DE60209734T2 - Tetrahydrochinolin-derivate - Google Patents

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Description

  • Die Erfindung betrifft eine Verbindung mit FSH-modulierender Aktivität, insbesondere ein Tetrahydrochinolin-Derivat, eine pharmazeutische Zusammensetzung, die dieses enthält, sowohl als auch die Verwendung dieser Verbindung in einer medizinischen Therapie.
  • Gonadotropine dienen zu wesentlichen Funktionen in einer Vielzahl von Körperfunktionen, die den Metabolismus, die Temperaturregelung und den Reproduktionsprozess umfassen. Gonadotropine wirken auf spezifische gonadale Zelltypen, um ovariale und testikuläre Unterscheidung und Steroidogenese zu initiieren. Das hypophyseale Gonatropin FSH (steht für Follikel stimulierendes Hormon) spielt beispielsweise eine zentrale Rolle in der Stimulation der Follikelentwicklung und der Reife, wo hingegen LH (steht für luteinisierendes Hormon) die Ovulation induziert (Sharp, R. M. Clin Endocrinol. 33: 787–807, 1990; Dorrington und Armstrong, Recent Prog. Horm. Res. 35: 301–342, 1979). Derzeit wird FSH klinisch angewandt, in Kombination mit LH für eine ovariale Stimulation, d.h. für eine ovariale Überstimulation bei der Invitrobefruchtung (IVF) und die Induktion der Ovulation bei unfruchtbaren nicht ovulierenden Frauen (Insler, V., Int. J. Fertility 33: 85–97, 1988, Navot und Rosenwaks, J. Vitro Fert. Embryo Transfer 5: 3–13, 1988), sowohl als auch für männlichen Hypogonadismus und männliche Unfruchtbarkeit.
  • Das Gonadotropin FSH wird von der vorderen Hypophyse unter Einfluss eines gonadotropin-freisetzendes Hormons und Östrogenen freigesetzt, und von der Plazenta während der Schwangerschaft. Bei der Frau wirkt FSH auf die Eierstöcke und fördert die Entwicklung von Follikeln und ist das hauptsächliche Hormon, wel ches die Absonderung von Östrogenen reguliert. Beim Mann ist FSH für die Integrität der Samenkanäle verantwortlich und wirkt auf die Sertoli-Zellen, um die Gametogenese zu unterstützen. Gereinigtes FSH wird klinisch eingesetzt, um Unfruchtbarkeit bei Frauen und einige Typen von Spermatogenese-Schwächen bei Männern zu behandeln. Gonadotropine, die für therapeutische Zwecke vorgesehen sind, können aus menschlichen Urinquellen isoliert werden und sind von geringer Reinheit (Morse et al, Amer. J. Reproduct. Immunol. und Microbiology 17: 143, 1988). Alternativ können sie als rekombinante Gonatropine hergestellt werden. Rekombinantes menschliches FSH ist kommerziell verfügbar und wird in der unterstützenden Reproduktionsmedizin eingesetzt (Olijve et al. Mol. Hum. Reprod. 2: 371, 1996; Devroey et al. Lancet 339: 1170, 1992).
  • Die Wirkungen des FSH-Hormons werden von einem spezifischen Plasmamembranrezeptor vermittelt, der ein Element der grossen Familie der G-proteinverbindenden Rezeptoren ist. Diese Rezeptoren bestehen aus einem einzelnen Polypeptid mit sieben Transmembran-Bereichen und sind fähig, mit dem G-Protein zu wechselwirken, was zur Aktivierung der Adenylat-Zyklase führt.
  • Der FSH-Rezeptor ist ein hochspezifisches Target in dem ovarialen-Follikel-Wachstums-Prozess und wird ausschliesslich im Eierstock exprimiert. Das Blockieren dieses Rezeptors oder das Verhindern seiner Signalisierung, was normalerweise nach der FSH-vermittelten Rezeptoraktivierung induziert wird, wird die Follikelentwicklung stören und somit die Ovulation und Fruchtbarkeit. Gering molekular gewichtige FSH-Antagonisten könnten daher die Basis für neue Verhütungsmittel bilden. Solche FSH-Antagonisten könnten verminderte Follikelentwicklung geben (keine Ovulation) mit immer noch ausreichender Oestrogenproduktion, um die negativen Wirkungen auf beispielsweise die Knochenmasse zu vermeiden.
  • Die vorliegende Erfindung beschreibt die Herstellung eines gering gewichtigen Hormonanalogs, dass in selektiver Weise modulatorische Aktivität auf den FSH-Rezeptor ausübt. Diese Verbindungen der Erfindung können entweder als (teilweise) Agonisten oder (teilweise) Antagonisten des FSH-Rezeptors eingesetzt werden.
  • Es ist nun gefunden worden, dass die folgende Klasse von Tetrahydrochinolinverbindungen der Formel 1 oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon eine FSH-modulatorische Aktivität aufweisen:
    Figure 00030001
    Formel 1 wobei
    R1 formyl, (1-6C)alkylcarbonyl oder (1-6C)alkylsulfonyl ist;
    R2 und R3 H oder (1-4C)alkyl sind;
    R4 phenyl ist, optional substituiert mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus der Gruppe hydroxy, amino, einem Halogen, nitro, trifluoromethyl, cyano, (1-4C)alkyl, (2-4C)alkenyl, (2-4C)alkynyl, (1-4C)alkoxy, (1-4C)(di)alkylamino. Die bevorzugte Position der Substitution ist die para-Position.
    R5 ist (1-4C)alkyl ist.
    Y-X ist C(O)-O, S(O)2-O, NHC(O)-O, NHC(S)-O, OC(O)-O, Bindung-O, C(O)-NH, S(O)2-NH, NHC(O)-NH, NHC(S)-NH, OC(O)-NH, Bindung-NH, NH-C(O), O-C(O), NH-S(O)2, oder O-S(O)2 oder X-Y eine Bindung ist.
    R6 ist H, trifluoromethyl, (1-6C)alkyl, 1- oder 2-adamantyl(1-4C)alkyl, (2-6C)alkenyl, (2-6C)alkynyl, (3-9C)heteroaryl, (3-6C)cycloalkyl, (2-6C)heterocycloalkyl, (1-4C)alkylthio(1-4C)alkyl, (6-10C)aryl(1-4C)alkyl, (3-9C)heteroaryl(1-4C)alkyl, (3-6C)cycloalkyl(1-4C)alkyl, (2-6C)heterocycloalkyl(1-4C)alkyl, R8,R9-aminocarbonyl(1-4C)alkyl, R8,R9-amino(1-4C)alkyl, R8-oxycarbonyl(1-4C)alkyl, R8-oxy (1-4C)alkyl, R8-carbonyl(1-4C)alkyl.
    Falls R6 H ist, ist es festzuhalten, dass X-Y keine Bindung sein kann.
    Falls R6 phenyl ist, kann phenyl zusätzlich zu den Substituenten für (6-10C)aryl Gruppen wie in den Definitionen erwähnt, optional substituiert werden mit (6-10C)aryl, (6-10C)aryloxy, (6-10C)aryl(1-4C)alkoxy, (3-9C)heteroaryl, (3-9C)heteroaryloxy, (3-9C)heteroaryl(1-4C)alkoxy, (1-4C)alkylcarbonylamino, (1-4C)alkylcarbonyloxy, (3-6C)cycloalkylcarbonyloxy, (1-4C)alkoxycarbonyl(1-4C)alkylcarbonyloxy, (1-4C)alkoxy(1-4C)alkylcarbonyloxy, (6-10C)arylcarbonyloxy, (3-9C)heteroarylcarbonyloxy, (1-4C)alkylsulfonyloxy, (6-10C)arylsulfonyloxy, (3-9C)heteroarylsulfonyloxy, (1-4C)(di)alkylcarbamoyl, (6-10C)(di)arylcarbamoyl, (2-6C)heterocycloalkylcarbamoyl, (6-10C)(di)arylamino, (3-6C)cycloalkyl, (3-6C)cycloalkyl(1-4C)alkyl, (2-6C)heterocycloalkyl, (2-6)heterocycloalkyl(1-4C)alkyl.
    R7 ist H, (1-4C)alkyl, (1-4C)alkoxy, ein Halogen, trifluoromethyl, cyano, nitro, hydroxyl.
    R8 und/oder R9 ist H, (1-4C)alkyl, (2-4C)alkenyl, (2-4C)alkynyl, (6-10C)aryl, (3-9C)heteroaryl, (6-10C)aryl(1-4C)alkyl, (3-9C) heteroaryl(1-4C)alkyl, (3-6C)cycloalkyl(1-4C)alkyl, (2-6C)heterocycloalkyl(1-4C)alkyl, (1-4C)(di)alkylamino(1-4C)alkyl, (1-4C)alkoxy(1-4C)alkyl, (1-4C)alkylthio(1-4C)alkyl, (1-4C)alkylcarbonylamino(1-4C)alkyl, (1-4C)alkoxycarbonyl(1-4C)alkyl, (1-4C)alkoxycarbonylamino(1-4C)alkyl, (3-6C)cycloalkyl, (2-6C)heterocycloalkyl ist, oder R8 und R9 in einem(2-6C)heterocycloalkyl Ring verbunden sein können.
  • Die Verbindungen gemäss der vorliegenden Erfindung modulieren die FSH-Rezeptor-Funktion und können für die gleichen klinischen Zwecke eingesetzt werden wie natives FSH, wenn sie wie Agonisten wirken, mit dem Vorteil, dass sie veränderte Stabilitätseigenschaften aufweisen und anders verabreicht werden können. Falls sie den FSH-Rezeptor blocken, können sie beispielsweise als ein Verhütungsmittel eingesetzt werden.
  • Somit können die FSH-Rezeptor-Modulatoren der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden, um Unfruchtbarkeit zu behandeln, für die Verhütung und für die Behandlung von hormonabhängigen Störungen wie Brustkrebs, Prostatakrebs und Endometriose. Vorzugsweise können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden, um den FSH-Rezeptor zu inaktivieren.
  • Der Begriff (1-4C)alkyl wie in den Definitionen benutzt bedeutet eine verzweigte oder unverzweigte Alkyl-Gruppe, die 1–4 Kohlenstoffatome hat, beispielsweise wie methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl und tert-butyl.
  • Der Begriff (1-6C)alkyl wie in den Definitionen benutzt bedeutet eine verzweigte oder unverzweigte Alkyl-Gruppe, die 1–6 Kohlenstoffatome hat, beispielsweise wie methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, tert-butyl und hexyl. (1-5C)Alkyl-Gruppen sind bevorzugt; (1-4C)Alkyl-Gruppen sind am meisten bevorzugt.
  • Der Begriff 1- oder 2-adamantyl(1-4C)alkyl bedeutet eine Adaman tyl-Gruppe, die an einer Position 1 oder 2 an einer Alkyl-Gruppe befestigt ist, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, mit derselben Bedeutung wie oben definiert.
  • Der Begriff (2-4C)alkenyl bedeutet eine verzweigte oder unverzweigte Alkenyl-Gruppe, die 2 bis 4 Kohlenstoffatome hat, so wie ethenyl und 2-butenyl.
  • Der Begriff (2-6C)alkenyl bedeutet eine verzweigte oder unverzweigte Alkenyl-Gruppe, die 2 bis 6 Kohlenstoffatome hat, so wie ethenyl, 2-butenyl und n-pentenyl.
  • Der Begriff (2-4C)alkynyl bedeutet eine verzweigte oder unverzweigte Alkynyl-Gruppe, die 2 bis 4 Kohlenstoffatome hat, so wie ethynyl und propynyl.
  • Der Begriff (2-6C)alkynyl bedeutet eine verzweigte oder unverzweigte Alkynyl-Gruppe, die 2 bis 6 Kohlenstoffatome hat, so wie ethynyl, propynyl und n-pentynyl.
  • Der Begriff (3-6C)cycloalkyl bedeutet eine Cycloalkyl-Gruppe, die 3 bis 6 Kohlenstoffatome hat, die cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl und cyclohexyl ist.
  • Der Begriff (2-6C)heterocycloalkyl bedeutet eine Heterocycloalkyl-Gruppe, die 2 bis 6 Kohlenstoffatome hat, bevorzugt 3 bis 5 Kohlenstoffatome, und mindestens ein Heteroatom umfassend, ausgewählt aus N, O und/oder S, welches bevorzugt über ein Heteroatom befestigt ist, falls möglich, oder über ein Kohlenstoffatom. Bevorzugte Heteroatome sind N oder O. Am bevorzugtesten sind Piperidin, Morpholin und Pyrrolidin.
  • Der Begriff (1-4C)alkoxy bedeutet eine Alkoxy-Gruppe, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat, wobei die Alkyl-Moeität dieselbe Bedeutung wie oben definiert hat. (1-2C)Alkoxy-Gruppen sind bevorzugt.
  • Der Begriff (6-10C)aryl bedeutet eine aromatische Kohlenwasserstoff-Gruppe, die 6–10 Kohlenstoffatome hat, wie phenyl, naphthyl, tetrahydronaphthyl oder indenyl, die optional substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus hydroxy, amino, Halogen, Stickstoff, trifluormethyl, cyano, (1-4C)alkyl, (2-4C)alkenyl, (2-4C)alkynyl., (1-4C)alkoxy, (1-4C)(di)alkylamino, wobei die Alkyl-Moietäten die selbe Bedeutung wie oben definiert haben. Die bevorzugte aromatische Kohlenwasserstoff-Gruppe ist phenyl.
  • Der Begriff (3-9C)heteroaryl bedeutet eine substituierte oder nicht substituierte aromatische Gruppe, die 3–9 Kohlenstoffatome hat, mindestens umfassend ein Heteroatom, ausgewählt aus N, O und/oder S, wie imidazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, (benz)thienyl, (benzo)furyl, chinolyl, tetrahydrochinolyl, chinoxalyl oder indolyl. Die Substituenten der Heteroaryl-Gruppe können ausgewählt sein aus der Gruppe der Substituenten, die für die Aryl-Gruppe aufgelistet sind. Die Heteroaryl-Gruppe kann über ein Kohlenstoffatom oder ein Heteroatom, falls möglich, befestigt sein. Bevorzugte Heteroaryl-Gruppen sind thienyl, fluryl und pyridyl.
  • Der Begriff (6-10C)aryloxy bedeutet eine Aryl-Gruppe, die 6–10 Kohlenstoffatome hat, wie oben definiert, befestigt an einem Sauerstoffatom. (3-9C)Heteroaryloxy-Gruppen sind analog zu den (6-10C)Aryloxy-Gruppen, mindestens umfassend ein Heteroatom, welches von N, O oder S ausgewählt ist.
  • Der Begriff (1-4C)alkoxycarbonyl(1-4C)alkyl bedeutet eine Alko xycarbonylalkyl-Gruppe, wobei die Alkoxy-Gruppe 1–4 Kohlenstoffatome mit derselben Bedeutung wie oben definiert enthält und die Alkyl-Gruppe 1–4 Kohlenstoffatome mit derselben Bedeutung wie oben definiert enthält.
  • Der Begriff (1-4C)alkoxy(1-4)alkyl bedeutet eine Alkoxyalkyl-Gruppe, wobei die Alkoxy-Gruppe 1–4 Kohlenstoffatome mit derselben Bedeutung wie oben definiert enthält und die Alkyl-Gruppe 1–4 Kohlenstoffatome derselben Bedeutung wie oben definiert enthält.
  • Der Begriff (3-6C)cycloalkyl(1-4C)alkyl bedeutet eine Cycloalkyl-Gruppe von 3–6 Kohlenstoffatomen, die an einer Alkyl-Gruppe mit 1–4 Kohlenstoffatomen befestigt ist, wobei die Cycloalkyl-Gruppe eine (3-6C)Cycloalkyl-Gruppe wie oben definiert ist und die Alkyl-Gruppe eine (1-4C)Alkyl-Gruppe wie oben definiert ist.
  • Der Begriff (2-6C)heterocycloalkyl(1-4C)alkyl bedeutet eine Heterocycloalkyl-Gruppe von 2–6 Kohlenstoffatome, die an einer Alkyl-Gruppe von 1–4 Kohlenstoffatomen befestigt ist, wobei die Heterocycloalkyl-Gruppe eine (2-6C)Heterocycloalkyl-Gruppe wie oben definiert ist und die Alkyl-Gruppe eine (1-4C)Alkyl-Gruppe wie oben definiert ist.
  • Der Begriff (1-4C)(di)alkylamino bedeutet eine (di)Alkylamino-Gruppe, wobei die Alkyl-Gruppen davon 1–4 Kohlenstoffatome und dieselbe Bedeutung wie oben definiert haben.
  • Der Begriff (6-10C)(di)alkylamino bedeutet eine (di)Alkylamino-Gruppe, wobei die Alkyl-Gruppen davon 6–10 Kohlenstoffatome und dieselbe Bedeutung wie oben definiert haben.
  • Der Begriff (1-4C)(di)alkylamino(1-4C)alkyl bedeutet eine (di)Alkylamino-Gruppe, wobei die Alkyl-Gruppen davon 1–4 Kohlenstoffatome und dieselbe Bedeutung wie oben definiert haben.
  • Der Begriff (1-4C)alkylthio(1-4C)alkyl bedeutet eine Alkylthioalkyl-Gruppe, von denen die Alkyl-Gruppen 1–4 Kohlenstoffatome und dieselbe Bedeutung wie oben definiert haben.
  • Der Begriff aminocarbonyl(1-4C)alkyl in der Definition von R8, R9-aminocarbonyl(1-4C)alkyl bedeutet eine Aminocarbonylalkyl-Gruppe, von denen die Alkyl-Gruppe 1–4 Kohlenstoffatome enthält und dieselbe Bedeutung wie oben definiert hat. Die Aminocarbonylmethyl-Gruppe ist die bevorzugte Aminocarbonylalkyl-Gruppe.
  • Der Begriff amino(1-4C)alkyl in der Definition von R8, R9-amino(1-4C)alkyl bedeutet eine Aminoalkylgruppe, von der die Alkylgruppe 1–4 Kohlenstoffatome enthält und die selbe Bedeutung wie oben definiert hat.
  • Der Begriff oxycarbonyl(1-4C)alkyl in der Definition von R8-oxycarbonyl(1-4C)alkyl bedeutet eine Oxycarbonylalkyl-Gruppe, von denen die Alkyl-Gruppe 1–4 Kohlenstoffatome enthält und dieselbe Bedeutung wie oben definiert hat. Die Oxycarbonylmethyl-Gruppe ist die bevorzugte Oxycarbonylalkyl-Gruppe.
  • Der Begriff oxy(1-4C)alkyl in der Definition von R8-oxy(1-4C)alkyl bedeutet eine Oxyalkyl-Gruppe, von denen die Alkyl-Gruppe 1–4 Kohlenstoffatome enthält und dieselbe Bedeutung wie oben definiert hat.
  • Der Begriff carbonyl(1-4C)alkyl in der Definition von R8-carbonyl(1-4C)alkyl bedeutet eine Carbonylalkyl-Gruppe, von der die Alkyl-Gruppe 1–4 Kohlenstoffatome enthält und dieselbe Bedeutung wie oben definiert hat.
  • Der Begriff (6-10C)aryl(1-4C)alkyl bedeutet eine Arylalkyl-Gruppe mit 7–14 Kohlenstoffatomen, bei denen die Alkyl-Gruppe eine (1-4C)alkyl-Gruppe und die Aryl-Gruppe eine (6-10C)aryl-Gruppe ist, wie oben definiert. Phenyl(1-4C)alkyl-Gruppen sind die bevorzugten Arylalkyl-Gruppen, wie Benzyl. (3-9C)Heteroaryl(1-4C)alkyl-Gruppen sind analoge der (6-10C)aryl(1-4C)alkyl-Gruppen, umfassend mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus N, O und/oder S, wobei die Heteroaryl-Gruppe über ein Kohlenstoffatom oder über ein Heteroatom, falls möglich, befestigt werden kann.
  • Der Begriff eingebettet in einen (2-6C)heterocycloalkyl-Ring in der Definition von NR8R9, wobei R8 und R9 zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem sie befestigt sind, einen Ring ausbilden, bedeutet einen Ring, der das Stickstoffatom enthält und weiter höchstens 2–6 Kohlenstoffatome aufweist, welcher Ring eines oder mehrere zusätzliche Heteroatome enthalten kann, die aus N, O und/oder S ausgewählt sind. Beispiele solcher Ringe sind Azetidin, Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin und (thio)Morpholin.
  • Der Begriff Halogen bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Jod.
  • Der Begriff (1-6C)alkylcarbonyl bedeutet eine Alkylcarbonyl-Gruppe von der die Alkyl-Gruppe 1–6 Kohlenstoffatome enthält und dieselbe Bedeutung wie oben definiert hat. (1-4C)Alkylcarbonyl-Gruppen sind bevorzugt.
  • Der Begriff (1-4C)alkylcarbonylamino(1-4C)alkyl bedeutet eine Alkylcarbonylaminoalkyl-Gruppe, von denen die Alkyl-Gruppen 1–4 Kohlenstoffatome enthalten und dieselbe Bedeutung wie oben definiert haben.
  • Der Begriff (6-10C)aryl(1-4C)alkoxy bedeutet eine Aryl-Gruppe, die 6–10 Kohlenstoffatome wie oben definiert enthält, befestigt an einer (1-4C)alkoxy-Gruppe wie oben definiert. (3-9C)Heteroaryl(1-4C)alkoxy-Gruppen sind Analoge der (6-10C)aryl(1-4C)alkoxy-Gruppen, mindestens umfassend ein Heteroatom, welches aus N, O oder S augewählt ist, wobei die Heteroaryl-Gruppe über ein Kohlenstoffatom oder über ein Heteroatom befestigt sein kann, falls möglich.
  • Der Begriff (1-4C)alkylcarbonyloxy bedeutet eine Alkylcarbonyloxy-Gruppe, von der die Alkyl-Gruppe 1–4 Kohlenstoffatome enthält. Der Begriff (3-6C)zykloalkylcarbonyloxy bedeutet eine Zykloalkylcarbonyloxy-Gruppe, von der die Zykloalkyl-Gruppe 3–6 Kohlenstoffatome enthält, wobei die Zykloalkyl-Moietät dieselbe Bedeutung wie oben definiert hat.
  • Der Begriff (1-4C)alkoxycarbonyl(1-4C)alkylcaronyloxy bedeutet eine (1-4C)alkoxycarbonyl-Gruppe, die an einer Alkylcarbonyloxy-Gruppe befestigt ist, wobei die Alkyl-Moietät 1–4 Kohlenstoffatome enthält, von der die Alkoxy-Gruppe dieselbe Bedeutung wie oben definiert aufweist.
  • Der Begriff (1-4C)alkoxy(1-4C)alkylcarbonyloxy bedeutet eine Alkoxy-Gruppe mit 1–4 Kohlenstoffatomen, die an einer Alkylcarbonyloxy-Gruppe mit 1–4 Kohlenstoffatomen befestigt ist, wobei die Alkoxy und die Alkyl-Gruppen dieselbe Bedeutung wie oben definiert haben.
  • Der Begriff (1-4C)alkylcarbonylamino bedeutet eine Alkylcarbonylamino-Gruppe, von der die Alkyl-Gruppe 1–4 Kohlenstoffatome enthält.
  • Der Begriff (1-4C)alkoxycarbonylamino(1-4C)alkyl bedeutet eine Alkoxycarbonyl-Gruppe, die 1–4 Kohlenstoffatome mit der selben Bedeutung wie oben definiert enthält, befestigt an eine Aminoalkyl-Gruppe, wobei die Alkyl-Gruppe davon 1–4 Kohlenstoffatome enthält, mit der selben Bedeutung wie oben definiert.
  • Der Begriff (6-10C)arylcarbonyloxy bedeutet eine Arylcarbonyloxy-Gruppe, von der die Aryl-Gruppe 6–10 Kohlenstoffatome enthält. Die bevorzugte Arylcarbonyloxy-Gruppe ist eine Phenylcarbonyloxy-Gruppe. (3-9C)Heteroarylcarbonyloxy-Gruppen sind Analoge der (6-10C)Arylcarbonyloxy-Gruppen, mindestens umfassend ein Heteroatom, ausgewählt aus N, O oder S und welches über ein Kohlenstoffatom oder über ein Heteroatom befestigt sein kann, falls möglich.
  • Der Begriff (1-4C)alkylsulfonyl bedeutet eine Alkylsulfonyl-Gruppe, von der die Alkyl-Gruppe 1–4 Kohlenstoffatome enthält und die selbe Bedeutung wie oben definiert hat.
  • Der Begriff (1-6C)alkylsulfonyl bedeutet eine Alkylsulfonyl-Gruppe, von der die Alkyl-Gruppe 1–6 Kohlenstoffatome enthält und die selbe Bedeutung wie oben definiert hat. (1-3C)Alkylsulfonyl-Gruppen sind bevorzugt.
  • Der Begriff (1-4C)alkylsulfonyloxy bedeutet eine Alkylsulfonyloxy-Gruppe, von der die Alkyl-Gruppe 1–4 Kohlenstoffatome enthält und die selbe Bedeutung wie oben definiert aufweist. (1-3C)Alkylsulfonyloxy-Gruppen sind bevorzugt.
  • Der Begriff (6-10C)arylsulfonyloxy bedeutet eine Arylsulfonyloxy-Gruppe, von der die Aryl-Gruppe 6–10 Kohlenstoffatome enthält und die selbe Bedeutung wie oben definiert aufweist. Die Phenylsulfonyloxy-Gruppe ist bevorzugt. (3-9C)Heteroarylsulfonyloxy-Gruppen sind Analoge der (6-10C)arylsulfonyloxy-Gruppen, mindes tens umfassend ein Heteroatom, welches aus N, O oder S ausgewählt ist, welches über ein Kohlenstoffatom oder ein Heteroatom befestigt sein kann, falls möglich.
  • Der Begriff (1-4C)(di)alkylcarbamoyl bedeutet eine (di)Alkylcarbamoyl-Gruppe, von der die Alkyl-Gruppe 1–4 Kohlenstoffatome enthält und die selbe Bedeutung wie oben definiert aufweist.
  • Der Begriff (6-10C)(di)arylcarbamoyl bedeutet eine (di)Arylcarbamoyl-Gruppe, von der die Aryl-Moietäten 6–10 Kohlenstoffatome enthält und die selbe Bedeutung wie oben definiert aufweist.
  • Der Begriff (2-6C)heterozykloalkylcarbamoyl bedeutet eine Heterozykloalkylcarbamoyl-Gruppe, von der die Heterozykloalkyl-Gruppe 2–6 Kohlenstoffatome enthält und die selbe Bedeutung wie oben definiert aufweist.
  • Bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind Verbindungen der Formel I, wobei Y-X C(O)-NH, OC(O)-NH, oder C(O)- ist. Am bevorzugtesten sind Verbindungen, bei denen Y-X C(O)-NH ist.
  • Weiterhin bevorzugt sind Verbindungen, bei denen R1 (1-4C)alkylcarbonyl, bevorzugt acetyl ist, und bei denen R2 und/oder R3 und R5 unabhängig voneinander (1-4C)alkyl, noch bevorzugter methyl, sind.
  • R6 ist vorzugsweise eine sogenannte „bulky-Gruppe". Bevorzugte Verbindungen sind diejenigen, bei denen R6 (6-10C)aryl, (3-9C)heteroaryl, (6-10C)aryl(1-4C)alkyl oder (3-9C)heteroaryl(1-4C)alkyl ist. Am bevorzugtesten sind die Verbindungen, bei denen R6 (6-10)aryl ist, noch bevorzugter phenyl.
  • Die bevorzugte R7-Gruppe ist H, (1-4C)alkyl oder (1-4C)alkoxy. Am bevorzugtesten ist H oder (1-4C)alkyl, noch bevorzugter H oder methyl. Am meisten bevorzugt sind Verbindungen bei denen R7 H ist.
  • Bei den am meisten bevorzugten Verbindungen gemäss der Erfindung ist R1 (1-4C)alkylcarbonyl, R2, R3 und R5 sind unabhängig voneinander (1-4C)alkyl, R4 ist phenyl und Y-X ist C(O)-NH und R7 ist H. Noch bevorzugter sind Verbindungen, bei denen R1 acetyl ist, R2, R3 und R5 unabhängig voneinander methyl sind, R4 phenyl ist und Y-X C(O)-NH ist und R7 H ist.
  • Ausgeschlossen von der Erfindung sind die Verbindungen 1-acetyl-6-benzoylamino-4-(4-methylphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin, 1-acetyl-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4,6-tetramethylchinolin, 1-acetyl-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4,6,8-pentametliylchinolin, 1-acetyl-6-methoxy-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin, 1-acetyl-6-trifluoroacetylamino-4-(4-methylphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin, 1-acetyl-6-trifluoroacetylamino-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin, 1-acetyl-4-(4-chlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4,6-tetramethylchinolin, 1-acetyl-4-(4-bromophenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4,6-tetramethylchinolin, 1-acetyl-6-amino-4-(4-aminophenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4,6-tetramethylchinolin, 6-amino-1-ethylcarbonyl(4-phenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-tetramethylchinolin und 1-acetyl-6-amino-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-tetramethylchinolin.
  • Der Disclaimer bezieht sich auf die Offenbarung in Ref. Zh., Khim. Abstr. No. 1Zh311, 1972; Khim. Geterosikl. Soedin. 7: 795, 1971; Ambinter Screening Collection, Bestellnummern 28020-A0839/0039328 (CAS 310456-97-4), -A0705/0032919 (CAS 327981-38-4) und 4723-A1028/0048172 (CAS 339273-93-7); ChemDiv. Inc. Bestellnummern 8005-9747 (CAS360760-14-1); ChemStar Produkt liste, Bestellnummern CHS0065413 (CAS 299418-67-0); Asinex Compound Collection, Bestellnummern BAS0068990 (CAS299970-20-0); Chemical Abstracts 56990 (CAS 91147-49-8); Vitas-M screening collection Bestellnummern VIT003069 (CAS 332904-33-3).
  • Geeignete Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Erfindung sind unten aufgeführt:
    Figure 00150001
    II-a: A = OAlkyl III-a: A = OAlkyl
    II-b: A = NH(Schutzgruppe) III-b: A = NH(Schutzgruppe)
    II-c: A = C(O)OAlkyl III-c: A = C(O)OAlkyl
    II-d: A = S(O)2OAlkyl III-d: A = S(O)2OAlkyl
    II-e: A = (substituiertes)Alkyl, Aryl III-e: (substituiertes)Alkyl, Aryl
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, bei denen R2 und R3 Methyl sind, können hergestellt werden aus den (geschützten) Anilinen der allgemeinen Formel II-a–e, bei denen R7 dieselbe Bedeutung wie oben definiert hat, indem die wohl bekannte und dokumentierte Skraup-Reaktion durchgeführt wird, die 1,2-Dihydro-2,2,4-trimethylchinolin-Derivate der Formel III-a–e ergibt.
  • In Bezug auf Skraup-Zyklisierungen kann in der Literatur gefunden werden: A. Knoevenagel, Chem. Ber. 54: 1726, 1921; R. L. Atkins und D. E. Bliss, J. Org. Chem. 43: 1975, 1978, J. V. Johnson, B. S. Rauckman, D. P. Baccanari und B. Roth, J. Med. Chem. 32: 1942, 1989; W. C. Lin, S.-T. Huang und S.-T. Lin, J. Chin. Chem. Soc. 43: 497, 1996; J. P. Edwards, S. J. West, K. B. Marschke, D. E. Mais, M. M. Gottardis und T. K. Jones, J. Med. Chem. 41: 303, 1998.
  • Die obengenannte Reaktion wird typischerweise bei erhöhten Temperaturen in Aceton, Mesityloxid oder Ethylacetoacetat in Gegenwart von Jod- oder einer protischen Säure wie Salzsäure, P-Toluensulfonsäure oder wässeriges Wasserstoffjodid durchgeführt. Alternativ können 1,2-Dihydro-2,2,4-trimethylchinolin der Formel III-a–e hergestellt werden durch Reaktion der entsprechenden Aniline der Formel II-a–e mit Aceton in Gegenwart von MgSO4, 4-tert-Butylcatechol und Jod (L. G. Hamann, R. I. Higuchi, L. Zhi, J. P. Edwards und X.-N. Wang, J. Med. Chem, 41: 623, 1998). Ausgangsmaterialien können entweder direkt aus kommerziellen Quellen erhalten werden oder durch im Stand der Technik bekannte aromatische Ringsubstitutionen hergestellt werden, wie sie beispielsweise von H. Cerfontain, Y. Zou und B. H. Bakker, Recl. Trav. Chim. Pays-Bas, 113: 403, 1994; A. Coppock, J. Org. Chem. 22: 325, 1957; M. Schlosser, J. H. Choi und S. Takagishi, Tetrahedron, 46: 5633, 1990 beschrieben worden sind.
  • Alternativ können Verbindungen der allgemeinen Struktur VI-a–e, in denen R2 und R3 (2-4C)Alkyl sind und R7 wie oben beschrieben ist, in allgemeiner Weise zur Zyklierung von einem Anilin der Formel IV-a–e mit einem geeigneten Keton der Formel V synthetisiert werden.
  • Figure 00170001
  • Die obengenannte Reaktion war in typischer Weise in einem inerten Lösungsmittel wie Toluen auszuführen, bei einer erhöhten Temperatur unter Einsatz protischen- oder Lewis-Säuren wie, aber nicht begrenzt auf, p-Toluensulfonsäure oder Borontrifluorid, um die Zyklisierung zu fördern (H. Walter, H. Sauter und T. Winkler, Helv. Chim. Acta, 75: 1274, 1992; H. Walter, Helv. Chim. Acta, 77; 608, 1994; H. Walter und J. Schneider, Heterocycles, 41: 1251, 1995; J. P. Edwards, J. D. Ringgenberg und T. K. Jones, Tetrahedron Lett. 39: 5139, 1998).
  • Die erforderlichen Baublöcke der Formel IV-a–e können durch eine Wittig-Reaktion der Ketone der Formel VII-a–e hergestellt werden. Die Einführung von substituenten A an dem aromatischen Ring kann durchgeführt werden unter Einsatz von im Stand der Technik bekannten aromatischen Ringsubstitution, entweder in der Anilinstufe oder in der 1,2-Dihydro-2,2,4-trimethylchinolin-Stufe, wie es oben für die Verbindung der Formel II genannt worden ist.
    Figure 00180001
    VII-a: A = OAlkyl
    VII-b: A = NH(Schutzgruppe)
    VII-c: A = C(O)OAlkyl
    VII-d: A = S(O)2OAlkyl
    VII-e: A = (substituiertes)Alkyl, Aryl
  • Bei einem anderen Ansatz können Verbindungen der Formel VI-a–e, bei denen R2 = R3 = H ist, von Anilinen der allgemeinen Formel II-a–e hergestellt werden, in denen diese mit 1-Methylstyrol und Formaldehyd in Acetonitril bei Umgebungstemperatur oder erhöhter Temperatur reagiert werden. Hierauf bezogene Zyklisierungen werden in der Literatur beschrieben von: J. M. Mellor und G. D. Merriman, Tetrahedron, 51: 6115, 1995.
  • Nachfolgende 1-N-Acylierung oder 1-N-Sulfonylierung der Verbindungen der Formel VI, bei denen R2, R3, R7 und A wie oben definiert sind, können ausgeführt werden unter Einsatz von Standardbedingungen, die Fachleuten wohl bekannt sind. Bei einem typischen Experiment werden die Verbindungen der Formel VI in einem Lösungsmittel wie Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Toluen oder Pyridin mit einem Acylhalid oder Säureanhydrid oder einem Sulfonylchlorid in der Gegenwart einer Base, wie, aber nicht begrenzt auf, N,N-Diisopropylethylamin, Triethylamin, Piperidin oder Natriumhydrid, reagiert, um N-acyliertes oder N-sulfonyliertes 1,2-Dihydro-4-methylchinolin-Derivate der Formeln VIII-a beziehungsweise VIII-b zu ergeben.
    Figure 00190001
    VI VIII-a: R1 = C(O)Alkyl
    VIII-b: R1 = S(O)2Alkyl
  • Entsprechende N-Acylierungen eines Dihydrochinolin-Gerüsts werden in der Literatur gefunden: Zh. V. Shmyreva, Kh. S. Shikhaliev und E. B. Shpanig, Izv. Vyssh. Uchebn. Zaved., Khim. Khim. Tekhnol. 31: 45, 1988; Zh. V. Shmyreva, Kh. S. Shikhaliev, L. P. Zalukaev, Y. A. Ivanov, Y. S. Ryabokobylko und I. E. Pokrovskaya, Zh. Obshch. Khim. 59: 1391, 1989.
  • 1-N-Formylieren kann in einfacher Weise durch Reaktion von Dihydrochinolin der Formel VI mit Ameisensäure in Gegenwart von Trifluor-Essigsäure bei erhöhten Temperaturen erreicht werden (siehe beispielsweise P. Bouyssou, C. Le Goff und J. Chenault, J. Heterocycl. Chem. 29: 895, 1992) oder mit Ameisensäure-Äthylester in Gegenwart von Natriumazetat, wie es in der Literatur durch beispielsweise N. Atanes, S. Perez, E. Guitan, L. Castedo und J. M. Saa, Tetrahedron, 50: 11257, 1994 beschrieben worden ist.
  • Die Einführung der erforderlichen Phenyl-Gruppe an der Position 4 des Dihydrochinolin-Gerüstes kann über die Friedel-Crafts-Alkylierung von (substituierten) Benzol-Derivaten mit den Verbindungen der allgemeinen Formel VIII durchgeführt werden, wobei R1, R2, R3, R7 und A wie oben definiert sind.
  • Figure 00200001
  • Letztere Reaktion wird typischer Weise bei erhöhten Temperaturen entweder in glatt (substituierten) Benzolen oder in einem geeigneten inerten Lösungsmittel wie Heptan oder Hexan mit (substituiertem) Benzol als Reagenz durchgeführt, unter Katalyse einer Lewis-Säure (beispielsweise AlCl3, AlBr3, FeCl3 oder SnCl4). Friedel-Crafts Alkylierungen mit 1,2-Dihydro-2,2,4-trimethylchinolin sind beschrieben in der Literatur durch B. A. Lugovik, L. G. Yudin und A. N. Kost, Dokl. Akad. Nauk SSSR, 170: 340, 1996; B. A. Lugovik, L. G. Yudin, S. M. Vinogradova und A. N. Kost, Khim. Geterosikl. Soedin, 7: 795, 1971.
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung, bei denen R5 ≠ Me und R1, R2, R3, R4, R7 und A wie oben definiert sind, dargestellt durch Formel XII, können synthetisiert werden, beginnend von Tetrahydrochinolin-Ketonen der Formel X. Dann kann die Wittig-Reaktion eines Ketons der Formel X mit den geeigneten wittig-Reagenzien die ungesättigten Derivate erbringen, die in der Formel XI dargestellt sind, was wiederum das Ausgangsmaterial für eine Friedel-Crafts-Alkylierung von (substituiertem) Benzol über die selbe Prozedur ist, wie sie oben für die Herstellung der Verbindung mit der allgemeinen Strukturformel IX beschrieben worden ist.
  • Figure 00210001
  • Die oben erwähnte Wittig-Reaktion ist vom Fachmann wohl bekannt.
  • Das erforderliche Keton der Formel X kann hergestellt werden durch Reaktion eines Anilins der Formel II mit 3-Chlor-3-methyl-1-butyn (XIII) in Diethylwasser in Gegenwart von Kupferpulver und Triethylamin, was ein Alkyn der Formel XIV ergibt. Wasserstoffhalogen-Austausch kann durchgeführt werden durch Deprotonierung einer Verbindung der Formel XIV in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran mit n-Butyllithium bei Temperatur unter –50 Grad Celsius bei Hinzufügung von p-Toluensulfonylchlorid, um ein Chlorid der allgemeinen Formel XV zu ergeben. Schliesslich kann die Säure katalysierte (beispielsweise Schwefelsäure) Zyklierung bei erhöhten Temperatur in einem Lösungsmittel durchgeführt werden, wie Polyäthylenglycol, um Verbindungen der Formel XVI zu erhalten, die acyliert oder sulfonyliert werden können, wie es für die Derivate der allgemeinen Formel VI beschrieben worden ist.
  • Figure 00210002
  • Die obenerwähnten Reaktionssequenzen werden in der Literatur von P. Barmettler und H.-J. Hansen, Helv. Chim. Acta, 73: 1515, 1990 beschrieben (und die dort beschriebenen Referenzen).
  • Funktionalisierung der Position 6 in Tetrahydrochinolin der allgemeinen Struktur XII können über im Stand der Technik bekannte Entschützungs-Verbindungsverfahren erreicht werden.
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung, bei denen X = O und X = C(O), S(O)2, NHC(O), NHC(S), OC(O) oder eine Bindung sind, dargestellt durch die Formel I-a können aus 6-methoxy-enthaltendem Tetrahydrochinolin der Formel XII-a hergestellt werden. Demethylierung ist für den Fachmann wohl bekannt.
  • Figure 00220001
  • Bei einem typischen Experiment wird die Demethylierung bei Reaktion einer Verbindung der Formel XII-a mit BBr3 in einem inerten Lösungsmittel wie, aber nicht begrenzt auf, Dichlormethan oder Tetrahydrofuran bei tiefen Temperaturen erreicht, um entschützte Verbindungen der allgemeinen Formel XVII zu erhalten. Alternativ kann die Demethylierung durchgeführt werden bei Reaktion von Verbindungen der Formel XII-a mit einem BF3ME2S-Komplex bei Umgebungstemperatur in einem inerten Lösungsmittel, wie es für Demethylierung unter Einsatz von BBr3 benannt worden ist.
  • Figure 00230001
  • Nachfolgende Funktionalisierungen der freien OH-Gruppe in Derivaten der Formel XVII sind dem Fachmann auch wohl bekannt und können in einfacher Weise unter Reagenzien der Formel XVIII-a–g erreicht werden.
  • Für die Halid-enthaltende Reagenzien der Formel XVIII wird die obengenannte Reaktion typischerweise bei Raumtemperatur in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt, beispielsweise einem aprotischen Lösungsmittel wie N,N-Dimethylformamid, Dichlormethan oder Tetrahydrofuran, in Gegenwart einer Base wie, aber nicht begrenzt auf, N,N-Diisopropylethylamin oder Natriumhydrid. Zusatzstoffe wie N,N-Dimethylaminopyridin oder Tetrabutylammoniumjodid können die letztgenannte Reaktion beschleunigen. Weiterhin wird die Benutzung von Isocyanaten oder Isothiocyanaten der Formeln XVIII-d und XVIII-e in einem inerten Lösungsmittel bei Umgebungstemperatur oder erhöhten Temperaturen zu Verbindungen der Formel I-a als Ausbeute führen, bei denen Y = NHC(O) beziehungsweise NHC(S) ist.
  • Verbindungen, bei denen Y = C(O) ist, können auch in einem alternativen Weg unter Einsatz von Carboxyl-Säuren der allgemeinen Formel XVIII-b erhalten werden, unter Einsatz eines Kopplungsreagenzes wie O-(benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-Tetramethyluronium- Tetrafluoroborat (TBTU), O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-Tetramethyluronium-Hexafluorphosphat (HATU) oder Bromtripyrrolodinphosphonium-Hexafluorphosphat (PyBrOP) und eine tertiäre Base, beispielsweise N,N-Diisopropylethylamin, in einem Lösungsmittel wie N,N-Dimethylformamid oder Dichlormethan bei Umgebungstemperatur oder erhöhter Temperatur.
  • Verbindungen, die durch die Formel I-b–c dargestellt sind, bei denen W = R8, R9N beziehungsweise R8O ist, können durch Reagieren der Verbindungen der allgemeinen Formel XVII mit einem Säurechlorid der Formel XIX unter Einsatz von Standardbedingungen synthetisiert werden.
    Figure 00240001
    XIX: n 0 1–4 I-b: W = R8, R9N
    I-c: W = R8O
  • Alternativ können Verbindungen der Struktur I-b–c aus Derivaten der Formel XVII und einem Säurechlorid der Formel XIX hergestellt werden, wobei W = OEt ist, gefolgt von einer Basen vermittelten (beispielsweise NaOH) Verseifung und nachfolgender Kondensierung der freien Carboxyl-Säure mit entweder Aminen der allgemeinen Formel R8, R9NH oder Alkoholen der allgemeinen Struktur R8OH in Gegenwart eines Kopplungsreagenz, wie die früher erwähnten TBTU, HATU oder PyBrOP und einer tertiären Base wie N,N-Diisopropylethylamin.
  • Verbindungen, die durch die Formel I-d–e dargestellt werden, bei denen V = R8, R9N beziehungsweise R8O sind, können über eine nukleophile Substitution eines Halogens wie Br, welches in Verbindungen der Formel XXI vorhanden ist, durch Amine der allgemeinen Struktur R8, R9NH oder Alkoholen der allgemeinen Struktur R8OH erhalten werden. Wiederum kann das erforderliche Tetrahydrochilolin der Formel XXI aus einer Verbindung der Formel XVII und einem Bromacylchlorid der allgemeinen Struktur XX unter Einsatz von Synthetisierverfahren des bekannten Standes der Technik synthetisiert werden.
  • Figure 00250001
  • Verbindungen, die durch die Formel I-f–g dargestellt sind, bei denen jeweils U = (substituiertes) heteroaromatisches beziehungsweise (substituiertes) Phenyl ist, können über die Suzuki-Kopplung von (substituierten) Jodbenzoylderivaten der Formel XXII mit Boron-Säuren der allgemeinen Formel XXIII-a–b hergestellt werden.
  • Figure 00250002
  • Bei einem typischen Experiment wird ein Jodid der Formel XXII mit einer Boron-Säure nach Formel XXIII-a–b in einer Lösungsmittelmischung wie Dimethoxyethan/Äthanol reagiert, unter Einsatz von Cäsium-Fluorid und einem Palladium-Katalysator wie Palladiumtetrakistriphenylphosphin oder Tris(dibenzylideaceton) dipalladium bei erhöhten Temperaturen in einer Stickstoffatmosphäre. Das Hinzufügen von Triphenylphosphin kann die Reaktion beschleunigen und die Ausbeute verbessern. Die obengenannte Reaktion wird extensiv in der Literatur beschrieben. Siehe beispielsweise A. Suzuki, Acc. Chem. Res. 15: 178, 1982; N. Miyaura, T. Ishiyama, H. Sasaki, M. Ishikawa, M. Satoh und A. Suzuki, J. Am. Chem. Soc. 111: 314, 1989.
  • In gleicher Weise können Verbindungen, die durch die Formel I-h dargestellt werden, wobei X = NH und Y wie oben definiert ist, über die selben Verfahren synthetisiert werden, wie sie oben beschrieben worden sind für Verbindungen der allgemeinen Formel Ia–g, bei denen X = O ist.
  • Figure 00260001
  • Verbindungen, die durch die Formel I-i–j dargestellt sind, in denen X = C(O) beziehungsweise S(O)2 und X = NH beziehungsweise O ist, können über die Reaktion der entsprechenden Acyl- oder Sulfonyl-Chloride der Formel XXV mit Aminen der allgemeinen Struktur R6NH2 oder Alkoholen der allgemeinen Struktur R6OH über das selbe Verfahren erhalten werden, wie es oben für die Herstellung der Verbindungen der Formel I-a beschrieben worden ist.
    Figure 00270001
    XXIV: Q = OH I-j: Y = NH
    XXV: Q = Cl I-j: Y = O
  • Die erforderlichen Acyl- oder Sulfonyl-Chloride der Formel XXV können aus den entsprechenden Verbindungen der Formel XXIV durch Behandlung durch beispielsweise POCl3, PCl5, Oxalychlorid, Phosgen oder SOCl2 in Lösungsmitteln wie Toluen, Acetonitril, oder N,N-Dimethylformamid, wie dies ausführlich in der Literatur beschrieben ist, hergestellt werden. Siehe beispielweise M. Bonnat, M. Bradley und J. D. Kilburn, Tetrahedron Lett. 37: 5409, 1996; J. G. Montana, G. M. Buckley, N. Cooper, H. J. Dyke und L. Gowers, Bioorg. Med. Chem. Lett, 8: 2635, 1998; J. Hayler, P. D. Kane, D. LeGrand, F. Lugrin, K. Menear, R. Price, M. Allen, X. Cockcroft, J. Ambler, K. Butler und K. Durren, Bioorg. Med. Chem. Lett. 10: 1567, 2000.
  • Alternativ können Verbindungen der Formel XXIV, bei welcher X = C(O) ist, direkt eingesetzt werden als Ausgangsmaterialien für die Herstellung von Derivaten der Formel I-i–j, unter Einsatz von Kopplungs-Reagenzien, wie oben erwähnt.
  • Für Verbindungen, welche durch die Formel I-k–p dargestellt werden, bei denen X = C(O) oder S(O)2 und Y = NH oder O und n = 1–4 ist, können die im Stand der Technik bekannten Synthese-Verfahren angewandt werden.
  • Figure 00280001
  • Somit kann die Herstellung von Tetrahydrochinolinen der Formel I-k–l durch Kondensieren eines Amins oder Alkohols, welcher durch die Formel XXVI (Y = NH beziehungsweise O) dargestellt ist, mit Chloriden der allgemeinen Formel XXV unter Einsatz von Standard-Bedingungen erreicht werden. Bei einer ähnlichen Vorgehensweise können Amine oder Alkohole der Formel XXVII eingesetzt werden, um Verbindungen der Formel I-m–n herzustellen. Schliesslich kann der Einsatz der früher erwähnten Boronsäure XXIII zu der Herstellung von Verbindungen der Formel I-o–p über die oben erwähnte Suzuki-Kopplungs-Reaktion erreicht werden.
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung, bei denen X-Y eine Bindung ist, dargestellt durch die Formel I-q, können direkt aus kommerziell verfügbaren und einfach herzustellenden Anilinen der Formel XXVIII über die Reaktions-Sequenz Skraup, Akylierung und Friedel-Crafts-Alkylierung hergestellt werden.
  • Figure 00290001
  • Bei einem anderen Ansatz werden Verbindungen, die durch die Formel I-r dargestellt werden, bei denen X-Y eine Bindung ist und U = (substituierter) Heteroaromat oder (substituiertes) Phenyl ist, über die Suzuki-Kondensierung der entsprechenden 6-Jod-Tetrahydrochinolin-Derivate der Formel XXIX mit Boronsäuren der allgemeinen Formel XXIII hergestellt werden, was oben erwähnt worden ist.
  • Figure 00290002
  • Das erforderliche Jodid der Formel XXIX kann aus dem entsprechenden Amin durch das Mittel der sehr bekannten Sandmeijer-Reaktion gewonnen werden.
  • Einige Verbindungen der Erfindung, die in Gestalt einer freien Base vorliegen können, können aus der Reaktionsmischung in Form eines pharmazeutisch verträglichen Salzes isoliert werden. Die pharmazeutisch verträglichen Salze können auch durch Behandeln der freien Base der Formel I mit einer organischen oder anorganischen Säure wie Wasserstoff-Chlorid, Wasserstoff-Bromid, Wasserstoff-Jodid, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Maleinsäure, Malonsäure, Methansulphonsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure und Askorbinsäure erhalten werden.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung umfassen mindestens ein chirales Kohlenstoffatom und können daher als reine Enantiomere erhalten werden, oder als eine Mischung von Enantiomeren, oder eine Mischung von Diasteromeren. Verfahren zum Erhalt von reinen Enantiomeren sind aus dem Stand der Technik wohl bekannt, beispielsweise durch Kristallisierung von Salzen, die aus optisch aktiven Säuren und der razemischen Mischung erhalten worden sind, oder durch Chromatographie unter Einsatz von chiralen Säulen. Für Diasteromere können Normalphasen-Säulen (sogenannte NP-Säulen) oder Reverse-Phase-Säulen (sogenannte RP-Säulen) eingesetzt werden.
  • Die Verbindungen gemäss der Erfindung können Hydrate oder Solvate sein. Es ist dem Fachmann wohl bekannt, dass geladene Verbindungen hydrierte Arten ausbilden, wenn sie mit Wasser lyophilisiert werden, oder solvierte Arten ausbilden, wenn sie in einer Lösung konzentriert werden, die ein geeignetes organisches Lösungsmittel enthält. Die Verbindungen der Erfindung umfassen Hydrate oder Solvate der genannten Verbindungen.
  • Zur Auswahl von aktiven Verbindungen muss das Testen mit 10–5 M in einer Aktivität von mehr als 20% der maximalen Aktivität resultieren, wenn FSH als Referenz eingesetzt wird. Ein anderes Kriterium kann der EC50 Wert sein, der < 10–5 M sein muss, vorzugsweise < 10–7 M.
  • Der Fachmann wird direkt erkennen, dass gewünschte EC50 Werte von der getesteten Verbindung abhängen. Beispielsweise bei einer Verbindung mit einem EC50-Wert, der kleiner als 10–5 M ist, ist diese im allgemeinen ein Kandidat für die Medikamentenauswahl. Vorzugsweise ist dieser Wert kleiner als 10–7 M. Dennoch kann eine Verbindung mit einem höheren EC50-Wert, die aber selektiv für den entsprechenden Rezeptor ist, selbst noch ein besserer Kandidat sein.
  • Verfahren zur Bestimmung der Rezeptor-Bindung, sowohl in vitro als auch in vivo Assays, um die biologische Aktivität von Gonadotropinen zu bestimmen, ist wohl bekannt. Allgemein wird der exprimierte Rezeptor mit der zu testenden Verbindung kontaktiert und die Bindung oder Stimulation oder Verhinderung der funktionalen Antwort wird gemessen.
  • Um eine funktionale Antwort zu messen, wird isolierte DNS, die das FSH Rezeptor-Gen codiert, vorzugsweise am menschlichen Rezeptor, in geeigneten Host-Zellen exprimiert. Solch eine Zelle kann eine chinesische Hamster-Eierstockzelle sein, aber auch andere Zellen sind geeignet. Vorzugsweise sind die Zellen Säugetier-Ursprungs (Jia et al, Mol. Endocrin., 5: 759–776, 1991).
  • Verfahren zur Konstruktion der rekombinanten FSH-exprimierenden Zelllinien sind im Stand der Technik wohl bekannt (Sambrook et al., Molecular Cloning: a Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, letzte Ausgabe). Die Exprimierung des Rezeptors wird durch Exprimierung der DNS erreicht, die das gewünschte Protein kodiert. Techniken für ortsgerichtete Mutagenese, Ligation von zusätzlichen Sequenzen, PCR und die Konstruktion von geeigneten Exprimierungs-Systemen sind dem Fachmann wohl bekannt. Abschnitte oder die Gesamtheit der DNS, die das gewünschte Protein codiert, können in synthetischer Weise unter standardisierten Festphasen-Techniken erzeugt werden, vorzugsweise, um die Restriktionsorte für die Einfachheit der Ligation zu umfassen. Geeeignete Steuerelemente für die Transkription und die Übersetzung der umfassten Kodiersequenzen können den DNS-Kodiersequenzen geliefert werden. Wie es wohl bekannt ist, sind nun Exprimierungssysteme verfügbar, die mit einer grossen Breite an Hosts kompatibel sind, inklusive prokaryotischen Hosts, wie Bakterien, und eukaryotischen Hosts, wie Hefe, Pflanzenzellen, Insektenzellen, Säugetierzellen, Vögelzellen und ähnliches.
  • Zellen, die den Rezeptor exprimieren, werden dann mit der Testverbindung kontaktiert, um die Bindung, Stimulation oder Inhibition einer funktionalen Antwort zu beobachten.
  • Alternativ können isolierte Zell-Membrane, die den exprimierten Rezeptor umfassen, eingesetzt werden, um die Bindung einer Verbindung zu messen.
  • Für die Messung der Bindung werden radioaktiv markierte oder durch Fluoreszenz markierte Verbindungen eingesetzt. Als Referenzverbindung wird menschliches rekombinantes FSH eingesetzt. Bei einer Alternative können auch im Wettbewerb stehende Bindungs-Assays ausgeführt werden.
  • Ein anderer Assay umfasst das Screenen auf FSH-Rezeptor-Agonist-Verbindungen durch das Bestimmen der Stimulation der durch den Rezeptor vermittelten cAMP-Akkumulation. Damit umfasst solch ein Verfahren die Exprimierung des Rezeptors auf der Zelloberfläche einer Hostzelle und das Aussetzen der Zelle der Testverbindung. Die Menge an cAMP wird dann gemessen. Das Niveau von cAMP wird dann erhöht oder erniedrigt, abhängig von der inhibitorischen oder stimulierenden Wirkung der Testverbindung auf die Bindung an den Rezeptor.
  • Zusätzlich zur direkten Mischung von beispielweise cAMP-Niveaus in der ausgesetzten Zelle, können Zell-Linien eingesetzt werden, die zusätzlich zur Transfektion mit dem Rezeptor codierender DNS auch mit einer zweiten DNS transfektiert sind, welche ein Reporter-Gen kodiert, dessen Exprimierung dem Niveau des cAMPS entspricht. Solche Reporter-Gene können c-AMP induzierbar sein oder können in solch einer Weise hergestellt werden, dass sie zu neuen cAMP-beantwortenden Elementen verbunden sind. Allgemein können die Reporter-Gen Exprimierung durch jegliche Antwort-Elemente gesteuert werden, die durch das wechselnde Niveau von cAMP reagieren. Geeignete Reportergene sind beispielsweise LacZ, alkaline Phosphatase, Firefly-Luciferase und Grün-Fluoreszenz-Protein. Die Prinzipien von solchen Transaktivierungs-Assays sind im Stand der Technik wohl bekannt und werden beispielsweise in Stratow, Ch., Himmler, A. und Czernilofsky, A. P., (1995) Curr. Opin. Biotechnol. 6: 574 beschrieben.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung umfassend ein Tetrahydrochinolin-Derivat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon mit der allgemeinen Formael 1 in Beimischung von pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffen und optional anderen therapeutischen Agenzien. Die Hilfsstoffe müssen „verträglich" sein in dem Sinne, dass sie mit den anderen Inhaltsstoffen der Zusammensetzung kompatibel sind und nicht die Inhaltstoffe zerstören. Die pharmazeutischen Verbindungen können auch die Tetrahydrochinolin-Derivate 1-Acetyl-6-benzoylamino-4-(4-Methylphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin, 1-Acetyl-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4,6-tetramethylchinolin, 1-Acetyl-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4,6,8-pentamethylchinolin, 1-Acetyl-6-methoxy-4-phenyl- 1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethlychinolin, 1-Acetyl-6-trifluoroacetylamino-4-(4-methylphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin, 1-Acetyl-6-trifluroroacetylamino-4-phenyl, 1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin, 1-Acetyl-4-(4-chlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4,6-tetramethylchinolin und 1-Acetyl-4-(4-bromophenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-2-4-6-tetramethylchinolin.
  • Zusammensetzungen umfassen beispielsweise solche, die geeignet sind für die orale, sublinguale, subkutane, intravenöse, intramuskuläre, lokale oder rektale Verabreichung und ähnliches, alle bei Einheitsdosis-Form der Verabreichung.
  • Bei der oralen Verabreichung kann der aktive Wirkstoff in diskreten Einheiten vorhanden sein, wie Tabletten, Kapseln, Puder, Granulate, Lösungen, Suspensionen und ähnliches.
  • Für die parenterale Verabreichung kann die pharmazeutische Zusammensetzung der Erfindung in einer Einheits-Dosis oder in Multi-Dosis-Behältern vorgesehen sein, beispielsweise Injektionsflüssigkeiten in vorbestimmten Mengen, beispielsweise in abgeschlossenen Fläschchen und Ampullen, und sie kann auch unter gefriergetrockneten (lyophilisierten) Bedingungen gelagert werden, was vor dem Einsatz nur die Hinzufügung eines sterilen flüssigen Trägermittels erfordert, beispielsweise Wasser.
  • Bei der Mischung mit solchen pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffen wie beispielsweise beschrieben in der Standard-Referenz Gennaro, A. R. et al., Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20th Edition., Lippincott Williams & Wilkins, 2000, siehe insbesondere Part 5: Pharmaceutical Manufacturing), kann der aktive Wirkstoff in solide Dosis-Einheiten komprimiert werden wie Pillen, Tabletten oder in Kapseln oder Zäpfchen verar beitet werden. Durch das Mittel von pharmazeutisch verträglichen Flüssigkeiten kann der aktive Wirkstoff als Fluid-Zusammensetzung angewandt werden, beispielsweise als ein Injektions-Präparat in Form einer Lösung, Suspension, Emulsion oder als Spray, beispielsweise als Nasenspray.
  • Um feste Dosis-Einheiten herzustellen, wird der Einsatz von üblichen Additiven wie Füllmitteln, Farbstoffen, polymerischen Bindern und ähnlichem betrachtet. Allgemein kann jegliches pharmazeutisch verträgliche Additiv eingesetzt weden, welches nicht in die Wirkung der aktiven Verbindungen eingreift. Geeignete Träger, mit denen der aktive Wirkstoff der Verbindung als eine Feststoff-Zusammensetzung verabreicht werden kann, umfasst Laktose, Stärke, Zellulose-Derivate und ähnliches, oder Mischungen davon, eingesetzt in geeigneten Mengen. Für die parenterale Verabreichung können wässrige Suspensionen, isotonische Salzlösungen und sterile einspritzbare Lösungen eingesetzt werden, umfassend pharmazeutisch verträgliche Verteilungs-Agenzien und/oder Benetzungs-Agenzien, wie Propylenglykol oder Butylenglykol.
  • Die Erfindung umfasst ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung, wie oben beschrieben, in Kombination mit Verpackungsmaterial, welches für die besagte Zusammensetzung geeignet ist, wobei das Verpackungsmaterial die Instruktionen des Einsatzes für die Zusammensetzung und für die Benutzung wie oben beschrieben enthält.
  • Die Tetrahydrochinolin-Derivate der Erfindung können auch in Form eines implantierbaren pharmazeutischen Gegenstandes verabreicht werden, bestehend aus einem Kern von aktivem Material, umhüllt durch eine die Abgabe steuernde Membrane. Solche Implantate werden subkutan oder lokal angewandt und werden den aktiven Wirkstoff in einer ungefähr konstanten Rate über eine grosse und lange Zeitdauer verabreichen, beispielsweise über Wochen bis Jahre. Verfahren zur Herstellung der implantierbaren pharmazeutischen Gerätschaften sind an sich im Stand der Technik bekannt, beispielsweise wie sie in dem Patent EP 0 303 306 (AKZO Nobel N. V.) beschrieben worden sind.
  • Die exakte Dosis und das Verabreichungs-Regime des Wirkstoffes oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung davon wird notwendigerweise von dem zu erreichenden therapeutischen Zweck abhängig sein (Behandlung von Unfruchtbarkeit, Verhütung), und kann mit der speziellen Verbindung, dem Verabreichungsweg und dem Alter und den Lebensbedingungen des individuellen Subjektes variieren, dem das Medikament zu verabreichen ist.
  • Bei der allgemeinen parenteralen Verabreichung werden geringere Dosen als bei anderen Verfahren der Verabreichung erforderlich sein, die mehr von der Absorption abhängen. Dennoch liegt die Dosis für Menschen vorzugsweise zwischen 0.0001 bis 25 Milligramm je Kilogramm Körpergewicht. Die gewünschte Dosis kann als eine Einzel-Dosis oder als eine Vielfach-Subdosis vorliegen, die in geeigneten Zeitintervallen über den Tag oder im Falle von weiblichen Patienten als Dosen verabreicht werden, die in geeigneten Tagesintervallen über den Menstruationszyklus zu geben sind. Sowohl die Dosis als auch das Verabreichungs-Regime können zwischen einem weiblichen und einem männlichen Empfänger unterschiedlich sein.
  • Somit können die Verbindungen gemäss der Erfindung in der Therapie eingesetzt werden.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung liegt in der Verwendung eines Tetrahydrochinolin-Derivates mit der Verbindung der allgemeinen Formel I für die Herstellung eines Medikamentes, welches für die Behandlung von Störungen vorgesehen ist, welches auf die vom FSH-Rezeptor vermittelten Wege antwortet, vorzugsweise für die Steuerung der Fruchtbarkeit, noch vorzugsweiser für die Behandlung der Unfruchtbarkeit oder, um die Fruchtbarkeit zu verhindern. Die Verbindungen gemäss der Erfindung können auch für die Behandlung von hormonabhängigen Störungen wie Brustkrebs, Prostatakrebs und Endometriose verwendet werden.
  • Die Erfindung wird nun anhand der folgenden Beispiele illustriert.
  • Beispiele
  • Beispiel 1
  • 1-Acetyl-6-(tert-butoxycarbonyl)amino-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin
  • (a) 6-(tert-Butoxycarbonyl)amino-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin
  • Eine Mischung aus N-Boc-1,4-Phenylendiamin (5.0 Gramm) und Jod (1.3 Gramm) in Mesityloxid (25 Milliliter) ist für 2 Stunden bei 100 Grad Celsius umgerührt worden. Die Reaktionsmischung ist im Vakuum aufkonzentriert worden und das Residuum ist chromatographiert worden auf Al2O3 (Alumina B, act. III) in Heptan/Dichlormethan = 8/2 als Elutionsmittel.
    Ausbeute: 2.9 Gramm. MS-ESI: [M + H]+ = 289.2
  • (b) 1-Acetyl-6-(tert-butoxycarbonyl)amino-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin
  • Acetyl-Chlorid (11.1 Milliliter) und Essigsäureanhydrid (11.1 Milliliter) sind tropfenweise zu einer Lösung von 6-(tert-Butoxycarbonyl)amino-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin (8.5 Gramm) in Pyridin (22 Milliliter) und Dichlormethan (212 Milli liter) hinzugefügt worden. Nach einem Umrühren von 18 Stunden ist die Mischung mit 2 M HCl und Wasser gewaschen worden. Die organische Schicht ist getrocknet worden (MgSO4), gefiltert und im Vakuum aufkonzentriert worden. Das Residuum ist chromatographiert worden auf Silicagel in Heptan/Essigester = 8/2 (v/v) als Elutionsmittel.
    Ausbeute: 6.7 Gramm. MS-ESI: [M + H]+ = 331.2
  • (c) 1-Acetyl-6-amino-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin
  • Eine Mischung aus 1-Acetyl-6-(tert-butoxycarbonyl)amino-2,2,4-trimethyl-1,2-dihydrochinolin (2.4 Gramm) und AlCl3 (9.5 Gramm) in Benzol (150 Milliliter) ist für 1 Stunde bei 70 Grad Celsius umgerührt worden. Die Reaktionsmischung ist abgekühlt worden (0 Grad Celsius), mit Wasser gequencht worden und zusätzlich ist eine Lösung von 2 M NaOH hinzugefügt worden. Die organische Schicht ist über MgSO4 getrocknet worden, gefiltert und im Vakuum aufkonzentriert worden. Das Residuum ist chromatographiert worden auf Silicagel in Heptan/Essigester = 8/2 (v/v) als Elutionsmittel.
    Ausbeute: 1.6 Gramm. MS-ESI: [M + H]+ = 309.2
  • (d) 1-Acetyl-6-(tert-butoxycarbonyl)amino-4-phenyl-1,2,3,4,-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin
  • Eine Mischung aus 1-Acetyl-6-amino-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin (20 Milligramm), (Boc)2O (30 Milligramm) und N,N,Diisopropylethylamin (20 Mikroliter) in Tetrahydrofuran (4 Milliliter) ist für 18 Stunden bei 60 Grad Celsius umgerührt worden. Die Reaktionsmischung ist im Vakuum aufkonzentriert worden und das Residuum ist auf Silicagel in Dichlormethan/Methanol in Heptan/Dichlormethan als Elutionsmittel = 1/0 => 95/5 (v/v) chromatographiert worden.
    Ausbeute: 8 Milligramm. MS-ESI: [M + H]+ = 409.2
  • Beispiel 2
  • 6-Amino-1-butyryl-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin
  • (a) 6-(tert-Butoxycarbonyl)amino-1-butyryl-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin
  • Butyrylchlorid (185 Mikroliter) ist tropfenweise hinzugefügt worden zu einer Lösung von 6-(tert-Butoxycarbonyl)amino-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin (50 Milligramm) und eine katalytisch wirkende Menge von N,N-Dimethylaminopyridin in Pyridin (4 Milliliter). Nach Umrühren für 18 Stunden ist die Reaktionsmischung im Vakuum auf konzentriert worden. Das Residuum ist in Essigester aufgelöst worden und mit Wasser gewaschen worden. Die organische Schicht ist separiert worden, getrocknet (MgSO4) und in Vakuum aufkonzentriert worden. Das Residuum ist chromatographiert worden auf Silicagel in Heptan/Essigester = 1/0 => 7/3 (v/v) als Elutionsmittel.
    Ausbeute: 47 Milligramm. MS-ESI: [M + H]+ = 359.4
  • (b) 6-Amino-1-butyryl-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin
  • Eine Mischung aus 1-Butyryl-6-(tert-butoxycarbonyl)amino-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin (47 Milligramm) und AlCl3 (52 Milligramm) in Benzol (2 Milliliter) ist bei 60 Grad Celsius für 6 Stunden umgerührt worden. Die Reaktionsmischung ist gekühlt worden (0 Grad Celsius) und mit Wasser gequencht worden und zusätzlich ist eine Lösung von 2 M NaOH hinzugefügt worden. Die organische Schicht ist separiert worden, über MgSO4 getrocknet und in Vakuum aufkonzentriert worden. Das Residuum ist gereinigt worden durch präparatives HPLC.
    Ausbeute: 10 Milligramm. MS-ESI: [M + H]+ = 337.2; HPLC: Rt = 6.97 Minuten. (Verfahren 1)
  • Beispiel 3
  • 1-Acetyl-6-amino-4-(4-chlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin
  • Eine Mischung aus 1-Acetyl-6-(tert-butoxycarbonyl)amino-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin (25 Milligramm) und AlCl3 (35 Milligramm) in Chlorbenzol (2 Milliliter) ist für 1 Stunde umgerührt worden. Die Reaktionsmischung ist mit Wasser gequencht worden und zusätzlich ist eine Lösung von 2 M NaOH und Essigester hinzugefügt worden. Die organische Schicht ist separiert worden, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert worden.
    Ausbeute: 20 Milligramm. MS-ESI: [M + H]+ = 343.4; HPLC: Rt = 6.16 Minuten. (Verfahren 1)
  • Beispiel 4
  • 1-Acetyl-6-amino-4-(4-fluorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin
  • Friedel-Crafts Acylierung von Fluorbenzol (2 Milliliter) mit 1-Acetyl-6-(tert-butoxycarbonyl)amino-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin (25 Milligramm) in der Gegenwart von AlCl3 (35 Milligramm) ist gemäss dem Verfahren durchgeführt: worden, welches in Beispiel 3 beschrieben worden ist.
    Ausbeute: 15 Milligramm. MS-ESI: [M + H]+ = 327.4; HPLC: Rt = 5.63 Minuten. (Verfahren 1)
  • Beispiel 5
  • 1-Acetyl-6-amino-1,2,3,4-tetrahydro-4-(4-toloyl)-2,2,4-trimethylchinolin
  • Friedel-Crafts Alkylierung von Toluen (2 Milliliter) mit 1-Acetyl-6-(tert-butoxycarbonyl)amin 1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin (25 Milligramm) in der Gegenwart von AlCl3 (35 Milligramm) ist gemäss dem Verfahren durchgeführt worden, welches in Beispiel 3 beschrieben worden ist.
    Ausbeute: 22 Milligramm. MS-ESI: [M + H]+ = 323.2
  • Beispiel 6
  • 1-Acetyl-6-(4-chlorbenzoyl)amino-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin
  • Eine Mischung aus 1-Acetyl-6-amino-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin (10 Milligramm), 4-Chlorbenzoylchlorid (11 Milligramm) und N,N-Diisopropylethylamin (22 Mikroliter) in Tetrahydrofuran (1 Milliliter) ist für 18 Stunden umgerührt worden. Die Reaktionsmischung ist im Vakuum aufkonzentriert worden, das Residuum ist in Essigester aufgelöst worden und gewaschen worden mit 0.5 HCl, Wasser, 5% aq. NaHCO3, Wasser und Lauge. Die organische Schicht ist separiert worden, getrocknet (MgSO4) und in Vakuum aufkonzentriert worden. Das Residuum ist chromatographiert worden auf Silicagel in Heptan/Essigester = 1/0 => 0/1 (v/v) als Elutionsmittel.
    Ausbeute: 9.5 Milligramm. MS-ESI: [M + H]+ = 447.4; HPLC: Rt = 10.87 Minuten. (Verfahren 1)
  • Beispiel 7
  • 1-Acetyl-6-benzoylamino-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin
  • Acylierung von 1-Acetyl-6-amino-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin (10 Milligramm) mit Benzoylchlorid (9.1 Milligramm) und N,N-Diisopropylethylamin (22 Mikroliter) in Tetrahydrofuran (1 Milliliter) ist gemäss dem Verfahren durchgeführt worden, welches in Beispiel 6 beschrieben worden ist.
    Ausbeute: 1.2 Milligramm. MS-ESI: [M + H]+ = 413.4; HPLC: Rt = 10.01 Minuten. (Verfahren 1)
  • Beispiel 8
  • 1-Acetyl-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-(4-[trifluormethyl]benzoyl)amino-2,2,4-trimethylchinolin
  • Acylierung von 1-Acetyl-6-amino-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin (10 Milligramm) mit 4-Trifluormethylbenzoylchlorid (14 Milligramm) und N,N-Diisopropylethylamin (22 Mikroliter) in Tetrahydrofuran (1 Milliliter) ist gemäss dem Verfahren durchgeführt worden, welches in Beispiel 6 beschrieben worden ist.
    Ausbeute: 8.9 Milligramm. MS-ESI: [M + H]+ = 481.4; HPLC: Rt = 10.76 Minuten. (Verfahren 1)
  • Beispiel 9
  • 1-Acetyl-6-(4-nitrobenzoyl)amino-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin
  • Acylierung von 1-Acetyl-6-amino-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin (10 Milligramm) mit 4-Nitrobenzoylchlorid (12 Milligramm) und N,N-Diisopropylethylamin (22 Mikroliter) in Tetrahydrofuran (1 Milliliter) ist gemäss dem Verfahren durchgeführt worden, welches in Beispiel 6 beschrieben worden ist.
    Ausbeute: 8.2 Milligramm. MS-ESI: [M + H]+ = 458.4; HPLC: Rt = 10.02 Minuten. (Verfahren 1)
  • Beispiel 10
  • 1-Acetyl-4-phenyl-6-(4-n-propylbenzoyl)amino-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin
  • Acylierung von 1-Acetyl-6-amino-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin (10 Milligramm) mit 4-n-Propylbenozylchlorid (12 Milligramm) und N,N-Diisopropylethylamin (22 Mikroliter) in Tetrahydrofuran (1 Milliliter) ist gemäss dem Verfahren durchgeführt worden, welches in Beispiel 6 beschrieben worden ist.
    Ausbeute: 6.7 Milligramm. MS-ESI: [M + H]+ = 455.4; HPLC: Rt = 11.19 Minuten. (Verfahren 1)
  • Beispiel 11
  • 1-Acetyl-6-(3-brom-2,6-dimethoxybenzoyl)amino-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin
  • Eine Mischung aus 1-Acetyl-6-amino-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin (25 Milligramm), 3-Brom-2,6-dimethoxybenzoesäure (23 Milligramm), O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium-Hexafluorphosphat (HATU) (68 Milligramm) und N,N-Diisopropylethylamin (32 Mikroliter) in Dichlormethan (4 Milliliter) ist für 18 Stunden umgerührt worden. Die Reaktionsmischung ist im Vakuum aufkonzentriert worden, das Residuum ist in Essigester aufgelöst worden und mit 0.5 M HCl, Wasser, 5% aq. NaHCO3, Wasser und Lauge gewaschen worden. Die organische Schicht ist getrocknet (MgSO4) und in Vakuum aufkonzentriert worden. Das Residuum ist chromatographiert worden auf Silicagel in Heptan/Essigester = 1/0 => 0/1 (v/v) als Elutionsmittel.
    Ausbeute: 28 Milligramm. MS-ESI: [M + H]+ = 551.4; HPLC: Rt = 3.75 Minuten. (Verfahren 2)
  • Beispiel 12
  • 1-Acetyl-4-phenyl-6-(4-phenylbenzoyl)amino-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin
  • Acylierung von 1-Acetyl-6-amino-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin (11 Milligramm) mit 4-Biphenylcarbonylchlorid (16 Milligramm) und N,N-Diisopropylethylamin (22 Mikroliter) in Tetrahydrofuran (1 Milliliter) ist gemäss dem Verfahren durchgeführt worden, welches in Beispiel 6 beschrieben worden ist.
    Ausbeute: 1.0 Milligramm. MS-ESI: [M + H]+ = 489.4; HPLC: Rt = 11.62 Minuten. (Verfahren 1)
  • Beispiel 13
  • 1-Acetyl-6-(4-[4-chlorphenyl]benzoyl)amino-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin
  • (a). 1-Acetyl-6-(4-jodbenzoyl)amino-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin
  • Eine Mischung aus 1-Acetyl-6-amino-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin (300 Milligramm), 4-Jodbenzoylchlorid (520 Milligramm) und eine katalytisch wirkende Menge von N,N-Dimethylaminopyridin in Pyridin (4 Milliliter) ist für 18 Stunden umgerührt worden. Die Reaktionsmischung ist im Vakuum aufkonzentriert worden, das Residuum ist in Essigester aufgelöst worden und mit gesättigtem aq. NaHCO3, Wasser und Lauge gewaschen worden. Die organische Schicht ist getrocknet (MgSO4) und im Vakuum aufkonzentriert worden. Ausbeute: 460 Milligramm. MS-ESI: [M + H]+ = 539.4; HPLC: Rt = 10.98 Minuten. (Verfahren 1)
  • (b). 1-Acetyl-6-(4-[4-chlorphenyl]benzoyl)amino-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin
  • Eine Mischung aus 1-Acetyl-6-(4-jodbenzoyl)amino-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin (25 Milligramm), 4-Chlorbenzol-boronsäure (22 Milligramm), Cäsiumfluorid (14 Milligramm), Triphenylphosphin (5.0 Milligramm) und Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (4.3 Milligramm) ist in Dimethoxyethan/Ethanol 4:1 (5 Milliliter) für 15 Minuten umgerührt worden, wobei Stickstoff durch die Lösung geperlt worden ist. Nach 3 Stunden bei 80 Grad Celsius ist die Reaktionsmischung im Vakuum aufkonzentriert worden, sas Residuum ist in Essigester aufgelöst worden und gewaschen worden mit 0.5 M HCl, Wasser, 5% aq. NaHCO3, Wasser und Lauge. Die organische Schicht ist getrocknet (MgSO4) und in Vakuum aufkonzentriert worden. Das Residuum ist chromatographiert worden auf Silicagel in Heptan/Essigester = 1/0 => 0/1 (v/v) als Elutionsmittel.
    Ausbeute: 16 Milligramm. MS-ESI: [M + H]+ = 523.4; HPLC: Rt = 4.40 Minuten. (Verfahren 2)
  • Beispiel 14
  • 1-Acetyl-4-phenyl-6-(4-[3-pyridyl]benzoyl)amino-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin
  • Suzuki-Kreuzkopplung von 1-Acetyl-6-(4-Jodbenzoyl)amino-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin (25 Milligramm), Pyridin-3-boronsäure-1,3-propandiol zyklische Ester (23 Milligramm), Cäsiumfluorid (14 Milligramm), Triphenylphosphin (5.0 Milligramm) und Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (4.3 Milligramm) in Dimethoxyethan/Ethanol 4:1 (v/v) (5 Milliliter) ist gemäss dem Verfahren durchgeführt worden, welches in Beispiel 13 beschrieben worden ist.
    Ausbeute: 17 Milligramm. MS-ESI: [M + H]+ = 490.4; HPLC: Rt = 7.11 Minuten. (Verfahren 1)
  • Beispiel 15
  • 1-Acetyl-4-phenyl-6-(2-phenyl-5-methoxybenzoyl)amino-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin
  • (a). 1-Acetyl-6-(2-brom-5-methoxybenzoyl)amino-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin
  • Kondensierung von 1-Acetyl-6-amino-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin (25 Milligramm) mit 2-Brom-5-methoxybenzoesäure (21 Milligramm) unter dem Einfluss von HATU (68 Milligramm) und N,N-Diisopropylethylamin (32 Mikroliter) in Dichlormethan (4 Milliliter) ist gemäss dem Verfahren durchgeführt worden, welches in Beispiel 11 beschrieben worden ist.
    Ausbeute: 31 Milligramm. MS-ESI: [M + H]+ = 521.4; HPLC: Rt = 3.74 Minuten. (Verfahren 2)
  • (b). 1-Acetyl-4-phenyl-6-(2-phenyl-5-methyloxybenzoyl)amino-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin
  • Suzuki-Kreuzkopplung von 1-Acetyl-4-phenyl-6-(2-brom-5-metlloxybenzoyl)amino-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin (30 Milligramm), Benzolboronsäure (25 Milligramm), Cäsiumfluorid (21 Milligramm), Triphenylphosphin (7.0 Milligramm) und Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (6.0 Milligramm) in Dimethoxyethan/Ethanol 4:1 (v/v) (5 Milliliter) ist gemäss dem Verfahren durchgeführt worden, welches in Beispiel 13 beschrieben worden ist.
    Ausbeute: 23 Milligramm. MS-ESI: [M + H]+ = 519.4; HPLC: Rt = 10.87 Minuten. (Verfahren 1)
  • Beispiel 16
  • 1-Acetyl-4-phenyl-6-(2-phenyl-3-methylbenzoyl)amino-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin
  • (a). 1-Acetyl-4-phenyl-6-(2-Brom-3-methylbenzoyl)amino-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin
  • Kondensierung von 1-Acetyl-6-amino-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin (25 Milligramm) mit 2-Brom-3-methylbenzoesäure (19 Milligramm) unter dem Einfluss von HATU (68 Milligramm) und N,N-Diisopropylethylamin (321) in Dichlormethan (4 Milliliter) ist gemäss dem Verfahren durchgeführt worden, welches in Beispiel 11 beschrieben worden ist.
    Ausbeute: 16.3 Milligramm. MS ESI: [M + H]+ = 505.2; HPLC: Rt = 3.80 Minuten. (Verfahren 2)
  • (b). 1-Acetyl-4-phenyl-6-(2-phenyl-3-methylbenzoyl)amino-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin
  • Suzuki Kreuzkopplung von 1-Acetyl-4-phenyl-6-(2-Brom-3-methylbenzoyl)amino-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin (16 Milligramm), Benzolboronsäure (25 Milligramm), Cäsiumfluorid (21 Milligramm), Triphenylphosphin (7.0 Milligramm) und Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (6.0 Milligramm) in Dimethoxyethan/Ethanol 4:1 (v/v) (5 Milliliter) ist gemäss dem Verfahren durchgeführt worden, welches in Beispiel 13 beschrieben worden ist.
    Ausbeute: 4.9 Milligramm. MS-ESI: [M + H]+ = 503.3; HPLC: Rt = 4.61 min (Verfahren 2)
  • Beispiel 17
  • 1-Acetyl-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-(-Toluensulfonyl)amino-2,2,4-trimethylchinolin
  • Sulfonylierung von 1-Acetyl-6-amino-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro- 2,2,4-trimethylchinolin (10 Milligramm) mit α-Toluensulfonyl Chlorid (12 Milligramm) und N,N-Diisopropylethylamin (22 Mikroliter) in Tetrahydrofuran (25 Milliliter) ist gemäss dem Acylierung-Verfahren durchgeführt worden, die in Beispiel 6 beschrieben worden ist.
    Ausbeute: 9.8 Milligramm. MS-ESI: [M + H]+ = 463.4; HPLC: Rt = 9.49 Minuten. (Verfahren 1)
  • Beispiel 18
  • 1-Acetyl-4-phenyl-6-(phenylaminocarbonyl)amino-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin
  • Eine Mischung aus 1-Acetyl-6-amino-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin (10 Milligramm), Phenylisocyanat (8.0 Milligramm) und N,N-Diisopropylethylamin (22 Mikroliter) in Tetrahydrofuran (1 Milliliter) ist für 18 Stunden umgerührt worden. Die Reaktionsmischung ist im Vakuum aufkonzentriert worden, sas Residuum ist in Essigester aufgelöst worden und gewaschen worden mit 0.5 M HCl, Wasser, 5% aq. NaHCO3, Wasser und Lauge. Die organische Schicht ist getrocknet (MgSO4) und in Vakuum aufkonzentriert worden. Das Residuum ist chromatographiert worden auf Silicagel in Heptan/Essigester = 1/0 => 0/1 (v/v) als Elutionsmittel.
    Ausbeute: 3.8 Milligramm. MS-ESI: [M + H]+ = 428.4; HPLC: Rt = 10.39 Minuten. (Verfahren 1)
  • Beispiel 19
  • 1-Acetyl-6-(tert-butylaminothiocarbonyl)amino-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,trimethylchinolin
  • Thioharnstoffausbildung von 1-Acetyl-6-amino-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin (10 Milligramm) mit tert-Butylisothiocyanat (7.5 Milligramm) und N,N-Diisopropylethylamin (22 Mikroliter) in Tetrahydrofuran 1 Milliliter) ist gemäss dem Verfahren durchgeführt worden, welches in Beispiel 18 beschrieben worden ist.
    Ausbeute: 0.50 Milligramm. MS-ESI: [M + H]+ = 424.4; HPLC: Rt = 5.90 Minuten. (Verfahren 1)
  • Beispiel 20
  • 1-Acetyl-6-(4-tert-butylbenzyl)amino-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin-trifluoressigsäure
  • Eine Mischung aus 1-Acetyl-6-amino-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin (10 Milligramm), 4-(tert-Butyl)benzylchlorid (6.5 Milligramm) und N,N-Diisopropylethylamin (10 Mikroliter) in Tetrahydrofuran (1 Milliliter) ist bei 50 Grad Celsius für 18 Stunden umgerührt worden. Die Reaktionsmischung ist im Vakuum auf konzentriert worden, das Residuum ist in Essigester aufgelöst worden und mit 0.5 HCl, Wasser, 5% aq. NaHCO3, Wasser und Lauge gewaschen worden. Die organische Schicht ist getrocknet (MgSO4) und in Vakuum aufkonzentriert worden. Das Residuum ist chromatographiert worden auf Silicagel in Heptan/Essigester = 1/0 => 0/1 (v/v) als Elutionsmittel.
    Ausbeute: 3.1 Milligramm. MS-ESI: [M + H]+ = 455.4; HPLC: Rt = 10.00 Minuten. (Verfahren 1)
  • Beispiel 21
  • 1-Acetyl-4-phenyl-6-(3-phenylpropionyl)amino-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin
  • Acylierung von 1-Acetyl-6-amino-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin (10 Milligramm) mit 3-Phenylpropionylchlorid (11 Milligramm) und N,N-Diisopropyletl1ylamin (22 Mikroliter) in Tetrahydrofuran (1 Mil liliter) ist gemäss dem Verfahren durchgeführt worden, welches in Beispiel 6 beschrieben worden ist.
    Ausbeute: 1.2 Milligramm. MS-ESI: [M + H]+ = 441.4; HPLC: Rt = 10.25 Minuten. (Verfahren 1)
  • Beispiel 22
  • 1-Acetyl-6-(2-furoyl)amino-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin
  • Acylierung von 1-Acetyl-6-amino-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin (10 Milligramm) mit 2-Furoylchlorid (8.5 Milligramm) und N,N-Diisopropylethylamin (22 Mikroliter) in Tetrahydrofuran (1 Milliliter) ist gemäss dem Verfahren durchgeführt worden, welches in Beispiel 6 beschrieben worden ist.
    Ausbeute: 7.7 Milligramm. MS-ESI: [M + H]+ = 403.4; HPLC: Rt = 8.91 Minuten. (Verfahren 1)
  • Beispiel 23
  • 1-Acetyl-6-(isovaleryl)amino-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin
  • Acylierung von 1-Acetyl-6-amino-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin (10 Milligramm) mit Isovalerylchlorid (7.8 Milligramm) und N,N-Diisopropylethylamin (22 Mikroliter) in Tetrahydrofuran (1 Milliliter) ist gemäss dem Verfahren durchgeführt worden, welches in Beispiel 6 beschrieben worden ist.
    Ausbeute: 5.3 Milligramm. MS-ESI: [M + H]+ = 393.4; HPLC: Rt = 9.35 Minuten. (Verfahren 1)
  • Beispiel 24
  • 1-Acetyl-6-(3-[adamantan-1-yl]propionyl)amino-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin
  • Kondensierung von 1-Acetyl-6-amino-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin (10 Milligramm) mit 3-(Adamantan-1-yl)-Propionsäure (10 Milligramm) unter dem Einfluss von HATU (25 Milligramm) und N,N-Diisopropylethylamin (22 Mikroliter) in Dichlormethan (1 Milliliter) ist gemäss dem Verfahren durchgeführt worden, welches in Beispiel 11 beschrieben worden ist.
    Ausbeute: 6.7 Milligramm. MS-ESI: [M + H]+ = 499.4; HPLC: Rt = 12.43 Minuten. (Verfahren 1)
  • Beispiel 25
  • 1-Acetyl-6-(ethylmalonyl)amino-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin
  • Acylierung von 1-Acetyl-6-amino-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin (150 Milligramm) mit Ethylmalonylchlorid (147 Milligramm) und N,N-Diisopropylethylamin (314 Mikroliter) in Tetrahydrofuran (8 Milliliter) ist gemäss dem Verfahren durchgeführt worden, welches in Beispiel 6 beschrieben worden ist.
    Ausbeute: 163 Milligramm. MS-ESI: [M + H]+ = 423.2; HPLC: Rt = 8.48 Minuten. (Verfahren 1)
  • Beispiel 26
  • 1-Acetyl-6-([4-methoxybenzylamino]carbonylmethylcarbonyl)amino-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin
  • (a). 1-Acetyl-6-(hydroxycarbonylmethylcarbonyl)amino-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin
  • Eine 2 M NaOH Lösung ist tropfenweise hinzugefügt worden zu einer gerührten Lösung von 1-Acetyl-6-(ethylmalonyl)-amino-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin (161 mg) in Dioxan/Wasser 4:1 (v/v) (12 Milliliter) bis sich der pH-Wert 14 eingestellt hat. Nach Umrühren für 3.5 Stunden ist die Reaktionsmischung in Wasser gegossen und mit Essigester bei einem pH-Wert 2 extrahiert worden. Die organische Schicht ist mit Wasser und Lauge gewaschen worden, getrocknet (MgSO4) und in Vakuum aufkonzentriert worden.
    Ausbeute: 163 Milligramm. MS-ESI: [M + H]+ = 395.2; HPLC: Rt = 7.43 Minuten. (Verfahren 1)
  • (b). 1-Acetyl-6-[(4-methoxybenzylamino]carbonylmethylcarbonyl)amino-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin
  • Kondensierung von 4-Methoxybenzylamin (5.2 Milligramm) mit 1-Acetyl-6-(hydroxycarbonylmethylcarbonyl)amino-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin (10 Milligramm), unter dem Einfluss von HATU (19 Milligramm) und N,N-Diisopropylethylamin (16 l) in Tetrahydrofuran (2 Milliliter) ist gemäss dem Verfahren durchgeführt worden, welches in Beispiel 11 beschrieben worden ist.
    Ausbeute: 7.3 Milligramm. MS-ESI: [M + H]+ = 514.4; HPLC: Rt = 8.80 Minuten. (Verfahren 1)
  • Beispiel 27
  • 1-Acetyl-6-([ethoxycarbonylmethylamino]carbonylmethylcarbonyl)amino-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin
  • Kondensierung von Glycinethylester-HCl (5.3 Milligramm) mit 1-Acetyl-6-(hydroxycarbonylmethylcarbonyl)amino-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin (10 Milligramm), unter dem Einfluss von HATU (19 Milligramm) und N,N-Diisopropylethylamin (16 Mikroliter) in Tetrahydrofuran (2 Milliliter) ist durchgeführt worden gemäss dem Verfahren, welches in Beispiel 11 beschrieben worden ist.
    Ausbeute: 4.6 Milligramm. MS-ESI: [M + H]+ = 480.6; HPLC: Rt = 7.94 Minuten. (Verfahren 1)
  • Beispiel 28
  • 1-Acetyl-6-([N-ethyl-N-benzylamino]carbonylmethylcarbonyl)amino-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin
  • Kondensierung von N-Ethylbenzylamin (5.2 Milligramm) mit 1-Acetyl-6-(hydroxycarbonylmethylcarbonyl)amino-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin (10 Milligramm), unter dem Einfluss von HATU (19 Milligramm) und N,N-Diisopropylethylamin (16 Mikroliter) in Tetrahydrofuran (2 Milliliter) ist durchgeführt worden gemäss dem Verfahren, welches in Beispiel 11 beschrieben worden ist.
    Ausbeute: 7.3 Milligramm. MS-ESI: [M + H]+ = 512.6; HPLC: Rt = 9.36 Minuten. (Verfahren 1)
  • Beispiel 29
  • 1-Acetyl-6-([2,4-difluorbenzylamino]methylcarbonyl)-amino-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin
  • (a). 1-Acetyl-6-(bromacetyl)amino-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin
  • Acylierung von 1-Acetyl-6-amino-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin (130 Milligramm) mit Bromacetylchlorid (69 Mikroliter) und N,N-Diisopropylethylamin (121 Mikroliter) in Dichlormethan (10 Milliliter) ist gemäss dem Verfahren durchgeführt worden, welches in Beispiel 6 beschrieben worden ist.
    Ausbeute: 151 Milligramm. MS-ESI: [M + H]+ = 431.2
  • (b). 1-Acetyl-6-([2,4-difluorbenzylamino]methylcarbonyl)amino-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin
  • Eine Mischung aus 1-Acetyl-6-(bromacetyl)amino-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin (10 Milligramm), 2,4-Difluorbenzylamin (6.0 Milligramm) und N,N-Diisopropylethylamin (10 Mikroliter) in Dioxan (2 Milliliter) ist bei 40 Grad Celsius für 18 Stunden umgerührt worden. Die Reaktionsmischung ist im Vakuum auf konzentriert worden. Das Residuum ist chromatographiert worden auf Silicagel in Dichlormethan/Methanol = 1/0 => 95/5 (v/v) als Elutionsmittel.
    Ausbeute: 5.5 Milligramm. MS-ESI: [M + H]+ = 492.4; HPLC: Rt = 6.74 Minuten. (Verfahren 1)
  • Beispiel 30
  • 1-Acetyl-6-([4-{1-phenyl}-piperazinyl]methylcarbonyl)amino-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin
  • N-Alkylierung von 1-Phenylpiperazin (7.0 Mikroliter) mit 1-Acetyl-6-(bromacetyl)amino-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin (10 Milligramm) und N,N-Diisopropylethylamin (10 Mikroliter) in Dioxan (2 Milliliter) ist gemäss dem Verfahren durchgeführt worden, welches in Beispiel 29 beschrieben worden ist.
    Ausbeute: 8.4 Milligramm. MS-ESI: [M + H]+ = 511.4; HPLC: Rt = 7.01 Minuten. (Verfahren 1)
  • Beispiel 31
  • 1-Acetyl-6-([N-morpholino]methylcarbonyl)amino-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin
  • N-Alkylierung von Morpholin (4.0 Mikroliter) mit 1-Acetyl-6-(bromacetyl)amino-4-pheny-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin (10 Milligramm) und N,N-Diisopropylethylamin (9.0 Mikroliter) in Dichlormethan (2 Milliliter) ist gemäss dem Verfahren durchgeführt worden, welches in Beispiel 29 beschrie ben worden ist.
    Ausbeute: 10 Milligramm. MS-ESI: [M + H]+ = 436.4; HPLC: Rt = 5.64 Minuten. (Verfahren 1)
  • Beispiel 32
  • 1-Acetyl-6-(2-thiophenmethylamino)carbonyl-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin
  • (a). 1,2-Dihydro-2,2,4-trimethylchinolin-6-Carbonsäure-Methylester
  • Skraup-Reaktion von Methyl-4-aminobenzoat (5.0 Gramm) und Jod (1.7 Gramm) in Mesityloxid (25 Milliliter) ist gemäss dem Verfahren durchgeführt worden, welches in Beispiel 1 beschrieben worden ist.
    Ausbeute: 2.3 Gramm. MS-ESI: [M + H]+ = 232.2
  • (b). 1-Acetyl-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin-6-Carbonsäure-Methylester
  • Eine Mischung aus 1,2-Dihydro-2,2,4-trimethylchinolin-6-Carbonsäure-Methylester (2.3 Gramm) und eine katalytisch wirkende Menge von N,N-Dimethylaminopyridin in Essigsäureanhydrid (60 Milliliter) ist bei 100 Grad Celsius für 18 Stunden gerührt worden. Die Reaktionsmischung ist im Vakuum aufkonzentriert worden, das Residuum ist in Essigester aufgelöst worden und mit Wasser und Lauge gewaschen worden. Die organische Schicht ist getrocknet (MgSO4) und in Vakuum aufkonzentriert worden. Das Residuum ist chromatographiert worden auf Silicagel in Heptan/Essigester = 1/1 => 1/9 (v/v) als Elutionsmittel.
    Ausbeute: 2.3 g.
  • (c). 1-Acetyl-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin-6-Carbonsäure-Methylester
  • Friedel-Crafts-Alkylierung von Benzol (60 Milliliter) mit 1-Acetyl-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin-6-Carbonsäure-Methylester (2.3 Gramm) in der Gegenwart von AlCl3 (4.4 Gramm) ist gemäss dem Verfahren durchgeführt worden, welches in Beispiel 3 beschrieben worden ist.
    Ausbeute: 1.2 Gramm. MS-ESI: [M + H]+ = 352.4; HPLC: Rt = 9.72 Minuten. (Verfahren 1)
  • (d). 1-Acetyl-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin-6-Carbonsäure
  • Eine 2 M NaOH Lösung ist tropfenweise hinzugefügt worden zu einer gerührten Lösung von 1-Acetyl-4-pheny-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin-6-Carbonsäure-Methylester (1.2 Gramm) in Dioxan/Wasser 4:1 (v/v) (50 Milliliter) bis zu einem pH-Wert von 12. Nach Umrühren für 18 Stunden ist die Reaktionsmischung in Wasser gegossen und mit Essigester bei einem pH-Wert 2 ausgezogen worden. Die organische Schicht ist mit Wasser und Lauge gewaschen worden, getrocknet (MgSO4) und in Vakuum aufkonzentriert worden.
    Ausbeute: 891 Milligramm. MS-ESI: [M + H]+ = 338.2
  • (e). 1-Acetyl-6-(2-thiophenmethylamino)carbonyl-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin
  • Kondensierung von 2-Thiophenmethylamin (5.0 Milligramm) mit 1-Acetyl-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin-6-Carbonsäure (10 Milligramm), unter dem Einfluss von HATU (23 Milligramm) und N,N-Diisopropylethylamin (19 Mikroliter) in Dichlormethan (2 Milliliter) ist gemäss dem Verfahren durchgeführt worden, welches in Beispiel 11 beschrieben worden ist.
    Ausbeute: 3.0 Milligramm. MS-ESI: [M + H]+ = 433.4; HPLC: Rt = 9.28 Minuten. (Verfahren 1)
  • Beispiel 33
  • 1-Acetyl-6-(2-[4-methoxyphenyl]ethylamino)carbonyl-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin
  • Kondensierung von 2-(4-Methoxyphenyl)ethylamin (6.1 Milligramm) mit 1-Acetyl-4-pheny-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin-6-Carbonsäure (10 Milligramm), unter dem Einfluss von HATU (23 Milligramm) und N,N-Diisopropylethylamin (19 Mikroliter) in Dichlormethan (2 Milliliter) ist gemäss dem Verfahren durchgeführt worden, welches in Beispiel 11 beschrieben worden ist.
    Ausbeute: 9.9 Milligramm. MS-ESI: [M + H]+ = 457.4; HPLC: Rt = 9.34 Minuten. (Verfahren 1)
  • Beispiel 34
  • 1-Acetyl-6-(3-isopropoxypropylamino)carbonyl-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin
  • Kondensierung von 3-Isopropoxypropylamin (5.2 Milligramm) mit 1-Acetyl-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin-6-Carbonsäure (10 Milligramm), unter dem Einfluss von HATU (23 Milligramm) und N,N-Diisopropylethylamin (19 Mikroliter) in Dichlormethan (2 Milliliter) ist gemäss dem Verfahren durchgeführt worden, welches in Beispiel 11 beschrieben worden ist.
    Ausbeute: 8.8 Milligramm. MS-ESI: [M + H]+ = 437.4; HPLC: Rt = 8.80 Minuten. (Verfahren 1)
  • Beispiel 35
  • 1-Acetyl-6-(2-[methylthio]ethylamino)carbonyl-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin
  • Kondensierung von 2-(Methylthio)ethylamin (4.1 Milligramm) mit 1-Acetyl-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin-6-Carbonsäure (10 Milligramm), unter dem Einfluss von HATU (23 Milligramm) und N,N-Diisopropylethylamin (19 Mikroliter) in Dichlormethan (2 Milliliter) ist gemäss dem Verfahren durchgeführt worden, welches in Beispiel 11 beschrieben worden ist.
    Ausbeute: 10 Milligramm. MS-ESI: [M + H]+ = 411.4; HPLC: Rt = 3.33 Minuten. (Verfahren 2)
  • Beispiel 36
  • 1-Acetyl-6-(4-methoxybenzyloxy)carbonyl-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin
  • Kondensierung von 4-Methoxybenzylalkohol (6.2 Milligramm) mit 1-Acetyl-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin-6-Carbonsäure (10 Milligramm), unter dem Einfluss von HATU (23 Milligramm) und N,N-Diisopropylethylamin (19 Mikroliter) in Dichlormethan (2 Milliliter) ist gemäss dem Verfahren durchgeführt worden, welches in Beispiel 11 beschrieben worden ist.
    Ausbeute: 7.2 Milligramm. MS-ESI: [M + H]+ = 458.4; HPLC: Rt = 3.90 Minuten. (Verfahren 2)
  • Beispiel 37
  • 1-Acetyl-6-(4-phenylbenzoyl)oxy-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin
  • (a). 1,2-Dihydro-6-methoxy-2,2,4-trimethylchinolin
  • Skraup-Reaktion von 4-Anisidin (5.0 Gramm) und Jod (1.7 Gramm) in Mesityloxid (25 Milliliter) ist gemäss dem Verfahren durchgeführt worden, welches in Beispiel 1 beschrieben worden ist.
    Ausbeute: 2.3 Gramm. MS-ESI: [M + H]+ = 204.2
  • (b). 1-Acetyl-1,2-dihydro-6-methoxy-2,2,4-trimethylchinolin
  • Acetylchlorid (8 Milliliter) ist tropfenweise hinzugefügt worden zu einer gekühlten (0 Grad Celsius) Lösung von 1,2-Dihydromethoxy-2,2,4-trimethylchinolin (1.7 Gramm) und eine katalytisch wirkende Menge von N,N-Dimethylaminopyridin in Pyridin (60 Milliliter). Nach Umrühren für 18 Stunden ist die Reaktionsmischung im Vakuum aufkonzentriert worden. Das Residuum ist in Dichlormethan aufgelöst worden und mit 1 M HCl, Wasser, 5% aq. NaHCO3, Wasser und Lauge gewaschen worden. Die organische Schicht ist getrocknet (MgSO4) und in Vakuum aufkonzentriert worden. Das Residuum ist chromatographiert worden auf Silicagel in Dichlormethan als Elutionsmittel,
    Ausbeute: 1.8 Gramm. MS-ESI: [M + H]+ = 246.2
  • (c). 1-Acetyl-6-methoxy-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin
  • Fiedel-Crafts-Alkylierung von Benzol (25 Milliliter) mit 1-Acetyl-1,2-dihydro-6-methoxy-2,2,4-trimethylchinolin (1.8 Gramm) in der Gegenwart von AlCl3 (3.0 Gramm) ist gemäss dem Verfahren durchgeführt worden, welches in Beispiel 3 beschrieben worden ist.
    Ausbeute: 1.9 Gramm. HPLC: Rt = 9.62 Minuten. (Verfahren 1)
  • (d). 1-Acetyl-6-hydroxy-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin
  • Borontribromid (1.30 Milliliter) ist tropfenweise hinzugefügt worden zu einer gekühlten (0 Grad Celsius) Lösung von 1-Acetyl-6-methoxy-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin (0.9 Gramm) in Dichlormethan (75 Milliliter). Nach Umrühren für 18 Stunden ist die Reaktionsmischung in Wasser gegossen und mit Essigester extrahiert worden. Die organische Schicht ist mit Wasser gewaschen worden, 5% aq. NaHCO3 und Wasser, getrocknet (MgSO4) und in Vakuum auf konzentriert worden.
    Ausbeute: 950 Milligramm. MS-ESI: [M + H]+ = 310.2; HPLC: Rt = 8.41 Minuten. (Verfahren 1)
  • (e). 1-Acetyl-4-phenyl-6-(4-phenylbenzoyl)oxy-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin
  • Acylierung von 1-Acetyl-6-hydroxy-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin (10 Milligramm) mit 4-Biphenylcarbonylchlorid (14 Milligramm) und N,N-Diisopropylethylamin (28 Mikroliter) in Tetrahydrofuran (1 Milliliter) ist gemäss dem Verfahren durchgeführt worden, welches in Beispiel 6 beschrieben worden ist.
    Ausbeute 8.2 Milligramm. MS-ESI: [M + H]+ = 490.4; HPLC: Rt = 12.81 Minuten. (Verfahren 1)
  • Beispiel 38
  • 1-Acetyl-6-(tert-butylacetyl)oxy-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin
  • Acylierung von 1-Acetyl-6-hydroxy-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin (10 Milligramm) mit tert-Butylacetylchlorid (9.0 Mikroliter) und N,N-Diisopropylethylamin (28 Mikroliter) in Tetrahydrofuran (1 Milliliter) ist gemäss dem Verfahren durchgeführt worden, welches in Beispiel 6 beschrieben worden ist.
    Ausbeute: 3.9 Milligramm. MS-ESI: [M + H]+ 408.4; HPLC: Rt = 11.28 Minuten. (Verfahren 1)
  • Beispiel 39
  • 1-Acetyl-6-(cyclopropylmethyl)oxy-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin
  • Eine Mischung aus 1-Acetyl-6-hydroxy-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin (20 Milligramm), Cäsiumcarbonat (63 Milligramm), Tetrabutylammoniumbromid (29 Milligramm) und Chlormethylcyclopropan (8.4 Mikroliter) in Acetonitril (1 Milliliter) ist bei 50 Grad Celsius für 18 Stunden umgerührt worden.
  • Die Reaktionsmischung ist im Vakuum auf konzentriert worden und das Residuum ist chromatographiert worden auf Silicagel in Heptan/Essigester = 1/0 => 6/4 (v/v) als Elutionsmittel.
    Ausbeute: 10 Milligramm. MS-ESI: [M + H]+ = 364.2; HPLC: Rt = 10.73 Minuten. (Verfahren 1)
  • Beispiel 40
  • 1-Acetyl-6-(3-pyridylmethyl)oxy-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin
  • Acylierung von 1-Acetyl-6-hydroxy-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin (20 Milligramm) mit 3-Picolylchlorid-HCl (12 Milligramm), Cäsium carbonate (63 Milligramm) und Tetrabutylammoniumbromid (30 Milligramm), Acetonitril (1 Milliliter) ist gemäss dem Verfahren durchgeführt worden, welches in Beispiel 39 beschrieben worden ist.
    Ausbeute: 10 mg: MS-ESI: [M + H]+ = 401.2; HPLC: Rt = 8.40 Minuten. (Verfahren 1)
  • Beispiel 41
  • 1-Acetyl-6-ethyl-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin
  • (a). 1,2-Dihydro-6-ethyl-2,2,4-trimethylchinolin
  • Skraup-Reaktion von p-Ethylanilin (1.0 Gramm) und Jod (0.34 Gramm) in Mesityloxid (5 Milliliter) ist gemäss dem Verfahren durchgeführt worden, welches in Beispiel 1 beschrieben worden ist.
    Ausbeute: 800 mg. MS-ESI: [M + H]+ = 202.2
  • (b). 1-Acetyl-6-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin
  • Acylierung von 1,2-Dihydro-6-ethyl-2,2,4-trimethylchinolin (800 Milligramm) mit Acetylchlorid (3.5 Milliliter) und eine katalytisch wirkende Menge von N,N-Dimethylaminopyridin in Pyridin (25 Milliliter) ist gemäss dem Verfahren durchgeführt worden, welches in Beispiel 37 beschrieben worden ist.
    Ausbeute: 410 Milligramm. MS-ESI: [M + H]+ = 244.2
  • (c). 1-Acetyl-6-ethyl-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin
  • Friedel-Crafts-Acylierung von Benzol (10 Milliliter) mit 1-Acetyl-6-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin (410 Milligramm) in der Gegenwart von AlCl3 (710 Milligramm) ist gemäss dem Verfahren durchgeführt worden, welches in Beispiel 3 beschrieben worden ist.
    Ausbeute: 407 Milligramm. MS-ESI: [M + H]+ = 322.4
  • Beispiel 42
  • 1-Acetyl-6-(1,1'-biphenyl)-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin
  • (a). 1-Acetyl-6-jod-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin
  • Eine Natriumnitrit-Lösung (31 Milligramm) ist tropfenweise hinzugefügt worden zu einer gekühlten (0 Grad Celsius) Lösung von 1-Acetyl-6-amino-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin (128 Milligramm) und Schwefelsäure (82 Milligramm) in Wasser (2 Milliliter). Nach Umrühren bei 0 Grad Celsius für 15 Minuten ist eine Kaliumjodid-Lösung (105 Milligramm) hinzugefügt worden. Nach Umrühren für 18 Stunden ist die Reaktionsmischung in Dichlormethan gegossen werden. Die organische Schicht ist separiert worden und mit 5% aq. Natriumthiosulfat und Wasser gewaschen worden, getrocknet (MgSO4) und in Vakuum aufkonzentriert worden.
    Ausbeute: 160 Milligramm. MS-ESI: [M + H]+ = 420.0
  • (b). 1-Acetyl-6-(1,1'-biphenyl-yl)-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin
  • Suzuki-Kreuzkopplung von 1-Acetyl-6-jod-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin (20 Milligramm), (1,1'-Biphenyl-4-yl)boronsäure (28 Milligramm), Cäsiumfluorid (15 Milligramm), Triphenylphosphin (5 Milligramm) und Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (4.5 Milligramm) in Dimethoxyethan/Ethanol 4:1 (v/v) (5 Milliliter) ist gemäss dem Verfahren durchgeführt worden, welches in Beispiel 13 beschrieben worden ist.
    Ausbeute: 16 Milligramm. MS-ESI: [M + H]+ = 446.4; HPLC: Rt = 6.84 Minuten. (Verfahren 2)
  • Beispiel 43
  • 1-Acetyl-6-(4-chlorphenyl)-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin
  • Suzuki-Kreuzkopplung von 1-Acetyl-6-jod-4-phenyl-1,2,3,4- tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin (20 Milligramm), 4-Chlorphenylboronsäure (22 Milligramm), Cäsiumfluorid (15 Milligramm), Triphenylphosphin (5 Milligramm) und Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (4.5 Milligramm) in Dimethoxyethan/Ethanol 4:1 (v/v) (5 Milliliter) ist gemäss dem Verfahren durchgeführt worden, welches in Beispiel 13 beschrieben worden ist.
    Ausbeute: 8.6 Milligramm. MS-ESI: [M + H]+ = 404.4; HPLC: Rt = 5.94 Minuten. (Verfahren 2)
  • Beispiel 44
  • 1-Acetyl-6-amino-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4,7-tetramethylchinolin
  • (a). 1-Acetyl-6-amino-1,2-dihydro-2,2,4,7-tetramethylchinolin
  • Eine Mischung von N-Boc-2-methyl-1,4-phenylendiamin (2.3 Gramm), Magnesiumsulfat (6.3 Gramm), 4-tert-Butylcatechol (100 Milligramm) und Jod (300 Milligramm) in Aceton (15 Milliliter) ist unter Reflux für 20 Stunden umgerührt worden. Die Reaktionsmischung ist auf Raumtemperatur gekühlt und gefiltert worden. Das Filtrat ist in Vakuum auf konzentriert worden und das Residuum ist chromatographiert worden auf SiO2 mit Heptan/Essigester = 1/0 => 3/1 (v/v) als Elutionsmittel. Das Produkt 6-(tert-Butoxycarbonyl)amino-1,2-dihydro-2,2,4,7-tetramethylchinolin, ist mit Acetylchlorid (1.0 Milliliter) in eine Mischung aus Pyridin (1.0 Milliliter) und Toluen (10 Milliliter) acyliert worden. Nach Umrühren für 1 Stunde ist die Reaktionsmischung mit 3% aq. Zitronensäure und Wasser gewaschen worden. Die organische Schicht ist getrocknet (MgSO4) und in Vakuum auf konzentriert worden. Das Residuum ist chromatographiert worden auf Silicagel in Heptan/Essigester = 1/0 => 3/1 (v/v) als Elutionsmittel.
    Ausbeute: 350 Milligramm. MS-ESI: [M + H]+ = 345.4
  • (b). 1-Acetyl-6-amino-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4,7-tetramethylchinolin
  • AlCl3 (266 Milligramm) ist zu einer aufgeheizten (70 Grad Celsius) Lösung von 1-Acetyl-6-amino-1,2-dihydro-2,2,4,7-tetramethylchinolin (100 Milligramm) in Benzol (10 Milliliter) hinzugefügt worden. Nach 3 Stunden ist die Mischung gekühlt worden und in Vakuum auf konzentriert worden. Das Residuum ist in Essigester aufgelöst worden und mit Wasser gewaschen worden. Die organische Schicht ist separiert worden, getrocknet (MgSO4) und in Vakuum aufkonzentriert worden. Das Residuum ist chromatographiert worden auf Silicagel in Heptan/Essigester = 1/0 => 3/1 (v/v) als Elutionsmittel.
    Ausbeute: 75 Milligramm. MS-ESI: [M + H]+ = 323.4
  • Beispiel 45
  • 1-Acetyl-6-(4-phenylbenzoyl)amino-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4,7-tetramethylchinolin
  • Acylierung von 1-Acetyl-6-amino-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4,7-tetramethylchinolin (20 Milligramm) mit 4-Biphenylcarbonylchlorid (100 Milligramm) und Pyridin (100 Mikroliter) in Tetrahydrofuran (5 Milliliter) ist gemäss dem Verfahren durchgeführt worden, welches in Beispiel 6 beschrieben worden ist.
    Ausbeute: 24 Milligramm. MS-ESI: [M + H]+ = 503.4
  • Beispiel 46
  • 1-Acetyl-6-(4-phenylbenzoyl)-amino-8-methoxy-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin
  • (a). 1-Acetyl-6-amino-8-methoxy-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin
  • Skraup-Reaktion von N-Boc-3-methoxy-1,4-phenylendiamin (450 Milligramm), Magnesiumsulfat (1.0 Gramm), 4-tert-Butylcatachol (10 Milligramm) und Jod (20 Milligramm) in Aceton (10 Milliliter), Acylierung des Produktes mit Acetylchlorid (250 Mikroliter) und Pyridin (250 Mikroliter) in Toluen (10 Milliliter) und nachfolgender Friedel-Crafts-Alkylierung mit AlCl3 (266 Milligramm) ist gemäss den Verfahren durchgeführt worden, welches in Beispiel 44 beschrieben worden ist.
    Ausbeute: 71 Milligramm. MS-ESI: [M + H]+ = 339.4
  • (b) 1-Acetyl-6-(4-phenylbenzoyl)amino-8-methoxy-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin
  • Acylierung von 1-Acetyl-6-amino-8-methoxy-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin (20 Milligramm) mit 4-Biphenylcarbonylchlorid (100 Milligramm) und Pyridin (100 Mikroliter) in Tetrahydrofuran (5 Milliliter) ist gemäss dem Verfahren durchgeführt worden, welches in Beispiel 6 beschrieben worden ist.
    Ausbeute: 25 Milligramm. MS-ESI: [M + H]+ 519.4
  • Beispiel 47
  • 1-Acetyl-6-(2-furoyl)amino-1,2,3,4-tetrahydro-4-toloyl-2,2,4-trimethylchinolin
  • Acylierung von 1-Acetyl-6-amino-4-toloyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin (10 Milligramm) mit 2-Furoylchlorid (8.1 Milligramm) und N,N-Diisopropylethylamin (20 Mikroliter) in Tetrahydrofuran (1 Milliliter) ist gemäss dem Verfahren durchgeführt worden, welches in Beispiel 6 beschrieben worden ist.
    Ausbeute: 12 Milligramm. MS-ESI: [M + H]+ 417.4; HPLC: Rt = 4.90 Minuten. (Verfahren 2)
  • Beispiel 48
  • 1-Acetyl-6-(4-phenylbenzoyl)amino-1,2,3,4-tetrahydro-4-toloyl-2,2,4-trimethylchinolin
  • Acylierung von 1-Acetyl-6-amino-4-toloyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin (10 Milligramm) mit 4-Biphenylcarbonylchlorid (14 Milligramm) und N,N-Diisopropylethylamin (20 Mikroliter) in Tetrahydrofuran (1 Milliliter) ist gemäss dem Verfahren durchgeführt worden, welches in Beispiel 6 beschrieben worden ist.
    Ausbeute: 9.3 Milligramm. MS-ESI: [M + H]+ = 503.4; HPLC: Rt = 6.08 Minuten. (Verfahren 2)
  • Beispiel 49
  • 1-Acetyl-6-(ethylmalonyl)amino-1,2,3,4-tetrahydro-4-toloyl-2,2,4-trimethylchinolin
  • Acylierung von 1-Acetyl-6-amino-4-toloyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin (10 Milligramm) mit Ethylmalonylchlorid (9.4 Milligramm) und N,N-Diisopropylethylamin (20 Mikroliter) in Tetrahydrofuran (1 Milliliter) ist durchgeführt worden gemäss dem Verfahren, welches in Beispiel 6 beschrieben worden ist.
    Ausbeute: 12 Milligramm. MS-ESI: [M + H]+ = 437.4; HPLC: Rt = 4.71 Minuten. (Verfahren 2)
  • Beispiel 50
  • 1-Acetyl-6-(3,5-dibrombenzoyl)amino-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin
  • HATU-Kondensation von 1-Acetyl-6-amino-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin (10 Milligramm) mit 3,5- Dibrombenzoesäure (10 Milligramm) und N,N-Diisopropylethylamin (22 Mikroliter) in Tetrahydrofuran (1 Milliliter) ist gemäss dem Verfahren durchgeführt worden, welches in Beispiel 11 beschrieben worden ist.
    Ausbeute: 15.9 Milligramm. MS-ESI: [M + H]+ = 470.9; HPLC: Rt = 10.11 Minuten. (Verfahren 1)
  • Beispiel 51
  • 1-Acetyl-6-(5-brom-2-methylaminobenzoyl)amino-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin
  • HATU-Kondensation von 1-Acetyl-6-amino-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin (10 Milligramm) mit 5-Brom-2-methylaminobenzoesäure (8.4 Milligramm) und N,N-Diisopropylethylamin (22 Mikroliter) in Tetrahydrofuran (1 Milliliter) ist gemäss dem Verfahren durchgeführt worden, welches in Beispiel 11 beschrieben worden ist.
    Ausbeute: 13.2 Milligramm. MS-ESI: [M + H]+ = 522.1; HPLC: Rt = 8.95 Minuten. (Verfahren 1)
  • Beispiel 52
  • 1-Acetyl-6-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin
  • Acylierung von 1-Acetyl-6-amino-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin (10 Milligramm) mit 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid (12 Milligramm) und N,N-Diisopropylethylamin (22 Mikroliter) in Tetrahydrofuran (1 Milliliter) ist gemäss dem Verfahren durchgeführt worden, welches in Beispiel 6 beschrieben worden ist.
    Ausbeute: 14.5 Milligramm. MS-ESI: [M + H]+ = 503.2; HPLC: Rt = 11.26 Minuten. (Verfahren 1)
  • Beispiel 53
  • 1-Acetyl-6-(3,5-dichlor-2,6-dimethoxybenzoyl)amino-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin
  • HATU-Kondensation von 1-Acetyl-6-amino-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin (10 Milligramm) mit 3,5-Dichlor-2,6-dimethoxybenzoesäure (9.0 Milligramm) und N,N-Diisopropylethylamin (22 Mikroliter) in Tetrahydrofuran (1 Milliliter) ist gemäss dem Verfahren durchgeführt worden, welches in Beispiel 11 beschrieben worden ist.
    Ausbeute: 15.1 Milligramm. MS-ESI: [M + H]+ = 541.1; HPLC: Rt = 10.92 Minuten. (Verfahren 1)
  • Beispiel 54
  • 1-Acetyl-6-(2-acetyloxybenzoyl)amino-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin
  • HATU-Kondensation von 1-Acetyl-6-amino-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin (10 Milligramm) mit 2-Acetyloxybenzoesäure (6.0 Milligramm) und N,N-Diisopropylethylamin (22 Mikroliter) in Tetrahydrofuran (1 Milliliter) ist gemäss dem Verfahren durchgeführt worden, welches in Beispiel 11 beschrieben worden ist.
    Ausbeute: 1.1 Milligramm. MS-ESI: [M + H]+ = 471.2; HPLC: Rt = 14.35 Minuten. (Verfahren 1)
  • Beispiel 55
  • 1-Acetyl-6-(2-acetamido-5-brombenzoyl)amino-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin
  • HATU-Kondensation von 1-Acetyl-6-amino-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin (10 Milligramm) mit 2-Acetamido-5-brombenzoesäure (6.0 Milligramm) und N,N- Diisopropylethylamin (22 Mikroliter) in Tetrahydrofuran (1 Milliliter) ist gemäss dem Verfahren durchgeführt worden, welches in Beispiel 11 beschrieben worden ist.
    Ausbeute: 2.3 Milligramm. MS-ESI: [M + H]+ = 530.2; HPLC: Rt = 12.01 Minuten. (Verfahren 1)
  • Beispiel 56
  • 1-Acetyl-6-(5-Brom-2-N,N-dimethylcarbamoylbenzoyl)amino-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin
  • HATU-Kondensation von 1-Acetyl-6-amino-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin (10 Milligramm) mit 5-Bromsalicylsäure (8.0 Milligramm) und N,N-Diisopropylethylamin (22 Mikroliter) in Tetrahydrofuran (1 Milliliter) ist gemäss dem Verfahren durchgeführt worden, welches in Beispiel 11 beschrieben worden ist.
    Ausbeute: 3.0 Milligramm. MS-ESI: [M + H]+ = 580.2; HPLC: Rt = 12.53 Minuten. (Verfahren 1)
  • Beispiel 57
  • 1-Acetyl-6-(2-[4-toloyloxy]benzoyl)amino-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,trimethylchinolin
  • HATU-Kondensation von 1-Acetyl-6-amino-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin (10 Milligramm) mit 2-[4-Toloyloxy]-Benzoesäure (8.0 Milligramm) und N,N-Diisopropylethylamin (22 Mikroliter) in Tetrahydrofuran (1 Milliliter) ist gemäss dem Verfahren durchgeführt worden, welches in Beispiel 11 beschrieben worden ist.
    Ausbeute: 8.0 Milligramm. MS-ESI: [M + H]+ = 519.4; HPLC: Rt = 13.11 Minuten. (Verfahren 1)
  • Beispiel 58
  • 1-Acetyl-6-(2-methylsulfonyloxybenzoyl)amino-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin
  • (a). 1-Acetyl-6-(2-methoxybenzoyl)amino-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin
  • Acylierung von 1-Acetyl-6-amino-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin (0.60 Gramm) mit 2-Methoxybenzoylchlorid (1.0 Gramm) und N,N-Diisopropylethylamin (1.7 Milliliter) in Tetrahydrofuran (60 Milliliter) ist gemäss dem Verfahren durchgeführt worden, welches in Beispiel 6 beschrieben worden ist.
    Ausbeute: 0.65 Gramm. MS-ESI: [M + H]+ = 443.4
  • (b). 1-Acetyl-6-(2-hydroxybenzoyl)amino-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin
  • BBr3 (0.69 Milliliter) ist tropfenweise hinzugefügt worden zu einer Lösung von 1-Acetyl-6-(2-methoxybenzoyl)amino-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin (0.64 Gramm) in Dichlormethan (40 Milliliter). Nach Umrühren für 4 Stunden hat TLC eine vollständige Wandlung angezeigt. Wasser ist zu der Reaktionsmischung hinzugefügt worden und Umrühren ist für 15 Minuten fortgesetzt worden. Die Mischung ist mit 5% aq. NaHCO3 und Wasser gewaschen worden. Die organische Schicht ist getrocknet (MgSO4) und in Vakuum aufkonzentriert worden. Das sich ergebende Produkt ist für eine weitere Reinigung eingesetzt worden.
    Ausbeute: 0.62 Gramm. MS-ESI: [M + H]+ = 429.4
  • (c). 1-Acetyl-6-(2-methylsulfonyloxybenzoyl)amino-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin
  • Sulfonylierung von 1-Acetyl-6-(2-hydroxybenzoyl)amino-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin (12 Milligramm) mit Methylsulfonylchlorid (6.5 Mikroliter) ist in Pyridin (1 Milliliter) durchgeführt worden. Eine TLC-Analyse nach Umrühren für 16 Stunden zeigte eine Wandlung in ein höherwertiges Produkt. Die Mischung ist aufkonzentriert worden, das Residuum ist in Dichlormethan aufgelöst worden und mit Wasser gewaschen worden. Die organische Schicht ist getrocknet (Na2SO4) und in Vakuum aufkonzentriert worden. Das Rohprodukt ist durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt worden. Elutionsmittel: Heptan/Essigester = 8/2 (v/v).
    Ausbeute: 8.0 Milligramm. MS-ESI: [M + H]+ = 507.4; HPLC: Rt = 5.03 Minuten. (Verfahren 2)
  • Beispiel 59
  • 1-Acetyl-6-(2-[3,5-dimethylisoxazol-4-sulfonyl]oxybenzoyl)amino-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin
  • Sulfonylierung von 1-Acetyl-6-(2-hydroxybenzoyl)amino-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin (20 Milligramm) mit 3,5-Dimethylisoxazol-4-sulfonylchlorid (27 Milligramm) in Pyridin (2 Milliliter) ist gemäss dem Verfahren durchgeführt worden, welches in Beispiel 58 beschrieben worden ist.
    Ausbeute: 14 Milligramm. MS-ESI: [M + H]+ = 588.4; HPLC: Rt = 14.46 Minuten. (Verfahren 1)
  • Beispiel 60
  • 1-Acetyl-6-(2-methoxycarbonylethylcarbonyloxybenozyl)amino-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin
  • Acylierung von 1-Acetyl-6-(2-hydroxybenzoyl)amino-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin (20 Milligramm) mit 3-Carbomethoxypropionylchlorid (14 Milligramm) und N,N-Diisopropylethylamin (40 Mikroliter) in Tetrahydrofuran (2 Milliliter) ist gemäss dem Verfahren durchgeführt worden, welches in Beispiel 6 beschrieben worden ist.
    Ausbeute: 21.4 Milligramm. MS-ESI: [M + H]+ = 543.6; HPLC: Rt = 6.98 Minuten. (Verfahren 1)
  • Beispiel 61
  • 1-Acetyl-6-(2-r5-methylisoxazole-3-carbonylloxybenzoyl)amino-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin
  • Acylierung von 1-Acetyl-6-(2-hydroxybenzoyl)amino-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin (15 Milligramm) mit 5-Methylisoxazol-3-carbonylchlorid (10 Milligramm) und N,N-Diisopropylethylamin (30 Mikroliter) in Tetrahydrofuran (1 Milliliter) ist gemäss dem Verfahren durchgeführt worden, welches in Beispiel 6 beschrieben worden ist. \2
    Ausbeute: 4.0 Milligramm. MS-ESI: [M + H]+ = 538.4; HPLC: Rt = 9.84 Minuten. (Verfahren 1)
  • Beispiel 62
  • 1-Acetyl-6-(2-[2-oxazolidinon-5-methyl]oxybenzoyl)amino-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin
  • Alkylierung von 1-Acetyl-6-(2-hydroxybenzoyl)amino-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin (20 Milligramm) mit 5-Chlormethyl-2-oxazolidinon (7 Milligramm), Cäsiumkarbonat (63 Milligramm) und Tetrabutylammoniumbromid (30 Milligramm) in Acetonitril (1 Milliliter) ist gemäss dem Verfahren durchgeführt worden, welches in Beispiel 39 beschrieben worden ist.
    Ausbeute: 25 Milligramm. MS-ESI: [M + H]+ = 542.4; HPLC: Rt = 8.21 Minuten. (Verfahren 1)
  • Beispiel 63
  • 1-Acetyl-6-(2-[morpholino-4-carbonyl]oxybenzoyl)amino-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin
  • Acylierung von 1-Acetyl-6-(2-hydroxybenzoyl)amino-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin (15 Milligramm) mit Morpholino-4-carbonylchlorid (12 Mikroliter) und N,N-Diisopropylethylamin (30 Mikroliter) in Tetrahydrofuran (1 Milliliter) ist gemäss dem Verfahren durchgeführt worden, welches in Beispiel 6 beschrieben worden ist.
    Ausbeute: 5.4 Milligramm. MS-ESI: [M + H]+ = 542.4; HPLC: Rt = 10.02 Minuten. (Verfahren 1)
  • Beispiel 64
  • 1-Acetyl-6-(2-phenylaminobenzoyl)amino-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin
  • HATU-Kondensation von 1-Acetyl-6-amino-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin (15 Milligramm) mit N-Phenylanthranilsäure (21 Milligramm) und N,N-Diisopropylethylamin (33 Mikroliter) in Tetrahydrofuran (1 Milliliter) ist gemäss dem Verfahren durchgeführt worden, welches in Beispiel 11 beschrieben worden ist.
    Ausbeute: 5.8 Milligramm. MS-ESI: [M + H]+ = 504.4; HPLC: Rt = 13.42 Minuten. (Verfahren 1)
  • Beispiel 65
  • 1-Acetyl-6-(2-pyrrolidon-N-ethylcarbonyl)amino-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin
  • (a). 1-Acetyl-6-acryloylamino-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin
  • Acylierung von 1-Acetyl-6-amino-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin (0.12 Gramm) mit Acryloylchlorid (39 Mikroliter) und N,N-Diisopropylethylamin (0.21 Milliliter) in Tetrahydrofuran (10 Milliliter) ist gemäss dem Verfahren durchgeführt worden, welches in Beispiel 6 beschrieben worden ist.
    Ausbeute: 0.13 Gramm. MS-ESI: [M + H]+ = 363.2
  • (b). 1-Acetyl-6-(2-pyrrolidon-N-ethylcarbonyl)amino-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin
  • Zu einer Mischung aus 2-Pyrrolidon (19 Milligramm) und NaH (18 Milligramm, 60% in Öl) in THF (1 Milliliter) ist 1-Acetyl-6-acryloylamino-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin (8 Milligramm) in THF (1 Milliliter) hinzugefügt worden. Nach einem Umrühren für 18 Stunden hat TLC-Analyse eine Wandlung in ein höherwertiges Produkt angezeigt. Die Mischung ist mit Essigester verdünnt und mit Wasser, 0.5 NHCl und Wasser gewaschen worden. Die organische Schicht ist getrocknet (Na2SO4) und in Vakuum aufkonzentriert worden. Reinigung ist durchgeführt worden durch Silicagel-Säulenchromatographie, unter Einsatz von Heptan/Essigester = 8/2 => 1/1 (v/v) als Elutionsmittel.
    Ausbeute: 4.6 Milligramm. MS-ESI: [M + H]+ = 448.4; HPLC: Rt = 4.51 Minuten. (Verfahren 2)
  • Beispiel 66
  • 1-Acetyl-6-(ethoxyethoxyethylcarbonyl)amino-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin
  • Michael-Hinzufügung von 2-Ethoxyethanol (19 Milligramm) und 1-Acetyl-6-acryloylamino-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin (8 Milligramm) in THF (1 Milliliter) ist gemäss dem Verfahren durchgeführt worden, welches in Beispiel 65 beschrieben worden ist.
    Ausbeute: 1.0 Milligramm. MS-ESI: [M + H]+ = 453.4; HPLC: Rt = 5.03 Minuten. (Verfahren 2)
  • Beispiel 67
  • 1-Acetyl-6-(2-pyrrolidon-N-methoxycarbonylmethylcarbonyl)amino-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin
  • Kondensierung von N-Hydroxymethyl-2-pyrrolidon (22 Milligramm) und 1-Acetyl-(hydroxycarbonylmethylcarbonyl)amino-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin (15 Milligramm) unter dem Einfluss von HATU (29 Milligramm) und N,N-Diisopropylethylamin (33 Mikroliter) in Tetrahydrofuran (2 Milliliter) ist gemäss dem Verfahren durchgeführt worden, welches in Beispiel 11 beschrieben worden ist.
    Ausbeute: 4.6 Milligramm. MS-ESI: [M + H]+ = 478.4; HPLC: Rt = 5.53 Minuten. (Verfahren 2)
  • Beispiel 68
  • 1-Acetyl-6-(tert-butylcarbamoyl-N-[2-ethoxy]carbonylmethylcarbonyl)amino-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin
  • Kondensierung von tert-Butyl-N-(2-hydroxyethyl)carbamat (29 Mikroliter) und 1-Acetyl-(hydroxycarbonylmethylcarbonyl)amino-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin (15 Milligramm) unter dem Einfluss von HATU (29 Milligramm) und N,N-Diisopropyletlylamin (33 Mikroliter) in Tetrahydrofuran (2 Milliliter) ist gemäss dem Verfahren durchgeführt worden, welches in Beispiel 11 beschrieben worden ist.
    Ausbeute: 11 Milligramm. MS-ESI: [M + H]+ = 538.4; HPLC: Rt = 5.32 Minuten. (Verfahren 2)
  • Beispiel 69
  • 1-Acetyl-6-(2-furylmethoxycarbonylmethylcarbonyl)amino-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin
  • Kondensierung von Furfurylalkohol (17 Mikroliter) und 1-Acetyl-6-(hydroxycarbonylmethylcarbonyl)amino-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin (15 Milligramm) unter dem Einfluss von HATU (29 Milligramm) und N,N-Diisopropylethylamin (33 Mikroliter) in Tetrahydrofuran (2 Milliliter) ist gemäss dem Verfahren durchgeführt worden, welches in Beispiel 11 beschrieben worden ist.
    Ausbeute: 7.1 Milligramm. MS-ESI: [M + H]+ = 475.4; HPLC: Rt = 5.30 Minuten. (Verfahren 2)
  • Beispiel 70
  • 1-Acetyl-6-([cyclopropylmethylaminomethylcarbonyl)amino-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin
  • Alkylierung von Cyclopropylmethylamin (4 Mikroliter) mit 1-Acetyl-6-(bromacetyl)amino-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin (10 Milligramm) und N,N-Diisopropylethylamin (13 Mikroliter) in Dichlormethan (1 Milliliter) ist gemäss dem Verfahren durchgeführt worden, welches in Beispiel 29 beschrieben worden ist.
    Ausbeute: 6.8 Milligramm. MS-ESI: [M + H]+ = 535.6; HPLC: Rt = 6.29 Minuten. (Verfahren 2)
  • Beispiel 71
  • 1-Acetyl-4-(2-methoxyphenyl)-6-(4-phenylbenzoyl)amino-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin
  • (a). 1-Acetyl-6-(4-phenylbenzoyl)amino-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin
  • 1-Acetyl-6-(tert-butoxycarbonyl)amino-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin (1.0 Gramm) ist in einer Mischung von Trifluoressigsäure/CH2Cl2 (1/1, v/v, 25 Milliliter) aufgelöst worden und für 2 Stunden gerührt worden. Die Reaktionsmischung ist im Vakuum aufkonzentriert worden, mit Essigester aufgelöst und mit 5% aq. NaHCO3 gewaschen worden. Die organische Schicht ist separiert worden, getrocknet (MgSO4) und aufkonzentriert worden. Das Residuum ist aufgelöst worden in CH2Cl2 (25 Milliliter), N,N-Diisopropylethylamin (5.2 Milliliter) und 4-Phenylbenzoylchlorid (2.0 Gramm) hinzugefügt worden und die Mischung ist für 16 Stunden umgerührt worden. Die Mischung ist aufkonzentriert worden und chromatographiert worden auf Silicagel in Heptan/Essigester = 1/0 => 0/1 (v/v) als Elutionsmittel.
    Ausbeute: 0.63 Gramm. MS-ESI: [M + H]+ = 411.2
  • (b). 1-Acetyl-4-(2-methoxyphenyl)-6-(4-phenylbenzoyl)amino-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin und 1-Acetyl-4-(4-methoxyphenyl)-6-(phenylbenzoyl)amino-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin
  • Friedel-Crafts-Acylierung von Anisol (25 Milliliter, gespeichert auf Molekularsieben 3A) mit 1-Acetyl-6-(4-phenylbenzoyl)amino-1,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin (0.50 Gramm) in der Gegenwart von AlCl3 (0.50 Gramm) ist gemäss dem Verfahren durchgeführt worden, welches in Beispiel 3 beschrieben worden ist. Die Reinigung durch Silicagelchromatographie (Elutionsmittel Heptan/Essigester = 1/0 => 0/1, v/v) ergab das 2-Methoxyphenylsubstituierte Derivat als Nebenprodukt und das 4-Methoxyphenylsubstituierte Derivat als das Hauptprodukt.
    Ausbeute 46 Milligramm. MS-ESI: [M + H]+ = 518.0 (2-Methoxyphenyl)
    Ausbeute: 0.20 Gramm. MS-ESI: [M + H]+ = 518.1 (4-Methoxyphenyl)
  • Beispiel 72
  • 1-Acetyl-4-(4-hydroxyphenyl)-6-(4-phenylbenzoyl)amino-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin
  • Zu einer gekühlten (0 Grad Celsius) Lösung von 1-Acetyl-4-(4-methoxyphenyl)-6-(4-phenylbenzoyl)amino-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin (0.46 Gramm) in CH2Cl2 ist BBr3 in einer Stickstoffatmosphäre hinzugefügt worden. Vollständige Wandlung ist erreicht worden nach einem Umrühren für 3 Stunden bei Raumtemperatur. Die Mischung ist gekühlt worden, 1 M NaOH ist hinzugefügt worden, bis ein basischer pH-Wert erreicht worden ist, nachfolgend Essigester hinzugefügt worden und die Mischung ist sauer gemacht worden mit 1 M HCl. Die organische Schicht ist separiert worden, getrocknet (MgSO4) und aufkonzentriert worden. Das Residuum ist chromatographiert worden auf Silicagel in Heptan/Essigester = 1/0 => 0/1 (v/v) als Elutionsmittel.
    Ausbeute: 0.13 Gramm. MS-ESI: [M + H]+ = 504.0
  • Beispiel 73
  • 1-Acetyl-6-(5-methylnicotinoyl)amino-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin
  • Kondensierung von 1-Acetyl-6-amino-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin (0.10 Gramm) mit 5-Methyl-Nikotinsäure (0.13 Gramm) unter dem Einfluss von HATU (0.18 Gramm) und N,N-Diisopropylethylamin (0.28 Milliliter) in Dichlormethan (2 Milliliter) ist gemäss dem Verfahren durchgeführt worden, welches in Beispiel 11 beschrieben worden ist.
    Ausbeute: 0.12 Gramm. MS-ESI: [M + H]+ = 427.0
  • Beispiel 74
  • CHO-FSH in vitro Bioaktivität
  • Die FSH-Activität von Verbindungen ist getestet worden in chinesischen Hamstereierstockzellen (CHO-Zellen), stabil transfek tiert mit dem menschlichen FSH-Rezeptor und co-transfektiert mit einem cAMP responsiven Element (CRE)/Promotor, ausgerichtet auf die Expression von einem Fireflyluciferase Reportergen.
  • Das Binden des Liganden an den Gs-gekoppelten FSH-Rezeptor wird in einer Erhöhung von cAMP resultieren, was wiederum eine erhöhte Transaktivierung von dem Luciferase-Reporter-Konstrukt induzieren wird. Das Luciferase-Signal ist unter Einsatz eines Lumineszenz-Zählers quantifiziert worden. Für Testverbindungen, sind EC50-Werte (Konzentration der Testverbindung, die die halbe maximale (50 Prozent) Stimulation bewirkt) berechnet worden. Für diesen Zweck ist das Softwareprogramm GraphPad PRISM, Version 3.0 (GraphPad software Inc., San Diego) eingesetzt worden.
  • Verbindungen von allen Beispielen hatten eine Aktivität (EC50) von weniger als 10–5 M. Die Verbindungen von Beispielen 1, 6–13, 15, 16, 21–24, 30, 36, 37, 45, 46, 48, 50–53, 55, 57, 58, 61, 63 und 64 zeigten eine EC50 von weniger als 10–7 M.

Claims (9)

  1. Tetrahydrochinolin Derivat Verbindung nach Formel 1,
    Figure 00810001
    Formel 1 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, wobei R1 formyl, (1-6C)alkylcarbonyl oder (1-6C)alkylsulfonyl ist; R2 und R3 H oder (1-4C)alkyl sind; R4 phenyl ist, optional substituiert mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus der Gruppe hydroxy, amino, einem Halogen, nitro, trifluoromethyl, cyano, (1-4C)alkyl, (2-4C)alkenyl, (2-4C)alkynyl, (1-4C)alkoxy, (1-4C)(di)alkylamino; R5 (1-4C)alkyl ist; Y-X C(O)-O, S(O)2-O, NHC(O)-O, NHC(S)-O, OC(O)-O, Bindung-O, C(O)-NH, S(O)2-NH, NHC(O)-NH, NHC(S)-NH, OC(O)-NH, Bindung-NH, NH-C(O), O-C(O), NH-S(O)2, oder O-S(O)2 oder X-Y eine Bindung ist; R6 H, ausser wenn Y-X eine Bindung ist, trifluoromethyl, (1-6C)alkyl, 1- oder 2-adamantyl(1-4C)alkyl, (2-6C)alkenyl, (2-6C)alkynyl, (3-9C)heteroaryl, (3-6C)cycloalkyl, (2-6C)heterocycloalkyl, (1-4C)alkylthio(1-4C)alkyl, (6-10C)aryl (1-4C)alkyl, (3-9C)heteroaryl(1-4C)alkyl, (3-6C)cycloalkyl(1-4C)alkyl, (2-6C)heterocycloalkyl(1-4C)alkyl, R8,R9-aminocarbonyl (1-4C)alkyl, R8,R9-amino(1-4C)alkyl, R8-oxycarbonyl(1-4C)alkyl, R8-oxy(1-4C)alkyl, R8-carbonyl(1-4C)alkyl oder (6-10C)aryl ist, wobei, falls (6-10C)aryl phenyl ist, phenyl optional substituiert werden kann mit hydroxy, amino, einem Halogen, vitro, trifluoromethyl, cyano, (1-4C)alkyl, (2-4C)alkenyl, (2-4C)alkynyl, (1-4C)alkoxy, (1-4C)(di)alkylamino, (6-10C)aryl, (6-10C)aryloxy, (6-10C)aryl(1-4C)alkoxy, (3-9C)heteroaryl, (3-9C)heteroaryloxy, (3-9C)heteroaryl(1-4C)alkoxy, (1-4C)alkylcarbonylamino, (1-4C)alkylcarbonyloxy, (3-6C)cycloalkylcarbonyloxy, (1-4C)alkoxycarbony(1-4C)alkylcarbonyloxy, (1-4C)alkoxy(1-4C)alkylcarbonyloxy, (6-10C)arylcarbonyloxy, (3-9C)heteroarylcarbonyloxy, (1-4C)alkylsulfonyloxy, (6-10C)arylsulfonyloxy, (3-9C)heteroarylsulfonyloxy, (1-4C)(di)alkylcarbamoyl, (6-10C)(di)arylcarbamoyl, (2-6C)heterocycloalkylcarbamoyl, (6-10C)(di)arylamino, (3-6C)cycloalkyl, (3-6C)cycloalkyl(1-4C)alkyl, (2-6C)heterocycloalkyl oder (2-6)heterocycloalkyl(1-4C)alkyl ist, und wobei alle aryl- and heteroaryl-Gruppen innerhalb von R6 optional substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus hydroxy, amino, einem Halogen, vitro, trifluoromethyl, cyano, (1-4C)alkyl, (2-4C)alkenyl, (2-4C)alkynyl, (1-4C)alkoxy oder (1-4C)(di)alkylamino, R7 H, (1-4C)alkyl, (1-4C)alkoxy, ein Halogen, trifluoromethyl, cyano, nitro, hydroxyl ist; und R8 und/oder R9 H, (1-4C)alkyl, (2-4C)alkenyl, (2-4C)alkynyl, (6-10C)aryl, (3-9C)heteroaryl, (6-10C)aryl(1-4C)alkyl, (3-9C)heteroaryl(1-4C)alkyl, (3-6C)cycloalkyl(1-4C)alkyl, (2-6C)heterocycloalkyl(1-4C)alkyl, (1-4C)(di)alkylamino(1-4C)alkyl, (1-4C)alkoxy(1-4C)alkyl, (1-4C)alkylthio(1-4C)alkyl, (1-4C)alkylcarbonylamino(1-4C)alkyl, (1-4C)alkoxycarbonyl(1-4C)alkyl, (1-4C)alkoxycarbonylamino(1-4C)alkyl, (3-6C)cycloalkyl, (2-6C)heterocycloalkyl ist, oder R8 und R9 in einem (2-6C)heterocycloalkyl Ring verbunden sein können für die Verwendung in einer Therapie.
  2. Tetrahydrochinolin Derivat Verbindung nach Formel 1,
    Figure 00830001
    Formel I oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, wobei R1 formyl, (1-6C)alkylcarbonyl oder (1-6C)alkylsulfonyl ist; R2 und R3 H oder (1-4C)alkyl sind; R4 phenyl ist, optional substituiert mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus der Gruppe hydroxy, amino, einem Halogen, nitro, trifluoromethyl, cyano, (1-4C)alkyl, (2-4C)alkenyl, (2-4C)alkynyl, (1-4C)alkoxy, (1-4C)(di)alkylamino; R5 (1-4C)alkyl ist; Y-X C(O)-O, S(O)2-O, NHC(O)-O, NHC(S)-O, OC(O)-O, Bindung-O, C(O)-NH, S(O)2-NH, NHC(O)-NH, NHC(S)-NH, OC(O)-NH, Bindung-NH, NH-C(O), O-C(O), NH-S(O)2, oder O-S(O)2 oder X-Y eine Bindung ist; R6 H, ausser wenn Y-X eine Bindung ist, trifluoromethyl, (1-6C)alkyl, 1- oder 2-adamantyl(1-4C)alkyl, (2-6C)alkenyl, (2-6C)alkynyl., (3-9C)heteroaryl, (3-6C)cycloalkyl, (2-6C)heterocycloalkyl, (1-4C)alkylthio(1-4C)alkyl, (6-10C)aryl (1-4C)alkyl, (3-9C)heteroaryl(1-4C)alkyl, (3-6C)cycloalkyl(1-4C)alkyl, (2-6C)heterocycloalkyl(1-4C)alkyl, R8,R9-aminocarbonyl (1-4C)alkyl, R8,R9-amino(1-4C)alkyl, R8-oxycarbonyl(1-4C)alkyl, R8-oxy(1-4C)alkyl, R8-carbonyl(1-4C)alkyl oder (6-10C)aryl ist, wobei, falls (6-10C)aryl phenyl ist, phenyl optional substituiert werden kann mit hydroxy, amino, einem Halogen, nitro, trifluoromethyl, cyano, (1-4C)alkyl, (2-4C)alkenyl, (2-4C)alkynyl, (1-4C)alkoxy, (1-4C)(di)alkylamino, (6-10C)aryl, (6-10C)aryloxy, (6-10C)aryl(1-4C)alkoxy, (3-9C)heteroaryl, (3-9C)heteroaryloxy, (3-9C)heteroaryl(1-4C)alkoxy, (1-4C)alkylcarbonylamino, (1-4C)alkylcarbonyloxy, (3-6C)cycloalkylcarbonyloxy, (1-4C)alkoxycarbonyl(1-4C)alkylcarbonyloxy, (1-4C)alkoxy(1-4C)alkylcarbonyloxy, (6-10C)arylcarbonyloxy, (3-9C)heteroarylcarbonyloxy, (1-4C)alkylsulfonyloxy, (6-10C)arylsulfonyloxy, (3-9C)heteroarylsulfonyloxy, (1-4C)(di)alkylcarbamoyl, (6-10C)(di)arylcarbamoyl, (2-6C)heterocycloalkylcarbamoyl, (6-10C)(di)arylamino, (3-6C)cycloalkyl, (3-6C)cycloalkyl(1-4C)alkyl, (2-6C)heterocycloalkyl oder (2-6)heterocycloalkyl(1-4C)alkyl ist, und wobei alle aryl- and heteroaryl-Gruppen innerhalb von R6 optional substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus hydroxy, amino, einem Halogen, nitro, trifluoromethyl, cyano, (1-4C)alkyl, (2-4C)alkenyl, (2-4C)alkynyl, (1-4C)alkoxy oder (1-4C)(di)alkylamino, R7 H, (1-4C)alkyl, (1-4C)alkoxy, ein Halogen, trifluoromethyl, cyano, nitro, hydroxyl ist; und R8 und/oder R9 H, (1-4C)alkyl, (2-4C)alkenyl, (2-4C)alkynyl, (6-10C)aryl, (3-9C)heteroaryl, (6-10C)aryl(1-4C)alkyl, (3-9C)heteroaryl(1-4C)alkyl, (3-6C)cycloalkyl(1-4C)alkyl, (2-6C)heterocycloalkyl(1-4C)alkyl, (1-4C)(di)alkylamino(1-4C)alkyl, (1-4C)alkoxy(1-4C)alkyl, (1-4C)alkylthio(1-4C)alkyl, (1-4C)alkylcarbonylamino(1-4C)alkyl, (1-4C)alkoxycarbonyl(1-4C)alkyl, (1-4C)alkoxycarbonylamino(1-4C)alkyl, (3-6C)cycloalkyl, (2-6C)heterocycloalkyl, oder R8 und R9 in einem (2-6C)heterocycloalkyl Ring verbunden sein können, mit der Proviso, dass das Derivat nicht 1-acetyl-6-benzoylamino-4-(4-methylphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin, 1-acetyl-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4,6-tetramethylchinolin, 1-acetyl-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4,6,8- pentametliylchinolin, 1-acetyl-6-methoxy-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin, 1-acetyl-6-trifluoroacetylamino-4-(4-methylphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin, 1-acetyl-6-trifluoroacetylamino-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-trimethylchinolin, 1-acetyl-4-(4-chlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4,6-tetramethylchinolin, 1-acetyl-4-(4-bromophenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4,6-tetramethylchinolin und 1-acetyl-6-amino-4-(4-aminophenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4,6-tetramethylchinolin, 6-amino-1-ethylcarbonyl-(4-phenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-tetramethylchinolin, 1-acetyl-6-amino-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,2,4-tetramethylchinolin ist.
  3. Tetrahydrochinolin Derivat Verbindung nach Anspruch 2, wobei Y-X C(O)-NH, OC(O)-NH, oder C(O)-O ist.
  4. Tetrahydrochinolin Derivat Verbindung nach Anspruch 2 oder 3, wobei Y-X C(O)-NH ist.
  5. Tetrahydrochinolin Derivat Verbindung nach Ansprüchen 2 bis 4, wobei R1 (1-4C)alkylcarbonyl ist.
  6. Tetrahydrochinolin Derivat Verbindung nach Ansprüchen 2 bis 5, wobei R2, R3 und R5 unabhängig voneinander (1-4C)alkyl sind.
  7. Tetrahydrochinolin Derivat Verbindung nach Ansprüchen 2 bis 6, wobei R6 (6-10C)aryl, (3-9C)heteroaryl, (6-10C)aryl(1-4C)alkyl oder (3-9C)heteroaryl(1-4C)alkyl ist, wobei, falls (6-10C)arylphenyl ist, phenyl optional substituiert werden kann mit hydroxy, amino, einem Halogen, nitro, trifluoromethyl, cyano, (1-4C)alkyl, (2-4C)alkenyl, (2-4C)alkynyl, (1-4C)alkoxy, (1-4C)(di)alkylamino, (6-10C)aryl, (6-10C)aryloxy, (6-10C)aryl(1- 4C)alkoxy, (3-9C)heteroaryl, (3-9C)heteroaryloxy, (3-9C)heteroaryl(1-4C)alkoxy, (1-4C)alkylcarbonylamino, (1-4C)alkylcarbonyloxy, (3-6C)cycloalkylcarbonyloxy, (1-4C)alkoxycarbonyl(1-4C)alkylcarbonyloxy, (1-4C)alkoxy(1-4C)alkylcarbonyloxy, (6-10C)arylcarbonyloxy, (3-9C)heteroarylcarbonyloxy, (1-4C)alkylsulfonyloxy, (6-10C)arylsulfonyloxy, (3-9C)heteroarylsulfonyloxy, (1-4C)(di)alkylcarbamoyl, (6-10C)(di)arylcarbamoyl, (2-6C)heterocycloalkylcarbamoyl, (6-10C)(di)arylamino, (3-6C)cycloalkyl, (3-6C)cycloalkyl(1-4C)alkyl, (2-6C)heterocycloalkyl oder (2-6)heterocycloalkyl(1-4C)alkyl ist, und wobei alle aryl- and heteroaryl-Gruppen innerhalb von R6 optional substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus hydroxy, amino, einem Halogen, nitro, trifluoromethyl, cyano, (1-4C)alkyl, (2-4C)alkenyl, (2-4C)alkynyl, (1-4C)alkoxy oder (1-4C)(di)alkylamino.
  8. Pharmazeutische Zusammensetzung mit der Verbindung nach einem der Ansprüche 2 bis 7 und pharmazeutisch geeignete Hilfsstoffe.
  9. Verwendung der Verbindung nach einem der Ansprüche 2 bis 8 oder von einem pharmazeutisch verträglichen Salz oder Solvat davon für die Herstellung eines Medikamentes für die Fruchtbarkeitssteuerung.
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