ES2313667T3 - Derivados de 2-metil-4-fenil-5-oxo-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina como para el tratamiento de la infertilidad. - Google Patents
Derivados de 2-metil-4-fenil-5-oxo-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina como para el tratamiento de la infertilidad. Download PDFInfo
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Abstract
Un derivado de 2-metil-4-fenil-5-oxo-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina de acuerdo con Fórmula 1. (Ver fórmula) en la que R 1 es alquilo (C1-6), alquenilo (C2-6) o alquinilo (C2-6); R 2 es halógeno; R 3 es SO2NR 5 R 6 o alcoxi (C1-4), opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor; X es O o NR 7 ; R 4 es R 8 -alquilo (C2-8), R 8 -alquenilo (C3-8), R 8 -alquinilo (C3-8) o R 8 -alcoxi (C2-4)-alquilo (C2-4); Z es CN o NO 2; R 5 y R 6 son independientemente H o alquilo (C1-4); o R 5 junto con R 6 y el N al que están unidos forman un anillo saturado de 3-8 miembros que opcionalmente contiene otro heteroátomo seleccionado entre O y S; R 8 es OH, alcoxi (C1-4), NH2; NR 9 C(O)R 11 , NR 9 SO2R 11 o C(O)NR 9 R 10 ; R 7 y R 9 son independientemente H o alquilo (C1-4); R 10 es alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4) alquilo (C1-4), o fenil alquilo (C1-4) o heteroaril (C2-5) alquilo (C1-4), ambos opcionalmente sustituidos en el anillo (hetero)aromático con uno o más sustituyentes seleccionados entre OH, NH2, halógeno, NO2, CF3, CN, alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4) y (di)alquil (C1-4) amino; R 11 es alquilo (C1-4), alquenilo (C2-4), alquinilo (C2-4), alcoxi (C1-4) alquilo (C1-4), cicloalquilo (C3-6), alcoxi (C1-4), (di)alquil (C1-4) amino, o fenilo o heteroarilo (C2-5), ambos opcionalmente sustituidos en el anillo (hetero) aromático con uno o más sustituyentes seleccionados entre OH, NH2, halógeno, NO2, CF3, CN, alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4) y (di)alquil (C1-4) amino; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
Derivados de
2-metil-4-fenil-5-oxo-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina
como medicamentos para el tratamiento de la infertilidad.
La presente invención se refiere a derivados de
2-metil-4-fenil-5-oxo-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina,
a composiciones farmacéuticas que los comprenden y al uso de dichos
derivados para la fabricación de medicamentos para el tratamiento de
la infertilidad.
Las gonadotropinas sirven para funciones
importantes en diversas funciones corporales incluyendo el
metabolismo, regulación de temperatura y el proceso reproductor.
Las gonadotropinas actúan sobre las células de tipo gonadal
específicas para iniciar la diferenciación ovárica y testicular y la
esteroidogénesis. La gonadotropina pituitaria FSH (hormona
estimuladora del folículo) por ejemplo, juega un papel clave en la
estimulación del desarrollo del folículo y la maduración mientras
que LH (hormona luteinizante) induce la ovulación (Sharp, R.M. Clin
Endocrinol. 33: 787-807, 1990; Dorrington y
Armstrong, Recent Prog. Horm. Res. 35: 301-342,
1979). Actualmente, FSH se aplica clínicamente para estimulación
ovárica, es decir, para hiperestimulación ovárica para fertilización
in vitro (IVF) e inducción de ovulación en mujeres
anovulatorias infértiles (Insler, V., Int. J. Fertility 33:
85-97, 1988, Navot y Rosenwaks, J. Vitro Fert.
Embryo Transfer 5: 3-13, 1988), así como
hipogonadismo e infertilidad masculina.
La gonadotropina FSH se libera desde la
pituitaria inferior bajo la influencia de la hormona liberadora de
gonadotropina y estrógenos y desde la placenta durante el embarazo.
En mujeres, FSH actúa sobre los ovarios promoviendo el desarrollo
de los folículos y es la principal hormona que regula la secreción
de estrógenos. En los hombres, FSH es responsable de la integridad
de los túbulos seminíferos y actúa sobre las células de Sertoli
para soportar la gametogénesis. La FSH purificada se usa
clínicamente para tratar la infertilidad en mujeres y para algunos
tipos de fallo de espermatogénesis en hombres. Las gonadotropinas
destinadas a fines terapéuticos pueden aislarse de fuentes de orina
humana y son de baja pureza (Morse et al, Amer. J. Reproduct.
Immunol, y Microbiology 17: 143, 1988). Como alternativa, pueden
prepararse como gonadotropinas recombinantes. La FSH humana
recombinante está disponible en el mercado y se
usa en reproducción asistida (Olijve et al. Mol. Hum. Reprod. 2: 371, 1996; Devroey et al. Lancet 339: 1170, 1992).
usa en reproducción asistida (Olijve et al. Mol. Hum. Reprod. 2: 371, 1996; Devroey et al. Lancet 339: 1170, 1992).
Las acciones de la hormona FSH están mediadas
por un receptor de la membrana plasmática que es un miembro de la
gran familia de receptores acoplados a proteína G. Estos receptores
consisten en un solo polipéptido con siete dominios transmembrana y
son capaces de interaccionar con la proteína Gs, conduciendo a la
activación de la adenilato ciclasa.
El receptor de FSH es una diana altamente
específica en el proceso del crecimiento del folículo ovárico y se
expresa exclusivamente en el ovario. Bloquear el receptor o inhibir
la señalización que normalmente se induce después de la activación
del receptor mediada por FSH alterará el desarrollo del folículo y
de esta manera la ovulación y fertilidad. Los antagonistas de FSH
de bajo peso molecular podrían formar la base para nuevos
anticonceptivos mientras que los agonistas de FSH de bajo peso
molecular pueden usarse para los mismos procesos clínicos que la
FSH nativa, es decir, para el tratamiento de la infertilidad y para
hiperestimulación ovárica en nombre de la fertilización in
vitro.
Los miméticos de FSH de bajo peso molecular con
propiedades agonistas se describieron en la Solicitud Internacional
WO 2000/08015 (Applied Research Systems ARS Holding N.V.) y WO
2002/09706 (Affymax Research Institute).
Ciertos derivados de tetrahidroquinolina se han
descrito recientemente en la Solicitud Internacional WO
2003/
004028 (AKZO NOBEL N.V.) como sustancias moduladoras de FSH que tienen propiedades agonistas o antagonistas.
004028 (AKZO NOBEL N.V.) como sustancias moduladoras de FSH que tienen propiedades agonistas o antagonistas.
Sigue habiendo una necesidad de miméticos de
hormona de bajo peso molecular que activen selectivamente el
receptor de FSH.
Para ello, la presente invención proporciona
derivados de
2-metil-4-fenil-5-oxo-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina
de fórmula general I
en la
que
R^{1} es alquilo (C1-6),
alquenilo (C2-6) o alquinilo
(C2-6);
R^{2} es halógeno;
R^{3} es SO_{2}NR^{5}R^{6} o alcoxi
(C1-4), opcionalmente sustituido con uno o más
átomos de flúor;
X es O o NR^{7};
R^{4} es R^{8}-alquilo
(C2-8), R^{8}-alquenilo
(C3-8), R^{8}-alquinilo
(C3-8) o R^{8}-alcoxi
(C2-4)alquilo (C2-4);
Z es CN o NO_{2};
R^{5} y R^{6} son independientemente H o
alquilo (C1-4); o
R^{5} junto con R^{6} y el N al que están
unidos forman un anillo saturado de 3-8 miembros que
opcionalmente contiene otro heteroátomo seleccionado entre O y
S;
R^{8} es OH, alcoxi (C1-4),
NH_{2}; NR^{9}C(O)R^{11},
NR^{9}SO_{2}R^{11} o C(O)NR^{9}R^{10};
R^{7} y R^{9} son independientemente H o alquilo
(C1-4);
R^{10} es alquilo (C1-4),
alcoxi (C1-4)alquilo (C1-4),
o fenil alquilo (C1-4) o heteroaril
(C2-5)alquilo (C1-4), ambos
opcionalmente sustituidos en el anillo (hetero)aromático con
uno o más sustituyentes seleccionados entre OH, NH_{2}, halógeno,
NO_{2}, CF_{3}, CN, alquilo (C1-4), alcoxi
(C1-4) y (di)alquil (C1-4)
amino;
R^{11} es alquilo (C1-4),
alquenilo (C2-4), alquinilo (C2-4),
alcoxi (C1-4)alquilo (C1-4),
cicloalquilo (C3-6), alcoxi (C1-4),
(di)alquil (C1-4) amino, o fenilo o
heteroarilo (C2-5), ambos opcionalmente sustituidos
en el anillo (hetero)aromático con uno o más sustituyentes
seleccionados entre OH, NH_{2}, halógeno, NO_{2}, CF_{3}, CN,
alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4) y
(di)alquil (C1-4) amino; o una sal
farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Los derivados de
2-metil-4-fenil-5-oxo-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina
de acuerdo con la presente invención son potentes activadores del
receptor de FSH y pueden usarse para los mismos propósitos clínicos
que la FSH nativa ya que se comportan como agonistas, con la
ventaja de que pueden prepararse sintéticamente, pueden presentar
propiedades de estabilidad alteradas y pueden administrarse de
diferente manera.
De esta manera, los agonistas del receptor de
FSH de la presente invención pueden usarse para el tratamiento de
trastornos de la fertilidad, por ejemplo, hiperestimulación ovárica
controlada y procedimiento de IVF.
El término alquilo (C1-4) como
se usa en la definición se refiere a un grupo alquilo ramificado o
no ramificado que tiene 1-4 átomos de carbono, que
es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo,
sec-butilo y terc-butilo.
El término alquilo (C1-6) se
refiere a un grupo alquilo ramificado o no ramificado que tiene
1-6 átomos de carbono, por ejemplo metilo, etilo,
propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo,
n-pentilo y n-hexilo.
El término alquilo (C2-4) como
se usa en la definición se refiere a un grupo alquilo ramificado o
no ramificado que tiene 2-4 átomos de carbono.
El término alquilo (C2-8) como
se usa en la definición se refiere a un grupo alquilo ramificado o
no ramificado que tiene 2-8 átomos de carbono.
El término alquenilo (C3-8) se
refiere a un grupo alquenilo ramificado o no ramificado que tiene
3-8 átomos de carbono, tal como
2-propenilo, 2-butenilo,
3-butenilo, pentenilo, hexenilo y octenilo.
El término alquenilo (C2-6) se
refiere a un grupo alquenilo ramificado o no ramificado que tiene
2-6 átomos de carbono, tal como etenilo,
n-propenilo,
2-metil-2-propenilo,
2-butenilo, 3-butenilo, pentenilo y
hexenilo.
El término alquenilo (C2-4)
igualmente se refiere a un grupo alquenilo ramificado o no
ramificado que tiene 2-4 átomos de carbono, tal como
etenilo, 2-propenilo,
2-metil-2-propenilo,
2-butenilo y 3-butenilo.
El término alquinilo (C3-8) se
refiere a un grupo alquinilo ramificado o no ramificado que tiene
3-8 átomos de carbono, tal como
2-propinilo, 2-butinilo,
3-butinilo, pentinilo, hexinilo y octinilo.
El término alquinilo (C2-6) se
refiere a un grupo alquinilo que tiene 2-6 átomos de
carbono, tal como etinilo, 2-propinilo,
2-butinilo, 3-butinilo, pentinilo y
hexinilo.
El término alquinilo (C2-4) se
refiere igualmente a un grupo alquinilo que tiene
2-4 átomos de carbono, tal como etinilo,
2-propinilo, 2-butinilo y
3-butinilo.
El término alcoxi (C1-4) se
refiere a un grupo alcoxi que tiene 1-4 átomos de
carbono, cuyo resto alquilo tiene el mismo significado definido
anteriormente. Se prefieren los grupos alcoxi
(C1-2).
El término cicloalquilo (C3-6)
se refiere a un grupo cicloalquilo que tiene 3-6
átomos de carbono, que es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y
ciclohexilo.
El término cicloalquil (C3-6)
alquil (C1-4) se refiere a un grupo
cicloalquilalquilo, cuyo grupo cicloalquilo tiene
3-6 átomos de carbono con el mismo significado
definido anteriormente y el grupo alquilo que tiene
1-4 átomos de carbono con el mismo significado
definido anteriormente.
El término heteroarilo (C2-5) se
refiere a un grupo aromático sustituido o no sustituido que tiene
2-5 átomos de carbono y que incluye al menos un
heteroátomo seleccionado entre N, O y S, tal como imidazolilo,
tiadiazolilo, piridinilo, tienil o furilo. Los grupos heteroarilo
preferidos son tienilo, furilo y piridinilo. El grupo heteroarilo
(C2-5) puede unirse mediante un átomo de carbono o
un heteroátomo, si fuera factible.
El término heteroaril (C2-5)
alquilo (C1-4) se refiere a un grupo
heteroarilalquilo, cuyo grupo heteroarilo contiene
2-5 átomos de carbono con el mismo significado y
preferencias definidas anteriormente y el grupo alquilo contiene
1-4 átomos de carbono con el mismo significado
definido anteriormente. El grupo heteroarilo (C2-5)
puede estar sustituido en el anillo (hetero) aromático con uno o más
sustituyentes seleccionados entre OH, NH_{2}, halógeno, NO_{2},
CF_{3}, CN, alquilo (C1-4), alcoxi
(C1-4) y (di)alquil (C1-4)
amino.
El término fenil alquilo (C1-4)
se refiere a un grupo fenilo unido a un grupo alquilo que tiene
1-4 átomos de carbono como se ha definido
anteriormente. El grupo fenilo puede estar sustituido con uno o más
sustituyentes seleccionados entre OH, NH_{2}, halógeno, NO_{2},
CF_{3}, CN, alquilo (C1-4), alcoxi
(C1-4) y (di)alquil (C1-4)
amino.
El término (di)alquil
(C1-4) amino como se usa en este documento se
refiere a un grupo amino, monosustituido o disustituido con grupos
alquilo, cada uno de los cuales contiene 1-4 átomos
de carbono y tiene el mismo significado definido anteriormente.
En la definición de la Fórmula I R_{5} junto
con R_{6} y el N al que están unidos pueden formar un anillo de
3-8 miembros, que opcionalmente contiene otro
heteroátomo seleccionado entre O y S. Los ejemplos de dicho anillo
son pirrolidin-1-ilo,
piperidin-1-ilo,
azepin-1-ilo,
morfolin-4-ilo y
tiomorfolin-4-ilo.
El término halógeno se refiere a flúor, cloro,
bromo o yodo; se prefieren cloro, bromo o yodo.
La expresión sal farmacéuticamente aceptable
representa aquellas sales que, dentro del alcance del juicio
médico, son adecuadas para usar en contacto con tejidos de seres
humanos y animales inferiores sin excesiva toxicidad, irritación,
respuesta alérgica y similares y son proporcionales a una proporción
beneficio/riesgo razonable. Las sales farmacéuticamente aceptables
se conocen bien en la técnica. Pueden obtenerse durante el
aislamiento y purificación final de los compuestos de la invención
haciendo reaccionar la función base libre con un ácido mineral
adecuado tal como ácido clorhídrico, ácido fosfórico o ácido
sulfúrico o con un ácido orgánico tal como por ejemplo ácido
ascórbico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido
maleico, ácido malónico, ácido fumárico, ácido glicólico, ácido
succínico, ácido propiónico, ácido acético, ácido metanosulfónico y
similares.
En un aspecto la invención se refiere a
compuestos de acuerdo con la fórmula I en la que X= O.
La invención se refiere también a compuestos de
fórmula I, en la que R^{1} es
alquilo(C1-6). En particular la invención se
refiere a compuestos en los que R^{1} es
alquilo(C1-4). Más particularmente, R^{1}
es n-propilo.
Otro aspecto de la invención son compuestos de
acuerdo con la fórmula I en los que R^{2} es Cl, Br o I.
En otro aspecto más la invención se refiere a
compuestos de fórmula I, en los que Z es CN.
La invención se refiere también a compuestos de
acuerdo con la Fórmula general I en la que R^{3} es
SO_{2}NR^{5}R^{6}.
Otro aspecto más de la invención se refiere a
compuestos en los que una o más de las definiciones específicas de
los grupos R^{1} a R^{11} y X y Z como se han definido en este
documento anteriormente se combinan en la definición de los
derivados de
2-metil-4-fenil-5-oxo-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina
de fórmula I.
Otro aspecto más de la invención se refiere a
compuestos de acuerdo con la Fórmula I que tienen una EC_{50} en
el ensayo de unión de menos de 10^{8} M (como se describe en el
ejemplo 33).
Los métodos adecuados para la preparación de
derivados de
2-metil-4-fenil-5-oxo-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina
de la invención se indican a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
Los derivados de
1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina I de la presente
invención pueden prepararse partiendo de
ciclohexano-1,3-dionas de fórmula
general II, enaminas de fórmula general III y benzaldehídos de
fórmula general IV, en las que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4},
X y Z con como se han definido anteriormente mediante la reacción de
ciclocondensación de tipo Hantzsch de tres componentes bien
documentada.
Las reacciones de ciclocondensación de tipo
Hantzsch relacionadas pueden encontrarse en: Bioorg. Med. Chem
Lett. 12 (2002) 1481-1484, J. Chem. Soc, Perkin
Trans. 1 (2002) 1141-1156, Synlett (2002)
89-92, Drug Dev. Res. 51 (2000)
233-243, J. Med. Chem. 42 (1999)
1422-1427, ibid. 5266-5271,
ibid. 41 (1998) 2643-2650, WO 9408966,
Arzneim.-Forsch./Drug Res. 45 (1995) 1054-1056, J.
Med. Chem. 34 (1991) 2248-2260, ibid. 17
(1974) 956-65, Chem. Rev. 72 (1972),
1-42, La reacción mencionada anteriormente se
realiza típicamente a temperatura elevada en un disolvente prótico
tal, por ejemplo, ácido acético, (iso)propanol, etanol,
metanol o mezclas de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Como alternativa, los compuestos de fórmula
general I-a, en la que R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4} y Z son como se han definido anteriormente y X = 0, pueden
obtenerse por O-alquilación de compuestos de fórmula general
V-a. En experimento típico, los compuestos
V-a se hacen reaccionar en un disolvente tal como
diclorometano, N,N-dimetilformamida, dimetil sulfóxido,
etanol, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano o tolueno con
haluros de alquilo sustituidos apropiadamente de fórmula VI (Hal =
Cl, Br, I), en presencia de una base tal como trietilamina, en el
isopropil etilamina (DiPEA), carbonato potásico, carbonato de cesio
o hidruro sódico, opcionalmente en presencia de una cantidad
catalítica de yoduro potásico o yoduro de tetrabutilamonio para dar
derivados O-alquilados de fórmula I-a. Como
alternativa, los compuestos O-alquilados de fórmula general
I-a pueden obtenerse usando reacciones de Mitsunobu
conocidas en la técnica con alcoholes de fórmula VII,
trifenilfosfina (opcionalmente unida a resina) y un
azodicarboxilato de dialquilo (por ejemplo, azodicarboxilato de
dietilo) en disolventes apropiados tales como
1,4-dioxano, tetrahidrofurano o diclorometano a
temperatura elevada o temperatura ambiente.
Igualmente, los compuestos de fórmula general
I-b, en los que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y
Z son como se han definido anteriormente y X = NR^{7}, pueden
obtenerse por N-alquilación de compuestos de fórmula general
V-b con compuestos de fórmula general VI usando los
mismos métodos descritos para la conversión de compuestos
V-a a I-a.
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Como alternativa, los compuestos de fórmula
general I-b pueden prepararse por aminación
reductora de aldehídos apropiadamente sustituidos de fórmula VIII,
en la que E-A es un grupo alquilo sustituido (por
ejemplo 3-etoxi-propionaldehído,
(2-metoxi-etoxi)-acetaldehído,
7-hidroxi-pentanal) con compuestos
V-b y un agente reductor adecuado tal como
cianoborohidruro sódico o triacetoxiborohidruro o cinc/ácido
acético.
Las reacciones de aminación reductora se conocen
bien en la técnica. Adicionalmente, los compuestos de fórmula
general V-b pueden convertirse en las iminas
correspondientes de fórmula V-c tras reacción con
aldehídos VIII por métodos bien conocidos por los especialistas en
la técnica, seguido de reducción con un agente reductor tal como
borohidruro sódico para dar compuestos I-b.
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Adicionalmente, los derivados de
1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina I de la presente
invención pueden prepararse partiendo de derivados
1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina apropiadamente
funcionalizados de estructura general IX, en la que R^{1},
R^{2}, R^{3}, X y Z son como se han definido anteriormente e Y
es un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo o alcoxialquilo
sustituido y FG es un grupo funcional (por ejemplo, haluro,
hidroxilo protegido, amino protegido, azido, ciano, ácido
carboxílico, éster y similares) que pueden convertirse generalmente
en grupos definidos para R^{8}.
Por ejemplo, los compuestos de fórmula general
I-c pueden obtenerse por retirada de un grupo
protector de los compuestos de fórmula general
IX-a, en la que PG es un grupo protector adecuado
tal como t-butildimetilsililo (TBDEM),
tetrahidropiranilo (THP) o benzoato.
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Las manipulaciones del grupo protector se
conocen bien en la técnica: Por ejemplo, véase: Protective groups
in Organic Synthesis, T.W. Greene y P.G.M. Wuts, John Wiley &
sons, Inc., New York, 1999.
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Los compuestos de fórmula general
I-d, en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, X y Z son
como se han definido anteriormente, se preparan a partir de
compuestos de fórmula general IX-b en la que LG es
un grupo saliente por tratamiento con amoniaco acuoso en un
disolvente adecuado tal como 1,4-dioxano,
acetonitrilo o tetrahidrofurano. Como alternativa, los compuestos
de fórmula general IX-b pueden tratarse con azida
sódica en un disolvente adecuado tal como
N,N-dimetilformamida o tetrahidrofurano para producir
compuestos de fórmula general IX-c, que pueden
reducirse por la reducción de Staudinger conocida en la técnica
usando trifenilfosfina (opcionalmente unida a resina) en THF
húmedo, opcionalmente en presencia de HCl acuoso para dar compuestos
de fórmula general I-d.
En los casos específicos de compuestos
IX-d en los que LG es bromuro en una posición
alicíclica a la reacción con azida sódica seguido de reducción de
Staudinger puede dar productos regioisoméricos, que son compuestos
de fórmulas generales I-e y I-f,
respectivamente.
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Los compuestos de fórmula general
I-g y I-h, en los que R^{1},
R^{2}, R^{3}, R^{11}, X y Z son como se han definido
anteriormente, pueden prepararse por N-acilación o
N-sulfonilación convencional de compuestos de fórmula
general IX-f, que se sintetizan a partir de
derivados IX-e y
alquil(C1-4)aminas de fórmula general
H_{2}N-Alq. En un experimento atípico, los
compuestos IX-f se hacen reaccionar en un disolvente
tal como diclorometano, N,N-dimetilformamida, etanol,
tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, tolueno,
1-metil-pirrolidin-2-ona
o piridina con un haluro de acilo apropiadamente sustituido (por
ejemplo R^{11}-C(O)-Cl),
anhídrido de ácido
(R''-C(O)-O-C(O)-R^{11})
o haluro de sulfonilo (por ejemplo
R^{11}-SO_{2}-Cl) en presencia
de una base tal como trietilamina, N,N-diisopropiletilamina
(DiPEA) o piridina, para dar derivados N-acilados o
N-sulfonilados de fórmula I-g y
I-h, respectivamente. Como alternativa los
compuestos N-acilados de fórmula general I-g
pueden obtenerse por reacción de derivados IX-f con
ácidos carboxílicos de fórmula general
R^{11}-COOH en presencia de un agente de
acoplamiento tal como diisopropil carbodiimida (DIC),
(3-dimetil-aminopropil)-etil-carbodiimida
(EDCI), tetrafluoroborato de
O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(TBTU) o hexafluorofosfato de
O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(HATU) y una base de amina terciaria (por ejemplo DiPEA) en un
disolvente tal como N,N-dimetilformamida o diclorometano a
temperatura ambiente o temperatura elevada.
Los derivados de ácido carboxílico de fórmula
general IX-h, accesibles por saponificación de los
ésteres de alquilo correspondientes IX-g pueden
condensarse con aminas de estructura general R^{9}R^{10}NH
usando un agente de acoplamiento, como se ha descrito anteriormente
para la preparación de derivados I-g a partir de
compuestos IX-f, para dar compuestos de fórmula
I-i, en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{9},
R^{10}, X y Z son como se han definido anteriormente e Y es un
grupo alquilo, alquenilo, alquinilo o alcoxialquilo. Como
alternativa, los compuestos de fórmula general IX-h
pueden convertirse en los cloruros de ácidos correspondientes
IX-i y por métodos conocidos en la técnica:
Tratamiento de ácidos carboxílicos de fórmula general
IX-h con cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo
y
DMF en un disolvente adecuado tal como
diclorometano o tolueno da los cloruros de ácido
IX-i correspondientes. La reacción posterior con
aminas de estructura general R^{9}R^{10}NH, opcionalmente en
presencia de una base de amina terciaria adecuada produce compuestos
de fórmula general I-i.
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Los compuestos de la fórmula general
I-d pueden N-acilarse para dar compuestos de
fórmula general I-j, en la que R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{11}, X y Z son como se han definido anteriormente.
Estas acilaciones pueden conseguirse usando los mismos
procedimientos sintéticos que se describen para la preparación de
derivados I-g de los compuestos
IX-f.
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De forma similar a las reacciones de
N-sulfonilación de derivados IX-f para dar
compuestos I-h, los compuestos I-d
pueden sulfonilarse para dar compuestos I-k, en la
que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{11}, X y Z son como se han
definido anteriormente.
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Los compuestos de fórmula general
1-1, en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y
Z son como se han definido anteriormente, pueden alquilarse de
forma reductora con aldehídos o cetonas sencillos (formaldehído,
acetaldehído, propionaldehído, butiraldehído, acetona o
butan-2-ona), usando la misma
metodología descrita para la preparación de los compuestos
I-b a partir de V-b, para dar
compuestos de fórmula general I-m, en la que
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y Z son como se han definido
anteriormente.
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Las
ciclohexano-1,3-dionas sustituidas
de fórmula general II están disponibles en el mercado o pueden
prepararse por procedimientos bibliográficos. Los ejemplos
pertinentes se encuentran en: J. Med. Chem. 43 (2000)
4678-4693, Tetrahedron 56 (2000)
4753-4758, J. Med. Chem. 35 (1992)
3429-3447, ibid. 24 (1981)
1026-1034, Org. Synt. Coll. Vol. V (1973) 400,
Chem. Ber. 88 (1955) 316-327, Justus Liebig Ann.
Chem. 570 (1950) 15-31.
El compuesto de fórmula III-a
está disponible en el mercado y el compuesto III-b
se ha documentado en la bibliografía, véase por ejemplo: Drug Dev.
Res. 51 (2000) 225-232.
Los benzaldehídos de fórmula general
IV-a, en la que R^{2}, R^{3} y R^{4} son como
se han definido anteriormente y X = O, se preparan fácilmente a
partir de benzaldehídos de fórmula general X-a
usando los mismos métodos descritos para la conversión de
compuestos de fórmula V-a a I-a.
Igualmente, los compuestos de fórmula general IV-b,
en la que R^{2}, R^{3} y R^{4} son como se han definido
anteriormente y X = N-R^{7}, se preparan a partir
de derivados X-b usando los mismos métodos descritos
para la conversión de compuestos de fórmula V-b en
derivados I-b.
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Los derivados de
1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina de fórmula general V
pueden prepararse por la reacción de ciclocondensación de tipo
Hantzsch mencionada anteriormente entre ciclohexanodionas II,
enaminas III y aldehídos X.
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Los compuestos de fórmula general
V-d-e en la que R^{2} es Br pueden
obtenerse también por ortobromación de fenoles o anilinas que
conocen bien los especialistas en la técnica.
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De esta manera, los compuestos de fórmula
V-f-g sintetizados a partir de
compuestos II y III y aldehídos XI por una reacción de
ciclocondensación de tipo Hantzsch dieron compuestos de fórmula
V-d-e tras tratamiento con bromo en
un disolvente adecuado tal como ácido acético, etanol o
diclorometano o mezclas de los mismos, opcionalmente en presencia
de acetato sódico. Como alternativa, puede usarse
N-bromosuccinimida en N,N-dimetilformamida o
acetonitrilo para conseguir esta conversión. Por ejemplo, véase: J.
Chem. Soc. Perkin Trans.2 6 (2000) 1113-1118, J.
Org. Chem. 44 (1979), 4733-4735.
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Adicionalmente, los compuestos de fórmula
general V-j, en la que R^{3} es un grupo
aminosulfonilo y X = O, pueden obtenerse haciendo reaccionar aminas
de fórmula general R^{5}R^{6}NH con compuestos de fórmula
general V-i, opcionalmente en presencia de una base
amina terciaria tal como trietilamina o DiPEA. Los compuestos
V-i se obtienen por clorosulfonilación de compuestos
de fórmula general V-h. Para ejemplos en la
bibliografía respecto a clorosulfonilación de fenoles, véase:
Tetrahedron 53 (1997) 4145-4158, Bioorg. Med. Chem.
Lett. 13 (2003) 379-382.
Los compuestos de fórmulas generales VI, VII y
VIII están disponibles en el mercado, documentados en la
bibliografía o los preparan fácilmente los especialistas en la
técnica.
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Los derivados de
1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina de fórmula general IX
pueden prepararse por la reacción de ciclocondensación de tipo
Hantzsch mencionada anteriormente entre ciclohexanodionas II,
enaminas III y aldehídos XII. Como alternativa, la alquilación de
derivados de fórmula general V con reactivos
XIII-XV, que están documentados en la bibliografía,
disponibles en el mercado o que se preparan fácilmente, puede
proporcionar también derivados IX por los mismos métodos usados
para la preparación de compuestos
I-a-b a partir de
V-a-b, como se ha descrito
anteriormente.
Los benzaldehídos de fórmula general X y XI
están disponibles en el mercado o pueden preparase de acuerdo con
procedimientos bibliográficos: J. Chem. Soc, Perkin Trans. 2 (2000)
1119-1124, J. Chem. Soc, Chem. Commun. 4 (1993)
419-420, Synth. Commun. 20 (1990)
2659-2666, Chem. Pharm. Bull. 34 (1986)
121-129, Indian J. Chem. Sect. B 20 (1981)
1010-1013, Monatsh. Chem. 106 (1975)
1191-1201, DE 1070162, J. Org. Chem. 23 (1958) 120,
Tetrahedron Lett. 25 (1984), 2901 -2904, J. Org. Chem. 25 (1960),
2053-2055, J. Chem. Soc, Perkin Trans. 2 (1992),
2235-2242, Adicionalmente, los benzaldehídos de
fórmula general X-c en la que R^{2} es bromuro y
X es N-H pueden obtenerse por bromación de
compuestos de fórmula general XVI usando los mismos procedimientos
descritos para la conversión de compuestos de fórmula general
V-g a V-e.
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Los compuestos de fórmula general XVI pueden
obtenerse por reducción del grupo nitro en compuestos de fórmula
general XVII al grupo amino correspondiente. Típicamente, los
compuestos XVII se tratan con cinc y ácido acético en un disolvente
adecuado tal como THF o dioxano a temperaturas entre 0ºC y
temperatura de reflujo. Los métodos alternativos incluyen
tratamiento con hierro, SnCl_{2}, o hidrógeno en presencia de un
catalizador de metal de transición tal como paladio o platino sobre
carbono usando métodos y reactivos bien conocidos por los
especialistas en la técnica.
Los benzaldehídos de fórmula general
X-d en la que R^{2} es como se ha definido
anteriormente R^{3} es un grupo aminosulfonilo y X es O puede
obtenerse por clorosulfonilación de compuestos de fórmula general
XI-c seguido de reacción con aminas de fórmula
general R^{5}R^{6}NH usando los mismos procedimientos descritos
para la síntesis de compuestos de fórmula general
V-j de V-h mediante
V-i. El grupo hidroxilo de compuestos
X-d puede triflarse por métodos conocidos en la
técnica para dar compuestos XVIII, que pueden experimentar
sustitución aromática nucleófila con amoniaco para producir
benzaldehídos X-e. Para reacciones de sustitución
aromáticas relacionadas véase: J. Med. Chem. 6 (1963)
272-275, Indian J. Chem. Sect. B 18 (1979),
88-90, Adicionalmente, los derivados
X-d pueden convertirse en compuestos de fórmula XIX,
en la que PG es H o un grupo protector opcional tal como
4-nitrobencilo o 2,5-dimetoxibencilo
seguido de redisposiciones de Smiles conocidas en la técnica para
dar productos de fórmula general X-e, después de la
desprotección (si fuera necesario). Para ejemplos de este tipo de
reacciones de redisposición véase: J. Org. Chem. 48 (1983)
5140-5143, Tetrahedron Lett. 30 (1989)
931-934, Tetrahedron 53 (1997)
11919-11928, Synth. Commun. 33 (2003)
2725-2736.
Los benzaldehídos de fórmula general XII se
preparan a partir de los aldehídos mencionados anteriormente de
fórmula X por alquilación con compuestos de fórmula general XIII o
XIV en analogía con la preparación de aldehídos
IV-a-b a partir de
X-a-b. Como alternativa, los
benzaldehídos de fórmula XII, en la que X = NH, pueden prepararse
por los mismos métodos descritos para la conversión de derivados
X-d a X-e, usando aminas
apropiadamente sustituidas de fórmula general
H_{2}N-Y-FG en la secuencia de
reacción.
Los compuestos de la presente invención poseen
al menos dos átomos de carbono quirales y por lo tanto pueden
obtenerse en forma de enantiómeros puros o como una mezcla de
enantiómeros o una mezcla de diastereómeros. Los métodos para
obtener los enantiómeros puros se conocen bien en la técnica, por
ejemplo cristalización de sales que se obtienen a partir de ácidos
ópticamente activos y la mezcla racémica o cromatografía usando
columnas quirales. Para la separación de diastereómeros, pueden
usarse columnas de fase lineal o de fase inversa.
Los compuestos de la invención pueden formar
hidratos o solvatos. Los especialistas en la técnica saben que los
compuestos cargados forman especies hidratadas cuando se liofilizan
con agua o forman especies solvatadas cuando se concentran en una
solución con un disolvente orgánico adecuado. Los compuestos de esta
invención incluyen los hidratos o solvatos de los compuestos
indicados.
Los derivados de
2-metil-4-fenil-5-oxo-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina
de la invención se descubrió que eran agonistas del receptor de
FSH. Los métodos para determinar la unión al receptor así como los
ensayos in vitro e in vivo para determinar la
actividad biológica de gonadotropinas se conocen bien. En general,
el receptor expresado se pone en contacto con el compuesto para
ensayar y se mide la unión o estimulación o inhibición de una
respuesta funcional.
Para medir una respuesta funcional, el ADN
aislado que codifica el gen receptor de FSH, preferiblemente el
receptor humano, se expresa en células hospedadoras adecuadas. Dicha
célula puede ser una célula de ovario de hámster chino aunque
también son adecuadas otras células. Preferiblemente, las células
son de origen mamífero (Jia et al, Mol. Endocrin., 5:
759-776, 1991).
Los métodos de construcción de líneas celulares
que expresan FSH recombinantes se conocen bien en la técnica
(Sambrook et al., Molecular Cloning: a Laboratory Manual,
Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, última
edición). La expresión del receptor se obtiene mediante la expresión
del ADN que codifica la proteína deseada. Las técnicas para
mutagénesis dirigida al sitio, ligado de secuencias adicionales, PCR
y construcción de sistemas de expresión adecuados por ahora, se
conocen bien todos ellos en la técnica. Las partes o todo el ADN
que codifica la proteína deseada pueden construirse sintéticamente
usando técnicas en fase sólida convencionales, preferiblemente para
incluir sitios de restricción para facilitar el ligado. Los
elementos de control adecuados para transcripción y traducción de la
secuencia que codifica incluida pueden proporcionarse a las
secuencias que codifican el ADN. Como se sabe bien, los sistemas de
expresión están disponibles ahora que son compatibles con una
amplia variedad de hospedadores, incluyendo hospedadores procariotas
tales como bacterias y hospedadores eucariotas tales como
levaduras, células vegetales, células de insecto, células de
mamífero, células de ave y similares.
Las células que expresan el receptor se
concentran después con el compuesto de ensayo para observar la unión
o estimulación o inhibición de una respuesta funcional.
Como alternativa, las membranas celulares
aisladas que contienen el receptor expresado pueden usarse para
medir la unión del compuesto.
Para medida de unión, pueden usarse compuestos
radiactivos o fluorescentes. Como compuesto de referencia puede
usarse FSH recombinante humana.
Como alternativa pueden realizarse también
ensayos de unión competitiva.
Otro ensayo implica la selección de compuestos
agonistas del receptor de FSH determinando la estimulación del
receptor mediada por acumulación de AMPc. De esta manera, dicho
método implica la expresión del receptor sobre la superficie
celular de una célula hospedadora y exponer la célula al compuesto
de ensayo. La cantidad de AMPc se mide después. El nivel de AMPc
aumentará, por el efecto estimulante del compuesto de ensayo sobre
la unión al receptor.
Además de la medida directa de por ejemplo
niveles de AMPc en la célula expuesta, pueden usarse líneas
celulares que además de transfección con el ADN que codifica al
receptor están transfectadas también con un segundo ADN que
codifica un gen informador de la expresión del cual responde a un
nivel de AMPc. Dichos genes informadores pueden ser AMPc inducibles
o pueden construirse de manera que se conecten a nuevos elementos
sensibles a AMPc. En general, la expresión del gen informador puede
controlarse por cualquier elemento de respuesta que reaccione para
cambiar los niveles de AMPc. Los genes informadores adecuados son
por ejemplo LacZ, fosfatasa alcalina, luciferasa de luciérnaga y
proteína fluorescente verde. Los principios de dichos ensayos de
transactivación se conocen bien en la técnica y
se describen por ejemplo en Stratowa, C, Himmler, A. y Czernilofsky, A., (1995) Curr. Opin. Biotechnol. 6: 574.
se describen por ejemplo en Stratowa, C, Himmler, A. y Czernilofsky, A., (1995) Curr. Opin. Biotechnol. 6: 574.
La presente invención se refiere también a una
composición farmacéutica que comprende un derivado de
2-metil-4-fenil-5-oxo-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina
o sales farmacéuticamente aceptables de la misma que tienen la
fórmula general I mezclada con auxiliares farmacéuticamente
aceptables y opcionalmente otros agentes terapéuticos. Los
auxiliares deben ser "aceptables" en el sentido de ser
compatibles con los otros ingredientes de la composición y no
perjudiciales para el destinatario de la misma.
Las composiciones incluyen por ejemplo aquellas
adecuadas para administración oral, sublingual, subcutánea,
intravenosa, intramuscular, nasal, local o rectal y similares, todas
en formas de dosificación unitaria para administración.
Para administración oral, el ingrediente activo
puede estar presente en forma de unidades discretas tales como
comprimidos, cápsulas, polvos, gránulos, suspensiones, soluciones y
similares.
Para administración parenteral, la composición
farmacéutica de la invención puede presentarse en recipientes de
una sola dosis o multidosis, por ejemplo líquidos para inyección en
cantidades predeterminadas por ejemplo en viales sellados y
ampollas y pueden almacenarse también en un estado secado por
congelación (liofilizado) que solo requiere la adición de un
vehículo líquido estéril por ejemplo agua antes de su uso.
Mezclado con dichos auxiliares farmacéuticamente
aceptables, por ejemplo como se describe en la referencia
convencional, Gennaro, A.R. et al., Remington: The Science y
Practice de Pharmacy (20ª Edición., Lippincott Williams &
Wilkins, 2000, véase especialmente la Parte 5: Pharmaceutical
Manufacturing), el agente activo puede comprimirse en unidades de
dosificación sólidas tales como píldoras, comprimidos o procesarse
en cápsulas o supositorios. Mediante líquidos farmacéuticamente
aceptables el agente activo puede aplicarse como una composición
fluida, por ejemplo, como una preparación de inyección en forma de
una solución, suspensión, emulsión o como una pulverización por
ejemplo, una pulverización nasal.
Para preparar unidades de dosificación sólidas,
se contempla el uso de aditivos convencionales tales como cargas,
colorantes, aglutinantes poliméricos y similares. En general, puede
usarse cualquier aditivo farmacéuticamente aceptable que no
interfiera con la función de los compuestos activos. Los vehículos
adecuados con los que el agente activo de la invención puede
administrarse en forma de composiciones sólidas incluyen lactosa,
almidón, derivados de celulosa y similares o mezclas de los mismos
usados en cantidades adecuadas. Para administración parenteral,
pueden usarse suspensiones acuosas, soluciones salinas, isotónicas y
soluciones inyectables estériles, que contienen agentes
dispersantes farmacéuticamente aceptables y/o agentes humectantes
tales como propilenglicol o butilenglicol.
La invención incluye adicionalmente una
composición farmacéutica como se ha descrito anteriormente en este
documento, en combinación con un material de envasado adecuado para
dicha composición, incluyendo dicho material de envasado
instrucciones para el uso de la composición para usarla como se ha
descrito anteriormente en este documento.
La dosis exacta y el régimen de administración
del ingrediente activo, o una composición farmacéutica del mismo,
puede variar con el compuesto particular, la vía de administración y
la edad y estado del sujeto individual al que se administra el
medicamento.
En general la administración parenteral requiere
menos dosificaciones que otros métodos de administración que son
más dependientes de la absorción. Sin embargo, una dosificación
adecuada para seres humanos puede ser de 0,05-25 mg
por kg de peso corporal. La dosis deseada puede presentarse como una
dosis o múltiples subdosis administradas a intervalos apropiados a
lo largo del día o en el caso de receptores femeninos en forma de
dosis para administrar en intervalos diarios apropiados durante todo
el ciclo menstrual. La dosificación así como el régimen de
administración puede diferir entre un receptor hembra y macho.
De esta manera, los compuestos de acuerdo con la
invención pueden usarse en terapia.
Otro aspecto de la invención reside en el uso de
un derivado de
2-metil-4-fenil-5-oxo-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina
que tiene una fórmula general I para la fabricación de un
medicamento a usar para el tratamiento de trastornos sensibles a
rutas mediadas por el receptor de FSH, preferiblemente para el
tratamiento de trastornos de la fertilidad. De esta manera, a los
pacientes en necesidad del mismo se les puede administrar cantidades
adecuadas de los compuestos de acuerdo con la invención.
Otro aspecto más la invención reside en el uso
de un derivado de
2-metil-4-fenil-5-oxo-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina
que tiene una fórmula general I para la fabricación de un
medicamento para usar para el tratamiento de la infertilidad.
La invención se ilustra en los siguientes
ejemplos.
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Se usan las siguientes abreviaturas en los
ejemplos: DMA = N,N-dimetilanilina, DiPEA =
N,N-diisopropil-etilamina, TFA = ácido
trifluoroacético, HATU = hexafluorofosfato de
O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio,
DMF = N,N-dimetilformamida, THF = tetrahidrofurano, EtOAc =
acetato de etilo.
A menos que se indique lo contrario, todos los
productos finales de los ejemplos a continuación se liofilizaron en
mezclas agua/1,4-dioxano,
agua/terc-butanol o agua/acetonitrilo. Si el
compuesto se preparó en forma de sal TFA, el TFA se añadió en una
cantidad apropiada a la mezcla disolvente antes de la
liofilización.
Los nombres de los productos finales descritos
en los ejemplos se generaron usando un programa Beilstein Autonom
(versión: 2,02,304).
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Los métodos HPLC analíticos se usaron para
determinación de los tiempos de reacción:
Método 1: Columna: 5 \mum Luna
C-18(2) 150 x 4,6 mm; flujo: 1 ml/min;
detección: 210 nm; temperatura de columna: 40ºC; disolvente A:
CH_{3}CN/H_{2}O = 1/9 (v/v); disolvente B: CH_{3}CN;
disolvente C: ácido trifluoroacético acuoso 0,1 M; gradiente:
disolvente A/B/C = 75/20/5 a 15/80/5 (v/v/v) en 30,00 minutos,
después constante durante 10,00 minutos a A/B/C = 15/80/5
(v/v/v).
Método 2: Idéntico al método 1, excepto
que el gradiente usado era: Gradiente: disolvente A/B/C = 95/0/5 a
15/80/5 (v/v/v) en 20,00 minutos después constante durante 10,00
minutos más a A/B/C = 15/80/5 (v/v/v).
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La proporción diastereomérica (proporción
Diast.) se determinó si la separación inicial de los diastereómeros
individuales se observaba durante el método HPLC analítico
apropiado. Como alternativa, la proporción diastereomérica se
determinó por análisis ^{1}H RMN cuando se identificaron distintas
señales correspondientes a los diastereómeros. Las proporciones
diastereoméricas informadas se refieren a las configuraciones de
C-4 y C-7 del núcleo
1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina.
\vskip1.000000\baselineskip
Se usaron los siguientes métodos para
purificaciones de HPLC preparativa:
Método A: Columna = Luna
C-18, Gradiente: ácido trifluoroacético al 0,1% en
H_{2}O/CH_{3}CN (9/1, v/v)/CH_{3}CN = 80/20 a 0/100 (v/v) en
30-45 minutos dependiendo de la facilidad de
separación. Detección: 210 nm.
Método B: Columna = Luna
C-18, Gradiente: H_{2}O/CH_{3}CN (9/1,
v/v)/CH_{3}CN = 80/20 a 0/100 (v/v) en 30-45
minutos dependiendo de la facilidad de separación. Detección: 210
nm.
Una mezcla de
3-bromo-5-etoxi-4-hidroxi-benzaldehído
(6 g), 3-aminocrotonitrilo (2,01 g) y
5-propilciclohexano-1,3-diona
(3,8 g) en etanol (20 ml) se agitó a 80ºC durante 4 h. La mezcla de
reacción se concentró al vacío y el residuo se cromatografió sobre
gel de sílice en heptano/EtOAc = 1/1 (v/v) como eluyente.
Rendimiento: 6,3 g. EM-ENI: [M+H]+ = 445/447
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
4-(3-bromo-5-etoxi-4-hidroxi-fenil)-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-quinolin-3-carbonitrilo
(3,04 g), 1,4-dibromobuteno (11,68 g) y carbonato
potásico (1,887 g) en dioxano (100 ml) se agitó a 80ºC durante 5 h.
La mezcla se vertió en agua y se extrajo con diclorometano. La fase
orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró al vacío.
El residuo se disolvió en acetonitrilo, se lavó con éter de petróleo
y heptano para retirar la mayor parte del exceso de dibromobuteno.
La fase de acetonitrilo se concentró al vacío y el residuo se
recristalizó en diclorometano y heptano. Rendimiento: 3,02 g.
EM-ENI: [M+H]^{+} = 579,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del compuesto obtenido en el ejemplo
1b (1,0 g) y azida sódica (0,34 g) en DMF (50 ml) se agitó durante
2 h. La mezcla se vertió en agua. El precipitado resultante se
recogió por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío.
Rendimiento: 914 mg: mezcla de 2 regio-isómeros.
EM-ENI: [M+H]+ = 540,2/542,2.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de la mezcla bruta de los
compuestos regioisoméricos obtenidos en el ejemplo 1c (0,914 g) en
THF/diclorometano (2/1 (v/v), 18 ml) se le añadió agua (2 ml) y
trifenilfosfina unida a resina (1,13 g, 3,0 mmol/g de carga). La
mezcla se agitó a 40ºC durante 8 h. La resina se retiró por
filtración y se lavó con diclorometano y metanol. Las fases
orgánicas combinadas se concentraron al vacío. Rendimiento: 0,8 g.
mezcla de 2 regio-isómeros. EM-ENI:
[M+H]+ = 514,2/516,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de los productos obtenidos en el
ejemplo 1d (88,8 mg), DiPEA (151 \mul) y cloruro de
2-furoílo (34 \mul) en diclorometano (4 ml) se
agitó durante 17 h. La mezcla se diluyó con diclorometano y se lavó
con NaHCO_{3} ac. sat. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}), se
filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC
preparativa (Método B). Rendimiento: 46,4 mg.
EM-ENI: [M+H]^{+} = 608,2/610,2; HPLC:
R_{t} = 19,45 min. (diast. 1) R_{t} = 19,73 min. (diast. 2)
(método 1). Proporción diast.: 4:1.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de los productos descritos en el
ejemplo 1d (200 mg), DiPEA (339 \mul) y cloruro de isobutirilo
(81 \mul) en diclorometano (4 ml) se agitó durante 17 h. La mezcla
se diluyó con diclorometano y se lavó con NaHCO_{3} ac. sat. La
fase orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró al
vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa (Método B).
Rendimiento: 82 mg. EM-ENI: [M+H]+ = 584,2/586,2;
HPLC: R_{t}= 19,41 min. (método 1). Proporción diast.: 4:1.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo a partir de la
mezcla de compuestos descrita en el ejemplo 1d (88,8 mg), DiPEA
(151 \mul) y cloruro de ciclopropanocarbonilo (31 \mul) de
acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 2, y se
purificó por HPLC preparativa (Método B). El regioisómero (ejemplo
4) podía aislarse también. Rendimiento: 39 mg.
EM-ENI: [M+H]+ = 582,2/584,2; HPLC: R_{t}= 18,75
min. (diast. 1) R_{t}= 18,99 min. (diast. 2) (método 1).
Proporción diast.: 4:1.
\vskip1.000000\baselineskip
Véase el ejemplo 3. El regioisómero del ejemplo
3 se aisló también por HPLC preparativa (Método B). Rendimiento: 18
mg. EM-ENI: [M+H]+ = 582,2/584,2; HPLC: R_{t}=
20,05 min. (diast. 1) R_{t} = 20,37 min. (diast.2) (método 1).
Proporción diast.: 4:1.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo a partir de la
mezcla de compuestos descrita en el ejemplo 1d (88,8 mg), DiPEA
(151 \mul) y cloruro de metoxiacetilo (31 \mul) de acuerdo con
el procedimiento descrito en el ejemplo 2 y se purificó por HPLC
preparativa (Método B). Rendimiento: 44,7 mg.
EM-ENI: [M+H]^{+} = 586,4/588,4; HPLC:
R_{t} = 17,26 min. (diast. 1) R_{t} = 17,56 min. (diast. 2)
(método 1). Proporción diast.: 4:1.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo a partir de la
mezcla de compuestos descrita en el ejemplo 1d (88,8 mg), DiPEA
(151 \mul) y cloroformiato de etilo (33 \mul) de acuerdo con el
procedimiento descrito en el ejemplo 2 y se purificó por HPLC
preparativa (Método B). El regioisómero (ejemplo 7) podía aislarse
también. Rendimiento: 45,4 mg. EM-ENI: [M+H]+ =
586,2/588,2, HPLC: R_{t} = 21,21 min. (diast. 1) R_{t} = 21,52
min. (diast.2) (método 1). Proporción diast.: 4:1.
\vskip1.000000\baselineskip
Véase el ejemplo 6. El regioisómero del ejemplo
6 se aisló por HPLC preparativa (Método B). Rendimiento: 20 mg.
EM-ENI: [M+H]^{+} = 586,2/588,2; HPLC:
R_{t} = 22,96 min. (diast. 1) R_{t} = 23,33 min. (diast. 2)
(método 1). Proporción diast.: 4:1.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo a partir de la
mezcla de compuestos descrita en el ejemplo 1d (88,8 mg), DiPEA
(151 \mul) y cloruro de benzoílo (40 \mul) de acuerdo con el
procedimiento descrito en el ejemplo 2 y se purificó por HPLC
preparativa (Método B). Rendimiento: 14,5 mg.
EM-ENI: [M+H]+ = 618,4/620,4; HPLC: R_{t} = 22,97
min. (diast. 1) R_{t} = 23,27 min. (diast. 2) (método 1).
Proporción diast.: 3:1.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo a partir de la
mezcla de compuestos descrita en el ejemplo 1d (88,8 mg), DiPEA
(151 \mul) y cloruro de acetilo (24 \mul) de acuerdo con el
procedimiento descrito en el ejemplo 2 y se purificó por HPLC
preparativa (Método B). Rendimiento: 16,7 mg.
EM-ENI: [M+H]+= 556,2/568,2; HPLC: R_{t}= 17,13
min. (diast. 1) R_{t}= 17,44 min. (diast. 2) (método 1).
Proporción diast.: 3:1.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del compuesto descrito en el ejemplo
1a (1,48 g), carbonato potásico (0,919 g) y
4-bromocrotonato de metilo (4,759 g) en dioxano (60
ml) se agitó a 80ºC en una atmósfera de nitrógeno durante 17 h. La
mezcla se diluyó con diclorometano y se lavó con agua. La fase
orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró al vacío.
El residuo se cromatografió sobre gel de sílice en heptano/EtOAc (de
1/0 a 0/1) como eluyente. Rendimiento: 1,2 g.
EM-ENI: [M+H]+ = 543,2/545,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de éster metílico del ácido
4-[2-bromo-4-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-quinolin-4-il)-6-etoxi-fenoxi]-but-2-enoico
(1,2 g) en dioxano (100 ml) e hidróxido sódico 2 N (2,2 ml) se
agitó durante 5 días. La mezcla se vertió en agua y el pH se ajustó
a 2 usando HCl acuoso 4 N. La mezcla resultante se extrajo con
EtOAc. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se
concentró al vacío. Rendimiento: 1,5 g. EM-ENI:
[M+H]^{+}= 529,2/531,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de ácido
4-[2-bromo-4-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-quinolin-4-il)-6-etoxi-fenoxi]-but-2-enoico
(0,1 g), HATU (0,108 g), DiPEA (165 \mul) y
2-metoxietilamina (25 \mul) en diclorometano se
agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se
extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró
y se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa
(Método B). Rendimiento: 65,5 mg. EM-ENI: [M+H]+=
586,4/588,4; HPLC: R_{t}=16,39min. (método 1). Proporción diast.:
5:1.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo a partir del
compuesto descrito en el ejemplo 10b (100 mg), DiPEA (165 \mul),
HATU (108 mg) e
isopropil-metil-amina (29 \mul) de
acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 10c.
Rendimiento: 65 mg. EM-ENI: [M+H]+= 584,4/586,4;
HPLC: R_{t}= 19,27 min. (diast. 1) R_{t}= 19,54 min. (diast. 2)
(método 1). Proporción diast.: 5:1.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo a partir del
compuesto descrito en el ejemplo 10b (100 mg), DiPEA (165 \mul),
HATU (108 mg) y 2-picolilamina (29 \mul) de
acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 10c. El residuo
se purificó por HPLC preparativa (Método A). Rendimiento: 63 mg (en
forma de sal TFA). EM-ENI: [M+H]+ = 619,4/621,4;
HPLC: R_{t} = 9,92 min. (método 1). Proporción diast.: 5:1.
\global\parskip0.900000\baselineskip
Una mezcla del compuesto descrito en el ejemplo
1a (2,23 g), 1,4-dibromobutano (8,65 g) y carbonato
potásico (3 g) en DMF (25 ml) se agitó a 60ºC durante 2 h. La
mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se lavó con heptano para
retirar la mayor parte del exceso de dibromobutano. La fase de DMF
se diluyó con agua y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc. La
fase orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró al
vacío. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice en
heptano/EtOAc (de 4/1 a 1/2) como eluyente. Rendimiento: 2,23 g.
EM-ENI: [M+H]+ = 581,1.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del producto de la etapa a (2 g)
en dioxano (60 ml) se le añadió NH_{4}OH ac. conc. (40 ml). La
mezcla se agitó en un autoclave a 80ºC durante 17 h, y después se
concentró al vacío. Rendimiento: 2,21 g sal HBr).
EM-ENI: [M+H]^{+} = 516,4/518,4.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del producto de la etapa b (117 mg),
trietilamina (81 \mul) y cloruro de isobutirilo (24 \mul) en
diclorometano (3 ml) se agitó durante 17 h. La mezcla se diluyó con
diclorometano y se lavó con HCl acuoso 0,5 N. La fase orgánica se
secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró al vacío. El residuo se
cromatografió sobre gel de sílice en heptano/EtOAc (de 1/0 a 0/1)
como eluyente. Rendimiento: 69 mg. EM-ENI: [M+H]+ =
610,4/612,4; HPLC: R_{t} = 19,45 min. (método 1). Proporción
diast.: 5:1.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo a partir del
compuesto descrito en el ejemplo 13b (150 mg), trietilamina (104
\mul) y cloruro de etanosulfonilo (28 \mul) de acuerdo con el
procedimiento descrito en el ejemplo 13c. Rendimiento: 99 mg.
EM-ENI: [M+H]+= 608,2/610,2; HPLC: R_{t}= 19,32
min. (diast. 1) R_{t}= 19,57 min. (diast. 2) (método 1).
Proporción diast.: 4:1.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo a partir del
compuesto descrito en el ejemplo 1 a (2 g),
1,3-dibromopropano (3,67 ml) y carbonato potásico
(2,49 g) de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 13a.
Rendimiento: 2,47 g. EM-ENI: [M+H]+ = 567,2.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo a partir del
producto de la etapa a (2,37 g) y NH_{4}OH ac. conc. (40 ml) de
acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 13b.
Rendimiento: 2,45 g (sal HBr). EM-ENI: [M+H]+ =
502,3/504,3.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del producto de la etapa b (165 mg),
trietilamina (118 \mul) y cloruro de ciclopropanocarbonilo (31
\mul) en diclorometano (2 ml) se agitó durante 17 h. La mezcla de
reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con HCl acuoso 0,5 N. La
fase orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró al
vacío. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice en
heptano/EtOAc (de 3/1 a 0/1) como eluyente. Rendimiento: 111,2 mg.
EM-ENI: [M+H]+= 570,4/572,4; HPLC: R_{t}= 18,23
min. (método 1). Proporción diast.: 5:1.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo a partir del
compuesto descrito en el ejemplo 1 a (2 g),
1,5-dicloropentano (4,76 ml) y carbonato potásico
(2,49 g) de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 13a.
Rendimiento: 2,1 g. EM-ENI: [M+H]^{+} =
549,2/551,2.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo a partir del
producto de la etapa a (2,0 g) y NH_{4}OH ac. conc. (40 ml) de
acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 13b.
Rendimiento: 2,1 g (sal HCl). EM-ENI: [M+H]+ =
530,3/532,3.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo a partir del
producto de la etapa b (147,5 mg), trietilamina (108 \mul) y
cloruro de acetilo (22 \mul) de acuerdo con el procedimiento
descrito en el ejemplo 15c. Rendimiento: 53,6 mg.
EM-ENI: [M+H]+ = 572,4/574,4; HPLC: R_{t}= 17,44
min. (diast. 1) R_{t}= 17,75 min. (diast. 2) (método 1).
Proporción diast.: 5:1.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo a partir del
compuesto descrito en el ejemplo 16b (147,5 mg), trietilamina (108
\mul) y cloruro de metoxiacetilo (28 \mul) de acuerdo con el
procedimiento descrito en el ejemplo 15c. Rendimiento: 88,5 mg.
EM-ENI: [M+H]^{+} = 602,4/604,4; HPLC:
R_{t} = 18,87 min. (diast. 1) R_{t} = 19,20 min. (diast. 2)
(método 1). Proporción diast.: 5:1.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo a partir del
compuesto descrito en el ejemplo 13b (117 mg), trietilamina (81
\mul) y cloruro de 2-furoílo (23 \mul) de
acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 13c.
Rendimiento: 85,7 mg. EM-ENI: [M+H]+ = 610,4/612,4;
HPLC: R_{t}= 19,66 min. (método 1). Proporción diast.: 5:1.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del compuesto descrito en el ejemplo
1a (4g), carbonato potásico (3,73 g) y 2-bromoetanol
(1,274 ml) en DMF (30 ml) se agitó a 60ºC durante 3 h. La mezcla de
reacción se diluyó con agua y se extrajo dos veces con EtOAc. Las
fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y
se concentraron al vacío. El residuo se cromatografió sobre gel de
sílice en heptano/EtOAc (de 1/1 a 0/1) como eluyente. Rendimiento:
3,1 g. EM-ENI: [M+H]+ = 489,4/491,4.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del producto de la etapa a (2,9 g),
trietilamina (2,46 ml) y cloruro de metanosulfonilo (550 \mul) en
diclorometano (50 ml) se agitó durante 17 h. La mezcla se extrajo
con HCl acuoso 0,5 N. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}), se
filtró y se concentró al vacío. The residuo se cromatografió sobre
gel de sílice en diclorometano/metanol de (1/0 a 95/5) como
eluyente. Rendimiento: 3,38 g. EM-ENI: [M+H]+ =
567,2/569,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del producto de la etapa b (3,38 g) y
NH_{4}OH ac. conc. (60 ml) en dioxano (90 ml) se agitó a 80ºC en
un autoclave durante 17 h. La mezcla se concentró al vacío.
Rendimiento: 3,82 g (sal MeSO_{3}H). EM-ENI:
[M+H]+ = 488,2/490,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del producto de la etapa c (130,7
mg), trietilamina (93 \mul) y cloruro de metanosulfonilo 21
\mul en diclorometano (3 ml) se agitó durante 17 h. La mezcla se
diluyó con diclorometano y se lavó con HCl acuoso 0,5 N. La fase
orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró al vacío. El
residuo se purificó por HPLC preparativa (Método B). Rendimiento:
57,1 mg. EM-ENI: [M+H]+= 566,0/568,0; HPLC: R_{t}=
12,49 min. (método 1). Proporción diast.: 4:1.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo a partir del
compuesto descrito en el ejemplo 1 a (1 g),
1,6-dibromohexano (2,78 ml) y carbonato potásico
(1,24 g) de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 13a.
Rendimiento: 0,93 g. EM-ENI: [M+H]+ =
607,4/609,4.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo a partir del
producto de la etapa a (0,93 g) y NH_{4}OH ac. conc. (20 ml) de
acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 13b.
Rendimiento: 1,08 g (sal HBr). EM-ENI: [M+H]+ =
544,4/546,4.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo a partir del
compuesto descrito en la etapa b (134 mg), trietilamina (89 \mul)
y cloruro de isopropilsulfonilo (29 \mul) de acuerdo con el
procedimiento descrito en el ejemplo 13c. Rendimiento: 22,5 mg.
EM-ENI: [M+H]^{+} = 650,4/652,4; HPLC:
R_{t} = 20,20 min. (diast. 1) R_{t} = 20,55 min. (diast. 2)
(método 1). Proporción diast.: 5:1.
\vskip1.000000\baselineskip
La alquilación del compuesto descrito en el
ejemplo 1 a (5 g) con
(2-cloroetoxi)-etanol (1,42 ml) se
realizó de acuerdo con el método descrito en el ejemplo 10a. El
residuo se cromatografió sobre gel de sílice en heptano/EtOAc como
eluyente. Rendimiento: 3,03 g. EM-ENI: [M+B]+ =
533,2/535,2.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo análogamente
al método descrito en el ejemplo 19b partiendo del compuesto
descrito en el ejemplo 21 a (3,0 g) y cloruro de metanosulfonilo
(522 \mul). Rendimiento: 2,98 g. EM-ENI: [M+H]+ =
611,4/613,4.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo análogamente
al método descrito en el ejemplo 19c partiendo del compuesto
descrito en la etapa b (2,98 g) que produjo 3,0 g del compuesto del
título (sal MeSO_{3}H). Una pequeña cantidad (214 mg) se purificó
por HPLC preparativa (Método A). Rendimiento: 221,7 mg (sal TFA).
EM-ENI: [M+H]^{+} = 532,2/534,2; HPLC:
R_{t} = 15,39 min (método 2). Proporción diast.: 5:1.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo análogamente
al método descrito en el ejemplo 19d partiendo del compuesto bruto
(sal MeSO_{3}H) descrito en el ejemplo 21 c (214 mg) y cloruro de
ciclopropanocarbonilo (37 \mul), en presencia de trietilamina
(141 \mul). El residuo se purificó por HPLC preparativa (Método
B). Rendimiento: 165 mg. EM-ENI:
[M+H]^{+}
= 600,4/602,4; HPLC: R_{t}= 22,40 min (método 2). Proporción diast.: 8:1.
= 600,4/602,4; HPLC: R_{t}= 22,40 min (método 2). Proporción diast.: 8:1.
\vskip1.000000\baselineskip
La reacción de
3-bromo-4-hidroxi-benzaldehído
(13,07 g) con 3-aminocrotonitrilo (5,34 g) y
5-propilciclohexano-1,3-diona
(10,02 g) se realizó de acuerdo con el método descrito en el ejemplo
1a. Rendimiento: 20,25 g. EM-ENI: [M+H]^{+}
= 401/403.
\vskip1.000000\baselineskip
A -10ºC y en una atmósfera de nitrógeno, el
compuesto descrito en el ejemplo 23a (20,25 g) se añadió en
porciones durante 1 h a ClSO_{3}H (47 ml). Después de agitar a
-10ºC durante 1 h, se permitió que la mezcla de reacción se
calentara (temperatura ambiente) y se continuó agitando durante 17 h
más. La mezcla de reacción se vertió sobre hielo picado (800 ml) y
se extrajo varias veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se
secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío. El
residuo se recristalizó en EtOAc. Rendimiento: 23,7 g.
EM-ENI: [M+H]+ = 499,0/501,0.
\vskip1.000000\baselineskip
Se burbujeó dimetilamina a través de una
suspensión del compuesto descrito en el ejemplo 23b (4,1 g) en
dioxano (85 ml) durante 30 min. Después de agitar durante 17 h, la
mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. Durante
la extracción el compuesto del título cristalizó en la fase acuosa.
El compuesto del título se obtuvo por filtración. Rendimiento: 2,19
g. EM-ENI: [M+H]+ = 508,2/510,2.
\vskip1.000000\baselineskip
La alquilación del compuesto descrito en el
ejemplo 23c (740 mg) con 2-(2-cloro
etoxi)-etanol (185 \mul) se realizó de acuerdo con
el método descrito en el ejemplo 10a. Rendimiento: 35,6 mg.
EM-ENI: [M+H]+ = 596/598; HPLC: R_{t} = 14,73 min
(método 1).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
3-bromo-4,5-dihidroxi-benzaldehído
(2 g), bromuro de 4-nitrobencilo (2 g), carbonato de
litio (680 mg) y una pequeña cantidad de yoduro de tetrabutilamonio
(aprox. 50 mg) en DMF (15 ml) se agitó a 60ºC durante 4 h. La
mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. La fase orgánica se
secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró al vacío. Rendimiento:
2,82 g. EM-ENI: [M+H]+ = 352,0/354,0.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del producto de la etapa a (2,82 g),
yoduro de isopropilo (1,6 ml) y carbonato potásico (2,21 g) en DMF
(25 ml) se agitó a 60ºC durante 4 h. La mezcla se diluyó con EtOAc y
se lavó con agua. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró
y se concentró al vacío. Rendimiento: 1,66 g.
EM-ENI: [M+H]+ = 394,0/396,0.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del producto de la etapa b (1,06 g),
3-aminocrotonitrilo (221 mg) y
5-propilciclohexano-1,3-diona
(415 mg) en etanol (20 ml) se agitó a 80ºC durante 17 h. La mezcla
de reacción se concentró al vacío y el residuo se cromatografió
sobre gel de sílice en heptano/EtOAc = 1/1 (v/v) como eluyente.
Rendimiento: 750 mg. EM-ENI: [M+H]^{+} =
594,4/596,4.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del producto aislado en la etapa
c (750 mg) y ácido acético (1,5 ml) en THF (50 ml) se le añadió
cinc en polvo (1,5 g) con agitación vigorosa. La mezcla se agitó
durante 2 h y después se filtró. La mezcla se diluyó con EtOAc y se
lavó con NaHCO_{3} ac. sat. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}),
se filtró y se concentró al vacío. Rendimiento: 720 mg.
EM-ENI: [M+H]^{+} = 457,6/459,6.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del compuesto bruto descrito en la
etapa d (100 mg), 2-(2-cloroetoxi)etanol (27
\mul), carbonato potásico (90 mg) y una cantidad catalítica de
yoduro de tetrabutilamonio en DMF (3 ml) se agitó durante 20 h. La
mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. La fase orgánica se
secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró al vacío. El residuo se
cromatografió sobre gel de sílice en heptano/EtOAc (de 1/0 a 0/1)
como eluyente. Rendimiento: 29 mg. EM-ENI: [M+H]+ =
547,2/549,2; HPLC: R_{t} = 18,25 min. (método 1). Proporción
diast.: 3:1.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución enfriada de nitrometano (1,73 ml)
en THF (50 ml) se le añadió hidruro sódico (1,28 g). Después de
agitar durante 20 min., la se añade a una solución de acetilimidazol
(2,72 g) en THF (50 ml) y se calentó a reflujo durante 17 h. Se
formó un precipitado, que se recogió por filtración. El sólido se
disolvió en agua, y el pH se ajustó a 3. La fase acuosa se extrajo
con EtOAc 3 veces. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró
y se concentró al vacío. Rendimiento: 1,84 g.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
1-nitro-propan-2-ona
(1,6 g) y acetato amónico (1,3 g) en tolueno (25 ml) se calentó a
reflujo durante 17 h. Se retiró el agua de la mezcla de reacción
usando un aparato de Dean-Stark. La mezcla de
reacción se concentró al vacío. El residuo se cromatografió sobre
gel de sílice en heptano/EtOAc (de 1/0 a 0/1) como eluyente.
Rendimiento: 1,07 g.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
1-metil-2-nitro-vinilamina
(1 g),
5-propilciclohexano-1,3-diona
(1,61 g) y
3-bromo-5-etoxi-4-hidroxi-benzaldehído
(2,57 g) en etanol (50 ml) se agitó a reflujo durante 17 h. La
mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se disolvió en
diclorometano. Se formó un precipitado, que se recogió por
filtración. El sólido se cromatografió sobre gel de sílice en
heptano/EtOAc (de 1/0 a 0/1) como eluyente. Rendimiento: 2,8 g.
EM-ENI: [M+H]+ = 465,0/467,0.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del producto descrito en la etapa c
(120 mg),
2-(2-cloro-etoxi)-etanol
(39 mg) y carbonato potásico (110 mg) en DMF (1 ml) se agitó a 60ºC
durante 17 h. La mezcla se diluyó con diclorometano y se lavó con
HCl acuoso 1 N. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y
se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa
(Método B). Rendimiento: 21,7 mg. EM-ENI: [M+H]+ =
553,0/555,0; HPLC: R_{t} = 16,12 min. (diast. 1) R_{t} = 16,46
min. (diast. 2) (método 1). Proporción diast.: 4:1.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del compuesto descrito en el ejemplo
23c (203 mg), 2-bromo etanol (29,5 \mul),
carbonato potásico (187 mg) y yoduro potásico (8 mg) en DMF (10 ml)
se agitó a 60ºC durante 17 h. La mezcla se diluyó con EtOAc y se
lavó con agua. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se
concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa
(Método B). Rendimiento: 17 mg. EM-ENI:
[M+H]^{+} = 552,2/554,2; HPLC: R_{t}= 14,56 min. (método
1).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo a partir del
compuesto descrito en el ejemplo 1 a (350 mg),
2-bromo etanol (111 \mul), carbonato potásico
(326 mg) y yoduro potásico (8 mg) de acuerdo con el procedimiento
descrito en el ejemplo 26, Rendimiento: 272,3 mg.
EM-ENI: [M+H]+ = 489,2/491,2; HPLC: R_{t} = 21,15
min. (método 2). Proporción diast.: 6:1.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del compuesto descrito en el
ejemplo 1b (150 mg) en dioxano (2,5 ml) y agua (2,5 ml) se le
añadió carbonato cálcico (130 mg). La mezcla se agitó en una
atmósfera de nitrógeno a 100ºC durante 4 h. La mezcla se diluyó con
EtOAc y se lavó con HCl acuoso 1 N. La fase orgánica se secó
(MgSO_{4}), se filtró y se concentró al vacío. El residuo se
cromatografió sobre gel de sílice en heptano/EtOAc (de 1/0 a 0/1)
como eluyente. Rendimiento: 95 mg. EM-ENI:
[M+H]^{+} = 515,2/517,2; HPLC: R_{t}= 16,19 min. (método
1).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del compuesto descrito en el ejemplo
23c (200 mg), 2-bromoetil metil éter (39 \mul),
carbonato potásico (109 mg) y yoduro potásico (20 mg) en DMF (5 ml)
se agitó a 60ºC durante 17 h. La mezcla se diluyó con EtOAc y se
lavó con agua. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se
concentró al vacío. El residuo se cromatografió sobre óxido de
aluminio en EtOAc como eluyente. Rendimiento: 46,8 mg.
EM-ENI: [M+H]^{+} = 566,0/568,0; HPLC:
R_{t}= 19,84 min. (método 1).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del compuesto descrito en el ejemplo
23c (202 mg), 2-(2-metoxietoxi) etanol (78 \mul),
azodicarboxilato de dietilo (DEAD) (75 \mu) y trifenilfosfina
unida a resina (237 mg (1,69 mmol/g de carga) en diclorometano (3
ml) y THF (0,75 ml) se agitó durante 17 h. La resina se retiró por
filtración y se lavó con metanol. Las fases orgánicas combinadas se
secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío. El
residuo se purificó por HPLC preparativa (Método B). Rendimiento:
22,5 mg. EM-ENI: [M+H]^{+}= 610,2/612,2;
HPLC: R_{t}= 19,13 min. (método 1).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió ácido
3-bromo-4-fluoro-benzoico
(2,0 g) en ácido clorosulfónico (97%, 35 ml) y se calentó a 170ºC
durante 72 h. La mezcla de reacción se enfrió a TA y se añadió gota
a gota a una mezcla de hielo- agua. La extracción con EtOAc, secado
(MgSO_{4}) y concentración al vacío dio el compuesto deseado.
Rendimiento: 2,5 g.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de ácido
3-bromo-5-clorosulfonil-4-fluoro-benzoico
(3,0 g) en dioxano/agua (9/1 (v/v), 30 ml) se le añadió DiPEA (5
ml) y morfolina (1,65 ml). Después de agitar durante 2 h, la mezcla
se diluyó con EtOAc y se lavó con HCl ac. 2 M. La fase orgánica se
secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró al vacío. Rendimiento: 2,6
g.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de ácido
3-bromo-4-fluoro-5-(morfolin-4-sulfonil)-benzoico
(500 mg) en 2-metoxi-etilamina se
calentó a 80ºC durante 3 h. La mezcla se disolvió en NaOH ac. 2 M y
se lavó con EtOAc. La fase acuosa se acidificó con HCl 2 M y se
extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se
concentró al vacío. Rendimiento: 575 mg.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del producto descrito en la etapa
c (571 mg) en THF se le añadió BH_{3}-THF (4,5 ml,
1 M en THF). Después de agitar durante 2 h a TA, tratamiento
acuoso, extracción (EtOAc) y concentración al vacío produjo el
alcohol bruto, que se disolvió en THF. Se añadió MnO_{2} (587 mg)
y la mezcla se agitó durante una noche. La filtración sobre
decalita y concentración al vacío dio el compuesto bruto deseado,
que se purificó por cristalización en éter dietílico. Rendimiento:
243 mg.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del producto de la etapa d (61 mg),
3-aminocrotonitrilo (12,3 mg) y
5-propilciclohexano-1,3-diona
(23,1 mg) en etanol (5 ml) se agitó a 80ºC durante 17 h. La mezcla
de reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó por HPLC
preparativa (Método B). Rendimiento: 57 mg. EM-ENI:
[M+H]^{+} = 607,3/609,3; HPLC: R_{t} = 16,51 min.
(diast.1 ) R_{t} = 16,83 min. (diast. 2) (método 1). Proporción
diast.: 9:1.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de ácido
3-bromo-5-clorosulfonil-4-fluorobenzoico
(3,0 g) en dioxano/agua (9/1 (v/v), 30 ml) se le añadió DiPEA (5
ml) y pirrolidina (1,55 ml). Después de agitar durante 2 h, la
mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con HCl ac. 2 M. La fase
orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró al vacío.
Rendimiento: 2,3 g.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de ácido
3-bromo-4-fluoro-5-(pirrolidin-1-sulfonil)-benzoico
(500 mg) en 2-metoxi-etilamina se
calentó a 80ºC durante 3 h. La mezcla se disolvió en NaOH ac. 2 M y
se lavó con EtOAc. La fase acuosa se acidificó con HCl 2 M y se
extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se
concentró al vacío. Rendimiento: 543 mg.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del producto descrito en la etapa
c (542 mg) en THF se le añadió BH_{3}-THF (4,0 ml,
1 M en THF). Después de agitar durante 2 h a TA, tratamiento
acuoso, extracción (EtOAc) y concentración al vacío produjo el
alcohol bruto, que se disolvió en THF. Se añadió MnO_{2} (578 mg)
y la mezcla se agitó durante una noche. La filtración sobre
decalita y concentración al vacío dio el compuesto bruto deseado,
que se purificó por cristalización en éter dietílico. Rendimiento:
294 mg.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del producto de la etapa c (59 mg),
3-aminocrotonitrilo (12,3 mg) y
5-propilciclohexano-1,3-diona
(23,1 mg) en etanol (5 ml) se agitó a 80ºC durante 17 h. La mezcla
de reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó por HPLC
preparativa (Método B). Rendimiento: 57 mg. EM-ENI:
[M+H]+ = 591,3/593,3; HPLC: R_{t} = 18,43 min. Proporción diast.:
9:1.
\vskip1.000000\baselineskip
La actividad agonista de los compuestos en el
receptor de FSH humano se ensayó en células de ovario de hámster
chino (CHO) transfectadas de forma estable con el receptor de FSH
humano y cotransfectadas con el elemento sensible a AMPc
(CRE)/promotor director de la expresión de un gen informador de
luciferasa de luciérnaga. La unión del compuesto al receptor de FSH
acoplado a Gs dará como resultado un aumento de AMPc, que a su vez
inducirá una transactivación mayor de la construcción del informador
de luciferasa. La actividad luciferasa se cuantificó usando un
contador luminiscente. Los compuestos se ensayaron en el intervalo
de concentración de 0,1 nM a 10 \muM. Este ensayo se usó para
determinar la EC_{50} (concentración del compuesto de ensayo que
provoca la estimulación semi-máxima (50%) de
luciferasa) y la eficacia de los compuestos comparada con FSH
humano recombinante. Para ello, se usó el programa de software
XLfit (versión Excel 2,0, built 30, ID Business Soluciones
Limited).
Los compuestos de todos los ejemplos tenían una
actividad (EC_{50}) de menos de 10^{-6} M. Algunos de los
compuestos, tales como aquellos de los ejemplos 2, 3, 5, 6, 12, 13,
17, 20, 22, 23, 24, 26, 28, 29, 30, 31 y 32 mostraron una EC_{50}
de menos de 10^{-8} M.
Claims (9)
1. Un derivado de
2-metil-4-fenil-5-oxo-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina
de acuerdo con Fórmula 1.
en la
que
R^{1} es alquilo (C1-6),
alquenilo (C2-6) o alquinilo
(C2-6);
R^{2} es halógeno;
R^{3} es SO_{2}NR^{5}R^{6} o alcoxi
(C1-4), opcionalmente sustituido con uno o más
átomos de flúor;
X es O o NR^{7};
R^{4} es R^{8}-alquilo
(C2-8), R^{8}-alquenilo
(C3-8), R^{8}-alquinilo
(C3-8) o R^{8}-alcoxi
(C2-4)-alquilo
(C2-4);
Z es CN o NO_{2};
R^{5} y R^{6} son independientemente H o
alquilo (C1-4); o
R^{5} junto con R^{6} y el N al que están
unidos forman un anillo saturado de 3-8 miembros que
opcionalmente contiene otro heteroátomo seleccionado entre O y
S;
R^{8} es OH, alcoxi (C1-4),
NH_{2}; NR^{9}C(O)R^{11},
NR^{9}SO_{2}R^{11} o C(O)NR^{9}R^{10};
R^{7} y R^{9} son independientemente H o
alquilo (C1-4);
R^{10} es alquilo (C1-4),
alcoxi (C1-4) alquilo (C1-4), o
fenil alquilo (C1-4) o heteroaril
(C2-5) alquilo (C1-4), ambos
opcionalmente sustituidos en el anillo (hetero)aromático con
uno o más sustituyentes seleccionados entre OH, NH_{2}, halógeno,
NO_{2}, CF_{3}, CN, alquilo (C1-4), alcoxi
(C1-4) y (di)alquil (C1-4)
amino;
R^{11} es alquilo (C1-4),
alquenilo (C2-4), alquinilo (C2-4),
alcoxi (C1-4) alquilo (C1-4),
cicloalquilo (C3-6), alcoxi (C1-4),
(di)alquil (C1-4) amino, o fenilo o
heteroarilo (C2-5), ambos opcionalmente sustituidos
en el anillo (hetero)aromático con uno o más sustituyentes
seleccionados entre OH, NH_{2}, halógeno, NO_{2}, CF_{3}, CN,
alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4) y
(di)alquil (C1-4) amino; o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. El derivado de
2-metil-4-fenil-5-oxo-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina
de la reivindicación 1, en el que X es O.
3. El derivado de
2-metil-4-fenil-5-oxo-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina
de las reivindicaciones 1 o 2, en el que R^{1} es alquilo
(C1-6).
4. El derivado de
2-metil-4-fenil-5-oxo-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina
de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el
que R^{2} es Cl, Br o I.
5. El derivado de
2-metil-4-fenil-5-oxo-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina
de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el
que Z es CN.
6. El derivado de
2-metil-4-fenil-5-oxo-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina
de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el
que R^{3} es SO_{2}NR^{5}R^{6}.
7. Un derivado de
2-metil-4-fenil-5-oxo-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina
de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6 para
usar en terapia.
8. Una composición farmacéutica que comprende un
derivado de
2-metil-4-fenil-5-oxo-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina
de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, y
auxiliares farmacéuticamente adecuados.
9. Uso de un derivado de
2-metil-4-fenil-5-oxo-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina
de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, o una
sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos de
la fertilidad.
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| DE1070162B (de) | 1959-12-03 | Farbwerke Hoechst Aktiengesellschaft vormals Meister Lucius &. Brüning, Frankfurt/M | Verfahren zur Herstellung von 5 - Brom - 3 - nitro - 4 - hydroxybenzaldehyd bzw. 5 - Chlor - 3 - nitro - 4 - hydroxybenzaldehyd | |
| US5455253A (en) * | 1992-10-20 | 1995-10-03 | Zeneca Limited | Heterocyclic derivatives |
| GB9318935D0 (en) * | 1992-10-20 | 1993-10-27 | Zeneca Ltd | Heterocyclic derivatives |
| DE4430639A1 (de) | 1994-08-29 | 1996-03-07 | Bayer Ag | Verwendung von 5-substituierten Pyridin- und Hexahydrochinolin-3-carbonsäurederivaten |
| GB9515445D0 (en) | 1995-07-27 | 1995-09-27 | Pharmacia Spa | Dihydropyridine and pyridine derivatives and process for their preparation |
| EP0876349B1 (en) * | 1995-10-19 | 2002-09-11 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Quinoline derivatives as gnrh antagonists |
| US6593335B1 (en) | 1997-12-18 | 2003-07-15 | Abbott Laboratories | Potassium channel openers |
| AU772373B2 (en) | 1998-08-07 | 2004-04-22 | Laboratoires Serono Sa | FSH mimetics for the treatment of infertility |
| WO2002009706A1 (en) | 2000-07-27 | 2002-02-07 | Smithkline Beecham Corporation | Agonists of follicle stimulating hormone activity |
| BR0210645A (pt) * | 2001-07-02 | 2004-10-05 | Akzo Nobel Nv | Composto derivado de tetraidroquinolina, composição farmacêutica, e, uso do composto. |
| JP2003026630A (ja) | 2001-07-13 | 2003-01-29 | Taoka Chem Co Ltd | カラーカプラー中間体用カルボン酸クロリド類の製造法 |
| TWI322012B (en) * | 2002-12-20 | 2010-03-21 | Organon Nv | Tetrahydroquinoline derivatives |
| UA92008C2 (en) * | 2005-05-04 | 2010-09-27 | Н.В. Органон | 4-PHENYL-5-OXO-l,4,5,6,7,8-HEXAHYDROQUINOLINE DERIVATIVES AS MEDICAMENTS FOR THE TREATMENT OF INFERTILITY |
| US7994189B2 (en) * | 2005-05-04 | 2011-08-09 | N.V. Organon | Dihydropyridine derivatives |
| UA92007C2 (ru) * | 2005-05-04 | 2010-09-27 | Н.В. Органон | Производные 4-фенил-5-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолина для лечения бесплодности |
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