CN1529601A - 四氢喹啉衍生物 - Google Patents
四氢喹啉衍生物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1529601A CN1529601A CNA02813334XA CN02813334A CN1529601A CN 1529601 A CN1529601 A CN 1529601A CN A02813334X A CNA02813334X A CN A02813334XA CN 02813334 A CN02813334 A CN 02813334A CN 1529601 A CN1529601 A CN 1529601A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- alkyl
- acetyl
- phenyl
- tetrahydrochysene
- amino
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical class N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 title abstract 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 203
- -1 nitro hydroxyl Chemical group 0.000 claims abstract description 68
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 58
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 51
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 44
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 35
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 28
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 26
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 14
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 10
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 8
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 6
- 230000035558 fertility Effects 0.000 claims abstract description 6
- 125000003670 adamantan-2-yl group Chemical group [H]C1([H])C(C2([H])[H])([H])C([H])([H])C3([H])C([*])([H])C1([H])C([H])([H])C2([H])C3([H])[H] 0.000 claims abstract description 5
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 82
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 43
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N anhydrous quinoline Natural products N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000002769 thiazolinyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 11
- 241001597008 Nomeidae Species 0.000 claims description 10
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 abstract 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 162
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 99
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-diisopropylethylamine Substances CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 95
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 72
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 63
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 59
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 239000002585 base Substances 0.000 description 37
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 31
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 26
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 26
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 26
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 26
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 24
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 22
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 22
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- SMUQFGGVLNAIOZ-UHFFFAOYSA-N quinaldine Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C)=CC=C21 SMUQFGGVLNAIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 18
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 17
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 17
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 17
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 17
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M caesium fluoride Chemical compound [F-].[Cs+] XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 14
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 108010060374 FSH Receptors Proteins 0.000 description 12
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 12
- 102000008175 FSH Receptors Human genes 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 10
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 10
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 10
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 9
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 9
- LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2CCCNC2=C1 LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 1,3-Diphenylbenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000003547 Friedel-Crafts alkylation reaction Methods 0.000 description 8
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 8
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 8
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 7
- 230000006870 function Effects 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HXWDNCGKKYUTTH-UHFFFAOYSA-N CN(N1CC=CC=2C=CC=NC12)C Chemical compound CN(N1CC=CC=2C=CC=NC12)C HXWDNCGKKYUTTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 6
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 6
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 6
- 238000005694 sulfonylation reaction Methods 0.000 description 6
- OZXIZRZFGJZWBF-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trimethyl-2-(2,4,6-trimethylphenoxy)benzene Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1OC1=C(C)C=C(C)C=C1C OZXIZRZFGJZWBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108700008625 Reporter Genes Proteins 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 5
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 5
- SHOJXDKTYKFBRD-UHFFFAOYSA-N mesityl oxide Natural products CC(C)=CC(C)=O SHOJXDKTYKFBRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- KNWMPOSCNXKJAJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 1-acetyl-3-amino-2,2,4-trimethylquinoline-6-carboxylate Chemical compound C(C)(=O)N1C(C(=C(C2=CC(=CC=C12)C(=O)OC(C)(C)C)C)N)(C)C KNWMPOSCNXKJAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 150000003530 tetrahydroquinolines Chemical class 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000005614 Skraup synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 4
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 4
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 4
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 4
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 4
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 4
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 4
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 4
- 230000006103 sulfonylation Effects 0.000 description 4
- XESZUVZBAMCAEJ-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butylcatechol Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(O)C(O)=C1 XESZUVZBAMCAEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 3
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 3
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091027981 Response element Proteins 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical class COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 3
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 3
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 3
- 230000008217 follicular development Effects 0.000 description 3
- XPFVYQJUAUNWIW-UHFFFAOYSA-N furfuryl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CO1 XPFVYQJUAUNWIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 3
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000001117 sulphuric acid Substances 0.000 description 3
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 3
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 3
- CBCKQZAAMUWICA-UHFFFAOYSA-N 1,4-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=C(N)C=C1 CBCKQZAAMUWICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEXZKGBWVGEAOE-UHFFFAOYSA-N 1-[3-amino-2,2,4-trimethyl-6-(4-phenylbenzoyl)quinolin-1-yl]ethanone Chemical compound C(C)(=O)N1C(C(=C(C2=CC(=CC=C12)C(C1=CC=C(C=C1)C1=CC=CC=C1)=O)C)N)(C)C PEXZKGBWVGEAOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RDELVKBQWSOMFH-UHFFFAOYSA-N 2,2,4-trimethylquinolin-1-amine Chemical compound NN1C(C=C(C2=CC=CC=C12)C)(C)C RDELVKBQWSOMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IPOVOSHRRIJKBR-UHFFFAOYSA-N 2-ethylpropanedioyl dichloride Chemical compound CCC(C(Cl)=O)C(Cl)=O IPOVOSHRRIJKBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFTKFKYVSBNYEC-UHFFFAOYSA-N 2-furoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CO1 OFTKFKYVSBNYEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- 229940044174 4-phenylenediamine Drugs 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000007848 Bronsted acid Substances 0.000 description 2
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 2
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 2
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 2
- 125000005097 aminocarbonylalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002269 analeptic agent Substances 0.000 description 2
- 230000003555 analeptic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 2
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 2
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 2
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 2
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 125000005044 dihydroquinolinyl group Chemical group N1(CC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007306 functionalization reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000002149 gonad Anatomy 0.000 description 2
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MYLGEZKRNQBATR-UHFFFAOYSA-N methyl 1-acetyl-2,2,4-trimethylquinoline-6-carboxylate Chemical compound CC(=O)N1C(C)(C)C=C(C)C2=CC(C(=O)OC)=CC=C21 MYLGEZKRNQBATR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004674 methylcarbonyl group Chemical group CC(=O)* 0.000 description 2
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 2
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 2
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000023603 positive regulation of transcription initiation, DNA-dependent Effects 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- TXTWXQXDMWILOF-UHFFFAOYSA-N (2-ethoxy-2-oxoethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCOC(=O)C[NH3+] TXTWXQXDMWILOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAYQIZIAYYNFCS-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CAYQIZIAYYNFCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBYOBTPZNDJPCC-UHFFFAOYSA-N (4-phenylphenoxy)boronic acid Chemical compound C1=CC(OB(O)O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 MBYOBTPZNDJPCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRFSXVIRXMYULF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2C=CCNC2=C1 IRFSXVIRXMYULF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDPURXSQCKYKIJ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)methanamine Chemical compound COC1=CC=C(CN)C=C1 IDPURXSQCKYKIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLVFAFKKURSCGE-UHFFFAOYSA-N 1-(6-amino-2,2,4,7-tetramethylquinolin-1-yl)ethanone Chemical compound CC1=C(N)C=C2C(C)=CC(C)(C)N(C(=O)C)C2=C1 VLVFAFKKURSCGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJEXUIKBGBSHBS-UHFFFAOYSA-N 1-(hydroxymethyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound OCN1CCCC1=O PJEXUIKBGBSHBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobutane Chemical compound CCCCCl VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical compound O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODHJOROUCITYNF-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(Br)C(C(O)=O)=C1 ODHJOROUCITYNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYZRZLUNWVNNNV-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CBr SYZRZLUNWVNNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFWFRTVIIMTOLY-UHFFFAOYSA-N 2-isothiocyanato-2-methylpropane Chemical compound CC(C)(C)N=C=S ZFWFRTVIIMTOLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZNHSEZOLFEFGB-UHFFFAOYSA-N 2-methoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(Cl)=O RZNHSEZOLFEFGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMMHAIJRFWRDMG-UHFFFAOYSA-N 3,4,4a,5-tetrahydro-1h-quinolin-2-one Chemical class C1C=CC=C2NC(=O)CCC21 YMMHAIJRFWRDMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUHYMJLFRZAFBF-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC(C(Cl)=O)=CC(OC)=C1OC BUHYMJLFRZAFBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFTFNJZWZHASAQ-UHFFFAOYSA-N 3,5-dibromobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Br)=CC(Br)=C1 SFTFNJZWZHASAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUQANLQRQJHIQE-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2,6-dimethoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(Br)C(OC)=C1C(O)=O CUQANLQRQJHIQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLZTVXIMOQUOEI-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2,6-dimethoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C(OC)=C1C(O)=O CLZTVXIMOQUOEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFEILWXBDBCWKF-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)CCC1=CC=CC=C1 MFEILWXBDBCWKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHYUNSUGCNKWSO-UHFFFAOYSA-N 3-propan-2-yloxypropan-1-amine Chemical compound CC(C)OCCCN VHYUNSUGCNKWSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXZYBOLWRXENKT-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethyl)benzoyl chloride Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 OXZYBOLWRXENKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKIDDEGICSMIJA-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RKIDDEGICSMIJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNPURSDMOWDNOQ-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-amine Chemical compound COC1=NC(N)=NC2=C1C=CN2 CNPURSDMOWDNOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVMVMMNHNMZUAS-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1,3-dithiolane-2-thione Chemical group CC1CSC(=S)S1 OVMVMMNHNMZUAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKDHHIUENRGTHK-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 SKDHHIUENRGTHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPVUWCPKMYXOKW-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbenzoyl chloride Chemical compound C1=CC(C(=O)Cl)=CC=C1C1=CC=CC=C1 JPVUWCPKMYXOKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOHBNHQPUVSFNU-UHFFFAOYSA-N 5-(chloromethyl)-2H-1,3-oxazol-2-id-4-one Chemical compound ClCC1C(N=[C-]O1)=O SOHBNHQPUVSFNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUVFWIHVZPQHJF-UHFFFAOYSA-N 5-ethenyl-5-methylcyclohexa-1,3-diene Chemical compound C=CC1(C)CC=CC=C1 OUVFWIHVZPQHJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJDHHXDFKSLEQY-UHFFFAOYSA-N 5-methylpyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CC1=CN=CC(C(O)=O)=C1 DJDHHXDFKSLEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZPJUVSKXVLDHD-UHFFFAOYSA-N 6-ethyl-2,2,4-trimethyl-1h-quinoline Chemical compound N1C(C)(C)C=C(C)C2=CC(CC)=CC=C21 YZPJUVSKXVLDHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODESRJTWBMGABQ-UHFFFAOYSA-N C(=O)Cl.IC1=CC=CC=C1 Chemical compound C(=O)Cl.IC1=CC=CC=C1 ODESRJTWBMGABQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 108090000331 Firefly luciferases Proteins 0.000 description 1
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 description 1
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 1
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 1
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 1
- 108010043121 Green Fluorescent Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004144 Green Fluorescent Proteins Human genes 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 102000003864 Human Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010082302 Human Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 description 1
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 1
- 208000007466 Male Infertility Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 238000006845 Michael addition reaction Methods 0.000 description 1
- 101100010166 Mus musculus Dok3 gene Proteins 0.000 description 1
- JRAQVAQNLZMHOL-UHFFFAOYSA-N N1C=CC=C1.N1C=CC=C1.N1C=CC=C1.[Br] Chemical compound N1C=CC=C1.N1C=CC=C1.N1C=CC=C1.[Br] JRAQVAQNLZMHOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000045595 Phosphoprotein Phosphatases Human genes 0.000 description 1
- 108700019535 Phosphoprotein Phosphatases Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 238000006582 Schlosser modification reaction Methods 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101000857870 Squalus acanthias Gonadoliberin Proteins 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N acryloyl chloride Chemical compound ClC(=O)C=C HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005078 alkoxycarbonylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000278 alkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005094 alkyl carbonyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006350 alkyl thio alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004682 aminothiocarbonyl group Chemical group NC(=S)* 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000005116 aryl carbamoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- CDQSJQSWAWPGKG-UHFFFAOYSA-N butane-1,1-diol Chemical compound CCCC(O)O CDQSJQSWAWPGKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 230000001593 cAMP accumulation Effects 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- ZVTQWXCKQTUVPY-UHFFFAOYSA-N chloromethylcyclopropane Chemical compound ClCC1CC1 ZVTQWXCKQTUVPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- IGSKHXTUVXSOMB-UHFFFAOYSA-N cyclopropylmethanamine Chemical compound NCC1CC1 IGSKHXTUVXSOMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 1
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- ZICQBHNGXDOVJF-UHFFFAOYSA-N diamantane Chemical compound C1C2C3CC(C4)CC2C2C4C3CC1C2 ZICQBHNGXDOVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003810 ethyl acetate extraction Methods 0.000 description 1
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWJINEZUASEZBH-UHFFFAOYSA-N fenamic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC=CC=C1 ZWJINEZUASEZBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004720 fertilization Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229940028334 follicle stimulating hormone Drugs 0.000 description 1
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUXWSKCGUPBKBG-UHFFFAOYSA-N formyl chloride propylbenzene Chemical compound C(=O)Cl.C(CC)C1=CC=CC=C1 LUXWSKCGUPBKBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 description 1
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 1
- 229940035638 gonadotropin-releasing hormone Drugs 0.000 description 1
- 229940094892 gonadotropins Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000005090 green fluorescent protein Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003668 hormone analog Substances 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000021267 infertility disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020004084 membrane receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNMGJXLCAMLRNF-UHFFFAOYSA-N methyl 2,2,4-trimethyl-1h-quinoline-6-carboxylate Chemical compound N1C(C)(C)C=C(C)C2=CC(C(=O)OC)=CC=C21 YNMGJXLCAMLRNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRXOJMOGPYFZKC-UHFFFAOYSA-N methyl 4-chloro-4-oxobutanoate Chemical compound COC(=O)CCC(Cl)=O SRXOJMOGPYFZKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940102398 methyl anthranilate Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- PYLWMHQQBFSUBP-UHFFFAOYSA-N monofluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1 PYLWMHQQBFSUBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 1
- XBECFEJUQZXMFE-UHFFFAOYSA-N n-(4-aminobutyl)acetamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(=O)NCCCCN XBECFEJUQZXMFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVAAHUDGWQAAOJ-UHFFFAOYSA-N n-benzylethanamine Chemical compound CCNCC1=CC=CC=C1 HVAAHUDGWQAAOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000027758 ovulation cycle Effects 0.000 description 1
- 125000005429 oxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N p-anisidine Chemical compound COC1=CC=C(N)C=C1 BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 125000005981 pentynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N phenyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=C1 DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N phenylpiperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC=C1 YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- NSSKYHSLRMEFMR-UHFFFAOYSA-N quinoline;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F.[NH+]1=CC=CC2=CC=CC=C21 NSSKYHSLRMEFMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000027272 reproductive process Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 108010048734 sclerotin Proteins 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 210000002863 seminiferous tubule Anatomy 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 238000007614 solvation Methods 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 230000002199 spermatogenetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 125000002345 steroid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000028016 temperature homeostasis Effects 0.000 description 1
- SPPWORFVRJTBRQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 1-amino-2,2,4-trimethylquinoline-6-carboxylate Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)C=1C=C2C(=CC(N(C2=CC=1)N)(C)C)C SPPWORFVRJTBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMCISUHCJIBPQC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-amino-1-butanoyl-2,2,4-trimethylquinoline-6-carboxylate Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)C=1C=C2C(=C(C(N(C2=CC=1)C(CCC)=O)(C)C)N)C XMCISUHCJIBPQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIVYTYZCVWHWSH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(4-aminophenyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CC=C(N)C=C1 WIVYTYZCVWHWSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- FKKJJPMGAWGYPN-UHFFFAOYSA-N thiophen-2-ylmethanamine Chemical compound NCC1=CC=CS1 FKKJJPMGAWGYPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/38—Nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/16—Masculine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
- A61P5/08—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH for decreasing, blocking or antagonising the activity of the anterior pituitary hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/04—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D215/08—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms with acylated ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及式(I)的四氢喹啉衍生物或其药物上可接受的盐，其中，R1是甲酰，(1－6C)烷基羰基或(1－6C)烷基磺酰；R2和R3是H或(1－4C)烷基；R4是苯基；R5是(1－4C)烷基；Y－X是(CO)－O，S(O)2－O，NHC(O)－O，NHC(S)－O，OC(O)－O，键－O，C(O)－NH，S(O)2－NH，NHC(O)－NH，NHC(S)－NH，OC(O)－NH，键－NH，NH－C(O)，O－C(O)，NH－S(O)2，或O－S(O)2或者Y－X是一个键；R6是H，三氟甲基，(1－6C)烷基，1－或2－金刚烷基(1－4C)烷基，(2－6C)烯基，(3－9C)杂芳基，(3－6C)环烷基，(2－6C)杂环烷基，(1－4C)烷硫基(1－4C)烷基，(6－10C)芳基(1－4C)烷基，(3－9C)杂芳基(1－4C)烷基，(3－6C)环烷基(1－4C)烷基，(2－6C)杂环烷基(1－4C)烷基，R8，R9－氨基羰基(1－4C)烷基，R8，R9－氨基(1－4C)烷基，R8－氧羰基(1－4C)烷基，R8－氧(1－4C)烷基，R8－羰基(1－4C)烷基或(6－10C)芳基；R7是H，(1－4C)烷基，(1－4C)烷氧基，卤素，三氟甲基，氰基，硝基，羟基；而且R8和/或R9是H，(1－4C)烷基，(2－4C)烯基，(2－4C)炔基，(6－10C)芳基，(3－9C)杂芳基，(6－10C)芳基(1－4C)烷基，(3－9C)杂芳基(1－4C)烷基，(3－6C)环烷基(1－4C)烷基，(2－6C)杂环烷基(1－4C)烷基，(1－4C)(二)烷基氨基(1－4C)烷基，(1－4C)烷氧基(1－4C)烷基，(1－4C)烷硫基(1－4C)烷基，(1－4C)烷基羰基氨基(1－4C)烷基，(1－4C)烷氧羰基(1－4C)烷基，(1－4C)烷氧羰基氨基(1－4C)烷基，(3－6C)环烷基，(2－6C)杂环烷基，或者R8和R9可连接成一个(2－6C)杂环烷基环。本发明还涉及包含所述衍生物的药物组合物以及这些衍生物在控制生育力中的应用。
Description
本发明涉及一种具有FSH调节活性的化合物，特别是四氢喹啉衍生物，涉及含该化合物的药物组合物，以及所述化合物在医疗中的应用。
促性腺激素在身体的多种功能(包括新陈代谢、温度调节和生殖过程)中起重要作用。促性腺激素作用于特定类别的生殖腺细胞而引起卵巢和睾丸的分化和类固醇形成。例如，垂体的促性腺激素FSH(卵泡刺激激素)在刺激卵泡发育和成熟中起关键作用，而LH(黄体生成素)诱导排卵[Sharp，R.M.，临床内分泌学(Clin Endocrinol.)，33：787～807，1990；Dorrington和Armstrong，激素研究的当代进展(RecentProg.Horm.Res.)，35：301～342，1979]。目前，FSH在临床上与LH结合应用于卵巢刺激，即，体外受精(IVF)的卵巢高度刺激以及诱导不育性不排卵的妇女排卵[Insler，V.，国际生育杂志(Int.J.Fertility)，33：85～97，1988；Navot和Rosenwaks，J.VitroFert.Embryo Transfer 5：3～13，1988]。还用于男性性腺机能减退和男性不育症。
促性腺激素FSH是在促性腺激素释放激素和雌激素影响下从腺垂体释放的，并且是在妊娠期间从胎盘释放的。在女性中，FSH作用于卵巢促进卵泡的发育而且是调节雌激素分泌的主要激素。在男性中，FSH决定生精小管的完整性并且作用于支持细胞以支持配子发生。纯化的FSH在临床上用于治疗女性的不育症和男性的某些类型的精子发生的衰竭。用于治疗目的的促性腺激素可从人尿源分离并且纯度低[Morse等，美国生殖免疫学和微生物学杂志(Amer.J.Reproduct.Immunol.and Microbiology)，17：143，1988]。备选地，它们可作为重组促性腺激素制备。重组人FSH可商购并用于促进生殖[Olijve等，Mol.Hum.Reprod.，2：371，1996；Devroey等，柳叶刀(Lancet)339：1170，1992]。FSH激素的作用是通过特异性质膜受体(它是G蛋白偶联受体大族的一员)介导的。这些受体由一条多肽与7个跨膜结构域构成，能与Gs蛋白作用，导致腺苷酸环化酶的活化。
FSH受体是卵泡生长过程中的高度特异性的靶并且在卵巢中被唯一表达。封阻该受体或抑制通常在FSH介导的受体活化后诱导的信号将干扰卵泡发育，于是干扰排卵和生育。因此，低分子量FSH拮抗剂将会构成新型避孕药的基础。这样的FSH拮抗剂会引起缩小的卵泡发育(不排卵)，仍有足够的雌激素产生以免对例如骨质产生副作用。
本发明描述了对FSH受体选择性地具有调节活性的低分子量激素类似物的制备。本发明的化合物可用作FSH受体的(部分)兴奋剂或(部分)拮抗剂。
因此，现已发现，如下类的式I四氢喹啉化合物或其药物上可接受的盐具有FSH调节活性：
式I
其中：
R1是甲酰，(1-6C)烷基羰基或(1-6C)烷基磺酰；
R2和R3是H或(1-4C)烷基；
R4是任选被一个或多个选自下组的取代基取代的苯基：羟基，氨基，卤素，硝基，三氟甲基，氰基，(1-4C)烷基，(2-4C)烯基，(2-4C)炔基，(1-4C)烷氧基，(1-4C)(二)烷基氨基。优选的取代位置是对位。
R5是(1-4C)烷基；
Y-X是C(O)-O，S(O)2-O，NHC(O)-O，NHC(S)-O，OC(O)-O，键-O，C(O)-NH，S(O)2-NH，NHC(O)-NH，NHC(S)-NH，OC(O)-NH，键-NH，NH-C(O)，O-C(O)，NH-S(O)2，或O-S(O)2或者X-Y是一个键；
R6是H，三氟甲基，(1-6C)烷基，1-或2-金刚烷基(1-4C)烷基，(2-6C)烯基，(2-6C)炔基，(6-10C)芳基，(3-9C)杂芳基，(3-6C)环烷基，(2-6C)杂环烷基，(1-4C)烷硫基(1-4C)烷基，(6-10C)芳基(1-4C)烷基，(3-9C)杂芳基(1-4C)烷基，(3-6C)环烷基(1-4C)烷基，(2-6C)杂环烷基(1-4C)烷基，R8，R9-氨基羰基(1-4C)烷基，R8，R9-氨基(1-4C)烷基，R8-氧羰基(1-4C)烷基，R8-氧(1-4C)烷基，R8-羰基(1-4C)烷基；
如果R6是H，应注意X-Y不能是一个键。
如果R6是苯基，那么除了定义中所述关于(6-10C)芳基的取代基之外，该苯基还任选可被下列基取代：(6-10C)芳基，(6-10C)芳氧基，(6-10C)芳基(1-4C)烷氧基，(3-9C)杂芳基，(3-9C)杂芳氧基，(3-9C)杂芳基(1-4C)烷氧基，(1-4C)烷基羰基氨基，(1-4C)烷基羰基氧基，(3-6C)环烷基羰基氧基，(1-4C)烷氧羰基(1-4C)烷基羰基氧基，(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基羰基氧基，(6-10C)芳基羰基氧基，(3-9C)杂芳基羰基氧基，(1-4C)烷基磺酰氧基，(6-10C)芳基磺酰氧基，(3-9C)杂芳基磺酰氧基，(1-4C)(二)烷基甲氨酰，(6-10C)(二)芳基甲氨酰，(2-6C)杂环烷基甲氨酰，(6-10C)(二)芳氨基，(3-6C)环烷基，(3-6C)环烷基(1-4C)烷基，(2-6C)杂环烷基，(2-6)杂环烷基(1-4C)烷基。
R7是H，(1-4C)烷基，(1-4C)烷氧基，卤素，三氟甲基，氰基，硝基，羟基；
R8和/或R9是H，(1-4C)烷基，(2-4C)烯基，(2-4C)炔基，(6-10C)芳基，(3-9C)杂芳基，(6-10C)芳基(1-4C)烷基，(3-9C)杂芳基(1-4C)烷基，(3-6C)环烷基(1-4C)烷基，(2-6C)杂环烷基(1-4C)烷基，(1-4C)(二)烷基氨基(1-4C)烷基，(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基，(1-4C)烷硫基(1-4C)烷基，(1-4C)烷基羰基氨基(1-4C)烷基，(1-4C)烷氧羰基(1-4C)烷基，(1-4C)烷氧羰基氨基(1-4C)烷基，(3-6C)环烷基，(2-6C)杂环烷基，或者R8和R9可连接成一个(2-6C)杂环烷基环。
本发明的化合物调节FSH受体功能并且可用于与天然FSH相同的临床用途(如果它们表现得像兴奋剂)，优点在于，它们显示改变的稳定性并且可通过不同途径施用。如果它们封阻FSH受体，它们可用作例如避孕剂。
因此，本发明的FSH受体调节剂可用于治疗不育症，用于避孕和用于治疗激素依赖性障碍，例如，乳腺癌、前列腺癌和子宫内膜异位症。优选的是，本发明的化合物用于使FSH受体失活。
定义中所用的术语(1-4C)烷基表示具有1～4个碳原子的支化的或非支化的烷基，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基和叔丁基。
定义中所用的术语(1-6C)烷基表示具有1～6个碳原子的支化的或非支化的烷基，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基和己基。(1-5C)烷基是优选的，(1-4C)烷基是最优选的。
术语1-或2-金刚烷基(1-4C)烷基表示在1或2位连接一个含1～4个碳原子的烷基(如前述定义)的金刚烷基。
术语(2-4C)烯基表示具有2～4个碳原子的支化的或非支化的烯基，例如，乙烯基和2-丁烯基。
术语(2-6C)烯基表示具有2～6个碳原子的支化的或非支化的烯基，例如，乙烯基、2-丁烯基和正戊烯基。
术语(2-4C)炔基表示具有2～4个碳原子的支化的或非支化的炔基，例如，乙炔基和丙炔基。
术语(2-6C)炔基表示具有2～6个碳原子的支化的或非支化的炔基，例如，乙炔基、丙炔基和正戊炔基。
术语(3-6C)环烷基表示具有3～6个碳原子的环烷基，它是环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
术语(2-6C)杂环烷基表示具有2～6个碳原子、优选3～5个碳原子，并且至少包含一个选自N、O和/或S的杂原子的杂环烷基，它可通过杂原子(如果可行的话)或碳原子连接。优选的杂原子是N或O。最优选的是哌啶、吗啉和吡咯烷。
术语(1-4C)烷氧基表示具有1～4个碳原子的烷氧基，而烷基部分具有和前文定义相同的含义。(1-2C)烷氧基是优选的。
术语(6-10C)芳基表示具有6～10个碳原子的芳烃基，例如，苯基、萘基、四氢萘基或茚基，它可任选被一个或多个选自下列的取代基取代：羟基，氨基，卤素，硝基，三氟甲基，氰基，(1-4C)烷基，(2-4C)烯基，(2-4C)炔基，(1-4C)烷氧基，(1-4C)(二)烷基氨基，其中烷基部分具有和前文定义相同的含义。优选的芳烃基是苯基。
术语(3-9C)杂芳基表示一个具有3～9个碳原子、至少包含一个选自N、O和/或S的杂原子的取代或未取代的芳族基，例如，咪唑基、噻二唑基、吡啶基、(苯并)噻吩基、(苯并)呋喃基、喹啉基、四氢喹啉基、喹喔啉基或吲哚基。杂芳基上的取代基可选自关于芳基列出的那些取代基。杂芳基可通过碳原子或杂原子(如果可行的话)连接。优选的杂芳基是噻吩基、呋喃基和吡啶基。
术语(6-10C)芳氧基表示一个含有6～10个碳原子、与氧原子连接的如前述定义的芳基。(3-9C)杂芳氧基是(6-10C)芳氧基的类似物，它至少包含一个选自N、O或S的杂原子。
术语(1-4C)烷氧羰基(1-4C)烷基表示一个烷氧羰基烷基，其中，烷氧基包含1～4个碳原子，具有和前文定义相同的含义，而烷基包含1～4个碳原子，具有和前文定义相同的含义。
术语(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基表示一个烷氧基烷基，其中，烷氧基包含1～4个碳原子，具有和前文定义相同的含义，而烷基包含1～4个碳原子，具有和前文定义相同的含义。
术语(3-6C)环烷基(1-4C)烷基表示一个连接到1～4个碳原子的烷基上的3～6个碳原子的环烷基，其中，环烷基是前文定义的(3-6C)环烷基，而烷基是前文定义的(1-4C)烷基。
术语(2-6C)杂环烷基(1-4C)烷基表示一个连接到1～4个碳原子的烷基上的2～6个碳原子的杂环烷基，其中，杂环烷基是前文定义的(2-6C)杂环烷基，而烷基是前文定义的(1-4C)烷基。
术语(1-4C)(二)烷基氨基表示一个(二)烷基氨基，它的烷基包含1～4个碳原子并且具有和前文定义相同的含义。
术语(6-10C)(二)芳氨基表示一个(二)芳氨基，它的芳基包含6～10个碳原子并且具有和前文定义相同的含义。
术语(1-4C)(二)烷基氨基(1-4C)烷基表示一个(二)烷基氨烷基，它的烷基包含1～4个碳原子并且具有和前文定义相同的含义。
术语(1-4C)烷硫基(1-4C)烷基表示一个烷硫基烷基，它的烷基包含1～4个碳原子并且具有和前文定义相同的含义。
R8，R9-氨基羰基(1-4C)烷基定义中的术语氨基羰基(1-4C)烷基表示一个氨基羰基烷基，它的烷基包含1～4个碳原子并且具有和前文定义相同的含义。氨基羰基甲基是优选的氨基羰基烷基。
R8，R9-氨基(1-4C)烷基定义中的术语氨基(1-4C)烷基表示一个氨基烷基，它的烷基包含1～4个碳原子并且具有和前文定义相同的含义。
R8-氧羰基(1-4C)烷基定义中的术语氧羰基(1-4C)烷基表示一个氧羰基烷基，它的烷基包含1～4个碳原子并且具有和前文定义相同的含义。氧羰基甲基是优选的氧羰基烷基。
R8-氧(1-4C)烷基定义中的术语氧(1-4C)烷基表示一个氧烷基，它的烷基包含1～4个碳原子并且具有和前文定义相同的含义。
R8-羰基(1-4C)烷基定义中的术语羰基(1-4C)烷基表示一个羰基烷基，它的烷基包含1～4个碳原子并且具有和前文定义相同的含义。
术语(6-10C)芳基(1-4C)烷基表示一个具有7～14个碳原子的芳烷基，其中，所述烷基是(1-4C)烷基，而所述芳基是前文定义的(6-10C)芳基。苯基(1-4C)烷基是优选的芳烷基，例如，苄基。(3-9C)杂芳基(1-4C)烷基是(6-10C)芳基(1-4C)烷基的类似物，至少包含一个选自N、O和/或S的杂原子，它的杂芳基可通过碳原子或通过杂原子(如果可行的话)连接。
NR8R9的定义中的术语连接成一个(2-6C)杂环烷基环，此时，R8和R9与它们所连接的氮原子一起形成一个环，表示一个含氮原子并且还具有至多2～6个碳原子的环，该环可能包含一个或多个选自N、O和/或S的另外的杂原子。这样的环的实例有：氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪和(硫代)吗啉。
术语卤素表示氟、氯、溴或碘。
术语(1-6C)烷基羰基表示一个烷基羰基，它的烷基包含1～6个碳原子并且具有和前文定义相同的含义。(1-4C)烷基羰基是优选的。
术语(1-4C)烷基羰基氨基(1-4C)烷基表示一个烷基羰基氨基烷基，它的烷基包含1～4个碳原子并且具有和前文定义相同的含义。
术语(6-10C)芳基(1-4C)烷氧基表示一个连接到如前文定义的(1-4C)烷氧基上的、包含6～10个碳原子的如前文定义的芳基。(3-9C)杂芳基(1-4C)烷氧基是(6-10C)芳基(1-4C)烷氧基的类似物，它至少包含一个选自N、O或S的杂原子，它的杂芳基可通过碳原子或通过杂原子(如果可行的话)连接。
术语(1-4C)烷基羰基氧基表示一个烷基羰基氧基，它的烷基包含1～4个碳原子。术语(3-6C)环烷基羰基氧基表示一个环烷基羰基氧基，它的环烷基包含3～6个碳原子，它的环烷基部分具有和前文定义相同的含义。
术语(1-4C)烷氧羰基(1-4C)烷基羰基氧基表示一个连接到烷基羰基氧基(它的烷基部分包含1～4个碳原子)上的(1-4C)烷氧羰基，它的烷氧基具有和前文定义相同的含义。
术语(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基羰基氧基表示一个连接到具有1～4个碳原子的烷基羰基氧基上的、具有1～4个碳原子的烷氧基，所述烷氧基和烷基都具有和前文定义相同的含义。
术语(1-4C)烷基羰基氨基表示一个烷基羰基氨基，它的烷基包含1～4个碳原子。
术语(1-4C)烷氧羰基氨基(1-4C)烷基表示一个连接到一个氨基烷基上的、包含1～4个碳原子、具有和前文定义相同的含义的烷氧羰基，所述氨基烷基的烷基包含1～4个碳原子，具有和前文定义相同的含义。
术语(6-10C)芳基羰基氧基表示一个芳基羰基氧基，它的芳基包含6～10个碳原子。优选的芳基羰基氧基是苯基羰基氧基。(3-9C)杂芳基羰基氧基是(6-10C)芳基羰基氧基的类似物，它至少包含一个选自N、O或S的杂原子而且可通过碳原子或杂原子(如果可行的话)连接。
术语(1-4C)烷基磺酰表示一个烷基磺酰基，它的烷基包含1～4个碳原子并具有和前文定义相同的含义。
术语(1-6C)烷基磺酰表示一个烷基磺酰基，它的烷基包含1～6个碳原子并具有和前文定义相同的含义。(1-3C)烷基磺酰基是优选的。
术语(1-4C)烷基磺酰氧基表示一个烷基磺酰氧基，它的烷基包含1～4个碳原子并具有和前文定义相同的含义。(1-3C)烷基磺酰氧基是优选的。
术语(6-10C)芳基磺酰氧基表示一个芳基磺酰氧基，它的芳基包含6～10个碳原子并具有和前文定义相同的含义。苯基磺酰氧基是优选的。(3-9C)杂芳基磺酰氧基是(6-10C)芳基磺酰氧基的类似物，它至少包含一个选自N、O或S的杂原子，可通过碳原子或杂原子(如果可行的话)连接。
术语(1-4C)(二)烷基甲氨酰表示一个(二)烷基甲氨酰基，它的烷基包含1～4个碳原子并具有和前文定义相同的含义。
术语(6-10C)(二)芳基甲氨酰表示一个(二)芳基甲氨酰基，它的芳基部分包含6～10个碳原子并具有和前文定义相同的含义。
术语(2-6C)杂环烷基甲氨酰表示一个杂环烷基甲氨酰基，它的杂环烷基包含2～6个碳原子并具有和前文定义相同的含义。
本发明优选的化合物是式I的化合物，其中，Y-X是C(O)-NH，OC(O)-NH或C(O)-O。最优选的是这样的化合物，其中，Y-X是C(O)-NH。
进一步优选的是这样的化合物，其中，R1是(1-4C)烷基羰基，优选是乙酰基，和/或R2和/或R3和R5独立地是(1-4C)烷基，更优选是甲基。R6优选是一个庞大的基。优选的化合物是那些，其中，R6是(6-10C)芳基，(3-9C)杂芳基，(6-10C)芳基(1-4C)烷基或(3-9C)杂芳基(1-4C)烷基。最优选的是这样的化合物，其中，R6是(6-10C)芳基，甚至更优选的是苯基。优选的R7是H，(1-4C)烷基或(1-4C)烷氧基。最优选的是H或(1-4C)烷基，甚至更优选的是H或甲基。最优选的是这样的化合物，其中，R7是H。
在本发明最优选的化合物中，R1是(1-4C)烷基羰基，R2、R3、R5独立地是(1-4C)烷基，R4是苯基，而且Y-X是C(O)-NH，R7是H。甚至更优选的是这样的化合物，其中，R1是乙酰基，R2、R3、R5独立地是甲基，R4是苯基，而且Y-X是C(O)-NH，R7是H。
在上述优选的化合物中，取代基可以如关于基团的定义中所示。R6中的苯基另外可如R6的定义中所示那样被取代。
本发明不包括这些化合物：1-乙酰-6-苯甲酰氨基-4-(4-甲基苯基)-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基喹啉，1-乙酰-4-苯基-1，2，3，4-四氢-2，2，4，6-四甲基喹啉，1-乙酰-4-苯基-1，2，3，4-四氢-2，2，4，6，8-五甲基喹啉，1-乙酰-6-甲氧基-4-苯基-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基喹啉，1-乙酰-6-三氟乙酰氨基-4-(4-甲基苯基)-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基喹啉，1-乙酰-6-三氟乙酰氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基喹啉，1-乙酰-4-(4-氯苯基)-1，2，3，4-四氢-2，2，4，6-四甲基喹啉和1-乙酰-4-(4-溴苯基)-1，2，3，4-四氢-2，2，4，6-四甲基喹啉。
上述放弃的化合物涉及下列文献中公开的内容：
Ref.Zh.，Khim.Abstr.No.1Zh311，1972；Khim.Geterosikl.Soedin.7：795，1971；Ambinter Screening Collection，order nrs28020-A0839/0039328(CAS 310456-97-4)和-A0705/0032919(CAS327981-38-4)；ChemDiv.Inc.order nr 8005-9747(CAS360760-14-1)；ChemStar Product list，order nrCHS0065413(CAS 299418-67-0)；Asinex Compound Collection，ordernr BAS0068990(CAS 299970-20-0)。
制备本发明化合物的适当方法概述如下。
II-a：A＝O烷基 III-a：A＝O烷基
II-b：A＝NH(保护基) III-b：A＝NH(保护基)
II-c：A＝C(O)O烷基 III-c：A＝C(O)O烷基
II-d：A＝S(O)2O烷基 III-d：A＝S(O)2O烷基
II-e：A＝(取代的)烷基，芳基 III-e：A＝(取代的)烷基，芳基
本发明的化合物(其中，R2和R3都是甲基)可从通式II-a-e的(保护的)苯胺(其中，R7具有如前文定义的含义)开始通过文献中良好记载的Skraup反应制备，它生成式III-a-e的1，2-二氢-2，2，4-三甲基喹啉衍生物。
相关的Skraup环化见于下列文献：A.Knoevenagel，化学报告(Chem.Ber.)54：1726，1921；R.L.Atkins和D.E.Bliss，有机化学杂志(J.Org.Chem.)43：1975，1978；J.V.Johnson，B.S.Rauckman，D.P.Baccanari 和 B.Roth，医用化学杂志(J.Med.Chem.)32：1942，1989；W.C.Lin，S.-T.Huang和S.-T.Lin，J.Chin.Chem.Soc.43：497，1996；J.P.Edwards，S.J.West，K.B.Marschke，D.E.Mais，M.M.Gottardis和T.K.Jones，医用化学杂志41：303，1998。
上述反应通常是在碘或质子酸(例如，盐酸、对-甲苯磺酸或碘化氢水溶液)存在下，在升高的温度下、在丙酮、异亚丙基丙酮或乙酰乙酸乙酯中进行的。备选地，式III-a-e的1，2-二氢-2，2，4-三甲基喹啉可这样制备，即，在MgSO4、4-叔丁基邻苯二酚和碘存在下，将式II-a-e的相应苯胺与丙酮反应(L.G.Hamann，R.I.Higuchi，L.Zhi，J.P.Edwards和X.-N.Wang，医用化学杂志，41：623，1998)。原料或者可通过直接商购获得，或者通过本领域已知的芳环取代制备，例如下列文献中描述的方法，H.Cerfontain，Y.Zou和B.H.Bakker，Recl.Trav.Chim.Pays-Bas，113：403，1994；A.Coppock，有机化学杂志，22：325，1957；M.Schlos ser，J.H.Choi和S.Takagishi，四面体(Tetrahedron)，46：5633，1990。
备选地，一般结构VI-a-e的化合物(其中，R2和R3都是(2-4C)烷基，而且R7如前述定义)一般可通过式IV-a-e的苯胺与式V的适当酮的环化来合成。
IV-a：A＝O烷基 V VI-a：A＝O烷基
IV-b：A＝NH(保护基) VI-b：A＝NH(保护基)
IV-c：A＝C(O)O烷基 VI-c：A＝C(O)O烷基
IV-d：A＝S(O)2O烷基 VI-d：A＝S(O)2O烷基
IV-e：A＝(取代的)烷基，芳基 VI-e：A＝(取代的)烷基，芳基
上述反应通常是在惰性溶剂(例如甲苯)中在升高的温度下进行的，利用质子酸或路易斯酸(例如但不限于，对-甲苯磺酸或三氟化硼)促进环化[H.Walter，H.Sauter和T.Winkler，瑞士化学学报(Helv.Chim.Acta)，75：1274，1992；H.Walter，瑞士化学学报，77；608，1994；H.Walter和J.Schneider，杂环(Heterocycles)，41：1251，1995；J.P.Edwards，J.D.Ringgenberg和T.K.Jones，四面体通讯(Tetrahedron Lett.)，39：5139，1998]。
式IV-a-e的必需结构单元可通过式VII-a-e的酮类的Wittig反应制备。取代基A在芳环上的引入可利用本领域已知的芳环取代反应在苯胺步骤或者在1，2-二氢-2，2，4-三甲基喹啉步骤(如前文关于式II的化合物所述)来完成。?
VII-a：A＝O烷基
VII-b：A＝NH(保护基)
VII-c：A＝C(O)O烷基
VII-d：A＝S(O)2O烷基
VII-e：A＝(取代的)烷基，芳基
在另一个方法中，式VI-a-e的化合物(其中，R2＝R3＝H)可从通式II-a-e的苯胺制备，即，通过与1-甲基苯乙烯和甲醛在室温或升高的温度下的乙腈中反应。相关的环化描述于如下文献中：J.M.Mellor和G.D.Merriman，四面体，51：6115，1995。
式VI化合物(其中，R2、R3、R7和A都如前文定义)随后的1-N-酰化或1-N-磺酰化可利用本领域技术人员熟知的标准条件进行。在一个典型的试验中，将式VI的化合物在溶剂(例如，二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯或吡啶)中与酰卤或酸酐或磺酰氯在碱(例如但不限于，N，N-二异丙基乙胺、三乙胺、哌啶或氢化钠)存在下反应，分别给出式VIII-a和VIII-b的N-酰化或N-磺酰化1，2-二氢-4-甲基喹啉衍生物。
二氢喹啉骨架的相关N-酰化见于下列文献中：Zh.V.Shmyreva，Kh.S.Shikhaliev和E.B.Shpanig，Izv.Vyssh.Uchebn.Zaved.，Khim.Khim.Tekhnol.31：45，1988；Zh.V.Shmyreva，Kh.S.Shikhaliev，L.P.Zalukaev，Y.A.Ivanov，Y.S.Ryabokobylko和I.E.Pokroyskaya，Zh.Obshch.Khim.59：1391，1989。
1-N-甲酰化可容易通过在三氟乙酸存在下将式VI的二氢喹啉与甲酸在升高的温度下反应而实现(参见例如P.Bouys sou，C.Le Goff和J.Chenault，杂环化学杂志(J.Heterocycl.Chem.)29：895，1992)，或者与甲酸乙酯在乙酸钠存在下反应，如下列文献中所述，N.Atanes，S.Perez，E.Guitan，L.Castedo和J.M.Saa，四面体，50：11257，1994。
必需苯基在所述二氢喹啉骨架的4位的引入可通过(取代的)苯衍生物与一般结构VIII(其中，R1、R2、R3、R7和A都如前文定义)的化合物的Friedel-Crafts(弗瑞德-克来福特)烷基化来完成。
后一个反应一般是在路易斯酸(例如，AlCl3、AlBr3、FeCl3或SnCl4)催化作用下，在纯净的(取代)苯或在适当的惰性溶剂(例如，庚烷或己烷)中与作为试剂的(取代)苯在升高的温度下进行的。下列文献中描述了与1，2-二氢-2，2，4-三甲基喹啉的弗瑞德-克来福特烷基化：B.A.Lugovik，L.G.Yudin和A.N.Kost，Dokl.Akad.Nauk SSSR，170：340，1966；B.A.Lugovik，L.G.Yudin，S.M.Vinogradova和A.N.Kost，Khim.Geterosikl.Soedin，7：795，1971。
式XII表示的本发明化合物(其中，R5≠Me，而且R1、R2、R3、R4、R7和A都如前文定义)可从式X的四氢喹啉酮开始合成。于是，式X的酮与适当的Wittig试剂的Wittig反应生成式XI所示的不饱和衍生物，它反过来是(取代)苯的弗瑞德-克来福特烷基化的原料，经过与前文关于一般结构IX化合物的制备概述的相同操作方法来反应。
上述Wittig反应是本领域技术人员熟知的。
式X的必需酮可通过式II的苯胺与3-氯-3-甲基-1-丁炔(XIII)在铜粉和三乙胺存在下在乙醚/水中反应而制备，该反应生成式XIV的炔。氢-卤交换可通过式XIV化合物的去质子化来进行，即，在惰性溶剂(例如，四氢呋喃)中，添加对-甲苯磺酰氯，与正丁基锂在低于-50℃的温度下反应而给出通式XV的氯化物。最后，酸催化的(例如硫酸)环化可在升高的温度下在溶剂(例如聚乙二醇)中进行，给出式XVI的化合物，它可按前述关于通式VI的衍生物那样被酰化或磺酰化。
上述反应次序描述于文献中：P.Barmettler和H.J.Hansen，瑞士化学学报，73：1515，1990(连同其中引述的参考文献)。
一般结构XII的四氢喹啉中6位的功能化可通过本领域已知的去保护-偶联方法完成：
可从含6-甲氧基的式XII-a的四氢喹啉制备式I-a表示的本发明化合物(其中，X＝O和Y＝C(O)、S(O)2、NHC(O)、NHC(S)、OC(O)或一个键)。去甲基化是本领域技术人员熟知的。
在一个代表性试验中，去甲基化是这样实现的，即，在惰性溶剂(例如但不限于，二氯甲烷或四氢呋喃)中，在低温下通过式XII-a与BBr3的反应，给出通式XVII的去保护化合物。也可这样进行去甲基化，即，在室温下通过式XII-a化合物与BF3·Me2S络合物在关于利用BBr3去甲基化所述的惰性溶剂中反应。
式XVII的衍生物中游离OH基随后的功能化是本领域技术人员熟知的，并且可轻易利用式XVIII-a-g的试剂来实现。
对于式XVIII的含卤化物试剂，上述反应通常是在碱(例如但不限于，N，N-二异丙基乙胺或氢化钠)存在下，在室温下在适当的溶剂(例如，非质子溶剂，如N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷或四氢呋喃)中进行的。例如N，N-二甲氨基吡啶或碘化四丁铵这样的添加剂可促进后一个反应。此外，在室温或升高的温度下，在惰性溶剂中利用XVIII-d和XVIII-e的异氰酸酯或异硫氰酸酯，生成式I-a的化合物(其中，Y分别等于NHC(O)或NHC(S))。
其中Y＝C(O)的化合物还可利用通式XVIII-b的羧酸以另一种方法获得，即，应用偶联剂，例如，O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)或溴三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐[bromotripyrrolodinophosphonium hexafluorophosphate(PyBrOP)]和叔碱(例如，N，N-二异丙基乙胺)在溶剂(例如，N，N-二甲基甲酰胺或二氯甲烷)中在室温或升高的温度下进行。
式I-b-c所示化合物(其中，W分别等于R8，R9N或R8O)可利用标准条件通过通式XVII的化合物与式XIX的酰氯的反应而合成。
结构I-b-c的化合物也可从式XVII的衍生物和式XIX的酰氯(其中，W＝OEt)制备，接着进行碱介质(例如NaOH)中的皂化，随后，在偶联剂(例如，前文所述的TBTU、HATU或PyBrOP)和叔碱(例如，N，N-二异丙基乙胺)存在下，进行游离羧酸与一般结构R8，R9NH的胺或一般结构R8OH的醇的缩合。
式I-d-e表示的化合物(其中，V分别等于R8，R9N或R8O)可通过式XXI化合物中的卤素(例如Br)被一般结构R8，R9NH的胺或一般结构R8OH的醇亲核取代而获得。而式XXI的必需四氢喹啉又可利用本领域已知的合成方法从式XVII的化合物和一般结构XX的溴代酰氯合成。
式I-f-g代表的化合物(其中，U分别等于(取代的)杂芳基或(取代的)苯基)可通过式XXII的(取代的)碘代苯甲酰衍生物与通式XXIII-a-b的烃基代硼酸的Suzuki偶联来制备。
XXIII-a U＝(取代的)杂芳基
XXIII-b U＝(取代的)芳基
在一个代表性试验中，在升高的温度和氮气氛中，应用氟化铯和钯催化剂[例如，四(三苯膦)钯或三(二亚苄基丙酮)二钯]在溶剂混合物(例如，二甲氧基乙烷/乙醇)中使式XXII的碘化物与式XXIII-a-b的烃基代硼酸反应。三苯膦的添加可促进反应和改善产率。文献中详细描述了上述反应。例如，参见A.Suzuki，美国化学研究报告(Acc.Chem.Res.)15：178，1982；N.Miyaura，T.Ishiyama，H.Sasaki，M.Ishikawa，M.Satoh和A.Suzuki，美国化学学会会志(J.Am.Chem.Soc.)111：314，1989。
同样，式I-h所示化合物(其中，X＝NH，而且Y如前文定义)可通过上述关于通式Ia-g化合物(其中，X＝O)的相同方法来合成。
式I-i-j所示化合物(其中，X分别等于C(O)或S(O)2，而且Y分别等于NH或O)可利用前文关于制备式I-a化合物的相同方法，通过式XXV相应的酰氯或磺酰氯与一般结构R6NH2的胺或一般结构R6OH的醇的反应获得。
式XXV的必需酰氯或磺酰氯可从式XXIV相应的化合物制备，即，在溶剂(例如，甲苯、乙腈或N，N-二甲基甲酰胺)中用例如POCl3、PCl5、草酰氯、光气或SOCl2处理，如文献中的详细描述。参见例如，M.Bonnat，M.Bradley和J.D.Kilburn，四面体通讯37：5409，1996；J.G.Montana，G.M.Buckley，N.Cooper，H.J.Dyke和L.Gowers，生物有机化学和医学化学通讯(Bioorg.Med.Chem.Lett)，8：2635，1998；J.Hayler，P.D.Kane，D.LeGrand，F.Lugrin，K.Menear，R.Price，M.Allen，X.Cockcroft，J.Ambler，K.Butler和K.Durren，生物有机化学和医学化学通讯，10：1567，2000。
式XXIV的化合物(其中，X＝C(O))也可直接用作制备式I-i-j的衍生物的原料，应用前述偶联剂。
至于式I-k-p所示化合物，其中，X＝C(O)或S(O)2，而且Y＝NH或O，n＝1～4，可按本领域已知的合成方法。
因此，式I-k-l的四氢喹啉的制备可利用标准条件，通过式XXVI所示的胺或醇(Y分别等于NH或O)与通式XXV的氯化物的缩合来完成。在一个相似的方法中，式XXVII的胺或醇可用来制备式I-m-n的化合物。最后，利用前文所述烃基代硼酸XXIII导致通过前文所述Suzuki偶联反应制备式I-o-p的化合物。
式I-q所示本发明的化合物(其中，X-Y是一个键)可直接从可商购的或者容易制备的式XXVIII的苯胺依次通过Skraup、酰化和弗瑞德-克来福特烷基化这些反应来制备。
在另一个方法中，式I-r所示化合物(其中，X-Y是一个键，而且U＝(取代的)杂芳基或(取代的)苯基)可通过式XXIX的相应6-碘四氢喹啉衍生物与前述通式XXIII的烃基代硼酸的Suzuki缩合来制备。
式XXIX的必需碘化物可通过熟知的Sandmeijer反应从相应的胺获得。
本发明的某些化合物(它们可呈游离碱的形式)可呈药物上可接受的盐形式从反应混合物中分离。药物上可接受的盐也可通过用下列有机或无机酸处理式I的游离碱来获得：例如，盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、马来酸、丙二酸、甲磺酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸和抗坏血酸。
本发明的化合物具有至少一个手性碳原子，所以可作为纯对映体，或者作为对映体的混合物，或者作为非对映异构体的混合物获得。获得纯对映体的方法是本领域熟知的，例如，从光活性酸和外消旋混合物获得的盐的结晶，或者利用手性柱的色谱法。对于非对映异构体，可利用正相或反相柱。
本发明的化合物可形成水合物或溶剂合物。本领域技术人员已知，当与水冻干时，加料的化合物形成水合物质，或者当在含适当有机溶剂的溶液中浓缩时形成溶剂化物质。本发明的化合物包括列举的化合物的水合物或溶剂合物。
对于选择活性化合物来说，在10-5M下测试必定导致活性大于FSH用作参比时最大活性的20％。另一个判据可能是EC50值，它必须＜10-5M，优选＜10-7M。
熟练的技术人员将认识到，希望的EC50值取决于试验的化合物。例如，通常认为具有小于10-5M的EC50的化合物是药物选择的候选物。优选的是，该值小于10-7M。然而，具有更高EC50的化合物如果对特定的受体具有选择性，可能甚至是更好的候选物。
测定受体结合的方法，以及测定促性腺激素的生物活性的体外和体内检测法都是人们熟知的。通常，使表达的受体与待测化合物接触，再测定功能性反应的结合或刺激或抑制。
为了测定功能性反应，在合适的宿主细胞中表达编码FSH受体基因(优选是人受体)的分离的DNA。这种细胞可以是中国仓鼠卵巢细胞，不过其它细胞也是合适的。优选地，该细胞是哺乳动物源的细胞[Jia等，分子内分泌学(Mol.Endocrin.)，5：759～776，1991]。
构建重组FSH表达细胞系的方法是本领域熟知的[Sambrook等，分子克隆：实验手册(Molecular Cloning：a Laboratory Manual)，ColdSpring Harbor Laboratory Press，Cold Spring Harbor，最新版]。受体的表达是通过表达编码所需蛋白质的DNA实现的。定点诱变、附加序列的连接、PCR和合适的表达系统的构建技术都是迄今本领域熟知的。可利用标准的固相技术合成法构建编码所需蛋白质的部分或全部DNA，优选包括容易连接的限制位点。可对DNA编码序列提供用来转录和翻译包含的编码序列的适当控制因子。人们熟知，现在可获得与广泛的宿主相容的表达系统，所述宿主包括：原核宿主(例如，细菌)和真核宿主(例如，酵母，植物细胞，昆虫细胞，哺乳动物细胞，禽类细胞等)。
然后，使表达受体的细胞与测试的化合物接触以观察功能性反应的结合，或者刺激或抑制。
也可利用包含所表达受体的分离的细胞膜来测定化合物的结合。
至于结合的测定，可利用放射性标记的或荧光标记的化合物。作为参比化合物，可利用人重组FSH。在备选方法中，也可进行竞争结合鉴定法。
另一个鉴定法涉及通过测定受体介导的cAMP积累的刺激而筛选FSH受体兴奋化合物。例如，这种方法包括，在宿主细胞表面表达受体和将细胞暴露于试验化合物。然后测定cAMP的量。cAMP的水平将根据试验化合物与受体结合时的抑制或刺激效果而减小或增大。
除了直接测定暴露的细胞中的例如cAMP水平以外，还可利用这样的细胞系，即，它们除了用受体编码DNA转染以外，还用编码报道基因的第二种DNA转染，它们的表达对应于cAMP的水平。这样的报道基因可能是cAMP可诱导的或者可以这种方式构建，以致它们与新cAMP效应元件连接。通常，报道基因表达可通过反应而改变cAMP的水平的任何效应元件控制。合适的报道基因例如是，LacZ、碱性磷酸酶、火萤荧光素酶和绿荧光蛋白。这类反式激活鉴定法的原理是本领域熟知的，例如描述于：Stratowa，Ch.，Himmler，A.和Czernilofsky，A.P.，(1995)生物技术的现代见解(Curr.Opin.Biotechnol.)6：574。
本发明还涉及包含具有通式I的四氢喹啉衍生物或其药物上可接受的盐的药物组合物，其中掺合了药物上可接受的辅助剂和任选其它的治疗剂。所述辅助剂在与所述组合物的其它组分相容的意义上来说必须是“可接受的”并且对它们的接受者无害。所述药物组合物还可包含下列四氢喹啉衍生物：1-乙酰-6-苯甲酰氨基-4-(4-甲基苯基)-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基喹啉，1-乙酰-4-苯基-1，2，3，4-四氢-2，2，4，6-四甲基喹啉，1-乙酰-4-苯基-1，2，3，4-四氢-2，2，4，6，8-五甲基喹啉，1-乙酰-6-甲氧基-4-苯基-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基喹啉，1-乙酰-6-三氟乙酰氨基-4-(4-甲基苯基)-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基喹啉，1-乙酰-6-三氟乙酰氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基喹啉，1-乙酰-4-(4-氯苯基)-1，2，3，4-四氢-2，2，4，6-四甲基喹啉和1-乙酰-4-(4-溴苯基)-1，2，3，4-四氢-2，2，4，6-四甲基喹啉。
组合物包括适合下列途径施药的那些：经口、舌下、皮下、静脉内、肌内、局部的或者经直肠的施药等，全部呈施药的单元剂型。
就经口施药来说，活性组分可作为独立的单元提供，例如，片剂、胶囊、粉末、粒化物、溶液、悬浮液等。
就肠胃外施药来说，本发明的药物组合物可呈单剂量或多剂量容器提供，例如，预定量的注射液，例如装在密闭小瓶或安瓿中，还可在冷冻干燥的(冻干的)条件下贮存，使用前只需添加无菌液态载体(例如水)。
与这类药物上可接受的辅助剂混合后，例如，按如下标准文献方法混合，Gennaro，A.R.等，Remington：药学的科学和实践(The Scienceand Practice of Pharmacy)(20版，Lippincott Williams &Wilkins，2000，特别参见Part5：药物制备(PharmaceuticalManufacturing))，可将活性剂压制成固态剂量单元，例如，丸、片，或者加工成胶囊或栓剂。通过药物上可接受的液体，所述活性剂可用作流体组合物，例如，作为注射制剂，呈溶液、悬浮液、乳液的形式，或者作为喷雾剂(例如喷鼻剂)。
至于制备固态剂量单元，预期利用常规添加剂，例如，填料、着色剂、聚合物粘合剂等。通常，可利用不干扰所述活性化合物的功能的任意药物上可接受的添加剂。本发明的活性剂可与其一起作为固态组合物施药的适当载体包括呈适当量应用的乳糖、淀粉、纤维素衍生物等或其混合物。就肠胃外施药来说，可利用水性悬浮液、等渗盐溶液和无菌注射液，它们包含药物上可接受的分散剂和/或润湿剂，例如，丙二醇或丁二醇。
本发明进一步包括如前述的药物组合物，与适合所述组合物的包装材料结合，所述包装材料包括关于用作前述用途的组合物的应用说明。
本发明的四氢喹啉衍生物还可呈可植入的药物装置的形式施用，它包括活性物质芯，由释放速率调节膜包覆。这样的植入物将在皮下或局部应用，而且将在相当长的时间(例如，数周到数年)以大致恒定的速率释放活性组分。制备这样的可植入药物装置的方法是本领域已知的，例如，描述于欧洲专利0,303,306(AKZO Nobel N.V.)中。
施用活性组分或其药物组合物的准确剂量和治疗方案当然取决于将要达到的疗效(不育症的治疗；避孕)，而且可能随特定的化合物、施药途径、以及接受该药物的各患者的年龄和病况而变。
一般说来，肠胃外施药比更依赖于吸收的其它施药方法需要更低的剂量。不过，人体的剂量优选包含0.0001～25mg/kg体重。所需剂量可作为单剂量或作为一天中以适当间隔施药的多个子剂量，或者就女性受治疗者来说，作为在月经周期以适当的日间隔施药的剂量。剂量和施药方案将随女性和男性受治疗者而不同。
所以，本发明的化合物可用于治疗。
本发明的进一步方面在于，具有通式I的四氢喹啉衍生物化合物在生产药物中的应用，该药物将用于治疗响应FSH受体介导的途径的障碍，优选用于控制生育力，更优选用于治疗不育症或预防生育。本发明的化合物还可用于治疗激素依赖性障碍，例如，乳腺癌、前列腺癌和子宫内膜异位症。
如下实施例阐述了本发明。
实施例
实施例1
1-乙酰-6-(叔丁氧羰基)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基
喹啉
(a)
6-(叔丁氧羰基)氨基-1，2-二氢-2，2，4-三甲基喹啉
在100℃下将N-Boc-1，4-苯二胺(5.0g)和碘(1.3g)在异亚丙基丙酮(25ml)中的混合物搅拌2h。真空浓缩反应混合物，将残余物在Al2O3(Alumina B，act.III)上进行色谱处理，以庚烷/二氯甲烷＝8/2作为洗脱液。
产率：2.9g。MS-ESI：[M+H]+＝289.2。
(b)
1-乙酰-6-(叔丁氧羰基)氨基-1，2-二氢-2，2，4-三甲基喹啉
将乙酰氯(11.1ml)和乙酸酐(11.1ml)滴加到6-(叔丁氧羰基)氨基-1，2-二氢-2，2，4-三甲基喹啉(8.5g)的吡啶(22ml)和二氯甲烷(212ml)溶液中。搅拌18h后，用2M HCl和水洗涤反应混合物。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。将残余物在硅胶上进行色谱处理，以庚烷/乙酸乙酯＝8/2(v/v)作为洗脱液。
产率：6.7g。MS-ESI：[M+H]+＝331.2。
(c)
1-乙酰-6-氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基喹啉
在70℃下将1-乙酰-6-(叔丁氧羰基)氨基-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉(2.4g)和AlCl3(9.5g)在苯(150ml)中的混合物搅拌1h。将反应混合物冷却(0℃)，用水猝灭反应，另外添加2M NaOH溶液。分离有机层，在MgSO4上干燥，过滤并真空浓缩。将残余物在硅胶上进行色谱处理，以庚烷/乙酸乙酯＝8/2(v/v)作为洗脱液。
产率：1.6g。MS-ESI：[M+H]+＝309.2。
(d)
1-乙酰-6-(叔丁氧羰基)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三 甲基喹啉
在60℃下将1-乙酰-6-氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基喹啉(20mg)、(Boc)2O(30mg)和N，N-二异丙基乙胺(20l)在四氢呋喃(4ml)中的混合物搅拌18h。将反应混合物真空浓缩，再将残余物在硅胶上进行色谱处理，以二氯甲烷/甲醇＝1/095/5(v/v)作为洗脱液。
产率：8mg。MS-ESI：[M+H]+＝409.2。
实施例2
6-氨基-1-丁酰-4-苯基-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基喹啉
(a)
6-(叔丁氧羰基)氨基-1-丁酰-1，2-二氢-2，2，4-三甲基喹啉
将丁酰氯(185l)滴加到6-(叔丁氧羰基)氨基-1，2-二氢-2，2，4-三甲基喹啉(50mg)和催化量的N，N-二甲氨基吡啶的吡啶(4ml)溶液中。搅拌18h后，真空浓缩反应混合物。将残余物溶于乙酸乙酯并用水洗涤。分离有机层，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将残余物在硅胶上进行色谱处理，以庚烷/乙酸乙酯＝1/07/3(v/v)作为洗脱液。
产率：47mg。MS-ESI：[M+H]+＝359.4。
(b)
6-氨基-1-丁酰-4-苯基-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基喹啉
在60℃下将1-丁酰-6-(叔丁氧羰基)氨基-1，2-二氢-2，2，4-三甲基喹啉(47mg)和AlCl3(52mg)在苯(2ml)中的混合物搅拌6h。将反应混合物冷却(0℃)，用水猝灭反应，另外添加2M NaOH溶液。分离有机层，在MgSO4上干燥，真空浓缩。通过制备性HPLC纯化残余物。
产率：10mg。MS-ESI：[M+H]+＝337.2；HPLC：Rt＝6.97min.(方法1)
实施例3
1-乙酰-6-氨基-4-(4-氯苯基)-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基喹啉
将1-乙酰-6-(叔丁氧羰基)氨基-1，2-二氢-2，2，4-三甲基喹啉(25mg)和AlCl3(35mg)在氯苯(2ml)中的混合物搅拌1h。用水骤冷反应混合物，另外添加2M NaOH和乙酸乙酯的溶液。分离有机层，在MgSO4上干燥，真空浓缩。
产率：20mg。MS-ESI：[M+H]+＝343.4；HPLC：Rt＝6.16min.(方法1)
实施例4
1-乙酰-6-氨基-4-(4-氟苯基)-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基喹啉
按实施例3中描述的方法，在AlCl3(35mg)存在下，用1-乙酰-6-(叔丁氧羰基)氨基-1，2-二氢-2，2，4-三甲基喹啉(25mg)对氟苯(2ml)进行弗瑞德-克来福特烷基化。
产率：15mg。MS-ESI：[M+H]+＝327.4；HPLC：Rt＝5.63min.(方法1)
实施例5
1-乙酰-6-氨基-1，2，3，4-四氢-4-(4-甲苯酰(toloyl))-2，2，4-三甲
基喹啉
按实施例3中描述的方法，在AlCl3(35mg)存在下，用1-乙酰-6-(叔丁氧羰基)氨基-1，2-二氢-2，2，4-三甲基喹啉(25mg)对甲苯(2ml)进行弗瑞德-克来福特烷基化。
产率：22mg。MS-ESI：[M+H]+＝323.2
实施例6
1-乙酰-6-(4-氯苯甲酰)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基
喹啉
将1-乙酰-6-氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基喹啉(10mg)、4-氯苯甲酰氯(11mg)和N，N-二异丙基乙胺(22l)在四氢呋喃(1ml)中的混合物搅拌18h。将反应混合物真空浓缩，再将残余物溶于乙酸乙酯，用0.5HCl、水、5％NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤。分离有机层，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将残余物在硅胶上进行色谱处理，以庚烷/乙酸乙酯＝1/00/1(v/v)作为洗脱液。
产率：9.5mg。MS-ESI：[M+H]+＝447.4；HPLC：Rt＝10.87min.(方法1)
实施例7
1-乙酰-6-苯甲酰氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基喹啉
按实施例6中描述的方法，用苯甲酰氯(9.1mg)和N，N-二异丙基乙胺(22l)在四氢呋喃(1ml)中进行1-乙酰-6-氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基喹啉(10mg)的酰化。
产率：1.2mg。MS-ESI：[M+H]+＝413.4；HPLC：Rt＝10.01min.(方法1)
实施例8
1-乙酰-4-苯基-1，2，3，4-四氢-6-(4-[三氟甲基]苯甲酰)氨基
-2，2，4-三甲基喹啉
按实施例6中描述的方法，用4-三氟甲基苯甲酰氯(14mg)和N，N-二异丙基乙胺(22l)在四氢呋喃(1ml)中进行1-乙酰-6-氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基喹啉(10mg)的酰化。
产率：8.9mg。MS-ESI：[M+H]+＝481.4；HPLC：Rt＝10.76min.(方法1)
实施例9
1-乙酰-6-(4-硝基苯甲酰)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲
基喹啉
按实施例6中描述的方法，用4-硝基苯甲酰氯(12mg)和N，N-二异丙基乙胺(22l)在四氢呋喃(1ml)中进行1-乙酰-6-氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基喹啉(10mg)的酰化。
产率：8.2mg。MS-ESI：[M+H]+＝458.4；HPLC：Rt＝10.02min.(方法1)
实施例10
1-乙酰-4-苯基-6-(4-正丙基苯甲酰)氨基-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三
甲基喹啉
按实施例6中描述的方法，用4-正丙基苯甲酰氯(12mg)和N，N-二异丙基乙胺(22l)在四氢呋喃(1ml)中进行1-乙酰-6-氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基喹啉(10mg)的酰化。
产率：6.7mg。MS-ESI：[M+H]+＝455.4；HPLC：Rt＝11.19min.(方法1)
实施例11
1-乙酰-6-(3-溴-2，6-二甲氧基苯甲酰)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氢
-2，2，4-三甲基喹啉
将1-乙酰-6-氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基喹啉(25mg)、3-溴-2，6-二甲氧基苯甲酸(23mg)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)(68mg)和N，N-二异丙基乙胺(32l)在二氯甲烷(4ml)中的混合物搅拌18h。将反应混合物真空浓缩，再将残余物溶于乙酸乙酯，用0.5M HCl、水、5％NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)并真空浓缩。将残余物在硅胶上进行色谱处理，以庚烷/乙酸乙酯＝1/00/1(v/v)作为洗脱液。
产率：28mg。MS-ESI：[M+H]+＝551.4；HPLC：Rt＝3.75min.(方法2)
实施例12
1-乙酰-4-苯基-6-(4-苯基苯甲酰)氨基-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲
基喹啉
按实施例6中描述的方法，用4-联苯基碳酰氯(16mg)和N，N-二异丙基乙胺(22μl)在四氢呋喃(1ml)中进行1-乙酰-6-氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基喹啉(11mg)的酰化。
产率：1.0mg。MS-ESI：[M+H]+＝489.4；HPLC：Rt＝11.62min.(方法1)
实施例13
1-乙酰-6-(4-[4-氯苯基]苯甲酰)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氢
-2，2，4-三甲基喹啉
(a)
1-乙酰-6-(4-碘苯甲酰)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲 基喹啉
将1-乙酰-6-氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基喹啉(300mg)、4-碘苯甲酰氯(520mg)和催化量的N，N-二甲氨基吡啶在吡啶(4ml)中的混合物搅拌18h。将反应混合物真空浓缩，再将残余物溶于乙酸乙酯，用饱和NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)并真空浓缩。
产率：460mg。MS-ESI：[M+H]+＝539.4；HPLC：Rt＝10.98min.(方法1)
(b)
1-乙酰-6-(4-[4-氯苯基]苯甲酰)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氢 -2，2，4-三甲基喹啉
随着氮气鼓泡通过溶液，将1-乙酰-6-(4-碘苯甲酰)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基喹啉(25mg)、4-氯苯基代硼酸(22mg)、氟化铯(14mg)、三苯膦(5.0mg)和三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(4.3mg)在二甲氧基乙烷/乙醇4∶1(5ml)中的混合物搅拌15min。在80℃下3h后，将反应混合物真空浓缩，再将残余物溶于乙酸乙酯，用0.5M HCl、水、5％NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)并真空浓缩。将残余物在硅胶上进行色谱处理，以庚烷/乙酸乙酯＝1/00/1(v/v)作为洗脱液。
产率：16mg。MS-ESI：[M+H]+＝523.4；HPLC：Rt＝4.40min.(方法2)
实施例14
1-乙酰-4-苯基-6-(4-[3-吡啶基]苯甲酰)氨基-1，2，3，4-四氢
-2，2，4-三甲基喹啉
按实施例13中描述的方法，将1-乙酰-6-(4-碘苯甲酰)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基喹啉(25mg)、吡啶-3-硼酸-1，3-丙二醇环酯(23mg)、氟化铯(14mg)、三苯膦(5.0mg)和三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(4.3mg)在二甲氧基乙烷/乙醇4∶1(v/v)(5ml)中进行Suzuki交叉偶联。
产率：17mg。MS-ESI：[M+H]+＝490.4；HPLC：Rt＝7.11min.(方法1)
实施例15
1-乙酰-4-苯基-6-(2-苯基-5-甲氧基苯甲酰)氨基-1，2，3，4-四氢
-2，2，4-三甲基喹啉
(a)
1-乙酰-6-(2-溴-5-甲氧基苯甲酰)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氢 -2，2，4-三甲基喹啉
按实施例11中描述的方法，将1-乙酰-6-氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基喹啉(25mg)、2-溴-5-甲氧基苯甲酸(21mg)在HATU(68mg)和N，N-二异丙基乙胺(32l)作用下在二氯甲烷(4ml)中进行缩合。
产率：31mg。MS-ESI：[M+H]+＝521.4；HPLC：Rt＝3.74min.(方法2)
(b)
1-乙酰-4-苯基-6-(2-苯基-5-甲氧基苯甲酰)氨基-1，2，3，4-四氢 -2，2，4-三甲基喹啉
按实施例13中描述的方法，将1-乙酰-4-苯基-6-(2-溴-5-甲氧基苯甲酰)氨基-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基喹啉(30mg)、苯基硼酸(25mg)、氟化铯(21mg)、三苯膦(7.0mg)和三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(6.0mg)在二甲氧基乙烷/乙醇4∶1(v/v)(5ml)中进行Suzuki交叉偶联。
产率：23mg。MS-ESI：[M+H]+＝519.4；HPLC：Rt＝10.87min.(方法1)
实施例16
1-乙酰-4-苯基-6-(2-苯基-3-甲基苯甲酰)氨基-1，2，3，4-四氢
-2，2，4-三甲基喹啉
(a)
1-乙酰-4-苯基-6-(2-溴-3-甲基苯甲酰)氨基-1，2，3，4-四氢 -2，2，4-三甲基喹啉
按实施例11中描述的方法，将1-乙酰-6-氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基喹啉(25mg)和2-溴-3-甲基苯甲酸(19mg)在HATU(68mg)和N，N-二异丙基乙胺(32l)作用下在二氯甲烷(4ml)中进行缩合。
产率：16.3mg。MSESI：[M+H]+＝505.2；HPLC：Rt＝3.80min.(方法2)
(b)
1-乙酰-4-苯基-6-(2-苯基-3-甲基苯甲酰)氨基-1，2，3，4-四氢 -2，2，4-三甲基喹啉
按实施例13中描述的方法，将1-乙酰-4-苯基-6-(2-溴-3-甲基苯甲酰)氨基-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基喹啉(16mg)、苯基硼酸(25mg)、氟化铯(21mg)、三苯膦(7.0mg)和三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(6.0mg)在二甲氧基乙烷/乙醇4∶1(v/v)(5ml)中进行Suzuki交叉偶联。
产率：4.9mg。MS-ESI：[M+H]+＝503.3；HPLC：Rt＝4.61min.(方法2)
实施例17
1-乙酰-4-苯基-1，2，3，4-四氢-6-(-甲苯磺酰)氨基-2，2，4-三甲基喹
啉
按实施例6中描述的酰化方法，用-甲苯磺酰氯(12mg)和N，N-二异丙基乙胺(22l)在四氢呋喃(25ml)中进行1-乙酰-6-氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基喹啉(10mg)的磺酰化。
产率：9.8mg。MS-ESI：[M+H]+＝463.4；HPLC：Rt＝9.49min.(方法1)
实施例18
1-乙酰-4-苯基-6-(苯氨基羰基)氨基-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基
喹啉
将1-乙酰-6-氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基喹啉(10mg)、异氰酸苯酯(8.0mg)和N，N-二异丙基乙胺(22l)在四氢呋喃(1ml)中的混合物搅拌18h。将反应混合物真空浓缩，再将残余物溶于乙酸乙酯，用0.5M HCl、水、5％NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)并真空浓缩。将残余物在硅胶上进行色谱处理，以庚烷/乙酸乙酯＝1/00/1(v/v)作为洗脱液。
产率：3.8mg。MS-ESI：[M+H]+＝428.4；HPLC：Rt＝10.39min.(方法1)
实施例19
1-乙酰-6-(叔丁氨基硫代羰基)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氢-2，2，4-
三甲基喹啉
按实施例18中描述的方法，用异硫氰酸叔丁酯(7.5mg)和N，N-二异丙基乙胺(22l)在四氢呋喃(1ml)中进行1-乙酰-6-氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基喹啉(10mg)的硫脲形成。
产率：0.50mg。MS-ESI：[M+H]+＝424.4；HPLC：Rt＝5.90min.(方法1)
实施例20
1-乙酰-6-(4-叔丁基苄基)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲
基喹啉三氟乙酸
在50℃下将1-乙酰-6-氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基喹啉(10mg)、4-(叔丁基)苄氯(6.5mg)和N，N-二异丙基乙胺(10l)在四氢呋喃(1ml)中的混合物搅拌18h。将反应混合物真空浓缩，再将残余物溶于乙酸乙酯，用0.5 HCl、水、5％NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)并真空浓缩。将残余物在硅胶上进行色谱处理，以庚烷/乙酸乙酯＝1/00/1(v/v)作为洗脱液。
产率：3.1mg。MS-ESI：[M+H]+＝455.4；HPLC：Rt＝10.00min.(方法1)
实施例21
1-乙酰-4-苯基-6-(3-苯基丙酰)氨基-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基
喹啉
按实施例6中描述的酰化方法，用3-苯基丙酰氯(11mg)和N，N-二异丙基乙胺(22l)在四氢呋喃(1ml)中进行1-乙酰-6-氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基喹啉(10mg)的酰化。
产率：1.2mg。MS-ESI：[M+H]+＝441.4；HPLC：Rt＝10.25min.(方法1)
实施例22
1-乙酰-6-(2-糠酰)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基喹啉
按实施例6中描述的方法，用2-糠酰氯(8.5mg)和N，N-二异丙基乙胺(22l)在四氢呋喃(1ml)中进行1-乙酰-6-氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基喹啉(10mg)的酰化。
产率：7.7mg。MS-ESI：[M+H]+＝403.4；HPLC：Rt＝8.91min.(方法1)
实施例23
1-乙酰-6-(异戊酰)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基喹啉
按实施例6中描述的方法，用异戊酰氯(7.8mg)和N，N-二异丙基乙胺(22l)在四氢呋喃(1ml)中进行1-乙酰-6-氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基喹啉(10mg)的酰化。
产率：5.3mg。MS-ESI：[M+H]+＝393.4；HPLC：Rt＝9.35min.(方法1)
实施例24
1-乙酰-6-(3-[金刚烷-1-基]丙酰)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氢
-2，2，4-三甲基喹啉
按实施例11中描述的方法，将1-乙酰-6-氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基喹啉(10mg)和3-(金刚烷-1-基)丙酸(10mg)在HATU(25mg)和N，N-二异丙基乙胺(22l)作用下在二氯甲烷(1ml)中进行缩合。
产率：6.7mg。MS-ESI：[M+H]+＝499.4；HPLC：Rt＝12.43min.(方法1)
实施例25
1-乙酰-6-(乙基丙二酰)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基
喹啉
按实施例6中描述的方法，用乙基丙二酰氯(147mg)和N，N-二异丙基乙胺(314l)在四氢呋喃(8ml)中进行1-乙酰-6-氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基喹啉(150mg)的酰化。
产率：163mg。MS-ESI：[M+H]+＝423.2；HPLC：Rt＝8.48min.(方法1)
实施例26
1-乙酰-6-([4-甲氧基苄氨基]羰基甲基羰基)氨基-4-苯基-1，2，3，4-
四氢-2，2，4-三甲基喹啉
(a)
1-乙酰-6-(羟基羰基甲基羰基)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氢 -2，2，4-三甲基喹啉
在搅拌下，将2M NaOH溶液滴加到1-乙酰-6-(乙基丙二酰)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基喹啉(161mg)的二噁烷/水4∶1(v/v)(12ml)溶液中直到pH14。搅拌3.5h后，将反应混合物倾入水中，用乙酸乙酯在pH2时萃取。用水和盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)并真空浓缩。
产率：163mg。MS-ESI：[M+H]+＝395.2；HPLC：Rt＝7.43min.(方法1)
(b)
1-乙酰-6-([4-甲氧基苄氨基]羰基甲基羰基)氨基-4-苯基 -1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基喹啉
按实施例11中描述的方法，将4-甲氧基苄胺(5.2mg)与1-乙酰-6-(羟基羰基甲基羰基)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基喹啉(10mg)在HATU(19mg)和N，N-二异丙基乙胺(16l)作用下在四氢呋喃(2ml)中进行缩合。
产率：7.3mg。MS-ESI：[M+H]+＝514.4；HPLC：Rt＝8.80min.(方法1)
实施例27
1-乙酰-6-([乙氧基羰基甲氨基]羰基甲基羰基)氨基-4-苯基
-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基喹啉
按实施例11中描述的方法，将甘氨酸乙酯.HCl(5.3mg)与1-乙酰-6-(羟基羰基甲基羰基)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基喹啉(10mg)在HATU(19mg)和N，N-二异丙基乙胺(16l)作用下在四氢呋喃(2ml)中进行缩合。
产率：4.6mg。MS-ESI：[M+H]+＝480.6；HPLC：Rt＝7.94min.(方法1)
实施例28
1-乙酰-6-([N-乙基-N-苄氨基]羰基甲基羰基)氨基-4-苯基
-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基喹啉
按实施例11中描述的方法，将N-乙基苄胺(5.2mg)与1-乙酰-6-(羟基羰基甲基羰基)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基喹啉(10mg)在HATU(19mg)和N，N-二异丙基乙胺(16l)作用下在四氢呋喃(2ml)中进行缩合。
产率：7.3mg。MS-ESI：[M+H]+＝512.6；HPLC：Rt＝9.36min.(方法1)
实施例29
1-乙酰-6-([2，4-二氟苄氨基]甲基羰基)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氢
-2，2，4-三甲基喹啉
(a)
1-乙酰-6-(溴乙酰)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基喹 啉
按实施例6中描述的方法，用溴乙酰氯(69l)和N，N-二异丙基乙胺(121l)在二氯甲烷(10ml)中进行1-乙酰-6-氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基喹啉(130mg)的酰化。
产率：151mg。MS-ESI：[M+H]+＝431.2
(b)
1-乙酰-6-([2，4-二氟苄氨基]甲基羰基)氨基-4-苯基-1，2，3，4- 四氢-2，2，4-三甲基喹啉
在40℃下将1-乙酰-6-(溴乙酰)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基喹啉(10mg)、2，4-二氟苄胺(6.0mg)和N，N-二异丙基乙胺(10l)在二噁烷(2ml)中的混合物搅拌18h。将反应混合物真空浓缩。将残余物在硅胶上进行色谱处理，以二氯甲烷/甲醇＝1/095/5(v/v)作为洗脱液。
产率：5.5mg。MS-ESI：[M+H]+＝492.4；HPLC：Rt＝6.74min.(方法1)
实施例30
1-乙酰-6-([4-{1-苯基}-哌嗪基]甲基羰基)氨基-4-苯基-1，2，3，4-
四氢-2，2，4-三甲基喹啉
按实施例29中描述的方法，用1-乙酰-6-(溴乙酰)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基喹啉(10mg)和N，N-二异丙基乙胺(10l)在二噁烷(2ml)中进行1-苯基哌嗪(7.0l)的N-烷基化。
产率：8.4mg。MS-ESI：[M+H]+＝511.4；HPLC：Rt＝7.01min.(方法1)
实施例31
1-乙酰-6-([N-吗啉代]甲基羰基)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氢
-2，2，4-三甲基喹啉
按实施例29中描述的方法，用1-乙酰-6-(溴乙酰)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基喹啉(10mg)和N，N-二异丙基乙胺(9.0l)在二氯甲烷(1ml)中进行吗啉(4.0l)的N-烷基化。
产率：10mg。MS-ESI：[M+H]+＝436.4；HPLC：Rt＝5.64min.(方法1)
实施例32
1-乙酰-6-(2-噻吩甲氨基)羰基-4-苯基-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲
基喹啉
(a)
1，2-二氢-2，2，4-三甲基喹啉-6-羧酸甲酯
按实施例1中描述的方法，将4-氨基苯甲酸甲酯(5.0g)和碘(1.7g)在异亚丙基丙酮(25ml)中进行Skraup反应。
产率：2.3g。MS-ESI：[M+H]+＝232.2
(b)1-乙酰-1，2-二氢-2，2，4-三甲基喹啉-6-羧酸甲酯
在100℃下将1，2-二氢-2，2，4-三甲基喹啉-6-羧酸甲酯(2.3g)和催化量的N，N-二甲氨基吡啶在乙酸酐(60ml)中的混合物搅拌18h。将反应混合物真空浓缩，将残余物溶于乙酸乙酯，用水和盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)并真空浓缩。将残余物在硅胶上进行色谱处理，以庚烷/乙酸乙酯＝1/11/9(v/v)作为洗脱液。
产率：2.3g。
(c)
1-乙酰-4-苯基-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基喹啉-6-羧酸甲酯
按实施例3中描述的方法，在AlCl3(4.4g)存在下，用1-乙酰-1，2-二氢-2，2，4-三甲基喹啉-6-羧酸甲酯(2.3g)对苯(60ml)进行弗瑞德-克来福特烷基化。
产率：1.2g。MS-ESI：[M+H]+＝352.4；HPLC：Rt＝9.72min.(方法1)
(d)
1-乙酰-4-苯基-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基喹啉-6-羧酸
在搅拌下，将2 M NaOH溶液滴加到1-乙酰-4-苯基-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基喹啉-6-羧酸甲酯(1.2g)的二噁烷/水4∶1(v/v)(50ml)溶液中直到pH12。搅拌18 h小时后，将反应混合物倾入水中，用乙酸乙酯在pH2时萃取。用水和盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)并真空浓缩。
产率：891mg。MS-ESI：[M+H]+＝338.2
(e)
1-乙酰-6-(2-噻吩甲氨基)羰基-4-苯基-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三 甲基喹啉
按实施例11中描述的方法，将2-噻吩甲胺(5.0mg)与1-乙酰-4-苯基-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基喹啉-6-羧酸(10mg)在HATU(23mg)和N，N-二异丙基乙胺(19l)作用下在二氯甲烷(2ml)中进行缩合。
产率：3.0mg。MS-ESI：[M+H]+＝433.4；HPLC：Rt＝9.28min.(方法1)
实施例33
1-乙酰-6-(2-[4-甲氧基苯基]乙氨基)羰基-4-苯基-1，2，3，4-四氢
-2，2，4-三甲基喹啉
按实施例11中描述的方法，将2-(4-甲氧基苯基)乙胺(6.1mg)与1-乙酰-4-苯基-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基喹啉-6-羧酸(10mg)在HATU(23mg)和N，N-二异丙基乙胺(19l)作用下在二氯甲烷(2ml)中进行缩合。
产率：9.9mg。MS-ESI：[M+H]+＝457.4；HPLC：Rt＝9.34min.(方法1)
实施例34
1-乙酰-6-(3-异丙氧基丙氨基)羰基-4-苯基-1，2，3，4-四氢-2，2，4-
三甲基喹啉
按实施例11中描述的方法，将3-异丙氧基丙胺(5.2mg)与1-乙酰-4-苯基-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基喹啉-6-羧酸(10mg)在HATU(23mg)和N，N-二异丙基乙胺(19l)作用下在二氯甲烷(2ml)中进行缩合。
产率：8.8mg。MS-ESI：[M+H]+＝437.4；HPLC：Rt＝8.80min.(方法1)
实施例35
1-乙酰-6-(2-[甲硫基]乙氨基)羰基-4-苯基-1，2，3，4-四氢-2，2，4-
三甲基喹啉
按实施例11中描述的方法，将2-(甲硫基)乙胺(4.1mg)与1-乙酰-4-苯基-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基喹啉-6-羧酸(10mg)在HATU(23mg)和N，N-二异丙基乙胺(19l)作用下在二氯甲烷(2ml)中进行缩合。
产率：10mg。MS-ESI：[M+H]+＝411.4；HPLC：Rt＝3.33min.(方法2)
实施例36
1-乙酰-6-(4-甲氧基苄氧基)羰基-4-苯基-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三
甲基喹啉
按实施例11中描述的方法，将4-甲氧基苄醇(6.2mg)与1-乙酰-4-苯基-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基喹啉-6-羧酸(10mg)在HATU(23mg)和N，N-二异丙基乙胺(19l)作用下在二氯甲烷(2ml)中进行缩合。
产率：7.2mg。MS-ESI：[M+H]+＝458.4；HPLC：Rt＝3.90min.(方法2)
实施例37
1-乙酰-6-(4-苯基苯甲酰)氧基-4-苯基-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲
基喹啉
(a)
1，2-二氢-6-甲氧基-2，2，4-三甲基喹啉
按实施例1中描述的方法，将4-甲氧基苯胺(5.0g)和碘(1.7g)在异亚丙基丙酮(25ml)中进行Skraup反应。
产率：2.3g。MS-ESI：[M+H]+＝204.2
(b)
1-乙酰-1，2-二氢-6-甲氧基-2，2，4-三甲基喹啉
将乙酰氯(8ml)滴加到冷的(0℃)1，2-二氢-6-甲氧基-2，2，4-三甲基喹啉(1.7g)和催化量的N，N-二甲氨基吡啶的吡啶(60ml)溶液中。搅拌18h后，将反应混合物真空浓缩。将残余物溶于二氯甲烷，用1M HCl、水、5％NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)并真空浓缩。将残余物在硅胶上进行色谱处理，以二氯甲烷作为洗脱液。
产率：1.8g。MS-ESI：[M+H]+＝246.2
(c)
1-乙酰-6-甲氧基-4-苯基-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基喹啉
按实施例3中描述的方法，在AlCl3(3.0g)存在下，用1-乙酰-1，2-二氢-6-甲氧基-2，2，4-三甲基喹啉(1.8g)对苯(25ml)进行弗瑞德-克来福特烷基化。
产率：1.9g。HPLC：Rt＝9.62min.(方法1)
(d)
1-乙酰-6-羟基-4-苯基-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基喹啉
将三溴化硼(1.30ml)滴加到冷的(0℃)1-乙酰-6-甲氧基-4-苯基-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基喹啉(0.9g)的二氯甲烷(75ml)溶液中。搅拌18h小时后，将反应混合物倾入水中，用乙酸乙酯萃取。用水、5％NaHCO3水溶液和水洗涤有机层，干燥(MgSO4)并真空浓缩。
产率：950mg。MS-ESI：[M+H]+＝310.2；HPLC：Rt＝8.41min.(方法1)
(e)
1-乙酰-4-苯基-6-(4-苯基苯甲酰)氧基-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三 甲基喹啉
按实施例6中描述的方法，用4-联苯基碳酰氯(14mg)和N，N-二异丙基乙胺(28l)在四氢呋喃(1ml)中进行1-乙酰-6-羟基-4-苯基-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基喹啉(10mg)的酰化。
产率：8.2mg。MS-ESI：[M+H]+＝490.4；HPLC：Rt＝12.81min.(方法1)
实施例38
1-乙酰-6-(叔丁基乙酰)氧基-4-苯基-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基
喹啉
按实施例6中描述的方法，用叔丁基乙酰氯(9.0l)和N，N-二异丙基乙胺(28l)在四氢呋喃(1ml)中进行1-乙酰-6-羟基-4-苯基-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基喹啉(10mg)的酰化。
产率：3.9mg。MS-ESI：[M+H]+＝408.4；HPLC：Rt＝11.28min.(方法1)
实施例39
1-乙酰-6-(环丙基甲基)氧基-4-苯基-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基
喹啉
在50℃下将1-乙酰-6-羟基-4-苯基-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基喹啉(20mg)、碳酸铯(63mg)、四丁基溴化铵(29mg)和氯甲基环丙烷(8.4l)在乙腈(1ml)中的混合物搅拌18h。将反应混合物真空浓缩，将残余物在硅胶上进行色谱处理，以庚烷/乙酸乙酯＝1/06/4(v/v)作为洗脱液。
产率：10mg。MS-ESI：[M+H]+＝364.2；HPLC：Rt＝10.73min.(方法1)
实施例40
1-乙酰-6-(3-吡啶基甲基)氧基-4-苯基-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲
基喹啉
按实施例39中描述的方法，用3-吡啶甲基氯·HCl(12mg)、碳酸铯(63mg)和四丁基溴化铵(30mg)在乙腈(1ml)中进行1-乙酰-6-羟基-4-苯基-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基喹啉(20mg)的烷基化。
产率：10mg。MS-ESI：[M+H]+＝401.2；HPLC：Rt＝8.40min.(方法1)
实施例41
1-乙酰-6-乙基-4-苯基-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基喹啉
(a)
1，2-二氢-6-乙基-2，2，4-三甲基喹啉
按实施例1中描述的方法，将对乙基苯胺(1.0g)和碘(0.34g)在异亚丙基丙酮(5ml)中进行Skraup反应。
产率：800mg。MS-ESI：[M+H]+＝202.2
(b)
1-乙酰-6-乙基-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基喹啉
按实施例37中描述的方法，用乙酰氯(3.5ml)和催化量的N，N-二甲氨基吡啶在吡啶(25ml)中进行1，2-二氢-6-乙基-2，2，4-三甲基喹啉(800mg)的酰化。
产率：410mg。MS-ESI：[M+H]+＝244.2
(c)
1-乙酰-6-乙基-4-苯基-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基喹啉
按实施例3中描述的方法，在AlCl3(710mg)存在下，用1-乙酰-6-乙基-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基喹啉(410mg)对苯(10ml)进行弗瑞德-克来福特烷基化。
产率：407mg。MS-ESI：[M+H]+＝322.4
实施例42
1-乙酰-6-(1，1′-联苯基)-4-苯基-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基喹啉
(a)
1-乙酰-6-碘-4-苯基-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基喹啉
将亚硝酸钠溶液(31mg)滴加到冷的(0℃)1-乙酰-6-氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基喹啉(128mg)和硫酸(82mg)的水(2ml)溶液中。在0℃下搅拌15min后，添加碘化钾溶液(105mg)。搅拌18h后，将反应混合物倾入二氯甲烷。分离有机层，用5％硫代硫酸钠水溶液和水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。
产率：160mg。MS-ESI：[M+H]+＝420.0
(b)
1-乙酰-6-(1，1′-联苯基)-4-苯基-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基 喹啉
按实施例13中描述的方法，将1-乙酰-6-碘-4-苯基-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基喹啉(20mg)、(1，1′-联苯-4-基)硼酸(28mg)、氟化铯(15mg)、三苯膦(5mg)和三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(4.5mg)在二甲氧基乙烷/乙醇4∶1(v/v)(5ml)中进行Suzuki交叉偶联。
产率：16mg。MS-ESI：[M+H]+＝446.4；HPLC：Rt＝6.84min.(方法2)
实施例43
1-乙酰-6-(4-氯苯基)-4-苯基-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基喹啉
按实施例13中描述的方法，将1-乙酰-6-碘-4-苯基-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基喹啉(20mg)、4-氯苯基硼酸(22mg)、氟化铯(15mg)、三苯膦(5mg)和三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(4.5mg)在二甲氧基乙烷/乙醇4∶1(v/v)(5ml)中进行Suzuki交叉偶联。
产率：8.6mg。MS-ESI：[M+H]+＝404.4；HPLC：Rt＝5.94min.(方法2)
实施例44
1-乙酰-6-氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氢-2，2，4，7-四甲基喹啉
(a)
1-乙酰-6-氨基-1，2-二氢-2，2，4，7-四甲基喹啉
将N-Boc-2-甲基-1，4-苯二胺(2.3g)、硫酸镁(6.3g)、4-叔丁基邻苯二酚(100mg)和碘(300mg)在丙酮(15ml)中的混合物在回流下搅拌20h。将反应混合物冷却到室温并过滤。真空浓缩滤液，将残余物在SiO2上进行色谱处理，以庚烷/乙酸乙酯＝1/03/1(v/v)作为洗脱液。将产物6-(叔丁氧羰基)氨基-1，2-二氢-2，2，4，7-四甲基喹啉用乙酰氯(1.0ml)在吡啶(1.0ml)和甲苯(10ml)混合物中酰化。搅拌1h后，用3％柠檬酸水溶液和水洗涤反应混合物。将有机层干燥(MgSO4)并真空浓缩。将残余物在硅胶上进行色谱处理，以庚烷/乙酸乙酯＝1/03/1(v/v)作为洗脱液。
产率：350mg。MS-ESI：[M+H]+＝345.4
(b)
1-乙酰-6-氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氢-2，2，4，7-四甲基喹啉
将AlCl3(266mg)加到热的(70℃)1-乙酰-6-氨基-1，2-二氢-2，2，4，7-四甲基喹啉(100mg)的苯(10ml)溶液中。3h后，将混合物冷却并真空浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯，用水洗涤。分离有机层，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将残余物在硅胶上进行色谱处理，以庚烷/乙酸乙酯＝1/03/1(v/v)作为洗脱液。
产率：75mg。MS-ESI：[M+H]+＝323.4
实施例45
1-乙酰-6-(4-苯基苯甲酰)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氢-2，2，4，7-四
甲基喹啉
按实施例6中描述的方法，用4-联苯基碳酰氯(100mg)和吡啶(100l)在四氢呋喃(5ml)中进行1-乙酰-6-氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氢-2，2，4，7-四甲基喹啉(20mg)的酰化。
产率：24mg。MS-ESI：[M+H]+＝503.4
实施例46
1-乙酰-6-(4-苯基苯甲酰)氨基-8-甲氧基-4-苯基-1，2，3，4-四氢
-2，2，4-三甲基喹啉
(a)
1-乙酰-6-氨基-8-甲氧基-4-苯基-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基 喹啉
按实施例44中描述的方法，依次进行N-Boc-3-甲氧基-1，4-苯二胺(450mg)、硫酸镁(1.0g)、4-叔丁基邻苯二酚(10mg)和碘(20mg)在丙酮(10ml)中的Skraup反应，用乙酰氯(250l)和吡啶(250l)在甲苯(10ml)中的酰化，以及随后用AlCl3(266mg)进行的弗瑞德-克来福特烷基化反应。
产率：71mg。MS-ESI：[M+H]+＝339.4
(b)
1-乙酰-6-(4-苯基苯甲酰)氨基-8-甲氧基-4-苯基-1，2，3，4-四氢 -2，2，4-三甲基喹啉
按实施例6中描述的方法，用4-联苯基碳酰氯(100mg)和吡啶(100l)在四氢呋喃(5ml)中进行1-乙酰-6-氨基-8-甲氧基-4-苯基-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基喹啉(20mg)的酰化。
产率：25mg。MS-ESI：[M+H]+＝519.4
实施例47
1-乙酰-6-(2-糠酰)氨基-1，2，3，4-四氢-4-甲苯酰-2，2，4-三甲基喹
啉
按实施例6中描述的方法，用2-糠酰氯(8.1mg)和N，N-二异丙基乙胺(20l)在四氢呋喃(1ml)中进行1-乙酰-6-氨基-4-甲苯酰-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基喹啉(10mg)的酰化。
产率：12mg。MS-ESI：[M+H]+＝417.4；HPLC：Rt＝4.90min.(方法2)
实施例48
1-乙酰-6-(4-苯基苯甲酰)氨基-1，2，3，4-四氢-4-甲苯酰-2，2，4-三
甲基喹啉
按实施例6中描述的方法，用4-联苯基碳酰氯(14mg)和N，N-二异丙基乙胺(20l)在四氢呋喃(1ml)中进行1-乙酰-6-氨基-4-甲苯酰-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基喹啉(10mg)的酰化。
产率：9.3mg。MS-ESI：[M+H]+＝503.4；HPLC：Rt＝6.08min.(方法2)
实施例49
1-乙酰-6-(乙基丙二酰)氨基-1，2，3，4-四氢-4-甲苯酰-2，2，4-三甲
基喹啉
按实施例6中描述的方法，用乙基丙二酰氯(9.4mg)和N，N-二异丙基乙胺(20l)在四氢呋喃(1ml)中进行1-乙酰-6-氨基-4-甲苯酰-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基喹啉(10mg)的酰化。
产率：12mg。MS-ESI：[M+H]+＝437.4；HPLC：Rt＝4.71min.(方法2)
实施例50
1-乙酰-6-(3，5-二溴苯甲酰)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三
甲基喹啉
按实施例11中描述的方法，进行1-乙酰-6-氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基喹啉(10mg)与3，5-二溴苯甲酸(10mg)和N，N-二异丙基乙胺(22l)在四氢呋喃(1ml)中的HATU缩合。
产率：15.9mg。MS-ESI：[M+H]+＝470.9；HPLC：Rt＝10.11min.(方法1)
实施例51
1-乙酰-6-(5-溴-2-甲氨基苯甲酰)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氢
-2，2，4-三甲基喹啉
按实施例11中描述的方法，进行1-乙酰-6-氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基喹啉(10mg)与5-溴-2-甲氨基苯甲酸(8.4mg)和N，N-二异丙基乙胺(22l)在四氢呋喃(1ml)中的HATU缩合。
产率：13.2mg。MS-ESI：[M+H]+＝522.1；HPLC：Rt＝8.95min.(方法1)
实施例52
1-乙酰-6-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氢
-2，2，4-三甲基喹啉
按实施例6中描述的方法，用3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯(12mg)和N，N-二异丙基乙胺(22l)在四氢呋喃(1ml)中进行1-乙酰-6-氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基喹啉(10mg)的酰化。
产率：14.5mg。MS-ESI：[M+H]+＝503.2；HPLC：Rt＝11.26min.(方法1)
实施例53
1-乙酰-6-(3，5-二氯-2，6-二甲氧基苯甲酰)氨基-4-苯基-1，2，3，4-
四氢-2，2，4-三甲基喹啉
按实施例11中描述的方法，进行1-乙酰-6-氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基喹啉(10mg)与3，5-二氯-2，6-二甲氧基苯甲酸(9.0mg)和N，N-二异丙基乙胺(22l)在四氢呋喃(1ml)中的HATU缩合。
产率：15.1mg。MS-ESI：[M+H]+＝541.1；HPLC：Rt＝10.92min.(方法1)
实施例54
1-乙酰-6-(2-乙酰氧基苯甲酰)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氢-2，2，4-
三甲基喹啉
按实施例11中描述的方法，进行1-乙酰-6-氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基喹啉(10mg)与2-乙酰氧基苯甲酸(6.0mg)和N，N-二异丙基乙胺(22l)在四氢呋喃(1ml)中的HATU缩合。
产率：1.1mg。MS-ESI：[M+H]+＝471.2；HPLC：Rt＝14.35min.(方法1)
实施例55
1-乙酰-6-(2-乙酰氨基-5-溴苯甲酰)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氢
-2，2，4-三甲基喹啉
按实施例11中描述的方法，进行1-乙酰-6-氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基喹啉(10mg)与2-乙酰氨基-5-溴苯甲酸(6.0mg)和N，N-二异丙基乙胺(22l)在四氢呋喃(1ml)中的HATU缩合。
产率：2.3mg。MS-ESI：[M+H]+＝530.2；HPLC：Rt＝12.01min.(方法1)
实施例56
1-乙酰-6-(5-溴-2-N，N-二甲基甲氨酰苯甲酰)氨基-4-苯基
-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基喹啉
按实施例11中描述的方法，进行1-乙酰-6-氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基喹啉(10mg)与5-溴水杨酸(8.0mg)和N，N-二异丙基乙胺(22l)在四氢呋喃(1ml)中的HATU缩合。
产率：3.0mg。MS-ESI：[M+H]+＝580.2；HPLC：Rt＝12.53min.(方法1)
实施例57
1-乙酰-6-(2-[4-甲苯酰氧基]苯甲酰)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氢
-2，2，4-三甲基喹啉
按实施例11中描述的方法，进行1-乙酰-6-氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基喹啉(10mg)与2-[4-甲苯酰氧基]苯甲酸(8.0mg)和N，N-二异丙基乙胺(22l)在四氢呋喃(1ml)中的HATU缩合。
产率：8.0mg。MS-ESI：[M+H]+＝519.4；HPLC：Rt＝13.11min.(方法1)
实施例58
1-乙酰-6-(2-甲磺酰氧基苯甲酰)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氢
-2，2，4-三甲基喹啉
(a)
1-乙酰-6-(2-甲氧基苯甲酰)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氢-2，2，4- 三甲基喹啉
按实施例6中描述的方法，用2-甲氧基苯甲酰氯(1.0g)和N，N-二异丙基乙胺(1.7ml)在四氢呋喃(60ml)中进行1-乙酰-6-氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基喹啉(0.60g)的酰化。
产率：0.65g。MS-ESI：[M+H]+＝443.4。
(b)
1-乙酰-6-(2-羟基苯甲酰)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三 甲基喹啉
将BBr3(0.69ml)滴加到1-乙酰-6-(2-甲氧基苯甲酰)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基喹啉(0.64g)的二氯甲烷(40mL)溶液中。搅拌4h后，TLC指示完全转化。将水加到反应混合物中并继续搅拌15min。用5％NaHCO3水溶液和水洗涤该混合物。将有机层干燥(MgSO4)并真空浓缩。所得产物没有进-步纯化而直接应用。
产率：0.62g。MS-ESI：[M+H]+＝429.4
(c)
1-乙酰-6-(2-甲磺酰氧基苯甲酰)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氢 -2，2，4-三甲基喹啉
在吡啶(1ml)中进行1-乙酰-6-(2-羟基苯甲酰)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基喹啉(12mg)与甲磺酰氯(6.5μl)的磺酰化。搅拌16h后的TLC分析表明，转化成流动性更高的产物。浓缩该混合物，将残余物溶于二氯甲烷并用水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)并真空浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化粗产品。洗脱液∶庚烷/乙酸乙酯＝8/2(v/v)。
产率：8.0mg。MS-ESI：[M+H]+＝507.4；HPLC：Rt＝5.03min.(方法2)
实施例59
1-乙酰-6-(2-[3，5-二甲基异噁唑-4-磺酰]氧基苯甲酰)氨基-4-苯基
-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基喹啉
按实施例58中描述的方法，在吡啶(2ml)中进行1-乙酰-6-(2-羟基苯甲酰)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基喹啉(20mg)与3，5-二甲基异噁唑-4-磺酰氯(27mg)的磺酰化。
产率：14mg。MS-ESI：[M+H]+＝588.4；HPLC：Rt＝14.46min.(方法1)
实施例60
1-乙酰-6-(2-甲氧羰基乙基羰基氧基苯甲酰)氨基-4-苯基-1，2，3，4-
四氢-2，2，4-三甲基喹啉
按实施例6中描述的方法，用3-甲酯基丙酰氯(14mg)和N，N-二异丙基乙胺(40μl)在四氢呋喃(2ml)中进行1-乙酰-6-(2-羟基苯甲酰)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基喹啉(20mg)的酰化。
产率：21.4mg。MS-ESI：[M+H]+＝543.6；HPLC：Rt＝6.98min.(方法1)
实施例61
1-乙酰-6-(2-[5-甲基异噁唑-3-羰基]氧基苯甲酰)氨基-4-苯基
-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基喹啉
按实施例6中描述的方法，用5-甲基异噁唑-3-碳酰氯(10mg)和N，N-二异丙基乙胺(30μl)在四氢呋喃(1ml)中进行1-乙酰-6-(2-羟基苯甲酰)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基喹啉(15mg)的酰化。
产率：4.0mg。MS-ESI：[M+H]+＝538.4；HPLC：Rt＝9.84min.(方法1)
实施例62
1-乙酰-6-(2-[2-噁唑烷酮(oxazolidinone)-5-甲基]氧基苯甲酰)氨
基-4-苯基-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基喹啉
按实施例39中描述的方法，用5-氯甲基-2-噁唑烷酮(7mg)、碳酸铯(63mg)和四丁基溴化铵(30mg)在乙腈(1ml)中进行1-乙酰-6-(2-羟基苯甲酰)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基喹啉(20mg)的烷基化。
产率：25mg。MS-ESI：[M+H]+＝542.4；HPLC：Rt＝8.21min.(方法1)
实施例63
1-乙酰-6-(2-[吗啉代-4-羰基]氧基苯甲酰)氨基-4-苯基-1，2，3，4-
四氢-2，2，4-三甲基喹啉
按实施例6中描述的方法，用吗啉代-4-碳酰氯(12μl)和N，N-二异丙基乙胺(30μl)在四氢呋喃(1ml)中进行1-乙酰-6-(2-羟基苯甲酰)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基喹啉(15mg)的酰化。
产率：5.4mg。MS-ESI：[M+H]+＝542.4；HPLC：Rt＝10.02min.(方法1)
实施例64
1-乙酰-6-(2-苯氨基苯甲酰)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三
甲基喹啉
按实施例11中描述的方法，进行1-乙酰-6-氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基喹啉(15mg)与N-苯基邻氨基苯甲酸(21mg)和N，N-二异丙基乙胺(33l)在四氢呋喃(1ml)中的HATU缩合。
产率：5.8mg。MS-ESI：[M+H]+＝504.4；HPLC：Rt＝13.42min.(方法1)
实施例65
1-乙酰-6-(2-吡咯烷酮-N-乙基羰基)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氢
-2，2，4-三甲基喹啉
(a)
1-乙酰-6-丙烯酰氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基喹啉
按实施例6中描述的方法，用丙烯酰氯(39μl)和N，N-二异丙基乙胺(0.21ml)在四氢呋喃(10ml)中进行1-乙酰-6-氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基喹啉(0.12g)的酰化。
产率：0.13g。MS-ESI：[M+H]+＝363.2。
(b)
1-乙酰-6-(2-吡咯烷酮-N-乙基羰基)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氢 -2，2，4-三甲基喹啉
在溶于THF(1mL)的2-吡咯烷酮(19mg)和NaH(18mg，60％于油中)混合物中添加1-乙酰-6-丙烯酰氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基喹啉(8mg)的THF(1mL)溶液。搅拌18h后，TLC分析表明，转化成流动性更高的产物。用乙酸乙酯稀释该混合物并用水、0.5N HCl和水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)并真空浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化，利用庚烷/乙酸乙酯＝8/21/1(v/v)为洗脱液。
产率：4.6mg。MS-ESI：[M+H]+＝448.4；HPLC：Rt＝4.51min.(方法2)
实施例66
1-乙酰-6-(乙氧基乙氧基乙基羰基)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氢
-2，2，4-三甲基喹啉
按实施例65中描述的方法，在THF(1mL)中进行2-乙氧基乙醇(19mg)和1-乙酰-6-丙烯酰氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基喹啉(8mg)的Michael加成。
产率：1.0mg。MS-ESI：[M+H]+＝453.4；HPLC：Rt＝5.03min.(方法2)
实施例67
1-乙酰-6-(2-吡咯烷酮-N-甲氧羰基甲基羰基)氨基-4-苯基
-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基喹啉
按实施例11中描述的方法，在HATU(29mg)和N，N-二异丙基乙胺(33l)作用下，在四氢呋喃(2ml)中进行N-羟甲基-2-吡咯烷酮(22mg)和1-乙酰-6-(羟基羰基甲基羰基)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基喹啉(15mg)的缩合。
产率：4.6mg。MS-ESI：[M+H]+＝478.4；HPLC：Rt＝5.53min.(方法2)
实施例68
1-乙酰-6-(叔丁基甲氨酰-N-[2-乙氧基]羰基甲基羰基)氨基-4-苯基
-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基喹啉
按实施例11中描述的方法，在HATU(29mg)和N，N-二异丙基乙胺(33l)作用下，在四氢呋喃(2ml)中进行叔丁基-N-(2-羟乙基)氨基甲酸酯(29μl)和1-乙酰-6-(羟基羰基甲基羰基)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基喹啉(15mg)的缩合。
产率：11mg。MS-ESI：[M+H]+＝538.4；HPLC：Rt＝5.32min.(方法2)
实施例69
1-乙酰-6-(2-呋喃基甲氧羰基甲基羰基)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氢
-2，2，4-三甲基喹啉
按实施例11中描述的方法，在HATU(29mg)和N，N-二异丙基乙胺(33l)作用下，在四氢呋喃(2ml)中进行糠醇(17μl)和1-乙酰-6-(羟基羰基甲基羰基)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基喹啉(15mg)的缩合。
产率：7.1mg。MS-ESI：[M+H]+＝475.4；HPLC：Rt＝5.30min.(方法2)
实施例70
1-乙酰-6-([环丙基甲氨基甲基羰基)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氢
-2，2，4-三甲基喹啉
按实施例29中描述的方法，用1-乙酰-6-(溴乙酰)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基喹啉(10mg)和N，N-二异丙基乙胺(13l)在二氯甲烷(1ml)中进行环丙基甲胺(4l)的烷基化。
产率：6.8mg。MS-ESI：[M+H]+＝535.6；HPLC：Rt＝6.29min.(方法2)
实施例71
1-乙酰-4-(2-甲氧基苯基)-6-(4-苯基苯甲酰)氨基-1，2，3，4-四氢
-2，2，4-三甲基喹啉
(a)
1-乙酰-6-(4-苯基苯甲酰)氨基-1，2-二氢-2，2，4-三甲基喹啉
将1-乙酰-6-(叔丁氧羰基)氨基-1，2-二氢-2，2，4-三甲基喹啉(1.0g)溶于三氟乙酸/CH2Cl2(1/1，v/v，25ml)混合物并搅拌2h。将反应混合物真空浓缩，用乙酸乙酯稀释并用5％NaHCO3水溶液洗涤。分离有机层，干燥(MgSO4)并浓缩。将残余物溶于CH2Cl2(25ml)，添加N，N-二异丙基乙胺(5.2ml)和4-苯基苯甲酰氯(2.0g)，将混合物搅拌16h。将混合物浓缩并在硅胶上进行色谱处理，以庚烷/乙酸乙酯＝1/00/1(v/v)作为洗脱液。
产率：0.63g。MS-ESI：[M+H]+＝411.2
(b)
1-乙酰-4-(2-甲氧基苯基)-6-(4-苯基苯甲酰)氨基-1，2，3，4-四 氢-2，2，4-三甲基喹啉和1-乙酰-4-(4-甲氧基苯基)-6-(4-苯基苯甲 酰)氨基-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基喹啉
按实施例3中描述的方法，在AlCl3(0.50g)存在下，用1-乙酰-6-(4-苯基苯甲酰)氨基-1，2-二氢-2，2，4-三甲基喹啉(0.50g)对苯甲醚(25ml，贮存在3分子筛上)进行弗瑞德-克来福特烷基化。通过硅胶色谱法纯化(洗脱液∶庚烷/乙酸乙酯＝1/00/1，v/v)产生作为少量产物的2-甲氧基苯基取代的衍生物和作为主产物的4-甲氧基苯基取代的衍生物。
产率：46mg。MS-ESI：[M+H]+＝518.0(2-甲氧基苯基)
产率：0.20g。MS-ESI：[M+H]+＝518.1(4-甲氧基苯基)
实施例72
1-乙酰-4-(4-羟基苯基)-6-(4-苯基苯甲酰)氨基-1，2，3，4-四氢
-2，2，4-三甲基喹啉
在氮气氛中，将BBr3加到冷的(0℃)1-乙酰-4-(4-甲氧基苯基)-6-(4-苯基苯甲酰)氨基-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基喹啉(0.46g)的CH2Cl2溶液中。在室温下搅拌3h后达到完全转化。将混合物冷却，添加1M NaOH直到碱性pH，随后添加乙酸乙酯，用1M HCl酸化混合物。分离有机层，干燥(MgSO4)并浓缩。将残余物在硅胶上进行色谱处理，以庚烷/乙酸乙酯＝1/00/1(v/v)为洗脱液。
产率：0.13g。MS-ESI：[M+H]+＝504.0
实施例73
1-乙酰-6-(5-甲基烟酰)氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基
喹啉
按实施例11中描述的方法，在HATU(0.18g)和N，N-二异丙基乙胺(0.28ml)作用下，在二氯甲烷(2ml)中进行1-乙酰-6-氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基喹啉(0.10g)和5-甲基烟酸(0.13g)的缩合。
产率：0.12g。MS-ESI：[M+H]+＝427.0。
实施例74
CHO-FSH体外生物活性
在用人FSH受体稳定地转染的并用cAMP效应元件(CRE)/启动子(指导萤火虫萤光素酶报道基因的表达)共转染的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞中测试了化合物的FSH活性。配体与Gs-偶联的FSH受体的结合将导致cAMP的增加，它反过来引起萤光素酶报道构建物的反式激活的增大。利用发光计数器量化萤光素酶信号。对于试验化合物，计算了EC50值(试验化合物引起半最大(50％)刺激时的浓度)。为此，应用了软件程序GraphPad PRISM 3.0版(GraphPad software Inc.，SanDiego)。
全部实施例的化合物具有小于10-5M的活性(EC50)。实施例1、6～13、15、16、21～24、30、36、37、45、46、48、50～53、55、57、58、61、63和64的化合物显示小于10-7M的EC50值。
Claims (9)
1.用于治疗的式I的四氢喹啉衍生物化合物，
或其药物上可接受的盐，其中：
R1是甲酰，(1-6C)烷基羰基或(1-6C)烷基磺酰；
R2和R3是H或(1-4C)烷基；
R4是苯基
R5是(1-4C)烷基；
Y-X是C(O)-O，S(O)2-O，NHC(O)-O，NHC(S)-O，OC(O)-O，键-O，C(O)-NH，S(O)2-NH，NHC(O)-NH，NHC(S)-NH，OC(O)-NH，键-NH，NH-C(O)，O-C(O)，NH-S(O)2，或O-S(O)2或者X-Y是一个键；
R6是H，但Y-X是一个键时除外，三氟甲基，(1-6C)烷基，1-或2-金刚烷基(1-4C)烷基，(2-6C)烯基，(2-6C)炔基，(3-9C)杂芳基，(3-6C)环烷基，(2-6C)杂环烷基，(1-4C)烷硫基(1-4C)烷基，(6-10C)芳基(1-4C)烷基，(3-9C)杂芳基(1-4C)烷基，(3-6C)环烷基(1-4C)烷基，(2-6C)杂环烷基(1-4C)烷基，R8，R9-氨基羰基(1-4C)烷基，R8，R9-氨基(1-4C)烷基，R8-氧羰基(1-4C)烷基，R8-氧(1-4C)烷基，R8-羰基(1-4C)烷基或(6-10C)芳基；
R7是H，(1-4C)烷基，(1-4C)烷氧基，卤素，三氟甲基，氰基，硝基，羟基；以及
R8和/或R9是H，(1-4C)烷基，(2-4C)烯基，(2-4C)炔基，(6-10C)芳基，(3-9C)杂芳基，(6-10C)芳基(1-4C)烷基，(3-9C)杂芳基(1-4C)烷基，(3-6C)环烷基(1-4C)烷基，(2-6C)杂环烷基(1-4C)烷基，(1-4C)(二)烷基氨基(1-4C)烷基，(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基，(1-4C)烷硫基(1-4C)烷基，(1-4C)烷基羰基氨基(1-4C)烷基，(1-4C)烷氧羰基(1-4C)烷基，(1-4C)烷氧羰基氨基(1-4C)烷基，(3-6C)环烷基，(2-6C)杂环烷基，或者R8和R9可连接成一个(2-6C)杂环烷基环。
2.式I的四氢喹啉衍生物化合物，
式I或其药物上可接受的盐，其中：
R1是甲酰，(1-6C)烷基羰基或(1-6C)烷基磺酰；
R2和R3是H或(1-4C)烷基；
R4是苯基
R5是(1-4C)烷基；
Y-X是C(O)-O，S(O)2-O，NHC(O)-O，NHC(S)-O，OC(O)-O，键-O，C(O)-NH，S(O)2-NH，NHC(O)-NH，NHC(S)-NH，OC(O)-NH，键-NH，NH-C(O)，O-C(O)，NH-S(O)2，或O-S(O)2或者X-Y是一个键；
R6是H，但Y-X是一个键时除外，三氟甲基，(1-6C)烷基，1-或2-金刚烷基(1-4C)烷基，(2-6C)烯基，(2-6C)炔基，(3-9C)杂芳基，(3-6C)环烷基，(2-6C)杂环烷基，(1-4C)烷硫基(1-4C)烷基，(6-10C)芳基(1-4C)烷基，(3-9C)杂芳基(1-4C)烷基，(3-6C)环烷基(1-4C)烷基，(2-6C)杂环烷基(1-4C)烷基，R8，R9-氨基羰基(1-4C)烷基，R8，R9-氨基(1-4C)烷基，R8-氧羰基(1-4C)烷基，R8-氧(1-4C)烷基，R8-羰基(1-4C)烷基或(6-10C)芳基；
R7是H，(1-4C)烷基，(1-4C)烷氧基，卤素，三氟甲基，氰基，硝基，羟基；以及
R8和/或R9是H，(1-4C)烷基，(2-4C)烯基，(2-4C)炔基，(6-10C)芳基，(3-9C)杂芳基，(6-10C)芳基(1-4C)烷基，(3-9C)杂芳基(1-4C)烷基，(3-6C)环烷基(1-4C)烷基，(2-6C)杂环烷基(1-4C)烷基，(1-4C)(二)烷基氨基(1-4C)烷基，(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基，(1-4C)烷硫基(1-4C)烷基，(1-4C)烷基羰基氨基(1-4C)烷基，(1-4C)烷氧羰基(1-4C)烷基，(1-4C)烷氧羰基氨基(1-4C)烷基，(3-6C)环烷基，(2-6C)杂环烷基，或者R8和R9可连接成一个(2-6C)杂环烷基环，但须所述衍生物是：1-乙酰-6-苯甲酰氨基-4-(4-甲基苯基)-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基喹啉，1-乙酰-4-苯基-1，2，3，4-四氢-2，2，4，6-四甲基喹啉，1-乙酰-4-苯基-1，2，3，4-四氢-2，2，4，6，8-五甲基喹啉，1-乙酰-6-甲氧基-4-苯基-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基喹啉，1-乙酰-6-三氟乙酰氨基-4-(4-甲基苯基)-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基喹啉，1-乙酰-6-三氟乙酰氨基-4-苯基-1，2，3，4-四氢-2，2，4-三甲基喹啉，1-乙酰-4-(4-氯苯基)-1，2，3，4-四氢-2，2，4，6-四甲基喹啉和1-乙酰-4-(4-溴苯基)-1，2，3，4-四氢-2，2，4，6-四甲基喹啉。
3.权利要求2的四氢喹啉衍生物化合物，其中，Y-X是C(O)-NH，OC(O)-NH或C(O)-O。
4.权利要求2或3的四氢喹啉衍生物化合物，其中，Y-X是C(O)-NH。
5.权利要求2～4的四氢喹啉衍生物化合物，其中，R1是(1-4C)烷基羰基。
6.权利要求2～5的四氢喹啉衍生物化合物，其中，R2、R3和R5独立地是(1-4C)烷基。
7.权利要求2～6的四氢喹啉衍生物化合物，其中，R6是(6-10C)芳基，(3-9C)杂芳基，(6-10C)芳基(1-4C)烷基或(3-9C)杂芳基(1-4C)烷基。
8.一种药物组合物，它包含权利要求2～7任一项的化合物和药物上合适的辅助剂。
9.权利要求2～8任一项的化合物或其药物上可接受的盐或溶剂合物在生产用于控制生育力的药物中的应用。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP01202531 | 2001-07-02 | ||
| EP01202531.8 | 2001-07-02 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1529601A true CN1529601A (zh) | 2004-09-15 |
| CN1261099C CN1261099C (zh) | 2006-06-28 |
Family
ID=8180574
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNB02813334XA Expired - Fee Related CN1261099C (zh) | 2001-07-02 | 2002-06-25 | 四氢喹啉衍生物 |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US8058441B2 (zh) |
| EP (1) | EP1406628B1 (zh) |
| JP (1) | JP4523273B2 (zh) |
| KR (1) | KR100908468B1 (zh) |
| CN (1) | CN1261099C (zh) |
| AR (1) | AR034669A1 (zh) |
| AT (1) | ATE319451T1 (zh) |
| AU (1) | AU2002317848B2 (zh) |
| BR (1) | BR0210645A (zh) |
| CA (1) | CA2452606C (zh) |
| CY (1) | CY1106087T1 (zh) |
| CZ (1) | CZ20042A3 (zh) |
| DE (1) | DE60209734T2 (zh) |
| DK (1) | DK1406628T3 (zh) |
| EC (1) | ECSP034932A (zh) |
| ES (1) | ES2260458T3 (zh) |
| HK (1) | HK1061810A1 (zh) |
| HR (1) | HRP20031080A2 (zh) |
| HU (1) | HUP0400390A2 (zh) |
| IL (1) | IL159288A0 (zh) |
| IS (1) | IS2418B (zh) |
| MX (1) | MXPA03011908A (zh) |
| NO (1) | NO325516B1 (zh) |
| NZ (1) | NZ530198A (zh) |
| PE (1) | PE20030273A1 (zh) |
| PL (1) | PL367638A1 (zh) |
| PT (1) | PT1406628E (zh) |
| RU (1) | RU2347570C2 (zh) |
| SA (1) | SA02230260B1 (zh) |
| SK (1) | SK286759B6 (zh) |
| WO (1) | WO2003004028A1 (zh) |
| ZA (1) | ZA200309921B (zh) |
Families Citing this family (44)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100908468B1 (ko) | 2001-07-02 | 2009-07-21 | 엔.브이.오가논 | 테트라히드로퀴놀린 유도체 |
| TW200403223A (en) * | 2002-02-15 | 2004-03-01 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| FR2836618B1 (fr) * | 2002-02-28 | 2004-04-16 | Snecma Services | Instrument de projection thermique |
| SE0200920D0 (sv) * | 2002-03-25 | 2002-03-25 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| TWI322012B (en) * | 2002-12-20 | 2010-03-21 | Organon Nv | Tetrahydroquinoline derivatives |
| TWI306855B (en) * | 2002-12-20 | 2009-03-01 | Organon Nv | Tetrahydroquinoline derivatives |
| SE0300480D0 (sv) * | 2003-02-21 | 2003-02-21 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| TW200507829A (en) * | 2003-05-29 | 2005-03-01 | Astrazeneca Ab | New combination |
| WO2004105796A1 (en) * | 2003-05-29 | 2004-12-09 | Astrazeneca Ab | A pharmaceutical composition containing a p2x7 receptor antagonist and methotrexate |
| EP1644041A1 (en) * | 2003-05-29 | 2006-04-12 | AstraZeneca AB | A pharmaceutical composition comprising a p2x7 antagonist and sulfasalazine |
| GB0312609D0 (en) * | 2003-06-02 | 2003-07-09 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| KR100554155B1 (ko) * | 2003-06-09 | 2006-02-22 | 학교법인 포항공과대학교 | 금속/반도체 나노막대 이종구조를 이용한 전극 구조물 및그 제조 방법 |
| SE0302139D0 (sv) * | 2003-07-28 | 2003-07-28 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| SE0302192D0 (sv) * | 2003-08-08 | 2003-08-08 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| SE0302488D0 (sv) * | 2003-09-18 | 2003-09-18 | Astrazeneca Ab | New combination |
| SA05260265A (ar) * | 2004-08-30 | 2005-12-03 | استرازينيكا ايه بي | مركبات جديدة |
| SE0402925D0 (sv) * | 2004-11-30 | 2004-11-30 | Astrazeneca Ab | Novel Compounds |
| US7691848B2 (en) | 2005-03-02 | 2010-04-06 | Wyeth | Pyrrolobenzodiazepine arylcarboxamides and derivatives thereof as follicle-stimulating hormone receptor antagonists |
| UA92008C2 (en) * | 2005-05-04 | 2010-09-27 | Н.В. Органон | 4-PHENYL-5-OXO-l,4,5,6,7,8-HEXAHYDROQUINOLINE DERIVATIVES AS MEDICAMENTS FOR THE TREATMENT OF INFERTILITY |
| UA92007C2 (ru) | 2005-05-04 | 2010-09-27 | Н.В. Органон | Производные 4-фенил-5-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолина для лечения бесплодности |
| UA92009C2 (ru) * | 2005-05-04 | 2010-09-27 | Н.В. Органон | Производные 4-фенил-5-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолина для лечения бесплодия |
| ES2361674T3 (es) | 2005-05-04 | 2011-06-21 | N.V. Organon | Derivados de dihidropiridina. |
| AU2006247601A1 (en) | 2005-05-12 | 2006-11-23 | Wyeth | Pyrrolobenzodiazepines and heterocyclic carboxamide derivatives as follicle stimulating hormone receptor (FSH-R) antagonists |
| EP1893615A1 (en) | 2005-06-09 | 2008-03-05 | Wyeth a Corporation of the State of Delaware | Pyrrolobenzodiazepine pyridine carboxamides and derivatives as follicle-stimulating hormone receptor antagonists |
| US20070060573A1 (en) * | 2005-08-10 | 2007-03-15 | Lars Wortmann | Acyltryptophanols |
| EP1912970A2 (en) * | 2005-08-10 | 2008-04-23 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Acyltryptophanols for fertility control |
| WO2008071453A1 (en) * | 2006-12-13 | 2008-06-19 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 1,2-diarylacetylene derivatives of acyltryptophanols |
| EP1932831A1 (en) * | 2006-12-13 | 2008-06-18 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 1,2-Diarylacetylene Derivatives of Acyltryptophanols |
| TWI410422B (zh) | 2007-01-15 | 2013-10-01 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | 縮合四氫喹啉衍生物及其醫藥用途 |
| TW200848021A (en) | 2007-03-06 | 2008-12-16 | Wyeth Corp | Sulfonylated heterocycles useful for modulation of the progesterone receptor |
| CN101679350B (zh) * | 2007-03-22 | 2014-03-12 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 用于治疗炎性疾病的喹啉衍生物 |
| TW200918058A (en) * | 2007-08-31 | 2009-05-01 | Organon Nv | TSH receptor antagonizing tetrahydroquinoline compounds |
| PE20091036A1 (es) | 2007-11-30 | 2009-08-15 | Astrazeneca Ab | Derivado de quinolina como antagonista del receptor p2x7 |
| TW200944523A (en) | 2008-02-08 | 2009-11-01 | Organon Nv | (Dihydro)pyrrolo[2,1-a]isoquinolines |
| US20100061976A1 (en) * | 2008-07-24 | 2010-03-11 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Method for treating or preventing osteoporosis by reducing follicle stimulating hormone to cyclic physiological levels in a mammalian subject |
| US8071587B2 (en) | 2009-05-27 | 2011-12-06 | N. V. Organon | (Dihydro)imidazoiso[5,1-A]quinolines |
| TWI461426B (zh) * | 2009-05-27 | 2014-11-21 | Merck Sharp & Dohme | （二氫）咪唑並異〔５，１－ａ〕喹啉類 |
| TW201116531A (en) | 2009-07-29 | 2011-05-16 | Organon Nv | Ring-annulated dihydropyrrolo[2,1-a]isoquinolines |
| US8431564B2 (en) | 2009-07-29 | 2013-04-30 | Merck Sharp & Dohme B.V. | Ring-annulated dihydropyrrolo[2,1-α]isoquinolines |
| TW201116515A (en) | 2009-07-31 | 2011-05-16 | Organon Nv | Dihydrobenzoindazoles |
| CN103200820B (zh) * | 2010-10-08 | 2016-04-06 | 尼瓦利斯治疗公司 | 作为s-亚硝基谷胱甘肽还原酶抑制剂的取代喹啉化合物 |
| US8546427B2 (en) * | 2010-10-20 | 2013-10-01 | Hoffmann-La Roche Inc. | Tetrahydroquinoline derivatives |
| EP3174932B1 (en) | 2014-07-30 | 2021-06-09 | Henkel IP & Holding GmbH | Cure accelerators for anaerobic curable compositions |
| WO2019089412A1 (en) * | 2017-11-01 | 2019-05-09 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel substituted tetrahydroquinolin compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase (ido) inhibitors |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2686182A (en) * | 1950-12-07 | 1954-08-10 | Basf Ag | O-hydroxy-dihydro-quinoline carboxylic acids |
| ES2054784T3 (es) | 1987-08-08 | 1994-08-16 | Akzo Nv | Un metodo para la fabricacion de un implante. |
| ATE252560T1 (de) | 1994-12-22 | 2003-11-15 | Ligand Pharm Inc | Steroidrezeptor-modulator verbindungen und methoden |
| ATE279407T1 (de) * | 1998-08-07 | 2004-10-15 | Applied Research Systems | Fsh mimetika zur behandlung von infertilität |
| JP2000143636A (ja) * | 1998-09-02 | 2000-05-26 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | アミノ誘導体 |
| US6200963B1 (en) * | 1999-03-31 | 2001-03-13 | American Home Products Corporation | Aryl sulfonic acids as FSH antagonists |
| KR100908468B1 (ko) | 2001-07-02 | 2009-07-21 | 엔.브이.오가논 | 테트라히드로퀴놀린 유도체 |
| TWI322012B (en) * | 2002-12-20 | 2010-03-21 | Organon Nv | Tetrahydroquinoline derivatives |
| TWI306855B (en) * | 2002-12-20 | 2009-03-01 | Organon Nv | Tetrahydroquinoline derivatives |
-
2002
- 2002-06-25 KR KR1020037017088A patent/KR100908468B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-06-25 MX MXPA03011908A patent/MXPA03011908A/es active IP Right Grant
- 2002-06-25 AU AU2002317848A patent/AU2002317848B2/en not_active Ceased
- 2002-06-25 ES ES02747437T patent/ES2260458T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-25 PT PT02747437T patent/PT1406628E/pt unknown
- 2002-06-25 RU RU2004102693/15A patent/RU2347570C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-06-25 HU HU0400390A patent/HUP0400390A2/hu unknown
- 2002-06-25 BR BR0210645-0A patent/BR0210645A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-06-25 CA CA2452606A patent/CA2452606C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-25 DE DE60209734T patent/DE60209734T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-25 IL IL15928802A patent/IL159288A0/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-06-25 AT AT02747437T patent/ATE319451T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-06-25 EP EP02747437A patent/EP1406628B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-25 PL PL02367638A patent/PL367638A1/xx unknown
- 2002-06-25 DK DK02747437T patent/DK1406628T3/da active
- 2002-06-25 NZ NZ530198A patent/NZ530198A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-06-25 CZ CZ20042A patent/CZ20042A3/cs unknown
- 2002-06-25 JP JP2003510039A patent/JP4523273B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-25 WO PCT/EP2002/007053 patent/WO2003004028A1/en active IP Right Grant
- 2002-06-25 CN CNB02813334XA patent/CN1261099C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-25 US US10/482,707 patent/US8058441B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-25 SK SK1634-2003A patent/SK286759B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-06-27 PE PE2002000581A patent/PE20030273A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-07-01 AR ARP020102468A patent/AR034669A1/es unknown
- 2002-08-26 SA SA02230260A patent/SA02230260B1/ar unknown
-
2003
- 2003-12-11 IS IS7071A patent/IS2418B/is unknown
- 2003-12-22 NO NO20035763A patent/NO325516B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-12-22 ZA ZA200309921A patent/ZA200309921B/en unknown
- 2003-12-23 HR HR20031080A patent/HRP20031080A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2003-12-30 EC EC2003004932A patent/ECSP034932A/es unknown
-
2004
- 2004-07-07 HK HK04104927A patent/HK1061810A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-05-16 CY CY20061100628T patent/CY1106087T1/el unknown
-
2011
- 2011-10-07 US US13/268,214 patent/US8258293B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1261099C (zh) | 四氢喹啉衍生物 | |
| CN1158258C (zh) | 肾上腺素能α1B受体拮抗药 | |
| CN1267424C (zh) | 作为5－羟色胺5ht－2受体的激动剂或拮抗剂的哌嗪基吡嗪化合物 | |
| CN1242995C (zh) | 化合物,它们的用途和制备方法 | |
| CN1263755C (zh) | 作为选择性cox－2抑制剂的吡唑并吡啶衍生物 | |
| CN1252067C (zh) | 吲哚衍生物及其作为jnk调节剂的应用 | |
| CN1187326C (zh) | 新化合物 | |
| CN1289087C (zh) | 作为神经肽y拮抗剂的喹啉衍生物 | |
| CN1909907A (zh) | 喹啉衍生物及其作为分枝杆菌抑制剂的用途 | |
| CN1416420A (zh) | 1,2,3,4－四氢异喹啉的衍生物 | |
| CN1897936A (zh) | 环状胍、含有这种化合物的组合物及其使用方法 | |
| CN1294577A (zh) | 钾通道抑制剂 | |
| CN1452619A (zh) | 具有抗细菌活性的氨基哌啶喹啉和它们的氮杂等排的类似物 | |
| CN1444570A (zh) | 非甾体抗炎药 | |
| CN1656075A (zh) | 喹啉衍生物和其作为5－ht6配体的用途 | |
| CN1040795A (zh) | 三唑类抗霉菌剂的制备方法 | |
| CN1535272A (zh) | 用于抗菌剂的二环含氮杂环 | |
| CN1662498A (zh) | 作为高血压蛋白原酶抑制剂的新型四氢吡啶衍生物 | |
| CN101031296A (zh) | 毒蕈碱受体调节剂 | |
| CN1268133A (zh) | 含有稠合环取代基的作为nos抑制剂的2－氨基吡啶 | |
| CN1377349A (zh) | 奎宁环化合物和包含该化合物作为活性成分的药物 | |
| CN1701068A (zh) | 新颖的化合物和它们的用途 | |
| CN1377347A (zh) | 药学活性磺酰胺衍生物 | |
| CN1018614B (zh) | 制备含n-杂环基-4-哌啶胺类的抗组胺组合物的方法 | |
| CN1129937A (zh) | 作为5ht2c拮抗剂的二氢吲哚衍生物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: ORGANON NV Free format text: FORMER OWNER: AKZO NOVEL N.V. CORP. Effective date: 20061229 |
|
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20061229 Address after: Holland Patentee after: N.V. ORGANON Address before: Holland Arnhem Patentee before: AKZO NOBEL N.V. |
|
| C56 | Change in the name or address of the patentee |
Owner name: MSD OS CO., LTD. Free format text: FORMER NAME: ORGANON NV |
|
| CP01 | Change in the name or title of a patent holder |
Address after: Holland Patentee after: N.V. Organon Address before: Holland Patentee before: N.V. ORGANON |
|
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: MERCK SHARP + DOHME CORP. Free format text: FORMER OWNER: ORGANON BIOLOGICAL NETHERLANDS CO., LTD. Effective date: 20131010 Owner name: ORGANON BIOLOGICAL NETHERLANDS CO., LTD. Free format text: FORMER OWNER: MSD OUSI CO., LTD. Effective date: 20131010 |
|
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20131010 Address after: Haarlem Patentee after: MERCK SHARP & DOHME B.V. Address before: Haarlem Patentee before: Organon biological science Holland Co.,Ltd. Effective date of registration: 20131010 Address after: Haarlem Patentee after: Organon biological science Holland Co.,Ltd. Address before: Holland Patentee before: N.V. Organon |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20060628 Termination date: 20180625 |