TWI322012B - Tetrahydroquinoline derivatives - Google Patents

Description

1322012 Ο) 玖、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於具有FSH受體調節活性之化合物’具 體地說是一種四氫喹啉衍生物，含彼之醫藥組成物以及該 化合物在醫療中的用途。 【先前技術〕 促性腺激素在多種身體功能中作爲重要的功能1包括 代謝、溫度調節及生殖過程，促性腺激素作用在特定的性 腺細胞而引發卵巢及畢九分化及類固醇生成，例如垂體的 促性腺激素FSH (促卵泡激素）在刺激卵泡發育及成熟中 扮演樞紐的角色而 LH (黃體生成激素）誘發排卵（ Sharp, R.M. Clin Endocrinol. 33:787-807, 1 990 ；

Dorrington and Armstrong， Recent Prog. Horm. Res. 35:301-342, 1979)，目前，FSH 結合 LH 及 hCG 臨床應 用於卵巢刺激，也就是卵巢超刺激用於試管內生育（IVF )及在不能生育不排卵的婦女中誘發排卵（InsUr, V.， I n t. J. Fertility 33:85-97. 1988. Navot and Rosenwaks, J. V i t r o F e r t · E m b r y ο T r a n s f e r 5 : 3 - 1 3 , 1 9 8 8 )以及用於男性 生殖腺機能不足及男性不育症。 促性腺激素FSH是在促性腺激素釋放激素及雌激素 影響下從垂體前葉及在懷孕期間從胎盤釋出，在女性中， FSH作用在卵巢刺激卵泡發育且是調節雌激素分泌之主要 激素，在男性中，FS Η是負責細精管之完整性且作用在 (2) (2)1322012

Sertoli細胞而支持配子形成，純化的FSH在臨床上用於 治療女性之不孕症及男性部份種類之精子形成失敗，預定 供醫療目的之促性腺激素可在低純度下從人尿來源分離（ Morse e t a 1. Amer. J. Reproduct. Immunol. And Microbiology 17:143; 1 98 8 )，或者是，其可製備爲再重 組的促性腺激素，再重組的人類FSH可得自商業化供應 且用於幫助生育（〇]ijve et al. Mol. Hum. Reprod. 2:371， 1 9 9 6； Devroey et a]. Lancet 339:1170，1 992 )。 FSH激素之作用是經由特定的血漿膜受體居間影響， 其爲G-蛋白偶合的受體之大家族中的一員，這些受體包 括一個含七透膜部份之單多戗且可與Gs蛋白相互作用， 導致例如腺苷酸環化酶之活化。 FSH受體在卵巢卵泡生長過程中是一種高度專一性之 標的且只在卵巢中表達，阻止此受體或抑制通常在FSH 仲介的受體活化作用後誘發的傳訊，將破壞卵泡發育且以 致排卵及不孕症，低分子量FSH拮抗劑因此形成新避孕 法之基礎，此F S Η拮抗劑可增加減少卵泡發育（沒有排 卵）但仍有足夠的雌激素製造而避免副作用，例如骨質， 另一方面’刺激FSH受體活性之化合物可用於模擬天然 配體之促性腺激素效應。 【發明內容】 本發明揭示對FSH受體有選擇性調節活性的低分子 量激素同系物之製備，本發明化合物可作爲FSH -受體之 (3) 1322012 (部份）刺激劑或（部份）拮抗劑。 據此，現經發現下列式I之四氫曈啉化合物或其藥學 上可接受的鹽類具有FSH-調節活性： .R3 0 R4

R2

式I 其中 R1及R2是Η或Me ; R3是（2-6C)雜環烷基（1-4C)烷基、（2-5C)雜芳基 (1-4C)烷基' (6C)芳基（1-4C)烷基、（1-4C)(二 )烷基胺基羰基胺基（2-4C)烷基、（2-6C)雜環烷基羰 基胺基（2-4C)烷基、R5- (2-4C)烷基或R5-羰基（1-4C )烷基； R4是（2-5C)雜芳基' (6C)芳基、（3-8C)環烷基、 (2-6C)雜環烷基或（1-6C)烷基； R5是（二）（1-4C )烷基胺基、（1-4C )烷氧基、胺基 、羥基、（6C)芳基胺基、（二）（3-4C)烯基胺基、（ 2-5C)雜芳基（1-4C)烷基胺基、（6C)芳基（1-4C)烷 基胺基、（二）〔（1-4C)烷氧基（2-4C)烷基〕胺基、 (二）〔（1-4C )烷基胺基（2-4C )烷基〕胺基、（二） 〔胺基（2-4C)烷基〕胺基或（二）〔羥基（2-4C)烷基 〕胺基。 -7 - (4) 1322012 根據本發明之化合物具有調節FSH受 用於如同天然FSH之相同臨床目的如果其 劑’其優點是其顯現改變的安定性質且可不 其阻滯F S Η受體，其可作爲例如避孕劑使用 據此，本發明之FSH-受體調節劑可用 ，用於避孕及用於治療與激素相關的障礙例 腺癌及子宮內膜異位症。 在發明說明及申請專利範圍中使用的下 的意義。 在本文中使用的名詞（1 - 4 C )烷基係指 子之支鏈或直鏈烷基，例如甲基、乙基、丙 丁基、第二丁基及第三丁基。 在本文中使用的名詞（1-6C)烷基係指 子之支鏈或直鏈烷基，例如甲基、乙基、丙 丁基、第二丁基、第三丁基及己基，較宜是 ，最宜是（1_4C )烷基。 在本文中使用的名詞（二）（1-4C)烷 各含1-4個碳原子且具有相同於先前定義之 雙取代之胺基。 在本文中使用的名詞（二）（imc)烯 各含2-4個碳原子且具有相同於先前定義之 基及2-丁烯基單取代或雙取代之胺基。 在本文中使用的名詞（3-8C)環烷基係 原子環烷基，例如環丙基、環丁基、環戊基 體的功能且可 性能類似刺激 同用藥，如果 〇 於治療不孕症 如乳癌、前列 列名詞有相同 含個碳原 基、異丙基、 含1-6個碳原 基、異丙基、 (1 - 5 C )烷基 基胺基係指經 烷基單取代或 基胺基係指經 烯基例如烯丙 指含3 - 8個碳 、環己基、環 (5) (5)1322012 庚基及環辛基，較宜是（3-6C)環烷基。 在本文中使用的名詞（2-6C)雜環烷基係指含2-6個 碳原子，較宜是3-5個碳原子，且至少包括—個選自N、 0及/或S之雜原子之雜環烷基，其可視需要經由雜原子 或碳原子連接，較佳的雜原子是N或〇，最佳的雜環烷基 是六氫吡啶基、六氫吡哄基、嗎福啉基 '吡咯啶基及1 -甲基-2-六氫吡啶基》 在本文中使用的名詞（1-4C)烷氧基係指含1-4個碳 原子之烷氧基，烷基部份具有相同於先前定義之意義’較 宜是（1-2C)烷氧基。 在本文中使用的名詞（6C)芳基胺基係指苯基，其可 視需要經一或多個選自羥基、胺基、碘、溴、氯、氟 '硝 基、三氟甲基、氰基 '苯基、（1-4C)烷基、（1-4C)烷 氧基' (1 -4C )(二）烷基胺基之取代基取代，烷基、烷 氧基及（二）烷基胺基部份具有相同於先前定義之意義， 例如苯基' 3,5 -二溴苯基' 4 -聯苯基、3,5 -二氯苯基' 3-漠-6·甲基胺基·苯基、3-氯-2,6-二甲氧基苯基及3,5-二甲 基苯基。 在本文中使用的名詞（2-5C)雜芳基係指含2-5個碳 原子，至少包括一個選自Ν' 〇及/或s之雜原子之經取 代或未經取代之芳族基’例如咪唑基、吡啶基、嘧啶基' 噻嗯基或呋喃基，在雜芳基上的取代基可選自包括用於（ 6C )芳基之取代基名單，雜芳基可經由碳原子或視需要經 由雜原子連接，較佳的雜芳基是噻嗯基、呋喃基及吡啶基 (6) (6)1322012 在本文中使用的名詞（2-6C)雜環烷基（1_4c)烷基 係指含2_6個碳原子之雜環烷基連接至含i_4個碳原子之 烷基，雜環烷基及烷基具有相同於先前定義之意義。 在本文中使用的名詞（2-6C )雜環烷基羰基胺基係指 含2-6個碳原子之雜環烷基，連接至羰基胺基之羰基部份 ，雜環烷基具有相同於先前定義之意義。 在本文中使用的名詞（2-6C)雜環烷基羰基胺基（2-4C )烷基係指雜環烷基羰基胺基其中雜環烷基部份含2-6 個碳原子，經由胺基連接至含2-4個碳原子之烷基，雜環 烷基羰基胺基及烷基具有相同於先前定義之意義。 在本文中使用的名詞（二）（HC)烷基胺基羰基係 指（二）烷基胺基，其烷基含I·4個碳原子，經由胺基連 接至羰基，（二）烷基胺基具有相同於先前定義之意義》 在本文中使用的名詞（3-8C )環烷基胺基羰基係指含 3-8個碳原子之環烷基連接至胺基羰基之胺基部份，其中 環烷基具有相同於先前定義之意義。 在本文中使用的名詞（二）（1-4C )烷基胺基羰基胺 基係指（二）烷基胺基，其烷基含1-4個碳原子’經由胺 基連接至羰基胺基之羰基部份，因而提供脲官能基’（二 )烷基胺基具有相同於先前定義之意義。 在本文中使用的名詞（二）（]_4C)院基胺基羰基胺 基（2-4C )烷基係指（二）烷基胺基羰基胺基’其烷基部 份含1-4個碳原子，經由胺基連接至含2-4個碳原子之烷 -10 - (7) (7)1322012 基’其中（二）烷基胺基羰基胺基及烷基具有相同於先前 定義之意義。 在本文中使用的名詞（2-5C)雜芳基（1-4C)烷基係 指含2-5個碳原子之雜芳基連接至含I -4個碳原子之烷基 ’其中雜芳基及烷基具有相同於先前定義之意義。 在本文中使用的名詞（6C)芳基（1_4C)烷基係指苯 基，視需要經一或多個選自用於（6C)芳基之取代基名單 取代，連接至含]-4個碳原子之烷基，其中芳基及烷基具 有相同於先前定義之意義。 在本文中使用的名詞（6 C )芳基胺基係指苯基，視需 要經一或多個選自用於（6C)芳基之取代基名單取代，連 接至胺基，其中芳基具有相同於先前定義之意義。 在本文中使用的名詞（6C )芳基（1-4C )烷基胺基係 指苯基，視需要經一或多個選自用於（6C)芳基之取代基 名單取代，連接至含1-4個碳原子之烷基胺基之烷基部份 ，其中芳基及烷基胺基具有相同於先前定義之意義。 在本文中使用的名詞（2-5〇雜芳基（1-4C)烷基胺 基係指含2-5個碳原子之雜芳基，視需要經一或多個選自 用於（6C)芳基之取代基名單取代，連接至含1-4個碳原 子之烷基胺基之烷基部份，其中雜芳基及烷基胺基具有相 同於先前定義之意義。 在本文中使用的名詞（1-4C)烷氧基（2-4〇烷基係 指含I-4個碳原子之烷氧基連接至含2-4個碳原子之烷基 ，其中烷氧基及烷基具有相同於先前定義之意義。 -11 - (8) (8)1322012 在本文中使用的名詞（二）[(卜4C)烷氧基（2-4C )烷基〕胺基係指經（1 -4C )烷氧基（2-4C )烷基單取代 或二取代之胺基，（1-4C )烷氧基（2-4C )烷基是含1·4 個碳原子之院氧基連接至含2-4個碳原子之院基且具有相 同於先前定義之意義。 在本文中使用的名詞（1-4C)烷基胺基（2-4C)烷基 係指含1-4個碳原子之烷基胺基，經由胺基連接至含2-4 個碳原子之烷基，其中烷基部份具有相同於先前定義之意 義。 在本文中使用的名詞（二）〔（1-4C )烷基胺基（2- 4C )烷基〕胺基係指經（i_4C )烷基胺基（2-4C )烷基單 取代或二取代之胺基，（]-4C )烷基胺基（2-4C )烷基是 含1-4個碳原子之烷基胺基連接至含2·4個碳原子之烷基 且具有相同於先前定義之意義。 在本文中使用的名詞胺基（2-4C )烷基係指含2-4個 碳原子之胺基烷基，其中烷基具有相同於先前定義之意義 〇 在本文中使用的名詞（二）〔胺基（2_4C )烷基〕胺 基係指經含2-4個碳原子且具有相同於先前定義之意義之 胺基烷基單取代或二取代之胺基。 在本文中使用的名詞羥基（2-4C )烷基係指含2-4個 碳原子之羥基烷基，其中烷基具有相同於先前定義之意義 〇 在本文中使用的名詞（二）〔羥基（2-4〇烷基〕胺 -12 - 1322012 Ο) 基係指經含2-4個碳原子且具有相同於先前定義之意義之 羥基烷基單取代或二取代之胺基。 在本文中使用的名詞R5- ( 24C )烷基胺基係指R5基 連接至含2-4個碳原子且具有相同於先前定義之意義的（ 2 - 4 C )烷基胺基之烷基部份。 在本文中使用的名詞R5-羰基-(1-4C )烷氧基係指 R5基連接至羰基烷基之烷基部份，其中烷基含1 -4個碳原 子且具有相同於先前定義之意義。 名詞藥學上可接受的鹽代表一種鹽類其在醫學評價之 範圍內，合適用於接觸人類及較低等動物之組織而無不可 逆的毒性、刺激、過敏反應等，且有相當合理的益處/風 險比例’藥學上可接受的鹽類熟知於此項技藝，其可在最 後分離及純化本發明化合物之過程中獲得，或經由如果存 在的自由態驗官能基與合適的無機酸例如氣氛酸、隣酸或 硫酸或與有機酸例如抗壞血酸' 檸檬酸、酒石酸、乳酸、 馬來酸、丙二酸、富馬酸、乙醇酸、琥珀酸、丙酸、乙酸 、甲磺酸等反應後分離，如果存在時，酸官能基可與有機 或無機鹼例如氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰反應。 本發明據此係關於上述定義之式I化合物。 在另一個具體實施例中’本發明提供根據式I之化合 物，其中R1及R2是Me。 本發明也關於式I之化合物，其中R3是（2-6C )雜 環烷基（1-4C)烷基、（2-5C)雜芳基（i_4C)烷基' ( 2-6C)雜環烷基羰基胺基（2-4C)烷基、R5-(2-4C)院 -13- (10) (10)1322012 基、R5·類基（1-4C)院基。 在另一個方面，本發明係關於根據式I之化合物，其 中R3是（2-6C)雜環烷基（1-4C)烷基、（2-5C)雜芳 基（1-4C)院基 ' R5- (2-4C)院基、R5·羯基（1-4C)院 基。 在另一個方面，本發明係關於根據式I之化合物，其 中R3是（2-6C)雜環院基（1-4C)垸基、（2-5C)雜芳 基（1-4C)烷基或R5· (2-4C)烷基。 在另一個方面，本發明係關於根據式〗之化合物，其 中R3是（2-6C)雜環烷基（1-4C)烷基。 根據本發明之另一個具體實施例，在根據式I之R3 中的雜環烷基（1_4C)烷基之雜環烷基含4、5或6個C 原子且在R3中的雜芳基（1_4C)烷基之雜芳基含4、5或 6個C原子。 在另一個具體實施例中，本發明係關於根據式I之化 合物，其中R4是（6C)芳基。 在另一個具體實施例中，本發明提供式I之化合物， 其中R5是（二）（1-4C)烷基胺基、胺基、（二）（3-4C)烯基胺基、（2-5C)雜芳基（]-4C)烷基胺基、（ 6C)芳基（1-4C)烷基胺基、（二）〔（]-4C)烷氧基（ 2-4C)烷基〕胺基、（二）〔（]-4C)烷基胺基（2-4C) 烷基〕胺基、（二）〔胺基（2-4C)烷基〕胺基、（二） 〔羥基（2-4C)烷基〕胺基。 在另一個方面，本發明係關於根據式I之化合物，其 -14 - (11) 1322012 中R5是（二）（1-4C)烷基胺基、（2-5C)雜芳基（1. 4C)烷基胺基、（二）〔（HC)烷氧基（2-4C)烷基〕 胺基、（二）〔（卜4〇烷基胺基（2-4C)烷基〕胺基、 (二）〔胺基（2-4C)烷基〕胺基或（二）〔羥基（2-4C )烷基〕胺基。 在另一個方面，本發明係關於根據式I之化合物，其 中 R5是（二）（1-4C)烷基胺基、胺基、（二）（3-4C )烯基胺基、（2-5C)雜芳基（1-4C)烷基胺基、（6C) 芳基（1 - 4 C )烷基胺基。 在另一個方面，本發明係關於根據式I之化合物，其 中R5是（二）（1-4C )烷基胺基或胺基。 在另一個方面，本發明提供根據式I之化合物，其中 R5是（二）（1-4C)烷基胺基。 本發明在另一個方面係關於化合物其中上述定義之 R1至R5基之全部特定定義都組合在式I化合物。 以下敘述本發明化合物之合適製備方法。

〇人 ΠΙ-a R1 Jl2 = Me m-bR’-，R2 = H Γν-a R1，?·2 = Me rV-bR',R2 = H I-a R1 JR.7· = Me IbR^R'^H 具有式I-a之本發明化合物可用文獻齊全的Skraup反 應製備，在N-第三酯基（N-Boc)保護之I:4-苯二胺（Π -15- (12) (12)1322012 )進行反應，得到式]，2 -二氫鸣啉衍生物111 - a » 相關的 Skraup環縮合反應可見於文獻：A. Knoevenagel, Chem. Ber. 54:1 726, 1 92 1； R.L. Atkins and D.E. Bliss, J. Org. Chem. 43:1 975, 1 978； J.V. Johnson, B.S. Rauckman, D. P. Baccanari and B. Roth, J. Med. Chem. 3 2:1 942, 1 9 8 9 ； W.C. Lin, S.-T. Huang and S.-T. Lin, J. Chin. Chem. Soc. 43:49 7, 1 996； J.P. Edwards, S.J. West, K.B. Marschke, D.E. Mais, M.M. Gottardis and T.K. Jones, J. Med. Chem. 41:303，1 99 8 ° 上述反應通常在升溫下，在丙酮或異丙叉丙酮中，在 碘或質子酸例如氫氯酸、對甲苯磺酸或水性碘化氫存在下 進行，或者是，式ΙΙΙ-a之化合物可經由使化合物II與丙 酮在MgS04、4-第三丁基兒茶酚及碘存在下反應而製備（ L.G. Hamman. R.I. Higuchi. L. Zhi, J.P. Edwards and X.-N. Wang, J· Med. Chem. 41:623，1998)，在另一個方法 中，反應可在丙酮中使用三氟甲基磺酸鑭（例如三氟甲基 擴酸銃）作爲觸媒進行，在此情形中，反應可在室溫或使 用慣用加熱或微波照射在升溫下進行（Μ· E. Theoclitou and L. A. Robinson, Tetrahedron Lett. 4 3:3907, 2002 )。 式III-b化合物可從N-Boc-l;4-苯二胺II經由與甲基 乙烯基酮反應而製備，相關的環化反應揭示在美國專利 2.6 8 6.1 82 ( Badische Anilin- & Soda-Fabrik Aktiengesellschaft) » 隨後式ΙΙΙ-a-b化合物之]-N-乙醯基化可使用標準的 •16- (13) (13)1322012 情形進行，在典型的實驗中’式ΙΠ-a-b化合物在醋酸酐 中在迴流下加熱或在例如二氯甲烷 '四氫呋喃 '甲苯或吡 D定之溶劑中與乙醯基氯在鹼例如N5N -二異丙基乙基胺' 二乙胺或氫化鈉存在下反應，得到式IV - a - b之卜N -乙醯. 基-4-甲基-1,2-二氫t]奎啉衍生物。

V-aR',R2=Me YI-aR'Jl2 = Me VII-a R',R2 = Me VHI-a R',R2 = Me

V-bR>,R2=H VT-bRl,R2 = H Vn-bR'Jl2 = H VUI-b R>,R2 =H 在從事此藝者熟知的情形下，Boc保護基之標準解離 得到式V-a-b之6-胺基-1,2-二氫喹啉衍生物，此反應通常 在三氟醋酸存在下在二氯甲烷中進行。 隨後式V-a-b化合物之6-N-醯基化可使用從事此藝者 熟知的標準情形進行，得到通式結構VI· a-b化合物其中 R4相同於上述之定義，例如式V-a-b化合物在例如二氯甲 垸 '四氫呋喃或甲苯之溶劑中與醯基鹵化物（R4-C ( Ο )-C1)或酸酐（R4-C(0) -O-C(O) -R4)在鹼例如 N:N-二 異丙基乙基胺、三乙胺 '吡啶或氫化鈉存在下反應，得到 式VI-a-b之6-1醯基化的4-甲基-1,2-二氫D奎啉衍生物。 或考是，通式V-a_b化合物之醯基化得到通式VI-a_b化 合物也可經由與適當的羧酸（R4-C02H)在偶合劑例如〇-(苯並三唑-I -基）-UN: :N ·'-四甲基鋸四氟硼酸鹽（ -17 - (14) (14)1322012 TBTU) ' 〇- ( 7-氮雜苯並三唑-1-基）-N，N5N，，N，-四甲基 鋸六氟磷酸鹽（HATU )或溴三吡咯啶基辚六氟磷酸鹽（ PyBrOP )及三級鹼例如N，N-二異丙基乙基胺存在下，在 例如Ν ,Ν -二甲基甲醯胺或二氯甲烷之溶劑中，在環境溫 度或升溫下反應而達成。 在二氫D|啉結構之4位置引入所要經取代之苯基可經 由茴香醚與通式結構VI-a-b之化合物之Friedel-Crafts烷 基化反應達成，得到通式Vll-a-b之化合物，此反應通常 在升溫下，在茵香醚或適當惰性溶劑例如庚烷或己烷中用 茴香醚作爲試劑，在路易士酸（例如 AIC13、AlBr3、 FeCl3或SnCl3)催化下進行，2,2,4-三甲基-1，2-二氫喳啉 之 Friedel-Crafts院基化反應揭不在文獻 B.A. Lugovik, L.G. Yudin and A .N . K o s t. D okl. Akad . N auk SSSR, 1 70:340， 1 9 6 6 ； B. A. Lugovik. L.G, Yudin, S.M.

Vinogradova and A .N. Kost, Khim. Geterosik]· Soedin, 7:795， 1971= 或者是，>^-；6〇£：-1，4-苯二胺11可與2-(4-甲氧基苯基 )-丙烯及甲醛在乙腈中並在環境溫度或升溫下反應，隨 後根據上述之1 - N -乙醯基化，得到化合物 V 11 - b其中 R4 = 0-第二丁基，相關的環化揭不在文獻：j.M. Mellor and G. D. Merriman. Tetrahedron. 5 1:6 1 1 5. 1 995 > Boc 保 護基之解離及後續根據上述將6·胺基官能基用醯基鹵化 物（R4-C ( 〇 ) -C1 )之醯基化，得到通式結構vil-b其中 R4如同上述。 -18- (15) 1322012 解離通式Vll-a-b化合物之芳族甲醚後得到通式VIII-a-b之4- ( 4-羥基苯基）取代之四氫曈啉衍生物，開啓自 由態OH基官能基化之步驟。

I-aR',R2 = Me I-bRl,RJ = H

OH

VIH-aR^R^Me νπι^κΛί^Η

R3—X

IX-a: X = Cl, Br, I ΓΧ-b: X = OH 芳族甲醚之去甲基化反應熟知於此項技藝，在一個典 型之實驗中，達成去甲基化是經由使式VII-a-b化合物與 B B r 3在惰性溶劑例如二氯甲烷中，在低於環境溫度下反 應，得到通式Vlll-a-b之去甲基化的化合物，或者是，經 由使式VII-a-b化合物與BF3，Me2S複合物在環境溫度下 反應可達成去甲基化。 通式Vin_a-b之化合物與通式IX-a之官能基化的烷 基鹵化物之選擇性0-烷基化，導致形成通式I-a-b之化合 物’芳族羥基之烷基化反應熟知於此項技藝，通常，通式 VIII-a-b之化合物在合適的溶劑例如二卩f烷' 四氫呋 喃、二氯甲烷、乙腈 '丙酮或N，N_二甲基甲醯胺中的溶 液用鹼（例如N:N-二異丙基胺、三乙胺、K2C03、Cs2C03 或Na〇H )及通式IX-a之適當烷基化劑例如苄基溴、3_ ( 二甲胺基）·丙基氯、4 · ( 2 -氯乙基）-嗎福啉、2 -吡啶甲 基氯或 2 -氯乙醯胺處理：或者是：可經由已知的 -19- (16) (16)1322012

Mitsunobu型烷基化完成烷基化，在此情形下，通式V11I_ a - b之化合物在合適的溶劑例如],4 ·二噚烷、四氫咲喃或 二氯甲烷中的溶液用（樹脂結合的）三苯基膦 '偶氮二羧 酸二乙酯或二第三丁酯及通式IX-b之官能基化的醇處理 ，原則上，兩種院基化方法都可用於全部的R3基，但是 如果R 3含親核性基例如二級胺或羥基，可能需要合適的 保護基策略’保護基之選擇級去除保護的情形熟知於此項 技藝。 得到本發明化合物之另一個方法是從用通式X之酯 類將通式Vin-a-b之化合物烷基化開始，烷基化反應通常 在驗例如二異丙基乙基胺或氫化鈉存在下，在合適的溶劑 例如N，N-二甲基甲醯胺或四氫呋喃中，在環境溫度或升 溫下進行，在通式ΧΙ-a-b之所得的化合物其中 A = Me或 Et之酯官能基，可用適當的還原劑例如氫化鋁鋰在低溫 下或硼氫化鈉在惰性溶劑例如四氫呋喃中，在控制情形下 選擇性還原而得到通式ΧΙΙΙ-a-b之化合物，在通式XIII — a-b之化合物中的自由態羥基，可隨後在合適的鹼例如三 乙胺或吡啶存在下，在惰性溶劑例如1,4-二哼烷、Ν,Ν-二 甲基甲醯胺或THF中，與4-甲苯磺醯氯（Ts-Cl)或甲磺 醯氯（Ms-CI)反應，產生適當的釋離基（通式XlV-a-b 之化合物；LG分別是Ts或Ms)，在從事此藝者已知的 情形下，與適當親核物（胺或醇鹽）之親核性取代，得到 通式I-a-b之化合物其中R3 = R5- ( 2-4C )烷基且R5如同 上述之定義。 -20- (17) 1322012

將其中A =第三丁基之通式XI-a-b之化合物轉化成通 式ΧΙΙ-a-b之羧酸可經由第三丁酯官能基之去除保護達成 ，在一個典型之實驗中，將通式Xl-a-b之第三丁醋（y\ = 第三丁基）溶解在二氯甲烷並用強酸例如三氟醋酸處理， 隨後將通式ΧΠ-a-b之所得的羧酸與適當的醇或胺在偶合 劑例如〇-(苯並二D坐-I-基）-N5N5N，，N，-四甲基鋸四氟硼 酸鹽（TBTU) ' 〇- ( 7 -氮雜本並三哩·】-基）·ν，ν，Ν，，Ν，· 四甲基銀六氣碟酸鹽（H ATU )或溴三吡咯啶基鐵六氟磷 酸鹽（PyBrOP)及三級鹼例如Νν_二異丙基乙基胺存在 下，在例如Ν，Ν-二甲基甲醯胺或二氯甲烷之溶劑中，在 環境溫度或升溫下縮合，得到通式I-a_b之化合物其中 R3 = R5-羰基（卜4C)烷基且R5如同上述之定義。

-21 - (18) 1322012

Xn-aR',R2 = Me ΧΙΙ-b R',R2 = H n = 1,2,3,4 A=Me, Et, t-Bu Vni-aR'.R2 = Me XI-a R1 Jl2 = Me n= 1,2,3,4 νΤΠ4ΚΛΚ2 = Η XX-bR',R2 = H Y = I, Br,Cl n = 1,2,3,4

ΧΠΙ-a Rl，R2 = Me Xin-b R],R2 = H n =1,2,3 XIV-aR>,R2 = Me XTV-bR',R2 = H n = 1,2,3 LG =釋離基

I-aR»,R2 = Me I-bR'.R^H 部份本發明化合物’其可以在自由態鹼之形式，可在 藥學上可接受的鹽之形式下從反應混合物分離，藥學上可 接受的鹽也可得自用有機或無機酸例如氫氯酸、氫溴酸、 氫碘酸、硫酸、磷酸 '醋酸、丙酸、乙醇酸、馬來酸、丙 二酸、甲磺酸 '富馬酸、琥珀酸 '酒石酸、檸檬酸、苯甲 酸及抗壞血酸處理式I之自由態鹼。 本發明化合物含至少一個對掌性碳且可因此得到爲純 的對掌異構物、或對掌異構物之混合物、或非對掌異搆物 -22- (19) (19)1322012 t混合物，得到純的對掌異構物之方法熟知於此項技藝， 例如結晶從光學活性酸及外消旋性化合物所得的鹽類，或 使用對掌性管柱層析，正相或逆相管柱可用於非對掌異構 物。 本發明化合物可形成水合物或溶劑化物，從事此藝者 已知帶電荷的化合物當用水解凍時形成水合物，或當在溶 液中用適當的有機溶劑濃縮時形成溶劑化物，本發明包括 名單上的化合物之水合物或溶劑化物。 當FSH作爲參考時，對於在10·5莫耳濃度測試之選 擇性活性化合物必須導致活性大於20 %之最大活性，另一 個標準是EC5〇値必須<10·5莫耳濃度，較宜 <〗0·7莫耳濃 度。 從事此藝者將了解所要的EC5〇値是決定於測試化合 物’例如EC5Q値小於](Γ5莫耳濃度之化合物通常視爲藥 劑選擇之候選者，較宜此値是低於1 0·7莫耳濃度，但是 有較高的EC5q但是對於特定受體有選擇性之化合物也可 能是較佳的候選者。 潮I定促性腺激素受體結合之方法，以及測定生物活性 之試管內及活體內測試法已經熟知，通常，表達的受體與 測試化合物接觸並測試結合或功能回應之刺激或抑制。 測試功能回應時，將編碼FSH受體基因之分離的 DNA ’較宜是人類受體，表達在合適的宿主細胞，此種細 胞可以是中國大頰鼠卵巢細胞，但是其他細胞也合適，較 佳的胞疋來自哺乳動物（】ia et a】5 Mol. Endocrin.: -23- (20) 1322012 5:7 5 9 - 7 76，1991 )。 建構表達細胞系之再重組的FSH之方 技藝（S a m b r ο 〇 k e t a 1., Μ ο 1 e c u 1 a r C1 〇 n i n g Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Spring Harbor,最近版本），受體之表達是 的蛋白質之DNA表達而獲得，用於位置導 他序列之連接、PCR及建構合適的表達系統 經熟知於此項技藝，編碼所要的蛋白質之 DNA可使用標準的固相技術合成建構，較 位供容易連接，用於轉錄及轉譯包括的編碼 控制元素可以提供至編碼序列之DNA，已 表達系統與多種宿主相容，包括原核宿主例 宿主例如酵母、植物細胞、昆蟲細胞、哺乳 細胞等。 然後將表達受體之細胞與測試化合物接 、或功能回應之刺激或抑制。 或者是，含表達受體之分離的細胞膜可 物之結合。 測量結合時，可以使用放射性標示或螢 物，也可進行競爭性結合測試法。 另一種測試法包括經由測定受體仲介的 刺激而檢視FSH受體刺激劑化合物，據此 括在宿主細胞之細胞表面表達受體並將細胞 合物’然後測量cAMP之量，決定於測試化 法熟知於此項 • a Laboratory Press， Cold 經由編碼所要 向的突變、其 之方法目前已 部份或全部的 宜包括限制部 序列之合適的 經熟知現有的 如細菌及真核 動物細胞、鳥 觸，觀察結合 用於測量化合 光標示的化合 cAMP聚集之 ，此種方法包 暴露在測試化 合物結合至的 -24- |I322012 ί I (21) 抑制或刺激效應，cAMP之量可以降低或增加。 檢視FSH受體拮抗劑包括在固定次最大效應之FSH 濃度（也就是在無測試化合物存在下，誘發約80 %最大刺 激之cAMP聚集之FSH濃度）存在下，用一個濃度範圍 之測試化合物培養表達F S Η受體的細胞，從濃度-效應曲 線，可以測定各測試化合物之IC5Q値及FSH誘發的cAMP 聚集之抑制百分比。 除了直接測量例如在暴露細胞之c A Μ P量以外，可以 使用細胞系其除了轉染受體編碼DNA以外，也轉染第二 種DNA編碼受體基因，其表達回應cAMP之量，此種受 體基因可以經cAMP誘發或其建構的方式是連接至新穎的 cAMP負責元素’通常，受體基因表達可經由反應而改變 cAMP量之任何回應元素控制，合適的受體基因是例如編 碼半乳糖苷酶、鹼性磷酸酶 '螢火蟲螢光酶及綠螢光 蛋白質之基因，此種轉活化測試法之原理熟知於此項技藝 且揭示在例如 Stratowa， Ch.， Himmler, A. and Czernilofsky: A.P., ( 1 9 95 ) Curr. Opin. Biotechnol. 6:574，可使用人類再重組的FSH作爲參考化合物，或者 是可以進行競爭性測試法》 本發明也關於一種醫藥組成物，其含通式I之四氫D奎 啉衍生物或其藥學上可接受的鹽類並混合藥學上可接受的 輔劑及視需要選用的其他醫療劑，輔劑必須是，，可接受，，於 可與組成物之其他成份相容，且不會傷害其使用者。 組成物包括合適供口服、舌下、皮下、靜脈內、肌肉 -25- (22) (22)1322012 內、局部或直腸用藥等，全部都在單元劑量形式供用藥。 口服用藥時，活性成份可存在爲分離的單元，例如片 劑、膠囊劑、粉劑 '粒劑、容易、懸浮液等。 不經腸道用藥時，本發明之醫藥組成物可存在於單元 劑量或多重劑量容器內，例如在密封小瓶或瓿內預先決定 量之注射液體，且也可儲存在冷凍乾燥（凍結乾燥）情形 ，使用前只需加入無菌的液體載劑例如水。 混合此藥學上可接受的輔劑，例如揭示在標準參考資 料 Gennaro, A.R. e t a 1., Remington : The Science and Practice of Pharmacy ( 20th Edition.. Lippincott Williams & Wilkins, 2000，見尤其是 Part 5 : Pharmaceutical Manufacturing)，活性藥劑可以壓製成固體給藥單元，例 如九劑、片劑，或處理成膠囊劑或栓劑，藥學上可接受的 液體係指活性藥劑可作爲流體組成物使用，例如作爲溶液 、懸浮液、乳液形式之注射製劑，或作爲噴霧劑例如鼻噴 劑。 製造固體給藥單元時，可以使用慣用的添加劑例如塡 充劑、染劑、聚合物黏著劑等，通常可以使用不會干擾活 性化合物的功能之任何藥學上可接受的添加劑，本發明之 活性藥劑可與其作爲固體組成物用藥之合適載劑包括在適 當量使用之乳糖、澱粉 '纖維素衍生物等或其混合物’不 經腸道用藥時，可以使用含藥學上可接受的分散劑及/或 溼化劑例如丙二醇或丁二醇之水性懸浮液、等滲性鹽水溶 液及無菌注射溶液。 -26- (23) (23)1322012 本發明還包括上述之醫藥組成物結合適用於該組成物 之包裝材料’該包裝材料包括該組成物用於上述用途之說 明書。 本發明之四氫喹啉衍生物也可在植入的藥學裝置形式 用藥’包括一個活性物質之核心並包覆調節釋放速率之膜 ’此植入物是皮下或局部使用’且在相當長的時間例如數 週至數年下在約固定的速率下釋放活性成份，製備植入的 藥學裝置之方法已知於此項技藝，例如揭示在歐洲專利 0,3 03,306 ( AKZO Nobel N.V.)。 用藥該活性成份或其醫藥組成物之確實劑量及攝生法 ’需要決定於所要達到的醫療效應（治療不孕症、避孕） ，且隨著特定的化合物、用藥途徑、及用藥的特定受治療 者之年齡及情形而改變。 通常’不經腸道用藥需要低於更依賴吸收之其他用藥 方法之劑量’但是人類之劑量較宜含0.0001-25毫克每公 斤體重，所要的劑量可以存在爲一個劑量或在—天的適當 間隔下用藥之多個副劑量，或在女性受治療者之情形下， 存在爲月經週期中在約每日間隔下用藥之劑量，用藥之劑 量及攝生法在女性及男性受治療者之間可能會有不同。 據此’根據本發明之化合物可在醫療中使用。 本發明之另一個方面是關於通式I之四氫曈啉衍生物 化合物用於製造藥劑供治療對FSH受體仲介的通道有回 應的病症之用途，據此，對其有需要之病人可以用藥合適 量根據本發明之化合物。 -27- (24) (24)1322012 本發明之另一個方面是關於通式I之四氫d奎啉衍生物 化合物用於製造藥劑供控制生育之用途。 本發明之另一個方面是關於通式I之四氫D奎琳衍生物 化合物用於製造藥劑供治療不孕症之用途。 本發明之另一個方面是關於通式I之四氫α奎d林衍生物 化合物用於製造藥劑供避孕之用途。 根據本發明之化合物也可用於治療與激素相關的病症 ’例如乳癌、前列腺癌及子宮內膜異位症。 【實施方式】 經由下列實例說明本發明。 實例 一般性註解： 下列縮寫用於實例中：DMA = N,N -二甲基苯胺， DIPEA = N，N-二異丙基乙基胺，TFA=三氟醋酸，DtBAD = 偶氮二錢酸二-第三丁醋，TBTU = 0-(苯並三D坐-卜基）-N，N5N’，N’-四甲基鋸四氟硼酸鹽，HATU = 0-(7-氮雜苯並 三哗-卜基）-N5NN，n，·四甲基鋇六氟磷酸鹽，Fnioc = 9-芴 基甲酯基’ Fmoc-Cl = 9-芴基甲酯基氯，DMF = N,N-二甲基 甲醯胺’ B 〇 c =第三丁酯基，τ H F =四氫呋喃。 揭示在實例中的最終產物之命名是使用 Beilstein

Autonom 程式（版本：2.02.119)產生。 除非另外說明，下列實例之全部最終產物是從水/] ;4-二吗院混合物或水/乙腈混合物冷凍乾燥，如果化合物製 -28- (25) (25)1322012 備成HC1_· TFA鹽，冷凍前將各適當量的酸添加至溶劑 混合物。 下列分析性HPLC方法是用於測定滯留時間： 方法1:管柱：5微米Luna C-]8(2) ]50x4.6毫米 :流速：1毫升/分鐘；偵測：2〗0毫微米；管柱溫度：4 0 °C ;溶劑 A: CH3CN/H2〇 = 1/ 9(v/v);溶劑 B: CH3CN; 溶劑 C: 1 莫耳濃度三氟醋酸；梯度：溶劑 A/B/C = 65/30/5 至 10/85/5 (v/v/v)於 3〇_〇〇 分鐘，然後在 A/B/C= 10/85/5 ( v/v/v)保持 10.00 分鐘。 方法2:相同於方法1，除了梯度使用：梯度：溶劑 A/B/C = 75/20/5 至 15/80/5 ( v/v/v)於 30.00 分鐘，然後在 A/B/C= 15/80/5 (v/v/v)保持 10.00 分鐘。 方法3 :管柱：3微米Luna C-18 (2) 100x2毫米； 流速：0.25毫升/分鐘；偵測：210毫微米：管柱溫度： 40°C ;溶劑A : H20 ;溶劑B : CH3CN ;溶劑C : 50毫莫 耳濃度磷酸鹽緩衝液’ PH 2.1 ;梯度：A/B/C = 70/20/] 0至 10/80/10 (v/v/v)於 20.00 分鐘，然後在 A/B/C= 10/80/10 (WWv)保持10.00分鐘。 方法4:相同於方法3，除了梯度使用：梯度··溶劑 A/B/C = 65/30/5 至 10/85/5 ( v/v/v)於 20.00 分鐘，然後在 A/B/C= 10/85/5 ( v/v/v)保持]〇·〇〇 分鐘。 方法5:相同於方法3’除了梯度使用：梯度：溶劑 A/B = 7 5/ 25 至 0/l〇〇(Wv)於 20.00 分鐘，然後在 A/B/C = 0/100( v/v)保持]0.00 分鐘。 -29- (26) (26)1322012 方法6:相同於方法1，除了梯度使用：梯度：溶劑 A/B/C = 35/60/5 至 10/85/5 ( v/v/v)於 30.00 分鐘，然後在 A/B/C= 10/85/5 ( v/v/v)保持 10.00 分鐘。 下列方法用於製備性HP LC-純化： 方法A:管柱=Luna C-18;梯度〇.1 %三氟醋酸於 H2〇/CH3CN ( 9/1，v/v) /CH3CN = 8 0/2 0 至 0/100 ( v/v) 於3 0-4 5分鐘，決定於分離之容易性；偵測：2】〇毫微米 ，收集適當的流洗份並在真空濃縮（部份）。 方法 Β:管柱=Luna C-18;梯度 H20/CH3CN(9/1, v/v) /CH3CN = 80/20 至 0/100 ( v/v)於 3 0-4 5 分鐘，決 定於分離之容易性；偵測：210毫微米。 實例1 聯苯-4-羧酸{]-乙醯基-4-〔 4- ( 2-二甲胺基-乙氧基）-苯 基〕-2,2,4-三甲基-1，2,354-四氫嗤啉-6-基}-醯胺 (a) .(2,2,4-三甲基-1,2-二氫D奎啉-6-基）-胺基甲酸第三 丁酯 將 N-Boc-ls4 -苯二胺（75 克）、MgS04(2l6 克）、 4-第三丁基兒茶酚（].8克）及碘（4.7克）在無水丙酮（ 600毫升）之混合物迴流20小時，經由過濾將MgS04去 除並將過濾液在真空濃縮，在短柱矽膠上用庚烷/醋酸乙 醋=8 /2 ( v/v )作爲流洗液層析殘留物，得到產物之棕色 油。 產量：4]克。 -30- (27) (27)1322012 (b) (1-乙醯基- 2;2;4 -三甲基-1;2 -二氫D奎啉-6-基）-胺 基甲酸第三丁酯 將實例33a所述之化合物（41克）於吡啶（200毫升 )及CH2C12 ( 200毫升）之溶液冷卻至〇°C，逐滴加入在 CH2C12 ( 21毫升）之乙醯氯（21毫升），完成添加後， 將混合物在室溫攪拌3小時，加入醋酸乙酯（2升）及水 (2升），將有機層分離，乾燥（MgS04)並在真空濃縮 ’從醋酸乙酯結晶後得到標題化合物。 產量·· 2 3克。

(c) .1-乙醯基-6·胺基- 2,2,4-三甲基-1，2-二氫13奎啉 將實例lb所述之化合物（15克）在CH2C12& TFA 之混合物（9/1 ( v/v h 3 0 0毫升）中攪拌2小時，將反應 混合物冷卻至，用2莫耳濃度NaOH水溶液將pH調 整至pH 7，將有機層分離，用鹽水淸洗，乾燥並在真空 濃縮，得到粗產物且不再純化而用於下一個步驟。 產量：1 0.4克》 (d) .聯苯-4-羧酸（1-乙醯基- 2,2，4-三甲基-1,2-二氫卩奎 啉-6-基）-醯胺 在實例】c所述之化合物（10克）及DIPEA ( 40毫升 )於CH2C12 (100毫升）之溶液並將所得的混合物冷卻至 〇°C，逐滴加入FmocCl ( 20·7克）在THF ( 100毫升）之 溶液中加入4_聯苯羰醯氯（9.8克）並將所得的混合物在 室溫攪拌I 8小時，加入水，將有機層分離，乾燥並在真 空濃縮，使產物從醋酸乙酯結晶。 -31 - (28) (28)1322012 產量·· 1 5克。 (e) ·聯苯-4 -殘酸〔卜乙醯基-4-(4 -甲氧基苯基）· 2,2,4-三甲基-1;2,3,4 -四氫卩奎啉-6-基〕-醯胺 在攪拌下將三氯化鋁（9.7克）添加至實例id所述之 化合物（10 · 0克）及無水茴香醚（5 〇毫升）之混合物並 將所得的混合物在3 5 °C攪拌1 8小時，然後在〇它加入水 並將所得的混合物用醋酸乙酯萃取，將有機層分離，乾燥 並在真空部份濃縮，將混合物在〇 t儲存1 8小時，經由 過濾收集形成得沈灑物並在真空乾燥後得到標題化合物 產量：7.9克。 (f) ·聯苯-4·羧酸〔1-乙醯基-4-(4-羥基苯基）_2,2,4_ —•甲基-1，2，j，4 -四氣D奎琳-6 -基〕-醒胺 在實例le所述之化合物（7.9克）於CH2C12(200毫 升）在〇°C之溶液中加入三溴化硼（5毫升）於CH2C12 ( 5 〇毫升）之溶液並將混合物在〇 °c保持4小時，小心加入 水（約500毫升）並將所得的混合物激烈攪拌，將有機層 分離’乾燥並在真空濃縮，從醋酸乙酯結晶後得到標題化 合物。 產量 ：6.1克。 (g) ·聯苯-4-羧酸{1·乙醯基-4- [ 4- ( 2-二甲胺基-乙氧 基）-苯基〕·2,2,4-三甲基-1:2:3,4-四氫卩奎啉-6-基}-醯胺 —般性方法Α:在實例If所述之化合物（70毫克） 於DMF(2毫升）之溶液中加入Cs2C03(200毫克）及 2-二甲胺基-乙基氯鹽酸鹽（1 7毫克），將所得的混合物 -32- (29) jI322012

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I 擾伴過夜’然後加入水及醋酸乙酯，將有機層分離，乾燥 並在真空濃縮，將產物經由製備性HP LC (方法A )純化 ’並從含TFA之CH3CN及水混合物冷凍乾燥而得到對應 的TFA鹽。 產量：18 毫克（TFA 鹽），MS-ESI: [M + H〕+ = 5 7 6_6; HPLC '· Rt=l4.96 分鐘（方法 3 )。 實例2 聯苯-4-竣酸{1_乙醯基_4_〔4_(2_二甲胺基-丙氧基）-苯 基〕-2,2,4 -三甲基-1，2,3,4·四氫卩奎啉-6-基}-醯胺 根據〜般性方法A，將實例1 f所述之化合物（7 〇毫 克）用二甲胺基-丙基氯鹽酸鹽（19毫克）及Cs2C〇3( 2 00毫克）在DMF ( 2毫升）中烷基化，將產物經由製備 性HPLC (方法a)純化，並從含TFA之CH3CN及水混 合物冷凍乾燥而得到對應的TFA鹽。 產量：58 毫克（TFA 鹽），MS-ESI: 〔M + H〕+ = 590.4; HPLC: K5.36 分鐘（方法 3)。 實例3 聯苯-4-羧酸{]-乙醯基- 2,2;4 -三甲基-4-〔 4· ( 3-嗎福啉- 4-基-丙氧基）-苯基〕-1;2S3,4-四氫卩奎啉-6-基}-醯胺 根據一般性方法A，將實例If所述之化合物（70毫 克）用3-嗎福啉基·丙基氯毫克）及Cs2C03 (200毫 克）在DMF ( 2毫升）中烷基化，將產物經由製備性 -33· (30) (30)1322012 HPLC (方法A )純化，並從含TFA之CH3CN及水混合 物冷凍乾燥而得到對應的TFA鹽。 產量：56 毫克（TFA 鹽），MS-ESI: 〔M + H〕+ = 631.6; HPLC : R,= 15.4〇 分鐘（方法 3 )。 實例4 聯苯-4-羧酸{1-乙醯基-2,2,4 -三甲基-4-〔 4-(吡啶-2·基甲 氧基）-苯基〕-1，253,4-四氫Q奎啉-6-基卜醯胺 根據一般性方法A，將實例If所述之化合物（1〇〇毫 克）用 2 -吡啶基甲基氯鹽酸鹽（33毫克）及Cs2C03( 3 2 5毫克）在DMF ( 5毫升）中烷基化，將產物經由製備 性HPLC (方法A)純化，並從含TFA之CH3CN及水混 合物冷凍乾燥而得到對應的T F A鹽。 產量：60 毫克（Tfa 鹽），MS-ESI: 〔M + H〕+ = 596.4; HPLC : R, = 19.75 分鐘（方法 2 )。 實例5 聯苯-4-羧酸{1-乙醯基- 2,2S4-三甲基_4- [ 4· ( 1-甲基-六氫 吡啶-3-基甲氧基）_苯基〕- hut四氫喹啉·6基卜醯胺 根據一般性方法A ’將實例1 f所述之化合物（丨〇〇毫 克）用3·氯甲基-丨·甲基六氫哦11定鹽酸鹽（33毫克）及 Cs2C03 (325毫克）在DMF.(5毫升）中烷基化，將產物 經由製備性HPLC (方法A )純化，並從含TFA之 ch3cn及水痗合物冷凍乾燥而得到對應的tfa鹽。 -34 - (31) (31)1322012 產量：60 鼋克（TFA 鹽），MS-ESI: 〔M + H〕+ = 615.4; HPLC : R,= 16.70 分鐘（方法 2 )。 實例6 聯本-4-羧酸{1-乙醯基〔 4- ( 2 -二乙胺基-乙氧基）·苯 基〕_2,2,4 -三甲基·】：2,3,4 -四氫D奎啉_6-基}•醯胺 根據一般性方法A，將實例丨f所述之化合物（1 00毫 克）用2-二乙胺基-乙基氯鹽酸鹽（35毫克）及Cs2C〇3( 3 25毫克）在DMF ( 5毫升）中烷基化，將產物經由製備 性HPLC (方法a )純化，並從含TFA之CH3CN及水混 合物冷凍乾燥而得到對應的TFA鹽。 產量：67 毫克（TFA 鹽），MS-ESI: 〔M + H〕+ = 604.4; HPLC : Rt=16.38 分鐘（方法 2 )。 實例7 聯苯-4 -羧酸{1·乙醯基·2;2,4 -三甲基-4-〔 4-(吡啶-4 -基甲 氧基）-苯基〕-1,2,3,4-四氫咱啉-6·基}•醯胺 根據一般性方法A，將實例1 f所述之化合物（1 〇 〇毫 克）用4_吡啶基甲基氯鹽酸鹽（33毫克）及Cs2C〇3 ( 325毫克）在DMF ( 5毫升）中烷基化，將產物經由製備 性HPLC (方法A)純化，並從含TFA之CH3CN及水混 合物冷凍乾燥而得到對應的TFA鹽。 產量：61 毫克（TFA 鹽），MS-ESI: 〔M + H〕+ = 596.4; HPLC· Rt = 16.64 分鐘（方法 2)。 -35- (32) (32)1322012 實例8 嗎福啉-4-羧酸〔3-(4-{1-乙醯基- 6-〔（聯苯-4 -羰基）-胺基〕-2;2:4-三甲基-152,3,4 -四氫卩奎啉_4-基}-苯氧基）-丙基〕-醯胺. 根據一般性方法A，將實例1 f所述之化合物（1 00毫 克）用嗎福啉-4-羧酸（3 -氯丙基）醯胺（5 3毫克）及 Cs2C03(325毫克）在DMF(5毫升）中烷基化，將產物 經由製備性HPLC (方法A )純化，並從CH3CN及水混合 物冷凍乾燥。 產量：95 毫克，MS-ESI : 〔 M + H〕+ = 6 7 5 · 6 ; Η P L C : Rt=18.24分鐘（方法3 )。 實例9 聯苯羧酸{1·乙醯基- 4-〔4-(2-吖庚因-]-基-乙氧基）-苯基〕·2,2,4·三甲基-】，2,3,4 -四氫卩奎啉-6-基卜醯胺 根據一般性方法A，將實例1 f所述之化合物（1 00毫 克）用2·(六亞甲基亞胺基）乙基氯鹽酸鹽（42毫克） 及Cs2C03(325毫克）在DMF(5毫升）中烷基化，將產 物經由製備性HPLC (方法 A)純化，並從含TFA 之 CH3CN及水混合物冷凍乾燥而得到對應的TFA鹽。 產量：60 毫克（TFA 鹽），MS-ESI : 〔 M + H〕+ = 63 0.6 ; HPLC : R,= 17.25 分鐘（方法 2)。 -36- (33) (33)1322012 實例10 聯苯-4-羧酸{1-乙醯基-2S254-三甲基-4-〔 4·(吡啶-3-基甲 氧基）-苯基〕-1,2,3,4-四氫曈啉-6-基}•醯胺 根據一般性方法A，將實例〗f所述之化合物（1 . 0克 )用3·吡啶基甲基氯鹽酸鹽（4 8 8毫克）及Cs2C03 ( 3.2 毫克）在DMF ( 10毫升）中烷基化，將產物經由製備性 HPLC (方法A )純化，並從含TFA之CH3CN及水混合 物冷凍乾燥而得到對應的TFA鹽。 產量：884 毫克（TFA 鹽），MS-ESI: 〔M + H〕+ = 596.4 分鐘（方法 3)。 實例1 1 聯苯-4_羧酸〔1-乙醯基·4_(4_胺基甲醯基甲氧基-苯基）. 2,2,4-三甲基-1,2,3，4-四氫卩奎啉-6-基〕-醯胺 根據一般性方法A，將實例If所述之化合物（1〇〇毫 克）用2-氯乙醯胺（24毫克）及Cs2C03(325毫克）在 DMF ( 5毫升）中烷基化，將產物經由製備性HPLC (方 法A)純化，並從含TFA之CHsCN及水混合物冷凍乾燥 而得到對應的TFA鹽。 產量：40 毫克（TFA 鹽），MS-ESI: [ M + H] + = 562 6 ' HPLC ： Rf 21 .63 分鐘（方法 2 )。 實例1 2 聯苯羧酸〔卜乙醯基-4-( I烯丙基胺基甲醯基甲氧基_ -37 - (34) (34)1322012 本基）-2S2,4-H甲基·扣四氫卩奎啉_6_基〕醯胺 (a) . ( 4-{1-乙醯基〔（聯苯*羰基）胺基〕_m 二甲基-1，2,3,4-四氫喹啉-4_基}苯氧基）醋酸第三丁酯 將實例1 f所述之化合物（2.5 8克）' 溴醋酸第三丁 醋（826微升）、K2c〇3(28克）及丙酮（ι〇〇毫升）之 混合物在5 0 C加熱】8小時，經由過濾將固體去除並將過 臆液在真空濃縮，得到的產物不再純化而用於下一個步驟 〇 產量：3.2克》 (b) _(4-{1-乙醯基（聯苯-4·羰基）胺基〕·2,2,4· 二甲基-1，2,3,4 -四氫[]奎啉-4_基}苯氧基）醋酸 將貫例l2a所述之化合物（3.2克）在CH2C12及TFA 之混合物（9/1 ( v/v )，1 〇〇毫升）中攪拌3小時，加入甲 本（100毫升）並將混合物在真空濃縮，得到的產物不再 純化而用於下〜個步驟。 產量：3.3克。 (C) 聯苯·4-羧酸〔卜乙醯基-4- (4-烯丙基胺基甲醯基 甲氧基—本基）-H4-三甲基-1，2,3,4 -四氫卩奎啉-6-基〕-醯 胺 —般性方法Β:在實例】2b所述之化合物（82毫克） '燒丙基胺（37毫克）及DIPEA(226微升）於CH2C12 (5毫升）之溶液中在室溫下加入TBTU ( 84毫克），經 -38- (35) (35)1322012 U小時後如果反應沒有完全，加入更多的 TBTU及 DIPEA ’完成反應後力口入水，將有機層分離，用鹽水淸洗 ’乾燥並在真空濃縮，將標題化合物經由製備性HP LC ( 方法A )純化。 產量：4 8 毫克，MS-ESI : 〔 M + H〕+ = 602.4 ； HPLC ： 尺《=18.19分鐘（方法4 )。 實例1 3 聯苯-4-羧酸{卜乙醯基〔 4-(異丙基胺基甲醯基-甲氧 基）-苯基〕-2,2,4-三甲基-1，2,3,4-四氫卩奎啉-6-基}-醯胺

根據一般性方法B，將實例12b所述之化合物（82毫 克）用異丙胺（38毫克）、DIPEA ( 226微升）及TBTU (84毫克）在CH2C12 ( 5毫升）中處理，將標題化合物 經由製備性HPLC (方法a )純化。 產量：45 毫克 ’ MS-ESI: 〔M + H〕+ = 604.6 ; HPLC: R«=18.63分鐘（方法4 )。 實例14 聯本-4-羧酸〔1-乙醯基_4_(4二乙基胺基甲醯基甲氧基_ 本基）-25254-三甲基- i;2:3s4-四氫喑啉基〕-醯胺 根據一般性方法B ’將實例】2b所述之化合物（82毫 克）用二乙胺鹽酸鹽（47毫克）、DIPEA(226微升）及 TBTU ( 84毫克）在CH2C丨2 ( 5毫升）中處理，將標題化 合物經由製備性HPLC (方法A)純化。 -39 - (36) (36)1322012 產量：5]毫克，MS-ESI: ( M + H ) + = 6 1 8.4； HPLC ： Rt= 1 9.09分鐘（方法4 )。 實例15 聯苯-4-羧酸〔1-乙醯基-2,2,4-三甲基-4- ( 4-{〔（吡啶-4-基甲基）-胺基甲醯基〕·甲氧基}_苯基）-1,2,3,4-四氫α奎 琳-6-基〕-釀肢 根據一般性方法Β，將實例1 2b所述之化合物（82毫 克）用 4-〇比啶甲胺（70毫克）' DIPEA ( 226微升）及 TBTU(84毫克）在CH2CI2(5毫升）中處理，將標題化 合物經由製備性HPLC (方法A )純化，並從含TFA之 CH3CN及水混合物冷凍乾燥而得到對應的TFA鹽。 產量：52 毫克（TFA 鹽），MS-ESI: (M + H) + = 653.6； HPLC : R,= l 1.31 分鐘（方法 4 )。 實例1 6 聯苯-4-羧酸〔1-乙醯基·4-(4-{〔（呋喃-2-基甲基）-胺 基甲醯基〕·甲氧基}-苯基）-2,2,4-三甲基-1,2;3,4-四氫D奎 啉-6 -基〕-醯胺 根據一般性方法Β，將實例]2b所述之化合物（82毫 克）用2-呋喃甲胺（63毫克）、DIP EA (226微升）及 TBTU(84毫克）在CH2C】2(5毫升）中處理，將標題化 合物經由製備性HPLC (方法A )純化。 產量：50 毫克，MS-ESI: 〔 Μ+ H〕+ = 642.6 ; HPLC: -40- (37) 1322012

Rt = 2] .3 1分鐘（方法3 )。 實例17 聯苯-4-羧酸（1-乙醯基-4-{4-〔 （2-甲氧基-乙基胺基甲醯 基）-甲氧基〕-苯基}-2,2,4-三甲基-1,253,4-四氫D奎啉-6-基）-醯胺

根據一般性方法B，將實例1 2b所述之化合物（82毫 克）用2-甲氧基乙胺（49毫克）、DIP EA (226微升）及 TBTU ( 84毫克）在CH2C12(5毫升）中處理，將標題化 合物經由製備性HPLC (方法A )純化。 產量：34 毫克，MS-ESI: 〔M + H〕+ = 620.4; HPLC ： Rt=l 9.70分鐘（方法3 )。 實例1 8

聯苯-4-羧酸{卜乙醯基〔 4-(苄基胺基甲醯基-甲氧基 )-苯基〕-2,2,4-三甲基-1，2,3,4-四氫卩奎啉-6-基卜醯胺 根據一般性方法Β，將實例1 2b所述之化合物（82毫 克）用苄胺（49毫克）、DIPEA(226微升）及TBTU( 84毫克）在CH2C12 ( 5毫升）中處理，將標題化合物經 由製備性HPLC (方法A )純化。 產量：53 毫克，MS-ESI : 〔 M + H〕+ = 65 2.6 ; HPLC : 1 = 22.26分鐘（方法3 )。 實例1 9 -41 - (38) (38)1322012 聯苯-4-羧酸（1-乙醯基- 4·{4-〔 （2-二甲胺基·乙基胺基甲 醯基）·甲氧基〕·苯基}-2,2;4·三甲基-152,3,4-四氫d奎琳-6-基）-醯胺 根據一般性方法Β，將實例1 2 b所述之化合物（8 2毫 克）用N，N-二甲基乙二胺（49毫克）、DIPEA(226微升 )及TBTU(84毫克）在CH2C12(5毫升）中處理，將標 題化合物經由製備性HP LC (方法 A )純化，從HC1及 1，4·二噚烷水性混合物冷凍乾燥而得到標題化合物的HC卜 〇 產量：11 毫克（HC1 鹽），MS-ESI: 〔M + H〕+ = 633_4; HPLC:Rt=13.74 分鐘（方法 3)。 實例20 聯苯·4 -羧酸〔1-乙醯基-2,2,4-三甲基-4-(4-甲基胺基甲 醯基甲氧基-苯基）-1,2,3,4 -四氫D奎啉-6-基〕·醯胺 根據一般性方法Β，將實例〗2 b所述之化合物（8 2毫 克）用甲胺鹽酸鹽（20毫克）' DIPEA ( 226微升）及 TBTU (84毫克）在CH2Cl2(5毫升）中處理，將標題化 合物經由製備性HPLC (方法A )純化。 產量 ’· 35 毫克，MS-ESI: 〔M + H〕+ = 576.4 ; HPLC: R,= 19.25分鐘（方法3 )。 實例2 1 聯苯-4-羧酸{I·乙醯基-22:4_三甲基·4-〔 4_ ( 2·嗎福啉- 4- -42 - (39) (39)1322012 基-2-酮基-乙氧基）-本基〕-]5253,4四氫鸣啉_6_基卜醯胺 根據一般性方法B’將實例]2b所述之化合物（n〇 耄克）用嗎祜啉（74鼋克）、DipEA(296微升）及 丁BTU ( 109毫克）在CH2Cl2 ( 5毫升）中處理，將標題 化合物經由製備性HPLC (方法A )純化。 產量：85 毫克 ’ MS-ESI : [ M + H ] + = 632.4 ； HPLC ： R,= l 2.48分鐘（方法3 )。 實例22 N-{1-乙醯基- 2,2S4 -三甲基-4-〔 4- ( 3-嗎福啉-4-基-丙氧基 )-苯基〕-1，2,3,4 -四氫D奎啉-6-基卜5 -溴-2-甲胺基-苄醯胺 (3).(1-乙醯基-2,2,4-三甲基-1;2-二氫卩奎琳-6-基）-胺 基甲酸9-芴基甲酯 在實例lc所述之化合物（17克）及D1PEA(40毫升 )於CH2C12(100毫升）之溶液中加入FmocCl(25克） 並將所得的混合物在室溫攪拌1 8小時，加入醋酸乙酯（ 約200毫升）及水（150毫升），將有機層分離並在真空 乾燥，在矽膠上使用C H2 C 12作爲流洗液經由層析純化標 題化合物。 產量：1 6.6克。 (b ).〔卜乙醯基-4- ( 4 -甲氧基苯基）-2,2,4-三甲基-1:253:4-四氫D奎啉·6-基〕-胺基甲酸9-芴基甲酯 在攪拌下將三氯化鋁（24.2克）添加至實例22a所述 -43- (40) (40)1322012 之化合物（]6 · 5克）及無水茴香醚（]5 〇毫升）之混合物 並將所得的混合物在3 5 °C攪拌]8小時，然後在0 °C加入 水並將所得的混合物用醋酸乙酯萃取，將有機層分離，乾 燥並在真空部份濃縮，將混合物在〇°C儲存18小時，經 由過濾收集形成得沈澱物並在真空乾燥後得到標題化合物 產量：1 〇 . 1克。 (c) ·〔卜乙醯基-4- ( 4 -羥基苯基）·2,2,4 -三甲基-1，2,3,4-四氫D奎啉-6·基〕-胺基甲酸9-芴基甲酯 在實例22b所述之化合物（10.1克）於無水CH2C12 (500毫升）之混合物中逐滴加入三溴化硼（5.05毫升） 並將所得的混合物在室溫攪拌2 · 5小時，將反應在〇。(：用 冰水淬火並加入CH2CI2 ’將有機層分離，乾燥並在4°C儲 存2 0小時，經由過濾收集形成的固體並在真空乾燥，所 得的粗產物不再純化而使用。 產量：1 2.5克。 (d) . 1-乙醯基-6-胺基-2，2,4·三甲基-4·〔4- (3-嗎福啉- 4 -基·丙氧基）-苯基〕-ι，2:3,4 -四氫D奎啉 將實例22c所述之化合物（1.〇克）、Cs2C〇3(i8 克）、4-(3-氯丙基）嗎福啉（330毫克）及〇]^(5毫 升）之混合物再6 0 °C攪拌1 8小時’加入水並將混合物用 ChC]2萃取，將有機層乾燥並在真空濃縮，在矽膠上用 CH2C】2/在MeOH中的2%濃氨=]/0 —9/1 (v/v)作爲流洗 -44 - (41) (41)1322012 液層析標題化合物。 產量·· 5 2 7毫克。 (e) _ N-{1-乙醯基 _2,2,4-三甲基 _4_〔 4_ ( 3_嗎福啉 基-丙氧基）-苯基〕-1，2 5 3,4 -四氫唁啉·6_基卜5_溴_2-甲胺 基-苄醯胺 一般性方法C :在實例22d所述之化合物（132毫克 )、5-溴-2-甲胺基苯甲酸（1〇1毫克）及mpEA ( 2 5 5微 升）於CH2C12 (3毫升）之溶液中在室溫加入HATU ( 1 6 6笔克），將反應混合物在室溫攪拌1 8小時，加入醋 酸乙酯（15鼋升）及2莫耳濃度Na〇H水溶液（15毫升 )，將有機層分離並用2莫耳濃度Na〇H水溶液（1〇毫 升）及水（15毫升）淸洗，乾燥並在真空濃縮，將標題 化合物經由製備性HP LC (方法a )純化。 產重· 69.8 鼋克，MS-ESI : ( M + H ) + = 663.4 ； HPLC ：

Rt=14.65分鐘（方法3 )。 實例2 3 N-U-乙醯基-2,2,4-三甲基-4-〔 4- ( 3·嗎福啉-4-基-丙氧基 )-苯基〕-1，2:3:4-四氣〇奎啉.6.基^3:5-二氛-2,6-二甲氧 基·苄醯胺 根據一般性方法C ’將實例22d所述之化合物（132 毫克）用3;5-二氯- 2 5 6 -二甲氧基苯甲酸（110毫克）、 DIPEA ( 2 5 5 微升）及 TB T U ( ] 6 6 毫克）在 C H 2 C12 ( 3 毫 -45 - (42) (42)1322012 升）中處理’將標題化合物經由製備性HpLC (方法A ) 純化。 產量· 68.3 毫克 ’ MS-ESI: C M + H ] + = 6 8 4.3 ； HPLC ： Rt=13.45分鐘（方法3 )。 實例2 4 聯苯-4-殘酸〔1-乙醯基-4-(4-{2-〔（咲喃·2 -基甲基）· 胺基〕-乙氧基}-苯基）-2,2,4 -三曱基- ι，2,3,4-四氫G奎啉-6-基〕-醢胺 (a) .(4-{1-乙醯基-6·〔（聯苯-4_羰基）胺基〕-2,254-三甲基-1,2,3,4 -四氫喹啉-4-基卜苯氧基）醋酸乙酯 將實例If所述之化合物（1克）、溴醋酸乙酯（220 微升）' K2CO3(850毫克）及丙酮（25毫升）之混合物 在5 (TC攪拌6小時，經由過濾將固體去除並將過濾液在 真空濃縮，得到的產物不再純化而用於下一個步驟。 產量：1.2克。 (b ).聯苯-4-羧酸{卜乙醯基-4-〔 4- ( 2-羥基乙氧基） 苯基〕-2,254-三甲基-1，2,3,4 -四氫卩奎啉-6-基}-醯胺 在實例24a所述之化合物（1 .2克）於THF ( 1 0毫升 )在〇 t：之溶液中小心加入L i A丨Η4 ( 7 8毫克）’並將所 得的混合物在室溫攪拌3小時’逐滴加入醋酸乙酯（5 0 毫升），隨後加入水（50毫升）’將水層分離並用醋酸 乙酯（50毫升）萃取，將合倂的有機份用鹽水淸洗，將 -46 - (43) (43)1322012 有機層乾燥並在真空濃縮，得到的產物不再純化而用於下 一個步驟。 產量：1克。 (c) ·甲磺酸2-(4-{1-乙醯基-6-〔（聯苯-4 -羰基）胺 基〕-2,2,4 -三甲基-1，2,3,4 -四氫喧啉-4-基}苯氧基）乙酯 在實例24b所述之化合物（1克）及DIPEA(1.7毫 升）於CH2C12(15毫升）之溶液中逐滴加入甲磺醯氯（ 3 10微升）於CH2C12 ( 5毫升）之溶液，經2小時後，加 入水’將有機層分離，乾燥並在真空濃縮，在矽膠上用庚 烷/醋酸乙酯=9/1 —1/1 ( v/v )作爲流洗液層析標題化合物 〇 產量：8 7 0毫克。 (d) .聯苯-4-羧酸〔1-乙醯基-4-(4-{2-〔（呋喃-2-基 甲基）-胺基〕-乙氧基}-苯基）-2,2,4 -三甲基-1,2,3,4-四 氫喹啉-6-基〕-醯胺 —般性方法D:在實例24c所述之化合物（87毫克） 於CH3CN (5毫升）之溶液中加入2-呋喃甲胺（107毫克 )並將所得的混合物在7 0 °C攪拌1 8小時，將混合物在真 空濃縮並將產物經由製備性HPLC (方法A)純化並從含 TFA之CH3CN及水混合物冷凍乾燥而得到對應的TFA鹽 〇 產量：47 毫克（TFA 鹽），MS-ESI: 〔M + H〕+ = 628.6; -47- (44) (44)1322012 HPLC : R,= n .53 分鐘（方法 4 )。 實例25 聯苯-4-羧酸（1-乙醯基-4-{4-〔 2- (2-羥基-1，】·二甲基·乙 胺基）-乙氧基〕_苯基}- 2 5 2,4 -三甲基_1，2,354 _四氫1]奎啉_ 6-基）·醯胺 根據一般性方法D，將實例24c所述之化合物（87毫 克）用2-胺基-2·甲基-丙_1-醇（100毫克）在CH3cN(5 毫升）中處理’將標題化合物經由製備性HP LC (方法A )純化並從含TFA之CHsCN及水混合物冷凍乾燥而得到 對應的TFA鹽。 產量：21 毫克（TFA 鹽），MS-ESI: 〔M + H〕+ = 619.8; HPLC : RflO.95 分鐘（方法 4)。 實例26 聯苯-4·羧酸〔卜乙醯基-2,2,4-三甲基·4-(4-{2-〔（吼D定· 3·基甲基）-胺基〕·乙氧基}_苯基）-1，2,3,4-四氫卩奎啉· 6-基〕-醯胺 根據一般性方法D，將實例24c所述之化合物（87毫 克）用3-胺基甲基吡啶（119毫克）在ch3CN(5毫升） 中處理’將標題化合物經由製備性HPLc (方法A )純化 並從含TFA之CHsCN及水混合物冷凍乾燥而得到對應的 TFA 鹽》 產量：4〇 毫克（TFA 鹽），MS-ESI: 〔m + h〕+ = 6394; -48 - (45) (45)1322012 HPLC : R,= 10.15 分鐘（方法 4)。 實例27 聯苯-4-羧酸（1-乙醯基-4-{4-〔 2- ( 2-羥基-乙胺基）-乙 氧基〕-本基}-2:2,4-二甲基-1,2,3,4-四氯D奎琳-6 -基）-酿 胺 根據一般性方法D，將實例2 4 c所述之化合物（1 0 0 毫克）用乙醇胺（〗〇〇毫克）在CH3CN(5毫升）中處理 ，將標題化合物經由製備性Η P L C (方法A )純化並從含 TFA之CHsCN及水混合物冷凍乾燥而得到對應的TFA鹽 〇 產量：50 毫克（TFA 鹽），MS-ESI: 〔M + H〕+ = 5 92.6; HPLC : Rfl0.32分鐘（方法】）。 實例2 8 聯苯-4-羧酸（1-乙醯基_4-{4-〔 2- (2-胺基-乙胺基）·乙 氧基〕-苯基}-2,2,4-三甲基- i52,354 -四氫喹啉-6-基）-醯 胺 根據一般性方法D，將實例2 4 c所述之化合物（1 〇 〇 笔克）用乙—fee (】〗〇毫克）在CH3CN(5毫升）中處理 ’將標題化合物經由製備性HPLC (方法a )純化並從含 TFA之CHsCN及水混合物冷凍乾燥而得到對應的TFA鹽 〇 產量：45 毫克（TFA 鹽），MS-ESI: 〔M + H〕+ = 59I.4; -49- (46) 1322012 HPLC : R, = 7.04 分鐘（方法 1 )。 實例29 聯苯-4-羧酸{1-乙醯基- 2S2,4-三甲基-4-〔 4- (2· 1-基-乙氧基）-苯基〕·1，2,354 -四氫D奎啉-6-基}· 根據一般性方法D，將實例2 4 c所述之化 毫克）用六氫吡哄（140毫克）在Ch3CN(5 理’將標題化合物經由製備性Η P L C (方法a ) 含TFA之CHsCN及水混合物冷凍乾燥而得到史 鹽。 產量：95 毫克（TFA 鹽），MS-ESI : 〔 M + H〕 HPLC : Rt = 9.54 分鐘（方法 1 )。 實例30 嗎福啉· 4 -羧酸（3 - { 4 ·〔 1 -乙醯基-6 - ( 3，5 -二氯 氧基-苯甲酿基胺基）-2,2,4·-三甲基- l，2,3;4 -四 基〕-苯氧基卜丙基）-醯胺 (a )·嗎福啉-4 -羧酸（3 - { 4 -〔 1 ·乙醯基-6 -胺基 甲基-152S3S4 -四氫B奎啉-4-基〕·苯氧基卜丙基）-j 根據相同於實例2 2 d之說明，將實例2 2 c所 物（1_〇克）用嗎福啉-4-羧酸（3·氯丙基）醯胺 克）及Cs2C03(].8克）於DMF(5毫升）中燒 時去除Fmoc保護基），在矽膠上用CH2C12/在 的2%濃氨=1/0 —9/] ( v/v )作爲流洗液經由層 六氫吼哄-醯胺 合物（1 00 E升）中處 純化並從 應的TFA +=617.6 ； -2 5 6 -_ 甲 G 奎 - 4 - g ·252,4-三 鑑胺 -述之化合 :(448 毫 :基化（同 MeOH 中 析純化標 -50- (47) (47)1322012 題化合物。 產量：894毫克。 (b).嗎福琳-4-殘酸（3-{4-〔 I -乙酿基-6- ( 3,5 -二氯-2,6- 一甲氧基-苯甲酿基胺基）·2,2,4-三甲基-1，2,3,4 -四氫 D奎啉-4-基〕-苯氧基卜丙基）-醯胺 根據一般性方法C，將實例30a所述之化合物（228 毫克）用3,5-二氯-2,6-二甲氧基-苯甲酸（ 23 0毫克）、 DIPEA ( 5 5 8 微升）及 HATU ( 60 9 毫克）在 CH2Ch ( 5 毫 升）中醯基化，將標題化合物經由製備性HPLC (方法a )純化。 產量：102 毫克，MS-ESI: 〔M + H〕+ = 727.4; HPLC: R, = 22.3 7分鐘（方法2 )。 實例3 ] N-{1-乙釀基-2,2,4-二甲基-4-〔 4- ( 2-嗎福琳-4-基-乙氧基 )-苯基〕-；152S3S4 -四氫卩奎啉-6-基}-3,5-二溴-苄醯胺 (a) _ 1-乙醯基-6-胺基-2,2,4-三甲基-4-〔4-(2-嗎福啉- 4·基-乙氧基）-苯基〕-1:2,3,4 -四氫D|啉 將實例22c所述之化合物（1_〇克）、Cs2C〇3(i.8 克）、N-(2 -氯乙基）-嗎福啉鹽酸鹽（375毫克）及 DMF(5毫升）之混合物在60°C攪拌18小時反應沒有達 到完全並再度加入Cs；2C〇3及N- ( 2-氯乙基）-嗎福啉鹽酸 鹽：完成反應後，加入水並將混合物用CH2C12萃取，將 -51 - (48) (48)1322012 有機層乾燥並在真空濃縮，在矽膠上用CH2CI2 /在MeOH 中的2 °/。濃氨=W 0 9 /1 ( v / v )作爲流洗液經由層析純化 標題化合物。 產量：905毫克。 (1»).>1-{1-乙醯基-2,2,4-三甲基-4-〔4-(2-嗎福啉-4-基-乙氧基）-苯基〕-1，2,3,4·四氫卩奎啉-6-基}-3,5-二溴-爷 醯胺 根據一般性方法C ’將實例3 1 a所述之化合物（]5 7 毫克）用3,5 -二溴苯甲酸（uo毫克）、DIPEA(313微 升）及HATU (2 04毫克）在CH2Cl2(5毫升）中醯基化 ’將標題化合物經由製備性Η P L C (方法a )純化。 產：Μ · 71 毫克（TFA 鹽），MS-ESI: 〔M + H〕+ = 700.2; HPLC: Rt=16.12 分鐘（方法 2)。 實例32 N-{1-乙醯基·2,2,4 -三甲基-4-〔 4- ( 2-嗎福啉-4-基·乙氧基 )_苯基〕-1，2,3,4-四氫D奎啉…-基}-?-氯-苄醯胺 根據一般性方法C，將實例31a所述之化合物（150 毫克）用2-氯苯甲酸（8】毫克）' DIPea(299微升）及 HATU(195毫克）在CH2ci2(6毫升）中醯基化，將標 題化合物經由製備性HPLC (方法a)純化。 產里· 162 毫克（tfa 鹽）’ MS-ESI: [M + H〕+ = 576.4 ;HPLC : 1 = 9.37 分鐘（方法 2 )。 -52- (49) (49)1322012 實例33 N-{]-乙醯基- 2,2,4·三甲基-4-〔 4- ( 2-嗎福啉-4-基·乙氧基 )-苯基〕-1,2:3:4-四氫卩奎啉-6-基}-3,5-二甲基-苄醯胺 根據一般性方法C，將實例3 1 a所述之化合物（200 毫克）用 3,5-二甲基苯甲酸（103毫克）、DIPEA(399 微升）及HATU(260毫克）在CH2C12(7.5毫升）中醯 基化，將標題化合物經由製備性HPLC (方法A )純化。 產量：57.5 毫克（TFA 鹽），MS-ESI: 〔M + H〕+ = 570.4 ;HPLC: Rt=12.62 分鐘（方法 2)。 實例34 N-{1-乙醯基-2,2,4-三甲基-4-〔 4- ( 2-嗎福啉-4-基-乙氧基 )·苯基〕-1，2,3,4-四氫曈啉-6-基}-2,5-二氯-苄醯胺 根據一般性方法C，將實例3 1 a所述之化合物（200 毫克）用2,5-二氯苯甲酸（131毫克）、01?£八（399微 升）及HATU(260毫克）在CH2C12(7.5毫升）中醯基 化，將標題化合物經由製備性HPLC (方法A )純化。 產量：130 毫克（TFA 鹽），MS-ESI: 〔M + H〕+ = 610.2 ;HPLC : Rt=l ] _70 分鐘（方法 2 )。 實例3 5 N-U-乙醯基- 2:2,4-三甲基-4-〔 4- ( 2-嗎福啉-4-基-乙氧基 )-苯基〕-]:2:3:4-四氫鸣啉-6-基}-5 -甲基-2-硝基-苄醯胺 -53- (50) (50)1322012 根據一般性方法C，將實例3 1 a所述之化合物（]5 7 毫克）用5-甲基-2-硝基苯甲酸（97.3毫克）、DIPEA( 313微升）及HATU(204毫克）在CH2C12(5毫升）中 醒基化，將標題化合物經由製備性HPLC (方法A )純化 〇 產量：80 毫克（TFA 鹽），MS-ESI : 〔 M + Η〕+ = 6 0 ] . 4 ; HPLC : Rt = 9_95 分鐘（方法 2 )。 實例36 N-U-乙醯基- 2,2,4-三甲基·4-〔 4- ( 2-嗎福啉-4-基·乙氧基 )-苯基〕-ls2,3,4·四氫D奎啉-6-基}-苄醯胺 根據一般性方法C，將實例3 1 a所述之化合物（1 5 7 克）用苯甲酸（65.6毫克）、DIPEA ( 31 3微升）及 HATU(204毫克）在CH2CI2(5毫升）中醯基化，將標 題化合物經由製備性HP LC (方法a )純化》 產量：59 毫克（TFA 鹽）’ MS-ESI: 〔Μ + Η〕+ = 542·4; HPLC : R, = 9.99 分鐘（方法 2 )。 實例3 7 乙酿基- 2;2,4-三甲基-4-〔 4- ( 2-嗎福啉-4-基-乙氧基 )-苯基〕-1，2,3,4-四氫卩奎啉-6-基卜4·第三丁基-苄醯胺 根據一般性方法C，將實例3】a所述之化合物（1 6 ! 毫克）用4-第三丁基苯甲酸（99毫克）' DIPea(322微 升）及ΗΑΤϋ(21〇毫克）在ch2C12(5毫升）中醯基化 -54 - (51) 1322012 ，將標題化合物經由製備性HP LC (方法a )純化 產量：80 毫克（TFA 鹽），MS-ESI: [M + H〕+ HPLC:Rt=15.39 分鐘（方法 2)。 實例3 8 Ν'{1·乙酿基- 2,2,4-二甲基-4-〔 4- ( 2-嗎福琳-4 -基 )·苯基〕-1，2,3,4·四氫卩奎啉-6-基}-2,3-二氯-苄醯！ 根據一般性方法C，將實例3 1 a所述之化合 毫克）用2,3 -二氯苯甲酸（106毫克）、DIPEAi 升）及HATU(2]0毫克）在CH2C12(5毫升）cj ，將標題化合物經由製備性HPLC (方法a )純化 產量：113 毫克（TFA 鹽），MS-ESI: 〔M + H〕 ;HPLC : Rt=l 1_42 分鐘（方法 2 )。 實例39 1^-{1-乙驢基-2,2,4-三甲基-4-〔4-(2-嗎福琳-4-基 )-苯基〕-1,2,3,4 -四氫卩奎啉-6-基}-4 -溴-苄醯胺 根據一般性方法C，將實例3 1 a所述之化合 毫克）用4 -溴苯甲酸（179毫克）、D1PEA(517 及HATU(338毫克）在CH2C12(5毫升）中醯1 標題化合物經由製備性HPLC (方法a )純化。 產量：1 27 毫克（TF A 鹽），MS-ESI : 〔 M + H〕 :HPLC : Rt=l2.24 分鐘（方法 2 )。 5 9 8.2 ； -乙氧基 安 物（161 :3 22 微 3醯基化 〇 + = 6 10.2 -乙氧基 物（260 微升） I化，將 + = 620.2 -55 - (52) 丨1322012 實例4 0 N-{1-乙醯基- 2;2;4-三甲基-4-〔 4- (2-嗎福啉-4-基-乙氧基 )-苯基〕-1，2,3,4-四氫喹啉-6-基}-4-甲氧基-3-甲基-苄醯 胺

根據一般性方法C，將實例3 1 a所述之化合物（2 6 0 毫克）用4-甲氧基-3-甲基苯甲酸（148毫克）、DIP EA( 517微升）及HATU(338毫克）在CH2C〗2(5毫升）中 醯基化，將標題化合物經由製備性HPLC (方法 A )純化 產量：158 毫克（TFA 鹽），MS-ESI: 〔M + H〕+ = 586.2 ;HPLC:Rt=ll_49 分鐘（方法 2)。 實例41 N-U-乙醯基-2,2,4-三甲基〔 4- ( 2-嗎福啉-4·基-乙氧基 )-苯基〕-1，2,3,4-四氫[1奎啉-6-基卜4-二甲胺基·苄醯胺

根據一般性方法 C，將實例 3 1 a所述之化合物（2 6 0 毫克）用 4-二甲胺基苯甲酸（147毫克）、DIPEA(517 微升）及HATU(338毫克）在CH2CI2(5毫升）中醯基 化，將標題化合物經由製備性Η P L C (方法A )純化。 產量：95 毫克（TFA 鹽），MS-ESI: 〔M + H〕+ = 585.2; HPLC : R, = 9.53 分鐘（方法 2 )。 實例4 2 N-{】-乙醯基、2:2:4-三甲基-4-〔 4- ( 2-嗎福啉-4-基-乙氧基 -56- (53) 1322012 )·苯基〕·]，2,3;4 -四氫卩奎啉-6-基}-3 -三氟甲基·苄画 在實例3 1 a所述之化合物（2 6 0毫克）及吡d 微升）於甲苯（4.5毫升）之溶液中加入3-(三氟 苯甲醯氯（185毫克），加入醋酸乙酯（15毫升） 15毫升），將有機層分離並用水（15毫升）淸洗 並在真空濃縮，將標題化合物經由製備性HP LC ( )純化。 產量：200 毫克（TFA 鹽），MS-ESI : [ M + H ) ;HPLC: Rt=13.23 分鐘（方法 2)。 實例43 N-U -乙醯基- 2,2,4-三甲基-4- [ 4- ( 2-嗎福啉-4-基- )·苯基〕-1，2,3,4·四氫卩奎啉-6-基}-3-硝基-苄醯胺 在實例3 1 a所述之化合物（2 6 0毫克）及吡Dj 微升）於甲苯（4,5毫升）之溶液中加入3 _硝基苯 (165毫克），加入醋酸乙酯（15毫升）及水（1 )，將有機層分離並用水（15毫升）淸洗，乾燥 空濃縮，將標題化合物經由製備性HPLC (方法A 〇 產量：167 毫克（TFA 鹽），MS-ESI: 〔M + H〕H ;HPLC : R,= 10.28 分鐘（方法 2)。 實例44 CHO-FSH試管內活性 !胺 I ( 500 甲基） 及水（ ，乾燥 方法 A ' = 6 10.2 乙氧基 E ( 500 甲醯氯 5毫升 並在真 )純化 = 5 8 7.4 -57 - (54) 1322012 •在穩定轉染人類FSH受體及共同轉染針對表違 蟲螢光酶基因之cAMP回應元素（CRE )/促進劑之弓 頰鼠卵巢（CHO )中測試化合物之FSH活性，配體1 偶合的FSH受體之結合將導致cAMP增加，其隨备 發增加螢光酶後體結構之轉活化，爲了測試拮抗性f 入濃度在無測試化合物存在下誘發約8 0 %最大刺激 聚集之再重組 FSH ( rec-hFSH, 1 OmU/毫升），使用 計數器定量螢光訊號，計算測試化合物之EC5〇値（ 半最大（5 0% )刺激或降低作用之測試化合物濃度） 體程式 GraphPad PRISM 3.0 版（GraphPad software San Diego)用於此目的。 全部實例之化合物在建立的刺激或拮抗測試法窜 中顯示EC5〇 ( IC5〇)値低於1(Γ5莫耳濃度，實例3、 、10-13、 16、 36、 37' 39、 41 及 42 之化合物在至 種測試法中顯示EC5()値低於1〇·7莫耳濃度。 i螢火 3國大 巨G s -t將誘 i，加 cAMP 丨螢光 造成 ，軟 Inc.. ί兩者 4、7 :少― -58-

Claims (1)

1322012

拾、申請專利範圍 附件3A:第92 1 3 5440號專利申請案 中文申請專利範圍替換本 民國98年8月6日修正 1. 一種根據式I之四氫喹啉衍生物，

〇人 或其藥學上可接受的鹽類，其中 R1及R2是Η或Me ; R3是（2-6C)雜環烷基（1-4C)烷基、（2-5C)雜芳基 (1-4C)烷基、（6C)芳基（1-4C)烷基、（1-4C)(二 )烷基胺基羰基胺基（2-4C)烷基、（2-6C)雜環烷基羰 基胺基（2-4C)烷基、R5-(2-4C)烷基或R5-羰基（1-4C )烷基： R4是（2-5C)雜芳基、（6C)芳基、（3-8C)環烷基、 (2-6C )雜環烷基或（1-6C)烷基； R5是（二）（1-4C)烷基胺基、（1-4C)烷氧基、胺基 、羥基、（6C)芳基胺基、（二）（3-4C)烯基胺基、（ 2-5C)雜芳基（1-4C)烷基胺基、（6C)芳基（1-4C)烷 基胺基、（二）〔（1-4〇烷氧基（2-4〇烷基〕胺基、 1322012 » ' * 、 .-* - (二）〔（1-4C)烷基胺基（2-4C)烷基〕胺基、（二） 〔胺基（2-4C )烷基〕胺基或（二）〔羥基（2-4C )烷基 〕胺基， - 以及其中，上述所定義基團中之（2-6C)雜環烷基爲具有 2-6個碳原子及至少一個選自N、0及S之雜原子的雜環 烷基，及上述所定義基團中之（2-5C)雜芳基爲具有2-5 個碳原子及至少一個選自Ν、Ο及S之雜原子的雜芳基。 # 2.如申請專利範圍第1項之衍生物，其中R3是（2_ 6C)雜環烷基（1-4C)烷基、（2-5C)雜芳基（1-4C)烷 基、（2-6C)雜環烷基羰基胺基（2-4C)烷基、R5-(2-4C)烷基、R5-羰基（1-4C)烷基。 3 .如申請專利範圍第1或2項之衍生物，其中R5是 * (二）（1-4C )烷基胺基、胺基、（二）（3-4C )烯基胺 基、（2-5C)雜芳基（1-4C)烷基胺基或（6C)芳基（Ια ) 烷基 胺基。 ^ 4.如申請專利範圍第1或2項之衍生物，其中R5是 (二）（1-4C )烷基胺基或胺基。 5 .如申請專利範圍第1或2項之衍生物，其中R5是 (二）（1-4C)烷基胺基。 6. 如申請專利範圍第1或2項之衍生物，其中R4是 (6C)芳基。 m 7. 如申請專利範圍第1或2項之衍生物，其中R3是 (2-6C)雜環烷基（1-4C)烷基、（2-5C)雜芳基（1-4C )烷基或R5- ( 2-4C )烷基。 -2- 1322012 8. —種醫藥組成物，其含有如申請專利範圍第1-7 項中任一項之四氫喹啉衍生物及藥學上合適的輔劑。 9. 如申請專利範圍第1或2項之四氫喹啉衍生物， 其係供在醫療中使用。 10. 如申請專利範圍第1或2項之四氫喹啉衍生物， 其係用於製造生育調節的藥劑。