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l-Phenyl-isochinolinderivate und Verfahren zu ihrer Her-
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stellung Von den in J. Med. Chem. 13, 999-1002 (1970) beschriebenen
3-Dialkylaminoalkylaminoisochinolinen sind keine biologischen Wirkungen bekannt
geworden. Isochinoline mit Wirkungen auf das Zentralnervensystem werden in der DOS
2 030 675 und mit Hemmwirkung auf die Thrombocytenaggregation in der DOS 2 503 961
beschrieben. Weiterhin werden in 3-Stellung basisch substituierte Isochinoline mit
Wirkungen auf das Zentralnervensystem in der DE-OS 2 818 403 beschrieben. In den
US-Patentschriften 3 910 927 und 4 015 006 sind 3-Hydroxyisochinolinäther mit Wirkungen
auf das Herz-Kreislaufsystem beschrieben.
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Die vorliegende Erfindung betrifft neue in 3-Stellung mit einer basischen
Seitenkette substituierte 1-Phenyl-isochinolinderivate mit psychotropen Wirkungen,
Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate
und deren Anwendung.
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Gegenstand der Erfindung sind 1-Phenyl-isochinolinderixrate der allgemeinen
Formel I
in der m und n unabhängig voneinander eins oder zwei, X Sauerstoff oder Schwefel,
A eine Bindung oder eie geradkettige oder verzweigte C1-C8-Alkylenkette, die mit
Hydroxy oder C1-C6 -Acyloxy
substituiert sein kann, R1 entweder
eine Aminogruppe der Formel
in der R4 und R5 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder jeweils einen
geradkettigen oder verzweigten C1-C 8-Alkylrest bedeuten, oder in der R einen 3-
bis 8-gliedrigen Stickstoff-haltigen Ring bedeutet, in welchem eines der Kohlenstoffatome
durch Sauersto.ff, schwefel oder Stickstoff ersetzt sein kann, und in welchem der
Stickstoff gegebenenfalls mit Wasserstoff oder einem C1-C8-Alkylrest substituiert
sein kann, mit der Maßgabe, da zei Heteroatome in der Seitenkette (-X-A-R1) mindestens
durch zwei Kohlenstoffatome getrennt sind, R Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Nitro,
Amino, C1-C6-Alkyl-oder C1-C6-Alkoxyrest bedeutet, und Wasserstoff, Halogen, Hydroxy,
Nitro, Amino, C1 -C6-Alkyl-oder C1-C6-Alkoxyreste, Benzyloxy, Methylendioxy oder
Äthylendioxygruppe bedeutet.
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Bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
m und n unabhängig voneinander eins oder zwei, X Sauerstoff oder Schwefel, A eine
Bindung oder eine geradkettige oder verzweigte C1-C6-Alkylenkette, die mit Hydroxy
substituiert sein kann, R entweder eine Aminogruppe der Formel
bedeutet, in der R4 und R5 gleich bder verschieden sind und Wasserstoff oder jeweils
einen geradkettigen oder verzweigten C1-C6-Alkylrest bedeuten, oder R1 einen 3-
bis 6-gliedrigen Stickstoff-haltigen Ring bedeutet, in welchem eines der Kohlenstoffatome
auch durch Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ersetztlsein kann und der Stickstoff
gegebenenfalls
Wasserstoff tragen oder durch einen C1-C6-Alkylrest substituiert sein kann, mit
der Maßgabe, daß zwei Heteroatome in der Seitenkette (-X-A-R1) mindestens durch
zwei Kohlenstoffatome getrennt sind, R2 Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Nitro, Amino,
einen C1-C4-Alkyl- oder C1-C4-Alkoxyrest, und R3 Wasserstoff, Halogen, Hydroxy,
Nitro, Amino, einen C1-C4 -Alkyl- oder C1-C4-Alkoxyrest bedeuten.
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Von ganz besonderem Interesse sind Verbindungen, der Formel I, in
der m und n eins oder zwei, X Sauerstoff, A eine Bindung oder eine geradkettige
oder verzweigte C1-C4-Alkylenkette, insbesondere die Methylen-, thylen-, Propylen-,
iso-Propylen-, Butylen- oder iso-Butylen-Kette, R1 entweder eine Aminogruppe der
Formel
in der R4 und R5 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder jeweils einen
geradkettigen oder verzweigten C1-C4-Alkylrest, insbesondere den Methyl-, Äthyl-,
Propyl-, iso-Propyl- oder Butylrest, oder R einen 3- bis 6-gliedrigen Stickstoff-haltigen
Ring, insbesondere den Aziridino-, Pyrrolidino- oder Piperidinoring, wobei der Stickstoff
gegebenenfalls Wasserstoff tragen oder durch Methyl, Athyl, Propyl, iso-Propyl oder
Butyl substituiert sein kann, mit der Maßgabe, daß zwei Heteroatome in der Seitenkette
mindestens durch zwei Kohlenstoffatome getrennt sind, R2 Wasserstoff, Fluor, Chlor,
Brom, Hydroxy, Amino, Methyl, Athyl, Methoxy oder Athoxy, bevorzugt in ortho und/oder
para-Position bedeutet, und R3 Wasserstoff, fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Amino,
ethyl, thylt Methoxy oder Athoxy, bevorzugt in 6- und/oder 7-Position, bedeuten.
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Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I ist dadurch
gekennzeichnet, daß man a) eine Verbindung der Formel II
worin X gleich Sauerstoff oder Schwefel und R2, 3, in und n die zur allgemeinen
Formel I benannten Bedeutunaen haben, mit einem Alkylierungsmittel der Formel Z-A-R1,
worin Z Jod, Brom, Chlor, den Mesyl- oder Tosylrest bedeuten und R1 und A die zur
Formel I genannte Bedeutung haben, umsetzt oder b) eine Verbindung der Formel III
in der Y Chlor oder Brom bedeutet und R2, R3, m und n die zur Formel I genannten
Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel HX-A-R1, worin X, R1 und A die
oben genannten Bedeutungen haben, umsetzt.
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Bei der Verfahrensweise a) werden die Verbindungen II nach an sich
bekannten Methoden mit dem Alkylierungsmittel Z-R1 alkyliert.
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Als Nebenprodukte entstehen bei der Alkylierung in wechselnden Mengen
Verbindungen der Formel IV
worin R1, R , R3, A, m und n die zur Formel I genannte Bedeutung
haben. Die Trennung erfolgt durch fraktionierte Kristallisation entsprechender Salze
wie der Hydrochloride oder Oxalate, oder durch Säulenchromatographie der freien
Basen z.B. an Kieselgel. Die Verbindungen der allgemeinen Formel II sind literaturbekannt
und können z.B. durch Cyclisierung von o-Acylphenylessigsäuren mit Ammoniak hergestellt
werden.
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(Khim. Geterotsikl. Soedin, 8, 1103 (1976); Rocz. chem. 51.
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4, 691 (1977)).
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Bei der Verfahrensweise b) wird mindestens die äquivalente Menge Alkoholats
bzw. Thioalkoholats der VerbindungHu-A-R1 zugegeben, jedoch ist es manchmal von
Vorteil, zur Reaktionsbeschleunigung einen bis zu 15-fachen Uberschuß anzuwenden.
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Das Alkoholat bzw. Thiolat kann mit Basen wie z.B. Natrium, Natriumhydrid
oder Kaliumcarbonat oder metallorganischen Verbindungen wie n-Butyllithium dargestellt
werden. Als Lösungsmittel kommen die eingesetzten Alkohole oder Thioalkohole oder
indifferente, wasserfreie, organische Lösungsmittel wie Äthylenglykolmonoäthyläther,
Octanol, Diäthylenglykoldimethyläther, Diäthylenglykoldibutyläther, Toluol, Xylol,
Chlorbenzol, Dichlorbenzol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid
in Betracht. Die Reaktion wird im allgemeinen bei einer Temperatur zwischen 80 und
2200C, vorzugsweise zwischen 100 -1400C ausgeführt. Die Ausgangsverbindungen der
allgemeinen Formel III können durch Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel
II, mit einem Säurechlorid oder -bromid wie Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid,
Phosphortrichlorid, Phosphorpentachlorid, Phosphoroxybromid oder Phosphortribromid,
dargestellt werden.
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Nach den beschriebenen Verfahren lassen sich folgende Verbindungen
darstellen:
1-(2-Chlorphenyl)-3-(3-diethylaminopropoxy)isochinolin
3-(2-Dimethylaminoethoxy)-1 -(2-methoxyphenyl)isochinolin 3-(2-Dimethylaminoethoxy)-1-(4-hydroxyphenyl)isochinolin
6-Chlor-3-(2-dimethylominoetboxy)-1 -phenylisochinolin 3-(2-Dimethylaminoethoxy)-7-fluor-l-phenylisochinolin
6-Chlor-3-(2-dimethylaminoethoxy)-1 -(2-methylphenyl)isochinolin 3-(2-Dimethylominoethoxy)-l-(4-fluorphenyl)isochinolin
3-(2-Dimethylaminoethoxy)-6-hydroxy-1-(2-methylphenyl)isochinolin 1-(4-Aminophenyl)-3-(2-dimethylaminoethoxy)isochinolin
3-(2-Dimethylaminoethoxy)-1 -(2-hydroxyphenyl)isochinolin 3-(2-Dimethylaminoethoxy)-1-(4-hydroxy-2-methylphenyl)isochinolin
3-(2-Dimethylaminoethoxy)-7-fluor-1-(4-hydroxyphenyl)isochinolin 3-(2-Dimethylaminoethoxy)-6,7-methylendioxy-1
phenylisochinolin 3-(2-Dimethylaminoethoxy)-1-(2-fluox-4-methylphenyl)isochinolin
7-Phlor-3-(2-dimethylominoethoxy)-l-(2-fluorphenyl)isochinolin 7-AJnino-3-(2-dimethylaminoethoxy)-1
-(2-methylphenyl)isochinolin 3-(2-Dimethylaminoethoxy)-6-hydroxy-1-(2-methylphenyl)isochinolin
1 (2-Chlor-6-fluorphenyl)-3-(2-dimethylominoethoxy)isochinolin 1 -(2-Chlorphenyl)-6-Chlor-3-(2-dimethylaminoethoxy)isochinolin
3-(2-Dimethylaminoethoxy)-6-methoxy-1-(2-methylphenyl)isochinolin 3-(2-Dimethylaminoethoxy)-7-fluor-1
-(2-methylphenyl)isochinolin 3-(2-Dimethylaminoethoxy)-1 -(3,4-dimethylphenyl)isochinolin
3-(2-Dimethyluminoethoxy)-1-(2,3-dimethylphenyl)isochinolin 3-(2-Di ethylaminoethoxy)-1-(3-methylphenyl)isochinolin
3-(3-Dimethylaminopropoxy)-5-methyl-1-phenylisochinolin 3-(3-Dirnethylamino-2-propoxy)-1
-(2,3-dimethylphenyl)isochinolin 3-(2-Diethylaminoethoxy)-7-methyl-1-(2-methylphenyl)isochinolin
1-(2-Chlorphenyl)-3-(2-dimethylaminothioethoxy)isochinolin 3-(2-Dimetilylaminothioethoxy)-1-(2,3-dimethylphenyl)isochinolin
3-(2-DimethylOminothioethoxy)-1-(4-hydroxyphenyl)isochinolin 1 (4-Aminophenyl)-3-(2-dimethylaminothioethoxy)isochinolin
3-(2-Dimethylaminothioethoxy)-1-(2-methoxyphenyl)isochinolin
3-(2-Dimethyluminothioethoxy)-1-(2-fluorphenyl)isochinolin 6-Chlor-3-(2-dimethylaminothioethoxy-1-(2-methylphenyl)isochinolin
3-(2-Dimethylaminothioethoxy)-7-fluor-1 (2-methylphenyl)isochinolin 1-(2-Chlorphenyl)-3-(1-methyl-3-piperidinyloxy)isochinolin
1 -(2-Methoxyphenyl)-3-(1 -methyl-3-piperidinyloxy) isochinolin 1-(2,3-Dimethylphenyl)-3-(4-piperidinyloxy)isochinolin
1-(2-Chlorphenyl)-3-(3-pyrrolidinyloxy)isochinolin 1-(2-Methoxyphenyl)-3-(3-pyrrolidinyloxy)isochinolin
1-(4-Hydroxyphenyl)-3-(4-piperidinyloxy)isochinolin 7-Fluor-1-(2-methylphenyl)-3-(1-methyl-3-piperidinyloxy)isochinolin
6-Chlor-l-phenyl-3-(3-pyrrolidinyloxy)isochinolin 1-(2-Fluorphenyl)-3-(4-piperidinyloxy)isochinolin
1-(4-Hydroxyphenyl)-3-(3-pyrrolidinyloxy)isochinolin 1-(2,3-Dimethylphenyl)-3-(3-pyrrolidinyloxy)isochinolin
1-(4-Aminophenyl)-3-(3-pyrrolidinyloxy)isochinolin 7-Methoxy-1-(2-methylphenyl)-3-(3-pyrrolidinyloxy)isochinolin
1(3, 4-Dimethylphenyl)-3-(3-pyrrolidinyloxy) isochirolin 1-(2,4-Dimethylphenyl)-3-(3-pyrrolidinyloxy)isochinolin
1 -(2-Chlorphenyl)-3-(3.dimethylaminopropoxy)isochinolin 3-(2-Diethylaminoethoxy)-1-(2-methoxyphenyl)
isochinolin 3-(2-Diethyluminoethoxy)-1-(4-hydroxyphenyl)isochinolin 6-Chlor-3-(2-diethylaminoethoxy)-1-(2,4-dimethylphenyl)isochinolin
6-Chlor-3-(2-diethylaminoethoxy)-l (2-methylphenyl)isochinolin 3-(2-Diethylaminoethoxy)-1
-(4-fluorphenyl)isochinoiin 1 (4-Aminophenyl)-3-(2-diethylaminoethoxy)isochinolin
3-(2-Diethylaminoethoxy)-1 -(2-hydroxyphenyl)isochinolin 3-(3DiethylominopropoxY1
-(4-hydroxyphenyl)isochinolin 3-(2-Diethylaminoethoxy)-1-(2-fluorphenyl)isochinolin
3-(2-Diethylaminoethoxy)-6-hydroxy-1-(2-methylphenyl)isochinolin 1-(2-Chlor-6-fluorphenyl)-3-(2-diethylominoethoxy)isochinolin
1-(2-Chlorphenyl)-6-chlor-3-(2-diethylaminoethoxy)isochinolin
3-(2-Diethylaminoethoxy)-7-fluor-l-(2-methylphenyl)isochinolin
1-(2-Chlorphenyl)-3-(2-dibutylaminoethoxy)isochinolin 1 (4-Aminophenyl)-3-(2-dibutylaminoethoxy)isochinoiin
3-(2-Dibutylaminoethoxy)-l (4-hydroxyphenyl)isochinolin 1-(2-Chlorphenyl)-3-(3-dimethylamino-2-propoxy)isochinolin
3-(3-Dimethylamino-2-propoxy)-l-(2-methoxyphenyl)isochinolin 3-(3-Dimethylumino-2-propoxy)-1-(2-hydroxyphenyl)isochinolin
3-(3-Dimethylamino-2-propoxy)-7-fluor-l-phenylisochinolin 6-Chlor-3-(3-dimethylamino-?-propoxy)-l-(2-methylphenyl)isochinolin
3-(3-Dimethylamino-2-propoxy)-l-(4-fluotphenyl)isochinolin 3-(3-Dimethylamino-2-propoxy)-1
(4-hydroxyphenyl ) isochinolin 1-(2-Chlor-6-fluorphenyl)-3-(3-dimethylamino-2-propoxy)isochinolin
1 -(2-Chlorphenyl )-6-chlor-3- (3-dimethylamino-2-propoxy) isochinolin 3-(3-Dimethylamino-2-propoxy)-6-methoxy-1-(2-methylphenyl)isochinolin
3-(3-Dimethylamino-2-propoxy)-7-fluor-1-(2-methylphenyl)isochinolin Die erfindungsgemäßen
Verbindungen der allgemeinen Formel I zeigen neben anderen pharmakologischen Eigenschaften
eine Wirkung auf das Zentralnervensystem. Sie heben insbesondere die durch Tetrabenazin
verursachte Ptosis bei Mäusen auf.
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Desweiteren hemmen diese Verbindungen die Wiederaufnahme von Noradrenalin
in Synaptosomen. Aufgrund dieser Eigenschaften können die erfindungsgemäßen Verbindungen
als Wirkstoffe in antidepressiv wirkenden Arzneimitteln verwendet werden.
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Zur Beurteilung der Wirkungen der Verbindungen der Erfindung wurden
pharmakologische Versuche wie folgt durchgeführt: A. Akute Toxizität der Maus nach
intraperitonealer Applikation (ALD50) Als Versuchstiere wurden männliche Mäuse (Gassner,
NMRI) mit einem Körpergewicht von 20 - 30 g verwendet. Je 6 Tiere wurden in einer
Gruppe getestet. Die Verbindungen wurden in 1 %iger Methyl-hydroxy-äthyl-cellulose
(MH) suspendiert und den Tieren intraperitoneal (i.p.) in einem Volumen
von
10 ml/kg Körpergewicht verabreicht. Die Verbindungen gemäß der Erfindung wurden
in Dosen von 3, 10, 30 und 100 mg/kg i.p. gegeben.
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Die akute letale Dosis (ALD50) wurde graphisch aus der Smzahl der
innerhalb von 24 Stunden nach Applikation der Verbindung verstorbenen Tieren ermittelt.
Sie ist in der folgenden Tabelle 1 aufgeführt.
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B. Verhütung der durch Tetrabenazin induzierten Ptosis bei Mäusen
nach intraperitonealer Applikation Als Versuchstiere wurden männliche Mäuse (Gassner,
NMRI) mit einem Körpergewicht von 20 - 25 g verwendet. Je 5 Tiere wurden in einer
Gruppe getestet. Die Verbindungen wurde.
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in 1 %iger Methyl-hydroxy-äthyl-cellulose suspendiert und den Tieren
intraperitoneal (i.p.) in einem Volumen von 10 ml/kg Körpergewicht verabreicht.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung wurden in Dosen von 5, 10 und 20 mg/kg i.p.
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getestet. Die Kontrollgruppe erhieit lediglich 10 ml/kg MH i.p. ohne
Wirkstoff.
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Die Verbindungen wurden den Tieren 30 Minuten vor der Tetrabenazin-Gabe
(TBZ) i.p. verabreicht. Die Kontrollgruppe erhielt lediglich 1 %ige MH und TBZ nach
dem gleichen Zeitplan wie die mit den Testsubstanzen behandelten Tiere.
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30 Minuten nach der TBZ-Injektion (TBZ: 40 mg/kg i.p.) wurden die
Tiere einzeln in Plastikkästen gesetzt und 1 Minute später nach folgendem Schema
die Ptosis festgestellt: Ptosis Index: Augen geschlossen = 4 (100 % Ptosis) Augen
3/4 geschlossen = 3 ( 75 % Ptosis) Augen 1/2 geschlossen = 2 ( 50 % Ptosis) Augen
1/4 geschlossen r 1 ( 25 % Ptosis) Augen offen = 0 ( 0 % Ptosis)
Als
ED50 wird die Dosis definiert, die den durchschnittlichen Ptosis-Index (maximal
4) um 50 % reduziert.
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Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt.
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C. Wiederaufnahmehemmung von Noradrenalin in Synaptosomen Synaptosomen
aus Rattenhirn werden nach der Methode von Whittaker (Handbook of Neurochemistry
2, 327-364, Editor A.Lajtha; London and New York, 1969) isoliert und die Monoamin-Aufnahme
nach der Methode von Schacht und Heptner 14 gemessen (Biochemical Pharmac. 23, 3413-3422).
Die C-Noradrenalin-Aufnahme wurde in einem Krebs-Henseleit-Bikarbonatpuffer pH 7,4,
der 11 Millimol Glucose enthielt, gemessen. 2,5 ml der Synaptosomen-Suspension wurden
m t markiertem Noradrenalin bei 37°C inkubiert in Gegenwart oder ohne Testsubstanz.
Die Inkubationszeit betrug 4 Minuten.
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Die weitere Aufnahme wurde dann durch Abkühlen mit Eis gestoppt. Um
nicht-spezifische Adsorptionen auszuschließen, wurden Kontroliproben bei 0°C unter
sonst gleichen Bedingungen inkubiert.
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Die aufgenommenen Noradrenalinmengen wurden mit Hilfe der Membranfiltrationstechnik
mit einem Millipore Sampling Manifold mit Cellulosenitratfiltern von 25 mm Durchmesser
und 0,6 Mikrometer Porengröße gemessen. Die Synaptosomen wurden unter vermindertem
Druck gesammelt und die Radioaktivität in einem Packard-Tricarb-Scintillationszähler
bestimmt. Die Menge an angesammeltem Noradrenalin wurde angegeben als Prozent Radioaktivität,
die zur Inkubotionsmischung zugesetzt wurde.
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Die IC5û-Werte (inhibition concentration) der nachstehenden Tabelle
1 geben die Konzentration der Testsubstanzen an, welche die Aufnahme von 14C-Noradrenalin
zu 50 % hemmen.
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Die in den Versuchen erhaltenen Werte für die Toxizität der Tetrabenazin-Ptosis
und die Wiederaufnahmehemmung einiger Verbindungen gemäß der Erfindung sind in der
nachstehenden Tabelle 1 zusammengefaßt.
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Tabelle 1 Verbindung ADL50 Tetrobenazin-Ptosis Noradrenalln-Aufnahme-Beispiel
mg/kg i.p. ED5o mg/kg i.p. hemmung IC50 P Mol/l 3 75,0 0,46 0,007 8 40,0 0,77 17
85,0 0,60 0,0028 19 300,0 6,70 22 100,0 3,30 23 200,0 2,70 24 85,0 4,40 0,06 27
80,0 0,64 0,008 29 40,0 4,60 0,140 31 100,0 0,55 0,010 32 85,0 7,10 0,045 34 65,0
0,26 0,009 35 65,0 0,52 0,020
Die erfindungsgemäßen Verbindungen
der allgemeinen Formel I und ihre Salze mit pharmakologisch verträglichen Säuren
sind als Antidepressiva innerhalb eines breiten Dosierungsbereichez wirksam. Die
Höhe der verabreichten Dosis ist selbstverständlich abhängig von der Art der gewünschten
Behandlung, von der Verbindungsweise und von dem Zustand, vom Typ und von der Größe
des zu behandelnden Säugetiers. Bei oraler Verabreichung werden befriedigende Ergebnisse
mit Dosen von 0,1 - 50 mg an aktiver Substanz pro kg Tierkörpergewicht erzielt,
beim Menschen variiert die tägliche Dosis zwischen 10 - 400 mg an aktiver Substanz
pro Mensch, vorzugsweise zwischen 20 - 200 mg, wobei Einzeldosen von 10 - 100 mg,
vorzugsweise ein bis dreimal täglich gegeben werden können.
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Für intravenöseoder intramuskuläre Anwendung beträgt die Dosis 2 -
150 mg, vorzugsweise 5 - 100 mg täglich.
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Die Verbindungen können allein oder mit pharmazeutisch üblichen Hilfsstoffen
und/oder Trägerstoffen gemischt angewandt werden. Für eine orale Anwendungsform
werden die Verbindungen durch übliche Methoden in geeignete Darreichungs formen
gebracht, wie Tabletten, Steckkapseln, wäßrige, alkoholische oder ölige Suspensionen
oder wäßrige, alkoholische oder ölige Lösungen. Als inerte Träger können z.B.
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Magnesiumcarbonat, Milchzucker oder Maisstärke verwendet werden. Als
ölige Trägerstoffe bzw. Lösungsmittel kommen beispielsweise besonders pflanzliche
öle in Betracht wie Olivenöl oder Sonnenblumenöl.
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Die Salze der Verbindungen gemäß der Erfindung werden z.B.
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mit folgenden Säuren gebildet: Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure,
Phosphorsäure, Schwefelsäure, Methylschwefelsäure, Amidosulfonsäure, Salpetersäure,
Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Milchsäure, Malonsäure,
Fumarsäure, Oxalsäure, Zitronensäure, Apfelsäure, Schleimsäure, Benzoesäure, Salicylsäure,
Acetyiaminoessigsäure, 4,4'-Methylen-bis-(3-hydroxy-2-naphtholsäure (Embonsäure),
Naphthalin-1,5-disulfonsäure,
Ascorbinsäure, Phenylessigsäure, p-Amino-salicylsäure, Hydroxyäthansulfonsäure,
Benzolsulfonsäure oder synthetische Harze, die saure Gruppen enthalten, z.B. solche
mit lonenaustauschwirkung. Als Lösungsmittel solcher Salze kommen z.B. in Frage
Wasser, physiologische Kochsalzlösungen oder Alkohol, wie z.B.
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Äthanol, Propandiol oder Glycerin, daneben auch Zuckerlösungen wie
z.B. Glukose- oder Mannitlösungen, oder auch eine Mischung aus den genannten Lösungsmitteln.
Solche Lösungen eignen sich auch zur intravenösen Applikation.
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Verfahren a) Beispiel 1: 3-(2-Dimethylaminoethoxy)-l-phenylisochinolin
6,6 g 3-Hydroxy-l-phenylisochinolin werden in 150 ml Toluol bei Raumtemperatur mit
2,16 g 50igem Natriumhydrid versetzt.
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Die Suspension wird bei 600C 1 Stunde gerührt, auf 200C abgekühlt
und 5,3 g 2-Dimethylaminoethylchlorid zugetropft.
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Die Mischung wird 2 Stunden bei 1000C gerührt, abgekühlt, mit Wasser
vorsichtig extrahiert und die Toluolphase' nach dem Trocknen mit Magnesiumsulfat
einrotiert. Aus dem Rückstand werden 3,7 g kristallines Hydrochlorid des 3-(2-Dimethylominoethoxy)-1-phenylisochinolin
mit Schmp. 202-2040C isoliert.
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Beispiel 2: 3-(3-Dimethyluminopropoxy)-l-phenylisochinolin 6,6 g 3-Hydroxy-l-phenylisochinolin
in 200 ml Toluol werden mit SO%igem Natriumhydrid (2,16 g) versetzt und 2 Stunden
auf 50°C erhitzt. Anschließend tropft man 5,5g 3-Dimethyluminopropylchlorid in 15
ml Toluol zu und kocht 4 Stunden am Rückfluß. Die Toluolphase wird mit Wasser extrahiert
und nach dem Trocknen mit Magnesiumsulfat im Vakuum eingeengt.
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Der gelbe halbfeste RUckstand wird mit Diisopropyläther kristallisiert.
Die Kristalle mit Schmp. 134-1360C sind 2(3-Dimethylaminopropyl)-2,3-dihydro-l-phenyl-3-isochinolinonund
ergeben mit Oxalsäure ein Oxalct mit Zersetzungspunkt 165-1670C. Aus der Mutterlauge
isoliert man ein hellgelbes Öl'das in Äthanol mit Oxalsäure das kristalline Oxalat
des 3-(3-Dimethylaminopropoxy)-l-phenylisochinolins mit Schmp. 186-1870C ergibt.
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Beispiel 3: 3-(2-Dimethylaminoethoxy)-1 -(2-methylphenyl)isochinolin
5,9 g 3-Hydroxy 1-(2-methylphenyl)isochinolin in 200 ml Toluol gelöst werden mit
1,92 g S0'igem Natriumhydrid -bidispersion bei Raumtemperatur vorsichtig versetzt.
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Nach 30 Minuten Rühren wird auf 600C aufgeheizt und bei dieser Temperatur
nach 1 Stunde 4,3 g 2-Dimethylaminoethylchlorid in 10 ml Toluol zugetropft. Die
Temperatur wird dann auf 1000C gesteigert und nach 2 Stunden weitere 2,15 g 2-Dimethylaminoethylchlorid
in 10 ml Toluol zugetropft. Nach weiteren 2 Stunden bei 100-120°C wird die Lösung
abgekühlt mit Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und einrotiert.
8,0 g tiefbraunes Ö1 werden an 250 g Silicagel mit Chloroform-Methanol-Gemisch (95:5)
chromatographiert. Die 1. Fraktion ergibt 1,79 2-(3-Dimethylaminopropyl)-2,3-dihydro-1-(2-methylphenyl)-3-isochinolinon,
das mit Oxalsäure in Äthanol in das Oxalat mit Schmp. 153-156 C überführt wird.
Die 2. Fraktion ergibt 3,6 g 3-(2-Dimethylaminoethoxy)-1-(2-methylphenyl)isochinolin,
das mit Oxalsäure in Äthanol in das Oxalat mit Schmp. 162-1640C überführt wird.
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Analog zu Beispiel 3 wurden die Verbindungen in Tabelle 2 dargestellt.
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Tabelle 2:
| Beispiel -A-R R2 R3 Salz/Schmp. OC |
| 4 -CH2CH2-N U H H Oxalat/192-194 |
| rm |
| 5 -CH CH - O H H Hydrochlorid |
| 2 2 s / |
| 199-201 |
| cH |
| 6 -CH2CH2-N \ 3-CH3 H Hydrochlorid |
| 151-153 |
| CH3 |
| 7 22 -CH2CH2-N C2H5 4l H Hydrochlorid |
| C2H5 181-187 |
| 31 |
| 8 -CH2CH2-N \ 2-Cl H Hydrochlorid 89 |
| CH3 87 |
| / C4Hs |
| 9 -CH,CH,IVI H H H Oxalat/ 125-127 |
| 2 2 |
| C4H9 |
| CH |
| 10 H 6S7di3O Maleinat |
| 10 -CH2CH2-N \ H 6,7-di-CH30 Maleinat |
| CH, 129-134 |
| /CH3 |
| 11 -CH2CH2-N \ H 6H3 Oxalat/152-154 |
| CH3 |
| C2H5 |
| 12 H2CH2-N½ H 6-C1 Hydrochlorid |
| C2H5 142-148 |
Verfahren b) Beispiel 13: 3-(2-Diethylaminoethoxy)-1 phenylisochinolin
Zu einer Lösung von 4,6 g Natrium in 80 ml Diethylaminoäthanol gibt man bei 500C
4,8 g 3-Chlor-1-phenylisochinolin zu und rührt die Lösung für 3 Stunden bei 140°C.
Nach dem Abkühlen wird mit Wasser vorsichtig hydrolisiert und zwischen Toluol und
gesättigter Natriumchlorid-Lösung verteilt. Die organische Phase wird dreimal mit
Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und im Vakuum einrotiert. Man isoliert 6,4
g helles Ö1, das mit Salzsäure in Äthanol ein Hydrochlorid mit Schmp.
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175-176°C bildet.
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Beispiel 14: 3-(2-Diethylaminothioethoxy)-1 -phenylisochinolin Zu
9 g 3-Chlor-1-phenylisochinolin und 12,2 g 2-Diethylaminoethylenmercaptan Hydrochlorid
wird in 500 ml Diäthylenglykoldimethylöther werden bei Zimmertemperatur langsam
6,2 g 50iges Natriumhydrid eingetragen. Die Reaktionsmischung wird 20 Stunden bei
Raumtemperatur und dann 6-8 Stunden bei 1500C gerührt. Nach dem Abkühlen wird mit
Wasser hydrolisiert und zwischen Toluol und Wasser verteilt. Die organische Phase
wird mit verdünnter Salzsäure extrahiert, alkalisch gestellt und wieder mit Toluol
extrahiert. Aus der Toluolphase können 11,5 g hellgelbes Öl isoliert werden, dos
in Aceton mit Salzsäure in 9,8 g Hydrochlorid mit Schmp. 155-157 C überführt werden
kann.
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Analog zu Beispiel 13 und 14 können die Verbindungen der Tabelle 2
synthetisiert werden und außerdem werden die Verbindungen der Tabelle 3 und Tabelle
4 dargestellt.
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Tabelle 3:
| Beispiel X -A-R1 R2 R3 Salz/SzhlT. C |
| C H |
| / 2 5 |
| 5 H CH2CH2 D; H 2wH3 H Oxalat/166-168 |
| C2H5 |
| CH |
| 16 S CH2CH2-N \ 2<3 H Hydrochlorid |
| C2H5 175-182 |
| CH3 |
| /3 |
| 17 0 CH2CH2-N 2-F H Oxalat/177-179 |
| CH3 |
| 18 0 CH2CH2NI NII H H Dinydrochlorid |
| 220-222 |
| 19 0 CH2eH 2 H H Dihydrochlorid |
| 208-210 |
| eH |
| y3 |
| 20 0 eH eH -N 3, 3,4-di-Cl H Hydrcchlorid |
| 22\ |
| CH3 179-181 |
| CH |
| 21 0 25 CH,CH,-N H 6,7-di-CH,O Hyclrochlorid |
| " |
| C2H5 186-189 |
| 22 0 C 2C 2 NOCH, H H Hydrochlorid |
| 247-249 |
| 23 0 CH2eH2NH2 H H Hydrochloria |
| 226-228 |
| eH |
| 3 |
| 24 S CH2CH2-N \ H H Hydrochlorid |
| CH3 137-139 |
Tabelle 3 (Forts.):
| Beispiel X -A-RI R2 R3 Salz/Schmp. 0C |
| 3 / CH3 |
| 25 O CH-CH2-N H H Hydrochlorid |
| CH3 404-205 |
| /C2HS |
| 26 S CH2CH2-N / 2-F H Oxalat/131-134 |
| C2H |
Tabelle 4:
| Beispiel -A-R1 R2 R3 Salz/Schmp.°C |
| 27 U H H H Hydrochlorid |
| 231-234 |
| 28 o -CH3 H 6,7-di-eH30 Oxalat/142-146 |
| 29 ÄH3 H H Oxalat/225-226 |
| 'NCH |
| 30 zu H H Maleinat/149-152 |
| 31 zu H H Hydrochlorid |
| Ii 202-204 |
| 32 -CH2 C H H Hydrochlorid |
| 201-203 |
| 33 -CH2 4 H H Hydrochlorid |
| H 251-253 |
| 34 4 H 2-CH3 H Maleinat/133-135 |
| 35 X H 3 H Hydrochlorid |
| 248-249 |
| 36 C N-CH3 H H Hydrochlorid |
| 113-116 |
Tabelle 4 (Forts.):
| i 2 R |
| Beispiel -A-Ri R2 R3 Salz/Sdwp.°C |
| 37 C H 6-CH3 Maleinat/152-156 |
| 37 H 6-CH3 Maleinat/152-156 |