenzilidenaceton)dipaladija(0) (4,5 mg) u dimetoksietanu/etanolu 4:1 (v/v) (5 ml).
Iskorištenje: 16 mg. MS-ESI: [M+H]+ = 446,4; HPLC: Rt ='6,84 min. (postupak 2)
Primjer 43
1-acetil-6-(4-klorofenil)-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilkinolin
U skladu s postupkom opisanim u primjeru 13 izvedeno je Suzuki unakrsno spajanje 1-acetil-6-jodo-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilkinolina (20 mg), 4-klorofenilborne kiseline (22 mg), cezij fluorida (15 mg), trifenilfosfina (5 mg) i tris(dibenzilidenaceton)dipaladija(0) (4,5 mg) u dimetoksietanu/etanolu 4:1 (v/v) (5 ml).
Iskorištenje: 8,6 mg. MS-ESI: [M+H]+ = 404,4; HPLC: Rt = 5,94 min. (postupak 2)
Primjer 44
1-acetil-6-amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2, 2,4, 7-tetrametilkinolin
(a) 1-acetil-6-amino-1,2-dihidro-2,2,4,7-tetrametilkinolin
Smjesa N-Boc-2-metil-1,4-fenilendiamina (2,3 g), magnezij sulfata (6,3 g), 4-tert-butilkatehola (100 mg) i joda (300 mg) u acetonu je miješana uz refluks tijekom 20 sati. Reakcijska smjesa je ohlađena do sobne temperature i filtrirana. Filtrat je koncentriran uz podtlak, a ostatak je podvrgnut kromatografiji na SiO2 s heptanom/etil acetatom = 1/0 ⇒ 3/1 (v/v) kao eluensom. Produkt 6-(tert-butoksikarbonil)amino-1,2-dihidro-2,2,4,7-tetrametilkinolin je aciliran s acetil kloridom (1,0 ml) u smjesi piridina (1,0 ml) i toluena (10 ml). Nakon miješanja 1 h reakcijska smjesa je isprana s 3% otopinom limunske kiseline i vode. Organski sloj je osušen (MgSO4) i koncentriran uz podtlak. Ostatak je podvrgnut kromatografiji na silikagelu u heptanu/etil acetatu = 1/0 ⇒ 3/1 (v/v) kao eluensu.
Iskorištenje: 350 mg. MS-ESI: [M+H]+ = 345,4
(b) 1-acetil-6-amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4,7-tetrametilkinolin
AlCl3 je dodan u zagrijanu (70°C) otopinu 1-acetil-6-amino-1,2-dihidro-2,2,4,7-tetrametilkinolina (100 mg) u benzenu (10 ml). Nakon 3 h smjesa je ohlađena i koncentrirana uz podtlak. Ostatak je otopljen u etil acetatu i ispran s vodom. Organski sloj je odvojen, osušen (MgSO4) i koncentriran uz podtlak. Ostatak je podvrgnut kromatografiji na silikagelu u heptanu/etil acetatu = 1/0 ⇒ 3/1 (v/v) kao eluensu.
Iskorištenje: 75 mg. MS-ESI: [M+H]+ = 323,4
Primjer 45
1-acetil-6-(4-fenilbenzoil)amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4,7-tetrametilkinolin
U skladu s postupkom opisanim u primjeru 6 izvedena je acilacija 1-acetil-6-amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4,7-tetrametilkinolina (20 mg)s 4-bifenilkarbonil kloridom (100 mg) i piridinom (100 l) u tetrahidrofuranu (5 ml).
Iskorištenje: 24 mg. MS-ESI: [M+H]+ = 503,4
Primjer 46
1-acetil-6-(4-fenilbenzoil)-amino-8-metoksi-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilkinolin
(a) 1-acetil-6-amino-8-metoksi-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilkinolin
U skladu s postupcima opisanima u primjeru 44 izvedene su Skraupova reakcija N-Boc-3-metoksi-1,4-fenilendiamina (450 mg), magnezij sulfata (1,0 g), 4-tert-butilkatehola (10 mg) i joda (20 mg) u acetonu (10 ml), acilacija produkta s acetil kloridom (250 l) i piridinom (250 l) u toluenu (250 l) te nakon toga i Fiedel-Crafts alkilacija s AlCl3 (710 mg).
Iskorištenje: 71 mg. MS-ESI: [M+H]+ = 339,4
(b) 1-acetil-6-(4-fenilbenzoil)amino-8-metoksi-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilkinolin
U skladu s postupkom opisanim u primjeru 6 izvedena je acilacija 1-acetil-6-amino-8-metoksi-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilkinolina (20 mg) s 4-bifenilkarbonil kloridom (100 mg) i piridinom (100 l) u tetrahidrofuranu (5 ml).
Iskorištenje: 25 mg. MS-ESI: [M+H]+ 519,4
Primjer 47
1-acetil-6-(2-furoil)amino-1,2,3,4-tetrahidro-4-toloil-2,2,4-trimetilkinolin
U skladu s postupkom opisanim u primjeru 6 izvedena je acilacija 1-acetil-6-amino-4-toloil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilkinolina (10 mg) s 2-furoil kloridom (8,1 mg) i N,N-diizopropiletilaminom (20 l) u tetrahidrofuranu (1 ml).
Iskorištenje: 12 mg. MS-ESI: [M+H]+ = 417,4; HPLC: Rt = 4,90 min. (postupak 2)
Primjer 48
1-acetil-6-(4-fenilbenzoil)amino-1,2,3,4-tetrahidro-4-toloil-2,2,4-trimetilkinolin
U skladu s postupkom opisanim u primjeru 6 izvedena je acilacija 1-acetil-6-amino-4-toloil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilkinolina (10 mg) s 4-bifenilkarbonil kloridom (14 mg) i N,N-diizopropiletilaminom (20 l) u tetrahidrofuranu (1 ml).
Iskorištenje: 9,3 mg. MS-ESI: [M+H]+ = 503,4; HPLC: Rt = 6,08 min. (postupak 2)
Primjer 49
1-acetil-6-(etilmalonil)amino-1,2,3,4-tetrahidro-4-toloil-2,2,4-trimetilkinolin
U skladu s postupkom opisanim u primjeru 6 izvedena je acilacija 1-acetil-6-amino-4-toloil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilkinolina (10 mg) s etil malonil kloridom (9,4 mg) i N,N-diizopropiletilaminom (20 l) u tetrahidrofuranu (1 ml).
Iskorištenje: 12 mg. MS-ESI: [M+H]+ = 437,4; HPLC: Rt = 4,71 min. (postupak 2)
Primjer 50
1-acetil-6-(3,5-dibromobenzoil)amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilkinolin
U skladu s postupkom opisanim u primjeru 11 izvedena je HATU kondenzacija 1-acetil-6-amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilkinolina (10 mg) s 3,5-dibromobenzojevom kiselinom (10 mg) i N,N-diizopropiletilaminom (22 l) u tetrahidrofuranu (1 ml).
Iskorištenje: 15,9 mg. MS-ESI: [M+H]+= 470,9; HPLC: Rt = 10,11 min. (postupak 1)
Primjer 51
1-acetil-6-(5-bromo-2-metilaminobenzoil)amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilkinolin
U skladu s postupkom opisanim u primjeru 11 izvedena je HATU kondenzacija 1-acetil-6-amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilkinolina (10 mg) s 5-bromo-2-metilaminobenzojevom kiselinom (8,4 mg) i N,N-diizopropiletilaminom (22 l) u tetrahidrofuranu (1 ml).
Iskorištenje: 13,2 mg. MS-ESI: [M+H]+= 522,1; HPLC: Rt = 8,95 min. (postupak 1)
Primjer 52
1-acetil-6-(3,4,5-trimetoksibenzoil)amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilkinolin
U skladu s postupkom opisanim u primjeru 6 izvedena je acilacija 1-acetil-6-amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilkinolina (10 mg) s 3,4,5-trimetoksibenzoil kloridom (12 mg) i N,N-diizopropiletilaminom (22 l) u tetrahidrofuranu (1 ml).
Iskorištenje: 14,5 mg. MS-ESI: [M+H]+ = 503,2; HPLC: Rt = 11,26 min. (postupak 1)
Primjer 53
1-acetil-6-(3,5-dikloro-2,6-dimetoksibenzoil)amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilkinolin
U skladu s postupkom opisanim u primjeru 11 izvedena je HATU kondenzacija 1-acetil-6-amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilkinolina (10 mg) s 3,5-dikloro-2,6-dimetoksibenzojevom kiselinom (9,0 mg) i N,N-diizopropiletilaminom (22 l) u tetrahidrofuranu (1 ml).
Iskorištenje: 15,1 mg. MS-ESI: [M+H]+ = 541,1; HPLC: Rt = 10,92 min. (postupak 1)
Primjer 54
1-acetil-6-(2-acetiloksibenzoil)amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilkinolin
U skladu s postupkom opisanim u primjeru 11 izvedena je HATU kondenzacija 1-acetil-6-amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilkinolina (10 mg) s 2-acetiloksibenzojevom kiselinom (6,0 mg) i N,N-diizopropiletilaminom (22 l) u tetrahidrofuranu (1 ml).
Iskorištenje: 1,1 mg. MS-ESI: [M+H]+ = 471,2; HPLC: Rt = 14,35 min. (postupak 1)
Primjer 55
1-acetil-6-(2-acetamido-5-bromobenzoil)amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilkinolin
U skladu s postupkom opisanim u primjeru 11 izvedena je HATU kondenzacija 1-acetil-6-amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilkinolina (10 mg) s 2-acetamido-5-bromobenzojevom kiselinom (6,0 mg) i N,N-diizopropiletilaminom (22 l) u tetrahidrofuranu (1 ml).
Iskorištenje: 2,3 mg. MS-ESI: [M+H]+ = 530,2; HPLC: Rt = 12,01 min. (postupak 1)
Primjer 56
1-acetil-6-(5-bromo-2-N,N-dimetilkarbamoilbenzoil)amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilkinolin
U skladu s postupkom opisanim u primjeru 11 izvedena je HATU kondenzacija 1-acetil-6-amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilkinolina (10 mg) s 5-bromosalicilatnom kiselinom (8,0 mg) i N,N-diizopropiletilaminom (22 l) u tetrahidrofuranu (1 ml).
Iskorištenje: 3,0 mg. MS-ESI: [M+H]+ = 580,2; HPLC: Rt = 12,53 min. (postupak 1)
Primjer 57
1-acetil-6-(2-[4-toloiloksi]benzoil)amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilkinolin
U skladu s postupkom opisanim u primjeru 11 izvedena je HATU kondenzacija 1-acetil-6-amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilkinolina (10 mg) s 2-[4-toloiloksi]benzojevom kiselinom (8,0 mg) i N,N-diizopropiletilaminom (22 l) u tetrahidrofuranu (1 ml).
Iskorištenje: 8,0 mg. MS-ESI : [M+H]+= 519,4; HPLC: Rt = 13,11 min. (postupak 1)
Primjer 58
1-acetil-6-(2-metilsulfoniloksibenzoil)amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilkinolin
(a) 1-acetil-6-(2-metoksibenzoil)amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilkinolin
U skladu s postupkom opisanim u primjeru 6 izvedena je acilacija 1-acetil-6-amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilkinolina (0,60 g) s 2-metoksibenzoil kloridom (1,0 mg) i N,N-diizopropiletilaminom (1,7 ml) u tetrahidrofuranu (60 ml).
Iskorištenje: 0,65 g. MS-ESI: [M+H]+ = 443,4
(b) 1-acetil-6-(2-hidroksibenzoil)amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilkinolin
BBr3 (0,69 mg) je u kapljicama dodavan u otopinu 1-acetil-6-(2-metoksibenzoil)amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilkinolina (0,64 g) u diklormetanu (40 ml). Nakon miješanja 4 h, TLC je upućivala na potpunu pretvorbu. U reakcijsku smjesu je dodana voda te je miješanje nastavljeno 15 min. Smjesa je isprana s 5% vodenom otopinom NaHCO3. Organski sloj je osušen (MgSO4) i koncentriran uz podtlak. Dobiveni produkt je rabljen bez dodatnog pročišćavanja.
Iskorištenje: 0,62 g. MS-ESI: [M+H]+ = 429,4
(c) 1-acetil-6-(2-metilsulfoniloksibenzoil)amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilkinolin
Izvedeno je sulfoniranje 1-acetil-6-(2-hidroksibenzoil)amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilkinolin (12 mg) s metilsulfonil kloridom (6,5 μl) u piridinu (1 ml). Nakon miješanja 16 h TLC analiza je upućivala na pretvorbu u produkt koji brže putuje u postupku kromatografije. Smjesa je koncentrirana, ostatak otopljen u diklormetanu i ispran s vodom. Organski sloj je osušen (Na2SO4) i koncentriran uz podtlak. Sirovi produkt je pročišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu. Eluens: heptan/etil acetat = 8/2 (v/v).
Iskorištenje: 8,0 mg. MS-ESI: [M+H]+ = 507,4; HPLC: Rt = 5,03 min. (postupak 2)
Primjer 59
1-acetil-6-(2-[3,5-dimetilisoksazol-4-sulfonil]oksibenzoil)amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilkinolin
U skladu s postupkom opisanim u primjeru 58 izvedeno je sulfoniranje 1-acetil-6-(2-hidroksibenzoil)amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilkinolina (20 g) s 3,5-dimetilizoksazol-4-sulfonil kloridom (27 mg) u piridinu (2 ml).
Iskorištenje: 14 mg. MS-ESI: [M+H]+= 588,4; HPLC: Rt = 14,46 min. (postupak 1)
Primjer 60
1-acetil-6-(2-metoksikarboniletilkarboniloksibenozil)amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilkinolin
U skladu s postupkom opisanim u primjeru 6 izvedena je acilacija 1-acetil-6-(2-hidroksibenzoil)amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilkinolina (20 g) s 3-karbometoksipropionil kloridom (14 mg) i N,N-diizopropiletilaminom (40 μl) u tetrahidrofuranu (2 ml).
Iskorištenje: 21,4 mg. MS-ESI: [M+H]+ = 543,6; HPLC: Rt = 6,98 min. (postupak 1)
Primjer 61
1-acetil-6-(2-[5-metilizoksazol-3-karbonil]oksibenzoil)amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilkinolin
U skladu s postupkom opisanim u primjeru 6 izvedena je acilacija 1-acetil-6-(2-hidroksibenzoil)amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilkinolina (15 g) s 5-metilizoksazol-3-karbonil kloridom (10 mg) i N,N-diizopropiletilaminom (30 μl) u tetrahidrofuranu (1 ml).
Iskorištenje: 4,0 mg. MS-ESI: [M+H]+ = 538,4; HPLC: Rt = 9,84 min. (postupak 1)
Primjer 62
1-acetil-6-(2-[2-oksazolidinon-5-metil]oksibenzoil)amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilkinolin
U skladu s postupkom opisanim u primjeru 6 izvedena je acilacija 1-acetil-6-(2-hidroksibenzoil)amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilkinolina (20 g) s 5-klorometil-2-oksazolidinon (7 mg), cezij karbonatom (63 mg) i tetrabutilamonij bromidom (30 mg) u acetonitrilu (1 ml).
Iskorištenje: 25 mg. MS-ESI: [M+H]+ = 542,4; HPLC: Rt = 8,21 min. (postupak 1)
Primjer 63
1-acetil-6-(2-[morfolino-4-karbonil]oksibenzoil)amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilkinolin
U skladu s postupkom opisanim u primjeru 6 izvedena je acilacija 1-acetil-6-(2-hidroksibenzoil)amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilkinolina (15 g) s morfolino-4-karbonil kloridom (12 μl) i N,N-diizopropiletilaminom (30 μl) u tetrahidrofuranu (1 ml).
Iskorištenje: 5,4 mg. MS-ESI: [M+H]+ = 542,4; HPLC: Rt = 10,02 min. (postupak 1)
Primjer 64
1-acetil-6-(2-fenilaminobenzoil)amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilkinolin
U skladu s postupkom opisanim u primjeru 11 izvedena je HATU kondenzacija 1-acetil-6-amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilkinolina (15 mg) s N-fenilantranilnom kiselinom (21 mg) i N,N-diizopropiletilaminom (33 l) u tetrahidrofuranu (1 ml).
Iskorištenje: 5,8 mg. MS-ESI: [M+H]+ = 504,4; HPLC: Rt = 13,42 min. (postupak 1)
Primjer 65
1-acetil-6-(2-pirolidon-N-etilkarbonil)amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilkinolin
(a) 1-acetil-6-akriloilamino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilkinolin
U skladu s postupkom opisanim u primjeru 6 izvedena je acilacija 1-acetil-6-amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilkinolina (0,12 g) s akriloil kloridom (39 μl) i N,N-diizopropiletilaminom (0,21 ml) u tetrahidrofuranu (10 ml).
Iskorištenje: 0,13 g. MS-ESI: [M+H]+ = 363,2
(b) 1-acetil-6-(2-pirolidon-N-etilkarbonil)amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilkinolin
U smjesu 2-pirolidona (19 mg) i NaH (18 mg, 60% u ulju) u THF (1 ml) je dodan 1-acetil-6-akriloilamino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilkinolin (8 mg) u THF (1 ml). Nakon miješanja 18 h, TLC analiza je upućivala na pretvorbu u produkt koji brže putuje u postupku kromatografije. Smjesa je razrijeđena s etil acetatom i isprana s vodom, 0,5N HCl i vodom. Organski sloj je osušen (Na2SO4) i koncentriran uz podtlak. Pročišćavanje je postignuto kolonskom kromatografijom na silikagelu rabeći heptan/etil acetat = 8/2 ⇒ 1/1 (v/v) kao eluens.
Iskorištenje: 4,6 mg. MS-ESI: [M+H]+ = 448,4; HPLC: Rt = 4,51 min. (postupak 2)
Primjer 66
1-acetil-6-(etoksietoksietilkarbonil)amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilkinolin
U skladu s postupkom opisanim u primjeru 65 izvedena je Michaelova adicija 2-etoksietanola (19 mg) i 1-acetil-6-akriloilamino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilkinolina (8 mg) u THF (1 ml).
Iskorištenje: 1,0 mg. MS-ESI : [M+H]+ = 453,4; HPLC: Rt = 5,03 min. (postupak 2)
Primjer 67
1-acetil-6-(2-pirolidon-N-metiloksikarbonilmetilkarbonil)amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilkinolin
U skladu s postupkom opisanim u primjeru 11 izvedena je HATU kondenzacija N-hidroksimetil-2-pirolidona (22 mg) i 1-acetil-6-(hidroksikarbonilmetilkarbonil)amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilkinolina (15 mg) uz djelovanje HATU (29 mg) i N,N-diizopropiletilamina (33 l) u tetrahidrofuranu (2 ml).
Iskorištenje: 4,6 mg. MS-ESI: [M+H]+ = 478,4; HPLC: Rt = 5,53 min. (postupak 2)
Primjer 68
1-acetil-6-(tert-butilkarbamoil-N-[2-etoksi]karbonilmetilkarbonil)amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilkinolin
U skladu s postupkom opisanim u primjeru 11 izvedena je HATU kondenzacija tert-butil-N-(2-hidroksietil)karbamata (29 μl) i 1-acetil-6-(hidroksikarbonilmetilkarbonil)amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilkinolina (15 mg) uz djelovanje HATU (29 mg) i N,N-diizopropiletilamina (33 l) u tetrahidrofuranu (2 ml).
Iskorištenje: 11 mg. MS-ESI: [M+H]+ = 538,4; HPLC: Rt = 5,32 min. (postupak 2)
Primjer 69
1-acetil-6-(2-furilmetoksikarbonilmetilkarbonil)amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilkinolin
U skladu s postupkom opisanim u primjeru 11 izvedena je kondenzacija furfuril alkohola (17 μl) i 1-acetil-6-(hidroksikarbonilmetilkarbonil)amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilkinolina (15 mg) uz djelovanje HATU (29 mg) i N,N-diizopropiletilamina (33 l) u tetrahidrofuranu (2 ml).
Iskorištenje: 7,1 mg. MS-ESI : [M+H]+ = 475,4; HPLC: Rt = 5,30 min. (postupak 2)
Primjer 70
1-acetil-6-(ciklopropilmetilaminometilkarbonil)amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilkinolin
U skladu s postupkom opisanim u primjeru 29 izvedena je alkilacija ciklopropilmetilamina (4 l) s 1-acetil-6-(bromoacetil)amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilkinolina (10 mg) i N,N-diizopropiletilamina (13 l) u diklormetanu (1 ml).
Iskorištenje: 6,8 mg. MS-ESI: [M+H]+ = 535,6; HPLC: Rt = 6,29 min. (postupak 2)
Primjer 71
1-acetil-4-(2-metoksifenil)-6-(4-fenilbenzoil)amino-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4 trimetilkinolin
(a) 1-acetil-6-(4-fenilbenzoil)amino-1,2-dihidro-2,2,4-trimetilkinolin
1-acetil-6-(tert-butoksikarbonil)amino-1,2-dihidro-2,2,4-trimetilkinolina (1,0 g) je otopljen u smjesi trifluoroctene kiseline/CH2Cl2 (1/1, v/v, 25 ml) i otopina miješana 2 h. Reakcijska smjesa je koncentrirana uz podtlak, razrijeđena s etil acetatom i isprana s 5% vodenom otopinom NaHCO3. Organski sloj je odvojen, osušen (MgSO4) i koncentriran. Ostatak je otopljen u CH2Cl2 (25 ml) te su dodani N,N-diizopropiletilamin (5,2 ml) i 4-fenilbenzoil klorid (2,0 g) i smjesa miješana tijekom 16 sati. Smjesa je koncentrirana i podvrgnuta kromatografiji na silikagelu u heptanu/etil acetatu =1/0 ⇒ 0/1 (v/v) kao eluensu.
Iskorištenje: 0,63 g. MS-ESI: [M+H]+ = 411,2
(b) 1-acetil-4-(2-metoksifenil)-6-(4-fenilbenzoil)amino-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilkinolin i 1-acetil-4-(4-metoksifenil)-6-(4-fenilbenzoil)amino-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilkinolin
U skladu s postupkom opisanim u primjeru 3 izvedena je Friedel-Crafts alkilacija anizola (25 ml, pohranjen na molekularnoj rešetki 3Å) s 1-acetil-6-(4-fenilbenzoil)amino-1,2-dihidro-2,2,4-trimetilkinolinom (0,50 g) u prisustvu AlCl3 (0,50 g). Pročišćavanjem kromatografijom na silikagelu (eluens: heptan/etil acetat = 1/0 ⇒ 0/1, v/v) dobilo se 2-metoksifenil-supstituirani derivat kao sporedni produkt i 4-metoksifenil-supstituirani derivat kao glavni produkt.
Iskorištenje: 46 mg. MS-ESI: [M+H]+ = 518,0 (2-metoksifenil)
Iskorištenje: 0,20 g. MS-ESI: [M+H]+ = 518,1 (4-metoksifenil)
Primjer 72
1-acetil-4-(4-bikclioksifenil)-6-(4-fenilbenzoil)amino-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilkinolin
U ohlađenu (0°C) otopinu 1-acetil-4-(4-metoksifenil)-6-(4-fenilbenzoil)amino-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilkinolina (0,46 g) u CH2Cl2 dodan je BBr3 u atmosferi dušika. Potpuna pretvorba je postignuta nakon miješanja 3 h na sobnoj temperaturi. Smjesa je ohlađena, dodana je 1M NaOH do osnovnog pH te je nakon toga dodan etil acetat te smjesa zakiseljena s 1M HCl. Organski sloj je odvojen, osušen (MgSO4) i koncentriran. Ostatak je podvrgnut kromatografiji na silikagelu u heptanu/etil acetatu = 1/0 ⇒ 0/1 (v/v) kao eluensu.
Iskorištenje: 0,13 g. MS-ESI: [M+H]+ = 504,0
Primjer 73
1-acetil-6-(5-metilnikotinoil)amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilkinolin
U skladu s postupkom opisanim u primjeru 11 izvedena je kondenzacija 1-acetil-6-amino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilkinolina (0,10 g) s 5-metil nikotinskom kiselinom (0,13 g) uz djelovanje HATU (0,18 g) i N,N-diizopropiletilamina (0,28 ml) u diklormetanu (2 ml).
Iskorištenje: 0,12 g. MS-ESI: [M+H]+ = 427,0
Primjer 74
CHO-FSH bioaktivnost in vitro
Ispitana je FSH aktivnost spojeva u jajnim stanicama kineskog hrčka (CHO) koje su stabilno transficirane s humanim FSH receptorom i ko-transficirane s elementom odgovora koji reagira na Camp tj. (CRE)/promotorom koji upravlja ekspresijom reporter-gena luciferaze krijesnica.
Vezivanje liganda na FSH receptor koji je spojen na Gs protein će rezultirati povećanjem cAMP, što će zauzvrat inducirati povećanu transaktivaciju luciferaznog reporter-gena. Luciferazni signal je određen uporebom luminiscentnog brojača. Za ispitivane spojeve izračunate su EC50 vrijednosti (koncentracija ispitivanog spoja koja izaziva polovicu maksimalne (50%) stimulacije). Za tu namjenu rabljen je računalni program GraphPad PRISM, verzija 3.0 (GraphPad software Inc., San Diego).
Spojevi iz svih primjera su imali aktivnost (EC50) manju od 10-5 M. Spojevi primjera 1, 6-13, 15, 16, 21-24, 30, 36, 37, 45, 46, 48, 50-53, 55, 57, 58, 61,63 i 64 su pokazivali (EC50) manju od 10-7 M.

Claims (9)

1. Spoj derivata tetrahidrokinolina, prema Formuli 1, [image] ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, naznačen time da R1 je formil, (1-6C)alkilkarbonil ili (1-6C)alkilsulfonil; R2 i R3 su H ili (1-4C)alkil; R4 je fenil, prema izboru, supstituiran s jednim ili više supstituenata izabranih iz skupine hidroksi, amino, halogen, nitro, trifluorometil, cijano, (1-4C)alkil, (2-4C)alkenil, (2-4C)alkinil, (1-4C)alkoksi, (1-4C)(di)alkilamin; R5 je(1-4C)alkil; Y-X je C(O)-O, S(O)2-O, NHC(O)-O, NHC(S)-O, OC(O)-O, veza-O, C(O)-NH, S(O)2-NH, NHC(O)-NH, NHC(S)-NH, OC(O)-NH, veza-NH, NH-C(O), O-C(O), NH-S(O)2 ili O-S(O)2 ili X-Y je veza; R6 je H, osim za Y-X je veza, trifluorometil, (1-6C)alkil, 1- ili 2-adamantil(1-4C)alkil, (2-6C)alkenil, (2-6C)alkinil, (3-9C)heteroaril, (3-6C)cikloalkil, (2-6C)heterocikloalkil, (1-4C)alkiltio(1-4C)alkil, (6-l0C)aril(1-4C)alkil, (3-9C)heteroaril(1-4C)alkil, (3-6C)cikloalkil(1-4C)alkil, (2-6C)heterocikloalkil(1-4C)alkil, R8,R9-aminokarbonil(1-4C)alkil, R8,R9amino(1-4C)alkil, R8-oksikarbonil(1-4C)alkil, R8-oksi(1-4C)alkil, R8-karbonil(1-4C)alkil ili (6-10C)aril gdje ako je (6-10C)alkil je fenil, fenil može, prema izboru, biti supstituiran s hidroksijem, aminom, halogenom, nitro, trifluorometilom, cijanom, (1-4C)alkilom, (2-4C)alkenilom, (2-4C)alkinilom, (1-4C)alkoksijem, (1-4C)(di)alkilaminom, (6-10C)arilom, (6-10C)ariloksijem, (6-10C)aril(1-4C)alkoksijem, (3-9C)heteroarilom, (3-9C)heteroaril(1-4C)alkoksijem, (1-4C)alkilkarbonilaminom, (1-4C)alkilkarboniloksijem, (3-6C)cikloalkilkarboniloksijem, (1-4C)alkoksikarbonil(1-4C)alkilkarboniloksijem, (1-4C)alkoksi(1-4C)alkilkarboniloksijem, (6-10C)arilkarboniloksijem, (3-9C)heteroarilkarboniloksijem, (1-4C)alkilsulfoniloksijem, (6-10C)arilsulfoniloksijem, (3-9C)heteroarilsulfoniloksijem, (1-4C)(di)alkilkarbamoilom, (6-10C)(di)arilkarbamoilom, (2-6C)heterocikloalkilkarbamoilom, (6-10C)(di)arilaminom, (3-6C)cikloalkilom, (3-6C)cikloalkil(1-4C)alkilom, (2-6C)heterocikloalkilom ili (2-6C)heterocikloalkil(1-4C)alkilom, i, kad sve arilne ili heteroarilne skupine unutar R6, prema izboru, mogu biti supstituirane s jednim ili više supstituenata izabranih iz hidroksija, amina, halogena, nitra, trifluorometila, cijana, (1-4C)alkilom, (2-4C)alkenilom, (2-4C)alkinilom, (1-4C)alkoksijem ili (1-4C)(di)alkilaminom, R7 je H, (1-4C)alkil, (1-4C)alkoksi, halogen, trifluorometil, cijano, nitro, hidroksil; i R8 i/ili R9 je H, (1-4C)alkil, (2-4C)alkenil, (2-4C)alkinil, (6-10C)aril, (3-9C)heteroaril, (6-10C)aril(1-4C)alkil, (3-9C)heteroaril(1-4C)alkil, (36C)cikloalkil(1-4C)alkil, (2-6C)heterocikloalkil(1-4C)alkil, (1-4C)(di)alkilamino(1-4C)alkil, (1-4C)alkoksi(1-4C)alkil, (1-4C)alkiltio(14C)alkil, (1-4C)alkilkarbonilamino(1-4C)alkil, (1-4C)alkoksikarbonil(14C)alkil, (1-4C)alkoksikarbonilamino(1-4C)alkil, (3-6C)cikloalkil, (2-6C)heterocikloalkil ili R8 i R9 mogu biti spojeni u (2-6C)heterocikloalkilnom prstenu za uporabu u terapiji.
2. Spoj derivata tetrahidrokinolina prema formuli 1, [image] ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, naznačen time da R1 je formil, (1-6C)alkilkarbonil ili (1-6C)alkilsulfonil; R2 i R3 su H ili (1-4C)alkil; R4 je fenil, prema izboru, supstituiran s jednim ili više supstituenata izabranih iz skupine hidroksi, amino, halogen, nitro, trifluorometil, cijano, (1-4C)alkil, (2-4C)alkenil, (2-4C)alkinil, (1-4C)alkoksi, (1-4C)(di)alkilamino, R5 je(1-4C)alkil; Y-X je C(O)-O, S(O)2-O, NHC(O)-O, NHC(S)-O, OC(O)-O, veza-O, C(O)-NH, S(O)2-NH, NHC(O)-NH, NHC(S)-NH, OC(O)-NH, veza-NH, NH-C(O), OC(O), NH-S(O)2 ili O-S(O)2 ili X-Y je veza; R6 je H, osim za Y-X je veza, trifluorometil, (1-6C)alkil, 1- ili 2-adamantil(1-4C)alkil, (2-6C)alkenil, (2-6C)alkinil, (3-9C)heteroaril, (3-6C)cikloalkil, (2-6C)heterocikloalkil, (1-4C)alkiltio(1-4C)alkil, (6-10C)aril(1-4C)alkil, (3-9C)heteroaril(1-4C)alkil, (3-6C)cikloalkil(1-4C)alkil, (2-6C)heterocikloalkil(1-4C)alkil, R8,R9-aminokarbonil(1-4C)alkil, R8,R9-amino(1-4C)alkil, R8-oksikarbonil(1-4C)alkil, R8-oksi(1-4C)alkil, R8karbonil(1-4C)alkil ili (6-10C)aril, gdje ako (6-10C)aril je fenil, fenil može biti, prema izboru, supstituiran s hidroksijem, aminom, halogenom, nitrom, trifluorometilom, cijanom, (1-4C)alkilom, (2-4C)alkenilom, (2-4C)alkinilom, (1-4C)alkoksijem, (1-4C)(di)alkilaminom, (6-10C)arilom, (6-10C)ariloksijem, (6-10C)aril(1-4C)alkoksijem, (3-9C)heteroarilom, (3-9C)heteroariloksijem, (3-9C)heteroaril(1-4C)alkoksijem, (1-4C)alkilkarbonilaminom, (1-4C)alkilkarboniloksijem, (3-6C)cikloalkilkarboniloksijem, (1-4C)alkoksikarbonil(1-4C)alkilkarboniloksijem, (1-4C)alkoksi(1-4C)alkilkarboniloksijem, (6-10C)arilkarboniloksijem, (3-9C)heteroarilkarboniloksijem, (1-4C)alkilsulfoniloksijem, (6-10C)arilsulfoniloksijem, (3-9C)heteroarilsulfoniloksijem, (1-4C)(di)alkilkarbamoilom, (6-10C)(di)arilkarbamoilom, (2-6C)heterocikloalkilkarbamoilom, (6-10C)(di)arilaminom, (3-6C)cikloalkilom, (3-6C)cikloalkil(1-4C)alkilom, (2-6C)heterocikloalkilom ili (2-6C)heterocikloalkil(1-4C)alkilom, i gdje sve arilne i heteroarilne skupine unutar R6 mogu, prema izboru, biti supstituirane s jednim ili više supstituenata izabranih iz hidroksija, amina, halogena, nitra, trifluorometila, cijana, (1-4C)alkila, (2-4C)alkenila, (2-4C)alkinila, (1-4C)alkoksija ili (1-4C)(di)alkilamina, R7 je H, (1-4C)alkil, (1-4C)alkoksi, halogen, trifluorometil, cijano, nitro, hidroksil; i R8 i/ili R9 je H, (1-4C)alkil, (2-4C)alkenil, (2-4C)alkinil, (6-10C)aril, (3-9C)heteroaril, (6-10C)aril(1-4C)alkil, (3-9C)heteroaril(1-4C)alkil, (3-6C)cikloalkil(1-4C)alkil, (2-6C)heterocikloalkil(1-4C)alkil, (1-4C)(di)alkilamino(1-4C)alkil, (1-4C)alkoksi(1-4C)alkil, (1-4C)alkiltio(1-4C)alkil, (1-4C)alkilkarbonilamino(1-4C)alkil, (1-4C)alkoksikarbonil(l-4C)alkil, (1-4C)alkoksikarbonilamino(1-4C)alkil, (3-6C)cikloalkil, (2-6C)heterocikloalkil, ili R8 i R9 mogu biti spojeni u (2-6C)heterocikloalkilnom prstenu pod uvjetom da derivat nije 1-acetil-6-benzoilamino-4-(4-metilfenil)-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilkinolin, 1-acetil-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4,6-tetrametilkinolin, 1-acetil-4-fenil-1,2,3,4 tetrahidro-2,2,4,6,8-pentametilkinolin, 1-acetil-6-metoksi-4-fenil-1,2,3,4 tetrahidro-2,2,4-trimetilkinolin, 1-acetil-6-trifluoroacetilamino-4-(4-metilfenil)-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilkinolin, 1-acetil-6-trifluoroacetilamino-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4-trimetilkinolin, 1- acetil-4-(4-klorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4,6-tetrametilkinolin i 1-acetil-4-(4-bromofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-2,2,4,6-tetrametilkinolin.
3. Spoj derivata tetrahidrokinolina iz zahtjeva 2, naznačen time da Y-X je C(O) NH, OC(O)-NH, ili C(O)-O.
4. Spoj derivata tetrahidrokinolina iz zahtjeva 2 ili 3, naznačen time da Y-X je C(O)-NH.
5. Spoj derivata tetrahidrokinolina iz zahtjeva 2-4, naznačen time da Rl je (1-4C)alkilkarbonil.
6. Spoj derivata tetrahidrokinolina iz zahtjeva 2-5, naznačen time da R2, R3 i R5 su, međusobno neovisno, (1-4C)alkil.
7. Spoj derivata tetrahidrokinolina iz zahtjeva 2-6, naznačen time da R6 je (6-10C)aril, (3-9C)heteroaril, (6-10C)aril(1-4C)alkil ili (3-9C)heteroaril(1-4C)alkil, međutim ako (6-10C)aril je fenil, fenil može, prema izboru, biti supstituiran s hidroksijem, aminom, halogenom, nitrom, trifluorometilom, cijanom, (1-4C)alkilom, (2-4C)alkenilom, (2-4C)alkinilom, (1-4C)alkoksijem, (1-4C)(di)alkilaminom, (6-10C)arilom, (6-10C)ariloksijem, (6-10C)aril(1-4C)alkoksijem, (3-9C)heteroarilom, (3-9C)heteroariloksijem, (3-9C)heteroaril(1-4C)alkoksijem, (1-4C)alkilkarbonilaminom, (1-4C)alkilkarboniloksijem, (3-6C)cikloalkilkarboniloksijem, (1-4C)alkoksikarbonil(1-4C)alkilkarboniloksijem, (1-4C)alkoksi(1-4C)alkilkarboniloksijem, (6-10C)arilkarboniloksijem, (3-9C)heteroarilkarboniloksijem, (1-4C)alkilsulfoniloksijem, (6-10C)arilsulfoniloksijem, (3-9C)heteroarilsulfoniloksijem, (1-4C)(di)alkilkarbamoilom, (6-10C)(di)arilkarbamoilom, (2-6C)heterocikloalkilkarbamoilom, (6-10C)(di)arilaminom, (3-6C)cikloalkilom, (3-6C)cikloalkil(1-4C)alkilom, (2-6C)heterocikloalkilom ili (2-6C)heterocikloalkil(1-4C)alkilom, i gdje sve arilne i heteroarilne skupine unutar R6 mogu, prema izboru, biti supstituirane s jednim ili više supstituenata izabranih iz hidroksija, amina, halogena, nitra, trifluorometila, cijana, (1-4C)alkila, (2-4C)alkenila, (2-4C)alkinila, (1-4C)alkoksija ili (1-4C)(di)alkilamina.
8. Farmaceutski pripravak, naznačen time da se sastoji od spoja iz bilo kojeg od zahtjeva od 2-7 i farmaceutski pogodnih pomoćnih sredstava.
9. Uporaba spoja iz bilo kojeg od zahtjeva od 2-8 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili otopine, naznačena time da se rabi za pripravu lijeka za kontrolu plodnosti.
HR20031080A 2001-07-02 2003-12-23 Tetrahydroquinoline derivatives HRP20031080A2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP01202531 2001-07-02
PCT/EP2002/007053 WO2003004028A1 (en) 2001-07-02 2002-06-25 Tetrahydroquinoline derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20031080A2 true HRP20031080A2 (en) 2004-04-30

Family

ID=8180574

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20031080A HRP20031080A2 (en) 2001-07-02 2003-12-23 Tetrahydroquinoline derivatives

Country Status (32)

Country Link
US (2) US8058441B2 (hr)
EP (1) EP1406628B1 (hr)
JP (1) JP4523273B2 (hr)
KR (1) KR100908468B1 (hr)
CN (1) CN1261099C (hr)
AR (1) AR034669A1 (hr)
AT (1) ATE319451T1 (hr)
AU (1) AU2002317848B2 (hr)
BR (1) BR0210645A (hr)
CA (1) CA2452606C (hr)
CY (1) CY1106087T1 (hr)
CZ (1) CZ20042A3 (hr)
DE (1) DE60209734T2 (hr)
DK (1) DK1406628T3 (hr)
EC (1) ECSP034932A (hr)
ES (1) ES2260458T3 (hr)
HK (1) HK1061810A1 (hr)
HR (1) HRP20031080A2 (hr)
HU (1) HUP0400390A2 (hr)
IL (1) IL159288A0 (hr)
IS (1) IS2418B (hr)
MX (1) MXPA03011908A (hr)
NO (1) NO325516B1 (hr)
NZ (1) NZ530198A (hr)
PE (1) PE20030273A1 (hr)
PL (1) PL367638A1 (hr)
PT (1) PT1406628E (hr)
RU (1) RU2347570C2 (hr)
SA (1) SA02230260B1 (hr)
SK (1) SK286759B6 (hr)
WO (1) WO2003004028A1 (hr)
ZA (1) ZA200309921B (hr)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100908468B1 (ko) 2001-07-02 2009-07-21 엔.브이.오가논 테트라히드로퀴놀린 유도체
TW200403223A (en) * 2002-02-15 2004-03-01 Glaxo Group Ltd Novel compounds
FR2836618B1 (fr) * 2002-02-28 2004-04-16 Snecma Services Instrument de projection thermique
SE0200920D0 (sv) * 2002-03-25 2002-03-25 Astrazeneca Ab Novel compounds
TWI322012B (en) * 2002-12-20 2010-03-21 Organon Nv Tetrahydroquinoline derivatives
TWI306855B (en) * 2002-12-20 2009-03-01 Organon Nv Tetrahydroquinoline derivatives
SE0300480D0 (sv) * 2003-02-21 2003-02-21 Astrazeneca Ab Novel compounds
TW200507829A (en) * 2003-05-29 2005-03-01 Astrazeneca Ab New combination
WO2004105796A1 (en) * 2003-05-29 2004-12-09 Astrazeneca Ab A pharmaceutical composition containing a p2x7 receptor antagonist and methotrexate
EP1644041A1 (en) * 2003-05-29 2006-04-12 AstraZeneca AB A pharmaceutical composition comprising a p2x7 antagonist and sulfasalazine
GB0312609D0 (en) * 2003-06-02 2003-07-09 Astrazeneca Ab Novel compounds
KR100554155B1 (ko) * 2003-06-09 2006-02-22 학교법인 포항공과대학교 금속/반도체 나노막대 이종구조를 이용한 전극 구조물 및그 제조 방법
SE0302139D0 (sv) * 2003-07-28 2003-07-28 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0302192D0 (sv) * 2003-08-08 2003-08-08 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0302488D0 (sv) * 2003-09-18 2003-09-18 Astrazeneca Ab New combination
SA05260265A (ar) * 2004-08-30 2005-12-03 استرازينيكا ايه بي مركبات جديدة
SE0402925D0 (sv) * 2004-11-30 2004-11-30 Astrazeneca Ab Novel Compounds
US7691848B2 (en) 2005-03-02 2010-04-06 Wyeth Pyrrolobenzodiazepine arylcarboxamides and derivatives thereof as follicle-stimulating hormone receptor antagonists
UA92008C2 (en) * 2005-05-04 2010-09-27 Н.В. Органон 4-PHENYL-5-OXO-l,4,5,6,7,8-HEXAHYDROQUINOLINE DERIVATIVES AS MEDICAMENTS FOR THE TREATMENT OF INFERTILITY
UA92007C2 (ru) 2005-05-04 2010-09-27 Н.В. Органон Производные 4-фенил-5-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолина для лечения бесплодности
UA92009C2 (ru) * 2005-05-04 2010-09-27 Н.В. Органон Производные 4-фенил-5-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолина для лечения бесплодия
ES2361674T3 (es) 2005-05-04 2011-06-21 N.V. Organon Derivados de dihidropiridina.
AU2006247601A1 (en) 2005-05-12 2006-11-23 Wyeth Pyrrolobenzodiazepines and heterocyclic carboxamide derivatives as follicle stimulating hormone receptor (FSH-R) antagonists
EP1893615A1 (en) 2005-06-09 2008-03-05 Wyeth a Corporation of the State of Delaware Pyrrolobenzodiazepine pyridine carboxamides and derivatives as follicle-stimulating hormone receptor antagonists
US20070060573A1 (en) * 2005-08-10 2007-03-15 Lars Wortmann Acyltryptophanols
EP1912970A2 (en) * 2005-08-10 2008-04-23 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Acyltryptophanols for fertility control
WO2008071453A1 (en) * 2006-12-13 2008-06-19 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 1,2-diarylacetylene derivatives of acyltryptophanols
EP1932831A1 (en) * 2006-12-13 2008-06-18 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 1,2-Diarylacetylene Derivatives of Acyltryptophanols
TWI410422B (zh) 2007-01-15 2013-10-01 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp 縮合四氫喹啉衍生物及其醫藥用途
TW200848021A (en) 2007-03-06 2008-12-16 Wyeth Corp Sulfonylated heterocycles useful for modulation of the progesterone receptor
CN101679350B (zh) * 2007-03-22 2014-03-12 阿斯利康(瑞典)有限公司 用于治疗炎性疾病的喹啉衍生物
TW200918058A (en) * 2007-08-31 2009-05-01 Organon Nv TSH receptor antagonizing tetrahydroquinoline compounds
PE20091036A1 (es) 2007-11-30 2009-08-15 Astrazeneca Ab Derivado de quinolina como antagonista del receptor p2x7
TW200944523A (en) 2008-02-08 2009-11-01 Organon Nv (Dihydro)pyrrolo[2,1-a]isoquinolines
US20100061976A1 (en) * 2008-07-24 2010-03-11 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Method for treating or preventing osteoporosis by reducing follicle stimulating hormone to cyclic physiological levels in a mammalian subject
US8071587B2 (en) 2009-05-27 2011-12-06 N. V. Organon (Dihydro)imidazoiso[5,1-A]quinolines
TWI461426B (zh) * 2009-05-27 2014-11-21 Merck Sharp & Dohme （二氫）咪唑並異〔５，１－ａ〕喹啉類
TW201116531A (en) 2009-07-29 2011-05-16 Organon Nv Ring-annulated dihydropyrrolo[2,1-a]isoquinolines
US8431564B2 (en) 2009-07-29 2013-04-30 Merck Sharp & Dohme B.V. Ring-annulated dihydropyrrolo[2,1-α]isoquinolines
TW201116515A (en) 2009-07-31 2011-05-16 Organon Nv Dihydrobenzoindazoles
CN103200820B (zh) * 2010-10-08 2016-04-06 尼瓦利斯治疗公司 作为s-亚硝基谷胱甘肽还原酶抑制剂的取代喹啉化合物
US8546427B2 (en) * 2010-10-20 2013-10-01 Hoffmann-La Roche Inc. Tetrahydroquinoline derivatives
EP3174932B1 (en) 2014-07-30 2021-06-09 Henkel IP & Holding GmbH Cure accelerators for anaerobic curable compositions
WO2019089412A1 (en) * 2017-11-01 2019-05-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel substituted tetrahydroquinolin compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase (ido) inhibitors

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2686182A (en) * 1950-12-07 1954-08-10 Basf Ag O-hydroxy-dihydro-quinoline carboxylic acids
ES2054784T3 (es) 1987-08-08 1994-08-16 Akzo Nv Un metodo para la fabricacion de un implante.
ATE252560T1 (de) 1994-12-22 2003-11-15 Ligand Pharm Inc Steroidrezeptor-modulator verbindungen und methoden
ATE279407T1 (de) * 1998-08-07 2004-10-15 Applied Research Systems Fsh mimetika zur behandlung von infertilität
JP2000143636A (ja) * 1998-09-02 2000-05-26 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd アミノ誘導体
US6200963B1 (en) * 1999-03-31 2001-03-13 American Home Products Corporation Aryl sulfonic acids as FSH antagonists
KR100908468B1 (ko) 2001-07-02 2009-07-21 엔.브이.오가논 테트라히드로퀴놀린 유도체
TWI322012B (en) * 2002-12-20 2010-03-21 Organon Nv Tetrahydroquinoline derivatives
TWI306855B (en) * 2002-12-20 2009-03-01 Organon Nv Tetrahydroquinoline derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
NZ530198A (en) 2005-11-25
HK1061810A1 (en) 2004-10-08
ATE319451T1 (de) 2006-03-15
ZA200309921B (en) 2005-03-22
PT1406628E (pt) 2006-06-30
DE60209734D1 (de) 2006-05-04
DE60209734T2 (de) 2006-08-31
JP4523273B2 (ja) 2010-08-11
CA2452606C (en) 2011-09-13
CA2452606A1 (en) 2003-01-16
DK1406628T3 (da) 2006-07-03
IS2418B (is) 2008-10-15
MXPA03011908A (es) 2004-06-03
US8258293B2 (en) 2012-09-04
ES2260458T3 (es) 2006-11-01
US8058441B2 (en) 2011-11-15
NO20035763L (no) 2003-12-29
BR0210645A (pt) 2004-10-05
AU2002317848B2 (en) 2006-08-31
CZ20042A3 (en) 2004-04-14
SK286759B6 (sk) 2009-05-07
PL367638A1 (en) 2005-03-07
NO325516B1 (no) 2008-06-02
KR100908468B1 (ko) 2009-07-21
AR034669A1 (es) 2004-03-03
CN1529601A (zh) 2004-09-15
EP1406628A1 (en) 2004-04-14
US20120202996A1 (en) 2012-08-09
US20040236109A1 (en) 2004-11-25
IL159288A0 (en) 2004-06-01
RU2347570C2 (ru) 2009-02-27
RU2004102693A (ru) 2005-06-27
WO2003004028A1 (en) 2003-01-16
JP2004535456A (ja) 2004-11-25
IS7071A (is) 2003-12-11
SK16342003A3 (sk) 2004-07-07
HUP0400390A2 (hu) 2004-09-28
CN1261099C (zh) 2006-06-28
SA02230260B1 (ar) 2007-03-25
ECSP034932A (es) 2004-02-26
KR20040030714A (ko) 2004-04-09
CY1106087T1 (el) 2011-06-08
PE20030273A1 (es) 2003-03-21
EP1406628B1 (en) 2006-03-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP20031080A2 (en) Tetrahydroquinoline derivatives
AU2002317848A1 (en) Tetrahydroquinoline derivatives
RU2328487C2 (ru) Производные тетрагидрохинолина, фармацевтическая композиция на их основе, их применение в качестве регуляторов фертильности
RU2328488C2 (ru) Производные тетрагидрохинолина, фармацевтическая композиция на их основе, их применение в качестве регуляторов фертильности
KR20100063105A (ko) Ｔｓｈ 수용체를 길항하는 테트라하이드로퀴놀린 화합물
ZA200504775B (en) Tetrahydroquinoline derivatives
HRP20050577A2 (en) Tetrahydroquinoline derivatives
KR20050084341A (ko) 테트라하이드로퀴놀린 유도체
KR20080011402A (ko) 디히드로피리딘 유도체

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
ARAI Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application
PPPP Transfer of rights

Owner name: N.V. ORGANON, NL

ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20090610

Year of fee payment: 8

ODBC Application rejected