ES2257167A1 - Inhibidores del receptor 5-ht7. - Google Patents
Inhibidores del receptor 5-ht7.Info
- Publication number
- ES2257167A1 ES2257167A1 ES200402049A ES200402049A ES2257167A1 ES 2257167 A1 ES2257167 A1 ES 2257167A1 ES 200402049 A ES200402049 A ES 200402049A ES 200402049 A ES200402049 A ES 200402049A ES 2257167 A1 ES2257167 A1 ES 2257167A1
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- substituted
- unsubstituted
- formula
- compound
- compounds
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
- A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
- C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Inhibidores del receptor 5-HT7. La invención se refiere a compuestos que tienen actividad farmacológica frente al receptor 5-HT7, y más particularmente a algunos compuestos de sulfonamida sustituidos con tetrahidroisoquinolina, a procedimientos de preparación de tales compuestos, a composiciones farmacéuticas que los comprenden y a su uso para el tratamiento y/o profilaxis de una enfermedad en la que está implicada 5-HT, tales como trastornos del SNC.
Description
Inhibidores del receptor
5-HT_{7}.
La presente invención se refiere a compuestos que
tienen actividad farmacológica frente al receptor
5-HT7, y más particularmente a algunos compuestos de
sulfonamida sustituidos con tetrahidroisoquinolina, a
procedimientos de preparación de tales compuestos, a composiciones
farmacéuticas que los comprenden, y a su uso en terapia, en
particular para el tratamiento y/o profilaxis de una enfermedad en
la que está implicado el 5-HT_{7}, tales como los
trastornos del SNC.
La búsqueda de nuevos agentes terapéuticos se ha
visto muy favorecida en los últimos años por el mejor entendimiento
de la estructura de las proteínas y otras biomoléculas asociadas
con enfermedades de interés. Una clase importante de proteínas que
ha sido objeto de estudios en profundidad es la familia de los
receptores de 5-hidroxitriptamina (serotonina,
5-HT). El receptor 5-HT_{7}
descubierto en 1993 pertenece a esta familia y ha suscitado un gran
interés como un valioso y nuevo objetivo farmacológico (Terrón,
J.A. Idrugs, 1998, vol. 1, nº 3, páginas
302-310: "The 5HT_{7} receptor: A target for
novel therapeutic avenues?").
Se han clonado receptores
5-HT_{7} a partir de ADNc de rata, ratón, cobaya y
humano, y muestran un alto grado de homología entre especies
(aproximadamente el 95%), pero son únicos en que presentan una baja
homología de secuencia con otros receptores 5-HT
(inferior al 40%). Su patrón de expresión, en estructuras
particulares del sistema nervioso central (SNC) (mayor en el
hipotálamo (en el núcleo supraquiasmático en particular) y el
tálamo) y otros tejidos periféricos (bazo, riñón, intestino, corazón
y arteria coronaria), implica al receptor
5-HT_{7} en una pluralidad de funciones y
patologías. Esta idea se refuerza por el hecho de que varios
agentes terapéuticos, tales como los antidepresivos tricíclicos,
los antipsicóticos típicos y atípicos y algunos antagonistas del
receptor 5-HT_{2}, muestran una afinidad de
moderada a alta tanto para los receptores 5-HT_{7}
recombinantes como para los funcionales.
Funcionalmente, el receptor
5-HT_{7} se ha implicado en la regulación de los
ritmos circadianos en mamíferos (Lovenberg, T.W. et al.
Neuron, 1993, 11:449-458 "A novel
adenylyl cyclase-activating serotonin receptor
(5-HT_{7}) implicated in the regulación of
circadian rhythms"). Se conoce que la interrupción de los
ritmos circadianos se relaciona con varios trastornos del SNC que
incluyen depresión, trastorno afectivo estacional, trastorno del
sueños, síndrome del trabajador nocturno y síndrome del "jet
lag" (síndrome de los husos horarios) entre otros.
Los primeros datos de distribución y
farmacológicos sugieren que el receptor 5-HT_{7}
receptor está implicado en la vasodilatación de los vasos
sanguíneos. Esto se ha demostrado in vivo (Terrón, J.A.,
Br J Farmacol, 1997, 121:563-571
"Role of 5-HT_{7} receptors in the long
lasting hypotensive response induced by
5-hydroxytryptamina in the rat"). Por lo
tanto, los agonistas selectivos del receptor
5-HT_{7} tienen potencial como agentes
hipertensores nove-
dosos.
dosos.
El receptor 5-HT_{7} también se
ha relacionado con la fisiopatología de la migraña a través de la
relajación del músculo liso de los vasos cerebrales (Schoeffter, P.
et al., 1996, Br J Farmacol,
117:993-994; Terrón, J.A., 2002, Eur. J.
Farmacol., 439:1-11 "Is the
5-HT_{7} receptor involved in the pathogenesis and
profilactic treatment of migraine?"). De una forma similar,
la implicación del 5-HT_{7} en la relajación del
músculo liso del tejido intestinal y del colon hace de este
receptor un objetivo para el tratamiento del síndrome de intestino
irritable (De Ponti, F. et al., 2001, Drugs,
61:317-332 "Irritable bowel síndrome. New
agents targeting serotonin receptor subtypes").
Recientemente, se ha relacionado también con la incontinencia
urinaria (British J. of Pharmacology, Sept. 2003,
140(1) 53-60: "Evidence for the
involvement of central 5HT-7 receptors in the
micurition reflex in anaeshetized female rats").
A la vista de las aplicaciones terapéuticas
potenciales de los agonistas o antagonistas del receptor 5HT_{7},
se ha dirigido un gran esfuerzo para encontrar ligandos selectivos.
A pesar de estos intensos esfuerzos de investigación, se han
publicado muy pocos compuestos con actividad antagonista selectiva
del 5-HT_{7} (Wesolowska, A., Polish J.
Farmacol., 2002, 54: 327-341, "In the
search for selective ligands of 5-HT_{5},
5-HT_{6} and 5-HT_{7} serotonin
receptors").
El documento WO 97/48681 describe derivados de
sulfonamida, que son antagonistas del receptor
5-HT_{7}, para el tratamiento de trastornos del
SNC. El átomo de azufre está unido a un grupo aromático y a un
grupo heterocíclico que contiene N, que contiene opcionalmente un
heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno o azufre.
El documento WO 97/29097 describe derivados de
sulfonamida para el tratamiento de trastornos en los que es
beneficioso el antagonismo del receptor 5-HT_{7}.
El átomo de azufre está unido a un grupo aromático y a un átomo de
N sustituido con alquilo C_{1}-C_{6}.
El documento WO97/49695 describe derivados
adicionales de sulfonamida en el que el N unido al átomo de azufre
está también totalmente sustituido, por ejemplo formando parte de
una piperidina.
El documento WO 03/048118 describe otro grupo de
antagonistas del receptor 5HT_{7}. En este caso, derivados de
aril y heteroarilsulfonamida en los que el grupo sulfonamida es un
sustituyente en un anillo de cicloalcano o cicloalqueno que tiene
adicionalmente un sustituyente amino. El N unido al átomo de azufre
está totalmente sustituido.
El documento WO99/24022 describe derivados de
tetrahidroisoquinolina para su uso frente a trastornos del SNC y su
unión a receptores de serotonina, en particular
5-HT_{7}.
El documento WO 00/00472 se refiere a compuestos
que son antagonistas del receptor 5-HT7. Los
compuestos contienen un heterociclo condensado que contiene N, tal
como tetrahidroisoquinolina.
Los documentos EP 21580 y EP 76072 describen
compuestos de sulfonamida que tienen actividad antiarrítmica, que
se corresponden a la fórmula
R_{2}N(CH_{2})_{n}-NH-SO_{2}R_{1},
no se menciona actividad de 5-HT_{7}.
Todavía hay una necesidad de encontrar compuestos
que tengan actividad farmacológica frente al receptor
5-HT_{7}, que sean tanto eficaces como selectivos,
y que tengan buenas propiedades "como fármaco", es decir,
buenas propiedades farmacéuticas relacionadas con la
administración, la distribución, el metabolismo y la excreción.
Ahora, hemos encontrado una familia de clases de
compuestos sulfonamida estructuralmente distintos que son
inhibidores particularmente selectivos del receptor
5-HT_{7}. Los compuestos presentan un resto de
tetrahidroisoquinolina, unido a través de una cadena de alquileno
lineal de un cierto tamaño con un resto de sulfonamida. Se ha
encontrado que cuando el N de la sulfonamida es una amina secundaria
y la cadena de unión tiene 4, 5 ó 6 unidades de -CH_{2}- el
compuesto muestra valores de IC-50 en el intervalo
nM (>10 nM) en receptores 5-HT7 humanos y muestra
al menos una selectividad de 30 veces para estos receptores frente
a los receptores 5-HT1A, 5-HT2A,
5-HT2B, 5-HT2C,
5-HT3, 5-HT4,
5-HT5A, D1, D2, D3, D4, adrenérgicos de tipo
\alpha1A, \alpha1B, \alpha1B, \beta1, y \beta2.
En un aspecto, la invención se refiere a un
compuesto de la fórmula I:
en la
que
W es un alquilo sustituido o no sustituido,
alquenilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no
sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo
sustituido o no sustituido;
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5},
R_{6} y R_{7} se seleccionan cada uno de forma independiente del
grupo formado por hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido,
cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no
sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo
sustituido o no sustituido, -COR_{8}, -C(O)OR_{8},
-C(O)NR_{8}R_{9} -C=NR_{8}, -CN, -OR_{8},
-OC(O)R_{8},
-S(O)_{t}-R_{8}, -NR_{8}R_{9},
-NR_{8}C(O)R_{9}, -NO2, -N=CR_{8}R_{9} o
halógeno, en los que
t es 1, 2 ó 3;
R_{8} y R_{9} se seleccionan cada uno de
forma independiente de hidrógeno, alquilo sustituido o no
sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo
sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido,
heterociclilo sustituido o no sustituido, alcoxilo sustituido o no
sustituido, ariloxilo sustituido o no sustituido, halógeno;
n es 4, 5 ó 6;
o una sal, isómero, profármaco o
solvato farmacéuticamente aceptable del
mismo.
En una realización n es preferiblemente 4 ó 5,
más preferiblemente n es 4.
Se prefiere que W sea arilo sustituido o no
sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido,
preferiblemente fenilo sustituido o no sustituido. Se han obtenido
buenos resultados cuando W es fenilo sustituido por alquilo o
halógeno.
Se prefiere que en el resto de
tetrahidrosioquinolina R_{5}, R_{6} y R_{7} sean H.
En una realización R_{1} y R_{4} son también
H.
Se obtienen buenos resultados cuando R_{2} y
R_{3} son alcoxilo, en particular metoxilo.
En otro aspecto la invención se refiere a una
composición farmacéutica que comprende un compuesto según se
definió anteriormente o una sal, isómero, profármaco o solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador, adyuvante o
vehículo farmacéuticamente aceptable.
En un aspecto adicional la invención se refiere
al uso de un compuesto según se definió anteriormente en la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad
o estado mediada por 5-HT_{7}, es decir,
enfermedades causadas por fallos en las funciones centrales y
periféricas controladas por serotonina, tales como dolor, trastorno
del sueño, síndrome del trabajador nocturno, síndrome del "jet
lag", depresión, trastorno afectivo estacional, migraña,
ansiedad, psicosis, esquizofrenia, trastornos del conocimiento y de
la memoria, degeneración neuronal como resultado de acontecimientos
isquémicos, enfermedades cardiovasculares tales como hipertensión,
síndrome de intestino irritable, enfermedad inflamatoria del
intestino, colon espástico o incontinencia urinaria.
Los compuestos típicos de esta invención inhiben
de forma eficaz y selectiva el receptor 5-HT7 sin
la inhibición de otros receptores 5-HT tales como
receptores 5-HT1A, 5-HT2A,
5-HT2B, 5-HT2C,
5-HT3, 5-HT4,
5-HT5A, D1, D2, D3, D4, así como adrenérgicos de
tipo \alpha1A, \alpha1B, \alpha1B, \beta1, y \beta2,
receptores de Taquiquinina NK-1 opiáceo, GABA,
estrógeno, glutamato, adenosina, nicotínico o muscarínico, canales
de calcio, potasio y sodio y transportadores de neurotransmisores
(serotonina, dopamina, norepinefrina, GABA).
En la definición anterior de compuestos de
fórmula (I) los siguientes términos tienen el significado
indicado:
"Alquilo" se refiere a radicales de cadenas
de hidrocarburos lineales o ramificadas, que consisten en átomos de
carbono e hidrógeno, que no tienen saturación, que tienen de uno a
ocho átomos de carbono y que están unidas al resto de la molécula
por un enlace sencillo, por ejemplo, metilo, etilo,
n-propilo, i-propilo,
n-butilo, t-butilo,
n-pentilo, etc. Los radicales alquilo pueden estar
opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes tales como un
arilo, halógeno, hidroxilo, alcoxilo, carboxilo, ciano, carbonilo,
acilo, alcoxicarbonilo, amino, nitro, mercapto, alquiltio, etc. Si
están sustituidos por arilo tenemos un radical "Aralquilo",
tal como bencilo y fenetilo.
"Alquenilo" se refiere a un radical alquilo
que tienen al menos 2 átomos de C y que tiene uno o más enlaces
insaturados.
"Cicloalquilo" se refiere a un radical
estable monocíclico o bicíclico de 3 a 10 miembros, que está
saturado o parcialmente saturado, y que sólo consiste en átomos de
carbono e hidrógeno, tal como ciclohexilo o adamantilo. A menos que
se establezca específicamente lo contrario en la memoria
descriptiva, el término "cicloalquilo" se refiere a que incluye
radicales cicloalquilo que están opcionalmente sustituidos por uno o
más sustituyentes tales como alquilo, halógeno, hidroxilo, amino,
ciano, nitro, alcoxilo, carboxilo, alcoxicarbonilo, etc.
"Arilo" se refiere a radicales de anillo
único y múltiples anillos, que incluyen radicales de múltiples
anillos que contienen grupos arilos separados y/o condensados. Los
grupos arilo típicos contienen de 1 a 3 anillos separados o
condensados y desde 6 hasta aproximadamente 18 átomos de carbono de
anillo, tales como radicales fenilo, naftilo, indenilo, fenantrilo
o antracilo. El radical arilo puede estar opcionalmente sustituido
por uno o más sustituyentes tales como hidroxilo, mercapto,
halógeno, alquilo, fenilo, alcoxilo, haloalquilo, nitro, ciano,
dialquilamino, aminoalquilo, acilo, alcoxicarbonilo, etc.
"Heterociclilo" se refiere a un radical
estable de anillo de 3 a 15 miembros que consiste en átomos de
carbono y de uno a cinco heteroátomos seleccionados del grupo que
consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, preferiblemente un anillo
de 4 a 8 miembros con uno o más heteroátomos, más preferiblemente
un anillo de 5 ó 6 miembros con uno o más heteroátomos. Para los
fines de esta invención, el heterociclo puede ser un sistema de
anillo monocíclico, bicíclico o tricíclico, que puede incluir
sistemas de anillos condensados, y el átomo de nitrógeno, carbono o
azufre en el radical heterociclilo puede estar opcionalmente
oxidado; el átomo de nitrógeno puede estar opcionalmente
cuaternizado; y el radical heterociclilo puede estar parcial o
totalmente saturado o ser aromático. Ejemplos de tales heterociclos
incluyen pero no se limitan a, azepinas, benzimidazol, benzotiazol,
furano, isotiazol, imidazol, indol, piperidina, piperazina, purina,
quinolina, tiadiazol, tetrahidrofurano, cumarina, morfolina, pirrol,
pirazol, oxazol, isoxazol, triazol, imidazol, etc.
"Alcoxilo" se refiere a un radical de la
fórmula -ORa en la que Ra es un radical alquilo según se definió
anteriormente, por ejemplo, metoxilo, etoxilo, propoxilo, etc.
"Alcoxicarbonilo" se refiere a un radical de
la fórmula -C(O)ORa en la que Ra es un radical
alquilo según se definió anteriormente, por ejemplo,
metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, etc.
"Alquiltio" se refiere a un radical de la
fórmula -SRa en la que Ra es un radical alquilo según se definió
anteriormente, por ejemplo, metiltio, etiltio, propiltio, etc.
"Amino" se refiere a un radical de la
fórmula -NH2, -NHRa o -NRaRb, opcionalmente cuaternizado.
"Halógeno" o "halo" se refiere a bromo,
cloro, yodo o flúor.
Las referencias en el presente documento a grupos
sustituidos en los compuestos de la presente invención se refieren
al resto especificado que puede sustituirse en una o más posiciones
disponibles por uno o más grupos adecuados, por ejemplo, halógeno
tal como flúor, cloro, bromo y yodo; ciano; hidroxilo; nitro;
azido; alcanoílo tal como un grupo alcanoílo C1-6
tal como acilo y similares; carboxamido; grupos alquilo incluyendo
aquellos grupos que tienen de 1 a aproximadamente 12 átomos de
carbono o desde 1 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono y, más
preferiblemente, 1 - 3 átomos de carbono; grupos alquenilo y
alquinilo incluyendo grupos que tienen uno o más enlaces insaturados
y desde 2 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono o desde 2
hasta aproximadamente 6 átomos de carbono; grupos alcoxilo que
tienen uno o más enlaces a oxígeno y desde 1 hasta aproximadamente
12 átomos de carbono o desde 1 hasta aproximadamente 6 átomos de
carbono; ariloxilo tal como fenoxilo; grupos alquiltio incluyendo
aquellos restos que tienen uno o más enlaces tioéter y desde 1
hasta aproximadamente 12 átomos de carbono o desde 1 hasta
aproximadamente 6 átomos de carbono; grupos alquilsulfinilo
incluyendo aquellos restos que tienen uno o más enlaces sulfinilo y
desde 1 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono o desde 1 hasta
aproximadamente 6 átomos de carbono; grupos alquilsulfonilo
incluyendo aquellos restos que tienen uno o más enlaces sulfonilo y
desde 1 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono o desde 1 hasta
aproximadamente 6 átomos de carbono; grupos aminoalquilo tales como
grupos que tienen uno o más átomos de N y desde 1 hasta
aproximadamente 12 átomos de carbono o desde 1 hasta aproximadamente
6 átomos de carbono; arilo carbocíclico que tiene 6 o más átomos de
carbono, particularmente
fenilo o naftilo y aralquilo tal como bencilo. A menos que se indique lo contrario, un grupo opcionalmente sustituido puede tener un sustituyente en cada posición sustituible del grupo, y cada sustitución es independiente de la otra.
fenilo o naftilo y aralquilo tal como bencilo. A menos que se indique lo contrario, un grupo opcionalmente sustituido puede tener un sustituyente en cada posición sustituible del grupo, y cada sustitución es independiente de la otra.
Compuestos individuales particulares de la
invención incluyen los compuestos 1-323 en los
ejemplos, bien como sales o como bases libres.
En una realización, la tetrahidroisoquinolina en
los compuestos de fórmula I anteriores no está sustituida, R_{1}
a R_{7} son todos H. Se obtienen buenos resultados de actividad
con tales compuestos.
En otra realización R_{2} y R_{3} son
alcoxilo, preferiblemente metoxilo y el resto de los sustituyentes
de la tetrahidroisoquinolina (R_{1} y R_{4} hasta R_{7}) son
H. En este caso parece que se mejora la selectividad.
En otra realización, el grupo W unido a la
sulfonamida es aromático, tal como arilo sustituido o no
sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido,
preferiblemente fenilo sustituido o no sustituido. Se obtienen
buenos resultados cuando W es fenilo sustituido con alquilo,
alcoxilo o halógeno. En particular, se prefiere fenilo sustituido
con halógeno, que tiene uno o más sustituyentes de halógeno que son
iguales o diferentes.
En otra realización es importante que n sea 4, se
obtuvieron mejores resultados con esta longitud de la cadena de
unión entre la tetrahidroisoquinolina y la sulfonamida.
Las realizaciones y preferencias anteriores,
pueden combinarse para W, R_{1} hasta R_{7} y n para dar
compuestos preferidos adicionales.
Compuestos representativos de las realizaciones
anteriores que se prefieren son clorhidrato de
[4-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-butil]-amida
del ácido naftaleno-2-sulfónico;
clorhidrato de
N-[4-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-butil]-bencenosulfonamida;
5-cloro-N-[4-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-butil]-2,4-difluoro-bencenosulfonamida;
clorhidrato de
2-cloro-N-[4-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-butil]-bencenosulfonamida;
clorhidrato de
N-[4-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-butil]-2,5-difluoro-bencenosulfonamida;
clorhidrato de
N-[4-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-butil]-2,4,5-trifluoro-bencenosulfonamida;
clorhidrato de
2-cloro-N-[4-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-butil]-4,5-difluoro-bencenosulfonamida;
clorhidrato de
2-bromo-N-[4-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-butil]-4,6-difluoro-bencenosulfonamida;
clorhidrato de
N-[4-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-butil]-3-metil-bencenosulfonamida;
clorhidrato de
4-cloro-N-[4-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-butil]-2,5-dimetil-bencenosulfonamida;
clorhidrato de
N-[4-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-butil]-2,5-dimetoxi-bencenosulfonamida
o clorhidrato de
2-bromo-N-[4-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-butil]-bencenosulfonamida.
Aunque se enumeran las sales de clorhidrato, otras sales o las bases
libres también forman parte de este grupo de compuestos
preferidos.
A menos que se indique lo contrario, los
compuestos de la invención también se refiere a que incluyen
compuestos que difieren sólo en la presencia de uno o más átomos
isotópicamente enriquecidos. Por ejemplo, los compuestos que tienen
las presentes estructuras, a excepción de la sustitución de un
hidrógeno por un deuterio o por tritio, o la sustitución de un
carbono por un carbono enriquecido en ^{13}C o ^{14}C o un
nitrógeno enriquecido en ^{15}N, están dentro del alcance de esta
invención.
El término "sales, solvatos, profármacos
farmacéuticamente aceptables" se refiere a cualquier sal, éster,
solvato farmacéuticamente aceptable, o cualquier otro compuesto que,
cuando se administra a un receptor es capaz de proporcionar
(directamente o indirectamente) un compuesto según se describe en
el presente documento. Sin embargo, se apreciará que las sales
farmacéuticamente no aceptables también están dentro del alcance de
la invención ya que estás pueden ser útiles en la preparación de
sales farmacéuticamente aceptables. La preparación de sales,
profármacos y derivados puede llevarse a cabo mediante métodos
conocidos en la técnica.
Por ejemplo, sales farmacéuticamente aceptables
de compuestos previstos en el presente documento, se sintetizan
mediante métodos químicos convencionales a partir de un compuesto
original que contiene un resto básico ó ácido. Generalmente, tales
sales se preparan, por ejemplo, haciendo reaccionar las formas de
ácido o base libre de los compuestos con una cantidad
estequiométrica de la base o ácido apropiado en agua o en un
disolvente orgánico o en una mezcla de los dos. Generalmente, se
prefieren medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol,
isopropanol o acetonitrilo. Ejemplos de sales de adición de ácidos
incluyen sales de adición de ácido mineral tales como, por ejemplo,
clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, nitrato, fosfato y
sales de adición de ácido orgánico tales como, por ejemplo,
acetato, maleato, fumarato, citrato, oxalato, succinato, tartrato,
malato, mandelato, metanosulfonato y
p-toluenosulfonato. Ejemplos de sales de adición de
bases incluyen sales inorgánicas tales como, por ejemplo, sales de
sodio, potasio, calcio, amonio, magnesio, aluminio y litio, y sales
de bases orgánicas tales como, por ejemplo, etilenodiamina,
etanolamina, N,N-dialquilenetanolamina,
trietanolamina, glucamina y sales de aminoácidos
básicos.
básicos.
Los derivados o profármacos particularmente
favoritos son aquellos que aumentan las biodisponibilidad de los
compuestos de esta invención cuando se administran tales compuestos
a un paciente (por ejemplo, haciendo que un compuesto administrado
por vía oral se absorba más fácilmente por la sangre), o que
potencia la liberación del compuesto original en un compartimento
biológico (por ejemplo, el cerebro o el sistema linfático) con
relación a la especies original.
Cualquier compuesto que es un profármaco de un
compuesto de fórmula (I) está dentro del alcance de la invención.
El término "profármaco" se usa en su sentido más amplio y
abarca aquellos derivados que se convierten en vivo en los
compuestos de la invención. Tales derivados serán evidentes para
aquellos expertos en la técnica, e incluyen, dependiendo de los
grupos funcionales presentes en la molécula y sin limitación, los
siguientes derivados de los compuestos presentes: ésteres, ésteres
de aminoácido, ésteres de fosfato, ésteres de sulfonato de sales
metálicas, carbamatos, y amidas.
Los compuestos de la invención pueden estar en
forma cristalina como compuestos libres o como solvatos y se
pretende que ambas formas están dentro del alcance de la presente
invención. Los métodos de solvatación se conocen generalmente dentro
de la técnica. Los solvatos adecuados son solvatos
farmacéuticamente aceptables. En una realización particular, el
solvato es un hidrato.
Los compuestos de fórmula (I) o sus sales o
solvatos están preferiblemente en una forma farmacéuticamente
aceptable o sustancialmente pura. Por forma farmacéuticamente
aceptable se entiende, entre otros, que tienen un nivel de pureza
farmacéuticamente aceptable excluyendo los aditivos farmacéuticos
normales tales como diluyentes y portadores, y no incluyendo
material considerado tóxico a niveles de dosificación normales. Los
niveles de pureza para el principio activo son preferiblemente
superiores al 50%, más preferiblemente superiores al 70%, más
preferiblemente superiores al 90%. En una realización preferida,
son superiores al 95% del compuesto de fórmula (I), o de sus sales,
solvatos o profármacos.
Los compuestos de la presente invención
representados por la fórmula (I) anteriormente descrita pueden
incluir enantiómeros, dependiendo de la presencia de centros
quirales, o isómeros, dependiendo de la presencia de enlaces
múltiples (por ejemplo, Z, E). Los isómeros, enantiómeros o
diastereoisómeros individuales y las mezclas de los mismos caen
dentro del alcance de la presente invención.
Los compuestos de fórmula (I) definidos
anteriormente pueden obtenerse mediante procedimientos sintéticos
disponibles. Por ejemplo, pueden prepararse mediante el
acoplamiento de un compuesto de fórmula (II):
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
en la que R1-R7 y n son según se
definió en la fórmula (I), con un compuesto de fórmula (III):
(III)X ---
\melm{\delm{\dpara}{O}}{S}{\uelm{\dpara}{O}} ---
W
en la que W es según se definió en
la fórmula (I) y X es un halógeno, normalmente
Cl.
La reacción de compuestos de fórmulas (II) y
(III) se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente aprótico,
pero no se limita a ello, tal como diclorometano en presencia de
una base orgánica, tal como diisopropiletilamina o trietilamina.
Los compuestos de fórmula (III) están disponibles
comercialmente o pueden prepararse mediante métodos
convencionales.
Los compuestos de fórmula (II) pueden prepararse
a partir de compuestos de fórmula (IV) usando las reacciones y
técnicas descritas a continuación. Los compuestos de fórmula (IV)
están disponibles comercialmente o pueden prepararse según métodos
conocidos.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Las reacciones se realizan en un disolvente
apropiado para los reactivos y materiales empleados y adecuado para
las transformaciones. La funcionalidad presente en la molécula debe
ser coherente con las transformaciones propuestas. Esto a veces
requerirá una selección de un esquema de proceso en particular
sobre otro, para obtener el compuesto de la invención deseado. Los
métodos preferidos incluyen pero no se limitan a, aquellos
descritos a continuación. Se incorporan referencias para los métodos
descritos citados.
Los compuestos de fórmula (II) pueden prepararse
mediante alquilación tal como se muestra en el esquema 1.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En la primera etapa, la amina de fórmula (IV) se
deja reaccionar con una
N-(n-haloalquil)ftalimida
(1-1) disponible comercialmente en presencia de una
base y un disolvente apropiados. Las bases útiles incluyen, pero no
se limitan a, carbonatos metálicos tales como K_{2}CO_{3} o
Cs_{2}CO_{3}, hidróxidos metálicos, aminas terciarias orgánicas
o alcóxidos impedidos.
Los disolventes típicos incluyen líquidos
apróticos polares, tales como DMF o THF o líquidos próticos tales
como alcoholes. Se ha descrito previamente el uso de butanol o
xileno (J. Med. Chem. 1996, 39(5),
1125-1129, J. Med. Chem. 1999,
42(4), 730-741) pero el rendimiento se
mejora, (del 50% al 90%), con el uso de N,N-dimetilformamida
y K_{2}CO_{3} como la base.
En una segunda etapa, la hidrazinólisis del
compuesto 1-2 alquilado, usando hidrazina en un
disolvente prótico polar, tal como etanol, y ácido clorhídrico, da
el compuesto deseado de fórmula (II).
En el esquema 2, se ilustra una ruta similar para
los compuestos de fórmula (II).
\newpage
Esquema
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La acilación de compuestos de fórmula (IV) con
derivados de carboxialquilftalimidas (2-1), en
lugar de la alquilación con
N-(n-haloalquil)ftalimidas
(1-1), puede ser conveniente en algunos casos.
Cuando X es un Cl, la base usada para la acilación podría ser una
amina terciaria orgánica tal como trietilamina o
N,N-diisopropiletilamina y la hidrazinólisis puede realizarse
tal como se cita en el esquema 1. Cuando X es un OH, debe usarse un
reactivo de acoplamiento para la activación del grupo carboxilo. Se
conocen muchos reactivos de acoplamiento en la bibliografía para
formar enlaces amida de ácidos carboxílicos y aminas, que incluyen
DCC, HBTU, TBTU, BOP, PyBOP, etc. Bases apropiadas para dichas
reacciones de acoplamiento incluyen aminas terciarias tales como
N,N-diisopropiletilamina, trietilamina, etc. Las especies
activadas normalmente no se aíslan, pero se dejan reaccionar in
situ con el componente de amina (IV).
Tras la hidrazinólisis de la ftalimida
2-2, la reducción del producto intermedio
2-3 de amida puede realizarse con un agente
reductor, tal como un borano o hidruro de litio y aluminio en un
disolvente apropiado, normalmente THF (J. Med. Chem.
1987, 30, 1186-1193, Anales Química,
1983, 80, 283-290).
En el esquema 3, se ilustra un método similar
para los compuestos de fórmula (II).
\newpage
Esquema
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
También puede realizarse una aminación reductora
con ftalimidoalquilaldehídos (3-1), seguido por
hidrazinólisis. Puede realizarse la condensación de la amina (IV)
con aldehídos 3-1 en presencia de un hidruro, tal
como triacetoxiborohidruro de sodio NaBH(OAc)_{3} o
cianoborohidruro de sodio (NaBH_{4}CN) (Bioorg. Med. Chem.
Lett. 1999, 9, 179-184). El producto
intermedio de ftalimida 3-2 se trata según se
describe en los esquemas 1 y 2 para obtener el compuesto deseado de
fórmula (II).
En todos estos esquemas, pueden usarse otros
grupos protectores para el átomo de nitrógeno, en lugar de la
ftalimida. Algunos ejemplos incluyen otros derivados de imida
cíclicos, tales como maleimidas o succinimidas, numerosos
carbamatos, tales como BOC; Fmoc, etc., numerosas amidas, tales
como acetamidas, y derivados de alquil y arilamina, tales como de
N-bencilo o N-alilo. Ejemplos adicionales de grupos
protectores del nitrógeno pueden encontrarse en libros de
referencia tales como Greene y Wuts' "Protective Groups in
Organic Synthesis", John Wiley & Sons, Inc., Nueva York,
1999.
En el esquema 4, se ilustra una secuencia
alternativa para la preparación de algunos compuestos de fórmula
(II).
\newpage
Esquema
4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (II) pueden prepararse
de un modo secuencial mediante el tratamiento de un agente
(4-1) dialquilante con la amina (IV) correspondiente
en presencia de una base en un disolvente apropiado, seguido por la
alquilación de otra amina (4-2).
Ejemplos de agentes (4-1)
alquilantes útiles son aquellos en los que Y es un grupo saliente
bueno a excelente, tal como Br, I, arilo o alquilsulfonato, etc. y X
es a buen grupo saliente, tal como Br o Cl. Las bases útiles
incluyen, pero no se limitan a, carbonatos metálicos tales como
K_{2}CO_{3} o Cs_{2}CO_{3}, hidróxidos metálicos, aminas
terciarias orgánicas o alcóxidos impedidos.
Los disolventes típicos incluyen líquidos
apróticos polares, tales como DMF o THF, o líquidos próticos tales
como alcoholes. La velocidad de la segunda alquilación puede
aumentarse, particularmente cuando X es Cl, mediante la adición de
una cantidad catalítica de una sal de yoduro, tal como NaI o
KI.
Los agentes alquilantes requeridos
(4-1) generalmente están disponibles
comercialmente.
Cuando sea conveniente, los compuestos de fórmula
(II) pueden prepararse tal como se muestra en el esquema 5.
\newpage
Esquema
5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La alquilación de compuestos de fórmula (IV) con
haloalquilnitrilos (5-1) disponibles comercialmente
puede realizarse en presencia de numerosas bases y disolventes
citados en los esquemas anteriores. Para la reducción del grupo
ciano de 5-2, pueden usarse agentes reductores
comunes, tales como LiAlH_{4} en THF. También es posible una
hidrogenación catalítica con Pd/C en etanol (Bioorg. Med. Chem.
Lett. 2004, 14, 195-202, J. Med.
Chem. 1999, 42(4), 730-741).
En algunos casos, se prefiere una acilación con
carboxinitrilos para formar una amida en lugar de la alquilación
con los haloalquilnitrilos correspondientes (esquema 6).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
6
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La acilación con compuestos 6-1,
en la que X es un buen grupo saliente, tal como I, Br, arilo o
alquilsulfonato, se lleva a cabo en presencia de una base y un
disolvente apropiados, que se describieron en los esquemas
anteriores. La reducción de un grupo ciano en uno cetónico de
6-2 puede realizarse simultáneamente en presencia de
un exceso de un agente reductor tal como LiAlH_{4} o borano.
Cuando X es OH, debe usarse también un reactivo de acoplamiento para
la activación del grupo carboxilo. Los reactivos de acoplamiento
usados son los mismos que los citados en el esquema 2.
También es posible el esquema 6 cuando X es un H.
Se lleva a cabo la aminación reductora mediante la condensación de
una amina de fórmula (IV) con un aldehído 6-1 en
una base y un disolvente apropiados, para formar un producto
intermedio de imina o enamina, seguido por una reducción con un
agente reductor, tal como un hidruro.
En el esquema 7, se ilustra una secuencia
alternativa para la preparación de algunos compuestos de fórmula
(II).
\newpage
Esquema
7
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Las aminas de fórmula (IV) pueden alquilarse con
haloalquilamidas 7-1 en un disolvente y una base
apropiados, los mismos que los citados en los esquemas anteriores.
El producto intermedio (7-2) puede reducirse en
presencia de un hidruro, tal como LiAlH_{4} o borano.
Los productos de reacción obtenidos pueden
purificarse, si se desea, mediante métodos convencionales, tales
como cristalización, cromatografía y trituración. Cuando los
procesos anteriormente descritos para la preparación de compuestos
de la invención dan como resultado una mezcla de estereoisómeros,
estos isómeros pueden separarse mediante técnicas convencionales,
tales como cromatografía preparatoria. Si hay centros quirales, los
compuestos pueden prepararse en forma racémica, o pueden prepararse
enantiómeros individuales mediante síntesis enantioespecífica o
mediante resolución.
Una forma farmacéuticamente aceptable preferida
es la forma cristalina, que incluye tal forma en la composición
farmacéutica. En el caso de sales y solvatos, los restos fónicos y
disolventes adicionales también deben ser no tóxicos. Los compuestos
de la invención pueden presentar diferentes formas polimórficas, se
pretende que la invención englobe todas estas formas.
Otro aspecto de esta invención se refiere a un
método para tratar o prevenir una enfermedad mediada por
5-HT_{7}, método que comprende administrar a un
paciente que necesite tal tratamiento de una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una
composición farmacéutica del mismo. Entre las enfermedades mediadas
por 5-HT_{7} que pueden tratarse están las
enfermedades causadas por fallos en las funciones centrales y
periféricas controladas por serotonina, tales como el dolor,
trastorno del sueño, síndrome del trabajador nocturno, síndrome del
"jet lag", depresión, trastorno afectivo estacional, migraña,
ansiedad, psicosis, esquizofrenia, trastornos del conocimiento y de
la memoria, degeneración neuronal como resultado de acontecimientos
isquémicos, enfermedades cardiovasculares tales como hipertensión,
síndrome del intestino irritable, enfermedad inflamatoria del
intestino, colon espástico o incontinencia urinaria.
\newpage
La presente invención proporciona adicionalmente
composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de esta
invención, o una sal, derivado, profármaco o esteroisómero
farmacéuticamente aceptable del mismo junto con un portador,
adyuvante, o vehículo farmacéuticamente aceptable, para la
administración a un paciente.
Ejemplos de composiciones farmacéuticas incluyen
cualquier composición sólida (comprimidos, pastillas, cápsulas,
gránulos etc.) o líquida (soluciones, suspensiones o emulsiones)
para su administración oral, tópica o parente-
ral.
ral.
En una realización preferida las composiciones
farmacéuticas están en forma oral, bien sólida o líquida. Formas
farmacéuticas adecuadas para la administración oral pueden ser
comprimidos, cápsulas, jarabes o soluciones y pueden contener
excipientes convencionales conocidos en la técnica, tales como
agentes aglutinantes, por ejemplo sirope, acacia, gelatina,
sorbitol, tragacanto, o polivinilpirrolidona; cargas, por ejemplo
lactosa, azúcar, almidón de maíz, fosfato cálcico, sorbitol o
glicina; lubricantes para la preparación de comprimidos, por
ejemplo estearato de magnesio; disgregantes, por ejemplo almidón,
polivinilpirrolidona, glicolato sódico de almidón o celulosa
microcristalina; o agentes humectantes farmacéuticamente aceptable
tales como laurilsulfato sódico.
Las composiciones sólidas orales pueden
prepararse mediante métodos convencionales de mezclado, relleno o
preparación de comprimidos. Las operaciones de mezclado repetidas
pueden usarse para distribuir el principio activo por la totalidad
de esas composiciones empleando grandes cantidades de agentes de
carga. Tales operaciones son convencionales en la técnica. Los
comprimidos pueden prepararse, por ejemplo, mediante granulación en
húmedo o en seco, y recubrirse de forma opcional según métodos bien
conocidos en la práctica farmacéutica normal, en particular con un
recubrimiento entérico.
Las composiciones farmacéuticas, también pueden
adaptarse para la administración parenteral, tales como soluciones
estériles, suspensiones o productos liofilizados en una forma
farmacéutica unitaria apropiada. Pueden usarse excipientes
adecuados, tales como agentes de granel, agentes tamponantes o
tensioactivos.
Las formulaciones mencionadas se prepararán
usando métodos habituales tales como aquellos descritos o referidos
en las Farmacopeas Española y de los Estados Unidos y en textos de
referencia similares.
La administración de los compuestos o
composiciones de la presente invención puede ser mediante cualquier
método adecuado, tal como infusión intravenosa, preparaciones
orales y administración intraperitoneal e intravenosa. Se prefiere
la administración oral debido a la comodidad para el paciente y al
carácter crónico de las enfermedades que se van a tratar.
Generalmente una cantidad eficaz administrada de
un compuesto de la invención dependerá de la eficacia relativa del
compuesto elegido, de la gravedad del trastorno que se está
tratando y del peso del paciente. Sin embargo, los compuestos
activos se administrarán normalmente una o más veces al día por
ejemplo 1, 2, 3 ó 4 veces al día, con dosis diarias totales
habituales en el intervalo de desde 0,1 hasta 1000 mg/kg/día.
Los compuestos y composiciones de esta invención
pueden usarse con otros fármacos para proporcionar una terapia de
combinación. Los otros fármacos pueden formar parte de la misma
composición o facilitarse como una composición separada para su
administración al mismo tiempo o en momentos diferentes.
Los siguientes ejemplos se dan solo como una
ilustración adicional de la invención, no deben tomarse como una
definición de los límites de la invención.
Los materiales de partida de fórmula general (II)
se prepararon por medio de métodos convencionales de química
orgánica conocidos por los expertos en la técnica. La preparación
de algunos de los productos intermedios de fórmulas generales (II) y
(IV) se muestra a continuación:
Los materiales de partida de fórmula general (IV)
se prepararon por medio de métodos convencionales de química
orgánica conocidos por los expertos en la técnica.
Síntesis de un compuesto de fórmula general
(IV)
Este compuesto se describe en la bibliografía por
Buolamwini et al. J.Med.Chem. 2003, 46,
831-837, que se incorpora como referencia al
presente documento y forma parte de la descripción.
\vskip1.000000\baselineskip
Se trata una disolución fría de
1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (13,3 g, 0,1 moles)
en ácido sulfúrico concentrado (50 mL) con nitrato potásico (11,12
g, 1,1 moles) en porciones pequeñas, manteniendo la temperatura
inferior a 5ºC. La reacción se dejó toda la noche a temperatura
ambiente y se vertió en hielo. La disolución resultante se basificó
con hidróxido amónico, se extrajo con CH_{2}Cl_{2}, se secó y
se evaporó hasta sequedad a vacío. El producto bruto se disolvió en
100 mL de etanol. Se añadió entonces una disolución 2,8 M de cloruro
de hidrógeno en etanol (40 mL). El precipitado formado se recogió
por filtración y se cristalizó en metanol para dar el producto
(10,30 g, rendimiento del 48%) como un sólido blanco.
Punto de fusión: 268-270ºC.
IR cm^{-1}(KBr) : 2944, 2764, 1589,
1523, 1429, 1345, 1090.
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d
ppm : 3,13 (t, J=6,15 Hz, 2 H), 3,35 (t, J=6,22 Hz, 2
H), 4,35 (s, 2 H), 7,50 (d, J=8,49 Hz, 1 H), 8,08 (dd,
J=8,49, 2,49 Hz, 1 H), 8,19 (d, J=2,34 Hz, 1 H), 9,96
(s, 2 H).
Síntesis de un compuesto de fórmula general
(II)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó una mezcla de clorhidrato de
7-nitro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
(9,87 g, 0,046 moles),
N-(4-bromobutil)ftalimida (12,97 g,
0,046 moles), carbonato potásico (25,43 g, 0,184 moles) en
N,N-dimetilformamida anhidra (150 mL), toda la noche a
temperatura ambiente. La mezcla se concentró a vacío y el residuo se
disolvió en agua (150 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50
mL), se lavó con agua, la fase orgánica se secó y se evaporó dando
(16,58 g, rendimiento del 95%) que se usó sin purificación
adicional.
1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) d ppm
1,64 (m, 2 H), 1,79 (m, 2 H), 2,60 (m, 2 H), 2,78 (m, 2 H), 2,96
(m, 2 H), 3,72 (m, 4 H), 7,23 (m, 1 H), 7,71 (m, 2 H), 7,79 (m, 3
H), 8,01 (m, 1 H).
Una disolución de
2-(4-N-ftalimidobutil)-7-nitro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
(16,30 g, 0,043 moles) e hidrazina hidratada (13,4 mL, 0,43 moles)
en etanol (350 mL) se puso a reflujo durante 1 h. La mezcla de
reacción se enfrió y se trató con una cantidad adicional de etanol
(350 mL) y se concentró en HCl (45 mL). Después, la mezcla de
reacción se puso a reflujo durante 4 h y se dejó toda la noche en
una nevera. Se filtró el precipitado y se evaporó el disolvente. El
residuo se basificó con hidróxido amónico (120 mL) y se extrajo con
CH_{2}Cl_{2} (3 x 120 mL), la fase orgánica se secó sobre
Na_{2}SO_{4}, y se evaporó hasta sequedad. El producto bruto se
disolvió en 100 mL de etanol. Se añadió entonces una disolución 2,8
M de cloruro de hidrógeno en etanol (35 mL). El precipitado formado
se recogió por filtración y se cristalizó en metanol y
2-propanol dando el producto (8,59 g, rendimiento
del 62%) como un sólido marrón.
Punto de fusión: 220-224ºC.
IR cm^{-1}(KBr) : 3024, 2934, 2561,
1529, 1344, 1095, 740.
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d
ppm : 1,66 (m, 2 H), 1,89 (m, 2 H), 2,83 (m, 2 H), 3,21 (m, 3 H),
3,32 (m, 2 H), 3,72 (m, 1 H), 4,38 (dd, J=15,96, 7,61 Hz, 1
H), 4,68 (d, J=14,50 Hz, 1 H), 7,55 (d, J=8,35 Hz, 1
H), 8,05 (s, 2 H), 8,14 (m, 2 H), 11,51 (s, 1 H).
Los compuestos de fórmula general (I) se
prepararon mediante el acoplamiento de un compuesto de fórmula (II)
con un compuesto de fórmula (III) por medio de métodos
convencionales de química orgánica conocidos por los expertos en la
técnica.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de diclorhidrato de
2-(4-aminobutil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
(272 mg, 1 mmol), N,N-diisopropiletilamina (517 mg, 4 mmoles)
en CH_{2}Cl_{2} (10 mL), se añadió cloruro de
naftaleno-1-sulfonilo (238 mg, 1,05
mmoles) y se agitó toda la noche a temperatura ambiente. La
disolución resultante se lavó con agua (3 x 15 mL) y se secó sobre
Na_{2}SO_{4}, y se evaporó hasta sequedad. La base libre se
disolvió en 2-propanol (5 mL). Se añadió entonces
una disolución 2,8 M de cloruro de hidrógeno en etanol (0,40 mL).
El producto se cristalizó, se recogió por filtración, y se secó a
vacío dando un sólido blanco (310 mg, 72%).
Punto de fusión: 203-206ºC.
IR cm^{-1}(KBr) : 3087, 2941, 2679,
2601, 1446, 1420, 1314, 1153, 1132, 801, 775, 747.
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d
ppm 1,38 (m, 2 H), 1,66 (d, J=6,77 Hz, 2 H), 2,81 (q, J=6,47 Hz, 2
H), 2,91 (s, 1 H), 2,99 (d, J=9,34 Hz, 2 H), 3,18 (m, 2 H), 3,52 (d,
J=6,41 Hz, 1 H), 4,12 (m, 1 H), 4,36 (m, 1 H), 7,21 (m, 4 H), 7,69
(m, 3 H), 8,10 (m, 3 H), 8,23 (d, J=8,24 Hz, 1 H), 8,66 (d, J=8,61
Hz, 1 H), 11,02 (s, 1 H).
En la tabla I, a continuación, se muestran los
datos espectroscópicos para la identificación de algunos compuestos
de sulfonamida de la invención que tienen fórmula general (I),
preparados de forma análoga a los métodos descritos en los ejemplos
anteriores:
El ensayo de unión a radioligandos se realizó
usando el receptor de serotonina humano clonado, subtipo 7
(h5HT_{7}), expresado en células CHO (células de ovario de
hámster), recubierto en microplacas Flashplate® (Basic FlashPlate
Cat.: SMP200) de PerkinElmer (Cat.: 6120512). El protocolo del
ensayo fue esencialmente el protocolo recomendado en la hoja de
datos técnicos de PerkinEmer Life y Analytical Sciences. La razón
de masa de proteína de membrana / pocillo fue normalmente de 12
\mug y la razón receptor / pocillo fue aproximadamente de
9-10 fmoles. Las microplacas Flashplate® se dejaron
equilibrar a temperatura ambiente durante una hora antes de la
adición de los componentes de la mezcla de ensayo. El tampón de
unión fue: Tris-HCl 50 mM, pH 7,4, que contiene
MgCl_{2} 10 mM, EDTA 0,5 mM y BSA al 0,5%. El radioligando fue
[^{125}I]LSD a una concentración final de 0,82 nM. Se
determinó la unión no específica con clozapina 50 \muM. El
volumen del ensayo fue de 25 \mul. Se sellaron las microplacas
Flashplate® con TopSeal-A (lámina autoadhesiva para
tapar microplacas Flashplate®), y se incubaron a temperatura
ambiente durante 240 minutos en un lugar oscuro. Se cuantificó la
radiactividad mediante espectrofotometría de centelleo de líquidos
(Wallac 1450 Microbeta Trilux) con un retardo en el recuento de 4
minutos antes del recuento y un tiempo de recuento de 30 segundos
por pocillo. Se analizaron los datos de unión en competición usando
el programa LIGAND (Munson y Rodbard, LIGAND: A versatile,
computerized approach for characterizacion of
ligand-binding systems. (Un enfoque versátil,
informatizado para la caracterización de los sistemas de unión a
ligandos) Anal. Biochem. 107: 220-239, 1980)
y los ensayos se realizaron en determinaciones por triplicado para
cada punto. En la tabla 2 a continuación, se facilitan los
resultados para los compuestos representativos:
| Compuesto | 5-HT7 CI-50 (nM) |
| 2 | 59,2 |
| 5 | 33,2 |
| 116 | 31,1 |
| 118 | 39,2 |
| 140 | 60,8 |
| 142 | 80,4 |
| 151 | 39 |
| 160 | 74,4 |
| 210 | 37,3 |
| 220 | 67,4 |
| 235 | 68,4 |
| 257 | 57,2 |
Claims (13)
1. Compuesto de la fórmula I:
en la
que
W es alquilo sustituido o no sustituido,
alquenilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no
sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo
sustituido o no sustituido;
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5},
R_{6} y R_{7} se seleccionan cada uno de forma independiente del
grupo formado por hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido,
cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no
sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo
sustituido o no sustituido, -COR_{8}, -C(O)OR_{8},
-C(O)NR_{8}R_{9} -C=NR_{8}, -CN, -OR_{8},
-OC(O)R_{8},
-S(O)_{t}-R_{8}, -NR_{8}R_{9},
-NR_{8}C(O)R_{9}, -NO2, -N=CR_{8}R_{9} o
halógeno, en los que
t es 1, 2 ó 3;
R_{8} y R_{9} se seleccionan cada uno de
forma independiente de hidrógeno, alquilo sustituido o no
sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo
sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido,
heterociclilo sustituido o no sustituido, alcoxilo sustituido o no
sustituido, ariloxilo sustituido o no sustituido, halógeno;
n es 4, 5 ó 6;
o una sal, isómero, profármaco o
solvato farmacéuticamente aceptable del
mismo.
2. Compuesto según la reivindicación 1,
caracterizado porque n es 4 ó 5, preferiblemente 4.
3. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2,
caracterizado porque W es un grupo aromático seleccionado de
arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no
sustituido, preferiblemente fenilo sustituido o no sustituido.
4. Compuesto según la reivindicación 3,
caracterizado porque W se selecciona de fenilo sustituido
con alquilo, alcoxilo y/o halógeno.
5. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R_{5},
R_{6} y R_{7} son H.
6. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R_{1} y
R_{4} son H.
7. Compuesto según las reivindicaciones 5 y 6, en
el que R_{2} y R_{3} son alcoxilo, preferiblemente
metoxilo.
8. Procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula (I) o una sal, isómero o solvato del mismo
según cualquiera de las reivindicaciones 1-7, que
comprende el acoplamiento de un compuesto de fórmula (II):
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R1-R7 y n
son tal como se definieron en la fórmula (I), con un compuesto de
fórmula
(III):
(III)X ---
\melm{\delm{\dpara}{O}}{S}{\uelm{\dpara}{O}} ---
Wen la que W es tal como se definió
en la fórmula (I) y X es un halógeno, preferiblemente
Cl.
9. Composición farmacéutica que comprende un
compuesto según cualquiera de las reivindicaciones
1-7 o una sal, isómero, profármaco o solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador, adyuvante o
vehículo farmacéuticamente aceptable.
10. Composición farmacéutica según la
reivindicación 9, para administración oral.
11. Uso de un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1-7, en la fabricación de un
medicamento.
12. Uso según la reivindicación 11, en la que el
medicamento es para el tratamiento de una enfermedad o estado
mediado por 5-HT_{7}.
13. Uso según la reivindicación 12, en la que la
enfermedad es trastorno del sueño, síndrome del trabajador
nocturno, síndrome del "jet lag", depresión, trastorno afectivo
estacional, migraña, ansiedad, psicosis, esquizofrenia, dolor,
trastornos del conocimiento y de la memoria, degeneración neuronal
como resultado de acontecimientos isquémicos, enfermedades
cardiovasculares tales como hipertensión, síndrome de intestino
irritable, enfermedad inflamatoria del intestino, colon espástico o
incontinencia urinaria.
Priority Applications (12)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES200402049A ES2257167B1 (es) | 2004-08-18 | 2004-08-18 | Inhibidores del receptor 5-ht7. |
| EP04380171A EP1630158A1 (en) | 2004-08-18 | 2004-08-18 | 5-HT7 receptor antagonists |
| US11/658,924 US8188115B2 (en) | 2004-08-18 | 2005-08-18 | 5-HT7 receptor antagonists |
| RU2007109791/04A RU2007109791A (ru) | 2004-08-18 | 2005-08-18 | Антагонисты 5-нт7 рецепторов |
| EP05787187A EP1778642A1 (en) | 2004-08-18 | 2005-08-18 | 5-ht7 receptor antagonosts |
| CA002575771A CA2575771A1 (en) | 2004-08-18 | 2005-08-18 | 5-ht7 receptor antagonists |
| BRPI0514467-1A BRPI0514467A (pt) | 2004-08-18 | 2005-08-18 | antagonistas de receptor de 5-ht7 |
| MX2007001990A MX2007001990A (es) | 2004-08-18 | 2005-08-18 | Antagonistas del receptor 5-ht7. |
| KR1020077004111A KR20070046878A (ko) | 2004-08-18 | 2005-08-18 | 5-ｈｔ7 수용체 안타고니스트 |
| JP2007526393A JP2008509961A (ja) | 2004-08-18 | 2005-08-18 | ５−ｈｔ７受容体アンタゴニスト |
| PCT/EP2005/008978 WO2006018308A1 (en) | 2004-08-18 | 2005-08-18 | 5-ht7 receptor antagonists |
| AU2005274260A AU2005274260A1 (en) | 2004-08-18 | 2005-08-18 | 5-HT7 receptor antagonists |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES200402049A ES2257167B1 (es) | 2004-08-18 | 2004-08-18 | Inhibidores del receptor 5-ht7. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2257167A1 true ES2257167A1 (es) | 2006-07-16 |
| ES2257167B1 ES2257167B1 (es) | 2007-06-01 |
Family
ID=36676644
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES200402049A Expired - Fee Related ES2257167B1 (es) | 2004-08-18 | 2004-08-18 | Inhibidores del receptor 5-ht7. |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| ES (1) | ES2257167B1 (es) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997029097A1 (en) * | 1996-02-09 | 1997-08-14 | Smithkline Beecham Plc | Sulfonamide derivatives as 5ht7 receptor antagonists |
| US6025367A (en) * | 1996-06-25 | 2000-02-15 | Smithkline Beecham Plc | Sulfonamide derivatives as 5HT7 receptor antagonists |
| WO2003037887A1 (en) * | 2001-11-01 | 2003-05-08 | Astrazeneca Ab | Therapeutic isoquinoline compounds |
-
2004
- 2004-08-18 ES ES200402049A patent/ES2257167B1/es not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997029097A1 (en) * | 1996-02-09 | 1997-08-14 | Smithkline Beecham Plc | Sulfonamide derivatives as 5ht7 receptor antagonists |
| US6025367A (en) * | 1996-06-25 | 2000-02-15 | Smithkline Beecham Plc | Sulfonamide derivatives as 5HT7 receptor antagonists |
| WO2003037887A1 (en) * | 2001-11-01 | 2003-05-08 | Astrazeneca Ab | Therapeutic isoquinoline compounds |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2257167B1 (es) | 2007-06-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7345057B2 (en) | 5-HT7 receptor antagonists | |
| BR112015019627B1 (pt) | Compostos de amidas heterocíclicas, composições farmacêuticas compreendendo ditos compostos e usos dos mesmos para tratar colite ulcerativa, doença de crohn, artrite reumatoide, psoríase, espondiloartrite, artrite idiopática juvenil de aparecimento sistêmico (sojia), osteoartrite e esclerose múltipla | |
| TWI360540B (en) | Tetrahydroisoquinolylsulphonamide derivatives, the | |
| US8148397B2 (en) | 5-HT7 receptor antagonists | |
| EP1778642A1 (en) | 5-ht7 receptor antagonosts | |
| US7211585B2 (en) | 5-HT7 receptor antagonists | |
| JPH0735373B2 (ja) | カルボン酸アミド化合物 | |
| ES2370877T3 (es) | Antagonistas del receptor 5-ht7 | |
| US7211584B2 (en) | 5-HT7 receptor ligands | |
| ES2257167B1 (es) | Inhibidores del receptor 5-ht7. | |
| JP2001525398A (ja) | 選択的β３アドレナリン作動性アゴニスト | |
| US7928121B2 (en) | 5-HT7 receptor antagonists | |
| US7553965B2 (en) | 5-HT7 receptor antagonists | |
| Torrens Jover et al. | 5-HT 7 receptor antagonists |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| EC2A | Search report published |
Date of ref document: 20060716 Kind code of ref document: A1 |
|
| FG2A | Definitive protection |
Ref document number: 2257167B1 Country of ref document: ES |
|
| FD2A | Announcement of lapse in spain |
Effective date: 20180809 |