DE60320457T2 - Tetrahydrochinolin-derivate und deren verwendung als modulatoren des fsh-rezeptors - Google Patents

Tetrahydrochinolin-derivate und deren verwendung als modulatoren des fsh-rezeptors Download PDF

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Description

  • Die Erfindung betrifft eine Verbindung mit einer FSH-Rezeptor modulierenden Aktivität, insbesondere ein Tetrahydrochinolin-Derivat, eine pharmazeutische Zusammensetzung, die diese enthält, sowohl als auch die Verwendung der besagten Verbindung in der medizinischen Therapie.
  • Gonadotropine dienen wesentlichen Funktionen bei einer Vielzahl von Körperfunktionen, umfassend den Metabolismus, die Temperaturregulierung und den Reproduktionsprozess. Gonadotropine wirken auf spezifische gonadale Zelltypen, um die oväre und testikulare Unterscheidung und Steroidogenese zu initieren. Das hypophyseale Gonadotropin FSH (Follikel stimulierendes Hormon) spielt beispielsweise eine Kardinalrolle bei der Stimulierung der Follikel-Entwicklung und der Reifung, wohingegen LH (luteinisierendes Hormon) den Eisprung induziert (Sharp, RM. Clin Endocrinol. 33: 787–807, 1990; Dorrington und Armstrong, Recent Prog. Horm. Res. 35: 301–342, 1979). Derzeit wird FSH klinisch angewandt, in Kombination mit LH oder hCG, für die Eierstockstimulation, d. h. die Eierstocküberstimulation für die in vitro Befruchtung (IVF) und für die Induktion der Ovulation bei nicht fruchtbaren nicht ovulierenden Frauen (Insler, V., Int. J. Fertility 33: 85–97, 1988, Navot und Rosenwaks, J. Vitro Fert. Embryo Transfer 5: 3–13, 1988) sowohl als auch beim männlichen Hypogonadismus und der männlichen Unfruchtbarkeit.
  • Das Gonadotropin FSH wird aus der vorderen Hypophyse unter Einfluss des Gonadotropin freisetzenden Hormons und Östrogenen freigesetzt, und aus der Plazenta während der Schwangerschaft. Bei der Frau wirkt FSH auf die Eierstöcke und fördert die Entwicklung von Follikeln und ist das Haupthormon, welches die Sekretion von Östrogenen steuert. Beim Mann ist FSH verantwortlich für die Integrität der samenführenden Röhrchen und wirkt auf die Sertoli-Zellen, um die Gametogenese zu unterstützen. Gereinigtes FSH wird klinisch eingesetzt, um Unfruchtbarkeit bei Frauenund das Versagen der Spermatogenese bei Männern zu behandeln. Gonadotropine, die für therapeutische Zwecke vorgesehen sind, können aus menschlichen Urinquellen isoliert werden und sind dort von geringer Reinheit (Morse et al, Amer. J. Reproduct. Immunol. and Microbiology 17: 143, 1988). Alternativ können sie als rekombinante Gonadotropine hergestellt werden. Rekombinantes menschliches FSH ist kommerziell verfügbar und wird bei der unterstützten Reproduktion eingesetzt (Olijve et al. Mol. Hum. Reprod. 2: 371, 1996; Devroey et al. Lancet 339: 1170, 1992).
  • Die Wirkungen des FSH-Hormons werden durch einen spezifischen Plasmamembran-Rezeptor vermittelt, der ein Mitglied der grossen Familie der G-Protein gekoppelten Rezeptoren ist. Diese Rezeptoren bestehen aus einem einzelnen Polypeptid mit sieben Transmembran-Domänen und sind fähig, mit dem Gs-Protein wechselzuwirken, was zur Aktivierung der Adenylatzyklase führt.
  • Der FSH-Rezeptor ist ein hoch spezifisches Target im Eierstockfollikel-Wachstumsprozess und wird ausschliesslich in den Eierstöcken exprimiert. Das Blockieren des Rezeptors oder das Unterdrücken der Signalisierung, welche normalerweise nach FSH-vermittelter Rezeptor-Aktivierung induziert wird, wird das Follikelwachstum stören und somit den Eisprung und die Fruchtbarkeit. Geringe molekulargewichtige FSH-Antagonisten könnten daher die Basis für neue Verhütungsmittel bilden. Solche FSH-Antagonisten könnten verminderte Follikel-Entwicklungen (kein Eisprung) bilden, wobei ausreichende Östrogenproduktion verbleibt, um die negativen Wirkungen auf die Knochenmasse zu vermeiden. Auf der anderen Seite können Verbindungen, die die FSH-Rezeptor-Aktivität stimulieren, dazu dienen, die gonadotropen Wirkungen auf den natürlichen Liganden zu simulieren.
  • Die vorliegende Erfindung beschreibt die Herstellung von vom Molekulargewicht her geringgewichtigen Hormonanalogen, die in selektiver Weise modulare Aktivität auf den FSH-Rezeptor ausüben. Die Verbindungen der Erfindung können entweder als (partielle) Agonisten oder (partielle) Antagonisten des FSH-Rezeptors eingesetzt werden.
  • Es ist damit nun gefunden worden, dass die folgende Klasse von Tetrahydrochinolin-Verbindungen der Formel I oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon FSH-modulierende Aktivität aufweisen:
    Figure 00030001
    wobei
    R1 und R2 H, Me sind;
    R3 (2-6C)heterocycloalkyl(1-4C)alkyl, (2-5C)heteroaryl(1-4C)alkyl, (6C)aryl(1-4C)alkyl, (1-4C)(di)alkylaminocarbonylamino(2-4C)alkyl, (2-6C)heterocycloalkylcarbonylamino(2-4C)alkyl, R5-(2-4C)alkyl oder R5-carbonyl(1-4C)alkyl ist;
    R4 (2-5C)heteroaryl, (6C)aryl, (3-8C)cycloalkyl, (2-6C)heterocycloalkyl oder (1-6C)alkyl ist;
    R5 (di)(1-4C)alkylamino, (1-4C)alkoxy, amino, hydroxy, (6C)arylamino, (di)(3-4C)alkenylamino, (2-5C)heteroaryl(1-4C)alkyl amino, (6C)aryl(1-4C)alkylamino, (di)[(1-4C)alkoxy(2-4C)alkyl]amino, (di)[(1-4C)alkylamino(2-4C)alkyl]amino, (di)[amino(2-4C) alkyl]amino oder (di)hydroxy(2-4C)alkyl]amino ist.
  • Die Verbindungen gemäss der vorliegenden Erfindung modulieren die FSH-Rezeptorfunktion und können für dieselben klinischen Zwecke eingesetzt werden, wie natürliches FSH, wenn sie sich wie Agonisten verhalten, mit dem Vorteil, dass sie veränderte Stabilitätseigenschaften aufweisen und anders verabreicht werden können. Falls sie die FSH-Rezeptoren blockieren, können sie als ein Verhütungsmittel eingesetzt werden.
  • Somit können die FSH-Rezeptoren der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden, um Unfruchtbarkeit zu behandeln, für die Verhütung und für die Behandlung von hormonabhängigen Störungen, wie Brustkrebs, Prostatakrebs und Endometriose.
  • Die folgenden Begriffe haben die unten angezeigten Bedeutungen, wie sie in der Beschreibung und den Ansprüchen Verwendung finden.
  • Der Begriff (1-4C)Alkyl, wie er hier benutzt wird, bedeutet eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1–4 Kohlenstoffatomen, die Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Sec-Butyl und Tert-Butyl sind.
  • Die Begriff (2-4C)Alkyl, wie er hier benutzt wird, bedeutet eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 2–4 Kohlenstoffatomen, was Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Sec-Butyl und Tert-Butyl ist.
  • Der Begriff (1-6C)Alkyl, wie er hier benutzt wird, bedeutet eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1–6 Kohlenstoffato men, beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Sec-Butyl und Tert-Butyl und Hexyl. (1-5C) Alkylgruppen sind bevorzugt, wobei (1-4C)Alkylgruppen die bevorzugtesten sind.
  • Der Begriff (di)(1-4C)Alkylamino, wie er hier benutzt wird, bedeutet eine Aminogruppe, die mit Alkylgruppen mono- oder di-substituiert ist, welche jeweils 1–4 Kohlenstoffatome aufweisen und dieselbe Bedeutung wie oben definiert haben.
  • Der Begriff (di)(1-4C)Alkenylamino, wie er hier benutzt wird, bedeutet eine Aminogruppe, die mit Alkenylgruppen mono- oder di-substituiert ist, wobei jede 2–4 Kohlenstoffatome enthält, wie Allyl und 2-Butenyl, und die dieselbe Bedeutung wie oben definiert hat.
  • Der Begriff (3-8C)Cycloalkyl, wie er hier benutzt wird, bedeutet eine Cycloalkylgruppe mit 3–8 Kohlenstoffatomen, die Cycloproypl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl sind. (3-6C) Cycloalkylgruppen sind bevorzugt.
  • Der Begriff (2-6C)Heterocycloalkyl, wie er hier benutzt wird, bedeutet eine Heterocycloalkylgruppe mit 2–6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 3–5 Kohlenstoffatomen, und mindestens umfassend ein Heteroatom, ausgewählt aus N, O und/oder S, welche über ein Heteroatom, falls möglich, oder ein Kohlenstoffatom befestigt werden kann. Bevorzuge Heteroatome sind N oder O. Die Heterocylcoalkylgruppe kann mit einer Methyl- oder Ethylgruppe an einem Kohlenstoffatom substituiert sein, oder an einem Heteroatom, falls dies möglich ist. Die bevorzugten Heterocycloalkylgruppen sind Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Pyrrolidinyl und 1-Methyl-2-Piperidinyl.
  • Der Begriff (1-4C)Alkoxy, wie er hier benutzt wird, bedeutet eine Alkoxygruppe mit 1–4 Kohlenstoffatomen, wobei die Alkyl-Moietät dieselbe Bedeutung wie oben definiert aufweist. (1-2C) Alkoxygruppen sind bevorzugt.
  • Der Begriff (6C) Aryl, wie er hier benutzt wird, bedeutet eine Phenylgruppe, die optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein kann, die ausgewählt sind aus Hydroxy, Amino, Jod, Brom, Chlor, Fluor, Nitro, Trifluormethyl, Cyano, Phenyl, (1-4C) Alkyl, (1-4C)Alkoxy oder (1-4C)(di)Alkylamino, wobei die Alkyl, Alkoxy und (di)Alkylamino-Moietäten dieselbe Bedeutung wie oben definiert haben, beispielsweise Phenyl, 3,5-Dibromphenyl, 4-Biphenyl, 3,5-Dichlorphenyl, 3-Brom-6-methylamino-Phenyl, 3-Chlor-2,6-dimethoxyphenyl und 3,5-Dimethylphenyl.
  • Der Begriff (2-5C)Heteroaryl, wie er hier benutzt wird, bedeutet eine substituierte oder unsubstituierte aromatische Gruppe mit 2–5 Kohlenstoffatomen, mindestens umfassend ein Heteroatom, ausgewählt aus N, O und/oder S, wie Imidazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Thienyl oder Furyl. Die Substituenten aus der Heteroarylgruppe können ausgewählt werden aus der Gruppe der Substituenten, die in der (6C)Arylgruppe aufgelistet sind. Die Heteroarylgruppe kann über ein Kohlenstoffatom oder ein Heteroatom, falls möglich, befestigt sein. Bevorzugte Hereoarylgruppen sind Thienyl, Furyl und Pyridyl.
  • Der Begriff (2-6C)Heterocycloalkyl(1-4C)Alkyl, wie er hier benutzt wird, bedeutet eine Heterocycloalkylgruppe mit 2–6 Kohlenstoffatomen, verbunden mit einer Alkylgruppe mit 1–4 Kohlenstoffatomen, wobei die Heterocycloalkygruppe und die Alkylgruppe dieselbe Bedeutung wie oben definiert aufweisen.
  • Der Begriff (2-6C)Heterocycloalkylcarbonylamino, wie er hier benutzt wird, bedeutet eine Heterocycloalkylgruppe mit 2–6 Kohlenstoffatomen, die mit der Carbonyl-Moietität einer Carbonylaminogruppe verbunden ist, wobei die Heterocycloalkylgruppe dieselbe Bedeutung wie oben definiert aufweist.
  • Der Begriff (2-6C)Heterocycloalkylcarbonylamino(2-4C)alkyl, wie er hier benutzt wird, bedeutet eine Heterocycloalkylcarbonylaminogruppe, von der die Heterocycloalkyl-Moietät 2–6 Kohlenstoffatome aufweist, die über die Aminogruppe mit einer Alkylgruppe verbunden ist, die 2–4 Kohlenstoffatome aufweist, wobei die Heterocykloalkylcarbonylaminogruppe und die Alkylgruppe die Bedeutung wie oben definiert aufweisen.
  • Der Begriff (di)(1-4C)Alkylaminocarbonyl, wie er hier benutzt wird, bedeutet eine (di)Alkylaminogruppe, wobei die Alkylgruppe oder Alkylgruppen dann 1–4 Kohlenstoffatome haben, die über die Aminogruppe mit einer Carbonylgruppe verbunden sind, wobei die (di)Alkylaminogruppe dieselbe Bedeutung wie oben definiert aufweist.
  • Der Begriff (3-8C)Cycloalkylaminocarbonyl, wie er hier benutzt wird, bedeutet eine Cycloalkylgruppe mit 3–8 Kohlenstoffatomen, die mit der Amino-Moietät einer Aminocarbonylgruppe verbunden ist, wobei die Cycloalcylgruppe dieselbe Bedeutung wie oben definiert aufweist.
  • Der Begriff (di)(1-4C)Alkylaminocarbonylamino, wie er hier benutzt wird, bedeutet eine (di)Alkylaminogruppe, von denen die Alkylgruppen 1–4 Kohlenstoffatome aufweisen, verbunden über die Aminogruppe mit der Carbonyl-Moietät einer Carbonylaminogruppe, womit sie eine Harnstofffunktionalität aufweist, wobei die (di)Alkylaminogruppe dieselbe Bedeutung wie oben definiert aufweist.
  • Der Begriff (di)(1-4C)Alkylaminocarbonylamino(2-4C)alkyl, wie er hier benutzt wird, bedeutet eine (di)Alkylaminocarbonylaminogruppe, deren Alkylgruppe oder Alkylgruppen 1–4 Kohlenstoffatome aufweisen, verbunden mit der Aminogruppe zu einer Alkylgruppe, die 2–4 Kohlenstoffatome aufweist, wobei die (di)Alkylaminocarbonylaminogruppe und die Alkylgruppe dieselbe Bedeutung wie oben definiert haben.
  • Der Begriff (2-5C)Heteroaryl(1-4C)alkyl, wie er hier benutzt wird, bedeutet eine Heteroarylgruppe, die 2–5 Kohlenstoffatome hat, die mit einer Alkylgruppe verbunden ist, die 1–4 Kohlenstoffatome hat, wobei die Heteroarylgruppe und die Alkylgruppe dieselbe Bedeutung wie oben definiert haben.
  • Der Begriff (6C)Aryl(1-4C)alkyl, wie er hier benutzt wird, bedeutet eine Phenylgruppe, optional substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe von Substituenten, die für die (6C)Arylgruppe genannt worden sind, verbunden mit einer Alkylgruppe, die 1–4 Kohlenstoffatome aufweist, wobei die Arylgruppe und die Alkylgruppe dieselbe Bedeutung wie oben definiert haben.
  • Der Begriff (6C)Arylamino, wie er hier benutzt wird, bedeutet eine Phenylgruppe, optional substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe von Substituenten, die für die (6C)Arylgruppe genannt worden sind, verbunden mit einer Aminogruppe, wobei die Arylgruppe dieselbe Bedeutung wie oben definiert hat.
  • Der Begriff (6C)Aryl(1-4C)alkylamino, wie er hier benutzt wird, bedeutet eine Phenylgruppe, optional substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe von Substituenten, die für die (6C)Arylgruppe genannt worden sind, verbunden mit der Alkyl-Moietät einer Alkylaminogruppe, die 1–4 Kohlenstoffatome aufweist, wobei die Arylgruppe und die Alkylaminogruppe dieselbe Bedeutung wie oben definiert haben.
  • Der Begriff (2-5C)Heteroaryl(1-4C)alkylamino, wie er hier benutzt wird, bedeutet eine Heteroarylgruppe, die 2–5 Kohlenstoffatome hat, optional substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe von Substituenten, die für die (6C)Arylgruppe genannt worden sind, verbunden mit der Alkyl-Moietät einer Alkylaminogruppe, die 1–4 Kohlenstoffatome hat, wobei die Heteroarylgruppe und die Alkylaminogruppe dieselbe Bedeutung wie oben definiert haben.
  • Der Begriff (1-4C)Alkoxy(2-4C)alkyl, wie er hier benutzt wird, bedeutet eine Alkoxygruppe mit 1–4 Kohlenstoffatomen, die mit einer Alkylgruppe verbunden ist, die 2–4 Kohlenstoffatome hat, wobei die Alkoxygruppe und Alkylgruppe dieselbe Bedeutung wie oben definiert haben.
  • Der Begriff (di)[(1-4C)Alkoxy(2-4C)alkyl]amino, wie er hier benutzt wird, bedeutet eine Aminogruppe, monosubstituiert oder disubstituiert mit (1-4)Alkoxy(2-4C)alkylgruppen. Die (1-4C)Alkoxy(2-4C)alkylgruppe ist eine Alkoxygruppe, die 1–4 Kohlenstoffatome hat, verbunden mit einer Alkylgruppe, die 2–4 Kohlenstoffatome hat und dieselbe Bedeutung wie oben definiert hat.
  • Der Begriff (1-4C)Alkylamino(2-4C)alkyl, wie er hier benutzt wird, bedeutet eine Alkylaminogruppe mit 1–4 Kohlenstoffatomen, verbunden über die Aminogruppe mit einer Alkylgruppe, die 2–4 Kohlenstoffatome hat, wobei die Alkyl-Moietäten dieselbe Bedeutung wie oben definiert haben.
  • Der Begriff (di)[(1-4C)Alkylamino(2-4C)alkyl]amino, wie er hier benutzt wird, bedeutet eine Aminogruppe, monosubstituiert oder disubstituiert mit (1-4C)Alkylamino(2-4C)alkylgruppen. Die (1-4C)Alkylamino(2-4C)Alkylgruppe ist eine Alkylaminogruppe mit 1–4 Kohlenstoffatomen, die über die Aminogruppe mit einer Alkylgruppe verbunden ist, die 2–4 Kohlenstoffatome aufweist und die dieselbe Bedeutung wie oben definiert hat.
  • Der Begriff Amino(2-4C)alkyl, wie er hier benutzt wird, bedeutet eine Aminoalkylgruppe, die 2–4 Kohlenstoffatome hat, wobei die Alkyl-Moietät dieselbe Bedeutung wie oben definiert hat.
  • Der Begriff (di)[Amino(2-4C)alkyl]amino, wie er hier benutzt wird, bedeutet eine Aminogruppe, monosubstituiert oder disubstituiert mit Aminoalkylgruppen, die 2–4 Kohlenstoffatome haben und dieselbe Bedeutung wie oben definiert aufweisen.
  • Der Begriff Hydroxy(2-4C)alkyl, wie er hier benutzt wird, bedeutet eine Hydroxyalkylgruppe mit 2–4 Kohlenstoffatomen, wobei die Alkyl-Moietät dieselbe Bedeutung wie oben definiert aufweist.
  • Der Begriff (di)[Hydroxy(2-4C)alkyl]amino, wie er hier benutzt wird, bedeutet eine Aminogruppe, monosubstituiert oder disubstituiert mit Hydroxyalkylgruppen, die 2–4 Kohlenstoffatome haben und dieselbe Bedeutung wie oben definiert aufweisen.
  • Der Begriff R5-(2-4C)alkyl, wie er hier benutzt wird, bedeutet eine R5-Gruppe, die an eine Alkyl-Moietät befestigt ist, die 2–4 Kohlenstoffatome aufweist, die dieselbe Bedeutung wie oben definiert hat.
  • Der Begriff R5-Carbonyl-(1-4C)Alkyl, wie er hier benutzt wird, bedeutet eine R5-Gruppe, die an der Carbonyl-Moietät der Carbonylaklylgruppe befestigt ist, wobei die Alkyl-Moietät 1–4 Kohlenstoffatome hat und dieselbe Bedeutung wie oben definiert aufweist.
  • Der Begriff pharmazeutisch verträgliches Salz bedeutet diejenigen Salze, die innerhalb des Rahmens einer medizinischen Bewertung für den Kontakt mit menschlichen Geweben und Geweben von niederen Tieren ohne ungebührliche Toxizität, Irritation, allergische Antwort und dergleichen geeignet sind und die mit einem vernünftigen Kosten/Risiko-Verhältnis ausgestattet sind. Pharmazeutisch verträgliche Salze sind im Stand der Technik wohl bekannt. Sie können während der finalen Isolierung und Reinigung der Verbindungen der Erfindung erhalten werden, oder getrennt durch Reagieren einer freien Basenfunktion, falls vorhanden, mit einer geeigneten Mineralsäure, wie Salzsäure, Phosphorsäure, oder Schwefelsäure, oder mit einer organischen Säure, wie beispielsweise Ascorbinsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Milchsäure, Maleinsäure, Malonsäure, Fumarsäure, Glykolsäure, Bernsteinsäure, Propionsäure, Essigsäure, Methansulfonsäure und ähnliches. Falls vorhanden, kann eine Säurefunktion mit einer organischen oder mineralischen Base reagiert werden, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Lithiumhydroxid.
  • Die Erfindung betrifft somit Verbindungen der Formel I, wie sie hier definiert worden sind.
  • Bei einem anderen Ausführungsbeispiel der Erfindung liefern diese Verbindungen gemäss der Formel I, wobei R1 und R2 Methyl sind.
  • Die Erfindung betrifft auch Verbindungen der Formel I, bei denen R3 (2-6C)heterocycloalkyl(1-4C)alkyl, (2-5C)heteroaryl(1-4C)alkyl, (2-6C)heterocycloalkylcarbonylamino(2-4C)alkyl, R5-(2-4C)alkyl, R5-carbonyl(1-4C)alkyl ist.
  • Gemäss einem anderen Aspekt betrifft die Erfindung Verbindungen gemäss Formel I, bei denen R3 (2-6C)heterocycloalkyl(1-4C)alkyl, (2-5C)heteroaryl(1-4C)alkyl, R5-(2-4C)alkyl, R5-carbonyl(1-4C)alkyl ist.
  • Gemäss einem nochmals weiteren Aspekt betrifft die Erfindung Verbindungen gemäss Formel I, bei denen R3 (2-6C)heterocycloalkyl(1-4C)alkyl, (2-5C)heteroaryl(1-4C)alkyl oder R5-(2-4C)alkyl ist.
  • Gemäss einem anderen Aspekt betrifft die Erfindung Verbindungen gemäss Formel I, bei denen R3 (2-6C)heterocycloalkyl(1-4C)alkyl ist.
  • Gemäss einem nochmals anderen Ausführungsbeispiel der Erfindung besteht die Heterocycloalkyl-Gruppe in heterocycloalkyl(1-4C)alkyl in R3 gemäss Formel I aus 4, 5 oder 6 C-Atomen und die Heteroarylgruppe in. heteroaryl(1-4C)alkyl in R3 besteht aus 3, 4 oder 5 C-Atomen.
  • In einem anderen Ausführungsbeispiel bezieht sich die Erfindung auf Verbindungen gemäss Formel I, wobei R4 (6C)aryl ist.
  • In einem nochmals anderen Ausführungsbeispiel liefert die Erfindung Verbindungen gemäss Formel I, bei denen R5 (di)(1-4C)alkylamino, amino, (di)(3-4C)alkenylamino, (2-5C)heteroaryl(1-4C)alkylamino, (6C)aryl(1-4C)alkylamino, (di)[(1-4C)alkoxy(2-4C)alkyl]amino, (di)[(1-4C)alkylamino(2-4C)alkyl]amino, (di)[amino(2-4C)alkyl]amino, (di)[hydroxy(2-4C)alkyl]amino ist.
  • Bei einem anderen Aspekt betrifft die Erfindung Verbindungen gemäss Formel I, bei denen R5 (di)(1-4C)alkylamino, (2-5C)heteroaryl(1-4C)alkylamino, (di)[(1-4C)alkoxy(2-4C)alkyl]amino, (di)[(1-4C)alkylamino(2-4C)alkyl]amino, (di)[amino(2-4C)alkyl]amino oder (di)[hydroxy(2-4C)alkyl]amino ist.
  • Gemäss einem anderen Aspekt bezieht sich die Erfindung auf Verbindungen gemäss Formel I, bei denen R5 (di)(1-4C)alkylamino, amino, (di)(3-4C)alkenylamino, (2-5C)heteroaryl(1-4C)alkylamino, (6C)aryl(1-4C)alkylamino ist.
  • Ein anderer Aspekt der Erfindung sind Verbindungen gemäss Formel I, bei denen R5 (di)(1-4C) alkylamino oder amino ist.
  • Gemäss einem nochmals anderen Aspekt der Erfindung sind Verbindungen gemäss Formel I vorgesehen, bei denen R5 (di)(1-4C) alkylamino ist.
  • Ein nochmals anderer Aspekt der Erfindung betrifft Verbindungen, bei denen alle spezifische Definitionen der Gruppen R1 bis R5 wie oben definiert alle in der Verbindung nach Formel I kombiniert sind.
  • Geeignete Verfahren der Herstellung der Verbindungen nach der Erfindung sind unten aufgezeichnet.
  • Figure 00140001
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit der Formel I-a können unter Einsatz der gut dokumentierten Skraup-Reaktion hergestellt werden. Die Durchführung dieser Reaktion auf N-tert-Butoxycarbonyl (N-Boc) geschütztem 1,4-Phenylendiamin (II) ergibt 1,2-Dihydrochinolin-Derivat III-a.
  • Diesbezügliche Skraup Zyklokondensations-Reaktionen werden in der Literatur gefunden: A. Knoevenagel, Chem. Ber. 54: 1726, 1921; R. L. Atkins und D. E. Bliss, J. Org. Chem. 43: 1975, 1978; J. V. Johnson, B. S. Rauckman, D. P. Baccanari und B. Roth, J. Med. Chem. 32: 1942, 1989; W. C. Lin, S.-T. Huang und S.-T. Lin, J. Chin. Chem. Soc. 43: 497, 1996; J. P. Edwards, S. J. West, K. B. Marschke, D. E. Mais, M. M. Gottardis und T. K. Jones, J. Med. Chem. 41: 303, 1998.
  • Die obengenannten Reaktionen werden typischerweise bei erhöhten Temperaturen in Aceton oder Mesityl-Oxid in Gegenwart von Jod- oder Protonen-Säuren wie Salzsäure, p-Toluensulfon-Säure oder wässrigem Wasserstoff-Iodid durchgeführt. Alternativ kann die Verbindung der Formel III-a durch Reaktion der Verbindung II mit Aceton in Gegenwart von MgSO4, 4-tert-Butylcatechol und Jod hergestellt werden (L. G. Hamann, R. I. Higuchi, L. Zhi, J. P. Edwards und X.-N. Wang, J. Med. Chem., 41: 623, 1998). Bei einem nochmals anderen Verfahren kann die Reaktion in Aceton unter Einsatz von Lanthanid-Triflaten (z. B. Skandium-Triflat) als Katalysator durchgeführt werden. In diesem Fall kann die Reaktion bei Raumtemperatur oder bei erhöhten Temperaturen unter Einsatz von konventionellen Heizungen oder Mikrowellenstrahlung durchgeführt werden (M. E. Theclitou und L. A. Robinson, Tetrahedron Lett. 43: 3907, 2002).
  • Die Verbindung der Formel III-b kann hergestellt werden aus N-Boc-1,4-Phenylendiamin II durch Reaktion mit Methyl-Vinyl-Keton. Diesbezügliche Zyklisierungs-Reaktionen sind in dem US-Patent US 2,686,182 (Badische Anilin- & Soda-Fabrik Aktiengesellschaft) beschrieben.
  • Nachfolgende 1-N-Acetylierungen der Verbindungen der Formeln III-a-b können bei Standard-Bedingungen ausgeführt werden. Bei einem typischen Experiment werden Verbindungen der Formel III-a-b unter Reflux in Essigsäure-Anhydrid aufgeheizt oder in Lösungsmitteln wie Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Toluen oder Pyridin mit Acethylchlorid in Gegenwart einer Base wie N,N-Diisopropylethylamin, Triethylamin oder Natrium-Hydrid durchgeführt, um 1-N-Acetyl-4-methyl-1,2-dihydrochinolin Derivate der Formel IV-a-b zu ergeben.
  • Figure 00150001
  • Ein standardisiertes Abschneiden der Boc-Schutzgruppe unter, den Fachleuten auf diesem Gebiet wohlbekannten Bedingungen ergeben 6-Amino-1,2-Dihydrochinolin Derivate der Formel V-a-b. Diese Reaktion wird üblicherweise in Dichlormethan in Gegenwart von Trifluor-Essigsäure ausgeführt.
  • Nachfolgende 6-N-Acylierung der Verbindungen der Formel V-a-b können unter Einsatz von Standard-Bedingungen ausgeführt werden, um Verbindungen der allgemeinen Formel VI-a-b zu ergeben, wobei R4 wie oben definiert ist. Beispielsweise können Verbindungen der Formel V-a-b in einem Lösungsmittel wie Dichlormethan, Tetrahydrofuran oder Toluen mit einem Acyl-Halid (R4-C(O)(Cl) oder Säure-Anhydrid (R4-C(0)-O-C(O)-R4) in Gegenwart einer Base wie N,N-Diisopropylethylamin, Triethylamin, Pyridin oder Natrium-Hydrid durchgeführt werden, um 6-N-acylierte 4-Methyl-1,2-dihydrochinolin Derivate der Formel VI-a-b zu ergeben. Alternativ führt die Acylierung von Verbindungen der allgemeinen Formel V-a-b zu Verbindungen der allgemeinen Formel VI-a-b, was auch durch Reaktion mit einer geeigneten Carbonsäure (R4-CO2H) in Gegenwart eines Kopplungs-Reagenz wie O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-Tetramethyluronium Tetrafluorborat (TBTU), O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-Tetramethyluronium Hexafluorphosphat (HATU) oder Bromtripyrollidinphosphonium Hexafluorphosphat (PyBrOp) und einer tertiären Base, beispielsweise N,N-Diisopropylethylamin, in einem Lösungsmittel wie N,N-Dimethylformamid oder Dichlormethan bei Umgebungs- oder erhöhter Temperatur durchgeführt werden kann.
  • Die Einführung von erforderlichen substituierten Phenyl-Gruppen an der Position 4 des Dihydrochinolin-Gerüstes kann durch die Friedel-Crafts-Alkylierung des Anisols mit Verbindungen der allgemeinen Struktur VI-a-b erreicht werden, um Verbindungen der allgemeinen Formel VII-a-b zu ergeben. Die Reaktion wird typi scherweise bei erhöhten Temperaturen, entweder in Anisol oder in einem geeigneten inerten Lösungsmittel wie Heptan oder Hexan mit Anisol als Reagenz durchgeführt, unter Katalyse einer Lewis-Säure (beispielsweise AlCl3, AlBr3, FeCl3 oder SnCl4). Friedel-Crafts Alkylierungen mit 2,2,4-Trimethyl-1,2-dihydrochinolinen sind in der Literatur durch B. A. Lugovik, L. G. Yudin und A. N. Kost, Dokl. Akad. Nauk SSSR, 170: 340, 1966; B. A. Lugovik, L. G. Yudin, S. M. Vinogradova und A. N. Kost, Khim. Geterosil. Soedin, 7: 795, 1971 beschrieben worden.
  • Alternativ kann N-Boc-1,4-Phynylendiamin II mit 2-4-Methoxypheny)-propen und Formaldehyd in Acetonitril bei Umgebungs- oder erhöhter Temperatur reagiert werden, gefolgt von einer 1-N-Acetylierung wie oben beschrieben, um die Verbindung VII-b zu ergeben, bei der R4 = O-tert-Bu ist. Diesbezügliche Zyklisierungen sind in der Literatur von J. M. Mellor und G. D. Merriman, Tetrahedron, 51: 6115, 1995 beschrieben. Schneiden der Boc-Schutzgruppe und nachfolgende Acylierung der 6-Amino Funktion mit einem Acyl-Halid (R4-C(O)-Cl) wie oben beschrieben ergibt Zugriff auf Verbindungen der allgemeinen Struktur VII-b, in welcher R4 wie oben beschrieben ist.
  • Schneiden des aromatischen Methyl-Ethers in Verbindungen der allgemeinen Formel VII-a-b ergibt 4-(4-Hydroxyphenyl) substituierte Tetrahydrochinolin-Derivate der allgemeinen Formel VIII-a-b, was den Ausgangspunkt für die Funktionalisierung der freien OH-Gruppe ergibt.
  • Figure 00180001
  • Demethylierungs-Reaktionen der aromatischen Methylether sind den Fachleuten wohlbekannt. Bei einem typischen Experiment wird die Demethylierung durch Reaktion einer Verbindung der Formel VII-a-b mit BBr3 in einem inerten Lösungsmittel wie Dichlormethan bei tiefer bis Umgebungs-Temperatur erreicht, um demethylierte Verbindungen der allgemeinen Formel VIII-a-b zu ergeben. Alternativ kann die Demethylierung durch Reaktion von Verbindungen der Formel VII-a-b mit BF3Me2S-Komplex bei Umgebungstemperatur erreicht werden.
  • Selektive O-Alkylierung der Verbindungen der allgemeinen Formel VIII-a-b mit funktionalisierten Alkyl-Haliden der allgemeinen Formel IX-a führt zur Ausbildung von Verbindungen mit der allgemeinen Formel I-a-b. Alkylierungs-Reaktionen der aromatischen Hydroxyl-Gruppen sind im Stand der Technik wohl bekannt. Typischerweise wird eine Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII-a-b in einem geeigneten Lösungsmittel, wie 1,4-Dioxan, Tetrahydrofuran, Dichlormethan, Acetonitril, Acton oder N,N-Dimethylformamid mit einer Base behandelt (z. B. N,N-Diisopropylamin, Triethylamin, K2CO3, Cs2CO3, oder NaOH) und das geeignete Alkylierungs-Reagenz der allgemeinen Formel IX-a, beispielsweise Benzylbromid, 3-(Dimethylamino)-propylchlorid, 4-(2-Chlorethyl)-Morpholin, 2-Picolylchlorid oder 2-Chloracetamid.
  • Alternativ kann die Alkylierung durchgeführt werden durch die wohlbekannte Mitsunobu-artige Alkylierung. In diesem Falle wird eine Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII-a-b in einem geeigneten Lösungsmittel wie 1,4-Dioxan, Tetrahydrofuran oder Dichlormethan mit (Harz-gebundenen) Triphenyl-Phosphin, Diethyl- oder di-tert-Butylazodicarboxylat und einem funktionalisierten Alkohol der allgemeinen Formel IX-b behandelt. Im Prinzip können beide Alkylierungs-Verfahren eingesetzt werden für alle R3-Gruppen, aber eine geeignete Schutzgruppen-Strategie kann erforderlich sein, falls R3 eine nukleophile Gruppe wie eine sekundäre Amin- oder eine Hydroxyl-Gruppe enthält. Die Auswahl einer Schutzgruppe und die Bedingungen der Entschützung sind für diejenigen, die den Stand der Technik kennen, wohl bekannt.
  • Eine andere Vorgehensweise, um Verbindungen der vorliegenden Erfindung zu erhalten, beginnt mit der Alkylierung von Verbindungen der allgemeinen Formel VIII-a-b, mit Estern der allgemeinen Formel X.
  • Die Alkylierungs-Reaktion wird typischerweise durchgeführt in Gegenwart einer Base wie N,N-Diisopropylethylamin oder Natrium-Hydrid in einem geeigneten Lösungsmittel wie N,N-Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran bei Umgebungs- oder erhöhten Temperaturen. Die Ester-Funktion in den sich ergebenden Verbindungen der allgemeinen Formel XI-a-b, bei der A = Me oder ET ist, kann in selektiver Weise unter gesteuerten Bedingungen vermindert werden, um Verbindungen der allgemeinen Formel XIII-a-b unter Einsatz eines geeigneten reduzierenden Agens wie Lithiumaluminiumhydrid bei geringer Temperatur oder Natriumborhydrid in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran zu erhalten. Die freie Hydroxyl-Gruppe in Verbindungen der allgemeinen Formel XIII-a-b kann nachfolgend mit 4-Toluensulfonylchlorid (Ts-Cl) oder Methanyulfonylchlorid (Ms-Cl) in einem inerten Lösungsmittel wie 1,4-Dioxan, N,N-Dimethylformamid oder THF in Gegenwart einer geeigneten Base wie Triethylamin oder Pyridin reagiert werden, um eine geeignete Abgangsgruppe zu erzeugen (Verbindungen der allgemeinen Formel XIV-a-b; LG = Ts oder Ms, respektive). Nukleophile Substitutionen mit einem geeigneten Nukleophil (Amin oder Alkoxyd) unter Bedingungen, die den Fachleuten auf diesem Gebiet wohl bekannt sind, gibt dann Zugriff auf Verbindungen der allgemeinen Formel I-a-b, wie denen R3 = R5-(2-4C)Alkyl und R5 wie oben definiert ist.
  • Die Wandlung der Verbindungen der allgemeinen Formel XI-a-b, bei denen A = tert-Bu ist, zu Carbonsäuren der allgemeinen Formel XII-a-b kann durch Entschützung der tert-Butyl-Ester-Funktion geschehen. In einem typischen Experiment wird der tert-Butyl-Ester der allgemeinen Formel XI-a-b (A = tert-Bu) in Dichlormethan aufgelöst und mit einer starken Säure wie Trifluor-Essigsäure behandelt. die sich ergebenden Carbonsäuren der allgemeinen Formel XII-a-b können dann mit einem geeigneten Alkohol oder Amin in Gegenwart eines Kopplungs-Agens wie O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-Tetramethyluronium-Tetrafluorborat (TBTU), O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-Tetramethyluronium-Hexafluorphosphat (HATU) oder Bromtripyrrolidinphosphonium-Hexafluorphosphat (PyBrOP) und einer tertiären Base, z. B. N,N-Diisopropylethylamin, in einem Lösungsmittel wie N,N-Dimethylformamid oder Dichlormethan bei Umgebungstemperatur oder erhöhter Temperatur, um Verbindungen der allgemeinen Formel I-a-b zu ergeben, bei denen R3 = R5-Carbonyl(1-4C)Alkyl und R5 wie oben definiert sind.
  • Figure 00210001
  • Einige der Verbindungen der Erfindung, die in Gestalt einer freien Base vorliegen können, können aus der Reaktionsmischung in Form eines pharmazeutisch verträglichen Salzes isoliert werden. Die pharmazeutisch verträglichen Salze können auch durch Behandlung der freien Base der Formel I mit einer organischen oder anorganischen Säure wie Wasserstoffchlorid, Wasserstoffbromid, Wasserstoffjodid, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Maleinsäure, Malonsäure, Methansulphonsäure, Fumarsäue, Bernsteinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure und Ascorbinsäure.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung besitzen mindestens ein chirales Kohlenstoff-Atom und können daher als reine Enantiomere erhalten werden, oder als eine Mischung von Enantionmeren, oder als eine Mischung von Diastereomeren. Verfahren zum Erhalt der reinen Enantiomere sind im Stand der Technik wohl bekannt, z. B. Kristallisierung von Salzen, die aus optisch aktiven Säuren und der racemischen Mischung erhalten werden, oder Chromatographie unter Einsatz von chiralen Säulen. Für Diastereomere können gerade Phasen-Säulen oder umgekehrte Phasen-Säulen eingesetzt werden.
  • Die Verbindungen der Erfindung können Hydrate oder Solfate ausbilden. Es ist dem Fachmann wohl bekannt, dass geladene Verbindungen hydrierte Arten ausbilden, wenn sie mit Wasser lyophilisiert werden, oder als Sulfate ausgebildete Arten vorliegen, wenn sie in einer Lösung mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel aufkonzentriert werden. Die Verbindungen der Erfindung können Hydrate oder Solfate der aufgeführten Verbindungen umfassen.
  • Zur Auswahl von aktiven Verbindungen muss das Testen bei 10–5 M in einer Aktivität von mehr als 20% der maximalen Aktivität resultieren, wenn FSH als Referenz eingesetzt wird. Ein anderes Kriterium könnte sein, dass der EC50 Wert < 10–5 sein muss, vorzugsweise < 10–7 M.
  • Der Fachmann wird direkt feststellen, dass gewünschte EC50 Werte abhängig von der getesteten Verbindung sind. Beispielsweise wird eine Verbindung mit einem EC50, der kleiner als 10–5 M ist, im Allgemeinen ein Kandidat für eine Medikamenten-Auswahl sein. Vorzugsweise ist dieser Wert kleiner als 10–7 M. Eine Verbindung jedoch, die einen höheren EC50-Wert hat, aber für den besagten Rezeptor selektiv ist, kann jedoch ein nochmals besserer Kandidat sein.
  • Verfahren zur Bestimmung der Rezeptor-Bindung, sowohl in in vitro als auch in in vivo Assays, um die biologische Aktivität zu bestimmen, sind für Gonadotropine wohl bekannt. Allgemein wird der exprimierte Rezeptor mit der zu testenden Verbindung kontaktiert und die Bindung oder Stimulation oder Unterdrückung einer funktionalen Antwort wird gemessen.
  • Um eine funktionale Antwort zu messen, wird isolierte DNS, die das FSH Rezeptor-Gen kodiert, vorzugsweise den menschlichen Rezeptor, in geeigneten Wirtszellen exprimiert. Solche eine Zelle könnte die Chinesische Hamster Eierstockzelle sein, aber es sind auch andere Zellen geeignet. Vorzugsweise sind dies Zellen von Säugetieren (Jia et al, Mol. Endocrin., 5: 759–776, 1991).
  • Verfahren zur Herstellung von rekombinanten FSH exprimierenden Zelllinien sind im Stand der Technik wohlbekannt (Sambrook et al., Molecular Cloning: a Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, letzte Ausgabe). Die Expression vom Rezeptor wird durch Expression der DNS erreicht, welche das gewünschte Protein kodiert. Techniken zur ortsgerichteten Mutagenese, der Ligation von zusätzlichen Sequenzen, PCR, und Erstellung von geeigneten Expressions-Systemen sind heute im Stand der Technik wohlbekannt. Abschnitte oder die gesamte DNS, die das gewünschte Protein kodiert, kann in synthetischer Weise entsprechend standardisierten Festphasen-Techniken hergestellt werden, vorzugsweise, um Restriktionsorte zur Einfachheit der Ligation zu umfassen. Geeignete Steuerelemente zur Transkription und Translation der umfassten Codiersequenzen können für die DNS-Codiersequenzen bereitgestellt werden. Wie es wohl bekannt ist, sind nun Expressionssysteme verfügbar, die mit einer weiten Vielfalt von Wirten kompatibel sind, umfassend prokaryotische Wirtszellen wie Bakterien und eukaryotische Wirtszellen wie Hefe, Pflanzenzellen, Insektenzellen, Säugetierzellen, Vogelzellen und ähnliche.
  • Zellen, die den Rezeptor exprimieren, werden dann mit der die Verbindung beobachtenden Test-Verbindung für die Bindung, Stimulation oder Inhibation einer funktionalen Antwort kontaktiert.
  • Alternativ können isolierte Zell-Membranen, die den exprimierten Rezeptor enthalten, zur Messung der Bindung der Verbindung eingesetzt werden.
  • Zur Messung der Verbindung können radioaktiv markierte und Fluoreszenz markierte Verbindungen eingesetzt werden. Auch sind Vergleichs-Eindungs-Assays durchführbar.
  • Ein anderer Assay umfasst das Screenen für FSH-Rezeptor agonistische Verbindungen durch Bestimmung der Stimulation der durch den Rezeptor vermittelten cAMP Ansammlung. Somit umfasst ein solches Verfahren die Expression des Rezeptors auf der Zelloberfläche einer Wirtszelle und das Aussetzen der Zelle der Test-Verbindung. Die Menge von cAMP wird dann gemessen. Das Niveau von cAMP kann dann vermindert oder erhöht werden, abhängig von der unterdrückenden oder stimulierenden Wirkung der Testverbindung auf die Bindung an den Rezeptor.
  • Das Screenen auf FSH-Rezeptor Antagonisten umfasst die Inkubati on von FSH-Rezeptor exprimierenden Zellen mit einem Konzentrationsbereich der Testverbindung in Gegenwart einer festen, submaximal wirksamen, FSH-Konzentration (d. h., eine FSH-Konzentration, die ungefähr 80% der maximalen Stimulation der cAMP Akkumulation in der Abwesenheit der Testverbindung induziert). Von den die Wirkung der Konzentration anzeigenden Kurven kann der IC50-Wert und der Prozentsatz der Unterdrückung der FSH induzierten cAMP Akkumulation für jede der Testverbindungen bestimmt werden. Als Referenz-Verbindung kann menschliches rekombinantes FSH eingesetzt werden. Bei der Alternative können auch Vergleichs-Assays durchgeführt werden.
  • Zusätzlich zur direkten Messung von z. B. cAMP Niveaus in der ausgesetzten Zelle, können Zelllinien eingesetzt werden, die zusätzlich zur Transfektion mit dem den Rezeptor codierenden DNS auch mit einer zweiten DNS transfektiert sind, das ein Reporter-Gen kodiert, dessen Expression auf das Niveau des CAMP antwortet. Solche Reporter-Gene können für cAMP induzierbar sein oder können so ausgestaltet sein, dass sie zu neuen, auf cAMP antwortende Elementen verbunden werden. Allgemein könnte die Reporter-Gen Expression durch jegliches Antwort-Element gesteuert werden, welches auf wechselnde Niveaus von CAMP reagiert. Geeignete Reporter-Gene sind beispielsweise die Gene, die β-Galactosidase, Alkalin-Phosphatase, Glühwürmchen-Luziferase und grünes Fluoreszenz-Protein kodiert. Die Prinzipien von einem solchen Transaktivierungs-Assay sind im Stand der Technik wohlbekannt und beispielsweise in Stratowa, Ch., Himmler, A. und Czernilofsky, A. P., (1995) Curr. Opin. Biotechnol. 6: 574 beschrieben.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung, die ein Tetrahydrochinolin-Derivat oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon, umfasst, welche die allgemeine Formel I hat, unter Beimischung von pharmazeutisch verträgli chen Hilfsstoffen und optional anderen therapeutischen Agenzien. Die Hilfsstoffe müssen „verträglich" in dem Sinne sein, dass sie mit anderen Inhaltsstoffen der Zusammensetzung kompatibel sind und nicht für die Empfänger schädlich sind.
  • Zusammensetzungen umfassen beispielsweise diejenigen, die für orale, sublinguale, subkutane, intravenöse, intramuskuläre, lokale oder rektale Verabreichung geeignet sind und ähnliche, alles jeweils in Dosis-Einheits-Formen für die Verabreichung.
  • Für die orale Verabreichung kann der aktive Wirkstoff als diskrete Einheit vorgelegt werden, wie einer Tablette, einer Kapsel, Pulvern, Granulaten, Lösungen, Suspensionen und ähnliche.
  • Für die parenterale Verabreichung kann die pharmazeutische Zusammensetzung der Erfindung in Einheitsdosis oder Vielfachdosis-Behältern vorgelegt werden, beispielsweise Injektionsflüssigkeiten in vorbestimmten Mengen, beispielsweise in versiegelten Fläschchen und Ampullen, und können auch in einem gefriergetrockneten (lyophilisierten) Zustand gespeichert werden, welcher nur die Hinzufügung von einem sterilen flüssigen Träger, beispielsweise Wasser, vor der Benutzung erfordert.
  • Gemischt mit solchen pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffen, beispielsweise wie in der Standard-Referenz Gennaro A. R. et al., Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20. Ausgabe, Lippincott Williams & Wilkins, 2000, siehe insbesondere Teil 5: Pharmaceutical Manufacturing) beschrieben, kann der Wirkstoff in feste Dosis-Einheiten wie Pillen und Tabletten komprimiert werden, oder in Kapseln oder Zäpfchen verarbeitet werden. Durch das Mittel der pharmazeutisch verträglichen Flüssigkeiten kann der Wirkstoff als eine flüssige Zusammensetzung angewandt werden, beispielsweise als ein Injektionspräparat in Form einer Lösung, Suspension, Emulsion oder als Spray, beispielsweise ein Nasenspray.
  • Zur Herstellung von festen Dosis-Einheiten wird die Verwendung von konventionellen Zusatzstoffen wie Füllmitteln, Farbstoffen, Polymer-Bindern und ähnlichen, betrachtet. Im Allgemeinen kann jeglicher pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoff eingesetzt werden, der nicht in die Funktion der aktiv wirkenden Verbindungen eingreift. Geeignete Träger, mit denen der Wirkstoff der Erfindung als feste Zusammensetzungen verabreicht werden kann, umfasst Laktose, Stärke, Zellulose-Derivate und ähnliche, oder Mischungen davon, jeweils in geeigneten Mengen. Für die parenterale Verabreichung können wässrige Suspensionen, isotonische Salzlösungen und sterile injizierbare Lösungen eingesetzt werden, die pharmazeutisch verträgliche Auflösungs-Agenzien und/oder Benetzungs-Agenzien umfassen, wie Propylenglykol oder Butylenglykol.
  • Die Erfindung beschreibt ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung wie oben beschrieben, in Kombination mit Verpackungsmaterial, welches für die besagte Zusammensetzung geeignet ist, wobei das besagte Verpackungsmaterial Instruktionen für die Verwendung der Zusammensetzung für die oben beschriebene Verwendung umfasst.
  • Die Tetrahydrochinolin-Derivate der Erfindung können auch in Form von implantierbaren pharmazeutischen Einheiten verabreicht werden, bestehend aus einem Kern eines aktiven Materials, umgeben von einer die Abgaberate einstellenden Membran. Solche Implantate sind subkutan oder lokal anzuwenden und werden den Wirkstoff in einer ungefähr konstanten Rate über lange Zeitdauer, beispielsweise von Wochen zu Jahren, abgeben.
  • Verfahren zur Herstellung von implantierbaren pharmazeutischen Vorrichtungen sind als solche im Stand der Technik bekannt, beispielsweise beschrieben im europäischen Patent EP 0,303,306 (AKZO Nobel N. V.).
  • Die exakte Dosis und das Regime der Verabreichung des Wirkstoffes oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung davon wird notwendigerweise von der zu erreichenden therapeutischen Wirkung abhängen (Behandlung der Unfruchtbarkeit; Verhütung) und kann mit der bestimmten Verbindung, dem Verabreichungsweg und dem Alter und dem Gesundheitszustand des Individuums variieren, dem das Medikament zu verabreichen ist.
  • Im Allgemeinen erfordert die parenterale Verabreichung geringere Dosierungen als andere Verfahren der Verabreichung, die mehr auf die Absorption abstellen. Dennoch ist eine Dosis für Menschen vorzugsweise im Bereich von 0.0001–25 mg je kg Körpergewicht. Die gewünschte Dosis kann als eine Dosis oder als vielfache Unterdosen vorliegen, die in geeigneten Intervallen über den Tag verabreicht werden oder im Falle von weiblichen Empfängern als Dosen, die in geeigneten täglichen Intervallen über den Menstrual-Zyklus verabreicht werden. Die Dosierung sowohl als auch die Verabreichungs-Regime können zwischen einem weiblichen und einem männlichen Empfänger unterscheiden.
  • Somit können die Verbindungen gemäss der Erfindung in der Therapie eingesetzt werden.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung liegt in dem Einsatz einer Tetrafluorchinolin-Derivat-Verbindung mit der allgemeinen Formel I für die Herstellung eines Medikamentes, welches für die Behandlung von Störungen einzusetzen ist, welche auf die durch den FSH-Rezeptor vermittelten Signalwege antworten. Somit kann Patienten, die dies benötigen, geeignete Mengen der Verbindung gemäss der Erfindung verabreicht werden.
  • Gemäss einem anderen Aspekt liegt die Erfindung auch in der Verwendung einer Tetrahydrochinolin-Derivat-Verbindung mit der allgemeinen Formel I für die Herstellung eines Medikamentes für die Steuerung der Fruchtbarkeit.
  • Bei einem nochmals anderen Aspekt liegt die Erfindung in der Verwendung einer Tetrahydrochinolin-Derivat-Verbindung mit der allgemeinen Formel I in der Herstellung eines Medikamentes, welches für die Unfruchtbarkeits-Behandlung einzusetzen ist.
  • Bei einem nochmals weiteren anderen Aspekt liegt die Erfindung in der Verwendung einer Tetrahydrochinolin-Derivat-Verbindung mit der allgemeinen Formel I für die Herstellung eines Medikamentes, um Fruchtbarkeit zu verhindern.
  • Die Verbindungen gemäss der Erfindung können auch für die Behandlung von Hormon-abhängigen Störungen wie Brustkrebs, Prostatakrebs und Endometriose eingesetzt werden.
  • Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert.
  • Beispiele
  • Allgemeine Kommentare
  • Die folgenden Abkürzungen werden in den Beispielen eingesetzt: DMA = N,N-Dimethylanilin, DIPEA = N,N-Diisopropylethylamin; TFA = Trifluoressigsäure, DtBAD = di-tert-Butylazodicarboxylat; TBTU O-Benzotrazol-1-yl-N,N,N',N'-tetramethyluronium Tetrafluorborat; HATU = O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium Hexafluorphosphat; Fmoc = 9-Fluorenyl methoxycarbonyl; Fmoc-Cl = 9-Fluorenylmethoxycarbonylchlorid; DMF = N,N-Dimethylformamid; Boc = tert-Butoxycarbonyl; TBF = Tetrahydrofuran.
  • Die Namen der Endprodukte, die in den Beispielen beschrieben sind, sind unter Einsatz des „Beilstein Autonom Programmes" (Version: 2.02.119) erzeugt worden.
  • Ohne anderen Hinweis sind alle Endprodukte der unten stehenden Beispiele aus Wasser/1,4-Dioxan Mischungen oder Wasser/Acetonitril Mischungen lyophilisiert worden. Falls die Verbindung als ein HCl- oder TFA-Salz hergestellt worden ist, dann sind die jeweiligen Säuren in geeigneten Mengen zu der Lösungsmittelmischung vor der Lyophilisierung hinzugefügt worden.
  • Die folgenden analytischen HPLC-Verfahren sind zur Bestimmung der Erückhaltezeiten eingesetzt worden:
    • Verfahren 1: Säule: 5 μm Luna C-18(2) 150·4.6 mm; Fluss: 1 ml/min; Erfassung: 210 nm: Säulentemperatur: 40° Celsius; Lösungsmittel A: CH3CN/H2O = 1/9 (v/v); Lösungsmittel B: CH3CN; Lösungsmittel C, 0.1 M wässrige Trifluoressigsäure; Gradient: Lösungsmittel A/B/C = 65/30/5 zu 10/85/5 (v/v/v) in 30.00 Minuten, dann konstant für zusätzliche 10.00 Minuten bei A/B/C = 10/85/5 (v/v/v).
    • Verfahren 2: Identisch zu Verfahren 1, ausser für den eingesetzten Gradienten: Gradient: Lösungsmittel A/B/C = 75/20/5 zu 15/80/5 (v/v/v) in 30.00 Minuten, dann konstant für zusätzliche 10.00 Minuten bei A/B/C = 15/80/5 (v/v/v).
    • Verfahren 3: Säule: 3 μm Luna C-18(2) 100·2 mm; Fluss: 0.25 ml/min; Erfassung: 210 nm; Säulentemperatur: 40° Celsius; Lösungsmittel A: H2O; Lösungsmittel B: CH3CN; Lösungsmittel C: 50 mM Phosphatpuffer, pH-Wert 2.1; Gradient: Lösungsmittel A/B/C = 70/20/10 zu 10/80/10 (v/v/v) in 20.00 Minuten, dann konstant für zusätzliche 10.00 Minuten bei A/B/C = 10/80/10 (v/v/v).
    • Verfahren 4: Identisch zu Verfahren 3, ausser für den eingesetzten Gradienten: Gradient: Lösungsmittel A/B/C = 65/30/5 zu 10/85/5 (v/v/v) in 20.00 Minuten, dann konstant für zusätzliche 10.00 Minuten bei A/B/C = 10/85/5 (v/v/v).
    • Verfahren 5: Identisch zu Verfahren 3, ausser für den eingesetzten Gradienten: Gradient: Lösungsmittel A/B = 75/25 zu 0/100 (v/v) in 20.00 Minuten, dann konstant für zusätzliche 10.00 Minuten bei A/B/C = 0/100 (v/v).
    • Verfahren 6: Identisch zu Verfahren 1, ausser für den eingesetzten Gradienten: Gradient: Lösungsmittel A/B/C = 35/60/5 zu 10/85/5 (v/v/v) in 30.00 Minuten, dann konstant für zusätzliche 10.00 Minuten bei A/B/C = 10/85/5 (v/v/v).
  • Die folgenden Verfahren sind für präparative HPLC-Reinigungen eingesetzt worden:
    • Verfahren A: Säule = Luna C-18. Gradient: 0.1% Trifluoressigsäure in H2O/CH3CN (9/1, v/v)/CH3CN = 100/0 zu 0/100 (v/v) in 30 bis 45 Minuten, abhängig von der Einfachheit der Trennung. Erfassung: 210 nm. Die geeigneten Fraktionen sind gesammelt worden und (teilweise) in einem Vakuum aufkonzentriert worden.
    • Verfahren B: Säule = Luna C-18. Gradient: H2O/CH3CN (9/1, v/v)/CH3CN = 80/20 to 0/100 (v/v) in 30 bis 45 Minuten, abhängig von der Einfachheit der Trennung. Erfassung: 210 nm.
  • Beispiel 1
  • Biphenyl-4-Carbonsäure {1-acetyl-4-[4-(2-dimethylammo-ethoxyphenyl]-2,2,4-trimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-6-yl}-amid
  • (a). (2,2,4-Trimethyl-1,2-dihydrochinolin-6-yl)-Carbaminsäure tert-butylester
  • Eine Mischung von N-Boc-1,4-Phenylenediamin (75 g), MgSO4 (216 g), 4-tert-Butylcathechol (1.8 g) und Jod (4.7 g) in wasserfreiem Aceton (600 ml) ist für 20 Stunden unter Reflux aufgeheizt worden. Das MgSO4 ist durch Filtration entfernt worden und das Filtrat ist unter Vakuum aufkonzentriert worden. Das Residuum ist auf einem kurzen Stopfen aus Silikagel unter Einsatz von Heptan/Ethylacetat = 8/2 (v/v) als das Elutionsmittel chromatographiert worden, um das Produkt als ein braunes Öl zu ergeben. Ausbeute: 41 g.
  • (b). (1-Acetyl-2,2,4-trimethyl-1,2-dihydrochinolin-6-yl)-Carbaminsäure tert-butylester
  • Eine Lösung der in Beispiel 1a beschriebenen Verbindung (41 g) in Pyridin (200 ml) und CH2Cl2 (200 ml) ist auf 0° Celsius abgekühlt worden. Acetylchlorid (21 ml) in CH2Cl2 (50 ml) ist tropfenweise hinzugefügt worden. Nach vollständiger Hinzufügung ist die Mischung für 3 Stunden bei Raumtemperatur umgerührt worden. Ethylacetat (2 l) und H2O (2 l) sind hinzugefügt worden und die organische Schicht ist getrennt worden, getrocknet worden und unter Vakuum aufkonzentriert worden. Die titelgebende Verbindung ist durch Kristallisation aus Ethylacetat erhalten worden. Ausbeute: 23 g.
  • (c). 1-Acetyl-6-amino-2,2,4-trimethyl-1,2-dihydrochinolin
  • Die in Beispiel 1b beschriebene Verbindung (15 g) ist in eine Mischung von CH2Cl2 und TFA (9/1 (v/v), 300 ml) für 2 Stunden umgerührt worden. Die Reaktionsmischung ist auf 0° Celsius abgekühlt worden, und der pH-Wert ist auf pH 7 unter Einsatz von einer 2 M wässrigen NaOH-Lösung eingestellt worden. Die organische Schicht ist getrennt worden, mit Lauge gewaschen worden, getrocknet worden und unter Vakuum aufkonzentriert worden, um das Rohprodukt zu ergeben, das ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt eingesetzt worden ist. Ausbeute 10.4 g.
  • (d). Biphenyl-4-Carbonsäure (1-acetyl-2,2,4-trimethyl-1,2-dihydrochinolin-6-yl)-amid
  • Zu einer Lösung der in Beispiel 1c beschriebenen Verbindung (10 g) und DIPEA (40 ml) in CH2Cl2 (100 ml) ist 4-Biphenylcarbonylchlorid (9.8 g) hinzugefügt worden und die sich ergebende Mischung ist für 18 Stunden bei Raumtemperatur umgerührt worden. Wasser ist hinzugefügt worden, die organische Schicht ist getrennt worden, getrocknet worden und unter Vakuum aufkonzentriert worden. Das Produkt ist aus Ethylacetat auskristallisiert worden. Ausbeute 15 g.
  • (e). Biphenyl-4-Carbonsäure [1-acetyl-4-(4-methoxyphenyl)-2,2,4-trimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl]-amid
  • Während des Umrührens ist Aluminumtrichlorid (9.7 g) zu einer Mischung von der in Beispiel 1d beschriebenen Verbindung (10.0 g) und wasserfreiem Anisol (50 ml) hinzugefügt worden und die sich ergebende Mischung ist bei 35° Celsius für 18 Stunden umgerührt worden. Nach dieser Zeit ist Wasser bei 0° Celsius hinzugefügt worden und die sich ergebende Mischung ist mit Ethylacetat ausgezogen worden. Die organische Schicht ist getrennt worden, getrocknet worden und teilweise unter Vakuum aufkonzentriert worden und die Mischung ist bei 0° Celsius für 18 Stunden gelagert worden. Das sich bildende Ausfallprodukt ist durch Filtration gesammelt worden und unter Vakuum getrocknet worden, um die Verbindung zu ergeben. Ausbeute: 7.9 g.
  • (f). Biphenyl-4-Carbonsäure [1-acetyl-4-(4-hydroxyphenyl)-2,2,4-trimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-6-yl]-amid
  • Zu einer Lösung der in Beispiel 1e beschriebenen Verbindung (7.9 g) in CH2Cl2 (200 ml) bei 0° Celsius ist eine Lösung in Bortribromid (5 ml) in CH2Cl2 (50 ml) hinzugefügt worden und die Mischung ist für 4 Stunden bei 0° Celsius beibehalten worden. Wasser (ca. 500 ml) ist sorgfältig hinzugefügt worden und die sich ergebende Mischung ist kräftig umgerührt worden. Die organische Schicht ist getrennt worden, getrocknet worden und unter Vakuum aufkonzentriert worden. Kristallisation von Ethylacetat ergab die titelgebende Verbindung. Ausbeute: 6.1 g.
  • (g). Biphenyl-4-Carbonsäure {1-acetyl-4-[4-(2-dimethylaminoethoxy)-phenyl]-2,2,4-trimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-6-yl}-amid
  • Allgemeine Prozedur A: Zu einer Lösung der in Beispiel 1f beschriebenen Verbindung (70 mg) in DMF (2 ml) sind Cs2CO3 (200 mg) und 2-Dimethylamino-ethylchlorid Chlorhydrat (17 mg) hinzugefügt worden. Die sich ergebende Mischung ist über Nacht umgerührt worden, wonach Wasser und Ethylacetat hinzugefügt worden sind. Die organische Schicht ist getrennt worden, getrocknet worden und unter Vakuum aufkonzentriert worden. Das Produkt ist durch präparative HPLC (Verfahren A) gereinigt worden und ist aus einer Mischung von CH3CN und Wasser enthaltendem TFA lyophilisiert worden, um das entsprechende TFA-Salz zu ergeben. Ausbeute: 18 mg (TFA-Salz); MS-ESI: [M+H]+ = 576.6; HPLC: Rt = 14.96 Minuten (Verfahren 3).
  • Beispiel 2
  • Biphenyl-4-Carbonsäure {1-acetyl-4-[4-(2-dimethylamino-propoxy)-phenyl]-2,2,4-trimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-6-yl}-amid
  • Gemäss der allgemeinen Prozedur A ist die in Beispiel 1f be schriebene Verbindung (70 mg) mit 3-Dimethylamino-propylchlorid Chlorhydrat (19 mg) und Cs2CO3 (200 mg) in DMF (2 ml) alkyliert worden. Das Produkt ist durch präparative HPLC (Verfahren A) gereinigt worden und ist aus einer Mischung von CH3CN und Wasser enthaltendem TFA lyophilisiert worden, um das entsprechende TFA-Salz zu ergeben. Ausbeute: 58 mg (TFA-Salz); MS-ESI: [M+H]+ = 590.4; HPLC: Rt = 15.36 Minuten (Verfahren 3).
  • Beispiel 3
  • Biphenyl-4-Carbonsäure {1-acetyl-2,2,4-trimethyl-4-[4-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-phenyl]-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-6-yl}-amid
  • Gemäss der allgemeinen Prozedur A ist die in Beispiel 1f beschriebene Verbindung (70 mg) mit 3-Morpholinopropylchlorid (26 mg) und Cs2CO3 (200 mg) in DMF (2 ml) alkyliert worden. Das Produkt ist durch präparative HPLC (Verfahren A) gereinigt worden und ist aus einer Mischung von CH3CN und Wasser enthaltendem TFA lyophilisiert worden, um das entsprechende TFA-Salz zu ergeben. Ausbeute: 56 mg (TFA-Salz); MS-ESI: [M+H]+ = 631.6; HPLC: Rt = 15.40 Minuten (Verfahren 3).
  • Beispiel 4
  • Biphenyl-4-Carbonsäure {1-acetyl-2,2,4-trimethyl-4-[4-(pyridin-2-ylmethoxy)-phenyl]-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-6-yl}-amid
  • Gemäss der allgemeinen Prozedur A ist die in Beispiel 1f beschriebene Verbindung (100 mg) mit 2-Picolylchlorid Chlorhydrat (33 mg) und CS2CO3 (325 mg) in DMF (5 ml) alkyliert worden. Das Produkt ist durch präparative HPLC (Verfahren A) gereinigt worden und ist aus einer Mischung von CH3CN und Wasser enthaltendem TFA lyophilisiert worden, um das entsprechende TFA-Salz zu ergeben. Ausbeute: 60 mg (TFA-Salz); MS-ESI: [M+H]+ = 596.4; HPLC: Rt = 19.75 Minuten (Verfahren 2).
  • Beispiel 5
  • Biphenyl-4-Carbonsäure {1-acetyl-2,2,4-trimethyl-4-[4-(1-methylpiperidin-3-ylmethoxy)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-6-yl}-amid
  • Gemäss der allgemeinen Prozedur A ist die in Beispiel 1f beschriebene Verbindung (100 mg) mit 3-Chlormethyl-1-methylpiperidin Chlorhydrat (33 mg) und Cs2CO3 (325 mg) in DMF (5 ml) alkyliert worden. Das Produkt ist durch präparative HPLC (Verfahren A) gereinigt worden und ist aus einer Mischung von CH3CN und Wasser enthaltendem TFA lyophilisiert worden, um das entsprechende TFA-Salz zu ergeben. Ausbeute: 60 mg (TFA-Salz); MS-ESI: [M+H]+ = 615.4; HPLC: Rt = 16.70 Minuten (Verfahren 2).
  • Beispiel 6
  • Biphenyl-4-Carbonsäure {1-acetyl-4-[4-(2-diethylamino-ethoxy)-phenyl]-2,2,4-trimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-6-yl}-amid
  • Gemäss der allgemeinen Prozedur A ist die in Beispiel 1f beschriebene Verbindung (100 mg) mit 2-Diethylamino-ethylchlorid Chlorhydrat (35 mg) und Cs2CO3 (325 mg) in DMF (5 ml) alkyliert worden. Das Produkt ist durch präparative HPLC (Verfahren A) gereinigt worden und ist aus einer Mischung von CH3CN und Wasser enthaltendem TFA lyophilisiert worden, um das entsprechende TFA-Salz zu ergeben. Ausbeute, 67 mg (TFA-Salz); MS-ESI: [M+H]+ = 604.4; HPLC: Rt = 16.38 Minuten (Verfahren 2).
  • Beispiel 7
  • Biphenyl-4-Carbonsäure {1-acetyl-2,2,4-trimethyl-4-[4-(pyridin-4-ylmethoxy)-phenyl]-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-6-yl}-amid
  • Gemäss der allgemeinen Prozedur A ist die in Beispiel 1f beschriebene Verbindung (100 mg) mit 4 Picolylchlorid Chlorhydrat (33 mg) und Cs2CO3 (325 mg) in DMF (5 ml) alkyliert worden. Das Produkt ist durch präparative HPLC (Verfahren A) gereinigt worden und ist aus einer Mischung von CH3CN und Wasser enthaltendem TFA lyophilisiert worden, um das entsprechende TFA-Salz zu ergeben. Ausbeute: 61 mg (TFA-Salz); MS-ESI: [M+H]+ = 596.4; HPLC: Rt = 16.64 Minuten (Verfahren 2).
  • Beispiel 8
  • Morpholin-1-Carbonsäure [3-(4-{1-acetyl-6-[biphenyl-4-carbonyl)-amino]-2,2,4-trimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-4-yl}-phenoxy)-propyl]-amid
  • Gemäss der allgemeinen Prozedur A ist die in Beispiel 1f beschriebene Verbindung (100 mg) mit Morpholin-4-Carbonsäure (3-chlorpropyl)amid (53 mg) und Cs2CO3 (325 mg) in DMF (5 ml) alkyliert worden. Das Produkt ist durch präparative HPLC (Verfahren A) gereinigt worden und ist aus einer Mischung von CH3CN und Wasser lyophilisiert worden. Ausbeute: 95 mg, MS-ESI: [M+H]+ = 675.6; HPLC: Rt = 18.24 Minuten (Verfahren 3).
  • Beispiel 9
  • Biphenyl-4-Carbonsäure {1-acetyl-4-[4-(2-azepan-1-yl-ethoxy)-phenyl]-2,2,4-trimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-6-yl}-amid
  • Gemäss der allgemeinen Prozedur A ist die in Beispiel 1f beschriebene Verbindung (100 mg) mit 2-(Hexamethylenimino)ethylchlorid Chlorhydrat (42 mg) und Cs2CO3 (325 mg) in DMF (5 ml) alkyliert worden. Das Produkt ist durch präparative HPLC (Verfahren A) gereinigt worden und ist aus einer Mischung von CH3CN und Wasser enthaltendem TFA lyophilisiert worden, um das entsprechende TFA-Salz zu ergeben. Ausbeute: 60 mg (TFA-Salz); MS-ESI: [M+H]+ = 630.6; HPLC: Rt = 17.25 Minuten (Verfahren 2).
  • Beispiel 10
  • Biphenyl-4-Carbonsäure {1-acetyl-2,2,4-trimethyl-4-[4-(pyridin-3-ylmethoxy)-phenyl]-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-6-yl}-amid
  • Gemäss der allgemeinen Prozedur A ist die in Beispiel 1f beschriebene Verbindung (1.0 g) mit 3-Picoloylchlorid Chlorhydrat (488 mg) und Cs2CO3 (3.2 mg) in DMF (10 ml) alkyliert worden. Das Produkt ist durch präparative HPLC (Verfahren A) gereinigt worden und ist aus einer Mischung von CH3CN und Wasser enthaltendem TFA lyophilisiert worden, um das entsprechende TFA-Salz zu ergeben. Ausbeute: 884 mg (TFA-Salz); MS-ESI: [M+H]+ = 596.4; HPLC: Rt = 16.55 Minuten (Verfahren 3).
  • Beispiel 11
  • Biphenyl-4-Carbonsäure [1-acetyl-4-(4-carbamoylmethoxy-phenyl-2,2,4-trimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-6-yl]-amid
  • Gemäss der allgemeinen Prozedur A ist die in Beispiel 1f beschriebene Verbindung (100 mg) mit 2-Chloracetamid (24 mg) und Cs2CO3 (325 mg) in DMF (5 ml) alkyliert worden. Das Produkt ist durch präparative HPLC (Verfahren A) gereinigt worden und ist aus einer Mischung von CH3CN und Wasser enthaltendem TFA lyophilisiert worden, um das entsprechende TFA-Salz zu ergeben. Ausbeute: 40 mg; MS-ESI: [M+H]+ = 562.6; HPLC: Rt = 21.63 Minuten (Verfahren 2).
  • Beispiel 12
  • Biphenyl-4-Carbonsäure [1-acetyl-4-(4-allylcarbamoylmethoxyphenyl-2,2,4-trimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-6-yl]-amid
  • (a). (4-{1-Acetyl-6-[(biphenyl-4-carbonyl)amino]-2,2,4-trimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-4-yl}phenoxy)Essigsäure tert-butylester
  • Eine Mischung von der in Beispiel 1f beschriebenen Verbindung (2.58 g), tert-Butylbromacetat (826 μl), K2CO3 (2.8 g) und Aceton (100 ml) ist für 18 Stunden bei 50° Celsius umgerührt worden. Die Feststoffe sind durch Filtration entfernt worden und das Filtrat ist unter Vakuum aufkonzentriert worden, um das Produkt zu ergeben, das ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt eingesetzt worden ist. Ausbeute: 3.2 g.
  • (b). (4-{1-Acetyl-6-[(biphenyl-4-carbonyl)amino]-2,2,4-trimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-4-yl}phenoxy) Essigsäure
  • Die in Beispiel 12a beschriebene Verbindung (3.2 g) ist in eine Mischung von CH2Cl2 und TFA (9/1 (v/v), 100 ml) für 3 Stunden umgerührt worden. Toluen (100 ml) ist hinzugefügt worden und die Mischung ist unter Vakuum aufkonzentriert worden, um das Rohprodukt zu ergeben, das ohne weitere Reinigung eingesetzt worden ist. Ausbeute: 3.3 g.
  • (c). Biphenyl-4-Carbonsäure [1-acetyl-4-(4-allylcarbamoylmethoxy-phenyl)-2,2,4-trimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-6-yl]-amid
  • Allgemeine Prozedur B: Zu einer Lösung der in Beispiel 12b beschriebenen Verbindung (82 mg) mit Allylamin (37 mg) und DIPEA (226 μl) in CH2Cl2 (5 ml) ist TBTU (84 mg) bei Raumtemperatur hinzugefügt worden. Falls die Reaktion nach 18 Stunden noch nicht beendet gewesen ist, ist mehr TBTU und DIPEA hinzugefügt worden. Nach der Beendigung der Reaktion ist Wasser hinzugefügt worden, die organische Schicht ist getrennt worden, mit Lauge gewaschen worden, getrocknet worden und unter Vakuum aufkonzentriert worden. Die titelgebende Verbindung ist durch präparative HPLC (Verfahren A) gereinigt worden. Ausbeute: 48 mg, MS-ESI: [M+H]+ = 602.4; HPLC: Rt = 18.19 Minuten (Verfahren 4).
  • Beispiel 13
  • Biphenyl-4-Carbonsäure {1-acetyl-4-[4-(isopropylcarbamoylmethoxy)-phenyl]-2,2,4-trimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-6-yl}-amid
  • Gemäss der allgemeinen Prozedur B ist die in Beispiel 12b beschriebene Verbindung (82 mg) ist mit Isopropylamin (38 mg), DIPEA (226 μl) und TBTU (84 mg) in CH2Cl2 (5 ml) behandelt worden. Die titelgebende Verbindung ist durch präparative HPLC (Verfahren A) gereinigt worden. Ausbeute: 45 mg; MS-ESI: [M+H]+ = 604.6; HPLC: Rt = 18.63 Minuten (Verfahren 4).
  • Beispiel 14
  • Biphenyl-4-Carbonsäure [1-acetyl-4-(4-diethylcarbamoylmethoxy-phenyl)-2,2,4-trimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-6-yl]-amid
  • Gemäss der allgemeinen Prozedur B ist die in Beispiel 12b beschriebene Verbindung (82 mg) mit Diethylaminchlorhydrat (47 mg), DIPEA (226 μl) und TBTU (84 mg) in CH2Cl2 (5 ml) behandelt worden. Die titelgebende Verbindung ist durch präparative HPLC (Verfahren A) gereinigt worden. Ausbeute: 51 mg, MS-ESI: [M+H]+ = 618.4; HPLC: Rt = 19.09 Minuten (Verfahren 4).
  • Beispiel 15
  • Biphenyl-4-Carbonsäure [1-acetyl-2,2,4-trimethyl-4-(4-{[(pyridin-4-ylmethyl)-carbamoyl]-methoxy}-phenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-6-yl]-amid
  • Gemäss der allgemeinen Prozedur B ist die in Beispiel 12b beschriebene Verbindung (82 mg) mit 4-Picolylamin (70 mg), DIPEA (226 μl) und TBTU (84 mg) in CH2Cl2 (5 ml) behandelt worden. Die titelgebende Verbindung ist durch präparative HPLC (Verfahren A) gereinigt worden und ist aus einer Mischung aus CH3CN und Wasser enthaltendem TFA lyophilisiert worden, um das entsprechende TFA-Salz zu ergeben. Ausbeute: 52 mg (TFA-Salz); MS-ESI: [M+H]+ = 653.6; HPLC: Rt = 11.31 Minuten (Verfahren 4).
  • Beispiel 16
  • Biphenyl-4-Carbonsäure [1-acetyl-4-(4-{[(furan-2-ylmethyl)-carbamoyl]-methoxy}-phenyl 2,2,4-trimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-6-yl]-amid
  • Gemäss der allgemeinen Prozedur B ist die in Beispiel 12b beschriebene Verbindung (82 mg) mit 2-Furfurylamin (63 mg), DIPEA (226 μl) und TBTU (84 mg) in CH2Cl2 (5 ml) behandelt worden. Die titelgebende Verbindung ist durch präparative HPLC (Verfahren A) gereinigt worden. Ausbeute: 50 mg; MS-ESI: [M+H]+ = 642.6; HPLC: Rt = 21.31 Minuten (Verfahren 3).
  • Beispiel 17
  • Biphenyl-4-Carbonsäure (1-acetyl-4-{4-[(2-methoxy-ethylcarbamoyl)-methoxy]-phenyl}-2,2,4-trimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-6-yl)-amid
  • Gemäss der allgemeinen Prozedur B ist die in Beispiel 12b beschriebene Verbindung (82 mg) mit 2-Methoxyethylamin (49 mg), DIPEA (226 μl) und TBTU (84 mg) in CH2Cl2 (5 ml) behandelt worden. Die titelgebende Verbindung ist durch präparative HPLC (Verfahren A) gereinigt worden. Ausbeute: 34 mg; MS-ESI: [+H]+ = 620.4; HPLC: Rt = 19.70 Minuten (Verfahren 3).
  • Beispiel 18
  • Biphenyl-4-Carbonsäure {1-acetyl-4-[4-(benzylcarbamoyl-methoxy)-phenyl]-2,2,4-trimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-6-yl}-amid
  • Gemäss der allgemeinen Prozedur B ist die in Beispiel 12b beschriebene Verbindung (82 mg) mit Benzylamin (49 mg), DIPEA (226 μl) und TBTU (84 mg) in CH2Cl2 (5 ml) behandelt worden. Die titelgebende Verbindung ist durch präparative HPLC (Verfahren A) gereinigt worden. Ausbeute: 53 mg, MS-ESI: [M+H]+ = 652.6; HPLC: Rt = 22.26 Minuten (Verfahren 3).
  • Beispiel 19
  • Biphenyl-4-Carbonsäure (1-acetyl-{4-[(2-dimethylamino-ethylcarbamoyl)-methoxy]-phenyl}-2,2,4-trimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-6-yl)-amid
  • Gemäss der allgemeinen Prozedur B ist die in Beispiel 12b beschriebene Verbindung (82 mg) mit N,N-Dimethylethylendiamin (49 mg), DIPEA (226 μl) und TBTU (84 mg) in CH2Cl2 (5 ml) behandelt worden. Die titelgebende Verbindung ist durch präparative HPLC (Verfahren A) gereinigt worden. Lyophilisierung aus einer Mischung von wässrigem HCl und 1,4-Dioxan ergab die titelgebende Verbindung als ein HCl-Salz. Ausbeute: 11 mg (HCl-Salz); MS-ESI: [M+H]+ = 633.4; HPLC: Rt = 13.74 Minuten (Verfahren 3).
  • Beispiel 20
  • Biphenyl-4-Carbonsäure [1-acetyl-2,2,4-trimethyl-4-(4-methylcarbamoylmethoxy-phenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-6-yl]-amid
  • Gemäss der allgemeinen Prozedur B ist die in Beispiel 12b beschriebene Verbindung (82 mg) mit Methylaminchlorhydrat (20 mg), DIPEA (226 μl) und TBTU (84 mg) in CH2Cl2 (5 ml) behandelt worden. Die titelgebende Verbindung ist durch präparative HPLC (Verfahren A) gereinigt worden. Ausbeute: 35 mg, MS-ESI: [M+H]+ = 576.4; HPLC: Rt = 19.25 Minuten (Verfahren 3).
  • Beispiel 21
  • Biphenyl-4-Carbonsäure {1-acetyl-2,2,4-trimethyl-4-[4-(2-morpholin-4-yl-2-oxo-ethoxy)-phenyl]-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-6-yl}-amid
  • Gemäss der allgemeinen Prozedur B ist die in Beispiel 12b beschriebene Verbindung (110 mg) mit Morpholin (74 mg), DIPEA (296 μl) und TBTU (109 mg) in CH2Cl2 (5 ml) behandelt worden. Die titelgebende Verbindung ist durch präparative HPLC (Verfahren A) gereinigt worden. Ausbeute: 85 mg; MS-ESI: [M+H]+ = 632.4; HPLC: Rt = 12.48 Minuten (Verfahren 3).
  • Beispiel 22
  • N-{1-Acetyl-2,2,4-trimethyl-4-[4-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-phenyl]-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-6-yl}-5-brom-2-methylamino-benzamid
  • (a). (1-Acetyl-2,2,4-trimethyl-1,2-dihydro-chinolin-6-yl)-Carbaminsäure 9-fluoren-ylmethyl Ester
  • Zu einer Lösung der in Beispiel 1c beschriebenen Verbindung (17 g) und DIPEA (40 ml) in CH2Cl2 (100 ml) ist FmocCl (25 g) hinzugefügt worden und die sich ergebende Mischung ist für 18 Stunden bei Raumtemperatur umgerührt worden. Ethylacetat (ca. 200 ml) und Wasser (150 ml) sind hinzugefügt worden, die organische Schicht ist getrennt worden, getrocknet worden und unter Vakuum aufkonzentriert worden. Die titelgebende Verbindung ist durch Chromatographie auf Silikagel unter Einsatz von CH2Cl2 als das Elutionsmittel gereinigt worden. Ausbeute: 16.6 g.
  • (b). [1-Acetyl-4-(4-methoxyphenyl)-2,2,4-trimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl]-Carbaminsäure 9-fluorenylmethyl Ester
  • Während des Umrührens ist Aluminumtrichlorid (24.2 g) hinzugefügt worden zu einer Mischung von der in Beispiel 22a beschriebenen Verbindung (16.5 g) und wasserfreiem Anisol (150 ml) und die sich ergebende Mischung ist bei 35° Celsius für 18 Stunden umgerührt worden. Nach dieser Zeit ist Wasser bei 0° Celsius hinzugefügt worden und die sich ergebende Mischung ist mit Ethylacetat ausgezogen worden. Die organische Schicht ist getrennt worden, getrocknet worden und teilweise unter Vakuum aufkonzentriert worden und die Mischung ist bei 0° Celsius für 18 Stunden gelagert worden. Das sich bildende Ausfallprodukt ist durch Filtration gesammelt worden und unter Vakuum getrocknet worden, um die Verbindung zu ergeben. Ausbeute: 10.1 g.
  • (c). [1-Acetyl-4-(4-hydroxyphenyl)-2,2,4-trimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl]-Carbaminsäure 9-fluorenylmethyl Ester
  • Zu einer Mischung von der in Beispiel 22b beschriebenen Verbindung (10.1 g) in wasserfreiem CH2Cl2 (500 ml) ist tropfenweise Bortribromid (5.05 ml) hinzugefügt worden und die sich ergebende Mischung ist für 2.5 Stunden bei Raumtemperatur umgerührt worden. Die Reaktion ist mit Eiswasser bei 0° Celsius gequencht worden und CH2Cl2 ist hinzugefügt worden. Die organische Schicht ist getrennt worden, getrocknet worden und bei 4° Celsius für 20 Stunden gelagert worden. Die ausgebildeten Feststoffe sind durch Filtration gesammelt worden und unter Vakuum getrocknet worden, um das Rohprodukt zu ergeben, das ohne weitere Reinigung eingesetzt worden ist. Ausbeute: 12.5 g.
  • (d). 1-Acetyl-6-amino-2,2,4-trimethyl-4-[4-(3-morpholin 1-propoxy)-phenyl]-1,2,3,4-tetrahydrochinolin
  • Eine Mischung von der in Beispiel 22c beschriebenen Verbindung (1.0 g), Cs2CO3 (1.8 g), 4-(3-Chlorpropyl) Morpholin (330 mg) und DMF (5 ml) ist bei 60° Celsius für 18 Stunden umgerührt worden. Wasser ist hinzugefügt worden und die Mischung ist mit CH2Cl2 ausgezogen worden. Die organische Schicht ist getrocknet worden und unter Vakuum aufkonzentriert worden. Die titelgebende Verbindung ist durch Chromatographie auf Silikagel unter Einsatz von CH2Cl2/2%, mit konzentriertem Ammoniak in MeOH = 1/0 => 9/1 (v/v) als das Elutionsmittel, gereinigt worden. Ausbeute 527 mg.
  • (e). N-{1-Acetyl-2,2,4-trimethyl-4-[4-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-phenyl]-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-6-yl}-5-brom-2-methylamino-benzamid
  • Allgemeine Prozedur C: Zu einer Lösung der in Beispiel 22d beschriebenen Verbindung (132 mg), 5-Brom-2-methylamino Benzoesäure (101 mg) und DIPEA (255 μl) in CH2Cl2 (3 ml) ist HATU (166 mg) bei Raumtemperatur hinzugefügt worden. Die Reaktionsmischung ist für 18 Stunden bei Raumtemperatur umgerührt worden. Ethyl acetat (15 ml) und 2 M wässriges NaOH (15 ml) sind hinzugefügt worden. Die organische Schicht ist getrennt worden und mit 2 M wässrigem NaOH (10 ml) und Wasser (15 ml) gewaschen worden, getrocknet worden und unter Vakuum aufkonzentriert worden. Die titelgebende Verbindung ist durch präparative HPLC (Verfahren A) gereinigt worden. Ausbeute: 69.8 mg; MS-BSI: [M+H]+ = 663.4; HPLC: Rt = 14.65 Minuten (Verfahren 3).
  • Beispiel 23
  • N-{1-Acetol-2,2,4-trimethyl-4-[4-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-phenyl 1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-6-yl}-3,5-dichlor-2,6-dimethoxy-benzamid
  • Gemäss der allgemeinen Prozedur C ist die in Beispiel 22d beschriebene Verbindung (132 mg) mit 3,5-Dichlor-2,6-dimethoxy Benzoesäure (110 mg), DIPEA (255 μl) und HATU (166 mg) in CH2Cl2 (3 ml) alkyliert worden. Die titelgebende Verbindung ist durch präparative HPLC (Verfahren A) gereinigt worden. Ausbeute: 68.3 mg; MS-ESI: [M+H]+ = 684.3; HPLC: Rt = 13.45 Minuten (Verfahren 3).
  • Beispiel 24
  • Biphenyl-4-Carbonsäure [1-acetyl-4-(4-{2-(furan-2-ylmethyl)-amino]-ethoxy}-phenyl)-2,2,4-trimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-6-yl]-amid
  • (a). (4-{1-Acetyl-6-[(biphenyl-4-carbonyl)amino]-2,2,4-trimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-4-yl}-phenoxy) Essigsäure Ethylester
  • Eine Mischung von der in Beispiel 1f beschriebenen Verbindung (1 g), Ethylbromacetat (220 μl), K2CO3 (850 mg) und Aceton (25 ml) ist für 6 Stunden bei 50° Celsius umgerührt worden. Die Feststoffe sind durch Filtration entfernt worden und das Filtrat ist unter Vakuum aufkonzentriert worden, um das Produkt zu ergeben, das ohne weitere Reinigung in dem nächsten Schritt eingesetzt worden ist. Ausbeute: 1.2 g.
  • (b). Biphenyl-4-Carbonsäure {1-acetyl-4-[4-(2-hydroxyethoxy phenyl]-2,2,4-trimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl}-amid
  • Zu einer Lösung der in Beispiel 24a beschriebenen Verbindung (1.2 g) in THF (10 ml) bei 0° Celsius ist LiALH4 (78 mg) sorgfältig hinzugefügt worden, und die sich ergebende Mischung ist für 3 Stunden bei Raumtemperatur umgerührt worden. Ethylacetat (50 ml) ist tropfenweise hinzugefügt worden, gefolgt durch Wasser (50 ml). Die wässrige Schicht ist getrennt worden und mit Ethylacetat (50 ml) ausgezogen worden und die kombinierten organischen Fraktionen sind mit Lauge gewaschen worden. Die organische Schicht ist getrocknet worden und unter Vakuum aufkonzentriert worden, um das Produkt zu ergeben, das ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt eingesetzt worden ist. Ausbeute: 1 g.
  • (c). Methansulfonsäure 2-(4-{1-acetyl-6-[(biphenyl-4-carbonyl)amino]-2,2,4-trimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-4-yl}phenoxy) Ethylester
  • Zu einer Lösung der in Beispiel 24b beschriebenen Verbindung (1 g) und DIPEA (1.7 ml) in CH2Cl2 (15 ml) ist tropfenweise eine Lösung von Methansulfonylchlorid (310 μl) in CH2Cl2 (5 ml) hinzugefügt worden. Nach 2 Stunden ist Wasser hinzugefügt worden, die organische Schicht ist getrennt worden, getrocknet worden und unter Vakuum aufkonzentriert worden. Die titelgebende Verbindung ist durch Chromatographie auf Silikagel unter Einsatz von Heptan/Ethylacetat = 9/1 => 1/1 (v/v) als das Elutionsmittel gereinigt worden. Ausbeute: 870 mg.
  • (d). Biphenyl-4-Carbonsäure [1-acetyl-4-(4-{2-[(furan-2-ylmethyl)-amino]-ethoxy}-phenyl)-2,2,4-trimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-6-yl]-amid
  • Allgemeine Prozedur D: Zu einer Lösung der in Beispiel 24c beschriebenen Verbindung (87 mg) in CH3CN (5 ml) ist 2-Furfurylamin (107 mg) hinzugefügt worden und die sich ergebende Mischung ist bei 70° Celsius für 18 Stunden umgerührt worden. Die Mischung ist unter Vakuum aufkonzentriert worden und das Produkt ist durch präparative HPLC (Verfahren A) gereinigt worden und ist aus einer Mischung von CH3CN und Wasser enthaltendem TFA lyophilisiert worden, um das entsprechende TFA-Salz zu ergeben. Ausbeute: 47 mg (TFA-Salz); MS-ESI: [M+H]+ = 628.6; HPLC: Rt = 11.53 Minuten (Verfahren 4).
  • Beispiel 25
  • Biphenyl-4-Carbonsäure (1-acetyl-4{-4-[2-(2-hydroxy-1,1-dimethyl-ethylamino)-ethoxy]-phenyl}-2,2,4-trimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-6-yl)-amid
  • Gemäss der allgemeinen Prozedur D ist die in Beispiel 24c beschriebene Verbindung (87 mg) mit 2-Amino-2-methyl-propan-1-ol (100 mg) in CH3CN (5 ml) behandelt worden. Die titelgebende Verbindung ist durch präparative HPLC (Verfahren A) gereinigt worden und ist aus einer Mischung von CH3CN und Wasser enthaltendem TFA lyophilisiert worden, um das entsprechende TFA-Salz zu ergeben. Ausbeute: 21 mg (TFA-Salz); MS-ESI: [M+H]+ = 619.8; HPLC: Rt = 10.95 Minuten (Verfahren 4).
  • Beispiel 26
  • Biphenyl-4-Carbonsäure [1-acetyl-2,2,4-trimethyl-4-(4-{2-[(pyridin-3-ylmethyl)-amino]-ethoxy}-phenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-6-yl]-amid
  • Gemäss der allgemeinen Prozedur D ist die in Beispiel 24c beschriebene Verbindung (87 mg) mit 3-Aminomethyl Pyridin (119 mg) in CH3CN (5 ml) behandelt worden. Die titelgebende Verbindung ist durch präparative HPLC (Verfahren A) gereinigt worden und ist aus einer Mischung von CH3CN und Wasser enthaltendem TFA lyophilisiert worden, um das entsprechende TFA-Salz zu ergeben. Ausbeute: 40 mg (TFA-Salz); MS-ESI: [M+H]+ = 639.4; HPLC: Rt = 10.15 Minuten (Verfahren 4).
  • Beispiel 27
  • Biphenyl-4-Carbonsäure (1-acetyl-4-{4-[2-(2-hydroxyethylamino)ethoxy]-phenyl}-2,2,4-trimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-6-yl)-amid
  • Gemäss der allgemeinen Prozedur D ist die in Beispiel 24c beschriebene Verbindung (100 mg) mit Ethanolamin (100 mg) in CH3CN (5 ml) behandelt worden. Die titelgebende Verbindung ist durch präparative HPLC (Verfahren A) gereinigt worden und ist aus einer Mischung von CH3CN und Wasser enthaltendem TFA lyophilisiert worden, um das entsprechende TFA-Salz zu ergeben. Ausbeute: 50 mg (TFA-Salz); MS-ESI: [M+H]+ = 592.6; HPLC: Rt = 10.32 Minuten (Verfahren 1).
  • Beispiel 28
  • Biphenyl-4-Carbonsäure (1-acetyl-4-{4-[2-(2-amino-ethylamino)-ethoxy]-phenyl}-2,2,4-trimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-6-yl)-amid
  • Gemäss der allgemeinen Prozedur D ist die in Beispiel 24c beschriebene Verbindung (100 mg) mit Ethylendiamin (110 mg) in CH3CN (5 ml) behandelt worden. Die titelgebende Verbindung ist durch präparative HPLC (Verfahren A) gereinigt worden und ist aus einer Mischung von CH3CN und Wasser enthaltendem TFA lyophilisiert worden, um das entsprechende TFA-Salz zu ergeben. Ausbeute: 45 mg (TFA-Salz); MS-ESI: [M+H]+ = 591.4; HPLC: Rt = 7.04 Minuten (Verfahren 1).
  • Beispiel 29
  • Biphenyl-4-Carbonsäure {1-acetyl-2,2,4-trimethyl-4-[4-(2-piperazin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-6-yl}-amid
  • Gemäss der allgemeinen Prozedur D ist die in Beispiel 24c beschriebene Verbindung (100 mg) mit Piperazin (140 mg) in CH3CN (5 ml) behandelt worden. Die titelgebende Verbindung ist durch präparative HPLC (Verfahren A) gereinigt worden und ist aus einer Mischung von CH3CN und Wasser enthaltendem TFA lyophilisiert worden, um das entsprechende TFA-Salz zu ergeben. Ausbeute: 95 mg (TFA-Salz); MS-ESI: [M+H]+ = 617.6; HPLC: Rt = 9.54 Minuten (Verfahren 1).
  • Beispiel 30
  • Morpholin-4-Carbonsäure (3-{4-[1-acetyl-6-(3,5-dichlor-2,6-dimethoxy-benzoylamino)-2,2,4-trimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-4-yl]-phenoxy}-propyl)-amid
  • (a). Morpholin-4-Carbonsäure (3-{4-[1-acetyl-6-amino-2,2,4-trimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-4-yl]-phenoxy}-propyl)-amid
  • Gemäss derselben Prozedur, die in Beispiel 22d beschrieben worden ist, ist die in Beispiel 22c beschriebene Verbindung (1.0 g) alkyliert worden (mit gleichzeitiger Entfernung der Fmoc Schutzgruppe) mit Morpholin-4-Carbonsäure (3-chlorpropyl)amid (448 mg) unter Einsatz von Cs2CO3 (1.8 g) in DMF (5 ml). Die titelgebende Verbindung ist durch Chromatographie auf Silikagel unter Einsatz von CH2Cl2/2% konzentriertem Ammoniak in MeOH = 1/0 => 9/1 (v/v) als das Elutionsmittel gereinigt worden. Ausbeute: 894 mg.
  • (b). Morpholin-4-Carbonsäure (3-({[4-acetyl-6-(3,5-dichlor-2,6 dimethoxy-benzylamino-2,2,4-trimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-4-yl]-phenoxy}-propyl)-amid
  • Gemäss der allgemeinen Prozedur C ist die in Beispiel 30a beschriebene Verbindung (228 mg) mit 3,5-Dichlor-2,6-dimethoxy Benzoesäure (230 mg), DIPEA (558 μl) und HATU (609 mg) in CH2Cl2 (5 ml) alkyliert worden. Die titelgebende Verbindung ist durch präparative HPLC (Verfahren A) gereinigt worden. Ausbeute: 102 mg, MS-ESI: [M+H]+ = 727.4; HPLC: Rt = 22.37 Minuten (Verfahren 2).
  • Beispiel 31
  • N-{1-Acetyl-2,2,4-trimethyl-4-[4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-phenyl]-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-6-yl}-3,5-dibrom-benzamid
  • (a). 1-Acetyl-6-amino-2,2,4-trimethyl-4-[4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-phenyl]-1,2,3,4-tetrahydrochinolin
  • Eine Mischung der in Beispiel 22c beschriebenen Verbindung (1.0 g), Cs2CO3 (1.8 g), N-(2-Chlorethyl)-Morpholin Chlorhydrat (375 mg) und DMF (5 ml) ist bei 60° Celsius für 18 Stunden umgerührt worden. Die Reaktion ist nicht vollständig abgelaufen und zusätzliche Mengen an Cs2CO3 und N-(2-Chlorethyl)-Morpholin Chlorhydrat sind hinzugefügt worden. Danach ist die Reaktion vollständig abgelaufen, Wasser ist hinzugefügt worden und die Mischung ist mit CH2Cl2 ausgezogen worden. Die organische Schicht ist getrocknet worden und unter Vakuum aufkonzentriert worden. Die titelgebende Verbindung ist durch Chromatographie auf Silikagel unter Einsatz von CH2Cl2/2% konzentriertem Ammoniak in MEOH = 1/0 => 9/1 (v/v) als das Elutionsmittel gereinigt worden. Ausbeute: 905 mg.
  • (b). N-{1-Acetyl-2,2,4-trimethyl-4-[4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-phenyl]-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-6-yl}-3,5-dibrom-benzamid
  • Gemäss der allgemeinen Prozedur C ist die in Beispiel 31a beschriebene Verbindung (157 mg) mit 3,5-Dibrombenzoesäure (150 mg), DIPEA (313 μl) und HATU (204 mg) in CH2Cl2 (5 ml) alkyliert worden. Die titelgebende Verbindung ist durch präparative HPLC (Verfahren A) gereinigt worden. Ausbeute: 71 mg (A Salz); MS-ESI: [M+H]+ = 700.2; HPLC: Rt = 16.12 Minuten (Verfahren 2).
  • Beispiel 32
  • N-({-Acetyl-2,2,4-trimethyl-4-[4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-phenyl]-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-6-yl}-2-chlor-benzamid
  • Gemäss der allgemeinen Prozedur C ist die in Beispiel 31a beschriebene Verbindung (150 mg) mit 2-Chlorbenzoesäure (81 mg), DIPEA (299 μl) und HATU (195 mg) in CH2Cl2 (6 ml) alkyliert worden. Die titelgebende Verbindung ist durch präparative HPLC (Verfahren A) gereinigt worden. Ausbeute: 162 mg (TFA-Salz); MS-ESI: [M+H]+ = 576.4; HPLC: Rt = 9.37 Minuten (Verfahren 2).
  • Beispiel 33
  • N-{1-Acetyl-2,2,4-trimethyl-4-[4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-phenyl]-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-6-yl}-3,5-dimethyl-benzamid
  • Gemäss der allgemeinen Prozedur C ist die in Beispiel 31a beschriebene Verbindung (200 mg) mit 3,5-Dimethylbenzoesäure (103 mg), DIPEA (399 μl) und HATU (260 mg) in CH2Cl2 (7.5 ml) alkyliert worden. Die titelgebende Verbindung ist durch präparative HPLC (Verfahren A) gereinigt worden. Ausbeute: 57.5 mg (TFA-Salz); MS-ESI: [M+H]+ = 570.4; HPLC: Rt = 12.62 Minuten (Verfahren 2).
  • Beispiel 34
  • N-{1-Acetyl-2,2,4-trimethyl-4-[4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-phenyl]-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-6-yl}-2,5-dichlor-benzamid
  • Gemäss der allgemeinen Prozedur C ist die in Beispiel 31a beschriebene Verbindung (200 mg) mit 2,5-Dichlorbenzoesäure (131 mg), DIPEA (399 μl) und HATU (260 mg) in CH2Cl2 (7.5 ml) alkyliert worden. Die titelgebende Verbindung ist durch präparative HPLC (Verfahren A) gereinigt worden. Ausbeute: 130 mg (TFA- Salz); MS-ESI: [M+H]+ = 610.2; HPLC: Rt = 11.70 Minuten (Verfahren 2).
  • Beispiel 35
  • N-{1-Acetyl-2,2,4-trimethyl-4-[4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-phenyl]-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-6-yl}-5-methyl-2-nitro-benzamid
  • Gemäss der allgemeinen Prozedur C ist die in Beispiel 31a beschriebene Verbindung (157 mg) mit 5-Methyl-2-nitrobenzoesäure (97.3 mg), DIPEA (313 μl) und HATU (204 mg) in CH2Cl2 (5 ml) alkyliert worden. Die titelgebende Verbindung ist durch präparative HPLC (Verfahren A) gereinigt worden. Ausbeute: 80 mg (TFA-Salz); MS-ESI: [M+H]+ = 601.4; HPLC: Rt = 9.95 Minuten (Verfahren 2).
  • Beispiel 36
  • N-{1-Acetyl-2,2,4-trimethyl-4-[4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-phenyl]-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-6-yl}-benzamid
  • Gemäss der allgemeinen Prozedur C ist die in Beispiel 31a beschriebene Verbindung (157 mg) mit Benzoesäure (65.6 mg), DIPEA (313 μl) und HATU (204 mg) in CH2Cl2 (5 ml) alkyliert worden. Die titelgebende Verbindung ist durch präparative HPLC (Verfahren A) gereinigt worden. Ausbeute: 59 mg (TFA-Salz); MS-ESI: [M+H]+ = 542.4; HPLC: Rt = 9.99 Minuten (Verfahren 2).
  • Beispiel 37
  • N-{1-Acetat-2,2,4-trimethyl-4-[4-(2-morpholin-4-ethoxy)-phenyl]-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-6-yl)-4-tert-butyl-benzamid
  • Gemäss der allgemeinen Prozedur C ist die in Beispiel 31a beschriebene Verbindung (161 mg) mit 4-tert-Butylbenzoesäure (99 mg), DIPEA (322 μl) und HATU (210 mg) in CH2Cl2 (5 ml) alkyliert worden. Die titelgebende Verbindung ist durch präparative HPLC (Verfahren A) gereinigt worden. Ausbeute: 80 mg (TFA-Salz); MS-ESI: [M+H]+ = 598.2; HPLC: Rt = 15.39 Minuten (Verfahren 2).
  • Beispiel 38
  • N-{-Acetyl-2,2,4-trimethyl-4-[4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-phenyl]-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-o-yl}-2,3-dichlor-benzamid
  • Gemäss der allgemeinen Prozedur C ist die in Beispiel 31a beschriebene Verbindung (161 mg) mit 2,3-Dichlorbenzoesäure (106 mg), DIPEA (322 μl) und HATU (210 mg) in CH2Cl2 (5 ml) alkyliert worden. Die titelgebende Verbindung ist durch präparative HPLC (Verfahren A) gereinigt worden. Ausbeute: 113 mg (TFA-Salz); MS-ESI: [M+H]+ = 610.2; HPLC: Rt = 11.42 Minuten (Verfahren 2).
  • Beispiel 39
  • N-{1-Acetyl-2,2,4-trimethyl-4-[4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-phenyl]-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-6-yl}-4-brom-benzamid
  • Gemäss der allgemeinen Prozedur C ist die in Beispiel 31a beschriebene Verbindung (260 mg) mit 4-Brombenzoesäure (179 mg), DIPEA (517 μl) und HATU (338 mg) in CH2Cl2 (5 ml) alkyliert worden. Die titelgebende Verbindung ist durch präparative HPLC (Verfahren A) gereinigt worden. Ausbeute: 127 mg (TFA-Salz); MS-ESI: [M+H]+ = 620.2; HPLC: Rt = 12.24 Minuten (Verfahren 2).
  • Beispiel 40
  • N-{1-Acetyl-2,2,4-trimethyl-4-[4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-phenyl]-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-6-yl}-methoxy-3-methyl-benzamid
  • Gemäss der allgemeinen Prozedur C ist die in Beispiel 31a beschriebene Verbindung (260 mg) mit 4-Methoxy-3-methylbenzoesäure (148 mg), DIPEA (517 μl) und HATU (338 mg) in CH2Cl2 (5 ml) alkyliert worden. Die titelgebende Verbindung ist durch präparative HPLC (Verfahren A) gereinigt worden. Ausbeute: 158 mg (TFA-Salz); MS-ESI: [M+H]+ = 586.2; HPLC: Rt = 11.49 Minuten (Verfahren 2).
  • Beispiel 41
  • N-{1-Acetyl-2,2,4-trimethyl-4-[4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-phenyl]-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-6-yl}-4-dimethylamino-benzamid
  • Gemäss der allgemeinen Prozedur C ist die in Beispiel 31a beschriebene Verbindung (260 mg) mit 4-Dimethylaminobenzoesäure (147 mg), DIPEA (517 pd) und HATU (338 mg) in CH2Cl2 (5 ml) alkyliert worden. Die titelgebende Verbindung ist durch präparative HPLC (Verfahren A) gereinigt worden. Ausbeute: 95 mg (TFA-Salz); MS-ESI: [M+H]+ = 585.2; HPLC: Rt = 9.53 Minuten (Verfahren 2).
  • Beispiel 42
  • N-{1-Acetyl-2,2,4-trimethyl-4-[4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-phenyl]-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-6-yl}-3-trifluoromethyl-benzamid
  • Zu einer Lösung der in Beispiel 31a beschriebenen Verbindung (260 mg) und Pyridin (500 μl) in Toluen (4.5 ml) ist 3-(Trifluoromethyl)benzoylchlorid (185 mg) hinzugefügt worden. Ethylacetat (15 ml) und Wasser (15 ml) sind hinzugefügt worden. Die organische Schicht ist getrennt worden und mit Wasser (15 ml) gewaschen worden, getrocknet worden und unter Vakuum aufkonzentriert worden. Die titelgebende Verbindung ist durch präparative HPLC (Verfahren A) gereinigt worden. Ausbeute: 200 mg (TFA-Salz); MS-ESI: [M+H]+ = 610.2; HPLC: Rt = 13.23 Minuten (Verfahren 2).
  • Beispiel 43
  • N-{1-Acetyl-2,2,4-trimethyl-4-[4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-phenyl]-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-6-yl}-3-nitro-benzamid
  • Zu einer Lösung der in Beispiel 31a beschriebenen Verbindung (260 mg) und Pyridin (500 μl) in Toluen (4.5 ml) ist 3-Nitrobenzoylchlorid (165 mg) hinzugefügt worden. Ethylacetat (15 ml) und Wasser (15 ml) sind hinzugefügt worden. Die organische Schicht ist getrennt worden und mit Wasser (15 ml) gewaschen worden, getrocknet worden und unter Vakuum aufkonzentriert worden. Die titelgebende Verbindung ist durch präparative HPLC (Verfahren A) gereinigt worden. Ausbeute: 167 mg (TFA-Salz); MS-ESI: [M+H]+ = 587.4; HPLC: Rt = 10.28 Minuten (Verfahren 2).
  • Beispiel 44
  • CHO-FSH in vitro Bioaktivität
  • FSH-Aktivität von Verbindungen sind mit chinesischen Hamster-Eizellen (CHO-Zellen) getestet worden, die stabil mit dem menschlichen FSH-Rezeptor transfektiert worden sind und mit einem cAMP responsiven Element (CRE)/Promoter co-transfektiert worden sind, welcher die Expression eines Glühwürmchen-Luziferase-Reportergens gestattet. Das Binden der Liganden an dem Gs-gekoppelten FSH-Rezeptors wird zu einem Ansteigen von cAMP führen, was wiederum eine erhöhte Transaktivierung des Luciferase-Reporterkonstrukts induzieren wird. Um antagonistische Eigenschaften zu testen, ist rekombinantes FSH in einer Konzentration hinzugefügt worden, welches ungefähr 80% der maximalen Stimulation von cAMP-Akkumulation in der Abwesenheit einer Testverbindung induziert (rec-hFSH; 10 mU/ml). Das Luziferase-Signal ist unter Einsatz eines Lumineszenzzählers quantifiziert worden. Für die Testverbindungen sind EC50-Werte berechnet worden (Konzentration der Testverbindung, welche die halbmaximale (50%)-Stimulation oder -Reduktion bewirkt). Zu diesem Zweck ist das Software-Programm GraphPad PRISM, Version 3.0 (GraphPad software Inc., San Diego) eingesetzt worden.
  • Verbindungen von allen Beispielen zeigten einen EC50-Wert (IC50)- Wert von weniger als 10–5 M in jedem agonistiscchen oder antagonistischen Assay-Aufbau oder in beiden. Die Verbindungen der Beispiele 3, 4, 7, 10–13, 16, 36, 37, 39, 41 und 42 zeigten einen EC50-Wert (IC50)-Wert von weniger als 10–7 M in mindestens einem der Assays.

Claims (10)

  1. Tetrahydrochinolin-Derivat gemäss Formel I,
    Figure 00570001
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, wobei R1 und R2 H, Me sind; R3 (2-6C)heterocycloalkyl(1-4C)alkyl, (2-5C)heteroaryl(1-4C)alkyl, (6C)aryl(1-4C)alkyl, (1-4C)(di)alkylaminocarbonylamino(2-4C)alkyl, (2-6C)heterocycloalkylcarbonylamino(2-4C)alkyl, R5-(2-4C)alkyl oder R5-carbonyl(1-4C)alkyl ist; R4 (2-5C)heteroaryl, (6C)aryl, (3-8C)cycloalkyl, (2-6C)heterocycloalkyl oder (1-6C)alkyl ist; R5 (di)(1-4C)alkylamino, (1-4C)alkoxy, amino, hydroxy, (6C)arylamino, (di)(3-4C)alkenylamino, (2-5C)heteroaryl(1-4C)alkylamino, (6C)aryl(1-4C)alkylamino, (di)[(1-4C)alkoxy(2-4C)alkyl]amino, (di)[(1-4C)alkylamino(2-4C)alkyl]amino, (di)[amino(2-4C)alkyl]amino oder (di)hydroxy(2-4C)alkyl]amino ist.
  2. Derivat gemäss Anspruch 1, wobei R3 (2-6C)heterocycloalkyl(1-4C)alkyl, (2-5C)heteroaryl(1-4C)alkyl, (2-6C)heterocycloalkylcarbonylamino(2-4C)alkyl, R5-(2-4C)alkyl oder R5-carbonyl(1-4C)alkyl ist.
  3. Derivat gemäss Anspruch 1 oder 2, wobei R5 (di)(1-4C)alkyl amino, amino, (di)(3-4C)alkenylamino, (2-5C)heteroaryl(1-4C)alkylamino oder (6C)aryl(1-4C)alkylamino ist.
  4. Derivat gemäss einem der Ansprüche 1–3, wobei R5 (di)(1-4C)alkylamino oder amino ist.
  5. Derivat gemäss einem der Ansprüche 1–4, wobei R5 (di)(1-4C)alkylamino ist.
  6. Derivat gemäss einem der Ansprüche 1–5, wobei R4 (6C)aryl ist.
  7. Derivat gemäss einem der Ansprüche 1–6, wobei R3 (2-6C)heterocycloalkyl(1-4C)alkyl, (2-5C)heteroaryl(1-4C)alkyl oder R5-(2-4C)alkyl ist.
  8. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend das Tetrahydrochinolin-Derivat gemäss einem der Ansprüche 1–7 und pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe.
  9. Tetrahydrochinolin-Derivat nach einem der Ansprüche 1–7 für die Verwendung in der Therapie.
  10. Verwendung des Tetrahydrochinolin-Derivats nach einem der Ansprüche 1–7 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Solvats davon für die Herstellung eines Medikamentes für die Fruchtbarkeitssteuerung.
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