MX2007013754A - Derivados de 4-fenil-5-oxo-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina como medicamentos para el tratamiento de infertilidad. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a derivados de 2-metil-4-feni-5-oxo-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina que tiene la formula general (I), en donde los sustituyentes se definen como en la descripcion, o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos. La presente invencion tambien se refiere a composiciones farmaceuticas que comprenden dichos derivados, asi como al uso de estos derivados de 2-metil-4-feni-5-oxo-1,4,5,6,7,8- hexahidroquinolina en terapia, mas especificamente para el tratamiento de trastornos de fertilidad.

Description

DERIVADOS DE 4-FENIL-5-OXO-1.4.5.6.7.8° HEXAHIDROQUINOLINA COMO MEDICAMENTOS PARA EL TRATAMIENTO DE INFERTILIDAD Campo de la Invención La presente invención se refiere a derivados de 2-metil-4-fenil-5-oxo-1 ,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina, a composiciones farmacéuticas que los comprenden y al uso de dichos derivados para la fabricación de medicamentos para el tratamiento de infertilidad. Antecedentes de la Invención Las gonadotropinas sirven funciones importantes en una variedad de funciones del cuerpo, incluyendo metabolismo, regulación de temperatura y el proceso reproductivo. Las gonadotropinas actúan en tipos de células gonadales específicos para iniciar la diferenciación ovariana testicular y la esteroidogenesis. La gonadotropina de pituitaria FSH (hormona de estimulación de folículo), juega por ejemplo un papel importante en la estimulación de desarrollo y maduración de folículos, en tanto que LH (hormona leutinizante) induce la ovulación (Sharp, R.M. Clin Endocrinol. 33:787-807, 1990; Dorrington y Armstrong, Recent Prog. Horm. Res. 35:301-342,1979). Actualmente, FSH se aplica en forma clínica, para estimulación ovariana, es decir hiper-estimulación ovariana para fertilización in vitro (IVF) e inducción de ovulación en mujeres anovulatorias infértiles (Insler, V., Int. J. Fertility 33:85-97, 1988, Navot y Rosenwaks, J. Vitro Fert. Embryo Transfer 5:3-13, 1988), así como para hipogonadismo masculino e infertilidad masculina. La FHS gonadotropina es liberada de la pituitaria anterior bajo la influencia de la hormona de liberación de gonadotropina y estrógenos, y de la placenta durante el embarazo. En las mujeres, FSH actúa en los ovarios promoviendo el desarrollo de folículs y es la hormona principal que regula la secreción de estrógenos. En los hombres, FHS es responsable de la integridad de los túbulos seminiferosos y actúa en las células Sertoli para soportar la gametogénesis. FSH purificada se utiliza clínicamente para tratar infertilidad en mujeres y algunos tipos de falla de espermatogénesis en hombres. Las gonadotropinas destinadas para propósitos terapéuticos se pueden aislar de fuentes de orina humana y tienen baja pureza (Morse y asociados, Amer. J. Reproduct. Immunol, and Microbiology 17:143, 1988). Como alternativa, se pueden preparar como gonadotropinas recombinantes. La FSH humana recombinante está disponible comercialmente y está siendo utilizada en reproducción asistida (Olijve y asociados, Mol. Hum. Reprod. 2:371, 1996; Devroey y asociados, Lancet 339:1170, 1992). Las acciones de la hormona FSH son transmitidas por un receptor de membrana de plasma específico que es un elemento de la gran familia de receptores acoplados a proteína-G. Estos receptores consisten en u polipéptido simple consiste dominios transmembrana y tienen la capacidad de interactuar con la proteína Gs, conduciendo a la activación de la ciclasa de adenilato. El receptor FSH es un objetivo altamente específico en el proceso de crecimiento de folículo ovariano y se expresa en forma exclusiva en los ovarios. El bloqueo de receptor o inhibición de la señalización, la cual es reducida normalmente después de activación del receptor transmitida por FSH, perturbará el desarrolló del folículo y por lo tanto la ovulación y la fertilidad. Los antagonistas FSH de bajo peso molecular forman la base de nuevos anticonceptivos, con agonistas FSH de bajo peso molecular que se pueden utilizar para los mismos propósitos clínicos que FSH nativo, es decir, para el tratamiento de infertilidad y para hiperestimulación ovariana en el comportamiento de fertilización in vitro. Los miméticos FSH de bajo peso molecular con propiedades agonistas, se describen en la Solicitud Internacional WO 2000/08015 (Applied Research Systems ARS Holding N.V.) y en la Solicitud Internacional WO 2002/09706 (Affymax Research Institute). Se han descrito recientemente ciertos derivados de tetrahidroquinolina en la Solicitud Internacional WO 2003/004028 (AKZO NOBEL N.V.) como sustancias de modulación FSH que tienen ya sea propiedades agonistas o antagonistas. Permanece la necesidad de miméticos hormonales de bajo peso molecular que activen en forma selectiva el receptor FSH.

Para dicho objetivo, la presente invención proporciona derivados de 2-metil-4-fenil-5-oxo-1 ,4,5, 6,7,8-hexahidroquinolina de la fórmula general I Fórmula I en donde R1 es alquilo de (C1-6), alquenilo de (C2-6) o alquinilo de (C2-6); R2 es halógeno; R3 es SO2NR5R6 o alcoxi de (C1-4), opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor; X es O o NR7; R4 es R8-(C2-8)alquilo, R8-(C3-8)alquenilo, R8-(C3-8)alquinilo o R8-(2-4C)alcoxi(2-4C)-alquilo; Z es CN o NO2; R5 y R6 son independientemente H o alquilo de (C1-4); o R5 junto con R6 y el N al cual se unen forman un anillo saturado de 3 a 8 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O y S; R8 es OH, alcoxi de (C1-4), NH2; NR9C(O)R11, NR9SO2R11 o C(O)NR9R10; R7 y R9 son independientemente H o alquilo de (C1-4); R10 es alquilo de (C1-4), (C1 -4)alcoxi(C1 -4)alquilo, o fenilalquilo de (C1-4) o (C2-5)heteroaril(C1 -4)alquilo, ambos opcionalmente sustituidos en el anillo (hetero)aromático con uno o más sustituyentes seleccionados de OH, NH2, halógeno, NO2, CF3, CN, alquilo de (C1-4), alcoxi de (C1-4) y (di)(C1-4)alquilamino; R11 es alquilo de (C1-4), alquenilo de (C2-4), alquinilo de (C2-4), (C1-4)alcoxi(C1-4)alquilo, cicloalquilo de (C3-6), alcoxi de (C1-4), (di)(C1 -4)alquilamino, o fenilo o heteroarilo de (C2-5), ambos opcionalmente sustituidos en el anillo (hetero)aromático con uno o más sustituyentes seleccionados de OH, NH2, halógeno, NO2, CF3, CN, alquilo de (C1-4), alcoxi de (C1-4) y (di )(C 1 -4)alquilamino; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los derivados de 2-metil-4-fenil-5-oxo-1 ,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina de acuerdo con la presente invención, son potentes activadores de receptor FSH y se pueden utilizar para los mismos propósitos clínicos que FSH nativo ya que se comportan tipo agonistas, con la ventaja de que se pueden preparar en forma sintética, pueden desplegar propiedades de estabilidad alteradas y se pueden administrar en forma diferente. Por lo tanto, los agonistas de receptor-FSH de la presente invención se pueden utilizar para el tratamiento de trastornos de fertilidad, por ejemplo, hiper-estimulación ovariana controlada y procedimientos IVF. El término alquilo de (C1-4) tal como se utilizan en la presente definición, significa un grupo alquilo ramificado o no ramificado que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, siendo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, seg-butilo, isobutilo y ter-butilo, etc. El término alquilo de (C1-6) significa un grupo alquilo ramificado o no ramificado que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo y ter-butilo, n-pentilo y n-hexilo. El término alquilo de (C2-4) tal como se utiliza en la presente definición significa un grupo alquilo ramificado o no ramificado que tiene de 2 a 4 átomos de carbono. El término alquilo de (C2-8) tal como se utiliza en la definición significa un grupo alquilo ramificado o no ramificado que tiene de 2 a 8 átomos de carbono. El término alquenilo de (C3-8) significa un grupo alquenilo ramificado o no ramificado que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, tal como 2-propenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, pentenilo, hexenilo y octenilo.

El término alquenilo de (C2-6) significa un grupo alquenilo ramificado o no ramificado que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, tales como etenilo, n-propenilo, 2-metil-2-propenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, pentenilo y hexenilo. El término alquenilo de (C2-4) significa de igual manera un grupo alquenilo ramificado o no ramificado que tiene de 2 a 4 átomos de carbono, tales como etenilo, 2-propenilo, 2-metil-2-propenilo, 2-butenilo y 3-butenilo. El término alquinilo de (C3-8) significa un grupo alquinilo ramificado o no ramificado que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, tales como 2-propinilo, 2-buti nilo, 3-butinilo, pentinilo, hexinilo y octinilo. El término alquinilo de (C2-6) significa un grupo alquinilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, tales como etinilo, 2-propinilo, 2-buti n ilo , 3-buti nilo, pentinilo y hexinilo. El término alquinilo de (C2-4) significa de igual manera un grupo alquinilo que tiene de 2 a 4 átomos de carbono, tales como etinilo, 2-propinilo, 2-butinilo y 3-butinilo. El término alcoxi de (C1-4) significa un grupo alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, teniendo la porción alquilo el mismo significado definido previamente. Los grupos alcoxi de (C1-2) son los preferidos. El término cicloalquilo de (C3-6) significa un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, siendo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciciohexilo.

El término (C3-6)cicloalquil(C1 -4)alquilo significa un grupo cicloalquilalquilo, cuyo grupo cicloalquilo tiene de 3 a 6 átomos de carbono con el mismo significado que se definió previamente y teniendo el grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono con el mismo significado definido previamente. El término heteroarilo de (C2-5) significa un grupo aromático sustituido o no sustituido que tiene de 2 a 5 átomos de carbono y que incluye al menos un heteroátomo seleccionado de N, O y S, tipo imidazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, tienilo o furilo. Los grupos heteroarilo preferidos son tienilo, furilo y piridinilo. El grupo heteroarilo de (C2-5) se puede adherir a través de un átomo de carbono o un heteroátomo, si es factible. El término (C2-5)heteroaril(C1 -4)alquilo significa un grupo heteroarilalquilo, cuyo grupo heteroarilo contiene de 2 a 5 átomos de carbono con el mismo significado y preferencias que se definieron previamente y el grupo alquilo contiene de 1 a 4 átomos de carbono con el mismo significado que se definió previamente. El grupo heteroarilo de (C2-5) puede ser sustituido en el anillo (hetero)aromático con uno o más sustituyentes seleccionados de OH, NH2, halógeno, NO2, CF3, CN, alquilo de (C1-4), alcoxi de (C1-4) y (di)(C1 -4)alquilamino.

El término fenilalquilo de (C1-4) significa un grupo fenilo adherido a un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono tal como se definió previamente. El grupo fenilo puede ser sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de OH, NH2, halógeno, NO2, CF3, CN, alquilo de (C1-4), alcoxi de (C1-4) y (di)(C1-4)alquilamino. El término (di)(C1 -4)alquilamino tal como se utiliza en la presente invención significa un grupo amino, monosustituido o disustituido con grupos alquilo, cada uno de los cuales contiene de 1 a 4 átomos de carbono y que tiene el mismo significado definido previamente. En la definición de la Fórmula I, R5 junto con Re y el N al cual están unidos, pueden formar un anillo de 3 a 8 miembros, que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O y S. Los ejemplos dicho anillo son pirro I idi n-1 -ilo, piperidin-1 -ilo, azepin-1 -ilo, morfolin-4-ilo y tiomorfolin-4-ilo. El término halógeno significa flúor, cloro, bromo o yodo; siendo los preferidos cloro, bromo o yodo. El término sal farmacéuticamente aceptable representa las sales que, dentro del alcance del juicio médico, son adecuadas para utilizarse en contacto con los tejidos de humanos y animales inferiores sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares indebida, y son proporcionales con una proporción beneficio/riesgo razonable. Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la técnica. Se pueden obtener durante el aislamiento final y purificación de compuestos de la presente invención, o por separado haciendo reaccionar la función de base libre con un ácido mineral adecuado, tal como ácido clorhídrico, ácido fosfórico, o ácido sulfúrico, o con un ácido orgánico, tal como por ejemplo, ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido maleico, ácido malónico, ácido fumárico, ácido glucólico, ácido succínico, ácido propiónico, ácido acético, ácido metanosulfónico, y similares. En un aspecto, la presente invención se refiere a compuestos de acuerdo con la fórmula I, en donde X = O. La presente invención también se refiere a compuestos de la fórmula I, en donde R1 es alquilo de (C1-6). En particular, la presente invención se refiere a compuestos en donde R1 es alquilo de (C1-4). Más en particular, R1 es n-propilo. Otro aspecto de la presente invención, son compuestos de acuerdo con la fórmula I, en donde R2, es Cl, Br o I. Aún en otro aspecto, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula I, en donde Z es CN. La presente invención también se refiere a compuestos de acuerdo con la fórmula I, en donde R3 es SO2NR5R6. Aún otro aspecto de la presente invención, se refiere a compuestos en donde uno o más de las definiciones especificas de los grupos R1 a R11 y X y Z tal como se definió anteriormente, se combinan en la definición de los derivados de 2-metil-4-fenil-5-oxo-1 ,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina de la fórmula I.

Aún otro aspecto de la presente invención, se refiere a compuestos de acuerdo con la fórmula I, los cuales tienen un EC50 en el ensayo de enlace menor a 10~8 M (tal como se describe en el ejemplo 33). Los métodos adecuados para la preparación de los derivados de 2-metil-4-fenil-5-oxo-1 ,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina de la presente invención se indican más adelante.

IV Los derivados de 1 ,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina I de la presente invención, se pueden preparar comenzado a partir de las ciclohexano-1 ,3-diones de la fórmula general II, enaminas de la fórmula general lll y benzaldehídos de la fórmula general IV, en donde R1, R2, R3, R4, X y Z son tal como se definió previamente, a través de una reacción de ciclo-condensación tipo Hantzsch de tres componentes bien documentada. Las reacciones de ciclo-condesación tipo Hantzsch relacionadas se pueden encontrar: Bioorg. Med. Chem. Lett. 12 (2002) 1481-1484, J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1 (2002) 1141-1156, Synlett (2002) 89-92, Drug Dev. Res. 51 (2000) 233-243, J. Med. Chem. 42 (1999) 1422-1427, ibid. 5266-5271, ibid. 41 (1998) 2643-2650, WO 9408966, Arzneim.-Forsch./Drug Res. 45 (1995) 1054-1056, J. Med. Chem. 34 (1991) 2248-2260, ibid. 17 (1974) 956-65, Chem. Rev. 72 (1972), 1-42. La reacción mencionada anteriormente se lleva a cabo normalmente a temperatura elevada en un solvente prótico tipo por ejemplo ácido acético, (iso)propanol, etanol, metanol o mezclas de los mismos.

V-a: X = o l-a:X=0 V-b: X •* = NR7 l-b: X = NR7 Como alternativa, los compuestos de la fórmula general I-a, en donde R1, R2, R3, R4 y Z son como se definió previamente y X = O, se pueden obtener mediante O-alquilación estándar o compuesto de la fórmula general V-a. En un experimento típico, los compuestos V-a se hacen reaccionar en un solvente, tal como diclorometano, ?/,?-dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, etanol, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano o tolueno con haluros de alquilo sustituidos en forma adecuada de la fórmula VI (Hal = Cl, Br, I), en la presencia de una base tal como trietilamina, ?/,?/-di-isopropiletilamina (DiPEA), carbonato de potasio, carbonato de cesio o hidruro de sodio, opcionalmente en la presencia de una cantidad catalítica de yoduro de potasio o yoduro de tetrabutilamonio, para producir derivados O-alquilados de la fórmula l-a. Como alternativa, los compuestos O-alquilados de la fórmula general l-a se pueden obtener utilizando reacciones Mitsunobu conocidas en la técnica con alcoholes de la fórmula VIII, trifenilfosfina (opcionalmente enlazados con resina) y un azodicarboxilato de dialquilo (por ejemplo, azodicarboxilato de dietilo) en solventes adecuados tales como 1,4-dioxano, tetrahidrofurano o diclorometano a temperatura elevada o temperatura ambiente. De igual manera, los compuestos de fórmula general l-b, en donde R1, R2, R3, R4 y Z son tal como se definió previamente y X = NR7, se pueden obtener mediante A/-alquilación de compuestos de la fórmula general V-b con compuestos de la fórmula general VI, utilizando los mismos métodos que se describen para conversiones de los compuestos V-a a l-a.

V-o Como alternativa, los compuestos de la fórmula general l-b se pueden preparar mediante aminación reductiva de aldehidos sustituidos en forma adecuada de la fórmula VIII, en donde E-A es un grupo alquilo sustituido (por ejemplo, 3-etoxi-propionaldehído, (2-metoxí-etoxi)-acetaldehído, 7-hidroxi-pentanal) con compuestos V-b y un agente de reducción adecuado tal como cianoborohidruro de sodio o triacetoxiborohidruro de sodio, o zinc/ácido acético. Las reacciones de aminación reductiva son bien conocidas en la técnica. Además, los compuestos de la fórmula general V-b se pueden convertir a las iminas correspondientes de la fórmula V-c al momento de la reacción con aldehidos VIII a través de métodos conocidos para los expertos en la técnica, seguido de reducción con un agente de reducción tal como borohidruro de sodio para proporcionar los compuestos l-b.

IX: Y = grupo alquilo, alquenilo, alquinilo o alcoxialquilo FG = grupo funcional Además, los derivados de 1 ,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina I de la presente invención, se pueden preparar comenzando a partir de los derivados de 1,4,5,6,7,8- hexahidroquinolina funcionarizados en forma adecuada de la estructura general IX, en donde R1, R2, R3, X y Z son tal como se definió previamente y Y es un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo o alcoxialquilo sustituido y FG es un grupo funcional (por ejemplo, haluro, hidroxilo protegido, amino protegido, azido, ciano, ácido carboxílico, éster y similares) los cuales pueden ser convertidos eventualmente a grupos definidos para R8. Por ejemplo, los compuestos de la fórmula general l-c se pueden obtener mediante eliminación de grupo de protección a partir de compuestos de la fórmula general IX-a, en donde PG es un grupo de protección adecuado, IX-a: PG = Grupo protector l-c Y es un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo o alcoxialquilo tal como f-butildimetilsililo (TBDMS), tetrahidropiranilo (THP) o benzoato. Las manipulaciones de los grupos de protección son bien conocidas en la técnica: por ejemplo ver las publicciones de: Protective groups in Organic Synthesis, T.W. Greene y P.G.M. Wuts, John Wiley & sons, Inc., Nueva York, 1999.

IX-b l-d IX-c LG = O s, OTs, Br, Cl Y es un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, o alcoxialquilo Los compuestos de la fórmula general l-d, en donde R1, R2, R3, X y Z son tal como se definió previamente, se preparan a partir de compuestos de la fórmula general IX-b en los cuales LG es un grupo de partida a través de tratamiento con amonia acuosa en un solvente adecuado tal como 1,4-dioxano, acetonitrilo o tetrahidrofurano. Como alternativa, los compuestos de la fórmula general IX-b se pueden tratar con azida de sodio en un solvente adecuado tal como N,N-dimetilformamida o tetrahidrofurano, para producir compuestos de la fórmula general IX-c, los cuales se pueden reducir a través de reducción de Staudinger conocido en la técnica utilizando trifenilfosfina (opcionalmente enlazada con resina) en THF húmedo, opcionalmente en la presencia de HCl acuoso para producir compuestos de la fórmula general l-d. En los casos específicos de los compuestos IX-d en donde LG es bromuro en una posición alílica, la reacción conocida de sodio seguido de reducción Staudinger puede producir productos regioisoméricos, siendo compuestos de las fórmulas generales I-e y l-f, respectivamente.

IX-? IX-f:ALK = (1^C)alquilo l-g: ALK = (1-4C)alquilo l-h: ALK=(1-4C>alquilo Y es un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo o alcoxialquilo LG = OMs, OTs, Br, Cl Los compuestos de la fórmula general l-g y l-h, en donde R1, R2, R3, R11, X y Z son como se definió previamente, se pueden preparar mediante ?-acilación o ?/-sulfonilación estándar de compuestos de la fórmula general IX-f, los cuales son sintetizados a partir de derivados IX-e y alquilaminas de (C1-4) de la fórmula general H2N-Alk. En una experimento típico, los compuestos IX-f se hacen reaccionar en un solvente, tal como diclorometano, ?/,?/-dimetilformamida, etanol, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, tolueno, -metil-pirrolidin-2-ona o piridina con un haluro de acilo sustituido en forma adecuada (por ejemplo, R11-C(O)-CI), anhídrido de ácido (R11-C(O)-O-C(O)-R11) o haluro de sulfonilo (por ejemplo, R11-SO2-CI) en la presencia de una base tal como trietilamina, N,N-ó -isopropiletilamina (DiPEA) o piridina, para producir derivados A/-acilados o ?/-sulfonilados de la fórmula l-g y l-h, respectivamente. Como alternativa, los compuestos /V-acilados de la fórmula general l-g se pueden obtener mediante reacción de derivados IX-f con ácidos carboxílicos de la fórmula general R11 -COOH en presencia de un reactivo de acoplamiento tal como carbodi-imida de di-isopropilo (DIC), (3-dimetilaminopropil)-etil-carbodi-imida (EDCI), tetrafluoroborato de O-íbenzotriazol-l-i -?/.?/.?/'.?/'-tetrametiluronio (TBTU) o hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1 - \)-N, N,N',N'-tetrametiluronio (HATU) y una base de amina terciaria (por ejemplo, DiPEA) en un solvente tal como N, A/-dimetilformamida o diclorometano a temperatura ambiente o temperatura elevada. Los derivados de ácido carboxílico de la fórmula general IX-h, accesibles mediante saponificación de los esteres alquílicos correspondientes IX-g, se pueden condensar con aminas de la estructura general R9R10NH utilizando un reactivo de acoplamiento-tal como se describió previamente para la preparación de derivados l-g de compuestos IX-f-para proporcionar compuestos de la formula l-i, en donde R1, R2, R3, R9, R10, X y Z son como se definió anteriormente y Y es un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo o alcoxialquilo. Como alternativa, los compuestos de la fórmula general IX-h se pueden convertir a los cloruros de ácido correspondientes IX-i a través de métodos conocidos en la técnica: Tratamiento de ácidos carboxílicos de la fórmula general IX-h con cloruro de tienilo y cloruro de oxalilo y DMF en un solvente adecuado tal como diclorometano o tolueno produce los cloruros de ácido correspondientes IX-i. La reacción subsecuente con la amina de la estructura general R9R10NH, opcionalmente en presencia de una base de amina terciaria adecuada, produce compuestos de la fórmula general l-i.

IX-i Compuestos de la fórmula general l-d se pueden ?/-acilar para proporcionar compuestos de la fórmula general l-j, l-d l-k Y es un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo o alcoxialquilo en donde R1, R2, R3, R11, X y Z son tal como se definió previamente. Estas acilaciones se pueden lograr utilizando los mismos procedimientos sintéticos que se describieron para la preparación de derivados l-g de los compuestos IX-f. En forma similar a la reacciones ?/-sulfonilación de los derivados IX-f, para proporcionar compuestos l-h, los compuestos l-d, se pueden sulfonilar para proporcionar compuestos l-k, en donde R1, R2, R3, R11, X y Z son tal como se definió anteriormente. l-l l-m: ALK = (1-4C)alquilo Los compuestos de la fórmula general l-l, en donde R1, R2, RJ, R4 y Z son tal como se definió previamente, se pueden alquilar en forma reductiva con aldehidos o cetonas simples (formaldehído, acetaldehído, propionaldehído, butiraldehído, acetona o butan-2-ona), utilizando la misma metodología que se describió para la preparación de compuestos l-b de V-b, para proporcionar compuestos de la fórmula general l-m, en donde R1, R2, R3, R4 y Z son tal como se definió anteriormente. lll-a I l-b Las ciclohexano-1 ,3-dionas de la fórmula general II, están comercialmente disponibles y se pueden preparar a través de procedimientos en la literatura. Los ejemplos relevantes se encuentran en las publicaciones de: J. Med. Chem. 43 (2000) 4678-4693, Tetrahedron 56 (2000) 4753-4758, J. Med. Chem. 35 (1992) 3429-3447, ibid. 24 (1981) 1026-1034, Org. Synt. Coll. Vol. V (1973) 400, Chem. Ber. 88 (1955) 316-327, Justus Liebig Ann. Chem. 570 (1950) 15-31. El compuesto de la fórmula lll-a, está comercialmente disponible y el compuesto lll-b ha sido documentado en la literatura, ver por ejemplo: Drug Dev. Res. 51 (2000) 225-232. Los benzaldehídos de la fórmula general IV-a, en donde R2, R3 y R4 son como se definió previamente y X = O, se preparan fácilmente a partir de benzaldehídos de la fórmula general X-a utilizando los métodos que se describen para conversiones de compuestos de la fórmula V-a a l-a. De igual manera, los compuestos de la fórmula general IV-b, en donde R2, R3 y R4 son como se definió previamente y X = N-R7, se preparan a partir de derivados X-b utilizando los mismos métodos que se describen para conversión de compuestos de la fórmula V-b a derivados l-b.

X-a: X = O IV-a: X = O X-b: X = NR7 IV-b: X = NR7 Los derivados de 1 ,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina de la fórmula general V, se pueden preparar a través de la reacción de ciclo-condensación tipo Hantzsch antes mencionada entre ciclohexanedionas II, enaminas lll y aldehidos X.

Los compuestos de la fórmula general V-d-e en donde R2 es Br también se 'pueden obtener mediante orfo-brominación Xl-a: X = O V-f : X = O V-d:X = O Xl-b: X = NH V-g:X=NH V-e:X = NH de fenoles o anilinas, los cuales son los conocidos por los expertos en la técnica. Por lo tanto, los compuestos de la fórmula V-f-g-sintetizados a partir de los compuestos II y lll y aldehidos XI a través de una reacción tipo ciclo-condensación tipo Hantzsch-producen compuestos de la fórmula V-d-e al momento del tratamiento con bromo en un solvente adecuado tal como ácido acético, etanol o diclorometano o mezclas de los mismos, opcionalmente en la presencia de acetato de sodio. Como alternativa, se puede utilizar ?/-bromosuccinimida en N,N-dimetilformamida o acetonitrilo para lograr esta conversión. Por ejemplo, ver la publicación de J. Chem. Soc. Perkin Trans.2 6 (2000) 1113-1118, J. Org. Chem. 44 (1979), 4733-4735.

Además, los compuestos de la fórmula general V-j, en donde R3 es un grupo aminosulfonilo y X = O, se pueden obtener haciendo reaccionar aminas de la fórmula general R5R6NH con compuestos de la fórmula general V-i, opcionalmente en la presencia de una base de amina terciaria tal como trietilamina o DiPEA. Los compuestos V-i se obtienen mediante clorosulfonilación de compuestos de la fórmula general V-h. Por ejemplo en la literatura con respecto a la clorosulfonilación de fenoles, ver la publicación: Tetrahedron 53 (1997) 4145-4158, Bioorg. Med. Chem. Lett. 13 (2003) 379-382. Los compuestos de las fórmulas generales VI, Vil y VIII están comercialmente disponibles, están documentados en la literatura o son preparados fácilmente a por un experto en la técnica Xll IX V Y y E son grupos alquilo, alquenilo, alquinilo o alcoxialquilo Los derivados de 1 ,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina de la fórmula general IX se pueden preparar a través de la reacción de ciclo-condensación tipo Hantzsch antes mencionada entre ciclohexanodionas II, enaminas lll y aldehidos Xll. Como alternativa, la alquilación de los derivados de la fórmula general V con reactivos XIII -XV - los cuales se documentan en la literatura, están comercialmente disponibles o son preparados fácilmente-también pueden proporcionar derivados IX a través de los mismos métodos utilizados para la preparación de los compuestos l-a-b de V-a-b, tal como se describió anteriormente. Los benzaldehídos de la fórmula general X y XI están comercialmente disponibles o se pueden preparar de acuerdo con procedimientos de la literatura: J. Chem. Soc, Perkin Trans. 2 (2000) 1119-1124, J. Chem. Soc, Chem. Commun. 4 (1993) 419-420, Synth. Commun. 20 (1990) 2659-2666, Chem. Pharm. Bull. 34 (1986) 121-129, Indian J. Chem. Sect. B 20 (1981) 1010-1013, Monatsh. Chem. 106 (1975) 1191-1201, DE 1070162, J. Org. Chem. 23 (1958) 120, Tetrahedron Lett. 25 (1984), 2901-2904, J. Org. Chem. 25 (1960), 2053-2055, J. Chem. Soc, Perkin Trans. 2 (1992), 2235-2242. Además, los benzaldehídos de la fórmula general X-c en donde R2 es bromuro y X es N-H, se pueden obtener mediante brominación de compuestos de la fórmula general XVI, utilizando los mismos procedimientos que se describieron para la conversión de compuestos de la fórmula general V-g a V-e.

Los compuestos de la fórmula general XVI se pueden obtener mediante la reducción del grupo nitro en compuestos de la fórmula general XVII, al grupo amino correspondiente. Normalmente, los compuestos XVII se tratan con zinc y ácido acético en un solvente adecuado tal como THF o dioxano a temperaturas entre 0°C y temperatura de reflujo. Los métodos alternativos incluyen tratamiento con hierro, SnCI2 o hidrógeno en la presencia de un catalizador de metal de transición, tal como paladio o platino sobre carbono, utilizando métodos y reactivos bien conocidos para los expertos en la técnica. Los benzaldehídos de la fórmula general X-d en donde R2 es tal como se definió previamente, R3 es un grupo aminosulfonilo y X es O se pueden obtener mediante clorosulfonilación de compuestos de la fórmula general Xl-c, seguido de la reacción con aminas de la fórmula general R5R6NH utilizando los mismos procedimientos que se describieron para la síntesis de compuestos de la fórmula general V-j de V-h a través V-i. El grupo hidroxilo de los compuestos X-d, se puede triflar a través de métodos conocidos en la técnica para producir compuestos XVIII, los cuales pueden pasar por sustitución aromática nucleofílica con amonia para producir benzaldehídos X-e. Para reacciones de sustitución aromáticas relacionadas, ver por ejemplo la publicación de: J. Med. Chem. 6 (1963) 272-275, Indian J. Chem. Sect. B 18 (1979), 88-90. Además, los derivados X-d se pueden convertir a compuestos de la fórmula XIX, en donde PG es H o un grupo protector opcional, tal como 4-nitrobencilo o 2,5-dimetoxibencilo, seguido de un reajuste Smiles conocido en la técnica para proporcionar productos de la fórmula general X-e, después de la desprotección (si es necesario). Para ejemplo de este tipo de reacciones de reajuste, ver las publicaciones: J. Org. Chem. 48 (1983) 5140-5143, Tetrahedron Lett. 30 (1989) 931-934, Tetrahedron 53 (1997) 11919-11928, Synth. Commun. 33 (2003) 2725-2736.

XIX Los benzaldehídos de la fórmula general Xll se preparan a partir de los aldehidos antes mencionados de la fórmula X mediante la alquilación con compuestos de la fórmula general XIII o XIV, en analogía con la preparación de aldehidos IV-a-b de X-a-b. Como alternativa, los benzaldehídos de las fórmulas Xll, en donde X = NH, se pueden preparar a través de los mismos métodos descritos para la conversión de derivados X-d a X-e, utilizando aminas sustituidas en forma adecuada de la fórmula general H2N-Y-FG en la secuencia de reacción.

X Xll Los compuestos de la presente invención poseen al menos dos átomos de carbono quirálicos y por consiguiente se pueden obtener como enantiómeros puros, o como una mezcla de enantiómeros, o como una mezcla de diastereómeros. Los métodos para obtener los enantiómeros puros son bien conocidos en la técnica, por ejemplo, cristalización de sales que se obtienen a partir de ácidos ópticamente activos y la mezcla racémica, o cromatografía utilizando columnas quirálicas. Para la separación de diastereómeros, se puede utilizar columnas de fase recta o fase inversa. Los compuestos de la presente invención pueden formar hidratos o solvatos. Es conocidos para los expertos en la técnica que los compuestos cargados forman especies hidratadas cuando se liofilizan con agua, o forman especies solvatadas cuando se concentran en una solución con un solvente orgánico adecuado. Los compuestos de la presente invención incluyen los hidratos o solvatos de los compuestos descritos. Los derivados de 4-fenil-5-oxo-1 ,4,5,6,7,8- hexahidroquinolina de la presente invención, se encontraron como agonistas del receptor FSH. Los métodos para determinar el enlace de receptor, así como ensayos in vitro e in vivo para determinar actividad biológica, de gonadotropinas son bien conocidos. En general, el receptor expresado se contacta con el compuesto que será probado y se mide el enlace o estimulación o inhibición de una respuesta funcional. Para medir una respuesta funcional, el ADN aislado que codifica el gen receptor FSH, preferentemente el receptor humano, se expresa en células huésped adecuadas. Dicha célula debe ser la célula de Ovario de Hámster Chino, pero también otras células son adecuadas. Preferentemente, las células son de origen mamífero (Jia et al, Mol. Endocrin., 5:759-776, 1991). Los métodos para construir líneas de células que expresan FSH recombinantes son bien conocidos en la técnica (Sambrook y asociados, Molecular Cloning: a Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, última edición). La expresión de receptor se logra mediante la expresión del ADN que codifica la proteína deseada. Las técnicas para mutagénesis dirigida al sitio, ligadura de secuencias adicionales, PCR, y construcción de sistemas de expresión adecuados también son todas conocidas hasta ahora en la técnica. Las partes, o todo el ADN que codifica la proteína deseada pueden construirse en forma sintética utilizando técnicas de fase sólida estándar, preferentemente que incluyen sitios de restricción para facilidad de ligadura. Los elementos de control adecuado para la transcripción y traducción de las secuencias de codificación incluidas se pueden proporcionar a las secuencias que codifican el ADN. También se sabe, que los sistemas de expresión que ahora están disponibles son compatibles con una variedad de huéspedes, incluyendo huéspedes procarióticos tales como bacterias y huéspedes eucarióticos tales como ligadura, células de planta, células de insectos, células de mamíferos, células aviar, y similares. Las células que expresan el receptor, posteriormente se ponen en contacto con el compuesto de prueba para observar el enlace o estimulación o inhibición de una respuesta funcional. Como alternativa, las membranas de células aisladas contienen el receptor expresado se pueden utilizar para medir el enlace del compuesto de prueba. Para medir el enlace, se pueden utilizar compuestos radioactivos o fluorescentes. Como el compuesto de referencia, se puede utilizar FSH recombinante humano. Como alternativa, también se pueden llevar a cabo ensayos de enlace de competición. Otro ensayo implica clasificación de compuestos agonistas de receptor FSH que determina la estimulación de la acumulación cAMP transmitida por receptor. Por lo tanto, dicho método implica la expresión de receptor en la superficie celular de la célula huésped y la exposición de la célula al compuesto de prueba. Posteriormente se mide la cantidad de cAMP. El nivel de cAMP será incrementado, mediante un efecto de estimulación del compuesto de prueba al momento del enlace al receptor. Además de plo, de niv vecilecso P I en la célula expuesta, las líneas celulares se pueden utilizar además para transfección con el ADN que codifica el receptor que también se transfecta con un segundo ADN que codifica un gen reportero, cuya expresión responde al nivel de cAMP. Dichos genes reporteros pueden ser cAMP inducibles o pueden ser construidos de tal forma que se conecten a elementos novedosos que responden a cAMP. En general, la expresión del gei reportero puede ser controlada a través de cualquier e lement ?oo d aee r reessppuueessttaa q quuee r reeaacccciioonnee a a c caammbDiioo d aee n niivveelleess d aee cAMP Los generes reporteros adecuados son por ejemplo, LacZ, f oossffaattaassaa alcalina, luciferasa de luciérnaga y proteína de fluorescencia verde. Los principios de dichos ensayos de transactivación son bien conocidos en la técnica y se describen, por ejemplo en la Publicación de Stratowa, Ch., Himmler, A. and Czernilofsky, A.P., (1995) Curr. Opin. Biotechnol. 6:574. La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende un derivado de 4-fenil-5-oxo-1 ,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos que tienen la fórmula general I en mezcla en adiciones con auxiliares farmacéuticamente aceptables y opcionalmente otros agentes terapéuticos. Los auxiliares deben ser "aceptables" en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la composición y no perjudiciales para los receptores. Las composiciones farmacéuticas incluyen, por ejemplo, las adecuadas para administración oral, sublingual, subcutánea, intravenosa, intramuscular, nasal, local o rectal, y similares, todas en formas de dosificación de unidad para administración. Para la administración oral, el ingrediente activo se puede presentar en la forma de unidades independientes, tales como tabletas, cápsulas, polvos, granulos, soluciones, suspensiones, y similares. Para administración parenteral, la composición farmacéutica de la presente invención se puede presentar en contenedores de dosis de unidad o dosis múltiples, por ejemplo, líquidos de inyección en cantidades determinadas previamente, por ejemplo, frascos sellados o ampolletas y también se puede almacenar en una condición secada por congelación (liofilizada) que requiere únicamente la adición de un vehículo o líquido estéril, por ejemplo, agua, antes de su uso. Mezclados con dichos auxiliares farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, tal como se describe en la referencia estándar, Gennaro. A.R. y asociados, Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20th Edición., Lippincott Williams & Wiikins, 2000, ver especialmente Parte 5: Pharmaceutical Manufacturing), el agente activo se puede comprimir en la unidad de dosificación sólida, tales como pildoras, tabletas o procesarse en cápsulas o supositorios. Por medio de líquidos farmacéuticamente aceptables, el agente activo se puede aplicar en una composición de fluido, por ejemplo, como una preparación de inyección, en la forma de una solución, suspensión o emulsión, o como un rocío, por ejemplo, un rocío nasal. Para elaborar unidades de dosificación sólidas, se contempla el uso de aditivos convencionales tales como rellenadores, colorantes, enlazadores poliméricos, y similares. En general se puede utilizar cualquier derivado farmacéuticamente aceptable que no interfiera con la función de los compuestos activos. Dichos vehículos con los cuales el agente activo de la presente invención se puede administrar tal como composiciones sólidas incluyen lactosa, almidón, derivados de celulosa y similares, o mezclas de los mismos, utilizados en cantidades adecuadas. Para la administración parenteral, también se pueden utilizar suspensiones acuosas, soluciones salinas isotónicas y soluciones inyectables estériles que contienen agentes de dispersión farmacéuticamente aceptables y/o agentes de humectación, tales como propilénglicol o buti léng I icol . La presente invención incluye además una composición farmacéutica, tal como se describió anteriormente, en combinación con un material de empaque adecuado para la composición, incluyendo el material de empaque instrucciones para el uso de la composición para utilizarse como se describe anteriormente. La dosis exacta y régimen de administración del ingrediente activo, o una composición farmacéutica del mismo, puede variar con el compuesto particular, en la ruta de administración y la edad y condición del sujeto individual a quien se administrará el medicamento. En administración parenteral general se requieren dosis inferiores que otros métodos de administración, los cuales son más dependientes de la absorción. Sin embargo, una dosis adecuada para humanos puede ser 0.05-25 mg por kg de peso corporal. La dosis deseada puede presentarse como una dosis o como subdosis múltiples administradas en intervalos adecuados a lo largo del día, o en caso de receptores femeninos, como dosis que serán administradas en intervalos diarios adecuados a lo largo del ciclo menstrual. La dosificación, así como el régimen de administración puede diferir entre un receptor hombre o un receptor mujer. Por lo tanto, los compuestos de acuerdo con la presente invención se pueden utilizar en terapia. Un aspecto adicional de la presente invención reside en el uso de un derivado de 4-metil-4-fenil-5-oxo-1 ,4,5,6,7,8- hexahidroquinolina que tiene la fórmula general I para la fabricación de un medicamento que será utilizado para el tratamiento de trastornos que responden a trayectorias transmitidas por el receptor FSH, preferentemente para el tratamiento de trastornos de fertilidad. Por lo tanto, los pacientes que necesitan de los mismos, se les puede administrar cantidades adecuadas de los compuestos de acuerdo con la presente invención. Aún en otro aspecto, la presente invención reside en el uso de un derivado de 4-fenil-5-oxo-1 ,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina que tiene la fórmula general I para la fabricación de un medicamento que será utilizado para el tratamiento de trastornos de fertilidad. La presente invención se ilustra a través de los siguientes ejemplos. Generales: Se utilizan las siguientes abreviaturas en los ejemplos: DMA = ?/,?/-dimetílanilina, DIPEA = N, A/-diisopropiletilamina, TFA = ácido trifluoroacético, HATU = hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-?/,?/,?/',?/'-tetrametiluronio, DMF = N,N-dimetilformamida, THF = tetrahidrofurano, EtOAc = acetato de etilo. A menos que se indique lo contrario, todos los productos finales de los ejemplos que se encuentran a continuación fueron liofilizados a partir de mezclas agua/1 ,4-dioxano, agua/ter- butanol o agua/acetonitrilo. Si el compuesto fue preparado como una sal TFA, se agregó TFA en cantidades adecuadas para la mezcla de solvente antes de la liofilización. Los nombres de los productos finales descritos en los ejemplos se generaron utilizando el programa Beilstein Autonom (versión: 2.02.304). Se utilizaron los siguientes métodos HPLC analíticos para determinación de tiempos de retención: Método 1: Columna: 5 µm Luna C-18(2) 150x4.6 mm; flujo: 1 ml/min; detección: 210 nm; temperatura de columna: 40°C; solvente A: CH3CN/H2O = 1/9 (v/v); solvente B: CH3CN; solvente C: 0.1 M ácido trifluoroacético acuoso; gradiente: solvente A/B/C = 65/30/5 a 10/85/5 (v/v/v) en 30.00 min, posteriormente constante durante 10.00 minutos adicionales en A/B/C = 10/85/5 (v/v/v). Método 2: Idéntico al método 1, excepto para el gradiente utilizado: Gradiente: solvente A/B/C = 90/0/5 a 15/80/5 (v/v/v) en 20.00 minutos, posteriormente constantes durante 10.00 minutos adicionales en A/B/C = 15/80/5 (v/v/v). Se determinó la proporción diastereomérica (proporción Diast.) si se observó una separación de línea de base de los diastereómeros individuales utilizando el método HPLC analítico adecuado. Como alternativa, se determinó la proporción diastereomérica mediante análisis 1H RMN cuando se identificaron señales distintas que corresponden a los diasterómeros. Las proporciones diastereoméricas se relacionan conlas configuraciones C-4 del centróte 1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina. Se utilizaron los siguientes métodos para HPLC purificaciones de preparación: Método A: Columna = Luna C-18. Gradiente: 0.1% de ácido trifluoroacético en H2O/CH3CN (9/1, v/v)/CH3CN = 80/20 a 0/100 (v/v) en 30-45 minutos, dependiendo de la facilidad de separación. Detección: 210 nm. Método B: Columna = Luna C-18. Gradiente: H2O/CH3CN (9/1, v/v)/CH3CN = 80/20 a 0/100 (v/v) en 30-45 minutos, dependiendo de la facilidad preparación. Detección: 210 nm. Ejemplo 1 (4-f2-bromo-4-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1.4.5.6.7.8-hexahidro-quinolin-4-il)-6-etoxi-fenoxil-but-2-enil)-amida de ácido furan-2-carboxílico (a). 4-(3-bromo-5-etoxi-4-hidroxi-fenil)-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4.5.6.7.8-hexahidro-quinolina-3-carbonitrilo Una mezcla de 3-bromo-5-etoxi-4-hidroxi-benzaldehído (6 g), 3-aminocrotonitrilo (2.01 g) y 5-propilhexano-1-diona (3.8 g) en etanol (20 ml) se agitó a una temperatura de 80°C durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice en heptano/EtOAc = 1/1 (v/v) como el eluente. Rendimiento: 6.3 g. MS-ESI: [M + H]+ = 445/447 (b). 4-[3-bromo-4-(4-bromo-but-2-eniloxi)-5-etoxi-fenil1-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-quinolina-3-carbonitrilo Una mezcla de 4-(3-bromo-5-etoxi-4-hidroxi-fenil)-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-quinolina-3-carbonitrilo (3.04 g), 1 ,4-dibromobuteno (11.68 g) y carbonato de potasio (1.887 g) en dioxano (100 ml) se agitó a una temperatura de 80°C durante 5 horas. La mezcla se vertió en agua y se extractó con diclorometano. La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró y concentró in vacuo. El residuo se disolvió en acetonitrilo, se lavó con éter de petróleo y heptano para eliminar la mayor parte del exceso de dibromobuteno. La capa de acetonitrilo se concentró in vacuo y el residuo de recristalizó a partir de diclorometano y heptano. Rendimiento: 3.02 g. MS-ESI: [M + H] + = 579.2 (c). Mezcla de 4-[4-(4-azido-but-2-eniloxi)-3-bromo-5-etoxi-fenill-2-metil-5-oxo-7-propil-1.4.5.6.7.8-hexahidro-quinolina-3-carbonitrilo y 4-f4-(2aAzido-but-3-eniloxi)-3-bromo-5-etox¡-fen¡p-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-quinolina-3-carbonitrilo Una mezcla del compuesto obtenido en el ejemplo 1b (1.0 g) y azida de sodio (0.34 g) en DMF (50 ml) se agitó durante 2 horas. La mezcla se vertió en agua. El precipitado resultante se recolectó mediante filtración, se lavó con agua y se secó in vacuo. Rendimiento: 914 mg: Mezcla de 2-regioisómeros. MS- ESI: [M + H]+ = 540.2/542.2 (d). Mezcla de 4-r4-(4-amino-but-2-eniloxi)-3-bromo-5-etoxi-fenill-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-quinolina-3-carbonitrilo y 4-[4-(2-amino-but-3-eniloxi)-3-bromo-5-etoxi-fenil1-2-metil-5-oxo-7-propil-1.4.5.6.7,8-hexahidro-quinolina-3-carbonitrilo A una solución de la mezcla cruda de compuestos regioisoméricos obtenidos en el ejemplo 1c (0.914 g) en THF/diclorometano (2/1 (v/v), 18 ml) se le agregó agua (2 ml) y trifenilfosfina enlazada por resina (1.13 g, 3.0 mmol/g carga). La mezcla se agitó a una temperatura de 40°C durante 8 horas. La resina se filtró y se lavó con diclorometano y metanol. Las capas orgánicas combinadas se concentraron in vacuo. Rendimiento: 0.8 g. Mezcla de 2-regioisómeros. MS-ESI: [M + H] + = 514.2/516.2 (e). (4-[2-bromo-4-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil- 1.4.5.6.7.8-hexahidro-quinol¡n-4-¡l)-6-etoxi-fenoxi1-but-2-enil -amida de ácido furan-2-carboxílico Una solución de los productos obtenidos en el ejemplo 1d (88.8 mg), DiPEA (151 µl) y cloruro de 2-furoilo (34 µl) en diclorometano (4 ml) se agitó durante 17 horas. La mezcla se diluyó con diclorometano y se lavó con NaHCO3 acuoso saturado. La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró y concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación (Método B). Rendimiento: 46.4 mg. MS-ESI: [M + H] + = 608.2/610.2; HPLC: Rt = 19.45 minutos (diast.1) R, = 19.73 minutos (diast. 2) (método 1). Proporción Diast.: 4:1 Ejemplo 2 ?/-(4-í2-bromo-4-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4, 5,6,7, 8-hexahidro -quinolin-4-il)-6-etoxi-fenoxil-but-2-enil -isobutiramida Una solución de los productos descritos en el ejemplo 1d (200 mg), DiPEA (339 µl) y cloruro de isobutirilo (81 µl) en diclorometano (4 ml) se agitó durante 17 horas. La mezcla se diluyó con diclorometano y se lavó con NaHCO3 acuoso saturado. La capa orgánica se secó (MgSO ), se filtró y concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación (Método B). Rendimiento: 82 mg. MS-ESI: [M + H]+ = 584.2/586.2; HPLC: Rt = 19.41 minutos (método 1). Proporción Diast.: 4:1 Ejemplo 3 (4-f2-bromo-4-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1.4.5.6.7.8-hexahidro-quinolin-4-il)-6-etoxi-fenoxil-but-2-enil)-amida de ácido ciclopropanocarboxílico Se obtuvo el compuesto del título a partir de la mezcla de compuestos descrita en el ejemplo 1d (88.8 mg), DiPEA (151 µl) y cloruro de ciclopropanocarbonilo (31 µl) de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 2, y se purificó mediante HPLC de preparación (Método B). El regioisómero (ejemplo 4), también puede ser aislado. Rendimiento: 39 mg. MS-ESI: [M + H]+ = 582.2/584.2; HPLC: R, = 18.75 minutos (diast. 1) R, = 18.99 minutos (diast. 2) (método 1). Proporción Diast.: 4:1 Ejemplo 4 f1-r2-bromo-4-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6.7.8-hexahidro-quinolin-4-il)-6-etoxi-fenoximetin-alil}-amida de ácido ciclopropanocarboxílico Ver el ejemplo 3. El regioisómero del ejemplo 3 también se aisló mediante HPLC de preparación (Método B). Rendimiento: 18 mg. MS-ESI: [M + H]+ = 582.2/584.2; HPLC: R, = 20.05 minutos (diast. 1) R, = 20.37 minutos (diast. 2) (método 1). Proporción Diast.: 4:1 Ejemplo 5 ?/-(4-f2-bromo-4-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-quinolin-4-il)-6-etoxi-fenoxil-but-2-enil}-2-metoxi-acetamida El compuesto del título se obtuvo a partir de la mezcla de compuestos descrita en el ejemplo 1d (88.8 mg), DiPEA (151 µl) y cloruro de metoxiacetilo (31 µl) de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 2 y se purificó mediante HPLC de preparación (Método B). Rendimiento: 44.7 mg. MS-ESI: [M + H]+ = 586.4/588.4; HPLC: R, = 17.26 minutos (diast. 1) Rt = 17.56 minutos (diast. 2) (método 1). Proporción Diast.: 4:1 Ejemplo 6 Ester etílico de ácido (4-r2-bromo-4-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7.8-hexahidro-quinolin-4-ip-6-etoxi-fenoxi1- but-2-enil)-carbámico El compuesto del título se obtuvo a partir de la mezcla de compuestos descrita en el ejemplo 1d (88.8 mg), DiPEA (151 µl) y cloroformato de etilo (33 µl) de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 2 y se purificó mediante HPLC de preparación (Método B). El regioisómero (ejemplo 7) también, puede ser aislado. Rendimiento: 45.4 mg. MS-ESI: [M + H]+ = 586.2/588.2. HPLC: Rt = 21.21 minutos (diast. 1) R, = 21.52 minutos (diast. 2) (método 1). Proporción Diast.: 4:1 Ejemplo 7 Ester etílico de ácido ?/(1 -f2-bromo-4-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-quinolin-4-il)-6-etox¡-fenoximetill-alill-carbámico Ver el ejemplo 6. El regioisómero del ejemplo 6 se aisló mediante HPLC de preparación (Método B). Rendimiento: 20 mg. MS-ESI: [M + H]+ = 586.2/588.2; HPLC: R, = 22.96 minutos (diast. 1) Rt = 23.33 minutos (diast. 2) (método 1). Proporción Diast.: 4:1 Ejemplo 8 ?/-(1-[2-bromo-4-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil- 1,4.5, 6, 7, 8-hexahidro -quinolin- 4-il)-6-etoxi-fenoximet¡n-alill-benzamida El compuesto del título se obtuvo a partir de la mezcla de compuestos descrita en el ejemplo 1d (88.8 mg), DiPEA (151 µl) y cloruro de benzoilo (40 µl) de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 2 y se purificó mediante HPLC de preparación (Método B). Rendimiento: 14.5 mg. MS-ESI: [M + H] + = 618.4/620.4; HPLC: R, = 22.97 minutos (diast. 1) R, = 23.27 minutos (diast. 2) (método 1). Proporción Diast.: 3:1 Ejemplo 9 ?/-(1-í2-bromo-4-(3-ciano-2-nnetil-5-oxo-7-propil-1,4, 5,6.7, 8-hexahidro-quinolin-4-il)-6-etoxi-fenoximetil1-alil>-acetamida El compuesto del título fue a partir de la mezcla de compuestos descrita en el ejemplo 1d (88.8 mg), DiPEA (151 µl) y cloruro de acetilo (24 µl) de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 2 y se purificado mediante HPLC de preparación (Método B). Rendimiento: 16.7 mg. MS-ESI: [M + H] + = 556.2/568.2; HPLC: R, = 17.13 minutos (diast. 1) Rt = 17.44 minutos (diast. 2) (método 1). Proporción Diast.: 3:1 Ejemplo 10 (2-metoxi-etil)-amida de ácido 4-[2-bromo-4-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-quinolin-4-¡l)-6-etoxi-fenoxil-but-2-enoico a), éster metílico de ácido 4-f2-bromo-4-(3-ciano-2-metil- 5-oxo-7-prop¡l-1,4,5.6.7.8-hexahidro-quinolin- 4-il)-6-etoxi-fenoxil-but-2-enoico Una mezcla del compuesto descrito en el ejemplo 1a (1.48 g), carbonato de potasio (0.919 g) y 4-bromocrotonato de metilo (4.759 g) en dioxano (60 ml), se agitó a una temperatura 80°C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 17 horas. La mezcla se diluyó con diclorometano y se lavó con agua. La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró y concentró in vacuo. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice en heptano/EtOAc (de 1/0 a 0/1) como el eluente. Rendimiento: 1.2 g. MS-ESI: [M + H]+ = 543.2/545.2 (b). ácido 4-f2-bromo-4-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-quinol¡n-4-il)-6-etoxi-fenoxi1-but-2-enoico Una solución de éster metílico de ácido 4-[2-bromo-4-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-quinolin-4-il)-6-etoxi-fenoxi]-but-2-enoico (1.2 g) en dioxano (100 ml) e hidróxido de sodio 2N (2.2 ml) se agitó durante 5 días. La mezcla se vertió en agua y el pH de ajustó a 2, utilizando HCl acuoso 4N. La mezcla resultante y se extractó con EtOAc. La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró y concentró in vacuo. Rendimiento: 1.5 g. MS-ESI: [M + H]+ = 529.2/531.2 (c). (2-metoxi-etil)-amida de ácido 4-r2-bromo-4-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5.6,7,8-hexahidro-quinolin- 4-il )-6-etoxi-fenoxil-but-2-enoico Una mezcla de ácido 4-[2-bromo-4-(3-ciano-2-metil-5-oxo- 7-propil-1, 4,5,6, 7,8-hexahidro-quinolin-4-il)-6-etoxi-fenoxi]-but-2-enoico (0.1 g), HATU (0.108 g), DiPEA (165 µl) y 2-metoxietilamina (25 µl) en diclorometano se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extractó con EtOAc. La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró y concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación (Método B). Rendimiento: 65.5 mg. MS-ESI: [M + H] + = 586.4/588.4; HPLC: R, = 16.39 minutos (método 1). Proporción Diast.: 5: 1 Ejemplo 11 Isopropil metil-amida de ácido 4-[2-bromo-4-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-quinolin-4-il)-6-etoxi-fenoxil-but-2-enoico El compuesto del título se obtuvo a partir del compuesto descrito en el ejemplo 10b (100 mg), DiPEA (165 µl), HATU (108 mg) e isopropil-metil-amina (29 µl) de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 10c. Rendimiento: 65 mg. MS-ESI: [M + H]+ = 584.4/586.4; HPLC: Rt = 19.27 minutos (diast. 1) Rt = 19.54 minutos (diast. 2) (método 1). Proporción Diast.: 5:1 Ejemplo 12 (pir¡din-2-ilmetil)-amida de ácido 4-[2-bromo-4-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-prop¡l-1,4,5,6,7,8-hexahidro-quinolin-4-il)-6-etox¡-fenoxil-but-2-enoico El compuesto del título se obtuvo a partir del compuesto descrito en el ejemplo 10b (100 mg), DiPEA (165 µl), HATU (108 mg) y 2-picolilamina (29 µl) de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 10c. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación (Método A). Rendimiento: 63 mg (en la forma de sal TFA). MS-ESI: [M + H]+ = 619.4/621.4; HPLC: R, = 9.92 minutos (método 1). Proporción Diast.: 5:1 Ejemplo 13 ?/-(4-í2-bromo-4-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5.6,7,8-hexahidro-quinolin-4-il)-6-etoxi-fenoxi1-butil>-isobutiramida (a). 4-f3-bromo-4-(4-bromo-butoxi)-5-etoxi-fen¡ll-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5-,6,7,8-hexahidro-quinolina-3-carbonitrilo Una mezcla del compuesto descrito en el ejemplo 1a (2.23 g), 1 ,4-dibromobutano (8.65 g) y carbonato de potasio (3 g) en DMF (25 ml) se agitó a una temperatura de 60°C durante 2 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se lavó con heptano hasta eliminar la mayor parte del exceso de dibromobutano. La capa DMF se diluyó con agua y la mezcla resultante se extractó con EtOAc. La capa orgánica se secó (MgSO ), se filtró y concentró in vacuo. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice en heptano/EtOAc (de 4/1 a 1/2) como el eluente. Rendimiento: 2.23 g. MS-ESI: [M + H]+ = 581.1 (b). 4-[4-(4-Amino-butoxi)-3-bromo-5-etoxi-fenill-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-quinolina-3-carbonitrilo A una solución del producto del paso a (2 g) en dioxano (60 ml), se le agregó NH OH acuoso concentrado (40 ml). La mezcla se agitó en un autoclave a una temperatura de 80°C durante 17 horas, y posteriormente se concentró in vacuo. Rendimiento: 2.21 g, (sal HBr). MS-ESI: [M + H]+ = 516.4/518.4 (c). ?/- 4-f2-bromo-4-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil- 1.4.5,6,7,8-hexahidro-quinolin-4-il)-6-etoxi-fenoxil -butil}-isobutiramida Una mezcla del producto del paso b (117 mg), trietilamina (81 µl) e isobutirilcloruro (24 µl) en diclorometano (3 ml) se agitó durante 17 horas. La mezcla se diluyó con diclorometano y se lavó con HCl acuoso 0.5N. La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró y concentró in vacuo. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice en heptano/EtOAc (de 1/0 a 0/1) como el eluente. Rendimiento: 69 mg. MS-ESI: [M + H]+ = 610.4/612.4; HPLC: R, = 19.45 minutos (método 1). Proporción Diast.: 5:1 Ejemplo 14 H-f2-bromo-4-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1.4,5,67.8-hexah¡dro-quinol¡n-4-il)-6-etoxi-fenoxi1-butil)-amida de ácido etanosulfónico Se obtuvo el compuesto del título a partir del compuesto descrito en el ejemplo 13b (150 mg), trietilamina (104 µl) y cloruro de etanosulfonilo (28 µl) de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 13c. Rendimiento: 99 mg.

MS-ESI: [M + H]+ = 608.2/610.2; HPLC: R, = 19.32 minutos (diast. 1) Rt = 19.57 minutos (diast. 2) (método 1). Proporción Diast.: 4:1 Ejemplo 15 (3-r2-bromo-4-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1.4.5.6.7.8- hexahidro-quinolin-4-il)-6-etoxi-fenoxil-propil>-amida de ácido ciclopropanocarboxílico (a). 4-f3-bromo-4-(3-bromo-propoxi)-5-etoxi-fen¡n-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-quinolina-3-carbonitrilo El compuesto del título se obtuvo a partir del compuesto descrito en el ejemplo 1a (2 g), 1 ,3-dibromopropano (3.67 ml) y carbonato de potasio (2.49 g) de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 13a. Rendimiento: 2.47 g. MS-ESI: [M + H]+ = 567.2 (b). 4-r4-(3-amino-propoxi)-3-bromo-5-etoxi-fenill-2-metil- 5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-quinolina-3-carbonitrilo El compuesto del título se obtuvo del producto del paso a (2.37 g) y NH OH acuoso concentrado (40 ml) de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 13b. Rendimiento: 2.45 g (sal HBr). MS-ESI: [M + H]+ = 502.3/504.3 (c). f3-[2-bromo-4-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil- 1,4,5,6,7,8-hexahidro-quinolin-4-il)-6-etoxi-fenoxil-propil)-amida de ácido ciclopropanocarboxílico Una mezcla del producto del paso b (165 mg), trietilamina (118 µl) y cloruro de ciclopropanocarbonilo (31 µl) en diclorometano (2 ml), se agitó durante 17 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con HCl acuoso al 0.5N. La capa orgánica se secó (MgSO ), se filtró y concentró in vacuo. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice en heptano/EtOAc (de 3/1 a 0/1) como el eluente.

Rendimiento: 111.2 mg. MS-ESI: [M + H]+ = 570.4/572.4; HPLC: Rt = 18.23 minutos (método 1). Proporción Diast.: 5:1 Ejemplo 16 A/-(5-[2-bromo-4-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1.4.5.6.7, 8-hexahidro-quinolin-4-il-6-etoxi-fenoxi1-pentil -acetamida (a). 4-[3-bromo-4-(5-cloro-pentiloxi)-5-etoxi-fenill-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6.7,8-hexahidro-quinolina-3-carbonitr¡lo El compuesto del título se obtuvo a partir del compuesto descrito en el ejemplo 1a (2 g), 1 ,5-dicloropentano (4.76 ml) y carbonato de potasio (2.49 g) de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 13a. Rendimiento: 2.1 g. MS-ESI: [M + H] + = 549.2/551.2 (b). 4-[4-(5-amino-pentiloxi)-3-bromo-5-etoxi-fenill-2-metil-5-oxo-7-propil-1.4.5,6.7.8-hexahidro-quinolina-3-carbonitrilo El compuesto del título se obtuvo a partir del producto del paso a (2.0 g) y NH OH acuoso concentrado (40 ml) de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 13b. Rendimiento: 2.1 g (sal HCl). MS-ESI: [M + H]+ = 530.3/532.3 (c). A/-{5-í2-bromo-4-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil- 1.4,5.6.7.8-hexahidro-quinol¡n-4-il)-6-etoxi-fenoxp-pentil -acetamida El compuesto del título se obtuvo a partir del producto del paso b (147.5 mg), trietilamina (108 µl) y cloruro de acetilo (22 µl) de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 15c.

Rendimiento: 53.6 mg. MS-ESI: [M + H]+ = 572.4/574.4; HPLC: R, = 17.44 minutos (diast. 1) Rt = 17.75 minutos (diast. 2) (método 1). Proporción Diast.: 5:1. Ejemplo 17 A/-{5-r2-bromo-4-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-prop¡l- 1,4, 5,6,7, 8-hexahidro-quinolin-4-il)-6-etoxi- fe noxi]-pentil -2-metoxi-acetamida El compuesto del título se obtuvo a partir del compuesto descrito en el ejemplo 16b (147.5 mg), trietilamina (108 µl) y cloruro de metoxiacetilo (28 µl) de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 15c. Rendimiento: 88.5 mg. MS-ESI: [M + H]+ = 602.4/604.4; HPLC: Rt = 18.87 minutos (diast. 1) Rt = 19.20 minutos (diast. 2) (método 1). Proporción Diast.: 5:1 Ejemplo 18 {4-r2-bromo-4-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,67,8-hexahidro-quinolin-4-il)-6-etoxi-fenoxi1-butil)-amida de ácido furan-2-carboxílico El compuesto del título se obtuvo a partir del compuesto descrito en el ejemplo 13b (117 mg), trietilamina (81 µl) y cloruro de 2-furoilo (23 µl) de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 13c. Rendimiento: 85.7 mg. MS-ESI: [M + H]+ = 610.4/612.4; HPLC: Rt = 19.66 minutos (método 1).

Proporción Diast.: 5:1 Ejemplo 19 ?/-(2-[2-bromo-4-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1.4.5.6.7, 8-hexahidro-quinol¡n-4-il)-6-etoxi-fenoxil-etil>-metanosulfonamida (a). 4-[3-bromo-5-etoxi-4-(2-hidroxi-etoxi)-fenill-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexah¡dro-quinolina-3-carbonitrilo Una mezcla del compuesto descrito en el ejemplo 1a (4 g), carbonato de potasio (3.73 g) y 2-bromoetanol (1.274 ml) en DMF (30 ml) se agitó a una temperatura de 60°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extractó dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron y concentraron in vacuo. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice en heptano/EtOAc (a partir de 1/1 a 0/1) como el eluente. Rendimiento: 3.1 g. MS-ESI: [M + H]+ = 489.4/491.4. (b). éster 2-[2-bromo-4-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil- 1 ,4,5.6,7,8-hexahidro-quinolin-4-il)-6-etoxi-fenoxil-etilo de ácido metanosulfónico Una mezcla del producto del paso a (2.9 g), trietilamina (2.46 ml) y cloruro de metanosulfonilo (550 µl) en diclorometano (50 ml), se agitó durante 17 horas. La mezcla se extractó con HCl acuoso 0.5N. La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró y concentró in vacuo. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice en diclorometano/metanol de (1/0 a 95/5) como el eluente. Rendimiento: 3.38 g. MS-ESI: [M + H]+ = 567.2/569.2 (c). 4-[4-(2-amino-etoxi)-3-bromo-5-etoxi-fenil1-2-metil-5- oxo-7-prop¡l-1,4,5,6,7,8-hexahidro-quinolina-3-carbonitrilo Una mezcla del producto del paso b (3.38 g) y acuoso concentrado NH4OH (60 ml) en dioxano (90 ml) se agitó a una temperatura de 80°C en un autoclave durante 17 horas. La mezcla se concentró in vacuo. Rendimiento: 3.82 g (sal MeSO3H). MS-ESI: [M + H]+ = 488.2/490.2. (d). ?/-(2-[2-bromo-4-f3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil- 1.4.5.6.7.8-hexahidro-quinolin-4-il)-6-etoxi-fenoxi1-etil}-metanosulfonamida Una mezcla del producto del paso c (130.7 mg), trietilamina (93 µl) y cloruro de metanosulfonilo 21 µl en diclorometano (3 ml) se agitó durante 17 horas. La mezcla se diluyó con diclorometano y se lavó con HCl acuoso 0.5N. La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró y concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación (Método B). Rendimiento: 57.1 mg. MS-ESI: [M + H]+ = 566.0/568.0; HPLC: R, = 12.49 minutos (método 1). Proporción Diast.: 4:1 Ejemplo 20 (6-r2-bromo-4-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1 ,4,5,6,7.8-hexahidro-quinolin-4-il)-6-etoxi-fenoxil-hexil}-amida ácido de propano-2-sul fónico (a).4-[3-bromo-4-(6-bromo-hexiloxi)-5-etoxi-fenill-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexah¡dro-quinolina-3-carbonitrilo El compuesto del título se obtuvo a partir del compuesto descrito en el ejemplo 1a (1 g), 1 ,6-dibromohexano (2.78 ml) y carbonato de potasio (1.24 g) de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 13a. Rendimiento: 0.93 g. MS-ESI: [M + H]+ = 607.4/609.4 (b). 4-[4-(6-amino-hexiloxi)-3-bromo-5-etoxi-fen¡n-2-metil-5-oxo-7-propil-1.4.5.6.7,8-hexahidro-quinolina-3-carbonitrilo El compuesto del título se obtuvo a partir del producto del paso a (0.93 g) y NH4OH acuoso concentrado (20 ml) de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 13b.

Rendimiento: 1.08 g (sal HBr). MS-ESI: [M + H]+ = 544.4/546.4. (c). (6-f2-bromo-4-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil- 1,4,5,6,7,8-hexahidro-quinolin-4-il)-6-etoxi-fenox¡1-hex¡l>-amida de ácido propano-2-sulfónico El compuesto del título se obtuvo a partir del compuesto descrito en el paso b (134 mg), trietilamina (89 µl) y cloruro de isopropilsulfonilo (29 µl) de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 13c. Rendimiento: 22.5 mg. MS-ESI: [M + H]+ = 650.4/652.4; HPLC: R, = 20.20 minutos (diast. 1) R, = 20.55 minutos (diast. 2) (método 1). Proporción Diast.: 5:1. Ejemplo 21 4-{4-í2-(2-amino-etoxi)-etoxi1-3-bromo-5-etoxi-fenil}-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-quinol¡na-3-carbonitrilo (a). 4-(3-bromo-5-etoxi-4-f2-(2-hidroxi-etoxi)-etoxil-fenil)- 2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-quinolina-3-carbonitrilo La alquilación del compuesto descrito en el ejemplo 1a (5 g) con (2-cloroetoxi)-etanol (1.42 ml) se llevó a cabo de acuerdo con el método descrito en el ejemplo 10a. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice en heptano/EtOAc como el eluente. Rendimiento: 3.03 g. MS-ESI: [M + H]+ = 533.2/535.2 (b). éster 2-(2-[2-bromo-4-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5.6.7,8-hexahidro-quinolin-4-¡p-6-etoxi-fenoxi1-etoxi -etílico de ácido metanosulfónico El compuesto del título se obtuvo en forma análoga al método descrito en el ejemplo 19b comenzando a partir del compuesto descrito en el ejemplo 21a (3.0 g) y cloruro de metanosulfonilo (522 µl). Rendimiento: 2.98 g. MS-ESI: [M + H] + = 611.4/613.4 (c). 4-(4-r2-(2-amino-etoxi)-etoxi]-3-bromo-5-etoxi-fenil)-2-met¡l-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-quinolina-3-carbonitrilo Se obtuvo el compuesto del título en forma análoga al método descrito en el ejemplo 19c comenzando a partir del compuesto descrito en el paso b (2.98 g) el cual produjo 3.0 g del compuesto del título (sal MeSO3H). Una pequeña cantidad (214 mg) se purificó mediante HPLC de preparación (Método A). Rendimiento: 221.7 mg (sal TFA). MS-ESI: [M + H]+ = 532.2/534.2; HPLC: Rt = 15.39 min (método 2). Proporción Diast.: 5:1 Ejemplo 22 (2-{2-[2-bromo-4-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4, 5,6,7.8-hexahidro-quinolin-4-il)-6-etoxi- fe noxi1-etoxi)-etil)-amida de ácido ciclopropanocarboxílico El compuesto del título se obtuvo en forma análoga al método descrito en el ejemplo 19d comenzando a partir del compuesto crudo (sal MeSO3H) descrito en el ejemplo 21c (214 mg) y cloruro de ciclopropanocarbonilo (37 µl), en presencia de trietilamina (141 µl). El residuo se purificó mediante HPLC de preparación (Método B). Rendimiento: 165 mg. MS-ESI: [M + H] + = 600.4/602.4; HPLC: Rt = 22.40 minutos (método 2). Proporción Diast.: 8:1 Ejemplo 23 3-bromo-5-(3-ciano-2-meti1-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-quinolin-4-il)-2-f2-(2-hidroxi-etoxi)-etoxi1-?y,A/-dimetil-bencensulfonamida (a). 4-(3-bromo-4-h¡drox¡-fenil)-2-metil-5-oxo-7-propil- 1,4,5,6,7,8-hexahidro-quinolina-3-carbonitrilo La reacción de 3-bromo-4-hidroxi-benzaldehído (13.07 g) con 3-aminocrotonitrilo (5.34 g) y 5-propilciclohexano-1 ,3-diona (10.02 g) se llevó a cabo de acuerdo con el método descrito en el ejemplo 1a. Rendimiento: 20.25 g. MS-ESI: [M + H]+ = 401/403 (b). cloruro de 3-bromo-5-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-prop¡l-1,4,5,6,7.8-hexahidro-quinol¡n-4-il)-2-hidroxi-bencenosulfonilo A una temperatura de 10°C y bajo una atmósfera de nitrógeno, el compuesto descrito en el ejemplo 23a (20.25 g) se agregó a porciones durante 1 hora a CISO3H (47 ml). Después de agitar a una temperatura de -10°C durante 1 hora, la mezcla de reacción se dejo templar (temperatura ambiente) y se continua con agitación durante otras 17 horas. La mezcla de reacción se vertió sobre hielo triturado (800 ml) y extractó varias veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO ), se filtraron y concentraron in vacuo. El residuo se recristalizó a partir de EtOAc. Rendimiento: 23.7 g. MS-ESI: [M + H]+ = 499.0/501.0 (c). 3-b romo-5-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1.4.5.6.7.8-hexah¡dro-quinolin-4-il)-2-hidroxi-?/,A/-dimetil-bencensulfonamida Se sometió a burbujeo dimetilamina a través de una suspensión descrita en el ejemplo 23b (4.1 g) en dioxano (85 ml) durante 30 minutos Después de agitar durante 17 horas, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. Durante la extracción, el compuesto del título se cristalizó en la capa de agua. El compuesto del título se obtuvo mediante filtración. Rendimiento: 2.19 g. MS-ESI: [M + H]+ = 508.2/510.2 (d). 3-b romo-5-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1.4.5.6.7, 8-hexahidro-quinolin-4-il)-2-f2-(2-h¡droxi-etoxi)-etoxil-?/.A/-dimetil-bencensulfonamida La alquilación del compuesto descrito en el ejemplo 23c (740 mg) con 2-(2-cloroetoxi)-etanol (185 µl) se llevó a cabo de acuerdo con el método descrito en el ejemplo 10a. Rendimiento: 35.6 mg. MS-ESI: [M + H]+ = 596/598; HPLC: Rt = 14.73 minutos (método 1 ) Ejemplo 24 4-{3-bromo-4-[2-(2-hidroxi-etoxi)-etoxp-5-isopropoxi-fenil)-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5.67,8-hexahidro-quinolina-3-carbonitrilo (a). 3-bromo-5-hidroxi-4-(4-nitro-benciloxi)-benzaldehído Una mezcla de 3-bromo-4,5-dihidroxi-benzaldehído (2 g), 4-nitrobencilbromuro (2 g), carbonato de litio (680 mg) y una pequeña cantidad de yoduro de tetrabutilamonio (ca 50 mg) en DMF (15 ml) se agitó a una temperatura de 60°C durante 4 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. La capa orgánica se secó (MgSO ), se filtró y concentró in vacuo. Rendimiento: 2.82 g. MS-ESI: [M + H]+ = 352.0/354.0 (b). 3-bromo-5-isopropoxi-4-(4-n¡tro-benciloxi)-benzaldehído Una mezcla del producto del paso a (2.82 g), yoduro de isopropilo (1.6 ml) y carbonato de potasio (2.21 g) en DMF (25 ml) se agitó a una temperatura de 60°C durante 4 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró y concentró in vacuo. Rendimiento: 1.66 g. MS-ESI: [M + H]+ = 394.0/396.0 (c). 4-[3-bromo-5-isopropoxi-4-(4-nitro-benciloxi)-fenill-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4.5,6,7,8-hexahidro-quinolina-3-carbonitrilo Una mezcla del producto del paso b (1.06 g), 3-aminocrotonitrilo (221 mg) y 5-propilhexano-1 ,3-diona (415 mg) en etanol (20 ml) se agitó a una temperatura de 80°C durante 17 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice en heptano/EtOAc = 1/1 (v/v) como el eluente. Rendimiento: 750 mg. MS-ESI: [M + H]+ = 594.4/596.4 (d). 4-(3-bromo-4-hidroxi-5-isopropoxi-fenil)-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4.5,6,7,8-hexahidro-quinolina-3-carbonitrilo A una solución del producto aislado en el paso c (750 mg) y ácido acético (1.5 ml) en THF (50 ml) se le agregó polvo de zinc (1.5 g) bajo agitación rigurosa. La mezcla se agitó durante 2 horas y posteriormente se filtró. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con NaHCO3 acuoso saturado. La capa orgánica se secó (MgSO ), se filtró y concentró in vacuo. Rendimiento: 720 mg. MS-ESI: [M + H]+ = 457.6/459.6 (e). 4-{3-bromo-4- 2-(2-hidroxi-etoxi)-etoxi1-5-isopropoxi-fenil>-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,67,8-hexahidro-quinolina-3-carbonitrilo Una mezcla del compuesto crudo descrito en el paso d (100 mg), 2-(2-cloroetoxi)etanol (27 µl), carbonato de potasio (90 mg) y una cantidad catalítica de yoduro de tetrabutilamonio en DMF (3 ml) se agitó durante 20 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró y concentró in vacuo. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice en heptano/EtOAc (de 1/0 a 0/1) como el eluente. Rendimiento: 29 mg. MS-ESI: [M + H]+ = 547.2/549.2; HPLC: R, = 18.25 minutos (método 1). Proporción Diast.: 3:1 Ejemplo 25 4-(3-bromo-5-etoxi-4-r2-(2-hidroxi-etoxi)-etoxil-fenil)-2-metil-3-nitro-7-propil-4,6,7,8-tetrahidro-1H-quinolin-5-ona (a). 1-nitro-propan-2-ona A una solución enfriada de nitrometano (1.73 ml) en THF (50 ml) se le agregó hidruro de sodio (1.28 g). Después de agitar durante 20 minutos, la mezcla se agregó a una solución acetilimidazol (2.72 g) en THF (50 ml) y se calentó a reflujo durante 17 horas. Se formó un precipitado, el cual se recolectó mediante filtración. El solvente se disolvió en agua, y el pH se ajustó a 3. La capa acuosa se extractó con EtOAc 3 veces. La capa orgánica se secó (MgSO ), se filtró y concentró in vacuo. Rendimiento: 1.84 g. (b). 1 -Metil-2-nitro-vinilamina Una mezcla de 1 -nitro-propan-2-ona (1.6 g) y acetato de amonio (1.3 g) en tolueno (25 ml) se calentó a temperatura de reflujo durante 17 horas. Se eliminó el agua de la mezcla de reacción utilizando un aparato Dean-Stark. La mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice en heptano/EtOAc (de 1/0 a 0/1) como el eluente. Rendimiento: 1.07 g. (c). 4-(3-bromo-5-etoxi-4-hidroxi-fenil)-2-metil-3-nitro-7-prop¡l-4,6,7,8-tetrahidro-1H-quinolin-5-ona Una mezcla de 1 -metil-2-nitro-vinilamina (1 g), 5-propilhexano-1 ,3-diona (1.61 g) y 3-bromo-5-etoxi-4-hidrox¡-benzaldehído (2.57 g) en etanol (50 ml) se agitó a una temperatura de reflujo durante 17 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en diclorometano. Se formó un precipitado, el cual se recolectó mediante filtración. El solvente se cromatografió sobre gel de sílice en heptano/EtOAc (de 1/0 a 0/1) como el eluente. Rendimiento: 2.8 g. MS-ESI: [M + ?]+ = 465.0/467.0 (d). 4-{3-bromo-5-etoxi-4-r2-(2-hidroxi-eto i)-etox¡]-fenil)-2-met¡l-3-nitro-7-propil-4,6,7,8-tetrahidro-1H-quinolin-5-ona Una mezcla del producto descrito en el paso c (120 mg), 2-(2-cloro-etoxi)-etanol (39 mg) y carbonato de potasio (110 mg) en DMF (1 ml) se agitó a una temperatura de 60°C durante 17 horas. La mezcla se diluyó con diclorometano y se lavó con HCl acuoso 1N. La capa orgánica se secó (MgSO ), se filtró y concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación (Método B). Rendimiento: 21.7 mg. MS-ESI: [M + H] + = 553.0/555.0; HPLC: Rt = 16.12 minutos (diast. 1) R» = 16.46 minutos (diast. 2) (método 1). Proporción Diast.: 4:1 Ejemplo 26 3-bromo-5-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-quinolin-4-il)-2-(2-hidroxi-etoxi)-?/.?/- dimetil- bencensulfonamida Una mezcla del compuesto descrito en el ejemplo 23c (203 mg), 2-bromoetanol (29.5 µl), carbonato de potasio (187 mg) y yoduro de potasio (8 mg) en DMF (10 ml) se agitó a una temperatura de 60 C durante 17 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. La capa orgánica se secó (MgSO4), filtró y concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación (Método B). Rendimiento: 17 mg. MS-ESI: [M + H]+ = 552.2/554.2; HPLC: R, = 14.56 minutos (método 1) Ejemplo 27 4-[3-bromo-5-etoxi-4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-2-metil-5-oxo- 7-propil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-quinolina-3-carbonitrilo El compuesto del título se obtuvo a partir del compuesto descrito en el ejemplo 1a (350 mg), 2-bromo etanol (111 µl), carbonato de potasio (326 mg) y yoduro de potasio (8 mg) de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 26.

Rendimiento: 272.3 mg. MS-ESI: [M + H]+ = 489.2/491.2; HPLC: Rt = 21.15 minutos (método 2). Proporción Diast.: 6:1 Ejemplo 28 4-r3-bromo-5-etoxi-4-(4-hidroxi-but-2-eniloxi)-fenil1-2-metil-5-oxo-7-propil-1 ,4,5,6, 7.8-hexahidro-quinoli na-3-carbonitrilo A una solución del compuesto descrito en el ejemplo 1b (150 mg) en dioxano (2.5 ml) y agua (2.5 ml) se le agregó carbonato de calcio (130 mg). La mezcla se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a una temperatura de 100°C durante 4 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con HCl acuoso 1N. La capa orgánica se secó (MgSO ), se filtró y concentró in vacuo. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice en heptano/EtOAc (de 1/0 a 0/1) como el eluente. Rendimiento: 95 mg. MS-ESI: [M + H]+ = 515.2/517.2; HPLC: R, = 16.19 minutos (método 1 ) Ejemplo 29 3-bromo-5-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-quinolin-4-ih-2-(2-metoxi-etox¡)-/V,A/-d¡metil-bencensulfonamida Una mezcla del compuesto descrito en el ejemplo 23c (200 mg), éster metílico de 2-bromoetilo (39 µl), carbonato de potasio (109 mg) y yoduro de potasio (20 mg) en DMF (5 ml) se agitó a una temperatura de 60°C durante 17 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. La capa orgánica se secó (MgSO ), se filtró y concentró in vacuo. El residuo se cromatografió sobre óxido de aluminio en EtOAc como el eluente. Rendimiento: 46.8 mg. MS-ESI: [M + H]+ = 566.0/568.0; HPLC: R, = 19.84 minutos (método 1) Ejemplo 30 3-bromo-5-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4.5,6,7,8-hexahidro-quinolin-4-il)-2-r2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi1-A/./V-dimetil-b e n ce n s ulfonami d a Una mezcla del compuesto descrito en el ejemplo 23c (202 mg), 2-(2-metoxietoxi)etanol (78 µl), azodicarboxilato de dietilo (DEAD) (75 µl) y fosfina de trifenilo enlazada con resina (237 mg) (1.69 mmol/g carga) en diclorometano (3 ml) y THF (0.75 ml) se agitó durante 17 horas. La resina se filtró y se lavó con metanol. Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO ), filtraron y concentraron in vacuo. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación (Método B). Rendimiento: 22.5 mg. MS-ESI: [M + H]+ = 610.2/612.2; HPLC: R, = 19.13 minutos (método 1 ) Ejemplo 31 4-[3-bromo-4-(2-metoxi-eti lam ino )-5-( morf ol i na-4-sulfon Mi-fe ni p-2-metil-5-oxo-7-propil-1, 4, 5.6.7, 8-hexahidro-quinolina-3-carbonitrilo (a), ácido 3-bromo-5-clorosulfonil-4-fluoro-benzoico Se disolvió ácido 3-bromo-4-fluoro-benzoico (2.0 g) se disolvió en ácido clorosulfónico (97%, 35 ml) y secar en forma de temperatura de 170°C durante 72 horas. La mezcla de reacción se enfrió a RT y se agregó en forma de gotas a una mezcla de agua de hielo. La extracción con EtOAc, secando (MgSO4) y concentración in vacuo, produjo el compuesto deseado. Rendimiento: 2.5 g. (b). ácido 3-bromo-4-fluoro-5-(morfolin-4-sulfonil)-benzoico A una solución de ácido 3-bromo-5-clorosulfonil-4-fluoro-benzoico (3.0 g) en dioxano/agua (9/1 (v/v), 30 ml) se le agregó DiPEA (5 ml) y morfolina (1.65 ml). Después de agitar durante 2 horas, la mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con HCl acuoso 2M. La capa orgánica se secó (Na2SO4) y concentró in vacuo. Rendimiento: 2.6 g. (c). ácido 3-bromo-4-(2-metoxi-etilamino)-5-(morfolin-4-sulfoniD-benzoico A una solución de ácido 3-bromo-4-fluoro-5-(morfolin-4-sulfonil)-benzoico (500 mg) en 2-metoxi-etilamina se calentó a una temperatura de 80°C durante 3 horas. La mezcla se disolvió en NaOH acuoso 2M y se lavó con EtOAc. La capa acuosa se acidificó con HCl 2M y se extractó con EtOAc. La capa orgánica se secó (Na2SO ) y concentró in vacuo. Rendimiento: 575 mg. (d). 3-bromo-4-(2-metoxi-etilamino)-5-(morfolin-4-sulfonil)-benzaldehído A una solución del producto descrito en el paso c (571 mg) en THF se le agregó BH3-THF (4.5 ml, 1 M en THF). Después de agitar durante 2 horas a RT, el trabajo acuoso, extracción (EtOAc) y concentración in vacuo produjeron el alcohol crudo, el cual se disolvió en THF. Se agregó MnO2 (587 mg) y la mezcla se agitó durante la noche. La agitación sobre decalita y la concentración in vacuo produjo el compuesto crudo deseado, el cual se purificó mediante cristalización a partir de éster dietílico. Rendimiento: 243 mg. (e). 4-[3-bromo-4-(2-metoxi-etilamino)-5-(morfolin-4-sulfonil)-fenip-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexahidro- quinolina-3-carbonitrilo Una mezcla del producto del paso d (61 mg), 3-aminocrotonitrilo (12.3 mg) y 5-propilhexano-1 ,3-diona (23.1 mg) en etanol (5 ml) se agitó a una temperatura de 80°C durante 17 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se purificó mediante HPLC de preparación (Método B). Rendimiento: 57 mg. MS-ESI: [M + H]+ = 607.3/609.3; HPLC: R, = 16.51 minutos (diast.1) R, = 16.83 minutos (diast. 2) (método 1). Proporción Diast.: 9:1 Ejemplo 32 4-f3-bromo-4-(2-metoxi-etilamino)-5-(pirrolidina-1-sulfonil)-fenil1-2-metil-5-oxo-7-propil-1.4,5,6.7,8-hexahidro-quinolina-3-carbonitrilo (a). ácido 3-bromo-4-fluoro-5-(pirrolidina-1-sulfonil)-benzoico A una solución de ácido 3-bromo-5-clorosulfonil-4-fluoro-benzoico (3.0 g) en dioxano/agua (9/1 (v/v), 30 ml) se le agregó DiPEA (5 ml) y pirrolidina (1.55 ml). Después de agitar durante 2 horas, la mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con HCl acuoso 2M. La capa orgánica se secó (Na2SO ) y concentró in vacuo. Rendimiento: 2.3 g. (b). ácido 3-bromo-4-(2-metoxi-etilamino)-5-(pirrolidina-1-sulfonih-benzoico A una solución de ácido 3-bromo-4-fluoro-5-(pirrolidina-1 -sulfonil)-benzoico (500 mg) en 2-metoxi-etilamina se calentó a una temperatura de 80°C durante 3 horas. La mezcla se disolvió en NaOH acuoso 2M y se lavó con EtOAc. La capa acuosa se acidificó con HCl 2 M y se extractó con EtOAc. La capa orgánica se secó (Na2SO ) y concentró in vacuo. Rendimiento: 543 mg. (c). 3-bromo-4-(2-metoxi-etilamino)-5-(pirrolidina-1-sulfoniP-benzaldehído A una solución del producto descrito en el paso c (542 mg) en THF se le agregó BH3-THF (4.0 ml, 1 M en THF). Después de agitar durante 2 horas a RT, el trabajo acuoso, extracción (EtOAc) y concentración in vacuo produjo el alcohol crudo, el cual se disolvió en THF. MnO2 (578 mg) se agregó y la mezcla se agitó durante la noche. La filtración sobre decalita y la concentración in vacuo produjo el compuesto crudo deseado, el cual se purificó mediante cristalización a partir de éter dietílico. Rendimiento: 294 mg. (d). 4-í3-bromo-4-(2-metoxi-etilamino)-5-(pirrolidina-1-sulfonil)-fenip-2-metil-5-oxo-7-propil-1,45,6,7,8-hexahidro-quinolina-3-carbonitrilo Una mezcla del producto del paso c (59 mg), 3-aminocrotonitrilo (12.3 mg) y 5-propilhexano-1 ,3-diona (23.1 mg) en etanol (5 ml) se agitó a una temperatura de 80°C durante 17 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se purificó mediante HPLC de preparación (Método B). Rendimiento: 57 mg. MS-ESI: [M + H]+ = 591.3/593.3; HPLC: Rt = 18.43 minutos proporción Diast.: 9:1 Ejemplo 33 Actividad de agonistas de compuestos en el receptor FSH humano expresado en células Actividad agonista de compuestos en la forma de receptor FSH humano expresado en células CHO La actividad agonista en los compuestos en el receptor FSH humano se probó en células de Ovario de Hámster Chino (CHO) transfectadas en forma estable con el receptor FSH humano y co-transfectadas con el elemento de respuesta a cAMP (CRE)/promotor que dirige la expresión de un gen reportero de luciferasa de luciérnaga. El enlace del compuesto al receptor FSH acoplado con Gs dará como resultado un incremento de cAMP, lo cual a su vez inducirá una tras-activación incrementada de la construcción de la construcción reportera de luciferasa. La actividad de luciferasa se cuantificó utilizando un contador de luminiscencia. El compuesto se probó en el rango de concentración de 0.1 nM a 10 µM. Este ensayo se utilizó para determinar el EC50 (concentración del compuesto de prueba que origina la estimulación de luciferasa máxima-media (50%)) y la eficacia de los compuestos en comparación con FSH humana recombinante. Para esto, se utilizó el programa de software Xl/it (Excel versión 2.0, construcción 30, ID Business Solutions Limited). Los compuestos de todos los ejemplos tuvieron una actividad (EC50) menor a 10~6 M. Algunos de los compuestos, tales como los de los ejemplos 2, 3, 5, 6, 12, 13, 17, 20, 22, 23, 24, 26, 28, 29, 30, 31 y 32, mostraron un EC50 menor a 10"8 M.

Claims (9)

1. REIVINDICACIONES 1. Un derivado de 2-metil-4-fenil-5-oxo-1 ,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina de acuerdo con la Fórmula 1,
2. Fórmula D en donde R1 es alquilo de (C1-6), alquenilo de (C2-6) o alquinilo de (C2-6); R2 es halógeno; R3 es SO2NR5R6 o alcoxi de (C1-4), opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor; X es O o NR7; R4 es R8-(C2-8)alquilo, R8-(C3-8)alquenilo, R8-(C3-8)alquinilo o R8-(2-4C)alcoxi(2-4C)-alquilo; Z es CN o NO2; R5 y R6 son independientemente H o alquilo de (C1-4); o
3. R5 junto con R6 y el N al cual se unen forman un anillo saturado de 3 a 8 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O y S; R8 es OH, alcoxi de (C1-4), NH2; NR9C(0)R11, NR9SO2R11 o C(O)NR9R10;
4. R7 y R9 son independientemente H o alquilo de (C1-4); R10 es alquilo de (C1-4), (C1 -4)alcoxi(C1 -4)alquilo, o fenilalquilo de (C1-4) o (C2-5)heteroaril(C1 -4)alquilo, ambos opcionalmente sustituidos en el anillo (hetero)aromático con uno o más sustituyentes seleccionados de OH, NH2, halógeno, NO2, CF3, CN, alquilo de (C1-4), alcoxi de (C1-4) y (di)(C1-4)alqu i lamino; R11 es alquilo de (C1-4), alquenilo de (C2-4), alquinilo de (C2-4), (C1-4)alcoxi(C1-4)alquilo, cicloalquilo de (C3-6), alcoxi de (C1-4), (d i )(C 1 -4)alquilamino, o fenilo o heteroarilo de (C2-5), ambos opcionalmente sustituidos en el anillo (hetero)aromático con uno o más sustituyentes seleccionados de OH, NH2, halógeno, NO2, CF3, CN, alquilo de (C1-4), alcoxi de (C1-4) y (di )(C 1 -4)alquilamino; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 2. El derivado de 2-metil-4-fenil-5-oxo-1 ,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina tal como se describe en la reivindicación 1, en donde X es O. 3. El derivado de 2-metil-4-fenil-5-oxo-1 ,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina tal como se describe en la (reivindicación 1) en la reivindicación 1 ó 2, en donde R1 es alquilo de (C1-6). 4. El derivado de 2-metil-4-fenil-5-oxo-1 ,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 3, caracterizado porque R2 es Cl, Br o I.
5. 5. El derivado de 2-metil-4-fenil-5-oxo-1 ,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 4, caracterizado porque Z es CN.
6. 6. El derivado de 2-metil-4-fenil-5-oxo-1 ,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 5, caracterizado porque R3 es SO2NR5R6.
7. 7. Un derivado de 2-metil-4-fenil-5-oxo-1 ,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 6 para utilizarse en terapia.
8. 8. Una composición farmacéutica que comprende un derivado de 2-metil-4-fenil-5-oxo-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a 6, y auxiliares farmacéuticamente adecuados.
9. 9. El uso de un derivado 2-metil-4-fenil-5-oxo- 1 ,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 6, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos de fertilidad.