SK16342003A3 - Tetrahydrochinolínové deriváty, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie - Google Patents
Tetrahydrochinolínové deriváty, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie Download PDFInfo
- Publication number
- SK16342003A3 SK16342003A3 SK1634-2003A SK16342003A SK16342003A3 SK 16342003 A3 SK16342003 A3 SK 16342003A3 SK 16342003 A SK16342003 A SK 16342003A SK 16342003 A3 SK16342003 A3 SK 16342003A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- alkyl
- phenyl
- acetyl
- tetrahydro
- amino
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/38—Nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/16—Masculine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
- A61P5/08—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH for decreasing, blocking or antagonising the activity of the anterior pituitary hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/04—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D215/08—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms with acylated ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
Description
Tetrahydrochinolínové deriváty, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
Oblasť techniky
Vynález sa vzťahuje na zlúčeninu majúcu FSH modulačný účinok, najmä na tetrahydrochinolínový derivát, na farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje, takisto ako aj na použitie uvedenej zlúčeniny v liečebnej terapii.
Doterajší stav techniky
Gonadotropíny vykonávajú dôležité úlohy včelej škále telesných funkcií, ktoré zahrnujú napríklad metabolizmus, reguláciu teploty a reprodukčný proces. Gonadotropíny pôsobia na špecifické gonadálne bunkové typy, čím iniciujú ovariálnu a testikulárnu diferenciáciu a steroidogenézu. Hypofyzeálny gonadotropín FSH (folikulostimulačný hormón) hrá napríklad kľúčovú úlohu pri stimulácii vývoja folikulov a pri ich dozrievaní, pričom LH (luteinizačný hormón) vyvoláva ovuláciu (Sharp, R. M. Clin Endocrinol. 33: 787-807, 1990; Dorrington a Armstrong, Recent Prog. Honn. Res. 35: 301-342, 1979). V súčasnej dobe sa FSH klinicky aplikuje v kombinácii s LH na ovariálnu stimuláciu, t.j. na ovariálnu hyperstimuláciu pre in vitro fertilizáciu (IVF) a vyvolanie ovulácie u neplodných neovulujúcich žien (Insler, V., Int. J. Fertility 33: 85-97, 1988, Navot a Rosenwaks, J. Vitro Fert. Embryo Transfer 5: 3-13,1988), takisto ako aj na mužský hypogonadizmus a mužskú neplodnosť.
Gonadotropín FSH je uvoľňovaný z prednej hypofýzy pod vplyvom hormónu uvoľňujúceho gonadotropín a estrogénov a rovnako je uvoľňovaný aj z placenty v priebehu tehotenstva. V ženskom tele pôsobí FSH na vaječníky podporovaním vývoja folikulov a je významným hormónom riadiacim sekréciu estrogénov. V mužskom tele je FSH zodpovedný za celistvosť semenotvorných kanálikov a pôsobí na Sertoliho bunky, čím sa povzbudzuje gametogenéza. Purifikovaný FSH sa používa klinicky na liečenie neplodnosti u žien a na niektoré typy zlyhania
-2izolované z ľudských močových zdrojov a sú nízkej čistoty (Morse a ďalší, Amer. J. Reproduct. Immunol. and Microbiology 17:143,1988).
Alternatívne, môžu byť pripravené ako rekombinantná gonadotropíny. Rekombinantný ľudský FSH je komerčne dostupný a používa sa pri asistovanej reprodukcii (Olijve a ďalší Mol. Htun. Reprod. 2: 371, 1996; Devroey a další Lancet 339: 1170, 1992).
Pôsobenie FSH hormónu je sprostredkované prostredníctvom špecifického plazmového membránového receptora, ktorý je členom veľkej rodiny s G-proteínom spojených receptorov. Tieto receptory pozostávajú z jediného polypeptidu so siedmimi transmembránovými oblasťami a sú schopné interagovať s Gs proteínom, čo vedie k aktivácii adenylát-cyklázy.
FSH receptor je vysoko špecifickým cieľom v procese rastu ovariálnych folikulov a je výhradne exprimovaný vo vaječníku. Zablokovanie tohto receptora alebo inhibovanie signalizácie, ktorá sa zvyčajne vyvolá po aktivácii FSHsprostredkovaného receptora naruší vývoj folikulov, a tým ovuláciu a plodnosť. FSH antagonisty s nízkou molekulovou hmotnosťou môžu preto tvoriť základ nových antikoncepčných prostriedkov. Takéto FSH antagonisty môžu zapríčiniť znížený vývoj folikulov (žiadna ovulácia) s ešte stále postačujúcou tvorbou estrogénu, ktorý slúži na to, aby sme sa vyhli nepriaznivým účinkom na napr. kostnú hmotu.
Podstata vynálezu
Predkladaný vynález opisuje prípravu hormónových analógov s nízkou molekulovou hmotnosťou, ktoré selektívne majú modulačný účinok na FSH receptor. Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu použiť buď ako (čiastočné) agonisty alebo (čiastočné) antagonisty FSH-receptora.
Teraz sa zistilo, že nasledujúca trieda tetrahydrochinolínových zlúčenín všeobecného vzorca I alebo ich farmaceutický prijateľných solí má FSH modulačný účinok:
-3kde
R1 je formyl, (1-6C)alkylkarbonyl alebo (1-6C)alkylsulfonyl;
R2 a R3 sú H alebo (1 -4C)alkyl;
R4 je fenyl, nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny zahrnujúcej hydroxy, amino, halogén, nitro, trifluórmetyl, kyano, (1-4C)alkyl, (2-4C)alkenyl, (2-4C)alkinyl, (1-4C)alkoxy, (1-4C)(di)alkylamino. Výhodnou polohou substitúcie je para-poloha.
R5je (1-4C)alkyl;
Y-X je C(O)-O, S(O)2-O, NHC(O)-O, NHC(S)-O, OC(O)-O, väzba-O, C(O)-NH, S(O)2-NH, NHC(O)-NH, NHC(S)-NH, OC(O)-NH, väzba-NH, NH-C(O), O-C(O), NHS(O)2, alebo O-S(O)2 alebo X-Y je väzba;
R6 je H, trifluórmetyl, (1-6C)alkyl, 1- alebo 2-adamantyl(1-4C)alkyl, (2-6C)alkenyl, (2-6C)alkinyl, (6-10C)aryl, (3-9C)heteroaryl, (3-6C)cykloalkyl, (2-6C)heterocykloalkyl, (1 -4C)alkyltio(1-4C)alkyl, (6-10C)aryl(1-4C)alkyl, (3-9C)heteroaryl(1-4C)alkyl, (3-6C)cykloalkyl(1-4C)alkyl, (2-6C)heterocykloalkyl(1-4C)alkyl, R8,R9-aminokarbonyl(1-4C)alkyl, R8,R9-amino(1-4C)alkyl, R8-oxykarbonyl(1-4C)alkyl, R8-oxy(1-4C)alkyl, R8-karbonyl (1-4C)alkyl;
Ak R6 je H, je treba poznamenať, že X-Y nemôže byť väzba.
Ak R6 je fenyl, fenyl môže byť okrem substituentov pre (6-10C)arylové skupiny určené v definíciách, nesubstituovaný alebo substituovaný (6-10C)arylom, (610C)aryloxylom, (6-10C)aryl(1-4C)alkoxylom, (3-9C)heteroarylom, (3-9C)heteroaryloxylom, (3-9C)heteroaryl(1-4C)alkoxylom, (1-4C)alkylkarbonylaminoskupinou, (14C)alkylkarbonyloxylom, (3-6C)cykloalkylkarbonyloxylom, (1-4C)alkoxykarbonyl(1-4C)alkylkarbonyloxylom, (1-4C)alkoxy(1 -4C)alkylkarbonyloxylom, (6-10C)arylkarbonyloxylom, (3-9C)heteroarylkarbonyloxylom, (1 -4C)alkylsulfonyloxylom, (6-1 OC)arylsulfonyloxylom, (3-9C)heteroarylsulfonyloxylom, (1 -4C)(d i )al kylkarbamoylom, (6-10C)(di)arylkarbamoylom, (2-6C)heterocykloalkylkarbamoylom, (610C)(di)arylaminoskupinou, (3-6C)cykloalkylom, (3-6C)cykloalkyl(1-4C)alkylom, (26C)heterocykloalkylom, (2-6C)heterocykloalkyl(1 -4C)alkylom.
R7 je H, (1-4C)alkyl, (1-4C)alkoxy, halogén, trifluórmetyl, kyanoskupina, nitroskupina, hydroxylové skupina;
-4R8 a/alebo R9 je H, (1-4C)alkyl, (2-4C)alkenyl, (2-4C)alkinyl, (6-10C)aryl, (39C)heteroaryl, (6-10C)aryl(1-4C)alkyl, (3-9C)heteroaryl(1-4C)alkyl, (3-6C)cykloalkyl(1 -4C)alkyl, (2-6C)heterocykloalkyl(1-4C)alkyl, (1-4C)(di)alkylamino(1-4C)alkyl, (1 -4C)alkoxy(1-4C)alkyl, (1-4C)alkyltio(1-4C)alkyl, (1-4C)alkylkarbonylamino(1-4C)alkyl, (1-4C)alkoxykarbonyl(1-4C)alkyl, (1-4C)alkoxykarbonylamino(1-4C)alkyl, (3-6C)cykloalkyl, (2-6C)heterocykloalkyl, alebo R8 a R9 môže byť pripojené v (2-6C)heterocykloalkylovom kruhu.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu upravujú FSH receptorovú funkciu a môžu byť použité na rovnaké klinické účely ako natívne FSH, ak sa správajú ako agonisty, s tou výhodou, že vykazujú pozmenené vlastnosti stability a môžu sa podávať odlišne. Ak blokujú FSH receptor, môžu sa použiť napr. ako antikoncepčná látka.
Teda, FSH-receptorové modulátory podľa predkladaného vynálezu sa môžu použiť na liečenie neplodnosti, na antikoncepciu a na liečenie hormonálne podmienených chorôb, akými sú napríklad rakovina prsníka, rakovina prostaty a endometrióza. Výhodne sa zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu používajú na inaktiváciu FSH-receptora.
Výraz (1-4C)alkyl použitý v definícii znamená rozvetvenú alebo nerozvetvenú alkylovú skupinu majúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, napríklad metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, sek-butyl a ferc-butyl.
Výraz (1 -6C)alkyl použitý v definícii znamená rozvetvenú alebo nerozvetvenú alkylovú skupinu majúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, napríklad metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, sek-butyl, ferc-butyl a hexyl. Výhodné sú (1-5C)alkylové skupiny, (1-4C)alkylové skupiny sú najvýhodnejšie.
Výraz 1- alebo 2-adamantyl-(1-4C)alkyl znamená adamantylovú skupinu pripojenú v polohe 1 alebo 2 na alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, s rovnakým významom, ako bolo určené vyššie.
Výraz (2-4C)alkenyl znamená rozvetvenú alebo nerozvetvenú alkenylovú skupinu majúcu 2 až 4 uhlíkové atómy, akou je napríklad etenyl a 2-butenyl.
Výraz (2-6C)alkenyl znamená rozvetvenú alebo nerozvetvenú alkenylovú skupinu majúcu 2 až 6 uhlíkových atómov, akou je napríklad etenyl, 2-butenyl a npentenyl.
-5Výraz (2-4C)alkinyl znamená rozvetvenú alebo nerozvetvenú alkinylovú skupinu majúcu 2 až 4 uhlíkové atómy, akou je napríklad etinyl and proiynyl.
Výraz (2-6C)alkinyl znamená rozvetvenú alebo nerozvetvenú alkinylovú skupinu majúcu 2 až 6 uhlíkových atómov, akou je napríklad etinyl, propinyl a npentinyl.
Výraz (3-6C)cykloalkyl znamená cykloalkylovú skupinu majúcu 3 až 6 uhlíkových atómov, akou je napríklad cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl.
Výraz (2-6C)heterocykloalkyl znamená heterocykloalkýlovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómmi, výhodne s 3 až 5 uhlíkovými atómami obsahujúcu aspoň jeden heteroatóm vybraný z N, O a/alebo S, ktorá môže byť pripojená prostredníctvom heteroatómu ak je to možné, alebo uhlíkového atómu. Výhodnými heteroatómami sú N alebo O. Najvýhodnejšie sú piperidín, morfolín a pyrolidín.
Výraz (1-4C)alkoxy znamená alkoxyskupinu majúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, pričom alkylová skupina má význam určený vyššie. Výhodné sú (1-2C)alkoxyskupiny.
Výraz (6-10C)aryl znamená aromatickú uhľovodíkovú skupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami, akou je napríklad fenyl, naftyl, tetrahydronaftyl alebo indenyl, ktorá môže byť nesubstituovaná alebo substituovaná jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny zahrnujúcej hydroxy, amino, halogén, nitro, trifluórmetyl, kyano, (1-4C)alkyl, (2-4C)alkenyl, (2-4C)alkinyl, (1-4C)alkoxy, (1-4C)(di)alkylamino, pričom alkylové skupiny majú význam určený vyššie. Výhodnou aromatickou uhľovodíkovou skupinou je fenyl.
Výraz (3-9C)heteroaryl znamená substituovanú alebo nesubstituovanú aromatickú skupinu s 3 až 9 uhlíkovými atómami, obsahujúcu aspoň jeden heteroatóm vybraný z N, O a/alebo S, akou je napríklad imidazolyl, tiadiazolyl, pyridyl, (benz)tienyl, (benzo)furyl, chinolyl, tetrahydrochinolyl, chinoxalyl alebo indolyl. Substituenty na heteroarylovej skupine môžu byť vybrané zo skupiny substituentov uvedenej pre arylovú skupinu. Heteroarylová skupina môže byť pripojená prostredníctvom uhlíkového atómu alebo heteroatómu ak je to možné. Výhodnými heteroarylovými skupinami sú tienyl, furyl a pyridyl.
-6Výraz (6-10C)aryloxy znamená arylovú skupinu obsahujúcu 6 až 10 uhlíkových atómov, ako bolo určené vyššie, pripojenú na atóm kyslíka. (3-9C)heteroaryloxyskupiny sú analógmi (6-10C)aryloxyskupín obsahujúcich aspoň jeden heteroatóm vybraný z N, O alebo S.
Výraz (1-4C)alkoxykarbonyl(1-4C)alkyl znamená alkoxykarbonylalkylovú skupinu, v ktorej alkoxylová skupina obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, ako bolo určené vyššie a alkylová skupina obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, ako bolo určené vyššie.
Výraz (1-4C)alkoxy(1-4C)alkyl znamená alkoxyalkylovú skupinu, v ktorej alkoxylová skupina obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, ako bolo určené vyššie a alkylová skupina obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, ako bolo určené vyššie.
Výraz (3-6C)cykloalkyl(1-4C)alkyl znamená cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami pripojenú na alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, pričom cykloalkýlovou skupinou je (3-6C)cykloalkýlová skupina, ako bola určená vyššie a alkylovou skupinou je (1-4C)alkylová skupina, ako bola určená vyššie.
Výraz (2-6C)heterocykloalkyl(1-4C)alkyl znamená heterocykloa kýlovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami pripojenú na alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, pričom heterocykloalkylovou skupinou je (2-6C)heterocykloalkylová skupina, ako bola určená vyššie a alkylovou skupinou je (1-4C)alkylová skupina, ako bola určená vyššie.
Výraz (1>4C)(di)alkylamino znamená (di)alkylaminoskupinu, alkylové skupiny ktorej obsahujú 1až 4 uhlíkové atómy a má význam určený vyššie.
Výraz (6-10C)(di)arylamino znamená (di)arylaminoskupinu, arylové skupiny ktorej obsahujú 6 až 10 uhlíkových atómov a má význam určený vyššie.
Výraz (1-4C)(di)alkylamino(1-4C)alkyl znamená (di)alkylaminoalkylovú skupinu, alkylové skupiny ktorej obsahujú 1 až 4 uhlíkové atómy a má význam určený vyššie.
Výraz (1-4C)alkyltio(1-4C)alkyl znamená alkyltioalkylovú skupinu, alkylové skupiny ktorej obsahujú 1 až 4 uhlíkové atómy a má význam určený vyššie.
Výraz aminokarbonyl(1-4C)alkyl v definícii R8,R9-aminokarbonyl(1-4C)alkylu znamená aminokarbonylalkylovú skupinu, alkylová skupina ktorej obsahuje 1 až 4
-7uhlíkové atómy a má význam určený vyššie. Výhodnou aminokarbonylalkylovou skupinou je aminokarbonylmetylová skupina.
Výraz amino(1-4C)alkyl v definícii R8,R9-amino(1-4C)alkylu znamená aminoalkylovú skupinu, alkylová skupina ktorej obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy a má význam určený vyššie.
Výraz oxykarbonyl(1-4C)alkyl v definícii R8-oxykarbonyl(1-4C)alkylu znamená oxykarbonylalkylovú skupinu, alkylová skupina ktorej obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy a má význam určený vyššie. Výhodnou oxykarbonylalkylovou skupinou je oxykarbonylmetylová skupina.
Výraz oxy(1-4C)alkyl v definícii R8-oxy(1-4C)alkyl znamená oxyalkylovú skupinu, alkylová skupina ktorej obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy a má význam určený vyššie.
Výraz karbonyl(1-4C)alkyl v definícii R8-karbonyl(1-4C)alkylu znamená karbonylalkylovú skupinu, alkylová skupina ktorej obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy a má význam určený vyššie.
Výraz (6-10C)aryl(1-4C)alkyl znamená arylalkylovú skupinu majúcu 7 až 14 uhlíkových atómov, pričom alkylovou skupinou je (1-4C)alkýlová skupina a arylovou skupinou je (6-10C)aryl, určený vyššie. Výhodnými arylalkylovými skupinami sú fenyl(1-4C)alkylové skupiny, akou je napríklad benzyl. (3-9C)heteroaryl(1-4C)alkylové skupiny sú analógmi (6-10C)aryl(1-4C)alkylových skupín, obsahujúcich aspoň jeden heteroatóm vybraný z N, O a/alebo S, heteroarylová skupina ktorých môže byť pripojená prostredníctvom uhlíkového atómu alebo prostredníctvom heteroatómu ak je to možné.
Výraz pripojené v (2-6C)heterocykloalkylovom kruhu v definícii NR8R9, kde R8 a R9 spoločne s dusíkovým atómom, ku ktorému sú pripojené tvoria kruh, znamená kruh obsahujúci dusíkový atóm a ďalej majúci najviac 2 až 6 uhlíkových atómov, pričom kruh môže obsahovať jeden alebo viac dalších heteroatómov vybraných z N, O a/alebo S. Príkladmi takýchto kruhov sú azetidín, pyrolidín, piperidín, piperazín a (tio)morfolín.
Výraz halogén znamená fluór, chlór, bróm alebo jód.
-8Výraz (1-6C)alkylkarbonyl znamená alkylkarbonylovú skupinu, alkylová skupina ktorej obsahuje 1 až 6 uhlíkových atómov a má význam určený vyššie. Výhodné sú (1-4C)alkylkarbonylové skupiny.
Výraz (1-4C)alkylkarbonylamino(1-4C)alkyl znamená alkylkarbonylaminoalkylovú skupinu, alkylové skupiny ktorej obsahujú 1 až 4 uhlíkové atómy a má význam určený vyššie.
Výraz (6-10C)aryl(1-4C)alkoxy znamená arylovú skupinu obsahujúcu 6 až 10 uhlíkových atómov ako je určené vyššie, pripojenú na (1-4C)-alkoxyskupinu, ktorá je určená vyššie. (3-9C)heteroaryl(1-4C)alkoxyskupiny sú analógmi (6-10C)aryl(1-4C)alkoxyskupín, ktoré zahrnujú prinajmenšom jeden heteroatóm vybraný z N, O alebo S, heteroarylová skupina ktorých môže byť, ak je to možné, pripojená prostredníctvom uhlíkového atómu alebo prostredníctvom heteroatómu.
Výraz (1-4C)alkylkarbonyloxy znamená alkylkarbonyloxyskupinu, alkylová skupina ktorej obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy. Výraz (3-6C)cykloalkylkarbonyloxy znamená cykloalkylkarbonyloxyskupinu, cykloalkylová skupina ktorej obsahuje 3 až 6 uhlíkových atómov, pričom cykloalkylová skupina má rovnaký význam, ako bolo určené vyššie.
Výraz (1-4C)alkoxykarbonyl(1-4C)alkylkarbonyloxy znamená (1-4C)alkoxykarbonylskupinu pripojenú na alkylkarbonyloxyskupinu, alkylová skupina ktorej obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, alkoxyskupina ktorej má rovnaký význam, ako bolo určené vyššie.
Výraz (1-4C)alkoxy(1-4C)alkylkarbonyloxy znamená alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami pripojenými na alkylkarbonyloxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, pričom alkoxyskupina a alkylová skupina majú rovnaký význam, ako bolo určené vyššie.
Výraz (1-4C)alkylkarbonylamino znamená alkylkarbonylaminoskupinu, alkylová skupina ktorej obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy.
Výraz (1-4C)alkoxykarbonylamino(1-4C)alkyl znamená alkoxykarbonylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy s rovnakým významom, ako bolo určené vyššie, pripojenú na aminoalkylovú skupinu, alkylová skupina ktorej obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, s rovnakým významom, ako bolo určené vyššie.
-9Výraz (6-10C)arylkarbonyloxy znamená arylkarbonyloxyskupinu, arylová skupina ktorej obsahuje 6 až 10 uhlíkových atómov. Výhodnou arylkarbonyloxyskupinou je fenylkarbonyloxyskupina. (3-9C)heteroarylkarbonyloxyskupiny sú analógmi (6-10C)arylkarbonyloxyskupín, zahrnujúcich prinajmenšom jeden heteroatóm vybraný z N, O alebo S a môžu byť, ak je to možné, pripojené prostredníctvom uhlíkového atómu alebo heteroatómu.
Výraz (1-4C)alkylsulfonyl znamená alkylsulfonylovú skupinu, alkylová skupina ktorej obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy a má rovnaký význam, ako bolo určené vyššie.
Výraz (1-6C)alkylsulfonyl znamená alkylsulfonylovú skupinu, alkylová skupina ktorej obsahuje 1 až 6 uhlíkových atómov a má rovnaký význam, ako bolo určené vyššie. (1-3C)Alkylsulfonylové skupiny sú výhodné.
Výraz (1-4C)alkylsulfonyloxy znamená alkylsulfonyloxyskupinu, alkylová skupina ktorej obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy a má rovnaký význam, ako bolo určené vyššie. (1-3C)Alkylsulfonyloxyskupiny sú výhodné.
Výraz (6-10C)arylsulfonyloxy znamená arylsulfonyloxyskupinu, arylová skupina ktorej obsahuje 6 až 10 uhlíkových atómov a má rovnaký význam, ako bolo určené vyššie. Fenylsulfonyloxyskupina je výhodná. (3-9C)heteroalylsulfonyloxyskupiny sú analôgy (6-10C)arylsulfonyloxyskupín, zahrnujúcich prinajmenšom jeden heteroatóm vybraný z N, O alebo S, ktoré môžu byť, ak je to možné, pripojené prostredníctvom uhlíkového atómu alebo heteroatómu.
Výraz (1-4C)(di)alkylkarbamoyl znamená (di)alkylkarbamoylovú skupinu, alkylové skupiny ktorej obsahujú 1 až 4 uhlíkové atómy a má rovnaký význam, ako bolo určené vyššie.
Výraz (6-10C)(di)arylkarbamoyl znamená (di)arylkarbamoylovú skupinu, arylové skupiny ktorých obsahujú 6 až 10 uhlíkových atómov a majú rovnaký význam, ako bolo určené vyššie.
Výraz (2-6C)heterocykloalkylkarbamoyl znamená heterocykloalkylkarbamoylovú skupinu, heterocykloalkylová skupina ktorej obsahuje 2 až 6 uhlíkových atómov a má rovnaký význam, ako bolo určené vyššie.
-10Výhodnými zlúčeninami podľa predkladaného vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde Y-X je C(O)-NH, OC(O)-NH alebo C(O)-O. Ešte výhodnejšími sú zlúčeniny, kde Y-X je C(O)-NH.
Ďalej sú výhodnými zlúčeniny, kde R1 je (1-4C)alkylkarbonyl, výhodne acetyl a/alebo R2 a/alebo R3 a R5 sú vzájomne jeden od druhého nezávisle (1 -4C)alkyl, ešte výhodnejšie metyl.
R6 je výhodne objemná skupina. Výhodnými zlúčeninami sú tie, v ktorých R6 je (6-10C)aryl, (3-9C)heteroaryl, (6-10C)aryl(1-4C)alkyl alebo (3-9C)heteroaryl(1-4C)alkyl. Najvýhodnejšie sú zlúčeniny, kde R6 je (6-10C)aryl, ešte výhodnejšie fenyl.
Výhodnou R7 skupinou je H, (1 -4C)alkyl alebo (1-4C)alkoxy. Najvýhodnejšie sú H alebo (1-4C)alkyl, ešte výhodnejšie H alebo metyl. Najvýhodnejšie sú zlúčeniny, kde R7 je H.
V najvýhodnejších zlúčeninách podľa predkladaného vynálezu je R1 (1-4C)alkylkarbonyl, R2, R3, R5 sú vzájomne jeden od druhého nezávisle (1-4C)alkyl, R4 je fenyl a Y-X je C(O)-NH a R7 je H. Ešte výhodnejšie sú zlúčeniny, kde R1 je acetyl, R2 R3, R5 sú vzájomne jeden od druhého nezávisle metyl, R4 je fenyl a Y-X je C(O)-NH a R7 je H.
Vo vyššie určených výhodných zlúčeninách sú dovolené substitúcie určené v definíciách jednotlivých skupín. Fenyl v R6 môže byť navyše substituovaný tak, ako je to určené v definícii pre R6.
Vyňaté z rozsahu vynálezu sú zlúčeniny:
1-acetyl-6-benzoylamino-4-(4-metylfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylchinolín,
1-acetyl-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4,6-tetrametylchinolín,
1-acetyl-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4,6,8-pentametylchinolín,
1-acetyl-6-metoxy-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylchinolín,
1-acetyl-6-trifluóracetylamino-4-(4-metylfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylchinolín,
1-acetyl-6-trifluóracetylamino-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylchinolín,
-acetyl-4-(4-chlórfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4,6-tetrametylchinolín a 1-acetyl-4-(4-brómfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4,6-tetrametylchinolín.
-11 Disclaimer sa vzťahuje na zlúčeniny opísané v Ref. Zh., Khim. Abstr. No. 1Zh311, 1972; Khim. Geterosikl. Soedin. 7:795, 1971; Ambinter Screening Collection, poradové čísla 28020-A0839/0039328 (CAS 310456-97-4) a -A0705/0032919 (CAS 327981-38-4); ChemDiv. Inc. poradové číslo 8005-9747 (CAS360760-14-1); ChemStar Product list, poradové číslo CHS0065413 (CAS 299418-67-0); Asinex Compound Collection, poradové číslo BAS0068990 (CAS 299970-20-0).
Vhodné spôsoby prípravy zlúčenín podľa predkladaného vynálezu sú opísané nižšie.
(Il-a): A = OAIkyl (ll-b): A = NH(ochranná skupina) (ll-c): A = C(O)OAIkyl (ll-d): A = S(O)2OAIkyl (ll-e): A = (substituovaný) alkyl, aryl (lll-a): A = OAIkyl (lll-b): A = NH(ochranná skupina) (lll-c): A = C(O)OAIkyl (lll-d): A = S(O2)OAIkyl (lll-e): A = (substituovaný) alkyl, aryl
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu, v ktorých R2 a R3 sú metyl sa môžu pripraviť tak, že sa vychádza z (ochránených) anilínov všeobecného vzorca ll-a až e, v ktorých R7 má rovnaký význam, ako bolo určené vyššie, použitím dobre zdokumentovanej Skraupovej reakcie, ktorá poskytne 1,2-dihydro-2,2,4-trimetylchinolínové deriváty všeobecného vzorca lll-a až e.
Súvisiace Skraupove cyklizačné reakcie sa nachádzajú v literatúre: A. Knoevenagel, Chem. Ber. 54:1726, 1921; R. L. Atkins a D. E. Bliss, J. Org. Chem. 43:1975, 978; J. V. Johnson, B. S. Rauckman, D. P. Baccanari a B. Roth, J. Med. Chem. 32:1942, 1989; W. C. Lin, S. -T. Huang a S. -T. Lin, J. Chin. Chem. Soc. 43:497, 1996; J. P. Edwards, S. J. West, K. B. Marschke, D. E. Mais, M. M. Gottardis a T. K. Jones, J. Med. Chem. 41:303,1998.
-12Vyššie uvedená reakcia sa bežne uskutočňuje pri zvýšenej teplote v acetóne, mesityloxide alebo etylacetoacetáte v prítomnosti jódu alebo protickej kyseliny, akou je napríklad kyselina chlorovodíková, kyselina p-toluénsulfónová alebo vodný jodovodík. Alternatívne sa môžu 1,2-dihydro-2,2,4-trimetylchinolíny všeobecného vzorca lll-a až e pripraviť prostredníctvom reakcie zodpovedajúceho anilínu všeobecného vzorca ll-a až e s acetónom v prítomnosti MgSC>4, 4-terc-butylkatecholu alebo jódu (L. G. Hamac, R. I. Higuchi, L. Zhi, J. P. Edwards a X. N. Wang, J. Med. Chem, 41:623, 1998). Východiskové látky môžu byť získané buď priamo z komerčných zdrojov alebo môžu byť pripravené pomocou v danom odbore techniky známych substitúcií na aromatickom kruhu, aké sú opísané napríklad v H. Cerfontain, Y. Zou a B. H. Barker, Recl. Tráv. Chim. Pays-Bas, 113:403, 1994; A. Coppock, J. Org. Chem. 22:325, 1957; M. Schlosser, J. H. Choi a S. Takagishi, Tetrahedron, 46:5633, 1990.
Alternatívne, zlúčeniny všeobecného vzorca Vl-a až e, v ktorých R2 a R3 sú (2-4C)alkyl a R7 je také, ako bolo určené vyššie, sa môžu vo všeobecnosti syntetizovať prostredníctvom cyklizácie anilínu všeobecného vzorca IV-a až e so zodpovedajúcim ketónom všeobecného vzorca V.
(V) (IV-a): A = OAIkyl (IV-b): A = NH(ochranná skupina) (IV-c): A = C(O)Oalkyl (IV-d): A = S(O)2OAIkyl (IV-e): A = (substituovaný) alkyl, aryl (Vl-a): A = OAIkyl (Vl-b): A = NH(ochranná skupina) (Vl-c): A = C(O)OAIkyl (Vl-d): A = S(O)2OAIkyl (Vl-e): A = (substituovaný) alkyl, aryl
Vyššie uvedená reakcia sa bežne uskutočňuje v inertnom rozpúšťadle, akým je napríklad toluén, pri zvýšenej teplote použitím protickej alebo Lewisovej kyseliny, akou je napríklad, avšak nielen kyselina p-toluénsulfónová alebo fluorid boritý na podporenie cyklizácie (H. Walter, H. Sauter a T. Winkler, Helv. Chim. Acta, 75:1274,
-131992; H. Walter, Helv. Chim. Acta, 77:608, 1994; H. Walter a J. Schneider, Heterocycles, 41:1251, 1995; J. P. Edwards, J. D. Ringgenberg a T. K. Jones, Tetrahedron Lett. 39:5139,1998).
Nevyhnutné stavebné bloky všeobecného vzorca IV-a až e sa môžu pripraviť prostredníctvom Wittigovej reakcie ketónov všeobecného vzorca Vll-a až e. Zavedenie substituentov A na aromatický kruh sa môže uskutočniť použitím v danej oblasti techniky dobre známych substitúcií na aromatickom kruhu buď v anilínovom stupni alebo v 1,2-dihydro-2,2,4-trimetylchinolínovom stupni, ako bolo určené vyššie pre zlúčeniny všeobecného vzorca II.
R7 (Vll-a): A = OAIkyl (Vll-b): A = NH(ochranná skupina) (Vll-c): A = C(O)OAIkyl (Vll-d): A = S(O)2OAIkyl (Vll-e): A = (substituovaný) alkyl, aryl
V inom prístupe sa zlúčeniny všeobecného vzorca Vl-a až e, v ktorých R2 = R3 = H, môžu pripraviť z anilínov všeobecného vzorca ll-a až e prostredníctvom reakcie s 1-metylstyrénom a formaldehydom v acetonitrile pri teplote miestnosti alebo pri zvýšenej teplote. Súvisiace cyklizácie sú opísané v literatúre: J. M. Mellor a G. D. Meniman, Tetrahedron, 51:6115,1995.
Následná 1-A/-acylácia alebo 1-/V-sulfonylácia zlúčenín všeobecného vzorca VI, kde R2, R3, R7 a Asú také, ako bolo určené vyššie, sa môže uskutočniť použitím štandardných podmienok, ktoré sú dobre známe odborníkom zdanej oblasti techniky. V typickom experimente reagujú zlúčeniny všeobecného vzorca VI v rozpúšťadle, akým je napríklad dichlórmetán, tetrahydrofurán, toluén alebo pyridín s acylhalogenidom alebo anhydridom kyseliny alebo sulfonylchloridom v prítomnosti bázy, akou je napríklad, avšak nie len, Λ/,Ν-diizopropyletylamín, trietylamín,
-14piperidín alebo hydrid sodný, čo poskytne jednotlivé ΛΖ-acylované alebo Nsulfonylované 1,2-dihydro-4-metylchinolínové deriváty všeobecného vzorca Vlll-a alebo Vlll-b.
(VI) (Vlll-a): R1 = C(O)Alkyl (Vlll-b): R1 = S(O)2Alkyl
Súvisiace /V-acylácie dihydrochinolínovej kostry sa nachádzajú v literatúre: Zh. V. Shmyreva, Kh. S. Shildialiev a E. B. Shpanig, Izv. Vyssh. Uchebn. Zaved., Kilim. Khim. Tekhnol. 31:4, 1988; Zh. V. Shmyreva, Kh. S. Shikhaliev, L. P. Zalukaev, Y. A. Ivanov, Y. S. Ryabokobylko a I. E. Pokrovskaya, Zh. Obshch. Khim. 59:1391, 1989.
1-W-Formylácia sa dá jednoducho docieliť prostredníctvom reakcie dihydrochinolínu všeobecného vzorca VI s kyselinou mravčou v prítomnosti kyseliny trifluóroctovej pri zvýšenej teplote (pozri napríklad P. Bouyssou, C. Le Goff a J. Chenault, J. Heterocycl. Chem. 29:895, 1992) alebo s etylesterom kyseliny mravčej v prítomnosti octanu sodného, ako je opísané v literatúre napríklad N. Atanes, S. Perez, E. Guitan, L. Castedo a J. M. Saa, Tetrahedron, 50:11257, 1994.
Zavedenie požadovanej fenylovej skupiny do polohy 4 dihydrochinolínovej kostry sa dá docieliť prostredníctvom Friedel-Craftsovej alkylácie (substituovaných) benzénových derivátov zlúčeninami všeobecného vzorca VIII, kde R1, R2, R3, R7 a A sú také, ako bolo určené vyššie.
(VIII) (IX)
-15Druhá uvedená reakcia sa bežne uskutočňuje pri zvýšenej teplote buď v čistom (substituovanom) benzéne alebo vo vhodnom inertnom rozpúšťadle, akým je napríklad heptán alebo hexán so (substituovaným) benzénom ako reakčným činidlom, za katalýzy Lewisovou kyselinou (napr. AICI3, AIBr3, FeCI3 alebo SnCI4). Friedel-Craftsove alkylácie s 1,2-dihydro-2,2,4-trimetylchinolínmi sú opísané v literatúre, napr. v B. A. Lugovik, L. G. Yudin a A. N. Kost, Dokl. Akad. Náuk SSSR, 170:340, 1966; B. A. Lugovik, L. G. Yudin, S. M. Vinogradova a A. N. Kost, Khim. Geterosikl. Soedin, 7:795,1971.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu, v ktorých R5 Me a R1, R2, R3, R4, R7 a A sú také, ako bolo určené vyššie, vyjadrené všeobecným vzorcom XII, sa môžu syntetizovať vychádzajúc z tetrahydrochinolínových ketónov všeobecného vzorca X. Teda, Wittigova reakcia ketónu všeobecného vzorca X so zodpovedajúcim Wittigovým činidlom poskytne nenasýtený derivát vyjadrený všeobecným vzorcom XI, ktorý je východiskovou látkou Friedel-Craftsovej alkylácie (substituovaného) benzénu, použitím toho istého postupu, ktorý bol opísaný vyššie pre prípravu zlúčenín všeobecného vzorca IX.
(X) (XI) (XII)
Vyššie uvedená Wittigova reakcia je dobre známa odborníkom z danej oblasti techniky.
Požadovaný ketón všeobecného vzorca X sa môže pripraviť prostredníctvom reakcie anilínu všeobecného vzorca II s 3-chlór-3-metyl-1-butínom (XIII) v zmesi dietyléter/voda v prítomnosti práškovej medi a trietylamínu, čo poskytne alkín všeobecného vzorca XIV. Halogeno-vodíková výmena sa môže uskutočniť prostredníctvom deprotonácie zlúčeniny všeobecného vzorca XIV v inertnom rozpúšťadle, akým je napríklad tetrahydrofurán so 7-butyllítiom pri teplotách nižších ako 50 °C za prídavku p-toluénsulfonylchloridu, čo poskytlo chlorid všeobecného
-16vzorca XV. Na záver, kyselinou katalyzovaná (napr. kyselinou sírovou) cyklizácia sa môže uskutočniť pri zvýšenej teplote v rozpúšťadle, akým je napríklad polyetylénglykol, čo poskytne zlúčeniny všeobecného vzorca XVI, ktoré sa môžu acylovať alebo sulfonylovať tak, ako to bolo určené vyššie pre deriváty všeobecného vzorca VI.
B
(II) (XII): B = H (XIV) : B = H (XVI): C = H (XV) : B = Cl (X): C = R1
Vyššie uvedený reakčný sled je opísaný v literatúre: P. Bannettler a H. J. Hansen, Helv. Chim. Acta, 73:1515,1990 (a tu citované odkazy).
Zavedenie funkčnej skupiny do polohy 6 tetrahydrochinolínov všeobecného vzorca XII sa môže docieliť prostredníctvom v danej oblasti techniky známych spôsobov tzv. reakcií na odstránenie ochranných skupín a väzbových reakcií.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu, v ktorých X = O a Y = C(O), S(O)2, NHC(O), NHC(S), OC(O) alebo väzba, znázornené všeobecným vzorcom l-a, sa môžu pripraviť z tetrahydrochinolínu všeobecného vzorca Xll-a obsahujúceho skupinu 6-metoxy. Odstránenie metylovej skupiny je dobre známe odborníkom z danej oblasti techniky.
(Xll)-a): Z = Me (XVII): Z = H (l-a)
-17V typickom príklade sa odstránenie metylovej skupiny dosiahne reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca Xll-a s BBr3 v inertnom rozpúšťadle, akým je napríklad, avšak nie len, dichlórmetán alebo tetrahydrofurán pri nízkej teplote, čím sa získajú zlúčeniny všeobecného vzorca XVII, zbavené ochranných skupín. Alternatívne, sa odstránenie metylovej skupiny môže uskutočniť prostredníctvom reakcie zlúčenín všeobecného vzorca Xll-a s komplexom BF3Me2S pri teplote miestnosti v inertnom rozpúšťadle, takom, ako bolo určené vyššie na odstránenie metylovej skupiny použitím BBr3.
v
A.
R6 Cl \j
A
R6 OH
O ,0 R6X XCl (XVIII-a) (XVIII-b) (XVIII-c)
R6>
R6.
O Cl
Cl (XVIII-d) (XVIII-e) (XVIII-f) (XVIII-g)
Následné funkcionalizácie voľnej OH skupiny v derivátoch všeobecného vzorca XVII sú taktiež dobre známe odborníkom v danej oblasti techniky a môžu byť jednoducho uskutočnené použitím reakčných činidiel všeobecného vzorca XVIIi-a až g.
Pre zlúčeniny všeobecného vzorca XVIII, ktoré obsahujú halogén sa vyššie uvedená reakcia uskutočňuje pri teplote miestnosti vo vhodnom rozpúšťadle, napr. v aprotickom roapúšťadle, akým je napríklad N.N-dimetylformamid, dichlórmetán alebo tetrahydrofurán, v prítomnosti bázy, akou je napríklad, avšak nie len, N,Ndiizopropyletylamín alebo hydrid sodný.
Prídavné látky, akými sú napríklad Λ/,/V-dimetylaminopyridín alebo tetrabutylamóniumjodid môžu urýchľovať druhú v poradí uvedenú reakciu. Navyše, použitie izokyanatanov alebo izotiokyanatanov všeobecného vzorca XVIII-d a XVIII-e
-18v inertnom rozpúšťadle pri teplote miestnosti alebo pri zvýšenej teplote poskytuje jednotlivé zlúčeniny všeobecného vzorca l-a, kde Y = NHC(O) alebo NHC(S).
Zlúčeniny, v ktorých Y = C(O) sa taktiež môžu získať alternatívnym spôsobom za použitia karboxylových kyselín všeobecného vzorca XVIII-b, použitím kopulačného činidla, akým je napríkald O-(benzotriazol-1-yl)-/V,/V,/\/',/V-tetrametyluróniumtetrafluórboritan (TBTU), O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-/V,/V,/V',/\/'-tetrametyluróniumhexafluórfosfát (HATU) alebo brómtripyrolidinofosfóniumhexafluórfosfát (PyBrOP) a terciárne bázy, akými sú napríklad /V,/V-diizopropyletylamín, v rozpúšťadle, akým je napríklad Λ/,/V-dimetylformamid alebo dichlórmetán pri teplote miestnosti alebo pri zvýšenej teplote.
Zlúčeniny reprezentované všeobecným vzorcom l-b až c, v ktorých jednotlivé W = R8,R9N alebo R8O sa môžu syntetizovať prostredníctvom reakcie zlúčenín všeobecného vzorca XVII s chloridom kyseliny všeobecného vzorca XIX použitím štandardných podmienok.
o o
(XIX): n = 1 až 4 (l-b): W = R8,R9N (l-c): W = R8O
Alternatívne, zlúčeniny štruktúry l-b až c sa môžu pripraviť z derivátov všeobecného vzorca XVII a chloridu kyseliny všeobecného vzorca XIX, v ktorých W = OEt, po čom nasleduje bázou-sprostredkovaná (napr. NaOH) saponifikácia a následná kondenzácia voľnej karboxylovej kyseliny s bud amínmi všeobecného vzorca R8.R9NH alebo s alkoholmi všeobecného vzorca R8OH v prítomnosti kopulačného činidla, takého, ako bolo určené vyššie, TBTU, HATU alebo PyBrOP a terciárnej bázy, akou je napríklad /V,/V-diizopropyletylamín.
Zlúčeniny reprezentované všeobecným vzorcom l-d až e, v ktorých jednotlivé V = R8,R9N alebo R8O sa môžu získať prostredníctvom nukleofilnej substitúcie
-19halogénu, akým je napríklad Br, prítomný v zlúčeninách všeobecného vzorca XXI amínmi všeobecného vzorca R8.R9NH alebo alkoholmi všeobecného vzorca R8OH, Následne sa môže požadovaný tetrahydrochinolín všeobecného vzorca XXI syntetizovať zo zlúčeniny všeobecného vzorca XVII a brómacylchloridu všeobecného vzorca XX, použitím v danej oblasti techniky známych syntéznych postupov.
(XVII)
(XX): n = 1 až 4 (XXV) (l-d): V = R8.R9N (l-e): V = R8O
Zlúčeniny reprezentované všeobecným vzorcom l-f až g, v ktorých jednotlivé U = (substituovaný) heteroaromát alebo (substituovaný) fenyl sa môžu pripraviť prostredníctvom Suzukiho reakcie (substituovaných) jódbenzoyl-derivátov všeobecného vzorca XXII s kyselinami boronovými všeobecného vzorca XXIII-a až b.
(XXII) (XXIII-a) U = (substituovaný)heteroaromát (l-f až g) (XXIII-b) U = (substituovaný)aromát
V typickom príklade reaguje jodid všeobecného vzorca XXII s kyselinou borónovou všeobecného vzorca XXIII-a až b v zmesi rozpúšťadiel, akou je napríklad
-20dimetoxyetán/etanol, pričom sa použije fluorid cézny a paládiový katalyzátor, akým je napríklad paládiumtetrakistrifenylfosfín alebo tris(dibenzylidénacetón)dipaládium pri zvýšenej teplote pod atmosférou dusíka. Prídavok trifenylfosfínu môže urýchľovať reakciu a môže zlepšiť výťažok. Vyššie uvedená reakcia je zoširoka opísaná v literatúre. Pozri napríklad: A. Suzuki, Acc. Chem. Res. 15: 178, 1982; N. Miyaura, T. Ishiyama, H. Sasaki, M. Ishikawa, M. Satoh a A. Suzuki, J. Am. Chem. Soc. 111:314, 1989.
Podobne, zlúčeniny reprezentované všeobecným vzorcom l-h, kde X = NH a Y je také, ako bolo určené vyššie, sa môžu syntetizovať prostredníctvom tých istých spôsobov, ako boli opísané vyššie pre zlúčeniny všeobecného vzorca l-a až g, v ktorom X = O.
(l-h)
Zlúčeniny reprezentované všeobecným vzorcom l-i až j, v ktorých jednotlivé X = C(O) alebo S(O)2 a Y = NH alebo O sa môžu získať prostredníctvom reakcie zodpovedajúceho acylu alebo sulfonylchloridov všeobecného vzorca XXV s amínmi všeobecného vzorca R6NH2 alebo alkoholmi všeobecného vzorca R6OH prostredníctvom takých istých spôsobov, ako boli opísané skôr pre prípravu zlúčenín všeobecného vzorca l-a.
(XXIV): Q = OH (XXV): Q = Cl (l-i): Y = NH (l-j): Y=O
-21 Požadovaný acyl alebo sulfonylchloridy všeobecného vzotrca XXV sa môžu pripraviť zo zodpovedajúcich zlúčenín všeobecného vzorca XXIV tak, že sa na ne pôsobí napríklad POCb, PCI5, oxalylchloridom, fosgénom alebo SOCI2, v rozpúšťadlách akými sú napríklad toluén, acetonitril alebo Λ/,Ν-dimetylformamid tak, ako je to zoširoka opísané v literatúre. Pozri napríklad M. Bonnat, M. Bradley a J. D. Kilbum, Tetrahedron Lett. 37:5409, 1996; J. G. Montana, G. M. Buckley, N. Cooper, H. J. Dýke a L. Gowers, Bioorg. Med. Chem. Lett, 8:2635, 1998; J. Hayler, P. D. Kane, D. LeGrand, F. Lugrin, K. Menear, R. Price, M. Alien, X. Cockcroft, J. Ambler, K. Butlera K. Darren, Bioorg. Med. Chem. Lett. 10:1567, 2000.
Alternatívne, zlúčeniny všeobecného vzorca XXIV, v ktorých X = C(O) sa môžu použiť priamo ako východiskové látky na prípravu derivátov všeobecného vzorca l-i až j, použitím kopulačných činidiel, takých, ako bolo určené predtým.
V prípade zlúčenín reprezentovaných všeobecným vzorcom l-k až p, kde X = C(O) alebo S(O)2 a Y = NH alebo O a n = 1 až 4, je možné použiť syntézne postupy dobre známe v danej oblasti techniky.
R3
R1
R2 (l-k): W = R8.R9N (l-l): W = R8O (l-m): W = R8R9N (l-n): W = R8O (l-o): W = R8R9N (l-p): W = R8O
O (XXVII) (XXVI) ll (XXIII)
-22Teda, príprava tetrahydrochinolínov všeobecného vzorca l-k až I sa môže uskutočniť kondenzačnou reakciou amínu alebo alkoholu reprezentovaného všeobecným vzorcom XXVI (jednotlivé Y = NH alebo O) s chloridmi všeobecného vzorca XXV použitím štandardných podmienok. V podobnom prístupe je možné na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca l-m až n použiť amíny alebo alkoholy všeobecného vzorca XXVII. Nakoniec, použitie predtým spomenutých kyselín borónových vzorca XXIII vedie k príprave zlúčenín všeobecného vzorca l-o až p prostredníctvom skoršie spomenutej Suzukiho kopulačnej reakcie.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu, v ktorých X-Y je väzba, reprezentované všeobecným vzorcom l-q sa môžu pripraviť priamo z komerčne dostupných alebo ľahko pripraviteľných anilínov všeobecného vzorca XXVIII prostredníctvom sledu reakcií - Skraupova acylácia a Friedel-Craftsova alkylácia.
(i-q)
(XXVIII)
V inom prístupe sa zlúčeniny reprezentované všeobecným vzorcom l-r, v ktorých X-Y je väzba a U = (substituovaný) heteroaromát alebo (substituovaný) fenyl môžu pripraviť prostredníctvom Suzukiho kondenzácie zodpovedajúcich 6jódtetrahydrochinolínových derivátov všeobecného vzorca XXIX s kyselinami borónovými všeobecného vzorca XXIII, ako bolo uvedené vyššie.
(l-r) (XXIX) (XXIII)
-23Požadovaný jodid všeobecného vzorca XXIX sa môže získať zo zodpovedajúceho amínu prostredníctvom dobre známej Sandmeijerovej reakcie.
Niektoré zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu, ktoré môžu byť vo forme voľnej bázy sa môžu izolovať z reakčnej zmesi vo forme farmaceutický prijateľných solí.
Farmaceutický prijateľné soli sa môžu taktiež získať tak, že sa na voľnú bázu všeobecného vzorca I pôsobí organickou alebo anorganickou kyselinou, akou je napríklad chlorovodík, bromovodík, jodovodík, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina octová, kyselina propiónová, kyselina glykolová, kyselina maleínová, kyselina malónová, kyselina metánsulfónová, kyselina fumárová, kyselina jantárová, kyselina vínna, kyselina citrónová, kyselina benzoová a kyselina askorbová.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu vlastnia minimálne jeden chirálny uhlíkový atóm a môžu byť preto získané vo forme čistých enantiomérov alebo vo forme zmesi enantiomérov alebo vo forme zmesi diasteromérov. Spôsoby získania čistých enantiomérov sú v danej oblasti techniky dobre známe, sú nimi napríklad kryštalizácia solí, ktoré sa získali z opticky aktívnych kyselín a racemických zmesí, alebo chromatografia s použitím chirálnych stĺpcov. Pre diastereoméry sa môžu použiť stĺpce s normálnymi alebo obrátenými fázami.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu môžu tvoriť hydráty alebo solváty. Odborníkovi zdanej oblasti techniky je známe, že nabité zlúčeniny tvoria hydratované druhy v prípade, že sa lyofilizujú vodou, alebo tvoria solvatované druhy v prípade, že sa koncentrujú v roztoku so zodpovedajúcim organickým rozpúšťadlom. Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu zahrnujú hydráty alebo solváty menovaných zlúčenín.
Na zvolenie účinných látok musí mať testovanie pri 105 M za výsledok účinok väčší ako 20 % maximálneho účinku, v prípade, že sa použije FSH ako referencia. Iným kritériom môže byť EC50 hodnota, ktorá musí byť <10'5 M, výhodne <10'7 M.
Skúsený odborník rozpozná, že požadované EC50 hodnoty závisia od testovanej zlúčeniny. Napríklad, zlúčenina s hodnotou EC50, ktorá je menšia ako 10‘5 M je všeobecne považovaná za kandidáta na liekový výber. Výhodne je táto hodnota nižšia ako 10'7 M. Avšak, zlúčenina, ktorá má vyššiu hodnotu EC50, ale je selektívnou pre určitý receptor môže byť lepším kandidátom.
-24Spôsoby stanovenia receptorovej väzby, takisto ako aj in vitro a in vivo skúšky stanovenia biologickej aktivity, gonadotropíov sú dobre známe. Vo všeobecnosti sa exprimovaný receptor uvedie do kontaktu so zlúčeninou, ktorá sa má testovať a meria sa väzba alebo stimulácia alebo inhibícia funkčnej odpovede.
Na meranie funkčnej odpovede je izolovaná DNA kódujúca FSH receptorový gén, výhodne ľudský receptor, exprimovaná vo vhodnej hostiteľskej bunke. Takouto bunkou môže byť vaječníková bunka čínskeho škrečka, avšak iné bunky sú taktiež vhodnými. Výhodne sú tieto bunky cicavčieho pôvodu (Jia a ďalší, Mol. Endocrin., 5:759-776, 1991).
Spôsoby vytvorenia rekombinantných FSH exprimujúcich bunkových línií sú dobre známe v danej oblasti techniky (Sambrook a ďalší, Molecular Cloning: a Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, posledné vydanie). Expresia receptora sa dosiahne prostredníctvom expresie DNA kódujúcej požadovaný proteín. Metódy miestne zameranej mutagenézy, ligácie prídavných sekvencii, PCR, a zhotovenia vhodných systémov expresie, to všetko sú v súčasnosti dobre známe metódy v danej oblasti techniky. Časti alebo celé DNA kódujúce požadovaný proteín môžu byť vytvorené synteticky, použitím štandardných metód na tuhej fáze, výhodne zahrnujúcich reštrikciu miest na ľahšiu ligáciu. Do DNA kódovacej sekvencie môžu byť poskytnuté vhodné riadiace prvky transkripcie a translácie zahrnutej kódovacej sekvencie. Ako je dobre známe, v súčasnosti sú dostupné také systémy expresie, ktoré sú kompatibilné so širokou škálou hostiteľov, zahrnujúcich prokaryotických hostiteľov, akými sú napríklad baktérie a eukaryotických hostiteľov, akými sú napríklad kvasinky, rastlinné bunky, bunky hmyzu, cicavčie bunky, vtáčie bunky a im podobné.
Bunky exprimujúce receptor sa potom uvedú do kontaktu s testovanou zlúčeninou a pozoruje sa, či dochádza k väzbe alebo stimulácii alebo inhibícii funkčnej odpovede.
Alternatívne sa môžu na meranie väzby zlúčenín použiť izolované bunkové membrány obsahujúce exprimovaný receptor.
Na meranie väzby s môžu použiť rádioaktívne značené alebo fluorescenčné značené zlúčeniny. Ako referenčná zlúčenina sa môže použiť ľudský rekombinantný FSH. Alternatívne sa môžu vykonať aj kompetitívne väzbové skúšky.
-25Iná skúška umožňuje skríning FSH receptorových agonistových zlúčenín prostredníctvom stanovenia stimulácie receptorom sprostredkovanej cAMP akumulácie. Teda, takýto spôsob umožňuje expresiu receptora na bunkovom povrchu hostiteľskej bunky a vystavenie bunky testovanej zlúčenine. Množstvo cAMP sa potom meria. Hladina cAMP bude znížená alebo vzrastie, v závislosti od inhibičného alebo stimulačného účinku testovanej zlúčeniny po naviazaní na receptor.
Navyše k priamemu meraniu napr. cAMP hladín v odkrytých bunkách, je možné použiť aj bunkové línie, ktoré sú naviac okrem transfekcie receptor kódujúcej DNA taktiež transfektované druhou DNA kódujúcou reporterový gén, expresia ktorého reaguje na hladinu cAMP. Takéto reporterové gény môžu byť cAMP indukovateľné alebo môžu byť vytvorené takým spôsobom, že sú pripojené na nové cAMP citlivé prvky. Vo všeobecnosti môže byť reportérova génová expresia riadená akýmkoľvek odozvovým prvkom reagujúcim na zmenu hladín cAMP. Vhodnými reportérovými génmi sú napríklad LacZ, alkalická fosfatáza, luciferáza svätojánskych mušiek a zelený fluorescenčný proteín. Princípy takýchto transaktivačných skúšok sú dobre známe v danej oblasti techniky a sú opísané napríklad v Stratowa, Ch., Himmler, A. a Czemilofsky, A. P., (1995) Curr. Opin. Biotechnol. 6:574.
Predkladaný vynález sa taktiež vzťahuje na farmaceutický prostriedok obsahujúci tetrahydrochinolínový derivát alebo jeho farmaceutický prijateľné soli všeobecného vzorca I v prímesí s farmaceutický prijateľnými pomocnými látkami a voliteľne inými terapeutickými látkami. Pomocné látky musia byť prijateľné v takom zmysle, že sú zlúčiteľné s ostatnými súčasťami prostriedku a nie sú pre svojich príjemcov škodlivé. Farmaceutické prostriedky môžu taktiež obsahovať tetrahydrochinolínové deriváty, ktorými sú:
1-acetyl-6-benzoylamino-4-(4-metylfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylchinolín,
1-acetyl-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4,6-tetrametylchinolín,
1-acetyl-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4,6,8-pentametylchinolín,
1-acetyl-6-metoxy-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylchinolín,
1-acetyl-6-trifluóracetylamino-4-(4-metylfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylchinolín,
-261-acetyl-6-trifluóracetylamino-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylchinolín, 1-acetyl-4-(4-chlórfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4,6-tetrametylchinolín a 1-acetyl-4-(4-brómfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4,6-tetrametylchinolín.
Prostriedky zahrnujú napríklad také, ktoré sú vhodné na orálne, sublinguálne, subkutánne, intravenózne, intramuskulárne, lokálne alebo rektálne podanie a na im podobné podania, pričom všetky prostriedky sú v jednotkových dávkových formách na podanie.
Na orálne podanie môže byť účinná zložka prítomná vo forme diskrétnych jednotiek, akými sú napríklad tablety, kapsle, prášky, granuláty, roztoky, suspenzie a im podobné.
Na parenterálne podanie môže byť farmaceutický prostriedok podľa predkladaného vynálezu prítomný vo forme jednodávkových alebo viacdávkových nádob, akými sú injekčné tekutiny vo vopred stanovených množstvách, v napríklad uzavretých fľaštičkách a ampulkách, a môžu byť taktiež skladované za podmienok vysušenia vymrazením (lyofilizačné podmienky), kedy sa pred použitím vyžaduje len pridanie sterilného kvapalného nosiča, akým je napríklad voda.
Po zmiešaní s takými farmaceutický prijateľnými pomocnými látkami, aké sú napríklad opísané v štandardnom odkaze Gennaro, A. R. a ďalší, Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20. vydanie, Lippincott Williams & Wilkins, 2000, pozri najmä časť 5: Pharmaceutical Manufacturing) môže byť účinná látka stlačená do tuhých dávkových jednotiek, akými sú napríklad pilulky, tabletky, alebo môže byť spracovaná do kapsúl alebo čapíkov. Pomocou farmaceutický prijateľných tekutín môže byť účinná látka použitá ako tekutý prostriedok, napríklad ako injekčný prípravok, vo forme roztoku, suspenzie, emulzie alebo ako sprej, napríklad nazálny sprej.
Na prípravu tuhých dávkových jednotiek sa uvažuje o použití konvenčných prísad, akými sú napríklad plnivá, farbivá, polymérne spojivá a im podobné. Vo všeobecnosti sa môže použiť akákoľvek farmaceutický prijateľná prísada, ktorá nenarúša funkciu účinných zlúčenín. Vhodné nosiče, s ktorými môže byť účinná látka podľa predkladaného vynálezu podaná ako tuhé prostriedky zahrnujú laktózu, škrob, celulózové deriváty a im podobné, alebo ich zmesi, použité vo vhodných množstvách. Na parenterálne podanie sa môžu použiť vodné suspenzie, izotonické
-27soľné roztoky a sterilné injektovateľné roztoky obsahujúce farmaceutický prijateľné dispergačné látky a/alebo zvlhčovadlá, akými sú napríklad propylénglykol alebo butylénglykol.
Vynález ďalej zahrnuje farmaceutický prostriedok taký, ako bolo určené vyššie v kombinácii s obalovým materiálom vhodným pre uvedenú kombináciu, pričom uvedený obalový materiál zahrnuje inštrukcie na použitie prostriedku na použitie, ako bolo určené vyššie.
Tetrahydrochinoiínové deriváty podľa predkladaného vynálezu sa môžu taktiež podávať vo forme implantovatefných farmaceutických prostriedkov, pozostávajúcich z jadra z účinnej látky, ktoré je uzavreté membránou, ktorá reguluje rýchlosť uvoľňovania tejto látky. Takéto implantáty je možné aplikovať subkutánne alebo lokálne a budú uvoľňovať účinnú zložku približne konštantnou rýchlosťou v priebehu relatívne dlhých období, napríklad od týždňov po roky. Spôsoby prípravy implantovateľných farmaceutických zariadení ako také, sú známe v danej oblasti techniky, napríklad ako je to opísané v európskom patente 0,303, 306 (AKZO Nobel N.V.).
Presná dávka a režim podávania účinnej zložky alebo jej farmaceutického prostriedku bude nevyhnutne závisieť od terapeutického účinku, ktorý sa má dosiahnuť (liečba neplodnosti; antikoncepcia), a môže sa meniť v závislosti od konkrétnej zlúčeniny, od cesty podania a od veku a zdravotného stavu individuálneho subjektu, ktorému sa má medikament podávať.
Vo všeobecnosti vyžaduje parentrálne podanie nižšie dávky ako iné spôsoby podania, ktoré sú viac závislé od absorpcie. Avšak, dávka pre ľudí výhodne obsahuje 0,0001 až 25 mg na kg telesnej hmotnosti. Požadovaná dávka môže byť prítomná ako jedna dávka alebo ako viacnásobné subdávky podávané vo vhodných intervaloch v priebehu dňa, alebo v prípade, ak je recipientom žena, ako dávky, ktoré sa podávajú vo vhodných denných intervaloch v priebehu menštruačného cyklu. Dávka, takisto ako aj režim podávania môže byť odlišný v prípade ženského a mužského recipienta.
Teda, zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sa môžu použiť v terapii.
Ďalší aspekt predkladaného vynálezu spočíva v použití tetrahydrochinolínového derivátu všeobecného vzorca I na výrobu lieku, ktorý má byť použitý
-28na liečenie chorôb reagujúcich na FSH receptorom sprostredkované dráhy, výhodne na regulovanie plodnosti, ešte výhodnejšie na liečenie neplodnosti alebo na zabránenie plodnosti. Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu môžu byť taktiež použité na liečenie hormonálne podmienených chorôb, akými sú napríklad rakovina prsníka, rakovina prostaty a endometrióza.
Predkladaný vynález je ilustrovaný nasledujúcimi príkladmi.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
1-Acetyl-6-(terc-butoxykarbonyl)amino-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylchinolín (a) 6-(terc-butoxykarbonyl)amino-1,2-dihydro-2,2,4-trimetylchinolín
Zmes /V-Boc-1,4-fenyléndiamínu (5,0 g) a jódu (1,3 g) v mesityloxide (25 ml) sa miešala 2 hodiny pri teplote 100 °C. Reakčná zmes sa skoncentrovala vo vákuu a zvyšok sa podrobil chromatografií na AI2O3 (Alumina B, akt. III) v zmesi heptán/dichlórmetán = 8/2 ako eluent.
Výťažok: 2,9 g. MS-ESI: [M+H]+ = 289,2 (b) 1-Acetyl-6-(terc-butoxykarbonyl)amino-1,2-dihydro-2,2,4-trimetylchinolín
Acetylchlorid (11,1 ml) a acetanhydrid (11,1 ml) sa po kvapkách pridali k roztoku 6-(terc-butoxykarbonyl)amino-1,2-dihydro-2,2,4-trimetylchinolínu (8,5 g) v pyridíne (22 ml) a dichlórmetáne (212 ml). Po 18-hodinovom miešaní sa reakčná zmes premyla s 2M HCI a vodou. Organická vrstva sa vysušila (MgSO4), prefiltrovala sa a skoncentrovala vo vákuu. Zvyšok a podrobil chromatografií na silikagéli v zmesi heptán/etylacetát = 8/2 (objemovo) ako eluent.
Výťažok: 6,7 g. MS-ESI: [M+Hf = 331,2 (c) 1 -Acetyl-6-amino-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylchinolín
Zmes 1 -acetyl-6-(ferc-butoxykarbonyl)amino-2,2,4-trimetyl-1,2-dihydrochinolínu (2,4 g) a AICI3 (9,5 g) v benzéne (150 ml) sa 1 hodinu miešala pri teplote
-2970 °C. Reakčná zmes sa ochladila (0 °C) a stlmila sa vodou a okrem toho sa pridal roztok 2M NaOH. Organická vrstva sa oddelila, vysušila sa nad MgSO4, prefiltrovala sa a skoncentrovala sa vo vákuu. Zvyšok sa podrobil chromatografii na silikagéli v zmesi heptán/etylacetát = 8/2 (objemovo) ako eluent.
Výťažok: 1,6 g. MS-ESI: [M+Hf= 309,2 (d) 1 -Acetyl-6-(terc-butoxykarbonyl)amino-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylchinolín
Zmes 1-acetyl-6-amino-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylchinolínu (20 mg), (Boc)2O (30 mg) a Λ/,/V-diizopropyletylamínu (20 I) v tetrahydrofuráne (4 ml) sa miešala 18 hodín pri teplote 60 °C. Reakčná zmes sa skoncentrovala vo vákuu a zvyšok sa podrobil chromatografii na silikagéli v zmesi dichlórmetán/metanol = 1/0 => 95/5 (objemovo) ako eluent.
Výťažok: 8 mg. MS-ESI: [M+H]+= 409,2
Príklad 2
6-Amino-1-butyryl-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylchinolín (a) 6-(ferc-Butoxykarbonyl)amino-1 -butyryl-1,2-dihydro-2,2,4-trimetylchinolín
Butyrylchlorid (185 I) sa po kvapkách pridal k roztoku 6-(terc-butoxykarbonyl)amino-1,2-dihydro-2,2,4-trimetylchinolínu (50 mg) a katalytickému množstvu W./V-dimetylaminopyridínu v pyridíne (4 ml). Po 18-hodinovom miešaní sa reakčná zmes skoncentrovala vo vákuu. Zvyšok sa rozpustil v etylacetáte a premyl sa vodou. Organická vrstva sa oddelila, vysušila sa (MgSO4) a skoncentrovala sa vo vákuu. Zvyšok sa podrobil chromatografii na silikagéli v zmesi heptán/etylacetát = 1/0 => 7/3 (objemovo) ako eluent.
Výťažok: 47 mg. MS-ESI: [M+H]*= 359,4 (b) 6-Amino-1-butyryl-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylchinolín
Zmes 1 -butyryl-6-(ŕerc-butoxykarbonyl)amino-1,2-dihydro-2,2,4-trimetylchinolínu (47 mg) a AICI3 (52 mg) v benzéne (2 ml) sa 6 hodín miešala pri teplote 60 °C. Reakčná zmes sa ochladila (0 °C) a stlmila sa vodou a okrem toho sa pridal
-30roztok 2M NaOH. Organická vrstva sa oddelila, vysušila sa nad MgSO4, prefiltrovala sa a skoncentrovala sa vo vákuu. Zvyšok sa čistil pomocou preparatívnej HPLC.
Výťažok: 10 mg. MS-ESI: [M+H]+= 337,2; HPLC: Rt = 6,97 minút, (spôsob 1)
Príklad 3
1-Acetyl-6-amino-4-(4-chlórfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylchinolín
Zmes 1-acetyl-6-(ŕerc-butoxykarbonyl)amino-1,2-dihydro-2,2,4-trimetylchinolínu (25 mg) aAICI3 (35 mg) v chlórbenzéne (2 ml) sa miešala 1 hodinu. Reakčná zmes sa stlmila vodou a okrem toho sa pridali roztok 2M NaOH a etylacetát. Organická vrstva sa oddelila, vysušila sa nad MgSO4 a skoncentrovala sa vo vákuu.
Výťažok: 20 mg. MS-ESI: [M+Hf = 343,4; HPLC: Rt = 6,16 minút (spôsob 1)
Príklad 4
1-Acetyl-6-amino-4-(4-fIuórfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylchinolín
Friedel-Craftsova alkylácia fluórbenzénu (2 ml) s 1-acetyl-6-(terc-butoxykarbonyl)amino-1,2-dihydro-2,2,4-trimetylchinolínom (25 mg) v prítomnosti AICI3 (35 mg) sa uskutočnila podľa spôsobu opísaného v príklade 3.
Výťažok: 15 mg. MS-ESI: [M+Hf = 327,4; HPLC: Rt = 5,63 minút (spôsob 1)
Príklad 5
1-Acetyl-6-amino-1,2,3,4-tetrahydro-4-(4-toloyl)-2,2,4-trimetylchinolín
Friedel-Craftsova alkylácia toluénu (2 ml) s 1-acetyl-6-(terc-butoxykarbonyl)amino-1,2-dihydro-2,2,4-trimetylchinolínom (25 mg) v prítomnosti AICI3 (35 mg) sa uskutočnila podľa spôsobu opísaného v príklade 3.
Výťažok: 22 mg. MS-ESI: [M+H]+ = 323,2
Príklad 6
1-Acetyl-6-(4-chlórbenzoyl)amino-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylchinolín
-31 Zmes 1-acetyl-6-amino-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylchinolínu (10 mg), 4-chlórbenzoylchloridu (11 mg) a A/./V-diizopropyletylamínu (22 I) v tetrahydrofuráne (1 ml) sa miešala 18 hodín. Reakčná zmes sa skoncentrovala vo vákuu, zvyšok sa rozpustil v etylacetáte a premyl sa 0,5M HCI, vodou, 5% vodným NaHCO3, vodou a soľankou. Organická vrstva sa oddelila, vysušila sa (MgSO4) a skoncentrovala sa vo vákuu. Zvyšok sa podrobil chromatografii na silikagéli v zmesi heptán/etylacetát = 1/0 => 0/1 (objemovo) ako eluent.
Výťažok: 9,5 mg. MS-ESI: [M+H]+ = 447,4; HPLC; Rt = 10,87 minút (spôsob
1)
Príklad 7
1-Acetyl-6-benzoylamino-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylchinolín
Acylácia 1 -acetyl-6-amino-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylchinolínu (10 mg) s benzoylchloridom (9,1 mg) a A/,A/-diizopropyletylamínom (22 I) v tetrahydrofuráne (1 ml) sa uskutočnila podľa spôsobu opísaného v príklade 6.
Výťažok: 1,2 mg. MS-ESI: [M+H]+= 413,4; HPLC: Rt = 10,01 minút (spôsob 1)
Príklad 8
-Acetyl-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-(4-[trifluórmetyl]benzoyl)amino-2,2,4-trimetylchinolín
Acylácia 1 -acetyl-6-amino-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylchinolínu (10 mg) so 4-trífluórmetylbenzoylchloridom (14 mg) a N,N- diizopropyletylamínom (22 I) v tetrahydrofuráne (1 ml) sa uskutočnila podľa spôsobu opísaného v príklade 6.
Výťažok: 8,9 mg. MS-ESI; [M+H]+ = 481,4; HPLC: Rt = 10,76 minút (spôsob D
Príklad 9
1-Acetyl-6-(4-nitrobenzoyl)amino-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylchinolín
-32Acylácia 1-acetyl-6-amino-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylchinolínu (10 mg) so 4-nitrobenzoylchloridom (12 mg) a Λ/,/V-diizopropyletylamínom (22 I) v tetrahydrofuráne (1 ml) sa uskutočnila podľa spôsobu opísaného v príklade 6.
Výťažok: 8,2 mg. MS-ESI: [M+H]+ = 458,4; HPLC: Rt = 10,02 minút (spôsob D
Príklad 10
1-Acetyl-4-fenyl-6-(4-n-propylbenzoyl)amino-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylchinolín
Acylácia 1-acetyl-6-amino-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylchinolínu (10 mg) so 4-n-propylbenozylchloridom (12 mg) a A/,/V-diizopropyletylamínom (22 I) v tetrahydrofuráne (1 ml) sa uskutočnila podľa spôsobu opísaného v príklade 6.
Výťažok: 6,7 mg. MS-ESI: [M+H]+ = 455,4; HPLC: Rt = 11,19 minút (spôsob D
Príklad 11
1-Acetyl-6-(3-bróm-2,6-dimetoxybenzoyl)amino-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4trimetylchinolín
Zmes 1-acetyl-6-amino-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylchinolínu (25 mg), kyseliny 3-bróm-2,6-dimetoxybenzoovej (23 mg), O-(7-azabenzotriazol-1-yl)/V./V.W'./V-tetrametyluróniumhexafluórfosfátu (HATU) (68 mg) a /V,/V-diizopropyletylamínu (32 I) v dichlórmetáne (4 ml) sa miešala 18 hodín. Reakčná zmes sa skoncentrovala vo vákuu, zvyšok sa rozpustil v etylacetáte a premyl sa 0,5M HCI, vodou, 5% vodným NaHCO3, vodou a soľankou. Organická vrstva sa vysušila (MgSO4) a skoncentrovala sa vo vákuu. Zvyšok sa podrobil chromatografii na silikagéli v zmesi heptán/etylacetát = 1/0 => 0/1 (objemovo) ako eluent.
Výťažok: 28 mg. MS-ESI: [M+Hf = 551,4; HPLC: Rt = 3,75 minút (spôsob 2)
Príklad 12
1-Acetyl-4-fenyl-6-(4-fenylbenzoyl)amino-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylchinolín
-33Acylácia 1 -acetyl-6-amino-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylchinolínu (11 mg) so 4-bifenylkarbonylchloridom (16 mg) a /V./V-diizopropyletylamínom (22 μΙ) v tetrahydrofuráne (1 ml) sa uskutočnila podľa spôsobu opísaného v príklade 6.
Výťažok: 1,0 mg. MS-ESI: [M+H]+ = 489,4; HPLC: Rt = 11,62 minút (spôsob
1)
Príklad 13
1-Acetyl-6-(4-[4-chlórfenyl]benzoyl)amino-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylchinolín (a) 1-Acetyl-6-(4-jódbenzoyl)amino-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylchinolín
Zmes 1-acetyl-6-amino-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylchinolínu (300 mg), 4-jódbenzoylchloridu (520 mg) a katalytického množstva Ν,/V-dimetylaminopyridínu v pyridíne (4 ml) sa miešalo 18 hodín. Reakčná zmes sa skoncentrovala vo vákuu, zvyšok sa rozpustil v etylacetáte a premyl sa nesýteným vodným NaHCO3, vodou a soľankou. Organická vrstva sa vysušila (MgSO4) a skoncentrovala sa vo vákuu.
Výťažok: 460 mg. MS-ESI: [M+H]+ = 539,4; HPLC: Rt = 10,98 minút (spôsob
1) (b) 1 -Acetyl-6-(4-[4-chlórfenyl]benzoyl)amino-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylchinolín
Zmes 1 -acetyl-6-(4-jódbenzoyl)amino-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylchinolínu (25 mg), kyseliny 4-chlórbenzénborónovej (22 mg), fluoridu cézneho (14 mg), trifenylfosfínu (5,0 mg) a tris(dibenzylidénacetón)dipaládia(O) (4,3 mg) v zmesi dimetoxyetán/etanol 4:1 (5 ml) sa miešala 15 minút, zatiaľ čo cez roztok prebublával dusík. Po troch hodinách sa pri teplote 80 °C reakčná zmes skoncentrovala vo vákuu, zvyšok sa rozpustil v etylacetáte a premyl sa 0,5M HCI, vodou, 5% vodným NaHCO3, vodou a soľankou. Organická vrstva sa vysušila (MgSO4) a skoncentrovala sa vo vákuu. Zvyšok sa podrobil chromatografii na silikagéli v zmesi heptán/etylacetát = 1/0 => 0/1 (objemovo) ako eluent.
Výťažok: 16 mg. MS-ESI: [M+H]+ = 523,4; HPLC: Rt = 4,40 minút (spôsob 2)
-34Príklad 14
1-Acetyl-4-fenyl-6-(4-[3-pyridyl]benzoyl)amino-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylchinolín
Suzukiho sieťovacia reakcia 1-acetyl-6-(4-jódbenzoyl)amino-4-fenyl-1,2,3,4tetrahydro-2,2,4-trimetylchinolínu (25 mg), cyklického esteru kyseliny pyridín-3borónovej s 1,3-propándiolom (23 mg), fluoridu cézneho (14 mg), trifenylfosfínu (5,0 mg) a tris(dibenzylidénacetón)dipaládia(O) (4,3 mg) v zmesi dimetoxyetán/etanol 4:1 (objemovo) (5 ml) sa uskutočnila podľa spôsobu opísaného v príklade 13.
Výťažok: 17 mg. MS-ESI: [M+H]+ = 490,4; HPLC: Rt = 7,11 minút (spôsob 1)
Príklad 15
1-Acetyl-4-fenyl-6-(2-fenyl-5-metoxybenzoyl)amino-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylchinolín (a) 1 -Acetyl-6-(2-bróm-5-metoxybenzoyl)amino-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylchinolín
Kondenzácia 1-acetyl-6-amino-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylchinolínu (25 mg) s kyselinou 2-bróm-5-metoxybenzoovou (21 mg) za pôsobenia HATU (68 mg) a /V,A/-diizopropyletylamínu (32 I) v dichlórmetáne (4 ml) sa uskutočnila podľa spôsobu opísaného v príklade 11.
Výťažok: 31 mg. MS-ESI: [M+Hf = 521,4; HPLC: Rt = 3,74 minút (spôsob 2) (b) 1 -Acetyl-4-fenyl-6-(2-fenyl-5-metoxybenzoyl)amino-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylchinolín
Suzukiho sieťovacia reakcia 1-acetyl-4-fenyl-6-(2-bróm-5-metoxybenzoyl)amino-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylchinolínu (30 mg), kyseliny benzénborónovej (25 mg), fluoridu cézneho (21 mg), trifenylfosfínu (7,0 mg) a tris(dibenzylidénacetón)dipaládia(O) (6,0 mg) v zmesi dimetoxyetán/etanol 4:1 (objemovo) (5 ml) sa uskutočnila podľa spôsobu opísaného v príklade 13.
Výťažok: 23 mg. MS-ESI: [M+H]+ = 519,4; HPLC: Rt = 10,87 minút (spôsob 1)
-35Príklad 16
1-Acetyl-4-fenyl-6-(2-fenyl-3-metylbenzoyl)amino-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylchinolín (a) 1 -Acetyl-4-fenyl-6-(2-bróm-3-metylbenzoyl)amino-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylchinolín
Kondenzácia 1-acetyl-6-amino-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylchinolínu (25 mg) s kyselinou 2-bróm-3-metylbenzoovou (19 mg) za pôsobenia HATU (68 mg) a /V,/V-diizopropyletylamínu (32 I) v dichlórmetáne (4 ml) sa uskutočnila podľa spôsobu opísaného v príklade 11.
Výťažok: 16,3 mg. MS ESI: [M+H]+= 505,2; HPLC: Rt = 3,80 minút (spôsob 2) (b) 1 -Acetyl-4-fenyl-6-(2-fenyl-3-metylbenzoyl)amino-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylchinolín
Suzukliho sieťovacia reakcia 1-acetyl-4-fenyl-6-(2-bróm-3-metyl-benzoyl)amino-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylchinolínu (16 mg), kyseliny benzénborónovej (25 mg), fluoridu cézneho (21 mg), trifenylfosfínu (7,0 mg) a tris(dibenzylidénacetón)dipaládia(O) (6,0 mg) v zmesi dimetoxyetán/etanol 4:1 (objemovo) (5 ml) sa uskutočnila podľa spôsobu opísaného v príklade 13.
Výťažok: 4,9 mg. MS-ESI: [M+H]+ = 503,3; HPLC: Rt = 4,61 minút (spôsob 2)
Príklad 17
1-Acetyl-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-(p-toluénsulfonyl)amino-2,2,4-trimetylchinolín
Sulfonylácia 1 -acetyl-6-amino-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylchinolínu (10 mg) s p-toluénsulfonylchloridom (12 mg) a Α/,Ν-diizopropyletylamínom (22 I) v tetrahydrofuráne (25 ml) sa uskutočnila podľa spôsobu opísaného v príklade 6.
Výťažok: 9,8 mg. MS-ESI: [M+Hf = 463,4; HPLC: Rt = 9,49 minút (spôsob 1)
Príklad 18
1-Acetyl-4-fenyl-6-(fenylaminokarbonyl)amino-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylchinolín
-36Zmes 1-acetyl-6-amino-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylchinolínu (10 mg), fenylizokyanatanu (8,0 mg) a /V,/V-diizopropyletylamínu (22 I) vtetrahydrofuráne (1 ml) sa miešala 18 hodín. Reakčná zmes sa skoncentrovala vo vákuu, zvyšok sa rozpustil v etylacetáte a premyl sa 0,5M HCI, vodou, 5% vodným NaHCO3, vodou a soľankou. Organická vrstva sa vysušila (MgSO4) a skoncentrovala sa vo vákuu. Zvyšok sa podrobil chromatografii na silikagéli v zmesi heptán/etylacetát = 1/0 => 0/1 (objemovo) ako eluent.
Výťažok: 3,8 mg. MS-ESI: [M+H]+= 428,4; HPLC: Rt = 10,39 minút (spôsob 1)
Príklad 19
1-Acetyl-6-(ŕerc-butylaminotiokarbonyl)amino-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylchinolín
Tvorba tiomočoviny 1-acetyl-6-amino-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylchinolínu (10 mg) s ferc-butylizotiokyanatanom (7,5 mg) a Λ/,/V-diizopropyletylamínom (22 I) v tetrahydrofuráne (1 ml) sa uskutočnila podľa spôsobu opísaného v príklade 18.
Výťažok: 0,50 mg. MS-ESI: [M+H]+= 424,4; HPLC: Rt = 5,90 minút (spôsob 1)
Príklad 20
1-Acetyl-6-(4-ferc-butylbenzyl)amino-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2l4-trimetylchinolín. kyselina trifluóroctová
Zmes 1-acetyl-6-amino-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylchinolínu (10 mg), 4-(ferc-butyl)benzylchloridu (6,5 mg) a A/,/\/-diizopropyletylamínu (10 I) v tetrahydrofuráne (1 ml) sa 18 hodín miešala pri teplote 50 °C. Reakčná zmes sa skoncentrovala vo vákuu, zvyšok sa rozpustil v etylacetáte a premyl sa 0,5M HCI, vodou, 5% vodným NaHCC>3, vodou a soľankou. Organická vrstva sa vysušila (MgSO4) a skoncentrovala sa vo vákuu. Zvyšok sa podrobil chromatografii na silikagéli v zmesi heptán/etylacetát = 1/0 => 0/1 (objemovo) ako eluent.
Výťažok: 3,1 mg. MS-ESI: [M+H]+ = 455,4; HPLC: Rt = 10,00 minút (spôsob
1)
-37Príklad 21
1-Acetyl-4-fenyl-6-(3-fenylpropionyl)amino-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylchinolín
Acylácia 1 -acetyl-6-amino-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylchinolínu (10 mg) s 3-fenylpropionylchloridom (11 mg) a Λ/,/V-diizopropyletylamínom (22 I) v tetrahydrofuráne (1 ml) sa uskutočnila podľa spôsobu opísaného v príklade 6.
Výťažok: 1,2 mg. MS-ESI: [M+H]+= 441,4; HPLC: Rt = 10,25 minút (spôsob 1)
Príklad 22
1-Acetyl-6-(2-furoyl)amino-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylchinolín
Acylácia 1 -acetyl-6-amino-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylchinolínu (10 mg) s 2-furoylchloridom (8,5 mg) a W,A/-diizopropyletylamínom (22 I) v tetrahydrofuráne (1 ml) sa uskutočnila podľa spôsobu opísaného v príklade 6.
Výťažok: 7,7 mg. MS-ESI: [M+H]*= 403,4; HPLC: R, = 8,.91 minút (spôsob 1)
Príklad 23
1-Acetyl-6-(izovaleryl)amino-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylchinolín
Acylácia 1 -acetyl-6-amino-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylchinolínu (10 mg) s izovalerylchloridom (7,8 mg) a A/,A/-diizopropyletylamínom (22 I) v tetrahydrofuráne (1 ml) sa uskutočnila podľa spôsobu opísaného v príklade 6.
Výťažok: 5,3 mg. MS-ESI: [M+H]* = 393,4; HPLC: Rt = 9,35 minút (spôsob 1)
Príklad 24
1-Acetyl-6-(3-[adamantan-1-yl]propionyl)amino-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4trimetylchinolín
Kondenzácia 1 -acetyl-6-amino-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylchinolínu (10 mg) s kyselinou 3-(adamantan-1-yl)propiónovou (10 mg) za pôsobenia HATU (25 mg) a /V,/V-diizopropyletylamínu (22 I) v dichlórmetáne (1 ml) sa uskutočnila podľa spôsobu opísaného v príklade 11.
-38Výťažok: 6,7 mg. MS-ESI: [M+H]+= 499,4; HPLC: Rt = 12,43 minút (spôsob 1)
Príklad 25
1-Acetyl-6-(etylmalonyl)amino-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylchinolín
Acylácia 1 -acetyl-6-amino-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylchinolínu (150 mg) s etylmalonylchloridom (147 mg) a /V,/V-diizopropyletylamínom (314 I) v tetrahydrofuráne (8 ml) sa uskutočnila podľa spôsobu opísaného v príklade 6.
Výťažok: 163 mg. MS-ESI: [M+Hf = 423,2; HPLC: Rt = 8,48 minút (spôsob 1)
Príklad 26
1-Acetyl-6-([4-metoxybenzylamino]karbonylmetylkarbonyl)amino-4-fenyl-1,2,3,4tetrahydro-2,2,4-trimetylchinolín (a) 1 -Acetyl-6-(hydroxykarbonymetylkarbonyl)amino-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro2,2,4-trimetylchinolín
K miešanému roztoku 1-acetyl-6-(etylmalonyl)amino-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylchinolinu (161 mg) v zmesi dioxán/voda 4:1 (objemovo) (12 ml) sa po kvapkách pridal roztok 2M NaOH pokiaľ sa nedosiahlo pH 14. Po 3,5 hodinovom miešaní sa reakčná zmes vliala do vody a extrahovala sa etylacetátom pri pH 2. Organická vrstva sa premyla vodou a soľankou, vysušila sa (MgSO4) a skoncentrovala sa vo vákuu.
Výťažok: 163 mg. MS-ESI: [M+Hf= 395,2; HPLC: R, = 7,43 minút (spôsob 1) (b) 1-Acetyl-6-([4-metoxybenzylamino]karbonylmetylkarbonyl)amino-4-fenyl-1,2,3,4tetrahydro-2,2,4-trimetylchinolín
Kondenzácia 4-metoxybenzylamínu (5,2 mg) s 1-acetyl-6-(hydroxykarbonylmetylkarbonyl)amino-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylchinolínom (10 mg), za pôsobenia HATU (19 mg) a A/,/V-diizopropyletylamínu (16 I) v tetrahydrofuráne (2 ml) sa uskutočnila podľa spôsobu opísaného v príklade 11.
Výťažok: 7,3 mg. MS-ESI: [M+Hf = 514,4; HPLC: Rt = 8,80 minút (spôsob 1)
-39Príklad 27
1-Acetyl-6-([etoxykarbonylmetylamino]karbonylmetylkarbonyl)amino-4-fenyl-1,2,3,4tetrahydro-2,2,4-trimetylchinolín
Kondenzácia etylesteru glycínu.HCI (5,3 mg) s 1-acetyl-6-(hydroxykarbonylmetylkarbonyl)amino-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylchinolínom (10 mg), za pôsobenia HATU (19 mg) a Λ/,Λ/'-diizopropyletylamínu (16 I) v tetrahydrofuráne (2 ml) sa uskutočnila podľa spôsobu opísaného v príklade 11.
Výťažok: 4,6 mg. MS-ESI: [M+H]+= 480,6; HPLC: Rt = 7,94 minút (spôsob 1)
Príklad 28
1-Acetyl-6-([/V-etyl-/V-benzylamino]karbonylmetylkarbonyl)amino-4-fenyl-1,2,3,4tetrahydro-2,2,4-trimetylchinolín
Kondenzácia /V-etylbenzylamínu (5,2 mg) s 1-acetyl-6-(hydroxykarbonylmetylkarbonyl)amino-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylchinolínom (10 mg), za pôsobenia HATU (19 mg) a N,N- diizopropyletylamínu (16 I) v tetrahydrofuráne (2 ml) sa uskutočnila podľa spôsobu opísaného v príklade 11.
Výťažok: 7,3 mg. MS-ESI: [M+H]+ = 512,6; HPLC: Rt= 9,36 minút (spôsob 1)
Príklad 29
1-Acetyl-6-([2,4-difluórbenzylamino]metylkarbonyl)amino-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro2,2,4-trimetylchinolín (a) 1 -Acetyl-6-(brómacetyl)amino-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylchinolín
Acylácia 1-acetyl-6-amino-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylchinolínu (130 mg) s brómacetylchloridom (69 I) a Λ/,/V-diizopropyletylamínom (121 I) v dichlórmetáne (10 ml) sa uskutočnila podľa spôsobu opísaného v príklade 6.
Výťažok: 151 mg. MS-ESI: [M+Hf = 431,2 (b) 1-Acetyl-6-([2,4-difluórbenzylamino]metylkarbonyl)amino-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylchinolín
-40Zmes 1-acetyl-6-(brómacetyl)amino-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylchinolínu (10 mg), 2,4-difluórbenzylamínu (6,0 mg) a /V./V-diizopropyletylamínu (10 I) v dioxáne (2 ml) sa 18 hodín miešala pri teplote 40 °C. Reakčná zmes sa skoncentrovala vo vákuu. Zvyšok sa podrobil chromatografii na silikagéli v zmesi dichlórmetán/metanol = 1/0 => 95/5 (objemovo) ako eluent.
Výťažok: 5,5 mg. MS-ESI: [M+H]+ = 492,4; HPLC: Rt = 6,74 minút (spôsob 1)
Príklad 30
1-Acetyl-6-(4-{1-fenyl}-piperazinylmetylkarbonyl)amino-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro2.2.4- trimetylchinolín /V-Alkylácia 1-fenylpiperazínu (7,0 I) s 1-acetyl-6-(brómacetyl)amino-4-fenyl1.2.3.4- tetrahydro-2,2,4-trimetylchinolínom (10 mg) a /V,/\/-diizopropyletylamínom (10 I) in dioxáne (2 ml) sa uskutočnila podľa spôsobu opísaného v príklade 29.
Výťažok: 8,4 mg. MS-ESI: [M+H]+ = 511,4; HPLC: Rt = 7,01 minút (spôsob 1)
Príklad 31
1-Acetyl-6-([/V-morfolíno]metylkarbonyl)amino-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4trimetylchinolín /V-Alkylácia morfolínu (4,0 I) s 1-acetyl-6-(brómacetyl)amino-4-fenyl-1,2,3,4tetrahydro-2,2,4-trimetylchinolínom (10 mg) a /V,/V-diizopropyletylamínu (9,0 I) v dichlórmetáne (2 ml) sa uskutočnila podľa spôsobu opísaného v príklade 29.
Výťažok: 10 mg. MS-ESI: [M+H]+ = 436,4; HPLC: Rt = 5,64 minút (spôsob 1) Príklad 32
1-Acetyl-6-(2-tiofénmetylamino)karbonyl-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylchinolín (a) Metylester kyseliny 1,2-dihydro-2,2,4-trimetylichnolín-6-karboxylovej
Skraupovou reakciou metyl-4-aminobenzoátu (5,0 g) a jódu (1,7 g) v mesityloxide (25 ml) sa uskutočnila podľa spôsobu opísaného v príklade 1.
Výťažok: 2,3 g. MS-ESI: [M+H]+ = 232,2
-41 (b) Metylester kyseliny 1 -acetyl-1,2-dihydro-2,2,4-trimetylchinolín-6-karboxylovej
Zmes metylesteru kyseliny 1,2-dihydro-2,2,4-trimetylchinolín-6-karboxylovej (2,3 g) a katalytického množstva Λ/,/V-dimetylaminopyridínu acetanhydride (60 ml) sa miešala 18 hodín pri teplote 100 °C. Reakčná zmes sa skoncentrovala vo vákuu, zvyšok sa rozpustil v etylacetáte a premyl sa vodou a soľankou. Organická vrstva sa vysušila (MgSO4) a skoncentrovala sa vo vákuu. Zvyšok sa podrobil chromatografii na silikagéli v zmesi heptán/etylacetát = 1/1 =>1/9 (objemovo) ako eluent.
Výťažok: 2,3 g.
(c) Metylester kyseliny 1-acetyl-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylchinolín-6karboxylovej
Friedel-Craftsova alkylácia benzénu (60 ml) s metylesterom kyseliny 1-acetyl1,2-dihydro-2,2,4-trimetylchinolín-6-karboxylovej (2,3 g) v prítomnosti AICI3 (4,4 g) sa uskutočnila podľa spôsobu opísaného v príklade 3.
Výťažok: 1.2 g. MS-ESI: [M+H]+ = 352,4; HPLC: Rt = 9,72 minút (spôsob 1) (d) Kyselina 1-acetyl-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylchinolín-6-karboxylová
K miešanému roztoku metylesteru kyseliny 1-acetyl-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylchinolín-6-karboxylovej (1,2 g) v zmesi dioxán/voda 4:1 (objemovo) (50 ml) sa po kvapkách pridával 2M roztok NaOH pokiaľ sa nedosiahlo pH 12. Po 18-hodinovom miešaní sa reakčná zmes vliala do vody a extrahovala sa etylacetátom pri pH 2. Organická vrstva sa premyla vodou a soľankou, vysušila sa (MgSO4) a skoncentrovala sa vo vákuu.
Výťažok: 891 mg. MS-ESI: [M+Hf = 338,2 (e) 1 -Acetyl-6-(2-tiofénmetylamino)karbonyl-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylchinolín
Kondenzácia 2-tiofénmetylamínu (5,0 mg) s kyselinou 1-acetyl-4-fenyl1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylchinolín-6-karboxylovou (10 mg), za pôsobenia HATU (23 mg) a /\/,/V-diizopropyletylamínu (19 I) v dichlórmetáne (2 ml) sa uskutočnila podľa spôsobu opísaného v príklade 11.
Výťažok: 3,0 mg. MS-ESI: [M+H]+= 433,4; HPLC: Rt = 9,28 minút (spôsob 1)
-42Príklad 33
1-Acetyl-6-(2-[4-metoxyfenyl]etylamino)karbonyl-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4trimetylchinolín
Kondenzácia 2-(4-metoxyfenyl)etylamínu (6,1 mg) s kyselinou 1-acetyl-4fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylchinolín-6-karboxylovou (10 mg), za pôsobenia HATU (23 mg) a /V./V-diizopropyletylamínu (19 I) v dichlórmetáne (2 ml) sa uskutočnila podľa spôsobu opísaného v príklade 11.
Výťažok: 9,9 mg. MS-ESI: [M+H]+ = 457,4; HPLC: Rt = 9,34 minút (spôsob 1)
Príklad 34
1-Acetyl-6-(3-izopropoxypropylamino)karbonyl-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4trimetylchinolín
Kondenzácia 3-izopropoxypropylamínu (5,2 mg) s kyselinou 1-acetyl-4-fenyl1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylchinolín-6-karboxylovou (10 mg), za pôsobenia HATU (23 mg) a Λ/,/V-diizopropyletylamínu (19 1) v dichlórmetáne (2 ml) sa uskutočnila podľa spôsobu opísaného v príklade 11.
Výťažok: 8,8 mg. MS-ESI: [M+H]+ = 437,4; HPLC: Rt = 8,80 minút (spôsob 1)
Príklad 35
1-Acetyl-6-(2-[metyltio]etylamino)karbonyl-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylchinolín
Kondenzácia 2-(metyltio)etylamínu (4,1 mg) s kyselinou 1-acetyl-4-fenyl1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylchinolín-6-karboxylovou (10 mg), za pôsobenia HATU (23 mg) a /V,/V-diizopropyletylamínu (19 I) v dichlórmetáne (2 ml) sa uskutočnila podľa spôsobu opísaného v príklade 11.
Výťažok: 10 mg. MS-ESI: [M+Hf = 411,4; HPLC: Rt = 3,33 minút (spôsob 2)
Príklad 36
-431-Acetyl-6-(4-metoxybenzyloxy)karbonyl-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylchinolín
Kondenzácia 4-metoxybenzylalkoholu (6,2 mg) s kyselinou 1-acetyl-4-fenyl1.2.3.4- tetrahydro-2,2,4-trimetylchinolín-6-karboxylovou (10 mg), za pôsobenia HATU (23 mg) a /V,/V-diizopropyletylamínu (19 I) v dichlórmetáne (2 ml) sa uskutočnila podľa spôsobu opísaného v príklade 11.
Výťažok: 7,2 mg. MS-ESI: [M+H]+ = 458,4; HPLC: Rt = 3,90 minút (spôsob 2)
Príklad 37
1-Acetyl-6-(4-fenylbenzoyl)oxy-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylchinolín (a) 1,2-Dihydro-6-metoxy-2,2,4-trimetylchinolín
Skraupova reakcia 4-anisidínu (5,0 g) a jódu (1,7 g) v mesityloxide (25 ml) sa uskutočnila podľa spôsobu opísaného v príklade 1.
Výťažok: 2,3 g. MS-ESI: [M+H]* = 204,2 (b) 1-Acetyl-1,2-dihydro-6-metoxy-2,2,4-trimetylchinolín
K chladenému roztoku (0 °C) 1,2-dihydro-6-metoxy-2,2,4-trimetylchinolínu (1,7 g) a katalytickému množstvu N,/V-dimetylaminopyridínu v pyridíne (60 ml) sa po kvapkách pridal acetylchlorid (8 ml). Po 18-hodinovom miešaní sa reakčná zmes skoncentrovala vo vákuu. Zvyšok sa rozpustil v dichlórmetáne a premyl sa 1M HCI, vodou, 5% vodným NaHCO3, vodou a soľankou. Organická vrstva sa vysušila (MgSO4) a skoncentrovala sa vo vákuu. Zvyšok sa podrobil chromatografii na silikagéli v dichlórmetáne ako eluent.
Výťažok: 1,8 g. MS-ESI: [M+H]+ = 246,2 (c) 1 -Acetyl-6-metoxy-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylchinolín
Fiedel-Craftsova alkylácia benzénu (25 ml) s 1-acetyl-1,2-dihydro-6-metoxy2.2.4- trimetylchinolínom (1,8 g) v prítomnosti AICI3 (3,0 g) sa uskutočnila podľa spôsobu opísaného v príklade 3.
Výťažok: 1,9 g. HPLC: Rt = 9,62 minút (spôsob 1)
-44(d) 1 -Acetyl-6-hydroxy-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylchinolín
K chladenému (O °C) roztoku 1-acetyl-6-metoxy-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro2,2,4-trimetylchinolínu (0,9 g) v dichlórmetáne (75 ml) sa po kvapkách pridal bromid boritý (1,30 ml). Po 18-hodinovom miešaní sa reakčná zmes vliala do vody a extrahovala sa etylacetátom. Organická vrstva sa premyla vodou, 5% vodným NaHCO3 a vodou, vysušila sa (MgSO4) a skoncentrovala sa vo vákuu.
Výťažok: 950 mg. MS-ESI: [M+Hf = 310,2; HPLC: Rt = 8,41 minút (spôsob 1) (e) 1 -Acetyl-4-fenyl-6-(4-fenylbenzoyl)oxy-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylchinolín
Acylácia 1-acetyl-6-hydroxy-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylchinolínu (10 mg) so 4-bifenylkarbonylchloridom (14 mg) a Λ/,/V-diizopropyletylamínom (28 I) v tetrahydrofuráne (1 ml) sa uskutočnila podľa spôsobu opísaného v príklade 6.
Výťažok: 8,2 mg. MS-ESI: [M+Hf = 490,4; HPLC: R, = 12,81 minút (spôsob 1)
Príklad 38
1-Acetyl-6-(terc-butylacetyl)oxy-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylchinolín
Acylácia 1-acetyl-6-hydroxy-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylchinolínu (10 mg) s ŕerc-butylacetylchloridom (9,0 I) a /V,/\/-diizopropyletylamínom (28 I) v tetrahydrofuráne (1 ml) sa uskutočnila podľa spôsobu opísaného v príklade 6.
Výťažok: 3,9 mg. MS-ESI: [M+H]+ 408,4; HPLC: Rt = 11,28 minút (spôsob 1)
Príklad 39
1-Acetyl-6-(cyklopropylmetyl)oxy-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylchinolín
Zmes 1 -acetyl-6-hydroxy-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylchinolínu (20 mg), uhličitanu cézneho (63 mg), tetrabutylamóniumbromidu (29 mg) a chlórmetylcyklopropánu (8,4 I) v acetontrile (1 ml) sa miešalo 18 hodín pri teplote 50 °C. Reakčná zmes sa skoncentrovala vo vákuu a zvyšok sa podrobil chromatografii na silikagéli v zmesi heptán/etylacetát = 1/0 => 6/4 (objemovo) ako eluent.
Výťažok: 10 mg. MS-ESI: [M+H]+= 364,2; HPLC: Rt = 10,73 minút (spôsob 1)
-45Príklad 40
1-Acetyl-6-(3-pyridylmetyl)oxy-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylchinolín
Acylácia 1-acetyl-6-hydroxy-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylchinolínu (20 mg) s 3-pikolylchloridom.HCI (12 mg), uhličitanom céznym (63 mg) a tetrabutylamóniumbromidom (30 mg) v acetonitrile (1 ml) sa uskutočnila podľa spôsobu opísaného v príklade 39.
Výťažok: 10 mg: MS-ESI: [M+Hf = 401,2; HPLC: Rt = 8,40 minút (spôsob 1)
Príklad 41
1-Acetyl-6-etyl-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylchinolín (a) 1,2-Dihydro-6-etyl-2,2,4-trimetylchinolín
Skraupova reakcia p-etylanilínu (1,0 g) a jódu (0,34 g) v mesityloxide (5 ml) sa uskutočnila podľa spôsobu opísaného v príklade 1.
Výťažok: 800 mg. MS-ESI: [M+H]+= 202,2 (b) 1-Acetyl-6-etyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylchinolín
Acylácia 1,2-dihydro-6-etyl-2,2,4-trimetylchinolínu (800 mg) s acetylchloridom (3,5 ml) a katalytickým množstvom /V,/V-dimetylaminopyridínu v pyridíne (25 ml) sa uskutočnila podľa spôsobu opísaného v príklade 37.
Výťažok: 410 mg. MS-ESI: [M+H]+ = 244,2 (c) 1 -Acetyl-6-etyl-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylchinolín
Friedel-Craftsova alkylácia benzénu (10 ml) s 1-acetyl-6-etyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylchinolínom (410 mg) v prítomnosti AICI3 (710 mg) sa uskutočnila podľa spôsobu opísaného v príklade 3.
Výťažok: 407 mg. MS-ESI: [M+Hf = 322,4
Príklad 42
-Acetyl-6-(1,1 ’-bifenyl )~4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylchinolín
-46(a) 1 -Acetyl-6-jód-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylchinolín
K chladenému (O °C) roztoku 1-acetyl-6-amino-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro2,2,4-trimetylchinolínu (128 mg) a kyseliny sírovej (82 mg) vo vode (2 ml) sa po kvapkách pridal roztok dusitanu sodného (31 mg). Po 15-minútovom miešaní pri teplote 0 °C sa pridal roztok jodidu draselného (105 mg). Po 18-hodinovom miešaní sa reakčná zmes vliala do dichlórmetánu. Organická vrstva sa oddelila a premyla sa 5% vodným tiosíranom sodným a vodou, vysušila sa (MgSO4) a skoncentrovala sa vo vákuu.
Výťažok: 160 mg. MS-ESI: [M+Hf = 420,0 (b) 1-Acetyl-6-(1,ľ-bifenyl-4-yl)-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylchinolín
Suzukiho sieťovacia reakcia 1-acetyl-6-jód-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4trimetylchinolínu (20 mg), kyseliny (1,ľ-bifenyl-4-yl)borónovej (28 mg), fluoridu cézneho (15 mg), trifenylfosfínu (5 mg) a tris(dibenzylidénacetón)dipaládia(O) (4,5 mg) v zmesi dimetoxyetán/etanol 4:1 (objemovo) (5 ml) sa uskutočnila podľa spôsobu opísaného v príklade 13.
Výťažok: 16 mg. MS-ESI: [M+Hf = 446,4; HPLC: Rt =6,84 minút (spôsob 2)
Príklad 43
1-Acetyl-6-(4-chlórfenyl)-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylchinolín
Suzukiho sieťovacia reakcia 1-acetyl-6-jód-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4trimetylchinolínu (20 mg), kyseliny 4-chlórfenylborónovej (22 mg), fluoridu cézneho (15 mg), trifenylfosfínu (5 mg) a tris(dibenzylidénacetón)dipaládia(O) (4,5 mg) v zmesi dimetoxyetán/etanol 4:1 (objemovo) (5 ml) sa uskutočnila podľa spôsobu opísaného v príklade 13.
Výťažok: 8,6 mg. MS-ESI: [M+H]+= 404,4; HPLC: Rt = 5,94 minút (spôsob 2)
Príklad 44
1-Acetyl-6-amino-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4,7-tetrametylchinolín (a) 1-Acetyl-6-amino-1,2-dihydro-2,2,4,7-tetrametylchinolín
-47Zmes N- Boc-2-metyl-1,4-fenyléndiamínu (2,3 g), síranu horečnatého (6,3 g), 4-terc-butylkatecholu (100 mg) a jódu (300 mg) v acetóne (15 ml) sa miešala 20 hodín pri refluxe. Reakčná zmes sa ochladila na teplotu miestnosti a prefiltrovala sa. Filtrát sa skoncentroval vo vákuu a zvyšok sa podrobil chromatografii na SÍO2 so zmesou heptán/etylacetát = 1/0 => 3/1 (objemovo) ako eluent. Produkt, ktorým je 6(terc-butoxykarbonyl)amino-l ,2-dihydro-2,2,4,7-tetrametylchinolín, sa acyloval s acetylchloridom (1,0 ml) v zmesi pyridínu (1,0 ml) a toluénu (10 ml). Po 1hodinovom miešaní sa reakčná zmes premyla 3% vodnou kyselinou citrónovou a vodou. Organická vrstva sa vysušila (MgS04) a skoncentrovala sa vo vákuu. Zvyšok sa podrobil chromatografii na silikagéli v zmesi heptán/etylacetát = 1/0 => 3/1 (objemovo) ako eluent.
Výťažok: 350 mg. MS-ESI: [M+H]+ = 345,4 (b) 1-Acetyl-6-amino-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4,7-tetrametylchinolín
K zohrievanému (70 °C) roztoku 1-acetyl-6-amino-1,2-dihydro-2,2,4,7-tetrametylchinolínu (100 mg) v benzéne (10 ml) sa pridal AICI3 (266 mg). Po 3 hodinách sa zmes ochladila a skoncentrovala sa vo vákuu. Zvyšok sa rozpustil v etylacetáte a premyl sa vodou. Organická vrstva sa oddelila, vysušila sa (MgSO4) a skoncentrovala sa vo vákuu. Zvyšok sa podrobil chromatografii na silikagéli v zmesi heptán/etylacetát = 1/0 => 3/1 (objemovo) ako eluent.
Výťažok: 75 mg. MS-ESI: [M+H]* = 323,4
Príklad 45
1-Acetyl-6-(4-fenylbenzoyl)amino-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4,7-tetrametylchinolín
Acylácia 1-acetyl-6-amino-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4,7-tetrametylchinolínu (20 mg) so 4-bifenylkarbonylchloridom (100 mg) a pyridínom (100 I) v tetrahydrofuráne (5 ml) sa uskutočnila podľa spôsobu opísaného v príklade 6.
Výťažok: 24 mg. MS-ESI: [M+H]+= 503,4
Príklad 46
-481-Acetyl-6-(4-fenylbenzoyl)-amino-8-metoxy-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4trimetylchinolín (a) 1 -Acetyl-6-amino-8-metoxy-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylchinolín
Skraupova reakcia /V-Boc-3-metoxy-1,4-fenyléndiamínu (450 mg), síranu horečntého (1,0 g), 4-ŕerc-butylkatecholu (10 mg) a jódu (20 mg) v acetóne (10 ml), acylácia produktu s acetylchloridom (250 I) a pyridínom (250 I) v toluéne (10 ml) a následná Friedel-Craftsova alkylácia s AICI3 (266 mg) sa uskutočnili podľa spôsobov opísaných v príklade 44.
Výťažok: 71 mg. MS-ESI: [M+H]+ = 339,4 (b) 1 -Acetyl-6-(4-fenylbenzoyl)amino-8-metoxy-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylchinolín
Acylácia 1-acetyl-6-amino-8-metoxy-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylchinolínu (20 mg) so 4-bifenylkarbonylchloridom (100 mg) a pyridínom (100 I) v tetrahydrofuráne (5 ml) sa uskutočnila podľa spôsobu opísaného v príklade 6.
Výťažok: 25 mg. MS-ESI: [M+H]+ 519,4
Príklad 47
1-Acetyl-6-(2-furoyl)amino-1,2,3,4-tetrahydro-4-toloyl-2,2,4-trimetylchinolín
Acylácia 1-acetyl-6-amino-4-toloyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylchinolínu (10 mg) s 2-furoylchloridom (8,1 mg) a /V,/V-diizopropyletylamínom (20 I) v tetrahydrofuráne (1 ml) sa uskutočnila podľa spôsobu opísaného v príklade 6.
Výťažok: 12 mg. MS-ESI: [M+H]+ 417,4; HPLC: Rt = 4,90 minút (spôsob 2)
Príklad 48
1-Acetyl-6-(4-fenylbenzoyl)amino-1,2,3,4-tetrahydro-4-toloyl-2,2,4-trimetylchinolín
Acylácia 1 -acetyl-6-amino-4-toloyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylchinolínu (10 mg) so 4-bifenylkarbonylchloridom (14 mg) a A/,/V-diizopropyletylamínom (20 I) v tetrahydrofuráne (1 ml) sa uskutočnila podľa spôsobu opísaného v príklade 6.
-49Výfažok: 9,3 mg. MS-ESI: [M+Hf = 503,4; HPLC: Rt = 6,08 minút (spôsob 2)
Príklad 49
1-Acetyl-6-(etylmalonyl)amino-1,2,3,4-tetrahydro-4-toloyl-2,2,4-trimetylchinolín
Acylácia 1-acetyl-6-amíno-4-toloyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylchinolínu (10 mg) s etylmalonylchloridom (9,4 mg) a /V,N-diizopropyletylamínom (20 I) v tetrahydrofuráne (1 ml) sa uskutočnila podľa spôsobu opísaného v príklade 6.
Výťažok: 12 mg. MS-ESI: [M+Hf = 437,4; HPLC: Rt = 4,71 minút (spôsob 2)
Príklad 50
1-Acetyl-6-(3,5-dibrómbenzoyl)amino-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylchinolín
HATU kondenzácia 1-acetyl-6-amino-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylchinolínu (10 mg) s kyselinou 3,5-dibrómbenzoovou (10 mg) a /V,/V-diizopropyletylamínom (22 I) v tetrahydrofuráne (1 ml) sa uskutočnila podľa spôsobu opísaného v príklade 11.
Výťažok: 15,9 mg. MS-ESI: [M+Hf = 470,9; HPLC: Rt= 10,11 minút (spôsob
1)
Príklad 51
1-Acetyl-6-(5-bróm-2-metylaminobenzoyl)amino-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4trimetylchinolín
HATU kondenzácia 1-acetyl-6-amino-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylchinolínu (10 mg) s kyselinou 5-bróm-2-metylaminobenzoovou (8,4 mg) a N,Ndiizopropyletylamínom (22 I) v tetrahydrofuráne (1 ml) sa uskutočnila podľa spôsobu opísaného v príklade 11.
Výťažok: 13,2 mg. MS-ESI: [M+Hf= 522,1; HPLC: Rt = 8,95 minút (spôsob 1)
Príklad 52
-501-Acetyl-6-(3,4,5-trimetoxybenzoyl)amino-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylchinolín
Acylácia 1-acetyl-6-amino-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylchinolínu (10 mg) s 3,4,5-trimetoxybenzoylchloridom (12 mg) a /V.W-diizopropyletylamínom (22 I) v tetrahydrofuráne (1 ml) sa uskutočnila podľa spôsobu opísaného v príklade 6.
Výťažok: 14,5 mg. MS-ESI: [M+H]+= 503,2; HPLC: Rt =11,26 minút (spôsob
1)
Príklad 53
1-Acetyl-6-(3,5-dichlór-2,6-dimetoxybenzoyl)amino-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4trimetylchinolín
HATU kondenzácia 1-acetyl-6-amino-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylchinolínu (10 mg) s kyselinou 3,5-dichlór-2,6-dimetoxybenzoovou (9,0 mg) a N,Ndiizopropyletylamínom (22 I) v tetrahydrofuráne (1 ml) sa uskutočnila podľa spôsobu opísaného v príklade 11.
Výťažok: 15,1 mg. MS-ESI: [M+H]+=541,1; HPLC: Rt=10,92 minút (spôsob 1)
Príklad 54
1-Acetyl-6-(2-acetyloxybenzoyl)amino-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylchinolín
HATU kondenzácia 1-acetyl-6-amino-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylchinolínu (10 mg) s kyselinou 2-acetyloxybenzoovou (6,0 mg) a A/./V-diizopropyletylamínom (22 I) v tetrahydrofuráne (1 ml) sa uskutočnila podľa spôsobu opísaného v príklade 11.
Výťažok: 1,1 mg. MS-ESI: [M+H]+= 471,2; HPLC: Rt= 14,35 minút (spôsob 1)
Príklad 55
1-Acetyl-6-(2-acetamido-5-brómbenzoyl)amino-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4trimetylchinolín
-51 HATU kondenzácia 1-acetyl-6-amino-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylchinolínu (10 mg) s kyselinou 2-acetamido-5-brómbenzoovou (6,0 mg) a N,Ndiizopropyletylamínom (22 I) v tetrahydrofuráne (1 ml) sa uskutočnila podľa spôsobu opísaného v príklade 11.
Výťažok: 2,3 mg. MS-ESI: [M+H]+= 530,2; HPLC: Rt = 12,01 minút (spôsob 1)
Príklad 56
1-Acetyl-6-(5-bróm-2-/V)/V-dimetylkarbamoylbenzoyl)amino-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylchinolín
HATU kondenzácia 1-acetyl-6-amino-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylchinolínu (10 mg) s kyselinou 5-brómsalicylovou (8,0 mg) a N,N-diizopropyletylamínom (22 I) v tetrahydrofuráne (1 ml) sa uskutočnila podľa spôsobu opísaného v príklade 11.
Výťažok: 3,0 mg. MS-ESI: [M+Hf = 580,2; HPLC: Rt = 12,53 minút (spôsob 1)
Príklad 57
1-Acetyl-6-(2-[4-toloyloxy]benzoyl)amino-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylchinolín
HATU kondenzácia 1-acetyl-6-amino-4-fenyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylchinolínu (10 mg) s kyselinou 2-[4-toloyloxy]benzoovou (8,0 mg) a N,N-diizopropyletylamínom (22 I) v tetrahydrofuráne (1 ml) sa uskutočnila podľa spôsobu opísaného v príklade 11.
Výťažok: 8, mg. MS-ESI: [M+Hf= 519,4; HPLC: R, = 13,11 minút (spôsob 1)
Príklad 58
1-Acetyl-6-(2-metylsulfonyloxybenzoyl)amino-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4trimetylchinolín (a) 1 -Acetyl-6-(2-metoxybenzoyl)amino-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylchinolín
-52Acylácia 1-acetyl-6-amino-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylchinolínu (0,60 g) s 2-metoxybenzoylchloridom (1.0 g) a /V,/V-diizopropyletylamínom (1,7 ml) v tetrahydrofuráne (60 ml) sa uskutočnila podľa spôsobu opísaného v príklade 6.
Výťažok: 0,65 g. MS-ESI: [M+Hf = 443,4 (b) 1 -Acetyl-6-(2-hydroxybenzoyl)amino-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylchinolín
K roztoku 1-acetyl-6-(2-metoxybenzoyl)amino-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro2,2,4-trimetylchinolínu (0,64 g) v dichlórmetáne (40 ml) sa po kvapkách pridal BBr3 (0,69 ml). Po 4-hodinovom miešaní indikovala TLC úplnú konverziu. K reakčnej zmesi sa pridala voda a miešanie pokračovalo ďalších 15 minút. Zmes sa premyla 5% vodným NaHCO3 a vodou. Organická vrstva sa vysušila (MgSO4) a skoncentrovala sa vo vákuu. Výsledný produkt sa použil bez ďalšieho čistenia.
Výťažok: 0,62 g. MS-ESI: [M+Hf = 429,4 (c) 1 -Acetyl-6-(2-metylsulfonyloxybenzoyl)amino-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4trimetylchinolín
Sulfonylácia 1 -acetyl-6-(2-hydroxybenzoyl)amino-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro2,2,4-trimetylchinolínu (12 mg) s metylsulfonylchloridom (6,5 I) sa uskutočnila v pyridíne (1 ml). TLC analýza po 16-hodinovom miešaní ukázala konverziu na vyššie uvedný produkt. Zmes sa skoncentrovala, zvyšok sa rozpustil v dichlórmetáne a premyl sa vodou. Organická vrstva sa vysušila (Na2SO4) a skoncentrovala sa vo vákuu. Surový produkt sa čistil prostredníctvom silikagélovej stĺpcovej chromatografie. Eluent: zmes heptán/etylacetate = 8/2 (objemovo).
Výťažok: 8,0 mg. MS-ESI: [M+H]+ = 507,4; HPLC: Rt = 5,03 minút (spôsob 2)
Príklad 59
1-Acetyl-6-(2-[3,5-dimetylizoxazol-4-sulfonyl]oxybenzoyl)amino-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylchinolín
-53 Sulfonylácia 1 -acetyl-6-(2-hydroxybenzoyl)amino-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro2,2,4-trimetylchinolínu (20 mg) s 3,5-dimetylizoxazol-4-sulfonylchloridom (27 mg) pyridíne (2 ml) sa uskutočnila podľa spôsobu opísaného v príklade 58.
Výťažok: 14 mg. MS-ESI: [M+Hf= 588,4; HPLC: Rt = 14,46 minút (spôsob 1)
Príklad 60
1-Acetyl-6-(2-metoxykarbonyletylkarbonyloxybenzoyl)amino-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylchinolín
Acylácia 1 -acetyl-6-(2-hydroxybenzoyl)amino-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro2,2,4-trimetylchinolínu (20 mg) s 3-karbometoxypropionylchloridom (14 mg) a N,Ndiizopropyletylamínom (40 μΙ) v tetrahydrofuráne (2 ml) sa uskutočnila podľa spôsobu opísaného v príklade 6.
Výťažok: 21,4 mg. MS-ESI: [M+Hf = 543,6; HPLC: Rt = 6,98 min[t (spôsob 1)
Príklad 61
1-Acetyl-6-(2-[5-metylizoxazol-3-karbonyl]oxybenzoyl)amino-4-fenyl-1,2,3,4tetrahydro-2,2,4-trimetylchinolín
Acylácia 1 -acetyl-6-(2-hydroxybenzoyl)amino-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro2.2.4- trimetylchinolínu (15 mg) s 5-metylizoxazol-3-karbonylchloridom (10 mg) a Λ/,/V-diizopropyletylamínom (30 μΙ) v tetrahydrofuráne (1 ml) sa uskutočnila podľa spôsobu opísaného v príklade 6.
Výťažok: 4,0 mg. MS-ESI: [M+Hf = 538,4; HPLC: Rt = 9,84 minút (spôsob 1)
Príklad 62
1-Acetyl-6-(2-[2-oxazolidinón-5-metyl]oxybenzoyl)amino-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro2.2.4- trimetylchinolín
Alkylácia 1 -acetyl-6-(2-hydroxybenzoyl)amino-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro2.2.4- trimetylchinolínu (20 mg) s 5-chlórmetyl-2-oxazolidinónom (7 mg), uhličitanom
-54céznym (63 mg) a tetrabutylamóniumbromidom (30 mg) v acetonitrile (1 ml) sa uskutočnila podľa spôsobu opísaného v príklade 39.
Výťažok: 25 mg. MS-ESI: [M+Hf = 542,4; HPLC: Rt = 8,21 minút (spôsob 1)
Príklad 63
1-Acetyl-6-(2-[morfolino-4-karbonyl]oxybenzoyl)amino-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro2.2.4- trimetylchinolín
Acylácia 1 -acetyl-6-(2-hydroxybenzoyl)amino-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro2.2.4- trimetylchinolínu (15 mg) s morfolino-4-karbonylchloridom (12 I) a N,Ndiizopropyletylamínom (30 μΙ) v tetrahydrofuráne (1 ml) sa uskutočnila podľa spôsobu opísaného v príklade 6.
Výťažok: 5,4 mg. MS-ESI: [M+Hf = 542,4; HPLC: R, = 10,02 minút (spôsob
1)
Príklad 64
1-Acetyl-6-(2-fenylaminobenzoyl)amino-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylchinolín
HATU kondenzácia 1-acetyl-6-amino-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylchinolínu (15 mg) s kyselinou N-fenylantranÍlovou (21 mg) a /V,/V-diizopropyletylamínom (33 I) v tetrahydrofuráne (1 ml) sa uskutočnila podľa spôsobu opísaného v príklade 11.
Výťažok: 5,8 mg. MS-ESI: [M+Hf = 504,4; HPLC: Rt = 13,42 minút (spôsob
1)
Príklad 65
1-Acetyl-6-(2-pyrolidón-/V-etylkarbonyl)amino-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4trimetylchinolín (a) 1 -Acetyl-6-akryloylamino-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylchinolín
-55Acylácia 1-acetyl-6-amino-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylchinolínu (0,12 g) s akryloylchloridom (39 μΙ) a A/,A/-diizopropyletylamínom (0,21 ml) v tetrahydrofuráne (10 ml) sa uskutočnila podľa spôsobu opísaného v príklade 6.
Výťažok: 0,13 g. MS-ESI: [M+Hf = 363,2 (b) 1 -Acetyl-6-(2-pyrolidón-/V-etylkarbonyl)amino-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylchinolín
K zmesi 2-pyrolidónu (19 mg) a NaH (18 mg, 60% v oleji) v THF (1 ml) sa pridal 1-acetyl-6-akryloylamino-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylchinolín (8 mg) v THF (1 ml). Po 18-hodinovom miešaní TLC analýza indikovala konverziu na vyššie uvedený produkt. Zmes sa zriedila etylacetátom a premyla sa vodou, 0,5N HCI a vodou. Organická vrstva sa vysušila (Na2SO4) a skoncentrovala sa vo vákuu. Purifikácia sa vykonala prostredníctvom silikagélovej stĺpcovej chromatografie s použitím zmesi heptán/etylacetát = 8/2 => 1/1 (objemovo) ako eluent.
Výťažok: 4,6 mg. MS-ESI: [M+Hf = 448,4; HPLC: Rt = 4,51 minút (spôsob 2)
Príklad 66
1-Acetyl-6-(etoxyetoxyetylkarbonyl)amino-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylchinolín
Michaelova syntéza 2-etoxyetanolu (19 mg) a 1-acetyl-6-akryloylamino-4fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylchinolínu (8 mg) v THF (1 ml) sa uskutočnila podľa spôsobu opísaného v príklade 65.
Výťažok: 1,0 mg. MS-ESI: [M+Hf = 453,4; HPLC: Rt = 5,03 minút (spôsob 2)
Príklad 67
1-Acetyl-6-(2-pyrolidón-/V-metoxykarbonylmetylkarbonyl)amino-4-fenyl-1,2,3,4tetrahydro-2,2,4-trimetylchinolín
Kondenzácia /V-hydroxymetyl-2-pyrolidónu (22 mg) a 1-acetyl-6-(hydroxykarbonylmetylkarbonyl)amino-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylchinolínu (15
-56 mg) za pôsobenia HATU (29 mg) a A/,/V-diizopropyletylamínu (33 I) v tetrahydrofuráne (2 ml) sa uskutočnila podľa spôsobu opísaného v príklade 11.
Výťažok: 4,6 mg. MS-ESI: [M+Hf = 478,4; HPLC: R, = 5,53 minút (spôsob 2)
Príklad 68
1-Acetyl-6-(terc-butylkarbamoyl-/V-[2-etoxy]karbonylmetylkarbonyl)amino-4-fenyl1.2.3.4- tetrahydro-2,2,4-trimetylchinolín
Kondenzácia ŕerc-butyl-/V-(2-hydroxyetyl)karbamátu (29 μΙ) a 1-acetyl-6(hydroxykarbonylmetylkarbonyl)amino-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylchinolínu (15 mg) za pôsobenia HATU (29 mg) a A/,A/-diizopropyletylamínu (33 I) v tetrahydrofuráne (2 ml) sa uskutočnila podľa spôsobu opísaného v príklade 11.
Výťažok: 11 mg. MS-ESI: [M+H]+ = 538,4; HPLC: Rt = 5,32 minút (spôsob 2)
Príklad 69
1-Acetyl-6-(2-furylmetoxykarbonylmetylkarbonyl)amino-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro2.2.4- trimetylchinolín
Kondenzácia furfurylalkoholu (17 μΙ) a 1-acetyl-6-(hydroxykarbonylmetylkarbonyl)amino-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylchinolínu (15 mg) za pôsobenia HATU (29 mg) a /V,/\/-diizopropyletylamínu (33 I) v tetrahydrofuráne (2 ml) sa uskutočnila podľa spôsobu opísaného v príklade 11.
Výťažok: 7,1 mg. MS-ESI: [M+Hf = 475,4; HPLC: Rt = 5,30 minút (spôsob 2)
Príklad 70
1-Acetyl-6-([cyklopropylmetylaminometylkarbonyl)amino-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro2.2.4- trmetylchinolín
Alkylácia cyklopropylmetylamínu (4 I) s 1-acetyl-6-(brómacetyl)amino-4-fenyl1.2.3.4- tetrahydro-2,2,4-trimetylchinolínom (10 mg) a A/,A/-diizopropyletylamínom (13 I) v dichlórmetáne (1 ml) sa uskutočnila podľa spôsobu opísaného v príklade 29.
Výťažok: 6,8 mg. MS-ESI: [M+Hf = 535,6; HPLC: Rt = 6,29 minút (spôsob 2)
-57Príklad 71
1-Acetyl-4-(2-metoxyfenyl)-6-(4-fenylbenzoyl)amino-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4trimetylchinolín (a) 1-Acetyl-6-(4-fenylbenzoyl)amíno-1,2-dihydro-2,2,4-trimetylchinolín
-Acetyl-6-(terc-butoxykarbonyl)amino-1,2-dihydro-2,2,4-trimetylchinolín( 1,0 g) sa rozpustil v zmesi kyselina trifluóroctová/CH2Cl2 (1/1, objemovo, 25 ml) a miešal sa 2 hodiny. Reakčná zmes sa skoncentrovala vo vákuu, zriedila sa etylacetátom a premyla sa 5% vodným NaHCO3. Organická vrstva sa oddelila, vysušila sa (MgSO4) a skoncentrovala. Zvyšok sa rozpustil v CH2CI2 (25 ml), pridali sa Λ/,/V-diizopropyletylamín (5,2 ml) a 4-fenylbenzoylchlorid (2,0 g) a zmes sa miešala 16 hodín. Zmes sa skoncentrovala a podrobila sa chromatografii na silikagéli v zmesi heptán/etylacetate = 1/0 => 0/1 (objemovo) ako eluent.
Výťažok: 0,63 g. MS-ESI: [M+H]+ = 411,2 (b) 1 -Acetyl-4-(2-metoxyfenyl)-6-(4-fenylbenzoyl)amino-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylchinolín a 1-acetyl-4-(4-metoxyfenyl)-6-(4-fenylbenzoyl)amino-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylchinolín
Friedel-Craftsova alkylácia anizolu (25 ml, uchovávaný na molekulových sitách 3A) s 1-acetyl-6-(4-fenylbenzoyl)amino-1,2-dihydro-2,2,4-trimetylchinolínom (0,50 g) v prítomnosti AICI3 (0,50 g) sa uskutočnila podľa spôsobu opísaného v príklade 3. Purifikácia pomocou silikagélovej stĺpcovej chromatografie (eluent: zmes heptán/etylacetát = 1/0 => 0/1, objemovo) poskytla 2-metoxyfenyl-substituovaný derivát ako menšinový produkt a 4-metoxyfenyl-substituovaný derivát ako väčšinový produkt.
Výťažok: 46 mg. MS-ESI: [M+H]* = 518,0 (2-metoxyfenyl)
Výťažok: 0,20 g. MS-ESI: [M+H]+ = 518,1 (4-metoxyfenyl)
Príklad 72
1-Acetyl-4-(4-hydroxyfenyl)-6-(4-fenylbenzoyl)amino-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4trimetylchinolín
-58K chladenému (Ο °C) roztoku 1-acetyl-4-(4-metoxyfenyl)-6-(4-fenylbenzoyl)amino-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylchinolínu (0,46 g) v CH2CI2 sa pridal BBr3 pod atmosférou dusíka. Úplná konverzia sa dosiahla po 3-hodinovom miešaní pri teplote miestnosti. Zmes sa ochladila, pridával sa 1M NaOH pokiaľ pH nebolo zásadité, následne sa pridal etylacetát a zmes sa okyslila 1M HCI. Organická vrstva sa oddelila, vysušila sa (MgSO4) a skoncentrovala. Zvyšok sa podrobil chromatografii na silikagéli v zmesi heptán/etylacetát = 1/0 => 0/1 (objemovo) ako eluent.
Výťažok: 0,13 g. MS-ESI: [M+Hf = 504,0
Príklad 73
1-Acetyl-6-(5-metylnikotinoyl)amino-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylchinolín
Kondenzácia 1 -acetyl-6-amino-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylchinolínu (0,10 g) s kyselinou 5-metylnikotínovou (0,13 g) za pôsobenia HATU (0,18 g) a Λ/,/V-diizopropyletylamínu (0,28 ml) v dichlórmetáne (2 ml) sa uskutočnila podľa spôsobu opísaného v príklade 11.
Výťažok: 0,12 g. MS-ESI: [M+Hf = 427,0
Príklad 74
CHO-FSH in vitro bioaktivita
FSH aktivita zlúčenín sa testovala na vaječníkových bunkách čínskych škrečkov (CHO) stabilne transfektovaných ľudským FSH receptorom a kotransfektovaných cAMP citlivým prvkom (CRE)/promótorom sústreďujúcim sa na expresiu luciferázového reporterového génu svätojánskej mušky. Väzba ligandu na Gs-spojený FSH receptor bude mať za následok zvýšenie cAMP, ktoré následne vyvolá zvýšenú transaktiváciu luciferázového reporterového konštruktu. Luciferázový signál sa kvantifikoval použitím luminiscenčného sčítača. Pre testované zlúčeniny sa vypočítali hodnoty EC50 (koncentrácia testovanej zlúčeniny spôsobujúca maximálne polovičnú (50%) stimuláciu). Na tento účel sa použil softvérový program GraphPad PRISM, verzia 3.0 (GraphPad Software Inc., San Diego).
-59Zlúčeniny zo všetkých príkladov uskutočnenia vynálezu mali aktivitu (EC50) menšiu ako 10'5 M. Zlúčeniny z príkladov 1, 6 až 13, 15, 16, 21 až 24, 30, 36, 37, 45, 46, 48, 50 až 53, 55, 57, 58, 61, 63 a 64 vykazovali hodnotu EC50 menšiu ako 10’7M.
Claims (8)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Tetrahydrochinolínový derivát všeobecného vzorca IO) alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ, kdeR1 je formyl, (1-6C)alkylkarbonyl alebo (1 -6C)alkylsulfonyl;R2 a R3 sú H alebo (1 -4C)alkyl;R4 je fenyl, nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny zahrnujúcej hydroxy, amino, halogén, nitro, trifluórmetyl, kyano, (1-4C)alkyl, (2-4C)alkenyl, (2-4C)alkinyl, (1-4C)alkoxy, (1-4C)(di)alkylamino.R5 je (1-4C)alkyl;Y-X je C(O)-O, S(0)2-0, NHC(O)-O, NHC(S)-O, 00(0)-0, väzba-O, C(O)-NH, S(O)2-NH, NHC(O)-NH, NHC(S)-NH, OC(O)-NH, väzba-NH, NH-C(O), O-C(O), NHS(0)2, alebo 0-S(0)2 alebo X-Y je väzba;R6 je H, s výnimkou keď X-Y je väzba, trifluórmetyl, (1-6C)alkyl, 1- alebo 2adamantyl(1-4C)alkyl, (2-6C)alkenyl, (2-6C)alkinyl, (3-9C)heteroaryl, (3-6C)cykioalkyl, (2-6C)heterocykloalkyl, (1-4C)alkyltio(1-4C)alkyl, (6-10C)aryl(1 -4C)alkyl, (39C)heteroaryl(1-4C)alkyl, (3-6C)cykloalkyl(1-4C)alkyl, (2-6C)heterocykloalkyl(14C)alkyl, R8,R9-aminokarbonyl(1-4C)alkyl, R8,R9-amino(1-4C)alkyl, R8-oxykarbonyl(1-4C)alkyl, R8-oxy(1-4C)alkyl, R8-karbonyl(1-4C)alkyl alebo (6-10C)aryl, kde ak (6-10C)arylom je fenyl, fenyl môže byť nesubstituovaný alebo substituovaný hydroxyskupinou, aminoskupinou, halogénom, nitroskupinou, trifluórmetylovou skupinou, kyanoskupinou, (1-4C)alkylom, (2-4C)alkenylom, (2-4C)alkinylom, (1-4C)alkoxyskupinou, (1-4C)(di)alkylaminoskupinou, (6-10C)arylom, (6-10C)aryloxylom, (6-10C)aryl(1-4C)alkoxylom, (3-9C)heteroarylom, (3-9C)hetero-aryloxylom, (3-9C)heteroaryl(1-4C)alkoxylom, (1-4C)alkylkarbonylaminoskupinou, (1-4C)alkylkarbonyl-61 oxylom, (3-6C)cykloalkylkarbonyloxylom, (1-4C)alkoxykarbonyl-(1-4C)alkylkarbonyloxylom, (1-4C)alkoxy(1-4C)alkylkarbonyloxylom, (6-10C)aryl-karbonyloxylom, (39C)heteroaiylkarbonyloxylom, (1 -4C)alkylsulfonyloxylom, (6-1 OC)arylsulfonyloxylom, (3-9C)heteroarylsulfonyloxylom, (1-4C)(di)alkylkarbamoylom, (6-1OC)(di)arylkarbamoylom, (2-6C)heterocykloalkylkarbamoylom, (6-1 OC)(di)arylaminoskupinou, (3-6C)cykloalkylom, (3-6C)cykloalkyl(1-4C)alkylom, (2-6C)heterocykloalkylom, (2-6C)heterocykloalkyl(1-4C)alkylom, a kde všetky arylové a heteroarylovú skupiny v rámci R6 môžu byť nesubstituované alebo substituované jedným alebo viacerými substituentami vybranými z hydroxyskupiny, aminoskupiny, halogénu, nitroskupiny, trifluórmetylovej skupiny, kyanoskupiny, (1-4C)alkylu, (2-4C)alkenylu, (2-4C)alkinylu, (1-4C)alkoxyskupiny, (14C)(di)alkylaminoskupiny;R7 je H, (1-4C)alkyl, (1-4C)alkoxy, halogén, trifluórmetyl, kyanoskupina, nitroskupina, hydroxylová skupina; aR8 a/alebo R9 je H, (1-4C)alkyl, (2-4C)alkenyl, (2-4C)alkinyl, (6-10C)aryl, (3-9C)heteroaryl, (6-10C)aryl(1-4C)alkyl, (3-9C)heteroaryl(1-4C)alkyl, (3-6C)cykloalkyl(14C)alkyl, (2-6C)heterocykloalkyl(1-4C)alkyl, (1-4C)(di)alkylamino(1-4C)alkyl, (1-4C)alkoxy(1-4C)alkyl, (1-4C)alkyltio(1-4C)alkyl, (1-4C)alkylkarbonylamino(1-4C)alkyl, (1-4C)alkoxykarbonyl(1-4C)alkyl, (1-4C)alkoxykarbonylamino(1-4C)alkyl, (3-6C)cykloalkyl, (2-6C)heterocykloalkyl, alebo R8 a R9 môže byť pripojené v (2-6C)heterocykloalkylovom kruhu, na použitie na liečenie.
- 2. Tetrahydrochinolínový derivát všeobecného vzorca IR1O) alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ, kdeR1 je formyl, (1-6C)alkylkarbonyl alebo (1-6C)alkylsulfonyl;-62R2 a R3 sú H alebo (1-4C)alkyl;R4 je fenyl, nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny zahrnujúcej hydroxy, amino, halogén, nitro, trifluórmetyl, kyano, (1-4C)alkyl, (2-4C)alkenyl, (2-4C)alkinyl, (1-4C)alkoxy, (1-4C)(di)alkylamino;R5 je (1 -4C)alkyl;Y-X je C(O)-O, S(O)2-O, NHC(O)-O, NHC(S)-O, OC(O)-O, väzba-O, C(O)-NH, S(O)2-NH, NHC(O)-NH, NHC(S)-NH, OC(O)-NH, väzba-NH, NH-C(O), O-C(O), NHS(O)2, alebo O-S(O)2 alebo X-Y je väzba;R6 je H, s výnimkou keď X-Y je väzba, trifluórmetyl, (1-6C)alkyl, 1- alebo 2adamantyl(1-4C)alkyl, (2-6C)alkenyl, (2-6C)alkinyl, (3-9C)heteroaryl, (3-6C)cykloalkyl, (2-6C)heterocykloalkyl, (1 -4C)alkyltio(1 -4C)alkyl, (6-10C)aryl(1 -4C)alkyl, (39C)heteroaryl(1-4C)alkyl, (3-6C)cykloalkyl(1 -4C)alkyl, (2-6C)heterocykloalkyl(1-4C)alkyl, R8,R9-aminokarbonyl(1-4C)alkyl, R8,R9-amino(1-4C)alkyl, R8-oxykarbonyl(14C)alkyl, R8-oxy(1-4C)alkyl, R8-karbonyl(1-4C)alkyl alebo (6-10C)aryl, kde ak (610C)arylom je fenyl, fenyl môže byť nesubstituovaný alebo substituovaný hydroxyskupinou, aminoskupinou, halogénom, nitroskupinou, trifluórmetylovou skupinou, kyanoskupinou, (1-4C)alkylom, (2-4C)alkenylom, (2-4C)alkinylom, (1-4C)-alkoxyskupinou, (1-4C)(di)alkylaminoskupinou, (6-10C)aryíom, (6-10C)aryloxylom, (610C)aryl(1-4C)alkoxylom, (3-9C)heteroarylom, (3-9C)heteroaryloxylom, (3-9C)heteroaryl(1-4C)alkoxylom, (1-4C)alkylkarbonylaminoskupinou, (1-4C)alkylkarbonyloxylom, (3-6C)cykloalkylkarbonyloxylom, (1 -4C)alkoxykarbonyl(1 -4C)alkylkarbonyloxylom, (1-4C)aikoxy(1-4C)alkylkarbonyloxylom, (6-10C)arylkarbonyloxylom, (39C)heteroarylkarbonyloxylom, (1 -4C)alkylsulfonyloxylom, (6-1OC )a ryl sulfonyloxylom, (3-9C)heteroarylsulfonyloxylom, (1-4C)(di)alkylkarbamoylom, (6-10C)(di)arylkarbamoylom, (2-6C)heterocykloalkylkarbamoylom, (6-1 OC)(di)arylaminoskupinou, (3-6C)cykloalkylom, (3-6C)cykloalkyl(1-4C)alkylom, (2-6C)heterocykloalkylom, (2-6C)heterocykloalkyl(1-4C)alkylom, a kde všetky arylové a heteroarylovú skupiny vrámci R6 môžu byť nesubstituovaní alebo substituované jedným alebo viacerými substituentami vybranými z hydroxyskupiny, aminoskupiny, halogénu, nitroskupiny, trifluórmetylovej sklupiny, kyano-63skupiny, (1 -4C)alkylu, (2-4C)alkenylu, (2-4C)alkinylu, (1-4C)alkoxyskupiny, (1-4C)(di)alkylaminoskupiny;R7 je H, (1-4C)alkyl, (1-4C)alkoxy, halogén, trifluórmetyl, kyanoskupina, nitroskupina, hydroxylové skupina;R8 a/alebo R9 je H, (1-4C)alkyl, (2-4C)alkenyl, (2-4C)alkinyl, (6-10C)aryl, (3-9C)heteroaryl, (6-10C)aryl(1 -4C)alkyl, (3-9C)heteroaryl(1-4C)alkyl, (3-6C)cykloalkyl-(14C)alkyl, (2-6C)heterocykloalkyl(1-4C)alkyl, (1-4C)(di)alkylamino(1-4C)alkyl, (1-4C)alkoxy(1-4C)alkyl, (1-4C)alkyltio(1-4C)alkyl, (1-4C)alkylkarbonylamino(1-4C)alkyl, (1-4C)alkoxykarbonyl(1-4C)alkyl, (1-4C)alkoxykarbonylamino(1-4C)alkyl, (3-6C)cykloalkyl, (2-6C)heterocykloalkyl, alebo R8 a R9 môže byť pripojené v (2-6C)heterocykloalkylovom kruhu, pod podmienkou, že derivátom nie je1-acetyl-6-benzoylamino-4-(4-metylfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylchinolín,1-acetyl-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4,6-tetrametylchinolín,1-acetyl-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4,6,8-pentametylchinolín,1-acetyl-6-metoxy-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylchinolín,1-acetyl-6-trifluóracetylamino-4-(4-metylfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylchinolín,1-acetyl-6-trifluóracetylamino-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimetylchinolín,1 -acetyl-4-(4-chlórfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4,6-tetrametylchinolín a 1-acetyl-4-(4-brómfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4,6-tetrametylchinolín.
- 3. Tetrahydrochinolínový derivát podľa nároku 2, v ktorom X-Y je C(O)-NH, OC(O)-NH alebo O-C(O).
- 4. Tetrahydrochinolínový derivát podľa nároku 2 alebo 3, v ktorom X-Y je C(O)-NH.
- 5. Tetrahydrochinolínový derivát podľa ktoréhokoľvek z nárokov 2 až 4, v ktorom R1 je (1-4C)alkylkarbonyl.
- 6. Tetrahydrochinolínový derivát podľa ktoréhokoľvek z nárokov 2 až 5, v ktorom R2, R3 a R5 sú nezávisle jeden od druhého (1-4C)alkyl.-647. Tetrahydrochinolínový derivát podľa ktoréhokoľvek z nárokov 2 až 6, v ktorom R6 je (6-10C)aryl, (3-9C)heteroaryl, (6-10C)aryl(1 -4C)alkyl alebo (3-9C)heteroaryl(1-4C)alkyl, kde ak (6-10C)aryl je fenyl, tento fenyl môže byť nesubstituovaný alebo substituovaný hydroxyskupinou, aminoskupinou, halogénom, nitroskupinou, trifluórmetylom, kyanoskupinou, (1-4C)alkylom, (2-4C)alkenylom, (24C)alkinylom, (1-4C)alkoxylom, (1-4C)(di)alkylaminoskupinou, (6-10C)arylom, (610C)aryloxylom, (6-10C)aryl(1-4C)alkoxylom, (3-9C)heteroarylom, (3-9C)heteroaryloxylom, (3-9C)heteroaryI(1-4C)alkoxylom, (1-4C)alkylkarbonylaminoskupinou, (14C)alkylkarbonyloxylom, (3-6C)cykloalkylkarbonyloxylom, (1-4C)alkoxykarbonyl(14C)alkylkarbonyloxylom, (1-4C)alkoxy(1-4C)alkylkarbonyloxylom, (6-10C)arylkarbonyloxylom, (3-9C)heteroarylkarbonyloxylom, (1-4C)alkylsulfonyloxylom, (610C)arylsulfonyloxylom, (3-9C)heteroarylsulfonyloxylom, (1 -4C)(di )a I kylkarbamoylom, (6-10C)(di)arylkarbamoylom, (2-6C)heterocykloalkylkarbamoylom, (610C)(di)arylaminoskupinou, (3-6C)cykloalkylom, (3-6C)cykloalkyl(1-4C)alkylom, (26C)heterocykloalkylom alebo (2-6C)heterocykloalkyl(1-4C)alkylom a kde všetky arylové a heteroarylové skupiny vrámci R6 môžu byť nesubstituované alebo substituované jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny zahrnujúcej hydroxy, amino, halogén, nitro, trifluórmetyl, kyano, (1-4C)alkyl, (2-4C)alkenyl, (2-4C)alkinyl, (1-4C)alkoxy, (1 -4C)(di)alkylamino.
- 8. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje tetrahydrochinolínový derivát podľa ktoréhokoľvek z nárokov 2 až 7 a farmaceutický prijateľné pomocné látky.
- 9. Použitie tetrahydrochinolínových derivátov podľa ktoréhokoľvek z nárokov 2 až 8 alebo ich farmaceutický prijateľných solí alebo solvátov na výrobu lieku na regulovanie plodnosti.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP01202531 | 2001-07-02 | ||
| PCT/EP2002/007053 WO2003004028A1 (en) | 2001-07-02 | 2002-06-25 | Tetrahydroquinoline derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK16342003A3 true SK16342003A3 (sk) | 2004-07-07 |
| SK286759B6 SK286759B6 (sk) | 2009-05-07 |
Family
ID=8180574
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1634-2003A SK286759B6 (sk) | 2001-07-02 | 2002-06-25 | Tetrahydrochinolínové deriváty, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US8058441B2 (sk) |
| EP (1) | EP1406628B1 (sk) |
| JP (1) | JP4523273B2 (sk) |
| KR (1) | KR100908468B1 (sk) |
| CN (1) | CN1261099C (sk) |
| AR (1) | AR034669A1 (sk) |
| AT (1) | ATE319451T1 (sk) |
| AU (1) | AU2002317848B2 (sk) |
| BR (1) | BR0210645A (sk) |
| CA (1) | CA2452606C (sk) |
| CY (1) | CY1106087T1 (sk) |
| CZ (1) | CZ20042A3 (sk) |
| DE (1) | DE60209734T2 (sk) |
| DK (1) | DK1406628T3 (sk) |
| EC (1) | ECSP034932A (sk) |
| ES (1) | ES2260458T3 (sk) |
| HK (1) | HK1061810A1 (sk) |
| HR (1) | HRP20031080A2 (sk) |
| HU (1) | HUP0400390A2 (sk) |
| IL (1) | IL159288A0 (sk) |
| IS (1) | IS2418B (sk) |
| MX (1) | MXPA03011908A (sk) |
| NO (1) | NO325516B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ530198A (sk) |
| PE (1) | PE20030273A1 (sk) |
| PL (1) | PL367638A1 (sk) |
| PT (1) | PT1406628E (sk) |
| RU (1) | RU2347570C2 (sk) |
| SA (1) | SA02230260B1 (sk) |
| SK (1) | SK286759B6 (sk) |
| WO (1) | WO2003004028A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA200309921B (sk) |
Families Citing this family (44)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100908468B1 (ko) | 2001-07-02 | 2009-07-21 | 엔.브이.오가논 | 테트라히드로퀴놀린 유도체 |
| TW200403223A (en) * | 2002-02-15 | 2004-03-01 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| FR2836618B1 (fr) * | 2002-02-28 | 2004-04-16 | Snecma Services | Instrument de projection thermique |
| SE0200920D0 (sv) * | 2002-03-25 | 2002-03-25 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| TWI322012B (en) * | 2002-12-20 | 2010-03-21 | Organon Nv | Tetrahydroquinoline derivatives |
| TWI306855B (en) * | 2002-12-20 | 2009-03-01 | Organon Nv | Tetrahydroquinoline derivatives |
| SE0300480D0 (sv) * | 2003-02-21 | 2003-02-21 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| TW200507829A (en) * | 2003-05-29 | 2005-03-01 | Astrazeneca Ab | New combination |
| WO2004105796A1 (en) * | 2003-05-29 | 2004-12-09 | Astrazeneca Ab | A pharmaceutical composition containing a p2x7 receptor antagonist and methotrexate |
| EP1644041A1 (en) * | 2003-05-29 | 2006-04-12 | AstraZeneca AB | A pharmaceutical composition comprising a p2x7 antagonist and sulfasalazine |
| GB0312609D0 (en) * | 2003-06-02 | 2003-07-09 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| KR100554155B1 (ko) * | 2003-06-09 | 2006-02-22 | 학교법인 포항공과대학교 | 금속/반도체 나노막대 이종구조를 이용한 전극 구조물 및그 제조 방법 |
| SE0302139D0 (sv) * | 2003-07-28 | 2003-07-28 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| SE0302192D0 (sv) * | 2003-08-08 | 2003-08-08 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| SE0302488D0 (sv) * | 2003-09-18 | 2003-09-18 | Astrazeneca Ab | New combination |
| SA05260265A (ar) * | 2004-08-30 | 2005-12-03 | استرازينيكا ايه بي | مركبات جديدة |
| SE0402925D0 (sv) * | 2004-11-30 | 2004-11-30 | Astrazeneca Ab | Novel Compounds |
| US7691848B2 (en) | 2005-03-02 | 2010-04-06 | Wyeth | Pyrrolobenzodiazepine arylcarboxamides and derivatives thereof as follicle-stimulating hormone receptor antagonists |
| UA92008C2 (en) * | 2005-05-04 | 2010-09-27 | Н.В. Органон | 4-PHENYL-5-OXO-l,4,5,6,7,8-HEXAHYDROQUINOLINE DERIVATIVES AS MEDICAMENTS FOR THE TREATMENT OF INFERTILITY |
| UA92007C2 (ru) | 2005-05-04 | 2010-09-27 | Н.В. Органон | Производные 4-фенил-5-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолина для лечения бесплодности |
| UA92009C2 (ru) * | 2005-05-04 | 2010-09-27 | Н.В. Органон | Производные 4-фенил-5-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолина для лечения бесплодия |
| ES2361674T3 (es) | 2005-05-04 | 2011-06-21 | N.V. Organon | Derivados de dihidropiridina. |
| AU2006247601A1 (en) | 2005-05-12 | 2006-11-23 | Wyeth | Pyrrolobenzodiazepines and heterocyclic carboxamide derivatives as follicle stimulating hormone receptor (FSH-R) antagonists |
| EP1893615A1 (en) | 2005-06-09 | 2008-03-05 | Wyeth a Corporation of the State of Delaware | Pyrrolobenzodiazepine pyridine carboxamides and derivatives as follicle-stimulating hormone receptor antagonists |
| US20070060573A1 (en) * | 2005-08-10 | 2007-03-15 | Lars Wortmann | Acyltryptophanols |
| EP1912970A2 (en) * | 2005-08-10 | 2008-04-23 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Acyltryptophanols for fertility control |
| WO2008071453A1 (en) * | 2006-12-13 | 2008-06-19 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 1,2-diarylacetylene derivatives of acyltryptophanols |
| EP1932831A1 (en) * | 2006-12-13 | 2008-06-18 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 1,2-Diarylacetylene Derivatives of Acyltryptophanols |
| TWI410422B (zh) | 2007-01-15 | 2013-10-01 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | 縮合四氫喹啉衍生物及其醫藥用途 |
| TW200848021A (en) | 2007-03-06 | 2008-12-16 | Wyeth Corp | Sulfonylated heterocycles useful for modulation of the progesterone receptor |
| CN101679350B (zh) * | 2007-03-22 | 2014-03-12 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 用于治疗炎性疾病的喹啉衍生物 |
| TW200918058A (en) * | 2007-08-31 | 2009-05-01 | Organon Nv | TSH receptor antagonizing tetrahydroquinoline compounds |
| PE20091036A1 (es) | 2007-11-30 | 2009-08-15 | Astrazeneca Ab | Derivado de quinolina como antagonista del receptor p2x7 |
| TW200944523A (en) | 2008-02-08 | 2009-11-01 | Organon Nv | (Dihydro)pyrrolo[2,1-a]isoquinolines |
| US20100061976A1 (en) * | 2008-07-24 | 2010-03-11 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Method for treating or preventing osteoporosis by reducing follicle stimulating hormone to cyclic physiological levels in a mammalian subject |
| US8071587B2 (en) | 2009-05-27 | 2011-12-06 | N. V. Organon | (Dihydro)imidazoiso[5,1-A]quinolines |
| TWI461426B (zh) * | 2009-05-27 | 2014-11-21 | Merck Sharp & Dohme | （二氫）咪唑並異〔５，１－ａ〕喹啉類 |
| TW201116531A (en) | 2009-07-29 | 2011-05-16 | Organon Nv | Ring-annulated dihydropyrrolo[2,1-a]isoquinolines |
| US8431564B2 (en) | 2009-07-29 | 2013-04-30 | Merck Sharp & Dohme B.V. | Ring-annulated dihydropyrrolo[2,1-α]isoquinolines |
| TW201116515A (en) | 2009-07-31 | 2011-05-16 | Organon Nv | Dihydrobenzoindazoles |
| CN103200820B (zh) * | 2010-10-08 | 2016-04-06 | 尼瓦利斯治疗公司 | 作为s-亚硝基谷胱甘肽还原酶抑制剂的取代喹啉化合物 |
| US8546427B2 (en) * | 2010-10-20 | 2013-10-01 | Hoffmann-La Roche Inc. | Tetrahydroquinoline derivatives |
| EP3174932B1 (en) | 2014-07-30 | 2021-06-09 | Henkel IP & Holding GmbH | Cure accelerators for anaerobic curable compositions |
| WO2019089412A1 (en) * | 2017-11-01 | 2019-05-09 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel substituted tetrahydroquinolin compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase (ido) inhibitors |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2686182A (en) * | 1950-12-07 | 1954-08-10 | Basf Ag | O-hydroxy-dihydro-quinoline carboxylic acids |
| ES2054784T3 (es) | 1987-08-08 | 1994-08-16 | Akzo Nv | Un metodo para la fabricacion de un implante. |
| ATE252560T1 (de) | 1994-12-22 | 2003-11-15 | Ligand Pharm Inc | Steroidrezeptor-modulator verbindungen und methoden |
| ATE279407T1 (de) * | 1998-08-07 | 2004-10-15 | Applied Research Systems | Fsh mimetika zur behandlung von infertilität |
| JP2000143636A (ja) * | 1998-09-02 | 2000-05-26 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | アミノ誘導体 |
| US6200963B1 (en) * | 1999-03-31 | 2001-03-13 | American Home Products Corporation | Aryl sulfonic acids as FSH antagonists |
| KR100908468B1 (ko) | 2001-07-02 | 2009-07-21 | 엔.브이.오가논 | 테트라히드로퀴놀린 유도체 |
| TWI322012B (en) * | 2002-12-20 | 2010-03-21 | Organon Nv | Tetrahydroquinoline derivatives |
| TWI306855B (en) * | 2002-12-20 | 2009-03-01 | Organon Nv | Tetrahydroquinoline derivatives |
-
2002
- 2002-06-25 KR KR1020037017088A patent/KR100908468B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-06-25 MX MXPA03011908A patent/MXPA03011908A/es active IP Right Grant
- 2002-06-25 AU AU2002317848A patent/AU2002317848B2/en not_active Ceased
- 2002-06-25 ES ES02747437T patent/ES2260458T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-25 PT PT02747437T patent/PT1406628E/pt unknown
- 2002-06-25 RU RU2004102693/15A patent/RU2347570C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-06-25 HU HU0400390A patent/HUP0400390A2/hu unknown
- 2002-06-25 BR BR0210645-0A patent/BR0210645A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-06-25 CA CA2452606A patent/CA2452606C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-25 DE DE60209734T patent/DE60209734T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-25 IL IL15928802A patent/IL159288A0/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-06-25 AT AT02747437T patent/ATE319451T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-06-25 EP EP02747437A patent/EP1406628B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-25 PL PL02367638A patent/PL367638A1/xx unknown
- 2002-06-25 DK DK02747437T patent/DK1406628T3/da active
- 2002-06-25 NZ NZ530198A patent/NZ530198A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-06-25 CZ CZ20042A patent/CZ20042A3/cs unknown
- 2002-06-25 JP JP2003510039A patent/JP4523273B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-25 WO PCT/EP2002/007053 patent/WO2003004028A1/en active IP Right Grant
- 2002-06-25 CN CNB02813334XA patent/CN1261099C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-25 US US10/482,707 patent/US8058441B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-25 SK SK1634-2003A patent/SK286759B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-06-27 PE PE2002000581A patent/PE20030273A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-07-01 AR ARP020102468A patent/AR034669A1/es unknown
- 2002-08-26 SA SA02230260A patent/SA02230260B1/ar unknown
-
2003
- 2003-12-11 IS IS7071A patent/IS2418B/is unknown
- 2003-12-22 NO NO20035763A patent/NO325516B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-12-22 ZA ZA200309921A patent/ZA200309921B/en unknown
- 2003-12-23 HR HR20031080A patent/HRP20031080A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2003-12-30 EC EC2003004932A patent/ECSP034932A/es unknown
-
2004
- 2004-07-07 HK HK04104927A patent/HK1061810A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-05-16 CY CY20061100628T patent/CY1106087T1/el unknown
-
2011
- 2011-10-07 US US13/268,214 patent/US8258293B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK16342003A3 (sk) | Tetrahydrochinolínové deriváty, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie | |
| AU2002317848A1 (en) | Tetrahydroquinoline derivatives | |
| RU2328487C2 (ru) | Производные тетрагидрохинолина, фармацевтическая композиция на их основе, их применение в качестве регуляторов фертильности | |
| AU2005331482B2 (en) | Dihydropyridine derivatives | |
| RU2328488C2 (ru) | Производные тетрагидрохинолина, фармацевтическая композиция на их основе, их применение в качестве регуляторов фертильности | |
| JP2010536934A (ja) | Ｔｓｈ受容体拮抗性のテトラヒドロキノリン化合物 | |
| ZA200504775B (en) | Tetrahydroquinoline derivatives | |
| KR20050085694A (ko) | 테트라히드로퀴놀린 유도체 및 ｆｓｈ 수용체조절인자로서의 이의 용도 | |
| KR20050084341A (ko) | 테트라하이드로퀴놀린 유도체 | |
| KR20080011402A (ko) | 디히드로피리딘 유도체 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20100625 |