NO325516B1 - Tetrahydrokinolinderivater, farmasoytiske preparater omfattende slike samt anvendelse av slike for fremstilling av medikament for kontroll av fruktbarhet. - Google Patents

Tetrahydrokinolinderivater, farmasoytiske preparater omfattende slike samt anvendelse av slike for fremstilling av medikament for kontroll av fruktbarhet. Download PDF

Info

Publication number
NO325516B1
NO325516B1 NO20035763A NO20035763A NO325516B1 NO 325516 B1 NO325516 B1 NO 325516B1 NO 20035763 A NO20035763 A NO 20035763A NO 20035763 A NO20035763 A NO 20035763A NO 325516 B1 NO325516 B1 NO 325516B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
alkyl
phenyl
tetrahydro
acetyl
trimethylquinoline
Prior art date
Application number
NO20035763A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20035763L (no
Inventor
Nicole Corine Renee Van Straten
Rudolf Gijsbertus Van Someren
Jurgen Schulz
Original Assignee
Organon Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Organon Nv filed Critical Organon Nv
Publication of NO20035763L publication Critical patent/NO20035763L/no
Publication of NO325516B1 publication Critical patent/NO325516B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/16—Masculine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A61P5/08—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH for decreasing, blocking or antagonising the activity of the anterior pituitary hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/04—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D215/08—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms with acylated ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Description

Oppfinnelsen angår en forbindelse som har FSH-modulerende aktivitet, spesielt et tetrahydrokinolinderivat, et farmasøytisk preparat inneholdende dette, så vel som anvendelse av nevnte forbindelse for fremstilling av et medikanent til bruk i medisinsk terapi.
Gonadotropiner tjener viktige funksjoner i en rekke kroppsfunksjoner omfattende metabolisme, temperaturregulering og den reproduktive prosess. Gonadotropiner virker på spesifikke gonade-celletyper for å inngangsette eggstokk- og testikkel- differensiering og steroidogenese. Hypofysegonadotropin FSH (follikkelstimulerende hormon) spiller for eksempel en nøkkelrolle ved stimulering av follikkelutvikling og -modning, mens LH (luteiniserende hormon) fremkaller eggløsning (Sharp, R.M. Clin Endocrinol. 33:787-807, 1990; Dorrington og Armstrong, Recent Prog. Horm. Res. 35:301-342,1979). For tiden blir FSH anvendt klinisk i kombinasjon med LH for eggstokk-stimulering dvs. eggstokk-hyperstimulering for in vitro befruktning (IVF) og induksjon av eggløsning hos ufruktbare anovulatorsike kvinner (Insler, V., Int. J. Fertility 33:85-97,1988, Navot og Rosenwaks, J. Vitro Fert. Embryo Transfer 5:3-13,1988), så vel som for hypogonadisme og sterilitet hos menn.
Gonadotropinet FSH blir frigjort fra den fremre hypofyse under innvirkning av gonadotropin-frigjørende hormon og østrogener, og fra placenta under graviditet. Hos kvinner virker FSH på eggstokkene ved å fremme utvikling av follikler og er hoved- hormonet som regulerer sekresjon av østrogener. Hos menn er FSH ansvarlig for integriteten av sædkanalene og virker på Sertoli-celler som støtte for gametogenese. Renset FSH blir anvendt klinisk for å behandle sterilitet hos kvinner og for noen typer av svikt i sæddannelse hos menn. Gonadotropiner bestemt for terapeutiske formål kan isoleres fra menneske-urinkilder og har lav renhet (Morse et al, Amer. J. Reproduct. Immunol. og Microbiology 17:143,1988). Alternativt kan de fremstilles som rekombinante gonadotropiner. Rekombinante menneske-FSH er tilgjengelig kommersielt og anvendes i assistert reproduksjon (Olijve et al. Mol. Hum. Reprod. 2:371, 1996; Devroey et al. Lancet 339:1170,1992).
Virkningene av FSH-hormonet blir mediert av en spesifikk plasmamembranreseptor som er et medlem av den store familien G-proteinkoblete reseptorer. Disse reseptorer består av et enkelt polypeptid med syv transmembrandomener og er i stand til å interagere med Gs-proteinet, hvilket fører til aktivering av adenylatcyclase.
FSH-reseptoren er et meget spesifikt mål i eggstokk-follikkel-vekstprosessen og blir utelukkende uttrykt i eggstokken. Blokkering av denne reseptor eller hemning av signaliseringen som normalt blir fremkalt etter FSH-mediert reseptoraktivering vil forstyrre follikkelutvikling og således eggløsning og fruktbarhet. FSH antagonister med lav molekylvekt kunne derfor danne grunnlag for nye kontraseptive midler. Slike FSH-antagonister kunne gi opphav til redusert follikkelutvikling (ingen eggløsning) med fortsatt tilstrekkelig østrogen-produksjon til å unngå ugunstige effekter på f.eks. benmasse.
Foreliggende oppfinnelse beskriver fremstilling av hormonanaloger med lav molekylvekt som selektivt har modulerende aktivitet på FSH-reseptoren. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan enten anvendes som (partielle) agonister eller (partielle) antagonister av FSH-reseptoren.
Således er det nå funnet at den følgende klasse av tetrahydrokinolin-forbindelser med formel I eller farmasøytisk akseptable salter derav har FSH-modulerende aktivitet:
hvor
R<1> er (l-6C)alkylkarbonyl;
R<2>ogR<3>er(l-4C)alkyl;
R4 er fenyl, eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av hydroksy, halogen, (l-4C)alkyl eller (l-4C)alkoksy;
R<5> er (l-4C)alkyl;
Y-X er C(0)-0, binding-O, C(0)-NH, S(0)2-NH, NHC(0)-NH, NHC(S)-NH, OC(0)-NH, binding-NH, NH-C(O), O-C(O), eller X-Y er en binding;
R6 er H, bortsett fra når Y-X er en binding, (l-6C)alkyl, 1- eller 2-adamantyl(l-4C)alkyl, (3-9C)heteroaryl med minst ett heteroatom valgt fra O, N og/eller S, (3-6C)cykloalkyl, (2-6C)heterocykloalkyl med minst ett heteroatom valgt fra O, N og/eller S, (l-4C)alkyltio(l-4C)alkyl, fenyl(l-4C)alkyl, (3-9C)heteroaryl(l-4C)alkyl med minst ett heteroatom valgt fra O, N og/eller S, (3-6C)cykloalkyl(l-4C)alkyl, (2-6C)heterocykloalkyl(l-4C)alkyl hvor heterocykloalkylgruppen har minst ett heteroatom valgt fra O, N og/eller S, R g ,R 0-aminokarbonyl(l-4C)alkyl, R<8>,R<9>-amino(l-4C)alkyl, R<8->oksy(l-4C)alkyl, R<8->karbonyl(l-4C)alkyl eller fenyl eventuelt substituert med hydroksy, amino, halogen, nitro, trifluormetyl, (l-4C)alkyl, (l-4C)alkoksy, (l-4C)(di)alkylamino, fenyl, fenyloksy, (3-9C)heteroaryl med minst ett heteroatom valgt fra O, N og/eller S, (l-4C)alkylkarbonylamino, (l-4C)alkyl-karbonyloksy, (1 -4C)alkoksykarbonyl( 1 -4C)alkylkarbonyloksy, (3 -9C)heteroaryl-karbonyloksy hvor heteroarylgruppen har minst ett heteroatom valgt fra O, N og/eller S, (1~ 4C)alkylsulfonyloksy, (3-9C)heteroarylsulfonyloksy hvor heteroarylgruppen har minst ett heteroatom valgt fra O, N og/eller S, (l-4C)(di)alkylkarbamoyl, (26C)heterocykloalkylkarbamoyl hvor heterocykloalkylgruppen har minst ett heteroatom valgt fra O, N og/eller S eller fenyl(di)arylamino, og idet alle fenyl- og heteroarylgrupper innen R<6> eventuelt kan være substituert med én eller flere substituenter valgt fra halogen, nitro, trifluormetyl, cyano eller (l-4C)alkyl;
R7 er H, (l-4C)alkyl eller (l-4C)alkoksy; og
R<8> og/eller R<9> er H, (l-4C)alkyl, (6-10C)aryl(l-4C)alkyl, (3-9C)heteroaryl(l-4C)alkyl hvor heteroarylgruppen har minst ett heteroatom valgt fra O, N og/eller S, (3-6C)cykloalkyl(l-4C)alkyl, (2-6C)heterocykloalkyl(l-4C)alkyl hvor heteroarylgruppen har minst ett heteroatom valgt fra O, N og/eller S, (l-4C)alkoksy(l-4C)alkyl, (l-4C)alkyltio(l-4C)alkyl, (l-4C)alkyl-karbonylamino( 1 -4C)alkyl, (1 -4C)alkoksykarbonyl( 1 -4C)alkyl, (1 -4C)alkoksykarbonyl-amino(l-4C)alkyl, eller R Q og R Q kan være forenet til en (2-6C)heterocykloalkylring med minst ett heteroatom valgt fra O, N og/eller S med det forbehold at derivatet ikke er 1-acetyl-6-benzoylamino-4-(4-metylfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylkinolin, 1 -acetyl -4-fenyl - l,2,3,4-tetrahydro-2,2,4,6-tetrametylkinolin, l-acetyl-4-fenyl-l,2,3,4-tetrahydro-2,2,4,6,8-pentametylkinolin, l-acetyl-6-metoksy-4-fenyl-l,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylkinolin, 1-acetyl-4-(4-klorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4,6-tertametylkinolin, 1 -acetyl-4-(4-bromfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4,6-tertametylkinolin, 1 -acetyl-4-(4-aminofenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetyl-6-kinolinamin, l,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetyl-l-(l-oksopropyl)-4-fenyl-6-kinolinamin, 1 -actyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetyl-4-fenyl-6-ldnolinamin.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse modulerer FSH-reseptorfunksjonen og kan anvendes for samme kliniske formål som naturlig FSH hvis de oppfører seg som agonister, med den fordelen at de viser endrete stabilitetsegenskaper og kan administreres annerledes. Hvis de blokkerer FSH-reseptoren, kan de anvendes f.eks. ved fremstilling av medikament til bruk som et kontraseptivt middel.
Således kan FSH-reseptormodulatorene ifølge foreliggende oppfinnelse anvendes for fremstilling av medikament for behandling av sterilitet, for prevensjon og for behandling av hormon-betingete forstyrrelser så som brystkreft, prostatakreft og endometriose. Fortrinnsvis blir forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse anvendt for fremstilling av medikament for å inaktivere FSH-reseptoren.
Om ikke på annen måte spesifikt angitt i kravene gjelder følgende definisjoner:
Betegnelsen (l-4C)alkyl som anvendt i definisjonen betyr en forgrenet eller uforgrenet alkylgruppe som har 1-4 karbonatomer, for eksempel metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, sek-butyl og tert-butyl.
Betegnelsen (l-6C)alkyl som anvendt i definisjonen betyr en forgrenet eller uforgrenet alkylgruppe som har 1-6 karbonatomer, for eksempel metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, sek-butyl, tert-butyl og heksyl. (l-5C)Alkylgrupper er foretrukket, idet (l-4C)alkyl er den mest foretrukne.
Betegnelsen 1- eller 2-adamantyl(l-4C)alkyl betyr en adamantylgruppe tilknyttet i stilling 1 eller 2 til en alkylgruppe inneholdende 1-4 karbonatomer med samme betydning som tidligere definert.
Betegnelsen (2-4C)alkenyl betyr en forgrenet eller uforgrenet alkenylgruppe som har 2-4 karbonatomer, så som etenyl og 2-butenyl.
Betegnelsen (2-6C)alkenyl betyr en forgrenet eller uforgrenet alkenylgruppe som har 2-6 karbonatomer, så som etenyl, 2-butenyl og n-pentenyl.
Betegnelsen (2-4C)alkynyl betyr en forgrenet eller uforgrenet alkynylgruppe som har 2-4 karbonatomer, så som etynyl og propynyl.
Betegnelsen (2-6C)alkynyl betyr en forgrenet eller uforgrenet alkynylgruppe som har 2-6 karbonatomer, så som etynyl, propynyl og n-pentynyl.
Betegnelsen (3-6C)cykloalkyl betyr en cykloalkylgruppe som har 3-6 karbonatomer, being cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl og cykloheksyl.
Betegnelsen (2-6C)heterocykloalkyl betyr en heterocykloalkylgruppe som har 2-6 karbonatomer, fortrinnsvis 3-5 karbonatomer og minst omfattende ett heteroatom valgt fra N, O og/eller S, som kan være tilknyttet via et heteroatom hvis mulig, eller et karbonatom. Foretrukne heteroatomer er N eller O. Mest foretrukket er piperidin, morfolin og pyrrolidin.
Betegnelsen (l-4C)alkoksy betyr en alkoksygruppe som har 1-4 karbonatomer, hvis alkylgruppe har samme betydning som tidligere definert. (l-2C)Alkoksygrupper er foretrukne.
Betegnelsen (6-10C)aryl betyr en aromatisk hydrokarbongruppe som har 6-10 karbonatomer, så som fenyl, naftyl, tetrahydronaftyl eller indenyl, som eventuelt kan være substituert med én eller flere substituenter valgt fra hydroksy, amino, halogen, nitro, trifluormetyl, cyano, (1-4C)alkyl, (2-4C)alkenyl, (2-4C)alkynyl, (l-4C)alkoksy, (l-4C)(di)alkylamino, idet alkylgruppene har samme betydning som tidligere definert. Den foretrukne aromatiske hydrokarbongruppe er fenyl.
Betegnelsen (3-9C)heteroaryl betyr en substituert eller usubstituert aromatisk gruppe som har 3-9 karbonatomer, omfattende minst ett heteroatom valgt fra N, O og/eller S, så som imidazolyl, tiadiazolyl, pyridyl, (benz)tienyl, (benzo)furyl, kinolyl, tetrahydrokinolyl, kinoksalyl eller indolyl. Substituentene på heteroarylgruppen kan velges fra gruppen substituenter oppført for arylgruppen. Heteroarylgruppen kan være tilknyttet via et karbonatom eller et heteroatom hvis tilgjengelig. Foretrukne heteroarylgrupper er tienyl, furyl og pyridyl.
Betegnelsen (6-10C)aryloksy betyr en arylgruppe inneholdende 6-10 karbonatomer som definert tidligere, bundet til et oksygenatom. (3-9C)Heteroaryloksygrupper er analoger av (6-10C)aryloksygruppene minst omfattende ett heteroatom valgt fra N, O eller S.
Betegnelsen (l-4C)alkoksykarbonyl(l-4C)alkyl betyr en alkoksykarbonylalkylgruppe, hvor alkoksy-gruppen inneholder 1-4 karbonatomer med samme betydning som tidligere definert, og alkylgruppen inneholder 1-4 karbonatomer med samme betydning som tidligere definert.
Betegnelsen (l-4C)alkoksy(l-4C)alkyl betyr en alkoksyalkylgruppe, hvor alkoksy-gruppen inneholder 1-4 karbonatomer med samme betydning som tidligere definert og alkylgruppen inneholder 1-4 karbonatomer med samme betydning som tidligere definert.
Betegnelsen (3-6C)cykloalkyl(l-4C)alkyl betyr en cykloalkylgruppe med 3-6 karbonatomer bundet til en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer, hvor cykloalkylgruppen er en (3-6C)cykloalkylgruppe som tidligere definert og alkylgruppen er en (l-4C)alkylgruppe som tidligere definert.
Betegnelsen (2-6C)heterocykloalkyl(l-4C)alkyl betyr en heterocykloalkylgruppe med 2-6 karbonatomer bundet til en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer, hvor heterocykloalkylgruppen er en (2-6C)heterocykloalkylgruppe som tidligere definert og alkylgruppen er en (1-4C)alkylgruppe som tidligere definert.
Betegnelsen (l-4C)(di)alkylamino betyr en (di)alkylaminogruppe, idet alkylgruppene inneholder 1-4 karbonatomer og har samme betydning som tidligere definert.
Betegnelsen (6-10C)(di)arylamino betyr en (di)arylaminogruppe, idet arylgruppene inneholder 6-10 karbonatomer og har samme betydning som tidligere definert.
Betegnelsen (l-4C)(di)alkylamino(l-4C)alkyl betyr en (di)alkylaminoalkylgruppe, idet alkylgruppene inneholder 1-4 karbonatomer og har samme betydning som tidligere definert.
Betegnelsen (l-4C)alkyltio(l-4C)alkyl betyr en alkyltioalkylgruppe, idet alkylgruppene inneholder 1 til 4 karbonatomer og har samme betydning som definert tidligere.
Betegnelsen aminokarbonyl(l-4C)alkyl i definisjonen av R ,R -aminokarbonyl(l-4C)alkyl betyr et aminokarbonylalkylgruppe, idet alkylgruppen inneholder 1-4 karbonatomer og har samme betydning som tidligere definert. Aminokarbonylmetylgruppen er den foretrukne aminokarbonylalkylgruppe.
Betegnelsen amino(l-4C)alkyl i definisjonen av R Q ,R Q-amino(l-4C)alkyl betyr et aminoalkylgruppe, idet alkylgruppen inneholder 1-4 karbonatomer og har samme betydning som tidligere definert.
Betegnelsen oksykarbonyl(l-4C)alkyl i definisjonen av R Q-oksykarbonyl(l-4C)alkyl betyr en oksykarbonylalkylgruppe, idet alkylgruppen inneholder 1-4 karbonatomer og har samme betydning som tidligere definert. Oksykarbonylmetylgruppen er den foretrukne oksykarbonylalkylgruppe.
Betegnelsen oksy(l-4C)alkyl i definisjonen av R -oksy(l-4C)alkyl betyr en oksyalkylgruppe, idet alkylgruppen inneholder 1-4 karbonatomer og har samme betydning som tidligere definert.
Betegnelsen karbonyl(l-4C)alkyl i definisjonen av R<8->karbonyl(l-4C)alkyl betyr en karbonylalkylgruppe, idet alkylgruppen inneholder 1-4 karbonatomer og har samme betydning som tidligere definert.
Betegnelsen (6-10C)aryl(l-4C)alkyl betyr en arylalkylgruppe som har 7-14 karbonatomer, hvor alkylgruppen er en (l-4C)alkylgruppe og arylgruppen en (6-10C)aryl som tidligere definert. Fenyl(l-4C)alkylgrupper er foretrukne arylalkylgrupper, så som benzyl. (3-9C)Heteroaryl(l-4C)alkylgrupper er analoger av (6-10C)aryl(l-4C)alkylgruppene, som minst omfatter ett heteroatom valgt fra N, O og/eller S, idet heteroarylgruppen kan være tilknyttet via et karbonatom eller via et heteroatom om mulig.
Betegnelsen forenet i en (2-6C)heterocykloalkylring i definisjonen av NR Q R Q , hvor R Q og R<Q >sammen med nitrogenatomet som de er bundet til danner en ring, betyr en ring inneholdende nitrogenatomet og som videre har maksimalt 2-6 karbonatomer, hvilken ring kan inneholde ett eller flere ytterligere heteroatomer valgt fra N, O og/eller S. Eksempler på slike ringer er azetidin, pyrrolidin, piperidin, piperazin og (tio)morfolin.
Betegnelsen halogen betyr fluor, klor, brom eller jod.
Betegnelsen (l-6C)alkylkarbonyl betyr en alkylkarbonylgruppe, idet alkylgruppen inneholder 1-6 karbonatomer og har samme betydning som tidligere definert. (l-4C)Alkylkarbonyl-grupper er foretrukne.
Betegnelsen (l-4C)alkylkarbonylamino(l-4C)alkyl betyr en alkylkarbonylaminoalkyl-gruppe, idet alkylgruppene inneholder 1-4 karbonatomer og har samme betydning som tidligere definert.
Betegnelsen (6-10C)aryl(l-4C)alkoksy betyr en arylgruppe inneholdende 6-10 karbonatomer som definert tidligere, bundet til en (l-4C)alkoksygruppe som definert tidligere. (3-9C)Heteroaryl(l-4C)alkoksygrupper er analoger av (6-10C)aryl(l-4C)alkoksygruppene omfattende minst ett heteroatom valgt fra N, O eller S, idet heteroarylgruppen kan være tilknyttet via et karbonatom eller via et heteroatom om mulig.
Betegnelsen (l-4C)alkylkarbonyloksy betyr en alkylkarbonyloksygruppe hvori alkylgruppen inneholder 1-4 karbonatomer. Betegnelsen (3-6C)cykloalkyl-karbonyloksy betyr en cykloalkylkarbonyloksygruppe hvori cykloalkylgruppen inneholder 3-6 karbonatomer, idet cykloalkylgruppen har samme betydning som tidligere definert.
Betegnelsen (l-4C)alkoksykarbonyl(l-4C)alkylkarbonyloksy betyr en (l-4C)alkoksykarbonylgruppe bundet til en alkylkarbonyloksygruppe hvori alkylgruppen inneholder 1-4 karbonatomer, idet alkoksy-gruppen har samme betydning som tidligere definert. Betegnelsen (l-4C)alkoksy(l-4C)alkylkarbonyloksy betyr en alkoksygruppe med 1-4 karbonatomer bundet til en alkylkarbonyloksygruppe med 1-4 karbonatomer, idet alkoksy- og alkylgruppene har samme betydning som tidligere definert.
Betegnelsen (l-4C)alkylkarbonylamino betyr en alkylkarbonylaminogruppe hvori alkylgruppen inneholder 1-4 karbonatomer.
Betegnelsen (l-4C)alkoksykarbonylamino(l-4C)alkyl betyr en alkoksykarbonylgruppe inneholdende 1-4 karbonatomer med samme betydning som tidligere definert, bundet til et aminoalkylgruppe, idet alkylgruppen inneholder 1-4 karbonatomer med samme betydning som tidligere definert.
Betegnelsen (6-10C)arylkarbonyloksy betyr en arylkarbonyloksygruppe hvori arylgruppen inneholder 6-10 karbonatomer. En foretrukket arylkarbonyloksygruppe er en fenylkarbonyloksygruppe. (3-9C)Heteroarylkarbonyloksygrupper er analoger av (6-10C)arylkarbonyloksygruppene som minst omfatter ett heteroatom valgt fra N, O eller S og kan være tilknyttet via et karbonatom eller et heteroatom om tilstedeværende.
Betegnelsen (l-4C)alkylsulfonyl betyr en alkylsulfonylgruppe hvori alkylgruppen inneholder 1-4 karbonatomer og har samme betydning som tidligere definert.
Betegnelsen (l-6C)alkylsulfonyl betyr en alkylsulfonylgruppe hvori alkylgruppen inneholder 1-6 karbonatomer og har samme betydning som tidligere definert. (l-3C)Alkylsulfonyl-grupper er foretrukket.
Betegnelsen (l-4C)alkylsulfonyloksy betyr en alkylsulfonyloksygruppe hvori alkylgruppen inneholder 1-4 karbonatomer og har samme betydning som tidligere definert. (l-3C)Alkyl-sulfonyloksygrupper er foretrukket.
Betegnelsen (6-10C)arylsulfonyloksy betyr en arylsulfonyloksygruppe hvori arylgruppen inneholder 6-10 karbonatomer og har samme betydning som tidligere definert. Fenylsulfonyloksygruppen er foretrukket. (3-9C)Heteroarylsulfonyloksy-grupper er analoger av (6-10C)arylsulfonyloksygruppene som minst omfatter ett heteroatom valgt fra N, O eller S, som kan være tilknyttet via et karbonatom eller et heteroatom hvis mulig.
Betegnelsen (l-4C)(di)alkylkarbamoyl betyr en (di)alkylkarbamoylgruppe, idet alkylgruppene inneholder 1-4 karbonatomer og har samme betydning som tidligere definert.
Betegnelsen (6-10C)(di)arylkarbamoyl betyr en (di)arylkarbamoylgruppe, idet arylgruppene inneholder 6-10 karbonatomer og har samme betydning som tidligere definert.
Betegnelsen (2-6C)heterocykloalkylkarbamoyl betyr en heterocykloalkylkarbamoyl-gruppe, hvori heterocykloalkylgruppen inneholder 2-6 karbonatomer og har samme betydning som tidligere definert.
Foretrukne forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er forbindelser med formel I, hvor Y-X er C(0)-NH, OC(0)-NH eller C(0)-0. Mer foretrukket er forbindelser hvor Y-X er C(O)-NH.
Videre foretrukket er forbindelser hvor R , R og R uavhengig er (l-4C)alkyl, mer foretrukket metyl.
R6 er fortrinnsvis fenyl, (3-9C)heteroaryl, fenyl(l-4C)alkyl eller (3-9C)heteroaryl(l-4C)alkyl, hvor fenyl eventuelt kan være substituert med hydroksy, amino, halogen, nitro, trifluormetyl, cyano, (l-4C)alkyl, (l-4C)alkoksy, (l-4C)(di)alkylamino, fenyl, fenyloksy, (3-9C)heteroaryl med minst ett heteroatom valgt fra O, N og/eller S, (l-4C)alkylkarbonylamino, (l-4C)alkyl-karbonyloksy, (l-4C)alkoksykarbonyl(l-4C)alkylkarbonyloksy, (3-9C)heteroaryl-karbonyloksy hvor heteroarylgruppen har minst ett heteroatom valgt fra O, N og/eller S, (1-4C)alkylsulfonyloksy, (3-9C)heteroarylsulfonyloksy hvor heteroarylgruppen har minst ett heteroatom valgt fra O, N og/eller S, (l-4C)(di)alkylkarbamoyl, (2-6C)heterocykloalkylkarbamoyl hvor heteroarylgruppen har minst ett heteroatom valgt fra O, N og/eller S, eller fenyl(di)arylamino,
og idet alle fenyl og heteroarylgrupper innenfor R6 eventuelt kan være substituert med. én eller flere substituenter valgt fra hydroksy, amino, halogen, nitro, trifluormetyl, cyano eller (l-4C)alkyl.
Unntaket angår det som er beskrevet i Ref. Th., Khim. Abstr. No. lZh311,1972; Khim. Geterosikl. Soedin. 7:795,1971; Ambinter Screening Collection, order nrs 28020-A0839/0039328 (CAS 310456-97-4) og -A0705/0032919 (CAS 327981-38-4) ChemDiv. Inc. order nr 8005-9747 (CAS360760-14-1); ChemStar Product list, order nr CHS0065413 (CAS 299418-67-0); Asinex Compound Collection, order nr BAS0068990 (CAS 299970-20-0). Egnede metoder for fremstilling av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er beskrevet nedenfor.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse hvor R2 og R<3> er metyl kan fremstilles ved å starte fra (beskyttete) aniliner med den generelle formel II-a-e hvor R7 har samme betydning som tidligere definert ved hjelp av den godt dokumenterte Skraup-reaksjon, som gir 1,2-dihydro-2,2,4-trimetylkinolinderivater med formel III-a-e.
Beslektete Skraup-cykliseringer er funnet i litteraturen: A. Knoevenagel, Chem. Ber. 54:1726, 1921; R.L. Atkins og D.E. Bliss, J. Org. Chem. 43:1975,1978; J.V. Johnson, B.S. Rauckman, D.P. Baccanari og B. Rotn, J. Med. Chem. 32:1942,1989; W.C. Linje, S.-T. Huang og S.-T. Linje, J. Chin. Chem. Soc. 43:497,1996; J.P. Edwards, S.J. West, K.B. Marschke, D.E. Mais, M.M. Gottardis og T.K. Jones, J. Med. Chem. 41:303,1998.
Reaksjonen ovenfor blir typisk utført ved forhøyet temperatur i aceton, mesityloksyd eller etylacetoacetat i nærvær av jod eller protonsyre så som saltsyre, p-toluensulfonsyre eller
vandig hydrogenjodid. Alternativt kan l,2-dihydro-2,2,4-trimetylkinoliner med formel III-a-e fremstilles ved omsetning av det tilsvarende anilin med formel II-a-e med aceton i nærvær av MgS04,4-tert-butylcatechol og jod (L.G. Hamann, R.I. Higuchi, L. Zhi, J.P. Edwards og X.-N. Wang, J. Med. Chem, 41:623,1998). Utgangsmaterialer kan enten leveres direkte fra kommersielle kilder eller fremstilles ved kjente aromatiske ringsubstitusjoner, hvilket er
beskrevet f.eks. av H. Cerfontain, Y. Zou og B.H. Bakker, Reel. Trav. Chim. Pays-Bas, 113:403,1994; A. Coppock, J. Org. Chem. 22:325,1957; M. Schlosser, J.H. Choi og S. Takagishi, Tetrahedron, 46:5633,1990.
Alternativt kan forbindelser med den generelle struktur VI-a-e, hvor R 9 og R "5er (2-4C)alkyl og R<7> er som tidligere definert, generelt syntetiseres ved cyklisering av et anilin med formel IV-a-e med et tilsvarende keton med formel V.
Den ovenfor nevnte reaksjon blir typisk utført i et inert løsningsmiddel så som toluen ved forhøyet temperatur under anvendelse av protonsyre eller Lewis-syrer så som, men ikke begrenset til, p-toluensulfonsyre eller borontrifluorid for å bevirke cykliseringen (H. Walter, H. Sauter og T. Winkler, Heiv. Chim. Acta, 75:1274,1992; H. Walter, Heiv. Chim. Acta, 77;608,1994; H. Walter og J. Schneider, Heterocycles, 41:1251,1995; J.P. Edwards, J.D. Ringgenberg og T.K. Jones, Tetrahedron Lett. 39:5139,1998).
Det ønskede byggeblokker med formel IV-a-e kan fremstilles ved Wittig-reaksjon av ketoner med formel VII-a-e. Innføring av substituenter A på den aromatiske ringen kan gjennomføres ved anvendelse av kjente aromatiske ringsubstitusjoner enten i anilin-trinnet eller i 1,2-dmydro-2,2,4-trimetylkinolin-trinnet, hvilket ble nevnt ovenfor for forbindelser med formel
II.
I en annen tilnærmelse kan forbindelser med formel VI-a-e hvor R 9= R = H fremstilles fra aniliner med den generelle formel II-a-e ved omsetning med 1-metylstyren og formaldehyd i acetonitril ved omgivelses- eller forhøyet temperatur. Beslektete cykliseringer er beskrevet i litteratur: J.M. Mellor og G.D. Merriman, Tetrahedron, 51:6115,1995.
Påfølgende 1-N-acylering eller 1-iV-sulfonylering av forbindelser med formel VI hvor R ty , R «j, R<7> og A er som tidligere definert, kan utføres ved anvendelse av standard- betingelser som er velkjente for fagfolk på området. I et typisk eksperiment blir forbindelser med formel VI omsatt i et løsningsmiddel så som diklormetan, tetrahydrofuran, toluen eller pyridin med et acylhalogenid eller syreanhydrid eller et sulfonylklorid i nærvær av en base så som, men ikke begrenset til, tyiV-diisopropyletylamin, trietylamin, piperidin eller natriumhydrid, hvilket gir henholdsvis
iV-acylerte eller N-sulfonylert l,2-dihydro-4-metylkinolinderivater med formel VIII-a og VIII-b.
Beslektete N-acyleringer av et dihydrokinolinskjellett blir funnet i litteratur: Th. V. Shmyreva, Kh. S. Shikhaliev og E.B. Shpanig, Izv. Vyssh. Uchebn. Zaved., Khim. Khim. Tekhnol. 31:45,1988; Th. V. Shmyreva, Kh. S. Shikhaliev, L.P. Zalukaev, Y.A. Ivanov, Y.S. Ryabokobylko og DVS. Pokrovskaya, Th. Obshch. Khim. 59:1391,1989.
1-iV-Formylering kan lett gjennomføres ved omsetning av dihydrokinolin med formel VI med maursyre i nærvær av trifluoreddiksyre ved forhøyet temperatur (se for eksempel P. Bouyssou, C. Le Goff og J. Chenault, J. Heterocycl. Chem. 29:895,1992) eller med maursyre-etylester i nærvær av natriumacetat, hvilket ble beskrevet i litteraturen av f.eks. N. Ataner, S. Perez, E. Guitan, L. Castedo og J.M. Saa, Tetrahedron, 50:11257,1994.
Innføring av den ønskede fenyl gruppe i stilling 4 i dihydrokinolinskjellettet kan utføres gjennom Friedel-Crafts-alkylering av (substituerte) benzenderivater med forbindelsene med den generelle struktur VIII, hvor R<1>, R2, R<3>, R<7> og A er som tidligere definert.
Den sistnevnte reaksjon blir typisk utført ved forhøyede temperaturer enten i rent (substituert) benzen eller i et passende inert løsningsmiddel så som heptan eller heksan med (substituert) benzen som reagens under katalyse med en Lewis-syre (f.eks. AICI3, AlBr3, FeCh eller SnCU). Friedel-Crafts-alkyleringer med l,2-dihydro-2,2,4-trimetylkinoliner er beskrevet i litteraturen av B.A. Lugovik, L.G. Yudin og A.N. Kost, Dokl. Akad. Nauk SSSR, 170:340, 1966; B.A. Lugovik, L.G. Yudin, S.M. Vinogradova og A.N. Kost, Khim. Geterosikl. Soedin, 7:795,1971.
Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse, hvor R5 * Me og R<1>, R<2>, R3, R4, R7 og A er som tidligere definert, representert ved formel XII, kan syntetiseres ved å starte fra tetrahydro-kinolinketoner med formel X. Således gir Wittig-reaksjon av et keton med formel X med det tilsvarende Wittig-reagens det umettete derivat representert ved formel XI, som igjen er utgangsmaterialet for en Friedel-Crafts-alkylering av (substituert) benzen via samme prosedyre som ble beskrevet ovenfor for fremstilling av forbindelser med generelle struktur
IX.
Den ovennevnte Wittig-reaksjon er velkjent for fagfolk på området.
Det ønskede keton med formel X kan fremstilles ved omsetning av et anilin med formel II med 3-klor-3-metyl-l-butyne (XIII) i dietyleter/vann i nærvær av kobber-pulver og trietylamin som gir et alkyn med formel XIV. Hydrogen-halogen-utskifting kan utføres ved deprotonering av en forbindelse med formel XIV i et inert løsningsmiddel så som tetrahydrofuran med n-butyllitium ved temperaturer under -50 °C etter tilsetning av p-toluensulfonylklorid, hvilket gir et klorid med den generelle formel XV. Til slutt kan syre-katalysert (f.eks. svovelsyre) cyklisering utføres ved forhøyet temperatur i et løsningsmiddel så som polyetylenglykol, hvilket gir forbindelser med formel XVI, som kan acyleres eller sulfonyleres som tidligere beskrevet for derivater av generelle formel VI.
Den ovenfor nevnte reaksjonssekvens er beskrevet i litteratur: P. Barmettler og H.-J. Hansen, Heiv. Chim. Acta, 73:1515,1990 (og referanser angitt deri).
Funksjonalisering av stilling 6 i tetrahydrokinoliner med den generelle struktur XII kan utføres ved kjente avbeskyttelses-koblingsprosedyrer: Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse hvor X = O og Y = C(O), S(0)2, NHC(O), NHC(S), OC(O) eller en binding, representert ved formel I-a, kan fremstilles fra 6-metoksy-holdig tetrahydrokinolin med formel XII-a. Demetylering er velkjent for fagfolk på området.
I et typisk eksperiment blir demetylering oppnådd ved reaksjon av en forbindelse med formel
XII-a med BBr3 i et inert løsningsmiddel så som diklormetan eller tetrahydrofuran ved lav temperatur, hvilket gir åvbeskyttete forbindelser med den generelle formel XVII. Alternativt kan demetylering utføres ved reaksjon av forbindelser med formel XII-a med BF3 NføS-kompleks ved omgivelsestemperatur i et inert løsningsmiddel som ble nevnt for demetyleringer ved anvendelse av BBr3.
Påfølgende funksjonaliseringer av den frie OH-gruppe i derivater med formel XVII er også velkjente for fagfolk på området og kan lett oppnås ved anvendelse av reagenser med formel XVIII-a-g.
For de halogenid-holdige reagenser med formel XVIII blir den ovennevnte reaksjon typisk utført ved romtemperatur i et egnet løsningsmiddel, f.eks. et aprotisk løsningsmiddel så som N,iV-dimetylformamid, diklormetan eller tetrahydrofuran i nærvær av en base, så som N,N-diisopropyletylamin eller natriumhydrid. Additiver så som iV.iV-dimetylaminopyridin eller tetrabutylammoniumjodid kan akselrere den sistnevnte reaksjon. Videre gir anvendelse av isocyanater eller isotiocyanater med formel XVIII-d og XVIII-e i et inert løsningsmiddel ved omgivelses- eller forhøyede temperaturer forbindelser med formel I-a hvor henholdsvis Y = NHC(O) eller NHC(S).
Forbindelser hvor Y = C(O) kan også oppnås på en alternativ måte ved anvendelse av karboksylsyrer med den generelle formel XVIII-b, ved anvendelse av et koblingsreagens så som 0-(benzotriazol-l-yl)-MA/;^',A^'-tetrametyluronium- tetrafluorborat (TBTU), 0-(7-azabenzotriazol-l-yO-^^iV.iV-tetrametyluronium- heksafluorfosfat (HATU) eller bromtripyrrolodinofosfonium-heksafluorfosfat (PyBrOP) og en tertiær base, f.eks. N, N-diisopropyletylamin, i et løsningsmiddel så som AT,N-dimetylformamid eller diklormetan ved omgivelses- eller forhøyet temperatur.
Forbindelser representert ved formel I-b-c, hvor henholdsvis W = R<8>,R<9>N eller R<8>0, kan syntetiseres ved omsetning av forbindelser med den generelle formel XVII med et syreklorid med formel XIX ved anvendelse av standardbetingelser.
Alternativt kan forbindelser med struktur I-b-c fremstilles fra derivater med formel XVII og et syreklorid med formel XIX hvor W = OEt, fulgt av base-mediert ( for eksempel NaOH) forsåpning og påfølgende kondensering av den fri karboksylsyre med enten aminer med den generelle struktur R<8>,R<9>NH eller alkoholer med den generelle struktur R<8>OH i nærvær av et koblingsreagens så som det tidligere nevnte TBTU, HATU eller PyBrOP og en tertiær base så som N,iV-diisopropyletylamin.
Forbindelser representert ved formel I-d-e, hvor henholdsvis V = R Q ,R Q N eller R QO, kan oppnås gjennom nukleofil substitusjon av et halogen så som Br til stede i forbindelser med formel XXI med aminer med den generelle struktur R ,R NH eller alkoholer med den generelle struktur R<8>OH. Igjen kan det ønskede tetrahydrokinolin med formel XXI syntetiseres fra en forbindelse med formel XVII og et bromacylklorid med den generelle struktur XX ved anvendelse av kjente synteseprosedyrer.
Forbindelser representert ved formel I-f-g, hvor U = (substituert) heteroaromatisk eller henholdsvis (substituert) fenyl, kan fremstilles gjennom Suzuki-kobling av (substituerte) jodbenzoylderivater med formel XXII med boronsyrer med den generelle formel XXIII-a-b.
I et typisk eksperiment blir et jodid med formel XXII omsatt med en boronsyre med formel XXIII-a-b i en løsningsmiddelblanding så som dimetoksyetan/etanol ved anvendelse av cesiumfluorid og en palladium-katalysator så som palladiumtetrakistrifenylfosfin eller tris(dibenzylideneaceton)dipalladium ved forhøyet temperatur under en nitrogen-atmosfære. Tilsetning av trifenylfosfin kan akselrere reaksjonen og forbedre utbyttet. Den ovennevnte reaksjon er beskrevet i stor utstrekning i litteraturen. Se for eksempel: A. Suzuki, Acc. Chem. Res. 15:178,1982; N. Miyaura, T. Ishiyama, H. Sasaki, M. Ishikawa, M. Satoh og A. Suzuki, J. Am. Chem. Soc. 111:314,1989.
Likeledes kan forbindelser representert ved formel I-h hvor X = NH og Y er som tidligere definert syntetiseres gjennom samme metoder som er beskrevet ovenfor for forbindelser med
den generelle formel Ia-g hvor X = O.
Forbindelser representert ved formel I-i-j hvor X = C(O) eller S(0)2 og Y = NH eller O kan oppnås gjennom omsetning av henholdsvis de tilsvarende acyl- eller sulfonylklorider med formel XXV med aminer med den generelle struktur R<6>NH2 eller alkoholer med den generelle struktur R<6>OH ved samme metode som ble beskrevet tidligere for fremstilling av forbindelser med formel I-a.
De ønskede acyl- eller sulfonylklorider med formel XXV kan fremstilles fra de tilsvarende forbindelser med formel XXIV ved behandling med f. eks. POCI3, PCI5, oksalylklorid, fosgen eller SOCI2 i løsningsmidler så som toluen, acetonitril eller tyN-dimetylformamid, hvilket er beskrevet i stor utstrekning i litteraturen. Se for eksempel M. Bonnat, M. Bradley og J.D. Kilburn, Tetrahedron Lett. 37:5409,1996; J.G. Montana, G.M. Buckley, N. Cooper, H.J. Dyke og L. Gowers, Bioorg. Med. Chem. Lett, 8:2635,1998; J. Hayler, P.D. Kan, D. LeGrand, F. Lugrin, K. Menear, R. Price, M. Allen, X. Cockcroft, J. Ambler, K. Butler og K. Durren, Bioorg. Med. Chem. Lett. 10:1567, 2000.
Alternativt kan forbindelser med formel XXIV hvor X = C(O) anvendes direkte som utgangsmaterialer for fremstilling av derivater med formel I-i-j, ved anvendelse av koblingsreagenser som er nevnt tidligere.
For forbindelser representert ved formel I-k-p, hvor X = C(O) eller S(0>2 og Y = NH eller O og n = 1-4, kan tidligere kjente synteseprosedyrer følges.
Således kan tetrahydrokinoliner med formel I-k-1 oppnås ved kondensering av et amin eller en alkohol representert ved formel XXVI (Y = NH eller O, henholdsvis) med klorider med den generelle formel XXV ved anvendelse av standardbetingelser. I et lignende konsept kan aminer eller alkoholer med formel XXVII anvendes for å fremstille forbindelser med formel I-m-n. Til slutt fører anvendelse av de tidligere nevnte boronsyrer XXIII til fremstilling av forbindelser med formel I-o-p ved den tidligere nevnte Suzuki-koblingsreaksjon.
Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse hvor X-Y er en binding, representert ved formel I-q, kan fremstilles direkte fra kommersielt tilgjengelige eller lett fremstillbare aniliner med formel XXVIII gjennom reaksjonssekvensen Skraup, acylering og Friedel-Crafts-alkylering.
I et annet konsept kan forbindelser representert ved formel I-r hvor X-Y er en binding og U = (substituert) heteroaromatisk eller (substituert) fenyl fremstilles ved Suzuki- kondensering av de tilsvarende 6-jod-tetrahydrokinolinderivater med formel XXIX med boronsyrer med den generelle formel XXIII som ble tidligere nevnt.
Det ønskede jodid med formel XXIX kan oppnås fra det tilsvarende amin ved hjelp av den velkjente Sandmeyer-reaksjon.
Noen av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, som kan foreligge i form av en fri base, kan isoleres fra reaksjonsblandingen i form av et farmasøytisk akseptabelt salt. De farmasøytisk akseptable salter kan også oppnås ved behandling av den frie basen med formel I med en organisk eller uorganisk syre så som hydrogenklorid, hydrogenbromid, hydrogenjodid, svovelsyre, fosforsyre, eddiksyre, propionsyre, glykolsyre syre, maleinsyre, malonsyre, metansulfonsyre, fumarsyre, ravsyre, vinsyre, sitronsyre, benzosyre og askorbinsyre.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse har minst ett chiralt karbonatom og kan derfor oppnås som rene enantiomerer eller som en blanding av enantiomerer eller som en blanding av diastereomerer. Metoder for å oppnå de rene enantiomerene er velkjente på området, f.eks. krystallisering av salter som blir oppnådd fra optisk aktive syrer og den racemiske blanding eller kromatografi ved anvendelse av chirale kolonner. For diastereomerene kan vanlig fase-eller reversfase-kolonner anvendes.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan danne hydrater eller solvater. Det er kjent for fagfolk på området at ladete forbindelser danner hydratiserte arter når de blir frysetørket fra vann eller danner solvatiserte former når de blir konsentrert i en løsning med et passende organisk løsningsmiddel. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter hydratene eller solvatene av forbindelsene som er oppført.
For selektering av aktive forbindelser må testing ved IO"<5> M resultere i en aktivitet på mer enn 20% av den maksimale aktivitet når FSH blir anvendt som referanse. Et annet kriterium kan være EC50-verdien som må være < IO"<5> M, fortrinnsvis < IO"<7> M.
Fagfolk vil forstå at ønskelige EC50-verdier er avhengig av forbindelsen som testes. For eksempel blir en forbindelse med en EC50 som er mindre enn 10"<5> M generelt betraktet en kandidat for medikamentseleksjon. Fortrinnsvis er denne verdien lavere enn IO"<7> M. Imidlertid kan en forbindelse som har en høyere EC50, men er selektiv for den spesielle reseptor, likevel være en bedre kandidat.
Metoder for å bestemme reseptorbinding, så vel som in vitro og in vivo forsøk for å bestemme biologisk aktivitet, av gonadotropiner er velkjente. Generelt blir uttrykt reseptor brakt i kontakt med forbindelsen som skal testes og binding eller stimulering eller hemning av en funksjonell respons blir målt.
For å måle en funksjonell respons blir isolert DNA som koder for FSH-reseptorgenet, fortrinnsvis den humane reseptor, uttrykt i egnede vertsceller. En slik celle kan være Kinesisk Hamster Eggstokk-celle, men andre celler er også egnet. Fortrinnsvis stammer cellene fra pattedyr (Jia et al, MoLEndocrin., 5:759-776,1991).
Metoder for konstruksjon av rekombinant FSH som uttrykker cellelinjer er velkjente på området (Sambrook et al., Molecular Cloning: a Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, siste utgave). Ekspresjon av reseptor blir oppnådd ved ekspresjon av DNA'et som koder for det ønskede protein. Teknikker for setedirigert mutagenese, ligering av ytterligere sekvenser, PCR og konstruksjon av egnete ekspresjonssystemer er alle nå velkjente på området. Deler eller hele DNA'et som koder for det ønskede protein kan konstrueres syntetisk ved anvendelse av standard fastfaseteknikker som fortrinnsvis omfatter restriksjonsseter for å lette ligering. Egnete kontrollelementer for transkripsjon og translasjon av den omfartete kodende sekvensen kan foreligge i DNA-kodesekvensene. Som det er velkjent, er ekspresjonssystemer nå tilgjengelige som er kompatible med en rekke verter, omfattende prokaryote verter så som bakterier og eukariote verter så som gjær, planteceller, insektceller, pattedyrceller, fugleceller og lignende.
Celler som uttrykker reseptoren blir deretter brakt i kontakt med testforbindelsen for å observere binding eller stimulering eller hemning av en funksjonell respons.
Alternativt kan isolerte cellemembraner inneholdende den uttrykte reseptor anvendes for å måle binding av forbindelse.
For måling av binding kan radioaktivt merkete eller fluorescerende merkete forbindelser anvendes. Som referanseforbindelse kan humant rekombinant FSH anvendes. Alternativt kan også konkurransebindingsforsøk utføres.
En annen måling involverer screening etter FSH-reseptor-agonistforbindelser ved å bestemme stimulering av reseptormediert cAMP-akkumulering. Således involverer en slik metode ekspresjon av reseptoren på celleoverflaten av en vertscelle og eksponering av cellen for testforbindelsen. Mengden av cAMP blir deretter målt. Nivået av cAMP vil reduseres eller økes avhengig av den hemmende eller stimulerende effekt av testforbindelsen etter binding til reseptoren.
I tillegg til direkte måling av f.eks. cAMP-nivåer i den eksponerte celle, kan celle- linjer anvendes som i tillegg til transfeksjon med reseptor som koder for DNA også er transfektert med et annet DNA som koder for et rapportørgen hvis ekspresjon responderer på nivået av cAMP. Slike rapportørgener kan være cAMP-induserbare eller kan konstrueres på en slik måte at de blir forbundet med nye cAMP som er responderende elementer. Generelt kan rapportørgenekspresjon kontrolleres ved hvilket som helst responselement som reagerer på forandring av nivåer av cAMP. Egnete rapportørgener er f.eks. LacZ, alkalisk fosfatase, ildflue-luciferase og grønt fluorescens-protein. Prinsippene for slike transaktiveringsforsøk er velkjente på området og er beskrevet f.eks. i Stratowa, Ch., Himmler, A. og Czernilofsky, A.P., (1995) Curr.Opin.Biotechnol. 6:574.
Foreliggende oppfinnelse angår også et farmasøytisk preparat omfattende et tetrahydrokinolinderivat eller farmasøytisk akseptable salter derav som har den generelle formel I i blanding med farmasøytisk akseptable tilsetningsmidler og eventuelt andre terapeutiske midler. Tilsetningsmidlene må være "akseptable" i den forstand at de er kompatible med de andre bestanddeler i preparatet og ikke skadelig for mottagerne derav. De farmasøytiske preparater kan også omfatte tetrahydrokinolinderivatene l-acetyl-6-amino-4-fenyl-l,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylkinolin, l-etylkarbonyl-6-amino-4-fenyl-l,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylkinolin, l-acetyl-6-benzoylamino-4-(4-metylfenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylkinolin, 1 -acetyl-6-amino-4-(4-arninofenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylkinolin, 1 -acetyl-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4,6-tetrametylkinolin, 1 -acetyl-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4,6,8-pentametylkinolin og l-acetyl-6-metoksy-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylkinolin.
Preparater omfatter f.eks. de som er egnet for oral, sublingual, subkutan, intravenøs, intramuskulær, lokal eller rektal administrering og lignende, alle i enhetsdoseformer for administrering.
For oral administrering kan den aktive bestanddel presenteres som atskilte enheter, så som
tabletter, kapsler, pulvere, granulater, løsninger, suspensjoner og lignende.
For parenteral administrering kan det farmasøytiske preparatet ifølge foreliggende oppfinnelse presenteres i enhetsdose- eller multidose-beholdere, f.eks. injeksjons- væsker i forutbestemte mengder, for eksempel i forseglete medisinglass og ampuller og kan også lagres i en frysetørket (lyofilisert) tilstand som bare krever tilsetning av sterile flytende bærere, f.eks. vann, før anvendelse.
Blandet med slike farmasøytisk akseptable tilsetningsmidler, f.eks. som beskrevet i standardverket, Gennaro, A.R. et al., Remington: The Science and Practice ofPharmacy (20th Edition., Lippincott Williams & Wilkins, 2000, se spesielt Del 5: Pharmaceutical Manufacturing), kan det aktive midlet komprimeres til faste doseenheter så som piller, tabletter eller prosesseres til kapsler eller suppositorier. Ved hjelp av farmasøytisk akseptable væsker kan det aktive midlet appliseres som et fluid- preparat, f.eks. som et injeksjonspreparat, i form av en løsning, suspensjon, emulsjon eller som en spray, f.eks. en nesespray.
For å fremstille faste doseenheter forutsettes anvendelse av konvensjonelle additiver så som fyllmidler, fargemidler, polymere bindemidler og lignende. Generelt kan hvilket som helst farmasøytisk akseptabelt additiv som ikke griper inn i funksjonen til de aktive forbindelser anvendes. Egnede bærere hvormed det aktive midlet ifølge foreliggende oppfinnelse kan administreres som faste preparater omfatter laktose, stivelse, cellulosederivater og lignende eller blandinger derav anvendt i egnede mengder. For parenteral administrering kan vandige suspensjoner, isotonisk saltvann løsninger og sterile injiserbare løsninger anvendes inneholdende farmasøytisk akseptable dispergeringsmidler og/eller fuktemidler så som propylenglykol eller butylenglykol.
Oppfinnelsen omfatter videre et farmasøytisk preparat som ovenfor beskrevet i kombinasjon med emballasje egnet for nevnte preparat, idet nevnte emballasje omfatter instruksjoner for anvendelse av preparatet for anvendelsen som er ovenfor beskrevet.
Tetrahydrokinolinderivatene ifølge foreliggende oppfinnelse kan også administreres i form av implanterbare farmasøytiske anordninger, bestående av en kjerne av aktivt materiale, innkapslet av en frigjøringshastighetsregulerende membran. Slike implantater skal anvendes subkutant eller lokalt og vil frigjøre den aktive bestanddel med en omtrent konstant hastighet over et relativt stort tidsrom, for eksempel fra uker til år. Metoder for fremstilling av implanterbare farmasøytiske anordninger som sådanne er kjent på området, for eksempel som beskrevet i Europeisk Patent 0,303,306 (AKZO Nobel N.V.).
Den nøyaktige dosen og administreringsskjemaet for den aktive bestanddel eller et farmasøytisk preparat derav vil nødvendigvis være avhengig av den terapeutiske effekt som skal oppnås (behandling av sterilitet; prevensjon) og kan variere med den spesielle forbindelse, administreringsveien, og alderen og tilstanden til det enkelte individ som medikamentet skal administreres til.
Generelt krever parenteral administrering lavere doser enn andre administreringsmetoder som er mer avhengige av absorpsjon. Imidlertid inneholder en dose for mennesker fortrinnsvis 0,0001-25 mg pr. kg kroppsvekt. Den ønskede dose kan presenteres som én dose eller som flere underdoser administrert med passende mellomrom i løpet av dagen, eller, i tilfelle kvinnelige mottagere, som doser som skal administreres med passende daglig intervaller gjennom hele den menstruelle cyklus. Dosen så vel som administreringsopplegget kan avvike mellom en kvinnelig og en mannlig mottager.
Således kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen anvendes for fremstilling av medikamenter for bruk i terapi.
Et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse ligger i anvendelse av en tetrahydrokinolinderivatforbindelse som har den generelle formel I for fremstilling av et medikament som skal anvendes for behandling av forstyrrelser som reagerer på FSH-reseptormedierte veier, fortrinnsvis for kontroll av fruktbarhet, mer foretrukket for behandling av sterilitet eller for å forhindre fruktbarhet. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også anvendes for behandling av hormon-avhengige forstyrrelser så som brystkreft, prostatakreft og endometriose.
Oppfinnelsen er illustrert ved de følgende eksempler.
Eksempler
Eksempel 1 1 - acetyl- 6-( tert- butoks vkarbonvl) amino- 4- fenvl- 1. 2. 3. 4- tetrahvdro- 2. 2. 4- trimetvlkinolin (a) . 6-( tert- butoksvkarbonvDamino- 1. 2- dihvdro- 2. 2. 4- trimetylkinolin En blanding av iV-Boc-l,4-fenylendiamin (5,0 g) og jod (1,3 g) i mesityloksyd (25 ml) ble rørt ved 100°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet i vakuum og residuet ble kromatografert på AI2O3 (Alumina B, virker. III) i heptan/diklormetan = 8/2 som elueringsmiddel.
Utbytte: 2,9 g. MS-ESI: [M+H]<+> = 289,2
(b) . 1 - acetvl- 6-( tert- butoksvkarbonvl) amino- 1. 2- dihvdro- 2. 2. 4- trimetvlkinolin Acetylklorid (11,1 ml) og eddiksyreanhydrid (11,1 ml) ble satt dråpevis til en løsning av 6-(te/t-butoksykarbonyl)ammo-l,2-dmydro-2,2,4-trimetylkinolin (8,5 g) i pyridin (22 ml) og diklormetan (212 ml). Etter røring i 18 timer ble reaksjonsblandingen vasket med 2 M HC1 og vann. Det organiske sjiktet ble tørket (MgS04), filtrert og inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert på silikagel i heptan/etylacetat = 8/2 (volum/volum) som elueringsmiddel. Utbytte: 6,7 g. MS-ESI: [M+H]<+> = 331,2 (c) . l- acetvl- 6- amino- 4- fenvl- 1. 2. 3. 4- tetrahvdro- 2. 2. 4- trimetylkinolin En blanding av l-acetyl-6-(ter?-butoksykarbonyl)ammo-2,2,4-trimetyl-l,2-dmydrokinolin (2,4 g) og AICI3 (9,5 g) i benzen (150 ml) ble rørt ved 70°C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt (0°C) og behandlet med vann og i tillegg ble en løsning av 2 M NaOH tilsatt. Det organiske sjiktet ble skilt fra, tørket over MgS04, filtrert og inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert på silikagel i heptan/etylacetat = 8/2 (volum/volum) som elueringsmiddel.
Utbytte: 1,6 g. MS-ESI: [M+H]<+> = 309,2
(d). l- acetvl- 6-( fe^ butoksvkarbonvl) amino^ En blanding av l-acetyl-6-amino-4-fenyl-l,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylkinolin (20 mg), (Boc)20 (30 mg) og A^N-diisopropyletylamin (20 ul) i tetrahydrofuran (4 ml) ble rørt ved 60°C i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet i vakuum og residuet ble kromatografert på silikagel i diklormetan/metanol = 1/0 => 95/5 (volum/volum) som elueringsmiddel.
Utbytte: 8 mg. MS-ESI: [M+H]<+> = 409,2
Eksempel 2
6- amino- 1 - butyryl- 4- fenvl- 1, 2, 3. 4- tetrahydro- 2. 2. 4- trimetylkinolin
(a) . 6 -( fert- butoksvkarbonvDamino- 1 - butvrvl- 1. 2- dihvdro- 2. 2. 4- trimetvlkinolin
Butyrylklorid (185 ul) ble satt dråpevis til en løsning av 6-(te^butoksykarbonyl)-amino-l,2-dihydro-2,2,4-trimetylkinolin (50 mg) og en katalytisk mengde av A/;N-dime1ylaminopyridin i pyridin (4 ml). Etter røring i 18 timer ble reaksjonsblandingen inndampet i vakuum. Residuet ble oppløst i etylacetat og vasket med vann. Det organiske sjiktet ble skilt fra, tørket (MgSC<4) og inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert på silikagel i heptan/etylacetat = 1/0 => 7/3 (volum/volum) som elueringsmiddel.
Utbytte: 47 mg. MS-ESI: [M+H]<+> = 359,4
(b) . 6- amino- 1 - butvrvl- 4- fenvl- 1, 2. 3. 4- tetrahvdro- 2, 2. 4- trimetvlkinolin En blanding av l-butyryl-6-(/er/-butoksykarbonyl)amino-2,2,4-trimetyl-l,2-dihydrokinolin (47 mg) og AICI3 (52 mg) i benzen (2 ml) ble rørt ved 60°C i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt (0°C) og behandlet med vann og i tillegg ble en løsning av 2 M NaOH tilsatt. Det organiske sjiktet ble skilt fra, tørket over MgSCU og inndampet i vakuum. Residuet ble renset ved preperativ HPLC.
Utbytte: 10 mg. MS-ESI: [M+H]<+> = 337,2 ;HPLC: Rt = 6,97 min. (metode 1)
Eksempel 3
l- acetvl- 6- amino- 4-( 4- klofrenvl)- 1. 2. 3. 4- tetrahvdro^
En blanding av l-acetyl-6-(te/t-butoksykarbonyl)ammo-2,2,4-trimetyl-l,2-dmydrokinolin (25 mg) og AICI3 (35 mg) i klorbenzen (2 ml) ble rørt i 1 time. Reaksjonsblandingen ble behandlet med vann og i tillegg ble en løsning av 2 M NaOH og etylacetat tilsatt. Det organiske sjiktet ble skilt fra, tørket over MgSC^og inndampet i vakuum.
Utbytte: 20 mg. MS-ESI: [M+H]<+> = 343,4; HPLC: Rt = 6,16 min. (metode 1)
Eksempel 4
l- acetvl- 6- amino- 4-( 4- fluofrenvl)- 1. 2. 3. 4- tetrahvdro- 2. 2. 4- trimetvlkinolin Friedel-Crafts-alkylering av fluorbenzen (2 ml) med l-acetyl-6-(terf-butoksykarbonyl)amino-2,2,4-trimetyl-l,2-dihydrokinolin (25 mg) i nærvær av AICI3 (35 mg) ble utført i henhold til metoden beskrevet i eksempel 3.
Utbytte: 15 mg. MS-ESI: [M+H]<+> = 327,4; HPLC: Rt = 5,63 min. (metode 1)
Eksempel 5
l- acetyl- 6- amino- 1. 2. 3. 4- tetrahvdro- 4-( 4- tolovl)- 2. 2. 4- trimetvlkinolin Friedel-Crafts-alkylering av toluen (2 ml) med l-acetyl-6-(rerr-butoksykarbonyl)amino-2,2,4-trimetyl-l,2-dihydrokinolin (25 mg) i nærvær av AICI3 (35 mg) ble utført i henhold til metoden beskrevet i eksempel 3.
Utbytte: 22 mg. MS-ESI: [M+H]<+> = 323,2
Eksempel 6 1 - acetvl- 6-( 4- klorbenzovl) amino- 4- fenvl- 1. 2. 3. 4- tetrahvdro- 2. 2. 4- trimetylkinolin En blanding av l-acetyl-6-amino-4-fenyl-l,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylkinolin (10 mg), 4-klorbenzoylklorid (11 mg) og N,N-diisopropyletylamin (22 ul) i tetrahydrofuran (1 ml) ble rørt i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet i vakuum, residuet ble oppløst i etylacetat og vasket med 0,5 HC1, vann, 5% vandig NaHCC«3, vann og saltvann. Det organiske sjiktet ble skilt fra, tørket (MgSCU) og inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert på silikagel i heptan/etylacetat = 1/0 => 0/1 (volum/volum) som elueringsmiddel.
Utbytte: 9,5 mg. MS-ESI: [M+H]<+> = 447,4; HPLC: R, = 10,87 min. (metode 1)
Eksempel 7
l- acetvI- 6- benzovlamino- 4- fenvl- 1. 2. 34
Acylering av l-acetyl-6-amino-4-fenyl-l,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylkmolin (10 mg) med benzoylklorid (9,1 mg) og MN-diisopropyletylamin (22 ul) i tetrahydrofuran (1 ml) ble utført i henhold til metoden beskrevet i eksempel 6.
Utbytte: 1,2 mg. MS-ESI: [M+H]<+> = 413,4; HPLC: Rt = 10,01 min. (metode 1)
Eksempel 8 1 - acetvl- 4- fenvl- 1. 2. 3. 4- tetrahvdro- 6-( 4- rtrifluormetvllbenzoyl) amino- 2. 2. 4- trimetvlkinolin Acylering av l-acetyl-6-amino-4-fenyl-l,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylkinolin (10 mg) med 4-trifluormetylbenzoylklorid (14 mg) og iV,N-diisopropyletylamin (22 ul) i tetrahydrofuran (1 ml) ble utført i henhold til metoden beskrevet i eksempel 6.
Utbytte: 8,9 mg. MS-ESI: [M+H]<+> = 481,4; HPLC: R, = 10,76 min. (metode 1)
Eksempel 9
1 - acetvl- 6-( 4- nitrobenzovl) amino- 4- fenvl- 1. 2. 3. 4- tetrahvdro- 2. 2. 4- trimetvlkinolin Acylering av l-acetyl-6-amino-4-fenyl-l,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylkinolin (10 mg) med 4-nitrobenzoylklorid (12 mg) og N,N-diisopropyletylamin (22 ul) i tetrahydrofuran (1 ml) ble utført i henhold til metoden beskrevet i eksempel 6. Utbytte: 8,2 mg. MS-ESI: [M+H]<+> = 458,4; HPLC: R, = 10,02 min. (metode 1) Eksempel 10 l- acetvl- 4- fenvl- 6-( 4- n- propylbenzovl) amino- 1. 2. 3. 4- tetrahv( iro- 2. 2. 4- trimetvlkinolin Acylering av l-acetyl-6-amino-4-fenyl-l,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylkinolin (10 mg) med 4-n-propylbenzoylklorid (12 mg) og iV,N-diisopropyletylamin (22 ul) i tetrahydrofuran (1 ml) ble utført i henhold til metoden beskrevet i eksempel 6.
Utbytte: 6,7 mg. MS-ESI: [M+H]<+> = 455,4; HPLC: R, = 11,19 min. (metode 1)
Eksempel 11
l- acetvl- 6-( 3- brom- 2. 6- dimetoksvbenzovl) amino- 4- fenvl- 1. 2. 3. 4- tetrahydro- 2. 2. 4-trimetvlkinolin
En blanding av l-acetyl-6-amino-4-fenyl-l,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylkinolin (25 mg), 3-brom-2,6-dimetoksybenzosyre (23 mg), 0-(7-azabenzotriazol-l-yl)-iV,iv',^v",^'-tetrametyluronium heksafluorfosfat (HATU) (68 mg) og A/;N-diisopropyletylarnin (32 ul) i diklormetan (4 ml) ble rørt i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet i vakuum, residuet ble oppløst i etylacetat og vasket med 0,5 M HC1, vann, 5% vandig NaHCCb, vann og saltvann. Det organiske sjiktet ble tørket (MgSC<4) og inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert på silikagel i heptan/etylacetat =1/0 => 0/1 (volum/volum) som elueringsmiddel.
Utbytte: 28 mg. MS-ESI: [M+H]<+> = 551,4; HPLC: Rt = 3,75 min. (metode 2)
Eksempel 12
l-acetyl-4-fenyl-6-(4-fenylbenzoyl)amino-l,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylkinolin Acylering av l-acetyl-6-amino-4-fenyl-l,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylkinolin (11 mg) med 4-bifenylkarbonylklorid (16 mg) og A^N-diisopropyletylamin (22 Dl) i tetrahydrofuran (1 ml) ble utført i henhold til metoden beskrevet i eksempel 6. Utbytte: 1,0 mg. MS-ESI: [M+H]<+> = 489,4; HPLC: Rt = 11,62 min. (metode 1) Eksempel 13 l- acetvl- 6-( 4-[ 4- klorfenyllbenzovl>) amino- 4- fenvl- 1. 2, 3>4- tetrahvdro- 2, 2. 4- trimetvlkinolin (a) . 1 - acetyl- 6-( 4- jodbenzoyl) amino- 4- fenvl- 1. 2, 3, 4- tetrahvdro- 2. 2. 4- trimetylkinolin En blanding av l-acetyl-6-amino-4-fenyl-l,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylkinolin (300 mg), 4-jodbenzoylklorid (520 mg) og en katalytisk mengde av iV.A^-dimetylaminopyridin i pyridin (4 ml) ble rørt i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet i vakuum, residuet ble oppløst i etylacetat og vasket med mettet vandig NaHCC<3, vann og saltvann. Det organiske sjiktet ble tørket (MgSCvO og inndampet i vakuum.
Utbytte: 460 mg. MS-ESI: [M+H]<+> = 539,4; HPLC: R, = 10,98 min. (metode 1)
(b) . l- acetvl- 6-( 4-[ 4- klorfenvl1benzovnamino- 4- fenvl- 1. 2, 3, 4- tetrahvdro- 2, 2. 4- trimetylkinolin En blanding av l-acetyl-6-(4-jodbenzoyl)amino-4-fenyl-l,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylkinolin (25 mg), 4-klorbenzenboronsyre (22 mg), cesiumfluorid (14 mg), trifenylfosfin (5,0 mg) og tris(dibenzylideneaceton)dipalladium(0) (4,3 mg) i dimetoksyetan/etanol 4:1 (5 ml) ble rørt i 15 min. mens nitrogen ble boblet gjennom løsningen. Etter 3 timer ved 80°C ble reaksjonsblandingen inndampet i vakuum, residuet ble
oppløst i etylacetat og vasket med 0,5 M HC1, vann, 5% vandig NaHC03, vann og saltvann. Det organiske sjiktet ble tørket (MgSCvi) og inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert på silikagel i heptan/etylacetat = 1/0 => 0/1 (volum/volum) som elueringsmiddel.
Utbytte: 16 mg. MS-ESI: [M+H]<+> = 523,4; HPLC: Rt = 4,40 min. (metode 2)
Eksempel 14
l- acetvl- 4- fenvl- 6-( 4-[ 3- pvridyllbenzovl') amino- l, 2. 3. 4- tetrahvdro- 2. 2, 4- trimetvlkinolin Suzuki kryss-kobling av l-acetyl-6-(4-jodbenzoyl)amino-4-fenyl-l,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylkinolin (25 mg), pyridin-3-boronsyre-l,3-propandiol cyklisk ester (23 mg), cesiumfiuorid (14 mg), trifenylfosfin (5,0 mg) og tris(dibenzylideneaceton)dipalladium(0)
(4,3 mg) i dimetoksyetan/etanol 4:1 (volum/volum) (5 ml) ble utført i henhold til metoden beskrevet i eksempel 13.
Utbytte: 17 mg. MS-ESI: [M+H]<+> = 490,4; HPLC: R, = 7,11 min. (metode 1)
Eksempel 15
l- acetvl- 4- fenvl- 6-( 2- fenvl- 5- metoksvbenzovnamino- l, 2. 3. 4- tetrahvdro- 2. 2. 4- trimetvlkinolin (a) . l- acetvl- 6-( 2- brom- 5- metoksvbenzovnamino- 4- fenvl- l, 2. 3. 4- tetrahvdro- 2, 2, 4-trimetylkinolin
Kondensering av l-acetyl-6-amino-4-fenyl-l,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylkinolin (25 mg) med 2-brom-5-metoksybenzosyre (21 mg) under påvirkning av HATU (68 mg) og N, N-diisopropyletylamin (32 ul) i diklormetan (4 ml) ble utført i henhold til metoden beskrevet i eksempel 11.
Utbytte: 31 mg. MS-ESI: [M+H]<+> = 521,4; HPLC: Rt = 3,74 min. (metode 2)
(b) . 1 - acetyl- 4- fenyl- 6-( 2- fenyl- 5- metoksybenzoyl) amino- 1. 2. 3. 4- tetrahydro- 2. 2, 4-trimet<y>lkinolin
Suzuki-kryss-kobling av l-acetyl-4-fenyl-6-(2-brom-5-metoksybenzoyl)amino-l,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylkinolin (30 mg), benzenboronsyre (25 mg), cesiumfiuorid (21 mg), trifenylfosfin (7,0 mg) og tris(dibenzylideneaceton)dipalladium(0) (6,0 mg) i dimetoksyetan/etanol 4:1 (volum/volum) (5 ml) ble utført i henhold til metoden beskrevet i eksempel 13.
Utbytte: 23 mg. MS-ESI: [M+H]<+> = 519,4; HPLC: R, = 10,87 min. (metode 1)
Eksempel 16
l- acetvl- 4- fenvl- 6-( 2- fenvl- 3- metvlbenzovDamino- 1. 2. 3. 4- tetrahvdro- 2. 2. 4- trimetvlkinolin (a) . l- acetvl- 4- fenvl- 6-( 2- brom- 3- metvlbenzovnamino- 1. 2, 3. 4- tetrahydro- 2. 2, 4-trimetylkinolin
Kondensering av l-acetyl-6-amino-4-fenyl-l,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylkinolin (25 mg) med 2-brom-3-metylbenzosyre (19 mg) under påvirkning av HATU (68 mg) og N, N-diisopropyletylamin (32 ul) i diklormetan (4 ml) ble utført i henhold til metoden beskrevet i eksempel 11.
Utbytte: 16,3 mg. MS ESI: [M+H]<+> = 505,2; HPLC: Rt = 3,80 min. (metode 2)
(b) . l- acetyl- 4- fenvl- 6-( 2- fenvl- 3- metylbenzovnamino- 1. 2, 3. 4- tetrahvdro- 2. 2, 4-trimetylkinolin
Suzuki kryss-kobling av l-acetyl-4-fenyl-6-(2-brom-3-metylbenzoyl)amino-l,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylkinolin (16 mg), benzenboronsyre (25 mg), cesiumfiuorid (21 mg), trifenylfosfin (7,0 mg) og tris(dibenzylideneaceton)dipalladium(0) (6,0 mg) i dimetoksyetan/etanol 4:1 (volum/volum) (5 ml) ble utført i henhold til metoden beskrevet i eksempel 13.
Utbytte: 4,9 mg. MS-ESI: [M+H]<+> = 503,3; HPLC: Rt = 4,61 min (metode 2)
Eksempel 17 1 - acetvl- 4- fenyl- 1, 2, 3, 4- tetrahvdro- 6-( a- toluensulfonvl) amino- 2, 2, 4- trimetylkinolin Sulfonylering av l-acetyl-6-amino-4-fenyl-l,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylkinolin (10 mg) med a-toluensulfonylklorid (12 mg) og iV^-diisopropyletylamin (22 ul) i tetrahydrofuran (25 ml) ble utført i henhold til acyleringsmetoden beskrevet i eksempel 6.
Utbytte: 9,8 mg. MS-ESI: [M+H]<+> = 463,4; HPLC: Rt = 9,49 min. (metode 1)
Eksempel 18 1 - acetvl- 4- fenyl- 6-( fenylaminokarbonyDamino- 1. 2. 3. 4- tetrahvdro- 2. 2. 4- trimetvlkinolin En blanding av l-acetyl-6-amino-4-fenyl-l,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylkinolin (10 mg), fenylisocyanat (8,0 mg) og iV.JV-diisopropyletylamin (22 ul) i tetrahydrofuran (1 ml) ble rørt i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet i vakuum, residuet ble oppløst i etylacetat og vasket med 0,5 M HC1, vann, 5% vandig NaHCC«3, vann og saltvann. Det organiske sjiktet ble tørket (MgSCv) og inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert på silikagel i heptan/etylacetat = 1/0 => 0/1 (volum/volum) som elueringsmiddel.
Utbytte: 3,8 mg. MS-ESI: [M+H]<+> = 428,4; HPLC: Rt = 10,39 min. (metode 1)
Eksempel 19
l- acetvl- 6-( fe^ butvlaminotiokarbonvl) amino- 4- fenvl- 1. 2. 3. 4- tetrahvdro- 2. 2. 4-trimetvlkinolin
Tiourea-dannelse av l-acetyl-6-amino-4-fenyl-l,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylkinolin (10 mg) med terf-butyl-isotiocyanat (7,5 mg) og N.iV-diisopropyletylamin (22 ul) i tetrahydrofuran (1 ml) ble utført i henhold til metoden beskrevet i eksempel 18.
Utbytte: 0,50 mg. MS-ESI: [M+H]<+> = 424,4; HPLC: R, = 5,90 min. (metode 1)
Eksempel 20
1 - acetvl- 6-( 4- terf- butvlbenzvl) amino- 4- fenyl- 1. 2. 3. 4- tetrahvdro- 2. 2. 4-trimetvlkinolin. trifluoreddiksvre
En blanding av l-acetyl-6-amino-4-fenyl-l,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylkinolin (10 mg), 4-(te/f-butyl)benzylklorid (6,5 mg) og iV.Af-diisopropyletylamin (10 ul) i tetrahydrofuran (1 ml) ble rørt ved 50°C i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet i vakuum, residuet ble oppløst i etylacetat og vasket med 0,5 HC1, vann, 5% vandig NaHCC«3, vann og saltvann. Det organiske sjiktet ble tørket (MgSQi) og inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert på silikagel i heptan/etylacetat = 1/0 => 0/1 (volum/volum) som elueringsmiddel.
Utbytte: 3,1 mg. MS-ESI: [M+H]<+> = 455,4; HPLC: Rt = 10,00 min. (metode 1)
Eksempel 21 1 - acetyl- 4- fenyl- 6-( 3- fenvlpropionyl) amino- 1. 2. 3. 4- tetrahvdro- 2. 2. 4- trimetvlkinolin Acylering av l-acetyl-6-ammo-4-fenyl-l,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylkinolin (10 mg) med 3-fenylpropionylklorid (11 mg) og N,N-diisopropyletylamin (22 fil) i tetrahydrofuran (1 ml) ble utført i henhold til metoden beskrevet i eksempel 6.
Utbytte: 1,2 mg. MS-ESI: [M+H]<+> = 441,4; HPLC: Rt = 10,25 min. (metode 1)
Eksempel 22
1 - acetvl- 6-( 2- furovl) amino- 4- fenvl- 1. 2. 3. 4- tetrahvdro- 2. 2. 4- trimetylkinolin Acylering av l-acetyl-6-amino-4-fenyl-l,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylkinolin (10 mg) med 2-furoylklorid (8,5 mg) og #,iV-diisopropyletylamin (22 ul) i tetrahydrofuran (1 ml) ble utført i henhold til metoden beskrevet i eksempel 6.
Utbytte: 7,7 mg. MS-ESI: [M+H]<+> = 403,4; HPLC: Rt = 8,91 min. (metode 1)
Eksempel 23
l- acetvl- 6-( isovalervl) amino- 4- fenyl- 1. 2. 3. 4- tetrahvdro- 2. 2. 4- trimetvlkinolin Acylering av l-acetyl-6-amino-4-fenyl-l,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylkinolin (10 mg) med isovalerylklorid (7,8 mg) og iV,iV-diisopropyletylamin (22 ul) i tetrahydrofuran (1 ml) ble utført i henhold til metoden beskrevet i eksempel 6.
Utbytte: 5,3 mg. MS-ESI: [M+H]<+> = 393,4; HPLC: Rt = 9,35 min. (metode 1)
Eksempel 24
l- acetvl- 6-( 3- radamantan- l- vllpropionvl) amino- 4- fenyl- 1. 2. 3. 4- tetrahvdro- 2. 2. 4-trimetvlkinolin
Kondensering av l-acetyl-6-amino-4-fenyl-l,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylkinolin (10 mg) med 3-(adamantan-l-yl)propionsyre (10 mg) under påvirkning av HATU (25 mg) og N, N-diisopropyletylamin (22 ul) i diklormetan (1 ml) ble utført i henhold til metoden beskrevet i eksempel 11.
Utbytte: 6,7 mg. MS-ESI: [M+H]<+> = 499,4; HPLC: Rt = 12,43 min. (metode 1)
Eksempel 25 1 - acetvl- 6-( etvlmalonyl) amino- 4- fenyl- 1. 2. 3. 4- tetrahvdro- 2. 2. 4- trirnetvlkinolin Acylering av l-acetyl-6-ammo-4-fenyl-l,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylkinolin (150 mg) med etylmalonylklorid (147 mg) og Af.iV-diisopropyletylamin (314 ul) i tetrahydrofuran (8 ml) ble utført i henhold til metoden beskrevet i eksempel 6.
Utbytte: 163 mg. MS-ESI: [M+H]<+> = 423,2; HPLC: Rt = 8,48 min. (metode 1)
Eksempel 26
l- acetvl- 6-( r4- metoksvbenzvlaminolkarbonvlmetvlkarbonvl) amino- 4- fenyl- 1. 2. 3. 4-tetrahydro- 2. 2. 4- trimetylkinolin
(a) . l- acetvl- 6-( hvdroksvkarbonvlmetvlkarbonyl) amino- 4- fenvl- 1. 2. 3. 4- tetrahydro- 2. 2. 4-trimetvlkinolin
En 2 M NaOH-løsning ble satt dråpevis til en omrørt løsning av l-acetyl-6-(etyl malonyl)ammo-4-fenyl-l,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylkinolin (161 mg) i dioksan/vann 4:1 (volum/volum) (12 ml) inntil pH 14. Etter røring i 3,5 timer ble reaksjonsblandingen hellet i vann og ekstrahert med etylacetat ved pH 2. Det organiske sjiktet ble vasket med vann og saltvann, tørket (MgSO^) og inndampet i vakuum.
Utbytte: 163 mg. MS-ESI: [M+H]<+> = 395,2; HPLC: R, = 7,43 min. (metode 1)
(b) . l- acetvl- 6-( r4- metoksvbenzvlaminolkarbonvlmetvlkarbonvl) amino- 4- fenvl- 1. 2. 3. 4-tetrahvdro- 2. 2. 4- trimetvlkinolin
Kondensering av 4-metoksybenzylamin (5,2 mg) med l-acetyl-6-(
hydroksykarbonylmetylkarbonyl)ammo-4-fenyl-l,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylkinol^ (10 mg) under påvirkning av HATU (19 mg) og iV,N-diisopropyletylamin (16 ul) i tetrahydrofuran (2 ml) ble utført i henhold til metoden beskrevet i eksempel 11.
Utbytte: 7,3 mg. MS-ESI: [M+H]<+> = 514,4; HPLC: R, = 8,80 min. (metode 1)
Eksempel 27
l- acetvl- 6-( retoksykarbonvlmetvlammo tetrahvdro- 2. 2. 4- trimetvlkinolin
Kondensering av glycinetylester.HCl (5,3 mg) med l-acetyl-6-(
hydVoksykarbonylmetylkarbonyl)ammo-4-fenyl-l,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylkinolin(l^ mg) under påvirkning av HATU (19 mg) og MA^-diisopropyletylamin (16 ul) i tetrahydrofuran (2 ml) ble utført i henhold til metoden beskrevet i eksempel 11.
Utbytte: 4,6 mg. MS-ESI: [M+H]<+> = 480,6; HPLC: Rt = 7,94 min. (metode 1)
Eksempel 28
l- acetvl- 6-( rN- etvl- jV- benzylaminolkarbonylmetvlkarbonvnamino- 4- fenvl- 1. 2. 3. 4- tetrahvdro-2. 2. 4- trimetvlkinolin
Kondensering av iV-etylbenzylamin (5,2 mg) med l-acetyl-6-Chydroksykarbonyl-metylkarbonyl)ammo-4-fenyl-l,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylkinolin (10 mg) under påvirkning av HATU (19 mg) og iV,N-diisopropyletylamin (16 ul) i tetrahydrofuran (2 ml) ble utført i henhold til metoden beskrevet i eksempel 11.
Utbytte: 7,3 mg. MS-ESI: [M+H]<+> = 512,6; HPLC: R, = 9,36 min. (metode 1)
Eksempel 29
l- acetvl- 6-( r2. 4- difluorbenzvlaminolmetvlkarbonvl) amino- 4- fenvl- 1. 2. 3. 4- tetrahvdro- 2. 2. 4-trimetvlkinolin (a). 1 - acetvl- 6-( bromacetvl) amino- 4- fenvl- 1. 2. 3. 4- tetrahvdro- 2. 2. 4- trimetvlkinolin Acylering av l-acetyl-6-ammo-4-fenyl-l,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylkinolin (130 mg) med bromacetylklorid (69 ul) og iV,iV-diisopropyletylamin (121 ul) i diklormetan (10 ml) ble utført i henhold til metoden beskrevet i eksempel 6.
Utbytte: 151 mg. MS-ESI: [M+H]<+> = 431,2
(b). 1 - acetvl- 6-( r2. 4- difluorbenzvlamino1mehtvlkarbonyl) amino- 4- fenvl- 1, 2, 3, 4- tetrahvdro-2. 2, 4- trimetylkinolin
En blanding av l-acetyl-6-(bromacetyl)ammo-4-fenyl-l,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylkmolm (10 mg), 2,4-difluorbenzylamin (6,0 mg) og iV,A^diisopropyletylamin (10 ul) i dioksan (2 ml) ble rørt ved 40°C i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert på silikagel i diklormetan/metanol = 1/0 => 95/5 (volum/volum) som elueringsmiddel.
Utbytte: 5,5 mg. MS-ESI: [M+H]<+> = 492,4; HPLC: R, = 6,74 min. (metode 1)
Eksempel 30
1 - acetvl- 6-( f4- { 1- fenvl) - piperazinvllmetvlkarbonvl) amino- 4- fenvl- 1. 2. 3, 4- tetrahvdro- 2. 2. 4-trimetylkinolin
iV-alkylering av 1-fenylpiperazin (7,0 ul) med l-acetyl-6-(bromacetyl)amino-4-fenyl-l,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylkinolin (10 mg) og iV,iV-diisopropyletylamin (10 ul) i dioksan (2 ml) ble utført i henhold til metoden beskrevet i eksempel 29.
Utbytte: 8,4 mg. MS-ESI: [M+H]<+> = 511,4; HPLC: Rt = 7,01 min. (metode 1)
Eksempel 31
l- acetvl- 6-( r^- morfolmolmetvlkarbonvl) amino- 4- fenvl- 1. 2. 3. 4- tetrahvdro- 2. 2. 4-trimetvlkinolin
N-alkylering av morfolin (4,0 ul) med l-acetyl-6-(bromacetyl)amino-4-fenyl-l,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylkinolin (10 mg) og iV,iV-diisopropyletylamin (9,0 ul) i diklormetan (2 ml) ble utført i henhold til metoden beskrevet i eksempel 29.
Utbytte: 10 mg. MS-ESI: [M+H]<+> = 436,4; HPLC: R, = 5,64 min. (metode 1)
Eksempel 32
l- acetvl- 6-( 2- tiofenemetvlamino) karbonvl- 4- fenyl- 1. 2. 3. 4- tetrahv( lro- 2. 2. 4- trimetvlkinolin (a). 1. 2- dihvdro- 2. 2. 4- trimetvlkinolin- 6- karboksvlsvre- metylester
Skraup-reaksjon med metyl-4-aminobenzoat (5,0 g) og jod (1,7 g) i mesityloksyd (25 ml) ble utført i henhold til metoden beskrevet i eksempel 1.
Utbytte: 2,3 g. MS-ESI: [M+H]<+> = 232,2
(b) . 1 - acetyl- 1. 2- dmvdro- 2. 2. 4- trimetvlkinolin- 6- karboksvls vre- metvlester
En blanding av l,2-dmydro-2,2,4-trimetylkmolin-6-karboksylsyre-metylester (2,3 g) og en katalytisk mengde av iV,N-dimetylaminopyridin i eddiksyreanhydrid (60 ml) ble rørt ved 100°C i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet i vakuum, residuet ble oppløst i etylacetat og vasket med vann og saltvann. Det organiske sjiktet ble tørket (MgS04) og inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert på silikagel i heptan/etylacetat = 1/1 => 1/9 (volum/volum) som elueringsmiddel.
Utbytte: 2,3 g.
(c) . 1 - acetvl- 4- fenvl- 1. 2. 3. 4- tetrahydro- 2. 2. 4- trimetvlkinolin- 6- karboksvlsvre- metvlester Friedel-Crafts-alkylering av benzen (60 ml) med 1-acetyl-l,2-dihydro-2,2,4-trimetylkinolin-6-karboksylsyre-metylester (2,3 g) i nærvær av AICI3 (4,4 g) ble utført i henhold til metoden beskrevet i eksempel 3.
Utbytte: 1,2 g. MS-ESI: [M+H]<+> = 352,4; HPLC: R, = 9,72 min. (metode 1)
(d) . 1 - acetvl- 4- fenvl- 1. 2. 3. 4- tetrahvdro- 2. 2. 4- trimetvlkinolin- 6- karboksvlsvre A 2 M NaOH-løsning ble satt dråpevis til en omrørt løsning av l-acetyl-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylkinolin-6-karboksylsyre-metylester (1,2 g) i dioksan/vann 4:1 (volum/volum) (50 ml) inntil pH 12. Etter røring i 18 timer ble reaksjonsblandingen hellet i vann og ekstrahert med etylacetat ved pH 2. Det organiske sjiktet ble vasket med vann og saltvann, tørket (MgS04) og inndampet i vakuum.
Utbytte: 891 mg. MS-ESI: [M+H]<+> = 338,2
(e) . l- acetvl- 6-( 2- tiofenemetvlamino) karbonvl- 4- fenyl- 1. 2. 3. 4- tetrahvdro- 2. 2. 4-trimetylkinolin
Kondensering av 2-tiofenemetylamin (5,0 mg) med l-acetyl-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylkinolin-6-karboksylsyre (10 mg), under påvirkning av HATU (23 mg) og N, N-diisopropyletylamin (19 fil) i diklormetan (2 ml) ble utført i henhold til metoden beskrevet i eksempel 11.
Utbytte: 3,0 mg. MS-ESI: [M+H]<+> = 433,4; HPLC: Rt = 9,28 min. (metode 1)
Eksempel 33
l- acetvl- 6-( 2- r4- metoksvfenvlletvlamino) karbonyl- 4- fenyl- 1. 2. 3. 4- tetrahvdro- 2. 2. 4-trimetvlkinolin
Kondensering av 2-(4-metoksyfenyl)etylamin (6,1 mg) med l-acetyl-4-fenyl-l,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylkinolin-6-karboksylsyre (10 mg) under påvirkning av HATU (23 mg) og N.iV-diisopropyletylamin (19 ul)) i diklormetan (2 ml) ble utført i henhold til metoden beskrevet i eksempel 11.
Utbytte: 9,9 mg. MS-ESI: [M+H]<+> = 457,4; HPLC: Rt = 9,34 min. (metode 1)
Eksempel 34
1 - acetyl- 6-( 3- isopropoks vpropvlamino) karbonvI- 4- fenvl- 1. 2. 3. 4- tetrahvdro- 2. 2. 4-trimetvlkinolin
Kondensering av 3-isopropoksypropylamin (5,2 mg) med l-acetyl-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylkinolin-6-karboksylsyre (10 mg) under påvirkning av HATU (23 mg) og N, N-diisopropyletylamin (19 ul) i diklormetan (2 ml) ble utført i henhold til metoden beskrevet i eksempel 11.
Utbytte: 8,8 mg. MS-ESI: [M+H]<+> = 437,4; HPLC: Rt = 8,80 min. (metode 1)
Eksempel 35 1 - acetvl- 6-( 2- rmetvltiol etvlamino) karbonvl- 4- fenvl- 1. 2. 3. 4- tetrahvdro- 2. 2. 4- trimetvlkinolin Kondensering av 2-(metyltio)etylamin (4,1 mg) med l-acetyl-4-fenyl-l,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylkinolin-6-karboksylsyre (10 mg), under påvirkning av HATU (23 mg) og N, N-diisopropyletylamin (19 ul) i diklormetan (2 ml) ble utført i henhold til metoden beskrevet i eksempel 11.
Utbytte: 10 mg. MS-ESI: [M+H]<+> = 411,4; HPLC: Rt = 3,33 min. (metode 2)
Eksempel 36 1 - acetvl- 6-( 4- metoksybenzyloks v) karbonyl- 4- fenvl- 1. 2. 3. 4- te1iahvdro- 2. 2. 4- trirnetvlkinolin Kondensering av 4-metoksybenzylalkohol (6,2 mg) med l-acetyl-4-fenyl-l,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylkinolin-6-karboksylsyre (10 mg) under påvirkning av HATU (23 mg) og N, N-diisopropyletylamin (19 ul) i diklormetan (2 ml) ble utført i henhold til metoden beskrevet i eksempel 11.
Utbytte: 7,2 mg. MS-ESI: [M+H]<+> = 458,4; HPLC: R, = 3,90 min. (metode 2)
Eksempel 37
1 - acetvl- 6-( 4- fenvlbenzovl) oks v- 4- fenvl- 1. 2. 3. 4- tetrahvdro- 2. 2. 4- trimetylkinolin (a) . 1. 2- dihvdro- 6- metoksv- 2. 2. 4- trimetylkinolin
Skraup-reaksjon med 4-anisidin (5,0 g) og jod (1,7 g) i mesityloksyd (25 ml) ble utført i henhold til metoden beskrevet i eksempel 1.
Utbytte: 2,3 g. MS-ESI: [M+H]<+> = 204,2
(b) . 1 - acetyl- 1. 2- dihydro- 6- metoks v- 2. 2. 4- trimetylkinolin
Acetylklorid (8 ml) ble satt dråpevis til en avkjølt (0°C) løsning av l,2-dihydro-6-metoksy-2,2,4-trimetylkinolin (1,7 g) og en katalytisk mengde av JV.iV-dimetylaminopyridin i pyridin (60 ml). Etter røring i 18 timer ble reaksjonsblandingen inndampet i vakuum. Residuet ble oppløst i diklormetan og vasket med 1 M HC1, vann, 5% vandig NaHCC>3, vann og saltvann. Det organiske sjiktet ble tørket (MgS04) og inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert på silikagel i diklormetan som elueringsmiddel.
Utbytte: 1,8 g. MS-ESI: [M+H]<+> = 246,2
(c) . 1 - acetvl- 6- metoksv- 4- fenyl- 1. 2. 3. 4- tetrahvdro- 2. 2. 4- trimetvlkinolin Fiedel-Crafts-alkylering av benzen (25.ml) med 1-acetyl-l,2-dihydro-6-metoksy-2,2,4-trimetylkinolin (1,8 g) i nærvær av AICI3 (3,0 g) ble utført i henhold til metoden beskrevet i eksempel 3.
Utbytte: 1,9 g. HPLC: R, = 9,62 min. (metode 1)
(d) . 1 - acetvl- 6- hvdroks v- 4- fenvl- 1. 2. 3. 4- tetrahvdro- 2. 2. 4- trimetvlkinolin Bortribromid (1,30 ml) ble satt dråpevis til en avkjølt (0°C) løsning av l-acetyl-6-metoksy-4-fenyl-l,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylkinolin (0,9 g) i diklormetan (75 ml). Etter røring i 18 timer ble reaksjonsblandingen hellet i vann og ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjiktet ble vasket med vann, 5% vandig NaHCC«3 og vann, tørket (MgS04) og inndampet i vakuum. Utbytte: 950 mg. MS-ESI: [M+H]<+> = 310,2; HPLC: Rt = 8,41 min. (metode 1) (e) . 1 - acetvl- 4- fenvl- 6-( 4- fenylbenzovl) oksy- 1. 2. 3. 4- tetrahvdro- 2. 2. 4- trimetvlkinolin Acylering av l-acetyl-6-hydroksy-4-fenyl-l,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylkinolin (10 mg) med 4-bifenylkarbonylklorid (14 mg) og iV.JV-diisopropyletylamin (28 ul) i tetrahydrofuran (1 ml) ble utført i henhold til metoden beskrevet i eksempel 6.
Utbytte: 8,2 mg. MS-ESI: [M+H]<+> = 490,4; HPLC: Rt = 12,81 min. (metode 1)
Eksempel 38 l- acetvl- 6-( ferf- butvlacetvl) oksv- 4- fenvl- 1. 2. 3. 4- tetrahvdro- 2. 2. 4- trimetvlkinolin Acylering av l-acetyl-6-hydroksy-4-fenyl-l,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylkinolin (10 mg) med terr-butylacetylklorid (9,0 ul) og iV,/V-diisopropyletylamin (28 ul) i tetrahydrofuran (1 ml) ble utført i henhold til metoden beskrevet i eksempel 6.
Utbytte: 3,9 mg. MS-ESI: [M+H]<+> = 408,4; HPLC: R, = 11,28 min. (metode 1)
Eksempel 39 1 - acetvl- 6-( cvklopropvlmetvl) oks v- 4- fenyl- 1. 2. 3. 4- tetrahvdro- 2. 2. 4- trimetvlkinolin En blanding av l-acetyl-6-hydroksy-4-fenyl-l,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylkinolin (20 mg), cesiumkarbonat (63 mg), tetrabutylammoniumbromid (29 mg) og klormetylcyklopropan (8,4 ul) i acetonitril (1 ml) ble rørt ved 50°C i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet i vakuum, og residuet ble kromatografert på silikagel i heptan/etylacetat = 1/0 => 6/4 (volum/volum) som elueringsmiddel.
Utbytte: 10 mg. MS-ESI: [M+H]<+> = 364,2; HPLC: Rt = 10,73 min. (metode 1)
Eksempel 40 l- acetyl- 6-( 3- pvridvlmetyl) oksv- 4- fenvl Alkylering av l-acetyl-6-hydroksy-4-fenyl-l,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylkinolin (20 mg) med 3-pikolyIklorid.HCl (12 mg), cesiumkarbonat (63 mg) og tetrabutylammoniumbromid (30 mg) i acetonitril (1 ml) ble utført i henhold til metoden beskrevet i eksempel 39.
Utbytte: 10 mg. MS-ESI: [M+H]<+> = 401,2; HPLC: Rt = 8,40 min. (metode 1)
Eksempel 41
1 - acetvl- 6- etvl- 4- fenvl- 1. 2. 3, 4- tetrahydro- 2. 2. 4- trimetvlkinolin
(a) . l, 2- dihvdro- 6- etvl- 2. 2. 4- trimetvlkinolin
Skraup-reaksjon med p-etylanilin (1,0 g) og jod (0,34 g) i mesityloksyd (5 ml) ble utført i henhold til metoden beskrevet i eksempel 1.
Utbytte: 800 mg. MS-ESI: [M+H]<+> = 202,2
(b) . 1 - acetvl- 6- etvl- 1. 2. 3. 4- tetrahvdro- 2. 2. 4- trimetvlkinolin
Acylering av l,2-dihydro-6-etyl-2,2,4-trimetylkinolin (800 mg) med acetylklorid (3,5 ml) og en katalytisk mengde av A^A^-dimetylaminopyridin i pyridin (25 ml) ble utført i henhold til metoden beskrevet i eksempel 37.
Utbytte: 410 mg. MS-ESI: [M+H]<+> = 244,2
(c) . 1 - acetvl- 6- etyl- 4- fenvl- 1, 2. 3. 4- tetrahvdro- 2. 2. 4- trimetylkinolin Friedel-Crafts-alkylering av benzen (10 ml) med l-acetyl-6-etyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylkinolin (410 mg) i nærvær av AICI3 (710 mg) ble utført i henhold til metoden beskrevet i eksempel 3.
Utbytte: 407 mg. MS-ESI: [M+H]<+> = 322,4
Eksempel 42
l- acetvl- 6-( 1. 1' - bifenvl)- 4- fenvl- 1. 2. 3. 4- tetrahvdro- 2. 2. 4- trimetvlkinolin (a) . 1 - acetvl- 6- jod- 4- fenyl- 1. 2. 3. 4- tetrahvdro- 2. 2. 4- trimetylkinolin
En natriumnitrittløsning (31 mg) ble satt dråpevis til en avkjølt (0°C) løsning av 1-acetyl-6-ammo-4-fen<y>l-1,2,3,4-tetrah<y>dro-2,2,4-trimet<y>lkinolin (128 mg) og svovelsyre (82 mg) i vann (2 ml). Etter røring ved 0°C i 15 min ble en kaliumjodid- løsning (105 mg) tilsatt. Etter røring i 18 timer ble reaksjonsblandingen hellet i diklormetan. Det organiske sjiktet ble skilt fra og vasket med 5% vandig natrium- tiosulfat og vann, tørket (MgSC«4) og inndampet i vakuum.
Utbytte: 160 mg. MS-ESI: [M+H]<+> = 420,0
(b) . 1 - acetvl- 6-( 1. 1' - bifenvl- vl)- 4- fenvl- 1. 2. 3. 4- tetrahvdro- 2. 2. 4- trimetvlkinolin Suzuki kryss-kobling av l-acetyl-6-jod-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylkinolin (20 mg), (l,l'-bifenyl-4-yl)boronsyre (28 mg), cesiumfiuorid (15 mg), trifenylfosfin (5 mg) og tris(dibenzylideneaceton)dipalladium(0) (4,5 mg) i dimetoksyetan/etanol 4:1 (volum/volum)
(5 ml) ble utført i henhold til metoden beskrevet i eksempel 13.
Utbytte: 16 mg. MS-ESI: [M+H]<+> = 446,4; HPLC: R, = 6,84 min. (metode 2)
Eksempel 43
l- acetvl- 6-( 4- ldorfenvl)- 4- fenvl- 1. 2. 3. 4- tetrahvdro- 2. 2. 4- trimetvlkinolin Suzuki-kryss-kobling av l-acetyl-6-jod-4-fenyl-l,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylkinolin (20 mg), 4-klorfenylboronsyre (22 mg), cesiumfiuorid (15 mg), trifenylfosfin (5 mg) og tris(dibenzylideneaceton)dipalladium(0) (4,5 mg) i dimetoksyetan/etanol 4:1 (volum/volum)
(5 ml) ble utført i henhold til metoden beskrevet i eksempel 13.
Utbytte: 8,6 mg. MS-ESI: [M+H]<+> = 404,4; HPLC: R, = 5,94 min. (metode 2)
Eksempel 44
l- acetvl- 6- amino- 4- fenyl- 1. 2. 3. 4- tetrahvdro- 2. 2. 4J- tetrametylkmolin (a) , l- acetyl- 6- amino- 1. 2- dmvdro- 2. 2. 4. 7- tetrametvlkinolin
En blanding av N-Boc-2-metyl-l,4-fenylendiamin (2,3 g), magnesiumsulfat (6,3 g), A- tert-butylcatechol (100 mg) og jod (300 mg) i aceton (15 ml) ble rørt ved tilbakeløp i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og filtrert. Filtratet ble inndampet i vakuum, og residuet ble kromatografert på SiC«2 med heptan/etylacetat = 1/0 => 3/1 (volum/volum) som elueringsmiddel. Produktet, 6-(fe^butoksykarbonyl)-amino-l,2-dihydro-2,2,4,7-tetrametylkinolin, ble acylert med acetylklorid (1,0 ml) i en blanding av pyridin (1,0 ml) og toluen (10 ml). Etter røring i 1 time ble reaksjonsblandingen vasket med 3% vandig sitronsyre og vann. Det organiske sjiktet ble tørket (MgSC<4) og inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert på silikagel i heptan/etylacetat = 1/0 => 3/1 (volum/volum) som elueringsmiddel.
Utbytte: 350 mg. MS-ESI: [M+H]<+> = 345,4
(b) . 1 - acetvl- 6- amino- 4- fenvl- 1. 2. 3. 4- tetrahydro- 2. 2. 4. 7- tetrametvlkinolin AICI3 (266 mg) ble satt til en oppvarmet (70°C) løsning av l-acetyl-6-amino-l,2-dihydro-2,2,4,7-tetrametylkinolin (100 mg) i benzen (10 ml). Etter 3 timer ble blandingen avkjølt og inndampet i vakuum. Residuet ble oppløst i etylacetat og vasket med vann. Det organiske sjiktet ble skilt fra, tørket (MgS04) og inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert på silikagel i heptan/etylacetat = 1/0 => 3/1 (volum/volum) som elueringsmiddel.
Utbytte: 75 mg. MS-ESI: [M+H]<+> = 323,4
Eksempel 45 1 - acetvl- 6-( 4- fenvlbenzovl) amino- 4- fenvl- 1. 2. 3. 4- tetrahvdro- 2. 2. 4. 7- tetrametvlkinolin Acylering av l-acetyl-6-annno-4-fenyl-l,2,3,4-tetrahydro-2,2,4,7-tetrametylkinolin (20 mg) med 4-bifenylkarbonylklorid (100 mg) og pyridin (100 ul) i tetrahydrofuran (5 ml) ble utført i henhold til metoden beskrevet i eksempel 6.
Utbytte: 24 mg. MS-ESI: [M+H]<+> = 503,4
Eksempel 46
l- acetvl- 6-( 4- fenvlbenzoyl) amino- 8- meto (a) . 1 - acetvl- 6- amino- 8- metoksv- 4- fenyl- 1. 2. 3. 4- tetrahvdro- 2. 2. 4- trimetvlkinolin Skraup-reaksjon med iV-Boc-3-metoksy-l,4-fenylendiamin (450 mg), magnesiumsulfat (1,0 g), 4-te/f-butylcatachol (10 mg) og jod (20 mg) i aceton (10 ml), acylering av produktet med acetylklorid (250 ul) og pyridin (250 ul) i toluen (10 ml) og påfølgende Friedel-Crafts-alkylering med AICI3 (266 mg) ble utført i henhold til metodene beskrevet i eksempel 44.
Utbytte: 71 mg. MS-ESI: [M+H]<+> = 339,4
(b) . 1 - acetvl- 6-( 4- fenvlbenzovl) amino- 8- metoks v- 4- fenyl- 1. 2, 3. 4- tetrahvdro- 2. 2. 4-trimetvlkinolin
Acylering av 1 -acetyl-6-amino-8-metoksy-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylkinolin (20 mg) med 4-bifenylkarbonylklorid (100 mg) og pyridin (100 ul) i tetrahydrofuran (5 ml) ble utført i henhold til metoden beskrevet i eksempel 6.
Utbytte: 25 mg. MS-ESI: [M+H]<+> = 519,4
Eksempel 47
1- acetvl- 6-( 2- furovl) amino- 1. 2. 3. 4- tetrahydro- 4- tolovl- 2. 2. 4- trimetvlkinolin Acylering av l-acetyl-6-amino-4-toloyl-l,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylkinolin (10 mg) med 2- furoylklorid (8,1 mg) og Af,AT-diisopropyletylamin (20 ul) i tetrahydrofuran (1 ml) ble utført i henhold til metoden beskrevet i eksempel 6.
Utbytte: 12 mg. MS-ESI: [M+H]<+> = 417,4; HPLC: Rt = 4,90 min. (metode 2)
Eksempel 48 1 - acetvl- 6-( 4- fenvlbenzovl) amino- 1. 2. 3. 4- tetrahvdro- 4- tolovl- 2. 2. 4- trimetvlkinolin Acylering av l-acetyl-6-amino-4-toloyl-l,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylkinolin (10 mg) med 4-bifenylkarbonylklorid (14 mg) og N.A^diisopropyletylamin (20 ul) i tetrahydrofuran (1 ml) ble utført i henhold til metoden beskrevet i eksempel 6.
Utbytte: 9,3 mg. MS-ESI: [M+H]<+> = 503,4; HPLC: R, = 6,08 min. (metode 2)
Eksempel 49
l- acetvl- 6-( etyl malonvl) ammo- 1. 2. 3. 4- tetrahvdro- 4- toloyl- 2. 2. 4- trimetvlkin^
Acylering av l-acetyl-6-amino-4-toloyl-l,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylkinolin (10 mg) med etylmalonylklorid (9,4 mg) og N,iV-diisopropyletylamin (20 ul) i tetrahydrofuran (1 ml) ble utført i henhold til metoden beskrevet i eksempel 6.
Utbytte: 12 mg. MS-ESI: [M+H]<+> = 437,4; HPLC: R, = 4,71 min. (metode 2)
Eksempel 50 1 - acetvl- 6-( 3. 5- dibrombenzovl) amino- 4- fenvl- 1. 2. 3. 4- tetrahvdro- 2. 2. 4- trimetvlkinolin HATU kondensering av l-acetyl-6-amino-4-fenyl-l,2,3,4-tetrahyd^o-2,2,4-trimetylkinolin (10 mg) med 3,5-dibrombenzosyre (10 mg) og A/iiV-diisopropyletylamin (22 ul) i tetrahydrofuran (1 ml) ble utført i henhold til metoden beskrevet i eksempel 11.
Utbytte: 15,9 mg. MS-ESI: [M+H]<+> = 470,9; HPLC: R, = 10,11 min. (metode 1)
Eksempel 51
l- acetvl- 6-( 5- brom- 2- metvlaminobenzovl) amino- 4- fenvl- 1. 2. 3. 4- tetrahvdro- 2. 2. 4-trimetvlkinolin
HATU kondensering av l-acetyl-6-amino-4-fenyl-l,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylkinolin (10 mg) med 5-brom-2-metylaminobenzosyre (8,4 mg) og tyiV-diisopropyletylamin (22 ul) i tetrahydrofuran (1 ml) ble utført i henhold til metoden beskrevet i eksempel 11.
Utbytte: 13,2 mg. MS-ESI: [M+H]<+> = 522,1; HPLC: Rt = 8,95 min. (metode 1)
Eksempel 52 l- acetvl- 6-( 3. 4. 5- trimetoksybenzoyl) amino- 4- fenyl- 1. 2. 3. 4- tetrahydro- 2. 2. 4- trimetvlkm^ Acylering av l-acetyl-6-amino-4-fenyl-l,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylkinolin (10 mg) med 3,4,5-trimetoksybenzoylklorid (12 mg) og tyN-diisopropyletylamin (22 ul) i tetrahydrofuran (1 ml) ble utført i henhold til metoden beskrevet i eksempel 6.
Utbytte: 14,5 mg. MS-ESI: [M+H]<+> = 503,2; HPLC: Rt =11,26 min. (metode 1)
Eksempel 53
1 - acetvl- 6-( 3. 5- diMor- 2. 6- dimetoksvbenzovl) amino- 4- fenvl- 1. 2. 3. 4- tetrahydro- 2. 2. 4-trimetvlkinolin
HATU-kondensering av 1 -acetyl-6-amino-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylkinolin (10 mg) med 3,5-diklor-2,6-dimetoksybenzosyre (9,0 mg) og iV,N-diisopropyletylamin (22 ul) i tetrahydrofuran (1 ml) ble utført i henhold til metoden beskrevet i eksempel 11.
Utbytte: 15,1 mg. MS-ESI: [M+H]<+> = 541,1; HPLC: Rt = 10,92 min. (metode 1)
Eksempel 54 l- acetvl- 6-( 2- acetvloksvbenzovl) amino- 4- fenyl- 1. 2. 3. 4- tetrahvdro- 2. 2. 4- trimetylkinolin HATU-kondensering av l-acetyl-6-amino-4-fenyl-l,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylkinolin (10 mg) med 2-acetyloksybenzosyre (6,0 mg) og N,Af-diisopropyletylamin (22 ul) i tetrahydrofuran (1 ml) ble utført i henhold til metoden beskrevet i eksempel 11.
Utbytte: 1,1 mg. MS-ESI: [M+H]<+> = 471,2; HPLC: R, = 14,35 min. (metode 1)
Eksempel 55
1 - acetvl- 6-( 2- acetamido- 5- brombenzovl) amino- 4- fenyl- 1. 2. 3, 4- tetrahydro- 2. 2. 4-trimetylkinolin
HATU-kondensering av 1 -acetyl-6-amino-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylkinolin (10 mg) med 2-acetamido-5-brombenzosyre (6,0 mg) og JV.iV-diisopropyletylamin (22 ul) i tetrahydrofuran (1 ml) ble utført i henhold til metoden beskrevet i eksempel 11.
Utbytte: 2,3 mg. MS-ESI: [M+H]<+> = 530,2; HPLC: Rt = 12,01 min. (metode 1)
Eksempel 56
l- acetvl- 6-( 5- brom- 2- MiV- dimetvlkarbamovlbenzovl) ammo- 4- fenvl- 1. 2. 3. 4- tetrahvdro- 2. 2. 4-trimetvlkinolin
HATU-kondensering av l-acetyl-6-amino-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylkinolin (10 mg) med 5-bromsalicylsyre (8,0 mg) og MN-diisopropyletylamin (22 ul) i tetrahydrofuran (1 ml) ble utført i henhold til metoden beskrevet i eksempel 11.
Utbytte: 3,0 mg. MS-ESI: [M+H]<+> = 580,2; HPLC: R, = 12,53 min. (metode 1)
Eksempel 57
1 - acetvl- 6-( 2-|" 4- tolovloksv1benzovnamino- 4- fenvl- 1. 2. 3. 4- tetrahvdro- 2. 2. 4- trimetvlkinolin HATU-kondensering av 1 -acetyl-6-amino-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylkinolin
(10 mg) med 2-[4-toloyloksy]benzosyre (8,0 mg) og TV^-diisopropyletylamin (22 ul) i tetrahydrofuran (1 ml) ble utført i henhold til metoden beskrevet i eksempel 11.
Utbytte: 8,0 mg. MS-ESI: [M+H]<+> = 519,4; HPLC: Rt = 13,11 min. (metode 1)
Eksempel 58
1 - acetyl- 6-( 2- metvlsulfonvloksvbenzovl') amino- 4- fenvl- 1. 2, 3. 4- tetrahvdro- 2, 2, 4-trimetvlkinolin
(a) . l- acetvl- 6-( 2- metoksvbenzovnamino- 4- fenvl- 1. 2. 3. 4- tetrahvdro- 2. 2. 4- trimetvlkinolin Acylering av l-acetyl-6-amino-4-fenyl-l,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylkinolin (0,60 g) med 2-metoksybenzoylklorid (1,0 g) og A^W-diisopropyletylamin (1,7 ml) i tetrahydrofuran (60
ml) ble utført i henhold til metoden beskrevet i eksempel 6.
Utbytte: 0,65 g. MS-ESI: [M+H]<+> = 443,4
(b) . l- acetvl- 6-( 2- hvdroksybenzovl') amino- 4- fenvl- 1. 2. 3. 4- tetrahydro- 2. 2. 4- trimetylkinolin BBr3 (0,69 ml) ble satt dråpevis til en løsning av l-acetyl-6-(2-metoksybenzoyi)arnino-4-fenyl-l,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylkinolin (0,64 g) i diklormetan (40 ml). Etter røring i 4 timer viste TLC fullstendig omdannelse. Vann ble satt til reaksjonsblandingen og røring fortsatte i 15 min. Blandingen ble vasket med 5% vandig NaHCCb og vann. Det organiske sjiktet ble tørket (MgSC^) og inndampet i vakuum. Det resulterende produktet ble anvendt uten ytterligere rensning.
Utbytte: 0,62 g. MS-ESI: [M+H]<+> = 429,4
(c) . 1 - acetvl- 6-( 2- metvlsulfonvloksybenzovDamino- 4- fenyl- 1. 2. 3. 4- tetrahvdro- 2, 2, 4-trimetvlkinolin
Sulfonylering av 1 -acetyl-6-(2-hydroksybenzoyl)amino-4-fenyl-l ,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylkinolin (12 mg) med metylsulfonylklorid (6,5 fil) ble utført i pyridin (1 ml). TLC analyse etter røring i 16 timer viste omdannelse til et høyere-gående produkt. Blandingen ble konsentrert, residuet ble oppløst i diklormetan og vasket med vann. Det organiske sjiktet ble tørket (Na2S04) og inndampet i vakuum. Råproduktet ble renset ved silikagelkolonnekromatografi. Elueringsmiddel: heptan/etylacetat = 8/2 (volum/volum).
Utbytte: 8,0 mg. MS-ESI: [M+H]<+> = 507,4; HPLC: Rt = 5,03 min. (metode 2)
Eksempel 59
l- acetvl- 6-( 2-[ 3. 5- dimetvlisoksazol- 4- sulfonvnoksvbenzovnamino- 4- fenvl- 1. 2, 3. 4-tetrahydro- 2. 2. 4- trimetvlkinolin
Sulfonylering av 1 -acetyl-6-(2-hydroksybenzoyl)amino-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylkinolin (20 mg) med 3,5-dimetylisoksazol-4-sulfonylklorid (27 mg) i pyridin (2 ml) ble utført i henhold til metoden beskrevet i eksempel 58.
Utbytte: 14 mg. MS-ESI: [M+H]<+> = 588,4; HPLC: Rt = 14,46 min. (metode 1)
Eksempel 60
1 - acetvl- 6-( 2- metoksvkarbonvletvlkarbonvloksvbenzovnamino- 4- fenvl- 1. 2. 3. 4- tetrahvdro-2. 2. 4- trimetvlkinolin
Acylering av 1 -acetyl-6-(2-hydroksybenzoyl)amino-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylkinolin (20 mg) med 3-karbometoksypropionylklorid (14 mg) og N, N-diisopropyletylamin (40 |lx1) i tetrahydrofuran (2 ml) ble utført i henhold til metoden beskrevet i eksempel 6.
Utbytte: 21,4 mg. MS-ESI: [M+H]<+> = 543,6; HPLC: Rt = 6,98 min. (metode 1)
Eksempel 61
1 - acetvl- 6-( 2-[ 5- metvlisoksazol- 3- karbonvlloksvbenzovl) amino- 4- fenvl- 1. 2. 3, 4- tetrahydro-2. 2. 4- trimetvlkinolin
Acylering av 1 -acetyl-6-(2-hydroksybenzoyl)amino-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylkinolin (15 mg) med 5-metylisoksazol-3-karbonylklorid (10 mg) og N, N-diisopropyletylamin (30 (il) i tetrahydrofuran (1 ml) ble utført i henhold til metoden beskrevet i eksempel 6.
Utbytte: 4,0 mg. MS-ESI: [M+H]<+> = 538,4; HPLC: R, = 9,84 min. (metode 1)
Eksempel 62
l- acetvl- 6-( 2-[ 2- oksazolidinon- 5- metvl1oksvbenzovl') amino- 4- fenvl- l, 2. 3. 4- tetrahvdro- 2. 2. 4-trimetylkinolin
Alkylering av 1 -acetyl-6-(2-hydroksybenzoyl)amino-4-fenyl-l ,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylkinolin (20 mg) med 5-klormetyl-2-oksazolidinon (7 mg), cesiumkarbonat (63 mg) og tetrabutylammoniumbromid (30 mg) i acetonitril (1 ml) ble utført i henhold til metoden beskrevet i eksempel 39.
Utbytte: 25 mg. MS-ESI: [M+H]<+> = 542,4; HPLC: Rt = 8,21 min. (metode 1)
Eksempel 63
1 - acetvl- 6-( 2- r morfolino- 4- karbonvlloksvbenzovl) amino- 4- fenvl- 1, 2. 3. 4- tetrahydro- 2, 2. 4-trimetylkinolin
Acylering av 1 -acetyl-6-(2-hydroksybenzoyl)amino-4-fenyl-l,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylkinolin (15 mg) med morfolino-4-karbonylklorid (12 ul) og iV.iV-diisopropyletylamin (30 ul) i tetrahydrofuran (1 ml) ble utført i henhold til metoden beskrevet i eksempel 6.
Utbytte: 5,4 mg. MS-ESI: [M+H]<+> = 542,4; HPLC: Rt = 10,02 min. (metode 1)
Eksempel 64
1 - acetvl- 6-( 2- fenvlaminobenzovl) amino- 4- fenvl- 1, 2. 3. 4- tetrahvdro- 2. 2. 4- trimetvlkinolin
HATU-kondensering av 1 -acetyl-6-amino-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylkinolin (15 mg) med A/-fenylantranilsyre (21 mg) og Af.N-diisopropyletylamin (33 ul) i tetrahydrofuran (1 ml) ble utført i henhold til metoden beskrevet i eksempel 11.
Utbytte: 5,8 mg. MS-ESI: [M+H]<+> = 504,4; HPLC: Rt = 13,42 min. (metode 1)
Eksempel 65
1 - acetvl- 6-( 2- pvrrolidon- A^- etylkarbonvnamino- 4- fenvl- 1, 2, 3, 4- tetrahydro- 2, 2, 4-trimetvlkinolin (a). l- acetyl- 6- akrvloylamino- 4- fenvl- 1. 2. 3. 4- tetrahydro- 2, 2. 4- trimetvlkinolin Acylering av l-acetyl-6-amino-4-fenyl-l,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylkinolin (0,12 g) med akryloylklorid (39 ul) og JV,Af-diisopropyletylamin (0,21 ml) i tetrahydrofuran (10 ml) ble utført i henhold til metoden beskrevet i eksempel 6.
Utbytte: 0,13 g. MS-ESI: [M+H]<+> = 363,2
( b\ l- acetvl- 6-( 2- pvrTolidon- 7vr- etvlkarbonvnamino- 4- fenvl- 1. 2. 3. 4- tefr^ trimetvlkinolin
Til en blanding av 2-pyrrolidon (19 mg) og NaH (18 mg, 60% i olje) i THF (1 ml) sattes 1-acetyl-6-akryloylamino-4-fenyl-l,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylkinolin (8 mg) i THF (1 ml). Etter røring i 18 timer viste TLC-analyse omdannelse til et høyere-gående produkt. Blandingen ble fortynnet med etylacetat og vasket med vann, 0,5 N HC1 og vann. Det organiske sjiktet ble tørket (Na2S04) og inndampet i vakuum. Rensning ble foretatt ved silikagelkolonnekromatografi ved anvendelse av heptan/etylacetat = 8/2 => 1/1 (volum/volum) som elueringsmiddel.
Utbytte: 4,6 mg. MS-ESI: [M+H]<+> = 448,4; HPLC: R, = 4,51 min. (metode 2)
Eksempel 66 1 - acetvl- 6-( etoksvetoksvetylkarbonvl) amino- 4- fenvl- 1. 2. 3. 4- tetrahvdro- 2. 2. 4- trimetvlkinolin Michael tilsetning av 2-etoksyetanol (19 mg) og l-acetyl-6-akryloylamino-4-fenyl-l,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylkinolin (8 mg) i THF (1 ml) ble utført i henhold til metoden beskrevet i eksempel 65.
Utbytte: 1,0 mg. MS-ESI: [M+H]<+> = 453,4; HPLC: Rt = 5,03 min. (metode 2)
Eksempel 67
1 - acetvl- 6-( 2- pvrrolidon- 7^- metoksvkarbonvlmetylkarbonvl) amino- 4- fenvl- 1, 2. 3. 4- tetrahvdro-2. 2. 4- trimetvlkinolin
Kondensering av iV-hydroksymetyl-2-pyrrolidon (22 mg) og l-acetyl-6-(hydroksykarbonylmetylkarbonyl)amino-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylkinolin (15 mg) under påvirkning av HATU (29 mg) og iV.A^-diisopropyletylamin (33 ul) i tetrahydrofuran (2 ml) ble utført i henhold til metoden beskrevet i eksempel 11.
Utbytte: 4,6 mg. MS-ESI: [M+H]<+> = 478,4; HPLC: Rt = 5,53 min. (metode 2)
Eksempel 68
l- aætvl- 6-( fer?- butvlkarbamoyl- iV- r2- etoksvlkarbonvlmetvlkarbonvl) amino- 4-tetrahvclro- 2. 2. 4- trimetvlkmolin
Kondensering av fe/t-butyl-.W-(2-hydroksyetyl)karbamat (29 uT) og l-acetyl-6-(hydroksykarbonylmetylkarbonyl)ammo-4-fenyl-1,2,3,4^ (15 mg) under påvirkning av HATU (29 mg) og A/)iV-diisopropyletylamin (33 ul) i tetrahydrofuran (2 ml) ble utført i henhold til metoden beskrevet i eksempel 11.
Utbytte: 11 mg. MS-ESI: [M+H]<+> = 538,4; HPLC: Rt = 5,32 min. (metode 2)
Eksempel 69
1 - acetyl- 6-( 2- furvlmetoksvkarbonvlmetvlkarbonvl) amino- 4- fenyl- 1. 2. 3. 4- tetrahvdro- 2. 2. 4-trimetvlkinolin
Kondensering av furfurylalkohol (17 ^1) og l-acetyl-6-(hydroksykarbonylmetylkarbonyl)amino-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylkinolin (15 mg) under påvirkning av HATU (29 mg) og tyN-diisopropyletylamin (33 ul) i tetrahydrofuran (2 ml) ble utført i henhold til metoden beskrevet i eksempel 11.
Utbytte: 7,1 mg. MS-ESI: [M+H]<+> = 475,4; HPLC: Rt = 5,30 min. (metode 2)
Eksempel 70
l- acetvl- 6-( rcvldopropvlmetvlammometvlkarbonvl) ammo- 4- fenyl- 1. 2. 3. 4- tetrahvdro- 2. 2. 4-trimetvlkinolin
Alkylering av cyklopropylmetylamin (4 ul) med l-acetyl-6-(bromacetyl)amino-4-fenyl-l,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylkinolin (10 mg) og iV.iV-diisopropyletylamin (13 ul) i diklormetan (1 ml) ble utført i henhold til metoden beskrevet i eksempel 29.
Utbytte: 6,8 mg. MS-ESI: [M+H]<+> = 535,6; HPLC: Rt = 6,29 min. (metode 2)
Eksempel 71
1 - acetvl- 4-( 2- metoks yfenvl)- 6-( 4- fenvlbenzovl) amino- 1, 2. 3. 4- tetrahvdro- 2. 2. 4-trimetvlkinolin
(a) . l- acetvl- 6-( 4- fenvlbenzovl) amino- 1. 2- dmvdro- 2. 2. 4- trimetvlkinolm l-acetyl-6-(tert-butoksykarbonyl)amino-l,2-dmydro-2,2,4-triimetylkinolm (1,0 g) ble oppløst i en blanding av trifluoreddiksyre/CH2C12 (1/1, volum/volum, 25 ml) og rørt i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum, fortynnet med etylacetat og
vasket med 5% vandig NaHCC«3. Det organiske sjiktet ble skilt fra, tørket (MgS04) og konsentrert. Residuet ble oppløst i CH2CI2 (25 ml), N,N-dmsopropyletylamin (5,2 ml) og 4-fenylbenzoylklorid (2,0 g) ble tilsatt og blandingen ble rørt i 16 timer. Blandingen ble konsentrert og kromatografert på silikagel i heptan/etylacetat = 1/0 => 0/1 (volum/volum) som elueringsmiddel.
Utbytte: 0,63 g. MS-ESI: [M+H]" = 411,2
(b) . 1 - acetvl- 4-( 2- metoks vfenvl)- 6-( 4- fenvlbenzovl) amino- 1. 2. 3. 4- tetrahvdro- 2. 2. 4-trimetvlkinolin og 1 - acetvl- 4-( 4- metoks vfenvI)- 6-( 4- fenvlbenzovl) amino- 1. 2. 3. 4- tetrahvdro-2. 2. 4- trimetlivlkiliolin
Friedel-Cratfs-alkylering av anisol (25 ml, lagret på molekylsikter 3Ao) med l-acetyl-6-(4-fenylbenzoyl)anilino-l,2-dihydro-2,2,4-trimetylkinolin (0,50 g) i nærvær av AICI3 (0,50 g) ble utført i henhold til metoden beskrevet i eksempel 3. Rensning ved silikagel- kromatografi (elueringsmiddel: heptan/etylacetat = 1/0 => 0/1, v,v) ga det 2-metoksyfenyl-substituerte derivat som mindre produkt og det 4-metoksyfenyl-substituerte derivat som hovedprodukt.
Utbytte: 46 mg. MS-ESI: [M+H]<+> = 518,0 (2-metoksyfenyl)' Utbytte: 0,20 g. MS-ESI:
[M+H]<+> = 518,1 (4-metoksyfenyl)
Eksempel 72
l- acetvl- 4-( 4- hydroksvfenvl)- 6-( 4- fenvlbenzovl) amino- 1. 2. 3. 4- tetrahvdro- 2. 2. 4— trimetvlkinolin
Til en avkjølt (0 °C) løsning av l-acetyl-4-(4-metoksyfenyI)-6-(4-fenylbenzoyl)amino-l,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylkinolin (0,46 g) i CH2Ch sattes BBr3 under en nitrogen-atmosfære. Fullstendig omdannelse ble nådd etter røring i 3 timer ved romtemperatur. Blandingen ble avkjølt, 1 M NaOH ble tilsatt inntil basisk pH, deretter ble etylacetat tilsatt og blandingen ble surgjort med 1 M HCI. Det organiske sjiktet ble skilt fra, tørket (MgSC^) og konsentrert. Residuet ble kromatografert på silikagel i heptan/etylacetat = 1/0 => 0/1 (volum/volum) som elueringsmiddel.
Utbytte: 0,13 g. MS-ESI: [M+H]<+> = 504,0
Eksempel 73
1 - acetvl- 6-( 5- metylnikotinovl) amino- 4- fenyl- 1. 2. 3. 4- tetrahvdro- 2. 2. 4- trimetvlkinolin Kondensering av l-acetyl-6-amino-4-fenyl- l,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylkinolin (0,10 g) med 5-metyl-nikotinsyre (0,13 g) under påvirkning av HATU (0,18 g) og N,N-diisopropyletylarnin (0,28 ml) i diklormetan (2 ml) ble utført i henhold til metoden beskrevet i eksempel 11. Utbytte: 0,12 g. MS-ESI: [M+H]' = 427,0
Eksempel 74
CHO- FSH in vitro bioaktivitet
FSH-aktivitet av forbindelser ble testet i Kinesisk Hamster Eggstokk(CHO)celler stabilt transfektert med den humane FSH-reseptor og cotransfektert med et cAMP-responderende element (CRE) / promotor som dirigerer ekspresjonen av et ildflueluciferase-rapportørgen. Binding av ligand til den Gs-koblete FSH-reseptor vil resultere i en økning av cAMP, som igjen vil fremkalle en øket transaktivering av luciferase-rapportørkonstruksjonen. Luciferase-signalet ble kvantifisert ved anvendelse av en luminescens-teller. For testforbindelser ble EC50 verdier (konsentrasjon av testforbindelse som forårsaker halv-maksimal (50 %) stimulering) beregnet. For dette formål ble programvaren GraphPad PRISM versjon 3.0 (GraphPad software Inc., San Diego) anvendt.
Forbindelser fra alle eksempler hadde en aktivitet (EC50) på mindre enn IO"<5> M. Forbindelsene fra eksempler 1,6-13,15,16, 21-24, 30,36, 37,45,46,48,50-53, 55, 57,58,61,63 og 64 viste en EC50 på mindre enn 10"7M

Claims (7)

1. Tetrahydrokinolinderivatforbindelse i henhold til Formel 1, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor R<1> er (l-6C)alkylkarbonyl; R2 ogR3er(l-4C)alkyl; R<4> er fenyl, eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av hydroksy, halogen, (l-4C)alkyl eller (l-4C)alkoksy; R<5> er (l-4C)alkyl; Y-X er C(0)-0, binding-O, C(0)-NH, S(0)2-NH, NHC(0)-NH, NHC(S)-NH, OC(0)-NH, binding-NH, NH-C(O), O-C(O), eller X-Y er en binding; R<6> er H, bortsett fra når Y-X er en binding, (l-6C)alkyl, 1- eller 2-adamantyl(l-4C)alkyl, (3-9C)heteroaryl med minst ett heteroatom valgt fra O, N og/eller S, (3-6C)cykloalkyl, (2-6C)heterocykloalkyl med minst ett heteroatom valgt fra O, N og/eller S, (l-4C)alkyltio(l-4C)alkyl, fenyl(l-4C)alkyl, (3-9C)heteroaryl(l-4C)alkyl med minst ett heteroatom valgt fra O, N og/eller S, (3-6C)cykloalkyl(l-4C)alkyl, (2-6C)heterocykloalkyl(l-4C)alkyl hvor heterocykloalkylgruppen har minst ett heteroatom valgt fra O, N og/eller S, R<8>,R<9->aminokarbonyl(l-4C)alkyl, R<8>,R<9->amino(l-4C)alkyl, R<8->oksy(l-4C)alkyl, R<8->karbonyl(l-4C)alkyl eller fenyl eventuelt substituert med hydroksy, amino, halogen, nitro, trifluormetyl, (l-4C)alkyl, (l-4C)alkoksy, (l-4C)(di)alkylamino, fenyl, fenyloksy, (3-9C)heteroaryl med minst ett heteroatom valgt fra O, N og/eller S, (l-4C)alkylkarbonylamino, (l-4C)alkyl-karbonyloksy, (l-4C)alkoksykarbonyl(l-4C)alkylkarbonyloksy, (3-9C)heteroarylkarbonyl-oksy hvor heteroarylgruppen har minst ett heteroatom valgt fra O, N og/eller S, (1-4C)alkylsulfonyloksy, (3-9C)heteroarylsulfonyloksy hvor heteroarylgruppen har minst ett heteroatom valgt fra O, N og/eller S, (l-4C)(di)alkylkarbamoyl, (26C)heterocykloalkylkarbamoyl hvor heterocykloalkylgruppen har minst ett heteroatom valgt fra O, N og/eller S eller fenyl(di)arylamino, og idet alle fenyl- og heteroarylgrupper innen R<6> eventuelt kan være substituert med én eller flere substituenter valgt fra halogen, nitro, trifluormetyl, cyano eller (l-4C)alkyl; R7 er H, (l-4C)alkyl eller (l-4C)alkoksy; og R<8> og/eller R<9> er H, (l-4C)alkyl, (6-10C)aryl(l-4C)alkyl, (3-9C)heteroaryl(l-4C)alkyl hvor heteroarylgruppen har minst ett heteroatom valgt fra O, N og/eller S, (3-6C)cykloalkyl(l-4C)alkyl, (2-6C)heterocykloalkyl(l-4C)alkyl hvor heteroarylgruppen har minst ett heteroatom valgt fra O, N og/eller S, (l-4C)alkoksy(l-4C)alkyl, (l-4C)alkyltio(l-4C)alkyl, (1-4C)alkylkarbonylamino( 1 -4C)alkyl, (1 -4C)alkoksykarbonyl( 1 -4C)alkyl, (1 - 4C)alkoksykarbonylamino(l-4C)alkyl, eller R<8> og R<9> kan være forenet til en (2-6C)heterocykloalkylring med minst ett heteroatom valgt fra O, N og/eller S med det forbehold at derivatet ikke er l-acetyl-6-benzoylamino-4-(4-metylfenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylkinolin, 1 -acetyl -4-fenyl -1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4,6-tetrametylkinolin, 1-acety 1 -4-fenyl-l,2,3,4-tetrahydro-2,2,4,6,8-pentametylkinolin, l-acetyl-6-metoksy-4-fenyl-l,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylkinolin, l-acetyl-4-(4-klorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4,6-tertametylkinolin, l-acetyl-4-(4-bromfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4,6-tertametylkinolin, 1 -acetyl-4-(4-aminofenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetyl-6-kinolinamin, 1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetyl-1 -(1 -oksopropyl)-4-fenyl-6-kinolinamin, 1 -actyl-1,2,3,4-tefrahydro-2,2,4-tirmetyl-4-fe^
2. Tetrahydrokinolinderivatforbindelse ifølge krav 1 hvor Y-X er C(0)-NH, OC(0)-NH eller C(0)-0.
3. Tetrahydrokinolinderivatforbindelse ifølge krav 2 hvor Y-X er C(0)-NH.
4. Tetrahydrokinolinderivatforbindelse ifølge krav 1-3 hvor R<2>, R3 og R<5> uavhengig er (l-4C)alkyl.
5. Tetrahydrokinolinderivatforbindelse ifølge kravene 1-4 hvor R<6> er fenyl, (3-9C)heteroaryl, fenyl(l-4C)alkyl eller (3-9C)heteroaryl(l-4C)alkyl, hvor fenyl eventuelt kan være substituert med hydroksy, amino, halogen, nitro, trifluormetyl, cyano, (l-4C)alkyl, (1-4C)alkoksy, (l-4C)(di)alkylamino, fenyl, fenyloksy, (3-9C)heteroaryl med minst ett heteroatom valgt fra O, N og/eller S, (l-4C)alkylkarbonylamino, (l-4C)alkylkarbonyloksy, (l-4C)alkoksykarbonyl(l-4C)alkylkarbonyloksy, (3-9C)heteroarylkarbonyloksy hvor heteroarylgruppen har minst ett heteroatom valgt fra O, N og/eller S, (1-4C)alkylsulfonyloksy, (3-9C)heteroarylsulfonyloksy hvor heteroarylgruppen har minst ett heteroatom valgt fra O, N og/eller S, (l-4C)(di)alkylkarbamoyl, (2-6C)heterocykloalkylkarbamoyl hvor heteroarylgruppen har minst ett heteroatom valgt fra O, N og/eller S, eller fenyl(di)arylamino, og idet alle fenyl og heteroarylgrupper innenfor R6 eventuelt kan være substituert med. én eller flere substituenter valgt fra hydroksy, amino, halogen, nitro, trifluormetyl, cyano eller (l-4C)alkyl.
6. Farmasøytisk preparat omfattende forbindelsen ifølge hvilket som helst av krav 1-5 og farmasøytisk egnede tilsetningsmidler.
7. Anvendelse av forbindelsen ifølge hvilket som helst av krav 1-5 eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav for fremstilling av et medikament for kontroll av fruktbarhet.
NO20035763A 2001-07-02 2003-12-22 Tetrahydrokinolinderivater, farmasoytiske preparater omfattende slike samt anvendelse av slike for fremstilling av medikament for kontroll av fruktbarhet. NO325516B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP01202531 2001-07-02
PCT/EP2002/007053 WO2003004028A1 (en) 2001-07-02 2002-06-25 Tetrahydroquinoline derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20035763L NO20035763L (no) 2003-12-29
NO325516B1 true NO325516B1 (no) 2008-06-02

Family

ID=8180574

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20035763A NO325516B1 (no) 2001-07-02 2003-12-22 Tetrahydrokinolinderivater, farmasoytiske preparater omfattende slike samt anvendelse av slike for fremstilling av medikament for kontroll av fruktbarhet.

Country Status (32)

Country Link
US (2) US8058441B2 (no)
EP (1) EP1406628B1 (no)
JP (1) JP4523273B2 (no)
KR (1) KR100908468B1 (no)
CN (1) CN1261099C (no)
AR (1) AR034669A1 (no)
AT (1) ATE319451T1 (no)
AU (1) AU2002317848B2 (no)
BR (1) BR0210645A (no)
CA (1) CA2452606C (no)
CY (1) CY1106087T1 (no)
CZ (1) CZ20042A3 (no)
DE (1) DE60209734T2 (no)
DK (1) DK1406628T3 (no)
EC (1) ECSP034932A (no)
ES (1) ES2260458T3 (no)
HK (1) HK1061810A1 (no)
HR (1) HRP20031080A2 (no)
HU (1) HUP0400390A2 (no)
IL (1) IL159288A0 (no)
IS (1) IS2418B (no)
MX (1) MXPA03011908A (no)
NO (1) NO325516B1 (no)
NZ (1) NZ530198A (no)
PE (1) PE20030273A1 (no)
PL (1) PL367638A1 (no)
PT (1) PT1406628E (no)
RU (1) RU2347570C2 (no)
SA (1) SA02230260B1 (no)
SK (1) SK286759B6 (no)
WO (1) WO2003004028A1 (no)
ZA (1) ZA200309921B (no)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100908468B1 (ko) 2001-07-02 2009-07-21 엔.브이.오가논 테트라히드로퀴놀린 유도체
TW200403223A (en) * 2002-02-15 2004-03-01 Glaxo Group Ltd Novel compounds
FR2836618B1 (fr) * 2002-02-28 2004-04-16 Snecma Services Instrument de projection thermique
SE0200920D0 (sv) * 2002-03-25 2002-03-25 Astrazeneca Ab Novel compounds
TWI322012B (en) * 2002-12-20 2010-03-21 Organon Nv Tetrahydroquinoline derivatives
TWI306855B (en) * 2002-12-20 2009-03-01 Organon Nv Tetrahydroquinoline derivatives
SE0300480D0 (sv) * 2003-02-21 2003-02-21 Astrazeneca Ab Novel compounds
TW200507829A (en) * 2003-05-29 2005-03-01 Astrazeneca Ab New combination
WO2004105796A1 (en) * 2003-05-29 2004-12-09 Astrazeneca Ab A pharmaceutical composition containing a p2x7 receptor antagonist and methotrexate
EP1644041A1 (en) * 2003-05-29 2006-04-12 AstraZeneca AB A pharmaceutical composition comprising a p2x7 antagonist and sulfasalazine
GB0312609D0 (en) * 2003-06-02 2003-07-09 Astrazeneca Ab Novel compounds
KR100554155B1 (ko) * 2003-06-09 2006-02-22 학교법인 포항공과대학교 금속/반도체 나노막대 이종구조를 이용한 전극 구조물 및그 제조 방법
SE0302139D0 (sv) * 2003-07-28 2003-07-28 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0302192D0 (sv) * 2003-08-08 2003-08-08 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0302488D0 (sv) * 2003-09-18 2003-09-18 Astrazeneca Ab New combination
SA05260265A (ar) * 2004-08-30 2005-12-03 استرازينيكا ايه بي مركبات جديدة
SE0402925D0 (sv) * 2004-11-30 2004-11-30 Astrazeneca Ab Novel Compounds
US7691848B2 (en) 2005-03-02 2010-04-06 Wyeth Pyrrolobenzodiazepine arylcarboxamides and derivatives thereof as follicle-stimulating hormone receptor antagonists
UA92008C2 (en) * 2005-05-04 2010-09-27 Н.В. Органон 4-PHENYL-5-OXO-l,4,5,6,7,8-HEXAHYDROQUINOLINE DERIVATIVES AS MEDICAMENTS FOR THE TREATMENT OF INFERTILITY
UA92007C2 (ru) 2005-05-04 2010-09-27 Н.В. Органон Производные 4-фенил-5-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолина для лечения бесплодности
UA92009C2 (ru) * 2005-05-04 2010-09-27 Н.В. Органон Производные 4-фенил-5-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолина для лечения бесплодия
ES2361674T3 (es) 2005-05-04 2011-06-21 N.V. Organon Derivados de dihidropiridina.
AU2006247601A1 (en) 2005-05-12 2006-11-23 Wyeth Pyrrolobenzodiazepines and heterocyclic carboxamide derivatives as follicle stimulating hormone receptor (FSH-R) antagonists
EP1893615A1 (en) 2005-06-09 2008-03-05 Wyeth a Corporation of the State of Delaware Pyrrolobenzodiazepine pyridine carboxamides and derivatives as follicle-stimulating hormone receptor antagonists
US20070060573A1 (en) * 2005-08-10 2007-03-15 Lars Wortmann Acyltryptophanols
EP1912970A2 (en) * 2005-08-10 2008-04-23 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Acyltryptophanols for fertility control
WO2008071453A1 (en) * 2006-12-13 2008-06-19 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 1,2-diarylacetylene derivatives of acyltryptophanols
EP1932831A1 (en) * 2006-12-13 2008-06-18 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 1,2-Diarylacetylene Derivatives of Acyltryptophanols
TWI410422B (zh) 2007-01-15 2013-10-01 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp 縮合四氫喹啉衍生物及其醫藥用途
TW200848021A (en) 2007-03-06 2008-12-16 Wyeth Corp Sulfonylated heterocycles useful for modulation of the progesterone receptor
CN101679350B (zh) * 2007-03-22 2014-03-12 阿斯利康(瑞典)有限公司 用于治疗炎性疾病的喹啉衍生物
TW200918058A (en) * 2007-08-31 2009-05-01 Organon Nv TSH receptor antagonizing tetrahydroquinoline compounds
PE20091036A1 (es) 2007-11-30 2009-08-15 Astrazeneca Ab Derivado de quinolina como antagonista del receptor p2x7
TW200944523A (en) 2008-02-08 2009-11-01 Organon Nv (Dihydro)pyrrolo[2,1-a]isoquinolines
US20100061976A1 (en) * 2008-07-24 2010-03-11 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Method for treating or preventing osteoporosis by reducing follicle stimulating hormone to cyclic physiological levels in a mammalian subject
US8071587B2 (en) 2009-05-27 2011-12-06 N. V. Organon (Dihydro)imidazoiso[5,1-A]quinolines
TWI461426B (zh) * 2009-05-27 2014-11-21 Merck Sharp & Dohme （二氫）咪唑並異〔５，１－ａ〕喹啉類
TW201116531A (en) 2009-07-29 2011-05-16 Organon Nv Ring-annulated dihydropyrrolo[2,1-a]isoquinolines
US8431564B2 (en) 2009-07-29 2013-04-30 Merck Sharp & Dohme B.V. Ring-annulated dihydropyrrolo[2,1-α]isoquinolines
TW201116515A (en) 2009-07-31 2011-05-16 Organon Nv Dihydrobenzoindazoles
CN103200820B (zh) * 2010-10-08 2016-04-06 尼瓦利斯治疗公司 作为s-亚硝基谷胱甘肽还原酶抑制剂的取代喹啉化合物
US8546427B2 (en) * 2010-10-20 2013-10-01 Hoffmann-La Roche Inc. Tetrahydroquinoline derivatives
EP3174932B1 (en) 2014-07-30 2021-06-09 Henkel IP & Holding GmbH Cure accelerators for anaerobic curable compositions
WO2019089412A1 (en) * 2017-11-01 2019-05-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel substituted tetrahydroquinolin compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase (ido) inhibitors

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2686182A (en) * 1950-12-07 1954-08-10 Basf Ag O-hydroxy-dihydro-quinoline carboxylic acids
ES2054784T3 (es) 1987-08-08 1994-08-16 Akzo Nv Un metodo para la fabricacion de un implante.
ATE252560T1 (de) 1994-12-22 2003-11-15 Ligand Pharm Inc Steroidrezeptor-modulator verbindungen und methoden
ATE279407T1 (de) * 1998-08-07 2004-10-15 Applied Research Systems Fsh mimetika zur behandlung von infertilität
JP2000143636A (ja) * 1998-09-02 2000-05-26 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd アミノ誘導体
US6200963B1 (en) * 1999-03-31 2001-03-13 American Home Products Corporation Aryl sulfonic acids as FSH antagonists
KR100908468B1 (ko) 2001-07-02 2009-07-21 엔.브이.오가논 테트라히드로퀴놀린 유도체
TWI322012B (en) * 2002-12-20 2010-03-21 Organon Nv Tetrahydroquinoline derivatives
TWI306855B (en) * 2002-12-20 2009-03-01 Organon Nv Tetrahydroquinoline derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
NZ530198A (en) 2005-11-25
HK1061810A1 (en) 2004-10-08
ATE319451T1 (de) 2006-03-15
ZA200309921B (en) 2005-03-22
PT1406628E (pt) 2006-06-30
DE60209734D1 (de) 2006-05-04
DE60209734T2 (de) 2006-08-31
JP4523273B2 (ja) 2010-08-11
CA2452606C (en) 2011-09-13
CA2452606A1 (en) 2003-01-16
DK1406628T3 (da) 2006-07-03
IS2418B (is) 2008-10-15
MXPA03011908A (es) 2004-06-03
US8258293B2 (en) 2012-09-04
ES2260458T3 (es) 2006-11-01
US8058441B2 (en) 2011-11-15
NO20035763L (no) 2003-12-29
BR0210645A (pt) 2004-10-05
AU2002317848B2 (en) 2006-08-31
CZ20042A3 (en) 2004-04-14
SK286759B6 (sk) 2009-05-07
PL367638A1 (en) 2005-03-07
HRP20031080A2 (en) 2004-04-30
KR100908468B1 (ko) 2009-07-21
AR034669A1 (es) 2004-03-03
CN1529601A (zh) 2004-09-15
EP1406628A1 (en) 2004-04-14
US20120202996A1 (en) 2012-08-09
US20040236109A1 (en) 2004-11-25
IL159288A0 (en) 2004-06-01
RU2347570C2 (ru) 2009-02-27
RU2004102693A (ru) 2005-06-27
WO2003004028A1 (en) 2003-01-16
JP2004535456A (ja) 2004-11-25
IS7071A (is) 2003-12-11
SK16342003A3 (sk) 2004-07-07
HUP0400390A2 (hu) 2004-09-28
CN1261099C (zh) 2006-06-28
SA02230260B1 (ar) 2007-03-25
ECSP034932A (es) 2004-02-26
KR20040030714A (ko) 2004-04-09
CY1106087T1 (el) 2011-06-08
PE20030273A1 (es) 2003-03-21
EP1406628B1 (en) 2006-03-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO325516B1 (no) Tetrahydrokinolinderivater, farmasoytiske preparater omfattende slike samt anvendelse av slike for fremstilling av medikament for kontroll av fruktbarhet.
AU2002317848A1 (en) Tetrahydroquinoline derivatives
RU2328487C2 (ru) Производные тетрагидрохинолина, фармацевтическая композиция на их основе, их применение в качестве регуляторов фертильности
OA10331A (en) Condensed-ring thiophene derivatives their production and use
AU2005331482B2 (en) Dihydropyridine derivatives
RU2328488C2 (ru) Производные тетрагидрохинолина, фармацевтическая композиция на их основе, их применение в качестве регуляторов фертильности
JP2010536934A (ja) Ｔｓｈ受容体拮抗性のテトラヒドロキノリン化合物
NO330640B1 (no) Tetrahydrokinolinderivater, farmasoytiske preparater omfattende slike, slike forbindelser for anvendelse i terapi samt anvendelse av slike for fremstilling av medikament for fruktbarhetskontroll
RU2372337C2 (ru) Производные дигидропиридина
KR20080011402A (ko) 디히드로피리딘 유도체
NO330612B1 (no) Tetrahydrokinolinderivater, farmasoytisk preparat omfattende slike, slike forbindelser for anvendelse i terapi samt anvendelse av slike for fremstilling av medikament for fruktbarhetsregulering

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees