JP2006512346A - テトラヒドロキノリン誘導体及びｆｓｈ受容体モジュレーターとしてのその使用 - Google Patents

テトラヒドロキノリン誘導体及びｆｓｈ受容体モジュレーターとしてのその使用 Download PDF

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Abstract

本発明は一般式（Ｉ）：
【化７】
Figure 2006512346

［式中、Ｒ１及びＲ２はＨ、Ｍｅであり；Ｒ３は（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキル（１−４Ｃ）アルキル、（２−５Ｃ）ヘテロアリール（１−４Ｃ）アルキル、（６Ｃ）アリール（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）（ジ）アルキルアミノカルボニルアミノ（２−４Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキルカルボニルアミノ（２−４Ｃ）アルキル、Ｒ５−（２−４Ｃ）アルキル又はＲ５−カルボニル（１−４Ｃ）アルキルであり；Ｒ４は（２−５Ｃ）ヘテロアリール、（６Ｃ）アリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル，（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキル又は（１−６Ｃ）アルキルであり；Ｒ５は（ジ）（１−４Ｃ）アルキルアミノ、（１−４Ｃ）アルコキシ，アミノ、ヒドロキシ，（６Ｃ）アリールアミノ、（ジ）（３−４Ｃ）アルケニルアミノ、（２−５Ｃ）ヘテロアリール（１−４Ｃ）アルキルアミノ、（６Ｃ）アリール（１−４Ｃ）アルキルアミノ、（ジ）［（１−４Ｃ）アルコキシ（２−４Ｃ）アルキル］アミノ、（ジ）［（１−４Ｃ）アルキルアミノ（２−４Ｃ）アルキル］アミノ、（ジ）［アミノ（２−４Ｃ）アルキル］アミノ又は（ジ）［ヒドロキシ（２−４Ｃ）アルキル］アミノである］のテトラヒドロキノリン誘導体又は医薬的に許容可能なその塩に関する。本発明は前記誘導体を含有する医薬組成物と、受胎を調節するためのこれらの誘導体の使用にも関する。

Description

本発明はＦＳＨ受容体調節活性をもつ化合物、特にテトラヒドロキノリン誘導体、前記化合物を含有する医薬組成物、及び薬物療法における前記化合物の使用に関する。
ゴナドトロピンは代謝、体温調節及び生殖プロセス等の各種身体機能で重要な役割を果たす。ゴナドトロピンは特定生殖細胞型に作用し、卵巣及び精巣分化とステロイド産生を開始する。下垂体ゴナドトロピンＦＳＨ（卵胞刺激ホルモン）は例えば卵胞成長及び成熟の刺激に中枢的役割を果たし、ＬＨ（黄体形成ホルモン）は排卵を刺激する（Ｓｈａｒｐ，Ｒ．Ｍ．Ｃｌｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．３３：７８７−８０７，１９９０；Ｄｏｒｒｉｎｇｔｏｎ ａｎｄ Ａｒｍｓｔｒｏｎｇ，Ｒｅｃｅｎｔ Ｐｒｏｇ．Ｈｏｒｍ．Ｒｅｓ．３５：３０１−３４２，１９７９）。現在、ＦＳＨは卵巣刺激即ち体外受精（ＩＶＦ）のための卵巣過剰刺激と不妊無排卵女性における排卵誘導（Ｉｎｓｌｅｒ，Ｖ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｆｅｒｔｉｌｉｔｙ ３３：８５−９７，１９８８，Ｎａｖｏｔ ａｎｄ Ｒｏｓｅｎｗａｋｓ，Ｊ．Ｖｉｔｒｏ Ｆｅｒｔ．Ｅｍｂｒｙｏ Ｔｒａｎｓｆｅｒ ５：３−１３，１９８８）に加え、男性性腺機能低下症と男性不妊にＬＨ又はｈＣＧと併用して臨床投与されている。
ゴナドトロピンＦＳＨはゴナドトロピン放出ホルモンとエストロゲンの作用下に下垂体前葉から放出され、更に妊娠中に胎盤から放出される。女性では、ＦＳＨは卵巣に作用して卵胞の成長を促進し、エストロゲン分泌を調節する主要ホルモンである。男性では、ＦＳＨは精巣管の保全に関与しており、セルトリ細胞に作用して配偶子形成を支援する。精製ＦＳＨは女性不妊症と一種の男性精子形成不全の治療に臨床使用されている。治療用ゴナドトロピンはヒト尿から単離することができ、低純度である（Ｍｏｒｓｅら，Ａｍｅｒ．Ｊ．Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．ａｎｄ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ １７：１４３，１９８８）。あるいは、組換えゴナドトロピンとして製造することもできる。組換えヒトＦＳＨは市販されており、生殖介助に使用されている（Ｏｌｉｊｖｅら．Ｍｏｌ．Ｈｕｍ．Ｒｅｐｒｏｄ．２：３７１，１９９６；Ｄｅｖｒｏｅｙら．Ｌａｎｃｅｔ ３３９：１１７０，１９９２）。
ＦＳＨホルモンの作用はＧ蛋白質結合受容体の大ファミリーのメンバーである特定血漿膜受容体により媒介される。これらの受容体は７個の膜貫通ドメインをもつ単一ポリペプチドから構成され、Ｇｓ蛋白質と相互作用し、例えばアデニル酸シクラーゼの活性化を生じることができる。
ＦＳＨ受容体は卵胞成長プロセスの高度に特異的なターゲットであり、卵巣のみで発現される。この受容体を阻害するか又はＦＳＨによる受容体活性化後に通常誘導されるシグナル伝達を阻害すると、卵胞成長が妨害され、従って、排卵と受胎が妨害される。従って、低分子量ＦＳＨアンタゴニストは新規避妊薬の基盤になると考えられる。このようなＦＳＨアンタゴニストは例えば骨量に対する悪影響を避けるようにエストロゲン産生を十分に維持しながら卵胞成長を低下させると考えられる（無排卵）。他方、ＦＳＨ受容体活性を刺激する化合物は天然リガンドの性腺刺激作用に類似する作用をもつと考えられる。
本発明はＦＳＨ受容体に対して選択的に調節活性をもつ低分子量ホルモンアナログの製造に関する。本発明の化合物はＦＳＨ受容体の（部分）アゴニスト又は（部分）アンタゴニストとして使用することができる。
即ち、以下の類の式Ｉ：
Figure 2006512346
 ［式中、
Ｒ１及びＲ２はＨ、Ｍｅであり；
Ｒ３は（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキル（１−４Ｃ）アルキル、（２−５Ｃ）ヘテロアリール（１−４Ｃ）アルキル、（６Ｃ）アリール（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）（ジ）アルキルアミノカルボニルアミノ（２−４Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキルカルボニルアミノ（２−４Ｃ）アルキル、Ｒ５−（２−４Ｃ）アルキル又はＲ５−カルボニル（１−４Ｃ）アルキルであり；
Ｒ４は（２−５Ｃ）ヘテロアリール、（６Ｃ）アリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル，（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキル又は（１−６Ｃ）アルキルであり；
Ｒ５は（ジ）（１−４Ｃ）アルキルアミノ、（１−４Ｃ）アルコキシ，アミノ、ヒドロキシ，（６Ｃ）アリールアミノ、（ジ）（３−４Ｃ）アルケニルアミノ、（２−５Ｃ）ヘテロアリール（１−４Ｃ）アルキルアミノ、（６Ｃ）アリール（１−４Ｃ）アルキルアミノ、（ジ）［（１−４Ｃ）アルコキシ（２−４Ｃ）アルキル］アミノ、（ジ）［（１−４Ｃ）アルキルアミノ（２−４Ｃ）アルキル］アミノ、（ジ）［アミノ（２−４Ｃ）アルキル］アミノ又は（ジ）ヒドロキシ（２−４Ｃ）アルキル］アミノである］のテトラヒドロキノリン化合物又はその医薬的に許容可能な塩はＦＳＨ調節活性をもつことが今回判明した。
本発明の化合物はＦＳＨ受容体機能を調節し、アゴニストとして作用する場合には天然ＦＳＨと同一の臨床用途に使用することができ、安定性が改変されるため、天然ＦＳＨとは異なる方法で投与できるという利点がある。ＦＳＨ受容体を阻害する場合には、例えば避妊薬として使用することができる。
従って、本発明のＦＳＨ受容体モジュレーターは不妊症の治療、避妊及びホルモン依存性疾患（例えば乳癌、前立腺癌、及び子宮内膜症）の治療に使用することができる。
以下の用語を本明細書と特許請求の範囲で使用する場合には以下の意味をもつ。
本明細書で使用する（１−４Ｃ）アルキルなる用語は炭素原子数１〜４の分枝鎖又は非分枝鎖アルキル基を意味し、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルか挙げられる。
本明細書で使用する（２−４Ｃ）アルキルなる用語は炭素原子数２〜４の分枝鎖又は非分枝鎖アルキル基を意味し、例えばエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。
本明細書で使用する（１−６Ｃ）アルキルなる用語は炭素原子数１〜６の分枝鎖又は非分枝鎖アルキル基を意味し、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル及びヘキシルが挙げられる。（１−５Ｃ）アルキル基が好ましく、（１−４Ｃ）アルキルが最も好ましい。
本明細書で使用する（ジ）（１−４Ｃ）アルキルアミノなる用語は上記定義と同一の意味をもつ各々炭素原子数１〜４のアルキル基でモノ置換又はジ置換されたアミノ基を意味する。
本明細書で使用する（ジ）（１−４Ｃ）アルケニルアミノなる用語は上記定義と同一の意味をもつ各々炭素原子数２〜４のアルケニル基（例えばアリル及び２−ブテニル）でモノ置換又はジ置換されたアミノ基を意味する。
本明細書で使用する（３−８Ｃ）シクロアルキルなる用語は炭素原子数３〜８のシクロアルキル基を意味し、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルが挙げられる。（３−６Ｃ）シクロアルキル基が好ましい。
本明細書で使用する（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキルなる用語はＮ、Ｏ及び／又はＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含み、実現可能な場合にはヘテロ原子、又は炭素原子を介して結合することができる炭素原子数２〜６、好ましくは３〜５のヘテロシクロアルキル基を意味する。好ましいヘテロ原子はＮ又はＯである。ヘテロシクロアルキル基は炭素原子、又は実現可能な場合にはヘテロ原子がメチル又はエチル基で置換されていてもよい。最も好ましいヘテロシクロアルキル基はピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル及び１−メチル−２−ピペリジニルである。
本明細書で使用する（１−４Ｃ）アルコキシなる用語はアルキル部分が上記定義と同一の意味をもつ炭素原子数１〜４のアルコキシ基を意味する。（１−２Ｃ）アルコキシ基が好ましい。
本明細書で使用する（６Ｃ）アリールなる用語は場合によりヒドロキシ、アミノ、ヨード、ブロモ、クロロ、フルオロ、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、フェニル、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ又は（１−４Ｃ）（ジ）アルキルアミノから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、アルキル、アルコキシ及び（ジ）アルキルアミノ部分が上記定義と同一の意味をもつフェニル基を意味し、例えばフェニル、３，５−ジブロモフェニル、４−ビフェニル、３，５−ジクロロフェニル、３−ブロモ−６−メチルアミノ−フェニル、３−クロロ−２，６−ジメトキシフェニル及び３，５−ジメチルフェニルが挙げられる。
本明細書で使用する（２−５Ｃ）ヘテロアリールなる用語はＮ、Ｏ及び／又はＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む炭素原子数２〜５の置換又は非置換芳香族基を意味し、例えばイミダゾリル、ピリジル、ピリミジル、チエニル又はフリルが挙げられる。ヘテロアリール基上の置換基は（６Ｃ）アリール基について記載した置換基群から選択することができる。ヘテロアリール基は炭素原子又は実現可能な場合にはヘテロ原子を介して結合することができる。好ましいヘテロアリール基はチエニル、フリル及びピリジルである。
本明細書で使用する（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキル（１−４Ｃ）アルキルなる用語は炭素原子数１〜４のアルキル基と結合した炭素原子数２〜６のヘテロシクロアルキル基を意味し、ヘテロシクロアルキル基とアルキル基は上記定義と同一の意味をもつ。
本明細書で使用する（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキルカルボニルアミノなる用語はカルボニルアミノ基のカルボニル部分と結合した炭素原子数２〜６のヘテロシクロアルキル基を意味し、ヘテロシクロアルキル基は上記定義と同一の意味をもつ。
本明細書で使用する（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキルカルボニルアミノ（２−４Ｃ）アルキルなる用語はヘテロシクロアルキル部分が炭素原子数２〜６であり、アミノ基を介して炭素原子数２〜４のアルキル基と結合したヘテロシクロアルキルカルボニルアミノ基を意味し、ヘテロシクロアルキルカルボニルアミノ基及びアルキル基は上記定義と同一の意味をもつ。
本明細書で使用する（ジ）（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニルなる用語はアルキル基が炭素原子数１〜４であり、アミノ基を介してカルボニル基と結合した（ジ）アルキルアミノ基を意味し、（ジ）アルキルアミノ基は上記定義と同一の意味をもつ。
本明細書で使用する（３−８Ｃ）シクロアルキルアミノカルボニルなる用語はアミノカルボニル基のアミノ部分と結合した炭素原子数３〜８のシクロアルキル基を意味し、シクロアルキル基は上記定義と同一の意味をもつ。
本明細書で使用する（ジ）（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニルアミノなる用語はアルキル基が炭素原子数１〜４であり、アミノ基を介してカルボニルアミノ基のカルボニル部分と結合し、従って尿素官能基を提供する（ジ）アルキルアミノ基を意味し、（ジ）アルキルアミノ基は上記定義と同一の意味をもつ。
本明細書で使用する（ジ）（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニルアミノ（２−４Ｃ）アルキルなる用語はアルキル基が炭素原子数１〜４であり、アミノ基を介して炭素原子数２〜４のアルキル基と結合した（ジ）アルキルアミノカルボニルアミノ基を意味し、（ジ）アルキルアミノカルボニルアミノ基及びアルキル基は上記定義と同一の意味をもつ。
本明細書で使用する（２−５Ｃ）ヘテロアリール（１−４Ｃ）アルキルなる用語は炭素原子数１〜４のアルキル基と結合した炭素原子数２〜５のヘテロアリール基を意味し、ヘテロアリール基及びアルキル基は上記定義と同一の意味をもつ。
本明細書で使用する（６Ｃ）アリール｛１−４Ｃ）アルキルなる用語は場合により（６Ｃ）アリール基について記載した置換基群から選択される１個以上の置換基で置換され、炭素原子数１〜４のアルキル基と結合したフェニル基を意味し、アリール基及びアルキル基は上記定義と同一の意味をもつ。
本明細書で使用する（６Ｃ）アリールアミノなる用語は場合により（６Ｃ）アリール基について記載した置換基群から選択される１個以上の置換基で置換され、アミノ基と結合したフェニル基を意味し、アリール基は上記定義と同一の意味をもつ。
本明細書で使用する（６Ｃ）アリール（１−４Ｃ）アルキルアミノなる用語は場合により（６Ｃ）アリール基について記載した置換基群から選択される１個以上の置換基で置換され、炭素原子数１〜４のアルキルアミノ基のアルキル部分と結合したフェニル基を意味し、アリール基及びアルキルアミノ基は上記定義と同一の意味をもつ。
本明細書で使用する（２−５Ｃ）ヘテロアリール（１−４Ｃ）アルキルアミノなる用語は場合により（６Ｃ）アリール基について記載した置換基群から選択される１個以上の置換基で置換され、炭素原子数１〜４のアルキルアミノ基のアルキル部分と結合した炭素原子数２〜５のヘテロアリール基を意味し、ヘテロアリール基及びアルキルアミノ基は上記定義と同一の意味をもつ。
本明細書で使用する（１−４Ｃ）アルコキシ（２−４Ｃ）アルキルなる用語は炭素原子数２〜４のアルキル基と結合した炭素原子数１〜４のアルコキシ基を意味し、アルコキシ基及びアルキル基は上記定義と同一の意味をもつ。
本明細書で使用する（ジ）［（１−４Ｃ）アルコキシ（２−４Ｃ）アルキル］アミノなる用語は（１−４Ｃ）アルコキシ（２−４Ｃ）アルキル基でモノ置換又はジ置換されたアミノ基を意味する。（１−４Ｃ）アルコキシ（２−４Ｃ）アルキル基は炭素原子数２〜４のアルキル基と結合した炭素原子数１〜４のアルコキシ基であり、上記定義と同一の意味をもつ。
本明細書で使用する（１−４Ｃ）アルキルアミノ（２−４Ｃ）アルキルなる用語はアミノ基を介して炭素原子数２〜４のアルキル基と結合した炭素原子数１〜４のアルキルアミノ基を意味し、アルキル部分は上記定義と同一の意味をもつ。
本明細書で使用する（ジ）［（１−４Ｃ）アルキルアミノ（２−４Ｃ）アルキル］アミノなる用語は（１−４Ｃ）アルキルアミノ（２−４Ｃ）アルキル基でモノ置換又はジ置換されたアミノ基を意味する。（１−４Ｃ）アルキルアミノ（２−４Ｃ）アルキル基はアミノ基を介して炭素原子数２〜４のアルキル基と結合した炭素原子数１〜４のアルキルアミノ基であり、上記定義と同一の意味をもつ。
本明細書で使用するアミノ（２−４Ｃ）アルキルなる用語は炭素原子数２〜４のアミノアルキル基を意味し、アルキル部分は上記定義と同一の意味をもつ。
本明細書で使用する（ジ）［アミノ（２−４Ｃ）アルキル］アミノなる用語は上記定義と同一の意味をもつ炭素原子数２〜４のアミノアルキル基でモノ置換又はジ置換されたアミノ基を意味する。
本明細書で使用するヒドロキシ（２−４Ｃ）アルキルなる用語は炭素原子数２〜４のヒドロキシアルキル基を意味し、アルキル部分は上記定義と同一の意味をもつ。
本明細書で使用する（ジ）［ヒドロキシ（２−４Ｃ）アルキル］アミノなる用語は上記定義と同一の意味をもつ炭素原子数２〜４のヒドロキシアルキル基でモノ置換又はジ置換されたアミノ基を意味する。
本明細書で使用するＲ５−（２−４Ｃ）アルキルなる用語は上記定義と同一の意味をもつ炭素原子数２〜４のアルキル部分と結合したＲ５基を意味する。
本明細書で使用するＲ５−カルボニル−（１−４Ｃ）アルキルなる用語はカルボニルアルキル基のカルボニル部分と結合したＲ５基を意味し、アルキル部分は炭素原子数１〜４であり、上記定義と同一の意味をもつ。
医薬的に許容可能な塩なる用語は医学的判断の範囲内で過度の毒性、刺激、アレルギー反応等を生じることなくヒト及び下等動物の組織と接触使用するのに適しており、妥当なメリット／リスク比に見合う塩を意味する。医薬的に許容可能な塩は当分野で周知である。このような塩は本発明の化合物の最終単離精製中に得られ、あるいは遊離塩基が存在する場合には塩酸、リン酸、もしくは硫酸等の適切な無機酸、又は例えばアスコルビン酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、マレイン酸、マロン酸、フマル酸、グリコール酸、琥珀酸、プロピオン酸、酢酸、メタンスルホン酸等の有機酸と反応させることにより別途得ることもできる。酸基が存在する場合には、有機又は無機塩基（例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化リチウム）と反応させることができる。
従って、本発明は上記に定義したような式Ｉの化合物に関する。
別の態様では、本発明はＲ１とＲ２がＭｅである式Ｉの化合物を提供する。
本発明はＲ３が（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキル（１−４Ｃ）アルキル、（２−５Ｃ）ヘテロアリール（１−４Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキルカルボニルアミノ（２−４Ｃ）アルキル、Ｒ５−（２−４Ｃ）アルキル、Ｒ５−カルボニル（１−４Ｃ）アルキルである式Ｉの化合物にも関する。
別の側面では、本発明はＲ３が（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキル（１−４Ｃ）アルキル、（２−５Ｃ）ヘテロアリール（１−４Ｃ）アルキル、Ｒ５−（２−４Ｃ）アルキル、Ｒ５−カルボニル（１−４Ｃ）アルキルである式Ｉの化合物に関する。
更に別の側面では、本発明はＲ３が（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキル（１−４Ｃ）アルキル、（２−５Ｃ）ヘテロアリール（１−４Ｃ）アルキル又はＲ５−（２−４Ｃ）アルキルである式Ｉの化合物に関する。
別の側面では、本発明はＲ３が（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキル（１−４Ｃ）アルキルである式Ｉの化合物に関する。
本発明の更に別の態様によると、式ＩのＲ３のヘテロシクロアルキル（１−４Ｃ）アルキルにおけるヘテロシクロアルキル基は４、５又は６個の炭素原子から構成され、Ｒ３のヘテロアリール（１−４Ｃ）アルキルにおけるヘテロアリール基は３、４又は５個の炭素原子から構成される。
別の態様では、本発明はＲ４が（６Ｃ）アリールである式Ｉの化合物に関する。
更に別の態様では、本発明はＲ５が（ジ）（１−４Ｃ）アルキルアミノ、アミノ、（ジ）（３−４Ｃ）アルケニルアミノ、（２−５Ｃ）ヘテロアリール（１−４Ｃ）アルキルアミノ、（６Ｃ）アリール（１−４Ｃ）アルキルアミノ、（ジ）［（１−４Ｃ）アルコキシ（２−４Ｃ）アルキル］アミノ、（ジ）［（１−４Ｃ）アルキルアミノ（２−４Ｃ）アルキル］アミノ、（ジ）［アミノ（２−４Ｃ）アルキル］アミノ、（ジ）［ヒドロキシ（２−４Ｃ）アルキル］アミノである式Ｉの化合物を提供する。
別の側面では、本発明はＲ５が（ジ）（１−４Ｃ）アルキルアミノ、（２−５Ｃ）ヘテロアリール（１−４Ｃ）アルキルアミノ、（ジ）［（１−４Ｃ）アルコキシ（２−４Ｃ）アルキル］アミノ、（ジ）［（１−４Ｃ）アルキルアミノ（２−４Ｃ）アルキル］アミノ、（ジ）［アミノ（２−４Ｃ）アルキル］アミノ又は（ジ）［ヒドロキシ（２−４Ｃ）アルキル］アミノである式Ｉの化合物に関する。
別の側面では、本発明はＲ５が（ジ）（１−４Ｃ）アルキルアミノ、アミノ、（ジ）（３−４Ｃ）アルケニルアミノ、（２−５Ｃ）ヘテロアリール（１−４Ｃ）アルキルアミノ、（６Ｃ）アリール（１−４Ｃ）アルキルアミノである式Ｉの化合物に関する。
本発明の別の側面はＲ５が（ジ）（１−４Ｃ）アルキルアミノ又はアミノである式Ｉの化合物である。
本発明の更に別の側面では、Ｒ５が（ジ）（１−４Ｃ）アルキルアミノである式Ｉの化合物が提供される。
本発明の更に別の側面は上記に定義したＲ１〜Ｒ５基の個々の全定義を式Ｉの化合物で組み合わせた化合物に関する。
本発明の化合物の製造に適した方法を以下に要約する。
Figure 2006512346
本発明の式Ｉ−ａの化合物は文献に詳細に記載されているＳｋｒａｕｐ反応から出発して製造することができる。Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｎ−Ｂｏｃ）保護１，４−フェニレンジアミン（ＩＩ）でこの反応を実施すると、１，２−ジヒドロキノリン誘導体ＩＩＩ−ａが得られる。
関連するＳｋｒａｕｐ環縮合反応は以下の文献に記載されている：Ａ．Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ，Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．５４：１７２６，１９２１；Ｒ．Ｌ．Ａｔｋｉｎｓ ａｎｄ Ｄ．Ｅ．Ｂｌｉｓｓ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４３：１９７５，１９７８；Ｊ．Ｖ．Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｂ．Ｓ．Ｒａｕｃｋｍａｎ，Ｄ．Ｐ．Ｂａｃｃａｎａｒｉ ａｎｄ Ｂ．Ｒｏｔｈ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３２：１９４２，１９８９；Ｗ．Ｃ．Ｌｉｎ，Ｓ．−Ｔ．Ｈｕａｎｇ ａｎｄ Ｓ．−Ｔ．Ｌｉｎ，Ｊ．Ｃｈｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．４３：４９７，１９９６；Ｊ．Ｐ．Ｅｄｗａｒｄｓ，Ｓ．Ｊ．Ｗｅｓｔ，Ｋ．Ｂ．Ｍａｒｓｃｈｋｅ，Ｄ．Ｅ．Ｍａｉｓ，Ｍ．Ｍ．Ｇｏｔｔａｒｄｉｓ ａｎｄ Ｔ．Ｋ．Ｊｏｎｅｓ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４１：３０３，１９９８。
上記反応は一般に高温にてアセトン又は酸化メシチル中で塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸又はヨウ化水素水溶液等のヨウ素又はプロトン酸の存在下に実施される。あるいは、式ＩＩＩ−ａの化合物は化合物ＩＩをＭｇＳＯ４、４−ｔｅｒｔ−ブチルカテコール及びヨウ素の存在下にアセトンと反応させることにより製造することもできる（Ｌ．Ｇ．Ｈａｍａｎｎ，Ｒ．Ｉ．Ｈｉｇｕｃｈｉ，Ｌ．Ｚｈｉ，Ｊ．Ｐ．Ｅｄｗａｒｄｓ ａｎｄ Ｘ．−Ｎ．Ｗａｎｇ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，４１：６２３，１９９８）。更に別法では、ランタニド系トリフラート（例えばスカンジウムトリフラート）を触媒としてアセトン中で反応を実施することができる。この場合には、室温で反応を実施することもできるし、慣用加熱又はマイクロ波照射を使用して高温で実施することもできる（Ｍ．Ｅ．Ｔｈｅｏｃｌｉｔｏｕ ａｎｄ Ｌ．Ａ．Ｒｏｂｉｎｓｏｎ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．４３：３９０７，２００２）。
式ＩＩＩ−ｂの化合物はＮ−Ｂｏｃ−１，４−フェニレンジアミンＩＩからメチルビニルケトンとの反応により製造することができる。関連する環化は米国特許第２，６８６，１８２号（Ｂａｄｉｓｃｈｅ Ａｎｉｌｉｎ−＆ Ｓｏｄａ−Ｆａｂｒｉｋ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ）に記載されている。
次に標準条件を使用して式ＩＩＩ−ａ−ｂの化合物の１−Ｎ−アセチル化を実施することができる。典型的実験では、式ＩＩＩ−ａ−ｂの化合物を無水酢酸中で加熱還流するか又はジクロロメタン、テトラヒドロフラン、トルエンもしくはピリジン等の溶媒中でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンもしくは水素化ナトリウム等の塩基の存在下に塩化アセチルと反応させると、式ＩＶ−ａ−ｂの１−Ｎ−アセチル−４−メチル−１，２−ジヒドロキノリン誘導体が得られる。
Figure 2006512346
当業者に周知の条件下でＢｏｃ保護基を常法で脱離すると、式Ｖ−ａ−ｂの６−アミノ−１，２−ジヒドロキノリン誘導体が得られる。反応は一般にジクロロメタン中でトリフルオロ酢酸の存在下に実施される。
次に標準条件を使用して式Ｖ−ａ−ｂの化合物の６−Ｎ−アシル化を実施すると、Ｒ４が上記に定義した通りである一般式ＶＩ−ａ−ｂの化合物が得られる。例えば、式Ｖ−ａ−ｂの化合物をジクロロメタン、テトラヒドロフラン又はトルエン等の溶媒中でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン又は水素化ナトリウム等の塩基の存在下にハロゲン化アシル（Ｒ４−Ｃ（Ｏ）−Ｃｌ）又は酸無水物（Ｒ４−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４）と反応させると、式ＶＩ−ａ−ｂの６−Ｎ−アシル化４−メチル−１，２−ジヒドロキノリン誘導体が得られる。あるいは、周囲温度又は高温にてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はジクロロメタン等の溶媒中でＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロ硼酸塩（ＴＢＴＵ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）又はブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＰｙＢｒＯＰ）等のカップリング剤と第３級塩基（例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）の存在下に適当なカルボン酸（Ｒ４−ＣＯ２Ｈ）と反応させることにより、一般式Ｖ−ａ−ｂの化合物をアシル化し、一般式ＶＩ−ａ−ｂの化合物を得ることもできる。
一般構造ＶＩ−ａ−ｂの化合物でアニソールのフリーデル・クラフツアルキル化によりジヒドロキノリン足場の４位に必要な置換フェニル基を導入すると、一般式ＶＩＩ−ａ−ｂの化合物が得られる。この反応は一般に高温にてアニソール又は適当な不活性溶媒（例えばヘプタン又はヘキサン）中でアニソールを反応剤として例えばルイス酸（例えばＡｌＣｌ３，ＡｌＢｒ３，ＦｅＣｌ３又はＳｎＣｌ４）の触媒下に実施される。２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリンでのフリーデル・クラフツアルキル化はＢ．Ａ．Ｌｕｇｏｖｉｋ，Ｌ．Ｇ．Ｙｕｄｉｎ ａｎｄ Ａ．Ｎ．Ｋｏｓｔ，Ｄｏｋｌ．Ａｋａｄ．Ｎａｕｋ ＳＳＳＲ，１７０：３４０，１９６６；Ｂ．Ａ．Ｌｕｇｏｖｉｋ，Ｌ．Ｇ．Ｙｕｄｉｎ，Ｓ．Ｍ．Ｖｉｎｏｇｒａｄｏｖａ ａｎｄ Ａ．Ｎ．Ｋｏｓｔ，Ｋｈｉｍ．Ｇｅｔｅｒｏｓｉｋｌ．Ｓｏｅｄｉｎ，７：７９５，１９７１に記載されている。
あるいは、Ｎ−Ｂｏｃ−１，４−フェニレンジアミンＩＩをアセトニトリル中で周囲温度又は高温にて２−（４−メトキシフェニル）−プロペン及びホルムアルデヒドと反応させた後、上記のように１−Ｎ−アセチル化すると、Ｒ４＝Ｏ−ｔｅｒｔ−Ｂｕである化合物ＶＩＩ−ｂが得られる。関連する環化はＪ．Ｍ．Ｍｅｌｌｏｒ ａｎｄ Ｇ．Ｄ．Ｍｅｒｒｉｍａｎ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５１：６１１５，１９９５に記載されている。Ｂｏｃ保護基を脱離した後に上記のように６−アミノ官能基をハロゲン化アシル（Ｒ４−Ｃ（Ｏ）−Ｃｌ）でアシル化すると、Ｒ４が上記の通りである一般構造ＶＩＩ−ｂの化合物が得られる。
一般式ＶＩＩ−ａ−ｂの化合物における芳香族メチルエーテルを開裂すると、一般式ＶＩＩＩ−ａ−ｂの４−（４−ヒドロキシフェニル）置換テトラヒドロキノリン誘導体が得られ、遊離ＯＨ基の官能化の下地ができる。
Figure 2006512346
芳香族メチルエーテルの脱メチル化反応は当業者に周知である。典型的実験では、脱メチル化は式ＶＩＩ−ａ−ｂの化合物をジクロロメタン等の不活性溶媒中で低温〜周囲温度にてＢＢｒ３と反応させることにより実施され、一般式ＶＩＩＩ−ａ−ｂの脱メチル化物が得られる。あるいは、脱メチル化は式ＶＩＩ−ａ−ｂの化合物を周囲温度でＢＦ３Ｍｅ２Ｓ錯体と反応させることにより実施することもできる。
一般式ＶＩＩＩ−ａ−ｂの化合物を一般式ＩＸ−ａの官能化アルキルハロゲン化物で選択的にアルキル化すると、一般式Ｉ−ａ−ｂの化合物が形成される。芳香族ヒドロキシル基のアルキル化反応は当分野で周知である。一般には、一般式ＶＩＩＩ−ａ−ｂの化合物を１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、アセトニトリル、アセトン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の適当な溶媒に溶かした溶液を塩基（例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミン、トリエチルアミン、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３又はＮａＯＨ）と一般式ＩＸ−ａの適当なアルキル化剤（例えば臭化ベンジル、塩化３−（ジメチルアミノ）−プロピル、４−（２−クロロエチル）−モルホリン、塩化２−ピコリル又は２−クロロアセトアミド）で処理する。あるいは、公知光延型アルキル化によりアルキル化を実施することもできる。その場合には、一般式ＶＩＩＩ−ａ−ｂの化合物を１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、又はジクロロメタン等の適切な溶媒に溶かした溶液を（樹脂に結合した）トリフェニルホスフィン、アゾジカルボン酸ジエチル又はアゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル及び一般式ＩＸ−ｂの官能化アルコールで処理する。原則として、どちらのアルキル化方法も全Ｒ３基に使用することができるが、Ｒ３が第２級アミン又はヒドロキシル基等の求核基を含む場合には、適切な保護基ストラテジーが必要になる。保護基と脱保護条件の選択は当業者が容易に実施できる。
本発明の化合物を得るための別法はまず一般式ＶＩＩＩ−ａ−ｂの化合物を一般式Ｘのエステルでアルキル化する。
アルキル化反応は一般にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又は水素化ナトリウム等の塩基の存在下にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフラン等の適切な溶媒中で周囲温度又は高温にて実施される。得られたＡ＝Ｍｅ又はＥｔである一般式ＸＩ−ａ−ｂの化合物におけるエステル官能基を次にテトラヒドロフラン等の不活性溶媒中で低温にて水素化アルミニウムリチウム又はホウ水素化ナトリウム等の適当な還元剤を使用して制御条件下で選択的に還元すると、一般式ＸＩＩＩ−ａ−ｂの化合物が得られる。次に一般式ＸＩＩＩ−ａ−ｂの化合物における遊離ヒドロキシル基を１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はＴＨＦ等の不活性溶媒中でトリエチルアミン又はピリジン等の適切な塩基の存在下に塩化４−トルエンスルホニル（Ｔｓ−Ｃｌ）又は塩化メタンスルホニル（Ｍｓ−Ｃｌ）と反応させると、適当な脱離基（一般式ＸＩＶ−ａ−ｂの化合物；夫々ＬＧ＝Ｔｓ又はＭｓ）が生成される。次に当業者に公知の条件下で適当な求核剤（アミン又はアルコキシド）により求核置換すると、Ｒ３＝Ｒ５−（２−４Ｃ）アルキルであり、Ｒ５が上記に定義した通りである一般式Ｉ−ａ−ｂの化合物が得られる。
Ａ＝ｔｅｒｔ−Ｂｕである一般式ＸＩ−ａ−ｂの化合物から一般式ＸＩＩ−ａ−ｂのカルボン酸への変換はｔｅｒｔ−ブチルエステル官能基の脱保護により実施することができる。典型的実験では、一般式ＸＩ−ａ−ｂ（Ａ＝ｔｅｒｔ−Ｂｕ）のｔｅｒｔ−ブチルエステルをジクロロメタンに溶かし、トリフルオロ酢酸等の強酸で処理する。得られた一般式ＸｌＩ−ａ−ｂのカルボン酸を次にＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロ硼酸塩（ＴＢＴＵ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）又はブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＰｙＢｒＯＰ）等のカップリング剤と第３級塩基（例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）の存在下にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はジクロロメタン等の溶媒中で周囲温度又は高温にて適当なアルコール又はアミンと縮合すると、Ｒ３＝Ｒ５−カルボニル（１−４Ｃ）アルキルであり、Ｒ５が上記に定義した通りである一般式Ｉ−ａ−ｂの化合物が得られる。
Figure 2006512346
本発明の化合物は遊離塩基の形態でもよく、医薬的に許容可能な塩形態の反応混合物から単離することができる。医薬的に許容可能な塩は式Ｉの遊離塩基を塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素、硫酸、リン酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、マレイン酸、マロン酸、メタンスルホン酸、フマル酸、琥珀酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、及びアスコルビン酸等の有機又は無機酸で処理しても得られる。
本発明の化合物は少なくとも１個のキラル炭素原子をもち、従って、純エナンチオマー、又はエナンチオマー混合物、又はジアステレオマー混合物として得られる。純エナンチオマーの獲得方法は当分野で周知であり、例えば光学活性酸及びラセミ混合物から得られる塩の結晶化、又はキラルカラムを使用するクロマトグラフィーが挙げられる。ジアステレオマーには、順相又は逆相カラムを使用できる。
本発明の化合物は水和物又は溶媒和物を形成することができる。当業者に公知の通り、荷電化合物は水から凍結乾燥した場合には水和物種を形成し、適当な有機溶媒の溶液中で濃縮した場合には溶媒和物種を形成する。本発明の化合物は上記化合物の水和物又は溶媒和物を含む。
活性化合物の選択にあたっては、１０−５Ｍで試験した活性がＦＳＨを参照として使用した場合の最大活性の２０％を越える必要がある。別の基準はＥＣ５０値であり、＜１０−５Ｍ、好ましくは＜１０−７Ｍでなければならない。
当業者に自明の通り、望ましいＥＣ５０値は試験する化合物によって異なる。例えば、ＥＣ５０が１０−５未満の化合物が一般に薬剤選択の候補とみなされる。この値は１０−７Ｍ未満が好ましい。しかし、ＥＣ５０がこれらの値より高くても、特定受容体に選択的である場合には良好な候補となる場合がある。
ゴナドトロピンの受容体結合の測定方法と生物活性のｉｎ ｖｉｔｒｏ及びｉｎ ｖｉｖｏアッセイは周知である。一般に、発現された受容体を被験化合物と接触させ、結合又は機能的応答の刺激もしくは阻害を測定する。
機能的応答を測定するためには、ＦＳＨ受容体遺伝子、好ましくはヒト受容体をコードする単離ＤＮＡを適切な宿主細胞で発現させる。このような細胞としてはチャイニーズハムスター卵巣細胞が挙げられるが、他の細胞も利用できる。哺乳動物に由来する細胞が好ましい（Ｊｉａら，Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．，５：７５９−７７６，１９９１）。
組換えＦＳＨを発現する細胞株を構築する方法は当分野で周知である（Ｓａｍｂｒｏｏｋら，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，最新版）。受容体の発現は所望蛋白質をコードするＤＮＡの発現により得られる。部位特異的突然変異誘発、付加配列のライゲーション、ＰＣＲ、及び適切な発現システムの構築のための技術はいずれも既に当分野で周知である。標準固相技術を使用して合成により所望蛋白質をコードするＤＮＡの部分又は全部を構築することができ、ライゲーションを容易にするように制限部位を付加することが好ましい。導入するコーディング配列の転写と翻訳に適した制御エレメントをＤＮＡコーディング配列に付加することができる。周知の通り、原核宿主（例えば細菌）及び真核宿主（例えば酵母、植物細胞、昆虫細胞、哺乳動物細胞、鳥類細胞等）等の多種多様の宿主と適合可能な発現システムが現在入手可能である。
次に受容体を発現する細胞を試験化合物と接触させ、結合、又は機能的応答の刺激もしくは阻害を観測する。
あるいは、発現された受容体を含む単離細胞膜を使用して化合物の結合を測定することもできる。
結合の測定には、放射性標識又は蛍光標識化合物を使用することができる。競合結合アッセイも実施できる。
別のアッセイとしては、受容体によるｃＡＭＰ蓄積の刺激を測定することによりＦＳＨ受容体アゴニスト化合物をスクリーニングする方法もある。例えば、このような方法では宿主細胞の細胞表面で受容体を発現させ、細胞を試験化合物と接触させる。次にｃＡＭＰの量を測定する。受容体との結合に及ぼす試験化合物の阻害又は刺激効果に応じてｃＡＭＰレベルは増減し得る。
ＦＳＨ受容体アンタゴニストのスクリーニングは最大有効濃度未満の固定ＦＳＨ濃度（即ち試験化合物の不在下におけるｃＡＭＰ蓄積の最大刺激の約８０％を遊動するＦＳＨ濃度）の存在下に一定濃度範囲の試験化合物と共にＦＳＨ受容体を発現する細胞をインキュベーションする。濃度−効果曲線からＩＣ５０値とＦＳＨによるｃＡＭＰ蓄積の阻害百分率を試験化合物毎に決定することができる。参照化合物としてヒト組換えＦＳＨを使用することができる。別法として、競合アッセイも実施できる。
接触させた細胞における例えばｃＡＭＰ濃度の直接測定に加え、受容体をコードするＤＮＡのトランスフェクション以外にｃＡＭＰレベルに応答して発現するレポーター遺伝子をコードする第２のＤＮＡをトランスフェクトした細胞株を使用することもできる。このようなレポーター遺伝子はｃＡＭＰ誘導型でもよいし、新規ｃＡＭＰ応答エレメントと結合するように構築してもよい、一般に、レポーター遺伝子発現はｃＡＭＰレベルの変化に応答する任意応答エレメントにより制御することができる。適切なレポーター遺伝子は例えばβ−ガラクトシダーゼ、アルカリホスファターゼ、ホタルルシフェラーゼ及びグリーン蛍光蛋白質である。このようなトランス活性化アッセイの原理は当分野で周知であり、例えばＳｔｒａｔｏｗａ，Ｃｈ．，Ｈｉｍｍｌｅｒ，Ａ．ａｎｄ Ｃｚｅｒｎｉｌｏｆｓｋｙ，Ａ．Ｐ．，（１９９５）Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．６：５７４に記載されている。
本発明は一般式Ｉのテトラヒドロキノリン誘導体又は医薬的に許容可能なその塩と、医薬的に許容可能な助剤と、場合により他の治療剤を含有する医薬組成物にも関する。助剤は組成物の他の成分と適合可能であり且つそのレシピエントに無害であるという意味で「許容可能」でなければならない。
組成物としては例えばいずれも単位投与剤形として経口、舌下、皮下、静脈内、筋肉内、局所、又は直腸投与等に適したものが挙げられる。
経口投与には、活性成分を錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、溶液、懸濁液等の不連続単位とすることができる。
非経口投与には、本発明の医薬組成物を単位容量又は多重容量容器に収容することができ、例えば規定量の注射液を例えば密閉バイアル及びアンプルに収容することもできるし、滅菌液体キャリヤー（例えば水）を使用時に加えるだけでよい凍結乾燥状態で保存することもできる。
例えば標準資料Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａ．Ｒ．ら，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（２０ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００，特にＰａｒｔ ５：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ参照）に記載されているような上記医薬的に許容可能な助剤と混合した活性成分をピル、錠剤等の固体用量単位に圧縮してもよいし、カプセルや座剤に加工してもよい。医薬的に許容可能な液体により、活性成分を例えば溶液、懸濁液、エマルションの形態の注射製剤、又はスプレー（例えば鼻腔スプレー）等の流体組成物として投与することができる。
固体用量単位を製造するには、充填剤、着色剤、ポリマー結合剤等の慣用添加剤の使用が考えられる。一般に、活性化合物の機能を妨げないものであれば、医薬的に許容可能な任意添加剤を使用することができる。本発明の活性剤を固体組成物として投与するのに適切なキャリヤーとしてはラクトース、澱粉、セルロース誘導体等、又はその混合物が挙げられ、これらを適量で使用する。非経口投与には、プロピレングリコールやブチレングリコール等の医薬的に許容可能な分散剤及び／又は湿潤剤を加えた水性懸濁液、等張食塩水及び滅菌注射溶液を使用することができる。
本発明は更に、上記のような医薬組成物と、前記組成物に適しており、上記のように使用される組成物の使用説明書を添付した包装材料の組み合わせにも関する。
本発明のテトラヒドロキノリン誘導体は活性材料のコアを放出速度調節膜で包囲した植込み型医薬デバイスとして投与することもできる。このようなインプラントは皮下又は局所投与し、例えば数週間から数年間の比較的長期間にわたってほぼ一定速度で活性成分を放出する。植込み型医薬デバイス自体の製造方法は公知であり、例えばヨーロッパ特許第０，３０３，３０６号（ＡＫＺＯ Ｎｏｂｅｌ Ｎ．Ｖ．）に記載されている。
活性成分又はその医薬組成物の厳密な用量及び投与レジメンは必然的に達成すべき治療効果（不妊症治療；避妊）によって異なり、特定化合物、投与経路、及び医薬を投与する個々の患者の年齢と状態によって変えることができる。
一般に、非経口投与は吸収依存性の高い他の投与方法よりも低用量ですむ。しかし、ヒトの用量は０．００１〜２５ｍｇ／ｋｇ体重が好ましい。所望用量を一度に投与してもよいし、１日に適当な間隔で数回に分けて投与してもよいし、女性レシピエントの場合には、月経サイクルに基づいて１日に適当な間隔で投与してもよい。用量と投与レジメンは女性レシピエントと男性レシピエントでは異なる。
従って、本発明の組成物は治療に使用することができる。
本発明の別の側面はＦＳＨ受容体に媒介される経路に応答性の疾患の治療に使用される医薬の製造における一般式Ｉのテトラヒドロキノリン誘導体化合物の使用に関する。従って、投与を必要とする患者に適量の本発明の化合物を投与することができる。
別の側面では、本発明は受胎調節用医薬の製造における一般式Ｉのテトラヒドロキノリン誘導体化合物の使用に関する。
更に別の側面では、本発明は不妊症の治療用医薬の製造における一般式Ｉのテトラヒドロキノリン誘導体化合物の使用に関する。
更に別の側面では、本発明は受胎防止用医薬の製造における一般式Ｉのテトラヒドロキノリン誘導体化合物の使用に関する。
本発明の化合物は乳癌、前立腺癌及び子宮内膜症等のホルモン依存性疾患の治療にも使用することができる。
以下、実施例により本発明を例証する。
（実施例）
（一般注釈）
実施例では以下の略語を使用する：ＤＭＡ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン；ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸；ＤｔＢＡＤ＝アゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル；ＴＢＴＵ＝Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロ硼酸塩；ＨＡＴＵ＝Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩；Ｆｍｏｃ＝９−フルオレニルメトキシカルボニル；Ｆｍｏｃ−Ｃｌ＝塩化９−フルオレニルメトキシカルボニル；ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン。
実施例に記載する最終生成物の名称はＢｅｉｌｓｔｅｉｎ Ａｕｔｏｎｏｍプログラム（ｖｅｒｓｉｏｎ：２．０２．１１９）を使用して命名する。
特に指定しない限り、下記実施例の全最終生成物は水／１，４−ジオキサン混合物又は水／アセトニトリル混合物から凍結乾燥する。化合物を塩酸塩又はＴＦＡ塩として製造した場合には、凍結乾燥前に夫々の酸を適当な量で溶媒混合物に加えた。
保持時間の測定には以下の分析ＨＰＬＣ法を使用する。
方法１：カラム：５μｍ Ｌｕｎａ Ｃ−１８（２）１５０ｘ４．６ｍｍ；流速：１ｍｌ／ｍｉｎ；検出：２１０ｎｍ；カラム温度：４０℃；溶媒Ａ：ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＝１／９（ｖ／ｖ）；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；溶媒Ｃ：０．１Ｍトリフルオロ酢酸水溶液；グラジエント：溶媒Ａ／Ｂ／Ｃ＝６５／３０／５→１０／８５／５（ｖ／ｖ／ｖ）３０．００分間の後に更に１０．００分間Ａ／Ｂ／Ｃ＝１０／８５／５（ｖ／ｖ／ｖ）一定。
方法２：使用したグラジエントをグラジエント：溶媒Ａ／Ｂ／Ｃ＝７５／２０／５→１５／８０／５（ｖ／ｖ／ｖ）３０．００分間の後に更に１０．００分間Ａ／Ｂ／Ｃ＝１５／８０／５（ｖ／ｖ／ｖ）一定とした以外は方法１に同じ。
方法３：カラム：３μｍ Ｌｕｎａ Ｃ−１８（２）１００ｘ２ｍｍ；流速：０．２５ｍｌ／ｍｉｎ；検出：２１０ｎｍ；カラム温度：４０℃；溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；溶媒Ｃ：５０ｍＭリン酸緩衝液，ｐＨ２．１；グラジエント：溶媒Ａ／Ｂ／Ｃ＝７０／２０／１０→１０／８０／１０（ｖ／ｖ／ｖ）２０．００分間の後に更に１０．００分間Ａ／Ｂ／Ｃ＝１０／８０／１０（ｖ／ｖ／ｖ）一定。
方法４：使用したグラジエントをグラジエント：溶媒Ａ／Ｂ／Ｃ＝６５／３０／５→１０／８５／５（ｖ／ｖ／ｖ）２０．００分間の後に更に１０．００分間Ａ／Ｂ／Ｃ＝１０／８５／５（ｖ／ｖ／ｖ）一定とした以外は方法３に同じ。
方法５：使用したグラジエントをグラジエント：溶媒Ａ／Ｂ＝７５／２５→０／１００（ｖ／ｖ）２０．００分間の後に更に１０．００分間Ａ／Ｂ／Ｃ＝０／１００（ｖ／ｖ）一定とした以外は方法３に同じ。
方法６：使用したグラジエントをグラジエント：溶媒Ａ／Ｂ／Ｃ＝３５／６０／５→１０／８５／５（ｖ／ｖ／ｖ）３０．００分間の後に更に１０．００分間Ａ／Ｂ／Ｃ＝１０／８５／５（ｖ／ｖ／ｖ）一定とした以外は方法１に同じ。
分取ＨＰＬＣ精製には以下の方法を使用する。
方法Ａ：カラム＝Ｌｕｎａ Ｃ−１８。グラジエント：Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ（９／１，ｖ／ｖ）中０．１％トリフルオロ酢酸／ＣＨ３ＣＮ＝１００／０→０／１００（ｖ／ｖ）を分離し易さに応じて３０〜４５分間。検出：２１０ｎｍ。適当なフラクションを集めて（部分的に）減圧濃縮した。
方法Ｂ：カラム＝Ｌｕｎａ Ｃ−１８。グラジエント：Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ（９／１，ｖ／ｖ）／ＣＨ３ＣＮ＝８０／２０→０／１００（ｖ／ｖ）を分離し易さに応じて３０〜４５分間。検出：２１０ｎｍ。
ビフェニル−４−カルボン酸｛１−アセチル−４−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−２，２，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル｝−アミド
（ａ）．（２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
無水アセトン（６００ｍｌ）中のＮ−Ｂｏｃ−１，４−フェニレンジアミン（７５ｇ）、ＭｇＳＯ４（２１６ｇ）、４−ｔｅｒｔ−ブチルカテコール（１．８ｇ）及びヨウ素（４．７ｇ）の混合物を２０時間加熱還流した。ＭｇＳＯ４を濾別し、濾液を減圧濃縮した。ヘプタン／酢酸エチル＝８／２（ｖ／ｖ）を溶離液として残渣をシリカゲルショートプラグでクロマトグラフィー精製し、生成物を茶色油状物として得た。収量：４１ｇ。
（ｂ）．（１−アセチル−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例１ａに記載の化合物（４１ｇ）をピリジン（２００ｍｌ）とＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）に溶かした溶液を０℃まで冷却した。ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）中の塩化アセチル（２１ｍｌ）を滴下した。滴下の完了後、混合物を３時間室温で撹拌した。酢酸エチル（２ｌ）とＨ２Ｏ（２ｌ）を加え、有機層を分離し、乾燥し、減圧濃縮した。酢酸エチルから結晶化により標記化合物を得た。収量：２３ｇ。
（ｃ）．１−アセチル−６−アミノ−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン
実施例１ｂに記載の化合物（１５ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２とＴＦＡの混合物（９／１（ｖ／ｖ），３００ｍｌ）中で２時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、２Ｍ ＮａＯＨ水溶液を使用してｐＨをｐＨ７に調整した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し、減圧濃縮して得られた粗生成物をそれ以上精製せずに次段階で使用した。収量：１０．４ｇ。
（ｄ）．ビフェニル−４−カルボン酸（１−アセチル−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）−アミド
実施例１ｃに記載の化合物（１０ｇ）とＤＩＰＥＡ（４０ｍｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）溶液に塩化４−ビフェニルカルボニル（９．８ｇ）を加え、得られた混合物を１８時間室温で撹拌した。水を加え、有機層を分離し、乾燥し、減圧濃縮した。生成物を酢酸エチルから結晶化させた。収量：１５ｇ。
（ｅ）ビフェニル−４−カルボン酸［１−アセチル−４−（４−メトキシフェニル）−２，２，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル］−アミド
三塩化アルミニウム（９．７ｇ）を実施例Ｉｄに記載の化合物（１０．０ｇ）と無水アニソール（５０ｍｌ）の混合物に撹拌下に加え、得られた混合物を３５℃で１８時間撹拌した。その後、０℃で水を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、乾燥し、部分的に減圧濃縮し、混合物を０℃で１８時間保存した。形成された沈殿を濾取し、減圧乾燥し、標記化合物を得た。収量：７．９ｇ。
（ｆ）．ビフェニル−４−カルボン酸［１−アセチル−４−（４−ヒドロキシフェニル）−２，２，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル］−アミド
実施例１ｅに記載の化合物（７．９ｇ）の０℃ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）溶液に三臭化ホウ素（５ｍｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）溶液を加え、混合物を４時間０℃に維持した。水（約５００ｍｌ）を注意深く加え、得られた混合物を激しく撹拌した。有機層を分離し、乾燥し、減圧濃縮した。酢酸エチルから結晶化させ、標記化合物を得た。収量：６．１ｇ。
（ｇ）ビフェニル−４−カルボン酸｛１−アセチル−４−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−２，２，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル｝−アミド
一般手順Ａ：実施例１ｆに記載の化合物（７０ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液にＣｓ２ＣＯ３（２００ｍｇ）と塩化２−ジメチルアミノ−エチル塩酸塩（１７ｍｇ）を加えた。得られた混合物を一晩撹拌した後、水と酢酸エチルを加えた。有機層を分離し、乾燥し、減圧濃縮した。生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し（方法Ａ）、ＴＦＡを加えたＣＨ３ＣＮと水の混合物から凍結乾燥し、対応するＴＦＡ塩を得た。収量：１８ｍｇ（ＴＦＡ塩）；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７６．６；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１４．９６分（方法３）。
ビフェニル−４−カルボン酸｛１−アセチル−４−［４−（２−ジメチルアミノ−プロポキシ）−フェニル］−２，２，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル｝−アミド
一般手順Ａに従い、実施例１ｆに記載の化合物（７０ｍｇ）をＤＭＦ（２ｍｌ）中にて塩化３−ジメチルアミノ−プロピル塩酸塩（１９ｍｇ）とＣｓ２ＣＯ３（２００ｍｇ）でアルキル化した。生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し（方法Ａ）、ＴＦＡを加えたＣＨ３ＣＮと水の混合物から凍結乾燥し、対応するＴＦＡ塩を得た。
収量：５８ｍｇ（ＴＦＡ塩）；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９０．４；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１５．３６分（方法３）。
ビフェニル−４−カルボン酸｛１−アセチル−２，２，４−トリメチル−４−［４−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル｝−アミド
一般手順Ａに従い、実施例１ｆに記載の化合物（７０ｍｇ）をＤＭＦ（２ｍｌ）中にて塩化３−モルホリノプロピル（２６ｍｇ）とＣｓ２ＣＯ３（２００ｍｇ）でアルキル化した。生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し（方法Ａ）、ＴＦＡを加えたＣＨ３ＣＮと水の混合物から凍結乾燥し、対応するＴＦＡ塩を得た。
収量：５６ｍｇ（ＴＦＡ塩）；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３１．６；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１５．４０分（方法３）。
ビフェニル−４−カルボン酸｛１−アセチル−２，２，４−トリメチル−４−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル｝−アミド
一般手順Ａに従い、実施例１ｆに記載の化合物（１００ｍｇ）をＤＭＦ（５ｍｌ）中にて塩化２−ピコリル塩酸塩（３３ｍｇ）とＣｓ２ＣＯ３（３２５ｍｇ）でアルキル化した。生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し（方法Ａ）、ＴＦＡを加えたＣＨ３ＣＮと水の混合物から凍結乾燥し、対応するＴＦＡ塩を得た。
収量：６０ｍｇ（ＴＦＡ塩）；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９６．４；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１９．７５分（方法２）。
ビフェニル−４−カルボン酸｛１−アセチル−２，２，４−トリメチル−４−［４−（１−メチル−ピペリジン−３−イルメトキシ）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル｝−アミド
一般手順Ａに従い、実施例１ｆに記載の化合物（１００ｍｇ）をＤＭＦ（５ｍｌ）中にて３−クロロメチル−１−メチルピペリジン塩酸塩（３３ｍｇ）とＣｓ２ＣＯ３（３２５ｍｇ）でアルキル化した。生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し（方法Ａ）、ＴＦＡを加えたＣＨ３ＣＮと水の混合物から凍結乾燥し、対応するＴＦＡ塩を得た。
収量：６０ｍｇ（ＴＦＡ塩）；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１５．４；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１６．７０分（方法２）。
ビフェニル−４−カルボン酸｛１−アセチル−４−［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−２，２，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル｝−アミド
一般手順Ａに従い、実施例１ｆに記載の化合物（１００ｍｇ）をＤＭＦ（５ｍｌ）中にて塩化２−ジエチルアミノ−エチル塩酸塩（３５ｍｇ）とＣｓ２ＣＯ３（３２５ｍｇ）でアルキル化した。生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し（方法Ａ）、ＴＦＡを加えたＣＨ３ＣＮと水の混合物から凍結乾燥し、対応するＴＦＡ塩を得た。
収量：６７ｍｇ（ＴＦＡ塩）；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０４．４；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１６．３８分（方法２）。
ビフェニル−４−カルボン酸｛１−アセチル−２，２，４−トリメチル−４−［４−（ピリジン−４−イルメトキシ）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル｝−アミド
一般手順Ａに従い、実施例１ｆに記載の化合物（１００ｍｇ）をＤＭＦ（５ｍｌ）中にて塩化４−ピコリル塩酸塩（３３ｍｇ）とＣｓ２ＣＯ３（３２５ｍｇ）でアルキル化した。生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し（方法Ａ）、ＴＦＡを加えたＣＨ３ＣＮと水の混合物から凍結乾燥し、対応するＴＦＡ塩を得た。
収量：６１ｍｇ（ＴＦＡ塩）；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９６．４；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１６．６４分（方法２）。
モルホリン−４−カルボン酸［３−（４−｛１−アセチル−６−［（ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−２，２，４−トリメチル−ｌ，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−フェノキシ）−プロピル］−アミド
一般手順Ａに従い、実施例１ｆに記載の化合物（１００ｍｇ）をＤＭＦ（５ｍｌ）中にてモルホリン−４−カルボン酸（３−クロロプロピル）アミド（５３ｍｇ）とＣｓ２ＣＯ３（３２５ｍｇ）でアルキル化した。生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し（方法Ａ）、ＣＨ３ＣＮと水の混合物から凍結乾燥した。
収量：９５ｍｇ；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６７５．６；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１８．２４分（方法３）。
ビフェニル−４−カルボン酸｛１−アセチル−４−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−２，２，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル｝−アミド
一般手順Ａに従い、実施例１ｆに記載の化合物（１００ｍｇ）をＤＭＦ（５ｍｌ）中にて塩化２−（ヘキサメチレンイミノ）エチル塩酸塩（４２ｍｇ）とＣｓ２ＣＯ３（３２５ｍｇ）でアルキル化した。生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し（方法Ａ）、ＴＦＡを加えたＣＨ３ＣＮと水の混合物から凍結乾燥し、対応するＴＦＡ塩を得た。
収量：６０ｍｇ（ＴＦＡ塩）；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３０．６；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１７．２５分（方法２）。
ビフェニル−４−カルボン酸｛１−アセチル−２，２，４−トリメチル−４−［４−（ピリジン−３−イルメトキシ）−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル｝−アミド
一般手順Ａに従い、実施例１ｆに記載の化合物（１．０ｇ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）中にて塩化３−ピコリル塩酸塩（４８８ｍｇ）とＣｓ２ＣＯ３（３．２ｍｇ）でアルキル化した。生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し（方法Ａ）、ＴＦＡを加えたＣＨ３ＣＮと水の混合物から凍結乾燥し、対応するＴＦＡ塩を得た。
収量：８８４ｍｇ（ＴＦＡ塩）；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９６．４；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１６．５５分（方法３）。
ビフェニル−４−カルボン酸［１−アセチル−４−（４−カルバモイルメトキシ−フェニル）−２，２，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル］−アミド
一般手順Ａに従い、実施例１ｆに記載の化合物（１００ｍｇ）をＤＭＦ（５ｍｌ）中にて２−クロロアセトアミド（２４ｍｇ）とＣｓ２ＣＯ３（３２５ｍｇ）でアルキル化した。生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し（方法Ａ）、ＴＦＡを加えたＣＨ３ＣＮと水の混合物から凍結乾燥し、対応するＴＦＡ塩を得た。
収量：４０ｍｇ；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６２．６；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２１．６３分（方法２）。
ビフェニル−４−カルボン酸［１−アセチル−４−｛４−アリルカルバモイルメトキシ−フェニル−２，２，４−トリメチル−ｌ，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル｝−アミド
（ａ）．（４−｛１−アセチル−６−［（ビフェニル−４−カルボニル）アミノ］−２，２，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル｝フェノキシ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルエステル
実施例１ｆに記載の化合物（２．５８ｇ）、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（８２６μｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．８ｇ）及びアセトン（１００ｍｌ）の混合物を１８時間５０℃で撹拌した。固形分を濾別し、濾液を減圧濃縮して得た生成物をそれ以上精製せずに次段階で使用した。収量：３．２ｇ。
（ｂ）．（４−｛１−アセチル−６−［（ビフェニル−４−カルボニル）アミノ］−２，２，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル｝酢酸
実施例１２ａに記載の化合物（３．２ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２とＴＦＡの混合物（９／１（ｖ／ｖ），１００ｍｌ）中で３時間撹拌した。トルエン（１００ｍｌ）を加え、混合物を減圧濃縮して得た粗生成物をそれ以上精製せずに使用した。収量：３．３ｇ。
（ｃ）．ビフェニル−４−カルボン酸［１−アセチル−４−（４−アリルカルバモイルメトキシ−フェニル）−２，２，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル］−アミド
一般手順Ｂ：実施例１２ｂに記載の化合物（８２ｍｇ）、アリルアミン（３７ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（２２６μｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）溶液に室温でＴＢＴＵ（８４ｍｇ）を加えた。１８時間後に反応が完了しない場合には更にＴＢＴＵとＤＩＰＥＡを加えた。反応の完了後、水を加え、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し、減圧濃縮した。標記化合物を分取ＨＰＬＣにより精製した（方法Ａ）。
収量：４８ｍｇ；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０２．４；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１８．１９分（方法４）。
ビフェニル−４−カルボン酸｛１−アセチル−４−［４−（イソプロピルカルバモイル−メトキシ）−フェニル］−２，２，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル−アミド
一般手順Ｂに従い、実施例１２ｂに記載の化合物（８２ｍｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中にてイソプロピルアミン（３８ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（２２６μｌ）及びＴＢＴＵ（８４ｍｇ）で処理した。標記化合物を分取ＨＰＬＣにより精製した（方法Ａ）。
収量：４５ｍｇ；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０４．６；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１８．６３分（方法４）。
ビフェニル−４−カルボン酸［１−アセチル−４−（４−ジエチルカルバモイルメトキシ−フェニル）−２，２，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル］−アミド
一般手順Ｂに従い、実施例１２ｂに記載の化合物（８２ｍｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中にてジエチルアミン塩酸塩（４７ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（２２６μｌ）及びＴＢＴＵ（８４ｍｇ）で処理した。標記化合物を分取ＨＰＬＣにより精製した（方法Ａ）。
収量：５１ｍｇ；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１８．４；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１９．０９分（方法４）。
ビフェニル−４−カルボン酸［１−アセチル−２，２，４−トリメチル−４−（４−｛［（ピリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−メトキシ｝−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル］−アミド
一般手順Ｂに従い、実施例１２ｂに記載の化合物（８２ｍｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中にて４−ピコリルアミン（７０ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（２２６μｌ）及びＴＢＴＵ（８４ｍｇ）で処理した。標記化合物を分取ＨＰＬＣにより精製し（方法Ａ）、ＴＦＡを加えたＣＨ３ＣＮと水の混合物から凍結乾燥し、対応するＴＦＡ塩を得た。
収量：５２ｍｇ（ＴＦＡ塩）；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５３．６；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１１．３１分（方法４）。
ビフェニル−４−カルボン酸［１−アセチル−４−（４−｛［（フラン−２−イルメチル）−カルバモイル］−メトキシ｝−フェニル）−２，２，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル］−アミド
一般手順Ｂに従い、実施例１２ｂに記載の化合物（８２ｍｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中にて２−フルフリルアミン（６３ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（２２６μｌ）及びＴＢＴＵ（８４ｍｇ）で処理した。標記化合物を分取ＨＰＬＣにより精製した（方法Ａ）。
収量：５０ｍｇ；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６４２．６；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２１．３１分（方法３）。
ビフェニル−４−カルボン酸（１−アセチル−４−｛４−［（２−メトキシ−エチルカルバモイル）−メトキシ］−フェニル｝−２，２，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−アミド
一般手順Ｂに従い、実施例１２ｂに記載の化合物（８２ｍｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中にて２−メトキシエチルアミン（４９ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（２２６μｌ）及びＴＢＴＵ（８４ｍｇ）で処理した。標記化合物を分取ＨＰＬＣにより精製した（方法Ａ）。
収量：３４ｍｇ；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２０．４；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１９．７０分（方法３）。
ビフェニル−４−カルボン酸｛１−アセチル−４−［４−（ベンジルカルバモイル−メトキシ）−フェニル］−２，２，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル｝−アミド
一般手順Ｂに従い、実施例１２ｂに記載の化合物（８２ｍｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中にてベンジルアミン（４９ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（２２６μｌ）及びＴＢＴＵ（８４ｍｇ）で処理した。標記化合物を分取ＨＰＬＣにより精製した（方法Ａ）。
収量：５３ｍｇ；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５２．６；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２２．２６分（方法３）。
ビフェニル−４−カルボン酸（１−アセチル−４−｛４−［（２−ジメチルアミノ−エチルカルバモイル）−メトキシ］−フェニル｝−２，２，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−アミド
一般手順Ｂに従い、実施例１２ｂに記載の化合物（８２ｍｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中にてＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（４９ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（２２６μｌ）及びＴＢＴＵ（８４ｍｇ）で処理した。標記化合物を分取ＨＰＬＣにより精製した（方法Ａ）。ＨＣｌ水溶液と１，４−ジオキサンの混合物から凍結乾燥し、標記化合物を塩酸塩として得た。
収量：１１ｍｇ（塩酸塩）；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３３．４；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１３．７４分（方法３）。
ビフェニル−４−カルボン酸［１−アセチル−２，２，４−トリメチル−４−（４−メチルカルバモイルメトキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル］−アミド
一般手順Ｂに従い、実施例１２ｂに記載の化合物（８２ｍｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中にてメチルアミン塩酸塩（２０ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（２２６μｌ）及びＴＢＴＵ（８４ｍｇ）で処理した。標記化合物を分取ＨＰＬＣにより精製した（方法Ａ）。
収量：３５ｍｇ；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７６．４；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１９．２５分（方法３）。
ビフェニル−４−カルボン酸｛１−アセチル−２，２，４−トリメチル−４−［４−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エトキシ）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル｝−アミド
一般手順Ｂに従い、実施例１２ｂに記載の化合物（１１０ｍｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中にてモルホリン（７４ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（２９６μｌ）及びＴＢＴＵ（１０９ｍｇ）で処理した。標記化合物を分取ＨＰＬＣにより精製した（方法Ａ）。
収量：８５ｍｇ；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３２．４；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１２．４８分（方法３）。
Ｎ−｛１−アセチル−２，２，４−トリメチル−４−［４−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル｝−５−ブロモ−２−メチルアミノ−ベンズアミド
（ａ）．（１−アセチル−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロ−キノリン−６−イル）−カルバミン酸９−フルオレン−イルメチルエステル
実施例１ｃに記載の化合物（１７ｇ）とＤＩＰＥＡ（４０ｍｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）溶液にＦｍｏｃＣｌ（２５ｇ）を加え、得られた混合物を１８時間室温で撹拌した。酢酸エチル（約２００ｍｌ）と水（１５０ｍｌ）を加え、有機層を分離し、乾燥し、減圧濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２を溶離液として標記化合物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。収量：１６．６ｇ。
（ｂ）［１−アセチル−４−（４−メトキシフェニル）−２，２，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル］−カルバミン酸９−フルオレニルメチルエステル
三塩化アルミニウム（２４．２ｇ）を実施例２２ａに記載の化合物（１６．５ｇ）と無水アニソール（１５０ｍｌ）の混合物に撹拌下に加え、得られた混合物を３５℃で１８時間撹拌した。その後、０℃で水を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、乾燥し、部分的に減圧濃縮し、混合物を０℃で１８時間保存した。形成された沈殿を濾取し、減圧乾燥し、標記化合物を得た。収量：１０．１ｇ。
（ｃ）［１−アセチル−４−（４−ヒドロキシフェニル）−２，２，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル］−カルバミン酸９−フルオレニルメチルエステル
無水ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍｌ）中の実施例２２ｂに記載の化合物（１０．１ｇ）の混合物に三臭化ホウ素（５．０５ｍｌ）を滴下し、得られた混合物を２．５時間室温で撹拌した。反応を０℃の氷水をクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２を加えた。有機層を分離し、乾燥し、４℃で２０時間保存した。形成された固体を濾取し、減圧乾燥して得た粗生成物をそれ以上精製せずに使用した。収量：１２．５ｇ。
（ｄ）．１−アセチル−６−アミノ−２，２，４−トリメチル−４−［４−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
実施例２２ｃに記載の化合物（１．０ｇ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．８ｇ）、４−（３−クロロプロピル）モルホリン（３３０ｍｇ）及びＤＭＦ（５ｍｌ）の混合物を６０℃℃で１８時間撹拌した。水を加え、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し、減圧濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ中２％濃アンモニア＝１／０→９／１（ｖ／ｖ）を溶離液として標記化合物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。収量５２７ｍｇ。
（ｅ）．Ｎ−｛１−アセチル−２，２，４−トリメチル−４−［４−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル｝−５−ブロモ−２−メチルアミノ−ベンズアミド
一般手順Ｃ：実施例２２ｄに記載の化合物（１３２ｍｇ）、５−ブロモ−２−メチルアミノ安息香酸（１０１ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（２５５μｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）溶液に室温でＨＡＴＵ（１６６ｍｇ）を加えた。反応混合物を１８時間室温で撹拌した。酢酸エチル（１５ｍｌ）と２Ｍ ＮａＯＨ水溶液（１５ｍｌ）を加えた。有機層を分離し、２Ｍ ＮａＯＨ水溶液（１０ｍｌ）と水（１５ｍｌ）で洗浄し、減圧濃縮した。標記化合物を分取ＨＰＬＣにより精製した（方法Ａ）。
収量：６９．８ｍｇ；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６６３．４；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１４．６５分（方法３）。
Ｎ−｛１−アセチル−２，２，４−トリメチル−４−［４−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル｝−３，５−ジクロロ−２，６−ジメトキシ−ベンズアミド
一般手順Ｃに従い、実施例２２ｄに記載の化合物（１３２ｍｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）中にて３，５−ジクロロ−２，６−ジメトキシ安息香酸（１１０ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（２５５μｌ）及びＨＡＴＵ（１６６ｍｇ）でアシル化した。標記化合物を分取ＨＰＬＣにより精製した（方法Ａ）。
収量：６８．３ｍｇ；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６８４．３；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１３．４５分（方法３）。
ビフェニル−４−カルボン酸［１−アセチル−４−（４−｛２−［（フラン−２−イルメチル）−アミノ］−エトキシ｝−フェニル）−２，２，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル］−アミド
（ａ）．（４−｛１−アセチル−６−［（ビフェニル−４−カルボニル）アミノ］−２，２，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル｝−フェノキシ）酢酸エチルエステル
実施例１ｆに記載の化合物（１ｇ）、ブロモ酢酸エチル（２２０μｌ）、Ｋ２ＣＯ３（８５０ｍｇ）及びアセトン（２５ｍｌ）の混合物をを６時間５０℃で撹拌した。固形分を濾別し、濾液を減圧濃縮して得た粗生成物をそれ以上精製せずに次段階で使用した。収量：１．２ｇ。
（ｂ）．ビフェニル−４−カルボン酸｛１−アセチル−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−２，２，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル｝−アミド
実施例２４ａに記載の化合物（１．２ｇ）の０℃ＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液にＬｉＡＬＨ４（７８ｍｇ）を注意深く加え、得られた混合物を３時間室温で撹拌した。酢酸エチル（５０ｍｌ）を滴下した後、水（５０ｍｌ）を加えた。水層を分離し、酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出し、有機フラクションを合わせてブラインで洗浄した。有機層を乾燥し、減圧濃縮して得た生成物をそれ以上精製せずに次段階で使用した。収量：１ｇ。
（ｃ）．メタンスルホン酸２−（４−｛１−アセチル−６−［（ビフェニル−４−カルボニル）アミノ］−２，２，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル｝フェノキシ）エチルエステル
実施例２４ｂに記載の化合物（１ｇ）とＤＩＰＥＡ（１．７ｍｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）溶液に塩化メタンスルホニル（３１０μｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）溶液を滴下した。２時間後に水を加え、有機層を分離し、乾燥し、減圧濃縮した。ヘプタン／酢酸エチル＝９／１→１／１（ｖ／ｖ）を溶離液として標記化合物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。収量：８７０ｍｇ。
（ｄ）．ビフェニル−４−カルボン酸［１−アセチル−４−（４−｛２−［（フラン−２−イルメチル）−アミノ］−エトキシ｝−フェニル）−２，２，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル］−アミド
一般手順Ｄ：実施例２４ｃに記載の化合物（８７ｍｇ）のＣＨ３ＣＮ（５ｍｌ）溶液に２−フルフリルアミン（１０７ｍｇ）を加え、得られた混合物を７０℃で１８時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し（方法Ａ）、ＴＦＡを加えたＣＨ３ＣＮと水の混合物から凍結乾燥し、対応するＴＦＡ塩を得た。
収量：４７ｍｇ（ＴＦＡ塩）；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２８．６；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１１．５３分（方法４）。
ビフェニル−４−カルボン酸（１−アセチル−４−｛４−［２−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチルアミノ−エトキシ］−フェニル｝−２，２，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−アミド
一般手順Ｄに従い、実施例２４ｃに記載の化合物（８７ｍｇ）をＣＨ３ＣＮ（５ｍｌ）中にて２−アミノ−２−メチル−プロパン−１−オール（１００ｍｇ）で処理した。標記化合物を分取ＨＰＬＣにより精製し（方法Ａ）、ＴＦＡを加えたＣＨ３ＣＮと水の混合物から凍結乾燥し、対応するＴＦＡ塩を得た。
収量：２１ｍｇ（ＴＦＡ塩）；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１９．８；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１０．９５分（方法４）。
ビフェニル−４−カルボン酸［１−アセチル−２，２，４−トリメチル−４−（４−｛２−［（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−エトキシ｝−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル］−アミド
一般手順Ｄに従い、実施例２４ｃに記載の化合物（８７ｍｇ）をＣＨ３ＣＮ（５ｍｌ）中にて３−アミノメチルピリジン（１１９ｍｇ）で処理した。標記化合物を分取ＨＰＬＣにより精製し（方法Ａ）、ＴＦＡを加えたＣＨ３ＣＮと水の混合物から凍結乾燥し、対応するＴＦＡ塩を得た。
収量：４０ｍｇ（ＴＦＡ塩）；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３９．４；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１０．１５分（方法４）。
ビフェニル−４−カルボン酸（１−アセチル−４−｛４−［２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−エトキシ］−フェニル｝−２，２，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−アミド
一般手順Ｄに従い、実施例２４ｃに記載の化合物（１００ｍｇ）をＣＨ３ＣＮ（５ｍｌ）中にてエタノールアミン（１００ｍｇ）で処理した。標記化合物を分取ＨＰＬＣにより精製し（方法Ａ）、ＴＦＡを加えたＣＨ３ＣＮと水の混合物から凍結乾燥し、対応するＴＦＡ塩を得た。
収量：５０ｍｇ（ＴＦＡ塩）；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９２．６；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１０．３２分（方法１）。
ビフェニル−４−カルボン酸（１−アセチル−４−｛４−［２−（アミノ−エチルアミノ）−エトキシ］−フェニル｝−２，２，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−アミド
一般手順Ｄに従い、実施例２４ｃに記載の化合物（１００ｍｇ）をＣＨ３ＣＮ（５ｍｌ）中にてエチレンジアミン（１１０ｍｇ）で処理した。標記化合物を分取ＨＰＬＣにより精製し（方法Ａ）、ＴＦＡを加えたＣＨ３ＣＮと水の混合物から凍結乾燥し、対応するＴＦＡ塩を得た。
収量：４５ｍｇ（ＴＦＡ塩）；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９１．４；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝７．０４分（方法１）。
ビフェニル−４−カルボン酸｛１−アセチル−２，２，４−トリメチル−４−［４−（２−ピペラジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル｝−アミド
一般手順Ｄに従い、実施例２４ｃに記載の化合物（１００ｍｇ）をＣＨ３ＣＮ（５ｍｌ）中にてピペラジン（１４０ｍｇ）で処理した。標記化合物を分取ＨＰＬＣにより精製し（方法Ａ）、ＴＦＡを加えたＣＨ３ＣＮと水の混合物から凍結乾燥し、対応するＴＦＡ塩を得た。
収量：９５ｍｇ（ＴＦＡ塩）；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１７．６；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝９．５４分（方法１）。
モルホリン−４−カルボン酸（３−｛４−［１−アセチル−６−（３，５−ジクロロ−２，６−ジメトキシ−ベンゾイルアミノ）−２，２，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−フェノキシ｝−プロピル）−アミド
（ａ）．モルホリン−４−カルボン酸（３−｛４−［１−アセチル−６−アミノ−２，２，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−フェノキシ｝−プロピル）−アミド
実施例２２ｄに記載したと同一の手順に従い、（同時にＦｍｏｃ保護基を除去しながら）ＤＭＦ（５ｍｌ）中にてＣｓ２ＣＯ３（１．８ｇ）を使用して実施例２２ｃに記載の化合物（１．０ｇ）をモルホリン−４−カルボン酸（３−クロロプロピル）アミド（４４８ｍｇ）でアルキル化した。ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ中２％濃アンモニア＝１／０→９／１（ｖ／ｖ）を溶離液として標記化合物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。収量：８９４ｍｇ。
（ｂ）．モルホリン−４−カルボン酸（３−｛４−［１−アセチル−６−（３，５−ジクロロ−２，６−ジメトキシ−ベンゾイルアミノ）−２，２，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−フェノキシ｝−プロピルアミド
一般手順Ｃに従い、実施例３０ａに記載の化合物（２２８ｍｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中にて３，５−ジクロロ−２，６−ジメトキシ安息香酸（２３０ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（５５８μｌ）及びＨＡＴＵ（６０９ｍｇ）でアシル化した。標記化合物を分取ＨＰＬＣにより精製した（方法Ａ）。
収量：１０２ｍｇ；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７２７．４；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２２．３７分（方法２）。
Ｎ−｛１−アセチル−２，２，４−トリメチル−４−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル｝−３，５−ジブロモ−ベンズアミド
（ａ）．１−アセチル−６−アミノ−２，２，４−トリメチル−４−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
実施例２２ｃに記載の化合物（１．０ｇ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．８ｇ），Ｎ−（２−クロロエチル）−モルホリン塩酸塩（３７５ｍｇ）、及びＤＭＦ（５ｍｌ）の混合物を６０℃で１８時間撹拌した。反応が完了しなかったので、更にＣｓ２ＣＯ３とＮ−（２−クロロエチル）−モルホリン塩酸塩を加えた。反応の完了後、水を加え、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を乾燥し、減圧濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ中２％濃アンモニア＝１／０→９／１（ｖ／ｖ）を溶離液として標記化合物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。収量：９０５ｍｇ。
（ｂ）．Ｎ−｛１−アセチル−２，２，４−トリメチル−４−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル｝−３，５−ジブロモ−ベンズアミド
一般手順Ｃに従い、実施例３１ａに記載の化合物（１５７ｍｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中にて３，５−ジブロモ安息香酸（１５０ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（３１３μｌ）及びＨＡＴＵ（２０４ｍｇ）でアシル化した。標記化合物を分取ＨＰＬＣにより精製した（方法Ａ）。
収量：７１ｍｇ（ＴＦＡ塩）；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７００．２；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１６．１２分（方法２）。
Ｎ−｛１−アセチル−２，２，４−トリメチル−４−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル｝−２−クロロ−ベンズアミド
一般手順Ｃに従い、実施例３１ａに記載の化合物（１５０ｍｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（６ｍｌ）中にて２−クロロ安息香酸（８１ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（２９９μｌ）及びＨＡＴＵ（１９５ｍｇ）でアシル化した。標記化合物を分取ＨＰＬＣにより精製した（方法Ａ）。
収量：１６２ｍｇ（ＴＦＡ塩）；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７６．４；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝９．３７分（方法２）。
Ｎ−｛１−アセチル−２，２，４−トリメチル−４−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル｝−３，５−ジメチル−ベンズアミド
一般手順Ｃに従い、実施例３１ａに記載の化合物（２００ｍｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（７．５ｍｌ）中にて３，５−ジメチル安息香酸（１０３ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（３９９μｌ）及びＨＡＴＵ（２６０ｍｇ）でアシル化した。標記化合物を分取ＨＰＬＣにより精製した（方法Ａ）。
収量：５７．５ｍｇ（ＴＦＡ塩）；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７０．４；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１２．６２分（方法２）。
Ｎ−｛１−アセチル−２，２，４−トリメチル−４−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ］−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル｝−２，５−ジクロロ−ベンズアミド
一般手順Ｃに従い、実施例３１ａに記載の化合物（２００ｍｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（７．５ｍｌ）中にて２，５−ジクロロ安息香酸（１３１ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（３９９μｌ）及びＨＡＴＵ（２６０ｍｇ）でアシル化した。標記化合物を分取ＨＰＬＣにより精製した（方法Ａ）。
収量：１３０ｍｇ（ＴＦＡ塩）；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１０．２；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１１．７０分（方法２）。
Ｎ−｛１−アセチル−２，２，４−トリメチル−４−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル｝−５−メチル−２−ニトロ−ベンズアミド
一般手順Ｃに従い、実施例３１ａに記載の化合物（１５７ｍｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中にて５−メチル−２−ニトロ安息香酸（９７．３ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（３１３μｌ）及びＨＡＴＵ（２０４ｍｇ）でアシル化した。標記化合物を分取ＨＰＬＣにより精製した（方法Ａ）。
収量：８０ｍｇ（ＴＦＡ塩）；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０１．４；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝９．９５分（方法２）。
Ｎ−｛１−アセチル−２，２，４−トリメチル−４−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル｝−ベンズアミド
一般手順Ｃに従い、実施例３１ａに記載の化合物（１５７ｍｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中にて安息香酸（６５．６ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（３１３μｌ）及びＨＡＴＵ（２０４ｍｇ）でアシル化した。標記化合物を分取ＨＰＬＣにより精製した（方法Ａ）。
収量：５９ｍｇ（ＴＦＡ塩）；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４２．４；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝９．９９分（方法２）。
Ｎ−｛１−アセチル−２，２，４−トリメチル−４−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル｝−４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミド
一般手順Ｃに従い、実施例３１ａに記載の化合物（１６１ｍｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中にて４−ｔｅｒｔ−ブチル安息香酸（９９ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（３２２μｌ）及びＨＡＴＵ（２１０ｍｇ）でアシル化した。標記化合物を分取ＨＰＬＣにより精製した（方法Ａ）。
収量：８０ｍｇ（ＴＦＡ塩）；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９８．２；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１５．３９分（方法２）。
Ｎ−｛１−アセチル−２，２，４−トリメチル−４−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル｝−２，３−ジクロロ−ベンズアミド
一般手順Ｃに従い、実施例３１ａに記載の化合物（１６１ｍｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中にて２，３−ジクロロ安息香酸（１０６ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（３２２μｌ）及びＨＡＴＵ（２１０ｍｇ）でアシル化した。標記化合物を分取ＨＰＬＣにより精製した（方法Ａ）。
収量：１１３ｍｇ（ＴＦＡ塩）；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１０．２；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１１．４２分（方法２）。
Ｎ−｛１−アセチル−２，２，４−トリメチル−４−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル｝−４−ブロモ−ベンズアミド
一般手順Ｃに従い、実施例３１ａに記載の化合物（２６０ｍｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中にて４−ブロモ安息香酸（１７９ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（５１７μｌ）及びＨＡＴＵ（３３８ｍｇ）でアシル化した。標記化合物を分取ＨＰＬＣにより精製した（方法Ａ）。
収量：１２７ｍｇ（ＴＦＡ塩）；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２０．２；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１２．２４分（方法２）。
Ｎ−｛１−アセチル−２，２，４−トリメチル−４−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル｝−４−メトキシ−３−メチル−ベンズアミド
一般手順Ｃに従い、実施例３１ａに記載の化合物（２６０ｍｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中にて４−メトキシ−３−メチル安息香酸（１４８ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（５１７μｌ）及びＨＡＴＵ（３３８ｍｇ）でアシル化した。標記化合物を分取ＨＰＬＣにより精製した（方法Ａ）。
収量：１５８ｍｇ（ＴＦＡ塩）；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８６．２；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１１．４９分（方法２）。
Ｎ−｛１−アセチル−２，２，４−トリメチル−４−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−４−ジメチルアミノ−ベンズアミド
一般手順Ｃに従い、実施例３１ａに記載の化合物（２６０ｍｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中にて４−ジメチルアミノ安息香酸（１４７ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（５１７μｌ）及びＨＡＴＵ（３３８ｍｇ）でアシル化した。標記化合物を分取ＨＰＬＣにより精製した（方法Ａ）。
収量：９５ｍｇ（ＴＦＡ塩）；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８５．２；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝９．５３分（方法２）。
Ｎ−｛１−アセチル−２，２，４−トリメチル−４−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
実施例３１ａに記載の化合物（２６０ｍｇ）とピリジン（５００μｌ）のトルエン（４．５ｍｌ）溶液に塩化３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル（１８５ｍｇ）を加えた。酢酸エチル（１５ｍｌ）と水（１５ｍｌ）を加えた。有機層を分離し、水洗（１５ｍｌ）し、乾燥し、減圧濃縮した。標記化合物を分取ＨＰＬＣにより精製した（方法Ａ）。
収量：２００ｍｇ（ＴＦＡ塩）；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１０．２；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１３．２３分（方法２）。
Ｎ−｛１−アセチル−２，２，４−トリメチル−４−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル｝−３−ニトロ−ベンズアミド
実施例３１ａに記載の化合物（２６０ｍｇ）とピリジン（５００μｌ）のトルエン（４．５ｍｌ）溶液に塩化３−ニトロベンゾイル（１６５ｍｇ）を加えた。酢酸エチル（１５ｍｌ）と水（１５ｍｌ）を加えた。有機層を分離し、水洗（１５ｍｌ）し、乾燥し、減圧濃縮した。標記化合物を分取ＨＰＬＣにより精製した（方法Ａ）。
収量：１６７ｍｇ（ＴＦＡ塩）；ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８７．４；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１０．２８分（方法２）。
ＣＨＯ−ＦＳＨ ｉｎ ｖｉｔｒｏ生物活性
ヒトＦＳＨ受容体を安定的にトランスフェクトすると共にｃＡＭＰ応答性エレメント（ＣＲＥ）／ホタルルシフェラーゼレポーター遺伝子の発現を誘導するプロモーターをコトランスフェクトしたチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞で化合物のＦＳＨ活性を試験した。リガンドがＧｓ結合ＦＳＨ受容体と結合する結果としてｃＡＭＰが増加し、ひいてはルシフェラーゼレポーター構築物のトランス活性化が増加する。アンタゴニスト特性を試験するために、試験化合物の不在下におけるｃＡＭＰ蓄積の最大刺激の約８０％を誘導する濃度の組換えＦＳＨを加えた（ｒｅｃ−ｈＦＳＨ；１０ｍＵ／ｍｌ）。ルミネセンスカウンターを使用してルシフェラーゼシグナルを定量した。試験化合物のＥＣ５０値（刺激又は低下の最大の２分の１（５０％）を誘導する試験化合物の濃度）を計算した。このために、ソフトウェアプログラムＧｒａｐｈＰａｄ ＰＲＩＳＭ，ｖｅｒｓｉｏｎ ３．０（ＧｒａｐｈＰａｄ ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｉｎｃ．，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ）を使用した。
全実施例の化合物はアゴニスト又はアンタゴニストアッセイ設定又は両者で１０−５Ｍ未満のＥＣ５０（ＩＣ５０）値を示した。実施例３、４、７、１０〜１３、１６、３６、３７、３９、４１及び４２の化合物はアッセイの少なくとも一方で１０−７Ｍ未満のＥＣ５０（ＩＣ５０）を示した。

Claims (10)

  1. 式１：
    Figure 2006512346
     ［式中、
    Ｒ１及びＲ２はＨ、Ｍｅであり；
    Ｒ３は（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキル（１−４Ｃ）アルキル、（２−５Ｃ）ヘテロアリール（１−４Ｃ）アルキル、（６Ｃ）アリール（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）（ジ）アルキルアミノカルボニルアミノ（２−４Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキルカルボニルアミノ（２−４Ｃ）アルキル、Ｒ５−（２−４Ｃ）アルキル又はＲ５−カルボニル（１−４Ｃ）アルキルであり；
    Ｒ４は（２−５Ｃ）ヘテロアリール、（６Ｃ）アリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル，（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキル又は（１−６Ｃ）アルキルであり；
    Ｒ５は（ジ）（１−４Ｃ）アルキルアミノ、（１−４Ｃ）アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、（６Ｃ）アリールアミノ、（ジ）（３−４Ｃ）アルケニルアミノ、（２−５Ｃ）ヘテロアリール（１−４Ｃ）アルキルアミノ、（６Ｃ）アリール（１−４Ｃ）アルキルアミノ、（ジ）［（１−４Ｃ）アルコキシ（２−４Ｃ）アルキル］アミノ、（ジ）［（１−４Ｃ）アルキルアミノ（２−４Ｃ）アルキル］アミノ、（ジ）［アミノ（２−４Ｃ）アルキル］アミノ又は（ジ）［ヒドロキシ（２−４Ｃ）アルキル］アミノである］のテトラヒドロキノリン誘導体又はその医薬的に許容可能な塩。
  2. Ｒ３が（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキル（１−４Ｃ）アルキル、（２−５Ｃ）ヘテロアリール（１−４Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキルカルボニルアミノ（２−４Ｃ）アルキル、Ｒ５−（２−４Ｃ）アルキル又はＲ５−カルボニル（１−４Ｃ）アルキルである請求項１に記載の誘導体。
  3. Ｒ５が（ジ）（１−４Ｃ）アルキルアミノ、アミノ、（ジ）（３−４Ｃ）アルケニルアミノ、（２−５Ｃ）ヘテロアリール（１−４Ｃ）アルキルアミノ又は（６Ｃ）アリール（１−４Ｃ）アルキルアミノである請求項１又は２に記載の誘導体。
  4. Ｒ５が（ジ）（１−４Ｃ）アルキルアミノ又はアミノである請求項１から３のいずれか一項に記載の誘導体。
  5. Ｒ５が（ジ）（１−４Ｃ）アルキルアミノである請求項１から４のいずれか一項に記載の誘導体。
  6. Ｒ４が（６Ｃ）アリールである請求項１から５のいずれか一項に記載の誘導体。
  7. Ｒ３が（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキル（１−４Ｃ）アルキル、（２−５Ｃ）ヘテロアリール（１−４Ｃ）アルキル又はＲ５−（２−４Ｃ）アルキルである請求項１から６のいずれか一項に記載の誘導体。
  8. 請求項１から７のいずれか一項に記載のテトラヒドロキノリン誘導体と医薬的に適切な助剤を含有する医薬組成物。
  9. 治療に使用するための請求項１から７のいずれか一項に記載のテトラヒドロキノリン誘導体。
  10. 受胎調節用医薬の製造における請求項１から７のいずれか一項に記載のテトラヒドロキノリン誘導体又はその医薬的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の使用。
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