BRPI0923819A2 - compostos farmacêuticos - Google Patents

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Beliaev Alexander
Patricia Da Costa Pereira Rosa Carla
Alexander Learmonth David
Erno Kiss Laszlo
Manuel Vieira Araújo Soares Da Silva Patricio
Nuno Leal Palma Pedro
Gusmão De Noronha Rita
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BIAL PORTELA & Cª S A
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Abstract

composto a invenção se refere a compostos e composições para inibir a enzima hidrolase de amida de ácido graxo (faah), o uso dos compostos em terapia e em particular, para tratar ou prevenir condições cujo desenvolvimento ou sintomas são ligados a substratos da enzima faah, e métodos de tratamento ou prevenção utilizando os compostos e composições.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para: COMPOSTOS FARMACÊUTICOS.
A presente invenção se refere a compostos e a seus usos, e em particular a compostos e a seu uso terapêutico no tratamento ou na prevenção de condições associadas a substratos, como o neurotransmissor anandamida, que são decompostos por meio da enzima hidrolase de amida de ácidos graxos (FAAH).
A enzima FAAH decompõe amidas de ácidos graxos como anandamida (N-araquidonoiletanolamina), N-oleoil-etanolamina, N-palmitoiletanolamina e oleamida. A anandamida, também conhecida como N-araquidonoiletanolamina ou AEA, é um neurotransmissor endógeno de canabinóide encontrado em órgãos de animais e de seres humanos, especialmente no cérebro humano. Verificou-se também que a anandamida se liga ao receptor de vanilóide. A anandamida é degradada pela enzima hidrolase de amida de ácidos graxos (FAAH) em etanolamina e ácido araquidônico. De acordo com isto, os inibidores de FAAH levam a níveis elevados de anandamida.
A anandamida é um neurotransmissor no sistema endocanabinóide e estimula os receptores de canabinóides. Os receptores de canabinóides, tais como CB1 e CB2, são receptores acoplados à proteína G. CB1 encontra-se principalmente no sistema nervoso central enquanto CB2 encontra-se principalmente nos tecidos periféricos. 0 sistema endocanabinóide tem sido envolvido em um número crescente de funções fisiológicas, tanto no sistema nervoso central como no sistema nervoso periférico e nos órgãos periféricos. A modulação da atividade do sistema endocanabinóide tem mostrado ter um efeito potencialmente terapêutico em uma vasta gama de doenças muito diferentes e de condições patológicas. Portanto, o sistema endocanabinóide e a enzima FAAH em particular têm-se tornado um alvo terapêutico para desenvolver tratamentos em potencial para muitas doenças. O sistema endocanabinóide tem sido envolvido na regulação do apetite, na obesidade, em distúrbios metabólicos, caquexia, anorexia, dor, inflamação, neurotoxicidade, neurotrauma, derrame, esclerose múltipla, traumas do cordão espinhal, doença de Parkinson, discinésia induzida por levodopa, doença de Huntington, sindrome de Gilles de la Tourette, discinésia tardia, distonia, esclerose lateral amiotrófica, doença de Alzheimer, epilepsia, esquizofrenia, ansiedade, depressão, insônia, náusea, emese, distúrbios causados pelo álcool, adicções a drogas tais como opiatos, nicotina, cocaína, álcool e psico-estimulantes, hipertensão, choque circulatório, lesão de reperfusão do miocárdio, aterosclerose, asma, glaucoma, retinopatia, câncer, doença inflamatória do intestino, doenças crônicas e agudas do fígado tais como hepatite e cirrose do fígado, artrite e osteoporose. O sistema endocanabinóide e as condições com os quais está associado estão discutidos em detalhe em Pacher e col. (2006) Pharmacol. Rev. 58: 389-462.
Para modular o nível de substratos endógenos de FAAH, tal como o de anandamida, que por sua vez modula o sistema endocanabinóide, foram desenvolvidos inibidores da enzima FAAH. Isto permite que condições e doenças associada ao sistema endocanabinóide sejam prevenidas ou tratadas pelo menos parcialmente.
Dado que os substratos de FAAH se ligam a outros receptores, por exemplo, receptores de vanilóides e/ou estão envolvidos em outras vias de sinalização, os inibidores de FAAH podem também permitir que outras condições ou doenças associadas a outras vias ou sistemas, por exemplo, o sistema de vanilóides, sejam tratadas ou prevenidas, pelo menos parcialmente.
FR 2915198 e FR 2915199 descrevem compostos que são inibidores de FAAH.
US 7,208,504 e FR2915197 também revelam uma gama de compostos que não são diferentes daqueles descritos em FR 2915198 e FR 2915199. Estes compostos são revelados como sendo apropriados para a inibição de lipase sensível a hormônio (HSL) e monoacilglicerol-lipases (MAGL), respectivamente. Contudo, estes compostos não foram revelados como sendo apropriados para inibir FAAH.
WO 2009/117444 revela compostos que são inibidores de FAAH e de MAGL.
De acordo com um primeiro aspecto da presente invenção, é fornecido um composto de fórmula I ou fórmula II:
Fórmula I Fórmula 11 em que
R1 e R2 podem ser selecionados, cada um, independentemente entre H, alquil Ci_2oz alcoxi Ci_6, arilo, heteroaril, heterociclil totalmente ou parcialmente saturado, cicloalquil C3-10, aril-alquila Ci_6, heteroaril-alquilaCi_6, heterociclil-alquila Ci_6, (cicloalquil C3-10) -alquila Ci_6, Ria, halogênio, OH, ORla, OCORla, SH, SRla, SCORla, NH2, NHRla, NHSO2NH2, NHSO2Rla, NRlaCORlb, NHCORla, NRlaRlb, CORla, CSRla, CN, COOH, COORla, CONH2, CONHOH, CONHRla, CONHORla, SO2Rla, SO3H, SO2NH2, CONRlaRlb, SO2NRlaRlb, em que Ria e Rlb são selecionados independentemente entre alquil Ci_6, alquil C1-6 substituído, arilo, heteroaril, cicloalquil C3-8 e heterociclil ou Ria e Rib, em conjunto com o heteroátomo ao qual estão ligados, podem formar um heterociclil, em que, quando RI ou R2 é alquil Ci-20, alcoxi, arilo, heteroaril, heterociclil, cicloalquil C3-10, arilo-alquila Ci_ 6, heteroaril- alquil Ci-6, heterociclil-alquila Ci_6, (cicloalquila C3-10) -alquila Ci_6, alquil Ci_6, cicloalquil C3-8 ou representa um grupo contendo uma ou mais destas frações, podendo cada uma destas frações ser opcionalmente substituída com um ou mais grupos selecionados entre Rlc, halogênio, arilo, heteroaril, heterociclil, alcoxi C1-6, ariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, aril-alquila Ci_6, heteroarilalquila C1-6, heterociclil-alquila Ci_6, aril-alcoxi Ci_6, heteroaril-alcoxi C1-6, heterociclil-alcoxi Ci-g, (alquil Ci-ç) amino, (dialquil Ci-g) amino, alquil C1-10, OH, ORlc, OCORlc, SH, SRlc, SCORlc, NH2, N02, NHRlc, NHSO2NH2, NHSO2R1c, NRlcCORld, NHC(NH)NH2, NHCORlc, NRlcRld, CORlc, CSRlc, CN, COOH, COORlc, CONH2, CONHOH, CONHRlc, CONHORlc, C(NHO)NH2, CONRlcRld, SO2R1c, SO3H, SO2NH2, SO2NRlcRld, em que Rlc e Rld são selecionados, independentemente entre alquil C1-6, alquil C1-6 substituído, arilo, heteroaril, cicloalquil C3-8 e heterociclil ou Rlc e Rld, juntamente com o heteroátomo ao qual estão ligados, podem formar um heterociclil, em que, quando o substituinte de R1 ou de R2 é C1-10 alquilt arilo, heteroaril, heterociclil, alcoxi C1-6, ariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, aril-alquila Ci_6, heteroarilalquila Ci_6, heterociclil-alquila Gi_6f aril-alcoxi Çi_6, heteroaril-alcoxi Ci_6, heterociclil-alcoxi Ci_6, (alquila Ci_ 6) -amino, (dialquil Ci-6) amino, alquilCi-6, cicioalquil C3_8 ou é um grupo contendo uma ou mais destas frações, cada uma destas frações pode opcionalmente estar substituída com um ou mais grupos selecionados entre Rle, halogênio, alquil Ci_10, OH, ORle, OCORle, SH, SRle, SCORle, NH2, NO2, NHRle, NHSO2NH2, NHSO2Rle, NRleCORlf, NHC(NH)NH2, NHCORle, NRleRlf, CORle, CSRle, CN, COOH, COORle, CONH2, CONHOH, CONHRle, CONHORle, C(NOH)NH2, CONRleRlf, SO2Rle, SO3H, SO2NH2, SO2NRleRlf, em que Rle e Rlf são selecionados, independentemente entre alquil Ci_ 6, alquil Ci-6 substituído, arilo, heteroaril, cicioalquil C3_ 8 e heterociclil ou Rle e Rlf, em conjunto com o heteroátomo ao qual estão ligados, podem formar um heterociclil, com a exceção de RI e R2 não são nem H nem metil não substituído, ou
RI e R2, juntamente com o N ao qual estão ligados, podem formar um grupo heteroaril ou heterociclil, cada um dos quais pode estar opcionalmente substituído com um ou mais átomos de oxigênio ou um ou mais grupos selecionados entre arilo, heteroaril, heterociclil total ou parcialmente substituído, cicioalquil C3-e, alquil Ci_6, aril-alquila Ci_6, heteroaril alquila Ci-6, heterociclil-alquila Ci_6, (cicloalquil C3_8)alquila Ci_6, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, R2a, halogênio, OH, OR2a, OCOR2a, SH, SR2ay SCOR2a, NH2, NO2, NHR2a, NHSO2NH2, NHSO2R2a, NR2aCOR2b, NHC(NH)NH2, NHCOR2a, NR2aR2b, COR2a, CSR2a, CN, COOH, COOR2a, CONH2, CONHOH, CONHR2a, CONHOR2a, C (NOH) H2, CONR2aR2b, SO2R2a, SO3H, SO2NH2, SÜ2NR2aR2b, em que R2a e R2b são selecionados, independentemente, entre alquil Ci_6, alquil Ci_6 substituído, arilo, heteroaril, cicloalquil C3_8 e heterociclil ou R2a e R2b, juntamente com o heteroátomo ao qual estão ligados, podem formar um heterociclil, em que, quando o substituinte do heteroaril ou heterociclil formado por RI e R2 juntos é arilo, heteroaril, heterociclil, cicloalquil C3_8, alquil Ci_6, aril-alquila Ci_6, heteroaril-alquila Ci_6, heterociclil-alquila C1-6, (cicloalquila C3_8) -alquila Ci_6, alcoxi Ci_6, ariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi ou um grupo contendo uma ou mais dessas frações, podendo cada uma dessas frações estar opcionalmente substituída com um ou mais grupos selecionados entre halogênio, hidroxilo, alquil Ci_6, arilo, heteroaril, heterociclil, ciclo-alquila C3-8, alcoxi C1-4, ariloxi, heteroariloxi, hetero-cicliloxi, cicloalquilxi C3-8, arilalcoxi C1-4, heteroaril-alcoxi Ci-6, heterociclil-alcoxi C1-4, (ciclo-alquil C3_8) -alcoxi C1-4, R2c, 0R2c, OCOR2c, SH, SR2c,
SCOR2c, NH2, NO2, NHR2c, NHSO2NH2, NHSO2R2c, NR2cCOR2d, NHC(NH)NH2, NHCOR2c, NR2cR2d, COR2c, CSR2c, CN, COOH, COCR2c, CONH2, CONHOH, CONHR2c, CONHOR2c, H2, CONR2cR2d, SO2R2c, SO3H, SO2NH2, SO2NR2cR2d, em que R2c e R2d são selecionados, independentemente, entre alquil Ci-6, alquil Ci-ç substituído, arilo, heteroaril, cicloalquil C3_8 e heterociclil ou R2c e R2b, em conjunto com o heteroátomo ao qual estão ligados, podem formar um heterociclil, em que, quando o substituinte do heteroaril ou do heterociclil formado por RI e R2 em conjunto representa alquil Ci-6/ arilo, heteroaril, heterociclil, ciclo-alquila C3-8, alcóxi Ci-6, ariloxi, heteroariloxi, hetero-cicliloxi, cicloalquilxi C3-8, aril-alcoxi Ci_4, heteroaril-alcoxi Ci_4, heterociclil-alcoxi Cx-4, (ciclo-alquil C3_8)-alcóxi Cx_4 ou representa um grupo contendo uma ou mais destas frações, podendo cada uma dessas frações pode estar substituída com um ou mais grupos selecionados entre alcóxi Ci-4, R2e, halogênio, OH, OR2e, OCOR2e, SH, SR2e, SCOR2e, NH2, N02, NHR2e, NHSO2NH2, NHSO2R2e, NR2eCOR2f, NHC(NH)NH2, NR2eR2f, NHCOR2e, COR2e, CSR2e, CN, COOH, COOR2e, CONH2, CONHOH, CONHR2e, CONHOR2e, C(NOH)NH2, CONR2eR2f, SO2R2e, SO3H, SO2NH2, SO2NR2eR2f, em que R2e e R2f são selecionados, independentemente entre alquil Ci_ 6, alquil Ci-6 substituído, arilo, heteroaril, cicloalquil C3-8 e heterociclil ou R2e e R2f, em conjunto com o heteroátomo ao qual estão ligados, podem formar um heterociclil;
o anel A é selecionado entre frações de arilo, heteroaril e heterociclil, podendo cada uma delas estar opcionalmente substituída com um ou mais grupo selecionados entre halogênio, alquil Ci_6, arilo, heteroaril, heterociclil, alcoxi Ci_6, ariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, Ra, alquil Ci-io, OH, ORa, OCORa, SH, SRa, SCORa, NH2, NO2, NHRa, NHSO2NH2, NHSO2Ra, NRaCORb, NHCORa, NHC(NH)NH2, NRaRb, CORa, CSRa, CN, COOH, COORa, CONH2, CONHRa, CONHOH, CONHORa, C(NHO)NH2, CONRaRb, SO2Ra, SO3H, SO2NH2, SO2NRaRb, em que Ra e Rb são selecionados, independentemente entre alquil Ci-β, alquil Ci_6 substituído, arilo, heteroaril, cicloalquil C3_e e heterociclil ou Ra e Rb, juntamente com o heteroátomo ao qual estão ligados, podem formar um heterociclil, em que, quando o anel A está substituído com alquil Ci_6, arilo, heteroaril, heterociclil, alcoxi Ci_6, ariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, alquil Ci_iq, cicloalquil C3_8 ou está substituído com um grupo contendo uma ou mais destas frações, em que cada uma destas frações pode opcionalmente estar substituída com um ou mais grupos selecionados entre halogênio, Rc, alquil Ci-6, aril-alquila Ci-6, heteroarilalquila Ci-6, heterociclil-alquila Ci-6, OH, ORc, OCORc, SH,
SRc, SCORc, NH2, NO2, NHRc, NHSO2NH2, NHSO2Rc, NRcCORd, NHCORc, NHC(NH)NH2, NRcRd, CORc, CSRc, CN, COOH, COORc, CONH2, CONHOH, CONHRc, CONHORc, C(NOH)NH2, CONRcRd, SO2Rc, SO3H, SO2NH2, SO2NRcRd, em que Rc e Rd são selecionados, independentemente entre alquil Ci_6, alquil Ci_6 substituído, arilo, heteroaril, cicloalquil C3_8 e heterociclil ou Rc e Rd, juntamente com o heteroátomo ao qual estão ligados, formam um heterociclil;
V pode ser N, CH ou C-R3, em que R3 é halogênio, alquil Ci-io, arilo, heteroaril, heterociclil, cicloalquil C3_8, alcoxi Ci-6, ariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, R3a, OH, OR3a, SH, SR3a, OCOR3a, SCOR3a, NH2, NO2, NHR3a, NHSO2NH2, NHSO2R3a, NR3aCOR3b, NHCOR3a, NHC(NH)NH2, NR3aR3b, COR3a, CSR3a, CN, COOH, COOR3a, CONH2, CONHOH, CONHR3a, CONHOR3a, C(NOH)NH2, CONR3aR3b, SO2R3a, SO3H, SO2NH2, SO2NR3aR3b, em que R3a e R3b são selecionados, independentemente entre alquil Cx_ 6, alquil Ci-6 substituído, arilo, heteroaril, cicloalquil C3_8 e heterociclil ou R3a e R3b, juntamente com o heteroátomo ao qual estão ligados, podem formar um heterociclil, em que, quando R3 representa alquil Ci-io, arilo, heteroaril, heterociclil, alcoxi Ci-6, ariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, alquil Ci-6, cicloalquil C3_8 ou é um grupo contendo uma ou mais destas frações, em que cada uma destas frações pode opcionalmente estar substituída com um ou mais grupos selecionados entre halogênio, aril, heteroaril, heterociclil, alcoxi Ci_6, ariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, R3c, alquil Ci-io, OH, 0R3c, OCOR3c, SH, SR3c, SCOR3c, NH2, NO2, NHR3c, NHSO2NH2, NHSO2R3c, NR3cCOR3d, NHCOR3c, NHC(NH)NH2, NR3cR3d, COR3c, CSR3c, CN, COOH, COOR3c, CONH2, CONHOH, CONHR3C, CONHOR3c, C(NOH)NH2, CONR3cR3d, SO2R3c, SO3H, SO2NH2, SO2NR3cR3d, em que R3c e R3d são selecionados, independentemente entre alquil Ci_6, alquil Ci_6 substituído, aril, heteroaril, cicloalquil C3-8 e heterociclil ou R3c e R3d, juntamente com o heteroátomo ao qual estão ligados, formam um heterociclil, em que, quando o substituinte de R3 é alquil Ci-io, aril, heteroaril, heterociclil, alcoxi Ci_6, ariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, alquil Ci-6, cicloalquil C3-8 ou é um grupo contendo uma ou mais destas frações, em que cada uma destas frações pode opcionalmente estar substituída com um ou mais grupos selecionados entre halogênio, R3e, alquil Ci_i0, OH, OR3e, OCOR3ec, SH, SR3e, SCOR3e, NH2, NO2, NHR3e, NHSO2NH2, NHSO2R3e, NR3eCOR3f, NHCOR3e, NHC(NH)NH2, NR3eR3f, COR3e, CSR3e, CN, COOH, COOR3c, CONH2, CONHOH, CONHR3e, CONHOR3e, C(NOH)NH2, CONR3eR3f, SO2R3e, SO3H, SO2NH2, SO2NR3eR3f, em que R3e e R3f são selecionados, independentemente entre alquil Ci_ 6, alquil Ci-6 substituído, aril, heteroarilo, cicloalquil C3_8 e heterociclil ou R3e e R3f, juntamente com o heteroátomo ao qual estão ligados, formam um heterociclil,
W pode ser N, CH ou C-R4, em que R4 é halogênio, alquil Ci-io, aril, heteroarilo, heterociclil, alcoxi Ci_6, ariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, cicloalquil C3_8, R4a, OH, OR4a, SH, SR4a, OCOR4a, SCOR4a, NH2, NO2, NHR4a, NHSO2NH2, NHSO2R4a, NR4aCOR4b, NHCOR4a, NHC(NH)NH2, NR4aR4b, COR4a, CSR4a, CN, COOH, COOR4a, CONH2, CONHOH, CONHR4a, CONHOR4a, C(NOH)NH2, CONR4aR4b, SO2R4a, SO4H, SO2NH2, SO2NR4aR4b, em que R4a e R4b são selecionados, independentemente entre alquil Cies, alquil Ci-6 substituído, aril, heteroarilo, cicloalquil C3_8 e heterociclil ou R4a e R4b, juntamente com o heteroátomo ao qual estão ligados, formam um heterociclil, em que, quando R4 é alquil Ci_i0, aril, heteroarilo, heterociclil, alcoxi Ci_6, ariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, alquil Ci-6, cicloalquil C3_8 ou é um grupo contendo uma ou mais destas frações, em que cada uma destas frações pode opcionalmente estar substituída com um ou mais grupos selecionados entre halogênio, aril, heteroarilo, heterociclil, alcoxi Ci-6, ariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, R4c, alquil Ci_io, OH, OR4c, OCOR4c, SH, SR4c, SCOR4c, NH2, NO2, NHR4c, NHSO2NH2, NHSO2R4c, NR4cCOR4d, NHCOR4C, NHC(NH)NH2, NR4cR4d, COR4c, CSR4c, CN, COOH, COOR4c, CONH2, CONHOH, CONHR4C, CONHOR4c, C(NOH)NH2, CONR4cR4d, SO2R4c, SO4H, SO2NH2, SO2NR4cR4d, em que R4c e R4d são selecionados, independentemente entre alquil Ci-β, alquil Ci-6 substituído, aril, heteroarilo, cicloalquil C4_8 e heterociclil ou R4c e R4d, juntamente com o heteroátomo ao qual estão ligados, formam um heterociclil, em que, quando o substituinte de R4 é alquil Ci-io, aril, heteroarilo, heterociclil, alcoxi Ci-6, ariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, alquil Ci_6, cicloalquil C3_8 ou é um grupo contendo uma ou mais destas frações, em que cada uma destas frações pode opcionalmente estar substituída com um ou mais grupos selecionados entre halogênio, R4e, alquil Ci_io, OH, OR4e, OCOR4ec, SH, SR4e, SCOR4e, NH2, N02, NHR4e, NHSO2NH2, NHSO2R4e, NR4eCOR4f, NHCOR4e, NHC(NH)NH2, NR4eR4f, COR4e, CSR4e, CN, COOH, COOR4c, CONH2, CONHOH, CONHR4e, CONHOR4e, C(NOH)NH2, CONR4eR4f, SO2R4e, SO4H, SO2NH2, SO2NR4eR4f, em que R4e e R4f são selecionados, independentemente entre alquil C1-6, alquil C1-6 substituído, aril, heteroarilo, cicloalquil C3.8 e heterociclil ou R4e e R4f, juntamente com o heteroátomo ao qual estão ligados, formam um heterociclil,
R5, em conjunto com o átomo de carbono ao qual está ligado, pode formar um grupo carbonilo, com a ligação dupla no anel de fórmula II à qual está ligado sendo rearranjada e/ou saturada, de acordo com isso ou R5 é selecionado entre H, alquil Ci_6, aril, heteroarilo, heterociclil, ciclo-alquila C3_8, alcoxi C1-6, ariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi,
R5a, halogênio, OH, OR5a, SH, SR5a, OCOR5a, SCOR5a, NH2, NO2, NHR5a, NHSO2NH2, NHSO2R5a, NR5aCOR5b, NHCOR5a, NHC(NH)NH2, NR5aR5b, COR5a, CSR5a, CN, COOH, COOR5a, CONH2, CONHOH, CONHR5a, CONHOR5a, C(NOH)NH2, CONR5aR5b, SO2R5a, SO3H, SO2NH2, SO2NR5aR5b, em que R5a e R5b são selecionados, independentemente entre alquil C1-6, alquil C1-6 substituído, aril, heteroarilo, cicloalquil C3_8 e heterociclil ou R5a e R5b, em conjunto com o heteroátomo ao qual estão ligados, podem formar um heterociclil, em que, quando R5 é alquil C1-6, aril, heteroarilo, heterociclil, alcoxi Ci_6, ariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, alquil Ci-6, cicloalquil C3_8 ou é um grupo contendo uma ou mais destas frações, em que cada uma destas frações pode opcionalmente estar substituída com um ou mais grupos selecionados entre halogênio, aril, heteroarilo, heterociclil, alcoxi Ci-6, ariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, R5c, alquil C1-6, OH, 0R5c, OCOR5c, SH, SR5c, SCOR5c, NH2, N02, NHR5c, NHSO2R5c, NR5cCOR5d, NHCOR5c, NHSO2NH2, NHC(NH)NH2, NR5cR5d, COR5c, CSR5c, CN, COOH, COOR5c, CONH2, CONHOH, CONHR5c, CONHOR5c, C(NOH)NH2, CONR5cR5d, SO2R5c, SO4H, SO2NH2, SO2NR5cR5d, em que R5c e R5d são selecionados, independentemente entre alquil Ci_8, alquil Ci_6 substituído, aril, heteroarilo, cicloalquil C4-8 e heterociclil ou R5c e R5d, em conjunto com o heteroátomo ao qual estão ligados, podem formar um heterociclil, em que, quando o substituinte de R5 é alquil Ci_6, aril, heteroarilo, heterociclil, alcoxi Ci_e, ariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, alquil Ci-6, cicloalquil C3_8 ou é um grupo contendo uma ou mais destas frações, em que cada uma destas frações pode opcionalmente estar substituída com um ou mais grupos selecionados entre halogênio, R5e, alquil Ci-6, OH, OR5e, 0C0R5ec, SH, SR5e, SCOR5e, NH2, NO2, NHR5e, NHSO2NH2, NHSO2R5e, NR5eCOR5f, NHCOR5e, NHC(NH)NH2, NR5eR5f, COR5e, CSR5e, CN, COOH, C00R5c, CONH2, CONHOH, CONHR5e, CONHOR5e, C(NOH)NH2, CONR5eR5f, SO2R5e, SO5H, SO2NH2, SO2NR5eR5f, em que R5e e R5f são selecionados, independentemente entre alquil Ci-6, alquil Ci_6 substituído, aril, heteroarilo, cicloalquil C3-g e heterociclil ou R5e e R5f, em conjunto com o heteroátomo ao qual estão ligados, podem formar um heterociclil,
X pode ser O (com a ligação dupla do anel ligada a X na fórmula II substituída por uma ligação simples de acordo com isto), N, CH ou C-R6, em que R6 é selecionado entre alquil Ci6, aril, heteroarilo, heterociclil, alcoxi C1-6, ariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, R6a, halogênio, OH, OR6a, SH, SR6a, OCOR6a, SCOR6a, NH2, NO2, NHR6a, NHSO2NH2, NHSO2R6a, NR6aCOR6b, NHCOR6a, NHC(NH)NH2, NR6aR6b, COR6a, CSR6a, CN,
COOH, COOR6a, CONH2, CONHOH, CONHR6a, CONHOR6a, C(NOH)NH2, CONR6aR6b, SO2R6a, SO3H, SO2NH2, SO2NR6aR6b, em que R6a e R6b são selecionados, independentemente entre alquil Ci_6, alquil Ci_6 substituído, aril, heteroarilo, cicloalquil C3_8 e heterociclil ou R6a e R6b, em conjunto com o heteroátomo ao qual estão ligados, podem formar um heterociclil, em que, quando R6 é heteroarilo ou heterociclil, em que cada uma destas frações pode opcionalmente estar substituída com um ou mais átomos de oxigênio e quando R6 é alquil Ci-6, aril, heteroarilo, heterociclil, alcoxi Ci_6, ariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, cicloalquil C3-8 ou representa um grupo contendo uma ou mais destas frações, podendo cada uma dessas frações estar opcionalmente substituída com um ou mais grupos selecionados entre halogênio, R6c, alquil Ci-6, Ci_ 6 alcinilo, aril, heteroarilo, heterociclil, alcoxi Ci_6, ariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, aril-alquila Ci_6, heteroaril-alquila Ci-6, heterociclil-alquila Ci_6, aril-alcoxi Ci-6, heteroaril-alcoxi Ci_6, heterociclil-alcoxi Ci-6, OH, OR6c, OCORôc, SH, SR6c, SCOR6c, NH2, NO2, NHR6c, NHC (NH) NH2, NHSO2NH2, NHSO2R6c, NR6cCOR6d, NHCORôc, NR6cR6d, COR6c, CSR6c, CN, COOH, COOR6c, CONH2, CONHR6C, CONHOR6c, CONHOH, C(NOH)NH2, CONR6cR6d, SO2R6c, SO3H, SO2NH2, SO2NR6cR6d, em que R6c e R6d são selecionados, independentemente entre alquil Ci_6, alquil C1-6 substituído, aril, heteroarilo, cicloalquil C3_8 e heterociclil ou R6c e R6d, em conjunto com o heteroátomo ao qual estão ligados, podem formar um heterociclil, em que, quando o substituinte de R6 é heteroarilo ou heterociclil, cada uma destas frações pode opcionalmente estar substituída com um ou mais átomos de oxigênio e quando R6 representa alquil Ci_6, alcinilo Ci_6, aril, heteroarilo, heterociclil, alcoxi Ci_6, ariloxi, hetero-ariloxi, heterocicliloxi, cicloalquil C3_8 ou é um grupo contendo uma ou mais destas frações, podendo cada uma dessas frações estar opcionalmente substituída com um ou mais grupos selecionados entre halogênio, R6e, alquil Ci_6, alcoxi Ci-4, OH, OR6e, OCOR6e, SH, SR6e, SCOR6e, NH2, N02, NHRÔe, NHE (NH) NH2, NHSO2NH2, NHSO2R6e, NR6eCOR6d, NHCORóe, NR6eR6f, COR6e, CSR6e, CN, COOH, COOR6e, CONH2, CONHRSe, CONHOR6e, CONHOH, C(NOH)NH2, CONR6eR6f, SO2R6e, SO3H, SO2NH2, SO2NR6eR6f, em que R6e e R6f são selecionados, independentemente, entre alquil Ci_6, alquil Ci-6 substituído, aril, heteroarilo, cicloalquil C3_8 e heterociclil ou R6e e R6f, em conjunto com o heteroátomo ao qual estão ligados, podem formar um heterociclil,
Y pode ser N, CH ou C-R7, em que R7 é selecionado entre alquil Ci-6, aril, heteroarilo, heterociclil, alcoxi Ci_é, ariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, R7a, representa halogênio, OH, OR7a, SH, SR7a, OCOR7a, SCOR7a, NH2, NO2, NHR7a, NHSO2NH2, NHSO2R7a, NR7aCOR7b, NHCOR7a, NHC(NH)NH2,
NR7aR7b, COR7a, CSR7a, CN, COOH, COOR7a, CONH2, CONHOH, CONHR7a, CONHOR7a, C(NOH)NH2, CONR7aR7b, SO2R7a, SO7H, SO2NH2, SO2NR7aR7b, em que R7a e R7b são selecionados, independentemente entre alquil Ci-6, alquil Ci-g substituído, cicloalquil C3-8 e heterociclil ou R7a e R7b, em conjunto com o heteroátomo ao qual estão ligados, podem formar um heterociclil, em que, quando R7 é heteroarilo ou heterociclil, em que cada uma destas frações pode opcionalmente estar substituída com um ou mais átomos de oxigênio e quando R7 é alquil Ci-6, aril, heteroarilo, heterociclil, alcoxi Ci_6, ariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, ciclo-alquila C3-8 ou é um grupo contendo uma ou mais destas frações, podendo cada uma dessas frações estar opcionalmente substituída com um ou mais grupos selecionados entre halogênio, R7c, alquil Ci_6 , Ci-6 alcinilo, aril, heteroarilo, heterociclil, alcoxi Ci-6, ariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, aril-alquila Ci_6, heteroaril-alquila Ci-6, heterociclil-alquila Ci-β, aril-alcoxi Ci-6, heteroaril-alcoxi Ci-6, heterociclil-alcoxi Ci-6, OH, OR7c, OCOR7c, SH, SR7c, SCOR7c, NH2, NO2, NHR7c, NHC (NH) NH2, NHSO2NH2, NHSO2R7c, NR7cCOR7d, NHCOR7c, NR7cR7d, COR7c, CSR7c, CN, COOH, COOR7c, CONH2, CONHR7c, CONHOR7c, CONHOH, C(NOH)NH2, CONR7cR7d, SO2R7c, SO3H, SO2NH2, SO2NR7cR7d, em que R7c e R7d são selecionados, independentemente entre alquil Ci-6, alquil
C1-7 substituído, ariloaril, heteroarilo, cicloalquil C3-8 e heterociclil ou R7c e R7d, err. conjunto com o heteroátomo ao qual estão ligados, podem formar um heterociclil, em que, quando o substituinte de R7 é heteroarilo ou heterociclil, em que cada uma destas frações pode opcionalmente estar substituída com um ou mais átomos de oxigênio ou quando o substituinte de R7 é alquil Ci_6, alcinilo Ci-6, aril, heteroarilo, heterociclil, alcoxi Ci_6, ariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, aril-alquila Ci_6, heteroaril-alquila Ci_6, heterociclil-alquila Ci_6, aril-alcoxi Ci-6, heteroaril-alcoxi Ci_6, heterociclil-alcoxi Ci_6, cicloalquil C3-8, ou é um grupo contendo uma ou mais destas frações, podendo cada uma dessas frações estar opcionalmente substituída com um ou mais grupos selecionados entre halogênio, aril, heteroarilo, heterociclil, aril-alquila R7e, alquil Ci-6, OH, OR7e, OCOR7e, SH, SR7e, SCOR7e, NH2, N02, NHR7e, NHSO2NH2, NHSO2R7e, C(NOH)NH2, NR7eCOR7f, NHCOR7e, NR7eR7f, COR7e, CSR7e, CN, COOH, COOR7e, CONH2, CONHOH, CONHR7e, CONHOR7e, CN(OH)NH2, CONR7eR7f, SO2R7e, SO3H, SO2NH2, SO2NR7eR7f, em que R7e e R7f são selecionados, independentemente entre alquil Ci-6, alquil C1-7 substituído, aril, heteroarilo, cicloalquil C3_8 e heterociclil ou R7e e R7f, em conjunto com o heteroátomo ao qual estão ligados podem formar um heterociclil;
Z pode ser N, CH ou C-R8, em que R8 é selecionado entre alquil Ci-io, aril, heteroarilc, heterociclil, alcoxi Çi_6, ariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, R8a, halogênio, OH, OR8a, SH, SR8a, OCOR8a, SCOR8a, NH2, NO2, NHR8a, NHSO2NH2, NHSO2R8a, NR8aCOR8b, NHCOR8a, NHC(NH)NH2, NR8aR8b, COR8a, CSR8a, CN, COOH, COOR8a, CONH2, CONHOH, CONHR8a, CONHOR8a, C(NOH)NH2, CONR8aR8b, SO2R8a, SO8H, SO2NH2, SO2NR8aR8b, em que R8a e R8b são selecionados, independentemente entre alquil Ci_ 6, alquil Ci-6 substituído, cicloalquil C3-8 e heterociclil ou R8a e R8b, em conjunto com o heteroátomo ao qual estão ligados, podem formar um heterociclil, em que, quando R8 é alquil Ci-e, alquil Ci_io, aril, heteroarilo, heterociclil, alcoxi Ci_8, ariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, cicloalquil C3_8 ou é um grupo contendo uma ou mais destas frações, cada uma destas frações pode opcionalmente estar substituída com um ou mais grupos selecionados entre halogênio, R8c, alquil Ci-6, aril, heteroarilo, heterociclil, alcoxi Ci_6, ariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, arilo-alquila Ci_6, heteroaril-alquila Ci-6, heterociclil-alquila Ci_6, aril-alcoxi Ci-6, heteroaril-alcoxi Ci_6, heterociclil-alcoxi Ci_6, OH, OR8c, OCOR8c, SH, SR8c, SCORSc, NH2, NO2, NHR8c, NHSO2NH2, NHSO2R8c, NR8cCOR8d, NHC(NH)NH2, NHCOR8c, NR8cR8d, COR8c, CSR8c, CN, COOH, COOR8c, CONH2, CONHOH, CONHR8c, CONHOR8c, C(NOH)NH2,
CONR8cR8d, SO2R8c, SO3H, SO2NH2, SO2NR8cR8d, em que R8c e R8d são selecionados, independentemente entre alquil Ci_6, alquil Ci-6 substituído, aril, heteroarilo, cicloalquil C3_8 e heterociclil ou R8c e R8d, em conjunto com o heteroátomo ao qual estão ligados, podem formar um heterociclil, em que, quando o substituinte de R8 é alquil Ci_6, aril, heteroarilo, heterociclil, alcoxi Ci_6, ariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, aril-alquila Ci_6, heteroaril-alquila Ci-6, heterociclil-alquila Ci_6, aril-alcoxi Ci_6, heteroaril-alcoxi Ci_6, heterociclil-alcoxi Ci_6, cicloalquil C3-8 ou é um grupo contendo uma ou mais destas frações, cada uma destas frações pode opcionalmente estar substituída com um ou mais grupos selecionados entre halogênio, R8e, alquil C1-6, OH, OR8e, OCOR8e, SH, SR8e, SCOR8e, NH2, N02, NHR8e, NHSO2NH2, NHSO2R8e, NR8eCOR8f, NHC(NH)NH2, NHCOR8e, NR8eR8f, COR8e, CSR8e, CN, COOH, COOR8e, CONH2, CONHOH, CONHR8e, CONHOR8e, C(NOH)NH2, CONR8eR8f, SO2R8e, SO3H, SO2NH2, SO2NR8eR8f, em que R8e e R8f são selecionados, independentemente entre alquil Ci_6, alquil Ci_6 substituído, aril, heteroarilo, cicloalquil C3-8 e heterociclil ou Rle e Rlf, em conjunto com o heteroátomo ao qual estão ligados, podem formar um heterociclil, em que, no máximo, dois dos átomos ou grupos indicados por X, Y e Z podem ser N;
em que, quando W é N, o grupo CONR1R2 pode juntar-se a W, com as ligações duplas na fórmula I são rearranjadas de acordo com isto;
ou um sal ou éster aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico;
desde que, quando RI e R2 em conjunto formam piperidinil em compostos de fórmula I, o piperidinil não é substituído por metil, dimetil, etil, isopropil, terc-butil, metoxicarbonil, trifluorometil, cloro, bromo ou benzil, desde que RI e R2 em conjunto, em compostos de fórmula I, não formam 6,7-dimetoxi-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-ilo, 6-metoxi-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-ilo, 7-metoxi-3,4-dihidro-lH-isoquinolin-2-ilo, 7-amino-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-ilo, 7-nitro-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-ilo,
3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-ilo, 3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-l-ilo, 3,4-di-hidro-2H-quinolin-l-ilo, pirrolidin-1ilo, 3,6-di-hidro-2H-piridin-l-ilo, 8-aza-spiro[4.5]dec-8ilo, 1,3-di-hidroisoindol-2-ilo, octa-hidroisoindol-2-ilo,
1,2,6-triaza-spiro[2.5]oct-l-en-6-ilo ou azepan-l-ilo, e desde que, quando RI ou R2 forem metil não substituído, o outro de RI ou R2 não seja 4-azidobutil ou 4isotiocianatobutilo, desde que o anel A em compostos de fórmula I não forme uma piridina, pirimidina, piridina substituída ou pirimidina substituída, quando RI e R2, em conjunto com o N ao qual estão ligados, formam piperidinil, p-iperazinil, piper.idin.il substituído ou piperazinil substituído e desde que o composto não seja (4-fenil-lH-imidazol-lil) (4-(quinolin-2-ilmetil)piperazin-l-il) metanona.
Verificou-se que os compostos da presente invenção modula a atividade da enzima hidrolase da amida de ácido graxo (FAAH). Em particular, os compostos possuem propriedades inibidoras para esta enzima e mostram inibição de FAAH in vitro em uma concentração de 10 μΜ ou menos. Além disso, muitos destes compostos mostram uma forte inibição de FAAH in vitro a uma concentração de 100 nM ou menos e também exibem uma inibição, in vivo, nos tecidos do sistema nervoso central e nos tecidos periféricos. Também se verificou que os compostos da presente invenção são relativamente específicos para FAAH de tal modo que exibem uma inibição relativamente baixa de outras hidrolases de serina, por exemplo, hidrolase de monoacilglicerol. São também relativamente estáveis sob o ponto de vista metabólico e mostram uma afinidade relativamente elevada para FAAH. Isto significa que se espera que produzam uma inibição de FAAH com uma atuação relativamente prolongada.
Além disso, verificou-se que alguns compostos da presente invenção são seletivos de tal modo que inibem FAAH em maior grau no tecido do sistema nervoso central, comparado com o tecido periférico. Verificou-se que alguns compostos são seletivos de tal modo que inibem FAAH em maior grau no tecido periférico, comparado com o tecido do sistema nervoso central.
Verificou-se que alguns compostos da presente invenção são particularmente apropriados para administração aos pulmões de um indivíduo. Verificou-se que os compostos podem inibir efetivamente FAAH no pulmão embora não passando para a corrente sanguínea do indivíduo. Deste modo, tem um efeito inibidor localizado em FAAH em vez de um efeito sistêmico.
O termo 'alquila Cx-y', tal como se utiliza aqui, referese a um grupo hidrocarboneto saturado, linear ou ramificado contendo de x a y átomos de carbono. Por exemplo, alquil Ci-6 refere-se a um grupo hidrocarboneto saturado, linear ou ramificado contendo de 1 a 6 átomos de carbono. Exemplos de grupos alquil Ci_6 incluem metil, etil, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo e hexilo. Preferencialmente, o grupo hidrocarboneto é linear. 0 grupo alquil Ci_i0 é preferencialmente alquil Ci-6· O termo alquila Cx_y também se utiliza para significar um grupo hidrocarboneto saturado, linear ou ramificado contendo de x a y átomos de carbono e em que o grupo terminal metil está ainda substituído, isto é, para tornar o mesmo um grupo alquileno Cx.y.
termo alcinilo Cx_y, tal como se utiliza aqui, refere-se a um grupo hidrocarboneto linear ou ramificado contendo de x a y átomos de carbono e pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono. Por exemplo, alcinilo Ci_6 refere-se a um grupo hidrocarboneto linear ou ramificado contendo de 1 a 6 átomos de carbono. Exemplos de grupos alcinilo Ci-6 incluem, etinilo, metilbutinilo (por exemplo, 3-metil-l-butinilo), 1,3-butadi-inilo e 1,3,5-hexatriinilo.
termo aril tal como se utiliza aqui, refere-se a um anel de hidrocarboneto monocíclico ou bicíclico C6-i2 em que pelo menos um anel é aromático. Exemplos desses grupos incluem fenil, naftalenilo e tetra-hidronaftalenilo.
termo heteroaril tal como se utiliza aqui, refere-se a um anel aromático monocíclico com 5-6 membros ou um anel aromático bicíclico, fundido, com 8-10 no núcleo que anel esse que é monocíclico ou bicíclico que contém 1 a 4 heteroátomos selecionados entre oxigênio, nitrogênio e enxofre. Exemplos desses anéis aromáticos monocíclicos incluem tienilo, furilo, furazanilo, pirrolilo, triazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, piranilo, pirazolilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo, piridil, triazinilo, tetrazinilo e similares. Exemplos desses anéis aromáticos bicíclicos incluem quinolinilo, isoquinplinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, pteridinilo, cinolinilo, ftalazinilo, naftiridinilo, indolilo, iso-indolilo, azaindolilo, indolizinilo, indazolilo, purinilo, pirrolopiridilo, furopiridilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotienilo, benzoimidazolilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, benzotiazolilo, benzo-isotiazolilo, benzoxadiazolilo, benzotiadiazolilo e imidazopiridilo.
O termo 'heteroarilo substituído com um ou mais átomos de oxigênio refere-se a um anel de heteroarilo que tem urn ou mais átomos de oxigênio ligados ao anel. Não significa que o anel de heteroarilo contém um ou mais átomos de oxigênio como átomos do anel, embora em algumas modalidades, esse possa ser o caso. Preferencialmente, esse átomo ou átomos de oxigênio está ligado a um heteroátomo de nitrogênio no anel de heteroarilo. Um heteroarilo substituído com um átomo de oxigênio pode conter um oxido de N. Um exemplo de um heteroarilo substituído com um ou mais átomos de oxigênio é
1-oxidopiridílo em que o nitrogênio do piridil está oxidado.
termo heterociclilo refere-se a um anel monocíclico com 3-8 (preferencialmente 4-8 e mais preferencialmente 4-7) membros ou um anel bicíclico, fundido, com 8-12 membros que pode estar saturado ou parcialmente insaturado, cujo anel monocíclico ou bicíclico contém 1 a 4 heteroátomos selecionados entre oxigênio, nitrogênio, silício ou enxofre. Exemplos desses anéis monociclicos incluem oxaziridinilo, oxiranilo, dioxiranilo, aziridinilo, pirrolidinilo, azetidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, hidantoinilo, valerolactamilo, oxiranilo, oxetanilo, dioxolanilo, dioxanilo, oxatiolanilo, oxatianilo, di-tianilo, dihidrofuranilo, tetra-hidro-furanilo, di-hidro-piranilo, tetra-hidropiranilo, tetra-hidropiridilo, tetra-hidropirimidinilo, tetra-hidro-tiofenilo, tetra-hidro-tiopiranilo, diazepanilo e azepanilo. Exemplos desses anéis bicíclicos incluem indolinilo, isoindolinilo, benzo-piranilo, quinuclidinilo, 2,3,4,5-tetra-hidro-lH-3-benzazepina, 4(benzo[d][1,3]-dioxol-5-ilometil)piperazin-l-ilo e tetrahidroiso-quinolinilo.
O termo heterociclilo substituído com um ou mais átomos de oxigênio refere-se a um anel de heterociclil que tem um ou mais átomos de oxigênio ligados ao anel. Não significa que o anel de heteroarilo contém um ou mais átomos de oxigênio como átomos do anel, embora em algumas modalidades, esse possa ser o caso. Preferencialmente, esse átomo ou átomos de oxigênio está ligado a um heteroátomo tal como nitrogênio ou enxofre, no anel de heterociclil. Um exemplo de um heterociclil substituído com um ou mais átomos de oxigênio é o 1,1-dióxido-l,3-tiazolidinilo.
As expressões anel bicíclico e fundido no contexto de um anel bicíclico referem-se a dois anéis que se juntam 5 através de uma ligação entre dois . átomos (por exemplo, naftaleno), através de uma seqüência de átomos para formar uma ponte (por exemplo, quinuclidina) ou em conjunto, em um único átomo para formar um composto de espiro (por exemplo,
1,4-dioxa-8-aza-espiro[4.5]decano e N, 3,3-dimetil-l,5-di10 oxaespirol[5.5]undecan-9-ilo) .
O termo cicloalquila Cx_y tal como se utiliza aqui, refere-se a um anel de hidrocarboneto saturado de x a y átomos de carbono que pode ser mono, bi ou tricíclico. Por exemplo, cicloalquil C3-10 refere-se a um anel de 15 hidrocarboneto saturado mono, bi ou tricíclico de 3 a 10 átomos de carbono. Exemplos de grupos cicloalquil C3-10 incluem ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexil, cicloheptilo, ciclo-octilo e adamantilo.
O termo aril-alquila Cx_y, tal como se utiliza aqui, refere-se a um grupo aril, tal como foi definido antes, ligado a um alquil Cx-y tal como definido acima. Por exemplo, aril-alquila Ci_6 refere-se a um grupo aril ligado a um grupo hidrocarboneto saturado, linear ou ramificado contendo de 1 a 6 átomos de carbono. Exemplos de grupos aril-alquila Ci_6 incluem benzil, feniletil, fenilpropilo, fenilbutilo, fenilpentilo e fenilhexilo.
Os termos heteroaril-alquila Cx_y, heterociclilalquila Cx_y e (cicloalquila Cx_y)-alquila Cx-y, tal como se utilizam aqui, referem-se a um grupo heteroarilo, heterociclil ou cicloalquil Cx_y tal como definido acima, ligados a um alquil Cx-y, tal como definido acima.
O termo alcoxi Cx-y tal como se utiliza aqui se refere a um grupo -O-alquila Cx-y em que alquil Cx-y tem o significado definido acima. Exemplos desses grupos incluem metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, pentoxi e hexoxi.
O termo 'ariloxi tal como se utiliza aqui se refere a um grupo -O-aril. Exemplos desses grupos incluem fenoxi. Os termos heteroariloxi e heterocicliloxi tal como se utiliza aqui se refere a um grupo -O-heteroarilo e -0heterociclilo respectivamente.
termo halogênio tal como se utiliza aqui se refere a um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo, a menos que seja especificado de outra forma.
O termo Cx-y alquilamino tal como se utiliza aqui se refere a um grupo de amina secundária (-NH(R)) no qual o grupo R é selecionado entre grupos de hidrocarboneto saturado linear ou ramificado contendo x a y átomos de carbono.
Exemplos de grupos Cx_y alquilamino incluem metilamino, etilamino e propilamino.
O termo Cx_y dialquilamino tal como se utiliza aqui se refere a um grupo de amina terciária (-NR(R*)) no qual os grupos R e R* são selecionados, independentemente, entre grupos de hidrocarboneto saturado linear ou ramificado contendo x a y átomos de carbono. Exemplos de grupos Cx_y dialquilamino incluem dimetilamino, metiletilamino e dietilamino.
O termo alquila Ci-6 substituído tal como se utiliza aqui com referência à identidade de vários grupos identificados como R (por exemplo, na frase em que R8e e R8f são selecionados independentemente entre alquil Ci_6, alquil Ci-6 substituído, aril, heteroarilo, cicioalquil C3_8 e heterociclil) significa que o grupo R particular (por exemplo, Ria, R2c, R4d, R5e, etc.) pode ser substituído com um ou mais grupos selecionados entre R', halogênio, OH, OR', SH, SR', OCOR', SCOR', NH2, NO2, NHR', NHSO2NH2, NHSO2R' , NR'COR, NHC(NH)NH2, NHCOR', NR’R'', COR', CSR', CN, COOH, COOR', CONH2, CONHOH, CONHR', CONR'R'', CONHOR', C(NOH)NH2, SO2R', SO3H, SO2NH2, SO2NR'R'', em que R' e R' ' são selecionados, independentemente entre alquil Ci-6, aril, heteroarilo, cicioalquil C3-8 e heterociclil ou R' e R1', em conjunto com o heteroátomo ao qual estão ligados, podem formar heterociclil.
Sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico de compostos da presente invenção incluem sais com bases inorgânicas, sais com bases orgânicas, sais com ácidos inorgânicos, sais com ácidos orgânicos e sais com aminoácidos básicos ou ácidos. Os sais com ácidos podem ser utilizados, em particular, nalguns exemplos. Exemplos de sais incluem sal de cloridrato, sal de acetato, sal de trifluoroacetato, sal de metano-sulfonato, sal de 2-hidroxipropano-l,2,3tricarboxilato, sal de (2R,3R)-2,3-di-hidroxisuccinato, sal de fosfato e sal de oxalato. O composto da presente invenção
pode estar sob a forma quer de um solvato (por exemplo,
hidrato) ou de um não solvato (por exemplo, não hidrato).
Quando está sob a forma de um solvato, os solventes
adicionais podem se álcoois tal como propan-2 -ol.
Esteres aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico de compostos da presente invenção são derivados em que um ou mais grupos carboxilo (isto é -C(O)OH) do referido composto são modificados por reação com uma fração alcoólica U-OH de modo a originar grupos -C(O)OU, em que U pode ser alquil Ci-ie (por exemplo alquil Ci-g) , aril, heteroarilo, cicloalquil C3-8 ou as suas combinações.
Os processos gerais para a preparação de sais e ésteres são bem conhecidos dosespecialistas na arte. A aceitabilidade farmacêutica dos sais e dos ésteres dependerá de uma variedade de fatores, incluindo as características do processamento da formulação e o comportamento in vivo e um especialista na arte será prontamente capaz de avaliar esses fatores tendo em vista a presente revelação.
Quando os compostos da presente invenção existem em diferentes formas enantioméricas e/ou diastereoisoméricas (incluindo o isomerismo geométrico sobre uma ligação dupla), estes compostos podem ser preparados como misturas isoméricas ou racematos, embora a presente invenção tenha por objetivo todos esses enantiômeros ou isômeros, se estiverem presentes em uma forma opticamente pura ou como misturas com outros isômeros. Os enantiômeros ou isômeros individuais podem obter-se por processos conhecidos na técnica, tal como resolução óptica dos produtos ou dos produtos intermédios (por exemplo, separação cromatográfica quiral (por exemplo, HPLC quiral)) ou uma abordagem por síntese enantiomérica. Do mesmo modo, quando os compostos da presente invenção podem existir como formas tautoméricas alternativas (por exemplo, ceto/enol, amida/ácido imídico), a presente invenção tem por objetivo tautômeros individuais isolados e misturas de tautômeros em todas as proporções.
Nos compostos de fórmula II, zero, um ou dois dos átomos ou grupos indicados por X, Y e Z podem ser N.
Em uma modalidade particular, o composto da presente invenção tem uma fórmula selecionada entre a fórmula I ou a fórmula II:
II em que
RI e R2 são selecionados, cada um, independentemente entre H, alquil Ci_20, alcoxi, aril, heteroarilo, heterociclil, cicloalquil C3-10, aril-alquila Ci_6 , heteroaril-alquila Ci_6, heterociclil-alquila Ci_6 e (cicloalquil C3-10)-alquila Ci_6, cada um dos quais, com exceção de H, pode opcionalmente estar substituído com um ou mais grupos selecionados entre halogênio, alquil Ci_6, aril, heteroarilo, heterociclil, alcoxi C1-6, ariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, aril-alquila Ci_6, heteroarilalquila C1-6, heterociclil-alquila C1-6, aril-alcoxi Ci_6, heteroaril-alcoxi C1-6, heterociclil-alcoxi C1-6, amino, (alquil Ci-6) amino e (dialquil Ci_6)-amino, com a exceção de que RI e R2 não sejam ambos H, ou
RI e R2, em conjunto com o N ao qual estão ligados, podem formar um grupo heteroarilo o heterociclil, cada um dos quais pode opcionalmente estar substituído com um ou mais grupos selecionados entre hidroxi, aril, heteroarilo, heterociclil, cicloalquil C3-8, alquil C1-6, alquil C1-6, heteroaril-alquila Ci_6, heterociclil-alquila Ci_6, (cicloalquil C3-8) -alquila Ci_6, alcoxi Ci_6, ariloxi, heteroariloxi e heterocicliloxi, cada um dos quais pode opcionalmente estar substituído com um grupo selecionado entre halogênio, hidroxilo, alquil C1-4, aril, heteroarilo, alcoxi C1-4, ariloxi, heteroariloxi, aril-alcoxi C1-4 e heteroaril-alcoxi C1-4, cada um dos quais, com a exceção de halogênio e hidroxilo, pode opcionalmente estar substituído com alcoxi Ci_ 4!
o anel A é selecionado entre a fração aril, heteroarilo e heterociclil, cada uma das quais pode opcionalmente estar substituída com um ou mais grupos selecionados entre halogênio, hidroxilo, aril, heteroarilo, heterociclil, alcoxi C1-6, ariloxi, heteroariloxi e heterocicliloxi, cada uma das quais, com a exceção de halogênio e hidroxilo pode opcionalmente estar substituídas com halogênio, ciano, amida e ácido carboxílico;
V pode ser N, CH ou C-R3, em que R3 representa halogênio, aril, heteroarilo, heterociclil ou cicloalquil C3_ 8, cada um dos quais, com a exceção de halogênio pode opcionalmente estar substituído com halogênio;
W pode ser N, CH ou C-R4, em que R4 representa alquil Cj._ 10, aril, heteroarilo, heterociclil ou cicloalquil C3_8, cada um dos quais pode opcionalmente estar substituído com halogênio;
R5 é selecionado entre H, alquil Ci_6, aril, heteroaril, heterociclil e cicloalquil C3_8, cada um dos quais, com a exceção de H pode opcionalmente estar substituído com halogênio;
X pode ser N, CH ou C-R6, em que R6 é selecionado entre alquil Ci-6, aril, heteroarilo e heterociclil, cada um dos quais, com a exceção de H pode opcionalmente estar substituído com um ou mais grupos selecionados entre halogênio, hidroxilo, amina, amida, ciano, aril, hetero-aril, heterociclil, alcóxi Ci-6, ariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, aril-alquila Ci_6, heteroaril-alquila Ci_6, heterociclil-alquila Ci-6, aril-alcoxi Ci_6, heteroaril-alcoxi Ci-6 e heterociclil-alcoxi Ci-e;
Y pode ser N, CH ou C-R7, em que R7 é selecionado entre alquil Ci-6, aril, heteroarilo e heterociclil, cada um dos quais, com a exceção de H pode opcionalmente estar substituído com um ou mais grupos selecionados entre halogênio, aril, heteroarilo, heterociclil, alcoxi Ci_6, ariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, aril-alquila Ci_6, heteroaril-alquila Ci-6, heterociclil-alquila Ci_6, aril-alcoxi Ci-6, heteroaril-alcoxi Ci_6 e heterociclil-alcoxi Ci_6 cada um dos quais pode opcionalmente estar substituído com um ou mais grupos selecionados entre halogênio, aril, heteroarilo, heterociclil, alcoxi Ci_6, ariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, aril-alquila Ci_6, heteroaril-alquila Ci_6, heterociclil-alquila Ci_s, aril-alcoxi Ci_6, heteroaril-alcoxi Ci-6 e heterociclil-alcoxi Ci-6, cada um dos quais pode opcionalmente estar substituído com alquil Ci_4, ciano, amina, amida, halogênio, aril, heteroarilo, heterociclil, arilalquila Ci-6, heteroaril-alquila Ci_6 e heterociclil-alquila Ci_ 6/
Z pode ser N, CH ou C-R8, em que R8 é selecionado de alquil Ci-χο, aril, heteroarilo, heterociclil ou cicloalquil Ç3-8, cada um dos quais pode opcionalmente estar substituído com halogênio;
ou um seu sal ou um seu éster aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico;
desde que, quando RI e R2 em conjunto formam piperidinil em compostos de fórmula I, o piperidinil não é substituído por metil, dimetil, etil, isopropilo, terc-butilo, trifluorometil, cloro, bromo ou benzil,
De acordo com outra modalidade da presente invenção fornecido um composto dè fórmula I ou fórmula.II:
em que
Fórmula II
RI e R2 podem ser selecionados, cada um, independentemente entre H alquil Ci-20, alcoxi Ci_6, aril, heteroarilo, heterociclil totalmente ou parcialmente saturado, cicloalquil C3-10, aril-alquila Ci_6, heteroaril alquilaCi-6, heterociclil-alquila C1-6 , (cicloalquil C3-10)alquila C1-6, Ria, halogênio, OH, ORla, OCORla, SH, SRla, SCORla, NH2, NHRla, NHSO2Rla, NRlaCORlb, NHC(NH)NH2, NHCORla, NRlaRlb, CORla, CSRla, CN, COOH, COORla, CONH2, CONHOH, CONHRla, CONHORla, CN(OH)NH2, SO2Rla, SO3H, SO2NH2, CONRlaRlb, SO2NRlaRlb, em que Ria e Rlb são selecionados independentemente entre alquil C1-6, alquil Ci-6 substituído, aril, heteroaril, cicloalquil C3_8 e heterociclil e Ria e
Rlb, em conjunto com o heteroátomo adjacente podem formar um heterociclil, em que, quando R1 ou R2 é alquil Ci_2oz alcoxi, aril, heteroarilo, heterociclil, cicloalquil C3-10, aril-alquila Cies, heteroaril- alquil Ci_6, heterociclil-alquila Ci_6, (cicloalquila C3-10) -alquila Ci_6, alquil Ci-6, cicloalquil C3-8 ou representa um qrupo contendo uma ou mais destas frações, podendo cada uma destas frações ser opcionalmente substituída com Rlc, halogênio, alquil Ci_6, aril, heteroarilo, heterociclil, alcoxi Ci-6, ariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, aril-alquila Ci-6, hetero-aril-alquila Ci-6, heterociclil-alquila Ci_6, aril-alcoxi Ci_6, heteroaril-alcoxi C1-6, heterociclil-alcoxi Ci_6, (alquil Ci-6) -amino, (dialquil Ci-6) amino, alquil C1-10, OH, ORlc, OCORlc, SH, SRlc, SCORlc, NH2, NHR1C, NRlcRld, CORlc, CSRlc, CN, COOH, COORlc, CONH2, SO2R1c, SO3H, SO2NH2, CONRlcRld SO2NRlcRld, em que Rlc e Rld são selecionados, independentemente entre alquil C1-6, alquil C1-6 substituído, cicloalquil C3_8 e heterociclil e Rlc e Rld, em conjunto com o heteroátomo adjacente podem formar um heterociclil, em que, quando o substituinte de RI ou R2 é alquil C1-10, aril, heteroarilo, heterociclil, alcoxi Ci-6, ariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, aril-alquila Ci_6, heteroarilalquila C1-6, heterociclil-alquila C1-6, aril-alcoxi Ci-6, heteroaril-alcoxi Ci-6, heterociclil-alcoxi Ci_6, (alquila Ci_ 6)-amino, (dialquil Ci-6) amino, alquilCx-6, cicloalquil C3-8 ou é um grupo contendo uma ou mais destas frações, cada uma destas frações pode opcionalmente estar substituída com Rle, alquil Ci-ior OH, ORle, OCORle, SH, SRle, SCORle, NH2, NO2, NHRle, NRleCORlf, CORle, CSRle, CN, COOH, COORle, CONH2, SO2Rle, SO3H, SO2NH2, CONRleRlf, SO2NRleRlf, em que Rle e Rlf são selecionados, independentemente entre alquil Ci_6, alquil C1-6 substituído, cicloalquil C3_8 e heterociclil e Rle e Rlf, em conjunto com o heteroátomo adjacente, podem formar um heterociclil, com a exceção de R1 e R2 não serem ambos H, ou,
RI e R2, em conjunto com o N ao qual estão ligados, podem formar um grupo heteroaril ou heterociclil, cada um dos quais pode estar opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados entre hidroxi, aril, heteroarilo, heterociclil total ou parcialmente substituído, cicloalquil C3_8, alquila Ci_6, aril-alquila Ci_6, heteroaril-alquila Ci_6, heterociclil-alquila Ci_6, (cicloalquil C3_8) -alquila Ci_6, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, hetero-cicliloxi, R2a, halogênio, OH, OR2a, OCOR2a, SH, SR2a, OCOR2a, SCOR2a, NH2, NO2, NHR2a, NHSO2R2a, NR2aCOR2b, NHC(NH)NH2, NHCOR2a, NR2aR2b, COR2a, CSR2a, CN, COOH, COOR2a, CONH2, SO2R2a, SO3H, SO2NH2, CONR2aR2b, SO2NR2aR2b, em que R2a e R2b são selecionados, independentemente, entre alquil Ci_6, alquil Ci-6 substituído, cicloalquil C3-8 e heterociclil e R2a e R2b, em conjunto com o heteroátomo adjacente, podem formar um heterociclil, em que, quando o substituinte do heteroarilo ou heterociclil formado por R1 e R2 em conjunto representa aril, heteroarilo, heterociclil, cicloalquil C3-8, alquil C1-6, arilalquila Ci_6, heteroaril-alquila Ci_6, heterociclil-alquila Ci6, (cicloalquila C3-8) -alquila Ci_6, alcoxi Ci_6, ariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi ou um grupo contendo uma ou mais dessas frações, podendo cada uma dessas frações estar opcionalmente substituída com um grupo selecionados entre halogênio, hidroxilo, alquil Ci_6, aril, heteroarilo, heterociclil, cicloalquil C3-8, alcoxi C1-4, ariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, ciclo-alquilaxi C3-8, arilalcoxi C1-4, heteroaril-alcoxi C1-4, heterociclil-alcoxi C1-4, (cicloalquil C3-8) -alcoxi C1-4, R2c, OR2c, SH, SR2c, SCOR2c, NH2, NHR2c, NR2cCOR2d, COR2c, CSR2c, CN, COOH, COOR2c, CONH2, SO2R2c, SO3H, SO2NH2, CONR2cR2d, SO2NR2cR2d, em que R2c e R2d são selecionados, independentemente, entre alquil Ci_6, alquil C1-6 substituído, cicloalquil C3_8 e heterociclil ou R2c e R2b, em conjunto com o heteroátomo adjacente, podem formar um heterociclil, em que, quando o substituinte do substituinte do heteroarilo ou do heterociclil de RI e R2 em conjunto são alquil C1-4, aril, heteroarilo, heterociclil, cicloalquil C3-8, alcoxi C1-4, ariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, cicloalquilxi C3-8, aril-alcoxi C1-4, heteroaril-alcoxi C1-4, heterociclil-alcoxi C1-4, (ciclo-alquil C3-8)-alcoxi C1-4 ou é um grupo contendo uma ou mais destas frações, podendo cada uma dessas frações estar substituída com alcoxi Cx, R2e, halogênio, OH, OR2e, OCOR2e, SCOR2e, NH2, NO2, NHR2e, NR2eCOR2f, SO2R2e, SO3H, SO2NH2, CONR2eR2e, SO2NR2eR2f, em que R2e e R2f são selecionados, independentemente entre alquil Ci_ 6, alquil C1-6 substituído, cicloalquil C3_8 e heterociclil e R2e e R2f, em conjunto com o heteroátomo adjacente, podem formar um heterociclil;
o anel A é selecionado entre frações de aril, heteroarilo e heterociclil, podendo cada uma delas estar opcionalmente substituída com um ou mais grupos selecionados entre halogênio, alquil Ci_6, hidroxilo, aril, heteroarilo, heterociclil, alcoxi Ci-6, ariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, Ra, alquila C1-10, OH, ORa, OCORa, SH, SRa, SCORa, NH2, N02, NHRa, NRaRb, CORa, CSRa, CN, COOH, COORa, CONH2, S02Ra, SO3H, CONR2aR2b, SO2NRaRb, em que Ra e Rb são selecionados, independentemente entre alquil C1-6, alquil C1-6 substituído, cicloalquil C3_8 e heterociclil e Ra e Rb, em conjunto com o heteroátomo adjacente, podem formar um heterociclil, em que, quando o anel A está substituído com alquil Ci_6, aril, heteroarilo, heterociclil, alcoxi Ci_6, ariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, alquil C1-10, cicloalquil C3_8 ou está substituído com um grupo contendo um ou mais destas frações, podendo cada uma destas frações estar opcionalmente substituída com Rc, alquil Ci-io, OH, ORc, OCORc, SH, SRc, SCORc, NH2, NHRc, NRcRd, CORc, CSRc, ON, COH, CORc, CONH2, SO2Rc, SO3H, SO2NH2, CONRcRd, SO2NRcRd, em que Rc e Rd são selecionados, independentemente entre alquil Ci-6, alquil Ci_6 substituído, cicloalquil C3_8 e heterociclil e Rc e Rd, em conjunto com o heteroátomo adjacente, podem formar um heterociclil;
V pode ser N, CH ou C-R3, em que R3 é halogênio, alquil Ci-io, aril, heteroarilo, heterociclil, cicloalquil C3_8, alcoxi Ci-6, ariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, R3a, OH, OR3a, SH, SR3a, OCOR3a, SCOR3a, NH2, NHR3a, NR3aCOR3b, COR3a, CSR3a, CN, COOH, COOR3a, CONH2, SO2R3a, SO3H, SO2NH2, CONR3aR3b, SO2NR3aR3b, em que R3a e R3b são selecionados, independentemente entre alquil Ci-6, alquil Ci-6 substituído, cicloalquil C3-8 e heterociclil e R3a e R3b, em conjunto com o adjacente, formam um heterociclil, em que, quando R3 é alquil Ci_io, aril, heteroarilo, heterociclil, alcoxi Ci_6, ariloxi, hetero-ariloxi, heterocicliloxi, alquil Ci-6, cicloalquil C3-8 ou é um grupo contendo uma ou mais destas frações, em que cada uma destas frações pode opcionalmente estar substituída com aril, heteroarilo, heterociclil, alcoxi Ci_6, ariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, R3c, alquil Ci-io, OH, OR3c,
OCOR3c, SH, SR3c, SCOR3c, NH2, NO2, NHR3c, NHSO2R3c, NR3cCOR3d, NHCOR3c, NHC(NH)NH2, NR3cR3d, COR3c, CSR3c, CN, COOH, COOR3c, CONH2, CONHOH, CONHR3c, CONHOR3c, CN(OH)NH2, CONR3cR3d, SO2R3c, SO3H, SO2NH2, SO2NR3cR3d, em que R3c e R3d são selecionados, independentemente entre alquil Ci_5, alquil Ci_6 substituído, cicloalquil C3_8 e heterociclil e R3c e R3d, em conjunto com o heteroátomo adjacente, formam um heterociclil, em que, quando o substituinte de R3 é alquil Ci_i0, aril, heteroarilo, heterociclil, alcoxi Ci_6, ariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, alquil Ci-g, cicloalquil C3_8 ou é um grupo contendo uma ou mais destas frações, em que cada uma destas frações pode opcionalmente estar substituída com R3c, alquil Ci-ιοζ OH, OR3e, OEOR3e, SH, SR3e, SEOR3e, NH2, NO2, NHR3e, NHSO2R3e, NR3eEOR3f, NHEOR3e, NHE(NH)NH2, NR3eR3f, EOR3e, ESR3e, ΕΝ, EOOH, EOOR3e, EONH2, EONHOH, EONHR3e, EONHOR3e, EN(OH)NH2, EONR3eR3f, SO2R3e, SO3H, SO2NH2, SO2NR3eR3f, em que R3c e R3d são selecionados, independentemente entre alquil Ci-β, alquil Ci_6 substituído, cicloalquil C3_8 e heterociclil e R3e e R3f, em conjunto com o heteroátomo adjacente, podem formar um heterociclil,
W pode ser N, CH ou C-R4, em que R4 é halogênio, alquil Ci-io, aril, heteroarilo, heterociclil, alcoxi Ci-6, ariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, cicloalquil C3_8, R4a, OH,
OR4a, SH, SR4a, OCOR4a, SCOR4a, NH2, NHR4a, NR4aCOR4b, COR4a, CSR4a, CN, COOH, COOR4a, CONH2, SO2R4a, SO4H, SO2NH2, CONR4aR4b, SO2NR4aR4b, em que R4a e R4b são selecionados, independentemente entre alquil Ci-6, alquil Ci-e substituído, cicloalquil C4_8 e hetero-ciclilo e R4a e R4b, em conjunto com o adjacente, podem formar um heterociclil, em que, quando R4 é alquil Ci-io, aril, heteroarilo, heterociclil, alcoxi Ci_6, ariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, alquil Ci_6, cicloalquil C3-e ou representa um grupo contendo uma ou mais destas frações, em que cada uma destas frações pode opcionalmente estar substituída com aril, heteroarilo, heterociclil, alcoxi Ci-6, ariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, R4c, alquil Ci-io, OH, OR4c, OCOR4c, SH, SR4c, SCOR4c, NH2, NO2, NHR4c, NHSO2R4c, NR4cCOR4d, NHCOR4c, NHC(NH)NH2, NR4cR4d, COR4c, CSR4c, CN, COOH, COOR4C, CONH2, CONHOH, CONHR4c, CONHOR4c, CN(OH)NH2, CONR4cR4d, SO2R4c, SO4H, SO2NH2, SO2NR4cR4d, em que R4c e R4d são selecionados, independentemente entre alquil Ci-6, alquil Ci-6 substituído, cicloalquil C4_8 e heterociclil e R4c e R4d, em conjunto com o heteroátomo adjacente, formam um heterociclil, em que, quando o substituinte de R4 é alquil Ci-ioz aril, heteroarilo, heterociclil, alcoxi Ci_6, ariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, alquil Ci_6, cicloalquil C3_8 ou é um grupo contendo uma ou mais destas frações, em que cada uma destas frações pode opcionalmente estar substituída com R4c, alquil Ci-io, OH, OR4e, OCOR4e, SH, SR4e, SCOR4e, NH2, NO2, NHR4e, NHSO2R4e, NR4eCOR4f, NHCOR4e, NHC(NH)NH2, NR4eR4f, COR4e, CSR4e, CN, COOH, COOR4e, CONH2, CONHOH, CONHR4e, CONHOR4e, CN(OH)NH2, CONR4eR4f, SO2R4e, SO4H, SO2NH2, SO2NR4eR4f, em que R4c e R4d são selecionados, independentemente entre alquil Ci-6, alquil Ci-6 substituído, cicloalquil C4_8 e heterociclil e R4e e R4f, em conjunto com o heteroátomo adjacente, formam um heterociclil,
R5 é selecionado entre H, alquil Ci_6, aril, heteroarilo, heterociclil, cicloalquil C3_8, alcoxi Ci_6, ariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, R5a, OH, OR5a, SH, SR5a, OCOR5a, SCOR5a, NH2, NHR5a, NR5aCOR5b, COR5a, CSR5a, CN, COOH, COOR5a, CONH2, SO2R5a, SO5H, SO2NH2, CONR5aR5b, SO2NR5aR5b, em que R5a e R5b são selecionados, independentemente entre alquil Ci-6, alquil Ci_6 substituído, cicloalquil C5_8 e heterociclil e R5a e R5b, em conjunto com o adjacente, formam um heterociclil, em que, quando R5 é alquil Ci_6, aril, heteroarilo, heterociclil, alcoxi Ci-6, ariloxi, hetero-ariloxi, heterocicliloxi, alquil Ci_6, cicloalquil C3-8 ou é um grupo contendo uma ou mais destas frações, em que cada uma destas frações pode opcionalmente estar substituída com aril, heteroarilo, heterociclil, alcoxi Ci-6, ariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, R5c, alquil Ci_6, OH, OR5c, OCOR5c, SH, SR5c, SCOR5c, NH2, NO2, NHR5c, NHSO2R5c, NR5cCOR5d, NHCOR5c, NHC(NH)NH2, NR5cR5d, COR5c, CSR5c, CN, COOH, COOR5c, CONH2, CONHOH, CONHR5c, CONHOR5c, CN(OH)NH2, CONR5cR5d, SO2R5c, SO5H, SO2NH2, SO2NR5cR5d, em que R5c e R5d são selecionados, independentemente entre alquil Ci_6, alquil Ci-6 substituído, cicloalquil C5-8 e heterociclil e R5c e R5d, em conjunto com o heteroátomo adjacente, podem formar um heterociclil, em que, quando o substituinte de R5 é alquil Ci-6, aril, heteroarilo, heterociclil, alcoxi Ci_6, ariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, alquil Ci-6, cicloalquil C3-8 ou é um grupo contendo uma ou mais destas frações, em que cada uma destas frações pode opcionalmente estar substituída com R5c, alquil Ci-6, OH, OR5e, OCOR5e, SH, SR5e, SCOR5e, NH2, N02, NHR5e, NHSO2R5e, NR5eCOR5f, NHCOR5e, NHC(NH)NH2, NR5eR5f, COR5e, CSR5e, CN, COOH, COOR5e, CONH2, CONHOH, CONHR5e, CONHOR5e, CN(OH)NH2, CONR5eR5f, SO2R5e, SO5H, SO2NH2, SO2NR5eR5f, em que R5c e R5d são selecionados, independentemente entre alquil Ci_6, alquil Ci-6 substituído, cicloalquil C3_8 e heterociclil e R5e e R5f, em conjunto com o heteroátomo adjacente, formam um heterociclil
X pode ser N, CH ou C-R6, em que R6 é selecionado entre alquil Ci_6, aril, heteroarilo, heterociclil, alcoxi Ci_6, ariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, R6a, halogênio, OH, OR6a, SH, SR6a, OCOR6a, SCOR6a, NH2, NHR6a, NR6aCOR6b, COR6a, CSR6a, CN, COOH, COOR6a, CONH2, SO2R6a, SO6H, SO2NH2, CONR6aR6b, SO2NR6aR6b, em que R6a e R6b são selecionados, independentemente entre alquil Ci-6, alquil Ci_6 substituído, cicloalquil C3-8 e heterociclil e R6a e R6b, em conjunto com o adjacente, podem formar um heterociclil, em que, quando R6 é alquil Ci_6, aril, heteroarilo, heterociclil, alcoxi Ci_6, ariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, alquil Ci_6, cicloalquil C3_8 ou é um grupo contendo uma ou mais destas frações, em que cada uma destas frações pode opcionalmente estar substituída com R6c, alquil Ci-6, aril, heteroarilo, heterociclil, alcoxi Ci-6, ariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, OH, OR6c, OCOR6c, SH, SR6c, SCORôc, NH2, N02, NHR6c, NHSO2R6c, NR6cCOR6d, NHCORôc, NHC(NH)NH2, NR6cR6d, COR6c, CSR6c, CN, COOH, COOR6c, CONH2, CONHOH, CONHR6c, CONHOR6c, CN(OH)NH2, CONR6cR6d, SO2R6c, SO6H, SO2NH2, SO2NR6cR6d, em que R6c e R6d são selecionados, independentemente entre alquil Ci_6, alquil Cl_6 substituído, cicloalquil C3_8 e heterociclil e R6c e R6d, em conjunto com o heteroátomo adjacente, formam um heterociclil, em que, quando o substituinte de R6 é alquil Ci_6, aril, heteroarilo, heterociclil, alcoxi . Ci-6_, ariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, aril-alquila Ci_6, heteroaril-alquila Ci-6, heterociclil-alquila Ci_6, aril-alcoxi-Ci-6, heterociclil-alcoxi-Ci-6, cicloalquil C3-8 ou é um grupo contendo uma ou mais destas frações, em que cada uma destas frações pode opcionalmente estar substituída com R6e, alquil C1-6, OH, OR6e, OCOR6e, SH, SR6e, SCORôe, NH2, NHR6e, NR6eR6f, COR6e, CSR6e, CN, COOH, COOR6e, CONH2, SO2R6e, SO6H, SO2NH2, CONR6eR6f, SO2NR3eR3f, em que R6c e R6d são selecionados, independentemente entre alquil C1-6, alquil C1-6 substituído, cicloalquil C3_8 e heterociclil e R6e e R6f, em conjunto com o heteroátomo adjacente, formam um heterociclil,
Y pode ser N, CH ou C-R7, em que R7 é selecionado entre alquil Ci-6, aril, heteroarilo, heterociclil, alcoxi Ci_6, ariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, R7a, halogênio, OH, OR7a, SH, SR7a, OCOR7a, SCOR7a, NH2, NHR7a, NR7aCOR7b, COR7a, CSR7a, CN, COOH, COOR7a, CONH2, SO2R7a, SO3H, SO2NH2, CONR7aR7b, SO2NR7aR7b, em que R7a e R7b são selecionados, independentemente entre alquil C1-6, alquil C1-6 substituído, cicloalquil C3-8 e heterociclil e R7a e R7b, em conjunto com o adjacente, podem formar um heterociclil, em que, quando R7 é alquil C1-6, aril, heteroaril, heterociclil, alcoxi Ci-6, ariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, cicloalquil C3-8 ou é um grupo contendo uma ou mais destas frações,em que cada uma destas frações pode opcionalmente estar substituída com R7c, alquil Ci_6, aril, heteroaril, heterociclil, alcoxi Ci_6, ariloxi, heteroariloxi, hetero-cicliloxi, aril Ci_6 alquil,heteroaril Ci_6 alquil, hetereociclilo Ci_6 alquil, aril Ci_6 alcoxi, heteroaril Ci-6 alcoxi, heterociclil Ci-6 alcoxi, OH, OR7c, OCOR7c, SH, SR7c, SCOR7c, NH2, NO2, NHR7c, NHSO2R7c, NR7cCOR7d, NHCOR7c, NHC(NH)NH2, NR7cR7d, COR7c, CSR7c, CN, COOH, COOR7c, CONH2, CONHOH, CONHR7c, CONHOR7c, CN(OH)NH2, CONR7cR7d, SO2R7c, S07H, SO2NH2, SO2NR7cR7d, em que R7c e R7d são selecionados, independentemente entre alquil Ci-6, alquil Ci-gsubstituído, cicloalquil C3-8 e heterociclil e R7c e R7d, em conjunto com o heteroátomo adjacente, formam um heterociclil, em que, quando o substituinte de R7 é alquil Ci-6, aril, heteroaril, heterociclil, alcoxi Ci_6, ariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, aril-alquila Ci-6, heteroaril-alquila Ci-ç, · heterociclil—alquila Ci_6, aril-alcoxi-Ci_6, heteroaril-alcoxi- Ci_6, heterociclil-alcoxi-Ci-6, cicloalquil C3_8 ou é um grupo contendo uma ou mais destas frações, em que cada uma destas frações pode opcionalmente estar substituída com R7e, alquil Ci-e, OH, OR7e, OCOR7e, SH, SR7e, SCOR7e, NH2, NHR7e, NR7eR7f, COR7e, CSR7e, CN, COOH, COOR7e, CONH2, SO2R7e, SO3H, SO2NH2, CONR7eR7f, SO2NR7eR7f, em que R7c e R7d são selecionados, independentemente entre alquil Ci_e, alquil Ci_6 substituído, cicloalquil C3_8 e heterociclil e R7e e R7f, em conjunto com o heteroátomo adjacente, podem formar um heterociclil,
Z pode ser N, CH ou C-R8, em que R8 é selecionado entre alquil Ci-6, aril, heteroaril, heterociclil, alcoxi Ci_6, ariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, R8a, halogênio, OH, OR8a, SH, SR8a, OCOR8a, SCOR8a, NH2, NHR8a, NR8aCOR8b, C0R8a, CSR8a, CN, COOH, COOR8a, CONH2, SO2R8a, SO3H, SO2NH2, CONR8aR8b, SO2NR8aR8b, em que R8a e R8b são selecionados, independentemente entre alquil Ci-6, alquil Ci-6 substituído, cicloalquil C3_8 e heterociclil e R8a e R8b, em conjunto com o heteroátomo adjacente, podem formar um heterociclil, em que, quando R8 é alquil Ci-6, aril, heteroaril, heterociclil, alcoxi Ci_6, ariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, alquil Ci-6, cicloalquil C3_8 ou é um grupo contendo uma ou mais destas frações, em que cada uma destas frações pode opcionalmente estar substituída com R8c, alquil Ci-6, aril, heteroaril, heterociclil, alcoxi Ci_6, ariloxi, heteroariloxi, hetero-cicliloxi, aril-alquil Ci-e,heteroarilalquil Ci-6, heterociclilo alquil Ci_6, aril- alcoxi Ci_6, heteroaril- alcóxi Ci-8/ heterociclil alcoxi Ci-8, OH, OR8c, OCOR8c, SH, SR8c, SCOR8c, NH2, NO2, NHR8c, NHSO2R8c, NR8cCOR8d, NHCOR8c, NHC(NH)NH2, NR8cR8d, COR8c, CSR8c, CN, COOH, COOR8c,
CONH2, CONHOH, CONHR8C, CONHOR8c, CN(OH)NH2, CONR8cR8d, SO2R8c, SO8H, SO2NH2, SO2NR8cR8d, em que R8c e R8d são selecionados, independentemente entre alquil Ci_6, alquil Ci_6 substituído, cicloalquil C3-8 e heterociclil e R8c e R8d, em conjunto com o heteroátomo adjacente, formam um heterociclil, em que, quando o substituinte de R8 é alquil Ci-6, aril, heteroaril, heterociclil, alcoxi Ci_6, ariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, aril-alquila Ci_6, heteroaril-alquila Ci-6, heterociclil-alquila Ci_6, aril-alcoxi-Ci_6, heterociclil-alcoxí-Ci-6, cicloalquil C3-8 ou é um grupo contendo uma ou mais destas frações, em que cada uma destas frações pode opcionalmente estar substituída com R8e, alquil Ci-6, OH, OR8e, OCOR8e, SH, SR8e, SCOR8e, NH2, NHR8e, NR8eR8f, COR8e, CSR8e, CN, COOH, COOR8e, CONH2, SO2R8e, SO8H, SO2NH2, CONR8eR8f, SO2NR3eR3f, em que R8c e R8d são selecionados, independentemente entre alquil Ci_6, alquil Ci-ç substituído, cicloalquil C3_8 e heterociclil e R8e e R8f, em conjunto com o heteroátomo adjacente, formam um heterociclil, ou um seu sal ou um seu éster aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico;
desde que, quando RI e R2 em conjunto formam piperidinil em compostos de fórmula I, o piperidinil não é substituído por metil, dimetil, etil, isopropilo, terc-butilo, trifluorometil, cloro, bromo ou benzil, desde que RI e R2 em conjunto, em compostos de fórmula I, não formam 6,7-dimetoxi-
3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-ilo, 6-metoxi-3, 4-di-hidro-lHisoquinolin-2-ilo, 7-metoxi-3,4-di-hidro-lH-iso-quinolin-2ilo, 7-amino-3,4-di-hidro-lH-iso-quinolin-2-ilo, 7-nitro-3,4di-hidro-lH-isoquinolin-2-ilo, 3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2ilo, 3,4-di-hidro-lH-iso-quinolin-l-ilo, 3,4-di-hidro-2Hquinolin-l-ilo, pirrolidin-l-ilo, 3,6-di-hidro-2H-piridin-lilo, 8-aza-spiro[4.5]dec-8-ilo, 1,3-di-hidroisoindol-2-ilo, octa-hidroisoindol-2-ilo, 1,2,6-triaza-spiro[2.5]oct-l-en-6 ilo ou azepan-l-ilo e desde que o anel A em compostos de fórmula I não forme uma piridina, pirazina ou pirazina substituída, quando RI e R2, em conjunto com o N ao qual estão ligados, formam piperidinil, piperazinil, piperidinil substituído ou piperazinil substituído.
De acordo com uma modalidade adicional da presente invenção, é fornecido um composto de fórmula I ou fórmula II:
em que:
R2
Fórmula II
RI e R2 podem ser selecionados, cada um, independentementé entre H, alquil CL-2o, alcoxi Ci_6, aril, heteroaril, heterociclil totalmente ou parcialmente saturado, cicloalquil C3-io< aril-alquila Ci_6, heteroaril-alquilaCi_6, heterociclil-alquila Ci_6 , (cicloalquil C3-10) -alquila Ci_6, Ria, halogênio, OH, ORla, OCORla, SH, SRla, SCORla, NH2, NHRla, NHSO2Rla, NRlaCORlb, NHC(NH)NH2, NHCORla, NRlaRlb, CORla, CSRla, CN, COOH, COORla, CONH2, CONHOH, CONHRla, CONHORla, CN(OH)NH2, SO2Rla, SO3H, SO2NH2, CONRlaRlb, SO2NRlaRlb, em que Ria e Rlb são selecionados independentemente entre alquil Ci_6, alquil Ci_6 substituído, aril, heteroaril, cicloalquil C3-g e heterociclil e Ria ou Rlb, em conjunto com o heteroátomo ao qual estão ligados podem formar um heterociclil, em que, quando RI ou R2 é alquil Ci-20, alcoxi, aril, heteroaril, heterociclil, cicloalquil C3_i0, aril-alquila Ci_6, heteroaril- alquil Ci_6, heterociclil-alquila Ci_6, (cicloalquila C3-10) -alquila Ci_6, alquil Ci_6, cicloalquil C3.8 ou representa um grupo contendo uma ou mais destas frações, podendo cada uma destas frações ser opcionalmente substituída com um ou mais grupos selecionados entre Rlc, halogênio, aril, heteroaril, heterociclil, alcoxi Ci-6, ariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, aril-alquila Ci-6, heteroarilalquila C1-6, heterociclil-alquila Ci_6, aril-alcoxi Ci_6, heteroaril-alcoxi Ci-6, heterociclil-alcoxi Ci_6, (alquil Ci_6)amino, (dialquil Ci_6) amino, alquil Ci_i0, OH, ORlc, OCORlc, SH, SRlc, SCORlc, NH2, NO2, NHRlc, NRlcRld, CORlc, CSRlc, CN, COOH, COORlc, CONH2, SO2R1c, SO3H, SO2NH2, CONRlcRld, SO2NRlcRld, em que Rlc e Rid são selecionados, independentemente entre alquil Ci_6, alquil Ci-6 substituído, aril, heteroaril, cicloalquil C3-8 e heterociclil ou Rlc e Rld, em conjunto com o heteroátomo ao qual estão ligados, podem formar um heterociclil, em que, quando o substituinte de R1 ou R2 é Ci-io alquil, aril, heteroaril, heterociclil, alcoxi Ci_6, ariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, aril-alquila Ci-6, heteroarilalquila Ci-6, heterociclil-alquila Ci_6, aril-alcoxi Ci_6, heteroaril-alcoxi Ci-6, heterociclil-alcoxi Ci_6, (alquila Ciei-amino, (dialquil Ci_6) amino, alquilCi-6, cicloalquil C3-8 ou é um grupo contendo uma ou mais destas frações, cada uma destas frações pode opcionalmente estar substituída com um ou mais grupos selecionados entre Rle, halogênio, alquil Ci-io, OH, ORle, OCORle, SH, SRle, SCORle, NH2, NO2, NHRle, NRleRlf, CORle, CSRle, CN, COOH, COORle, CONH2, SO2Rle, SO3H, SO2NH2, CONRleRlf, SO2NRleRlf, em que Rle e Rlf são selecionados, independentemente entre alquil Ci_8, alquil Ci_g substituído, aril, heteroaril, cicloalquil C3_8 e heterociclil ou Rle e
Rlf, em conjunto com o heteroátomo ao qual estão ligados, podem formar um heterociclil, com a exceção de R1 e R2 não serem ambos H, ou
RI e R2, em conjunto com o N ao qual estão ligados, podem formar um grupo heteroaril ou heterociclil, cada um dos quais pode estar opcionalmente substituído com um ou mais átomos de oxigênio ou um mais grupos selecionados entre hidroxi, aril, heteroaril, heterociclil total ou parcialmente substituído, cicioalquil C3-8, alquil Ci-6, aril-alquila Ci_6, heteroaril-alquila Ci-6, heterociclil-alquila Ci_6, (cicioalquil C3-8)-alquila Ci_6, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, R2a, halogênio, OH, OR2a, OCOR2a, SH, SR2a, OCOR2a, SCOR2a, NH2, NO2, NHR2a, NHSO2R2a, NR2aCOR2b, NHC(NH)NH2, NHCOR2a, NR2aR2b, COR2a, CSR2a, CN, COOH, COOR2a, CONH2, SO2R2a, SO3H, SO2NH2, CONR2aR2b, SO2NR2aR2b, em que R2a e R2b são selecionados, independentemente, entre alquil Ci_6, alquil Ci_e substituído, aril, heteroaril, cicioalquil C3_8 e heterociclil ou R2a e R2b, em conjunto com o heteroátomo ao qual estão ligados, podem formar um heterociclil, em que, quando o substituinte do heteroaril ou heterociclil formado por R1 e R2 em conjunto é aril, heteroaril, heterociclil, cicioalquil C3_8, alquil Ci-6, aril alquila Ci-6, heteroaril-alquila Ci_6, heterociclil-alquila Cr- 6, (cicloalquila C3-8) -alquila Ci-6, alcoxi C:.{, ariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi ou um grupo contendo uma ou mais dessas frações, podendo cada uma dessas frações estar opcionalmente substituída com um ou mais grupos selecionados entre halogênio, hidroxilo, alquil Ci_6, aril, heteroaril, heterociclil, ciclo-alquila C3-8, alcoxi Ci_4, ariloxi, heteroariloxi, hetero-cicliloxi, cicloalquilxi C3_8, arilalcoxi Ci-4, heteroaril-alcoxi Ci_4, heterociclil-alcoxi Ci_4, (ciclo-alquil C3_8)-alcoxi Ci_4, R2c, OR2c, SH, SR2c, SCOR2c, NH2, N02, NHR2c, NR2cCOR2d, COR2c, CSR2c, CN, COOH, COOR2c, CONH2, SO2R2c, SO3H, SO2NH2, CONR2cR2d, SO2NR2cR2d, em que R2c e R2d são selecionados, independentemente, entre alquil Ci_6, alquil Ci-6 substituído, aril, heteroaril, cicloalquil C3_8 e heterociclil ou R2c e R2b, em conjunto com o heteroátomo ao qual estão ligados, podem formar um heterociclil, em que, quando o substituinte do substituinte do heteroaril ou do heterociclil formado por RI e R2 em conjunto é alquil Ci_6, aril, heteroaril, heterociclil, cicloalquil C3_ 8, alcoxi Ci-6, ariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, cicloalquilxi C3_8, aril-alcoxi Ci_4, heteroaril-alcoxi Ci_4, heterociclil-alcoxi Ci_4, (cicloalquil C3_8) -alcoxi Ci-4 ou é um grupo contendo uma ou mais destas frações, podendo cada uma delas estar substituída com um ou mais grupos selecionados entre alcoxi C1-4, R2e, halogênio, OH, OR2e, SH, SR2e, SCOR2e, NH2, NO2, NHR2e, NR2eR2f, NHCOR2e, COR2e, CSR2e,CN, COOH, COOR2e, CONH2, CONR2eR2f, SO2R2e, SO3H, SO2NH2, SO2NR2eR2f, em que R2e e R2f são selecionados, independentemente entre alquil C1-6, alquil Ci_6 substituído, aril, heteroáril, cicloalquil C3_8 e heterociclil ou R2e e R2f, em conjunto com o heteroátomo ao qual estão ligados, podem formar um heterociclil;
o anel A é selecionado entre frações de aril, heteroáril e heterociclil, podendo cada uma delas estar opcionalmente substituída com um ou mais grupos selecionados entre halogênio, alquil Ci_6, hidroxilo, aril, heteroáril, heterociclil, alcoxi Ci_6, ariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, Ra, alquil C1-10, OH, ORa, OCORa, SH, SRa, SCORa, NH2, NO2, NHRa, NRaRb, CORa, CSRa, CN, COOH, COORa, CONH2, CONHOH, CONHORa, CONRaRb, SO2Ra, SO3H, SO2NH2, SO2NRaRb, em que Ra e Rb são selecionados, independentemente entre alquil C1-6, alquil Ci_6 substituído, aril, heteroáril, cicloalquil C3_8 e heterociclil ou Ra e Rb, em conjunto com o heteroátomo ao qual estão ligados, podem formar um heterociclil, em que, quando o anel A está substituído com alquil Ci_6, aril, heteroáril, heterociclil, alcoxi Ci-6, ariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, alquil C1-10, cicloalquil C3_8 ou está substituído com um grupo contendo uma ou mais destas frações, em que cada uma destas frações pode opcionalmente estar substituída com um ou mais grupos selecionados entre halogênio, Rc, alquil Ci-iq, aril-alquila Ci_6, OH, ORc, OCORc,
SH, SRc, SCORc, NH2, N02, NHRc, NRcRd, CORc, CSRc, CN, COOH, COORc, CONH2, SO2Rca, SO3H, SO2NH2, SO2NRcRd, em que Rc e Rd são selecionados, independentemente entre alquil Ci_6, alquil C1-6 substituído, aril, heteroaril, cicloalquil C3-8 e heterociclil ou Rc e Rd, em conjunto com o heteroátomo ao qual estão ligados, formam um heterociclil;
V pode ser N, CH ou C-R3, em que R3 é halogênio, alquil Ci-10, aril, heteroaril, heterociclil, cicloalquil C3_8, alcoxi C1-6, ariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, R3a, OH, OR3a, SH, SR3a, OCOR3a, SCOR3a, NH2, NO2, NHR3a, NR3aR3b, COR3a, 15 CSR3a, CN, COOH, COOR3a, CONH2, SO2R3a, SO3H, SO2NH2, CONR3aR3b, SO2NR3aR3b, em que R3a e R3b são selecionados, independentemente entre alquil C1-6, alquil C1-6 substituído, aril, heteroaril, cicloalquil C3_8 e heterociclil e R3a e R3b, em conjunto com o heteroátomo ao qual estão ligados, 20 formam um heterociclil, em que, quando R3 é alquil C1-10, aril, heteroaril, heterociclil, alcoxi Ci_6, ariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, alquil Ci_6, cicloalquil C3-8 ou é um grupo contendo uma ou mais destas frações, em que cada uma destas frações pode opcionalmente estar substituída com um ou mais grupos selecionados entre halogênio, aril, heteroaril, heterociclil, alcoxi Ci_6, ariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, R3c, alquil Ci-io, OH, 0R3c, OCOR3c, SH, 5 SR3c, SCOR3c, NH2, N02, NHR3c, NR3cR3d, COR3c, CSR3c, CN,
COOH, C00R3c, CONH2, CONR3cR3d, SO2R3c, SO3H, SO2NH2,
SO2NR3cR3d, em que R3c e R3d são selecionados, independentemente entre alquil Ci-β, alquil Ci-e substituído, aril, heteroaril, cicloalquil C3_8 e heterociclil ou R3c e 10 R3d, em conjunto com o heteroátomo ao qual estão ligados, formam um heterociclil, em que, quando o substituinte de R3 é alquil C1-10, aril, heteroaril, heterociclil, alcoxi C1-6, ariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, alquil C1-6, cicloalquil C3_8 ou é um grupo contendo uma ou mais destas frações, em que cada uma destas frações pode opcionalmente estar substituída com um ou mais grupos selecionados entre halogênio, R3e, alquil Ci-10, OH, OR3e, OCOR3ec, SH, SR3e, SCOR3e, NH2, NO2, NHR3e, NR3eR3f, COR3e, CSR3e, CN, COOH, COOR3c, CONH2, SO2R3e,
SO3H, SO2NH2, SO2NR3eR3f, em que R3e e R3f são selecionados, independentemente entre alquil C1-6, alquil C1-6 substituído, aril, heteroaril, cicloalquil C3-8 e heterociclil ou R3e e R3f, em conjunto com o heteroátomo ao qual estão ligados, formam um heterociclil,
W pode representar N, CH ou C-R4, em que R4 é halogênio, alquil Ci-io, aril, heteroaril, heterociclil, alcoxi Ci_6, ariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, cicloalquil C3-8, R4a, OH, OR4a, SH, SR4a, OCOR4a, SCOR4a, NH2, NO2, NHR4a, NR4aR4b, COR4a, CSR4a, CN, COOH, COOR4a, CONH2, SO2R4a, SO4H, SO2NH2, CONR4aR4b, SO2NR4aR4b, em que R4a e R4b são selecionados, independentemente entre alquil C1-6, alquil C1-6 substituído, aril, heteroaril, cicloalquil C4_8 e heterociclil e R4a e R4b, em conjunto com o heteroátomo ao qual estão ligados, formam um heterociclil, em que, quando R4 é alquil C1-10, aril, heteroaril, heterociclil, alcoxi Ci_6, ariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, alquil C1-6, cicloalquil C3_8 ou é um grupo contendo uma ou mais destas frações, em que cada uma destas frações pode opcionalmente estar substituída com um ou mais grupos selecionados entre halogênio, aril, heteroaril, heterociclil, alcoxi Ci_6, ariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, R4c, alquil C1-10, OH, OR4c, OCOR4c, SH, SR4c, SCOR4c, NH2, NO2, NHR4c, NR4cR4d, COR4c, CSR4c, CN, COOH, COOR4c, CONH2, CONR4cR4d, SO2R4c, SO4H, SO2NH2, SO2NR4cR4d, em que R4c e R4d são selecionados, independentemente entre alquil Ci_6, alquil Ci_6 substituído, aril, heteroaril, cicloalquil C4_8 e heterociclil ou R4c e
R4d, em conjunto com o heteroátomo ao qual estão ligados, formam um heterociclil, em que, quando o substituinte de R4 é alquil Ci_io, aril, heteroaril, heterociclil, alcoxi Ci_6, ariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, alquil Cx-6, cicloalquil Ca-g ou é um grupo contendo uma ou mais destas frações, em que cada uma destas frações pode opcionalmente estar substituída com um ou mais grupos selecionados entre halogênio, R4e, alquil Ci-io, OH, OR4e, OCOR4ec, SH, SR4e, SCOR4e, NH2, NO2, NHR4e, NR4eR4f, COR4e, CSR4e, CN, COOH, COOR4c, CONH2, SO2R4e, SO4H, SO2NH2, SO2NR4eR4f, em que R4e e R4f são selecionados, independentemente entre alquil Ci_6, alquil C1-6 substituído, aril, heteroaril, cicloalquil C4-8 e heterociclil ou R4e e R4f, em conjunto com o heteroátomo ao qual estão ligados, formam um heterociclil,
R5 é selecionado entre H, alquil Ci-6, aril, heteroaril, heterociclil, cicloalquil C3-8, alcoxi Ci_6, ariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, R5a, OH, OR5a, SH, SR5a, OCOR5a, SCOR5a, NH2, NO2, NHR5a, NR5aCOR5b, COR5a, CSR5a, CN, COOH, COOR5a, CONH2, SO2R5a, SO3H, SO2NH2, CONR5aR5b, SO2NR5aR5b, em que R5a e R5b são selecionados, independentemente entre alquil Ci_6, alquil Ci_6 substituído, aril, heteroaril, cicloalquil C5_8 e heterociclil ou R5a e
R5b, em conjunto com o heteroátomo ao qual estão ligados, formam um heterociclil, em que, quando R5 é alquil Ci-6, aril, heteroaril, heterociclil, alcoxi Ci-6, ariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, alquil Ci-6, cicloalquil C3-8 ou é um grupo contendo uma ou mais destas frações, em que cada uma destas frações pode opcionalmente estar substituída com um ou mais grupos selecionados entre halogênio, aril, heteroaril, heterociclil, alcoxi C1-6, ariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, R5c, alquil Ci_6, OH, 0R5c, OCOR5c, SH, SR5c, SCOR5c, NH2, N02, NHR5c, NR5cR5d, COR5c, CSR5c, CN, COOH, COOR5c, CONH2, CONR5cR5d, SO2R5c, SO3H, SO2NH2, SO2NR5cR5d, em que R5c e R5d são selecionados, independentemente entre alquil Ci_6, alquil Ci_6 substituído, aril, heteroaril, cicloalquil C5-8 e heterociclil ou R5c e R5d, em conjunto com o heteroátomo ao qual estão ligados, formam um heterociclil, em que, quando o substituinte de R5 é alquil Ci_6, aril, heteroaril, heterociclil, alcoxi Ci_6, ariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, alquil Ci-6, cicloalquil C3_8 ou é um grupo contendo uma ou mais destas frações, em que cada uma destas frações pode opcionalmente estar substituída com um ou mais grupos selecionados entre halogênio, R5e, alquil Ci-6, OH, OR5e, 0C0R5ec, SH, SR5e, SCOR5e, NH2, N02, NHR5e, NR5eR5f, COR5e, CSR5e, CN, COOH, COOR5c, CONH2,
CONR5eR5f, SO2R5e, SO5H, SO2NH2, SO2NR5eR5f, em que R5e e R5f são selecionados, independentemente entre a-lqui-l Ci-6, alquil Ci-6 substituído, aril, heteroaril, cicloalquil C3_8 e heterociclil ou R5e e R5f, em conjunto com o heteroátomo ao qual estão ligados, formam um heterociclil,
X pode representar N, CH ou C-R6, em que R6 é selecionado entre alquil Ci_6, aril, heteroaril, heterociclil, alcoxi Ci-6, ariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, R6a, halogênio, OH, OR6a, SH, SR6a, OCOR6a, SCOR6a, NH2, N02, NHR6a, NR6aR6b, COR6a, CSR6a, CN, COOH, COOR6a, CONH2, SO2R6a, SO3H, SO2NH2, CONR6aR6b, SO2NR6aR6b, em que R6a e R6b são selecionados, independentemente entre alquil Ci_6, alquil Ci-6 substituído, aril, heteroaril, cicloalquil C3_8 e heterociclil ou R6a e R6b, em conjunto com o heteroátomo ao qual estão ligados, formam um heterociclil, em que, quando R6 é heteroaril ou heterociclil, em que cada uma destas frações pode opcionalmente estar substituída com um ou mais átomos de oxigênio e quando R6 é alquil Ci-8, aril, heteroaril, heterociclil, alcoxi Ci_6, ariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, cicloalquil C3_8 ou representa um grupo contendo uma ou mais destas frações, podendo cada uma dessas frações estar opcionalmente substituída com um ou mais grupos selecionados entre halogênio, R6c, alquil Ci_6 , Ci-6 alcinilo, aril, heteroaril, heterociclil, alcoxi Ci_6, ariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, aril-alquila Ci_6, heteroaril-alquila Ci-6, heterociclil-alquila Ci-6, aril-alcoxi Ci-6, heteroaril-alcoxi Ci_6, heterociclil-alcoxi Ci_6, OH, OR6c, OCOR6c, SH, SR6c, SCOR6c, NH2, NO2, NHR6c,NR6cR6d, COR6c, CSR6c, CN, COOH, COOR6c, CONH2, CONHOH, C(NOH)NH2, SO2R6c, SO3H, SO2NH2, CONR6cR6d, SO2NR6cR6d, em que R6c e R6d são selecionados, independentemente entre alquil Ci_6, alquil C1-6 substituído, aril, heteroaril, cicloalquil C3-8 e heterociclil ou R6c e R6d, em conjunto com o heteroátomo ao qual estão ligados, podem formar um heterociclil, em que, quando o substituinte de R6 é heteroaril ou heterociclil, cada uma destas frações pode opcionalmente estar substituída com um ou mais átomos de oxigênio e quando R6 é alquil Ci_6, alcinilo Ci_6, aril, heteroaril, heterociclil, alcoxi Ci-6, ariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, cicloalquil C3_8 ou é um grupo contendo uma ou mais destas frações, podendo cada uma dessas frações estar opcionalmente substituída com um ou mais grupos selecionados entre halogênio, R6e, alquil Ci_6, alcoxi Ci_4, OH, OR6e, OCOR6e, SH, SR6e, SEOR6e, NH2, N02, NHR6e, NR6eR6f, COR6e, CSR6e, CN, COOH, COOR6e, CONH2, H2, SO2R6e, SO3H, SO2NH2, CONR6eR6f, SO2NR6eR6f, em que R6e e R6f são selecionados, independentemente, entre alquil Ci_6, alquil Ci_6 substituído, aril, heteroaril, cicloalquil C3_8 e heterociclil ou R6e e
R6f, em conjunto com o heteroátomo ao qual estão ligados, formam um heterociel-ii, ---------- ---------------Y pode ser N, CH ou C-R7, em que R7 é selecionado entre alquil Ci-6, aril, heteroaril, heterociclil, alcoxi Ci_6, ariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, R7a, halogênio, OH, OR7a, SH, SR7a, OCOR7a, SCOR7a, NH2, NO2, NHR7a, NR7aR7b, COR7a, CSR7a, CN, COOH, COOR7a, CONH2, SO2R7a, SO3H, SO2NH2, CONR7aR7b, SO2NR7aR7b, em que R7a e R7b são selecionados, independentemente entre alquil C1-7, alquil C1-7 substituído, aril, heteroaril, cicloalquil C3_8 e heterociclil ou R7a e R7b, em conjunto com o heteroátomo ao qual estão ligados, formam um heterociclil, em que, quando R7 é heteroaril ou heterociclil, em que cada uma destas frações pode opcionalmente estar substituída com um ou mais átomos de oxigênio e quando R7 é alquil Ci_6, aril, heteroaril, heterociclil, alcoxi Ci_6, ariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, cicloalquil C3.8 ou é um grupo contendo uma ou mais destas frações, podendo cada uma dessas frações estar opcionalmente substituída com um ou mais grupos selecionados entre halogênio, R7c, alquil Ci_6 , Ci_6 alcinilo, aril, heteroaril, heterociclil, alcoxi Ci_6, ariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, aril-alquila Ci_6, heteroarilalquila Ci_6, heterociclil-alquila Ci_6, aril-alcoxi Ci_6, heteroaril-alcoxi Ci_6, heterociclil-alcoxi Ci_6, OH, OR7c,
OCOR7c, SH, SR7c, SCOR7c, NH2, NO2, NHR7c, C(NOH)NH2, NHSO2R7c, NR7cCOR7d, NHC0R7c, NR7cR7d, COR7c, CSR7c, CN, COOH, COOR7c, CONH2, CONHOH, CN(OH)NH2, SO2R7c, SO3H, SO2NH2, CONR7cR7d, em que R7c e R7d são selecionados, independentemente entre alquil Ci_6, alquil C1-7 substituído, aril, heteroaril, cicioalquil C3_8 e heterociclil ou R7c e R7d, em conjunto com o heteroátomo ao qual estão ligados, formam um heterociclil, em que, quando o substituinte de R7 é heteroaril ou heterociclil, em que cada uma destas frações pode opcionalmente estar substituída com um ou mais átomos de oxigênio ou quando o substituinte de R7 é alquil Ci_6, alcinilo Ci-6, aril, heteroaril, heterociclil, alcoxi Ci_6, ariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, aril-alquila C1-6, heteroaril-alquila Ci_6, heterociclil-alquila C1-6, aril-alcoxi C1-6, heteroaril-alcoxi Ci_6, heterociclil-alcoxi Ci_6, cicioalquil C3_8, ou representa um grupo contendo uma ou mais destas frações, podendo cada uma dessas frações estar opcionalmente substituída com um ou mais grupos selecionados entre halogênio, aril, heteroaril, heterociclil, aril-alquila R7e, alquil Ci_6, OH, OR7e, OCOR7e, SH, SR7e, SCOR7e, NH2, NO2, NHR7e, NR7eR7f, COR7e, CSR7e, CN, COOH, COOR7e, CONH2, H2, CONR7eR7f, SO2R7e, SO3H, SO2NH2, SO2NR7eR7f, em que R7e e R7f são selecionados, independentemente entre alquil Ci_6, alquil
Ci_7 substituído, aril, heteroaril, cicloalquil C3-8 e heterociclil ou R7e e R7f, em conjunto com o heteroátomo ao qual estão ligados, podem formar um heterociclil;
Z pode ser N, CH ou C-R8, em que R8 é selecionado entre alquil Ci-io, aril, heteroaril, heterociclil, alcoxi Ci_6, ariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, R8a, halogênio, OH, OR8a, SH, SR8a, OCOR8a, SCOR8a, NH2, NO2, NHR8a, NR8aR8b, COR8a, CSR8a, CN, COOH, COOR8a, CONH2, SO2R8a, SO3H, SO2NH2, CONR8aR8b, SO2NR8aR8b, em que R8a e R8b são selecionados, independentemente entre alquil Ci_8, alquil Ci-8 substituído, aril, heteroaril, cicloalquil C3-8 e heterociclil ou R8a e R8b, em conjunto com o heteroátomo ao qual estão ligados, formam um heterociclil, em que, quando R8 é alquil Ci-6, alquil Ci_io, aril, heteroaril, heterociclil, alcoxi Ci_6, ariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, cicloalquil C3_8 ou é um grupo contendo uma ou mais destas frações, cada uma destas frações pode opcionalmente estar:substituída comum ou mais grupos selecionados entre halogênio, R8c, alquil Ci_6, aril, heteroaril, heterociclil, alcoxi Ci_6, ariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, aril-alquila Ci_6, heteroarilalquila Ci_6, heterociclil-alquila Ci_6, aril-alcoxi Ci_ 6, heteroaril-alcoxi Ci_6, heterociclil-alcoxi Ci_6, OH, OR8c, OCOR8c, SH, SR8c, SCOR8c, NH2, NO2, NHR8c,NR8cR8d, COR8c,
CSR8c, CN, COOH, COOR8c, CONH2, CONR8cR8d, SO2R8c, SO3H, SO2NH2, SO2NR8cR8d, em que R8c e R8d são selecionados, independentemente entre alquil Ci_6, alquil Ci_g substituído, aril, heteroaril, cicloalquil C3_8 e heterociclil ou R8c e R8d, em conjunto com o heteroátomo ao qual estão ligados, podem formar um heterociclil, em que, quando o substituinte de R8 é alquil Ci-6, aril, heteroaril, heterociclil, alcoxi Ci-6, ariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, aril-alquila Ci_6, heteroarilalquila Ci_6, heterociclil-alquila Ci-6, aril-alcoxi Ci_6, heteroaril-alcoxi Ci_6, heterociclil-alcoxi Ci_6, cicloalquil C3-8 ou é um grupo contendo uma ou mais destas frações, cada uma destas frações pode opcionalmente estar substituída com um ou mais grupos selecionados entre halogênios, R8e, alquil Ci-6, OH, OR8e, OCOR8e, SH, SR8e, SCOR8e, NH2, NO2, NHR8e, NR8eR8f, COR8e, CSR8e, CN, COOH, COOR8e, CONH2, CONR8eR8f, SO2R8e, SO3H, SO2NH2, SO2NR8eR8f, em que R8e e R8f são selecionados, independentemente entre alquil Ci_6, alquil Ci_6 substituído, aril, heteroaril, cicloalquil C3_8 e heterociclil ou R8e e R8f, em conjunto com o heteroátomo ao qual estão ligados, podem formar um heterociclil, em que, no máximo, dois dos átomos ou grupos indicados por X, Y e Z podem ser N;
em que, quando W é N, o grupo CONR1R2 pode juntar-se a W, com as ligações duplas na fórmula Γ são rearranjadas de acordo com isto;
ou um seu sal ou um seu éster aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico;
desde que, quando RI e R2 em conjunto formam piperidinil em compostos de fórmula I, o piperidinil não é substituído por metil, dimetil, etil, isopropilo, terc-butilo, metoxicarbonilo, trifluorometil, cloro, bromo ou benzil, desde que RI e R2 em conjunto, em compostos de fórmula I, não formam 6,7-dimetoxi-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-ilo, 6-metoxi-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-ilo, 7-metoxi-3,4-dihidro-lH-isoquinolin-2-ilo, 7-amino-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-ilo, 7-nitro-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-ilo,
3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-ilo, 3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-l-ilo, 3,4-di-hidro-2H-quinolin-l-ilo, pirrolidin-1ilo, 3,6-di-hidro-2H-piridin-l-ilo, 8-aza-spiro[4.5]dec-8ilo, 1,3-di-hidroisoindol-2-ilo, octa-hidroisoindol-2-ilo,
1,2,6-triaza-spiro[2.5]oct-l-en-6-ilo ou azepan-l-ilo e desde que o anel A em compostos de fórmula I não forme uma piridina, pirimidina, piridina substituída ou pirimidina substituída, quando RI e R2, em conjunto com o N ao qual estão ligados, formam piperidinil, piperazinil, piperidinil substituído ou piperazinil substituído.
ΊΟ
Preferencialmente, ο composto da presente invenção tem uma fórmula selecionada entre a fórmula I, fórmula lia, fórmula Ilb, fórmula IIc e fórmula Ild.
Fórmula Ilb
Fórmula IIc
Mais preferencialmente, o composto tem uma fórmula selecionada entre a fórmula I, fórmula lia, fórmula Ilb, fórmula IIc e fórmula Ild.
R2
Fórmula Ia
Em uma modalidade da presente invenção, RI é selecionado, preferencialmente entre H e alquil Ci-4. Mais preferencialmente, RI é selecionado entre H e alquil Ci_3, ainda mais preferencialmente, R1 é selecionado entre H, metil e etil e mais preferencialmente, R1 é selecionado entre H e metil.
R2 é selecionado, preferencialmente, entre alquil Ci_4, aril, heteroaril, heterociclil, cicloalquil C3_i0, arilalquila Ci_6, heteroaril-alquila Ci_6, heterociclil-alquila Ci_6 e (cicloalquil C3_io) -alquila Ci_g, cada um dos quais pode estar substituído ou não substituído. Preferencialmente, aril, heteroaril, heterociclil e cicloalquil C3_io (incluindo em aril-alquila Ci_g, heteroaril-alquila Ci-6, heterociclilalquila Ci-6 e (cicloalquil C3_i0) -alquila Ci-6) têm uma estrutura de anel monocíclico com 6 membros. Mais preferencialmente, aril, heteroaril, heterociclil e cicloalquil C3_io (incluindo em aril-alquila Ci_6, heteroarilalquila Ci-6, heterociclil-alquila Ci-β e (cicloalquil C3^i0)alquila Ci_6) são selecionados entre fenil, ciclo-hexil, fenil-alquila Ci_g e ciclo-hexil-alquila Ci-6, cada um dos quais pode estar substituído ou não substituído. Preferencialmente, o alquil Ci-6 de cada aril-alquila Ci_6, heteroaril-alquila Ci_6, heterociclil-alquila Ci_6 e (cicloalquil C3_i0) -alquila Ci_6 é um alquil linear.
Alternativamente, R2 pode ser selecionado entre aril, heteroaril, heterociclil, aril-alquila C\-ç, heteroarilalquila Ci_6, heterociclil-alquila Ci-6 cada um dos quais pode estar substituído ou não substituído e em que aril, heteroaril, heterociclil (incluindo em aril-alquila Ci_6, heteroaril-alquila Ci_6, heterociclil-alquila Ci_6) têm uma estrutura de anel bicíclico, preferencialmente uma estrutura de anel bicíclico com 10 membros. Mais preferencialmente, R2 é selecionado entre naftalenilo e naftalenil-alquila Ci_6.
Cada um dos grupos aril, heteroaril, heterociclil e cicloalquil C3_i0 de R2 (incluindo em aril-alquila Ci_6, heteroaril-alquila Ci_6, heterociclil-alquila Ci_6 e (cicloalquil C3-io) -alquila Ci_6) pode estar substituído com um ou mais halogênios.
Alternativamente, cada um dos grupos aril, heteroaril, heterociclil e cicloalquil C3-10 (incluindo em aril-alquila Ci_ 6, heteroaril-alquila Ci_6, heterociclil-alquila Ci_6 e (cicloalquil C3-10) -alquila Ci_6) pode estar substituído com alcoxi C1-4 e ariloxi. Preferencialmente, o alcoxi C1-4 representa metoxi ou etoxi. Preferencialmente, o ariloxi é ariloxi monocíclico e, mais preferencialmente, fenoxi.
Em uma modalidade preferida, R1 é selecionado entre H e alquil C1-4, e R2 é selecionado entre aril, heteroaril, heterociclil, cicloalquil C3-io, aril-alquila Ci_6, heteroaril73 alquila Ci_6, heterociclil-alquila Ci-6 e (cicloalquil C3-10)alquila Ci_6, cada undos quais pode estar substituído ou não substituído. Mais preferencialmente, RI é selecionado entre H, metil e etil e R2 é selecionado entre aril, heteroaril, heterociclil e cicloalquil C3-10 cada um dos quais pode estar substituído ou não substituído. Mais preferencialmente, R1 é metil. Mais preferencialmente, R2 é selecionado entre aril, hetero-aril, heterociclil e cicloalquil C5-8 cada um dos quais é monocíclico e pode estar substituído ou não substituído. Ainda mais preferencialmente, R2 é selecionado entre heterociclil saturado e cicloalquil C5-8 cada um dos quais é monocíclico e pode estar substituído ou não substituído. Quando R2 é um cicloalquil monocíclico C5-8 está preferencialmente não substituído. Preferencialmente, R2 é um ciclo-hexil, tal como um ciclo-hexil não substituído. Quando R2 é um heterociclil monocíclico saturado, o anel de heterociclil preferencialmente contém um único heteroátomo.
Preferencialmente, o heteroátomo é um átomo de nitrogênio ou de oxigênio. Mais preferencialmente, o heterociclil tem seis membros, tal como um grupo piperidinil ou tetrahidropiranilo. Se o heteroátomo for um átomo de oxigênio, o heterociclil está preferencialmente não substituído. Se o heteroátomo é um átomo de nitrogênio, o heteroátomo de nitrogênio pode estar substituído ou não substituído. Se o heteroátomo de nitrogênio está substituído, está preferencialmente substituído com um grupo selecionado entre alquil Ci-6, aril, heteroaril, heterociclil, cicloalquil C3_i0, aril-alquila Ci-6, heteroaril-alquila Ci-β, heterociclilalquila Ci-β e (cicloalquila C3_io) -alquila Ci-6, cada um dos qugis pode estar substituído ou não substituído. Mais preferencialmente, o heteroátomo de nitrogênio esta substituído com um grupo selecionado entre alquil C1-4, arilalquila C1-4, heteroaril-alquila C1-4, heterociclil—alquila C1-4 e (cicloalquil C5-8)-alquila C1-4. Mais preferencialmente, o heteroátomo de nitrogênio está substituído com um grupo selecionado entre aril-alquila C1-4 e heteroaril-alquila C1-4, em que o aril e o heteroaril são monocíclicos e, preferencialmente, têm seis membros. Preferencialmente, o heteroátomo de nitrogênio está substituído com um grupo selecionado entre fenil-alquila C1-2 e piridil-alquila Ci_2. Preferencialmente, o heteroátomo no referido grupo heterociclil está na posição 4 relativamente à posição de ligação do grupo heterocíclico R2 ao nitrogênio da uréia. Quando R1 e R2 são tal como foram definidos neste parágrafo, o composto tem preferencialmente a fórmula lia. Preferencialmente, quando R1 e R2 são tais como foram definidos neste parágrafo, R6 representa um aril ou heteroaril substituído ou não substituído e, preferenciaImente, um aril ou heteroaril monociclicos substituídos ou não substituídos. 0 aril ou heteroáril monocíclico tem preferencialmente seis membros. Em uma modalidade, R6 representa um aril substituído ou não substituído (tal como fenil) e, preferencialmente, não substituído. Em outra modalidade, R6 representa heteroáril substituído ou não substituído e, preferençialmente, piridil substituído ou não substituído. Em uma modalidade, o heteroáril está substituído com um átomo de oxigênio. Por exemplo, o heteroátomo de piridil pode estar substituído com um átomo de oxigênio de modo a ser oxidado, isto é, forma-se um óxido com N.
Verificou-se que os compostos com a seleção de R1 e R2 no parágrafo precedente mostram uma especificidade relativamente elevada para FAAH. Além disso, verificou-se que os compostos em que R2 representa heterociclil, tal como piperidinil ou tetra-hidro-piranilo, são relativamente estáveis sob o ponto de vista metabólico.
Em uma modalidade alternativa, R2 é preferencialmente alquil C2-20· Mais preferencialmente, R2 representa alquil C3-16 e, mais preferencialmente ainda, R2 representa alquil C4-12. Preferencialmente, o alquil é um alquil linear.
Em uma modalidade preferida, R1 é selecionado entre H e alquil C1-4 e R2 é alquil C2-20·
Em várias modalidades, quando R1 é: H ou alquil Ci_4; H ou alcoxi C1-3; H, metil òü etil; H ou metil; ou metil, _ R2 pode ser selecionado entre alcoxi Ci-g, aril, heteroaril, heterociclil Ci-3o totalmente ou parcialmente saturado, cicloalquil C3-io, aril-alquila Ci-g, heteroaril—alquilaCi-6, heterociclil-alquila C1-6 , (ciclo—alquil C3-io) — alquila Ci-6z halogênio, OH, ORla, OCORla, SH, SRla, SCORla, NH2, NHRla, NHSO2NH2, NHSO2Rla, NRlaCORlb, NHCORla, NRlaRlb, CORla, CSRla, CN, COOH, COORla, CONH2, CONHOH, CONHRla, CONHORla, SO2Rla, SO3H, SO2NH2, CONRlaRlb, SO2NRlaRlb, em que Ria e Rlb são selecionados independentemente entre alquil Ci_6, alquil Ci_6 substituído, aril, heteroaril, cicloalquil C3-8 θ heterociclil ou Ria e Rlb, em conjunto com o heteroátomo ao qual estão ligados, podem formar um heterociclil, em que R2 pode estar substituído ou não substituído.
Alternativamente, em outras modalidades, quando RI é: H e alquil Cx-4; H e alquil Cx_3; H, metil e etil; H e metil; ou metil, R2 pode ser selecionado entre aril, heteroaril, heterociclil totalmente ou parcialmente saturado, cicloalquil C3-10, aril-alquila Ci_6, heteroaril-alquila Ci_6, heterociclilalquila C1-6, (ciclo-alquil C3-10) -alquila Ci-6, em que R2 pode estar substituído ou não substituído.
Em uma modalidade preferida, R1 e R2, em conjunto com o N ao qual estão ligados, formam um grupo heterociclil que pode estar substituído ou não substituído. Preferencialmente, o heterociclil é um anel monocíclico com 5 ou 6 membros, mais preferencialmente, um anel monocíclico com 5 membros. Em certas modalidades, o heterociclil contém um ou dos, preferencialmente 1 heteroátomo adicional (isto é além de N). Estes heteroátomos adicionais podem ser, por exemplo, N, O e/ou S. Preferencialmente, o heterociclil é oxazolidinil. Preferencialmente, o átomo de oxigênio no oxazolidinil está na posição 3 relativamente ao nitrogênio da ureia. Preferencialmente, o oxazolidinil está substituído com um, dois ou três grupos metil ou etil. Mais preferencialmente, o oxazolidinil está substituído com dois grupos metil ou etil. Mais preferencialmente ainda, o oxazolidinil está substituído com dois grupos metil no mesmo átomo de carbono. Mais preferencialmente, o oxazolidinil é 4,4-dimetilxazolidin-3ilo. Quando R1 e R2 têm os significados definidos neste parágrafo, o composto preferencialmente tem a fórmula Ia ou lia. Preferencialmente, quando R1 e R2 têm os significados definidos neste parágrafo e o composto tem a fórmula Ila, R6 representa um aril substituído ou não substituído e, mais preferencialmente, fenil. Quando R1 e R2 têm os significados definidos neste parágrafo, o composto preferencialmente tem a fórmula Ia, o anel A representa, preferencialmente, uma fração benzo substituída ou insubstituída.
Verificou-se que os compostos que comportam R1 e R2, tal como definido no parágrafo precedente, são inibidores relativamente potentes de FAAH. Também se verificou que têm uma especificidade relativamente elevada para FAAH.
Em uma modalidade alternativa, R1 e R2, em conjunto com o N ao qual estão ligados, formam um grupo heterociclil que pode estar substituído ou não substituído. Preferencialmente, o heterociclil é um anel monocíclico com 5 ou 6 membros e, mais preferencialmente, um anel monocíclico com 6 membros. Preferencialmente, R1 e R2 em conjunto formam morfolino, piperazinil oxazolidinil, pirrolidinilo ou piperidinil. Mais preferencialmente, R1 e R2 em conjunto formam morfolino ou piperazinil.
Preferencialmente, o heterociclil de R1 e R2 em conjunto está substituído com alquil C1-4, aril, heteroaril, cicloalquil C3-8 aril alquil Ci-6, heteroaril-alquila Cx-6, ariloxi, heteroariloxi, aril-alcoxi C1-6 e heteroaril-alcoxi C1-6, cada um dos quais pode opcionalmente estar substituído com um ou mais halogênios ou grupos alquil C1-4. Preferencialmente, o substituinte aril, heteroaril ou cicloalquil C3-8 é um anel monocíclico com 5 ou 6 membros. Mais preferencialmente, o heterociclil de R1 e R2 em conjunto está substituído com aril, aril-alquila Ci_6 θ ariloxi, cada um dos quais pode opcionalmente ser substituído com um ou mais halogênios. Mais preferencialmente ainda, o heterociclil de RI e R2 em conjunto está substituído com fenil, fen.ilalquila Ci_6 ou fenoxi, cada um dos quais pode opcionalmente ser substituído com um ou mais halogênios.
Alternativamente, o heterociclil de RI e R2 em conjunto pode estar substituído com um heteroaril ou heteroarilalquila Ci-6· Em uma modalidade, o heteroaril tem uma estrutura de anel bicíclico, por exemplo, benzodioxolilmetil. Alternativamente, o heteroaril pode ser monocíclico, por exemplo, piridil.
Em outra modalidade, os heterociclils de RI e R2 em conjunto podem estar substituídos com um cicloalquil C3-8· Preferencialmente, o cicloalquil C3-8 é um cicloalquil monocíclico tal como ciclo-hexil.
Em uma modalidade, os heterociclils de R1 e R2 em conjunto podem ser 1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-ilo, dimetil-oxazolidinilo, metilpiperazinilo, benziloxifenilpiperazinilo, toliloxipiperidinilo, pirrolidinil-(alquil Ci4)-piperidinilo, piridilpiperidinilo, piridilxadiazol-5ϊIpiperidinilo ou benziloxipiperidinilo.
Em uma modalidade, os heterociclils de R1 e R2, em conjunto, representam piperidinil substituído com fenoxi ou fenil-alcoxi C1-4 e em que o fenil pode opcionalmente estar substituído com halogênio.
Em outra modalidade da presente invenção, quando V é CR3, R3 é H ou halogênio.
Em outra modalidade da presente invenção, quando W é CR4, R4 é selecionado entre H e aril. Preferencialmente, R4 é selecionado entre H e fenil. Mais preferencialmente, R4 é H.
No composto de acordo com a presente invenção o anel A representa, preferencialmente uma fração aril ou heteroaril monociclico substituído ou não substituído. Preferencialmente, o anel A representa, uma fração benzo substituída ou insubstituída. Quando o aril monociclico do anel A está substituído, o substituinte é um ou mais de halogênio, alquil Ci-6 ou aril que está opcionalmente substituído com um ou mais halogênios, ciano, ácido carboxílico ou amida. Preferencialmente, o substituinte aril é um aril monociclico e, mais preferencialmente, fenil. Em uma modalidade preferida, o composto, com o anel A tal como foi definido neste parágrafo, tem a fórmula Ia.
Em uma modalidade, o anel A está substituído com uma fração selecionada entre alcoxi Ci-6, (alcoxi Ci-g) -alquila Ci-6 e (alquila C0-6) -CO-alquila C0-6, em que o alcoxi Ci_6, (alcoxi Ci_s)-alquila Ci-ε e (alquila Co-s) -CO-alquila Co-6 estão substituídos com uma fração selecionada entre aril, heteroaril, heterociclil e cicloalquil C3-io, em que cada uma destas frações pode opcionalmente estar substituída com aril, heteroaril, heterociclil, cicloalquil C3-10, aril-alquila C1-6, heteroaril-alquila C1-6, heterociclíl-alquila Ci_-6_ _θ (cicloalquil C3-10 ) -alquila Ci-6. Preferencialmente, o anel A está substituído com urn (alquila Co-δ) -CO-alquila Co-6, Que 5 o (alquila C0_6) -CO-alquila Co-6 está substituído com uma fração selecionada entre aril, heteroaril, heterociclil e cicloalquil C3-10, em que cada uma destas frações pode opcionalmente estar substituída com aril, heteroaril, heterociclil, cicloalquil C3-10, aril—alquila C1-6, heteroaril— 10 alquila C1-6, heterociclil-alquila C1-6 e (cicloalquil C3-10)alquila Ci_6- Preferencialmente, o anel A está substituído com uma fração carbonilo (isto é, (alquila Co)~CO-alquila Co)· Preferencialmente, o (alquila Co-e) -CO-alquila Co-6 está substituído com um heterociclil, mais preferencialmente, um 15 heterociclil monociclo, ainda mais preferencialmente um heterociclil contendo um ou dois heteroátomos de nitrogênio, ainda mais preferencialmente, um heterociclil com seis membros e o que é o mais preferencial, piperazina.
Preferencialmente, os alcoxi Ci-6< (alcoxi Ci-e) -alquila Ci_6 ou 20 (alquila C0-6) -CO-alquila C0-6 são lineares. Preferencialmente, os compostos tais como descritos neste parágrafo sao de fórmula Ia.
Em outra modalidade, o anel A está substituído com um ou mais grupos selecionados entre halogênio, alquil C1-6, alcoxi
Ci-6, OH, ORa, OCORa, SH, SRa, SCORa, NH2, NO2, NHRa, NHSO2NH2, NHSO2Ra, NRaCORb, NHCORa, NHC(NH)NH2, NRaRb, CORa, CSRa, CN, COOH, COORa, CONH2, CONHRa, CONHOH, CONHORa, C(NOH)NH2, CONRaRb, SO2Ra, SO3H, SO2NH2, SO2NRaRb, em que Ra e Rb representam alquil Ci-g. Preferencialmente, o anel A está substituído com um ou mais qrupos selecionados entre halogênio, OH, SH, NH2, NO2, NHC(NH)NH2, CN, COOH, CONH2, CONHOH, C(NOH)NH2, SO3H e SO2NH2. Mais preferencialmente, o anel A está substituído com um ou mais grupos selecionados entre halogênios, OH, NH2, NO2, NHC(NH)NH2, CN, COOH, CONH2, CONHOH, H2, SO3H e SO2NH2. Preferencialmente, os compostos tais como descritos neste parágrafo são de fórmula Ia.
Preferencialmente, nos compostos da presente invenção, R5 é H ou halogênio e, mais preferencialmente, R5 é H.
Em uma modalidade R5, em conjunto com o carbono do anel ao qual está ligado, não forma um grupo carbonilo. O composto tem a fórmula II, conforme indicado antes.
Em outra modalidade, X não é O. 0 composto tem a fórmula II, conforme indicado acima.
Nos compostos de fórmula II, quando X representa C-R6, R6 é, preferencialmente, um aril substituído ou não substituído. Preferencialmente, o R6 de aril é fenil ou naftalenilo. Mais preferencialmente, o R6 de aril é fenil.
Preferencialmente, o
R6 de aril está substituído com um ou mais grupos selecionados entre halogênios, alcoxi Ci-4, hidroxilo, amida, aril, heterociclil, heteroaril, heterociclil, ariloxi, cada um dos quais pode estar substituído ou não substituído. Preferencialmente, o substituinte de aril de R6 é fenil que pode estar substituído ou não substituído. Quando R6 é definido como neste parágrafo, o composto de formula II e preferencialmente um imidazol (isto é, X representa CH ou C-R6, Y representa N, e Z é CH ou C-R8) ou um 1,2,3-triazol (isto é, X representa CH ou C-R6, Y é N e Z representa N). Mais preferencialmente, os compostos têm a fórmula lia.
Alternativamente, R6 é preferencialmente H, halogênio ou aril e, mais preferencialmente H. Quando R6 é definido como neste parágrafo, o composto de fórmula II é preferencialmente um pirazol (isto é, X representa CH ou C-R6, Y representa CH ou C-R7 e Z é N).
Em outra modalidade da presente invenção, quando Y é Cr7, R7 é selecionado entre aril ou heteroaril, cada um dos quais pode estar substituído ou não substituído. Preferencialmente, o aril e o heteroaril são monocíclicos. Preferencialmente, o aril e o heteroaril estão substituídos com um ou mais halogênios. Em uma modalidade preferida da presente invenção, R7 representa aril substituído ou não substituído. Quando R7 é definido como neste parágrafo, o composto de fórmula II é preferencialmente um pirazol (isto é, x é CH ou C-R7, Y é N, e Z é N) ou um 1,2,4-triazol (isto é, X é N, Y é CH ou C-R7 e Z é N) .
Em uma modalidade, quando Y é C-R7, R7 é H.
Em outra modalidade da presente invenção, quando Z representa C-R8, R8 é selecionado entre H e aril.
Preferencialmente, R8 é selecionado entre H e fenil. Mais preferencialmente, R8 é H.
Em uma modalidade da presente invenção, R6 é um grupo selecionado entre aril, heteroaril, heterociclil, cicloalquil C3-10, em que o grupo R6 está substituído com um grupo selecionado entre alcoxi C1-6, (alcoxi Ci-e) -alquila C1-6, θ (alquila C0-6) -CO-alquila C0_6, em que o grupo alcoxi Ci-6, (alcoxi Ci-6) -alquila Ci-6, e (alquila C0_6) -CO-alquila Co-6 está substituído com um grupo selecionado entre aril, heteroaril, heterociclil e cicloalquil C3-10· Preferencialmente, R6 é um grupo selecionado entre aril, heteroaril, heterociclil, cicloalquil C3-10, em que o grupo R6 está substituído com um grupo selecionado entre alcoxi C1-6 e (alcoxi Ci-β) -alquila Ci6, em que o grupo alcoxi Ci-6 ou (alcoxi Ci-β) -alquila Ci-6 está substituído com um grupo selecionado entre aril, heteroaril, heterociclil e cicloalquil C3-10. Preferencialmente, R6 é um grupo selecionado entre aril, heteroaril, heterociclil, cicloalquil C3-10, em que o grupo R6 está substituído com um grupo selecionado entre alcoxi Ci-6 e (alcoxi Ci-β)-alquila Ci6, em que o grupo alcoxi Ci-6 ou (alcoxi Cw)-alquila Çi-6 está substituído com um heterociclil. Mais preferencialmente, R6 representa um aril que esta substituído com um grupo selecionado entre alcoxi Ci-6 a (alcoxi Ci-g) —alquila Ci_6, em que o grupo alcoxi Ci-6 ou (alcoxi Ci_g) -alquila Ci-g está substituído com um heterociclil. Mais preferencialmente ainda, R6 é um aril que está substituído com alcoxi Ci-6 em que alcoxi Ci-6 esta substituído com um heterociclil.
Preferencialmente, R6 representa um aril. Preferencialmente, R6 tem uma estrutura de anel monocíclico tal como um aril monocíclico. Em uma modalidade, R6 tem uma estrutura de anel com 6 membros tal como fenil.
Preferencialmente, os alcoxi Ci_6, (alcoxi Ci-e) — alquila Ci-6 ou (alquila Co-e) -CO-alquila Cq-6 são lineares.
Preferencialmente, o substituinte de alcoxi Ci-6, (alcoxi Ci_6) -alquila Ci_6 é monocíclico. Preferencialmente, o substituinte de alcoxi Ci_6 ou (alcoxi Ci_6)-alquila Ci-6 tem seis membros. Preferencialmente, o substituinte de alcoxi Ci6, ou (alcoxi Ci-6) -alquila Ci_6 é heterocíclico. Preferencialmente, o heterociclil é completamente saturado. Preferencialmente, o heterociclil contém um ou dois heteroátomos, tais como nitrogênio ou oxigênio. Preferencialmente, o heterociclil contém pelo menos um heteroátomo de nitrogênio. Em uma modalidade, o heterociclil representa piperidinil, piperazinil ou tetra-hidropiranilo. Em uma modalidade, o composto preferencialmente tem a fórmula lia.
Em uma modalidade, quando W é N, o grupo CONR1R2 pode não se ligar a W. Nessa modalidade, o composto tem a fórmula I conforme indicado acima.
Fórmulas I e Ia
Em compostos de fórmula I e, em particular, compostos de fórmula Ia, o anel A representa, preferencialmente, uma fração aril ou heteroaril substituída ou insubstituida. Mais preferencialmente, o anel A representa uma fraçao aril ou heteroaril monocíclico, substituída ou insubstituida. Mais preferencialmente ainda, o anel A representa uma fração aril ou heteroaril com seis membros, substituída ou insubstituída. Mais preferencialmente, o anel A representa uma fração aril monocíclico, substituída ou insubstituída tal como uma fração benzo.
Quando o anel A está substituído, o substituinte pode ser um ou mais grupos selecionados entre halogênio, OH, alquil Ci-4, alcoxi Ci-4, SH, NH2, N02, CN, COOH, CONH2, CONHOH, benzoxiaminocarbonil, SO3H, SO2NH2, aril, heteroaril, heterociclil e cicloalquil C3-8. Quando o substituinte é alquil C1-4, aril, heteroaril, heterociclil ou cicloalquil C387
8, cada uma destas frações pode opcionalmente estar substituída com um ou mais grupos selecionados entre halogênio, OH, SH, NH2, NO2, CN, COOH, CONH2, SO3H, SO2NH2, alquil C1-3, alcóxi C1-3 e benzil.
Preferencialmente, o substituinte do anel A representa um ou mais grupos selecionados entre halogênio, OH, alquil Ci3, alcóxi C1-3, NH2, NO2, CN, COOH, CONH2, aril monocíclico, heteroaril monocíclico, heterociclil monocíclico e cicloalquil C5_8. Quando o substituinte é alquil C1-3, aril monocíclico, heteroaril monocíclico, heterociclil monocíclico ou cicloalquil C5-8, cada uma destas frações pode opcionalmente estar substituída com um ou mais grupos selecionados entre halogênio, CN, COOH, CONH2 e alcóxi C1-3.
Mais preferencialmente, o substituinte do anel A é um ou mais grupos selecionados entre halogênio, OH, alquil Ci-2, C1-2 alcóxi e fenil. Quando o substituinte é alquil Cx-2, aril ou fenil, cada uma destas frações pode opcionalmente estar substituída com um ou mais grupos selecionados entre halogênio, CN, COOH, CONH2 e alcóxi Ci_3.
Em uma modalidade preferida de compostos de fórmula I e, em particular, os compostos de fórmula Ia, R1 e R2, em conjunto com o N ao qual estão ligados, formam um grupo a heterociclil que pode estar substituído ou não substituído. Preferencialmente, o heterociclil é um anel monocíclico com 5 ou 6 membros e, mais preferencialmente, um anel monocíclico com 6 membros. Em certas modalidades, o referido heterociclil contém um ou dos, preferencialmente 1 heteroátomo adicional (isto é, além de N). Estes heteroátomos adicionais podem ser, por exemplo, N, 0 e/ou S. Em uma modalidade, o heterociclil é morfolino. Em uma modalidade alternativa, o heterociclil representa piperazinil. Em outras modalidades, o heterociclil não contém heteroátomos adicionais (isto e, contem um unico átomo de N) . Em uma modalidade, o heterociclil representa 10 piperidinil. Quando o hetero-ciclilo está substituído, está substituído preferencialmente com um aril ou um aril-alquila Ci-4, em que o aril é preferencialmente monocíclico e mais preferencialmente fenil. 0 alquil é preferencialmente linear. Mais preferencialmente, o heterociclil está substituído com 15 um aril ou um aril-alquila C1-2, θπι que o aril é preferencialmente monocíclico e mais preferencialmente fenil.
Em uma modalidade preferida dos compostos de fórmula I e, em particular dos compostos de fórmula Ia, R1 é selecionado entre H e alquil C1-4, e R2 é selecionado entre aril, heteroáril, heterociclil, cicloalquil C3-10, arilalquila C1-6, heteroaril-alquila C1-6, heterociclil-alquila C1-6 e (cicloalquil C3-i0)-alquila Ci-6, cada um dos quais pode estar substituído ou não substituído. Em uma modalidade, R1 é selecionado entre H, metil e etil e R2 é selecionado entre aril, heteroaril, heterociclil e cicloalquil C5_8 cada um dos quais é monociclico e pode estar substituído ou não substituído. Mais preferencialmente, RI é selecionado entre H e metil. Em uma modalidade, R1 representa metil. Em uma modalidade alternativa R1 representa H. Mais preferencialmente, R2 é selecionado entre heterociclil saturado e cicloalquil C8-8 cada um dos quais é monociclico e pode estar substituído ou não substituído. Quando R2 representa um cicloalquil monociclico 6-5-8, esta preferencialmente não substituído. Preferencialmente, R2 representa um ciclopentilo ou ciclo-hexil. Mais preferencialmente, R2 representa um ciclo-hexil, tal como um ciclo-hexil não substituído. Quando R2 representa um heterociclil monociclico saturado, o anel de heterociclil preferencialmente contém um único heteroátomo. Mais preferencialmente, o heterociclil tem seis membros, tal como um grupo piperidinil ou tetra-hidropiranilo. 0 heteroátomo de nitrogênio pode estar substituído ou não substituído.
Em uma modalidade alternativa, RI é selecionado entre H, metil e etil e R2 é selecionado entre aril-alquila Ci-6, heteroaril-alquila Ci_6, heterociclil-alquila Ci_6 e (cicloalquil C5-s) -alquila Ci-6, cada um dos quais e monociclico e pode estar substituído ou não substituído. Mais preferencialmente, R2 representa aril alquila Ci-6 em que o aril é monocíclico e pode estar substituído ou não substituído. Mais preferencialmente ainda, R2 representa aril-alquila Ci_6 em que o aril é monocíclico e pode estar substituído ou não substituído e o alquil Ci-6 é linear. Ainda mais preferencial, R2 representa fenil-alquila Ci-6 que pode estar substituído ou não substituído e o alquil Ci_6 é linear. Em uma modalidade, o fenil está não substituído.
Em uma modalidade alternativa, RI é selecionado entre H, metil e etil e R2 representa alquil C1-4, substituído com um grupo selecionado entre aril-alcoxi Ci_4, heteroaril-alcoxi Ci4, heterociclil-alcoxi C1-4 e (cicloalquil C5-8) -alcoxi C1-4, cada um dos quais é monocíclico e pode estar substituído ou não substituído. Preferencialmente, R2 representa alquil C1-3 substituído. Em uma modalidade, representa alquil C1-2 substituído. Preferencialmente, o substituinte de R2 representa aril-alcoxi C1-4 em que o aril é monocíclico e pode estar substituído ou não substituído. Mais preferencialmente ainda, o substituinte de R2 representa aril-alcoxi Ci_4 em que o aril é monocíclico e pode estar substituído ou não substituído e o alcoxi C1-4 é linear. Ainda mais preferencialmente, o substituinte de R2 representa fenilalcoxi C1-4 que pode estar substituído ou não substituído e o alcoxi C1-4 é linear. Em uma modalidade, o substituinte de R2 representa aril-alcoxi C1-3 em que o aril é monocíclico (por exemplo, fenil) e pode estar substituído ou não substituído e o alcoxi Ci-3 é linear. Em algumas modalidades, o fenil está não substituído.
Ainda em outra modalidade de compostos de fórmula I e, em particular, compostos de fórmula Ia, R1 é selecionado entre H e alquil Ci_4 e R2 é selecionado entre heterociclil que pode estar substituído ou não substituído. Preferencialmente, R1 representa H, metil ou etil e R2 representa um heterociclil bicíclico que pode estar substituído ou não substituído. Mais preferencialmente, R1 representa Η o metil e R2 representa um heterociclil bicíclico que pode estar substituído ou não substituído, em que um dos anéis do heterociclil contém dois átomos de oxigênio. Em uma modalidade, R2 representa 3,3-dimetil-l,5di-oxa-espiro-[5.5]undec-9-ilo.
Em uma modalidade alternativa preferida dos compostos de fórmula I e, em particular, dos compostos de fórmula Ia, R1 é selecionado entre H e alquil Ci-4 e R2 representa alquil C2-20. Mais preferencialmente, RI representa H, metil ou etil e, mais preferencialmente ainda, R1 representa H ou metil. Preferencialmente, R2 representa alquil C3-i6, θ™ que o alquil é um alquil linear. Mais preferencialmente, R2 representa alquil C4-i4, em que o alquil é um alquil linear.
Fórmula lia
Em uma modalidade preferida dos compostos de fórmula Ila, R1 é selecionado entre H e alquil C1-4, e 12 é selecionado entre aril, heteroaril, heterociclil, cicioalquil C3-10, aril-alquila C1-6, heteroaril—alquila Ci-g, heterociclil-alquila Ci-6 e (cicioalquil C3-10) -alquila C1-6, cada um dos quais pode estar substituído ou não substituído.
Mais preferencialmente, R1 é selecionado entre H, metil e etil e R2 é selecionado entre aril, heteroaril, heterociclil e cicioalquil C3-10 cada um dos quais pode estar substituído ou não substituído. Mais preferencialmente, R1 representa metil. Mais preferencialmente, R2 é selecionado entre aril, heteroaril, heterociclil e cicioalquil Cs_8 cada um dos quais é monocíclico e pode estar substituído ou não substituído. Ainda mais preferencialmente, R2 é selecionado entre aril, tal como fenil, heterociclil saturado e cicioalquil C5-8 cada um dos quais é monocíclico e pode estar substituído ou não substituído. Quando R2 representa um cicioalquil C5_8 monocíclico (isto é, ciclopentilo, ciclo-hexil, ciclo-heptilo ou ciclo-octilo) ou aril, está, preferencialmente, não substituído. Preferencialmente, R2 representa um ciclo-hexil, tal como um ciclo-hexil não substituído. Quando R2 representa um heterociclil monocíclico saturado, o anel de heterociclil preferencialmente nitrogênio ou contém um único oxigênio. Mais heteroátomo, tal como preferencialmente, o heterociclil tem seis membros, tal como um grupo piperidinil ou tetra-hidropiranil. Em uma modalidade, o heteroátomo é um heteroátomo de nitrogênio que pode estar substituído ou não substituído. Preferencialmente, o heteroátomo no referido grupo heterociclil está na posição 4 relativamente à posição de ligação do grupo heterocíclico R2 ao nitrogênio da uréia. Em uma modalidade, o átomo de nitrogênio está substituído com aril-alquila Ci_3 monocíclico (preferencialmente fenil); preferencialmente, o átomo de nitrogênio esta substituído com benzil ou feniletil; e, mais preferencialmente, o átomo de nitrogênio está substituído com benzil.
Em uma modalidade alternativa preferida dos compostos de fórmula lia, R1 e R2, em conjunto com o N ao qual estão ligados, formam um grupo a heterociclil que pode estar substituído ou nao substituído. Preferencialmente, o heterociclil é um anel monocíclico com 5 ou 6 membros e, mais preferencialmente, um anel monocíclico com 5 membros. Em certas modalidades, o referido heterociclil contém um ou dos, preferencialmente 1 heteroátomo adicional (isto é, além de N). Estes heteroátomos adicionais podem ser, por exemplo, N, 0 e/ou S. Preferencialmente, o heterociclil é oxazolidinil. Preferencialmente, o átomo de oxigênio no oxazolidinil está na posição 3 relativamente ao nitrogênio da uréia. Preferencialmente, o oxazolidinil está substituído com um, dois ou três grupos metil ou etil. Mais preferencialmente, o oxazolidinil está substituído com dois grupos metil ou etil.
Mais preferencialmente ainda, o oxazolidinil está substituído com dois grupos metil no mesmo átomo de carbono. Mais preferencialmente, o oxazolidinil representa 4,4 dimetilxazolidin-3-il.
Ainda em outra modalidade preferida dos compostos de fórmula lia, RI e R2, em conjunto com o N ao qual estão ligados, formam um grupo heterociclil que pode estar substituído ou nao substituído. Preferencialmente, o heterociclil é um anel monocíclico com 5 ou 6 membros e, mais preferencialmente, um anel monocíclico com 6 membros. Em certas modalidades, o referido heterociclil contém um ou dos, preferencialmente 1 heteroátomo adicional (isto é, além de N). Estes heteroátomos adicionais podem ser, por exemplo, N, O e/ou S. Em uma modalidade, o heterociclil é morfolino. Em uma modalidade alternativa, o heterociclil representa piperazinil. Em outras modalidades, o referido heterociclil não contém heteroátomos adicionais (isto é, contém um único átomo de N). Em uma modalidade, o heterociclil representa piperidinil. Quando o hetero-ciclilo está substituído, está preferencialmente substituído com aril, aril-alquila C1-4, cicloalquil C5-6, ou (cicloalquil C5-e) -alquila C1-4, em que o aril é preferencialmente monocíclico e, mais preferencialmente fenil e o cicloalquil é preferencialmente ciclo-hexil. O alquil é preferencialmente linear. Em uma modalidade, o heterociclil está substituído com um aril ou um aril-alquila C1-4 (preferencialmente alquil C1-2) em que o aril é preferencialmente monocíclico e mais preferencialmente fenil. O aril pode opcionalmente estar substituído com um ou mais átomos de halogênio.
Em compostos de fórmula Ila, R5 é selecionado preferencialmente entre H, alquil C1-10, aril, heteroaril, heterociclil, cicloalquil C3-8, alcoxi Ci_6, ariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, R5a, OH, OR5a, SH, SR5a, OCOR5a, SCOR5a, NH2, NO2, NHR5a, NR5aCOR5b, COR5a, CSR5a, CN, COOH, COOR5a, CONH2, SO2R5a, SO3H, SO2NH2, CONR5aR5b,
SO2NR5aR5b, em que R5a e R5b são selecionados, independentemente entre alquil C1-6, alquil C1-6 substituído, aril, heteroaril, cicloalquil Cs-8 e heterociclil e R5a e R5b, em conjunto com o heteroátomo ao qual estão ligados, formam um heterociclil. Mais preferencialmente, R5 é selecionado entre H, alquil C1-6, aril, heteroaril, heterociclil, cicloalquil C3_8, alcoxi C1-6, ariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, halogênio, OH, SH, NH2, NO2, CN, COOH, CONH2, SO3H, SO2NH2. Mais preferencialmente ainda, R5 é selecionado entre H, alquil Cl-4, aril, heteroaril, heterociclil, cicloalquil C8-8, alcoxi
Cl-4, ariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, halogênio, OH, SH, NH2, NO2, CN, COOH, CONH2, SO3H, SO2NH2 em que os grupos aril, heteroaril, heterociclil, cicloalquil C5-8 são monociclicos. Ainda mais preferencialmente, R5 é selecionado entre H, alquil Ci_3, aril, heteroaril, heterociclil, cicloalquil C5-8, halogênio, OH, NH2, CN, COOH e CONH2, em que os grupos aril, heteroaril, heterociclil, cicloalquil C5-8 são monociclicos. Mais preferencialmente ainda, R5 é selecionado entre H, alquil e halogênio. Ainda mais preferencialmente, R5 é selecionado entre H e halogênio tal como F, Cl e Br. Em uma modalidade, R5 representa H.
Em compostos de fórmula Ila, R6 é selecionado, preferencialmente, entre aril, heteroaril, heterociclil e cicloalquil C3-8, cada um dos quais pode estar substituído ou não substituído. Mais preferencialmente, R6 é selecionado entre aril e heteroaril, cada um dos quais pode estar substituído ou não substituído. Em uma modalidade, o heteroaril contém um heteroátomo, por exemplo, um átomo de oxigênio ou um átomo de nitrogênio. Preferencialmente, o aril ou heteroaril são monociclicos. Mais preferencialmente, o aril ou heteroaril representa um anel monociclico com seis membros, por exemplo, fenil ou piridil. Em uma modalidade, o heteroaril contém um átomo de nitrogênio que esta substituído com um átomo de oxigênio tal como oxidopiridilo. Em outra modalidade, R6 representa aril monocíclico não substituído, tal como fenil aril monocíclico tal como fenil substituído com um ou mais grupos selecionados entre halogênio, alcoxi Ci_ 2 (opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halogênio), ou OH.
Em uma modalidade, R6 representa 2-oxo-2, 3-di-hidro-lHbenzo[d]imidazolilo substituído ou não substituído.
Quando R6 está substituído, o substituinte é preferencialmente um ou mais grupos selecionados entre halogênio, alcoxi Ci_4, aril, heteroaril, heterociclil, OH, CN, CONH2, NH2, heterociclil-alcoxi C1-4, aril-alcoxi C1-4, heteroaril-alcoxi C1-4, NO2, SO2NH2, SO3, C(NOH)NH2, CONHOH, 2Htetrazol-5—ilo, dimetilamino, benzilamino, metil-sulfonilo, morfolinosulfonilo e piperidinilsulfonilo. O piperidinil— sulfonil pode opcionalmente estar substituído com arilmetoxi (preferencialmente benzoxi) ou OH. Preferencialmente, o aril, o heteroaril e o heterociclil são monocíclicos. Em uma modalidade, os grupos aril, heteroaril e heterociclil são anéis monocíclicos com seis membros. Em uma modalidade particular em que R6 representa aril monocíclico, pode opcionalmente estar substituído com um ou mais grupos selecionados entre halogênio, OH, alcoxi C1-3 (preferencialmente alcoxi Ci_2) r aril (por exemplo, um aril monocíclico tal como fenil), heteroaril (por exemplo, heteroaril monociclico contendo um ou dois átomos de nitrogênio ou um atomo de oxigênio), heterociclil (por exemplo, piperazinil, piperadinil ou morfolino) -alcoxi Ci-3 (preferencialmente alcoxi Ci-2) , aril- (por exemplo aril monociclico tal como fenil)—alcoxi Ci-3 (preferencialmente alcoxi Ci-2) , CONH2, NH2, NO2, OCHF2, SO2NH2, morfolinosulfonilo e C(NOH)NH2.
Em outra modalidade em que R6 representa aril monociclico, pode opcionalmente estar substituído com um ou mais grupos selecionados entre halogênio, OH, metoxi, fenil, piridil, pirazinilo, piranilo, piperazinilmetoxi, piperadinilometoxi, morfolinometoxi, benziloxi, CONH2, NH2, NO2, OCHF2, SO2NH2, morfolinosulfonilo e C(NOH)NH2.
Em outra modalidade quando R6 representa aril monociclico, tal como fenil, o substituinte de R6 representa aril, preferencialmente aril monociclico tal como fenil, que pode estar substituído ou não substituído. Quando está substituído, preferencialmente está substituído com CONH2.
Quando o substituinte de R6 representa alcoxi C1-4, aril, heteroaril, heterociclil, heterociclil-alcoxi Ci-4, arilalcoxi C1-4, heteroaril-alcoxi C1-4 ou SO3, estando cada uma destas frações opcionalmente substituída com um ou mais grupos selecionados entre halogênio, OH, alcoxi Ci-3 (que pode estar substituído com um ou mais átomos de halogênio) , CONH2,
CN, NCH3CH3, NHCOCH3, metil-hidroxibutilo e metilhidroxibutinilo.
Em compostos de fórmula Ila, R8 é selecionado preferencialmente entre H, alquil Ci_io, aril, heteroaril, heterociclil, cicloalquil C3_8, alcoxi Ci_g, ariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, R8a, OH, OR8a, SH, SR8a, OCOR8a, SCOR8a, NH2, NO2, NHR8a, NR8aCOR8b, COR8a, CSR8a, CN, COOH, COOR8a, CONH2, SO2R8a, SO3H, SO2NH2, CONR8aR8b, SO2NR8aR8b, em que R8a e R5b são selecionados, independentemente entre alquil Ci-6, alquil Ci-ç substituído, aril, heteroaril, cicloalquil C3_8 e heterociclil e R8a e R8b, em conjunto com o heteroátomo ao qual estão ligados, formam um heterociclil. Mais preferencialmente, R8 é selecionado entre H, alquil Ci-6, aril, heteroaril, heterociclil, cicloalquil C3-8, alcoxi Ci-6, ariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, halogênio, OH, SH, NH2, NO2, CN, COOH, CONH2, SO3H, SO2NH2. Mais preferencialmente ainda, R8 é selecionado entre H, alquil Cl-4, aril, heteroaril, heterociclil, cicloalquil C5-8, alcoxi C1-4, ariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi,halogênio, OH, SH, NH2, NO2, CN, COOH, CONH2, SO3H, SO2NH2 em que os grupos aril, heteroaril, heterociclil, cicloalquil C5-8 são monocíclicos. Ainda mais preferencialmente, R8 é selecionado entre H, alquil Ci-3, aril, heteroaril, heterociclil, cicloalquil C5-8,
100 halogênio, OH, NH2, CN, COOH e CONH2, em que os grupos aril, heteroaril, heterociclil, cicloalquil C5-8 são monocíclicos. Mais preferencialmente ainda, R8 é selecionado entre H, alquil Ci-2, halogênio e aril monociclico tal como fenil. Ainda mais preferencialmente, R8 é selecionado entre H, alquil Ci-2, halogênio tal como F, Cl e Br. Mais preferencialmente ainda, R8 é selecionado entre H e halogênio tal como F, Cl e Br. Em uma modalidade, R8 representa H.
Em uma modalidade de compostos de fórmula lia, RI é selecionado entre H e alquil C1-4,
R2 é selecionado entre aril, heteroaril, heterociclil, cicloalquil C3-ioz aril-alquila C1-6, heteroaril—alquila C3-6, heterociclil-alquila C1-6 θ (cicloalquil C3-10) — alquila Ci-g, cada um dos quais pode estar opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados entre R2a, halogênio, OH, OR2a, OCOR2a, SH, SR2a, SCOR2a, NH2, NHR2a, NHSO2NH2, NHSO2R2a, NR2aCOR2b, NHC(NH)NH2, NHCOR2a, NR2aR2b, COR2a, CSR2a, CN, COOH, COOR2a, CONH2, CONHOH, CONHR2a, C0NH0R2a, CN(OH)NH2, SO2R2a, SO3H, SO2NH2, CONR2aR2b, SO2NR2aR2b, em que R2a e R2b são selecionados, independentemente, entre alquil Ci_6, alquil Ci_6 substituído, aril, heteroaril, cicloalquil C3-8 e heterociclil ou R2a e R2b, em conjunto com o heteroátomo ao qual estão ligados, podem formar heterociclil,
101 em que, quando o substituinte de R2 representa alquil Ci6, alquil Ci-6, substituído, aril, heteroaril, cicloalquil C38 heterociclil, ou um grupo contendo uma ou mais destas frações, em que cada uma destas frações pode opcionalmente estar substituída com um ou mais grupos selecionados entre R2c, halogênio, OH, OR2c, OCOR2c, SH, SR2c, SCOR2c, NH2, NO2, NHR2c, NHSO2NH2, NHSO2R2c, NR2cCOR2f, NHCOR2c, NHC(NH)NH2, NHCOR2c, NR2cR2d, COR2c, CSR2c, CN, COOH, COOR2c, CONH2, CONHOH, CONHR2c, CONHOR2c, C(NOH)NH2, SO2R2c, SO2H, SO2NH2, CONR2cR2d, SO2NR2cR2d, em que R2c e R2d são selecionados, independentemente entre alquil Ci-6, alquil Ci-β substituído, aril, heteroaril, cicloalquil C3-8 e heterociclil ou R2c e R2d, em conjunto com o heteroátomo ao qual estão ligados, formam um heterociclil,
R5 é selecionado entre H, R5a, halogênio, OH, OR5a, OCOR5a, SH, SR5a, SCOR5a, NH2, NHR5a, NHSO2NH2, NHSO2R5a, NR5aCOR5b, NHC(NH)NH2, NHCOR5a, NR5aR5b, COR5a, CSR5a, CN, COOH, C00R5a, CONH2, CONHOH, CONHR5a, CONHOR5a, C(NOH)NH2, SO2R5a, SO3H, SO2NH2, CONR5aR5b, SO2NR5aR5b, em que R5a e R5b são selecionados, independentemente entre alquil Ci-6, alquil Ci-6 substituído, aril, heteroaril, cicloalquil C3-e θ heterociclil ou R5a e R5b, em conjunto com o heteroátomo ao qual estão ligados, podem formar um heterociclil,
102
R6 é selecionado entre aril, heteroaril, heterociclil, cicloalquil C3_i0, em que cada um destes grupos pode opcionalmente estar substituído com um ou mais grupos selecionados entre R6a, halogênio, OH, OR6a, OCOR6a, SH, SR6a, SCOR6a, NH2, NHR6a, NHSO2NH2, NHSO2R6a, NR6aCOR6b, NH2, NHCOR6a, NR6aR6b, CORôa, CSR6a, CN, COOH, COOR6a, CONH2, CONHOH, CONHRôa, CONHOR6a, CN(OH)NH2, SO2R6a, SO3H, SO2NH2, CONR6aR6b, SO2NR6aR6b, em que R6a e R6b são selecionados, independentemente entre alquil Ci-6, alquil Ci_ 6substituido, aril, heteroaril, cicloalquil C3-8 e heterociclil ou R6a e R6b, em conjunto com o heteroátomo ao qual estão ligados, formam um heterociclil e em que, quando R6 representa heteroaril ou heterociclil, cada uma destas frações pode opcionalmente estar substituída com um ou mais átomos de oxigênio, em que, quando o substituinte de R6 representa alquil Ci_ 6, alquil Ci-6, substituído, aril, heteroaril, cicloalquil C3_ 8 heterociclil, ou um grupo contendo uma ou mais destas frações, em que cada uma destas frações pode opcionalmente estar substituída com um ou mais grupos selecionados entre R6c, halogênio, OH, OR6c, OCOR6c, SH, SR6c, SCOR6c, NH2, NO2, NHR6c, NHSO2NH2, NHSO2R6c, NR6cCOR6f, NHCORôc, NHC(NH)NH2, NHCORSc, NR6cR6d, COR6c, CSR6c, CN, COOH, COORôc, CONH2,
CONHOH, CONHR6c,
CONHORôc, C(NOH)NH2, SO2R6c, SO3H, SO2NH2
103
CONR6cR6d, SO2NR6cR6d, em que R6c e R6d são selecionados, independentemente entre alquil Ci-g, alquil Ci_ç substituído, aril, heteroaril, cicloalquil C6-8 e heterociclil ou R2ca e R2bd, em conjunto com o heteroátomo ao qual estão ligados, formam um heterociclil e em que, quando o substituinte de R6 é heteroaril ou heterociclil, cada uma destas frações pode opcionalmente estar substituída com um ou mais átomos de oxigênio e
R8 é selecionado entre H, R5a, halogênio, OH, 0R5a, OCOR5a, SH, SR5a, SCOR5a, NH2, NHR5a, NHSO2NH2, NHSO2R5a, NR5aCOR5b, NHC(NH)NH2, NHCOR5a, NR5aR5b, COR5a, CSR5a, CN, COOH, COOR5a, CONH2, CONHOH, CONHR5a, CONHOR5a, C(NOH)NH2, SO2R5a, SO3H, SO2NH2, CONR5aR5b, SO2NR5aR5b, em que R5a e R5b são selecionados, independentemente entre alquil Ci_6, alquil Ci-6 substituído, aril, heteroaril, cicloalquil C3-8 θ heterociclil ou R5a e R5b, em conjunto com o heteroátomo ao qual estão ligados, formam um heterociclil.
Na modalidade anterior, preferencialmente, R1 é selecionado entre H, metil e etil e R2 é selecionado entre aril, heteroaril, heterociclil e cicloalquil C3-io cada um dos quais pode estar substituído ou não substituído. Mais preferencialmente, R1 representa metil. Mais preferencialmente, R2 é selecionado entre aril, heteroaril, heterociclil e cicloalquil C5-8 cada um dos quais é
104 monocíclico e pode estar substituído ou não substituído. Ainda mais prêf erencialmente, R2 é selecionado entre heterociclil saturado e cicloalquil C5-8 cada um dos quais é monocíclico e pode estar substituído ou não substituído. Preferencialmente, o heterociclil é completamente saturado. Quando R2 representa um cicloalquil C5-8 monocíclico (isto é, ciclopentilo, ciclo-hexil, ciclo-heptilo ou ciclo-octilo) está, preferencialmente, não substituído. Em uma modalidade, R2 representa um ciclopentilo ou um ciclo-hexil, tal como um ciclopentilo não substituído ou um ciclo-hexil não substituído. Quando R2 representa um heterociclil monocíclico saturado, o anel de heterociclil preferencialmente contém um único heteroátomo, tal como nitrogênio ou oxigênio. Preferencialmente, o heterociclil tem seis membros, tal como um grupo piperidinil ou tetra-hidropiranilo. Preferencialmente, o heteroátomo no referido grupo heterociclil está na posição 4 relativamente à posição de ligação do grupo heterocíclico R2 ao nitrogênio da uréia. Em uma modalidade, o heteroátomo é um heteroátomo de nitrogênio que pode estar substituído ou não substituído.
Em uma modalidade particular, o átomo de nitrogênio está substituído com um grupo selecionado entre CN, CONH2, C(NOH)NH2, SO2-alquila C1-4, SO2-aril (opcionalmente substituído com um alquil C1-4 ou halogenoalquila C1-4, tal
105 como trifluorometil) , CO- heteroaril (CO alquila C1-4, COO alquila C1-4, alquil C1-4 (opcionalmente substituído com um heteroaril ou halogênio) CO-alquila C1-4, COO-alquila C1-4, alquil C1-4 (opcionalmente substituído com OH, CN, COOH), aril-alquila C1-3, heteroaril-alquila C1-3 tal como piperidinil-alquila C1-3 (opcionalmente substituído com COalquila C1-3) , heterociclil-alquila C1-3, aril, heteroaril (opcionalmente substituído com um ou mais halogênios tal como cloro) e heterociclil. Preferencialmente, o átomo de nitrogênio está substituído com um grupo selecionado entre CN, CONH2, C(NOH)NH2, SO2-alquila C1-4, SO2-aril monocíclico (opcionalmente substituído com um haloalquila C1-4, tal como trifluorometil) , CO— heteroaril monocíclico (opcionalmente substituído com um heteroaril monocíclico ou halogênio), COalquila C1-4, CO-alquila C1-4, alquil C1-4 (opcionalmente substituído com um OH, CN, COH), (aril monocíclico)-alquila C1-3, (heteroaril monocíclico)-alquila C1-3 tal como piperidinil-alquila C1-3 (opcionalmente substituído com um COalquila C1-3) , (heterociclilo monocíclico)-alquila C1-3, monocíclico, heteroaril monocíclico (opcionalmente substituído com um ou mais halogênios tais como cloro) e heterociclil monocíclico. Mais preferencialmente o átomo de nitrogênio está substituído com um grupo selecionado entre CN, alquil C1-4 (opcionalmente substituído com OH, CN, COOH),
106 (aril monocíclico)-alquila C1-3 e (heteroaril monocíclico) alquila C1-3 (preferencialmente piperidinil-alquila C1-3) . Mais preferencialmente o átomo de nitrogênio está substituído com um grupo selecionado entre alquil C1-4 (opcionalmente substituído com OH, CN, COOH), (aril monocíclico)-alquila C1-3 e (heteroaril monocíclico)-alquila C1-3 (preferencialmente
Em uma modalidade, o átomo de nitrogênio está substituído com aril-alquila
C1-3 monocíclico (preferencialmente fenil); preferencialmente, o átomo de nitrogênio está substituído com benzil ou feniletil; e, mais preferencialmente, o átomo de nitrogênio está substituído com benzil.
Em uma modalidade R5 representa H, halogênio,
OH ou alquil C1-4. Preferencialmente, R5 representa H.
Em outra modalidade, R6 é selecionado entre aril, heteroaril e heterociclil, cada um dos quais pode estar substituído ou não substituído.
Preferencialmente,
R6 é selecionado entre aril monocíclico heteroaril monocíclico tal como piridil) (tal como fenil), e heterociclil, cada um dos quais pode estar substituído ou não substituído. Em uma modalidade R6 representa um aril não substituído. Quando
R6 representa um aril substituído, é preferencialmente substituído com um ou mais grupos selecionados entre
107 halogênio, R6a, OH, OR6a, NH2, NO2, NHC(NH)NH2, NHR6a, NR6aR6b, C(NOH)NH2, COR&a, COOH, COOR6a, CONH2, CONHOH, SO2R6a, SO2NR6aR6b, em que R6a e R6b são selecionados, independentemente, entre alquil Ci-β, alquil Ci-6 substituído, aril, heteroaril, cicioalquil C3-8 e heterociclil, em que R6a e R6b são selecionados, independentemente, entre alquil Ci_6, alquil Ci-6 substituído, aril, heteroaril, cicioalquil C3_8 e heterociclil, em que, quando o substituinte de R6 representa alquil Ci_ 6, alquil Ci-6 substituído, aril, heteroaril, cicioalquil C3-e e heterociclil ou representa um grupo contendo uma ou mais destas frações, estando cada uma das frações opcionalmente substituída com um mais grupos selecionados entre OR6c, OH e CONH2, em que R6c e R6d são selecionados, independentemente, entre alquil Ci_6, alquil Ci-6 substituído, aril, heteroaril, cicioalquil C3_8 e heterociclil, e em que, quando o substituinte de R6 representa heteroaril ou heterociclil, estando cada uma das frações opcionalmente substituída com um mais átomos de oxigênio.
Preferencialmente, quando R6 representa um aril
substituído, está substituído com um ou mais grupos
selecionados entre halogênio, OH, alcoxi Cl-4, conh2,
C(NOH)NH2, CONHOH, SO2-alquila Cl-4, heterociclil
(opcionalmente substituído com um átomo de oxigênio) e aril
108 (opcionalmente substituído com CONH2) . Em uma modalidade, R6 pode estar substituído com um ou mais grupos selecionados entre 5-oxo-4,5-di-hidro-l,2,4-oxadiazol-3-ilo, 3carbamoilfenilo, 2H—tetrazol-5-ilo, alcoxi C1-4, halogênio, OH, CONHOH.
Quando R6 representa um heterociclil, está preferencialmente substituído com um átomo de oxigênio. O substituinte de R6 pode ser 2-oxo-2,3—di-hidro—1H— benzo[d]imidazol-5-il ou 2-oxo-2,3-di-hidrobenzo[d]oxazol-5ilo.
Quando R6 representa um heteroaril, está preferencialmente não substituído ou substituído com um átomo de oxigênio. Por exemplo, o heterociclil pode conter um oxido de N. Em uma modalidade, R6 representa piridil ou óxido de piridil.
Em outra modalidade, R8 representa H, halogênio, OH ou alquil C1-4. Preferencialmente, R8 representa H.
Fórmula Ilb
Em uma modalidade preferido dos compostos de fórmula lib, R1 é selecionado entre H e alquil C1-4, e R2 é selecionado entre aril, heteroaril, heterociclil, cicloalquil C3-10, aril-alquila Ci-6, heteroaril-alquila Ci-6, heterociclil-alquila Ci_6 e (cicloalquil C3-10) -alquila Ci-6, cada um dos quais pode estar substituído ou não substituído.
109
Mais preferencialmente, R1 é selecionado entre H, metil e etil e R2 é selecionado entre aril, heteroaril, heterociclil e cicloalquil C3-10 cada um dos quais pode estar substituído ou não substituído. Mais preferencialmente, R1 representa metil. Mais preferencialmente, R2 é selecionado entre aril, heteroaril, heterociclil e cicloalquil C5-8 cada um dos quais é monocíclico e pode estar substituído ou não substituído. Mais preferencialmente ainda, R2 representa aril monocíclico tal como fenil e pode estar substituído ou não substituído. Quando R2 está substituído, o substituinte pode ser aril, alcoxi C1-4, aril-alcoxi Ci_4 ou ariloxi. Preferencialmente, o substituinte de R2 representa aril, alcoxi C1-3, aril-alcoxi C1-3 ou ariloxi, em que o aril é monocíclico e, mais preferencialmente, fenil.
Quando R2 representa um aril ou cicloalquil C5-8 monocíclico, está preferencialmente não substituído. Preferencialmente, R2 representa um ciclo-hexil, tal como um ciclo-hexil não substituído. Quando R2 representa um heterociclil monocíclico saturado, 0 anel de heterociclil preferencialmente contém um único heteroátomo, tal como nitrogênio ou oxigênio. Mais preferencialmente, o heterociclil tem seis membros, tal como um grupo piperidinil ou tetra-hidropiranilo. Em uma modalidade, o heteroátomo é um heteroátomo de nitrogênio que pode estar substituído ou não
110 substituído. Preferencialmente, o heteroátomo no referido grupo heterociclil está na posição 4 relativamente à posição de ligação do grupo heterocíclico R2 ao nitrogênio da uréia. Em uma modalidade, o átomo de nitrogênio está substituído com aril- (preferencialmente fenil)-alquila C1-3 monociclico.
Em uma modalidade alternativo preferido dos compostos de fórmula Ilb, RI e R2, em conjunto com o N ao qual estão ligados, formam um grupo a heterociclil que pode estar substituído ou não substituído. Preferencialmente, o heterociclil é um anel monociclico com 5 ou 6 membros e, mais ρ£θferencialmente, um anel monociclico com 5 membros. Em certas modalidades, o heterociclil contém um ou dos, preferencialmente 1 heteroátomo adicional (isto e, alem de N). Estes heteroátomos adicionais podem ser, por exemplo, N, O e/ou S. Preferencialmente, o heterociclil é oxazolidinil. Preferencialmente, o átomo de oxigênio no oxazolidinil está na posição 3 relativamente ao nitrogênio da uréia. Preferencialmente, o oxazolidinil está substituído com um, dois ou três grupos metil ou etil. Mais preferencialmente, o oxazolidinil está substituído com dois grupos metil ou etil. Mais preferencialmente ainda, o oxazolidinil está substituído com dois grupos metil no mesmo átomo de carbono. Mais preferencialmente, o oxazolidinil representa 4,4dimetilxazolidin-3-ilo.
Ill
Ainda em outra modalidade preferida dos compostos de fórmula Ilb, R1 ê R2, em conjunto com o N ao qual estão ligados, formam um grupo heterociclil que pode estar substituído ou não substituído. Preferencialmente, o 5 heterociclil é um anel monocíclico com 5 ou 6 membros e, mais preferencialmente, um anel monocíclico com 6 membros. Em certas modalidades, o heterociclil contém um ou dos, preferencialmente 1 heteroátomo adicional (isto é, além de N). Estes heteroátomos adicionais podem ser, por exemplo, N, 10 O e/ou S. Em uma modalidade, o heterociclil é morfolino. Em uma modalidade alternativa, o heterociclil representa piperazinil. Em outras modalidades, o referido heterociclil não contém heteroátomos adicionais (isto é, contém um único átomo de N) . Em uma modalidade, o heterociclil representa 15 piperidinil. Quando o heterociclil está substituído, está preferencialmente substituído com aril, aril-alquila C1-4, cicloalquil C5-6, ou (cicloalquil C5_6) -alquila C1-4, em que o aril é preferencialmente monocíclico e, mais preferencialmente fenil e o cicloalquil e preferencialmente 20 ciclo-hexil. O alquil é preferencialmente linear. Em uma modalidade, o heterociclil está substituído com um aril ou um aril-alquila C1-4 (preferencialmente alquil C1-2) em que o aril é preferencialmente monocíclico e mais preferencialmente
112 fenil. 0 aril pode opcionalmente estar substituído com um ou mais átomos de halogênio.
Em compostos de fórmula lib, R5 é selecionado preferencialmente entre H, alquil Ci_io, aril, heteroaril, heterociclil, cicloalquil C3-8, alcoxi C1-6, ariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, R5a, OH, 0R5a, SH, SR5a, OCOR5a, SCOR5a, NH2, NO2, NHR5a, NR5aCOR5b, COR5a, CSR5a, CN, COOH, COOR5a, CONH2, SO2R5a, SO3H, SO2NH2, CONR5aR5b, SO2NR5aR5b, em que R5a e R5b são selecionados, independentemente entre alquil C1-6, alquil C1-6 substituído, aril, heteroaril, cicloalquil C5-8 e heterociclil e R5a e R5b, em conjunto com o heteroátomo ao qual estão ligados, formam um heterociclil. Mais preferencialmente, R5 é selecionado entre H, alquil C1-6, aril, heteroaril, heterociclil, cicloalquil C3-8, alcoxi C1-6, ariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, halogênio, OH, SH, NH2, NO2, CN, COOH, CONH2, SO3H, SO2NH2. Mais preferencialmente ainda, R5 é selecionado entre H, alquil Cl-4, aril, heteroaril, heterociclil, cicloalquil C5-8, alcoxi Cl-4, ariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, halogênio, OH, SH, NH2, NO2, CN, COOH, CONH2, SO3H, SO2NH2 em que os grupos aril, heteroaril, heterociclil, cicloalquil C5-8 são monocíclicos. Ainda mais preferencialmente, R5 é selecionado entre H, alquil C1-3, aril, heteroaril, heterociclil, cicloalquil C5-8,
113 halogênio, OH, NH2, CN, COOH e CONH2, em que os grupos aril, heteroaril, heterociclil, cicloalquil C5-8 são monocíclicos. Mais preferencialmente ainda, R5 é selecionado entre H, alquil e halogênio. Ainda mais preferencialmente, R5 é selecionado entre H e halogênio tal como F, Cl e Br. Em uma modalidade, R5 representa H.
Em compostos de fórmula lib, R6 é selecionado preferencialmente entre H, alquil Ci-6, aril, heteroaril, heterociclil, cicloalquil C3-8, alcoxi C1-6, ariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, R6a, OH, OR6a, SH, SR6a, OCOR6a, SCORõa, NH2, NO2, NHR6a, NR6aCOR6b, CORSa, CSRGa, CN, COOH, COORôa, CONH2, SO2R6a, SO3H, SO2NH2, CONR6aR6b, SO2NR6aR6b, em que R6a e R6b são selecionados, independentemente entre alquil C1-6, alquil Ci-β substituído, aril, heteroaril, cicloalquil C6_8 e heterociclil e R6a e R6b, em conjunto com o heteroátomo ao qual estão ligados, formam um heterociclil. Mais preferencialmente, R6 é selecionado entre H, alquil Ci-8, aril, heteroaril, heterociclil, cicloalquil C3-8, alcoxi C1-6, ariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, halogênio, OH, SH, NH2, NO2, CN, COOH, CONH2, SO3H, SO2NH2. Mais preferencialmente ainda, R6 é selecionado entre' H, alquil Cl-4, aril, heteroaril, heterociclil, cicloalquil C5_8, alcoxi C1-4, ariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, halogênio, OH, SH, NH2, NO2,
114
CN, COOH, CONH2, SO3H, SO2NH2 em que os grupos aril, heteroaril·, heterociclil, cicloalquil C5-8 são monociclicos. Ainda mais preferencialmente, R6 é selecionado entre H, alquil C1-3, aril, heteroaril, heterociclil, cicloalquil C5_8, halogênio, OH, NH2, CN, COOH e CONH2, em gue os grupos aril, heteroaril, heterociclil, cicloalquil C5-8 são monociclicos. Mais preferencialmente ainda, R6 é selecionado entre H, alquil e halogênio. Ainda mais preferencialmente, R6 é selecionado entre H e halogênio tal como F, Cl e Br. Em uma modalidade, R6 representa H.
Em compostos de fórmula lib, R7 é selecionado, preferencialmente, entre aril, heteroarill, heterociclil e cicloalquil C3-8, cada um dos quais pode estar substituído ou não substituído. Mais preferencialmente, R7 é selecionado entre aril e heteroaril, cada um dos quais pode estar substituído ou não substituído. Em uma modalidade, o heteroaril contém um heteroátomo, por exemplo, um átomo de oxigênio ou um átomo de nitrogênio. Preferencialmente, o aril ou heteroaril são monociclicos. Mais preferencialmente, o aril ou o heteroaril é um anel monociclico com seis membros. Em uma modalidade, o heteroaril contém um átomo de nitrogênio que está substituído com um átomo de oxigênio tal como oxidopiridilo. Em outra modalidade, R7 representa aril monociclico in-substituído, tal como fenil aril monociclico
115 tal como fenil substituído com um ou mais grupos selecionados entre halogênio, alcoxi Ci_2 (opcionalmente substituído com um ou mais halogênio), ou OH. Em uma modalidade particular, R7 representa aril monocíclico não substituído tal como fenil.
Quando R7 está substituído, o substituinte é preferencialmente um ou mais grupos selecionados entre halogênio, alcoxi Ci-4, aril, heteroaril, heterociclil, OH, CONH2, NH2, heterociclil-alcoxi Ci-4, aril-alcoxi Ci-4, heteroaril-alcoxi Ci_4, NO2, SO2NH2, SO3, C(NOH)NH2 e morfolinosulfonilo. Preferencialmente, o aril, o heteroaril e o heterociclil são monocíclicos. Em uma modalidade, os grupos aril, heteroaril e heterociclil são anéis monocíclicos com seis membros. Em uma modalidade particular em que R7 representa aril monocíclico, pode opcionalmente estar substituído com aril monocíclico, pode opcionalmente estar substituído com aril ou heteroaril, cada um dos quais é monocíclico.
Fórmula IIc
Em uma modalidade preferida dos compostos de fórmula IIc, RI é selecionado entre H e alquil Ci-4, e R2 é selecionado entre aril, heteroaril, heterociclil, cicloalquil C3-10, aril-alquila Ci-6, heteroaril-alquila Ci_6, heterociclil-alquila Ci_6 e (cicloalquil C3-10) -alquila Ci_6, cada um dos quais pode estar substituído ou não substituído.
116
Mais preferencialmente, R1 é selecionado entre H, metil e etil e R2 é selecionado entre aril, heteroaril, heterociclil e cicloalquil C3-10 cada um dos quais pode estar substituído ou não substituído. Mais preferencialmente, RI representa metil. Mais preferencialmente, R2 é selecionado entre aril, heteroaril, heterociclil e cicloalquil C5-e cada um dos quais é monocíclico e pode estar substituído ou não substituído. Ainda mais preferencialmente, R2 é selecionado entre aril, tal como fenil, heterociclil saturado e cicloalquil C5-8 cada um dos quais é monocíclico e pode estar substituído ou não substituído. Quando R2 representa um cicloalquil monocíclico C5-8, está preferencialmente não substituído. Preferencialmente, R2 representa um ciclo-hexil, tal como um ciclo-hexil não substituído. Quando R2 representa um hg-^grociclil monocíclico saturado, o anel de heterociclil preferencialmente contem um unico heteroátomo tal como nitrogênio ou oxigênio. Mais preferencialmente, o heterociclil tem seis membros, tal como um grupo piperidinil ou tetra-hidropiranilo. Em uma modalidade, o heteroátomo é um heteroátomo de nitrogênio que pode estar substituído ou não substituído. Preferencialmente, o heteroátomo no referido grupo heterociclil está na posição 4 relativamente à posição de ligação do grupo heterocíclico R2 ao nitrogênio da uréia.
117
Em uma modalidade, o átomo de nitrogênio está substituído com aril- (preferencialmente fenil)-alquila C1-3 monocíclico.
Em uma modalidade alternativa preferida dos compostos de fórmula IIc, R1 e R2, em conjunto com o N ao qual estão ligados, formam um grupo a heterociclil que pode estar substituído ou não substituído. Preferencialmente, o heterociclil é um anel monocíclico com 5 ou 6 membros e, mais preferencialmente, um anel monocíclico com 5 membros. Em certas modalidades, o referido heterociclil contém um ou dos, preferencialmente 1 heteroátomo adicional (isto é além de N). Estes heteroátomos adicionais podem ser, por exemplo, N, O e/ou S. Preferencialmente, o heterociclil é oxazolidinil. Preferencialmente, o átomo de oxigênio no oxazolidinil está na posição relativamente ao nitrogênio da uréia.
Preferencialmente, o oxazolidinil está substituído com um, dois ou três grupos metil ou etil. Mais preferencialmente, o oxazolidinil está substituído com dois grupos metil ou etil. Mais preferencialmente ainda, o oxazolidinil está substituído com dois grupos metil no mesmo átomo de carbono. Mais preferencialmente, o oxazolidinil representa 4,4 dimetilxazolidin-3-ilo.
Ainda em outra modalidade preferida dos compostos de fórmula IIc, R1 e R2, em conjunto com o N ao qual estão ligados, formam um grupo heterociclil que pode estar
118 substituído ou não substituído. Preferencialmente, o heterociclil é um anel monociclico com 5.ou 6 membros e, mais preferencialmente, um anel monociclico com 6 membros. Em certas modalidades, o heterociclil contém um ou dos, preferencialmente 1 heteroátomo adicional (isto é, além de N). Estes heteroátomos adicionais podem ser, por exemplo, N, O e/ou S. Em uma modalidade, o heterociclil é morfolino. Em uma modalidade alternativa, o heterociclil representa piperazinil. Em outras modalidades, o hetero-ciclilo não contém heteroátomos adicionais (isto é, contém um único átomo de N) . Em uma modalidade, o heterociclil representa piperidinil· Quando o heterociclil esta substituído, esta preferencialmente substituído com aril, aril-alquila Ci-4, cicloalquil C5-6, ou (cicloalquil C5_6) -alquila Ci_4, em que o aril é preferencialmente monociclico e, mais preferencialmente fenil e o cicloalquil é preferencialmente ciclo-hexil. O alquil é preferencialmente linear. Em uma modalidade, o heterociclil está substituído com um aril ou um aril-alquila Ci-4 (preferencialmente alquil Ci_2) em que o aril é preferencialmente monociclico e mais preferencialmente fenil. O aril pode opcionalmente estar substituído com um ou mais átomos de halogênio.
Em compostos de fórmula lie, R5 é selecionado preferencialmente entre H, alquil Ci-io, aril, heteroaril,
119 heterociclil, cicloalquil C3-8, alcoxi C1-6, ariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, R5a, OH, OR5a, SH, SR5a, OCOR5a, SCOR5a, NH2, N02, NHR5a, NR5aCOR5b, C0R5a, CSR5a, CN, COOH, COOR5a, CONH2, SO2R5a, SO3H, SO2NH2, CONR5aR5b,
SO2NR5aR5b, em que R5a e R5b são selecionados, independentemente entre alquil C1-6, alquil C1-6 substituído, aril, heteroaril, cicloalquil C5-8 θ heterociclil e R5a e R5b, em conjunto com o heteroátomo ao qual estão ligados, formam um heterociclil. Mais preferencialmente, R5 é selecionado entre H, alquil C1-6, aril, heteroaril, heterociclil, cicloalquil C3-8, alcoxi Ci_6, ariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, halogênio, OH, SH, NH2, NO2, CN, COOH, CONH2, SO3H, SO2NH2. Mais preferencialmente ainda, R5 é selecionado entre H, alquil C1-4, aril, heteroaril, heterociclil, cicloalquil C5-8, alcoxi C1-4, ariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, halogênio, OH, SH, NH2, NO2, CN, COOH, CONH2, SO3H, SO2NH2 em que os grupos aril, heteroaril, heterociclil, cicloalquil C5-8 são monocíclicos. Ainda mais preferencialmente, R5 é selecionado entre H, alquil C1-3, aril, heteroaril, heterociclil, cicloalquil C5-e, halogênio, OH, NH2, CN, COOH e CONH2, em que os grupos aril, heteroaril, heterociclil, cicloalquil C5-8 são monocíclicos. Mais preferencialmente ainda, R5 é selecionado entre H, alquil e halogênio. Ainda mais preferencialmente, R5 é
120 selecionado entre H e halogênio tal como F, Cl e Br. Em uma modalidade, R5 representa H.
Em compostos de fórmula lie, R6 é selecionado, preferencialmente, entre aril, heteroarill, heterociclil e cicloalquil C3_8, cada um dos quais pode estar substituído ou não substituído. Mais preferencialmente, R6 é selecionado entre aril e heteroaril, cada um dos quais pode estar substituído ou não substituído. Em uma modalidade, o heteroaril contém um heteroátomo, por exemplo, um átomo de oxigênio ou um atomo de nitrogênio. Preferencialmente, o aril ou heteroaril são monocíclicos. Mais preferencialmente, o aril ou o heteroaril é um anel monocíclico com seis membros. Em uma modalidade, o heteroaril contém um átomo de nitrogênio que está substituído com um átomo de oxigênio tal como oxidopiridilo. Em outra modalidade, R6 representa aril monocíclico não substituído, tal como fenil aril monocíclico tal como fenil substituído com um ou mais grupos selecionados entre halogênio, alcoxi C1-2 (opcionalmente substituído com um ou mais halogênio), ou OH. Em uma modalidade preferida, R6 representa aril não substituído e, preferencialmente um aril monocíclico tal como fenil.
Quando R6 está substituído, o substituinte é preferencialmente um ou mais grupos selecionados entre halogênio, alcoxi C1-4, aril, heteroaril, heterociclil, OH,
121
CONH2, NH2, heterociclil-alcoxi Ci_4, aril-alcoxi Ci_4, heteroaril-alcoxi Ci_4, NO2, SO2NH2, SO3, C(NOH)NH2 e morfolinosulfonilo. Preferencialmente, 0 aril, 0 heteroaril e 0 heterociclil são monocíclicos. Em uma modalidade, os grupos aril, heteroaril e heterociclil são anéis monocíclicos com seis membros. Em uma modalidade particular em que R6 representa aril monocíclico, pode opcionalmente estar substituído com um ou mais grupos selecionados entre halogênio, OH, alcoxi Ci_3 aril (por exemplo, um aril monocíclico tal como fenil), heteroaril (por exemplo, heteroaril monocíclico contendo um ou dois átomos de nitrogênio ou um átomo de oxigênio), heterociclil- (por exemplo, piperazinil, piperadinil ou morfolino) -alcoxi C1-3, aril- (por exemplo aril monocíclico tal como fenil)-alcoxi Ci_ 3, CONH2, NH2, NO2, OCHF2, SO2NH2, morfolinosulfonilo e
C (NOH)NH2.
Em uma modalidade quando R6 representa aril monocíclico, tal como fenil, o substituinte de R6 representa aril, preferencialmente aril monocíclico tal como fenil, que pode estar substituído ou não substituído. Quando está substituído, preferencialmente está substituído com CONH2.
Quando o substituinte de R6 representa alcoxi Ci-4, aril, heteroaril, heterociclil, heterociclil-alcoxi Ci_4, arilalcoxi C1-4, heteroaril-alcoxi Ci-4 ou SO3, estando cada uma
122 destas frações opcionalmente substituída com um ou mais grupos selecionados entre halogênio, OH, alcóxi C1-3 (que pode estar substituído com um ou mais átomos de halogênio), CONH2, CN, NCH3CH3, NHCOCH3, metil-hidroxibutilo e metilhidroxibutinilo.
Fórmula Ild
Em uma modalidade preferida dos compostos de fórmula Ild, RI é selecionado entre H e alquil C1-4, e R2 é selecionado entre aril, heteroaril, heterociclil, cicloalquil C3-10, aril—alquila C1-6, heteroaril-alquila Ci-6, heterociclil—alquila C1-6 θ (cicloalquil C3-10) -alquila Ci-6, cada um dos quais pode estar substituído ou não substituído. Mais preferencialmente, R1 é selecionado entre H, metil e etil e R2 é selecionado entre aril, heteroaril, heterociclil e cicloalquil C3-10 cada um dos quais pode estar substituído ou não substituído. Mais preferencialmente, R1 representa metil. Mais preferencialmente, R2 é selecionado entre aril, heteroaril, heterociclil e cicloalquil C5-8 cada um dos quais é monocíclico e pode estar substituído ou não substituído. Ainda mais preferencialmente, R2 é selecionado entre aril, tal como fenil, heterociclil saturado e cicloalquil C5-8 cada um dos quais é monocíclico e pode estar substituído ou não substituído. Ainda mais preferencialmente, R2 representa aril tal como fenil, que é monocíclico e pode estar
123 substituído ou não substituído. Quando R2 está substituído, o substituinte é preferencialmente um ou mais halogênios.
Em uma modalidade, R2 representa um ciclo-hexil, tal como um ciclo-hexil não substituído. Quando R2 representa um heterociclil monocíclico saturado, o anel de heterociclil preferencialmente contém um único heteroátomo tal como nitrogênio ou oxigênio. Mais preferencialmente, o heterociclil tem seis membros, tal como um grupo piperidinil ou tetra—hidropiranilo. Em uma modalidade, o heteroátomo é um heteroátomo de nitrogênio que podem estar substituídos ou não substituídos. Preferencialmente, o heteroátomo no referido grupo heterociclil está na posição 4 relativamente à posição de ligação do grupo heterocíclico R2 ao nitrogênio da uréia. Em uma modalidade, o átomo de nitrogênio esta substituído com aril- (preferencialmente fenil)-alquila C1-3 monocíclico.
Em uma modalidade alternativa preferida dos compostos de fórmula Ild, RI e R2, em conjunto com o N ao qual estão ligados, formam um grupo a heterociclil que pode estar substituído ou não substituído. Preferencialmente, o heterociclil é um anel monocíclico com 5 ou 6 membros e, mais preferencialmente, um anel monocíclico com 5 membros. Em certas modalidades, o referido heterociclil contém um ou dos, preferencialmente 1 heteroátomo adicional (isto e, alem de N). Estes heteroátomos adicionais podem ser, por exemplo, N,
124
O e/ou S. Preferencialmente, o heterociclil é oxazolidinil. Preferencialmente, o átomo de oxigênio no oxazolidinil está na posição 3 relativamente ao nitrogênio da uréia. Preferencialmente, o oxazolidinil está substituído com um, dois ou três grupos metil ou etil. Mais preferencialmente, o oxazolidinil está substituído com dois grupos metil ou etil. Mais preferencialmente ainda, o oxazolidinil está substituído com dois grupos metil no mesmo átomo de carbono. Mais preferencialmente, o oxazolidinil representa 4,4dimetilxazolidin-3-ilo.
Ainda em outra modalidade preferida dos compostos de fórmula Ild, R1 e R2, em conjunto com o N ao qual estão ligados, formam um grupo heterociclil que pode estar substituído ou não substituído. Preferencialmente, o heterociclil é um anel monocíclico com 5 ou 6 membros e, mais preferencialmente, um anel monocíclico com 6 membros. Em certas modalidades, o heterociclil contém um ou dos, preferencialmente 1 heteroátomo adicional (isto e alem de N). Estes heteroátomos adicionais podem ser, por exemplo, N, O e/ou S. Em uma modalidade, o heterociclil é morfolino. Em uma modalidade alternativa, o heterociclil representa piperazinil. Em outras modalidades, o heterociclil não contém heteroátomos adicionais (isto é, contém um único átomo de N). Em uma modalidade, o heterociclil representa piperidinil.
125
Quando o heterociclil está substituído, está preferencialmente substituído com aril, aril-alquila Ci_4, cicloalquil C5_6, ou (cicloalquil C5-e) -alquila Ci_4, em que o aril é preferencialmente monocíclico e, mais preferencialmente fenil e o cicloalquil é preferencialmente ciclo-hexil. 0 alquil é preferencialmente linear. Em uma modalidade, o heterociclil está substituído com um aril ou um aril-alquila Ci-4 (preferencialmente alquil Ci_2) em que o aril é preferencialmente monocíclico e mais preferencialmente fenil. O aril pode opcionalmente estar substituído com um ou mais halogênios.
Em compostos de fórmula lid, R5 é selecionado preferencialmente entre H, alquil Ci-6, aril, heteroaril, heterociclil, cicloalquil C3-s, alcoxi C1-6, ariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, R5a, OH, OR5a, SH, SR5a, OCOR5a, SCOR5a, NH2, NO2, NHR5a, NR5aCOR5b, COR5a, CSR5a, CN, COOH, COOR5a, CONH2, SO2R5a, SO3H, SO2NH2, CONR5aR5b,
SO2NR5aR5b, em que R5a e R5b são selecionados, independentemente entre alquil C1-6, alquil Ci-ç substituído, aril, heteroaril, cicloalquil C5_8 e heterociclil e R5a e R5b, em conjunto com o heteroátomo ao qual estão ligados, formam um heterociclil. Mais preferencialmente, R5 é selecionado entre H, alquil C1-6, aril, heteroaril, heterociclil, cicloalquil C3-8, alcoxi C1-6, ariloxi,
126 heteroariloxi, heterocicliloxi, halogênio, OH, SH, NH2, NO2, CN, COOH, CONH2, SO3H, SO2NH2. Mais preferencialmente ainda, R5 é selecionado entre H, alquil Cl-4, aril, heteroaril, heterociclil, cicloalquil C5-8/ alcoxi Cl-4, ariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, halogênio, OH, SH, NH2, NO2, CN, COOH, CONH2, SO3H, SO2NH2 em que os grupos aril, heteroaril, heterociclil, cicloalquil C5-8 são monociclicos. Ainda mais preferencialmente, R5 é selecionado entre H, alquil Ci_3, aril, heteroaril, heterociclil, cicloalquil C5_8, halogênio, OH, NH2, CN, COOH e CONH2, em que os grupos aril, heteroaril, heterociclil, cicloalquil C5-8 são monociclicos. Mais preferencialmente ainda, R5 é selecionado entre H, alquil Ci-2 e halogênio. Ainda mais preferencialmente, R5 é selecionado entre H e halogênio tal como F, Cl e Br. Em uma modalidade, R5 representa H.
Em compostos de fórmula lid, R7 é selecionado, preferencialmente, entre aril, heteroarill, heterociclil e cicloalquil C3-8, cada um dos quais pode estar substituído ou não substituído. Mais preferencialmente, R7 é selecionado entre aril e heteroaril, cada um dos quais pode estar substituído ou não substituído. Em uma modalidade, o heteroaril contém um heteroátomo, por exemplo, um átomo de oxigênio ou um átomo de nitrogênio. Preferencialmente, o aril ou heteroaril- são monociclicos. Mais preferencialmente, o
127 aril ou o heteroaril é um anel monociclico com seis membros. Em uma modalidade, o heteroaril contém um átomo de nitrogênio que está substituído com um átomo de oxigênio tal como oxidopiridilo. Em outra modalidade, R7 representa aril monociclico não substituído, tal como fenil aril monociclico tal como fenil substituído com um ou mais grupos selecionados entre halogênio, alcoxi Ci_2 (opcionalmente substituído com um ou mais halogênio) ou OH.
Quando R7 está substituído, o substituinte é preferencialmente um ou mais grupos selecionados entre halogênio, alcoxi Ci-4, aril, heteroaril, heterociclil, OH, CONH2, NH2, heterociclil-alcoxi Ci-4, aril-alcoxi C1-4, heteroaril-alcoxi Ci-4, NO2, SO2NH2, SO3, C(NOH)NH2 e morfolinosulfonilo. Preferencialmente, o aril, o heteroaril e o heterociclil são monociclicos. Em uma modalidade, os grupos aril, heteroaril e heterociclil são anéis monociclicos com seis membros. Em uma modalidade particular em que R7 representa aril monociclico, pode opcionalmente estar substituído com um ou mais grupos selecionados entre halogênio, OH, alcoxi C1-3 aril (por exemplo, um aril monociclico tal como fenil), heteroaril (por exemplo, heteroaril monociclico contendo um ou dois átomos de nitrogênio ou um átomo de oxigênio), heterociclil (por exemplo, piperazinil, piperadinil ou morfolino) -alcoxi C1-3,
128 aril- (por exemplo aril monociclico tal como fenil)-alcoxi Ci_ 3, CONH2, NH2, NO2, OCHF2, SO2NH2, morfolinosulfonilo e C(NOH)NH2. Em outra modalidade, quando R7 representa aril monociclico, tal como fenil, o substituinte de R7 representa aril- (por exemplo, aril monociclico tal como fenil) , que alcoxi C1-3.
Quando o substituinte de R7 representa alcoxi C1-4, aril, heteroaril, heterociclil, heterociclil-alcoxi C1-4, arilalcoxi C1-4, heteroaril-alcoxi C1-4 ou SO3, estando cada uma destas frações opcionalmente substituída com um ou mais grupos selecionados entre halogênio, OH, alcoxi C1-3 (que pode estar substituído com um ou mais átomos de halogênio), CONH2, CN, NCH3CH3, NHCOCH3, metil-hidroxibutilo e metilhidroxibutinilo.
Em uma modalidade alternativa da presente invenção, é fornecido um composto de fórmula I ou fórmula II:
R2
Fórmula I Fórmula II em que Rl, R2, R5, o anel A, V, W, X,; Y e Z são como definidos acima;
129 ou um seu sal ou um seu éster aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico;
desde que o anel A em compostos de fórmula I não forme uma piridina, pirimidina, piridina substituída ou pirimidina substituída, quando RI e R2, em conjunto com o N ao qual estão ligados, formam piperidinil, piperazinil, piperidinil substituído ou piperazinil substituído, desde que o anel A não seja benzo, hidrpxibenzo, fenoxibenzo, fluoroclorobenzo, clorobenzo, bromobenzo, nitrobenzo, aminobenzo, cianobenzo, metilbenzo, trifluorometilbenzo, trifluorometilclorobenzo, fenilcetobenzo, fenil-hidroximetilbenzo, ciclo-hexiltiobenzo, metoxicarbonilbenzo ou metoxibenzo não substituídos, desde que quando R1 ou R2 representa metil não substituído, o outro de RI ou R2 não representa 4clorobutilo, 4-azidobutilo ou 4-isotiocianatobutilo e, desde que o composto não seja (4-fenil-lH-imidazol-lil)(4-(quinolin-2-ilmetil)piperazin-l-il)metanona.
De acordo com um segundo aspecto da presente invenção, é fornecida uma composição farmacêutica que compreende um composto de acordo com o primeiro aspecto da presente invenção em conjunto com um ou mais excipientes aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
130
As composições farmacêuticas da presente invenção compreendem qualquer um dos compostos do primeiro aspecto da presente invenção com qualquer veículo, adjuvante ou veículo aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. Os veículos e adjuvantes aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico que podem ser utilizados nas composições farmacêuticas da presente invenção são os utilizados convencionalmente no domínio da formulação farmacêutica e incluem, mas não se limitam a açúcares, álcoois de açúcares, amidos, permutadores de ions, alumina, estearato de alumínio, lecitina, proteínas do soro, tal como albumina de soro humano, substâncias tampão tais como fosfatos, glicerina, ácido sórbico, sorbato de potássio, misturas parciais de glicéridos de ácidos graxos vegetais saturados, água, sais ou electrólitos tais como sulfato de protamina, hidrogeno-fosfato di-sódico, hidrogenofosfato de potássio, cloreto de sódio, sais de zinco, silica coloidal, trisilicato de magnésio, polivinil-pirrolidona, substâncias à base de celulose, polietileno—glicol, carboximetíl-celulose sódica, poliacrilatos, ceras, polímeros de blocos de polietileno-polioxipropileno, polietileno-glicol e gordura de lã.
As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser administradas oralmente, parentericamente, por inalação de um aerossol, retalmente, nasalmente, bucalmente,
131 vaginalmente ou por via de um reservatório implantado. Prefere-se a administração oral. As composições farmacêuticas da presente invenção podem conter quaisquer veículos ou adjuvantes convencionais, não tóxicos, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. O termo parentérica, tal como se utiliza aqui, inclui técnicas de injeção ou de infusão subcutânea, intracutânea, intravenosa, intramuscular, intraarticular, intra-sinovial, intraesternal, intratecal, intralesional e intracraniana.
As composições farmacêuticas podem estar sob a forma de uma preparação injetável esterilizada, por exemplo, sob a forma de uma suspensão injetável, esterilizada, aquosa ou oleosa. Esta suspensão pode ser formulada de acordo com técnicas conhecidas neste domínio utilizando agentes apropriados de dispersão ou de molhagem (tal como, por exemplo, Tween 80) e agentes de suspensão. As preparações injetáveis esterilizadas podem também ser uma solução ou uma suspensão injetável esterilizada em um diluente ou solvente não tóxico, aceitável sob o ponto de vista parentérico, por exemplo, como uma solução de 1,3-butanodiol. Entre os veículos e os solventes aceitáveis que podem ser utilizados estão manitol, água, solução de Ringer e solução isotônica de cloreto de sódio. Além disso, utilizam-se convencionalmente, como solventes e meio de suspensão, óleos esterilizados, não
132 voláteis. Com esta finalidade, pode-se utilizar qualquer óleo suave não volátil incluindo mono- ou diglicerideos sintéticos. Os ácidos graxos, tal como ácido oleico e os seus derivados de glicéridos são úteis na preparação de injetáveis, tal como óleos naturais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico como azeite, óleo de rícino, especialmente nas suas versões polioxietiladas. Estas suspensões ou soluções oleosas podem também conter um diluente ou dispersante de álcool de cadeia longa tal como o descrito em ph. Helv, ou um álccol similar.
As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser administradas por via oral em qualquer forma de dosagem aceitável por via oral incluindo, mas não se limitando a cápsulas, comprimidos, pós, grânulos e suspensões e soluções aquosas. Estas formas de dosagem são preparadas de acordo com técnicas bem conhecidas neste domínio da formulação farmacêutica. No caso de comprimidos para utilização oral, os veículos que normalmente se incluem são lactose e amido de milho. Agentes lubrificantes tais como estearato de magnésio, também são adicionados normalmente. Para administração oral, sob a forma de uma cápsula, os diluentes úteis incluem lactose e amido de milho anidro. Quando suspensões aquosas são adminisdtradas por via oral, combina-se o ingrediente ativo com agentes de emulsão e de suspensão. Se desejado,
133 podem adicionar-se alguns agentes de edulcorantes e/ou de aromatização e/ou agentes corantes.
As composições farmacêuticas da presente invenção podem também ser administradas sob a forma de supositórios para administração retal. Estas composições podem ser preparadas misturando um composto da presente invenção com um excipiente não irritante apropriado que seja sólido à temperatura ambiente e depois funda no reto para liberar os componentes ativos. Esses materiais incluem, mas não se limitam a manteiga de cacau, cera de abelha e polietileno-glicóis.
As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser administradas por aerossol nasal ou inalação. Essas composições são prparadas de acordo com técnicas bem conhecidas na arte da formulação farmacêutica e podem ser preparadas como soluções salinas, utilizando álcool de benzil ou outros conservantes apropriados, promotores de absorção para aumentar a biodisponibilidade, fluorocarbonos e/ou outros agentes de solubilização ou de dispersão conhecidos na técnica.
Os compostos da presente invenção podem ser administrados em uma dose de cerca de 1 até cerca de 20.000 pg/kg por dose, dependendo da condição a ser tratada ou evitada e as características do indivíduo a quem vai ser administrado o composto. Em muitos casos, a dose pode ser
134 aproximadamente 1 até aproximadamente 1500 pg/k.g por dose. O regime de doses para um dado composto pode ser facilmente determinado por um especialista na material com acesso a esta revelação.
Em uma modalidade particular, a composição farmacêutica da presente invenção compreende adicionalmente um ou mais ingredientes ativos farmacêuticos adicionais. O composto da presente invenção pode ser administrado com um ou mais ingredientes farmacêuticos ativos adicionais. Pode-se fazer isto sob a forma de uma única composição compreendendo o composto da presente invenção e um ou mais ingredientes farmacêuticos ativos adicionais. Alternativamente, pode—se fazer isto em duas ou mais composições separadas em que o composto da presente invenção está contido em uma composição e um ou mais ingredientes farmacêuticos, ativos, adicionais estão contidos e uma ou mais composiçoes separadas.
Em um terceiro aspecto, a presente invenção tem por objeitvo um composto de acordo com o primeiro aspecto da presente invenção ou uma composição de acordo com o segundo aspecto, para uso em terapia.
Em um quarto aspecto, a presente invenção tem por objetivo um composto de acordo com o primeiro aspecto da presente invenção ou uma composição de acordo com um segundo aspecto, para ser utilizado no tratamento ou na prevenção de
135 uma condição cujo desenvolvimento ou sintomas estão ligados a um substrato da enzima FAAH, em que as únicas condições do primeiro aspecto que se aplicam são i) que o anel A em compostos de fórmula I não forma uma piridina, pirimidina, piridina substituída ou pirimidina substituída, quando R1 e R2, em conjunto com o N ao qual estão ligados, formam piperidinil, piperazinil, piperidinil substituído ou piperazinil substituído, ii) quando RI ou R2 representa metil, o outro RI ou R2 não representa 4-clorobutilo, 4azidobutilo, ou 4-isotiocianatobutilo e iii) o composto não representa (4—fenil-lH—imidazol-1—il)(4—(quinolin—2-il— metil)-piperazin-l-il)metanona.
A presente invenção também tem por objetivo a utilização de um composto de acordo com o primeiro aspecto da presente invenção ou uma composição de acordo com um segundo aspecto, na fabricação de um medicamento para o tratamento ou a prevenção de uma condição cujo desenvolvimento ou sintomas estão ligados a um substrato da enzima FAAH, em que as únicas condições do primeiro aspecto que se aplicam são i) que o ^ηθΐ a em compostos de formula I não forma uma piridina, pirimidina, piridina substituída ou pirimidina substituída, quando R1 e R2, em conjunto com o N ao qual estão ligados, formam piperidinil, piperazinil, piperidinil substituído ou piperazinil substituído, ii) quando R1 ou R2 representa
136 metil, o outro R1 ou R2 não representa 4-clorobutilo, 4azidobutilo, ou 4-isotio-cianatobutilo e iii) o composto não representa (4-fenil-lH-imidazol-l-il)(4—(quinolin-2—il— metil)-piperazin-l-il)-metanona.
Diversas condições cujo desenvolvimento ou sintomas estão ligados a um substrato da enzima FAAH são conhecidas dos versados na técnica. Algumas delas foram descritas acima.
Em um quinto aspecto, a presente invenção também tem por objetivo um processo de tratamento ou de prevenção de uma condição cujo desenvolvimento ou sintomas estão ligados a um substrato da enzima FAAH, processo esse que compreende a administração, a um indivíduo que necessite desse tratamento ou dessa prevenção de uma quantidade eficaz sob o ponto de vista terapêutico de um composto de acordo com o primeiro aspecto da presente invenção ou de uma composição de acordo com o segundo aspecto da presente invenção em que as únicas condições do primeiro aspecto que se aplicam são que o anel A em compostos de fórmula I não forma uma piridina, pirimidina, piridina substituída ou pirimidina substituída, quando RI e R2, em conjunto com o N ao qual estão ligados, formam piperidinil, piperazinil, piperidinil substituído ou piperazinil substituído, ii) quando RI ou R2 representa metil, o outro RI ou R2 não representa 4-clorobutilo, 4azidobutilo, ou 4-isotiocianatobutilo e iii) o composto não
137 representa (4-fenil-lH-imidazol-l-il)(4-(quinolin-2ilmeti1)piperazin-l-il)metanona.
Um composto de acordo com o quarto aspecto ou um processo de acordo com o quinto aspecto, em que a condição é um distúrbio associado ao sistema endocanabinóide.
Em certas modalidades, a condição a ser tratada pode ser selecionada entre:
(i) dor, em particular dor neurogênica aguda ou crônica tal como enxaqueca e dor neuropática (por exemplo, dor neuropática diabética, pós-neuralgia herpética, neuralgia trigeminal); dor aguda ou crônica associada a doenças inflamatórias tais como artrite, artrite reumatóide, osteoartrite, espondilite, gota, vasculite, doença de Crohn e sindrome do intestino irritável; dor periférica aguda ou crônica;
(ii) vertigem, vômitos e nauseas, em particular resultantes de quimioterapia;
(iii) distúrbios alimentares, em particular anorexia e caquexia de várias naturezas;
(iv) patologias neurológicas e psiquiátricas tais como tremores, discinésias, distonias, espasticidade, comportamento obsessivo-compulsivo, sindrome de Tourette, todas as formas de depressão e ansiedade de qualquer natureza e origem, distúrbios do humor e psicoses;
138 (v) doenças neurodegenerativas agudas e crônicas tais como doença de Parkinson, doença de Alzheimer, demência senil, doença de Huntington, lesões relacionadas com isquemia cerebral e com traumatismo craniano e medular;
(vi) epilepsia;
(vii) distúrbios do sono, incluindo apneia do sono;
(viii) doenças cardiovasculares tais como insuficiência cardíaca, hipertensão, arritmias cardíacas, arteriosclerose, ataque de coração, isquemia cardíaca e isquemia renal;
(ix) cânceres, por exemplo, tumores benignos da pele, tumores do cérebro e papilomas, tumores da próstata e tumores cerebrais (glioblastomas, meduloepiteliomas, meduloblastomas, neuroblastomas, tumores de origem embriônica, astrocitomas, astroblastomas, ependimomas, oligodendrogliomas, tumor do plexo, neuroepiteliomas, tumor epifiseal, ependimoblastomas, meningiomas malignos, sarcomatose, melanomas malignos e neurilemomas);
(x) distúrbios do sistema imune, em particular doenças auto-immunes, tais como psoríase, lúpus eritematoso, doenças do tecido conjuntivo ou doenças do colágeno, síndrome de Sjõgren, espondilite anquilosante, espondilite indiferenciada, doença de Behcet, anemia hemolítica autoimmune, esclerose múltipla, esclerose lateral amilotrófica, amiloidose, rejeição de enxerto, doenças que afetam a linha
139 plasmática, doenças alérgicas; hipersensibilidade imediata ou retardada, rinite alérgica ou conjuntivite, dermatite de contato;
(xi) doenças infecciosas parasiticas, virais ou bacterianas tais como AIDS e meningite;
(xii) doenças inflamatórias, em particular doenças das articulações tais como artrite, artrite reumatóide, osteoartrite, espondilite, gota, vasculite, doença de Crohn, sindrome do intestino irritável;
(xiii) osteoporose;
(xiv) condições dos olhos tais como hipertensão ocular e glaucoma;
(xv) condições pulmonares incluindo doenças do trato respiratório, broncoasma, tosse, asma, bronquite crônica, obstrução crônica do trato respiratório e enfisema;
(xvi) doenças gastrointestinais tais como sindrome do intestino irritável, distúrbios inflamatórios do intestino, úlceras, diarréia, incontinência urinária e inflamação da bexiga.
Em um sexto aspecto, a presente invenção tem por objetivo a utilização de um composto de acordo com o primeiro aspecto da presente invenção na preparação de um medicamento para o tratamento ou a prevenção de condição cujo desenvolvimento ou sintomas estão ligados a um substrato da
140 enzima FAAH, em que se aplica apenas a condição do primeiro aspecto pela qual o anel A, nos compostos de fórmula I, não forma uma piridina, pirimidina, piridina substituída ou pirimidina substituída, quando R1 e R2, em conjunto com o N ao qual estão ligados, formam piperidinil, piperazinil, piperidinil substituído ou piperazinil substituído.
Condições de relevância exemplares para o sexto aspecto são mencionadas acima.
Em certas modalidades dos quarto, quinto ou sexto aspectos, também se aplicam uma ou ambas as condições em relação com o primeiro aspecto.
A invenção será agora descrita com mais detalhe apenas por meio de exemplos:
1. Metodologias sintéticas
Os métodos utilizados para a síntese dos compostos da presente invenção estão ilustrados por meio dos esquemas gerais que se seguem e os exemplos de preparação que se seguem. Todos os compostos e intermediários foram caracterizados por ressonância magnética nuclear (RMN). Os materiais iniciais e os reagentes utilizados na preparação desses compostos estão disponíveis em fornecedores comerciais ou podem ser preparados por métodos óbvios para aqueles versados na técnica. Estes esquemas gerais são meramente ilustrativos dos processos pelos quais os compostos da
141 presente invenção podem ser sintetizados e podem-se fazer várias modificações a estes esquemas que podem ser sugeridas a uma pessoa versada na técnica com referência à presente revelação.
Temperatura ambiente nos esquemas que se seguem significa a temperatura que varia entre 20 °C e 25 °C.
BENZOTRIAZOIS
5-Bromo-lH-benzo[d][1,2,3]triazol (formação do derivado de ΙΗ-benzo[d][1,2,3]triazol).
A uma solução de 4-bromobenzeno-l,2-diamina (10 g, 53,5 mmol) em uma mistura de ácido acético (20 ml, 349 mmol) e água (100 ml) a 0-5 °C adicionou-se, gota a gota, uma solução de nitrito de sódio (4,06 g, 58,8 mmol) em água (10 ml). Agitou-se em banho de gelo durante 1 h, adicionou-se mais ácido acético (20 ml, 349 mmol), aqueceu-se a 80-85 °C com agitação durante 1 h filtrou-se a solução quente para eliminar o material negro insolúvel, arrefeceu-se para 0-5 °C, curou durante 30 min., recolheu-se o precipitado lavou-se com água, secou-se em vácuo a 45 °C. Rendimento de 9,48 g (90 %) ·
N-ciclo-hexil-N-metil-lH-benzo[d][1,2,3]triazol-1
142 carboxamida (formação de triazol-l-carboxamida disubstituida)
Adicionou-se, gota a gota, uma solução de 1Hbenzo[d][1,2,3]triazol (0,5 g, 4,20 mmol) em tetraidrofurano (25 ml) a uma solução de fosgênio a 20 %, agitada (5,30 ml,
10,1 mmol) em tolueno a 0-5 °C. Deixou-se a mistura de reação em agitação a 20-25 °C durante 2h (reação completa por meio de TLC). Fez-se borbulhar argônio através da solução durante 15 min. Depois o solvente evaporou-se em vácuo para se obter cloreto de lH-benzo[d] [1,2,3]triazole-l-carbonilo (0,763 g,
4,20 mmol) sob a forma de um óleo claro. Utilizou-se o produto sem purificação adicional. Adicionou-se, gota a gota, piridina (0,357 ml, 4,41 mmol) a uma solução agitada do óleo em tetraidrofurano (25 ml) a 0-5 °C. Seguiu-se a adição, gota a gota, de N-metilciclo-hexanamina (0,499 g, 4,41 mmol) a 0-5 °C. Deixou-se a mistura de reação em agitação, durante a noite, a 20-25 °C. Adicionou-se água e EtOAc e separou-se a camada orgânica, lavou-se com HC1 1M, água e salmoura. Secouse a camada orgânica (MgSO4) e evaporou-se em vácuo para se obter um óleo claro. 0 óleo recristalizou de 2-propanol/DCM, o sólido foi coletado, seco em vácuo a 40-45 °C. Rendimento de 230 mg (21 %).
Cloridrato_______de________(R) -N- (quinuclidin-3-il)-1Hbenzo [d] [1,2,3]-triazol-l-carboxamida (formação de triazol-1143 ca rboxamida di-substituida)
HCI
M
A uma solução de lH-benzo[d][1,2,3]triazol (0,238 g, 2 mmol) em DCM anidro (5 ml) adicionou-se, a 0-5 °C uma solução a 20 % de fosgênio (1,052 ml, 2,000 mmol) em tolueno. Agitouse a mistura durante 30 min a 20-25 °C, arrefeceu-se para 0-5 °C, adicionou-se, com agitação, trietilamina (0,279 ml, 2,000 mmol). Diluiu-se a suspensão com DCM anidra (5 ml), adicionou-se dicloridrato de (R)-quinuclidin-3-amina sólida (0,398 g, 2,000 mmol) e trietilamina (0,836 ml, 6,00 mmol) a 0-5 °C. Deixou-se a mistura aquecer até 20-25 °C durante 30 min., diluiu-se com 2-propanol, evaporou-se até secagem. Distribuiu-se o resíduo entre água (15 ml) e DCM (15 ml), secou-se a fase orgânica (MgSO4) , concentrou-se, separou-se em uma coluna (DCM-MeOH a 9:1), as frações foram coletadas para se obter um óleo. Dissolveu-se o óleo em éter com um mínimo de DCM, acidificou-se a solução com HCI 2M em éter até pH 1-2, o precipitado foi coletado, lavado com água, seco em vácuo a 45 °C. Rendimento de 0,12 g (19,5 %).
N-(4-fenilbutil)-ΙΗ-benzo[d] [1,2,3]triazol-l-carboxamida (formação de triazol-l-carboxamida mono-substituída)
144
Adicionou-se, gota a gota, (4-isocianatobutil)benzeno (463 mg, 2,64 mmol) a uma solução agitada de 1Hbenzo[d][1,2,3]triazol (300 mg, 2,52 mmol) em DCM (18 ml) a 0-5 °C. Deixou-se a mistura de reação clara em agitação, durante a noite, a 20-25 °C. Eliminou-se o solvente em vácuo para se obter um óleo claro. O óleo solidificou em repouso 10 originando um sólido incolor. O produto recristalizou de 2propanol, o sólido foi coletado, seco em vácuo a 40-45 °C.
Rendimento de 477 mg (64 %).
IMIDAZOIS:
4-(4-Fluorofenil)-lff-imidazol (síntese de imidazol)
Em um frasco no formato de pêra de 50 ml colocou se 2 bromo-1-(4-fluorofenil)etanona (5,93 g, 27,31 mmol), 20 formamida (13,45 ml, 339 mmol) e água (1 ml). Aqueceu-se a mistura de reação a 140°C durante 4 horas. Depois se arrefeceu para a temperatura ambiente e despejou em 150 ml de água. Filtrou-se o precipitado, lavou-se com água. Fixou-se o pH do filtrado em 12 por adição de uma solução de NaOH a 10%.
145
Filtrou-se o precipitado resultante, lavou-se com água e secou-se em vácuo. (Rendimento:. 2,02 g, 45,%).
(4-Fenil-lH-imidazol-l-il)(4-fenilpiperazin-l-il) metanona (acilação)
A uma solução agitada de 4-fenil-lH-imidazol (577 mg, 4 mmol) em tetraidrofurano (20 ml) adicionou-se piridina (0,489 ml, 6,00 mmol) e DMAP (48,9 mg, 0,400 mmol). Tratou-se a solução amarela clara com cloreto de 4-fenilpiperazino-lcarbonilo (944 mg, 4,20 mmol) e aqueceu-se a 90 °C durante 20 horas. Imediatamente depois, eliminou-se o THF em vácuo, 15 repartiu-se o resíduo entre a mistura de DCM-.IPA (70:30) e água. Secou-se a fase orgânica sobre MgSO4 e filtrou-se.
Depois da evaporação, o produto 4 impuro recristalizou em IPA quente, filtrou-se e secou-se em vácuo. (Rendimento: 777 mg,
%) .
N- (4-Fluorofenil)-4-(4-hidroxifenil)-N-metil-lHimidazo1-1-carboxamida (desproteção)
146
A uma solução de N-(4-fluorofenil)-4-(4-metoxifenil)-Nmetil-lH-imidazol-l-carboxamida arrefecida com gelo seco/metanol (0,283 g, 0,870 mmol) em diclorometano (8 ml) 5 adicionou-se tribrometo de boro (0,164 ml, 1,740 mmol).
Deixou-se a mistura de reação escura aquecer até à temperatura ambiente e agitou-se durante 2 horas. A TLC mostrou que a reação estava completa, depois se derramou em uma mistura de gelo e água e agitou-se durante 30 min. Não 10 houve precipitação. Extraiu-se a mistura com DCM:IPA (70:30), secou-se a fase orgânica sobre MgSO4 e filtrou-se. Eliminouse DCM em vácuo e o produto precipitou em IPA, filtrou-se e secou-se em vácuo. Rendimento: 210 mg, 78%).
1,2,4-TRIAZOIS:
3-(4-Clorofenil)-1H-1,2,4-triazol (sintese do anel)
Cl
Cl
147
4-Clorobenzamida (7,371 g, 47,4 mmol) foi suspensa em
1, 1-N,N-dimetilmetanamina (15,73 ml, 118 mmol). Aqueceu-se a mistura de reação a 80 °C durante 1 hora. Depois se arrefeceu para a temperatura ambiente e eliminou-se em vácuo o excesso de 1,1-dimetoxi-N, N-dimetilmetanamina. 0 sólido resultante foi triturado com éter de petróleo, filtrou-se e secou-se em vácuo. Rendimento: 9,44 g, 95%).
A uma solução agitada de (E)-4-cloro-N-((dimetilamino)metileno)benzamida (9,4 g, 44,6 mmol) em ácido acético (13,5 ml) adicionou-se hidrato de hidrazina (1,524 ml, 49,1 mmol). A mistura de reação solidificou imediatamente e aqueceu-se a 120 °C durante 2 horas. Arrefeceu-se imediatamente para a temperatura ambiente e fez-se o seu aquecimento azeotrópico com tolueno. AgitOu-se o resíduo cristalino com água, durante certo tempo. Filtrou-se o precipitado, lavou-se com água e secou-se em vácuo. Rendimento: 7,27 g, 91 %).
(3-(4-Metoxifenil)-1H-1,2,4-triazol-l-il)(morfolino) metanona (acilação)
148
A uma solução agitada de 3-(4-metoxifenil)-lfl-1,2,4triazol (701 mg, 4 mmol) em tetraidrofurano (20 ml) adicionou-se piridiha (0,489 ml, 6,00 mmol), DMAP (48,9 mg, 0,400 mmol). Tratou-se a solução com cloreto de morfolino-4carbonilo (0,490 ml, 4,20 mmol) e aqueceu-se a 90 °C durante 20 horas. A TLV mostrou que a reação estava quase completa. Eliminou-se o THE em vácuo, repartiu-se o resíduo entre DCM e água. Secou-se a fase orgânica sobre MgSO4, filtrou-se e evaporou-se. A recristalização em IPA quente originou 749 mg de cristais brancos (Rendimento: 65 %) .
1,2,4-TRIAZOIS:
4-Fenil-lH-l,20,3-triazol (síntese do anel)
A uma solução agitada de fenilacetileno (1,098 ml, 10 mmol) em tolueno abs. (10 ml) adicionou-se azidotrimetilsilano (2,65 ml, 20,00 mmol) em uma só porção. Aqueceu-se a mistura de reação a 100 °C durante 3 dias, imediatamente a seguir arrefeceu-se para a temperatura
149 ambiente e eliminou-se o tolueno em vácuo. Repartiu-se o resíduo entre DCM e água. Secou-sea fase orgânica sobre MgSO4 e filtrou-se. Depois da evaporação do produto impuro fez-se a sua cromatografia em éter de petróleo: EtOAc = 2:1. (Rendimento: 355 mg, 24 %).
Morfolino-(4-fenil)-1H-1,2,3-triazol-l-il)(metanona) (acilação)
A uma solução agitada de 4-fenil-lH-l, 2,3-triazol (0,340 g, 2,342 mrnol) em tetraidrofurano (12 ml) adicionou-se piridina (0,286 ml, 3,51 mmol) e DMAP (0,029 g, 0,234 mrnol)· Tratou-se a solução com cloreto de morfolino-4-carbonilo (0,287 ml, 2,459 mrnol). Aqueceu-se a mistura de reação a 90 °C durante 20 horas. Eliminou-se o THE em vácuo, repartiu-se o resíduo entre DCM e água. Secou-se a fase orgânica sobre MgSO4 e filtrou-se. Depois da evaporação, o produto impuro recristalizou em IPA, filtrou-se e secou-se em vácuo. Rendimento: 193 mg, 29%).
PIRAZOIS:
3-Fenil-lH-pirazol (síntese do anel)
150
Dissolveu-se acetofenona (5,89 ml, 50,0 mrnol) em 1,1dimetoxi-N, N-dimetilmetanamina (13,39 ml, 100 mrnol). Aqueceuse a mistura de reação a 120 °C durante 24 horas. Arrefeceuse a solução vermelha escura para a temperatura ambiente e eliminou-se em vácuo o excesso de 1,1-dimetoxi-N, Ndimetilmetanamina. O sólido resultante foi triturado com éter de petróleo, filtrou-se e secou-se em vácuo. (Rendimento:
6,78 g, 77%).
A uma solução agitada de (E)-3-(dimetilamino)-1fenilprop-2-en-l-ona (2,63 g, 15 mrnol) em etanol (40 ml) adicionou-se hidrato de hidrazina (1,459 ml, 30,0 mrnol). Aqueceu-se a mistura de reação a 100 durante 2 horas. Imediatamente depois se arrefeceu para a temperatura ambiente e eliminou-se o etanol em vácuo. 0 resíduo foi dividido entre DCM e água. Secou-se a fase orgânica sobre MgS04 e filtrouse. Depois da evaporação do produto impuro purificou-se o produto por titulação com uma mistura de éter de petróleo e acetato de etil. (Rendimento: 1,59 g, 73%).
151
Morfolino(3-(piridin-3-il)-IJí-pirazol-l-il) metanona (acilação)
A uma solução agitada de 3-(lH-pirazol-3-il)piridina) (0,435 g, 3 mmol) em tetraidrofurano (15 ml) adicionou-se 5 piridina (0,367 ml, 4,50 mmol) e DMAP (18,33 mg, 0,150 mmol).
Tratou-se a solução com cloreto de 4-morfolino-carbonilo (0,368 ml, 3,15 mmol). Aqueceu-se a mistura de reação a 80 °C durante 20 horas. Eliminou-se o THE em vácuo, repartiu-se o resíduo entre DCM e água. Secou-se a fase orgânica sobre 10 MgSO4 e filtrou-se. Depois da evaporação do produto impuro fez-se a sua cromatografia em éter de petróleo: EtOAc = 2:1. (Rendimento: 174 mg, 21%).
BENZOIMIDAZOIS:
N-metil-N-fenil-lff-benzo[d]imidazol-l-carboxamida (acilação)
152
A uma solução agitada de lfl-benzo[d]imidazol (354 mg, 3 mmol) em tetraidrofurano (15 ml) adicionou-se piridina (0,367 ml, 4,50 mmol) e seguido da adição de cloreto metil(fenil)carbâmico (534 mg, 3,15 mmol). Aqueceu-se a mistura de reação a 80 °C durante 20 horas. Eliminou-se o THF em vácuo, repartiu-se o resíduo entre DCM e água. Secou-se a fase orgânica sobre MgSO4 e filtrou-se. Depois da evaporação do produto impuro fez-se a cromatografia em éter de petróleo:EtOAc = 2:1. Rendimento: 365 mg, 46 %).
Na secção que se segue, exemplos de sínteses adicionais para compostos específicos são fornecidos.
Preparação do composto 362
a) N-ciclo-hexil-N-metil-4-(piridin-3-il)-lH-imidazol-
1-carboxamida
N
HCI
A uma suspensão agitada de dicloridrato de 3-(lHimidazol-4-il)piridina (1,745 g, 8 mmol) em uma mistura de tetraidrofurano (29 mL) e DMF (2,90 mL) adicionou-se 2metilpropan-2-olato de potássio (1,795 g, 16,0 mmol) e fez-se o refluxo da mistura durante 30 minutos. Arrefeceu-se a
153 suspensão marrom resultante para a temperatura ambiente e tratou-se com piridina—(0, 979 mL, 12 mmol) e N,Ndimetilpiridin-4-amina (0,098 g, 0,8 mmol), seguida da adição de cloreto ciclo-hexil(metil)carbâmico (1,476 g, 8,4 mmol).
Aqueceu-se a mistura de mistura para 90 °C durante a noite, e imediatamente a seguir diluiu-se a mistura com água e extraiu-se com acetato de etil. Secou-se a fase orgânica (MgSO4) e filtrou-se. Depois da evaporação, fez-se a cromatografia do produto impuro em gel de silica utilizando 10 uma mistura de diclorometano/metanol (9:1). Reuniram-se as frações homogêneas e evaporaram-se deixando um pó branco, (160 mg, 7 %).
b) 1-Óxido de 3-(1-(ciclo-hexil(metil)carbamoil)-1Himidazol-4-il)piridina
solução agitada
de N-ciclo-hexil-N-metil-4(piridin-3-il)-lH-imidazol-l-carboxamida (90 mg, 0,317 mmol) em clorofórmio (5 mL) adicionou-se, em uma só porção, acido
3-clorobenzoperoxóico (149 mg, 0,475 mmol). Deixou-se a
154 mistura de reação em agitação à temperatura ambiente durante 20 h. A TLC mostrou cue a reação estava completa e a mistura evaporou-se até à secagem. Triturou-se o resíduo com éter e filtraram-se os cristais brancos resultantes e secaram-se ao ar. A recristalização em isopropanol quente originou um pó branco (46 mg, 46 %).
Preparação do composto 408
Cloridrato de N-ciclo-hexil-N-metil-4-(3-(2-morfolinoetoxi)fenil)-IH-imidazol-l-carboxamida
Introduziu-se N-ciclo-hexil-4-(3-hidroxifenil)-N-metillH-imidazole-l-carboxamida (170 mg, 0,568 mmol) em tetraidrofurano anidro (10 mL)sob atmosfera de nitrogênio para se obter uma solução incolor. Adicionou-se N-betahidroxietilmorfolina (0,068 mL, 0,568 mmol) e arrefeceu-se a solução para 0 °C. Adicionou-se, gota a gota, trifenilfosfina (179 mg, 0,681 mmol) seguida de DEAD (0,108 mL, 0,68 mmol), deixando que a cor amarela que se formou após a adição de cada gota desaparecesse antes de se adicionar a gota seguinte. Deixou-se a solução amarela clara resultante aquecer até à temperatura ambiente e agitou-se durante 18 h.
155
Arrefeceu-se então a mistura de reação para 0 °C e adicionouse uma outra porção de trifenilfosfina (179 mg, 0,681 mmol) e
DEAD (0,108 mL, 0,68 mmol). Agitou-se a solução durante mais
h. O solvente evaporou-se e purificou-se o óleo amarelo por cromatografia (gel de silica H; tolueno/acetona 9/1, 8/2,
6/4, 5/5, 4/6 ). As frações com o produto puro evaporaram-se e dissolveu-se o óleo amarelo claro em acetato de etil, o que levou então à precipitação. Aqueceu-se a suspensão para dissolver o sólido e arrefeceu-se então a solução para 0 °C.
Adicionou-se, gota a gota uma solução de HC1 2N em excesso em éter. Agitou-se a mistura resultante a 0 °C durante 10 minutos e depois deixou-se aquecer até à temperatura ambiente e agitou-se durante mais 15 minutos. Filtrou-se o precipitado, lavou-se com éter e secou-se. A recristalização 15 em acetato de etil originou um sólido cremoso claro, (39 mg,
%) .
Preparação do composto 397
a) 4-(2-(4-(1-(ciclo-hexil(metil)carbamoil)-IH-imidazol-
4-il)fenoxi)etil)piperazino-l-carboxilato de terc-butilo
Em um frasco no formato de pêra de 50 mL colocou-se N-ciclohexil-4-(4-hidroxifenil)-N-metil-lH-imidazol-l-carboxamida
156 (200 mg, 0,668 mmol) em tetraidrofurano (10 mL) em atmosfera de nitrogênio para se obter uma solução cor-de-rosa clara. Adicionou-se 4-(2-hidroxietil)piperazino-l-carboxilato de terc-butilo (184 mg, 0,8 mmol) e a solução arrefeceu para 0 °C. Adicionou-se, gota a gota, trifenilfosfina (210 mg, 0,801 mmol), seguida de DEAD (0.127 mL, 0,8 mmol), deixando que a cor amarela que se formou após a adição de cada gota desaparecesse antes de se adicionar a gota seguinte. Deixouse aquecer para a temperatura ambiente a solução amarela clara resultante e agitou-se durante 24 h. 0 solvente evaporou—se e purificou-se o óleo amarelo claro por cromatografia (gel de silica H; acetona/tolueno a 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %) . As frações com o produto puro evaporaram-se e utilizou-se o sólido bege (167 mg) na etapa seguinte sem mais purificação.
b) Cloridrato de N-ciclo-hexil-N-metil-4-(4-(2piperazin-l-il)-etóxi)fenil)-IH-imidazol-l-carboxamida
Em um frasco no formato de pêra de 25 ml colocou-se 4(2-(4-(1-(ciclo-hexil(metil)carbamoil)-lH-imidazol-4il)fenoxi)etil)-piperazino-l-carboxilato de terc-butilo (167
157 mg, 0,326 mmol). Adicionou-se ácido trifluoroacético (3 mL,
38,9 mmol) para se obter uma solução amarela clara que se agitou à temperatura ambiente durante 1 h. O solvente evaporou-se e dissolveu-se o óleo residual em acetato de etil e arrefeceu-se para 0 °C. Depois, adicionou-se uma solução de HC1 2N em excesso em éter. Agitou-se a mistura resultante a 0 °C durante 10 minutos e depois se deixou aquecer até à temperatura ambiente e agitou-se durante 15 minutos. A mistura evaporou-se e o resíduo recristalizou no seio de isopropanol. Filtraram-se os cristais, lavaram-se com isopropanol e secaram-se para se obter o produto sob a forma de um sólido branco, (115 mg, 69 %).
Preparação do composto 389
a) Ácido 1-(4,4-dimetilxazolidino-3-carbonil)-lH-benzo- [d] [1,2,3]triazol-5-carboxilico
Adicionou-se, gota a gota, uma solução de ácido 1Hbenzo[d][1,2,3]triazol-5-carboxilico (3 g, 18,39 mmol) em uma mistura de tetraidrofurano (90 mL) e dimetil-formamida (50 mL) a uma suspensão agitada de hidreto de sódio (1,839 g, 46 mmol em tetraidrofurano (30 mL) a 0 °C. Deixou-se a suspensão em agitação à temperatura ambiente durante 30 minuto antes de
158 se adicionar, gota a gota, a 0 °C, uma solução de cloreto de
4,4-dimetil-oxazolidino-3-carbonilo (3,16 g, 19,31 mmol) em tetraidrofurano (10 mL) . Deixou-se a mistura de reação em agitação à temperatura ambiente durante 4 h. Adicionou-se água a 0 °C e o solvente evaporou-se. Adicionou-se uma mistura de diclorometano/isopropanol (7:3) e separou-se a camada orgânica. Extraiu-se novamente a camada orgânica com diclorometano e secaram-se (MgSO4) as camadas orgânicas combinadas, filtrou-se e evaporou-se. O resíduo cor de laranja recristalizou em isopropanol para se obter um sólido bege (840 mg) que se utilizou na etapa seguinte sem mais purificação.
b)1-(4,4-dimetilxazolidino-3-carbonil)-ΙΗ-benzo[d]- [1,2,3]-triazol-5-carboxamida
HO'
Adicionou-se, gota a gota, cloreto de tionilo (0,633 mL,
8,67 mmol) a uma solução agitada de ácido 1-(4,4dimetilxazolidino-3-carbonil)-ΙΗ-benzo[d][1,2,3]triazol-6carboxilico (0,763 g, 2,63 mmol) e piridina (0,702 mL, 8,67 mmol em diclorometano (17 mL) à temperatura ambiente. Deixouse a solução amarela em agitação à temperatura ambiente
159 durante 15 minutos. Adicionou-se então esta solução, gota a gota, a uma solução 1,75 N de amônia (15,02 mL·, 26,3 mmol em etanol a 0 °C, formando-se imediatamente a seguir uma suspensão branca. Deixou-se a mistura de reação em agitação à temperatura ambiente durante mais 30 minutos. Adicionou-se água e o etanol evaporou-se. Depois se diluiu o resíduo com diclorometano e separou-se a camada orgânica e lavou-se com HC1 IN. Secou-se a camada orgânica (MgSO4), filtrou-se e evaporou-se para se obter um sólido amarelo. O sólido recristalizou em uma mistura de diclorometano/etanol para originar um sólido bege (151 mg, 20 %).
Preparação do composto 438
N-ciclo-hexil-N-metil-4-(4-metoxi-3-(2H-tetrazol-5-il)fenil)-N-metil-lH-imidazol-l-carboxamida
CN
T oN HN-N
Aqueceu-se uma mistura de 4-(3-ciano-4-metoxifenil)-Ncíclo-hexil-N-metil-lH-ímidazol-l-carboxamida (305 mg, 0,901 mmol), dibutilestananona (28,0 mg, 0,113 mmol) e azidotrimetilsilano (0,239 ml, 1,803 mmol) em tolueno (8 mL) a 115 °C durante 20 h. Arrefeceu-se então a mistura para a
160 temperatura ambiente e evaporou-se até à secagem. Fez-se a cromatografia do produto impuro em silica utilizando uma mistura de diclorometano/metanol (95:5). Depois da evaporação das frações homogêneas, triturou-se o produto residual com éter de dietilo, filtrou-se e secou-se para se obter o produto sob a forma de cristais branco sujo, (196 mg, 54 %).
Preparação do composto 576
4-(3-(2H-tetrazol-5-il)fenil)-N-ciclo-hexil-N-metil-lHimidazol-l-carboxamida
Aqueceu-se a 80 °C, em tubo vedado, uma mistura agitada de 4-(3-(2-benzil-2H-tetrazol-5-il)fenil)-N-ciclo-hexil-Nmetil-lH-imidazol-l-carboxamida (256 mg, 0,58 mmol), paládio em carvão a 10 % (30,9 mg, 0,029 mmol) e ciclo-hexeno (1,175 ml, 11,6 mmol). Depois se arrefeceu a mistura de reação para a temperatura ambiente, filtrou-se através de uma almofada de celite e evaporou-se até à secagem. Fez-se a cromatografia do óleo remanescente em silica utilizando uma mistura de diclorometano/metanol (90:10). Reuniram-se as frações
161 homogêneas e evaporaram-se e o óleo residual foi cristalizado em éter de dietilo para originar o produto sob a forma de um pó quase branco, (45 mg, 21 %).
Preparação do composto 423
N-(l-benzilpiperidin-4-il)-4-(3-hidroxicarbamoil)fenil)N-metil-lH-imidazol-l-carboxamida
A uma suspensão agitada de 4—(3— (benziloxicarbamoil)fenil)-N-(l-benzilpiperidin-4-il)-Nmetil-lH-imidazol-l-carboxamida (120 mg, 0,229 mmol) em diclorometano (5 mL) a -78 °C adicionou-se tribromoborano (0,022 mL, 0,229 mmol). Agitou-se a mistura de reação no frio durante 5 minutos e depois se deixou aquecer até à temperatura ambiente durante 1 h. Arrefeceu-se a mistura para -20 °C e parou-se cuidadosamente a reação com metanol.
Imediatamente a seguir, o solvente evaporou-se e o resíduo foi absorvido em uma mistura de diclorometano/isopropanol (7:3) e lavou-se com uma solução saturada de NaHCO3 e depois
162 se secou (MgSO4) . Depois da filtração, o diclorometano evaporou-se até um pequeno volume e filtrou-se o precipitado resultante, lavou-se com isopropanol e secou-se para originar o produto sob a forma de um pó quase branco, (58 mg, 55 %) .
Preparação do composto 551
a)(Z)-N-ciclo-hexil-4-(4-(Ν'-hidroxicarbamimidoil)fenil)-N-metil-lH-imidazol-l-carboxamida
h2n-oh ----EtOH
Em um frasco de 25 mL de fundo redondo colocou-se 4—(4— cianofenil)-N-ciclo-hexil-N-metil-lH-imidazol-l-carboxamida (600 mg, 1,946 mmol) em etanol (9 mL) à temperatura ambiente para se obter uma suspensão branca. Adicionou-se, gota a gota, uma solução a 50 % de hidroxilamina em água (0,298 mL,
4,86 mmol) e aqueceu-se a mistura resultante a 90 °C durante 90 minutos. Depois se arrefeceu a mistura para a temperatura ambiente e formou-se algum precipitado que se filtrou e se lavou com etanol. Este sólido recristalizou em uma mistura de acetato de etil quente (~70 mL) e éter de petróleo (~150 mL) . Filtraram-se os cristais, lavaram-se com éter de petróleo e secaram-se para se obter um sólido branco, (230 mg, 29 %).
163
b)(Z)-N-ciclo-hexil-4-(4-(Ν'-metoxicarboniloxi)- carbamimidoil)-N-metil-lH-imidazol-l-carboxamida
ch2ci2
lH-imidazol-l-carboxamida (228 mg, 0,668 mmol) em diclorometano anidro (3 mL) em atmosfera de nitrogênio para se obter uma suspensão branca. Adicionou-se trietilamina (0,102 mL, 0,735 mmol) e arrefeceu-se a suspensão para 0 °C e agitou-se durante 30 minutos. Imediatamente depois, adicionou-se, gota a gota, éster metilico de ácido clorofórmico (0,065 mL, 0,835 mmol) agitou-se a mistura a 0 °C durante 30 minutos e depois se deixou aquecer para a temperatura ambiente e agitou-se durante mais 30 minutos. Filtrou-se o precipitado e dissolveu-se em uma mistura de isopropanol e diclorometano (3:7). Combinou-se esta solução com o filtrado anterior e lavou-se com HCI IN, água e salmoura, depois se secou (MgSO4) , filtrou-se e evaporou-se para se obter um sólido branco, (228 mg, 82 %).
C) N-ciclo-hexil-N-metil-4-(4-(5-OXO-4.5-di-hidro-l,2,4oxadiazol-3-il)fenil)-lH-imidazol-l-carboxamida
164
Xileno
Em um frasco no formato de pêra de 50 mL colocou-se (Z)N-ciclo-hexil-4-(4-(N'-metoxicarboniloxi) carbamimidoil)fenil)-N-metil-lH-imidazol-l-carboxamida (200 mg, 0,501 mmol) em xilenos (10 mL) em atmosfera de nitrogênio para se obter uma suspensão branca. Aqueceu-se a mistura a 140 °C durante 4 h e depois se arrefeceu para a temperatura ambiente. Filtrou-se o precipitado formado e lavou-se o bolo do filtro com xilenos. Depois da secagem, dissolveu-se este sólido em uma mistura de diclorometano e isopropanol. Depois da evaporação para um pequeno volume, arrefeceu-se a solução para a temperatura ambiente e filtrou-se o precipitado que se formou e secou-se para se obter o produto sob a forma de um sólido cor-de-rosa claro, (134 mg, 69 %).
Preparação do composto 553
a) 4- (3- (aminofenil)-N-ciclo-hexil-N-metil-lH-imidazol-
1-carboxamida
165
Adicionou-se paládio em carbono a 10 % (0,122 g, 0,115 mmol) a uma solução agitada de N-ciclo-hexil-N-metil-4-(3nitrofenil)-lH-imidazol-l-carboxamida (0,755 g, 2,299 mmol) em uma mistura de acetato de etil (46 mL) e metanol (46 mL) em atmosfera de argônio à temperatura ambiente. Deixou-se então a mistura em agitação à temperatura ambiente em atmosfera de hidrogênio durante 50 minutos. Filtrou-se a mistura através de celite e lavou-se com metanol. Evaporou-se o filtrado combinado para se obter um óleo claro/espuma (691 mg, 100 %) que se utilizou na etapa seguinte sem mais purificação.
b)Cloridrato de N-ciclo-hexil-4-(3-guanidinofenil)-Nmetil-lH-imidazol-l-carboxamida
NH2
HCI ----EtOH
Adicionou-se cloreto de hidrogênio anidro gasoso (0,096 mL, 1,156 mmol) a uma suspensão agitada de 4-(3-aminofenil)N-ciclo-hexil-N-metil-lH-imidazol-1-carboxamida (0,345 g,
1,156 mmol) e cianamida (0,135 mL, 1,734 mmol) em etanol (1,2 mL) à temperatura ambiente. Deixou-se a solução clara em agitação à temperatura de refluxo durante lhe formou-se um
166 sólido incolor. Deixou-se a mistura de reação em agitação à temperatura de refluxo durante mais 7 h e imediatamente a seguir deixou-se a mistura arrefecer. Separou-se o sólido por filtração e lavou-se com etanol para se obter o produto sob a forma de um sólido incolor, (298 mg, 68 %) .
Preparação do composto BIA 533
a) Bis(2,2,2-trifluoroacetato) de N-metil-N-(piperidin4-il)-4-(piridin-3-il)-lH-imidazol-l-carboxamida
A 4-(N-metil-4-(piridin-3-il)-IH-imidazol-l-carboxamido) -piperidino-l-carboxilato (500 mg, 1,297 mmol) adicionou-se ácido trifluoroacético (4 mL, 51,9 mmol) para se obter uma solução turva. Deixou-se a mistura em agitação à temperatura ambiente durante lhe imediatamente a seguir eliminou-se o solvente por evaporação. Triturou-se o resíduo oleoso com éter e filtrou-se o sólido branco resultante para se obter um sólido branco (653,2 mg, rendimento de 88 %).
b)_______N-metil-N-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)-4(piridin-3-il)-lH-imidazol-l-carboxamida
167
A uma suspensão de bis(2,2,2-trifluoroacetato) de Nmetil-N-(piperidin-4-il)-4-(piridin-3-il)-IH-imidazol-lcarboxamida (300 mg, 0,.584 mmol) em diclorometano (10 mL), arrefecida com água gelada adicionou-se DMAP (35,7 mg, 0,292 mmol), seguida da adição, gota a gota, de trietilamina (0,326 mL, 2,337 mmol), seguida, por sua vez, da adição de cloreto de metano-sulfonilo (0,072 mL, 0,934 mmol). Deixou-se a solução em agitação à temperatura ambiente durante a noite, e imediatamente a seguir parou-se a reação por meio da adição 10 de metanol e deixou-se em agitação à temperatura ambiente.
Recolheu-se o precipitado branco por filtração, lavou-se com metanol e éter, depois secou-se para se obter o produto sob a forma de um sólido branco, (158 mg, 74 %).
Preparação do composto 550
N-(l-benzilpiperidin-4-il)-4-(3-carbamoilbifenil-3-il)N-metil-lH-imidazol-l-carboxamida
168
Adicionou-se um complexo de tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0,076 g, 0,066 mmol) a uma dispersão agitada de N(l-benzilpiperidin-4-il)-4-(3-bromofenil)-N-metil-lHimidazol-l-carboxamida (0,600 g, 1,323 mmol), ácido 3carbamoilfenilborônico (0,229 g, 1,390 mmol) e uma solução 2 M de carbonato de sódio (0,794 mL, 1,588 mmol) em uma mistura de 1-propanol (5 mL) e água (1 mL) à temperatura ambiente. Deixou-se a mistura de reação em agitação a 90 °C durante 1 h. Adicionou-se água e diluiu-se a camada orgânica com uma mistura de diclorometano/isopropanol (7:3). Separou-se a camada orgânica, secou-se (MgSO4) , filtrou-se e evaporou-se para se obter um sólido cor de laranja. A cromatografia em coluna (silica, dicloro-metano/metanol a 5 %) originou o produto sob a forma de um óleo cor de laranja. Triturou-se o óleo com uma mistura de éter de petróleo/acetato de etil/éter para se obter o produto sob a forma de um sólido bege (123 mg, 17 %) .
Preparação do composto 485
a) 4-(3-(amino-4-mrtoxifenil)-N-ciclo-hexil-N-metil-lHimidazol-1-carboxamida
169
Adicionou-se paládio em carbono a 10 % (0,16 g, 0,15 mmol) a uma solução agitada de N-ciclo-hexil-4-(4-metoxi-3nitrofenil)-N-metil-lH-imidazole-l-carboxamida (1.075 g, 3 mmol) em uma mistura de acetato de etil (50 mL) e metanol (50 mL) em atmosfera de argônio à temperatura ambiente. Fez-se borbulhar hidrogênio através da solução durante 1 h. Filtrouse então a solução através de celite e lavou-se a almofada com acetato de etil. Evaporou-se o filtrado combinado para se obter um sólido oleoso marrom que se utilizou na etapa seguinte sem mais purificação.
b) N-ciclo-hexil-4-(4-metoxi-3-(metilsulfonamido)fenil)N-metil-lH-imidazol-l-carboxamida
----►
THF
Adicionou-se cloreto de mesilo (0,247 mL, 3,17 mmol) a uma solução agitada de 4-(3-amino-4-metoxifenil)-N-ciclohexil-N-metil-lH-imidazol-l-carboxamida (1,04 g, 3,17 mmol) e trietilamida (0,441 mL, 3,17 mmol) em tetraidrofurano (6 mL) à temperatura ambiente. Deixou-se a mistura castanha em agitação à temperatura ambiente durante o fim-de-semana. Adicionou-se água e o solvente evaporou-se. Depois se
170 acidificou a camada aquosa e extraiu-se o resíduo com acetato de etil. Extraiu-se a camada aquosa duas vezes com uma mistura de diclorometano/isopropanol (7:3). Separou-se a camada orgânica, secou-se (MgSO4) , filtrou-se e evaporou-se para se obter um sólido quase branco. O sólido recristalizou em uma mistura de diclorometano/etanol para originar o produto sob a forma de um sólido quase branco (434 mg, 34 %).
Preparação do composto 564
N-ciclopentil-N-metil-4-(2-oxo-2,3-di-hidrobenzo[d] oxazol-5-il·)-lH-imidazol-l-carboxamida
Adicionou-se, gota a gota, uma solução de fosgênio (0,590 mL, 1,121 mmol) a 20 % em tolueno, à temperatura ambiente, a uma solução agitada de 4-(3-amino-4hidroxifenil)-N-ciclopentil-N-metil-lH-imidazole-1carboxamida (0,259 g, 0,862 mrnol) em diclorometano (5 mL) e deixou-se em agitação durante 5 h a suspensão quase branco. Adicionou-se água e diluiu-se a camada orgânica com uma mistura de diclorometano/isopropanol (7:3). Separou-se a camada orgânica, secou-se (MgSO4) , filtrou-se e evaporou-se para se obter um sólido branco sujo que foi triturado com
171 metanol quente. A filtração e a secagem originaram o produto sob a forma de um sólido quase branco (90 mg, 30 %) .
Preparação do composto 580
N-ciclo-hexil-N-metil-4-(4-(sulfamoilamino)fenil)-1Himidazol-l-carboxamida
Adicionou-se sulfamida (0,089 g, 0,922 mmol) a uma suspensão agitada de 4-(4-aminofenil)-N-ciclo-hexil-N-metillH-imidazol-l-carboxamida (0,250 g, 0,838 mmol) em dioxano (2 mL) à temperatura ambiente. Aqueceu-se a suspensão à temperatura de refluxo durante 4 h para se obter uma solução clara e imediatamente a seguir adicionou-se mais sulfamida (0,089 g, 0,922 mmol) e aqueceu-se a mistura à temperatura de refluxo durante mais 2,5 h. Eliminou-se o solvente e purificou-se o resíduo marrom por cromatografia (silica, diclorometano/metanol, 1%, 2%, 5%) . Reuniram-se as frações homogêneas e evaporou-se. Triturou-se o resíduo com acetato de etil e formou-se um sólido incolor que foi eliminado por filtração. O filtrado evaporou-se e purificou-se novamente por CCF preparativa (silica, diclorometano/metanol a 10 %).
172
Extraiu-se o produto a partir da silica com uma mistura de acetato de etil /metanol a 10 %. A evaporação do solvente originou um óleo claro que foi triturado com uma mistura de acetato de etil e metanol para se obter o produto sob a forma de um sólido quase branco (19 mg, 6 %).
Preparação do composto 541
N-(1-(2-cianoetil)piperidin-4-il)-4-(3-fluoro-4-metoxifenil)-N-metil-lH-imidazol-l-carboxamida
Adicionou-se trietilamina (0,159 mL, 1,139 mmol) a uma suspensão agitada de cloridrato de 4-(3-fluoro-4metoxifenil)-N-metil-N-(piperidin-4-il)-IH-imidazol-lcarboxamida (0,200 g, 0,542 mmol) e 3-cloropropanonitrilo (0,058 g, 0,651 mmol) à temperatura ambiente. Deixou-se a solução clara em agitação à temperatura de refluxo durante 2 h, tempo durante o qual se formou uma suspensão branca. Deixou-se a mistura arrefecer para a temperatura ambiente, diluiu-se com uma mistura de diclorometano/isopropanol (7:3) e depois se lavou com água. Secou-se a camada orgânica
173 (MgSO4), filtrou-se e evaporou-se para se obter um sólido incolor que foi triturado com etanol para sè obter o produto (14 2 mg, 64 %) .
Preparação do composto 505
a)(lH-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)(4-ciclo-hexil piperazin-l-il)metanona
HO'
THF
Em um frasco de 100 mL de fundo redondo colocou-se ácido
ΙΗ-benzo[d] [1,2, 3]triazol-5-carboxílico (510 mg, 3,126 mmol) em tetraidrofurano anidro (10 mL) em atmosfera de nitrogênio para se obter uma suspensão marrom. Adicionou-se, em porções, CDI (558 mg, 3,439 mmol) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1,5 h. Depois se adicionou, em porções, 1ciclo-hexilpiperazina (658 mg, 3,908 mmol) e agitou-se a solução marrom resultante à temperatura ambiente durante mais 30 minutos. O solvente evaporou-se e repartiu-se o óleo marrom em isopropanol/dicloro-metano/água a 30 %. Separaramse as fases e lavou-se a fase orgânica com água e salmoura, depois se secou (MgSO4) , filtrou-se e evaporou-se. Purificouse a espuma bege resultante por meio de cromatografia (gel de silica H; diclorometano, metanol/diclorometano a 2 %, 3 %, 5
%). As frações com o produto puro evaporaram-se e a espuma
174 cor de laranja claro foi triturada com heptano. Filtrou-se o sólido e secou-se para se obter um sólido bege, (605 mg, 54 %) .
b) Oxalato de (4-ciclo-hexilpiperazin-l-il·)(2-(4,4dimetil-oxazolidino-3-carbonil)-2H-benzo[d][1,2,3]triazol-5il)-metanona
Em um frasco de 100 mL de fundo redondo colocou-se (1Hbenzo[d][1,2,3]triazol-5-il)(4-ciclo-hexilpiperazin-l-il)metanona (612 mg, 1,953 mmol) em tetraidrofurano (15 mL) e N,N-dimetilformamida (3 mL) para se obter uma solução amarela clara. Arrefeceu-se esta solução para 0 °C e adicionou-se uma dispersão a 60 % em óleo mineral de hidreto de sódio (70,3 mg, 2,93 mmol). Deixou-se a solução cor-de-rosa claro resultante aquecer à temperatura ambiente e agitou-se durante 45 minutos. Depois se arrefeceu a mistura novamente para 0 °C e adicionou-se, gota a gota, uma solução de cloreto de 4,4dimetilxazolidino-3-carbonilo (351 mg, 2,148 mmol) em tetraidrofurano (2,5 mL). Deixou-se a solução amarela clara resultante aquecer até à temperatura ambiente e agitou-se durante 4 h. O solvente evaporou-se e adicionou-se água ao resíduo que foi extraído com tolueno. Lavou-se a fase
175 orgânica com água e salmoura, filtrou-se e evaporou-se.
Purificou-se o óleo amarelo resultante por meio de cromatografia (gel de silica H; diclorometano, metanol/diclorometano a 2 %) . Reuniram-se as frações com o produto puro e evaporou-se para se obter uma espuma amarela clara, (690 mg, 80 %).
Em um frasco no formato de pêra de 50 mL colocou-se (4ciclo-hexilpiperazin-l-il)(2-(4,4-dimetilxazolidino-3carbonil)-2H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)metanona (300 mg,
0,681 mmol) em metanol (5 mL) à temperatura ambiente, para se obter uma solução amarela. Adicionou-se di-hidrato de ácido oxálico (86 mg, 0,681 mmol) adicionou-se, em uma porção e agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 2 h. 0 solvente evaporou-se e a espuma amarela clara resultante cristalizou em isopropanol. Depois da filtração e secagem, obteve-se o produto sob a forma de um sólido branco, (150 mg, 39 %) .
Preparação do composto 595
a) N-(l-cianopiperidin-4-il)-4-(4-metoxifenil)-N-metil20 lH-imidazol-l-carboxamida
HCI
176
Ά uma solução de cloridrato de 4-(4-metoxifenil)-Nmetil-N-(piperidin-4-il)-lH-ímidazol-l-carboxamida (287 mg, 0,818 mmol) em DMF (5 mL) adicionou-se terc-butóxido de potássio (184 mg, 1,636 mmol) e deixou-se a mistura em agitação à temperatura ambiente durante 30 minutos, arrefeceu-se imediatamente a seguir em um banho de gelo/água e adicionou-se, gota a gota, brometo de cianogênio (0,818 mL, 2,454 mmol, solução 3 N de diclorometano) ao longo de 10-15 minutos. Deixou-se a mistura de reação aquecer lentamente até à temperatura ambiente ao longo de 1 h e depois se repartiu entre água e diclorometano/isopropanol (7:3). Separaram-se as camadas e lavou-se ainda a fase orgânica com água e salmoura, depois se secou (Na2SO4), filtrou-se e o solvente foi eliminado a pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo em um volume mínimo de clorofórmio e eliminou-se o material insolúvel por filtração. Concentrou-se o filtrado para se obter um sólido branco sujo, (345 mg, 67 %) .
b)N-(1-(2H-tetrazol-5-il)piperidin-4-il)-4-(4-metoxifenil) -N-metil-lH-imidazol-l-carboxamida
A uma suspensão de N-(l-cianopiperidin-4-il)-4-(4 metoxi-fenil)-N-metil-lH-imidazol-l-carboxamida (151 mg,
177
0,445 mmol) em tolueno (10 mL) adicionou-se dibutilestananona (13,84 mg, 0,056 mmol) seguido de azidotrimétilsilano (0,207 mL, 1,557 mmol). Aqueceu-se a mistura de reação à temperatura de refluxo durante 5 h, filtrou-se imediatamente á seguir a quente e lavou-se o sólido cor-de-rosa resultante, seqüencialmente, com tolueno, diclorometano e depois finalmente com éter. O sólido recristalizou em metanol para se obter o produto sob a forma de um sólido cor-de-rosa claro, (100 mg, 56 %).
2. Exemplos de Compostos
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Os compostos da presente invenção foram caracterizados pelo ponto de fusão e por RMN, tal como se detalha a seguir. Os espectros de RMN foram registrados em um espectrômetro Bruker Avance DPX400 com solvente utilizado como padrão interno. Os espectros de 13C foram registrados a 100 MHz e os espectros de ’’H foram registrados a 400 MHz. Os dados foram registrados na ordem que se segue: Deslocamento químico aproximado (ppm), número de protons, multiplicidade (br, largo; d, dubleto; m, multipleto; s, singleto, t; tripleto) e constante de acoplamento (Hz).
Composto no. 1 (PF: 89-91). RMN solvente: DMSO
13C: 150,4, 137,1, 128,9, 118,6, 65,7, 46,1
1H: 8,04 (1H, s), 7,48 (1H, s), 7,03 (1H, s), 3,65 (4H, m, J = 5,0 Hz), 3,50 (4H, m, J = 5,0 Hz)
Composto no. 2 (PF: 58), RMN solvente: CDC13
13C: 150,2, 142,9, 137,7, 130,3, 129, 128, 125,9, 118,4,
40,1
1H: 7,57 (1H, s), 7,39 (2H, t, J = 7,7 Hz), 7,32 (1H, t, J= 7,3 Hz), 7,13 (2H, d, J = 7,7 Hz), 6,85 (1H, s), 6,81 (1H, s), 3,50 (3H, s)
Composto no. 3 (PF: 97-99), RMN solvente: CDC13
13C: 150,8, 142,7, 136,9, 132,7, 128,7, 127,7, 125,2,
112,8, 66, 5, 46,8
1H: 7,92 (1H, s), 7,79 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,47 (1H,
238
s), 7,41 (2H, t, J = 7,5 Hz), 7,30 (IH, m, J = 7,6 Hz), 3,78 (4H, m), 3,68 (4H, m)
Composto no. 4 (PF: 104-105), RMN solvente: CDC13
13C: 150,1, 142,9, 141,4, 137,7, 132,8, 130,4, 128,5,
128,2, 127,4, 126, 125, 113,5, 40,2
IH: 7,60 (2H, d, J = 7,7 Hz), 7,53 (IH, s), 7,40 (2H, t,
J= 7,7 Hz), 7,34 (IH, m), 7,32 (2H, t, J = 7,6 Hz), 7,25 (IH, m), 7,19 (2H, m), 7,18 (IH, s) , 3,52 (3H, s) Composto no. 5 (PF: 117), RMN solvente: CDC13
13C: 154,2, 146,9, 136,6, 131,7, 129,9, 129,2, 129,1,
128,8, 126,3, 124,7, 119,8, 106,7
IH: 9,19 (IH, s), 8,36 (IH, d, J = 2,7 Hz), 7,91 (2H,d,
J = 8,0 Hz), 7,67 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,49 (2H, m, J =7,2
Hz), 7,43 (3H, m), 7,19 (IH, t, J = 7,4 Hz), 6,79 (IH, d,J =
2,7 Hz)
Composto no. 6 (PF: 98-99), RMN solvente: CDC13
13C: 156,7, 154,1, 147,2, 131,8, 129,9, 129,5, 129,1,
128,8, 126,2, 121,7, 114,4, 106,5, 55,5
IH: 9,05 (IH, s), 8,34 (IH, d, J = 2,8 Hz), 7,89 (2H, m,
J = 8,4 Hz), 7,55 (2H, m, J = 8,8 Hz), 7,47 (2H, t, J = 7,7
Hz), 7,41 (IH, t, J = 7,3 Hz), 6,94 (2H, m, J = 8,8 Hz),
6,76 (IH, d, J = 2,8 Hz), 3,83 (3H, s)
Composto no. 7 (PF: 62), RMN solvente: CDC13
13C: 151,7, 149,1, 145,7, 143,1, 129,6, 127,7, 125,8,
239
40, 5 1H: 8,64 (1H, s) , 7 ,73 (1H, s), 7,37 (2H, t, J = 7,7
Hz) , 7,30 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,13 (2H, d, J =7,8 Hz) , 3,56
(3H, s)
Composto no. 8 (PF: 64-65), RMN solvente: CDC13
13C: 151,7, 144,6, 141,8, 131,1, 129,3, 126,6, 125,4,
107,3, 40,4
1H: 8,01 (1H, d br, J = 2,7 Hz), 7,40 (1H, br), 7,33 (2H, m, J = 8,1 Hz), 7,23 (1H, m, J = 7,6 Hz), 7,11 (2H, m, J = 8,3 Hz), 6,25 (1H, d d, J = 1,7, 2,7 Hz), 3,55 (3H, s)
Composto no. 9 (PF: 71-72), RMN solvente: CDC13 13C:
146, 8, 142,3, 136, 6, 129,2, 128,7, 124,7, 119, 6, 109
1H: 9,13 (1H, s) , 8,33 (1H, d d, J = 0,6, 2,7 Hz), 7,69 (1H, d d, J = 0,6, 1,6 Hz), 7,63 (2H, m, J = 8,7 Hz), 7,40 (2H, m, J = 8,0 Hz), 7,18 (1H, m, J = 7,5 Hz), 6,47 (1H, d d,
J = 1,6, 2,7 Hz)
Composto no. 10 (PF: 125-126), RMN solvente: CDC13
13C: 157,4, 154,3, 154, 147,1, 132, 131,7, 130, 129,8,
129,2, 128,8, 126,3, 123,2, 121,6, 119,7, 118,6, 106,6
1H: 9,14 (1H, s), 8,36 (1H, d, J = 2,8 Hz), 7,91 (2H, d,
J = 8,0 Hz), 7,62 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,49 (2H, t, J = 7,6 Hz), 7,43 (1H, t, J = 7,2 Hz), 7,36 (2H, t, J = 8,0 Hz), 7,12 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,08 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,04 (2H, d, J = 8,2 Hz), 6,80 (1H, d, J = 2,8 Hz)
Composto no. 11 (PF: 110), RMN solvente: CDC13
240
13C: 155,9, 154,1, 147,1, 136,8, 131,8, 129,9, 129,8,
129, 1, 12.8,8, 128,6, 128, 127,5, 126,2, 121, 7, 115, 4, 106, 5, 70,3
IH: 9,06 (1H, s), 8,35 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,90 (2H, d,
J = 8,3 Hz), 7,56 (2H, m, J = 9,0 Hz), 7,47 (2H, m) , 7,45 (2H, m), 7,43 (1H, m), 7,40 (2H, m), 7,34 (1H, m), 7,03 (2H, m, J = 9,0 Hz), 6,78 (1H, d, J = 2,7 Hz), 5,09 (2H, s)
Composto no. 12 (PF: 79), RMN solvente: CDC13
13C: 153, 151,3, 144,9, 132,3 (2 sig,), 129,2, 128,5 (2 sig,), 126,7, 125,9, 125,9, 104,7, 40,5
1H: 8,11 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,40 (2H, m), 7,36 (2H, t,
J = 7,5 Hz), 7,28 (4H, m), 7,17 (2H, d, J = 7,8 Hz), 6,55 (1H, d, J = 2,5 Hz), 3,59 (3H, s)
Composto no. 13 (PF: 79-80), RMN solvente: CDC13
13C: 153,7, 151, 133,3, 132,1, 128,8, 128,7, 126, 104,9,
66,8, 47
1H: 8,19 (1H, d, J = 2,8 Hz), 7,83 (2H, d, J = 8,4 Hz),
7,44 (2H, t, J = 7,7 Hz), 7,39 (1H, m, J = 7,2 Hz), 6,70
(IH, d, J = 2,8 Hz), 4,0 (4H, s br), 3, 84 (4H, m)
Composto no. 14 (PF: 132) , RMN solvente : CDC13
13C: 150, 142,9, 141,4, 137,9, 133,5, 132,8, 130,4,
130,1, 128.2, 128,2, 128,1, 127,6, 126,2, 126, 125,7, 123,6,
123.3, 114, 40,2
241
1H: 8,19 (1H, s), 7,85-7,77 (3H, m), 7,64 (1H, dd,,l,8,
8,7 Hz), 7,56 (1H, d, J =1,3 Hz), 7,44 (4H, m), 7,36 (1H, m, J = 7,4 Hz), 7,34 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,21 (2H, m, J = 8,1 Hz), 3,54 (3H, s)
Composto no. 15 (PF: 134), RMN solvente: Acetona 13C:
154,8, 148,1, 141,2, 138, 137,9, 133, 131,1, 129,9, 129,8,
129,7, 128,2, 128,1, 127,6, 127,1, 121,5, 107,4 1H: 10,05 (1H, s), 8,45 (1H, d, J = 3,0 Hz), 8,03 (2H, m, J = 8,7 Hz),
7,94 (2H, m, J = 8,6 Hz), 7,72 (2H, m, J = 8,6 Hz), 7,69 (2H, m, J = 8,3 Hz), 7,49 (2H, m), 7,47 (2H, m), 7,43 (1H, m) ,
7,36 (1H, m, J = 7,4 Hz), 7,06 (1H, d, J = 3,0 Hz) Composto no. 16 (PF: 119-120), RMN solvente: CDC13 13C: 159,2, 150,1, 141,2, 137,9, 135,5, 133,6, 132,8, 130.2, 128,2, 128,1, 127,6, 127,3, 126,2, 125,7, 123,6, 123.3, 115,5, 114,2, 55,5, 40,5 1H: 8,21 (1H, m), 7,82-7,80 (3H, m), 7,67 (1H, d d, J =
1,7, 8,6 Hz), 7,4 9 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,45 (2H, m) , 7,42
(1H, m) , 7,14 (2H, m, J = 9,0 Hz), 6,93 (2H, m, J = 9,0 Hz),
3,81 (3H, s), 3,50 (3H, s
(2H, Composto no. 17 (PF: 138), RMN solvente: CDC13 13C: 159,1, 150,1, 141,2, 137,7, 135,5, 132,8, 128,6, 127.4, 127,3, 125, 115,5, 113,7, 55,5, 40,5 1H: 7,64 d, J = 8,1 Hz), 7,47 (1H, s), 7,35 (2H, t, J = 7,2 Hz),
7,30 (1H, s), 7,25 (1H, m, J = 7,4 Hz), 7,11 (2H, s, J = 8,6
242
Hz), 6,91 (2H, d, J = 8,6 Hz), 3,81 (3H, s) , 3,49 (3H, s)
Composto no. 18 (PF: 123-124), RMN solvente: CDC13
13C: 150,9, 143,4, 142,7, 141,5, 132,4, 130,3, 127,6,
125, 4 , 124,8, 123, 9, 120,2, 114, 39,7
1H: 7 <95 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,69 (1H, d, J = 8,0 Hz) ,
7,54 (1H, s), 7,38 (1H, m), 7,33 (2H, m) , 7,32 (1H, m) ,
7,25 (1H, m), 7,12 (2H, d, J = 7,8 Hz), 3,58 (3H, s)
Composto no. 19 (PF: 104), RMN solvente: CDC13
13C: 149, 4, 145,3, 133, 1, 129, 5, 125, 4, 119, 9, 113, 6,
66,7,48,2, 45,6
1H: 8,10 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,01 (1H, d, J = 8,4 Hz),
7,62 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,47 (1H, t, J = 7,6 Hz), 3,96 (4H, s br), 3,89 (4H, s br)
Composto no. 20 (PF: 181-183), RMN solvente: DMSO
13C: 153, 147,4, 140,6, 139,5, 137,4, 130,8, 130,7, 129,
128,8, 127,8, 127, 126,8, 126,7, 124,4, 121, 106,8
1H: 10,36 (1H, s), 8,51 (1H, d, J = 2,6 Hz), 8,18 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,82 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,78 (2H, m), 7,76 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,50 (2H, t, J = 7,8 Hz), 7,41 (2H, m), 7,39 (1H, m) , 7,19 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,19 (1H, m) Composto no. 21 (PF: 208-211), RMN solvente: DMSO
13C: 150, 147,8, 143,2, 140,7, 140, 134,5, 130,5, 126,8,
106,1, 66, 46,6
1H: 9,35 (1H, s) , 8,86 (2H, m) , 8,40 (1H, d, J = 2,5
243
Hz),8,02 (1H, t br, J = 6,3 Hz), 7,31 (1H, d, J = 2,5 Hz),
3,77 (4H, br), 3,71 (4H, br)
Composto no. 22 (PF: 168-170), RMN solvente: DMSO 13C: 159, 6, 153, 147,3, 140, 6, 139,5, 138,6, 130,8, 130,7, 129, 6, 129, 127,8, 127, 126,9, 126,7, 113, 109,9, 106,9, 106,6, 55,2
1H: 10,32 (1H, s), 8,50 (1H, d, J = 3,0 Hz), 8,18 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,81 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,76 (2H, d, J =
8,6 Hz) , 7,75 (1H, t, J = 2,3 Hz), 7,50 (2H, t, J = 7,8 Hz),
7,42 (1H, m) , 7,39 (1H, m, J = 7,2 Hz) , 7,31 (1H, t, J = 8,5
Hz) , 7,19 (1H, d, J = 3,0 Hz) , 6,76 (1H, m, J = 1,0, 2,4, 8,3
Hz), 3,76 (3H, s)
Composto no. 23 (PF: 163), RMN solvente: DMSO
13C: 156,2, 152,9, 147,5, 140,5, 139,5, 130,8, 130,7,
130,2, 129, 127,8, 127, 126,8, 126,7, 122,9, 113,9
106, 6, 55,3
1H: 10,25 (1H, s) , 8,49 (1H, d, J = 2,6 Hz), 8,18 (2H
d, J = 8,1 Hz), 7,82 (2H, d, J — 8,1 Hz), 7,77 (2H, d, J
7,4 Hz), 7,66 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,50 (2H, t, J = 7,8 Hz),
7,40 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,16 (1H, d, J = 2,6 Hz), 6,98 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,77 (3H, s)
Composto no. 24 (PF: 99), RMN solvente: CDC13
13C: 150,9, 150,1, 149,4, 147,4, 144,7, 133, 132,6,
129, 3, 128,1, 126, 9, 125, 9, 123, 4, 104,6, 40,5
1H: 8,61 (1H, s), 8,50 (1H, d, J = 4,9 Hz), 8,16 (1H, d,
244
J = 2,6 Hz), 7,65 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,36 (2H, t, J = 7,6
Hz), 7,29 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,22 (1H, d d, J =4,9,
7,9
Hz), 7,17 (2H, d, J = 7,8 Hz), 6,59 (1H, d, J = 2,6 Hz),
3,58 (3H, s)
Composto no. 25 (PF: 137), RMN solvente: DMSO 13C:
151.6, 150,7, 144,5, 140,1, 139,5, 133, 131, 129,1, 129,
127.7, 126,8, 126,6, 126,5, 126,1, 125,8, 105,1, 40 1H: 8,22 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,69 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,64 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,59 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,46 (2H, t, J = 7,6 Hz), 7,37 (3H, m), 7,26 (3H, m) , 6,92 (1H, d, J = 2,5 Hz),
3,48 (3H, s)
Composto no. 26 (PF: 123-125), RMN solvente: CDC13
13C: 151,9, 146,5, 141,4, 130,3, 129,3, 129, 128,9,
128,3,127.3, 126,9, 124,1, 120, 38,9
1H: 7,43-7,24 (6H, m), 7,14-6,93 (4H, m) , 6,33 (2H, br),
3,37 (3H, s br)
Composto no. 27 (PF: 121), RMN solvente: CDC13
13C: 149,9, 142,8, 140,3, 137,8, 133, 131,3, 130,4,
128.7, 128,2, 126,2, 126, 113,7, 40,2
1H: 7,54 (2H, m, J = 8,6 Hz), 7,50 (1H, d, J = 1,3 Hz),
7,42 (2H, m, J = 7,7 Hz), 7,35 (1H, m, J = 7,4 Hz), 7,29 (2H, m, J = 8,6 Hz), 7,19 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,18 (2H,
m) , 3,52 (3H, s)
245
Composto no. 28 (PF: 127), RMN solvente: CDC13
13C: 159, 150,1, 142, 9, 141,2, 137,6, 130,3, 128,1,
126, 3, 125,9, 125, 5, 113, 9, 112,4, 55,2, 40,2
1H: 7,53 (2H, m, J = 8,9 Hz) , 7,51 (1H, d, J = 1,4 Hz) ,
7,41 (2H, m, J = 7,9 Hz) , 7,34 (1H, m, J = 7,5 Hz) , 7,19
(2H, m, J = 8,3 Hz) , 7,09 (1H, d, J = 1,4 Hz), 6,87 (2H,
m,
J = 8,9 Hz), 3,80 (3H, s), 3,52 (3H, s)
Composto no. 29 (PF: 127-129), RMN solvente: CDC13
13C: 162,2 (d, J = 246, 0 Hz), 150, 0, 142,9, 140,5,
137,8, 130.4, 129,0 (d, J = 3,3 Hz), 128,2, 126,7 (d, J = 8,0 Hz), 126,0, 111,5 (d, J = 21,5 Hz), 113,2, 40,2 1H: 7,57 (2H, m, J = 5,4, 9,0 Hz), 7,50 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,43 (2H, t, J = 7,7 Hz), 7,35 (1H, m, J = 7,3 Hz), 7,18 (2H, m), 7,15 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,01 (2H, t, J = 8,7 Hz), 3,52 (3H, s)
Composto no. 30 (PF: 126), RMN solvente: CDC13
13C: 159,5 (d, J = 249,0 Hz), 150,0, 142,8, 137,3, 135,1 (d, J = 2,6 Hz), 130, 3, 128,3 (d, J = 8,6 Hz), 128,2,
127,7 (d, J = 4,0 Hz), 125,9, 124,2 (d, J = 3,2 Hz), 120,7 (d, J = 12,8 Hz), 117,7 (d, J = 16,0 Hz), 115,4 (d, J = 22,0 Hz), 40,2
1H: 8,02 (1H, d t, J = 2,0, 7,6 Hz), 7,65 (1H, d, J
1, 3 Hz), 7, 41 (2H, m) , 7,34 (1H, m), 7,31 (1H, d d, J = 1,3
3,6 Hz) , 7,19 (2H, m), 7,16 (1H, m), 7,15 (1H, m, J
246
1,6,
7,4), 7,03 (1Η, m, J =1,5, 7,8, 11,4 Hz) , 3,53 (3H, s)
Composto no. 31 (PF: 128-129), RMN solvente: CDC13
13C: 159,8, 150, 142,9, 141,2, 137,7, 134,2, 130,4,
5 129,6, 128,2, 126, 117,4, 113,8, 113,6, 109, 9, 55,2, 40,2
1H: 7 ,52 (1H, d, J = 1,4 Hz), 7,41 (2H, m, J = 7,8 Hz) ,
7,34 (1H, m, J = 7,4 Hz), 7,23 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,21
(1H, m), 7,19 (3H, m), 7,16-7,13 (1H, m) , 6,79 (1H, d d d, 1,0, 2,5, 8,0 Hz), 3,81 (3H, s), 3,52 (3H, s)
Composto no. 32 (PF: 144-146), RMN solvente: CDC13
13C: 149,7, 143,5, 143,4, 136, 133,4, 129,6, 127,6, 126,4,126, 120,7, 113,3, 40,4
1H: 8,10 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,91 (1H, d, J = 8,8 Hz),
7,40 (1H, d d, J = 1,6, 8,8 Hz), 7,34 (2H, m, J = 7,9
Hz), 7,27 (1H, m), 7,17 (2H, d, J = 7,6 Hz), 3,67 (3H, s) Composto no. 33 (PF: 112), RMN solvente: CDC13
13C: 149,7, 145,6, 143,4, 131,5, 131, 130,1, 129,6,
127,6, 125,9, 119,3, 114,2, 40,4
1H: 8,0 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,98 (1H, d, J = 1,6 Hz),
7,57 (1H, d d, J = 1,6, 8,9 Hz), 7,34 (2H, t, J = 8,1 Hz),
7,27 (1H, m), 7,17 (2H, d, J = 7,8 Hz), 3,67 (3H, s) Composto no. 34 (PF: 89-90), RMN solvente: CDC13
13C: 150,2, 145, 143,6, 132,8, 129,5, 129,3, 127,4,
125,9, 125,1, 119,9, 113,2, 40,3
247
1H: 8,06 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,0 (1H, d, J = 8,4 Hz),
7,61 (1H, m, J = 7,7 Hz), 7,43 (1H, m, J = 7,7 Hz) , 7,32 (2H, t, J = 7,8 Hz), 7,25 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,18 (2H, d, J =
7,5 Hz), 3,68 (3H, s)
Composto no. 35 (PF: 166-169), RMN solvente: DMSO
13C: 149,8, 142,9, 139,7, 139,7, 138,7, 137,9, 132,1,
129,9, 129, 127,7, 127,4, 126,9, 126,5, 126,2, 125,2,
114,5, 39,6
1H: 7,73 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,69-7,61 (6H, m), 7,48-
7,39 (4H, m), 7,39-7,30 (4H, m), 3,44 (3H, s)
Composto no. 36 (PF: óleo), RMN solvente: DMSO
13C: 160,8 (d, J = 245 Hz), 158,6, 149,9, 140,2, 139,3 (d,J = 3 Hz), 137,6, 128,6 (d, J = 9 Hz), 126,0, 125, 6, 116,7 (d, J = 23,5 Hz), 114,1, 113,0, 55,1, 39,5
1H: 7,69 (1H, s), 7,57 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,45 (1H,
3),7,41 (2H, m), 7,25 (2H, t, J = 8,7 Hz), 6,90 (2H, d, J =
8,7 Hz), 3,73 (3H, s), 3,40 (3H, s)
Composto no. 37 (PF: 162—164), RMN solvente: CDC13 13C:
149, 7, 142, 137,6, 137,4, 132,8, 131,7, 128,9, 128,6, 127,5,
127, 1, 125,8, 125,1, 123 , 113,1, 45,8, 26, 6, 23,9 1H: 7,68
(1H, s) , 7,68 (2H, d, J = = 7,7 Hz) , 7,36 (2H, t, J = 7,7 Hz) ,
7,28 (1H, s), 7,26 (1H, m) , 7,23 (1H, d, J = 7,5 Hz) , 7,11
(1H, t, J = 7, 6 Hz), 7,03 (1H, t, J = 7, 7 Hz), 6,75 (1H, d, J
= 8, 0 Hz), 3, 92 (2H, t, J = 6,6 Hz) , 2,87 (2H, t, J = 6,6
248
Hz) , 2,11 (2H, qt, J = 6, 6 Hz)
Composto no. 38 (PF: 232-233), RMN solvente : DMSO
13C: 158,3, 147,9, 141,9, 137,2, 135,4, 129,9, 128,2,
126,9, 126,3, 118,8, 115,8, 114, 39,9
1H: 8,79 (1H, s), 8,78 (1H, s), 7,67 (1H, s), 7,43 (2H, m, J = 8,6 Hz), 7,41 (4H, m), 7,34 (1H, m) , 6,80 (2H, m, J =
8,6 Hz), 3,74 (3H, s)
Composto no. 39 (PF: 97-98), RMN solvente: CDC13
13C: 159,9, 149,6, 141,8, 137,6, 137,4, 134,2, 131,8,
129.6, 128,9, 127,1, 125,8, 123, 117,5, 113,7, 113,4,
110,1, 55,3, 45,8, 26, 6, 23,9
1H: 7,68 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,29 (1H, m), 7,28 (1H, d,
J = 1,3 Hz), 7,24 (2H, m), 7,23 (1H, m) , 7,12 (1H, d t, J =
1,2, 7,5 Hz), 7,04 (1H, d t, J = 1,5, 8,0 Hz), 6,83 (1H, d d d, 1,5, 2,5, 7,5 Hz)
6,75 (1H, d br
J = 8,0 Hz)
3,93 (2H
6,7 Hz), 3,84 (3H, s) , 2,88 (2H, t, J = 6, 6
Hz), 2,12 (2H, qt, J .= 6,6 Hz)
Composto no. 40 (PF: 139-141), RMN solvente
DMSO
13C: 157,6, 149,7, 142,8, 139,9, 137,7, 133,9, 129,9,
129.7, 127,7, 126,2, 115,5, 114,3, 114,2, 111,5, 39,6
1H: 9,43 (1H, s), 7,68 (1H, s), 7,43 (1H, s), 7,41 (2H, m),
7,35 (2H, m), 7,32 (1H, m), 7,11 (1H, t), 7,03 (1H, br), 7,02 (1H, m), 6,62 (1H, d, J = 8,0 Hz), 3,42 (3H, s)
Composto no. 41 (PF: 152), RMN solvente: DMSO
249
13C: 150,6, 148,8, 144,7, 132,5, 129,6, 129,1, 125,5,
119,6, 119,5, 115,9, 113,4, 48,3, 47,1, 44,8
1H: 8,21 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,97 (1H, d, J = 8,3 Hz) ,
7,71 (1H, m, J = 7,8 Hz) , 7,55 (1H, m, J = 7,6 Hz), 7,25
(2H, t, J = 7,5 Hz), 7,0 (2H, d, J = 8,2 Hz), 6, 83 (1H,
t,J = 7,3 Hz), 3,92 (4H, m) , 3,33 (4H, m)
Composto no. 42 (PF: 79-80), RMN solvente: DMSO
13C: 148,6, 144,7, 140, 132,5, 129,4, 129,1, 128,3,
125,9, 125,4, 119, 6, 113, 1, 47,6, 45, 41, 9, 37, 1, 31,6
1H: 8,18 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,90 (1H, d, J = 8,4 Hz),
7,68 (1H, m, J = 8,0 Hz), 7,53 (1H, m, J = 7,6 Hz), 7,29 (2H, t, J = 7,3 Hz), 7,20 (2H, d, J = 7,3 Hz), 7,19 (1H, t, J =
7,5 Hz), 4,20 (2H, s br), 3,13 (2H, s br) , 2,58 (2H, d, J =
7,2 Hz), 1,88 (1H, m), 1,70 (2H, br), 1,34 (2H, m, J = 4,0,
12,5 Hz)
Composto no. 43 (PF: 105), RMN solvente: CDC13
13C: 161,7 (d, J = 250,0 Hz), 149,8, 140,5, 138,8 (d, J = 3,6 Hz), 137,7, 133,1, 131,2, 128,8, 127,8 (d, J = 8,4 Hz),
126,3, 117,4 (d, J = 23,2 Hz), 113,6, 40,4
1H: 7,56 (2H, m, J = 8,8 Hz), 7,49 (1H, d, J = 1,4 Hz),
7,31 (2H, m, J = 8,8 Hz), 7,23 (1H, d, J = 1,4 Hz), 7,17 (2H, m), 7,12 (2H, m), 3,50 (3H, s)
Composto no. 44 (PF: 145) , RMN solvente: CDC13
13C: 162,3 (d, J = 246, 5 Hz), 149, 6, 141,1, 137,6,
250
137,5, 131,8, 129,0 (d, J= 3,0 Hz), 129, 127,1, 126,8 (d, J = 8,0 Hz), 125, 9, 123, 115,5 (d, J =21,5 Hz) , 112,8 (d, J=
1, 6 Hz) , 45,8 , 26, 6, 23,9
1H: 7,65 (2H, m) , 7,65 (1H, d, J = 1,3 Hz) , 7,24 (1H,
m) , 7,23 (1H, d, J = 1,3 Hz) , 7,12 (1H, m) , 7,05 (2H, m, J =
8,9 Hz) , 7,05 (1H, m, J = 1,2, 7,5 Hz), 6,75 (1H, m, J =
8,1 Hz) , 3, 92 (2H, t, J = 6, 6 Hz) , 2,88 (2H, t, J = 6,6
Hz) , 2,12 (2H , qt, J = 6, 6 Hz)
Composto no. 45 (PF: 93-96), RMN solvente: CDC13
13C: 161,7 (d, J = 249,5 Hz), 159,6 (d, J = 249,0 Hz),
150,0, 138,9 (d, J = 3,5 Hz), 137,2, 135,3 (d, J = 2,0 Hz),128.4 (d, J = 8,3 Hz), 127,8 (d, J = 8,3 Hz) , 127,7 (d, J = 4,0 Hz), 124,3 (d, J = 3,2 Hz), 120,6 (d, J = 13,0 Hz),
117.5 (d, J = 16,0 Hz), 117,4 (d, J = 23,0 Hz), 115,5
(d, J = 22,0 Hz), 40,3 1H: 8,03 (1H, d t, J = 2,0, 7,8 Hz) ,
7,68 (1H, d, J = 1,4 Hz), 7,30 (1H, d d, J = 1,4, 3,5 Hz) ,
7,19 (2H, m) , 7,16 (1H, m), 7,15 (1H, m), 7,10 (2H, m) , 7,04
(1H, d d d, J =1.4, 7,9, 11,3 Hz), 3,50 (3H, s)
Composto no. 46 (PF: 90-91), RMN solvente: CDC13
13C: 158,9 (d, J = 238,0 Hz), 154, 131,7, 130,2 (d, J = 10,0 26, 0
Hz), 127,5, 114,2 (d, J = 9, 5 Hz) , 111,9 (d,
Hz) , 106,3 (d, J = 27,5 Hz) , 106,2, , 66, 6, 47,1
1H: 7,66 (1H, d d, , J = = 4,5, 9,1 Hz) , 7,34 (1H , d, J =
3, 5 Hz), 7,25 (1H, d d, J = 2,5, 9 ,0 Hz), 7,05 (1H, d t, J =
251
2.5, 9,1 Hz), 6,58 (1H d d, J = 0,7, 3,5 Hz), 3,80 (4H, m, J = 5,0, 6,0 Hz), 3,62 (4H, m, J = 5,0, 6,0 Hz)
Composto no. 47 (PF: 112-113), RMN solvente: CDC13
13C: 155,5, 154,4, 130,3, 130, 126,7, 114, 113,2, 106,1,
103,1, 66,7, 55,7, 47,1
1H: 7,60 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,30 (1H, d, J = 3,5 Hz), 7,06 (1H, d br, J = 2,5 Hz), 6,95 (1H, d d, J = 2,5, 8,9
Hz), 6,55 (1H, d d, J = 0,7, 3,5 Hz), 3,86 (3H, s), 3,79 (4H, m, J = 5,0 Hz), 3,61 (4H, m, J = 5,0 Hz)
Composto no. 48 (PF: 184), RMN solvente: DMSO
13C: 162,4, 148,7, 147,4, 147, 144,7, 132,5, 129,6,
128.6.125.5, 123,3, 119,7, 113,4, 109,9, 108,1, 101,1, 60,5,
51,4, 46,5, 43,8
1H: 8,20 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,93 (1H, d, J = 8,4 Hz),
7,71 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,54 (1H, t, J = 7,5 Hz), 6,97 (1H, s br), 6,91 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,85 (1H, d d, J =
1,5, 8,0 Hz), 6,02 (2H, s), 3,84 (4H, m) , 3,75 (2H, s) ,
2,80 (4H, m)
Composto no. 49 (PF: 89), RMN solvente: DMSO
13C: 158,6, 148,9, 147,6, 144,7, 137,8, 132,5, 129,6,
125.5, 119,6, 113,5, 113,4, 107,3, 46,9, 44,4 1H: 8,21 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,15 (1H, d d, J = 1,5, 4,8 Hz), 7,97 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,71 (1H, m), 7,58 (1H, m), 7,55 (1H, m), 6,88 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,69 (1H, d d, J = 4,8, 7,1 Hz), 3,88
252
(4H, m) , 3,71 (4H, m)
Composto no. 50 (PF: 113-114), RMN solvente: DMSO 13C
149,2, 144,7, 134,4, 132, 6, 129,5, 128,6, 128,6, 126,8
126, 5, 126, 3, 125,5, 119,6, 113, 5, 48,6, 46,7, 45,5, 42,8
28,8, 27,2
IH: 8,21 (IH, d t, J = 0,8, 8, 3 Hz) , 7,95 (IH, d, J
8,3 Hz) , 7,70 (IH, t, J = 7,8 Hz) , 7,54 (IH, d d d, J = 1,0
7,1, 8,3 Hz) , 7,24 (4H, br), 4,94 (2H, br), 3,96 (2H, t, J
6,0 Hz) , 3,04 (2H, t, J = 6,0 Hz)
Composto no. 51 (PF: 188), RMN solvente: CDC13
13C: 158,6, 150,8, 142,6, 138,8, 138,6, 134,8, 133,7,
130,8, 130, 127,8, 127, 124,1, 117,6, 115,8, 114,9, 113,
47.1, 27,5, 24,9
IH: 7,76 (IH, d, J = 1,4 Hz), 7,36 (1H, d, J = 1,4 Hz),
7,28 (IH, d br, J = 7,7 Hz), 7,15 (IH, t, J = 7,8 Hz),
7,13(1H, t), 7,09 (IH, m), 7,07 (1H, m), 7,04 (IH, d t, J =
1,5, 8,0 Hz), 6,79 (IH, d br, J = 8,2 Hz), 6,69 (IH, d d d,J = 1,1, 2,5, 8,0 Hz), 3,91 (2H, t, J = 6,5 Hz), 2,90 (2H, t, J = 6,5 Hz), 2,10 (2H, qt, J = 6,5 Hz)
Composto no. 52 (PF: 174), RMN solvente: DMSO
13C: 153,5, 152,6, 130,2, 129,1, 127,3, 113,8, 112,9,
105.1, 105, 65,9, 46,5
IH: 9,09 (IH, s), 7,47 (IH, d, J = 9,0 Hz), 7,44 (IH, d, J = 3,5 Hz), 6,91 (IH, d, J = 2,0 Hz), 6,74 (1H, d d, J =
253
2,0, 9,0 Hz) , 6,50 (1H, d
J = 3,5 Hz) , 3, 67 (4H, m)
3,47(4H, m)
Composto no. 53 (PF: óleo),
RMN solvente: CDC13
13C: 150,9, 145,3, 135,7
133,2, 129,4, 128,8, 128,1 (Ig),128,0, 125,2, 119,8, 113,7,
37,7
55,3, 53,8
1H: 8,11 (1H, d, J = 8,2 Hz) , 8,06 (1H, d, J = 8,2 Hz) ,
7,63 (1H, t, J = 7,4 Hz), 7,48 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,40
(5H, br), 4,94 (2H, br) , 3, 31 (3H, br)
Composto no. 54 (PF: 218 -220) , RMN solvente: CDC13
13C: 161,8 (d, J = 251,0 Hz) , 159, 146, 3, 136,7 (d, J =
4,0 Hz), 136, 134,3, 127,9 (d, J = 9,0 Hz), 127, 117,2 (d, J = 23,0 Hz), 115,9, 115,6, 113,6, 40,1
1H: 8,89 (1H, m) , 7,18 (2H, m), 7,09 (2H, m, J = 8,7
Hz), 7,05 (1H, m) , 6,95 (2H, m, J = 8,6 Hz), 6,65 (2H, m, J =
8,7 Hz), 3,35 (3H, s)
Composto no. 55 (PF: 116), RMN solvente: CDC13
13C: 149,3, 145,3, 133,2, 129,3, 125,2, 119,8, 113,5,
106, 6, 64,6, 46, 1, 43, 6, 35,3
1H: 8,09 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,99 (1H, d, J = 8,3 Hz),
7,61 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,46 (1H, t, J = 7,4 Hz), 4,03 (4H, s), 3,98 (4H, br) , 1,93 (4H, t, J = 6,0 Hz) Composto no. 56 (PF: 134), RMN solvente: CDC13
13C: 157,1, 154,5, 146,6, 146,5, 131,6, 131,3, 130,3,
129,8, 125,7, 123,4, 121,9, 120,2, 119,7, 118,7, 114
254
1H: 9,15 (1H, s), 8,35 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,15 (1H, d,
J = 8,3 Hz), 7,69 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,65 (2H, m, J = 9,2
Hz), 7,52 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,37 (2H, t, J = 8,1 Hz),
7,14 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,10 (2H, m, J = 9,2 Hz), 7,05 (2H, m, J = 8,5 Hz)
Composto no. 57 (PF: 156-157), RMN solvente: CDC13
13C: 157,2, 146, 6, 146, 4, 131, 6, 130,2, 128,9, 125,6,
122,120.2, 114,5, 114, 55,5
1H: 9,06 (1H, s), 8,34 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,14 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,67 (1H, m, J = 7,5 Hz), 7,59 (2H, m, J = 9,1
Hz), 7,51 (1H, m, J = 7,8 Hz) , 6,97 (2H, m, J = 9,1 Hz), 3,85
(3H, s)
Composto no. 58 (PF: 101-102) , RMN solvente: CDC13 13C:
150,4, 145,2, 133 <2, 129, 1, 125, 119,7 , 113,5, 57,1, 32,4,
30,4, 29,7, 25,5, 25,3
1H: 8,09 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,98 (1H, d, J > = 8,5 Hz)
7,60 (1H, m, J =7,8 Hz), 7,45 (1H, m, J = 7,6 Hz), 4,26 (1H
br) , 3,18 (3H, s), 2,0 (2H, d br, J = 11,0 Hz), 1, 87 (2H
br) , 1, 67 (1H, br), 1,63 (2H, m, J = 3,0, 12,3 Hz), 1, 43 (2H
m) , 1,16 (1H, m)
Composto no. 59 (PF: 148—150), RMN solvente: CDC13 13C:
160,6 (d d, J = 11,5, 248,0 Hz), 153,4 (d d, J = 12,0, 249,0 Hz), 146,5, 146,4, 131,5, 130,5, 125,9, 122,7 (d d, J = 2,0,
9,3 Hz), 121,0 (d d, J = 3,7, 11,0 Hz), 120,4, 113,8, 111,6
255 (d d, J = 4,0, 22,5 Hz), 104,2 (d d, J = 22,5, 27,0 Hz)
1H: 9,28 (1H, s), 8,32 (1H, m, J = 8,3 Hz), 8,27 (1H, m, J = 6,0, 8, 9 Hz) , 8,17 (1H, m, J = 8,3 Hz), 7,70 (1H, m, J =
8,2 Hz), 7,53 (1H, m, J = 8,1 Hz), 7,0 (2H, m)
Composto no. 60 (PF: 142-143), RMN solvente: CDC13
13C: 146,5, 146,4, 136,1, 131,6, 130,3, 129,4, 125,7,
125.3, 120,2, 120, 114
1H: 9,19 (1H, s), 8,35 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,15 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,70 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,69 (1H, m), 7,52 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,45 (2H, t, J = 8,0 Hz) , 7,25 (1H, t, J = 7,4 Hz)
Composto no. 61 (PF: 109), RMN solvente: CDC13
13C: 149,2, 146,3, 136,9, 131,6, 130, 128,9, 128, 127,8,
125,5, 120, 113,9, 44,4
1H: 8,32 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,11 (1H, d, J = 8,4 Hz),
7,67 (1H, m) , 7,65 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,49 (1H, t, J =
8,0 Hz), 7,43 (2H, m), 7,40 (2H, t, J = 7,7 Hz), 7,34 (lH,m), 4,75 (2H, d, J = 6,0 Hz)
Composto no. 62 (PF: 195-197), RMN solvente: CDC13
13C: 146,5, 146,3, 134,7, 131,5, 130,4 (2 sig,), 129,4,
125,9, 121,2, 120,3, 113,9
1H: 9,19 (1H, s), 8,34 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,16 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,70 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,66 (2H, d, J = 8,8
Hz), 7,53 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,42 (2H, d, J = 8,8 Hz)
256
Composto no. 63 (PF: 62), RMN solvente: CDC13
13C: 150, 145, 142,2, 133,1, 132,8, 129, 7, 129, 5, 127, 3,
125, 3, 119,9, 113,3, 40,3
1H: 8,06 (1H, d, J = 8,5 Hz) , 8,02 (1H, d, J = 8,3 Hz) ,
7,62 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,45 (1H, t, J = 7,7 Hz) , 7,30
(2H, d, J = 8, 6 Hz) , 7,13 (2H, d, J =8,6 Hz), 3,65 (3H,
s)
Composto no. 64 (PF: 84-85), RMN solvente: CDC13
13C: 161,9, 160,9, 149,1, 146,3, 143,5, 129,5, 128,
127,5, 126,1, 122,4, 113,8, 55,2, 40,4
1H: 8,66 (1H, s), 7,71 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,39 (2H, t,
J = 7,9 Hz), 7,32 (1H, t, J = 7,2 Hz), 7,19 (2H, d, J = 7,9
Hz), 6,87 (2H, d, J = 8,5 Hz), 3,82 (3H, s), 3,58 (3H,
s)
Composto no. 65 (PF: 105-106), RMN solvente: CDC13
13C: 162,6, 161,2, 148,8, 147,3, 128,3, 122,3, 114,1,
66, 6, 55, 3, 46,9
1H: 8,81 (1H, s), 8,06 (2H, d, J =8,9 Hz), 6,98 (2H, d, J = 8,9 Hz), 3,98 (4H, br), 3,87 (3H, s), 3,83 (4H, m br)
Composto no. 66 (PF: 116) , RMN solvente: CDC13
13C: 162,1, 161,5 (d, J = 248,0 Hz), 161, 149,1, 146,5,
139,5 (d, J = 3,5 Hz), 128,1 (d, J = 9,0 Hz), 128,
122,3,116,3 (d, J = 22,5 Hz), 113,9, 55,3, 40,7
1H: 8,74 (1H, s), 7,72 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,20 (2H, m,
257
J = 5,0, 9,0 Hz), 7,09 (2H, t, J = 8,8 Hz), 6,89 (2H, d, J =
8,9 Hz), 3,83 (3H, s) , 3,56 (3H, s)
Composto no. 67 (PF: 91), RMN solvente: CDC13
13C: 161,2, 148,8, 146,5, 143,3, 135,8, 129,5, 128,7,
128,3, 127,8, 127,7, 126,1, 40,5
1H: 8,69 (1H, s), 7,69 (2H, m, J = 8,3 Hz), 7,39 (2H, t, J = 7,8 Hz), 7,32 (1H, m), 7,31 (2H, m, J =, 8,3 Hz), 7,19 (2H, d, J = 8,0 Hz), 3,58 (3H, s)
Composto no. 68 (PF: 120-121), RMN solvente: CDC13
13C: 161,9, 148,5, 147,6, 136,2, 129, 128,2, 128,1,
66, 6, 47,5, 46
1H: 8,84 (1H, s), 8,06 (2H, d,J = 8,7 Hz), 7,44 (2H, d, J = 8,7 Hz), 3,98 (4H, br) , 3,84 (4H, s br)
Composto no. 69 (PF: 127-128), RMN solvente: CDC13
13C: 161,6 (d, J = 248,5 Hz), 161,4, 148,8, 146,7, 139,3 (d, J = 3,3 Hz), 135,9, 128,8, 128,2, 128,1 (d, J = 8,5 Hz), 127,8, 116,3 (d, J = 23,0 Hz), 40,7
1H: 8,76 (1H, s), 7,71 (2H, d, J = 7,0 Hz), 7,35 (2H, d,
J = 8,0 Hz), 7,19 (2H, m), 7,09 (2H, t, J = 8,5 Hz), 3,56 (3H, s)
Composto no. 70 (PF: 91-92), RMN solvente: CDC13 13C:
161,8 (d d, J = 11,5, 251,0 Hz), 157,7 (d d, J = 12,5, 252,0 Hz), 150,1, 144,9, 132,7, 129,6, 129,3 (d d, J = 1,5, 10,0
Hz), 127,7 (d d, J = 5,0, 12,0 Hz), 125,4, 119,9,
258
113,5, 112,1 (d d, J = 4,0, 23,0 Hz) , 105,1 (d d, J =
24,0, 26, 5 Hz) , 39,7
1H: 8,10 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,01 (1H, d, J = 8,1 Hz),
7,63 (1H, m, J = 7,8 Hz), 7,45 (1H, t, J = 7,7 Hz) , 7,30 (1H,
m) , 6,88 (1H, m) , 6,84 (1H, m), 3,60 (3H, s)
Composto no. 71 (PF: 65-66), RMN solvente: CDC13
13C: 146,1, 145,3, 132,8, 129,4, 125,5, 119,8, 114,4,
82,5,79,6, 62,2, 23
1H: 8,23 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,10 (1H, d, J = 8,3 Hz),
7,62 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,48 (1H, t, J = 7,7 Hz), 5,54 (2H, s), 3,90 (2H, s), 1,69 (6H, s)
Composto no. 72 (PF: 85), RMN solvente: CDC13
13C: 152, 142,2, 138,9, 130,1, 124,2, 122,8, 119,8,
115,2, 67,1, 47,2
1H: 8,09 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,69 (1H, d, J = 8,2 Hz),
7,58 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,36 (1H, t, J = 7,5 Hz) , 3,87 (4H, br), 3,80 (4H, br)
Composto no. 73 (PF: 80), RMN solvente: CDC13
13C: 162,8, 148,7, 147,4, 130,2, 129,6, 128,7, 126,7,
66, 6, 47,3, 46,2
1H: 8,85 (1H, s), 8,12 (2H, m), 7,47 (3H, m), 4,02 (4H,
lg), 3,84 (4H, m)
Composto no. 7 4 (PF: 114) , RMN solvente: CDC13 13C:
162,4, 162, 0 (d d, J = 15,0, 251,0 Hz), 158,0 (d d, J = 13,0
259
252, 0 Hz), 148,9, 146,7, 130,0, 129, 6, 129, 2 (d d, J = 2,0,
10,0 Hz), 128,6, 127,6 (m, J = 13,0 Hz), 126,5, 111,8 (d d, J = 4,0, 22,5 Hz), 104,8 (t, J = 25,0 Hz), 39,9 1H: 8,86 (1H,
s), 7,74 (2H, br), 7,38 (3H, m br), 7,28 (IH, m) , 6,95 (IH,
m) , 6,92 (IH, m) , 3,52 (3H, s)
Composto no. 75 (PF: óleo) , RMN solvente: CDC13
13C: 150 ,5, 145,2, 133,2, 129,2, 125, 1, 119,7, 113,6,
51,7, 50, 4, 38,0, 35,7, 30,1, 29,0, 19,8, 13,8
IH: 8,10 (IH, d, J = 8,4 Hz) , 8,0 (IH, d, J = 8,3 Hz) ,
7,59 (IH, t, J = 7,8 Hz), 7,45 (IH, t, J = 7,6 Hz) , 3, 67 (2H,
Ig) , 3,31 (3H, m br) , 1,78 (2H, m) , 1,45-1,30 (2H, m br),1,0-0,9 (3H, m br)
Composto no. 76 (PF: 130), RMN solvente: CDC13
13C: 150,3, 150,1, 144,9, 135,3, 132,8, 129,2, 126,8,
125,119,8, IH: 8 115,8, 113,2, 66,7, 48,7, 40,5
, 04 (IH, d, J = 8,4 Hz) , 8,0 (IH, d , J = 8,2 Hz),
7,60 (IH, t, J = 7,9 Hz), 7,42 (IH, t, J = 7,6 Hz), 7,08 (2H,
d, J = 7,7 Hz) , 6,80 (2H, d, J = 8, 7 Hz), 3,83 (4H, m) , 3, 63
(3H, s) , 3,13 (4H, m)
Composto no. 77 (PF: 163—138), RMN solvente: CDC13
13C: 161,2, 150,1, 145,2, 145, 132,8, 129,3, 125,1,
119,8,113,2, 104,4, 99,1, 55,4, 40,3
IH: 8,05 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,02 (1H, d, J = 8,9 Hz),
7,61 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,44 (IH, t, J = 7,7 Hz), 6,34
260 (1H, t, J = 2,0 Hz), 6,31 (2H, d, J = 2,0 Hz), 3,70 (6H,
s), 3,65 (3H, s)
Composto no. 78 (PF: 155-157), RMN solvente: CDC13
13C: 163,8 (d d, J = 12,0, 253,0 Hz), 160,8 (d d, J =
12,0,258,0 Hz), 158,4 (d, J = 6,0 Hz), 148,4, 146,9, 131,5 (d d, J = 4,0, 10,0 Hz), 114,3 (d d, J = 4,0, 11,5 Hz), 111,8 (d
d, J = 4 ,0, 21,5 Hz) , 105,0 (t, J = 25,0 Hz) , 66,6,
47,9 ,45, 9
1H: 8,87 (1H, s), 8,12 (1H, m, J = 6, 7, 8,5 Hz), 7,0
(1H, m) , 6, 95 (1H, m), 4,10 (4H, br), 3,83 (4H, s br)
Composto no. 79 (PF: 86), RMN solvente: CDC13
13C: 163,8 (d d, J = 12,0, 253,0 Hz), 160,8 (d d, J =
12,5, 259,0 Hz), 158,2 (d, J = 5,5 Hz), 148,5, 146,7, 139,7,
131,5 (d d, J = 4,0, 10,0 Hz), 129, 128,3, 126,1, 114,6 (d d, J = 4,0, 11,0 Hz), 111,7 (d d, J = 4,5, 21,0 Hz), 105,0 (t, J = 26,0 Hz), 47,7, 46,2, 42,8, 38, 31,9 1H: 8,83 (1H, s), 8,13 (1H, m, J = 6,8, 8,3 Hz), 7,31 (2H, t, J = 7,5 Hz), 7,23 (1H, m, J = 7,3 Hz), 7,17 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,0 (1H, m), 6,96 (1H, m) , 4,62 (2H, m br), 3,02 (2H, br), 2,61 (2H, d, J = 6,9 Hz), 1,87 (1H, m), 1,81 (2H, d br, J = 14,0 Hz), 1,43 (2H, m, J = 4,0, 13,0 Hz)
Composto no. 80 (PF: 91), RMN solvente: CDC13
13C: 163,7 (d d, J = 12, 253,5 Hz), 162,1 (d d, J =
11,0, 250,5 Hz), 160,7 (d d, J = 12,0, 260,0 Hz), 158,2,
261
157,9 (d d, J : = 12,5, 251,5 Hz), 148,8, 146,2, 131, 2 (d d, J
= 4,0, 10,0 Hz ), 129,0 (d br, J = 10,5 Hz), 126,4 (d d, J =
4,5, 13, 0 Hz) , 114,2 (d d, J = 4,0, 12,0 Hz), 111,8 (d d, J =
3,0, 22,5 Hz), 111,6 (d d, J = 4,0, 21,5 Hz), 104,9 (t,
J = 25,3 Hz, 2 Carbonos), 40,0
1H: 8,89 (1H, s), 7,84 (1H, br), 7,26 (1H, m), 6,98-6,77
(4H, m), 3,51 (3H, s)
Composto no. 81 (PF: 99-100), RMN solvente: CDC13
13C: 150,4, 149,4, 144,9, 132,9, 132,2, 129, 126,7,
124,9, 119,7, 113,1, 112,5, 40,5, 40,4
1H: 8,03 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,0 (1H, d, J = 8,4 Hz),
7,59 (1H, m, J = 7,8 Hz), 7,41 (1H, t, 7,6 Hz), 7,03 (2H,
br) , 6,59 (2H, d br, Composto no. 82 J = 8,0 Hz), 3,62 (3H, s), 2,92 (6H, s)
(PF: 179-182 (dec)), RMN solvente: DMSO
13C: 148,6, 144,7, 132,5, 129,6, 125,5, 119,7, 113,4, 61,7,
49, 46, 43, 5, 25,8, 22,5, 21,6
1H: 10,52 (1H, s br) , 8,20 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,93
(1H, d, J = 8,4 Hz), 7,71 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,55 (1H, t, J
= 7,7 Hz) , 4,43 (2H, d br, , J = 13 ,5 Hz) , 3,52 (1H, m), 3, 41
(2H, d br, J = 11,5 Hz) , 3,23 (2] H, t br) , 2,94 (2H, m , J =
12,0 Hz), 2,25 (2H, br) , 1,88 (2H, br), 1,86 (4H, m), 1, 71
(1H, m, J = 14,0 Hz) , 1,40 (1H, m)
Composto no. 83 (PF: 259-261 (dec)), RMN solvente: DMSO
13C: 148,8, 144,8, 132,5, 129,8, 125,7, 119,7, 113,6, 51,9,
262
43,3, 42 1H: 11,59 (1H, s br) , 8,22 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,96 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,73 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,56 (1H, t, J = 7,6 Hz), 4,47 (2H, m), 3,71 (2H, m) , 3,52 (2H, m), 3,29 (2H, m), 2,81 (3H, s)
Composto no. 84 (PF: 92), RMN solvente: CDC13
13C: 155,9, 150,4, 148,7, 145,2, 138,4, 132,6, 129,5,
125,3, 121,8, 119,9, 119,5, 113,5, 37,8
1H: 8,32 (1H, d d, J = 1,6, 5,0 Hz), 8,12 (1H, d,J =
8,3 Hz), 8,02 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,69 (1H, d t, J =1,9,
7,9 Hz), 7,63 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,45 (1H, t, J = 7,7Hz),
7,18 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,15 (1H, d d, J = 5,0,7,5
Hz),3,74 (3H, s)
Composto no. 85 (PF: 66), RMN solvente: CDC13
13C: 149,2, 146,2, 141,8, 131,6, 129, 9, 128,4 &(2 sig,),
125,9, 125,4, 120, 113,9, 40,3, 35,4, 29,1, 28,5
1H: 8,29 (1H, m, J = 8,3 Hz), 8,10 (1H, m, J = 8,4 Hz),
7,63 (1H, m, J = 1,0, 7,1 Hz), 7,47 (1H, m, J = 1,0, 7,1 Hz), 7,33 (1H, br), 7,30 (2H, m) , 7,20 (2H, m), 7,19 (lH,m), 3,58 (2H, m), 2,71 (2H, m, J = 7,0 Hz), 1,77 (4H, m) 20 Composto no. 86 (PF: 60), RMN solvente: CDC13
13C: 149,2, 146,3, 131,6, 129,9, 125,3, 119,9, 114, 40, 5, 31,9, 29, 6, 29,6, 29, 5, 29, 5, 29,3, 29, 2, 26, 8, 22, 7,
14,1
1H: 8,29 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,10 (1H, d, J = 8,4 Hz),
263
7,63 (1H, m, J = 1,0, 7,1 Hz), 7,47 (1H, m, J = 1,0, 7,1 Hz),
7,33 (1H, t br, J = 5,0 Hz), 3,55 (2H, m) , 1,71 (2H, m) , 1,50-1,15 (18H, m), 0,88 (3H, t, J = 7,1 Hz)
Composto no. 87 (PF: 73), RMN solvente: CDC13
13C: 148,4, 146,3, 131,7, 129,8, 125,3, 119,9, 114,
49,8, 33, 25,3, 24,7
1H: 8,28 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,09 (1H, d, J = 8,4 Hz),
7,63 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,47 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,21 (1H, d, J = 7,5 Hz), 3,95 (1H, m), 2,11 (2H, m) , 1,83 (2H,m) , 1,69 (1H, m), 1,43 (4H, m), 1,29 (1H, m)
Composto no. 88 (PF: 186-188), RMN solvente: CDC13
13C: 146,5, 146,4, 140,2, 138,2, 135,3, 131,6, 130,3,
128,8, 128, 127,4, 126,9, 125,8, 120,3, 120,2, 114
1H: 9,24 (1H, s), 8,37 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,16 (1H, d,
J = 8,5 Hz), 7,78 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,69 (1H, m) , 7,68 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,62 (2H, d, J = 7,7 Hz), 7,53 (1H, t,J = 7,8 Hz), 7,47 (2H, t, J = 7,7 Hz), 7,37 (1H, t, J = 7,6
Hz)
Composto no. 89 (PF: 167 (dec)), RMN solvente: CDC13
13C: 148,1, 146,8, 129,3, 129, 128,8, 125,9, 120,9, 66,6,
48,5, 45,8
1H: 8,38 (1H, s), 7,88 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,47 (2H, t, J = 7,7 Hz), 7,39 (1H, m, J = 7,5 Hz), 4,04 (2H, m br), 3,84 (6H, m)
264
Composto no. 90 (PF: 230-231 (dec)), RMN solvente: DMSO
13C: 148,6, 144,7, 132,5, 12 9, 6, 12 5,6, 119, 7, 113, 4, 63,3,
61, 9, 48,3, 45,6, 43, 6, 25,8
1H: 11, 53 (1H, s br) , 8, 20 (1H, d, J = 8,3 Hz) , 7,93
(1H, d, J = 8,2 Hz) , 7,71 (1H, m, J = 7,5 Hz), 7,55 (1H, m, J
= 7, 6 Hz) , 4,44 (2H, d br, J = 12,5 Hz), 3,98 (2H, d br, J =
11,5 Hz) , 3, 90 (2H, t, J = 12, 0 Hz) , 3,54 (1H, m), 3,45 (2H,
d br , J = = 12,0 Hz) , 3,22 (2H, br), 3,11 (2H, m), 2,28 (2H,
br) , 1,90 (2H, m, J = 4,0, 12,3 Hz)
Composto no. 91 (PF: 143), RMN solvente: DMSO
13C: 152,5, 148,7, 145,1, 144,7, 137,5, 132,6, 129,6,
128,4, 127,8, 127,6, 125,5, 119,7, 118, 115,4, 113,4,
69,4,49,8, 47,5, 44,9
1H: 8,21 (1H, d, J = 8,4 Hz) , 7, 96 (1H, d, J = 8,4 Hz) ,
7,71 (1H, t, J = 7, 6 Hz) , 7,55 (1H, t, J = 7,5 Hz) , 7,43
(2H, d, J = 8, 0 Hz) , 7,38 (2H, t, J = 7,7 Hz), 7,31 (1H,
m, J = 7,1 Hz) , 6, 94 (4H, m), 5 ,03 (2H, s) i, 3,90 (4H, m) , 3,19
(4H, br)
Composto no. 92 (PF: 218-220 (dec)), RMN solvente: DMSO 13C: 148,7, 144,8, 132,5, 129,6, 125,5, 119,7, 113,4, 60,2,
50,5, 45,7, 43,2, 27,9, 22,7
1H: 11,24 (1H, s), 8,20 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,93 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,70 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,54 (1H, t, J =
7,4 Hz), 4,40 (2H, d br, J = 13,0 Hz), 3,49 (2H, br) , 3,45
265
(1H, m), 3,22 (2H, mbr), 3,08 (2H, br), 2,20 (2H, br), 1,96
(4H, m), 1,89 (2H, m)
Composto no. 93 (PF: 254-256 (dec)), RMN solvente: DMSO
13C: 148,8, 144,8, 132,5, 131,5, 129,8, 129,6, 129,4, 128,8,
125,7, 119,7, 113,6, 58,6, 50,1, 43,6, 42,1 1H: 11,97 (1H, s br), 8,21 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,95 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,67 (2H, m) , 7,56 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,47 (3H, m), 7,33 (1H, t, J = 7,6 Hz), 4,47 (2H, d br, J = 15,0 Hz), 4,39 (2H, s), 3,79 (2H, m), 3,43 (2H, m), 3,28 (2H, m)
Composto no. 94 (PF: 109-111), RMN solvente: CDC13
13C: 149,4, 145,4, 144,7, 133,2, 129,3, 128,6, 126,8,
126,6, 125,2, 119,8, 113,5, 48,8, 46,1, 42,6, 33,2 1H: 8,12 (1H, m, J = 8,3 Hz), 8,02 (1H, m, J = 8,4 Hz), 7,63 (1H, m, J = 1,0, 7,1 Hz), 7,47 (1H, m, J = 1,0, 7,1 Hz), 7,35 (2H, m, J = 7,7 Hz), 7,27 (2H, m), 7,25 (1H, m) , 4,70 (2H, d br, J =
13,5 Hz), 3,29 (2H, br), 2,89 (1H, m) , 2,01 (4H, m)
Composto no. 95 (PF: 157), RMN solvente: CDC13
13C: 150,2, 145,9, 141,5, 136,4, 133,2, 131,8, 131,1,
131,129,9, 128,7, 118,6, 118, 114,4, 113,2, 58,6, 57,2, 32,6,
30,8, 29,7, 25,5, 25,3
1H: 8,25 (1H, br), 8,09 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,90 (1H, d
Ig, J = 7,9 Hz), 7,80 (1H, d d, J = 1,6, 8,7 Hz), 7,70 (lH,d, J = 7,6 Hz), 7,62 (1H, t, J = 7,7 Hz), 4,29 (1H, m br),3,21 (3H, s) , 2,02 (2H, m br) , 1,90 (2H, m br), 1,73 (1H,
266
Ig), 1,64 (2H, m) , 1,46 (2H, m) , 1,17 (1H, m)
Composto no. 96(PF: 146-147), RMN solvente: CDC13 13C:
162,6 (d, J = 247,0 Hz), 150,3, 146, 137, 9, 136,3 (d, J = 3,0 Hz), 132,7, 129, 1 (d, J = 8,4 Hz), 129,0, 117,4, 115,9 (d, J = 22,0 Hz), 113,8, 58,6, 57,2, 32,7, 30,4, 29,6, 25,5, 25,3
1H: 8,21 (1H, br), 8,03 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,80 (1H, d d, J = 1,5, 8,5 Hz), 7,62 (2H, m d, J = 5,3, 8,7 Hz), 7,19 (2H, t, J = 8,5 Hz), 4,27 (1H, m br), 3,20 (3H, s br), 2,01 (2H, m), 1,89 (2H, m), 1,73 (1H, m), 1,64 (2H, m), 1,44 (2H, m) , 1,17 (1H, m)
Composto no. 97 (PF: 158), RMN solvente: CDC13
13C: 149,9, 146,3, 132,4, 132,3, 122,4, 118,3, 114,9,
58,8, 57,1, 32,6, 30,9, 29, 5, 25, 5, 25,3
1H: 8,25 (1H, br, J = 2,0 Hz), 7,89 (1H, d, J = 8,8 Hz),
7,68 (1H, d d, J = 2,0, 8,8 Hz), 4,27 (1H, m br), 3,18 (3H,s), 1,98 (2H, m), 1,89 (2H, m), 1,70 (1H, m), 1,61 (2H, m) , 1,45 (2H, m) , 1,17 (1H, m)
Composto no. 98 (PF: 93-94), RMN solvente: CDC13
13C: 148,8, 145,1, 133, 129,2, 125,2, 119,7, 114,3,
50,3, 48,5, 26, 6, 24
1H: 8,18 (1H, m, J = 8,4 Hz), 8,09 (1H, m, J = 8,3 Hz),
7.60 (1H, m, J = 1,0, 7,0 Hz), 7,46 (1H, m, J = 1,0, 7,0
Hz), 4,08 (2H, m), 3,81 (2H, m), 2,04 (4H, m)
Composto no. 99 (PF: 139-141), RMN solvente: CDC13 13C:
267
154.7, 149,4, 145,4, 133,2, 130,7, 130,1, 129,3, 125,2,
119.8, 116,2, 113,5,70,9, 44,4, 41,9, 30,4, 20,5 1H: 8,11 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,0 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,62 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,46 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,12 (2H, m, J = 8,5 Hz), 6,87 (2H, m, J = 8,5 Hz), 4,66 (1H, m) , 4,0 (4H, m) ,
2,31 (3H, s), 2,10 (4H, m)
Composto no. 100 (PF: 80), RMN solvente: CDC13
13C: 149,3, 145,3, 142,1, 133,2, 129,2, 128,4, 128,3,
125,8, 125,1, 119,8, 113,4, 48,4, 45,8, 38, 35,4, 32,8,
32,2
1H: 8,10 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,98 (1H, d, J = 8, 3 Hz) ,
7.61 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,46 (1H, t, J = 7, 8 Hz) f 7,31
(2H, t, J = 7, 1 Hz) , 7,21 (1H, m), 7,20 (2H, d, J = 7, 9 Hz) ,
4,53 (2H, d br , J = 12,0 Hz), 3,15 (2H, br) , 2, 69 (2H, m, J =
7,5 Hz) , 1, 93 (2H, br), 1,49 (2H, br) , 1, 67 (3H, m)
Composto no. 101 (PF: 134), RMN solvente: CDC13
13C: 150,7, 150,5, 142,6, 137, 132,8, 129,3, 128,7,
127,7, 125,2, 121,1, 116,9, 112,9, 49,5, 46,5
1H: 7,91 (1H, s), 7,82 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,51 (1H, s), 7,42 (2H, t, J = 7,8 Hz), 7,32 (3H, m) , 6,96 (3H, m) ,
3,83 (4H, m, J = 5,0 Hz), 3,29 (4H, m, J = 5,0 Hz)
Composto no. 102 (PF: 122), RMN solvente: CDC13
13C: 150,6, 142,4, 137,1, 137, 132,8, 129,1, 128,7,
128,4, 127,6, 127,4, 125,1, 113, 62,7, 52,5, 46,5
268
IH: 7,91 (IH, d, J = 1,3 Hz), 7,80 (2H, d, J = 8,0 Hz),
7,47 (IH, d, J = 1,3 Hz), 7,41 (2H, t, J= 7,8 Hz), 7,34 (4H, m) , 7,32 (IH, m) , 7,29 (1H, m) , 3,67 (4H, m, J = 5,0 Hz), 3,58 (2H, s) , 2,55 (4H, m, J = 5,0 Hz)
Composto no. 103 (PF: 154), RMN solvente: CDC13
13C: 151,3, 142,1, 136,9, 133, 128,7, 127,5, 125,1,
113,2, 57,5, 31,3, 30, 25,4, 25,2
IH: 7,92 (IH, d, J = 1,0 Hz), 7,81 (2H, d, J = 8,2 Hz),
7,50 (IH, d, J = 1,0 Hz), 7,41 (2H, t, J = 8,0 Hz), 7,29 (IH, t, J = 7,5 Hz), 3,96 (1H, m), 2,99 (3H, s), 1,86 (4H, m), 1,70 (IH, d br, J = 13,5 Hz), 1,58 (2H, m, J = 3,5,
13,1 Hz), 1,38 (2H, m) , 1,13 (IH, t q, J = 3,5, 13,0 Hz)
Composto no. 104 (PF: 83), RMN solvente: CDC13
13C: 150, 145,2, 133,3, 129, 125, 119,7, 113,5, 58,9,
40, 31,2, 25,7, 25, 3, 15,1
IH: 8,10 (IH, d, J = 8,3 I Hz) , 7,97 (IH, d, J = 8,3 Hz) ,
7,59 (IH, m, J = 1,0, 7, 1 Hz) , 7, 45 (IH, m, J = 1,0, 7,1
Hz) , 4,17 (IH, m), 3,63 (2H, m, J = 6,6 Hz) , 2,02 (2H, d
ig, J = 12,0 Hz), 1,85 (2H, d br, J = 12 ,0 Hz), 1,69
(3H,lg), 1,31 (5H, br), 1,17 (IH, m)
Composto no. 105 (PF: 204), RMN solvente: CDC13
13C: 149,2, 145,3, 133, 129,3, 125,2, 119,7, 113,4,
53,5, 53,1, 48, 45,4, 33,5, 31,7 (2 sig,), 23,3
IH: 12,38 (IH, s br) , 8,07 (IH, d, J = 8,3 Hz), 7,94
269 (lH,d, J = 8,4 Hz), 7,59 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,44 (1H, t, J =7,5 Hz), 4,52 (2H, d br, J = 12,0 Hz), 3,79 (2H, brj , 3,15 (2H, br) , 3,12 (2H, m) , 2,79 (2H, m br), 2,24 (2H, m br), 2,08 (2H, m br), 1,90 (5H, m br), 1,50 (2H, m br) Composto no. 106 (PF: óle), RMN solvente: CDC13 13C: 162,9 (d, J = 248 Hz), 150,5, 144,6, 141,7, 136,3 (d,J = 3 Hz), 133,9, 129,4 (d, J = 8 Hz), 125,1, 119,9, 115,8 (d, J = 21,5 Hz), 111,5, 58,9 (Ig) , 57,0 (Ig) , 32,6 (lg),30,6 (Ig), 29,7 (Ig) , 25, 5, 25,3
1H: 8,12 (2H, m), 7,66-7,62 (3H, m), 7,17 (2H, m, J =
8,7 Hz), 4,28 (1H, br) , 3,19 (3H, s br) , 2,0 (2H, m br) , 1,88 (2H, br), 1,76-1,56 (3H, br), 1,44 (2H, br), 1,18 (1H, m ig)
Composto no. 107 (PF: 232-233), RMN solvente: DMSO 13C:
167,2, 149,6, 145,5, 139,7, 136,9, 132,3, 131,8, 131,7,
129,5, 128,9, 128,6, 127,9, 117,3, 113,9, 56,9, 32,5, 30,2,
29, 25,2, 24,8
1H: 13,19 (1H, s br) , 8 , 49 (1H, s), 8,29 (1H, s), 8,06
(1H, m), 7,98 (3H, m) , 7,65 (1H, t, J = 7,8 Hz) , 4, 09 (1H, m
br) , 3,08 (3H, s) , 1,88 (2H, m) , 1,80 (2H, m), 1,67 (2H, m),
1, 60 (1H, m) , 1,33 (2H, m), 1,16 (1H, br)
Composto no. 108 (PF: 183), RMN solvente: CDC13
13C: 169,2, 150,3, 145,9, 140,8, 137,7, 134,1, 132,9,
131,129,3, 129, 126,7, 126,3, 117,7, 114, 58,8, 57,1, 32,6,
270
30,7, 29,6, 25, 5, 25,3
1H: 8,27 (1H, s br) , 8,15 (1H, s br) , 8,04 (ΊΗ, d, J =
8,5 Hz), 7,85 (1H, br), 7,83 (1H, m) , 7,81 (1H, m), 7,56 (1H,
t, J = 7 ,8 Hz), 6,42 (1H, s br) , 6,12 (1H, s b) , 4,30
(lH,lg), 3,22 (3H, s), 2,03 (2H, m), 1,91 (2H, m), 1,76 (1H,
m) , 1, 67 (2H, m), 1,47 (2H, m), 1,20 (1H, m)
Composto no. 109 (PF: 209-210), RMN solvente: DMSO
13C: 167 ,7, 149,7, 144,2, 140,9, , 139,3, 135,2 , 133 ,4,
130.3, 129,3, 127,4, 126,5, 125,2, 120, 111, 58,3, 57,2,
32,3, 29,6, 28,8, 25,2, 24,8
1H: 8,28 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,26 (1H, s br), 8,22 (1H,
s br), 8,17 (1H, br) , 7,94 (2H, m) , 7 ,91 (1H, m) , 7 ,61 (1H,
t, J = 7,7 Hz), 7,53 (1H, s br) , 4,03 (1H, br), 3,09 (3H, s),
1,89 (2H, m), 1,80 (2H, m), 1, 60 (1H, m) , 1,36 (2H, m), 1,67
(2H, m), 1,16 (1H, m)
Composto no. 110 (PF: 66—67), RMN solvente: CDC13 13C:
149,3, 145,3, 142,3, 133,1, 129,2, 128,3, 128,3, 125,7,
125,1, 119,8, 113,4, 48,4, 45,8, 36, 35,9, 35,8, 32,2, 28,5
1H: 8,10 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,97 (1H, d, J = 8,3 Hz),
7,60 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,45 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,30(2H, t, J = 7,8 Hz), 7,20 (1H, m), 7,19 (2H, d, J = 7,8 Hz),4,51 (2H, m, br) , 3,14 (2H, br) , 2,64 (2H, t, J = 7,6 Hz),1,86 (2H, m), 1,69 (2H, m), 1,64 (1H, m), 1,43 (2H, m), 1,38(2H,
m)
271
Composto no. Ill (PF: 83), RMN solvente: DMSO
13C: 161,4, 150,6, 148,4, 148,1, 130,2, 129,7, 129,1,
129,126.4, 119,5, 115,9, 48,2, 45,7
1H: 9,17 (1H, s), 8,09 (2H, m, J = 1,5, 7,2 Hz), 7,53 (3H, m), 7,25 (2H, t, J = 7,6 Hz), 6,99 (2H, d, J = 8,1 Hz),
6,83 (1H, t, J = 7,2 Hz), 3,90 (4H, br), 3,30 (4H, m)
Composto no. 112 (PF: 203), RMN solvente: DMSO
13C: 167,6, 149, 9, 140, 1, 137,9, 137,7, 136, 132, 6,
128,9,128,3, 128, 127,1, 124,4, 115,6, 61,7, 52,1, 45,9
1H: 8,13 (1H, d, J = 1,2 Hz), 8,09 (1H, d, J ; = 1,2 Hz) ,
7,98 (1H , s br) , 7,91 (4H, m br), 7,36 (1H, s br), 7,33
(4H, m), 7,26 (1H, m), 3,56 (4H, m, J = 5,5 Hz) , 3,53
(2H,s), 2,47 (4H, m, J = 5,5 Hz)
Composto no. 113 (PF: 231-233 (dec)), RMN solvente: DMSO
13C: 167,6, 149,7, 142,8, 139,3, 138, 135,7, 132,6, 129,9, 128, 127,7, 126,2, 124,2, 115,6, 39,6
1H: 7,95 (1H, s br), 7,84 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,74 (1H, d, J = 1,0 Hz), 7,72 (2H, d, J = 8,5 Hz) , 7,60 (1H, d, J = 1,0 Hz), 7,41 (2H, t, J = 7,6 Hz), 7,35 (1H, s br), 7,35 (2H, m), 7,31 (1H, t, J = 7,1 Hz), 3,43 (3H, s)
Composto no. 114 (PF: 135-136), RMN solvente: DMSO 13C:
153,8, 149,8, 148,7, 144,7, 132,6, 129,5, 125,4, 122,4,
119,6, 113,3, 47,7, 45,2, 40,5, 31,8 1H: 8,50 (2H, m, J = 5,0 Hz), 8,20 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,95 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,71
272 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,54 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,34 (2H, m, J = 5,0 Hz), 4,39 (2H, br) , 3,32 (2H, br), 2,96 (1H, m) , 1,95 (2H, br), 1,82 (2H, m, J = 4,0, 12,3 Hz)
Composto no. 115 (PF: óleo), RMN solvente: CDC13
13C: 150,5, 145,2, 138,1, 133,2, 129,1, 128,7, 128,6,
126, 6, 125, 1, 119,7, 113, 8, 53,1 (Ig), 38,2 (muito largo),34,3 (Ig)
1H: 8,08 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,91 (1H, br), 7,57 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,44 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,23 (5H, br), 3,96 (2H, br), 3,31 (3H, s), 3,10 (2H, m, J = 7,2 Hz)
Composto no. 116 (PF: 147), RMN solvente: CDC13
13C: 181,1, 166,4, 152,1, 149,4, 148,6, 145,4, 134,7,
133,1, 129, 5, 125,3, 123,7, 122, 9, 119, 9, 113, 5, 46, 9, 44,8,
29,2
1H:
9,32 (1H, d, J = 1,7 Hz), 8,76 (1H, d d, J = 1,6
4,9
Hz) ,
8,37 (1H, d t
2,0, 8,0 Hz) , 8,12 (1H, d, J
8,4
Hz)
8,0 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,63 (1H, t, J = 7,9 Hz)
7,48 (1H, t, J = 7,9
Hz) , 7,45 (1H, d d, J = 4,9
8,0
Hz) , 4,56 (2H, d br) , 3,57 (2H, br), 3,46 (1H, m), 2,37 (2H
m), 2,27 (2H
m)
Composto no. 117 (PF:
138-139), RMN solvente: CDC13
13C:
155,4, 149,4, 145,4, 133,1, 129,6, 129,4, 126,2, 125,2,
119,9, 117,4, 113,5, 71,2, 44,4, 42, 30,4 1H: 8,11 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,99 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,62 (1H, t, J = 7,8
273
Hz), 7,47 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,27 (2H, m, J = 9,0 Hz), 6,89 (2H, m, J = 9,0 Hz) , 4,67 (1H, m) , 4,01 (4H, s br), 2,15 (2H, m) , 2,06 (2H, m)
Composto no. 118 (PF: óleo), RMN solvente: CDC13 13C:
150,5, 142,5, 141,0, 133,2, 129,2, 128,5, 128,2,126,1, 125,1,
119,8, 113, 6, 51,4, 50,4, 38,1, 35, 8, 32, 9, 29, 6, 28,6
1H: 8,10 (1H, d, J =8,5 Hz), 8,01 (1H, d, J = 8,2 Hz),
7,61 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,46 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,24 (5H, br), 3,71 (2H, m, J = 7,2 Hz), 3,31 (3H, br), 2,71 (2H, br),
2,15 (2H, m, J = 7,5 Hz)
Composto no. 119 (PF: óleo), RMN solvente: CDC13
13C: 160,1, 151,0, 145,3, 137,4, 133,3, 129,9, 129,3,
125,2, 120,3, 119,9, 113,7 (2 sig,), 113,4, 55,3, 54,2, 37,5
1H: 8,11 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,06 (1H, d, J = 8,3 Hz),
7,62 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,47 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,30 (1H, t, J = 7,7 Hz), 6,96 (2H, br), 6,87 (1H, d, J = 8,2), 4,89 (2H, br), 3,81 (3H, s), 3,29 (3H, br)
Composto no. 120 (PF: 70-71), RMN solvente: CDC13
13C: 156,9, 149,4, 145,4, 133,2, 129,7, 129,3, 125,2,121,3,
119,8, 116,1, 113,5, 70,6, 44,4, 42, 30,4 1H: 8,11 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,0 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,62 (1H, t, J = 7,8 Hz),
7,47 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,33 (2H, m,J = 8,0 Hz), 7,0 (1H, t, J = 7,4 Hz), 6,97 (2H, d, J = 8,3 Hz), 4,72 (1H, m), 4,01 (4H, s br), 2,16 (2H, m), 2,10 (2H, m)
274
Composto no. 121 (PF: 115), RMN solvente: CDC13
13C: 162,1 (d, J = 245,0 Hz), 149,3, 145,3, 133,1, 133,1,
130,6 (d, J = 8,0 Hz) , 129,4, 125,2, 119,8, 115,2 (d, J =
21,0 Hz), 113,5, 61,9, 52,7, 48,1, 45,2
1H: 8,10 (1H, m, J = 8,3 Hz) , 7,99 (1H, m, J = 8,4 Hz),
7,61 (1H, m, J = 1,0, 7,0, 8,2 Hz), 7, 46 (1H, m, J =
1,0,7,0, 8,2 Hz) , 7,32 (2H, md, J =5,6, 8,7 Hz), 7,06 (2H,
mt, J = 8,3 Hz), 3,93 (4H, s br), 3,56 (2H, s), 2,63 (4H, s
ig)
Composto no. 122 (PF: 188 (dec)), RMN solvente: DMSO
13C: 148,6, 144,7, 132, 5, 129,5, 125,4, 119, 6, 113,3, 59,7,
52,9, 46,5, 45, 6, 44, 1, 42,1, 27,9
1H: 10,72 (1H, br), 8,19 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,91 (1H,
d, J = 8,3 Hz), 7,70 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,53 (1H, t, J
7, 8 Hz), 4,28 (2H, s br) , 3,21 (4H, m br) , 2,96 (4H, m br)
2, 68 (6H, m) , 1,90 (2H, m br) , 1, 57 (2H, m br)
Composto no. 123 (PF: óleo), RMN solvente: CDC13 13C: 151,0, 145,2, 137,9, 134,7, 133,2, 130,1, 129,5, 128,2,
127,9, 126,2, 125,3, 119,9, 113,7, 54,8, 53,4, 37,8 1H: 8,11 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,07 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,63 (1H, d d d, J = 1, 7,1, 8,2 Hz), 7,48 (1H, d d d, J = 1, 7,0, 8,2 Hz),
7,42 (1H, br), 7,32 (3H, br), 4,90 (2H, br), 3,28 (3H, br)
Composto no. 124 (PF: 258-259 (dec)), RMN solvente: DMSO 13C: 161,6, 148,4, 148,3, 131,5, 130,3, 129,6, 129,5, 129,1,
275
129, 128,8, 126,5, 58,6, 50, 42,6
IH: 12,03 (IH, s br), 9,16 (IH, s), 8,07 (2Ή, m), 7,67 (2H, m), 7,51 (3H, m), 7,45 (3H, m), 4,55 (2H, m), 4,38 (2H,
s), 3,73 (2H, m, J = 12,0 Hz), 3,41 (2H, br, J = 11,7 Hz),
3,24 (2H, m)
Composto no. 125 (PF: 232 (dec)), RMN solvente: DMSO
13C: 161,4, 159,9, 148,4, 148,2, 136,8, 131,5, 129,6, 129,5,
128,8, 128,5, 128,1, 128, 127,9, 122,2, 115,2, 69,4, 58,6,
50, 42,6
IH: 11,97 (IH, s) , 9,12 (IH, s) , 8,0 (2H, d, J = 8,6
Hz), 7,66 (2H, m), 7,45 (5H, m), 7,40 (2H, t, J = 7,5 Hz),
7,33 (IH, t, J = 7,2 Hz), 7,15 (2H, d, J = 8,6 Hz), 5,17 (2H, s), 4,55 (2H, m), 4,37 (2H, s), 3,70 (2H, m, J = 12,0 Hz),
3,41 (2H, m), 3,24 (2H, m)
Composto no. 126 (PF: 135), RMN solvente: CDC13
13C: 147,3, 146,3, 131,6, 129,7, 125,2, 119,9, 114,1,
52,8, 41, 6, 36, 1, 29,4
IH: 8,27 (IH, d, J = 8,4 Hz), 8,09 (IH, d, J = 8,4 Hz),
7,61 (IH, m, J = 1,0, 7,0, 8,0 Hz), 7,45 (IH, m, J = 1,0,7,0, 8,0 Hz), 7,17 (IH, s) , 2,20 (9H, s) , 1,76 (6H, s)
Composto no. 127 (PF: 101), RMN solvente: DMSO
13C: 148,6, 144,7, 132,5, 129,5, 125,5, 119,7, 113,3, 62,6,
48,4, 45,2, 28,3, 25,9, 25,4
IH: 8,18 (IH, d, J = 8,2 Hz), 7,91 (IH, d, J = 8,5 Hz)
276
7,69 (1H, t, J = 7, 8 Hz) , 7,56 (1H, t, J = 7,6 Hz), 3, 71
(4H, m) , 2,63 (4H, s br) , 2,30 (1H, m) , 1,76 (2H, m) f 1,7-3
(2H, m) , 1,56 (1H, d, J = 12,4 Hz) , 1, 20 (4H, m), 1, 07 (1H
m)
Composto no. 128 (PF: óleo), RMN solvente: CDC13 13C:
149.4, 145,3, 138,4, 133,1, 129,3, 128,5, 127,7,127,4, 125,1,
119,8, 113,5, 72,5, 70,1, 44,9, 42,3, 30,9
1H: 8,10 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,98 (1H, d, J = 8,4 Hz),
7,61 (1H, d d d, J = 1, 7,1, 8,2 Hz), 7,46 (1H, d d d, J = 1,
7,1, 8,2 Hz), 7,40-7,28 (5H, m), 4,62 (2H, s), 4,06 (2H, m) ,
3,81 (3H, m), 2,08 (2H, m), 1,94 (2H, br)
Composto no. 129 (PF: óleo), RMN solvente: CDC13 13C:
150.5, 145,2, 142,3, 133,2, 129,2, 128,4, 128,3,125,7, 125,1,
119,7, 113,6, 51,8, 50,6, 38,0, 35,8, 31,1,28,0, 26,8, 26,2
1H: 8,11 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,0 (1H, d, J = 8,4 Hz),
7,61 (1H, d d d, J = 1,0, 7,0, 8,2 Hz), 7,46 (1H, d d d,J =
1,0, 7,0, 8,2 Hz), 7.,27 (2H, t, J = 7,7 Hz), 7,17 (3H,m) ,
3,66 (2H, m), 3,31 (3H, br) , 2,64 (2H, br) , 1,82 (2H, m,J =
7,7 Hz), 1,71 (2H, br), 1,47-1,31 (2H, very broad)
Composto no. 130 (PF: óleo), RMN solvente: CDC13
13C: 162,4 (d, J = 247 Hz), 150,9, 145,2, 133,2, 131,5 (d, J = 3 Hz), 129,9, 129,4, 125,3, 119,9, 115,8 (d, J = 22 Hz),
113.6, 54,5, 53,2, 37,6
1H: 8,11 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,05 (1H, d, J = 8,3 Hz)
277
7,63 (1H, d d d, J = 1,0, 7,1, 8,2 Hz) , 7,48 (1H, d d d, J =
1,0, 7,1, 8,2 Hz), 7,41 (2H, br), 7,08 (2H, t, J = 8,1
Hz) , 4,88 (2H, br), 3,24 (3H, br)
Composto no. 131 (PF: óleo), RMN solvente: CDC13 13C:
150,9, 145,2, 133,9, 133,2, 130,9, 129,4, 128,9,126,8,
126,1, 125,3 (2 signa Hzs), 123,1, 119,9, 113,6,53,1, 51,7,
37,5
1H: 8,24-8,06 (3H, m), 7,98-7,82 (2H, m), 7,65 (1H, d d d, J = 1,1, 7,0, 8,0 Hz), 7,60-7,45 (4H, m, br), 7,48 (1H, d d d, J = 1,0, 7,0, 8,0 Hz), 5,38 (2H, m br), 3,28 (3H, s br)
Composto no. 132 (PF: 129-130 (dec)), RMN solvente: DMSO 13C: 161,3, 154,6, 150,6, 148,5, 147,6, 130, 129,6, 127,4,
120,8, 115,9, 115,5, 71,1, 51,8, 44,7, 43, 41,9, 30,3, 20,1 1H: 11,17 (1H, s), 9,05 (1H, s), 7,92 (2H, d, J = 7,8 Hz),
7,11 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,08 (2H, d, J = 7,6 Hz), 6,89 (2H, d, J = 7,6 Hz), 4,64 (1H, m br) , 3,95 (2H, m), 3,93 (2H, m),
3,61 (2H, m), 3,48 (2H, m), 3,17 (4H, m), 2,79 (3H, s), 2,22 (3H, s), 2,05 (2H, s br), 1,74 (2H, br)
Composto no. 133 (PF: 140), RMN solvente: DMSO 13C:
161,7, 152,1, 148,6, 147,7, 138, 129, 128,3, 127,4, 127,1,
119,5, 114,7, 65,9, 62, 52,4, 47,4, 46,2
1H: 9,04 (1H, s), 7,88 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,33 (4H, br),7,27 (1H, br), 7,02 (2H, d, J = 8,2 Hz), 3,75 (4H, m br),
3,70 (4H, m br), 3,52 (2H, br), 3,23 (4H, br), 2,50 (4H,lg)
278
Composto no. 134 (PF: óleo), RMN solvente: DMSO
13C: 163,1 (d d, J = 13,5, 251,5 Hz), 160,1 (d d, J =13,0,
257,5 Hz), 157,1 (d, J= 6 Hz) , 154,6, 148,2, 147,4, 131, 6 (d d, J = 4,5, 10,5 Hz), 130,0, 129,6, 116,0, 114,6 (d d, J =
4,0, 11,5 Hz), 112,3 (d d, J = 4,0, 22,0 Hz), 105,3 (t, J =
25,5 Hz) , 71,1, 43,1 (Ig), 30,3, 20,1
1H: 9,17 (1H, s) , , 8,12 (1H, d t, J = 6,7, 8,6 Hz), 7,43
(1H, d d d, J = 2,5, 9,4, 11,5 Hz), 7,26 (1H, d t, J = 2,5,
8,5 Hz), 7,08 (2H, d, J = 8,4 Hz) , 6,89 (2H, d [, J = 8,4 Hz) ,
4,64 (1H, m, J = 3,7 Hz), 3,93 (2H, m br) , 3, 61 (2H, m ig),
2,22 (3H, s br), 2,05 (2H, m), 1,73 (2H, m)
Composto no. 13Ξ i (PF: óleo), RMN solvente: CDC13 13C:
149, 4, 145,3, 141,8, 133,1, 129,3, 128,4, 128,3, 125,8,
125,1, 119,8, 113,4, 73,0, 67,3, 45,0, 42,4, 32,3, 31,5, 30,9
1H: 8,11 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,98 (1H, d, J = 8,3 Hz),
7,61 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,46 (1H, t, J = 7,5 Hz) , 7,30 (2H, t, J = 7,9 Hz) , 7,21 (3H, m), 4,04 (2H, m), 3,77 (2H, m) , 3,66 (1H, m, J = 3,4 Hz), 3,50 (2H, t, J = 6,3 Hz), 2,74 (2H, t, J = 7,9 Hz), 2,02 (2H, m), 1,94 (2H, m), 1,85 (2H, m)
Composto no. 136 (PF: 197-198), RMN solvente: DMSO
13C: 151,5, 148,7, 144,7, 143,7, 132,6, 129,6, 125,5,119,7,
118, 6, 115,6, 113,4, 50,3, 47,4, 45,2 1H: : 8,95 (1H, s) , 8, 20
(1H, d, J = 8,3 Hz), 7,95 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7 ,71 (1H, t, J
= 7,7 Hz), 7,55 (1H, t, J = 7,7 Hz), 6,85 (2H, m, J = 9,0
279
Hz), 6,68 (2H, m, J = 9,0 Hz), 3,89 (4H, m br) , 3,12 (4H, m)
Composto no. 137 (PF: 100-101) , RMN solvente: CDC13 13C:
154,4, 150,8, 149,4, 145, 4 , 133,1, 129,3, , 125,2,119,8, 117,8,
114,8, 113,5, 72, 55, 7, 44 ,5, 41,9, 30,5 1H: 8,11 (1H, d, J =
8,5 Hz) , 8,0 (1H, d, J = 8,6 Hz) , 7,62 (1H, d, J = 7,6 Hz) ,
7,47 (1H, m, J = 7,8 Hz) , 6,92 (2H, m, J = 9,2 Hz) , 6,86 (2H,
m, J = 9,2 Hz), 4,57 (1H, m), 3,99 (4H, m br), 3, 79 (3H, s),
2,09 (4H, m)
Composto no. 138 (PF: 187-188), RMN solvente: DMSO
13C: 161,5, 151,9, 150,9, 149,8, 147,4, 129, 127,4, 120,
119,3, 115,7, 115, 48,2, 47,5, 37,8
1H: 9,02 (1H, s), 7,92 (2H, m, J = 9,0 Hz), 7,25 (2H, d
d, J = 7,3, 8,5 Hz), 7,11 (2H, m, J = 9,0 Hz), 7,0 (2H, d, J
= 8,5 Hz), 6,81 (1H, t, J = 7,3 Hz), 3,38 (4H, m) , 3,29 (4H,
m), 3,16 (6H, s br)
Composto no. 139 (PF: 161-162), RMN solvente: DMSO
13C: 161,7, 152, 148,6, 147,7, 127,4, 119,5, 114,7, 65,9, 54,4, 47,2, 46,3, 45,7
1H: 9,04 (1H, s), 7,89 (2H, m, J = 9,0 Hz), 7,03 (2H, m, J = 9,0 Hz), 3,75 (4H, br) , 3,70 (4H, m) , 3,23 (4H, m, J = 5,0 Hz), 2,47 (4H, m, J = 5,0 Hz), 2,23 (3H, s)
Composto no. 140 (PF: 167-168), RMN solvente: CDC13 13C:
161,8, 161, 156,4, 149,8, 147,2, 134,2, 128,8, 126,9, 120,3,
118,7, 118,4, 106,3, 39,3, 38,6
280
1H: 8,84 (1H, s), 8,19 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,64 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,15 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,08 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,41 (3H, s), 3,23 (3H, s)
Composto no. 141 (PF: 144-145), RMN solvente: CDC13 13C: 162, 160,9, 156, 6, 148,6, 147,6, 134,2, 128,9, 126,5,
120,3, 118,7, 118,4, 106,4, 66,6, 46,6
1H: 8,85 (1H, s), 8,17 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,64 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,15 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,08 (2H, d, J = 8,9 Hz), 4,0 (8H, s br)
Composto no. 142 (PF: 202-203), RMN solvente: DMSO
13C: 149, 145,5, 131,4, 130,2, 125,8, 119,9, 113,6, 49,6,
45,7, 45,4, 45, 24,7, 21,4, 17,2
1H: 10,72 (1H, s br) , 9,55 (1H, d, J = 6, 8 Hz) , 8, 23
(lH,d, J = 8,3 Hz), 8,18 (1H, d, J = 8,2 Hz) , 7,74 (1H, m, J
= 8,0 Hz), 7,57 (1H, m, J = 7,6 Hz), 4,41 (1H, , m), 3, 66 (1H,
t, J = 11,5 Hz) , 3,40 (1H, m), 3,20 (4H, m) , 2, 30 (1H, m) ,
2,12 (1H, m) , 1,94 (1H, m) , 1,74 (1H, m)
Composto no. 143 (PF: 108—109), RMN solvente: CDC13 13C:
150,6, 145,2, 133,2, 129,2, 125,1, 119,8, 113,5, 96,3, 70,3,
70, 57,9, 55,8, 32, 6, 31, 30,2, 26,1, 24,8, 22, 6 1H: 8,10
(1H, d, J = 8,3 Hz) , 7, 98 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,61 (1H, t, J
= 7,5 Hz) , 7,46 (1H, t, J = 7,6 Hz), 4,37 (1H, br) , 3,53 (4H,
s), 3,18 (3H, s) , 2, 41 (2H , br), 1,91 (4H, m) , 1,53 (2H, br) ,
0,99 (6H, s)
281
Composto no. 144 (PF: 67-68), RMN solvente: CDC13 13C:
153,8, 152,9, 149,3, 145,3, 133,1, 129,2, 125,1, 119,8,
115,3, 114,6, 113,4, 65, 6, 55,7, 48,4, 45, 8, 35,6, 32, 9, 32,1
1H: 8,11 (1H, m, J = 8,4 Hz), 7,98 (1H, d, J = 8,4 Hz),
7,61 (1H, m, J = 1,0, 7,1, 8,1 Hz), 7,46 (1H, m, J = 1,0,
7,1, 8,1 Hz), 6,85 (4H, s) , 4,55 (2H, d br, J = 13,0 Hz), 4,01 (2H, t, J = 6,2 Hz), 3,78 (3H, s), 3,19 (2H, s br), 1,96 (3H, m) , 1,81 (2H, q, J = 6,2 Hz), 1,52 (2H, m)
Composto no. 145 (PF: 179-180 (dec)), RMN solvente: DMSO 13C: 160,8, 160,4, 156,2, 148,3, 148,2, 147,9, 134,8, 129,4,
128.6, 126,3, 122,8, 120,4, 118,7, 117,7 (2 sig,), 105,7, 50,
44,9
1H: 9,19 (1H, s), 8,15 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,88 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,35 (2H, t, J = 7,3 Hz), 7,29 (2H, br) , 7,28 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,19 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,05 (1H, t, J = 7,0 Hz), 4,05 (4H, br), 3,46 (4H, m br)
Composto no. 146 (PF: 192-193), RMN solvente: DMSO 13C: 167,1, 160,8, 158,8, 157,4, 149,7, 147,7, 129,9,
129.6, 128,4, 125,6, 119,5, 118,1, 37,8
1H: 9,10 (1H, s), 8,10 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,97 (1H, s lg), 7,93 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,35 (1H, s br), 7,20 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,11 (2H, d, J = 8,9 Hz), 3,16 (6H, s br)
Composto no. 147 (PF: 220-221), RMN solvente: DMSO 13C: 167,1, 160, 9, 158,7, 157,5, 148,5, 148,1, 129, 9, 129, 6,
282
128.5, 125,5, 119,5, 118, 65,9, 46,2
IH: 9,13 (IH, s), 8,10 (2H, d, J =8,8 Hz), 7,98 (IH, s
Ig), 7,93 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,36 (1H, s br), 7,20 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,11 (2H, d, J = 8,9 Hz), 3, 75-3, 70 (8H, m)
Composto no. 148 (PF: 187-188), RMN solvente: DMSO
13C: 167,1, 161, 158,7, 157,5, 150,6, 148,4, 148,1, 129,9,
129.6, 129,1, 128,5, 125,5, 119,5, 119,5, 118,1, 115,9, 48.2,
45, 6
IH: 9,16 (IH, s), 8,12 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,98 (1H, s br), 7,94 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,36 (IH, s br), 7,25 (2H, t,
J = 8,0 Hz), 7,21 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,11 (2H, d, J = 8,5
Hz), 6,98 (2H, d, J = 8,2 Hz), 6,82 (IH, t, J = 7,5 Hz), 3,90 (4H, m), 3,29 (4H, m)
Composto no. 149 (PF: 191-192), RMN solvente: DMSO 13C: 15 167,1, 160,3, 158,6, 157,4, 148,7, 147,4, 143,2, 129,8,
129,6, 129,3, 128,1, 127,3, 126,1, 125,4, 119,2, 118,2, 39,9
IH: 8,95 (IH, s) , 7,97 (IH, s br), 7,92 (2H, d, J = 8,6
Hz), 7,75 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,37 (2H, t, J = 7,5 Hz), 7,35 (IH, s br), 7,32 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,28 (IH, t, J = 7,0
Hz), 7,08 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,07 (2H, d, J = 8,7 Hz), 3,49 (3H, s)
Composto no. 150 (PF: 91-92), RMN solvente: CDC13 13C: 162,3 (d, J = 246,5 Hz), 151,8, 141,5, 137, 135,2, 129,1, 129,0 (d, J = 3,3 Hz), 128,2, 127,5, 126, 8 (d, J = 8,0 Hz),
283
115,6 (d, J = 21,5 Hz), 112,8, 54,1, 36,5 1H: 7,96 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,73 (2H, d d, J = 5,3, 8,9 Hz) , 7,49 (1H, d, J =
1,3 Hz), 7,43 (2H, m, J = 7,5 Hz), 7,37 (1H, m, J = 7,2 Hz),
7,32 (2H, m, J = 8,1 Hz), 7,08 (2H, m t, J = 8,9 Hz), 4,69 (2H, s), 3,09 (3H, s)
Composto no. 151 (PF: 143-144), RMN solvente: DMSO
13C: 167, 160,9, 158,6, 157,3, 149,7, 147,7, 136,2,
129,6, 129,6, 128,5, 128,2, 127,5, 127,4, 125,4, 119,2,
117,9, 53.3, 36,3
1H: 9,14 (1H, s), 8,05 (2H, d br, J = 8,0 Hz), 7,93 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,87 (1H, s br), 7,40 (4H, m), 7,33 (1H, m),
7,21 (1H, s br), 7,17 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,10 (2H, d, J =
8.5 Hz), 4,82 (2H, s), 3,14 (3H, s)
Composto no. 152 (PF: 95-96), RMN solvente: CDC13 13C:
150,5, 145,2, 138,7, 133,2, 129,2, 128,4, 127,5, 127,5,
125,1, 119,8, 113,5, 76,1, 70,1, 56,3, 32,6, 31, 27,5
1H: 8,10 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,98 (1H, d, J = 8,3 Hz),
7,60 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,46 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,40-7,33 (4H, m), 7,30 (1H, m), 4,58 (2H, s), 4,30 (1H, m) , 3,36 (1H, m) , 3,16 (3H, s) , 2,24 (2H, d br, J = 10,0 Hz),2.06 (2H, d br, J = 12,0 Hz), 1,72 (2H, m, J = 1,8, 13,0 Hz), 1,51 (2H, s br)
Composto no. 153 (PF: 75), RMN solvente: CDC13
13C: 160,8, 160, 149,4, 145,4, 133,2, 129,9, 129,3, 125,2,
284
119, 8, 113,5, 106, 5, 106, 4, 100, 9, 71,8, 55, 3, 48,1, 45, 4,
36,1 , 29 - - - ...
1H: 8,11 (1H, m, J = 1,0, 8,3 Hz), 7,99 (1H, m, J = : 1,0,
8,3 Hz) , 7,61 (1H, m, J = 1,0, 7,1 Hz), 7,47 (1H, m, J =
1,0, 7,1 Hz) , 7,20 (1H, t, J = 8,3 Hz), 6, 55-6, 49 (2H, m) ,
6,48 (1H, t, J = 2,5 Hz), 4,62 (2H, m br, J = 13,5 Hz),
3,88 (2H, d, J = 6,5 Hz), 3,81 (3H, s), 3,24 (2H, br), 2,20 (1H, m), 2,04 (2H, br), 1,66 (2H, m)
Composto no. 154 (PF: 129-130), RMN solvente: DMSO
13C: 148,6, 144,7, 132,5, 129,6, 125,5, 119,7, 113,3,
66,4,51,4, 47,7, 44,9, 29,8, 23,7
1H: 8,19 (1H, d, J = 8,4 Hz) , 7,91 (1H, m, J = 8,4 Hz)
7,69 (1H, m, J = 1 ,0, 7,0, 8,0 Hz), 7,53 (1H, i m, J = 1,0,
7,0, 8,0 Hz) , 3,73 (4H, m), 2,51 (1H, m), 2,50 (4H, m),
1,79 (2H, m) , 1,61 (2H, m) , 1,49 (2H, m), 1,34 (2H, m)
Composto no. 155 (PF: 108), RMN solvente: CDC13
13C: 158,9, 150,7, 148,4, 147,4, 132, 4, 129, 3, 127,9, 127,8
127, 7 , 120,8, 116, 7, 49,4, 46,4
1H: 8,83 (1H, s), 7,79 (1H d d, J = 1,2 , 3,7 Hz) , 7,4
(1H, d d, J = 1,2, 5,1 Hz), 7,33 (2H, d d, J = 7,3, 8,8 Hz)
7,15 (1H, d d, J = 3,7, 5,1 Hz) , 6, 98 (2H, m d, J = 8,8 Hz)
6, 95 (1H, m, J = 7 ,3 Hz) , 4, 11 (4H, br) , 3,34 (4H, m, J = 5,
Hz)
Composto no. 156 (PF: 66-67), RMN solvente: CDC13
285
13C: 150,9, 145,2, 137,8, 133,2, 129,2, 128,4, 127,7,
127,5, 125,1, 119,7, 113,6, 73,2, 68,2, 51,5, 51, 39,7,
37,1
1H: 8,10 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,96 (1H, d, J = 8,0 Hz),
7,58 (1H, t, J = 8,2 Hz), 7,45 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,30 (5H, m), 4,53 (2H, s br), 3,93 (2H, s br) , 3,85 (2H, s br),
3,41 (3H, s br)
Composto no. 157 (PF: óleo), RMN solvente: CDC13 13C: 154,1, 152,3, 150,9, 150,8, 145,2, 133,2, 129,3,
125,2, 119,8, 115,3, 114,6, 113,7, 66,9, 55,7, 50,9, 40,
37,3
1H: 8,10 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,03 (1H, d, J = 8,4 Hz),
7,61 (1H, m, J = 1,0, 7,1, 8,3 Hz), 7,47 (1H, m, J = 1,0,
7,1, 8,3 Hz), 6,81 (4H, m br) , 4,33 (2H, t br, J = 5,2 Hz),
4,10 (2H, br), 3,76 (3H, s), 3,55-3,42 (3H, m br)
Composto no. 158 (PF: 257-259 (dec)), RMN solvente: DMSO 13C: 157,8, 148,2 (2 sig,), 132, 131,5, 129,6, 129,4, 128,8 (2 sig,), 128,3, 127,7, 58,6, 49,9, 42,6 1H: 11,94 (1H, s br), 9,13 (1H, s), 7,73 (2H, d, J = 4,0 Hz), 7,65 (2H, m),
7,46 (3H, m), 7,20 (1H, t, J = 4,2 Hz), 4,47 (2H, br), 4,37 (2H, s), 3,70 (2H, m, J = 12,5 Hz), 3,40 (2H, d br, J = 12,0 Hz), 3,22 (2H, m)
Composto no. 159 (PF: 143), RMN solvente: CDC13
13C: 149,4, 145,3, 133,1, 129,3, 125,2, 119,8, 113,5, 66,4,
286
44,9, 42,4, 34
1H: 8,10 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,98 (1H, d, J = 8,4 Hz) ,
7,61 (1H, t, J = 8 ,0 Hz) , 7,46 (1H, t, J = 7,7 Hz) , 4,16
(2H, m), 4,12 (1H, m) , 3, 69 (2H, m), 2,10 (2H, m) , 1, 80
(2H, m) , 1,86 (1H, d, J = 3,8 Hz)
Composto no. 160 (PF : 78-80), RMN solvente: CDC13
13C: 163, 6, 149,2, 146,1, 143,3, 136,8, 129,5, 128 ,7,
128, 3, 127,4, 126, 5, 125, 8, 40,3, 34,4
1H: 8,52 (1H, s) , 7,: 33 (3H, m), 7,21 (2H, m) , 7,20 (1H,
m) , 7 ,11 (2H, d br, J = 8, 0 Hz) , 7,0 (2H, d br, J = 7,0 Hz) ,
3,86 (2H, s), 3,53 (3H, s)
Composto no. 161 (PF: 89), RMN solvente: CDC13
13C: 146,5, 142,6, 136,2, 132,7, 128,7, 127,7, 125,2,
112,81,1, 80,3, 61,8, 22,8
1H: 7,96 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,79 (2H, m, J = 8, 3 Hz)
7,52 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,41 (2H, m, J = 7, 9 Hz), 7 ,30
(1H, m, J = 7,3 Hz), 5,13 (2H, s), 3,88 (2H, s) , 1,62 (6H,
s)
Composto no. 162 (PF : 119-121), RMN solvente: CDC13
13C: 145,7, 144,1, 133,7, 129,3, 124,2, 120,8, 117,5, 82,4
79,5, 62,4, 22,9
1H: 8,48 (1H, s br) , 7,96 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,59 (1H, d d, J = 1,5, 8,7 Hz), 5,53 (2H, s), 3,90 (2H, s), 1,68 (6H,
s)
287
Composto no. 163 (PF: 231-232), RMN solvente: DMSO 13C:
167,6, 145,6, 144,3, 141,2, 139,3, 135,2, 133, 130,3,129,3,
127.5, 126,5, 125,6, 120,2, 111,7, 81,8, 78,7, 61,6, 22,6
1H: 8,37 (1H, br), 8,30 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,26 (1H, br), 8,22 (1H, s br), 7,94 (2H, m), 7,93 (1H, d, J = 8,5 Hz),
7,62 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,52 (1H, s br) , 5,46 (2H, s) , 3,91 (2H, s), 1,60 (6H, s)
Composto no. 164 (PF: 102), RMN solvente: CDC13 13C: 153,5, 150,9, 149,4, 145,3, 137,1, 133,1, 129,3,
128.6, 127,9, 127,5, 125,2, 119,8, 117,7, 115,8, 113,5,
71.8, 70,5, 44,5, 42, 30,5
1H: 8,11 (1H, d, J = = 8,4 Hz) , 8,0 (1H, d, J = 8,3
Hz) , 7,62 (1H, m, J = 1,0, 7,2, 8,2 Hz), 7, 47 (1H, m, J =
1,0, 7,1, 8,2 E lz), 7, ,44 (2H, d, J = 7,0 Hz) , 7,40 (2H, m, J =
7,4 Hz) , 7,34 (1H, m, J = 7,1 Hz), 6, 93 (4H, m) , 5,04 (2H,
s) , 4,58 (1H, m) , 3 ,99 (4H, - br) , 2,10 (4H , m br)
Composto no. 165 (PF: 131), RMN solvente: CDC13
13C: 153,8, 152,9, 149,4, 145,3, 133,1, 129,3, 125,1,
119,8, 115,3, 114,6, 113,4, 72,5, 55,7, 48,1, 45,5, 36,2,
29,1
1H: 8,11 (1H, d, J = 8,3 Hz) , 7,99 (1H, d, J = 8,4 Hz),
7, 61 (1H, t, J = 7 ,8 Hz), 7,46 (1H f t f J = 7,6 Hz), 6, 85
(4H, s) , 4,61 (2H, d br, J = 13,0 Hz) , 3,85 (2H, d, J = 6,4
Hz), 3,78 (3H, s), 3,23 (2H, s br), 2,18 (1H, m), 2,03 (2H,
288
m), 1,62 (2H, m)
Composto no. 166 (PF: 87), RMN solvente: CDCT3
13C: 160,9, 158,1, 149,4, 145,4, 133,1, 130,1, 129,4,
125,2, 119,8, 113, 5, 108, 106, 6, 102, 6, 70, 6, 55,3, 44,5,
41.9, 30,4
1H: 8,11 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,0 (1H, d, J = 8,4 Hz),
7,62 (1H, m, J = 1,0, 7,1, 8,2 Hz), 7,47 (1H, m, J =1,0,
7,1, 8,1 Hz), 7,22 (1H, t, J = 8,2 Hz), 6, 58-6, 54 (2H,m) ,
6,52 (1H, t, J = 2,2 Hz), 4,70 (1H, m) , 4,01 (4H, m),3,81 (3H, s), 2,12 (4H, m)
Composto no. 167 (PF: 162 (dec,)), RMN solvente: CDC13 13C: SEM DADOS
1H: 8,15 (2H, m) , 7,69 (1H, m, J = 1,0, 7,1, 8,2 Hz),
7,55 (1H, m, J = 1,0, 7,1, 8,2 Hz), 5,09 (2H, s br) , 4,46 (2H, s br), 3,45 (2H, t, J = 7,1 Hz)
Composto no. 168 (PF: 72), RMN solvente: CDC13
13C: 153,9, 150,6, 149,4, 145,3, 133,1, 129,3, 125,2,
119,8, 117,8, 115,4, 113,5, 71,9, 68,2, 44,5, 41,8, 31,4,
30,5, 19,2, 13,9
1H: 8,11 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,0 (1H, d, J = 8,3 Hz),
7,62 (1H, m, J = 1,0, 7,1, 8,3 Hz), 7,47 (1H, m, J = 1,0,
7,1, 8,2 Hz), 6,90 (2H, m, J = 9,3 Hz), 6,85 (2H, m, J = 9,3 Hz), 4,57 (1H, m) , 3,99 (4H, br) , 3,93 (2H, t, J = 6,5 Hz),
2,11 (2H, m), 2,05 (2H, m), 1,76 (2H, m) , 1,49 (2H, m),
289
0,98 (3H, t, J=7,4 Hz)
Composto no. 169 (PF: 90), RMN solvente: CDC13
13C: 151, 145, 1, 132,9, 129, 6, 125, 4, 119, 9, 113, 5, 62,2, 36,4
1H: 8,11 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,05 (1H, d, J = 8,4 Hz),
7.62 (1H, m, J = 1,0, 7,1, 8,3 Hz), 7,47 (1H, m, J = 1,0,
7,1, 8,2 Hz), 3,99 (3H, s) , 3,55 (3H, s)
Composto no. 170 (PF: 51), RMN solvente: CDC13
13C: 148,4, 145,2, 132,9, 129,6, 125,6, 119,9, 114,1, 51,8, 51, 31,7, 29,2
1H: 8,14 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,11 (1H, d, J = 8,4 Hz),
7.63 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,49 (1H, t, J = 7,4 Hz), 5,0 (2H, s br), 4,28 (2H, s br), 3,19 (2H, t, J = 6,3 Hz)
Composto no. 171 (PF: 81), RMN solvente: CDC13
13C: 150,1, 145,1, 133,1, 129,1, 125, 119,7, 113,4, 51,5,
49,8, 26,9, 26,7, 25,8, 25,2, 24,1
1H: 8,10 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,0 (1H, d, J = 8,3 Hz),
7,59 (1H, m, J = 1,1, 7,1, 8,1 Hz), 7,45 (1H, m, J = 1,0,
7.1, 8,2 Hz), 3,86 (2H, m, J = 5,3 Hz), 3,79 (2H, m, J = 5,3 Hz), 1,95 (2H, m), 1,79 (2H, m), 1,67 (6H, m)
Composto no. 172 (PF: 37-38), RMN solvente: CDC13 13C:
150,5, 145,1, 133,2, 129,1, 125, 119,7, 113,5, 50,4, 49,
29.1, 27,4, 27,3, 26,6
1H: 8,09 (1H, m d, J = 8,3 Hz), 8,01 (1H, m d, J = 8,5
Hz), 7,59 (1H, m, J
1,0, 7,0, 8,2 Hz), 7,45 (1H, m, J
290
1,0, 7,1, 8,2 Hz), 3,87 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,79 (2H, t, J =
6,0 Hz), 1,94 (2H, m) , 1,90 (2H, m) , 1,71 (2H, mj , 1,68 (2H,
m)
Composto no. 173 (PF: óleo), RMN solvente: CDC13
13C: 150,2, 145,1, 133,3, 129, 124,9, 119,7, 113,1, 49,
30,1, 21,4, 13,8
1H: 8,10 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,92 (1H, d, J = 8,3 Hz),
7,59 (1H, m, J = 7,9 Hz), 7,45 (1H, m, J = 7,6 Hz), 4,78 (2H, m), 1,94 (1H, m), 1,87 (2H, m), 1,69 (2H, d br, J =
13,5 Hz), 1,61 (1H, m), 1,45 (6H, d, J = 7,1 Hz)
Composto no. 174 (PF: 193) , RMN solvente: CDC13 13C: 148,9, 145,1, 136,6, 134,4, 133, 1, 129, 5, 127,9,
127,9, 125,5, 122, 6, 122,6, 119, 8, 114, 5, 56, 54,8 1H: 8,28 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,14 (1H, d, J = 8,3 Hz),
7,64 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,50 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,36 (4H, m), 5,53 (2H, s), 5,19 (2H, s)
Composto no. 175 (PF: óleo), RMN solvente: CDC13
13C: 150,1, 149,2, 145,4, 133,3, 129,1, 125, 125, 119,8,
113,5, 113,4, 54,4, 52,6, 42,3, 39,2, 31,6, 27,4, 18,8, 18
1H: 8,10 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,97 (1H, d J = 8,4 Hz),
7,59 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,44 (1H, t, J = 7,6 Hz), 4,45 (1,4H, d, J = 12,0 Hz), 3,88 (0,6H, br) , 3,50 (0,6H, br) ,
2,63 (1,4H, br), 2,15 (0,6H, m), 1,89 (1,4H, m), 1,0-0,96 (6H, m br) , 1,93, 1,57, 0,9 (2H, m)
291
Composto no. 176 (PF: 48), RMN solvente: CDC13
13C: 173,9, 149,4, 145,3, 133,1, 129,4, 125,-2, 119,8,
113,5, 60,8 , 47,4, 44,9, 40,7, 28, 14,2
1H: 8, 10 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,98 (1H, d, J = 8,3 Hz) ,
7,61 (1H, m J = 7,8 Hz), 7,46 (1H, m, J = 7,8 Hz), 4,41 (2H, d t, J = 4,0, 13,5 Hz), 4,19 (2H, q, J = 7,1 Hz), 3,39 (2H, s br), 2,11 (2H, d br, J = 12,9 Hz), 1,98 (2H, m), 1,29 (3H, t, J = 7,1 Hz)
Composto no. 177 (PF: 75), RMN solvente: CDC13
13C: 155,3, 149,5, 145,3, 133,1, 129,6, 125,4, 119,9,
113, 6, 61,9, 47, 8, 45,1, 43, 5, 14,6
1H: 8,11 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,0 (1H, d, J = 8,4 Hz),
7,63 (1H, m, J = 8,2 Hz), 7,48 (1H, m, J = 7,6 Hz), 4,20 (2H, q, J = 7,2 Hz), 3,92 (4H, s br), 3,71 (4H, m), 1,30 (3H, t, J 15 = 7,2 Hz)
Composto no. 178 (PF: 143), RMN solvente: CDC13
13C: 169,2, 149,5, 145,3, 133,1, 129,7, 125,5, 120, 113,6,
47,8, 46,3, 46, 41,2, 21,4
1H: 8,11 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,0 (1H, d, J = 8,3 Hz),
7,63 (1H, m, J = 1,0, 7,1, 8,2 Hz), 7,48 (1H, m, J = 1,0,
7,1, 8,2 Hz), 3,94 (4H, s br), 3,85 (2H, m), 3,71 (2H, m),
2,18 (3H, s)
Composto no. 179 (PF: 197 (dec,)), RMN solvente: DMSO 13C: 175,7, 148,7, 144,7, 132,5, 129,5, 125,4, 119,6, 113,2,
292
47,1, 44,5, 41, 28,4
IH: 8,19 (IH, d, J = 8,4
7,70 (IH, m, J = 7,8 Hz), 7,53 s br) , 6,90 (IH, s br) , 4,23
2,47 (IH, m), 1,85 (2H, s br),
Hz) , 7,91 (IH, d, J = 8,3 Hz), (IH, m, J = 7,7 Hz), 7,38 (IH, (2H, s br) , 3,24 (2H, s br) ,
1,69 (2H, m, J = 4,2, 12,0 Hz)
Composto no. 180 (PF: óleo), RMN solvente: CDC13
13C: 158,2, 148,8, 146,4, 143,2, 132,5, 129,5, 127,7,
127,7, 127,5, 127,3, 126,1, 40,5
IH: 8,63 (IH, s), 7,47 (IH, d br, J = 3,6 Hz), 7,39 (2H, m, J = 8,0 Hz), 7,33 (IH, m, J = 7,3 Hz), 7,31 (IH, d d, J =
1,2, 5,0 Hz), 7,19 (2H, m, J = 8,3 Hz), 7,02 (IH, d d, J =
3,6, 5,0 Hz), 3,58 (3H, s)
Composto no. 181 (PF: 79), RMN solvente: CDC13
13C: 158,8, 149,9, 147,3, 135,8, 132,5, 128,8, 128, 127,8,
127, 6, 127,6, 54,4, 36, 9, 36,2
IH: 8,86 (IH, s), 7,46-7,30 (6H, m) , 7,73 (IH, br), 7,11 (IH, t, J = 4,0 Hz), 4,93 (2H, br) , 3,24 (3H, br)
Composto no. 182 (PF: 87), RMN solvente: CDC13
13C: 164,3, 150,7, 148,6, 147,3, 137, 129,3, 128,8, 128,6, 20 126,8, 120,7, 116,7, 49,4, 46,5, 34,7
IH: 8,73 (IH, s), 7,37-7,21 (5H, m) , 7,32 (2H, m) , 6,95 (2H, m), 6,93 (IH, m), 4,11 (2H, s), 4,03 (4H, br), 3,27 (4H,
m)
Composto no. 183 (PF: 144), RMN solvente: CDC13 13C:
293
163,8 (d d, J = 12, 0, 253,0 Hz) , 160,8 (d d, J = 14,0, 261,0
Hz) , 158,5 (d, J = 6,0 Hz), 145,6, 144,7, 131,4 (d d, J -
4,2, 10,0 Hz), 114,4 (d d, J = 4,0, 11,5 Hz), 111, 8 (d d, J =
4,0, 22,0 Hz), 105,0 (t, , J = 25,0 Hz), 82,1, 79,2, 62,2, 22,8
1H: 8,96 (1H, s), 8,12 (1H, m, J = 7,0, 8, 4 Hz), 7,0
(1H, m), 6,95 (1H, m), 5,53 (2H, s), 3,84 (2H, s) , 1,62 (6H,
s) Composto no. 184 (PF: 126), RMN solvente: CDC13 13C:
151, 142,5, 136,9, 133,7, 132,8, 131,7, 128,9, 128,7, 127,6,
127,3, 126,8, 126,3, 125,2, 112,9, 48,5, 44,6, 28,5 1H: 7,99 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,82 (2H, m, J = 8,2 Hz), 7,55 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,42 (2H, t, J = 7,8 Hz), 7,31 (1H, m, J = 7,4 Hz), 7,27-7,19 (3H, m), 7,12 (1H, m), 4,80 (2H, br), 3,88 (2H, t, J = 5,8 Hz), 3,05 (2H, t, J = 5,8 Hz)
Composto no. 185 (PF: 125), RMN solvente: DMSO
13C: 160,4, 148 , 6, 147,8, 134,7, 134,2, 132,4, 129,
128, 6,128,4, 128, 126, 7, 126, 3, 126,2, 47,3, 44 ,2, 28
1H: 9,14 (1H, s), 8,10 (2H, m, J = 8,6 Hz) , 7,59 (2H, m,
J = 8,6 Hz) , 7,23 (4H, br), 4,88 (2H, br), 3,93 (2H, t, J =
5,8 Hz), 3,02 (2H , t, J = 5,8 Hz)
Composto no. 186 (PF: 136), RMN solvente: CDC13
13C: 146,3, 141,6, 136,2, 133,3, 131,3, 128,9, 126,4,
112,3, 81,1, 80,4, 61,9, 22,8
1H: 7,94 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,72 (2H, m, J = 8,7 Hz) ,
294
7,51 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,37 (2H, m, J = 8,7 Hz), 5,13
(2H, s), 3,89 (2H, s), 1,62 (6Ή, s)
Composto no. 187 (PF: 176-177), RMN solvente: DMSO 13C:
167, 1, 161,1, 158,7, 157,5, 147,1, 144,6, 129, 8, 129, 6,
128, 5, 125,5, 119,5, 118, 81,4, 78,4, 61,4, 22,4 1H: 9,21
(1H, s), 8,11 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,98 (1H, s br), 7,93 (2H,
d, J = 8,4 Hz), 7,36 (1H, s br) , 7,20 (2H, d, J = 8,8 Hz) ,
7,11 (2H, d, J = 8,4 Hz), 5,44 (2H, s ), 3,85 (2H, s), 1,52
(6H, s)
Composto no. 188 (PF: 88), RMN solvente: CDC13
13C: 162,8, 161,1, 146, 145, 128,2, 122,4, 114,1, 82, 79,3,
62,1 , 55,3, 22,8
1H: 8,90 (1H, s), 8,05 (2H, m, J =9,0 Hz), 6,98 (2H, m,
J = 9,0 Hz) , 5,56 (2H, s) , 3, 87 (3H, s) , 3,84 (2H, s ), 1,62
(6H, s)
Composto no. 189 (PF: 132), RMN solvente: CDC13
13C: 162,1, 146,3, 144 ,7, 136,1, 129, 128,3, 128/ 81 ,9,
79,3, 62,3, 22,8
1H: 8,93 (1H, s), 8,05 (2H, m, J = 8,6 Hz), 7,44 (2H, m,
J = 8,6 Hz), 5,55 (2H, s) , 3, 85 (2H, s) , 1,62 (6H, s )
Composto no. 190 (PF: 82) , RMN solvente: CDC13
13C: 162,7, 150,1, 147,4, 136, 134,1, 133,1, 128,8, 128,7,
128.4, 128, 127,8, 127,1, 126, 9 , 126,7, 126, 5. , 123,7 , 54,5,
36,7
295
1H: 8,96 (1H, s) , 8,64 (1H, br) , 8,15 (1H, br) , 7,90 (3H, m), 7,53 (2H, m), 7,47-7,31 (5H, m), 5,0 (2H, br), 3,28 (3H, br)
Composto no. 191 (PF: 107), RMN solvente: DMSO
13C: 161,7, 150, 147,3, 136, 3, 133, 6, 130, 6, 128,7, 128, 6,
128.5, 127,6, 127,1, 126,1, 125,8, 125,4, 53,6, 37,3, 35,8 1H: 9,34 (1H, s), 8,87 (1H, br), 8,27 (1H, d, J = 7,2 Hz), 8,06 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,0 (1H, br), 7,63 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,55 (1H, br), 7,46-7,26 (6H, m), 4,90 (2H, br), 3,16 (3H, s)
Composto no. 192 (PF: 121-123 (dec,)), RMN solvente:
DMSO 13C: 161, 148,7, 146,9, 143,5, 133,4, 130,5, 129,6,
129.5, 128,4, 128,3, 127,2, 127, 126 (2 sig,), 125,8, 125,2,
40,1
1H: 9,21 (1H, s), 8,10 (1H, d d, J = J = 1,2, 7,2 Hz),
7,98 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,93 (2H, m), 7,60-7,30 (8H, m), 3,52 (3H, s)
Composto no. 193 (PF: 142), RMN solvente: CDC13 13C:
149.2, 145,3, 133,1, 129,5, 125,3, 119,9, 113,5, 71,8, 53,3,
50.2, 18,6
1H: 8,11 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,0 (1H, d, J = 8,4 Hz),
7,62 (1H, m, J = 1,0, 7,1, 8,1 Hz), 7,47 (1H, m, J = 1,0,
7,1, 8,1 Hz), 4,42 (2H, d br, J = 13,0 Hz), 3,83 (2H, m) , 3,03-2,90 (2H, m br), 1,26 (6H, s br)
296
Composto no. 194 (PF: 75), RMN solvente: CDC13
13C: 150, 145,3, 133,1, 129,5, 125,4, 119,9, 113,6,
66.1, 52,8, 49,7, 17,51H: 8,11 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,01 (1H, d, J = 8,3 Hz),7,63 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,48 (1H, t, J = 7,8 Hz), 4,22 (2H, s br), 4,06-3,90 (2H, m br) , 3,66 (2H, s br) ,
1,31 (6H, s br)
Composto no. 195 (PF: óleo), RMN solvente: CDC13 13C:
150,9, 145,3, 139,1, 133,3, 129,3, 128,7, 127,9,127,3, 125,2,
119,8, 113,6, 55, 32,2, 16
1H: 8,12 (1H, m, J = 8,3 Hz), 8,07 (1H, m, J = 8,4 Hz),
7,63 (1H, m, J = 1,0, 7,0, 8,0 Hz), 7,48 (1H, m, J = 1,0,
7.1, 8,3 Hz), 7,45 (2H, br), 7,41 (2H, m, J = 7,4 Hz), 7,34 (1H, m J = 8,0 Hz), 5,95 (1H, q, J = 6,8 Hz), 3,0 (3H, S() ,1,78 (3H, d, J = 7,1 Hz)
Composto no. 196 (PF: 140), RMN solvente: CDC13 13C:
150,7, 150,5, 142,6, 141,7, 140,9, 137,1, 133,2, 129,3,
129.2, 128,7, 127,4, 127,2, 126,5, 124,1, 124, 121,1, 116,9,
113.2, 49,5, 46,5
1H: 8,07 (1H, t, J = 1,7 Hz), 7,99 (1H, d, J = 1,2 Hz),
7,80 (1H, d t, J = 1,5, 7,6 Hz), 7,67 (2H, d, J = 8,2 Hz),
7,57 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,56 (1H, d t, J = 1,5, 7,7 Hz),
7,49 (1H, t, J = = 7,5 Hz), 7,47 (2H, m, J = 7,7 Hz), 7,37 (1H,
m, J = 7,2 Hz), 7,32 (2H, m, J = 8,2 Hz), 6,96 (3H, m), 3,85
(4H, m, J = 5,0 Hz), 3,30 (4H, m, J = 5,0 Hz)
297
Composto no. 197 (PF: 113), RMN solvente: CDC13 13C: 150,5, 142,2, 141,3, 137, 133,1, 131,5, 128,8
128,3 (2 sig,), 126,4, 125,8, 113,3, 47, 35,9, 35,8, 35,7
32,1,28,4
IH: 7,88 (IH, d, J = 1,3 Hz), 7,73 (2H, m), 7,45 (IH, d J = 1,3 Hz), 7,37 (2H, m), 7,30 (2H, m, J = 7,5 Hz), 7,20 (IH, m, J = 7,6 Hz), 7,19 (2H, m, J = 8,0 Hz), 4,14 (2H, d Ig, J = 13,2 Hz), 3,04 (2H, d t, J = 2,3, 13,0 Hz), 2,63
(2H, t, J = 7,7 Hz), 1,83 (2H, d br, J = 13,5 Hz), 1,67
(2H, m), 1,58 (IH, m), 1,36 (2H, m), 1,25 (2H, d q, J =
4,2, 13,1 Hz) Composto no. 198 (PF: 178), RMN solvente: CDC13
13C: 150,3, 140,3, 137,2, 133, 132,8, 131,2, 130,6, 127,
124, 3, 113, 9, 106, 1, 64,6, 44,8, 35 IH: 7,90 (IH, d, J = 2,0 Hz), 7,89 (IH, d, J = 1,4 Hz)
7,61 (IH, d d, J = 2,1, 8,4 Hz), 7,49 (IH, d, J = 1,4 Hz),
7,46 (IH, d, J = 8,4 Hz), 4,01 (4H, s) , 3,73 (4H, m, J =
5,5 Hz), 1,82 (4H, m, J = 5,5 Hz) Composto no. 199 (PF: 174), RMN solvente: CDC13
13C: 150,2, 145,8, 143, 141,7, 137,5, 130,3, 128, 126,2,
125, 9, 123,5, 115,1, 111,7, 40,1 IH: 7,49 (IH, d, J = 1,2 Hz), 7,41 (2H, m, J = 8,4 Hz)
7,40 (2H, m, J = 7,5 Hz), 7,33 (IH, m, J = 7,4 Hz), 7,17 (2H, m, J = 8,4 Hz), 7,04 (IH, d, J = 1,2 Hz), 6,65 (2H, m
298
J = 8,4 Hz), 3,69 (2H, s), 3,51 (3H, s)
Composto no. 200 (PF: higroscópíco), RMN solvente: DMSO 13C: 157,8, 149, 142,4, 137,5, 130, 129,9, 127,9, 126,2, 118,
115,4, 114,4, 111, 62,3, 54,4, 48,4, 39,7 1H: 12,25 (1H, s br), 9,94 (2H, s), 8,04 (1H, s), 7,82 (1H, s), 7,42 (2H, t, J = 8,0 Hz), 7,39 (1H, s), 7,36 (2H, m), 7,32 (1H, m), 7,30 (2H, m), 6,92 (1H, m), 4,46 (2H, m), 3,63 (6H, m), 3,48 (4H, m), 3,45 (3H, s)
Composto no. 201 (PF: 119) , RMN solvente: CDC13 13C:
149,8 (d d, J = 13,0, 244,5 Hz), 149,8, 148,5 (d d, J = 12,5,
245, 0 Hz), 138, 9, 137,9, 131,1 (d d, J = 4,0, 7,0 Hz), 121 , 4
(d d, J = 3,0, 6,5 Hz) , 117,8 (d, J = 17,3 Hz),115.2, 113 ,5
(d, J = 18,7 Hz), 62,7, 48,1, 46,5, 28, 3,25.8, 25,3
1H: 8,12 (1H, s), 8,06 ( 1H, s ), 7,87 (1H, d d d , J =
2,0, 7,8, 12,0 Hz), 7,70 (1H, m) , 7,46 (1H, d t, J = 8, 7,
10,7 Hz), 3,51 (4H, m), 2,57 (4H, m), 2,29 (1H, br), 1, 74
(4H, m) , 1,57 (1H, d br, J = 12, 0 Hz) , 1,20 (4H, m) , 1, 07
(1H, t br, J = 10,0 Hz)
Composto no. 202 (PF: óleo), RMN solvente: CDC13 13C:
150,4, 145,1, 137,8, 133,2, 129,2, 128,4, 127/7,127,6, 125,1,
119,7, 113,7, 73,3, 69,4, 68,3, 48,7, 45,1,13,9, 12,6
1H: 8,09 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,98 (1H, d, J = 8,3 Hz),
7,58 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,45 (1H, m, J = 1,0, 7,2, 8,2 Hz),
7,31 (5H, m), 4,53 (2H, br), 3,95-3,75 (6H, m), 1,38 (3H, t,
299
J = 6,9 Hz)
Composto no. 203 (PF: 132), RMN solventes DMSO
13C: 157,4, 148,6, 142,2, 137,3, 136, 6, 129, 9, 128, 126,5,
126.3 , 123,2, 115,2, 114,3 , 62,4, 54,4, 48,4, 39,7 (2 sig, )
1H: 11,97 (1H, s br), 9,68 (2H, s), 7,88 (1H, s) , 7,62
(2H, d, J = 8,8 Hz), 7,57 (1H, s), 7,42 (2H, t, J = 7, 4 Hz) ,
7,36 (2H, d, J = 8,8 Hz), ' 7,32 (1H, t, J = 7,4 Hz), 7, 0 (2H,
d, J = 8,8 Hz), 4,42 (2H, m) , 3,61 (6H , m), 3,47 (4H, m) ,
3,43 (3H, s)
Composto no. 204 (PF: 141), RMN solvente: CDC13
13C: 161,7, 148,5, 147,3, 136,1, 128,9, 128,4, 128 / 106,5,
64,6, 44,7, 35,1
1H: 8,80 (1H, s) , 8,07 (2H, d, J =8,8 Hz), 7,43 (2H, d,
J = 8,8 Hz) , 4,02 (4H, s) , 3,95 (4H, br) , 1,89 (4H, m)
Composto no. 205 (PF: 74-75), RMN solvente : CDC13 13C:
162,3, 161, 148,8, 147, 142,3, 128,3 (2 sig,), 128,2, 125,7,
122,6, 114, 55,3, 47, 36, 35,8 (2 sig,), 32,1, 28,5 1H: 8,75 (1H, s), 8,07 (2H, d, J = 7,7 Hz), 7,28 (2H, m), 7,19 (3H, m) , 6,98 (2H, d, J = 7,7 Hz), 4,61 ( 2H, br), 3,03 (2H, br),
3,86 (3H, s), 2,62 (2H, m), 1,84 (2H, m) , 1,67 (2H, m) , 1,59
(1H, m), 1,30 (4H, m)
Composto no. 206 (PF: 131), RMN solvente: DMSO
13C: 161,8, 150,6, 148,5, 147,3, 133 ,6, 130,7, 130, 129,1,
128, 7, 128,4, 127,3, 126,4, 126,3, 125,8, 125,4, 119,5,
300
115,9, 48,2, 45,8
1H: 9,29 (1H, s), 9,03 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,28 (1H, d d, J = 1,0, 7,3 Hz), 8,10 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,05 _(1H, d, J = 8,0 Hz), 7,72-7,57 (3H, m) , 7,25 (2H, t, J = 7,8 Hz),
6,99 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,82 (1H, t, J = 7,3 Hz), 3,94 (4H, s br), 3,32 (4H, m, J = 5,0 Hz)
Composto no. 207 (PF: 181), RMN solvente: DMSO
13C: 167,1, 160,7, 158,8, 156,6, 148,7, 148, 134,2, 132,6,
131.7, 131,1, 129, 9, 129,7, 128,6, 126, 8, 126, 4, 126, 3,
121.8, 120,8, 118,2, 116,1, 46,9, 44,9, 28,2
1H: 9,15 (1H, s), 7,98 (1H, s br), 7,96 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,90 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,66 (1H, m br), 7,59 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,37 (1H, s br), 7,24 (1H, d d, J = 2,4, 8,2
Hz) , 7,21 (4H, m br) , 7,13 (2H, d, J = 8,8 Hz), 4,83 (2H, m
br) , 3,88 (2H, m br) , 2,96 (2H, t, J = 5,3 Hz)
Composto no. 208 (PF: 217-218), RMN solvente: DMSO 13C:
167,2, 160,7, 159 , 156 ,4, 1 .50, 6, 148, 3, 148,1, 131,7, 131,1,
129,8, 129,6, 129,1, 122, 121, 119,5, 117,9, 116,6, 115,9,
48,2, 45,8
1H: 9,15 (1H, s), 7,98 (1H, s br), 7,94 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,91 (1H, m), 7,69 (1H, m br), 7,59 (1H, t, J = 8,0 Hz),
7,36 (1H, s br), 7,24 (2H, t, J = 7,7 Hz), 7,23 (1H, m), 7,11 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,97 (2H, d, J = 8,0 Hz), 6,82 (1H, t, J = 7,0 Hz), 3,88 (4H, br), 3,27 (4H, br)
301
Composto no. 209 (PF: 192-193), RMN solvente: DMSO
13C: 167,1, 160,8, 159, 156,3, 147,2, 144,5, 131,7, 131,1,
129,8, 129,5, 122,1, 121, 117,8, 116,8, 81,3, 78,3, 61,4,22,3
1H: 9,20 (1H, s), 7,96 (1H, s br), 7,93 (2H, m, J = 8,8
Hz) , 7,90 (1H, m) , 7,69 (1H, d d, J = 1,8, 2,4 Hz), 7,57
(1H, t, J = 8, 0 Hz), 7,35 (1H, s br), 7,22 (1H, d d d, J =
0,9, 2,5, 8,2 Hz), 7,09 (2H, m, J = 8,8 Hz), 5,39 (2H, s),
3,82 (2H, s), 1,50 (6H, s)
Composto no. 210 (PF: 185), RMN solvente: DMSO 13C:
167,1, 160,7, 158,9, 156,5, 148,3, 148,1, 131,7, 131,1,
129,8, 129,6, 122, 120,9, 118, 116,5, 65,8, 46,2 1H: 9,13 (1H, s), 7,97 (1H, s br), 7,93 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,88 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,65 (1H, m br), 7,58 (1H, t, J = 7,8 Hz),
7,35 (1H, s br), 7,22 (1H, d d, J = 1,9, 7,9 Hz), 7,10 (2H, d, J = 8,7 Hz), 3,80-3,63 (8H, m)
Composto no. 211 (PF: 116), RMN solvente: CDC13 13C:
162,6, 161,2, 157,7 (d, J =240,0 Hz), 148,7, 147,4 (d, J = 2,0 Hz), 147,3, 128,3, 122,3, 118,7 (d, J = 7,8 Hz), 115,8 (d, J = 22,0 Hz), 114,1, 55,3, 50,5, 46,4 1H: 8,83 (1H, s), 8,08 (2H, m), 7,01 (2H, t, J = 9,4 Hz),7,0 (2H, m) , 6,93 (2H, m) , 4,12 (4H, br) , 3,88 (3H, s) , 3,25 (4H, m)
Composto no. 212 (PF: 281 (dec,)), RMN solvente: DMSO 13C: 160,6, 148,5, 148,1, 135, 129,2, 128,4, 128,2, 64,3,
302
47,3, 42, 9, 26, 1, 24,7, 24,5 1H: 11,29 (1H, s) , 9,20 (1H, s) , 8,10 (2H, m, J - 8,8 Hz), 7.60 (2Ή, m, J =8,8 Hz), 4,55 (2H, m br) , 3,75 (2H, t br, J = 12,0 Hz), 3,55 (2H, d br, J = 11,5
Hz), 3,23 (3H, m), 2,13 (2H, d br, J = 10,5 Hz), 1,82 (2H, d br, J = 12,8 Hz), 1.61 (1H, d br, J = 12,5 Hz), 1,43 (2H, m, J = 11,5 Hz), 1.26 (2H, m, J = 12,8 Hz), 1,10 (1H, m, J =
12,5 Hz)
Composto no. 213 (PF: 99), RMN solvente: CDC13 13C: 159,
146,2, 144,7, 132,4, 127,9, 127,7, 127,6, 82,79,2, 62,2, 22,8
1H: 8,89 (1H, s), 7,74 (1H, d, J = 3,0 Hz), 7,41 (1H, d, J =
4,9 s) Hz) , 7,13 (1H, m), 5,51 (2H, s), 3,84 (2H, s ), 1,61(6H,
Composto no. 214 (PF: 121), RMN solvente: CDC13
13C: 162,1, 147,0 (2 sig,), 136,2, 129, 128,2, 128,1, 51,8,
51,1, 32, 28,9
1H: 8,93 (1H, s), 8,07 (2H, m, J = 8,8 Hz), 7,44 (2H, m, J = 8,8 Hz), 4,97 (2H, m br) , 4,23 (2H, m br) , 3,14 (2H, br)
Composto no. 215 (PF: 129), RMN solvente: CDC13
13C: 150,6 (d d, J = 13,0, 248,0 Hz), 149,9 (d d, J = 13,0, 249,0 Hz), 149, 4, 140,9, 137, 129, 9 (d d, J = 4,0, 7,0 Hz),
121,2 (d d, J = 4,0, 6,5 Hz), 117,6 (d, J = 17,7 Hz), 114,3 (d, J = 19,0 Hz), 113, 51,3, 50, 9, 30,5
1H: 8,02 (1H, d, J = 1,4 Hz), 7,61 (1H, d d d, J = 2,0,
7,7, 11,5 Hz), 7,55 (1H, d, J = 1,4 Hz), 7,50 (1H, m), 7,19
303 (1H, d t, J = 8,3, 10,0 Hz), 4,71 (2H, s) , 3,98 (2H, t, J =
6,3 Hz) , 3,14 (2H, t, J = 6, 3 Hz)
Composto no. 216 (PF: 115), RMN solvente: CDC13
13C: 149,3, 149, 144,2, 136,4, 135,8, 121, 118, 114, 112,
109, 1, 80 ,7, 79,3, 61,4, 55,8, 55,6, 22, 2
1H: 9,22 (1H, s), 8,36 (1H, s), 7,55 (1H, d, J = 1,8
Hz) , 7,49 (1H, d d, J = 1,8, 8,4 Hz) , 7,05 (1H, d, J = 8,4
Hz) , 5,22 (2H, s), 3,87 (2H, s), 3,83 (3H, s) , 3,79 (3H, s) ,
1,52 (6H, s)
Composto no. 217 (PF: 154—155), RMN solvente: CDC13 13C:
151,3, 149,1, 148,5, 141,9, 136,7, 126,1, 117,4, 112,4,
111.2, 108,4, 57,5, 55,9 (2 sig,), 31,4, 30, 25,4, 25,2
1H: 7,90 (1H, s), 7,43 (1H, s), 7,40 (1H, s), 7,31 (1H, d br, J = 8,6 Hz), 6,91 (1H, d, J = 8,3 Hz), 3,97 (3H, s) ,
3,97 (1H, m) , 3,91 (3H, s) , 3,0 (3H, s) , 1,86 (4H, m) , 1,70 (1H, d br, J = 13,5 Hz), 1,58 (2H, m) , 1,38 (2H, m) , 1,13 (1H, m)
Composto no. 218 (PF: 140-141), RMN solvente: CDC13 13C:
149.2, 139,9, 137, 133,1, 132,8, 131,1, 130,6, 126, 9, 124,3, 113, 6, 48,9, 25,3
1H: 8,05 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,90 (1H, d, J = 2,0 Hz),
7,65 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,61 (1H, d d, J = 2,0, 8,5 Hz),
7,46 (1H, d, J = 8,5 Hz), 3,68 (4H, m), 2,03 (4H, m)
Composto no. 219 (PF: 106), RMN solvente: CDC13
304
13C: 147, 143,1, 139,8, 131,8,
80, 6, 61,5, 23,1
1H: 8,11 (1H,
J = 7,7 Hz) , 7,40
J = 1,5, 7,4 Hz) ,
Composto no.
s), 7,82 (1H, (1H, d t, J = 5,04 (2H, s),
220 (PF: 114-115)
124,8, 124, 120,7, 113, 81 d, J = 7,8 Hz) , 7,70 (1H, d
1,5, 7,4 Hz), 7,36 (1H, d t
3,92 (2H, s), 1,67 (6H, s)
RMN solvente: CDC13 13C
146,9, 142,2, 136,6, 132,8, 128,7, 127,6, 125,1,112,5, 96,3,
63,5, 48,2, 24,1
1H: 8,06 (1H, d, J = 1,4 Hz), 7,80 (2H, m, J = 8,2 Hz),
7,62 (1H, d, J = 1,4 Hz), 7,41 (2H, t, J = 7,8 Hz), 7,30 (1H, m, J = 7,4 Hz), 4,10 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,84 (2H, t, J = 6, 0 Hz) , 1,73 (6H, s)
Composto no. 221 (PF: 120), RMN solvente: CDC13
13C: 151,4, 142,2, 136,7, 133, 128,7, 127,4, 125,1, 113,2,
49,1, 30, 21,2, 13,6
1H: 7,87 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,80 (2H, m, J = 8,0 Hz),
7,46 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,41 (2H, t, J = 8,0 Hz), 7,29 (1H, m, J = 7,5 Hz), 4,41 (2H, m), 1,90 (1H, m), 1,77 (2H,
m) , 1,66 (2H, m), 1,62 (1H, m), 1,39 (6H, d, J = 7,2 Hz)
Composto no. 222 (PF: 116), RMN solvente: CDC13
13C: 151,7, 143,3, 141,4, 132,1, 124,5, 123,6, 120,6,
112,6, 57,4, 31,3, 30, 25,4, 25,3
1H: 8,16 (1H, s), 7,82 (1H, m, J = 7,8 Hz), 7,55 (1H, m), 7,38 (1H, d t, J = 1,5, 7,3 Hz), 7,35 (1H, d t, J = 1,5,
305
7,3 Hz), 4,0 (1H, m, J = 3,4, 12,1 Hz), 2,96 (3H, s) , 1,89 (4H, m) , 1,70 (1H, d br, J = 13,5 Hz), 1,61 (2H, d q, J = 4,0, 12,5 Hz), 1,38 (2H, t q, J = 4,0, 13,5 Hz), 1,14 (1H, t q, J = 3,5, 13,5 Hz)
Composto no. 223 (PF: 155), RMN solvente: CDC13
13C: 157,9 (d, J = 241,0 Hz), 150,5, 147,1 (d, J = 2,5 Hz),
141,6, 137, 133,3, 131,3, 128,9, 126,4, 118,9 (d, J = 7,7 Hz), 115,8 (d, J = 22,0 Hz), 113,2, 50,5, 46,5 1H: 7,94 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,74 (2H, m, J = 8,6 Hz), 7,50 (1H, d, J =
1.2 Hz), 7,38 (2H, m, J = 8,6 Hz), 7,01 (2H, m), 6,91 (2H, m) , 3,82 (4H, m, J = 5,0 Hz), 3,19 (4H, m, J = 5,0 Hz)
Composto no. 224 (PF: 201-202), RMN solvente: DMSO
13C: 156,8, 149,8, 143, 139,8, 137,7, 129,9, 127,7,
126,5, 126,3, 126, 114, 9, 113,3, 62,2, 54,9, 52,8, 39, 6, 22,5,
21.2
1H: 9, 28 (1H, s br), 7,60 (2H, d, J = 8, 9 Hz) , 7,55 (1H
d, J = 1,0 Hz) , 7,48 (1H, d, J = 1,0 Hz), 7,41 (2H, t, J
7,4 Hz), 7, 34 (2H, d, J = 7,3 Hz) , 7,32 (1H, m, J = 7,2 Hz)
6, 98 (2H, d, J =8,9 Hz), 4,32 (2H, t, J = 5,0 Hz) , 3,50
(2H, br) , 3,48 (2H, m), 3,42 (3H, s), 3,0 (2H, br), 1,79
(2H, br) , 1, 69 (3H, br), 1,39 (1H, br)
Composto no. 225 (PF: 109), RMN solvente: CDC13
13C: 149,8, 147,8, 146,5, 142,5, 137, 136, 128,5, 127,8,
127,2, 126,4, 117,4, 114,1, 111,3, 108,9, 81,1, 80,4, 71,
306
61,8, 56, 22,9
1H: 7,93 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,46 (2H, d, J = 8,0 Hz) ,
7,42 (1H, d, 0 ’ = 1,5 Hz) , 7,41 (1H, d, J = 2 ,0 Hz), 7 ,38
(2H, t, J = 7, 7 Hz), 7,31 (1H, m), 7,21 (1H, d d, J = 2,0,
8,3 Hz), 6,91 (1H, d, J = 8,3 Hz) , 5,20 (2H, s) , 5,12 (2H,
s) , 3,97 (3H, s), 3,88 (21 H, s), 1,61 (6H , s)
Composto no. 226 (PF : 230-232 (dec, ) ) , RMN solvente:
DMSO
13C: 145,4, 140,5, 139,7, 138,3, 137,6, 134, 8, 132,6,
127, 5, 117,7, 80,7, 79,3, 61,1, 22,4
1H: 9,34 (1H, d, J = · 1,8 Hz) , 8,97 (1H , t d, J > = 1,5,
8,2 Hz), 8,81 (1H, d br, J = 5,2 Hz) , 8 ,59 (1H , d, J = 1,3
Hz), 8,41 (1H, d, J = 1,3 Hz), 8,11 (1H, d d, J = 5,2, 8,2
Hz), 5,20 (2H, s), 3,86 (2H, s), 1,50 (6H, s)
Composto no. 227 (PF: 118-119), RMN solvente: CDC13 13C:
148,7, 142,6, 136,7, 132,7, 128,7, 127,7, 125,2, 112,3, 88,
66,4, 48, 19,2
1H: 8,08 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,81 (2H, d, J = 8,4 Hz),
7,62 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,42 (2H, t, J = 7,9 Hz), 7,31 (1H, m, J = 7,4 Hz), 5,49 (1H, q, J = 5,2 Hz), 4,27 (1H, m), 3,89 (1H, m) , 3,80 (2H, m), 1,57 (3H, d, J = 5,2 Hz)
Composto no. 228 (PF: 204-205), RMN solvente: DMSO
13C: 147,7, 146, 3, 145, 9, 141, 3, 136,6, 124,8, 117,5, 115, 6,
111,9, 109, 80,6, 79, 3, 60,8, 55,6, 22,4
307
1Ή: 9,03 (1H, s), 8,09 (1H, d, J = 1,0 Hz), 7,87 (1H, d, J =1,0 Hz), 7,38 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,26 (1H, dd, J=
1,7, 8,1 Hz), 6,77 (1H, d, J = 8,1 Hz), 5,17 (2H, s) , 3,84 (2H, s), 3,81 (3H, s), 1,50 (6H, s)
Composto no. 229 (PF: 152), RMN solvente: CDC13
13C: 151,2, 142,1, 137,2, 133,1, 128,6, 127,4, 125,1, 113,
58,4, 38,6, 36,2, 34,1, 29,7
1H: 7,92 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,80 (2H, d, J = 8,6 Hz),
7,48 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,40 (2H, t, J = 7,8 Hz), 7,29 (1H, t, J = 7,3 Hz), 2,99 (3H, s), 2,20 (9H, s) , 1,73 (6H, s)
Composto no. 230 (PF: 67-68), RMN solvente: DMSO 13C: 157,4, 148,7, 142,3, 137,4, 136,8, 129,9, 127,9,
126,5, 126,3, 123,4, 115,1, 114,2, 63,1, 62,3, 54,7, 51,6,
39,7
1H: 11,54 (1H, s br), 8,28 (1H, s), 7,70 (1H, s), 7,66 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,43 (2H, t, J = 7,9 Hz), 7,40 (2H, d, J = 7,7 Hz), 7,34 (1H, m, J = 6,9 Hz), 7,03 (2H, d, J = 8,9 Hz), 4,46 (2H, m), 3,95 (2H, d br, J = 13,0 Hz), 3,85 (2H, t br, J = 11,70 Hz), 3,54 (2H, m), 3,48 (2H, m), 3,46 (3H, s),
3,19 (2H, m)
Composto no. 231 (PF: 46-47), RMN solvente: CDC13
13C: 146,5, 142,5, 141,7, 140,9, 136,3, 133,2, 129,1,128,7,
127,4, 127,2, 126,5, 124,1, 124, 112,2, 81,1, 80,4, 61,8,
308
22, 9
1H: 8,05 (1H, t, J = 1,6 Hz) , 7,99 (TH, d, J= 1,3 Hz),
7,77 (1H, t d, J = 1,3, 7,6 Hz), 7,66 (2H, d, J = 8,2 Hz),
7,58 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,54 (1H, t d, J = 1,3, 7,7 Hz),
7,48 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,46 (2H, t, J = 7,8 Hz), 7,37 (1H, m, J = 7,4 Hz), 5,15 (2H, s), 3,89 (2H, s) , 1,63 (6H, s)
Composto no. 232 (PF: 191-192), RMN solvente: DMSO 13C:
167,9, 146, 2, 140,7, 140,1, 140, 137,1, 135, 134, 129,6
129, 4, 129, 126,7, 125,8, 125,7, 124,2, 123,2, 114, 80,6
79,3, 60,8, 22,4
1H: 8,23-8,17 (4H, m), 8,15 (1H, s br), 7,88 (3H, m)
7,63 (1H, m, J = 8,1 Hz), 7,57 (1H, t, J = 7,8 Hz) , 7,52 (1H
t, J =7,8 Hz), 7,49 (1H, s br), 5,20 (2H, s), 3,86 (2H, s)
1,51 (6H, s)
Composto no. 233 (PF: 130-131), RMN solvente: CDC13 13C:
146,5, 141,2, 136,7, 133,3, 131,4, 128,9, 126,4,
112,8, 98,6, 63,6, 48,8, 29,2, 22,3, 7,6 1H: 8,05 (1H, d, J =
1,3 Hz), 7,73 (2H, m, J = 8,6 Hz) , 7,61 (1H, d, J = 1, 3 Hz),
7,38 (2H, m, J = 8,6 Hz), 4,16 (1H, m) , 4,06 (1H, m) , 3,83
(2H, m) , 2,21 (1H, m) , 2,06 (1H, m), 1,70 (3H, s) , 0,95 (3H,
t, J = 7,4 Hz)
Composto no. 234 (PF: 135-136 (dec,)), RMN solvente: CD—
C13 13C: 150,1, 148,4, 143,6, 142,3, 142,2, 137,1, 137,
132,6, 132,3, 128,8, 128,7, 128, 127,7, 125,3, 125,2,
125,1
309
112.8, 111,6, 65,2, 48,9, 32,8, 30,2, 22,1 1H: 8,18 (1H, d, J = 1,4 Hz) , 7,98 (1H, d, J = 1,4 Hz), 7,81 (2H, m, J = 8,5 Hz), 7,77 (2H, m, J = 8,5 Hz), 7,67 (1H, d, J = 1,4 Hz), 7,57 (1H, d, J = 1,4 Hz), 7,42 (2H, t, J = 7,5 Hz), 7,40 (2H, t, J = 7,5 Hz), 7,33 (1H, m), 7,30 (1H, m), 5,61 (1H, m), 4,73 (2H, t, J = 5,3 Hz), 4,12 (2H, t, J = 5,3 Hz), 2,34 (2H, m),
2,30 (2H, m), 1,91 (2H, qt, J = 7,6 Hz)
Composto no. 235 (PF: 154-155), RMN solvente: CDC13 13C:
147,3, 141,7, 136,1, 133,3, 131,3, 128,9, 126,4, 112,3, 88,8,
78,6, 62,5, 24,8, 22, 20,7
1H: 7,92 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,74 (2H, d, J = 8,6 Hz),
7,50 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,38 (2H, d, J = 8,6 Hz), 5,48 (1H, q, J = 5,2 Hz), 3,93 (1H, d, J = 8,6 Hz), 3,72 (1H, d, J =
8,6 Hz), 1,62 (3H, s), 1,47 (3H, s), 1,20 (3H, d, J = 5,2 Hz)
Composto no. 236 (PF: 114-115), RMN solvente: CDC13 13C:
159.9, 146,5, 142,5 (2 sig,), 141,6, 136,3, 133,2, 129,7,
129,1 , 126 ,6, 124 ,2, 124 , 119,7, 112,8, 112, 8, 112, 3, 81,1
80,4, 61,9 , 55,3, 22,9
1H: 8 ,02 (1H , t, J : =1,8 Hz), 7,99 (1H, d, J = 1,5 Hz)
7,78 (1H, t d, J = 1,5, 7,6 Hz) , 7,57 (1H, d, J = 1,5 Hz)
7,53 (1H, t d, J = 1,5, 7,7 Hz), 7,48 (1H, t, J = 7,7 Hz)
7,38 (1H, t, J = 8,1 Hz) , 7,25 (1H, d d d, J = 1,0, 1,5, 7,
Hz) , 7,19 (1H, d d, J = 1,8, 2,6 Hz) , 6, 92 (11 1, d d d, J
1,0, 2,6, 8,2 Hz) , 5,15 (2H, s), 3,89 (5H, s), 1,63 1 (6H, s
310
146,
41,5,
s), ' (IH,
13C:
130,'
57,5
7,94 (IH,
m) , ig),
1,70
Hz) ,
3,3,
Composto no. 237 (PF: 148-149), RMN solvente: CDC13 13C:
, 143,2, 135,9, 132,9, 128,7, 127,6, 125,2, 110,7, 53,2,
36, 1, 29,4
IH: 8,10 (IH, s), 7,79 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,52 (IH,
,40 (2H, t, J = 8,0 Hz), 7,30 (IH, t, J = 7,5 Hz), 5,39
s), 2,17 (3H, s), 2,11 (6H, s), 1,74 (6H, s)
Composto no. 238 (PF: 175), RMN solvente: CDC13
169,3, 151,3, 141,8, 141,5, 140,6, 137, 133,8, 133,7, ’, 129,3, 129, 126,3, 126, 3, 126, 1, 124,5, 124, 113, 6,
31,4, 29, 9, 25, 4, 25,2
IH: 8,11 (IH, t, J = 1,8 Hz), 8,08 (IH, t, J = 1,6 Hz), (IH, d, J = 1,2 Hz), 7,81 (2H, m) , 7,78 (1H, m) , 7,57 d, J = 1,2 Hz), 7,52 (IH, t, J = 7,6 Hz), 7,51 (1H, ',48 (IH, t, J = 7,6 Hz), 6,43 (1H, s br) , 5,93 (IH, s
3,97 (IH, m), 3,0 (3H, s), 1,88 (2H, m), 1,85 (2H, m) , (IH, d br, J = 13,5 Hz), 1,58 (2H, d q, J = 3,5, 12,5
1,38 (2H, t q, J = 3,0, 13,0 Hz), 1,13 (IH, t q, J = 13,0 Hz)
Composto no. 239 (PF: 129), RMN solvente: CDC13
13C: 151,3, 142,1, 141,7, 141, 137, 133,5, 129,1, 128,7,
25,4
127,3, 127,2, 126,3, 124, 124, 113,4, 57,5, 31,3, 30
25,2
IH: 8,07 (IH, t, J = 1,8 Hz), 7,95 (IH Λ J = 1,3 Hz)
7,78 (IH, t d, J = 1,7, 7,7 Hz), 7,67 (2H, d, J = 8,0 Hz),
311
7,56 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,54 (1H, d t, J = 1,8, 7,9 Hz),
7,48 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,46 m), 3,97 (1H, m), 3,0 (3H, s),
1,71 (1H, d br, J = 13,0 Hz),
Hz) , 1,38 (2H, t q, J = 3,0,
3,5, 13,0 Hz)
Composto no. 240 (PF: 129(2H, t, J =7,9 Hz), 7,37 (1H,
1,89 (2H, m) , 1,85 (2H, m) ,
1,59 (2H, d q, J = 3,5, 12,5
13,0 Hz) , 1, 13 (1H, t q, J =
130), RMN solvente: CDC13 13C:
159,9, 151,3, 142,6, 142, 141,5, 137, 133,5, 129,7,129,1,
126,4, 124,2, 124, 119,8, 113,4, 112,8, 112,8, 57,5, 55,3,
31,3, 30, 25,4, 25,2
1H: 8,04 (1H, t, J = 1,6 Hz), 7,94 (1H, d, J = 1,3 Hz),
7,79 (1H, t t, J = 1,5, 7,5 Hz), 7,56 (1H, d, J = 1,3 Hz),
7,52 (1H, d t, J = 2,0, 7,9 Hz), 7,48 (1H, t, J = 7,8 Hz),
7,38 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,25 (1H, d d d, J = 1,0, 1,7, 7,7
Hz), 7,19 (1H, d d, J = 1,8, 2,5 Hz), 6,92 (1H, d d d, J =
1,0, 2,6, 8,2), 3,97 (1H, m), 3,89 (3H, s), 3,0 (3H, s), 1,88 (2H, m), 1,85 (2H, m) , 1,71 (1H, d br, J = 13,0 Hz), 1,59 (2H, d q, J = 3,5, 12,3 Hz), 1,39 (2H, t q, J = 3,0, 13,0 Hz), 1,13 (1H, t q, J = 3,3, 13,0 Hz)
Composto no. 241 (PF: 173-174), RMN solvente: CDC13 13C:
149,1, 141,7, 136,7 (2 sig,),
128,8, 126,9, 126,4, 112,5, 91,
7,68 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,54
133, 4, 131,2, 129, 7, 128,9,
66,2, 47,9 1H: 8,01 (1H, br), (1H, br), 7,51 (2H, m), 7,42 (3H, m) , 7,36 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,39 (1H, s), 4,32 (1H,
312 br), 4,12 (1H, m) , 4,04 (1H, m), 3,94 (1H, m)
Composto no. 242 (PF: 173-174), RMN solvente: CDC13 13C:
158,9, 151,8, 140,2, 134,6, 120,8, 117, 97,4, 59,7, 57,3,
33,2, 30,9, 29,6, 25,4, 25,3
1H: 8,61 (1H, s br), 7,94 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7, 53 (1H,
d, J = 2,0 Hz), 7,06 (1H, d d, J = 2,0, 9,0 Hz), 3,21 (3H,
s) , 2,0 (2H, m), 1,89 (2H, m), 1,70 (2H, m), 1,61 (3H, m) ,
1,18 (1H, m)
Composto no. 243 (PF: 165-166), RMN solvente: DMSO
13C: 167,7, 145,6, 145,5, 139, 137,4, 135,1, 131,9 , 130 r
129,2, 129,1, 127,1, 126,1, 117,3, 114,5, 81,8, 78,7, 61,6,
22,6
1H: 8,57 (1H, d d, J = 0,7, 1,6 Hz), 8,31 (1H, t,J =
1,7 Hz), 8,21 (1H, d d, J = 0,7, 8,8 Hz), 8,18 (1H, s br) ,
8,11 (1H, d d, J = 1,6, 8,8 Hz), 7,98 (1H, d t, J = 1,5,7,8
Hz), 7,91 (1H, d t, J = 1,4, 7,8 Hz), 7,60 (1H, t, J =7,7
Hz), 7,51 (1H, s br), 5,46 (2H, s), 3,91 (2H, s) , 1,60 (6H, s)
Composto no. 244 (PF: 148), RMN solvente: CDC13
13C: 151,5, 141,1, 137, 133,1, 131,5, 128,8, 126,4,
113,5,59.3, 31,2, 28,9, 24,4
1H: 7,91 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,73 (2H, d, J = 8,6 Hz) ,
7,50 (1H, d, J = 1 ,2 Hz), 7,37 (2H, d, J = 8, 6 Hz) , 4,44 (1H,
qt, J = 8,2 Hz), 3,0 (3H, s) , 1,95 (2H, m) , 1,78 (2H, m) ,
313
1,68 (2H, m) , 1,63 (2H, m)
Composto no. 245 (PF: 213-215), RMN solvente: DMSO
13C: 167,6, 150,9, 142,7, 140,4, 139,6, 137,7, 134,2,133,2,
129, 4, 128,2, 126, 6, 125 , θ, 124,4, 123,1, 115, 56, 8, 31,4,
29, 25,2, 24,9
1H: 8,20 (1H, t, J = = 1,8 Hz) , 8 ,18 (1H , d, J = 1, 1 Hz) ,
8,15 (1H, d, J ' = 1 ,1 Hz) , 8, 07 (1H, s br) , 8,0 (2H, d, J =
8,4 Hz) , 7,90 (1H, t d, J = 1,4, 7, 7 Hz), 7,83 (2H, d, J =
8,4 Hz) , 7,62 (1H, t d, J = 1,6, 8, 0 Hz) , 7,51 (1H, t, J =
7,7 Hz) , 7,44 (1H, s br) , 3, 84 (1H, m) , 2, 95 (3H, s) , 1,80
(4H, m) , 1,60 (1H, m) , 1 ,57 (2H, m) , 1,30 (2H, m, J = 12,7
Hz) , 1,11 (1H, m, J = 13 Hz)
Composto no. 246 (PF: 118-119), RMN solvente: CDC13 13C:
163,1 (d, J = 245,0 Hz), 151,3, 143,3 (d, J = 8,0 Hz), 141,8,
140,4 (d, J = 2,0 Hz), 137, 133,7, 130,1 (d, J = 8,5 Hz),
129,2, 126,2, 124,5, 123,9, 122,8 (d, J = ), 114,1 (d, J = 22,0 Hz), 114,1 (d, J = 21,0 Hz), 113,5, 57,6, 31,4, 30,
25,4, 25,2
1H: 8,05 (1H, m), 7,94 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,79 (1H, t d, J = 2,0, 6,7 Hz), 7,57 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,50 (2H, m), 7,44 (2H, m), 7,37 (1H, d d d, J = 1,7, 2,5, 10,5 Hz), 7,06 (1H, m), 3,98 (1H, m), 3,02 (3H, s), 1,89 (2H, m), 1,87 (2H, m) , 1,71 (1H, d br, J = 11,5 Hz), 1,59 (2H, d q, J = 3,6,
12,5 Hz), 1,39 (2H, t q, J = 3,2, 13,2 Hz), 1,13 (1H, t q, J
314 = 3,3, 13,0 Hz)
Composto no. 247 (PF: 208-209), RMN solvente: DMSO 13C:
157,9, 150,9, 141,6, 140,7, 140,5, 137,7, 134, 130, 129,2,
125,3, 123,8, 122,9, 117,6, 114,8, 114,5, 113,6, 56,8, 31,4,
29, 25,2, 24, 9
1H: 9,56 (1H, s, br), 8,14 (2H, s) , 8,08 (1H, s), 7,83
(1H, t d, J = 2,0, 6,6 Hz), 7,47 (1H, m) , 7,45 (1H, t, J =
7,7 Hz), 7,27 (1H, t, J = 8,0 Hz) , 7,13 (1H, d d d, J =
1,0, 1,7, 7,6 Hz), 7 , 08 (1H, t, J = 1,9 Hz) , 6,78 (1H, d d d,
1,0, 2,4, 8,0 Hz) , 3,84 (1H, m) , 2,94 (3H, s) , 1, ,79 (4H, m),
1,60 (1H, m), 1,57 (2H, m) , 1,30 (2H, q, J = 12, 7 Hz), 1,13
(1H, m, J = 13,0 Hz)
Composto no. 248 (PF: 131-132), RMN solvente: DMSO 13C: 150, 9, 149 (m, J = 2,0 Hz), 142,5, 140,3, 138,8, 137,7,
134,3, 130,9, 129,5, 126, 0, 125, 6, 124,6, 123,1, 120,2 (q, J = 256,0 Hz), 119,9, 119,4, 115,1, 56,8, 31,4, 29, 25,2, 24,9
1H: 8,20 (1H, d, J = 1,2 Hz), 8,17 (1H, t, J = 1,6 Hz),
8,15 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,91 (1H, t d, J = 1,4, 7,8 Hz),
7,79 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,71 (1H, br) , 7,62 (1H, t, J = 8,1
Hz), 7,61 (1H, m) , 7,51 (1H, t, J = 7,7 Hz) , 7,39 (1H, d, J =
8,2 Hz), 2,94 (3H, s) , 3,84 (1H , m) , 1,78 (4H, m), 1,60 (1H,
m) , 1,56 (2H, m) , 1,30 (2H, m, J = 12,8 Hz), 1,11 (1H, m)
Composto no. 249 (PF: 162- •163) , RMN solvente: CDC13
13C: 151,5, 141,2, 136,9, 136,8, 133,1, 131,4, 128,9, 128,8,
315
127,7, 126, 6, 126,3, 113, 1, 51,7, 48, 6, 20,4 1H: 7,91 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,46 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,64 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,39 (2H, t, J = 7,5 Hz), 7,34 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,32 (1H, m), 7,31 (2H, d, J = 8,2 Hz), 4,61 (2H, s), 4,20 (1H, m, J = 6,8 Hz), 1,37 (6H, d, J = 6,8 Hz)
Composto no. 250 (PF: 111), RMN solvente: CDC13
13C: 151,7, 142,3, 137, 136,7, 132,9, 128,9, 128,6,
127,7,127.5, 126,6, 125,1, 112,9, 51,7, 48,5, 20,4 1H: 7,93 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,72 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,48 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,39 (2H, m) , 7,37 (2H, m), 7,31 (3H, m) , 7,27 (1H, m), 4,62 (2H, s), 4,21 (1H, m, J = 6,7 Hz), 1,37 (6H, d, J = 6,7 Hz)
Composto no. 251 (PF: 132-133), RMN solvente: CDC13 13C:
152,2, 142, 138,4, 136,8, 133, 129, 128,6, 127,6, 127,3,
126.1, 125, 113, 59,4, 51,3, 28,1 1H: 7,91 (1H, d, J = 1,4 Hz), 7,65 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,46 (1H, d, J = 1,4 Hz), 7,38 (2H, t, J = 7,1 Hz), 7,35 (2H, t, J = 8,0 Hz), 7,31 (1H, m, J = 7,4 Hz), 7,26 (2H, m) , 7,25 (1H, m) , 4,69 (2H, s) , 1,52 (9H, s)
Composto no. 252 (PF: 129-130), RMN solvente: CDC13 13C:
152.1, 141, 138,4, 136,9, 133, 131,5, 129, 128,8,127,6,
126.2, 126,1, 113,2, 59,5, 51,3, 28,1 1H: 7,89 (1H, d, J =
1,3 Hz), 7,57 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,43 (1H, d, J = 1,3 Hz),
7,38 (2H, t, J = 7,6 Hz), 7,31 (1H, fti) , 7,31 (2H, d, J = 8,6
316
Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,0 Hz), 4,68 (2H, s) , 1,52 (9H, s)
Composto no. 253 (PF: 147-148), RMN solvente: CDC13
13C: 162,9, 147,5, 147,3, 136,8, 129,1, 128,2, 127,5, 64,6,
47,3, 44,2
IH: 8,95 (IH, s), 8,07 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,47 (2H, d,
J = 8,7 Hz), 5,15 (2H, br), 4,36 (2H, br) , 3,40 (2H, t, J =
6,8 Hz)
Composto no. 254 (PF: 141-142), RMN solvente: CDC13 13C:
151,5, 138,3, 134,2, 133,9, 128,4, 127,1, 126,8, 122,9, 57,2, 10 30,8, 30,1, 25,4, 25,2, 10,5 IH: 7,68 (2H, d, J = 8,1 Hz),
7,62 (IH, s), 7,43 (2H, t, J = 7,8 Hz), 7,30 (IH, t, J = 7,4 Hz), 3,91 (IH, m), 2,91 (3H, s), 2,46 (3H, s) , 1,86 (2H, m),
1,81 (2H, m) , 1,70 (IH, d br, J = 13,0 Hz), 1,57 (2H, m) ,
1,36 (2H, m), 1,12 (IH, m)
Composto no. 255 (PF: óleo), RMN solvente: CDC13
13C: 159,9, 151,6, 142,1, 137, 136,7, 134,3, 129,7,
128,9,127,7, 126,6, 117,5, 113,7, 113,2, 110, 55,3, 51,7,
48,6,20,4
IH: 7,92 (IH, d, J = 1,0 Hz), 7,47 (IH, d, J = 1,0 Hz),
7,39 (2H, t, J = 7,2 Hz), 7,31 (4H, m), 7,28 (2H, m), 6,84 (IH, m), 4,61 (2H, s), 4,21 (1H, m, J = 6,8 Hz), 3,85 (3H, s), 1,37 (6H, d, J = 6,8 Hz)
Composto no. 256 (PF: óleo), RMN solvente: CDC13
13C: 159,8, 152,2, 141,8, 138,5, 136,8, 134,4, 129,6,
317
129,127,6, 126,1, 117,4, 113,8, 113,3, 109,7, 59,4, 55,2,
51,2,28,1
1H: 7,91 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,45 (1H, d, J = 1,2 Hz),
7,39 (2H, t, J = 7,6 Hz), 7,30 (1H, m, J = 7,3 Hz), 7,26 (2H, m), 7,24 (2H, m), 7,19 (1H, m), 6,81 (1H, d d d, J =
1.2, 2,6, 8,0 Hz), 4,69 (2H, s) , 3,82 (3H, s) , 1,53 (9H, s)
Composto no. 257 (PF: 138-139), RMN solvente: CDC13 13C: 151,3, 142,8, 141,8, 140,2, 137, 134,6, 133,7, 129,9,
129.2, 127,3, 127,3, 126,2, 125,4, 124,5, 123,9, 113,6, 57,6,
31,4, 30, 25,4, 25,2
1H: 8,04 (1H, m) , 7,94 (1H, d, J = 1,3 Hz) , 7,78 (1H,
m) , 7,66 (1H, t, J = 1, 7 Hz) , 7,57 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,54
(1H, t d, J = 1,5, 7,6 Hz) , 7,49 (1H, t, J = 7,7 Hz) , 7,48
(1H, m) , 7,39 (1H, t, J = 7, 6 Hz) , 7,34 (1H, d d d, J = 1,5,
2,2, 8,1 Hz) , 3, 98 (1H, m) , 3,02 (3H, s), 1,89 (2H, m), 1,87
(2H, m), 1,71 (1H, d br, J = 13, ,3 Hz) , 1,60 (2H, m), 1,39
(2H, t q, J = 3,0, 12,7 Hz) , 1,14 (1H, t q, J = 3,3, 13, 0 Hz)
Composto no. 258 (PF: 115-118), RMN solvente: CDC13 13C:
159,2, 151,3, 142,5, 142, 141,6, 137, 133,5, 129,7, 129,1,
126.4, 124,1, 124, 119,6, 113,4 (2 sig,), 113,3, 63,5, 57,5,
31.4, 30, 25,4, 25,2, 14,9
1H: 8 ,04 (1H, m, J = 1,7 Hz), 7 ,94 (1H, d, J = 1,4 Hz)
7,78 (1H, t d, J = 1,7, 7,5 Hz), 7, 55 (1H, d, J = 1,4 Hz)
7,52 (1H, d t, J = 1,5, 7,9 Hz), 7, 47 (1H, t, J = 7,6 Hz)
318
7,36 (1H, t, J = 8,0 Hz) , 7,24 (1H, d d d , J = i,o, 1,7, 7,7
Hz) , 7,19 (Th, d d, J = 1,7, 2,5 Hz) , 6, 91 (1H, d d d, J .=.
1,0, 2,5, 8,2 Hz), 4,11 (2H, q, J = 7,0 Hz) , 3,97 (1H, m) ,
3,01 (3H, s), 1,89 (2H, m), 1,86 (2H, m), 1,71 (1H, d br, J=
12,5 Hz), 1,59 (2H, qd, J = 3,5, 12,5 Hz), 1,46 (3H, t, J = 7,0 Hz) , 1,39 (2H, t q, J = 3,0, 13,0 Hz), 1,13 (1H, t q, J =
3,5, 13,0 Hz)
Composto no. 259 (PF: 137-139), RMN solvente: CDC13 13C:
158.3 (d, J = 248,0 Hz), 151,3, 141,7, 137,0, 135,0 (d, J =
1.3 Hz), 133, 5, 130,5 (d, J = 3,5 Hz), 130,4 (m, J = 14,0
Hz) , 129,3 (d , J = = 3,3 Hz) , 128,9, 128,7 (d , J = 8,5 Hz),
128, 0, 125,6 (d, J = 2,. 5 Hz) , 124,9, 117,4 (d, , J = 25,0 Hz) ,
113, 6, 57,5, 31,4, 30, 25,4, 25,2
1H: 7,97 (1H, s br) , 7,9; 3 (1H, d , J = 1,1 Hz), 7,82 (1H,
t d, J = 1,7, 7,2 Hz) , 7,56 (1H, d, J = 1,1 Hz), 7,52- -7,43
(3H, m), 7,29 (1H, m), 7,11 (1H, t, J = 9,5 Hz), 3,96 (1H,
m), 3,0 (3H, s), 1,88 (2H, m), 1,85 (2H, m), 1,71 (1H, d br, J = 13,0 Hz), 1,59 (2H, d q, J = 3,5, 12,5 Hz), 1,39 (2H, t q, J = 3,0, 13,0 Hz), 1,13 (1H, t q, J = 3,5, 13,0 Hz)
Composto no. 260 (PF: 190-191), RMN solvente: DMSO
13C: 156,8, 146,3, 141,3, 136,7, 126,2, 124,4, 115,4,
111, 6, 80, 6, 79, 3, 60,8, 22,5
1H: 9,48 (1H, s) , 8,09 (1H, d, J = 1,3 Hz) , 7,80 (1H, d,
J = 1,3 Hz), 7,64 (2H, m d, J = 8,5 Hz), 6,76 (2H, m d, J =
319
8,5 Hz), 5,14 (2H, s), 3,84 (2H, s), 1,49 (6H, s)
Composto no. 261 (PF: 197-199) , RMN solvente: DMSO
13C: 156,7, 151, 140,9, 137,3, 126,1, 124,4, 115,4,
112,5,56,8, 31 ,3, 29,1, 25, 2, 24,9
1H: 9,48 (1H, s), 8,05 (1H, d, J =1,3 Hz), 7,77 (1H, d,
J = 1,3 Hz), 7 , 64 (2H, m, J = 8,3 Hz) , 6,77 (2H, m, J = 8,3
Hz), 3,80 (1H, m) , 2,91 (3H , s), 1,77 ' (4H, m), 1,59 (1H,
m), 1,55 (2H, m) , 1,28 (2H, m) , 1,10 (1H, m)
Composto no. 262 (PF: 170 (dec, )), RMN solvente: DMSO
13C: 157,9, 149, 137,3, 135, 3, 130,2, 129, 5, 116, 3, 116,
115,9, 112,3, 58,7, 31,5, 28,2, 24
1H: 9,70 (1H, s), 9,24 (1H, s) , 8,32 (1H, s), 7,29 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,27 (1H, m), 7,24 (1H, m) , 6,83 (1H, m, J =
2,2, 6, 7 Hz), 4,39 (1H , m) , 2,97 (3H, s), 1,89 (2H, m) , 1,70
(4H, m) , 1,53 (2H, m)
Composto no. 263 (PF: 89-91) , RMN solvente: CDC13
13C: 146,8, 138, 7, 134, 133, 1, 128,4, 127,2, 126,9,
122,8,81,2, 80,7, 61, 23, 10,6
1H: 7,66 (2H, d, J = 8,4 Hz) , 7 , 63 (1H, s) , 7,43 (2H, t,
J = 7,8 Hz) , 7,31 (1H, t, J = 7,4 Hz) , 4,93 (2H, s), 3,90
(2H, s), 2,49 (3H, s) , 1,61 (6H, s)
Composto no. 264 (PF: 118-119), RMN solvente: CDC13 13C:
152,1, 138,7, 135,3, 134,2, 134,1, 129,1, 128,4, 128,2,
127,7, 127,2, 126,9, 123,2, 53,9, 36, 10,6 1H: 7,69 (1H, s),
320
7,67 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,43 (2H, t, J = 7,7 Hz), 7,31 (1H, t, J = 7,4 Hz), 7,40-7,27 (5H, m), 4,66 (2H, s), 3,01 (3H, s), 2,49 (3H, s)
Composto no. 265 (PF: 178-180 (dec,)), RMN solvente:
DMSO 13C: 157,9, 149,1, 137,3, 136,8, 135,8, 130,2,
129,5,128,5, 127,2, 126,8, 116,3, 116,1, 115,4, 112,4, 51,4,
47,1, 20,1
1H: 9,73 (1H, s), 9,18 (1H, s), 8,29 (1H, s), 7,36-7,28
(5H, m) , 7,27 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,21 (1H, m), 7,18 (1H,
m) , 6,82 (1H, m, J = 2,5, 8,1 Hz), 4,65 (2H, s), 4,16 (1H,
m) , 1,28 (6H, d, J = 6,7 Hz)
Composto no. 266 (PF: óleo), RMN solvente: CDC13
13C: 150 ,7, 145,2, 133,2, 129,1, 125,1, 119,7, 113,5,
59,3,28,8, 24,3
1H: 8,09 (1H, m d, J = 8,3 Hz) , 7,98 (1H, m d, J = 8,3
Hz) , 7,59 (1H, m, J = 7,7 Hz) , 7,45 (1H, m, J = 7,7 Hz), 4,78
(1H, m) , 3,17 (3H, s) , 2,07 (2H, m) , 1,75 (4H, m) , 1,63(2H,
m)
Composto no. 267 (PF: 142-143), RMN solvente: CDC13 13C: 146, 6, 141,2, 136,7, 133,2, 131,4, 128, 9, 126, 4, 112, 8, 96,5,
75,9, 53,4, 25,6, 25,4, 23,7, 9,8 1H: 8,03 (1H, br), 7,73 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,59 (1H, br), 7,37 (2H, d, J = 8,5 Hz), 4,10 (1H, m), 3,81 (1H, d d, J = 5,3, 9,0 Hz), 3,43 (1H, t, J = 9,2 Hz), 1,74 (3H, s), 1,72 (2H, m), 1,66 (3H, s), 1,0 (3H,
321 t, J = 7,5 Hz)
Composto no. 268 (PF: 117-118), RMN solvente: CDC13 13C:
144,9, 136,5, 133,6, 131,7, 128,5, 127,8, 126,4, 110,8, 95,7,
63,1, 47,7, 23,9
1H: 7,96 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,78 (1H, s), 7,45 (2H, t, J = 8,0 Hz), 7,35 (1H, t, J = 7,5 Hz), 4,07 (2H, t, J = 6,2 Hz), 3,58 (2H, t, J = 6,2 Hz), 1,74 (6H, s)
Composto no. 269 (PF: 92-93), RMN solvente: CDC13
13C: 141,6, 135,3, 133,9, 129,4, 128,8, 128,1, 127,5,
111,0, 80,6, 61,3, 29,7, 22,7, 22,5
1H: 7,85 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,40 (2H, d, J = 8,8 Hz),
4,81 (2H, s), 3,84 (2H, s), 1,65 (6H, s)
Composto no. 270 (PF: óleo), RMN solvente: CDC13
13C: 146,7, 142,2, 136,6, 132,9, 128,7, 127,6, 125,2,112,5, 96, 4, 75,9, 53,4, 25, 6, 25,4, 23, 7, 9,8
1H: 8,05 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,80 (2H, d, J = 8,5 Hz),
7,61 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,41 (2H, t, J = 8,0 Hz), 7,30 (1H, t, J = 7,4 Hz), 4,11 (1H, m), 3,81 (1H, d d, J = 5,2,
9,0 Hz), 3,44 (1H, t
J = 9,5 Hz), 1,75 (3H, s), 1,73 (3H
s), 1,72 (2H
m), 1,0 (3H, t, J = 7,7 Hz)
Composto no. 271 (PF: 113-114), RMN solvente: CDC13 13C:
156, 151, 7, 137,4, 136, 128,
110,6, 57,5, 55,2, 31,1, 30,1,
J = 1,8, 7,7 Hz), 7,94 (1H, d,
127, 6, 121,7, 120,9, 117,2,
25,4, 25,2 1H: 8,23 (1H, d d,
J = 1,3 Hz), 7,82 (1H, d, J =
322
1, 3 Hz) , 7,28 (1H, d t , J = 2, 0, 7,6 Hz) , 7,07 (1H, J = 1,1/
7, 6 Hz) , 6, 97 (1H, d, J = 8,3 Hz), 3,-95 (3H, s), 3, 95 (1H,
m) r 2,99 (3H, s), 1,87 (4H, m), . 1,69 (1H, d br, J = 12,3 Hz) ,
1, 59 1 (2H , d q, J = 3, 5, 12,5 Hz) , 1,37 (2H, t q, J - 3,0,
13,0 Hz), 1,13 (1H, t q, J = 3,3, 13,1 Hz)
Composto no. 272 (PF: 178-181), RMN solvente: CDC13 13C: 151,0, 150,5 (d d, J = 12,7, 247 Hz), 149,7 (d d, J = 13,0, 248,0 Hz), 140,3, 137, 130,3 (d d, J = 3,7, 6,6 Hz), 121,0 (d d, J = 3,5, 6,3 Hz), 117,5 (d, J = 17,5 Hz), 114,1 (d, J = 10 18,5 Hz), 113,5 (d, J = 1,0 Hz), 57, 6, 31, 3, 29, 9, 25,4, 25,2
1H: 7,88 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,61 (1H, d d d, J = 2,2,
7,7, 11,6 Hz), 7,49 (1H, m), 7,45 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,17 (1H, d t, J = 8,4, 10,5 Hz), 3,93 (1H, m), 2,99 (3H, s), 1,86 (4H, m), 1,70 (1H, d br), 1,58 (2H, d q, J = ,3,5, 12,3 Hz),
1,37 (2H, t q, 3,0, 13,0 Hz), 1,12 (1H, t q, J = 3,5, 13,0
Hz)
Composto no. 273 (PF: 142-143), RMN solvente: CDC13 13C:
162,3 (d, J = 246 Hz), 151,3, 141,3, 136,9, 129,2 (d, J = 3,2 Hz), 126,8 (d, J = 8,0 Hz), 115,6 (d, J = 22,0 Hz), 112,9, 20 57,5, 31,3, 30, 25,4, 25,2
1H: 7,89 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,76 (2H, m, J = 5,4, 8,9 Hz), 7,74 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,09 (2H, m, J = 8,8 Hz), 3,95 (1H, m), 2,99 (3H, s), 1,87 (4H, m), 1,70 (1H, d br, J = 13,0 Hz), 1,58 (2H, d q, J = 3,5, 12,2 Hz), 1,37 (2H, t q, J =
323
3,5, 13,0 Hz), 1,13 (1H, t q, J = 3,5, 13,0 Hz)
- - - Composto no. 274 (PF: 156-158), RMN solvente: CDC13 13C:
151, 140, 137,1, 133,2, 132,8, 131,1, 130,6 , 126, 9, 124,3,
114, 57,6, 31,4, 29, 9, 25,4, 25,2 1H: 7,91 (1H, d, J = 2,0
Hz) , 7,90 (1H, d, J = 1,4 Hz) , 7,61 (1H, d d, J = 2,0, 8,4
Hz) , 7, 51 (1H, d, J = 1,4 Hz) , 7,45 (1H, d, J =8,4 Hz), 3,94
(1H, m) , 3 ,0 (3H, s), 1,86 (4H, m), 1,71 (1H, m) , 1,58 (2H, J
= 3,5, 12,5 Hz), 1,38 (2H, t q, J = 3,0, 13,0 Hz), 1,13 (1H, t q, J = 3,5, 13,0 Hz)
Composto no. 275 (PF: 160-162), RMN solvente: CDC13 13C:
150, 9, 148,6, 140, 137,3, 134,9, 130,9, 129, 7, 122, 119, 9,
114,6, 57,6, 31, 4, 29, 9, 25,4, 25,2 1H: 8,61 (1H, t, J = 2 Hz), 8,14 (2H, m), 7,94 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,64 (1H, d, J =
1,3 Hz), 7,57 (1H, t, J = 8,0 Hz), 3,96 (1H, m, J = 12,0 Hz),
3,02 (3H, s), 1,88 (4H, m), 1,72 (1H, m), 1,60 (2H, d q, J =
3,5, 12,5 Hz), 1,39 (2H, t q, J = 3,0, 13,0 Hz), 1,14 (1H, t q, J = 3,5, 13,0 Hz)
Composto no. 276 (PF: 130—131), RMN solvente: CDC13 13C:
151,2, 150,5 (t, J = 2,7 Hz), 141,1, 137, 130,5, 126,5, 20 119,7, 115,9 (t, J = 259,5 Hz), 113,2, 57,6, 31,3, 30, 25,4,
25,2
1H: 7,89 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,79 (2H, d, J = 8,8 Hz),
7,47 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,15 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,54 (1H, t, J = 74 Hz), 3,95 (1H, m, J = 11,0 Hz), 3,0 (3H, s), 1,86
324
(4H, m) , 1,70 (1H, dig, J = 14,0 Hz) , 1,58 (2H, d q, J = 3,6,
12,2 Hz) , 1,37 (2H, J = 3,2, 13,0 Hz), 1,13 (1H, J = 3,.5,
13,0 Hz)
Composto no. 277 (PF : 168-169), RMN solvente: CDC13 13C:
151,2, 141,1, 137, 133,1, 131,6, 128,8, 126,4, 113,4, 57,6,
31,3, 30, 25,4, 25,2
1H: 7,90 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,73 (2H, d, J = 8,7 Hz),
7,49 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,37 (2H , J = 8,7 Hz) , 3, 95 (1H, m,
J = 11,8 Hz), 2,99 (3H, s), 1,86 (4H, m) , 1, 70 (1H, d, J =
13,5 Hz), 1,58 (2H, d q, J = 3, 5, 12,3 Hz) , 1,38 (2H, t q, J
= 3,0, 13,0 Hz), 1,13 (1H, t q, J = 3,5, 13 Hz)
Composto no. 278 (PF: 160), RMN solvente: CDC13
13C: 151,5, 142,3, 136,9, 132,8, 128,7, 127,6, 125,1,
113.1, 67, 54,4, 31,8, 29,5
1H: 7,94 (1H, s), 7,80 (2H, d, J = 7,6 Hz), 7,51 (1H,
s), 7,41 (2H, t, J = 7,6 Hz), 7,30 (1H, t, J = 7,3 Hz), 4,28 (1H, m), 4,09 (2H, d d, J = 4,0, 11,5 Hz), 3,50 (2H, t, J =
11,5 Hz), 3,04 (3H, s) , 1,94 (2H, d q, J = 4,5, 12,3 Hz),
1,77 (2H, d br, J = 12,0 Hz)
Composto no. 279 (PF: 157-159), RMN solvente: CDC13 13C:
152.2, 145,6, 140,7, 133,3, 128,6, 127,1, 125, 112,4, 57,
30,7, 30,1, 25,4, 25,2, 14
1H: 7,76 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,38 (2H, t, J = 7,9 Hz),
7,26 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,21 (1H, s) , 3,90 (1H, m br) , 2,88
325 (3H, s), 2,52 (3H, s), 1,81 (4H, m), 1,68 (1H, d br, J = 13,0 Hz), 1,55 (2H, d q, J = 3,3, 12,2 Hz), 1,35 (2H, q br, J =
12,5 Hz), 1,11 (1H, t q, J = 3,0, 13,0 Hz)
Composto no. 280 (PF: 137), RMN solvente: CDC13 13C: 143,9, 135,7, 133,7, 133,7, 130,1, 128,7, 127,7,
111,2, 80, 9, 80,6, 61,3, 22,9
1H: 7,90 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,73 (1H, s) , 7,41 (2H, s, J = 8,6 Hz), 4,88 (2H, s), 3,91 (2H, s) , 1,62 (6H, s)
Composto no. 281 (PF: 132-134), RMN solvente: CDC13 13C:
151,7, 149,1, 148,5, 142, 136,7, 126,1, 117,4, 112,4, 111,2,
108,4, 59,3, 55,9, 55,9, 31,2, 28,8, 24,3 1H: 7,91 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,44 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,40 (1H, d, J =2,0
Hz), 7,30 (1H, d d, J = 2,0, 8,3 Hz), 6,90 (1H, d, J =8,3
Hz), 4,44 (1H, m, J = 8,2 Hz), 3,96 (3H, s), 3,91 (3H,s),
2,99 (3H, s), 1,95 (2H, m), 1,73 (4H, m), 1,62 (2H,m)
Composto no. 282 (PF: 189-191), RMN solvente: CDC13 13C: 151,5, 142,2, 138,1, 137, 132,9, 129,1, 128,7, 128,3,
127,6, 127,2, 125,1, 113,1, 62,8, 55,8, 52,5, 31,6, 28,9 1H:
7,92 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,80 (2H, m, J = 8,0 Hz), 7,50(1H, d, J = 1,3 Hz), 7,41 (2H, t, J = 7,6 Hz), 7,37-7,25 (6H,m) ,
4,03 (1H, m), 3,53 (2H, s), 3,03 (3H, s), 3,01 (2H, m),2,11 (2H, t br, J = 11,2 Hz), 1,90 (2H, q br, J = 12,0 Hz),1,79 (2H, d br, J = 12,0 Hz)
Composto no. 283 (PF: 128), RMN solvente: CDC13
326
13C: 162,3, 149, 8, 147,2, 130, 1, 129, 9, 128,7, 126, 7, 57,6,
30,2 (2 sig,), 25,5, 25,3
1H: 8,82 (1H, s), 8,15 (2H, m), 7,48 (3H, m), 4,32 (1H, m Ig), 3,14 (3H, s), 1,93 (4H, m), 1,71 (1H, d br, J = 13,3 Hz), 1,59 (2H, m), 1,40 (2H, m), 1,15 (1H, t q, J = 3,5, 13,0 Hz)
Composto no. 284 (PF: 151-153), RMN solvente: CDC13 13C:
160, 3, 153,3, 151, 130,3, 129,6, 128,6, 126,5 , 58,7, 30,8,
29, 5 , 25, 5, 25, 2, 13,8
1H: 8,10 (2H, m, J =7,5 Hz), 7,45 (3H, m) , 4,21+3,80
(1H, m) , 3,03-2,99 (3H, m), 2,69 (3H, s), 1,88 (4H, m), 1,72
(1H, m), 1,58 (2H, m) , 1,54 (2H, m), 1,12 (1H, m)
Composto no. 285 (PF: 135-138), RMN solvente: CDC13 13C:
162,9, 146,2, 144,9, 130,1, 129,8, 128,7, 126,7, 82, 79,3,
62,2, 22,8
1H: 8,94 (1H, s), 8,12 (2H, m), 7,47 (3H, m), 5,57 (2H, s), 3,86 (2H, s), 1,63 (6H, s)
Composto no. 286 (PF: 125-127), RMN solvente: CDC13 13C: 160, 157,7, 146, 4, 129, 9, 129, 9, 128,6, 126,6, 82,2, 79, 6,
61,7, 22,8, 15,1
1H: 8,08 (2H, m) , 7,45 (3H, m), 5,40 (2H, s), 3,85 (2H,
s), 2,80 (3H, s) , 1, 62 (6H, s)
Composto no. 287 (PF: 222-224), RMN solvente: DMSO
13C: 167,8, 150,7, 140,5, 140,2, 140, 137,8, 135, 134,2,
327
129, 6, 129, 3, 129, 126, 7, 125, 8, 125, 6, 124,1, 123,1,
114,7, 57,5, 37,9, 35,9, 33,8, 29,2
IH: 8,21 (IH, m, J = 1,6 Hz), 8,17 (IH, m, J = 1,6 Hz),
8,15 (IH, s br), 8,14 (IH, d, J = 1,3 Hz), 8,12 (IH, d, J =
1,3 Hz), 7,88 (IH, d d, J = 1,6, 7,8 Hz), 7,88 (2H, m) , 7,62 (IH, m) , 7,57 (IH, t, J = 7,8 Hz), 7,51 (IH, t, J = 7,8 Hz),
7,48 (IH, s br), 2,94 (3H, s), 2,16 (6H, s) , 2,11 (3H, s),
1,66 (6H, s)
Composto no. 288 (PF: 138-139), RMN solvente: CDC13 13C:
159,2, 151,2, 141,9, 137,2, 137, 134,6, 129,7, 128,5, 127,9,
127,5, 117,8, 114,3, 113,3, 111,2, 69, 9, 58,4, 38,6, 36,2
34, 1, 29,7
IH: 7,93 (IH, d, J = ; 1,3 Hz), 7,50 (IH, m) r 7,47 (2H
m), 7,46 (IH, d, J = 1,3 Hz), 7,40 (2H, m) , 7, 38 (IH, m)
7,34 (IH, m) , 7,31 (IH, t, J = 7,9 Hz), 6,92 (1H, d d d, J =
1,0, 2,5, 8,2 Hz), 5,14 (2H, s), 2,99 (3H, s), 2,20 (9H, s),
1,74 (6H, s)
Composto no. 289 (PF: 165-169 (dec,)) , RMN solvente:
CDC13 13C: 150,9, 148,4, 146,7, 139,1, 137 ,6, 132,4 , 129,1,
123, 6, 113,8, 58,5, 38,5, 36,2, 34,1, 29,6
IH: 9,0 (IH, d, J = 1,5 Hz), 8,52 (IH, d d, J = 1,3, 4,7
Hz) , 8,11 (IH, d t, J = 1,8, 7,8 Hz), 7,94 (IH, s) , 7,55
(IH, s), 7,33 (IH, d d, J = 4,9, 7,7 Hz), 2,99 (3H, s) ,
2, 19 (9H, s), 1,73 (6H, s)
328
Composto no. 290 (PF: 149), RMN solvente: CDC13
13C: 151,2, 142, 141, 6, 141, 137,3, 133, 6, 129-, 1, 128,7,
127,3, 127,2, 126,3, 124, 123,9, 113,2, 58,4, 38,6, 36,2,
34,1, 29,7
1H: 8,05 (1H, t br, J = 1,8 Hz), 7 ,95 (1H, d, J = ,13
Hz) , 7,78 (1H, d t, J = 1,5, 7,5 Hz), 7 ,67 (2H, m, J = 8,5
Hz) , 7,53 (1H, d, J = 1,3 Hz) , 7,53 (1H, m) , 7,48 (1H, t, J =
7,6 Hz) , 7,46 (2H, t, J = ; 7,8 Hz), 7,37 (1H, m, J = 7,5 Hz) ,
3,0 (3H, s), 2,21 (9H, s) >, 1, 74 (6H, s)
Composto no. 291 (PF : 208 -210), RMN solvente: CDC13 13C:
151,1, 150,2, 148,2, 141,5, 138,6, 137,4, 134,1,129,4, 126,
125,7, 123,8, 121,7, 113,5, 58,5, 38,6, 36,2, 34,1, 29,7
1H: 8,67 (2H, m, J = 5,0 Hz), 8,11 (1H, m, J = 2,0 Hz),
7,95 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,84 (1H, d t, J = 1,7, 7,5 Hz),
7,58 (2H, m), 7,55 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,55 (1H, m), 7,51 (1H, t, J = 7,6 Hz), 3,0 (3H, s), 2,20 (9H, s), 1,73 (6H, s)
Composto no. 292 (PF: 75-77), RMN solvente: CDC13 13C: 146, 4, 141,3, 136, 9, 136,3, 133,2, 131,3, 129, 128,9, 128,8,
126,4, 126,2, 112,5, 97, 76,3, 55,5, 25,4, 24 1H: 8,05 (1H, d, J = 1,0 Hz), 7,70 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,56 (1H, d, J = 1,0 Hz), 7,46-7,38 (5H, m) , 7,35 (2H, d, J = 8,5 Hz), 5,21 (1H, d d, J = 5,5, 9,8 Hz), 4,10 (1H, d d, J = 5,5, 9,3 Hz),
3,68 (1H, t, J = 9,5 Hz), 1,88 (3H, s) , 1,87 (3H, s)
Composto no. 293 (PF: 164-165), RMN solvente: CDC13 13C:
329
161,4, 146,5, 140,5, 134,4, 120,3, 117,9, 94,7, 82,6, 79,6,
62,1, 56, 23 - - - ........
1H: 7,92 (1H, d d, J = 0,5, 9,0 Hz), 7,58 (1H, d, J =
2,5 Hz), 7,08 (1H, d d, J = 2,5, 9,0 Hz), 5,53 (1H, s) , 3,94
(3H, s), 3,90 (2H, s), 1,69 (6H, s)
Composto no. 294 (PF: 190-193 (dec,)), RMN solvente:
DMSO 13C: 156,9, 151, 140,3, 137,2, 126,2, 123,8, 115,4,
112,7,58,4, 31,2, 28,2, 24
1H: 9,53 (1H, s), 8,18 (1H, s), 7,81 (1H, s), 7,65 (2H,
d,J = 8,7 Hz), 6,79 (2H, d, J = 8,7 Hz), 4,36 (1H, m), 2,92
(3H, s), 1,86 (2H, m) , 1,67 (4H, m) , 1,53 (2H, m)
Composto no. 295 (PF: 91-93), RMN solvente: CDC13
13C: 144,0, 136, 6, 133, 6, 131,6, 128,5, 127,9, 126, 5, 110,9,
81,0, 80,6, 61,3, 22,9
1H: 7,96 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,74 (1H, s), 7,45 (2H, m,
J= 7,8 Hz), 7( ,35 (1H, m, J = 7,6 Hz), 4,88 (2H, s), 3,91
(2H, s), 1,62 (6H, s)
Composto no. 296 (PF: 106-110), RMN solvente: CDC13 13C:
156, 9, 150, 9, 141,6, 137,3, 134, 130, 117,1, 115,1, 113,5,
112,6, 58,5, 38,5, 36,2, 34,1, 29,7 1H: 7,95 (1H, s), 7,46
(1H, m), 7,42 (1H, s), 7,24 (1H, m), 7,23 (1H, m), 6,91 (1H,
m) , 2,96 (3H, s), 2,18 (9H, s), 1,72 (6H, s)
Composto no. 297 (PF: 119-121), RMN solvente: DMSO 13C:
149,8, 144, 6, 132,6, 129,3, 125,3, 119, 6, 113, 3, 67,9, 57,6,
330
56,1, 34,2, 27,2
IH: 8,18 (IH, d, J = 8,3 Hz), 7,90 (IH, d, J = 8,3 Hz),
7,68 (IH, t, J = 7,8 Hz), 7,52 (IH, t, J = 7,6 Hz), 4,64 (IH, s br) , 4,03 (IH, s br) , 3,40 (IH, s br) , 3,03 (3H, s) , 1,90 (2H, s br) , 1,82 (2H, s br) , 1,75 (2H, s br), 1,26 (2H, s br)
Composto no. 298 (PF: 94-95), RMN solvente: CDC13
13C: 146, 6, 142, 4, 136, 9, 136, 3, 132,8, 129, 128, 9, 128,7,
127,6 , 126,2 , 125,2, 112,3, 96,9, 76, 3, 55,5, 25, 4, 24 IH:
8,06 (IH, d, J = 1,3 Hz) , 7,78 (2H, m, J = 8,3 Hz) , 7,58 (IH,
d, J =1,3 Hz), 7,44 (5H, m), 7,39 (2H, m, J = 7,8 Hz) , 7,29
(IH, m, J = 7,4 Hz), 5,21 (IH, d d, J = 5,5, 9,8 Hz) , 4,11
(IH, d d, J = 5,5, 9,3 Hz), 3,69 (IH, t, J = 9,5 Hz) , 1, 89
(3H, s), 1,87 (3H, s)
Composto no. 299 (PF: 140-142), RMN solvente: CDC13
13C: 146,7, 141,2, 136,7, 133, 3, 131, 4, 128,9, 126,4,
112,8, 96,4, 63,6, 48,3, 24,1
IH: 8,06 (IH, br), 7 ,73 (2H, m, J = 8,6 Hz), 7,61 (IH,
br), 7,38 (2H, m, J = 8,6 Hz), 4,12 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,85 (2H, t, J = 6,0 Hz), 1,74 (6H, s)
Composto no. 300 (PF: 149-150), RMN solvente: CDC13 13C: 149,1, 136,3, 134,3, 131,9, 128,5, 127,7, 126,4,
111,6, 57, 30,6, 29,8, 25,3, 25,2
IH: 7,98 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,72 (IH, br), 7,45 (2H, m, J = 7,6 Hz), 7,34 (IH, m, J = 7,5 Hz), 4,24 (IH, m br),
331
2,88 (3H, br), 1,86 (4H, m), 1,70 (1H, m), 1,56 (2H, m), 1,40 (2H, m) , 1,13 (lH, m)
Composto no. 301 (PF: 136-137), RMN solvente: CDC13 13C:
144,3, 138,8, 135,2, 133,8, 130,5, 128,6, 128,1, 96,1, 81,1,
80,7, 61,3, 22,9
1H: 7,91 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,82 (1H, s) , 7,41 (2H, d, J = 8,5 Hz), 4,84 (2H, s), 3,91 (2H, s), 1,63 (6H, s)
Composto no. 302 (PF: 108), RMN solvente: CDC13
13C: 149, 4 , 143,0, 136,4 , 132,6, 128,7, 127,8, 125,2,
112, 2, 80, 7, 71,4, 57,8, 24,9, 9,8
1H: 7 ,98 (1H, br) , 7,81 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,54 (1H,
br) , 7,42 (2H, t, J = 7,4 Hz), 7,31 (1H, t, J = 7,3 Hz), 5,13
(1H, d, J = 4,5 Hz) , 5,0 (1H, d, J = 4,5 Hz), 4,32 (2H, m) ,
3,73 (1H, m), 1,91 (1H, m) , 1,64 (1H, m) , 0,98 (3H, t, J =
7,5 Hz)
Composto no. 303 (PF: 80-81), RMN solvente: CDC13 13C:
150.6 (d d, J = 13, 0, 247,5 Hz), 149,9 (d d, J = 13, 0, 249,0 Hz), 149,1, 141,1, 136,5, 129,9 (d d, J = 3,8, 7,0 Hz), 121,2 (d d, J = 3,5, 6,2 Hz), 117,6 (d, J = 17,5 Hz), 114,3 (d, J =
18.6 Hz), 112,5, 80,7, 71,5, 57,8, 24,9, 9,8 1H: 7,95 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,62 (1H, d d d, J = 2,0, 7,5, 11,5 Hz), 7,50
(1H, d, J =1,3 Hz), 7,49 (1H, m), 7,19 (1H, d t, J = 8,4,
10,2 Hz) , 5,12 (1H, d, J = 4,5 Hz), 4,99 (1H, d, J = 4,5 Hz) ,
4,33 (2H, m) , 3,74 (1H, m) , 1,90 (1H, m), . 1,64 (1H, m), 0, 98
332 (3H, t, J = 7,4 Hz)
Composto no. 304 (PF: 100-101), RMN solvente: CDC13 13C:
159,9, 149,3, 142,8, 136,4, 134, 129,7, 117,6, 113,9,112,4,
110,3, 80,7, 71, 4, 57,8, ,55,3, 24,9, 9, 8 1H: 7,98 (1H, d, J =
1,2 Hz), 7,52 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,39 (1H, m) , 7,36 (1H, d
t, J = 1,5, 7,7 Hz) , 7,31 (1H, t, J = 7,7 Hz) , 6, 88 (1H, d d
d, J = 1,4, 2,6, 8, 0 Hz) , 5,13 (1H, d, J = 4,5 Hz) , 5,0 (1H,
d, J = 4,5 Hz), 4, 32 (2H , m), 3, 88 (3H, s) , 3,73 (1H, m),
1,90 (1H, m) , 1,63 (1H, m), 0,98 (3H, t, J = 7,5 Hz)
Composto no. 305 (PF: 131—132), RMN solvente: CDC13 13C:
151.1, 148,5, 148,3, 141,6, 138,3, 137,3, 136,5,134,5, 134,
129,4, 126,2, 124,8, 123, 9, 123, 5, 113, 4, 58,4, 38, 6, 36,2,
34.1, 29,7
1H: 8,91 (1H, d, J = 2,5 Hz), 8,61 (1H, d d, J = 1,7,
4,8 Hz) , 8,05 (1H, m) , 7,95 (1H, d, J = 1,3 Hz) , 7,95 (1H,
m) , 7,82 (1H, m) , 7,55 (1H, d, J = 1,3 Hz) , 7,51 (1H, m) ,
7,50 (1H, m), 7,38 (1H, d d d, J = 0,8, 4,8 , 7,9 Hz) , 3,0
OH, s) , 2,10 (9H, s), 1,73 (6H, s)
Composto no. 306 (PF: 195-196), RMN solvente: CDC13 13C:
157,5, 155, 151, 141,2, 137,4, 134,7, 134,4, 134,2, 129,7,
125, 9, 125, 6, 123,7, 113,6, 58,5, 38,5, 36,2, 34,1, 29,6
1H: 9,22 (1H, s) , 9,01 (2H, s ), 8,05 (1H, s), 7,95 (1H
s) , 7,85 (1H, d, J = 7,5 Hz) , 7,56 (1H, s) , 7,54 (1H, t, J :
7,5 Hz) , 7,48 (1H, d, J = 7, 5 Hz) , 3,0 (3H, s), 2,19 (9H, s)
333
1,73 (6H, s)
Composto no. 307 (PF: 150-151), RMN solvente: DMSO 13C:.
157,6, 150, 8, 140,7, 137,5, 134,6, 129,6, 115,7, 114,3
114,1, 111,7, 56,8, 31,3, 29,1, 25, 2, 24,9 1H: 9,43 (1H, s)
8,09 (1H, d, J = 1,0 Hz) , 7,90 (1H, d, J = 1,0 Hz), 7,26 (2H
m) , 7,16 (1H, t, J =8,0 Hz), 6,65 (1H, d d d, J = 1,0, 2,2
8,0 Hz), 3,80 (1H, m), 2,92 (3H, s) r 1,77 (4H, m), 1,59 (1H
m) , 1,55 (2H,m ), 1,29 (2H, m, J = 11, 5 Hz), 1,10 (1H, q, J
13,0 Hz)
Composto no. 308 (PF: 139—140), RMN solvente: CDC13 13C:
150,6 (d d, J = 13,0, 248,0 Hz), 149,9 (d d, J = 13,0, 249,0 Hz), 148,1, 141,1, 136,7, 136,1, 129,8 (d d, J = 3,9, 6,5 Hz), 129,1, 128,9, 126,1, 121,2 (d d, J =3,5, 6,2 Hz), 117,6 (d, J = 17,8 Hz), 114,3 (d, J = 18,5 Hz), 112,4, 80,4, 80,1, 53,0
1H: 8,05 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,62 (1H, d d d, J = 2,0,
7,6, 11,5 Hz), 7,56 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,45 (1H, m), 7,42-
7,37 (5H, m) , 7,18 (1H, d t, J = 8,3, 10,0 Hz) , 5,44 (1H, d,
J = 4,5 Hz), 5,26 (1H, d, J = 4,5 Hz) , 5,18 (1H, d d, J =
6,1, 8,8 Hz), 4,16 (1H, d d, J = 6,1, 10,0 Hz), 3,68 (1H, d
d, J = 9,0, 10,0 Hz)
Composto no. 309 (PF: 155-157), RMN solvente: CDC13 13C:
148,4, 14.2, 9, 136, 6, 136,2, 132,5, 129, 0, 128,9, 128,7,
127,8, 126,1, 125,2, 112,1, 80,4, 80,0, 53,0
334
1H: 8,08 (1H, br), 7,80 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,60 (1H,
br) , 7.42 (7H, m), 7,31 (1H, t, J = 7,5 Hz), 5,44 (1H-, d, J =
4,8 Hz) , 5,27 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,16 (1H, d d, J = 6,3,
8,8 Hz) , 4,16 (1H, d d, J = 6,3, 10,1 Hz) , 3,68 (1H, t, J =
9,6 Hz)
Composto no. 310 (PF: 126-127), RMN solvente: CDC13 13C:
148,9, 142,9, 136,4, 132,6, 128,7, 127,8, 125,2, 112,1, 80,4,
73,4, 52,9, 17
1H: 7,99 (1H, d, J = 1,3 Hz) , 7,80 (2H, m d, J = 8,4
Hz) , 7,54 (1H, d, J = 1,3 Hz) , 7,42 (2H, mt, J = 7, 8 Hz) ,
7,31 (1H, mt, J = 7,5 Hz) , 5,14 (1H, d, J = 4,5 Hz) , 5,04
(1H, d, J = 4,5 Hz), 4,39 (1H, m), 4,36 (1H, m), 3,63 (1H, d
d, J = 6,9, 8,4 Hz) , 1,37 (3H, d, J = 6,0 Hz)
Composto no. 311 (PF: 127), RMN solvente: CDC13
13C: 150,6 (d d, J = 12,5, 247,5 Hz), 149,9 (d d, J = 13,0,
248,5 Hz), 148,6, 141,1, 136,4, 129,9 (d d, J = 3,5, 7,0 Hz),
121,2 (d d, J = 3,5, 6,3 Hz), 117,6 (d, J = 17,5 Hz), 114,3 (d, J = 18,6 Hz), 112,5, 80,4, 73,4, 53, 17,0
1H: 7,96 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,62 (1H, d d d, J = 2,1,
7,7, 11, 5 Hz) , 7,51 (1H, d, J = 1, 3 Hz) , 7,49 (1H, m) , 7,19
(1H, d t , J = 8,3, 10,1 Hz), 5,13 (1H, d, J = 4,5 Hz) , 5,04
(1H, d, J = 4, ,5 Hz), 4,39 (1H, m) , 4,36 (1H, m) , 3, 65 (1H,
m) , 1,37 (3H, d, J = 6,0 Hz)
Composto no. 312 (PF: 118), RMN solvente: CDC13
335
13C: 150,9, 142,2, 136,5, 133, 128,7, 127,4, 125,1, 113,
58,9, 39, 4, 31,4, 25, 6, 25, 1, 14,9
1H: 7,89 (1H, d, J = 1,3 Hz) , 7,81 (2H, m d, J = 8,3
Hz) , 7,48 (1H, d, J = 1,3 Hz) , 7,41 (2H, m t, J = 7,9 Hz) ,
7,30 (1H, m t, J = 7,5 Hz), 3,77 (1H, t t, J = 3,5, 12,0 Hz) ,
3,43 (2H, q, J = 7,1 Hz) , 1,82 (4H, m) , 1,66 (3H, m) , 1,30
(2H, m) , 1,25 (3H, t, J = 7,1 Hz) , 1 ,13 (1H, m)
Composto no. 313 (PF: 121-122), RMN solvente: CDC13 13C:
150,9, 149,1, 148, 5, 142, 136,2, 126,2, 117,3, 112,3, 111,2,
108,4, 58,9, 55, 9, 55, 9, 39, 4, 31,4, 25, 6, 25, 1, 14, 9
1H: 7,86 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,41 (1H, s) , 7,41 (1H, d,
J = 1,3 Hz), 6, 91 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,30 (1H, d d, J =
2,0, 8,4 Hz) , 3, 96 (3H, s), 3,91 (3H, s), 3,77 (1H, t t, J =
3,5, 12,0 Hz), 3,43 (2H, q, J = 7,1 Hz), 1,84 (4H, m), 1,68 (3H, m), 1,29 (2H, m), 1,25 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,12 (1H, m)
Composto no. 314 (PF: 208), RMN solvente: DMSO
13C: 151,6 (d, J = 243,0 Hz), 150,6, 146,1 (d, J = 11,0
Hz), 139,5 (d, J = 2,5 Hz), 137,2, 126,8 (d, J = 7,0 Hz),
120,8 (d, J = 3,4 Hz), 114,1 (d, J = 2,0 Hz), 113,7, 112,1 (d, J = 19,5 Hz), 56,8, 56, 31, 28,9, 25, 24,6
1H: 8,04 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,90 (1H, d, J = 1,3 Hz),
7,64 (1H, d d, J = 2,0, 8,3 Hz ), 7,61 (1H, m), 7,18 (1H, t, J = 9,3 Hz), 3,86 (3H, s), 3,80 (1H, m), 2,92 (3H, s),
1,79 (4H, m), 1,62 (1H, m), 1,59 (2H, m), 1,30 (2H, m),
336
1,12 (1H, m)
Composto no. 315 (PF: 162-163), RMN solvente: DMSO 13C:
151, 6 (d, J = 242,5 Hz), 150 ,7, 146,4 (d, . J = 10,5 Hz),
138,5, 137,5, 125,7 (d, J = 7, 6 Hz), 121,2 (d, J = 3,0 Hz) ,
114,3, 114,1 (d, J = 2,0 Hz), 112,4 (d, J = 19,5 Hz), 58,5,
56,1, 31,3, 28,2, 24
1H: 8,31 (1H, s br), 8,03 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,69 (1H, d d, J = 2,0, 12,5 Hz), 7,65 (1H, m), 7,21 (1H, t, J = 8,8 Hz), 4,37 (1H, m), 3,86 (3H, s), 2,93 (3H, s), 1,88 (2H, m) ,
1,68 (4H, m), 1,53 (2H, m)
Composto no. 316 (PF: 205), RMN solvente: DMSO
13C: 151,6 (d, J = 243,5 Hz), 147,2 (d, J = 10,5 Hz),
144,6, 136,8, 136, 122,9, 121,8 (d, J = 3,3 Hz), 114,3,
114.3, 112,9 (d, J =20,0 Hz), 80,7, 79,3, 61,3, 56,1, 22,3
1H: 9,05 (1H, s br), 8,31 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,82 (1H, d d,
J = 2,2, 12,7 Hz) , 7,74 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,28 (1H, t, J =
8,7 Hz) , 5,21 (2H, s) , 3,87 (3H, s) , 3,86 (2H, s), 1,51 (6H,
s)
Composto no. 317 (PF: 173-174), RMN solvente: CDC13 13C:
151.3, 150, 142,3, 141,5, 137,2, 133,4, 129 (2 sig,),127,7,
125.4, 123, 122,8, 113,1, 112,7, 58,3, 40,6, 38,6, 36,2,
34,1, 29,7
1H: 8,01 (1H, s) , 7,95 (1H, s) , 7,69 (1H, d, J = 7,5
Hz), 7,59 (2H, m, J = 8,8 Hz), 7,51 (1H, s) , 7,50 (1H, d, J =
337
8,0 Hz), 7,43 (1H, t, J = 7,7 Hz), 6,82 (2H, m, J = 8,8 Hz),
3,01 (6H, s), 3,0 (3H,s), 2,21 (9H,s), 1,74 (6H, s)
Composto no. 318 (PF: 181-182), RMN solvente: CDC13 13C:
168,1, 164,5, 157,6, 151,1, 141,7, 137,2, 133,7,
133,4, 128,7, 128, 125,5, 124,4, 116,1, 113,3, 58,4, 54,8,
54,2, 38,5, 36,2, 34,1, 29,6
1H: 8,31 (1H, s) , 7,93 (1H, s), 7,91 (1H, s), 7,78 (1H,
d, J = 7,6 Hz) , 7,50 (1H, s), 7,46 (1H, t, J = 7,5 Hz) , 7,40
(1H, d, J = 7 ,5 Hz), 4,04 (3H, s), 4,03 (3H, s), 2,99 (3H,
s) , 2,19 (9H, s), 1, 73 (6H, s)
Composto no. 319 (PF: 109-111), RMN solvente: CDC13 13C:
151, 9 (d, J = = 246,0 Hz) , 151,2, 147,8 (d, J = 11, 0 Hz) ,
141, 3, 136,8, 129, 6 (d, J = 3,5 Hz) , 117,3 (d, J = 7,0 Hz) ,
116,1 (d, J = 19,0 Hz), 113,1, 110,3 (d, J = 1,5 Hz), 57,6,
56,2, 31,3, 30, 25,4, 25,2
1H: 7,89 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,50 (1H, d d, J = 2,0
8,2 Hz) , 7,45 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,24 (1H, d d d, J = 2,0
4,3, 8,3 Hz) , 7,09 (1H, d d, J = 8,3, 11,0 Hz), 3, 96 (3H,
s) , 3, 95 (1H, m) , 2 ,99 (3H , s ), 1,86 (4H, m), 1,70 (1H, d br
J = 13,0 Hz) , 1, 58 (2H, d 9/ J = 4,5, 13,5 Hz) , 1,37 (2H,
q, J = 3,0, 13,0 Hz), 1,13 (1H, t q, J = 3,4, 13,0 Hz)
Composto no. 320 (PF: 170-171), RMN solvente: CDC13 13C:
163,1 (d, J = 240, 0 Hz), 151,1, 145,9 (d, J = 15,0 Hz),
141,5, 139,9 (d, J = 8,0 Hz), 137,4, 137,2, 134,7 (d, J = 4,5
338
Hz), 134,1, 129,5, 126,1, 124,8, 123,8, 113,5, 109,4 (d, J =
37,5 Hz), 58,5, 38 , 6, 36,2, 34,1, 29,7 1H: 8 ,-4 9- (IE, m, J =
2,5 Hz), 8,05 (1H, m, J = 2,5, 7,5 Hz), 8,02 (1H, m, J = 1,6
Hz), 7,95 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,81 (1H, d t, J = 1,5, 7,5 Hz·’), 7,55 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,51 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,46 (1H, d t, J = 1,5, 7,8 Hz), 7,03 (1H, m, J = 3,0, 8,5 Hz), 3,0 (3H, s), 2,20 (9H, s),1.74 (6H, s)
Composto no. 321 (PF: 100-103), RMN solvente: CDC13 13C:
151,9 (d, J = 246,0 Hz), 151,5, 147,8 (d, J = 11,0 Hz),
141,3, 136,8, 129,5 (d, J = 3,5 Hz), 117,3 (d, J = 7,0 Hz),
116,2 (d, J= 19,0 Hz), 113,2, 110,3, 59,3, 56,2, 31,2, 28,9,
24,3
1H: 7,94 (1H, d, J = 1,0 Hz), 7,50 (1H, d d, J = 2,0,
7,50 Hz) , 7,47 (1H, d, J = 1,0 Hz), 7,24 (1H, d d d, J = 2,0,
4,3, 8,3 Hz) , 7,09 (1H, d d, J = 8,3, 11, 0 Hz) , 4,44 (1H, qt,
J = 8,0 Hz) , 3,97 (3H, s), 3, 0 (3H, s) , 1,96 (2H, m) ,1,75
(4H, m) , 1, 63 (2H, m)
Composto no. 322 (PF: 216-217) , RMN solvente: CDC1313C:
156,9, 151, 142,4, 141,9, 141,4, 137,3, 132,9, 129,7, 129,
126,3, 124,2, 124,1, 118,8, 114,7, 114,5, 113,4, 58,5, 38,6,
36,2, 34,1, 29,7
1H: 8,07 (1H, br), 8,03 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,90 (1H, s br), 7,70 (1H, d t, J = 1,7, 7,4 Hz), 7,52 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,44 (1H, d t, J = 1,8, 7,8 Hz), 7,40 (1H, t, J = 7,6
339
Hz) , 7,24 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,17 (1H, s br), 7,13 (1H, m) ,
6, 85 (1H, d d d, J = 0,9, 2, 5, 8,0 Hz) ,3,0 (3H, s), 2,20
(9H, s), 1,74 (6H , s)
Composto no. 323 (PF: 184 -185), RMN solvente: CDC13 13C:
163,6, 151,2, 145, 141,8, 138,3, 137,6, 137,3, 133,8, 130
129,3, 125,7, 124, 123,5, 113,3, 110,7, 58,4, 53, 5, 38,6
36,2, 34,1, 29,7
1H : 8,44 (1H, d d, J = = 0,6, 2 /5 Hz) , 7,98 (1H , m), 7,95
(1H, d, J = 1,3 Hz) , 7,87 (1H, d d, J = 2,5, 8, 6 Hz) , 7,77
(1H, d t, J = 1,8, 7 , 0 Hz) , 7,53 (1H, d, J = 1, 3 Hz) , 7,48
(1H, t, J = 7,5 Hz) , 7,45 (1H, m) 6, 83 (1H, d d, . J = 0,6,
8, 6 Hz) , 3,99 (3H, s) I , 3,0 (3H, s) 2,20 (9H, s) , 1,73 (6H,
s)
Composto no. 324 (PF: 138-140) RMN solvente: CDC13 13C:
168,4, 151,2, 142, 140,9, 137,3, 137,3, 136,8, 133,5, 129,1,
127,6, 126, 123,8, 123,6, 120, 113,3, 58,4, 38,6, 36,2, 34,1,
29,7, 24,6
1H: 8,01 (1H, t, J = 1,7 Hz), 7,95 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,74 (1H, d t, J = 1,7, 7,3 Hz), 7,60 (4H, br), 7,52 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,49 (1H, d t, J = 1,9, 7,8 Hz), 7,44 (1H, t, J = 7,6 Hz), 3,0 (3H, s), 2,20 (9H, s), 2,19 (3H, s), 1,73 (6H, s)
Composto no. 325 (PF: 150-152), RMN solvente: CDC13 13C: 151,.1, 143,6, 141,8, 138,7, 137,2, 133,6, 132,8, 129,1,
340
126,3, 124,9, 123,7, 122,5, 113,2, 108,9, 58,4, 38,5, 36,2,
34,1, 29, 6 ~ -- -- . . ----
1H: 7,96 (1H, s), 7,94 (1H, s), 7,81 (1H, s), 7,66 (1H,
m) , 7,51 (1H, s), 7,49 (1H, m), 7,40 (2H, m), 6,78 (1H, m),
2,99 (3H, s), 2,20 (9H, s), 1,73 (6H, s)
Composto no. 326 (PF: 105-107), RMN solvente: CDC13 13C:
159,1, 151,8, 142, 136,8, 126,4, 125,8, 114, 112,1, 59,3,
55,3, 31,1, 28,8, 24,3
1H: 7,91 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,73 (2H, d, J = 8,8 Hz),
7,41 (1H , d, J = 1,2 Hz) , 6,95 (2H, d, J = 8, 8 Hz) , 4,45 (1H,
qt, J = 8,0 Hz), 3,85 (3H, s ), 3,0 (3H, s) , 1,95 (2H, m) ,
1,76 (2H, m) , 1,67 (2H, m) , 1,63 (2H, m)
Composto no. 327 (PF: 92-94), RMN solvente: CDC13
13C: 159, 9, 151, 6, 142, 136, 9, 134,4, 129,7, 117,5,
113,6,113,5, 110,1, 59,3, 55,3, 31,2, 28,9, 24,3
1H: 7,93 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,51 (1H, d, J = 1,3 Hz),
7,40 (1H, d d, J = 1,4, 2,4 Hz), 7,36 (1H, td, J = 1,2, 7,6 Hz), 7,32 (1H, t, J = 7,7 Hz), 6,86 (1H, d d d, J = 1,3, 2,7, 8,0 Hz), 4,45 (1H, m), 3,88 (3H, s), 3,0 (3H, s), 1,96 (2H, m), 1,78 (2H, m), 1,68 (2H, m), 1,60 (2H, m)
Composto no. 328 (PF: 153-154), RMN solvente: CDC13 13C:
159,2, 146,6, 142,5, 136,1, 126,4, 125,5, 114,1, 110,9, 81,1,
80,3, 61,8, 55,3, 22,9 1H: 7,93 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,71 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7.41 (1H, d, J = 1,5 Hz), 6,94 (2H, d, J
341 = 8,9 Hz), 5,13 (2H, s), 3,88 (2H, s), 3,84 (3H, s) , 1,61 (6H, s)
Composto no. 329 (PF: 100-101), RMN solvente: CDC13 13C:
159,9, 146,4, 142,4, 136,1, 134,1, 129,7, 117,5, 113,8,
112,3, 110,2, 81, 80,3, 61,8, 55,3, 22,8 1H: 7,95 (1H, d, J =
1,3 Hz), 7,51 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,40 (1H, d d, J = 1,5,
2,5 Hz), 7,34 (1H, t d, J = 1,5, 7,6 Hz), 7,30 (1H, t, J =
7,8 Hz), 6,85 (1H, d d d, J = 1,5, 2,7, 7,9 Hz), 5,12 (2H,
s), 3,87 (2H, s), 3,86 (3H, s), 1,61 (6H, s)
Composto no. 330 (PF: 164-166), RMN solvente: DMSO
13C: 151,2 (d, J = 240,0 Hz), 150,8, 144,0 (d, J = 12,3 Hz),
139,9 (d, J = 2,0 Hz), 137,4, 125,4 (d, J = 7,0 Hz), 121,0 (d, J = 3,0 Hz), 117,9 (d, J = 3,2 Hz), 113,5, 112,5 (d, J =
19,5 Hz), 56,8, 31,3, 29, 25,1, 24,8 1H: 9,89 (1H, s), 8,06 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,88 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,58 (1H, d d,
J = 2,0, 12,7 Hz), 7,48 (1H, m, J = 2,0, 8,4 Hz), 6,95 (1H, d d, J = 8,4, 9,0 Hz), 3,80 (1H, m), 2,91 (3H, s), 1,76 (4H,
m), 1,60 (1H, m), 1,55 (2H, m) , 1,29 (2H, m), 1,10 (1H, m)
Composto no. 331 (PF: 170-171), RMN solvente: DMSO
13C: 151,2 (d, J = 240,0 Hz), 151,2, 144,0 (d, J = 12,5
Hz), 139,9 (d, J = 2,6 Hz), 137,4, 125,4 (d, J = 6,9 Hz),
121,0 (d, J = 3,0 Hz), 117,9 (d, J = 3,3 Hz), 113,5, 112,5 (d, J = 19,5 Hz), 58,4, 31,2, 28,2, 24
1H: 9,89 (1H, s), 8,06 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,88 (1H, d,
342
J = 1,3 Hz), 7,58 (1H, d d, J = 2,0, 12,7 Hz) , 7,48 (1H, d d
d, J = 1,0, 2,0, 8,4 Hz), 6,95 (TH, d d, J = . 8,4, 9,1 Hz) ,
4,35 (1H, m) , 2,92 (3H, s), 1,87 (2H, m) , 1,67 (4H, m) , 1, 53
(2H, m)
Composto no. 332 (PF: 194-196), RMN solvente: DMSO
13C: 151,2 (d, J = 240,0 Hz), 146,2, 144,1 (d, J = 12,0
Hz) , 140 2 (d, J = 2,3 Hz), 136,9, 125,3 (d, J = 6,8 Hz) ,
121, 1 (d, J = 3,0 Hz) , 117,9 (d, J = 3,7 Hz) , 112,5 (d, J
20,0 Hz), 112,5, 80,6, 79,3, 60,8, 22,4
1H: 9,91 (1H, s), 8,11 (1H, d, J = 1, 3 Hz) , 7,91 (1H, <
J = 1,3 Hz), 7,59 (1H, d d, J = 2,1, 12,5 Hz), 7,48 (1H, m, J = 2,1, 8,6 Hz), 6,95 (1H, d d, J = 8,6, 9,1 Hz), 5,16 (2H, s), 3,84 (2H, s), 1,49 (6H, s)
Composto no. 333 (PF: 173-176), RMN solvente: DMSO 13C: 150,4 (d, J = 240,0 Hz), 146,1, 145,0 (d, J = 12,5 Hz), 140,2, 136,9, 130,1 (d, J = 3,0 Hz), 116,2 (d, J =
18,5 Hz), 115,9 (d, J = 6,3Hz), 114,3 (d, J = 2,7 Hz), 113, 1, 80,6, 79, 3, 60,8, 22,4
1H: 9,93 (1H, s) , 8,13 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,92 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,46 (1H, d d, J = 2,1, 8,8 Hz), 7,24 (1H, d d d, J = 2,1, 4,4, 8,5 Hz), 7,13 (1H, d d, J = 8,5, 11,2 Hz),
5,16 (2H, s), 3,84 (2H, s), 1,49 (6H, s)
Composto no. 334 (PF: 154-155), RMN solvente: CDC13 13C:
154,6, 150,9, 150,7, 137,8, 134,3, 128,9, 124,2, 122,9, 121,
343
114.6, 110,9, 101,9, 57,6, 31,4, 29, 9, 25,4, 25,2
1H: 7,97 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,61 (1H, d, J = 1,3 Hz),
7,60 (1H, m) , 7,49 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,28 (1H, d t, J = ,15, 7,5 Hz), 7,24 (1H, d t, J = 1,1, 7,3 Hz), 7,10 (1H,s),
3,97 (1H, m), 3,01 (3H, s), 1,87 (4H, m) , 1,71 (1H, d br, J=
13,0 Hz), 1,59 (2H, d q, J = 3,5, 12,5 Hz), 1,39 (2H, q, J=
13,0 Hz), 1,14 (1H, t q, J = 3,5, 13,0 Hz)
Composto no. 335 (PF: 161-163), RMN solvente: CDC13 13C: 151, 148,5, 146,7, 139,2, 137,3, 132,4, 129, 123,6, 114,
57.6, 31,4, 30, 25,4, 25,2
1H: 9,01 (1H, d d, J = 0,8, 2,3 Hz), 8,53 (1H, d d, J =
1,7, 4,8 Hz), 8,12 (1H, d d d, J = 1,8, 2,2, 8,0 Hz) , 7,94
(1H, d, J = 1,3 Hz), 7,58 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,34 (1H, d d
d, J = 0,8, 4,9, 8,0 Hz), 3,95 (1H, m) , 3,01 (3H, s), 1,87
(4H, m) , 1,71 (1H, d br, J = 13,5 Hz), 1,59 (2H, d q, J =
3,5, 12,5 Hz), 1,38 (2H, t q, J = 3,5, 13,0 Hz), 1,13 (1H, t q, J = 3,5, 13,5 Hz)
Composto no. 336 (PF: 211-213), RMN solvente: CDC13 13C:
151, 150,4, 148, 141,4, 137,4, 137,3, 137, 135,5,
134.2, 129,5, 126, 125,1, 124,2, 123,8, 113,6, 58,5, 38,6,
36.2, 34,1, 29,7
1H: 8,66 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,02 (1H, s), 7,95 (1H,
s), 7,92 (1H, d d, J = 2,5, 8,3 Hz), 7,81 (1H, d, J = 7,3
Hz), 7,55 (1H, s), 7,51 (1H, t, J = 7,51 Hz), 7,46 (1H, d, J
344 = 8,0 Hz), 7,41 (1H, d, J = 8,3 Hz), 3,0 (3H, s), 2,20 (9H, s), 1,73 (6H, s)
Composto no. 337 (PF: ÓLEO), RMN solvente: CDC13
13C: 147,5, 145,8, 140,9, 133, 128,6, 127,3, 125, 111,1,
81, 80,6, 61, 22,9, 14,3
1H: 7,74 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,38 (2H, t, J = 7,9 Hz),
7,27 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,20 (1H, s), 4,90 (2H, s), 3,88 (2H, s), 2,56 (3H, s), 1,61 (6H, s)
Composto no. 338 (PF: 129-130), RMN solvente: CDC13 13C:
154.6, 150,4, 146,1, 137,3, 134,9, 128,8, 124,3, 123,
121.1, 113,2, 110,9, 102,3, 81,1, 80,3, 62, 22,8 1H: 8,04 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,61 (1H, d, 1,3 Hz), 7,60 (1H, m), 7,48 (1H, m, J = 7,8 Hz), 7,30 (1H, d t, J = 1,5, 7,3 Hz), 7,24 (1H, d t, J = 1,2, 7,4 Hz), 7,10 (1H, s) , 5,16 (2H, s), 3,89 (2H, s), 1,62 (6H, s)
Composto no. 339 (PF: 154-155), RMN solvente: CDC13 13C:
148.6, 142,8, 136,5, 132,6, 128,7, 127,8, 125,2,112,2, 80,3,
67.1, 46,0
1H: 8,05 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,80 (2H, m d, J = 8,4 Hz), 7,60 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,41 (2H, m t, J = 7,5 Hz),
7,31 (1H, m t, J = 7,3 Hz), 5,12 (2H, s), 4,15 (2H, t, J =
6,5 Hz) , 3,80 (2H, t, J = 6,5 Hz)
Composto no. 340 (PF: 122-123), RMN solvente: CDC13 13C: 159, 9, 148,4, 142,8, 136, 6, 136,2, 133, 9, 129,7, 129, 128, 9,
345
126.1, 117,6, 113,9, 112,3, 110,3, 80,4, 80, 55,3, 53
1H: 8,97 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,59 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,47-7,37 (5H, m), 7,40 (1H, m), 7,36 (1H, m), 7,31 (1H, t, J = 7,7 Hz), 6,87 (1H, d d d, J = 1,3, 2,6, 7,9 Hz), 5,43 (1H, d, J = 4,5 Hz), 5,26 (1H, d, J = 4,5 Hz), 5,16 (1H, d d, J =
6.1, 8,8 Hz), 4,16 (1H, d d, J = 6,2, 10,0 Hz), 3,87 (3H, s),
3,68 (1H, t, J = 9,5 Hz)
Composto no. 341 (PF: 164-165), RMN solvente: CDC13 13C:
159.1, 151,4, 142, 136,8, 126,4, 125,8, 114, 112,1, 57,5,
55,3, 31,3, 30, 25,4, 25,2
1H: 7,89 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,40 (1H, d, J = 1,3 Hz),
7,33 (2H, m d, J = 9,0 Hz), 6,95 (2H, m d, J = 9,0 Hz), 3,95 (1H, m), 3,84 (3H, s), 2,99 (3H, s), 1,86 (4H, m), 1,70 (1H, d br, J = 13,0 Hz), 1,58 (2H, d q, J = 3,5, 12,5 Hz), 1,37 (2H, t q, J = 3,2, 13,0 Hz), 1,12 (1H, t q, J = 3,5, 13,0 Hz)
Composto no. 342 (PF: 122-123), RMN solvente: CDC13 13C:
159,9, 151,3, 141,9, 136,8, 134,4, 129,7, 117,5, 113,6,
113,5, 110,1, 57,5, 55,3, 31,3, 30, 25,4, 25,2 1H: 7,92 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,49 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,40 (1H, d d,J =
1,4, 2,5 Hz), 7,36 (1H, t d, J = 1,4, 7,7 Hz), 7,31 (1H,1H, t, J = 8,0 Hz), 6,85 (1H, d d d, J = 1,2, 2,5, 7,9 Hz),3,95 (1H, m) , 3,88 (3H, s) , 3,0 (3H, s), 1,86 (2H, m), 1,84(2H,
m) , 1,70 (1H, d br, J = 13,0 Hz), 1,58 (2H, d q, J = 4,5,
13,3 Hz), 1,38 (2H, t q, J = 3,2, 13,0 Hz), 1,13 (1H, t q, J
346 = 3,5, 13,0 Hz)
Composto no. 343 (PF: 150-152), RMN solvente: DMSO 13C:
150,3 (d, J = 240,0 Hz), 150,8, 144,9 (d, J = 12,5 Hz),
139,9, 137,5, 130,2 (d, J = 3,5 Hz), 116,2 (d, J = 18,7 Hz),
115,9 (d, J = 6,3 Hz), 114,2 (d, J = 3,0 Hz), 114,1, 56,8,
31,3, 29, 25,1, 24,8
1H: 9,89 (1H, s br), 8,08 (1H, s), 7,89 (1H, s) , 7,45 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,24 (1H, s br), 7,13 (1H, m, J = 9,0, 11,0 Hz), 3,79 (1H, s br) , 2,91 (3H, s) , 1,76 (4H, m) , 1,58 (3H, m), 1,29 (2H, m), 1,10 (1H, m)
Composto no. 344 (PF: 144-145), RMN solvente: DMSO 13C:
151,1, 150,3 (d, J = 241,0 Hz), 144,9 (d, J = 12,5 Hz), 140,0, 137,5, 130,2 (d, J = 3,2 Hz), 116,3 (d, J = 18,5 Hz),
115,9 (d, J = 6,5 Hz), 114,2 (d, J = 3,0 Hz), 114,1, 58,4,
31,2, 28,2, 24,0
1H: 9, 91 (1H, s), 8,08 (1H, s) , 7,88 (1H, d, J = 1,3
Hz), 7,45 (1H, d d, J = 2,0, 8,7 Hz), 7,24 (1H, m), 7,13 (1H,
d d, J = 8,6, 11,2 Hz), 4,35 (1H, m), 2,92 (3H, s), 1,87 (2H,
m) , 1,68 (4H, m) , 1,53 (2H, m)
Composto no. 345 (PF: 113-114), RMN solvente: CDC13 13C:
150,8, 150,5 (t, J = 3,0 Hz), 141,2, 136, 6, 130,5, 126, 5,
119,7, 115,9 (t, J = 259,5 Hz), 113,1, 58, 9, 39,4, 31, 4,
25, 6, 25, 1, 14,9
1H: 7,87 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,80 (2H, m d, J = 8,8
347
Hz) , 7,45 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,16 (2H, m d, J = 8,8 Hz) ,
6,54 (1H, t, J = 74 Hz), 3 , 75 (1H, t t, J = 3,5, 12,0 Hz) ,
3,43 (2H, q, J = 7,1 Hz), 1,85 (4H, m) , 1,68 (2H, m) , 1, 64
(1H, m) , 1,29 (2H, m) , 1,25 (3H, t, ú r = 7 , 1 Hz) , 1,12 (11 1, m)
Composto no. 346 (PF: 129-131), RMN solvente: CDC13 13C:
150,6 (d d, J = 13,0, 247,5 Hz), 150,6, 149,7 (d d, J = 12,5, 248,0 Hz), 140,4 (d, J = 2,0 Hz) , 136, 6, 130,3 (d d, J = 3,5, 7,0 Hz), 121,0 (d d, J = 3,6, 6,1 Hz) , 117,5 (d, J = 17,5 Hz), 114,1 (d, J = 18,5 Hz), 113,4, 59, 39,5, 31,4, 25,6,
25,1, 14,9
1H: 7,85 (1H, d, J = 1,3 Hz) , 7,61 (1H, d d d, J = 2,2,
7,6, 11, 6 Hz), 7,49 (1H, m) , 7,44 (1H, d, J = U3 Hz), 7,18
(1H, d t, J = 8,4, 10,2 Hz), 3,74 (1H, t t, J = 3, 5, 12,0
Hz) , 3,43 (2H, q, J = 7,1 Hz) , 1, 85 (41 1, m) , 1, 67 (2H, m),
1, 64 (1H, m), 1,30 (2H, m) , 1,25 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,13
(1H, m)
Composto no. 347 (PF: 144-145), RMN solvente: DMSO
13C: 157,6, 146,2, 141, 136,9, 134,6, 129,6, 115,7, 114,2,
113,4, 111,7, 80,6, 79,3, 60,8, 22,4
1H: 9,43 (1H, s), 8,13 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,93 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,26 (2H, m) , 7,16 (1H, t, J = 7,8 Hz) , 6,66 (1H, d d d, J = 1,5, 2,0, 8,0 Hz), 5,17 (2H, s), 3,83 (2H, s), 1,50 (6H, s)
Composto no. 348 (PF: 129-130), RMN solvente: CDC13 13C:
348
146,4, 141,8, 136,4, 132,9, 130,6, 128,7, 128,5, 125, 123,1,
112,4, 94, 81,9, 81,1, 80,3, 65,5, 61,9, 31,5, 22,8 . IH: 7,97
(IH, d, J = 1,3 Hz) , 7 ,85 (IH, br), 7,74 (IH, m) , 7,51 (IH,
d, J = 1,3 Hz) , 7,34 (2H, m) , 5,12 (2H, s) , 3,88 (2H, s) ,
1,63 (6H, s), 1, 61 (6H , s)
Composto no . 349 (PF: 129-131), RMN solvente: DMSO 13C:
150,3, 138,4, 137,5, 134,2, 131,5, 130,9, 129,1, 126,3,
124,8, 115,7, 58,3, 39,1, 30,2, 25,3, 24,7, 14,7 IH: 8,15 (IH, d, J = 1,3 Hz), 8,11 (IH, d, J = 1,3 Hz), 8,09 (IH, d, J = 2,0 Hz), 7,84 (IH, d d, J = 2,0, 8,4 Hz),7,65 (IH, d, J =
8,4 Hz), 3,57 (IH, t br, J = 10,5 Hz), 3,38 (2H, q, J = 7,1 Hz), 1,79 (2H, m) , 1,75 (2H, m), 1,64 (2H, m), 1,55 (1H, m) ,
1,17 (2H, m), 1,1 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,10 (1H, m)
Composto no. 350 (PF: 92-93), RMN solvente: CDC13
13C: 159,1, 151, 142, 136,4, 126,4, 125,8, 114,1, 111,9,
58,9, 55,3, 39,3, 31,4, 25, 6, 25, 1, 14,9
IH: 7,87 (IH, d, J = 1,3 Hz), 7,73 (2H, m d, J = 8,8 Hz), 7,38 (IH, d, J = 1,3 Hz), 6,85 (2H, m d, J = 8,8 Hz),
3,84 (3H, s), 3,77 (IH, t t, J = 3,5, 12,0 Hz), 3,43 (2H, t, J = 7,1 Hz), 1,85 (4H, m), 1,68 (2H, m) , 1,64 (IH, m) , 1,30 (2H, m), 1,25 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,12 (IH, m)
Composto no. 351 (PF: 100-101), RMN solvente: CDC13 13C: 152,0 (d, J = 246,5 Hz), 147,8 (d, J = 11,0 Hz), 146,4,
141,8, 136,1, 129,4 (d, J = 3,5 Hz), 117,4 (d, J = 7,0 Hz),
349
116.2 (d, J = 18,5 Hz), 112, 110,4 (d, J = 1,5 Hz), 81,1,
80, 3, 61, 9, 56, 2, 22,8
IH: 7,94 (IH, d, J = 1,3 Hz), 7,48 (IH, d d, J = 2,0,
8.2 Hz), 7,47 (IH, d, J = 1,3 Hz), 7,23 (IH, d d d, J = 2,0,
4,3, 8,3 Hz), 7,09 (IH, d d, J = 8,3, 11,0 Hz), 5,13 (2H, s) ,
3,96 (3H, s), 3,89 (2H, s), 1,61 (6H, s)
Composto no. 352 (PF: 113-114), RMN solvente: CDC13 13C:
146.5, 143,1, 142,6, 136,2, 132,8, 128,8, 127,8, 125,2,
122.6, 112, 81,1, 80,4, 70,9, 61,8, 45,7, 30,7, 29,3, 22,9
IH: 7,97 (IH, d, J = , 1,3 Hz), 7,68 (IH, t br, J = 2,0
Hz) , 7,58 (IH , m d, J = 7, 7 Hz), 7,50 (IH, d, J = 1,3 Hz) ,
7,32 (IH, t, J = 7,6 Hz) , 7,15 (IH, m d, J = 7,7 Hz), 5,13
(2H, s) , 3,89 (2H , s) , 2,75 > (2H, m), 1,84 (2H, m) , 1, 62 (6H,
s) , 1,30 (6H, s)
Composto no. 353 (PF: 192 (dec,)), RMN solvente: CDC13
13C: 150,4, 137,9, 137,5, 136,7, 136, 132,9, 125, 9, 122,7,
115,2, 58,7, 38,5, 36,1, 34,1, 29,6
IH: 8,68 (IH, s), 8,13 (IH, d, J = 6,3 Hz), 7,92 (IH, d,
J = 0,9 Hz) , 7,70 (IH, d, J = 8,1 Hz) , 7,56 (IH, d, J = 0,9
Hz), 7,30 (IH, d d, J = 6,3, 8,1 Hz), 2,98 (3H, s), 2,18 (9H,
m) , 1,72 (6H, m)
Composto no. 354 (PF: 217 (dec,)), RMN solvente: CDC13
13C: 151, 141,1, 140,2, 137,6, 137,6, 137,5, 135,5, 134,4,
129,7, 125,9, 125,8, 125,7, 124,8, 123,7, 113,6, 58,5, 38,6,
350
36,2, 34,1, 29,6
1H: 8,54 (IH, t, J = 1,5 Hz), 8,21 (1H, d d d, J =1,0,
1,6, 6,4 Hz), 8,0 (IH, t, J = 1,8 Hz), 7,95 (IH, d, J =1,3
Hz), 7,86 (IH, td, J = 1,5, 7,8 Hz), 7,56 (IH, d d d,J = l, 0, 1,5, 8,0 Hz), 7,55 (IH, d, J = 1,3 Hz), 7,52 (IH, t,J =
7,8 Hz), 7,44 (IH, d d d, J = 1,5, 1,8, 7,8 Hz), 7,36 (1H, d d, J = 6,5, 8,0 Hz), 3,0 (3H, s), 2,20 (9H, s), 1,73 (6H, s)
Composto no. 355 (PF: 144-147), RMN solvente: CDC13 13C: 160, 149, 9, 140,6, 135,9, 132,5, 129,9, 117, 6, 114,5,
113,5, 110,3, 59,2, 55,5, 39,7, 31,3, 25,5, 25, 14,9 1H: 8,13 (IH, br), 7,50 (IH, m), 7,50 (IH, d, J = 1,3 Hz), 7,38 (1H, m, J = 7,7 Hz), 7,34 (IH, t, J = 7,8 Hz), 6,90 (IH, d d d, J = 1,3, 2,6, 8,0 Hz), 3,90 (3H, s) , 3,72 (IH, t t, J = 3,5, 12 Hz), 3,44 (2H, q, J = 7,1 Hz), 1,86 (4H, m), 1,69 (2H, m),
1,65 (IH, m) , 1,30 (2H, m) , 1,27 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,13 (IH, m)
Composto no. 356 (PF: 120-121), RMN solvente: DMSO
13C: 146, 3, 145, 9, 141, 7, 137,5, 136,5, 126, 1, 113,2,
111, 7, 110,7, 110,6, 80,6 , 79,3, 60,8, 55,3, 22,5
IH: 8,07 (IH, d, 1,3 Hz), 7, 71 (IH, d, J =1,3 Hz), 7,14
(IH, d, J = 2,0 Hz), 7,0 (IH, d d, J = 2,0, 8,5 Hz), 6 ,79
(IH, d, J = 8,5 Hz), 5,16 (2H, s ), 4,72 (2H, s) , 3,83 (2H,
s), 3,77 (3H, s), 1,49 (6H, s)
Composto no. 357 (PF: 176 (dec,)), RMN solvente: DMSO
351
13C:
116, ( (1H, (4H,
13C:
116, <
8,04
2,0, (2H,
13C:
79,5
7,58
1,68
163,
Hz) ,
Hz) ,
Hz) ,
150,8, 149,5, 137,3, 136,7, 126,1, 122, 121, 119,7,
, 114,3, 57, 31,4, 28,9, 25, 24,8
1H: 11,13 (1H, s), 10,0 (3H, br), 8,75 (1H, s br) , 8,05
s br) , 7, 81 (1H, s br) , 7,70 (1H, d, J = 7,7 Hz) , 7,13
(1H, d, J = 7,7 Hz), 3,85 (1H, m), 2,93 (3H, s), 1,78
m) , 1,55 (3H, m) , 1,30 (2H, m), 1,16 (1H, m)
Composto no. 358 (PF: 209 (dec,)), RMN solvente: DMSO
150,7, 145,2, 137,8, 136,9, 126,1, 122,8, 121, 119,6,
5, 113,3, 80,6, 79,3, 61, 1, 22,4
1H: 11,08 (1H, s) , 9,98 (3H, s br) , 8,62 (1H, s br) , (1H, s br), 7,81 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,70 (1H, d d, J =
8,5 Hz), 7,11 (1H, d, J = 8,5 Hz), 5,18 (2H, s) , 3,85 s), 1,50 (6H, s)
Composto no. 359 (PF: 97-98), RMN solvente: CDC13
145,9, 145,6, 131,5, 131,3, 130,3, 119,2, 115,4, 82,4, , 62,4, 22,9
1H: 8,18 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,08 (1H, d, J = 1,4 Hz), (1H, d d, J = 1,4, 8,8 Hz), 5,53 (2H, s), 3,90 (2H,s), (6H, s)
Composto no. 360 (PF: 138-140), RMN solvente: CDC13 13C:
(d d, J = 10,0, 252,0 Hz), 152,9 (d d, J = 15,0, 262,5
145,3, 135,1 (d d, J = 7,2, 16,8 Hz), 132,7 (d, J = 19,0
101,7 (d d, J = 20,0, 30,0 Hz), 97,2 (d d, J = 5,5, 29,5
82,4, 79, 5, 62,5, 22,9
352
1H: 7,75 (1H, d d d, J = 0,9, 2,1, 8,0 Hz), 6,97 (1H, d t, J = 2,1, 9,4 Hz) , 5,52 (2H, s), 3,90 (2H, s), 1,67 (6H, s)
Composto no. 361 (PF: 146-147), RMN solvente: CDC13 13C:
146,2, 144,7, 143,1, 140,2, 133,5, 128,9, 128,1, 127,9,
125,7, 119,9, 112,4, 82,5, 79,6, 62,2, 23 1H: 8,44 (1H, d d, J = 1,7, 1,6 Hz), 8,14 (1H, d d, J = 0,7, 8,7 Hz), 7,74 (1H,
d d, J = 1,6, 8,7 Hz), 7,71 (2H, m, J = 8,2 Hz), 7,50 (2H, m,
J = 7,9 Hz) , 7,42 (1H, m, J = 7,5 Hz), 5,57 (2H, s), 3,92
(2H, s), 1,70 (6H, s)
Composto no. 362 (PF: 225 (dec,)), RMN solvente: DMSO
13C: 150,4, 138,3, 137,1, 135,7, 134,7, 132,8, 126,7, 121,2,
117, 56,8, 31,4, 29, 25,1, 24,8
1H: 8,70 (1H, t, J = 1 ,5 Hz), 8,28 (1H, s), 8,20 (1H,
s), 8,11 (1H, d, J = 6,5 Hz) , 7,78 (1H, d, J = 8,1 Hz) , 7,45
(1H, d d, J = 6,5, 8,1 Hz) , 3,80 (1H, m), 2,92 (3H, s), 1,77
(4H, m) , 1,56 (3H, m) , 1,30 (2H, m), 1,11 (1H, m)
Composto no. 363 (PF: 171), RMN solvente: CDC13 13C:
161,6, 155,2, 151, 1, 141, 1 37, 135,5, 134,1, 130,5, 1 21,8,
119,3, 118,9, 117, 9, 117, : 113,9, 105,7, 57,6, 31,3, 29,9,
25, 4, 25,2
1H: 7,89 (1H, d, J = = 1/3 Hz) , 7,64 (1H, t d, J = 1/2,
7,9 Hz) , 7,60 (2H, m d, J = 8, 9 Hz) , 7,53 (1H, t br , J = 2,0
Hz) , 7,51 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7, 43 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,05
(2H, m d, J = 8,9 Hz), 7,0 (1H, d d d, J = 1,0, 2,5, 7,9 Hz),
353
3,94 (1H, m), 2,99 (3H, s) , 1,87 (2H, m), 1,84 (2H, m), 1,70 (1H, d br, J = 13,5 Hz), 1,58 (2H, d q, J = 3,4, 12,3 Hz),
1,37 (2H, t q, J = 3,0, 12,7 Hz), 1,12 (1H, t q, J = 3,2,
13,2 Hz)
Composto no. 364 (PF: 173), RMN solvente: CDC13
13C: 161,6, 155,3, 146,2, 141,5, 136,2, 135,2, 134,1,
130,5, 121,8, 119,5, 118,9, 118, 117,1, 112,8, 105,8,
81,80,3, 61,9, 22,8
1H: 7,93 (1H, d, J = 1,3 Hz) , 7,64 (1H, m) , 7 ,61 (2H, m
d, J = 9, 0 Hz) , 7,53 (1H, d, J = 1,3 Hz) , 7,52 (1H, t br, J =
2,0 Hz) , 7,44 (1H, t, J = 8,0 Hz) , 7,05 (2H, m d, J = 9,0
Hz) , 7,0 (1H, d d d, J = 1,0, 2,5, 8,0 Hz), 5,11 (2H, s) ,
3,88 (2H, s), 1,61 (6H, s)
Composto no. 365 (PF: 154 (dec,)), RMN solvente: DMSO
13C: 150,6, 148,4, 139,9, 137,4, 130, 125,9, 118,8, 114,9,
113,4, 111,6, 56,8 , 55,8, 31,3, 29, 25 ,2, 24,8
1H: 8,19 (1H, s br), 7,84 (1H, s br), 7,44 (1H, d, J =
2,0 Hz), 7,38 (1H, dd, J = 2,0, 8,6 Hz) , 7,01 (1H, d, J = 8,6
Hz), 3,84 (3H, s) , 3,80 (1H, br) , 2,92 (3H, s), 1,77 (4H, m),
1,57 (3H, m br), 1,29 (2H, q br, J = 13,0 Hz), 1,11 (1H, q big, J = 13,0 Hz)
Composto no. 366 (PF: 135-136), RMN solvente: CDC13 13C:
156,8, 149,5, 145,4, 125,7, 124, 123,6, 82,4, 79,4,
62, 5, 22,9
354
1H: 8,82 (1H, d d,J = 1,6, 4,5 Hz), 8,60 (1H, d d, J
1,6, 8,4 Hz), 7,57 (1H, d d, J = 4,5, 8,4 Hz), 5,58 (2H, s)
3, 90 (2H, s), 1, 68 (6H, s)
Composto no. 367 (PF: 67-68), RMN solvente: CDC13
13C: 146,1, 144, 140,4, 133,3, 127,6, 119,1, 113,7
82,5,79,6, 62,1, 23, 22
1H: 8,02 (1H, br), 7,95 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,29 (1H, d d, J = 1,0, 8,5 Hz), 5,53 (2H, s), 3,89 (2H, s), 2,55 (3H,
s), 1,68 (6H, s)
Composto no. 368 (PF: 111-112), RMN solvente: CDC13
13C: 152,2, 145, 9 , 144,3, 136,8, 129, 121 , 81,9, 80,
62,1, 22,9
1H: 8,88 (1H, d d, J = 1,0, 4,4 Hz) , 8,46 (1H, d d, J =
1,0, 8,3 Hz), 7,48 (1H, dd, J =4,4, 8,3 Hz) , 5,37 (2H, s) ,
3,93 (2H, s), 1,72 (6H, s)
Composto no. 369 (PF: 84-85), RMN solvente: CDC13
13C: 147,4, 145,4, 132,6, 129,7, 125,6, 119,8, 114,3, 81,3,
80,5, 68,5, 65,8, 47,7, 45,7
1H: 8,24 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,11 (1H, m, J = 1,0, 8,3 Hz), 7,63 (1H, m, J = 1,0, 7,2, 8,3 Hz), 7,49 (1H, m, J =
1,2, 7,2, 8,3 Hz), 5,50-5,30 (2H, 2 s), 4,20-3,91 (4H, 2 s)
Composto no. 370 (PF: 121-123), RMN solvente: CDC13 13C:
156,4, 146,2, 144,4, 140,7, 133, 131,2, 129,6, 129,5, 128,1,
120,9, 118,7, 114,6, 111,1, 82,5, 79,6, 62,1, 55,6, 23
355
1H: 8,33 (1H, m) , 8,09 (1H, d d, J = 0,7, 8,5 Hz) , 7,67
(1H, d d, J = 1,5, 8,5 Hz), 7,39 (1H, d, J = 7,6 Hz) , 7,38
(1H, m), 7,06 (1H, d t, J = 1,0, 7,5 Hz) , 7,02 (1H, d, J =
8,4 Hz) , 5, 54 (2H, s), 3,90 (2H, s ), 3 , 83 (3H, s), 1, 68 (6H,
s)
Composto no. 371 (PF: 134-136), RMN solvente: CDC13 13C:
145,5, 144,6, 134,4, 128,2 (q, J = 33,0 Hz), 126,0 (q, J =
3,3 Hz), 123,7 (q, J = 273,0 Hz), 117,9 (q, J = 5,0 Hz), 115, 5, 82,5, 79, 6, 62, 5, 22,9
1H: 8,42 (1H, m), 8,38 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,85 (1H, d d, J = 1,5, 8,8 Hz), 5,55 (2H, s) , 3,92 (2H, s) , 1,69 (6H, s)
Composto no. 372 (PF: 157-159), RMN solvente: CDC13 13C:
162,9, 151, 6, 146, 5, 135,7, 133, 97,8, 87,1, 82, 6, 79, 6,
62,1, 56,2, 56, 1, 23
1H: 7,14 (1H, s), 6,42 (1H, s), 5,50 (2H, s), 4,05 (3H,
s), 3,91 (3H, s), 3,88 (2H, s), 1,67 (6H, s)
Composto no. 373 (PF: 118-119), RMN solvente: CDC13 13C:
146, 5, 145,1, 133,1, 129,4, 125,4, 119, 8, 114,3, 96,5, 64,
49, 24,2
1H: 8,18 (1H, m, J = 8,3 Hz) , 8 ,n (1H, m, J = 8,3 Hz) ,
7,62 (1H, m, J = 7,7 Hz), 7,48 (1H, m, J = 7,7 Hz), 4,29 (2H, m, J = 6,2 Hz), 4,15 (2H, m, J = 6,2 Hz), 1,81 (6H, s)
Composto no. 374 (PF: 143-144), RMN solvente: CDC13 13C:
149,8, 144,5, 134,9, 127,8 (q, J = 33,0 Hz), 125,7 (q, J =
356
3,3 Hz), 123,8 (q, J = 272,5 Hz), 117,9 (q, J = 4,5 Hz),
114.7, 58,9, 57,2, 32,5, 30,7, 30,2, 29,5, 25,5, 25,3
1H: 8,41 (1H, m), 8,12 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,83 (1H, d d, J = 1,5, 8,8 Hz), 4,28 (1H, m), 3,19 (3H, s) , 2,0 (2H, d, br), 1,90 (2H, br) , 1,73 (1H, br), 1,64 (2H, m), 1,46 (2H, br), 1,18 (1H, br)
Composto no. 375 (PF: 102-104), RMN solvente: CDC13 13C:
150.7, 144,4, 139,6, 134,8, 132,2, 118,8, 113, 57,6, 32,4, 29, 9, 25,5, 25, 3, 20,9, 20,4
1H: 7,81 (1H, s), 7,75 (1H, s), 4,24 (1H, m), 3,15 (3H, s), 2,43 (3H, s), 2,41 (3H, s), 1,98 (2H, d br, J = 11,5 Hz),
1, 87 (2H, br) , 1,70 (1H, m) , 1,61 (2H, d q, J = 3,7, 12,5
Hz) , 1,40 (2H, br), 1,16 (1H, m)
Composto no. 376 (PF: 220-221 (dec)), RMN solvente: DMSO
13C: 150,6, 142,3, 139,3, 138,1, 136,7, 126,2, 124,9, 116,2,
56, 9, 31, 4, 29, 25,2, 24,9
1H: 8,19 (2H, s), 8,04 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,83 (2H, d, J = 8,5 Hz) , 7,37 (2H, s) , 3,83 (1H, m br), 2,95 (3H, s) ,
1,80 (4H, m), 1,60 (3H, m), 1,31 (2H, m), 1,14 (1H, m)
Composto no. 377 (PF: 93-95), RMN solvente: CDC13
13C: 162,6, 151,6, 150,9, 136,1, 132,9, 97,3, 86,2, 58,9,
56,8, 56,2, 56, 32,7, 30,8, 29,5, 25,5, 25,3
1H: 6,89 (1H, d, J = 2,0 Hz), 6,39 (1H, d, J = 2,0 Hz),
4,25 (1H, m), 4,05 (3H, s), 3,88 (3H, s), 3,15 (3H, s),
357
1, 98 (2H, d br, J = 12,0 Hz), 1,87 (2H, br), 1,69 (1H, br),
1, 60 (2H, d q, J = 3,4, 12,2 Hz), 1,43 (2H, br), 1,15 (1H,
m)
Composto no. 378 (PF: 118-119), RMN solvente: CDC13
5 13C: 145,4, 143,8, 139,8, 117,1, 82,4, 79,6, 62,3, 22,6,
21,1
1H: 7,61 (2H, s), 5,41 (2H, s), 3,88 (2H, s), 2,40 (6H,
s) , 1,67 (6H, s)
Composto no. 379 (PF: 175), RMN solvente: DMSO
10 13C: 150,9, 140,6, 139,2, 137,7, 133,4, 128,6, 128,3,
127, 4, 127,3, 127,1, 124,7, 114,4, 75,6, 69,1, 56,1, 31,5,
30,8 , 26,6
1H: 8,12 (1H, d, J = 1,3 Hz), 8,0 (1H, d, J = 1,3 Hz),
7,85 (2H, m d, J = 8,5 Hz), 7,39 (2H, t, J = 7,6 Hz), 7,35-
15 7,29 (4H, m) , 7,27 (1H, m), 7,25 (1H, m t, J = 7,3 Hz), 4,51
(2H, s), 3,86 (1H, m), 3,33 (1H, m), 2,91 (3H, s), 2,13
(2H, d br, J = 11,5 Hz), 1,81 (2H, d br, J = 12,5 Hz), 1,68 (2H, d q, J = 2,5, 12,5 Hz), 1,30 (2H, q br, J = 12,5 Hz)
Composto no. 380 (PF: 207), RMN solvente: DMSO
13C: 155,1, 150,7, 139,6, 138, 136,2, 127,4, 125,5,
122,4,115,9, 56,9, 31,4, 29, 25,2, 24,8
1H: 16,76 i (1H, br), 8,18 (2H, m), 8,07 (4H, m), 3, 83
(1H, m) , 2,94 (3H, s ), 1,78 (4H, m), 1,60 (1H, m), 1,58 (2H,
m) , 1,30 (2H, q br, J = 13,0 Hz), 1,11 (1H, m, J = 12,9 Hz)
358
Composto no. 381 (PF: 102-103), RMN solvente: CDC13 13C:
146, 4, 144,5, 140,1, 135,3, 131,7, 118,9, 113,8, 82,5, 79,6
62,1, 23, 20, 9, 20,4
1H: 7,99 (1H, s), 7,82 (1H, s) 1, 5,53 (2H, s), 3,89 (2H
s), 2,44 (3H, s), 2,42 (3H, s), 1, 68 (6H, s)
Composto no. 382 (PF: 112-114) , RMN solvente: CDC13 13C
152,5, 149,2, 146,4, 139,7, 128,4, 98,6, 94,7, 82,6,
79,5, 62,1, 56, 6, 56,2, 23
1H: 7,63 (1H, s), 7,39 (1H, s, ), 5,55 (2H, s), 4,04 (3H
s), 4,0 (3H, s), 3,89 (2H, s) , 1,68 (6H, s)
Composto no. 383 (PF: 139) , RMN solvente: CDC13
13C: 151,4, 142,2, 137, 132,8, 128,7, 127,6, 125,1, 113,1,
69.6, 56, 4, 34 ,1, 31,7, 27,4
1H: 7,92 (1H, d, J = 1,3 Hz) , 7,80 (2H, m d, J = 8,0
Hz) , 7,49 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,41 (2H, m t, J = 7,9 Hz),
7,30 (1H, m t, J = 7,5 Hz), 4,01 (1H, m), 3,62 (1H, m) , 2,99
(3H, s) , 2,11 (2H, d br, J = 12,5 Hz), 1, 90 (2H, d br, J =
12,5 Hz) , 1,71 (2H, d q, J = 3,0, 12,5 Hz) , 1,46 (2H, d q, J
= 3,5, 13,0 Hz)
Composto no. 384 (PF: 158—160), RMN solvente: CDC13 13C:
163,3, 151,7, 149,2, 134,4, 133,9, 97,6, 86,7, 69,5, 56,3,
56,2, 56, 1, 24,3
1H: 7,43 (1H, s), 7,13 (1H, d, J = 2,0 Hz), 6,40 (1H, d, J = 2,0 Hz), 4,05 (3H, s), 3,90 (3H, s), 3,82 (2H, d, J = 5,5
359
Hz), 3,34 (1H, t, J = 5,5 Hz), 1,51 (6H, s)
Composto no. 385 (PF: 224-226), RMN solvente: DMSO 13C: 167,6, 146,1, 140,1, 137,3, 136, 132,6, 128, 124,4,
114.7, 80,6, 79,3, 60, 9, 22,4
1H: 8,20 (1H, d, J = 1,3 Hz), 8,15 (1H, d, J = 1,3 Hz),
7,98 (1H, s br), 7,91 (4H, m), 7,36 (1H, s br), 5,19 (2H, s),
3,85 (2H, s), 1,50 (6H, s)
Composto no. 386 (PF:' 183-185), RMN solvente: DMSO 13C: 157,8, 144,5, 136,6, 136,3, 126,9, 122,5, 115,2,
113.8, 80, 7, 79, 3, 62,5, 61,3, 54,6, 52,6, 22, 3, 22,3,21,3
1H: 10,83 (1H, s), 9,05 (1H, s br), 8,27 (1H, s), 7,89(2H, d, J = 8,6 Hz), 7,10 (2H, d, J = 8,6 Hz), 5,21 (2H, s) , 4,48 (2H, t, J = 5,0 Hz), 3,87 (2H, s), 3,49 (2H, m), 3,45(2H,
m) , 2,99 (2H, m) , 1,80 (4H, m) , 1,69 (1H, d, J = 15,0 Hz),
1,51 (6H, s), 1,38 (1H, m)
Composto no. 387 (PF: 172-175), RMN solvente: DMSO 13C: 157,9, 144,2, 136,6, 135,7, 127, 122, 115,2, 114,
80,7, 79,3, 63,2, 62,4, 61,3, 54,7, 51,7, 22,3
1H: 11,69 (1H, s), 9,18 (1H, s), 8,31 (1H, s), 7,91 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,12 (2H, d, J = 8,6 Hz), 5,22 (2H, s), 4,51 (2H, t, J = 5,0 Hz), 3,96 (2H, d br, J = 12,6 Hz), 3,87 (2H, m), 3,87 (2H, s), 3,56 (2H, m), 3,49 (2H, d br, J = 12,4 Hz),
3,20 (2H, m), 1,51 (6H, s)
Composto no. 388 (PF: 218-220), RMN solvente: DMSO 13C:
360
157, 6, 144,6, 136, 6, 136, 6, 126, 8, 122, 9, 115,3, 113,7, 80,7,
79,3, 62,4, 61,3, 54,5, 48,5, 39,5, 22,3 1H: 12,18 (lH, br),
9,89 (2H , s) , 8,98 (1H, s), 8,24 (1H, s), 7,88 (2H, d, J =
8,9 Hz) , 7,11 (2H, d, J = 8,9 Hz), 5,20 (2H, s), 4,48 (2H, t,
J = 5,0 Hz) , 3,86 (2H, s), 3,64 (2H, t, J = 5,0 Hz) , 3,75
(4H, m), 2,50 (4H, br), 1,50 (6H, s)
Composto no. 389 (PF: 216-218), RMN solvente: DMSO
13C: 166,9, 145,4, 144,6, 133,7, 131,9, 129,1, 119, 113,9,
81,7, 78,7, 61,7, 22,5
1H: 8,71 (1H, d d, J = 0,8, 1,3 Hz), 8,26 (1H , s br) ,
8,21 (1H, d, J = 1 ,3, 8,6 Hz) , 8,16 (1H, d d, J = 0,8, 8, 6
Hz) , 7,63 (1H, s br) , 5,43 (2H, s), 3,90 (2H, s), 1 , 58 (6H,
s)
Composto no. 390 (PF: 245-247), RMN solvente: DMSO
13C: 167, 6, 150,7, 139,8, 137,9, 136, 1, 132,5, 128 , 124,3,
115, 6, 56 ,8, 31,3, 29, 25, 1, 24,8
1H: 8,15 (1H, d, J = ' 1,3 Hz), 8,13 (1H, d, J = 1,3 Hz) ,
7,97 (1H, s), 7,92 (2H, m) , 7,89 (2H, m), 7,35 (1H, s) ,
3, 82 (1H, m), 2,93 (3H, s) , 1,78 (4H, m) , 1,59 (3H, m),
1,30 (2H, q br, J = 12,7 Hz), 1,11 (1H, q br, J = 13,0 Hz)
Composto no. 391 (PF: 165 (dec)), RMN solvente: CDC13 13C: 155,9, 154,1, 144,5, 137,7, 137,1, 136,9, 129,4, 128,9,
127,7, 124,7, 82,5, 79,6, 62,8, 22,6
1H: 9,21 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,40 (1H, d, J = 2,2 Hz),
361
7,68 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,56 (2H, t, J = 7,8 Hz), 7,50 (1H, t, J = 7,3 Hz), 5,50(2H, s), 3,93 (2H, s) , 1,71 (6H, s)
Composto no. 392 (PF: 120), RMN solvente: CDC13
13C: 156,2, 149,4, 145,6, 137,8, 136,8, 129,3, 128,9,
127,9, 126,1, 121, 82,5, 79,4, 62,6, 22,9
1H: 9,07 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,75 (1H, d, J = 2,2 Hz)
7,71 (2H, d, J = 8,2 Hz) , 7,54 (2H, t, J = 7,6 Hz), 7,49
(1H, t, J = 7 ,4 Hz) , 5, 61 (2H, s), 3,92 (2H, s) , 1,70 (6H,
s)
Composto no. 393 (PF: 179-180), RMN solvente: DMSO 13C
158.9, 144,2, 136,5, 135,9, 127, 121,3, 115, 113,7, 80,7,
79,3, 71,4, 61,3, 42,6, 33,1, 25,1, 22,2 1H: 9,25 (1H, d, J = 11,0 Hz), 9,17 (1H, s), 8,93 (1H, q, J = 9,5 Hz), 8,29 (1H, s), 7,88 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,06 (2H, d, J = 8,6 Hz), 5,22 (2H, s), 3,91 (2H, d, J = 6,2 Hz), 3,88 (2H, s) , 3,28 (2H, d,
J = 12,0 Hz), 2,89 (2H, q, J = 11,5 Hz), 2,08 (1H, m) , 1,92 (2H, d, J =13,0 Hz), 1,54 (2H, q, J = 12,5 Hz), 1,52 (6H, s)
Composto no. 394 (PF: 189-190), RMN solvente: DMSO 13C:
157.9, 148,9, 137, 135,5, 127, 122, 115,2, 114,7, 62,5, 57,2,
54,6, 52,6, 31,5, 28,8, 25, 24,8, 22,3, 21,2 1H: 10,86 (1H, br), 9,14 (1H, s), 8,28 (1H, s), 7,91 (2H, d, J = 9,0 Hz),
7,11 (2H, d, J = 9,0 Hz), 4,49 (2H, t, J = 5,2 Hz), 3,84 (1H, m), 3,48 (2H, m), 3,46 (2H, m), 2,99 (2H, m), 2,96 (3H, s),
1,80 (8H, m) , 1,69 (1H, m), 1,58 (3H, m) , 1,39 (1H, m) , 1,30
362
(2H, m), 1,12 (1H, m) Composto no. 3 95 (PF: 74-76), RMN solvente: DMSO
13C: 158, 148,7, 136,9, 134,8, 127,1, 121,3, 115,3, 115,
63,2, , 62,5, 57,2, 54,7, 51,7, 31,5, 28,8, 25, 24,8 1H: 11,72
(1H, br), 9,32 (1H, s) , 8,35 (1H, s) , 7,94 (2H, d, J = 8,6
Hz) , 7,15 (2H, d, J = 8,6 Hz), 4,53 (2H, t, J = 5,0 Hz), 3,97
(2H, d br, J = 13,0 Hz), 3,90 (1H, m), 3,88 (2H, t br, J =
11,8 Hz), 3,57 (2H, m), 3,50 (2H, d br, J = 12,4 Hz), 3,21
(2H, m), 2,98 (3H, s), 1,80 (4H, m), 1,61 (3H, m), 1,33 (2H,
m, J = 12,5 Hz), 1,14 (1H, m) Composto no. 396 (PF: 180-181), RMN solvente: DMSO 13C:
159, 144,3, 136,5, 136, 127, 121,3, 115, 113,6, 80,7, 79,4,
65,3 , 61,4, 43, 34,7, 30,4, 28,3, 22,3 1H: 9,13 (1H, d, J =
1,3 Hz), 9,04 (1H, m) , 8,82 (1H, m) , 8,25 (1H, d, J = 1,3
Hz) , 7,85 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,03 (2H, d, J = 9,0 Hz), 5,21
(2H, s), 4,06 (2H, t, J = 6,1 Hz), 3,87 (2H, s), 3,22 (2H, d
br, J = 12,5 Hz), 2,83 (2H, q br, J = 11,5 Hz), 1,85 (2H, d
br, J =14,0 Hz), 1,76 (1H, m), 1,68 (2H, m), 1,51 (6H, s),
1,41 (2H, d q, J = 4,0, 13,8 Hz)
Composto no. 397 (PF: 205-207), RMN solvente: DMSO 13C:
157,8, 148,8, 137, 135,3, 127, 121,9, 115,3, 114,8, 62,4,
57,2, 54,4, 48,4, 39,7, 31,5, 28,8, 25, 24,8 1H: 12,35 (1H, s br), 10,02 (2H, s), 9,21 (1H, s), 8,31 (1H, s), 7,92 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,14 (2H, d, J = 8,6 Hz), 4,50 (2H, t, J = 4,8
363
Hz) , 3,81 (1H, m) , 3,65 (2H , t, J = 4,8 Hz), 3,50 (8H, s br) ,
2, 96 (3H, s) , 1,79 (4H , m) ,1,59 (3H, m)., 1,31 (2H, q, J =
12,5 Hz) , 1,12 (1H, q, J = 13,0 Hz)
Composto no. 398 (PF: 201 (dec,)) , RMN solvente: DMSO
13C: 156,7, 151,2, 141, 137,3, 126,1, 124,5, 115,3, 112,5,
66,3, 54,1, 31,5, 29,1
1H: 9,46 (1H, s) , 8,06 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,79 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,64 (2H, m d, J = 8,8 Hz), 6,77 (2H, m d, J =
8,8 Hz), 4,09 (1H, m) , 3,93 (2H, d d, J = 4,3, 11,1 Hz), 3,73 (2H, t br, J = 12,0 Hz), 2,94 (3H, s), 1,85 (2H, d q, J =
4,5, 12,2 Hz), 1,69 (2H, m d, J = 12,3 Hz)
Composto no. 399 (PF: 176-178), RMN solvente: DMSO 13C:
157,9, 144,9, 137,4, 136,9, 131,9, 130,2, 118,2, 114,9,
114,8, 111,1, 80,7, 79,3, 62,5, 61,2, 54,6, 52,6, 22,3, 22,3,
21,2
1H: 10,80 (1H, s), 8,83 (1H, s) , 8,35 (1H, s), 7,59 (1H, br), 7,54 (1H, d br, J = 7,5 Hz), 7,39 (1H, t, J = 7,9 Hz),
6,96 (1H, d d, J = 2,0, 8,2 Hz), 5,21 (2H, s), 4,50 (2H, t, J = 5,2 Hz), 3,87 (2H, s), 3,46 (4H, m), 3,0 (2H, m), 1,80 (4H, m), 1,69 (1H, m), 1,51 (6H, s), 1,38 (1H, m)
Composto no. 400 (PF: 200-202), RMN solvente: DMSO 13C:
159, 148,8, 136,9, 135,3, 127, 121, 115, 114,6, 71,4, 57,2,
42,6, 33,1, 31,5, 28,8, 25,1, 25, 24,8 1H: 9,24 (1H, m), 9,22 (1H, s), 8,93 (1H, m), 8,29 (1H, s) , 7,88 (2H, d, J = 8,9
364
Hz), 7,06 (2H, d, J = 8,9 Hz), 3,91 (2H, d, J = 6,3 Hz),3,85 (1H, m) , 3,27 (2H, d br, J = 12,4 Hz), 2,96 (3H, s) ,2,88 (2H, q, J = 11,0 Hz), 2,07 (1H, m), 1,91 (2H, d br, J =13,0
Hz), 1,79 (4H, m), 1,58 (3H, m), 1,55 (2H, m), 1,31 (2H, m, J = 13,0 Hz), 1,12 (1H, m, J = 13,0 Hz)
Composto no. 401 (PF: 160-162), RMN solvente: DMSO
13C: 157,8, 145,1, 138,1, 136,9, 132,5, 130,1, 118,2,
114,7, 114,6, 111,1, 80,6, 79,3, 62,4, 61,1, 54,4, 48,5,
25,5, 22,3
1H: 12,23 (1H, s br), 9,84 (2H, s), 8,69 (1H, br), 8,29 (1H, s), 7,58 (1H, br), 7,53 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,38 (1H, t, J = 7,9 Hz), 6,97 (1H, d d, J = 1,8, 8,0 Hz), 5,20 (2H, s), 4,50 (2H, m), 3,86 (2H, s), 3,66 (2H, m), 3,50 (8H, br),
1,51 (6H, s)
Composto no. 402 (PF: 137-140), RMN solvente: DMSO
13C: 157,9, 144,6, 136,8, 136,6, 131,1, 130,2, 118,3,115,2,
115,1, 111,2, 80,7, 79, 3, 63,2, 62,5, 61,3, 54,7, 51,7, 22,3
1H : 11,70 (1H, s) , 9,0 (1H, s), 8,41 (1H, s) , 7,62 (1H,
br), 7, 56 (1H, d, J = 7 ,8 Hz) , 7,40 (1H, t, J = 8 ,0 Hz), 7,0
(1H, d d, J = 2,0, 8,2 Hz), 5,22 (2H, s), 4,54 (2H, t, J =
4,7 Hz), 3,96 (2H, d br, J = 13,0 Hz), 3,87 (2H, s), 3,87 (2H, m), 3,57 (2H, m) , 3,51 (2H, d br, J = 13,0 Hz), 3,22 (2H, m), 1,51 (6H, s)
Composto no. 403 (PF: 204-206), RMN solvente: DMSO
365
13C: 167,9, 150,8, 140,1, 137,7, 134,7, 133,5, 128,6,
127,3, 126,1, 123,9, 114,9, 56,8, 31,4, 29, 25,2, 24,8 IH:
8,35 (IH, t, J = 1,5 Hz), 8,15 (IH, d, J = 1,2 Hz), 8,06 (1H, d, J = 1,2 Hz), 8,03 (IH, s br) , 7,98 (IH, d t, J = 1,5, 7,9 Hz), 7,75 (IH, d t, J = 1,5, 7,9 Hz), 7,47 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,42 (IH, s br), 3,83 (IH, m), 2,94 (3H, s) , 1,78 (4H, m), 1,58 (3H, m), 1,29 (2H, m) , 1,11 (IH, m)
Composto no. 404 (PF: 198-200), RMN solvente: CDC13 13C:
150,9, 140,3, 137,9, 137,3, 133,3, 128,4, 125,5, 115,2, 66,1,
57,7, 46, 31,4, 30, 25,4, 25,2 IH: 7,97 (2H, d, J = 8,5 Hz),
7,93 (IH, d, J = 1,3 Hz), 7,78 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,64 (IH, d, J = 1,3 Hz), 3,95 (IH, m, J = 11,5 Hz), 3,75 (4H, m, J = 5,0 Hz), 3,02 (4H, m, J = 5,0 Hz), 3,01 (3H, s), 1,87 (4H, m), 1,72 (IH, m), 1,59 (2H, d q, J = 3,5, 12,3 Hz), 1,38 (2H, t q, J = 3,3, 13,0 Hz), 1,14 (IH, t q, J = 3,5, 13,2 Hz)
Composto no. 405 (PF: 152-154), RMN solvente: DMSO
13C: 159, 144 ,7, 137,2, 136,8, 131,5, 130, 1, 117, 6, 114,9,
114, 9, 110,9, 80,7, 79,3, 71,4, 61,2, 42,6, 33,2, 25,2, 22,3
IH: 9, 14 (IH, m), 8,89 (IH, s), 8,85 (1H, m), 8,34 (IH,
s) , 7,52 (IH, br), 7,49 (IH, m) , 7,35 (IH, t, J = ; 7,8 Hz) ,
6, 91 (IH, d d, , J = 2,0, 8,3 Hz), 5,20 (2H, s ), 3,92 (2H, d, J
= 6, 5 Hz) , 3, 86 (2H, s), 3,28 (2H, d br, J = 12,2 Hz) , 2,89
(2H, q br, J = 11,5 Hz), 2,08 (IH, m) , 1,93 (2H, d br, J =
13,0 Hz), 1,52 (2H, m), 1,51 (6H, s)
366
Composto no. 406 (PF: 190-191), RMN solvente: DMSO 13C: 150,8, 150,6, 140,2, 137,7, 133,9, 131,8, 125,6,
124,4, 114,8, 56,8, 31,3, 29, 25,2, 24,8 1H: 9,64 (1H, s),
8,12 (1H, d, J = 1,3 Hz), 8,04 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,84 (2H, m d, J = 8,5 Hz), 7,69 (2H, m d, J = 8,5 Hz) , 5,82 (2H, s) ,
3,81 (1H, m), 2,93 (3H, s), 1,78 (4H, m), 1,59 (2H, m), 1,57 (1H, m), 1,29 (2H, q br, J = 12,8 Hz), 1,11 (1H, q br, J =
12,9 Hz)
Composto no. 407 (PF: higroscópico), RMN solvente: DMSO 13C: 157,9, 149,3, 137,4, 136,4, 131,1, 130,3, 118,4, 116,
115,2, 111,4, 62,6, 57,2, 54,5, 48,5, 39,7, 31,6, 28,9, 25,1,
24,8
1H: 12,09 (1H, br), 9,87 (2H, s) , 8,97 (1H, s) , 8,37 (1H, s), 7,62 (1H, br), 7,55 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,41 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,01 (1H, d d, J = 2,0, 8,2 Hz) , 4,50 (2H,
m) , 3,90 (1H, m) , 3,70 (4H, br), 3, 67 (2H , m), 3,50 (4H, m),
2,96 (3H, s), 1,79 (4H , m), 1,58 (3H, m) , 1,31 (2H, m), 1,14
(1H, m)
Composto no. 408 (PF: 124-127), RMN solvente: DMSO
13C: 158, 148,8, 137,3, 135,4, 130,3, 130,2, 118,4, 116,3,
115.5, 111,4, 63,2, 62,6, 57,2, 54,7, 51,7, 31,6, 28,8, 25,
24,8
1H: 11,80 (1H, s), 9,21 (1H, s br), 8,48 (1H, s), 7,67 (1H, br), 7,58 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,42 (1H, t, J = 8,0 Hz),
367
7,02 (IH, d d, J = 1,5, 8,1 Hz), 4,55 (2H, m) , 3,96 (2H, d
br, J = 12,5 Hz), 3,90 (IH, m) , 3,87 (2H, t br, J = 12,0 Hz),
3,58 (2H, m) , 3,51 (2H, d br, J = 12,1 Hz), 3,22 (2H, m) ,
2,97 (3H, s), 1,79 (4H, m) , 1,59 (3H, m) , 1,32 (2H, m) , 1,12
(IH, m) Composto no. 409 (PF: 183), RMN solvente: DMSO
13C: 164, 151,1, 140,7, 137,8, 133,3, 132,4, 130,6, 128,8,
128.7, 128,7, 127,1, 124,8, 114,4, 59,5, 53,1, 50,8, 31,6,
25,8 IH: 8,13 (IH, d, J = 1,3 Hz), 8,0 (1H, d, J = 1,3 Hz),
7,85 (2H, m d, J = 8,5 Hz), 7,49-7,40 (5H, m), 7,39 (2H, t, J
= 7,7 Hz), 7,26 (IH, m t, J = 7,5 Hz), 4,05 (2H, s), 4,05
(IH, m) , 3,26 (2H, d br, J = 12,0 Hz), 2,94 (3H, s), 2,81
(2H, t br, J = 12,0 Hz), 2,08 (2H, d q, J = 3,3, 12,7 Hz),
1, 90 (2H, d br, J = 12,0 Hz) Composto no. 410 (PF: 177-178), RMN solvente: DMSO
13C: 149, 6, 137,6, 136, 6, 131,4, 129, 9, 129, 6, 129,5, 129,
128.8, 128,5, 125,3, 115,6, 58,7, 52,3, 50,2, 31,6, 24,6 1H:
11,36 (IH, s br), 9,0 (IH, s), 8,31 (IH, s) , 7,92 (2H, m d, J = 8,5 Hz), 7,64 (2H, m), 7,50-7,43 (5H, m) , 7,37 (IH, m t, J = 7,7 Hz), 4,26 (2H, d, J = 5,0 Hz), 4,20 (IH, m), 3,39 (2H,
d br , J = 12,0 Hz), 3,09 (2H, q br, J = 12,0 Hz), 2,97 (3H,
s) , 2,43 (2H, d q, J = 3,3, 13,0 Hz), 1,95 (2H, d br, J =
13, 0 Hz)
368
Composto no. 411 (PF: 191-192), RMN solvente: DMSO 13C:
151,2, 140,7, 137, 8, 133,3 , 131,3, 129,7, 129, 128, 7,127,2,
124,8, 114,4, 59, 2, 52,2, 50,7, 39,8, 31,8, 25,2 1H: 9,42
(1H, s br) , 8 ,14 (1H, d, J = 1,3 Hz) , 8,0 (1H, d( , J = 1,3
Hz), 7,85 (2H, m d, J = 8,3 Hz), 7,50 (5H, m), 7,39 (2H, t, J = 8,0 Hz), 7,26 (1H, m t, J = 7,3 Hz), 4,29 (1H, m), 4,29 (2H, s br), 3,44 (2H, m, J = 12,3 Hz), 3,13 (2H, m) , 2,93 (3H, s), 2,35 (3H, s), 2,12 (2H, q br, J = 13,5 Hz), 2,0 (2H, d br, J = 12,5 Hz)
Composto no. 412 (PF: 178), RMN solvente: DMSO
13C: 175,7, 171,4, 151,1, 140,7, 137,7, 135,7, 133,4,129,7,
128.7, 128,5, 127,9, 127,2, 124,8, 114,4, 72, 60,8,54,5,
51.7, 43,4, 31,6, 27,2
1H: 8,13 (1H, s br), 8,00 (1H, s, br), 7,84 (2H, d, J =
7,9 Hz) , 7,43- 7,30 (7H, m), 7,26 (1H, t, J = 7,5 Hz) , 3,93
(1H, m), 3,73 (2H, s) , 3,07 (2H, d br, J -- = 11,0 Hz) , 2,93
(3H, s), 2,68 (2H, d br, J = 15, 3 Hz) , 2,58 (2H, d, J = 15,3
Hz), 2,37 (2H, t br, J = 12,5 Hz), 1,92 (2H, q br, J = 12,5
Hz), 1,80 (2H, d br, J = 12,0 Hz)
Composto no. 413 (PF: 195), RMN solvente: DMSO 13C:
173,4, 151, 140, 6, 137,7, 137,3, 133, 4, 129,2, 128, 6, 128,3,
127,3, 127,1, 124,7, 114,4, 72,1, 61,4, 55, 52,31,5, 27,8
1H: 8,12 (1H, s), 8,0 (1H, s), 7,84 (2H, d br, J = 7,7
Hz),7,38 (2H, t, J = 7,6 Hz), 7,35-7,28 (5H, m), 7,25 (1H, m
369 t, J = 7,5 Hz), 4,24 (2H, s) , 3,87 (1H, m) , 3,58 (2H, s) ,
2,96 (2H, m) , 2,94 (3H, s) , 2,15 (2H, t br, J = 11,0 Hz) ,
1,87 (2H, q br, J = 12,3 Hz), 1,76 (2H, d br, J = 11,0 Hz)
Composto no. 414 (PF: 192), RMN solvente: DMSO 13C: 151,
140.6, 137,7, 136,8, 133,4, 129,3, 128,6, 128,4, 127,5,
127,1, 124,8, 114,4, 61,2, 54,9, 51,8, 31,5, 27,6 1H: 8,12 (1H, d, J = 1,3 Hz), 8,0 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,85 (2H, m d, J = 8,3 Hz), 7,39 (2H, t, J = 7,5 Hz), 7,36-7,27 (5H, m), 7,23 (1H, m t, J = 7,4 Hz), 3,89 (1H, m) , 3,62 (2H, s), 2,99 (2H, d br, J = 12,0 Hz), 2,94 (3H, s), 2,21 (2H, t br, J = 12,0 Hz), 1,91 (2H, d q, J = 3,3, 12,2 Hz),1,77 (2H, d br, J = 11,8 Hz)
Composto no. 415 (PF: 175), RMN solvente: CDC13
13C: 151, 140,5, 138,3, 137,4, 137,3, 134,5, 128,4, 128,2,
127.6, 127,4, 125,4, 115, 71,9, 69,8, 57,7, 43,3, 31,4, 30,2, 30, 25,4, 25,2
1H: 7,95 (2H, m, J = 8,0 Hz), 7,93 (1H, d, J = 1,3 Hz),
7,78 (2H, m, J = 8,0 Hz), 7,62 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,34-7,21 (5H, m), 4,46 (2H, s), 3,95 (1H, m), 3,46 (1H, m), 3,29 (2H, m), 3,0 (3H, s), 2,96 (2H, m), 1,90 (2H, m), 1,87 (4H, m), 1,80 (2H, m), 1,71 (1H, d br, J = 13,3 Hz), 1,60 (2H, d q, J = 3,5, 13,5 Hz), 1,38 (2H, t q, J = 3,5, 13,3 Hz), 1,14 (1H, t q, J = 3,5, 13,2 Hz)
Composto no. 416 (PF: 176—177), RMN solvente: CDC13 13C:
370
151.2, 148,6, 146,7, 139,3, 138, 137,3, 132,4, 129,1, 129,
128.3, 127,2, 123,6, 113,9, 62,8, 55,9, 52,5, 31,7, 28,9
1H: 9,0 (1H, d d, J = 0,7, 2,2 Hz), 8,53 (1H, d d, J =
1,7, 4,9 Hz), 8,12 (1H, d t, J = 1,7, 7,9 Hz) , 7,94 (1H, d, J
= 1,3 Hz), 7, 58 (1H, d, J = 1, 3 Hz) , 7,35 (1H, m) , 7,34- •7,24
(5H, m) , 4,02 (1H, m), 3, 52 (2H, s), 3,03 (3H , s) , 3,0 (2H,
m) , 2,11 (2H, t br, J = 12 ,0 Hz), 1,94 (2H, d q, J = 3,5,
12,0 Hz), 1,79 (2H, d br, J = 12,0 Hz)
Composto no. 417 (PF: 112-113), RMN solvente : CDC13 13C:
151, 4, 148,5, 146,6, 139,2, 137,3, 132,4, 129, 123,6, 114,
59,4 , 31, 2, 28,9, 24,3
1H: 9, 01 (1H, d, J = 1,7 Hz), 8,53 (1H, d d, J = 1,5,
4,8 Hz) , 8,12 (1H, t d, J = 2,0, 7,9 Hz), 7,96 (1H, d, J =
1,3 Hz) , 7,59 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,34 (1H, d d, J = 4,8,
7,9 Hz) , 4,44 (1H, qt, J = 8,2 Hz), 3,0 (3H, s) , 1, 96 (2H,
m) , 1,77 (2H, m), 1,70 (2H, m), 1,63 (2H, m)
Composto no. 418 (PF: 138-140), RMN solvente : CDC13 13C:
159, 9, 151,5, 142,1, 138, 136,9, 134,3, 129,7, 129,1,
128, 3, 127,2, 117,5, 113,7, 113,4, 110,1, 62,8, 55,8, 5 >5,3,
52,5, 31,6, 28,9
1H: 7,92 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,49 (1H, d, J = 1,3 Hz),
7,40 (1H, d d, J = 1,4, 2,4 Hz), 7,38-7,24 (6H, m), 7,31 (1H, t, J = 7,6 Hz), 6,86 (1H, d d d, J = 1,2, 2,5, 7,9 Hz), 4,02 (1H,
m), 3,88 (3H, s), 3,52 (2H, s), 3,02 (3H, s) , 3,0 (2H
371
m) , 2,10 (2H, t br, J = 11,5 Hz), 1,94 (2H, d q, J = 3,3, 12,0 Hz), 1,79 (2H, d br, J = 12,0 Hz)
Composto no. 419 (PF: 190-191), RMN solvente: CDC13 13C:
159,2, 151,6, 142,1, 138, 136,8, 129,1, 128,3, 127,2,
126,4, 125,8, 114,1, 112, 62,8, 55,8, 55,3, 52,5, 31,6, 28,9
IH: 7,90 (IH, d, J = 1,3 Hz), 7,73 (2H, m d, J = 9,0
Hz), 7,39 (IH, d, J = 1,3 Hz), 7,37-7,23 (5H, m), 6,85 (2H, m d, J = 9,0 Hz), 4,03 (IH, m) , 3,84 (3H, s) , 3,52 (2H, s),
3,02 (3H, s), 3,0 (2H, m), 2,10 (2H, t br, J = 12,0 Hz), 1,93 (2H, d q, J = 3,6, 12,0 Hz), 1,78 (2H, d br, J = 13,0 Hz)
Composto no. 420 (PF: 190-191), RMN solvente: CDC13 13C:
158,4 , 151,6, 142,1, 138, 136,9, 136,8, 129, 1, 128,6, 128,3,
128, 127,5, 127,2, 126,4, 126, 115, 112,1, 70, 62,8, 55,8,
52,5, 31,6, 28,9
IH: 7,89 (IH, s), 7,72 (2H, m d, J = 8,6 Hz), 7,45 (2H, d, J = 7,5 Hz), 7,40 (2H, m) , 7,38 (1H, s), 7, 37-7,23 (6H, m), 7,02 (2H, m d, J = 8,6 Hz), 5,10 (2H, s), 4,01 (1H, m),
3,52 (2H, s), 3,01 (3H, s), 2,99 (2H, m), 2,09 (2H, t br, J=
10,7 Hz), 1,93 (2H, q br, J = 12,5 Hz), 1,78 (2H, d br, J =
12,5 Hz)
Composto no. 421 (PF: 165-166), RMN solvente: CDC13
13C: 150, 9, 137,6, 137,6, 136, 9, 136, 132,8, 125, 9, 122,6,
115,3, 59,4, 31,2, 28,9, 24,3
IH: 8,67 (IH, t br, J = 1,5 Hz), 8,13 (IH, d d d, J =
372
1,7, 6, 5 Hz) , 7,98 (1H, d, J = 1,3 Hz) , 7,71 (1H, t d, J =
1,2, 8, 0 Hz) , 7,59 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,31 (TH, d d, J =
6,5, 8, 0 Hz) , 4,40 (1H, qt, J = 8,0 Hz) , 3,0 (3H, s) l, 1,95
(2H, m) r 1,77 (2H, m) , 1,69 (2H, m), 1,63 (2H, m)
Composto no. 422 (PF: 197), RMN solvente: DMSO
13C: 150,6, 139,0, 138,8, 138,4, 138,2, 127,5, 125,2,116,8,
56,8, 43, 6, 31,3, 29, 0, 25, 1, 24,8
1H: 8,26 (1H, s) , 8,20 (1H, s) , 8,11 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,93 (2H, d, J = 8,5 Hz), 3,81 (1H, m), 3,22 (3H, s),
2,93 (3H, s), 1,78 (4H, m), 1,58 (3H, m), 1,30 (2H, q br, J=
12,7 Hz), 1,12 (1H, m)
Composto no. 423 (PF: 179), RMN solvente: DMSO
13C: 164,1, 150,9, 140,1, 138,5, 137,8, 133,6, 133,5, 128,8,
128, 7, 128,2, 127 , 127, 125,4, 123,2, 114,9, 61,9, 55, 5,
52,2, 31,5, 28,2
1H: 11,20 (1H, br), 9,15 (1H, br), 8,23 (1H, br), 8,15 (1H, d, J = 1,3 Hz), 8,05 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,95 (1H, m d,
J = 7 ,8 Hz) , 7 , 62 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,45 (1H, t, J = 7,7
Hz) , 7,36-7,21 (5H, m), 3,83 (1H, m) , 3,47 (2H, s), 2, 95
(3H, s), 2,90 (2H, d br, J = 11, 2 Hz), 2,0 (2H, t br, J =
11,0 Hz), 1,83 (2H, d q, J = 3,3, 11, 9 Hz) , 1,73 (2H, d br,
J = 12,3 Hz)
Composto no. 424 (PF: 176), RMN solvente: DMSO
13C: 163,8, 149,2, 137,8, 136,1, 133,6, 130, 129,2, 127,8,
373
126,6, 124, 116, 1, 57,1, 31,5, 28,8, 25,1, 24,8 t Ig
1H: 11,31 (1H
J = 1,3
Hz) , br), 9,0
8,0 (1H t d, J = 1,4
7,8 Hz)
7,56 (1H (1H
8,37 (1H, s), 8,27 (1H,
1,5, 7,7 Hz), 7,73 (1H
J = 7,7 Hz)
3,86 (1H
m), 2,98 (3Hj s), 1,81 (4H, m), 1,60 (3H, m)
1,32 (2H, q br,
J = 12,8 Hz), 1,13 (1H, q br, J = 13,0 Hz)
Composto no. 425 (PF: 140-142), RMN solvente: CDC13 13C:
151,1, 144,6, 140,2, 137,2, 137, 133,6, 132,1, 129, 127,8,
127,1, 122,9, 121,2, 114,7, 112,5, 57,6, 47,2, 31,5, 30,
25,4, 25,2
1H: 8,61 (1H, d
J = 2,2 Hz), 8,50 (1H
5,7
Hz)
7,90 (1H, d. J = 1,3 Hz), 7,89 (1H, d d, J = 2,2, 9,0 Hz),
7,43 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,42-7,29 (5H, m) , 6,89 (1H, d, J =
9,0 Hz), 4,pl (2H, d, J = 5,7 Hz), 3,96 (1H, m) , 3,0 (3H, s) ,
1,87 (4H, nj) , 1,71 (1H, d br, J = 13,0 Hz), 1,60 (2H, m) ,
1,39 (2H, q| br, J = 13,0 Hz), 1,13 (1H, m, J = 3,5, 13,2 Hz)
Composto no. 426 (PF: 261), RMN solvente: CDC13
13C: 155,4, 151,1, 141,6, 137,1, 136,2, 130, 128,8, 128,4,
127,7, 127
3, 126, 8, 118,5, 112, 6, 108,6, 106, 4, 57,6, 44,5
31,5, 29,9
25, 4
25,2
1H: 9 (1H
s), 8,17 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,74 (1H, d
J = 1,4 Hz), 7,45 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,39 (1H, d d, J =
1,4, 8,2 Hz), 7,36-7,25 (5H, m), 6,87 (1H, d, J = 8,2 Hz),
5,10 (2H,
s), 3,97 (1H, m), 3,02 (3H, s), 1,87 (4H, m),
374
1,70 (1H, m) , 1,58 (2H, q br, J = 13,0 Hz), 1,38 (2H, q br,
J = 13,0 Hz) , 1,13 (1H, q br, J = 12,8 Hz)
Composto no. 427 (PF: 204-205), RMN solvente: CDC13 13C:
150,6 (dd, J = 13,0, 247,5 Hz), 151,2, 149,8 (d d, J = 12,0, 248,0 Hz), 140,4, 138, 137, 130,2 (d d, J = 4,0, 6,5 Hz),
129,1, 128,3, 127,2, 121,0 (d d, J = 3,5, 6,2 Hz), 117,5 (d, J = 17,5 Hz), 114,2 (d, J = 19,0 Hz), 113,5, 62,8, 55, 9,
52,5, 31,7, 28,9
1H: 7,89 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,61 (1H, d d d, J = 2,2,
7,2, 11,5 Hz), 7,50 (1H, m), 7,46 (1H, d, J = 1,3 Hz),
7,37-7,25 (5H, m) , 7,18 (1H, d t, J = 8,4, 10,2 Hz),4,02 (1H, m), 3,53 (2H, s), 3,03 (3H, s) , 3,01 (2H, m), 2,11(2H, t br, J = 12,0 Hz), 1,93 (2H, d q, J = 3,5, 12,0 Hz),1,78 (2H, d br, J = 12,0 Hz)
Composto no. 428 (PF: 222-223), RMN solvente: CDC13 13C:
151,3, 141,2, 138, 137, 133,1, 131,5, 129,1, 128,8, 128,3,
127,2, 126,4, 113,4, 62,8, 55,8, 52,5, 31,6, 28,9 1H: 7,91 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,49 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,73 (2H, m d, J = 8,5 Hz), 7,37 (2H, m d, J = 8,5 Hz), 7,35-7,25 (5H, m),
4,02 (1H, m), 3,52 (2H, s), 3,02 (3H, s), 3,0 (2H, m), 2,10 (2H, t br, J = 11,5 Hz), 1,93 (2H, J = 3,5, 12,0 Hz), 1,78 (2H, d br, J = 12,0 Hz)
Composto no. 429 (PF: 203-204), RMN solvente: CDC13 13C:
151,4, 150,5, 141,2, 138, 137, 130,4, 129,1, 128,3, 127,2,
375
126, 6, 119,7, 115, 9, 113,2, 62,8, 55, 9, 52,5, 31, 6, 28,9
1H: 7,91 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,79 (2H, m d, J = 8,8 Hz), 7,47 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,37-7,25 (5H, m) , 7,16 (2H, m d, J = 8,8 Hz), 6,54 (1H, t, J = 74,0 Hz), 4,03 (1H, m), 3,53 (2H, s), 3,03 (3H, s), 3,01 (2H, m) , 2,11 (2H, t br, J = 12,0 Hz), 1,93 (2H, d q, J = 3,5, 12,0 Hz), 1,79 (2H, d br, J =
12,5 Hz)
Composto no. 430 (PF: 211—212), RMN solvente: CDC13 13C:
162,3 (d, J = 247,0 Hz), 151,4, 141,4, 138, 136,9, 129,2 (d, J = 3,5 Hz), 129,1, 128,3, 127,2, 126, 8 (d, J = 8,0 Hz),
115,6 (d, J = 21,5 Hz), 112,9, 62,8, 55,8, 52,5, 31,6, 28,9
1H: 7,90 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,76 (2H, m, J = 5, 3, 8,8
Hz) , 7,45 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,37-7,25 (5H, m) , 7,10 (2H, m
t, J = 8,9 Hz), 4,03 (1H, m), 3,52 (2H, s) , 3, 02 (3H, s) ,
3,0 (2H, m), 2,10 (2H, t br, J = 12,0 Hz) , 1,93 (2H, d q, J =
3,5, 12,0 Hz), 1,78 (2H, d br , J = 10,5 Hz)
Composto no. 431 (PF: 190-191), RMN solvente: CDC13 13C:
159,3, 151,2, 148,5, 146,7, 139,2, 137,2, 132,4, 129, 128,7,
123,6, 114, 113,7, 103,8, 56,2, 55,8, 52,1, 48,9, 31,5, 29,1
1H: 9,0 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,53 (1H, d d, J = 1,5, 4,8 Hz), 8,11 (1H, t d, J = 1,8, 7,9 Hz), 7,92 (1H, d, J — 1,0 Hz), 7,57 (1H, d, J = 1,0 Hz), 7,34 (1H, d d, J = 4,8, 7,9 Hz), 7,22 (1H, t, J = 8,3 Hz), 6,57 (2H, d, J = 8,3 Hz), 3,91 (1H, m), 3,81 (6H, s), 3,71 (2H, s), 3,09 (2H, d br, J = 12,0
376
Hz), 3,0 (3H, s), 2,20 (2H, t br, J = 11,6 Hz), 1,94 (2H, d q, J = 3,2, 12,0 Hz), 1,72 (2H, d br, J = 12,0 Hz!
Composto no. 432 (PF: 190 (dec)), RMN solvente: DMSO 13C: 150,4, 139,1, 137,9, 137,7, 133,4, 127,8, 125, 116,3,
63,8, 56,7, 43,1, 32,8, 31,2, 29, 25,1, 24,8 1H: 8,24 (1H, d,
J = 1,3 Hz), 8,19 (1H, d, J = 1,3 Hz), 8,09 (2H, m d, J = 8,5
Hz), 7,73 (2H, m d, J = 8,5 Hz), 4,68 (1H, d, J = 4,0 Hz),
3,81 (1H, m br), 3,51 (1H, m), 3,16 (2H, m) , 2,93 (3H, s),
2,71 (2H, m), 1,78 (4H, m), 1,73 (2H, m) , 1,58 (3H, m), 1,42
(2H, m) , 1,30 (2H, q br, J = 12,8 Hz), 1,12 (1H, q br, J =
12, 5 Hz)
Composto no. 433 (PF: 161-162), RMN solvente: CDC13 13C:
151, 6, 149,1, 148,6, 142,1, 138, 136,7, 129,1, 128 ,3, 127,2,
126,1, 117,4, 112,3, 111,3, 108,4, 62,8, 55,9, 55,9, 55,8,
52,5, 31, 6, 28,9
1H: 7,90 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,42 (1H, d, J = 1,3 Hz),
7,40 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,37-7,24 (5H, m) , 7,30 (1H, dd, J = 1,9, 8,3 Hz), 6,91 (1H, d, J = 8,3 Hz), 4,03 (1H, m) , 3,97 (3H, s), 3,92 (3H, s), 3,53 (2H, s), 3,03 (3H, s),3,01(2H,
m) , 2,11 (2H, t br, J = 11,5 Hz), 1,94 (2H, d q, J —3,2,
11,8 Hz), 1,79 (2H, d br, J = 11,8 Hz)
Composto no. 434 (PF: 126-128), RMN solvente: CDC13 13C:
150,7, 142,2, 136,8, 133, 128,7, 127,5, 125,1, 113,1, 56,2,
42,2, 35,3, 31, 25,9, 25,4, 24,4, 23,7, 19,9 1H: 7,88 (1H,
377
s), 7,81 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,46 (1H, s), 7,41 (2H, t, J =
7.7 Hz), 7,30 (1H, t, J = 7,4 Hz), 4,19 (1H, s br) , 3,91 (1H, s br), 3,14 (1H, t, J = 12,7 Hz), 2,10-1,20 (13H, m)
Composto no. 435 (PF: 127-128), RMN solvente: CDC13 13C:
151,2, 145,3, 140,4, 139,1, 137, 130, 123,4, 123,2,118,3,
112,6, 57,5, 42,5, 31,4, 29,9, 25,4, 25,2 1H: 8,18 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,89 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,85 (1H, d d, J = 2,2,
8.8 Hz), 7,43 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,06 (1H, d, J = 8,8 Hz),
3,95 (1H, m), 3,0 (3H, s), 2,93 (6H, s), 1,88 (2H, m) , 1,85 (2H, m) , 1,70 (1H, d br, J = 13,0 Hz), 1,58 (2H, d q, J =
3.4, 12,2 Hz), 1,38 (2H, t q, J = 3,0, 13,0 Hz), 1,13 (1H, t q, J = 3,5, 13,2 Hz)
Composto no. 436 (PF: 215-217), RMN solvente: DMSO
13C: 166,6, 145,3, 144,6, 134,6, 130, 128,6, 121,5, 114,3,
81,7, 78,7, 61,7, 22,5
1H: 13,38 (1H, br), 8,70 (1H, s) , 8,24 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,19 (1H, d, J = 9,0 Hz), 5,43 (2H, s), 3,90 (2H, s),
1,58 (6H, s)
Composto no. 437 (PF: 181), RMN solvente: DMSO
13C: 163,6, 144,4, 144,3, 142,8, 135,9, 132,7, 129,1,
128.4, 128,4, 127,3, 119,5, 118,7, 81,6, 78,7, 77,1, 61,8,
22,2
1H: 12,06 (1H, br), 8,39 (1H, s), 8,11 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,87 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,49 (2H, d, J = 7,0 Hz), 7,41
378 (3H, m), 5,29 (2H
4,98 (2H, s), 3,92 (2H, s), 1,57 (6H
Composto no.
438 (PF:
194)
RMN solvente: DMSO
13C:
155,6, 151,2
150, 8, 139, 6,
137,7
129,3, 126, 7, 125,6
114
112,5, 112,4
56,8, 56, 31,4, 29
25,2, 24,9 1H: 16,04 (1H br) , (1H, (1H
8,58 (1H d, J = d, J = 1,3 Hz) d, J = 8,9 Hz)
2,2 Hz), 8,13 (1H, d, J = 1,3 Hz)
8,04 (1H, d d
2,2
8,9 Hz)
8,05
7,31
3,99 (3H, s), 3,82 (1H
m) , 2,94 (3H
1,78 (4H, m) , 1,58 (3H, m) , 1,30 (2H, q,
J = 12,5
Hz)
1,11
DMSO
13C:
(1H, q, J = 13,0 Hz)
Composto no. 439 (PF: 226-228 (DEC,)), RMN solvente:
154,5, 151,9, 150,9, 139,9, 137,6,
125,2, 116,7, 113,4
16,0 (1H, br), 11,14 (1H,
8,5
129,1, 125,4 d, J = 1,3 Hz)
110,8, 56,8, 31,3
29, 25,2, 24, 9 1H:
(1H, br)
8,48 (1H d, J = 2,2 Hz)
8,12
7,95 (1H s br), 7,87 (1H d d, J =
2,2
Hz) , 7,09 (1H, d, J = 8,5
Hz), 3,82 (1H,
m) , 2,94 (3H,
1,78 (4H, m), 1,57 (3H, m), 1,30 (2H, q,
1,11 (1H, q, J = 13,0 Hz)
J = 12,5
Hz) ,
Composto no. 440 (PF: 104-105), RMN solvente: DMSO
13C: 163,3, 144,4
144,2, 142,9, 133,2, 127,4
119, 3
118,1, 81,6, 78,7
61,8, 22,2
1H: 11,56 (1H br), 9,27 (1H, s br), 8,39 (1H, s), 8,10 (1H, d, J = 9,1 Hz), 7,89 (1H, d, J = 9,1 Hz)
5,29 (2H,s)
379
3,92 (2H, s), 1,57 (6H, s)
Composto no. 441 (PF: 169-170), RMN solvente: CDC13 13C:
152.2, 151,2, 139,9, 139,6, 138, 137,2, 130,7, 129,1,128,3,
127.2, 126, 122,3, 113,8, 113,3, 62,8, 56,6, 55,9, 52,5,
31,7, 28,8
1H: 8,24 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,0 (1H, d d, J = 2,2, 8,8
Hz) , 7,91 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,49 (1H, d, J = 1,3 Hz) ,
7,37 -7,25 (5H, m), 7,13 (1H, d, J = 8,8 Hz) , 4,03 (1H, m) ,
4,0 (3H, s ), 3,53 (2H, s), 3,03 (3H, s) , 3,01 (2H, m) , 2,11
(2H, t br, J = 11,5 Hz), 1,93 ( (2H, d q, J = 3 ,5, 12,0 Hz) ,
1,79 (2H, d br, J = 12,0 Hz)
Composto no. 442 (PF: 162), RMN solvente: CDC13 13C:
151,9 (d, J = 246, 0 Hz), 151,4, 147,8 (d, J = 11,2 Hz), 141, 5, 138, 136, 8, 129,6 (d, J = 4,0 Hz), 129,1, 128,3,
127,2, 117,3 (d, J = 7,0 Hz), 116,2 (d, J = 18,5 Hz), 113,1,
110,4 (d, J = 1,7 Hz), 62,8, 56,2, 55,9, 52,5,31,7, 28,9
1H: 7,90 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,50 (1H, d d, J = 1,8,
8,3 Hz), 7,46 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,37- 7,27 (5H, m) , 7,24
(1H, m), 7,09 (1H, d d, J = 8,5, 11,0 Hz) , 4,03 (1H, m), 3,97
(3H, s), 3, 53 (2H, s), 3,03 (3H, s), 3,01 (2H, m) , 2,10 (2H,
t br, J = 11, 8 Hz) , 1,94 (2H, d q, J = 3 ,0, 12,0 Hz), 1,79
(2H, d br, J : = 11, 5 Hz)
Composto no. 443 (PF: 188-189), RMN solvente: CDC13 13C:
152,5 (d, J = 245,0 Hz), 151,4, 147,1 (d, J = 11,0 Hz), 141,1
380 (d, J =2,5 Hz), 138, 136,9, 129,1, 128,3, 127,2, 126,5 (d, J = 7,2 Hz), 120,9 (d, J = 3,5 Hz), 113,5 (d, J = 2,5 Hz),
113,1 (d, J = 19,7 Hz), 112,6, 62,8, 56, 3,55, 8, 52, 5, 31, 6,
28,9
1H: 7,89 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,53 (1H, m), 7,50 (1H, d d, J = 2,5, 8,5 Hz), 7,40 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,37-7,23 (5H, m) , 6,99 (1H, t, J = 8,4 Hz), 4,02 (1H, m) , 3,92 (3H, s) ,
3,52 (2H, s), 3,02 (3H, s), 3,0 (2H, m), 2,10 (2H, t br, J =
11,8 Hz), 1,93 (2H, d q, J = 3,5, 12,0 Hz), 1,78 (2H, m)
Composto no. 444 (PF: 168), RMN solvente: DMSO
13C: 157,6, 153,8, 151,1, 140,6, 137,5, 137,1, 128,5, 127,9,
127,8, 126,3, 126,1, 114,9, 113,2, 78,8, 69,2, 55,1, 43,
42,2, 31,7, 28,1(2 sig,)
1H: 8,09 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,88 (1H, d, J = 1,3 Hz),
7,77 (2H, m d, J = 8,7 Hz), 7,46 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,40 (2H, t, J = 7,4 Hz), 7,33 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,03 (2H, m d, J = 8,7 Hz), 5,12 (2H, s), 4,03 (3H, m), 2,92 (3H, s), 2,79 (2H, br) , 1,76 (2H, d br, J = 11,5 Hz), 1,66 (2H, d q, J =
4,3, 12,1 Hz), 1,41 (9H, s)
Composto no. 445 (PF: 170-171), RMN solvente: CDC13 13C:
160,4, 151,1, 140, 137,1, 131,1, 130,3, 126,5, 116,3, 113,
111,6, 102, 57,6, 56,2, 31,4, 30, 25,4, 25,2 1H: 7,98 (1H, d d, J = 2,2, 8,5 Hz), 7,97 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,89 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,44 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,02 (1H, d, J = 8,5
381
Hz), 3,96 (3H, s), 3,95 (1H, m), 3,0 (3H, s) , 1,87 (4H, m),
1,71 (1H, m) , 1, 58 (2H, d q, J = 3,5, 12,5 Hz) , 1, 38 (2H, t q, J = 3,0, 13,0 Hz), 1,13 (1H, t q, J = 3,5, 13 Hz)
Composto no. 446 (PF: 176-177), RMN solvente: CDC13 13C:
160,5, 151,2, 140,1, 138, 137,1, 131,1, 130,3, 129,1,
128,3, 127,2, 126,4, 116,3, 112,9, 111,6, 102, 62,8, 56,2,
55,9, 52,5, 31,7, 28,9
1H: 7,98 (1H, d d, J = 2,2, 8,5 Hz), 7,97 (1H, d,J =
2,2 Hz), 7,90 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,44 (1H, d, J = 1,3Hz),
7,37-7,23 (5H, m), 7,01 (1H, d, J = 8,5 Hz), 4,01 (1H,m) ,
3,96 (3H, s), 3,53 (2H, s) , 3,03 (3H, s) , 3,01 (2H, m) ,2,10 (2H, t br, J = 12,0 Hz), 1,94 (2H, d q, J = 3,5, 12,0 Hz),
1,79 (2H, d br, J = 12,0 Hz)
Composto no,. 447 (PF: 103-105), RMN solvente: CDC13 13C:
151,5, 142,3, 141,4, 140,3, 136,8, 128,9, 119,4,115,4, 112,4,
112, 57,5, 43,6, 31,3, 30, 25,4, 25,2
1H: 7,89 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,38 (1H, d, J = 1,3 Hz),
7,22 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,15 (1H, d d, J = 2,2, 8,1 Hz),
7,03 (1H, d, J = 8,1 Hz), 4,03 (2H, br) , 3,94 (1H, m), 2,99 (3H, s), 2,69 (6H, s), 1,85 (4H, m), 1,70 (1H, d br, J = 14,0 Hz), 1,58 (2H, d q, J = 3,5, 12,5 Hz), 1,37 (2H, m q, J = 13,0 Hz), 1,13 (1H, m q, J = 13,0 Hz)
Composto no. 448 (PF: 180-182), RMN solvente: CDC13 13C:
155,1, 150,2, 137,9, 137,6, 137,5, 136,2, 132,5, 126, 122,7,
382
115, 62,1, 46,4, 43,3, 14,6
IH: 8,68 (IH, s br), 8,15 (IH, d, J - 6,3 Hz), 7,94 (IH, d, J = 1,3 Hz), 7,71 (IH, d, J = 8,0 Hz), 7,57 (IH, d, J =
1,3 Hz), 7,33 (IH, d d, J = 6,3, 8,0 Hz), 4,20 (2H, q, J =
7,2 Hz), 3,64 (8H, m) , 1,30 (3H, t, J = 7,2 Hz)
Composto no. 449 (PF: 110-112), RMN solvente: CDC13 13C:
150,8, 137,6, 137,6, 136,9, 136, 132,7, 125,9, 122,7, 115,3,
50,6, 36,4 , 29,3, 19,8, 13,7 IH: 8,67 (IH, t, J = 1,5 Hz) ,
8,14 (lH,d d d, J = 1,0, 1,6, 6.4 Hz) , 7,94 (IH, d, J = 1,3
Hz) , 7,71 (IH, t d, J = 1,3, 8,1 Hz) , 7,58 (IH, d, J = 1,3
Hz) , 7,32 (IH, d d, J = 6,4, 8,1 Hz) , 3, 46 (2H, t, J = 7,6
Hz), 3,13 (3H, s), 1,68 (2H, m), 1,37 (2H, m), 0,97 (3H, t, J = 7,4 Hz)
Composto no. 450 (PF: 122-123), RMN solvente: DMSO
13C: 151,1, 145,9, 141,4, 137,6, 137,2, 126,2, 113,2,
112.6, 110, 7, 110, 6, 55,7, 55, 4, 45, 4, 31,4, 29,5
IH: 8,03 (IH, s) , 7,68 (IH, s) , 7,14 (IH, d, J = 1,8
Hz), 7,0 (IH, d d, J = 1,8, 8,2 Hz), 6,79 (IH, d, J = 8,2
Hz), 4,73 (2H, s br), 3,88 (IH, m), 3,76 (3H, s), 3,01 (2H, d
Ig, J = 12,0 Hz), 2,93 (3H, s), 2,47 (2H, m) , 1,67 (4H, m)
Composto no. 451 (PF: 170-172), RMN solvente: DMSO
13C: 157,6, 150,2, 138,3, 137,3, 131,4, 129,7, 129,7, 129,
126.7, 121,6, 115,7, 113,3, 59,1, 52,3, 50,6, 31,9, 25 IH:
9,62 (2H, m br), 8,67 (IH, s), 8,0 (IH, s) , 7,65 (2H, d, J =
383
8,2 Hz), 7,55 (2H, m) , 7,49 (3H, m) , 6,82 (2H, d, J = 8,2
Hz), 4,32 (2H, m), 4,18 (1H, m), 3,45 (2H, m) , 3,16 (2H, m),
2,94 (3H, s), 2,19 (2H, q br, J = 12,0 Hz), 2,0 (2H, d br, J = 12,0 Hz)
Composto no. 452 (PF: 74-76), RMN solvente: CDC13
13C: 150,3, 137,6, 137,3, 136,9, 136, 132,7, 125,9, 122,8,
115,1, 42,8, 13,2
1H: 8,67 (1H, t br, J = 1,3 Hz), 8,14 (1H, d, J = 6,4 Hz), 7,93 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,72 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,57 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,32 (1H, d d, J = 6,4, 8,0 Hz), 3,49 (4H, q, J = 7,2 Hz), 1,31 (6H, t, J = 7,2 Hz)
Composto no. 453 (PF: 130-132), RMN solvente: DMSO
13C: 149,6, 147,8, 145, 7, 142,8, 138,2, 137,1, 132, 2,129, 9
129, 127,7, 126,3, 124, 115,6, 39,6
1H: 8,87 (1H, d d, J = 0,8, 2,2 Hz) , 8,43 (1H, d d, J
1,7, 4,9 Hz) , 8,04 (1H, t d, J = 1,9, 8,0 Hz) , 7,81 (1H, d
J = 1,3 Hz), 7,61 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,45-7,28 (6H, m) ,
3,43 (3H, s)
Composto no. 454 (PF: 170-172), RMN solvente: DMSO 13C:
151 ,2 (d, J = 240,0 Hz), 151,1, 144,0 (d, J = 12,2 Hz) , 140,0
(d, J = 2,5 Hz), 137,6, 131,4, 129,7 (2 sig,), 128,9, 125,2
(d, J = 7,0 Hz), 121,1 (d, J = 2,5 Hz), 117,9 (d, J = 3,0
Hz) 113,5, 112,5 (d, J = 20,0 Hz) , 59,0, 52,1, 50,6, 31,7,
25,1
384
1H: 9,91 (1H, s), 9,57 (1H, m), 8,10 (1H, s), 7,90 (1H, s),
7,58 (1H, m) , 7,55 (2H, m), 7,48 (4H, m), 6,96 (1H, t, J =
8,8 Hz) , 4,31 (2H, s br), 4,16 (1H, m), 3,45 (2H, m) , 3,15 (2H, m), 2,92 (3H, s), 2,17 (2H, q, J = 12,5 Hz), 1,98 (2H, d br, J = 12,5 Hz)
Composto no. 455 (PF: 171-173), RMN solvente: CDC13 13C:
145,8, 137,7, 137,2, 136,8, 136,1, 132,6, 126, 122,7, 114,3, 81, 80,3, 62,1, 22,8
1H: 8,69 (1H, t br, J = 1,5 Hz), 8,14 (1H, d d d, J = 1,0, 1,5, 6,4 Hz), 7,96 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,70 (1H, t d, J = 1,2, 8,2 Hz), 7,63 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,31 (1H, d d, J =
6,4, 8,2 Hz), 5,12 (2H, s), 3,90 (2H, d), 1,62 (6H, s)
Composto no. 456 (PF: 181-182), RMN solvente: DMSO
13C: 149,4, 142,6, 138,3, 137,1, 135,2, 134,6, 132,4,
129, 9, 127,7, 126, 6, 126,2, 121,1, 117,1, 39,6
1H: 8,50 (1H, t br, J =1,5 Hz), 8,08 (1H, d d d, J =
1,0, 1,8, 6,4 Hz), 7,96 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,61 (1H, d, J =
1,3 Hz) , 7,60 (1H, m), 7,38 (1H, m), 7,50-7,29 (5H, m) ,
3, 43 (3H, s)
Composto no. 457 (PF: 179 (dec,)), RMN solvente: DMSO
13C: 151,4, 150,6, 137,9, 137,7, 137, 131,7, 131,4, 129,7,
129,1, 128,9, 123,9, 121, 119,6, 114,7, 59, 52,2, 50,5, 31,9,
1H: 11,13 (1H, s br), 9,59 (1H, s), 8,39 (1H, s), 8,33
385 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,14 (1H, s), 8,02 (1H, d d, J = 2,0,
8,6 Hz) , 7,55 (2H, m) , 7,49 (3Ή, m) , 7,19 (TH, d, J- = 8,6
Hz), 4,32 (2H, d, J = 4,9 Hz), 4,18 (1H, m), 3,46 (2H, d br,
J = 11,5 Hz), 3,16 (2H, m), 2,93 (3H, s) , 2,18 (2H, q br, J =
12,5 Hz), 1,99 (2H, d br, J = 12,3 Hz)
Composto no. 458 (PF: 163-164), RMN solvente: DMSO
13C: 148,1, 147,7, 146,1, 138,3, 136,8, 131,9, 129,1,
123,9, 113,6, 50, 32,2, 25,1, 24,8
1H: 9,02 (1H, d d, J = 0,8, 2,2 Hz), 8,46 (1H, d d, J =
1,7, 4,7 Hz) , 8,38 (1H, d, J = 1,3 Hz), 8,33 (1H, d br, J =
7,3 Hz) , 8,30 (1H, d, J = 1,3 Hz), 8,15 (1H, t d, J = 1,9,
7,9 Hz), 7,42 (1H, d d d, J = 0,8, 4,7, 7,9 Hz), 3,63 (1H,
m), 1,90 (2H, m), 1,75 (2H, m), 1,61 (1H, d br, J= 12,7 Hz),
1,32 (4H, m), 1,14 (1H, m)
Composto no. 459 (PF: 199-201), RMN solvente: CDC13 13C:
150,8, 137,9, 137,6, 137,6, 136,9, 136, 132,7, 129,1, 128,3,
127,2, 125,9, 122,6, 115,3, 62,8, 56, 52,4, 31,7, 28,9
1H: 8,66 (1H, s br), 8,13 (1H, d, J = 6,3 Hz), 7,93 (1H,
s br), 7,70 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,58 (1H, s br) , 7,30
(6H,m), 3,99 (1H, m), 3,52 (2H, s), 3,02 (3H, s), 3,01 (2H,
m) , 2,10 (2H, t br, J = 10,9 Hz), 1,93 (2H, m) , 1,78 (2H, d
br, J = 10,9 Hz)
Composto no. 460 (PF: 148), RMN solvente: CDC13
13C: 165, 8, 147,2, 145,6, 132,6, 131,5, 126, 5, 119,6,
386
116, 6, 82,4, 79,6, 62,4, 61,7, 23, 14,3
IH: 8,91 (IH, d d, J = 0,8 , 1, 4 Hz! , 8,17 - (IH, d d , J =-
1,4, 8,7 Hz), 8,12 (IH, d d, J = 0,8, 8,7 Hz) , 5,53 (2H, s) ,
4,45 (2H, q, J = 7 ,2 Hz) , , 3,91 (2H, s), 1,70 (6H, s), 1,44
(3H, t, J = 7,2 Hz)
Composto no. 461 (PF: 186), RMN solvente: MeOD
13C: 149,5, 138,8, 138,8, 137,7, 136,9, 135, 128,4, 127,1,
116,7, 52,2, 33,8, 26, 7, 26,5
IH: 8,75 (IH, br), 8,36 (IH, d, J = 1,2 Hz), 8,25 (IH,
m), 8,24 (IH, m) , 7,98 (IH, d, J = 8,2 Hz), 7,58 (IH, d d, J
= 6' 6, 8,2 Hz), 3,73 (IH, m) , 2, 02 (2H, m) , 1,87 (2H, m) ,
1,70 (IH, d br, J = 13,5 Hz) , 1,45 (2H, m) , 1,38 (2H, m),
1,24 (IH, m)
Composto no. 462 (PF : 125 (dec, )), RMN solvente: DMSO
13C: 167,1, 145,8, 145,4, 135,3, 132,2, 124,9, 119,4, 113,9,
81,7, 78,7, 61,6, 22,5
IH: 8,63 (IH, s), 8,34 (IH, s br), 8,25 (IH, d, J = 8,5 Hz), 8,01 (IH, d d, J = 1,5, 8,7 Hz), 7,65 (IH, s br), 5,43 (2H, s), 3,91 (2H, s), 1,60 (6H, s)
Composto no. 463 (PF: 181-183), RMN solvente: CDC13 13C:
151,2, 148,6, 146,7, 139,4, 137,3, 132,5, 128,9, 123,6, 113, 9, 66, 9, 54,5, 31,8, 29,5 IH: 9,00 (IH, d d, J = 1,0, 2,2 Hz), 8,53 (IH, d d, J =
1.7, 4,8 Hz), 8,11 (IH, d d d, J = 1,8, 2,3, 7,9 Hz),
387
7,96 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,59 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,34 (1H, d d d, J = 1,0, 4,8, 7,9 Hz), 4,29 (1H, m), 4,09 (2H, d d, J = 4,6, 11,5 Hz), 3,50 (2H, d t, J = 2,2, 12,0 Hz), 3,04 (3H, s), 1,95 (2H, m), 1,78 (2H, m)
Composto no. 464 (PF: 143-144), RMN solvente: CDC13 13C: 150, 6, 148, 5, 146, 7, 139, 3, 136, 9, 132, 4, 129,1, 123, 6,
113,8, 59, 39,5, 31,4, 25,6, 25,1, 14,9 1H: 9,01 (1H, d, J =
2,3 Hz), 8,53 (1H, d d, J = 1,7, 4,8 Hz), 8,12 (1H, t d, J = 2,0, 8,0 Hz), 7,91 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,56 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,34 (1H, d d d, J = 0,8,4,8, 8,0 Hz), 3,75 (1H, m) ,
3,44 (2H, q, J = 7,0 Hz), 1,84 (4H, m) , 1,66 (3H, m) , 1,30 (2H, m, J = 13,0 Hz), 1,26 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,13 (1H, m, J = 13,0 Hz)
Composto no. 465 (PF: 184-185), RMN solvente: MeOD
13C: 151,9, 147,7, 147,1, 140,6, 138,4, 132,6, 131,6,130,6,
130,4, 123, 118,8, 116,9, 114,7, 114,1, 61,8, 54,7,52,8,
33,5, 26,8
1H: 8,64 (1H, s br), 7,82 (1H, s br), 7,58 (2H, m), 7,52
(3H, m) , 7,18 (1H, d, J = 2,0 Hz) , 7,11 (1H, d d, J = 2,0,
8,3 Hz) , 6, 83 (1H, d, J = 8,3 Hz) , 4,36 (2H, s), 4,28 (1H,
m) , 3, 63 (2H, d br , J = 12,5 Hz), 3 ,24 (2H, m, J = 12, 5 Hz) ,
3, 06 (3H, s) , 2,30 (2H, m, J = 13,0 Hz) , 2,17 (2H, d br, J =
13, 0 Hz)
Composto no. 466 (PF: 221-222), RMN solvente: DMSO 13C:
388
151,7 (d, J = 242,5 Hz), 151,0, 146,2 (d, J = 10,8 Hz), 139,6 (d, J = 2,5 Hz), 137,7, 126,7 (d, J = 7,5 Hz), 120,9 (d, J =
3,5 Hz), 114,1 (2 sig,), 112,3 (d, J = 19,7 Hz), 66,3, 56,0,
54,2 , 31,6, 29 , 1
1H: 8,11 (1H, d, J = 1, 3 Hz), 7,98 (1H, d, J = 1,3 Hz) ,
7,66 (1H, m), 7,63 (1H, m), 7,19 (1H, t, J = 8,7 Hz), 4,09
(1H, m) , 3, 93 (2H, d d, J = 4,5, 12 ,3 Hz), 3,85 (3H, s) , 3, 38
(2H, m) , 2,94 (3H, s), 1 ,85 (2H, d q, J = 4,5, 12,3 Hz) , 1, 69
(2H, d br, J = : 12,3 Hz)
Composto no. 467 (PF: 177), RMN solvente: CDC13 13C:
151,5, 142,3, 140, 137, 132,9, 128,7, 128,6, 128,4,127,6,
126,1, 125,1, 113,1, 60,2, 55,7, 52,6, 33,8, 31,6,28,9
1H: 7,93 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,81 (2H, m d, J = 8,2 Hz), 7,51 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,41 (2H, t, J = 7,9 Hz), 7,30 (3H, t, J = 7,4 Hz), 7,22 (1H, m), 7,21 (2H, d, J = 7,4Hz), 4,06 (1H, m), 3,13 (2H, d br, J = 11,8 Hz), 3,04 (3H,s), 2,82 (2H, m), 2,63 (2H, m), 2,17 (2H, d t, J = 2,4,12,0 Hz), 1,96 (2H, d q, J = 3,6, 12,1 Hz), 1,85 (2H, d br,J = 12,0 Hz)
Composto no. 468 (PF: 186-187), RMN solvente: DMSO
13C: 151,2, 145,9, 141,4, 137,5, 137,2, 126,2, 113,2,112,6
110, 7 , 110,6, 66,3, 55,3, 54,1, 31,6, 29,1
1H: 8,05 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,69 (1H, d, J = 1,3 Hz)
7,15 (1H, d, J = 2,2 Hz) , 7,0 (1H, d d, J = 2,2, 8,4 Hz) ,
6, 79 (1H, d, J = 8,4 Hz) , 4,73 (2H, s), 4,09 (1H, m), 3,93
389 (2H, d d, J = 4,3, 11,3 Hz), 3,77 (3H, s), 3,38 (2H, d t, J = 1,5, 12,0 Hz), 2,94 (3H, s), 1,84 (2H, d q, J = 4, 5, 12,3 Hz), 1,69 (2H, d d, J = 2,8, 12,3 Hz)
Composto no. 469 (PF: 111 (dec,)), RMN solvente: DMSO 13C: 156,7, 153,8, 151,1, 141, 137,3, 126,1, 124,4, 115,3,
112,5, 78,8, 55, 43, 42,2, 31,7, 28,1, 28,1 1H: 9,46 (1H, s),
8,06 (1H, s), 7,78 (1H, s), 7,64 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,77
(2H, d, J =8,7 Hz), 4,03 (3H, m) , 2,91 (3H, s), 2,79 (2H, s
br) , 1,75 (2H, d br, J = 12,0 Hz), 1,66 (2H, d q, J = 4,1,
12,2 Hz) , 1,41 (9H, s)
Composto no. 470 (PF: 217 (dec,)), RMN solvente: CDC13
13C: 150, 8, 137,7, 137,6, 137 136,1, 132,7, 126, 122,8,
115,3, 66, 9, 54,6, 31,9, 29,5
1H: 8,68 (1H, t, J = 1,3 Hz), 8,15 (1H, d d d, J =1,0,
1,6, 6,4 Hz), 7,95 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,73 (1H, t d,J =
1,2, 8,1 Hz), 7,60 (1H, d, J = 1,3 Hz) , 7,33 (1H, d d,J =
6,4, 8,1 Hz), 4,28 (1H, m), 4,10 (2H, d d, J = 4,5, 11,6 Hz),
3,51 (2H, d t, J = 1,8, 12,0 Hz) , 3,04 (3H, s) , 1,96 (2H, d q, J = 4,4, 12,2 Hz), 1,79 (2H, m)
Composto no. 471 (PF: 205-207), RMN solvente: CDC13 13C:
150,1, 137,6, 137,2, 136,9, 136, 132,8, 125,9, 122,8, 115,1, 59, 1, 39,6, 31,3, 25, 5, 25, 14,9
1H: 8,67 (1H, t, J = 1,6 Hz), 8,14 (1H, d d d, J = 1,0,
1,6, 6,4 Hz), 7,89 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,72 (1H, t d, J =
390
1.3, 8,1 Hz), 7,55 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,31 (1H, d d, J =
6.4, 8,1 Hz), 3,69 (1H, m) , 3,42 (2H, q, J = 7,0 Hz), 1,84 (4H, m), 1,68 (3H, m), 1,27 (2H, m, J = 13,0 Hz), 1,25 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,12 (1H, m, J = 12,8 Hz)
Composto no. 472 (PF: 153-154), RMN solvente: CDC13 13C: 162,3 (d, J = 246,7 Hz), 151,4, 141,5, 136,9, 129,1 (d, J = 3,6 Hz), 126,8 (d, J = 8,5 Hz), 115,6 (d, J = 21,7 Hz),
112,8, 67, 54,4, 31,8, 29,5
1H: 7,91 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,76 (2H, m, J = 5,5, 8,9 Hz), 7,46 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,10 (2H, m t, J = 8,8 Hz),
4,28 (1H, m) , 4,09 (2H, d d, J = 4,6, 11,6 Hz), 3,50 (2H, d t, J = 1,7, 11,9 Hz), 3,04 (3H, s), 1,95 (2H, d q, J = 4,6,
12,3 Hz), 1,77 (2H, d br, J = 11,0 Hz)
Composto no. 473 (PF: 146-147), RMN solvente: CDC13 13C:
151,2, 150,6 (d d, J = 13,1, 247,3 Hz), 149,8 (d d, J = 12,8,
248,2 Hz), 140,5, 137,0, 130,1 (d d, J = 4,0, 6,5 Hz), 121,1 (d d, J = 3,8, 6,3 Hz), 117,5 (d, J = 17,6 Hz), 114,2 (d, J =
18,8 Hz), 113,4, 67,0, 54,5, 31,8, 29,5 1H: 7,91 (1H, d, J =
1,1 Hz), 7,61 (1H, d d d, J = 2,1, 7,8, 11,6 Hz), 7,50 (1H, m), 7,46 (1H, s), 7,18 (1H, d t, J = 8,5, 10,0 Hz), 4,28 (1H, m) , 4,09 (2H, d d, J = 4,5, 11,5 Hz), 3,50 (2H, d t, J = 1,3, 12,0 Hz), 3,04 (3H, s) , 1,95 (2H, d q, J = 4,4, 12,2 Hz),
1,77 (2H, d br, J = 13,5 Hz)
Composto no. 474 (PF: 148-149), RMN solvente: CDC13 13C:
391
151,4, 150,6 (t, J = 2,7 Hz), 141,3, 137, 130, 3, 126, 6,
119,7, 115,9 (t, J = 260,0 Hz), 113,1, 67, 54,4, 31,8, 29,5
1H: 7,92 (1H, d, J = 1,3 Hz) , 7,79 (2H, m d, J = 8,8
Hz) , 7,48 (1H, d, J = 1,3 Hz) , 7,16 (2H, m d, J = 8,8 Hz),
6, 54 (1H, t, J = 74,0 Hz) , 4,29 (1H, m) , 4,09 (2H, d d, J =
4,5, 11,5 Hz), 3,50 (2H, d t, J = 2,0, 12,0 Hz), 3,04 (3H,
s), 1,95 (2H, d q, J = 4,5, 12,3 Hz), 1,78 (2H, m)
Composto no. 475 (PF: 183-184), RMN solvente: CDC13 13C:
159,2, 151,6, 142,2, 136,8, 126,4, 125,6, 114,1, 112, 67,
55,3, 54, 3, 31,8, 29,5
1H: 7,91 (1H, d, J = 1,3 Hz) , 7,72 (2H, m d, J = 8, 9
Hz) , 7,40 (1H, d, J = 1,3 Hz) , 6, 94 (2H, m d, J = 8,9 Hz) ,
4,28 (1H, m) , 4,08 (2H, d d, J = 4,4, 11,5 Hz), 3, 84 (3H, s),
3,50 (2H, d t, J = 1,9, 11,8 Hz), 3,03 (3H, s) , 1,94 (2H, d q, J = 4,5, 12,2 Hz), 1,76 (2H, m d, J = 12,3 Hz)
Composto no. 476 (PF: 130), RMN solvente: CDC13 13C:
151,5, 149,1, 148,6, 142,2, 136,7, 125,9, 117,4, 112,3,
111,2, 108,4, 67, 55,9, 55,9, 54,4, 31,8, 29,5 1H: 7,91 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,43 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,39 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,30 (1H, d d, J = 2,0, 8,3 Hz), 6,90 (1H, d, J =
8,3 Hz), 4,29 (1H, m) , 4,09 (2H, d d, J = 4,3, 11,6 Hz), 3,96 (3H, s), 3,92 (3H, s), 3,50 (2H, d t, J = 1,7, 12,0 Hz), 3,04 (3H, s), 1,95 (2H, d q, J = 4,5, 12,4 Hz), 1,77 (2H, d br, J = 12,3 Hz)
392
Composto no. 477 (PF: 174-176), RMN solvente: CDC13 13C:
151,3, 141,3, 137, 133,2, 131,4, 128,9, 126,4, 113,3,- 67,
54,4, 31,8, 29,5
IH: 7,92 (IH, s), 7,73 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,50 (IH, s), 7,37 (2H, d, J = 8,5 Hz), 4,28 (IH, m) , 4,09 (2H, d d, J = 4,5, 11,5 Hz), 3,50 (2H, t, J = 11,5 Hz), 3,03 (3H, s) ,
1,95 (2H, d q, J = 4,5, 12,2 Hz), 1,77 (2H, d br, J = 12,5 Hz)
Composto no. 478 (PF: 222-225), RMN solvente: CDC13 13C:
166,1, 146,3, 145,9, 137,5, 132,5, 125,2, 120, 112,4, 82,5,
79,5, 62,4, 52,1, 28,8, 2: 3
IH: 8,46 (1H, d d, J = 0,8, 1,5 Hz), 8,10 (IH, d d, J =
0,8, 8, 7 Hz) , 7,91 (IH, d d, J = 1,5, 8,7 Hz), 6,12 (IH, s),
5,53 (2H, s), 3,91 (2H, s ), 1,69 (6H , s) , 1,51 (9H , s)
Composto no. 479 ( PF : 193-195), RMN solvente: CDC13
13C: 170,3, 145,7, 145, 3, 137,7, 132, 4, 124,7, 120, 2, 113,2,
82,4, 79, 6, 62,3, 39, 6, 35,4, 22, 9 IH: 8,30 (IH, s br), 8,14 (IH, d, J = 8,6 Hz), 7,53 (IH, d d, J = 1,4, 8,6 Hz), 5,53 (2H, s), 3,91 (2H, s) , 3,16 (3H, s) , 3,0 (3H, s) , 1,68 (6H, s)
Composto no. 480 (PF: 233-234), RMN solvente: DMSO
13C: 167, 149,8, 144,5, 134, 131,6, 128,8, 119, 113,1, 59,
31,9, 28,4, 24
IH: 8,71 (IH, s), 8,25 (IH, s br), 8,18 (IH, d d, J =
393
1,4, 8,3 Hz), 7,94 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,61 (1H, s br), 4,57
(1H, br), 3,07 (3H, s), 1,93 (2H, m), 1,78 (2H, m), 1,72
(2H, m), 1,54 (2H, m) Composto no. 481 (PF: 171-172), RMN solvente: CDC13 13C:
165, 145, 144,6, 143,5, 137,6, 135,9, 129,1, 127,5, 124,9,
120,4, 119,9, 118,7, 82,4, 79,6, 62,7, 22,6 1H: 8,39 (1H, s),
8,21 (1H, s br), 7,95 (2H, m) , 7,69 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,39
(2H, t, J = 7,9 Hz), 7,19 (1H, t, J = 7,3 Hz), 5,40 (2H, s),
3,92 (2H, s), 1,69 (6H, s) Composto no. 482 (PF: 185-186), RMN solvente: DMSO 13C:
166,4, 156, 3, 150,9, 140, 137,6, 128, 6, 127,1, 126, 123,
113,6, 112,3, 56,7, 56, 31,3, 29, 25,2, 24,9 1H: 8,25 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,09 (1H, s br), 7,95 (1H, s br) , 7,92 (1H, d d, J = 2,3, 8,7 Hz), 7,67 (1H, s br), 7,56 (1H, s br), 7,16 (1H,
d, J = 8,7 Hz), 3,90 (3H, s) , 3,81 (1H, m) , 2,93 (3H, s) ,
1,78 (4H, m) , 1,60 (1H, m) , 1,56 (2H, m) , 1,30 (2H, m, J =
13,0 Hz), 1,11 (1H, m) Composto no. 483 (PF: 117), RMN solvente: CDC13
13C: 150,6, 145,3, 133,2, 129,3, 125,2, 119,8, 113,6, 67,1,
54,6 , 29,9 (2 sig,) 1H: 8,10 (1H, m d, J = 8,4 Hz), 7,99 (1H, m d, J = 8,4
Hz) , 7,61 (1H, m, J = 1,0, 7,0, 8,2 Hz), 7,47 (1H, m, J =
1,0, 7,1, 8,2 Hz), 4,54 (1H, m) , 4,10 (2H, d br, J = 11,5
Hz) , 3,51 (2H, s br), 3,21 (3H, s), 2,03 (2H, d q, J = 4,6,
394
12.3 Hz), 1,91 (2H, d br, J = 11,5 Hz)
Composto no. 484 (PF: 119-120), RMN solvente: CDC13 13C:
151,9 (d, J = 246,5 Hz), 151,4, 147,8 (d, J = 11,2 Hz),
141,5, 136, 8, 129, 5 (d, J = 3,8 Hz), 117,3 (d, J = 6,9 Hz),
116,2 (d, J = 18,7 Hz), 113, 110,3 (d, J = 2,0 Hz), 67, 56,2,
54,4, 31,8, 29,5
1H: 7,92 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,50 (1H, d d, J = 2,0,
8.3 Hz), 7,47 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,24 (1H, m), 7,09 (1H, d d, J = 8,3, 11,0 Hz), 4,29 (1H, m), 4,10 (2H, d d, J = 4,5,
11,5 Hz), 3,96 (3H, s) , 3,50 (2H, d t, J = 1,8, 12,0 Hz), 3,04 (3H, s), 1,95 (2H, d q, J = 4,6, 12,4 Hz), 1,78 (2H, d br, J = 12,5 Hz)
Composto no. 485 (PF: 181), RMN solvente: DMSO
13C: 153,2, 148,8, 137,1, 135, 126,4, 124,2, 123,2, 121,1, 115, 112,4, 57,2, 56,1, 40,7, 31,5, 28,8, 25, 24,8
1H: 9,20 (1H, s br), 9,10 (1H, s) , 8,31 (1H, s), 7,77 (1H, d d, J = 2,3, 8,2 Hz), 7,76 (1H, s), 7,20 (1H, d, J =
8,2 Hz), 3,87 (3H, s), 3,84 (1H, br), 3,03 (3H, s), 2,96 (3H,
s), 1,79 (4H, m) , 1, 61 (1H, m), 1,57 (2H, m), 1,32 (2H, m),
1,12 (1H, m)
Composto no. 486 (PF: 200-203 (dec,)), RMN solvente:
CDC13
13C: 164,7, 145,6, 145, 137,7, 134,5, 132,8, 129,2, 128,6,
124,9, 120,4, 118,8, 115, 82,4, 79,5, 62,5, 23
395
1H: 8,61 (1H, s), 8,30 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,19 (1H, s
Ig) , 8,15 (1H, dd, J = 1,3, 8,5 Hz), 7,70 (2H, d, J = 8,0
Hz), 7,41 (2H, t, J = 8,3 Hz), 7,20 (1H, t, J = 7,5 Hz), 5,53 (2H, s), 3,92 (2H, s), 1,70 (6H, s)
Composto no. 487 (PF: 175—177), RMN solvente: CDC13 13C:
165.7, 145,7, 145,1, 134,2, 133,8, 128,4, 118,3, 114,6, 82,5,
79,5, 62,4, 52, 28,8, 23
1H: 8,42 (1H, d d, J = 0,5, 1,6 Hz), 8,25 (1H, d d, J = 0,5, 8,7 Hz), 8,03 (1H, d d, J = 1,6, 8,7 Hz), 6,09 (1H, s br), 5,54 (2H, s), 3,91 (2H, s), 1,69 (6H, s), 1,53 (9H, s)
Composto no. 488 (PF: 175), RMN solvente: CDC13
13C: 151,2, 148,6, 146,7, 140, 139,3, 137,3, 132,4, 128,9,
128.6, 128,4, 126,1, 123,6, 113,9, 60,2, 55,8, 52,6, 33,8,
31.7, 28,8
1H: 9,01 (1H, d d, J = 0,7, 2,2 Hz), 8,53 (1H, d d, J =
1.6, 4,8 Hz), 8,12 (1H, d d d, J = 1,7, 2,6, 8,0 Hz), 7,96 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,59 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,34 (1H, d d d, J = 1,0, 4,8, 8,0 Hz), 7,30 (2H, m, J = 7,5 Hz), 7,21 (1H, m), 7,20 (2H, m, J = 7,1 Hz), 4,05 (1H, m), 3,14 (2H, d br, J = 12,0 Hz), 3,05 (3H, s), 2,81 (2H, m), 2,63 (2H, m), 2,17 (2H, d t, J = 2,0, 11,6 Hz), 1,97 (2H, d q, J = 3.7, 12,0
Hz), 1,85 (2H, d br, J = 12,0 Hz)
Composto no. 489 (PF: 197) , RMN solvente: DMSO 13C:
164,3, 145,4, 144,5, 133,6, 132,4, 129, 118,7, 113,9, 81,7,
396
78.7, 61,7, 48,7, 32,5, 25,3, 25, 22,5
1H: 8,68 (1H, s) , 8,49 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,18 (1H,d d, J = 1,4, 8,7 Hz), 8,15 (1H, d, J = 8,7 Hz), 5,44 (2H,s),
3,90 (2H, s), 3,80 (1H, m) , 1,86 (2H, m) , 1,75 (2H,m) ,
1,61 (1H, m) , 1,58 (6H, s) , 1,35 (2H, m), 1,30 (2H,m) ,
1,15 (1H, m)
Composto no. 490 (PF: 194-196), RMN solvente: DMSO
13C: 164,6, 144,4, 144,2, 143, 135,2, 128, 118,9, 118,4,
81.7, 78,7, 61,8, 48,7, 32,4, 25,3, 25, 22,2 1H: 8,52 (1H,
s), 8,50 (1H, m), 8,07 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,97 (1H, d d, J = 1,4, 9,0 Hz), 5,31 (2H, s) , 3,92 (2H, s) , 3,79 (1H, m) ,
1,85 (2H, m), 1,75 (2H, m), 1,62 (1H, m), 1,58 (6H, s), 1,34 (2H, m), 1,31 (2H, m), 1,15 (1H, m)
Composto no. 491 (PF: 254-256), RMN solvente: DMSO
13C: 167, 149,5, 144,5, 134,1, 131,6, 128,8, 119, 113,1,
58,4, 56,8, 32,3, 30,1, 28,9, 25,1, 24,8
1H: 8,71 (1H, s), 8,24 (1H, s) , 8,18 (1H, d, J = 8,8
Hz), 7,93 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,60 (1H, s) , 4,0 (1H, m br), 3,06 (3H, s), 1,97-1,00 (10H, m)
Composto no. 492 (PF: 223-224), RMN solvente: DMSO 13C:
150, 144,7, 132,6, 131,4, 129,9, 129,5, 129,5, 128,8, 125,5,
119,6, 113,5, 58,7, 52,8, 50,3, 32,5, 25,4 1H: 11,21(1H, s br), 8,19 (1H, m, J = 8,3 Hz), 7,91 (1H, m d, J = 8,3 Hz),
7,70 (1H, m, J = 1,0, 7,0 Hz), 7,63 (2H, m), 7,54 (1H, m, J =
397
1,0, 7,0 Hz), 7,45 (3H, m) , 4,39 (1H, m br) , 4,26 (2H, m br) ,
3,40 (2H, m) , 3,06 (3H, s) , 3,05 (2H, m brj , 2, 47 (2H, m) , 2,05 (2H, d br, J = 12,0 Hz)
Composto no. 493 (PF: 140), RMN solvente: CDC13
13C: 150,8, 150,2, 140,4, 139,6, 137,3, 119,4, 115,7, 57,7,
31.4, 30, 25,4, 25,2
1H: 8,62 (2H, m), 7,93 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,68 (1H, d,
J = 1,3 Hz), 7,67 (2H, m) , 3,94 (1H, m) , 3,0 (3H, s) , 1,86 (4H, m), 1,71 (1H, d br, J = 13,0 Hz), 1,59 (2H, d q, J =
3.4, 12,3 Hz), 1,38 (2H, m q, J = 13,0 Hz), 1,13 (1H, t q,
J = 3,4, 13,0 Hz)
Composto no. 494 (PF: 193-194), RMN solvente: CDC13 13C: 154,4, 151,2, 139,9, 137,2, 134,5, 133,7, 126, 121,
120,3, 113,4, 67, 54,5, 31,9, 29,5
1H: 10,61 (1H, s), 8,51 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,02 (1H, d
d, J = 2,2, 8,7 Hz), 7,93 (1H, d, J = 1,3 Hz) , 7,52 (1H, d, J
= 1,3 Hz), 7,21 (1H, d, J = 8, 7 Hz) , 4,29 (1H, m), 4,10 (2H,
d d, J = 4,5, 11,5 Hz), 3,51 (2H, d t, J = 1,8, 12, 0 Hz) ,
3,05 (3H, s), 1,95 (2H, d q, J = 4,6, 12,4 Hz), 1,78 (2H, d br, J = 12,5 Hz)
Composto no. 495 (PF: 185-187), RMN solvente: DMSO
13C: 151,1 (d, J = 241,0 Hz), 149,2, 145,5 (d, J = 12,2
Hz), 137,2, 135,3, 122,0 (d, J =3,0 Hz), 120,5, 118,2 (d,
J = 3,5 Hz), 114,8, 113,4 (d, J = 20,5 Hz), 66,2, 54,5,
398
31,7, 28,9
1H: 10,36 (1H, s br), 9,08 (1H, s) , 8,23 (1H, s) , 7,74 (1H, d d, J = 2,0, 12,4 Hz), 7,56 (1H, d d, J = 1,5, 8,3 Hz), 7,07 (1H, t, J = 8,7 Hz), 4,11 (1H, m) , 3,94 (2H, d d, J = 4,0, 11,5 Hz), 3,39 (2H, t, J = 11,5 Hz), 2,97 (3H, s),l,86 (2H, d q, J = 4,2, 12,2 Hz), 1,70 (2H, d br, J = 12,0Hz)
Composto no. 496 (PF: 116-118), RMN solvente: CDC13 13C:
166,2, 145,6, 145,1, 137,8, 134,4, 132,2, 128,9,128,4, 128,
127.8, 118,8, 114,8, 82,5, 79,5, 62,4, 44,5, 23 1H: 8,52 (1H, s), 8,28 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,09 (1H, d d, J = 1,5, 8,7 Hz), 7,40-7,30 (5H, m), 6,56 (1H, t, J = 5,3 Hz), 5,54 (2H, s), 4,72 (2H, d, J = 5,3 Hz), 3,91 (2H, s), 1,69 (6H, s)
Composto no. 497 (PF: 173 (dec,)), RMN solvente: CDC13 13C: 150,6, 139,3, 138,2, 137,5, 131,5, 121,8, 115,4, 57,7,
31,4, 29, 9, 25, 4, 25,1
1H: 8,22 (2H, d, J = 7,0 Hz), 7,90 (1H, s) , 7,68 (2H, d, J = 7,0 Hz), 7,61 (1H, s), 3,93 (1H, m), 3,0 (3H, s), 1,86 (4H, m), 1,71 (1H, d, J = 13,0 Hz), 1,59 (2H, d q, J = 2,8,
12,2 Hz), 1,38 (2H, q, J = 13,0 Hz), 1,13 (1H, q, J = 13,0 Hz)
Composto no. 498 (PF: 109—110), RMN solvente: CDC13 13C:
159,6, 151,1, 141,7, 136,5, 133,9, 129,4, 117,2, 113,3, 113,
109.8, 60, 55,4, 54,9, 52,3, 31,2, 28,4, 19,8, 11,6
1H: 7,92 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,49 (1H, d, J = 1,3 Hz),
399
7,39 (1H, d d, J = 1,4, 2,6 Hz), 7,35 (1H, d t, J = 1,4, 7,7 Hz), 7,31 (1H, t, J = 7,7 Hz), 6,85 (1H, d d d, J = 1,4,2,6,
8,0 Hz), 4,02 (1H, m), 3,87 (3H, s), 3,06 (2H, d br, J = 11,7 Hz), 3,02 (3H, s), 2,32 (2H, m) , 2,06 (2H, t br, J =11,5
Hz), 1,95 (2H, d q, J = 3,4, 12,2 Hz), 1,80 (2H, d br,J =
12,0 Hz), 1,52 (2H, m) , 0,91 (3H, t, J = 7,4 Hz)
Composto no. 499 (PF: 170-171), RMN solvente: DMSO 13C:
171.2, 160,9, 149, 137,2, 135,4, 130,8, 125,9, 119,6, 118,
115.2, 114,7, 57,2, 31,6, 28,8, 25, 24,8 1H: 12,99 (1H, s br), 9,11 (1H, s), 8,42 (1H, s), 8,40 (1H, d, J = 2,2 Hz),
8,19 (1H, s), 8,06 (1H, s), 7,87 (1H, d d, J = 2,0, 8,6 Hz),
7,02 (1H, d, J = 8,5 Hz), 3,86 (1H, m) , 2,98 (3H, s), 1,79 (4H, m), 1,60 (3H, m), 1,33 (2H, q, J = 12,8 Hz), 1,12 (1H, q, J = 13,0 Hz)
Composto no. 500 (PF:
191-193 (dec,)), RMN solvente:
DMSO
13C: 151,0, 150,3 (d
J = 240,0
Hz), 144,9 (d, J = 12,5
Hz) ,
140,0, 137,6
130,1
116,2 (d
J = 18,0 Hz), 115,9 (d
J = 6,3 Hz), 114,2 (d, J = 1,5 Hz)
114,1, 66,3, 54,2,31,6
29,1 (1H (3H,
1H: 9,89 (1H =8,5 Hz), 7,24
m), 3,93 (2H, d
s), 1,84 (2H, d
8,10 (1H
7,90 (1H, s), 7,46 (1H, m), 7,13 (1H, m, J = 9,2 Hz) br, J = 10,0 Hz) , 3,36 (2H, m) q, J = 12,0 Hz), 1,69 (2H, d br (1H
4,08
2, 94
11,0 Hz)
400
Composto no. 501 (PF: 138-140), RMN solvente: DMSO
13C: 158,5, 151, 140,6 , 137,4, 126,1 , 126, 114, 113 ,1,55 , 1.,.
55,1, 44,9, 31,5, 28,7
1H: 8,08 (1H, s), 7,87 (1H, s) , 7,77 (2H, d, J = 8, 3
Hz) , 6, 96 (2H, d, J = 8,3 Hz), 3,95 (1H, m) , 3,77 (3H, s) ,
3, 07 (2H, d, J = 12,0 Hz), 2,93 (3H, s), 2,56 (2H, m), 1 ,73
(4H, m)
Composto no. 502 (PF: 120-121), RMN solvente: CDC13 13C:
159,9, 151,5, 142,1, 136,9, 134,3, 129,7, 117,5, 113,7,
113,4, 110,2, 55,7, 55,3, 52,2, 52,1, 31,6, 28,8, 12,1
1H: 7,92 (1H, s) , 7,49 (1H, s), 7,39 (1H, t br) , 7,36 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,30 (1H, t, J = 7,9 Hz), 6,85 (1H, d br, J = 8,1 Hz), 4,03 (1H, m), 3,87 (3H, s), 3,08 (2H, d br, J = 11,0 Hz), 3,02 (3H, s) , 2,45 (2H, q, J = 7,3 Hz), 2,05 (2H, t br, J = 11,4 Hz), 1,96 (2H, d q, J = 2,5, 11,8 Hz),
1,85 (2H, d br, J = 11,0 Hz), 1,11 (3H, t, J = 7,3 Hz)
Composto no. 503 (PF: 158-159), RMN solvente: CDC13 13C:
152,5 (d, J =245,0 Hz), 151,4, 147,1 (d, J =11,0 Hz), 141,1 (d, J = 2,5 Hz), 136,9, 126,4 (d, J = 7,0 Hz), 120,9 (d, J = 3,6 Hz), 113,5 (d, J = 2,5 Hz), 113,0 (d, J = 20,0 Hz),
112,6, 56,3, 55,7, 52,2, 52,1, 31,6, 28,7, 12,1 1H: 7,88 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,50 (2H, m) , 7,40 (1H, d, J = 1,3 Hz), 6,99 (1H, t, J = 8,3 Hz), 4,03 (1H, m), 3,91 (3H, s), 3,09 (2H, d br, J = 11,5 Hz), 3,02 (3H, s), 2,45 (2H, q, J = 7,3 Hz),
401
2,06 (2H, t, J = 12,0 Hz), 1,96 (2H, d q, J = 3,5, 12,0 Hz),
1,83 (2H, d br, J = 12,0 Hz), 1,11 (3H, t, J = 7,3 Hz)________
Composto no. 504 (PF: 183-184), RMN solvente: DMSO 13C: 149, 3, 137,5, 136, 1, 129, 1, 129, 128,7, 125,4, 115,8, 52, 6,
42,3, 31,8, 24,6
IH: 9,33 (IH, q br, J = 10,0 Hz), 9,20 (IH, d br, J =
10, 0 Hz) , 9,13 (IH, s), 8,37 (IH, s) , 7,94 (2H, d, J = 8,2
Hz) , 7,48 (2H, t, J = 7,8 Hz), 7,39 (IH, t, J = 7, 3 Hz), 4,23
(IH, m) , 3,34 (2H, d br, J = 12,0 Hz), 3,0 (2H, m) , 2,98 (3H,
s) , 2,19 (2H, d q, J = 3,5, 12,8 Hz), 1,92 (2H, d br, J =
12,4 Hz)
Composto no. 505 (PF: 143-144), RMN solvente: DMSO
13C: 167,9, 163,8, 144,4, 143,5, 142,8, 135,5, 128, 119,7, 118, 81,6, 78,7, 63,9, 61,8, 47,7, 45,2, 26,8, 25,1, 24,8,
22,2
IH: 8,16 (IH, s br), 8,11 (IH, d, J = 9,0 Hz), 7,59 (IH, d d, J = 1,2, 8,9 Hz), 5,29 (2H, s), 3,92 (2H, m), 3,84 (2H, Ig), 3,59 (2H, br) , 3,08 (4H, br), 2,93 (IH, m) , 1,96 (2H, d br, J = 10,8 Hz), 1,80 (2H, d, J = 12,4 Hz), 1,58 (1H, m) , 1,57 (6H, s), 1,29 (4H, m), 1,09 (1H, m)
Composto no. 506 (PF: 133-135), RMN solvente: DMSO 13C: 168, 162,4, 147,4, 147, 144,4, 143,4, 142,8, 135,9, 128,5,
127,9, 123,3, 119,7, 117,7, 109,8, 108,1, 101,1, 81,6, 78,7,
61,8, 60,6, 51,6, 46,1, 40,7, 22,2 1H: 8,10 (IH, d, J = 9,3
402
Hz) , 8,09 (1H, s), 7,54 (1H, d, J = 9, 3 Hz) , 6,94 (1H, s),
6, 90 (1H, d, J = 8, .0 Hz), 6,83 (1H, d,J = 8,0 Hz), 6,01 (2H,
s) , 5,29 (2H, s), 3,92 (2H, s), 3,75 (2H, m), 3,72 (2H, s),
3, 47 (2H, m) , 2,69 (4H, m), 1,57 (6H, s)
Composto no. 507 (PF: 213-214), RMN solvente: DMSO
13C: 156,3, 150, 9, 150,7, 140,2, 137,5, 126,5, 126, 3, 125,7,
122, 9, 113,3, 111, 9, 56,7, 55,7, 31,3, 29, 25,2, 24,8
1H: 9,38 (1H, s), 8,07 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,9 )1 (1H, d,
J = 1,3 Hz), 7,84 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,82 (1H, d d, J =
2,2, 8, 6 Hz), 7,08 : (1H, d, J = 8,6 Hz), 5,63 (2H, s), 3,81
(1H, m), 3,81 (3H, s), 2,92 (3H, s) , 1,78 (4H, m), 1,58 (3H,
m) , 1,29 (2H, q, J = 12,7 Hz), 1,11 (1H, q, J = 13 ,0 Hz)
Composto no. 508 (PF: 172-173), RMN solvente: DMSO
13C: 150,7, 147,4, 145,5, 138,1, 137,5, 132,5, 129,4,
124. 1, 115,7, 67,9, 56,3, 34,2, 31,4, 26,8 1H: 9,08 (1H, s) ,
8,49 (1H, d, J = 4, 8 Hz) , 8,24 (1H, t d, J = 1,7, 8,0 Hz) ,
8,19 (1H, s), 8,18 (1H, s) , 7,47 (1H, d d, J = 5,0, 8,0 Hz) ,
4,62 (1H, br), 3,79 (1H, m), 3,38 (1H, m), 2,92 (3H, s), 1,89
(2H, d br, J = 12,0 Hz), 1, 80-1, 60 (4H, m) , l,i ’3 (2t I, q. J =
11,3 Hz)
Composto no. 509 (PF: 137-139 (dec,)), RMN solvente:
DMSO 13C: 150,7, 148,4, 138,5, 138,2, 135,2, 131, 130,3,
121,6, 118,9, 116,3, 55, 6, 51, 9, 51, 4, 31,5, 28,1, 12,2
1H: 8,66 (1H, t, J = 1,8 Hz), 8,31 (1H, s), 8,29 (1H, d
403 t, J = 1,8, 8,0 Hz), 8,20 (1H, d, J = 1,3 Hz), 8,10 (1H, d br, J = 8,0 Hz), 7,69 (1H, t, J = 8,0 Hz), 3,83 (1Ή, m) , 2,96 (2H, m) , 2,95 (3H, s) , 2,32 (2H, q, J = 7,1 Hz), 1,93 (2H, t br, J = 10,5 Hz), 1,82 (2H, d q, J = 3,0, 12,0 Hz), 1,73 (2H, d br, J = 12,0 Hz), 0,99 (3H, t, J = 10,5 Hz)
Composto no. 510 (PF: 133-134), RMN solvente: CDC13 13C:
151,5, 149,1, 148,6, 142,1, 136,7, 126, 117,4, 112,3,
111,2 , 108,4, 55,9, 55,9, 55,6, 52,2, 52 ,1, 31,6, 28,7, 12,1
1H: 7,89 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,42 (1H, d, J = 1,3 Hz) ,
7,39 (1H, d, J = 2,0 Hz) , 7,30 (1H, d d , J = 2,0, 8,4 Hz) ,
6,90 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,04 (1H, m), 3,96 (3H, s), 3, 91
(3H, s) , 3,08 (2H, d br, J = 11,5 Hz), 3,02 (3H, s), 2, 44
(2H, q, J = 7,4 Hz), 2,05 (2H, t br, J = 11,5 Hz), 1,96 (2H,
d q, J = 3,0, 11,8 Hz), 1 ,82 (2H, d br, J = 11,8 Hz), 1,10
(3H, t, J = 7,4 Hz)
Composto no. 511 (PF: 142-144), RMN solvente: DMSO 13C:
151,6, 146,7, 142,3, 136,8, 133,9, 129,6, 115,5, 114,4,
113,1, 111,9, 55,7, 52,2, 52,1, 31,6, 28,7, 12,1 1H: 7,90 (1H, s), 7,45 (1H, s), 7,20 (1H, s), 7,16 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,13 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,63 (1H, d, J = 7,0 Hz),4,03 (1H, m) , 3,73 (2H, s br) , 3,08 (2H, d br, J = 11,0 Hz),3,01 (3H, s), 2,45 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,05 (2H, t br, J =11,5
Hz), 1,96 (2H, q, J = 12,0 Hz), 1,82 (2H, d br, J = 12,0 Hz),
1,11 (3H, t, J = 7,1 Hz)
404
Composto no. 512 (PF: 153-154), RMN solvente: CDC13 13C:
151, 5 , 149, 1, 148,6, 142,1, 136,7, 126,1, 117,4, . 112, 3,
111, 3 , 108,4, 60,4, 55 ,9, 55, 9, 55,8, 52,6, 31, 6, 28, 9, 20,3,
11, 9 1H: 7,89 (1H, d, J = 1,3 Hz) , 7, .42 (1H, d r J = 1,3 Hz) ,
7,40 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,30 (1H, d d, J = 2,0, 8,3 Hz),
6, 90 (1H, d, J = 8,3 Hz), 4,02 (1H, m), 3,96 (3H, s) , 3,91
(3H, s), 3,04 (2H, d, J = 11,0 Hz), 3,02 (3H, s), 2 ,31 (2H,
m) , 2 ,05 (2H, d t, J = 1,8, 11,8 Hz), 1,93 (2H, d q, J = : 3,7,
12,0 Hz), 1,80 (2H, c I br, J = 12,0 Hz), 1,51 (2H, m) , 0,9
(3H, t, J = 7,3 Hz)
Composto no. 513 (PF: 215-216 (dec,)), RMN solvente:
DMSO 13C: 172,1, 160,3, 151, 140,2, 137,5, 130,5, 124,4,
124,2, 117,7, 114,4, 113,3, 66,3, 54,2, 31,7, 29,1
1H: 13, 02 (1H, s), 8,48 (1H, s), 8,32 (1H, d, J = 2,0
Hz) , 8,14 (1H, s), 7,96 (1H, s), 7,89 (1H, d d, J = 2,2, 8,5
Hz) , 7,86 (1H, s), 6,92 (1H, d, J = 8,5 Hz), 4,11 (1H, m),
3,94 (2H, d d, J = 3,5, 11,0 Hz), 3,38 (2H, m) , 2,96 (3H, s),
1,96 (2H, d q, J = 4,6, 12,4 Hz), 1,70 (2H, d br, J = 12,3
Hz)
Composto no. 514 (PF: 185-186), RMN solvente: CDC13 13C:
152.5 (d, J = 245,0 Hz), 151,4, 147,0 (d, J = 11,0 Hz), 141,1 (d, J = 2,6 Hz), 136, 9, 126, 4 (d, J = 7,3 Hz), 120,9 (d, J =
3.5 Hz), 113,4 (d, J = 2,0 Hz), 113,0 (d, J = 20,0 Hz), 112, 6, 60,4, 56,2, 55,8, 52, 6, 31,6, 28,9, 20,3, 11,9
405
1H: 7,88 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,50 (2H, m), 7,40 (1H, d, J = 1,3 Hz), 6,99 (1H, t, J = 8,4 Hz), 4,0 (1H, m), 3,91 (3H, s), 3,04 (2H, d br, J = 11,7 Hz), 3,01 (3H, s), 2,31 (2H, m), 2,05 (2H, d t, J = 2,0, 12,0 Hz), 1,93 (2H, d q, J = 3,5, 12,0 Hz), 1,80 (2H, d br, J = 12,0 Hz), 1,51 (2H, m) , 0,9 (3H, t, J = 7,5 Hz)
Composto no. 515 (PF: 171-172), RMN solvente: CDC13 13C:
154.5, 151,2, 148,6, 146,7, 139,4, 137,4, 132,5, 128,9,
123.6, 113,9, 80, 55,7, 42,9, 31,9, 28,7, 28,4 1H: 9,01 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,54 (1H, d d, J = 1,7, 4,8 Hz), 8,12 (1H, d d d, J = 1,7, 2,2, 8,0 Hz), 7,96 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,59 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,35 (1H, d d d, J = 0,9, 4,8, 8,0 Hz),
4,28 (2H, br) , 4,20 (1H, m) , 3,02 (3H, s) , 2,81 (2H, br) , 1,88-1,69 (4H, m), 1,48 (9H, s)
Composto no. 516 (PF: higroscópico), RMN solvente: DMSO
13C: 150,1, 138,7, 137,4, 135,1, 134,4, 133, 127, 6, 127,4,
118,1 , 67,9, 56,4, 34,2, 31,5, 26 ,8
1H: 9,0 (1H, t , J = 1,5 Hz) , 8,47 (1H, m d, J = = 6, 3 Hz),
8,42 (1H, s) , 8,40 (1H, s), 8,19 (1H, m d, J = 8,1 Hz),7,74
(1H, d d, J = 6,3, 8,1 Hz) , 3,79 (1H, m br), 3,40 (1H, m),
2,91 (3H, s) i, 1,88 (2H, d br, J = 12,0 Hz), 1,70 (4H, m) ,
1,23 (2H, q br, J = = 12,0 Hz)
Composto no. 517 (PF: 130-132), RMN solvente: DMSO 13C:
168, 162,4, 145,4, 144,2, 135,1, 133, 132,7, 129, 7, 128,8,
406
128,5, 128, 118,4, 114,5, 81,7, 78,7, 61,6, 61, 51,8, 46,3,
40,8, 22,5
1H: 8,21 (1H, s), 8,16 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,71 (1H, d d, J = 1,5, 8,5 Hz), 7,40-7,25 (5H, m), 5,42 (2H, s), 3,91 (2H, s), 3,65 (2H, s br), 3,43 (4H, m), 2,55 (4H, m), 1,60 (6H, s)
Composto no. 518 (PF: 122), RMN solvente: CDC13 13C:
152,2, 151,2, 149,3, 142,3, 137,5, 136,8, 122,2, 119,7,
115,9, 57,4, 31,4, 29,8, 25,4, 25,2
1H: 8,56 (1H, d d d, J = 1,0, 1,8, 4,8 Hz), 8,0 (1H, t d, J = 1,1, 8,0 Hz), 7,97 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,88 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,75 (1H, d t, J = 1,9, 7,7 Hz), 7,19 (1H, d d d,
J = 1,2, 4,8, 7,6 Hz), 3,98 (1H, m) , 3,0 (3H, s), 1,88 (2H,
m), 1,85 (2H, m) , 1,69 (1H, d, J = 13,0 Hz), 1,56 (2H, d q,
J = 3,7, 12,2 Hz), 1,38 (2H, t q, J = 3,0, 13,0 Hz), 1, 12
(1H, t q, J = 3,5, 13,0 Hz)
Composto no. 519 (PF: 158-159), RMN solvente: CDC13 13C:
150,8, 137,6, 137,6, 136,9, 136, 132,7, 125,9, 122,8, 115,3,
60,4, 56, 52,6, 31,7, 28,8, 20,2, 11,9 1H: 8,66 (1H, t, J =
1,6 Hz), 8,13 (1H, d d d, J = 1,0, 1,7, 6,4 Hz), 7,93 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,71 (1H, t d, J = 1,2, 7,9 Hz), 7,59 (1H, d, J
= 1, 3 Hz) , 7,31 (1H, d d, J = 6,4, 7,9 Hz) , 3,98 (1H, m) ,
3,04 (2H, m d, J = 12,0 Hz), 3,01 (3H, s) , 2,30 (2H, m), 2,04
(2H, d t, J = 2, 0, 12, 0 Hz) , 1,93 (2H, d q, J = 3 ,5, 12, 0
407
Hz), 1,80 (2H, d br, J = 11,5 Hz), 1,50 (2H, m), 0,9 (3H, t,
J = 7,4 Hz)
Composto no. 520 (PF: 170), RMN solvente: CDC13
13C: 159,2, 151,6, 142,1, 136,8, 126,4, 125,7, 114,1,
112, 60,4, 55,8 , 55, 3, 52,6, 31,5, 28,9, 20, 2, 11,9
IH: 7,90 (IH, d, J = 1,3 Hz), 7,72 (2H, m d, J = 8,9
Hz) , 7,40 (IH, d, J = 1,3 Hz), 6,94 (2H, m d, J = 8,9 Hz),
4,01 (IH, m), 3,84 (3H, s), 3,04 (2H, m), 3,01 (3H, s) , 2,30
(2H, m), 2,04 (2H, d t, J = 2,0, 12,0 Hz), 1,94 (2H , d q, J
= 3, 7, 12,0 Hz), 1,80 (2H, d br, J = 12,0 Hz), 1,50 (2H,m) ,
0,9 (3H, t, J = 7,4 Hz)
Composto no. 521 (PF: 163-164), RMN solvente: CDC13 13C:
159,1, 151,6, 142,1, 136,8, 126,4, 125,7, 114,1, 112, 55,7,
55,3, 52,2, 52,1, 31,5, 28,8, 12,2 IH: 7,89 (IH, d, J = 1,3 Hz), 7,72 (2H, m d, J = 8,9 Hz), 7,39 (IH, d, J = 1,3 Hz),
6,94 (2H, m d, J = 8,9 Hz), 4,02 (IH, m), 3,84 (3H, s), 3,07 (2H, m d, J = 11,7 Hz), 3,01 (3H, s), 2,43 (2H, q, J = 7,3 Hz), 2,03 (2H, d t, J = 2,0, 12,0 Hz), 1,93 (2H, d q, J =
3,5, 12,0 Hz), 1,82 (2H, d br, J = 12,0 Hz), 1,09 (3H, t, J =
7,2 Hz)
Composto no. 522 (PF: 127), RMN solvente: DMSO 13C:
150,7, 148,4, 138,5, 138,2, 135,2, 131, 130,3, 121,6, 118,9, 116, 4, 59, 6, 55, 6, 52,4, 31, 6, 28,2, 19, 8, 11, 9 1H: 8,66 (IH, t, J = 1,8 Hz), 8,32 (IH, s) , 8,30 (IH, d br, J = 7,9 Hz),
408
8,20 (IH, s), 8,11 (IH, d d, J =2,2 , 8,1 Hz) , 7,69 (IH, t, J
= 8, 1 Hz) , 3,82 (IH, m) , 2, 95 (3H , s) , 2, 93 (2HZ. m)_, 2,21
(2H, t br , J = 7,5 Hz) , 1,91 (2H, t br, J = 11,2 Hz) , 1,81
(2H, d q, J = 3,0, 11,7 Hz), 1,72 (2H, d br, J = 12,0 Hz) ,
1,41 (2H, m) , 0,84 (3H, t, J = 7,5 Hz)
Composto no. 523 (PF: 163-164 (dec,)), RMN solvente: DMSO 13C: 151, 150,4 (d, J = 240,5 Hz), 144,9 (d, J = 12,5 Hz), 140, 138,5, 137,6, 130,2 (d, J = 3,2 Hz), 128,9, 128,3, 127,
116,3 (d, J = 19,0 Hz) , 115,9 (d, J = 6,5 Hz), 114,2 (d, J =
2,5 Hz) , 114,1, 61,8, 55,4, 52,2, 31 ,5, 28,2 IH: 9,20 (IH,
s), 8,08 (IH, s) , 7,89 (IH, s), 7,45 (IH , d d, J : = 1,7, 8,7
Hz), 7,39 -7,19 (6H, m) , 7,13 (IH, d d, J = 8,7, 11,2 Hz) ,
3,82 (IH, mbr), 3,47 (2H, s), 2,93 (3H, s) , 2,90 (2H, m br), 2,0 (2H, m br), 1,83 (2H, m br), 1,72 (2H, m br)
Composto no. 524 (PF: 124-125), RMN solvente: DMSO 13C:
151,1, 148,8, 141,4, 137,3, 133,8, 129,1, 113,7, 113, 112,8,
110,4, 59,6, 55,6, 52,4, 31,4, 28,2, 19,8, 11,9
IH: 8,06 (IH, d, J = 1,3 Hz), 7,79 (IH, d, J = 1,3 Hz),7,08 (IH, t, J = 2,0 Hz), 7,0 (IH, t, J = 7,6 Hz), 6,95 (IH, t d, J = 1,2, 7,5 Hz), 6,45 (IH, d d d, J = 1,4, 2,4,
7,8 Hz), 5,08 (2H, s), 3,79 (IH, m), 2,95 (2H, m) , 2,92 (3H, s), 2,23 (2H, t, br, J = 7,5 Hz), 1,92 (2H, t br, J = 11,0 Hz), 1,81 (2H, d q, J = 3,0, 11,7 Hz), 1,71 (2H, d br, J = 12,0 Hz), 1,42 (2H, m), 0,84 (3H, t, J = 7,3 Hz)
409
Composto no. 525 (PF: 167-168), RMN solvente: CDC13 13C:
151.2, 148,6, 146,7, 139,3, 137,3, 132,4, 128,9, 123,6,
113, 9, 55, 9, 52,2, 52,1, 31, 6, 28,8, 12,2 1H: 9,0 (1H, d d, J = 1,0, 2,3 Hz), 8,52 (1H, d d, J = 1,7,4,9 Hz) , 8,11 (1H, d d d, J = 1,7, 2,2, 7,9 Hz), 7,94 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,58(1H, d, J = 1,3 Hz), 7,34 (1H, d d d, J = 1,0, 4,9, 8,0 Hz) ,4,03 (1H, m), 3,07 (2H, m d, J = 11,5 Hz), 3,03 (3H, s), 2,43 (2H, q, J = 7,3 Hz), 2,03 (2H, d t, J = 2,0, 11,7 Hz) , 1,94 (2H, d q, J = 3,5, 12,0 Hz), 1,83 (2H, d br, J = 12,0 Hz) , 1,09(3H, t, J = 7,3 Hz)
Composto no. 526 (PF: 117), RMN solvente: DMSO 13C:
167,9, 151, 140,5, 140,2, 140, 137,7, 135, 134,1, 129,6,
129.4, 129, 126,8, 125,8, 125,7, 124,2, 123,1, 115, 59,3,
55.2, 52,2, 31,6, 27,9, 19,5, 11,8 1H: 8,21 (1H, t, J = 1,7
Hz), 8,19 (1H, t, J = 1,7 Hz), 8,16 (3H, m) , 7,88 (3H, m) ,
7,63 (1H, d d d, J = 1,2, 2,0, 7,8 Hz) , 7,57 (1H, t, J = 7,7
Hz), 7,52 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,49 (1H, s br), 3,87 (1H, m br), 3,0 (2H, mbr), 2,96 (3H, s), 2,31 (2H, m br), 2,05 (2H, m br), 1,86 (2H, q br, J = 12,0 Hz), 1,46 (2H, d br, J = 10,5 Hz), 1,45 (2H, m), 0,85 (3H, t, J = 7,4 Hz)
Composto no. 527 (PF: 85-87), RMN solvente: CDC13 13C:
154.4, 150,3, 148,9, 132,3, 129, 126,2, 123, 58,8, 56,6, 31, 1, 30, 6, 29, 4, 25, 4, 25,3
1H: 7,90 (2H, m d, J = 8,4 Hz), 7,56 (1H, m t, J = 7,3
410
Hz), 7.49 (2H, m t, J = 7,8 Hz), 4,13, 3,70 (1H, 2 s br), 3,0 (3H, s), 1,87 (4H, m), 1,68 (1H, d, J = 12,0 Hz) , 1,52 (2H, q, J = 12,0 Hz), 1,40 (2H, s br), 1,12 (1H, t q, J =, 3,2, 13,0 Hz)
Composto no. 528 (PF: 138-140), RMN solvente: CDC13 13C:
153,3, 149,8, 144,2, 132,5, 129,1, 126,2, 122,7, 81, 79,8,
61,8, 22,8 1H: 7,87 (2H, m d, J = 8,7 Hz), 7,57 (1H, m t, J =
7,3 Hz), 7.50 (2H, m t, J = 7,2 Hz), 5,23 (2H, s), 3,83 (2H, s), 1,59 (6H, s)
Composto no. 529 (PF: 154-155), RMN solvente: CDC13 13C:
151,2, 148,6, 146,7, 139,3, 137,3, 132,4, 128,9, 123,6,
113,9, 60,4, 55,9, 52,6, 31,6, 28,9, 20,3, 11,9 1H: 9,0 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,52 (1H, d d, J = 1,6, 4,8 Hz), 8,11 (1H, t
d, J = 2,0, 8,1 Hz), 7,94 (1H, d, J = 1,3 Hz) , 7,57 (1H, d, J
= 1, 3 Hz), 7,33 (1H, d d, J = 4 ,8, 8,1 Hz) , 4,01 (1H, m) ,
3, 05 (2H, m) , 3, 02 (3H, s), 2,30 (2H, m) , 2,04 (2H, t br, J =
11,5 Hz), 1,93 (2H, d q, J = 3,1, 12,0 Hz), 1,81 (2H, d br, J = 11,2 Hz), 1,50 (2H, m) , 0,9 (3H, t, J = 7,4 Hz)
Composto no. 530 (PF: 185-186 (dec,)), RMN solvente: DMSO 13C: 151, 143,1, 140, 137,5, 132,9, 125,7, 124,2,
122,8,121,8, 57,4, 31,4, 29,9, 25,4, 25,2
1H: 8,87 (1H, d, J = 1,3 Hz), 3,37 (1H, d d, J = 2,0,
8,3 Hz), 8,31 (1H, d, J = 6,0 Hz), 8,06 (1H, d, J = 1,3 Hz),
7,37 (1H, d t, J = 1,2, 8,4 Hz), 7,17 (1H, d t, J = 2,2,7,1
411
Hz), 4,0 (1H, m), 3,0 (3H, s), 1,87 (4H, m) , 1,69 (1H, d, J = 13,0 Hz), 1,57 (2H, d q, J = 3,5, 13,0 Hz),1,39 (2H, mq, J = 13,0 Hz), 1,12 (1H, m q, J = 13,0 Hz)
Composto no. 531 (PF: slow dec, >160), RMN solvente: DMSO 13C: 150,4, 140,2, 139,9, 139, 137,9, 134,8, 132,6, 127,4,
118,6, 52,4, 42,4, 31,8, 24,7
1H: 9,33 (1H, s), 9,25 (1H, q, J = 10,0 Hz), 9,10 (1H, d, J = 10,0 Hz), 8,94 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,80 (1H, d, J =
5,3 Hz), 8,55 (1H, s), 8,38 (1H, s), 8,08 (1H, d d, J = 5,3,
8,2 Hz), 4,22 (1H, m), 3,34 (2H, d, J = 12,0 Hz), 3,01 (2H, q, J = 13,0 Hz), 2,96 (3H, s) , 2,17 (2H, q, J = 13,2 Hz),
1,92 (2H, d, J = 12,0 Hz)
Composto no. 532 (PF: 245-246 (dec,)), RMN solvente: DMSO 13C: 158,5, 151,2, 140,6, 137,5, 126,1, 126, 114, 113,1,
55,1, 54,5, 44,9, 34,3, 31,6, 27,7
1H: 8,10 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,88 (1H, d, J = 1,3 Hz),
7,77 (2H, m d, J = 8,9 Hz), 6,96 (2H, m d, J = 8,9 Hz),
3,98 (1H, m), 3,77 (3H, s), 3,66 (2H, d br, J = 12,0 Hz),
2,95 (3H, s), 2,88 (3H, s), 2,84 (2H, m) , 1,87 (4H, m)
Composto no. 533 (PF: 259-260), RMN solvente: DMSO
13C: 150,9, 148,1, 146,2, 138,2, 137,8, 131,9, 129,1,
123,8, 115,5, 54,5, 44,9, 34,4, 31,7, 27,7
1H: 9,07 (1H, s), 8,46 (1H, s), 8,19 (3H, m), 7,42 (1H, s Ig) , 3,98 (1H, m br), 3,66 (2H, m d, J = 10,0 Hz), 2,96
412 (3H, s), 2,88 (3H, s), 2,85 (2H, m br), 1,88 (4H, m br)
Composto no. 534 (PF: 162) , RMN solvente: DMSO 13C:
151,5 (d, J = 243,0 Hz), 149,4, 147,3 (d, J = 10,6 Hz),
137,4, 135, 4, 122,4 (m) , 121,9 (d, J = 2,8 Hz), 115,2, 114,3 (d, J = 1,5 Hz), 113,0 (d, J = 20,2 Hz), 56,2, 52,5, 42,3,
31,7, 24,6
1H: 8,91 (2H, m), 8,49 (1H, s), 8,11 (1H, s), 7,71(1H, d d, J = 2,0, 12,7 Hz), 7,67 (1H, m d, J = 8,8 Hz), 7,23(1H, t, J = 8,8 Hz), 4,21 (1H, m), 3,86 (3H, s), 3,36 (2H, d br,
J = 12,5 Hz), 3,02 (2H, m br) , 2,95 (3H, s) , 2,11 (2H,d q,
J = 4,0, 12,8 Hz), 1,92 (2H, d br, J = 12,8 Hz)
Composto no. 535 (PF: 141—142), RMN solvente: CDC13 13C:
149.6, 144,4, 137,9, 135,2, 131,4, 129,1, 128,3, 127,2,
125.6, 118,1, 115,3, 109,1, 62,8, 57,6, 55,6, 52,5, 32,8,
29,8, 28,5
1H: 8,49 (1H, d d, J = 1,0, 1,4 Hz), 8,12 (1H, d d, J = 1,0, 8,7 Hz), 7,82 (1H, d d, J = 1,4, 8,7 Hz), 7,43-7,20 (5H, m) , 4,32 -4,20 (1H, 2s br), 3,54 (2H, s), 3,21 (3H, s), 3,03 (2H, s br), 2,18 (2H, s br) , 2,01 (2H, m br) , 1,94 (2H, m br)
Composto no. 536 (PF: 173-174), RMN solvente: DMSO 13C:
151,2 (d, J = 240,0 Hz), 151, 144 (d, J = 12,5 Hz), 139,9 (d,
J = 2,4 Hz), 137,5, 125,4 (d, J = 7,0 Hz), 121 (d, J = 3,0 Hz), 117,9 (d, J = 3,5 Hz), 113,4, 112,5 (d, J = 19,4 Hz),
55,2, 51,7, 51,3, 31,5, 27,8, 12
413
1H: 9,88 (1H, s), 8,08 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,89 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,59 (1H, d d, J = 2,0, 12,5 Hz), 7,48 (1H, ά d d, J = 1,0, 2,0, 8,5 Hz), 6,95 (1H, d d, J = 8,5, 9,2 Hz),
3,85 (1H, mbr), 3,02 (2H, m br), 2,93 (3H, s), 2,40 (2H, m br), 1,98 (2H, mbr), 1,85 (2H, mbr), 1,77 (2H, mbr),1,02 (3H, m br)
Composto no. 537 (PF: 144-146), RMN solvente: CDC13 13C:
151,9 (d, J = 246,2 Hz), 151,4, 147,8 (d, J = 11,0 Hz),
141,5, 136,8, 129,6 (d, J = 3,8 Hz), 117,3 (d, J = 6,8 Hz),
116,1 (d, J = 19,0 Hz), 113,1, 110,3 (d, J = 1,5 Hz), 56,2,
55,8, 52,2, 52,1, 31,6, 28,8, 12,2 1H: 7,90 (1H, s), 7,49
(1H, d d, J = 1,7, 8,5 Hz), 7,45 (1H, s) , 7,24 (1H, m), 7,08
(1H, d d, J = 8,6, 11,1 Hz), 4.03 (1H, m ), 3,96 (3H, s), 3,08
(2H, d br, J = : 11,2 Hz), 3,02 (3H, s), 2,44 (2H, q, J = : 7,4
Hz) , 2,05 (2H, t br, J = 11,0 Hz), 1,95 (2H, d q, J - 2,6,
11,9 Hz), 1,83 (2H, d br, J = 10,5 Hz), 1,10 (3H, t, J = - 7,4
Hz)
Composto no. 538 (PF: 44-46), RMN solvente: CDC13 13C:
150, 7, 145,2, 133,1, 129,3, 125,2, 119, 8, 113,6, 40,38
1H: 8,11 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,0 (1H, d, J = 8,4 Hz) ,
7,60 (1H, m t, J = 7,6 Hz), 7,46 (1H, m t, J = 7,7 Hz), 3,34
(6H, 2 s br)
Composto no. 539 (PF: 90-91), RMN solvente: CDC13 13C:
156, 8, 149,9, 149,2, 126, 123,9, 123, 40, 38,3 1H: 8,82 (1H,
414
d d, J = 1,6, 4,4 Hz), 8,42 (1H, d d, J = 1, 6, 8,5 Hz), 7, 57
(1H, d d, J = 4,4, 8,5 Hz), 3,4 9, 3,31 (6H, 2s)
Composto no. 540 (PF: 164) , RMN solvente : DMSO 13C:
151, 7 (d, J = 242,5 Hz) , 151 , 146, 2 (d, J = 10,5 Hz) , 139, 5
(d, J = 2,5 Hz), 137,6, 126,7 (d, J = 7,3 Hz), 120,9 (d, J =
3,0 Hz), 114 (2 C), 112,2 (d, J = 9,4 Hz), 60, 58,8, 56,
55,5, 52,8, 31,5, 28,2
1H: 8,09 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,96 (1H, d, J = 1,3 Hz) ,
7,66 (1H , d d, J = 2,0, 13,5 Í iz) , 7,63 (1H, m), 7,19 (IP I, t,
J = 8,7 Hz) , 4,41 (1H, t, J = 5, 3 Hz) , 3,85 (3H, s) , 3, 80
(1H, m) , 3,48 (2H, m) , 2,95 (2H, d br, J = 11,5 Hz) , 2,93
(3H, s) , 2,38 (2H, t, J = 6,4 Hz) , 2,01 (2H, t br, J = 11,5
Hz) , 1,81 (2H, , d q , J = 3, 6, 12,1 Hz), 1,69 (2H, d br, 12,0
Hz)
Composto no. 541 (PF: 220-221), RMN solvente: CDC13 13C:
152.5 (d, J = 245,0 Hz), 151,5, 147,1 (d, J = 10,0 Hz), 141,2 (d, J = 3,0 Hz), 136, 9, 126, 4 (d, J = 7,0 Hz), 120,9 (d, J =
3.5 Hz), 118,7, 113,5 (d, J = 2,0 Hz), 113,1 (d, J = 19,0 Hz), 112,6, 56,3, 55,3, 53, 52,2, 31,7, 28,7, 16,3
1H: 7,90 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,50 (2H, m) , 7,40 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,0 (1H, t, J = 8,5 Hz), 4,04 (1H, m), 3,93 (3H, s), 3,03 (3H, s), 3,02 (2H, m) , 2,71 (2H, t, J = 7,0 Hz),
2,52 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,22 (2H, d t, J = 2,0, 11,5 Hz),
1,94 (2H, d q, J = 3,5, 12,2 Hz), 1,83 (2H, d br, J = 12,2
415
Hz)
Composto no.
542 (PF
175)
RMN solvente:
CDC13 13C
151, 150,3, 140,2
139, 8
137,3
119,4, 115,6
66, 9, 54,5
31,9, 29,5
1H: 8,63 (2H
4,6
Hz), 7,95 (1H
1,3
Hz)
7,69 (1H, d
1,3
Hz), 7,67 (2H, m d, J = 4,6 Hz)
4,28 (1H, m), 4,09 (2H, d d, J = 4,7, 11,5 Hz)
3,50 (2H, d t, J
2,1, 12,0 Hz)
3,04 (3H, s), 1,95 (2H, d q, J = 4,9
12,5
Hz), 1,78 (2H, m d, J
12,3 Hz)
Composto no.
543 (PF:
173-174 (dec,)), RMN solvente:
CDC13 13C: 150,8,
139,3, 138,5, 137,5, 131,3, 121,8
115, 3
66,9, 54,6, 31,9
29,5
1H: 8,22 (2H d, J = 6,8 Hz), 7,93 (1H, s), 7,68 (2H, d
6, 8 Hz) , 7,62 (1H, s), 4,28 (1H, m), 4,10 (2H, d
4,0, 11,7 Hz), 3,51 (2H, t, J = 11,7 Hz), 3,04 (3H, s),l,95 (2H, d q, J = 4,5, 12,2 Hz), 1,78 (2H, d br, J = 12,0 Hz)
Composto no. 544 (PF: 163-164), RMN solvente: CDC13 13C:
159,1, 158,2, 151,6, 149,4, 142,1, 136,8, 136,4, 126,4,
125,7, 123,2, 122,1, 114,1, 112, 64,3, 55,6, 55,3, 52,8,
31,6, 28,8
1H: 8,59 (1H, m d, J = 4,9 Hz), 7,89 (1H, d, J = 1,3
Hz), 7,72 (2H, m d, J = 8,9 Hz), 7,66 (1H, d t, J = 1,8, 7,7
Hz), 7,39 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,36 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,18 (1H, d d d, J
1,0, 4,9, 7,4 Hz), 6,94 (2H, m d, J
8,9
416
Hz), 4,04 (1H, m) , 3,84 (3H, s), 3,66 (2H, s), 3,02 (2H, m),
3,01 (3H, s), 2,20 (2H, d t, J - 1,8, 12,0 Hz), 1,97 (2H, d
q, J = 3,8, 12,2 Hz) , 1,78 (2H, d br, J = 12,0 Hz)
Composto no. 545 (PF: 127-128), RMN solvente: CDC13 13C:
151,9 (d, J = 246,5 Hz) , 151,4, 147,8 (d, J = 11,0 Hz) ,
141,4, 136,8, 129,6 (d, J = 4,0 Hz), 117,3 (d, J = 7,0 Hz),
116,1 (d, J = 18,8 Hz), 113,1, 110,3 (d, J = 2,0 Hz), 60,4,
56,2, 55,8, 52,6, 31,6, 28,8, 20,2, 11,9 1H: 7,89 (1H, d, J =
1,3 Hz), 7,49 (1H, d d, J = 2,0, 8,2 Hz), 7,45 (1H, d, J =
1,3 Hz), 7,24 (1H, m), 7,09 (1H, d d, J = 8,3, 11,0 Hz), 4,02
(1H, m) , 3,96 (3H, s), 3,05 (2H, d br, J = 12,0 Hz), 3, 02
(3H, s), 2,31 (2H, m), 2,05 (2H, d t, J = 2,0, 12,0 Hz), 1,94
(2H, d q, J = 3,5, 12,0 Hz), 1,80 (2H, d br, J = 12,0 Hz) ,
1,51 (2H, m), 0,91 (3H, t, J = 7,5 Hz)
Composto no. 546 (PF: 240-241), RMN solvente: DMSO 13C:
163,6, 161,9, 158,5, 151,3, 151,1, 151, 147,1, 140,6, 137,5,
133.9, 128,6, 126,1, 126, 125, 124,4, 114, 113,1, 55,1, 55,
45.9, 41,3, 31,8, 28,9, 28,1
1H: 9,18 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,71 (1H, d d, J — 1,6,
4,9 Hz), 8,35 (1H, t d, J = 1,8, 7,9 Hz), 8,27 (1H, s) , 8,11 (1H, d, J = 1,0 Hz), 7,90 (1H, d, J = 1,0 Hz), 7,77 (2H, m d, J = 8,8 Hz), 7,58 (1H, d d, J = 4,9, 7,9 Hz), 6,96 (2H, m d, J = 8,8 Hz), 4,64 (1H, d br, J = 12,0 Hz), 4,37 (1H, d br, J = 12,0 Hz), 4,22 (1H, m) , 3,77 (3H, s), 3,25 (1H, m), 2,97
417 (3H, s), 2,92 (IH, m) , 1,88 (4H, m)
Composto no. 547 (PF: 204-205), RMN solvente: CDC13 13C:
168, 8, 159,2, 151,6, 142, 3, 136, 9, 126 ,4, 125,6 , 114,1,
111, 9, 55,3 (2 sig,), 45,5, 40,7, 31,9, 29,1, 28,4, 21,4
IH: 7,91 (IH, d, J = 1,3 Hz) , 7,72 (2H, m d, J = 8,8
Hz) , 7,40 (IH, d, J = 1, 3 Hz) , 6, 94 (2H, m d, J = 8,8 Hz),
4,82 (IH, m d, J = 13, 5 Hz), 4,27 (IH, m), 3, 95 (IH, m d, J =
14,0 Hz), 3,84 (3H, s) , 3,18 (IH, d t, J = 2,5, 13,5 Hz), 3,0
(3H, s), 2,61 (IH, d t , J = 2,5, 13,0 Hz) , 2,13 (3H, s), 1,93
(IH, m), 1,88 (IH, m), 1,74 (2H, m)
Composto no. 548 (PF: 196-197), RMN solvente: CDC13 13C:
168,8, 151,2, 148,6, 146,7, 139,4, 137,4, 132,5, 128,8, 123, 6, 113, 8, 55,4, 45,4, 40, 6, 32, 29, 1, 28, 3, 21,4 IH: 9,0 (IH, d, J = 2,0 Hz), 8,53 (IH, d d, J = 1,6, 4,9 Hz), 8,11 (IH, d d d, J = 1,8, 2,2, 7,9 Hz), 7,96 (IH, d, J = 1,3 Hz),
7,59 (IH, d, J = 1,3 Hz), 7,34 (IH, d d d, J = 0,9, 4,9, 8,0 Hz), 4,83 (IH, m d, J = 13,5 Hz), 4,28 (IH, m), 3,96 (IH, m d, J = 14,0 Hz), 3,19 (IH, mt, J = 2,7, 13,5 Hz) , 3,01 (3H, s), 2,61 (IH, d t, J = 2,8, 13,2 Hz), 2,13 (3H, s), 1,94 (1H, m), 1,89 (IH, m), 1,75 (2H, m)
Composto no. 549 (PF: 206-207), RMN solvente: CDC13 13C:
159,2, 151,6, 142,3, 137,3, 136,8, 132,0 (q, J = 34,0 Hz),
130,7, 130, 1, 129, 7 (q, J = 3,8 Hz), 126, 4, 125, 5, 124,5 (q, J = 3,8 Hz), 123,1 (q, J = 273,0 Hz), 114,1, 111,9, 55,3,
418
54.2, 45, 6, 31, 9, 28,0
1H: 8,03 (1H, t br) , 7,97 (ΊΗ, d, J = 7,9 Hz) ,- 7,90 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,87 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,73 (1H, t, J =
7,9 Hz), 7,70 (2H, m d, J = 8,9 Hz), 7,36 (1H, d, J = 1,3
Hz), 6,93 (2H, m d, J = 8,9 Hz), 4,01 (3H, m), 3,84 (3H, s), 3,02 (3H, s), 2,42 (2H, d t, J = 2,8, 11,8 Hz), 2,0 (2H, d q, J = 4,0, 12,3 Hz), 1,93 (2H, d br)
Composto no. 550 (PF: 89-101 (dec)), RMN solvente: DMSO 13C: 167,9, 151, 140,5, 140,1, 140, 138,5, 137,7, 135, 134,1,
129,6, 129,4, 129, 128,8, 128,2, 127, 126,7, 125,8, 125,6,
124.2, 123,1, 114,9, 61,9, 55,5, 52,2, 31,6, 28,2 1H: 8,20 (1H, t, J = 1,6 Hz), 8,18 (1H, t, J = 1,7 Hz), 8,15 (2H, s), 8,14 (1H, s br), 7,88 (3H, m), 7,62 (1H, d d d, J = 1,2, 1,8,
7,8 Hz), 7,57 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,51 (1H, t, J = 7,8 Hz),
7,47 (1H, s br), 7,37-7,20 (5H, m), 3,85 (1H, m), 3,47 (2H,
s) , 2,96 (3H, s) , 2,90 (2H, d br, J = 12,0 Hz), 2,01 (2H, t br, J = 12,0 Hz), 1,84 (2H, d q, J = 3,5, 12,0 Hz), 1,73 (2H, d br, J = 12,0 Hz)
Composto no. 551 (PF: 258-260 (dec)), RMN solvente: DMSO
13C: 160,1, 157,3, 150,6, 139,4, 138,1, 137,1, 126,5, 125,3,
121,5, 116,2, 56,9, 31,4, 29, 25,2, 24,8 1H: 12,94 (1H, s
br) , 8,19 (1H, s), 8,18 (1H, s) , 8,04 (2H, m d, J = 8,4 Hz),
7,83 (2H, m d, J = 8,4 Hz) , 3,82 (1H, m br) , 2,93 (3H, s) ,
1, 78 (4H, m) , 1,58 (3H, m) , 1,30 (2H, q, J = 13,0 Hz), 1,11
419 (1H, q, J = 13,0 Hz)
Composto no. 552 (PF: 12 6 (dec, ) ) , RMN solvente: DMSO 13C: 164,2, 150,9, 140, 137,8, 133,6, 133,3, 128,7, 127,3, 125, 4, 123, 3, 115, 59, 6, 55, 6, 52,4, 31,5, 28,2, 19,8, 11,9 1H: 11,25 (1H, s br), 9,09 (1H, s br), 8,23 (1H, t, J = 1,7 Hz), 8,15 (1H, d, J = 1,3 Hz), 8,05 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,97 (1H, m d, J = 7,9 Hz), 7,62 (1H, m d, J = 7,8 Hz), 7,46 (1H, t, J = 7,7 Hz), 3,81 (1H, m) , 2,94 (3H, s), 2,93 (2H, m) ,
2,22 (2H, m), 1,91 (2H, t br, J = 11,0 Hz), 1,81 (2H, d q, J = 3,2, 11,7 Hz), 1,72 (2H, d br, J = 11,7 Hz), 1,42 (2H, m), 0,84 (3H, t, J = 7,5 Hz)
Composto no. 553 (PF: 271-272), RMN solvente: DMSO 13C:
156,2, 150,7, 139,7, 137,8, 135,7, 134,9, 130, 123,1, 122,8,
120,7, 115,2, 56,8, 31,4, 29, 25,2, 24,8 1H: 10,12 (1H, s), 8,16 (1H, s), 8,10 (1H, s), 7,77 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,71 (1H, t br), 7,60 (4H, s br), 7,45 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,11 (1H, d d, J = 1,3, 7,9 Hz), 3,81 (1H, m br) , 2,93 (3H, s) ,
1,78 (4H, m), 1,58 (3H, m), 1,29 (2H, q, J = 12,5 Hz), 1,11 (1H, q, J = 13,0 Hz)
Composto no. 554 (PF: 187-188), RMN solvente: DMSO 13C:
172,1, 160,3, 151, 140,2, 137,4, 130,5, 124,4, 124,2, 117,7,
114,4, 113,3, 59,5, 55,4, 52,3, 31,6, 28, 19,7, 11,9 1H: 13,03 (1H, s) , 8,50 (1H, s br) , 8,32 (1H, d, J = 2,0 Hz),
8,12 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,97 (1H, s br) , 7,88 (1H, d d, J =
420
2,0, 8,5 Hz), 7,86 (1H, d, J = 1,3 Hz), 6,91 (1H, d, J = 8,
Hz) , 3,84 (1H, m), 2,98 (2Ή, m), 2,95 (3H, s) , 2,26 (2H, m)
1,97 (2H, br), 1,84 (2H , q, J = 12,5 Hz) , 1, 73 (2H, d, J
11,5 Hz) , 1,44 (2H, m) , 0, 84 (3H, t, J = 7,3 Hz)
Composto no. 555 (PF: 219-222), RMN solvente: DMSO 13C:
158,4, 149, 137, 135,4, 127,2, 118,7, 115,9, 114,2,52,7,
42,5, 32, 24,8
1H: 9,89 (1H, br), 9,3 (1H, s), 8,7 (1H, d, J = 10,5 Hz), 8,42 (1H, q, J = 10,5 Hz), 8,24 (1H, s), 7,68 (2H, m d, J = 8,7 Hz), 6,88 (2H, m d, J = 8,7 Hz) , 4,22 (1H, m) , 3,40 (2H, d br, J = 12,0 Hz) , 3,06 (2H, q br, J = 11,5 Hz) , 2,97 (3H, s), 2,09 (2H, d q, J = 3,5, 12,5 Hz) , 1,96 (2H, d br, J = 12,5 Hz)
Composto no. 556 (PF: 141), RMN solvente: CDC13 13C:
151,7, 142,4, 141,4, 140,3, 138,1, 136,8, 129,1, 128,8,
128,3, 127,1, 119,4, 115,4, 112,3, 111,9, 62,8,55,8, 52,5, 43, 5, 31, 6, 28,9
1H: 7,89 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,38 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7, 36-7,23 (5H, m), 7,21 (1H, d, J = 2,0 Hz) , 7,15 (1H, d d, J = 2,0, 8,2 Hz), 7,03 (1H, d, J = 8,2 Hz), 4,01 (3H, m) , 3,52 (2H, s), 3,0 (3H, s), 2,99 (2H, m), 2,69 (6H, s), 2,09 (2H, t br, J = 12,0 Hz), 1,92 (2H, d q, J = 3,5, 12,0 Hz) , 1,77 (2H, d br, J = 12,0 Hz)
Composto no. 557 (PF: 183-184), RMN solvente: CDC13 13C:
421
170,!
114,:
= 1,:
Hz) ,
4,38
3,02 = 4,!
13C:
123,
8,46 (2H, br,
159,
128,
31,7
Hz) ,
Hz) ,
Hz) , (1H,
s) , ), 163, 9, 159,3, 151,7, 142, 4, 136, 9, 126, 5, 125, 5, ., 111, 9, 55,3, 54, 9, 43,4, 32, 1, 28,3 1H: 7,93 (1H, d, J ) Hz), 7,72 (2H, m d, J = 8,9 Hz), 7,41 (1H, d, J = 1,3
6,95 (2H, m d, J = 8,9 Hz), 4,97 (2H, m d, J = 13,5 Hz), (1H, m), 3,84 (3H, s), 3,05 (2H, d t, J = 2,7, 13,5 Hz), (3H, s), 2,02 (2H, d br, J = 13,0 Hz), 1,82 (2H, d q, J
5, 12,5 Hz)
Composto no. 558 (PF: 179 (dec,)), RMN solvente: DMSO
169,4, 150,9, 148,1, 146,2, 138,2, 137,8, 131,9, 129,1,
3, 115,5, 58,1, 54,1, 51,5, 31,5, 26,9 1H: 9,07 (1H, s), (1H, m) , 8,18 (3H, m) , 7,43 (1H, m) , 3,95 (1H, m) , 3,31 s), 3,18 (2H, m), 2,96 (3H, s),2,58 (2H, m), 2,0 (2H, q
J = 12,0 Hz), 1,81 (2H, d br, J = 11,0 Hz)
Composto no. 559 (PF: 194-195), RMN solvente: CDC13 13C: 1, 156,1, 151,2, 148,6, 146,7, 144, 139,3, 137,3, 132,4, 9, 123,6, 118,8, 113, 9, 110, 9, 55,4, 54,5, 52,2, 51, 9, , 28,6
1H: 9,0 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,52 (1H, d d, J = 1,5, 4,7
8,10 (1H, t d, J = 1,8, 7,9 Hz), 7,93 (1H, d, J =1,3
7,57 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,33 (1H, d d, J = 4,9,7,9
7,14 (1H, d, J = 3,5 Hz), 6,35 (1H, d, J = 3,5 Hz), 4,0 m), 3,88 (3H, s), 3,64 (2H, s), 3,04 (2H, m), 3,02(3H,
2,21 (2H, t br, J = 12,0 Hz), 1,96 (2H, d q, J =3,6,
12,0 Hz), 1,81 (2H, d br, J = 12,0 Hz)
422
Composto no. 560 (PF: 165), RMN solvente: CDC13
13C: 152,1, 151,5, 149, 3, 142,6, 137,6, 136,-9, 122, 4, 119, 8,
115,8, 67, 54,4, 31,8, 29,5
IH: 8,57 (IH, d d d, J = 1,0, 2,0, 4,8 Hz), 8,01 (IH, t d, J = 1,1, 8,1 Hz), 8,0 (IH, d, J = 1,5 Hz), 7,89 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,76 (IH, t d, J = 1,8, 7,7 Hz), 7,20 (IH, d d d, J = 1,1, 4,8, 7,4 Hz), 4,31 (IH, m), 4,09 (2H, d d, J = 4,7,
11,6 Hz), 3,51 (2H, d t, J = 2,1, 12,0 Hz), 3,05 (3H, s),
1,94 (2H, d q, J = 4,5, 12,0 Hz), 1,78 (2H, m d, J = 12,3 Hz)
Composto no. 561 (PF: 201-202), RMN solvente: DMSO 13C:
151,1, 150, 4 (d, J = 240,5 Hz) , 144,9 (d, , J = 12,5 Hz) , 140,
137,7, 130, 1 (d, J = 3,5 Hz), 116,3 (d, J = 18,5 Hz), 116, 0
(d, J = 6,5 Hz) , 114,3 (d, J = 2,5 Hz), 114,1, 52,1, 50,9,
50, 2, 31,8, 25,3 , 9,2
IH: 9,90 (IH, s), 9,36 (IH, s br), 8,13 (IH, s), 7,92 (IH, s), 7,46 (IH, d d, J = 2,0, 8,7 Hz), 7,25 (IH, m), 7,14 (IH, d d, J = 8,5, 11,3 Hz), 4,19 (IH, m), 3,58 (2H, m d, J = 11,5 Hz), 3,10 (4H, m) , 2,94 (3H, s) , 2,18 (2H, m q, J =
12,5 Hz), 2,0 (2H, d br, J = 12,5 Hz), 1,24 (3H, t, J = 7,2 Hz)
Composto no. 562 (PF: 190-192 (dec,)), RMN solvente: DMSO 13C: 151,3, 149,5, 137,2, 135,8, 126,5, 121,4, 121, 119,7,
116,7, 114,6, 58,7, 31,4, 28,2, 24,1
IH: 11,26 (IH, s br), 10,14 (3H, br), 8,96 (IH, s), 8,10
423 (1H, s), 7,84 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,74 (1H, d d, J = 2,2,
8,5 Hz) , 7,19 (1H, d, J = 8,6 Hz) , 4,36- (1H, m) , . 2,95 . (3H, _ s), 1,88 (2H, m), 1,69 (4H, m), 1,53 (2H, m)
Composto no. 563 (PF: 250-252), RMN solvente: DMSO 13C:
155,3, 150,8, 140,1, 138,9, 137,7, 134,8, 129,8, 122,9,
121.7, 120,5, 114,9, 56,8, 31,3, 29, 25,2, 24,8 1H: 8,12 (1H, s), 8,03 (1H, s), 7,63 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,57 (1H, t br),
7,37 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,0 (3H, br) , 6,98 (1H, d, J = 8,2 Hz), 3,8 (1H, m), 2,93 (3H, s), 1,78 (4H, m), 1,58 (3H, m) ,
1,29 (2H, m q, J = 12,5 Hz), 1,11 (1H, m q, J = 12,5 Hz)
Composto no. 564 (PF: 250), RMN solvente: DMSO 13C:
154.7, 151,1, 142,6, 140,3, 137,6, 130,8, 129,6, 118,6,
114,2, 109,6, 106, 58,4, 31,3, 28,2, 24
1H: 11,71 (1H, br), 8,10 (1H, d, J = 1,2 Hz), 8,0 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,59 (1H, d d, J = 1,7, 8,3 Hz), 7,53 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,29 (1H, d, J = 8,3 Hz), 4,36 (1H, m), 2,93 (3H, s), 1,87 (2H, m), 1,68 (4H, m), 1,53 (2H, m)
Composto no. 565 (PF: 188-189), RMN solvente: CDC13 13C:
151,5, 146,7, 142,2, 138, 136,8, 133 ,9, 129,6, 129,1, 128,3,
127,2, 115,5, 114,4, 113,1, 111 ,9, 62,8, 55,8 , 52,5, 31,6,
28,9
1H: 7,90 (1H, s), 7,45 (1H, s), 7,38-7,24 (5H, m), 7,21
(1H, t br), 7 ,17 (1H, m), 7,16 (1H, m) , 6,63 (1H, m d, J =
7,5 Hz) , 4,02 (1H, m), 3,74 (2H, s) , 3,52 (2H, s), 3,01 (3H,
424
s), 3,0 (2H, m), 2,10 (2H, t br, J = 11,5 Hz), 1,93 (2H, d q, J - 3,3, 12,0 Hz), 1,78 (2H, d br,J = 11,0 Hz)
Composto no. 566 (PF: 196), RMN solvente: DMSO 13C:
163,9, 149,6, 137,8, 136,9, 133,5, 130,7, 129,1, 127,7, 126, 4, 123,9, 115,9, 67,9, 56, 5, 34,1, 31,5, 26, 7 1H: 11,30 (1H, br), 8,81 (1H, s), 8,29 (1H, s), 8,25 (1H, s) , 7,98 (1H, t d, J = 1,4, 7,9 Hz), 7,70 (1H, t d, J = 1,2, 7,9 Hz), 7,54 (1H, t, J = 7,8 Hz), 3,85 (1H, m), 3,41 (1H, m), 2,94 (3H, s), 1,90 (2H, d br, J = 12,0 Hz), 7,71 (4H, m) , 1,25 (2H, q br, J = 12,3 Hz)
Composto no. 567 (PF: 219-220), RMN solvente: DMSO
13C: 150,7, 139, 138,8, 138,5, 138,4, 138,3, 128,8, 128,2,
127,6, 127, 125,2, 116,8, 61,9, 55,6, 52,2, 43,7, 31,6, 28,2
1H: 8,25 (1H, d, J = 1,1 Hz) , 8,20 (1H, d, J = 1,1 Hz)
8,10 (2H, m d, J = 8,7 Hz), 7,93 (2H, m d, J = 8,7 Hz) ,
7,36-7,20 (5H, m), 3,83 (1H, m), 3,46 (2H, s), 3,22 (3H,
s), 2,95 (3H, s), 2,90 (2H, m d, J = 11,0 Hz) , 2,0 (2H, t
lg, J = 11,0 Hz), 1,83 (2H, d q, J = 3,5, 12,0 Hz) , 1,72
(2H, d br, J = 12,0 Hz)
Composto no. 568 (PF: 193-194), RMN solvente: DMSO 13C:
158,3, 148,9, 137,0, 136,9, 135,3, 131,6, 131,3, 130,1 (q, J = 33,0 Hz), 130,0 (q, J = 3,5 Hz), 127,1, 123,8 (q, J = 4,2 Hz), 123,4 (q, J = 273,0 Hz), 118,8, 115,9, 114,2, 54,3,
45,2, 31,9, 27,3
425
1H: 9,88 (1H, br), 9,21 (1H, s), 8,17 (1H, s), 8,14 (1H, d br, J = 7,8 Hz), 8,10 (1H, dbr,J = 8,0 Hz), 7,99 (1H, t br), 7,92 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,64 (2H, m d, J = 8,7 Hz),
6,86 (2H, m d, J = 8,7 Hz), 3,91 (1H, m) , 3,84 (2H, m) , 2,94 (3H, s), 2,48 (2H, m), 1,86 (4H, m)
Composto no. 569 (PF: 157-158), RMN solvente: CDC13 13C:
157,9, 151,2, 149,5, 148,5, 146,7, 139,3, 137,3, 136,4,
132,4, 128,9, 123,6, 123,3, 122,2, 113,9, 64,2, 55,7, 52,7,
31,7, 28,7
1H: 9,0 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,59 (1H, d d d, J = 1,0,
1,8, 4,9 Hz), 8,53 (1H, d d, J = 1,6, 4,8 Hz), 8,11 (1H, d d d, J = 1,8, 2,2, 7,9 Hz), 7,94 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,67 (1H, d t, J = 1,9, 7,7 Hz), 7,57 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,37 (1H, d,
J = 7,7 Hz), 7,34 (1H, d d d, J = 0,8, 4,8, 7,9 Hz), 7,19 (1H, d d d, J = 1,0, 4,9, 7,7 Hz), 4,05 (1H, m), 3,68 (2H,
s), 3,04 (2H, m d, J = 12,0 Hz), 3,03 (3H, s) , 2,23 (2H, t br, J = 11,5 Hz), 2,01 (2H, d q, J = 3,5, 12,0 Hz), 1,79 (2H, d br, J = 12,0 Hz)
Composto no. 570 (PF: 206-207), RMN solvente: MeOD 13C:
153,2, 152,8 (d, J = 241,0 Hz), 146,6 (d, J = 13,5 Hz),
142,5, 139,2, 131,0 (d, J = 3,5 Hz), 118,0 (d, J = 6,5 Hz),
117,3 (d, J = 19,3 Hz), 116,0 (d, J = 3,0 Hz), 115,1, 60,0,
55,2, 53,3, 33,3, 27,4, 19,5, 11,6 1H: 8,12 (1H, d, J = 1,4
Hz), 7,75 (1H, d, J = 1,4 Hz), 7,36 (1H, d d, J = 2,3, 8,5
426
Hz), 7,22 (1H, m) , 7,06 (1H, d d, J = 8,4, 11,0 Hz), 4,22 (1H, m) , 3,60 (2H, d br, J · 12, 0 Hz) , 3,07 (3H, s) , 2,98 (4H, m) , 2,25 (2H, d q, J = 3,0, 13,0 Hz), 2,12 (2H, d br, J = 13,0 Hz), 1,76 (2H, m), 1,02 (3H, t, J = 7,5 Hz)
Composto no. 571 (PF: 182), RMN solvente: DMSO 13C:
163,7, 150,3, 138,1, 138, 134,1, 131,7, 131,4, 129,7, 129,7,
129, 127,5, 124,8, 116,1, 59, 52,3, 50,5, 31,9, 25 1H: 11,29 (1H, br) , 9,65 (1H, s br), 8,59 (1H, s), 8,27 (1H, s), 7,93 (2H, m d, J = 8,5 Hz), 7,81 (2H, m d, J = 8,6 Hz), 7,56 (2H, m) , 7,48 (3H, m) , 4,32 (2H, d, J = 5,0 Hz), 4,19 (1H, m) ,
3,46 (2H, d br, J = 12,0 Hz), 3,17 (2H, m) , 3,95 (3H, s),
2,21 (2H, q br, J = 13,0 Hz), 2,0 (2H, d br, J = 12,5 Hz)
Composto no. 572 (PF: 223), RMN solvente: DMSO 13C:
171,3, 160,9, 149,5, 137,4, 136, 131,5, 130,8, 129,7, 129.7,
128,9, 125,9, 120, 118, 115,1, 114,7, 59, 52,4, 50,5, 32,
24,9
1H: 13,0 (1H, br), 9,77 (1H, s), 9,06 (1H, s), 8,47 (1H,
s) , 8,44 (1H, s), 8,23 (1H, s) = 8,5 Hz), 7,59 (2H, m) , 7,49
Hz) , 4,35 (2H, d, J = 4,0 Hz) ,
J = 11,0 Hz) , 3,18 (2H, m) , 3,
12,0 Hz), 2,02 (2H, d br, J =
Composto no. 573 (PF: 173·
165,1, 164,9, 159,2, 151,7, , 8,08 (1H, s), 7,89 (1H, d, J (3H, m), 7,02 (1H, d, J = 8,5
4,26 (1H, m), 3,48 (2H, d br, (3H, s), 2,26 (2H, q br, J =
12,5 Hz)
-174), RMN solvente: CDC13 13C:
151,6, 150, 4, 150,2, 147, 1,
427
146,8, 142,3, 142,3, 136,9, 136,9, 136,8, 132,131,8, 126,4,
125,5, 125,5, 122,8, 122,8, 114,1, 111,9, 111,8, 55,3, 55,2,
54,9, 46, 4, 45,6, 41, 40, 9, 32, 3, 32, 28, 9, 28,9, 28,3, 28,2
1H: 8,48 (1H, d d, J = 1,8, 4,8 Hz), 7,91 (1H, m), 7,71 (2H, m d, J = 8,8 Hz), 7,71 e 7,64 (1H, 2 m) , 7,40 (1H, m) ,
7,35 (1H, d d, J = 4,9, 7,5 Hz), 6,94 (2H, m d, J = 8,8 Hz),
4,98 (1H, m), 4,32 (1H, m), 3,84 (3H, s), 3,54 (1H, m), 3,34 e 3,15 (1H, 2 m) , 3,04 e 3,03 (3H, 2 s), 2,89 (1H, m), 2,11-
1,58 (4H, m)
Composto no. 574 (PF: 242-243), RMN solvente: DMSO
13C: 168,1, 156,7, 151,2, 141, 137,4, 126,1, 124,5, 115,4,
112,5, 55,1, 44,9, 40, 31, 6, 28,6, 28, 21,4
1H: 9,46 (1H, s), 8,07 (1H, s) , 7,79 (1H, s), 7,64 (2H,
d, J = 8,0 Hz) , 6,77 (2H, d, J = 8,0 Hz) , . 4,50 (1H , d, J =
12,5 Hz), 4,09 (1H, m br), 3,90 (1H, d, J = 12,5 Hz) , 3,10
(1H, m) , 2,91 (3H, s), 2,50 (1H, m), 2,01 (3H, s), 1,78 (3H,
m), 1,61 (1H, m)
Composto no. 575 (MP: 233-234), RMN solvente: DMSO 13C:
156,2, 153,3, 150,9, 139,8, 137,6, 126, 6, 125,2, 124,2,123,1,
113,8, 112,8, 56,8, 55,9, 31,3, 29, 25,2, 24,8 1H: 9,13
(lH,s), 8,10 (1H, d, J = 1 ,3 Hz), 7,97 (1H, d, J = 1,3 Hz) ,
7,83 (1H, d d, J = 2 , 3, 8 , 6 Hz) , 7,69 (1H, d, J = 2,3 Hz) ,
7,21 (3H, s br), 7,19 (1H, d, J = 8,6 Hz), 3,85 (3H, s), 3,80 (1H, m), 2,92 (3H, s), 1,77 (4H, m), 1,59 (3H, m), 1,29 (2H,
428 q br, J = 12,5 Hz), 1,11 (1H, q br, J - 12,5 Hz)
Composto no. 576 (MP: 137-138), RMN solvente: DMSO 13C:
155,8, 150,7, 139,7, 137,9, 134,5, 129,7, 127,1, 125,4,
125.2, 123,1, 115,3, 56,8, 31,4, 29, 25,2, 24,9 1H: 8,56 (1H, s br), 8,19 (1H, s), 8,13 (1H, s), 8,02 (1H, m d, J = 7,9
Hz), 7,91 (1H, m d, J = 7,8 Hz), 7,61 (1H, t, J = 7,9 Hz),
3,83 (1H, m), 2,95 (3H, s), 1,79 (4H, m), 1,58 (3H, m), 1,30 (2H, q br, J = 13,0 Hz), 1,12 (1H, q br, J = 13,0 Hz)
Composto no 577 (MP: 146-147), RMN solvente: DMSO 13C:
151.3, 148, 141,7, 138,5, 137,1, 128,8, 128,2, 127, 125,8,
121,2, 113,9, 111,4, 61,9, 55,5, 52,3, 31,4, 28,3 1H: 8,0
(1H, s), 7,65 (1H, s) , 7,49 (2H, m d, J = 8,5 Hz) , 7,36- 7,21
(5H, m) , 6,56 (2H, m d, J = 8,5 Hz) , 5,13 (2H, s) , 3,80 (1H,
m) , 3,46 (2H, s), 2,92 (3H, s), 2,88 (2H, d br, J = 13,0 Hz) ,
1, 99 (2H, t br, J = 11,0 Hz), 1,81 (2H, d q, J = 3,0, 12,0
Hz) , 1,70 (2H , d br, J = 11 ,5 Hz)
Composto no. 578 (MP: : 167-168), RMN solvente: DMSO 13C:
150, 8, 142,3, 139,3, 138,1, 136,6, 129, 128,7, 128,3,127,1,
126, 2, 124,9, 116,2, 61,8, 55,4, 52,1, 31,6, 28
1H: 8,18 (2H, 2 s), 8,03 (2H, m d, J = 8,6 Hz), 7,83 (2H, m d, J = 8,6 Hz), 7,40-7,20 (5H, m) , 7,28 (2H, s br) ,
3.86 (1H, m br) , 3,49 (2H, br), 2,95 (5H, m), 2,02 (2H, br),
1.87 (2H, br), 1,76 (2H, br)
Composto no. 579 (MP: 168) , RMN solvente: DMSO 13C:
429
151,1, 148, 141,7, 137, 125,8, 121,3, 113,9, 111,4, 56,8,
31,3, 29,1, 25,2, 24,9 ------------------------------------
1H: 8,0 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,64 (1H, d, J = 1,3 Hz),
7,48 (2H, m d, J = 8,5 Hz), 6,56 (2H, m d, J = 8,5 Hz), 5,13 (2H, s), 3,80 (1H, m), 2,91 (3H, s), 1,77 (4H, m), 1,58 (3H, m) , 1,29 (2H, m, J = 12,6 Hz) , 1,11 (1H, m, J = 12,6 Hz)
Composto no. 580 (MP: 183-184), RMN solvente: DMSO 13C:
150,9, 140,6, 138,5, 137,4, 127,3, 125,3, 118, 113,4, 56,8,
31,3, 29, 25,2, 24,9
1H: 9,55 (1H, s br), 8,07 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,88 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,73 (2H, m d, J = 8,7 Hz), 7,16 (2H, m d, J = 8,7 Hz),7,13 (2H, s br), 3,81 (1H, m), 2,92 (3H, s), 1,78 (4H, m), 1,57(3H, m), 1,29 (2H, q br, J = 12,7 Hz), 1,11 (1H, m q, J = 12,5 Hz)
Composto no. 581 (MP: 182 (dec,)), RMN solvente: DMSO 13C: 155,7, 153, 151, 140,1, 138,5, 137,5, 128,8, 128,2, 127,
126.5, 123,6 (2 sig,), 113,5, 112,6, 61,9, 55,7, 55,5, 52,2,
31.5, 28,2
1H: 8,09 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,93 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,72(1H, d d, J = 1,7, 8,6 Hz), 7,59 (1H, s br), 7,36-7,21 (5H, m),7,12 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,01 (4H, br) , 3,81 (1H, m), 3,81 (3H,s), 3,47 (2H, s), 2,93 (3H, s), 2,90 (2H, d br, J = 11,5 Hz),1,99 (2H, t br, J = 11,2 Hz), 1,83 (2H, d q, J =
3.5, 12,1 Hz),1,71 (2H, d br, J = 12,5 Hz)
430
Composto no. 582 (MP: 199-200), RMN solvente: CDC13
13C: 159,3, 151,7, 142,4, 136, 9, 12 6,5, 12 5,5, 117,4, 114,1,
111, 8, 55 ,3, 53,8, 49, 32,2, 27,7
1H: 7,91 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,72 (2H, m d, J = 8,8
Hz) , 7,39 (1H, d, J = 1,3 Hz), 6,95 (2H, m d, J = 8, 8 Hz) ,
4,19 (1H, m) , 3,85 (3H, s), 3,59 (2H, m d, J = 13,5 Hz) , 3,19
(2H, d t, J = 2,9, 12,9 Hz), 3,06 (3H, s), 2,0 (2H, d q, J =
4,4, 12,3 Hz),1,91 (2H, d br, J = 12,0 Hz)
Composto no. 583 (MP: 166-167), RMN solvente: CDC13 13C:
159,2, 151,6, 142,2, 136,8, 126, 5, 125, 6, 114,5, 114, 1,112,
55,3, 54,5, 51 ,5, 46, 31,9, 28,3
1H: 7,90 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,72 (2H, m d, J = 9,0
Hz) , 7,40 (1H, d, J = 1,3 Hz), 6,94 (2H, m d, J = 9,0 Hz) ,
4,07 (1H, m), 3,84 (3H, s), 3,54 (2H, s), 3,03 (3H, s), 2, 94
(2H, m d, J = 11, 5 Hz), 2,51 (2H, d t, J = 3,0, 11,5 Hz) ,
1, 97 (2H, d q, J = = 4,0, 12,0 Hz), 1,90 (2H, m)
Composto no. 584 (MP: 189-191), RMN solvente: CDC13 13C:
151, 2, 148,6, 146,7 , 139,4, 137,3, 132,5, 128 ,9, 123, 6,
114, 5, 113,8, 54,7, 51,4, 45,9, 32, 28,3
1H: 9, 02 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,55 (1H, d d, J = 1,7,
4,9 Hz) , 8,13 (1H, t d, J = 1,9, 8 ,0 Hz), 7, 96 (1H, d, J =
1,3 Hz) , 7,59 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,35 (1H, d d, J = 4,9,
8,0 Hz) , 4,08 (1H, m), 3,55 (2H, s) , 3,05 (3H, , s ), 2,5 )6 (2H,
d bi -, J = 11, 4 Hz) ,2,53 (2H, d t, J = 3,0, 11, 5 Hz) f 1,98
431 (2H, d q, J = 3,9, 12,0Hz), 1,92 (2H, m)
Composto no. 585 (MP: 197-198 (dec)), RMN solvente: DMSO 13C: 157,8, 149, 8, 137, 6, 137,1, 131, 1, 130, 116,1, 115, 4,
115,3, 112,1, 57,3, 52,3, 50,7, 31,9, 25,1, 17, 11 1H: 9,39 (1H, s), 8,90 (1H, s), 8,21 (1H, s), 7,26 (3H, m), 6,78 (1H, m), 4,22 (1H, m), 3,59 (2H, d br, J = 11,5 Hz), 3,12 (2H, q br, J = 11,5 Hz), 3,0 (2H, m), 2,97 (3H, s), 2,23 (2H, d q, J = 3,0, 13,0 Hz), 2,0 (2H, d br, J = 12,5 Hz), 1,70 (2H, m), 0,91 (3H, t, J = 7,5 Hz)
Composto no. 586 (MP: 183 (dec,)), RMN solvente: MeOD 13C: 150,1, 149,1, 147,6, 137,9, 136,6, 119,3, 118,8, 117,1, 116, 114,4, 59,8, 55,1, 53, 33,7, 26,9, 18,9, 11,4
1H: 9,31 (1H, d, J = 1,3 Hz), 8,09 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,17(1H, d, J = 2,2 Hz), 7,10 (1H, d d, J = 2,2, 8,2 Hz),
6,90 (lH,d, J = 8,2 Hz), 4,33 (1H, m) , 3,74 (2H, d br, J =
12.5 Hz), 3,19(2H, d t, J = 2,8, 13,0 Hz), 3,11 (3H, s) , 3,11 (2H, m), 2,36(2H, d q, J = 3,2, 12,8 Hz), 2,23 (2H, d br, J =
13.5 Hz), 1,82 (2H, m) , 1,04 (3H, t, J = 7,5 Hz)
Composto no. 587 (MP: 153-156 (dec,)), RMN solvente: MeOD 13C: 158,7, 153,4, 152,4, 151,1, 143,5, 139,3, 139, 127,9, 125, 6, 125, 6, 125,5, 116, 6, 113, 8, 61,5, 54,8, 53, 6, 33, 3,
26,9 1H: 8,69 (1H, d, J = 5,0 Hz), 8,11 (1H, d, J = 1,3 Hz),
7,92 (1H, d t, J = 1,7, 7,6 Hz), 7,67 (1H, d, J = 1,3 Hz),
7,61 (2H, m d, J = 8,7 Hz), 7,52 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,47
432
(1H, d d, J = 5,0, 7,6 Hz), 6,81 (2H, m d, J = 8,7 Hz), 4,45
(2H, s), 4,28 (1H, m) , 3, 65 (2H, d br, J = 11,.5 Hz) , 3,25
(2H, m) , 3,09 (3H, s), 2,31 (2H, q br, J = 13,0 Hz) , 2, 14
(2H, d br, J = = 12,5 Hz) r
Composto no. 588 (MP: 184) , , RMN solvente: DMSO 13C:
151, 1, 140,6, 138,5, 138,5, 137,4 , 128, 8, 128,2, 127,3, 127,
125,3, 118, 113,3, 61,9, 55,5, 52,2, 31,5, 28,2
1H: 9,55 (1H, s br), 8,08 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,88 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,73 (2H, m d, J = 8,7 Hz), 7,36-7,20 (5H, m), 7,16(2H, m d, J = 8,7 Hz), 7,13 (2H, s br) , 3,81 (1H, m),
3,46 (2H,s), 2,94 (3H, s) , 2,89 (2H, m d, J = 11,0 Hz), 2,0 (2H, t br, J = 11,0 Hz), 1,83 (2H, d q, J = 3,0, 12,0 Hz),
1,71 (2H, d br, J = 12,0 Hz)
Composto no. 589 (MP: 126-129 (dec,)), RMN solvente: DMSO 13C: 152,8, 151,1, 148,9, 141,1, 138,5, 137,5, 134, 129,1,
128,8, 128,2, 127, 122, 119,6, 117,8, 114,1, 61,9, 55,5,
52,2, 31,5, 28,3
1H: 8,08 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,91 (1H, d, J = 1,3 Hz),
7,37 (1H, t d, J = 1,3, 7,8 Hz), 7,33—7,23 (6H, m), 7,21 (1H, t, J = 7,7 Hz), 6,72 (1H, d, J = 7,9 Hz), 5,58 (4H, s br),
3,81 (1H, m) , 3, 46 (2H, s ), 2,93 (3H, s) , 2,89 (2H, m d, J =
11,5 Hz) , 2,0 (2H, t br, J = 11 ,5 Hz) , 1, 82 (2H, d q, J =
3,3, 12,0 Hz) , 1,71 (2H, d br, J = 12,0 Hz)
Composto no. 590 (MP: 179-180), RMN solvente: DMSO
433
13C: 155, 6, 150,9, 139, 7, 138, 134,5, 129, 8, 127,2, 125, 5,
125, 123,1, 115, 3, 66, 3, 54,2, 31,7, 29, 1 ____
1H: 8,57 (1H, s), 8,22 (1H, s), 8,16 (1H, s), 8,04 (1H,
d, J = 7,7 Hz) , 7,92 (1H, d, J = 7, 8 Hz) , 7,62 (1H, t, J =
7,6 Hz), 4,12 (1H, m), 3,94 (2H, d d, J = 3,7, 11,2 Hz), 3, 39
(2H , t, J = 11,5 Hz), 2,98 (3H, s), 1,87 (2H, d q, J = 4,3,
12, 2 Hz) , 1,71 (2H, d br, J = 12,0 Hz)
Composto no. 591 (MP: 187-188), RMN solvente: DMSO 13C:
160,1, 157,5, 150,7, 139,4, 138, 134,5, 129,7, 128,2, 124,5,
123,8 , 122,2, 1X5,5, 56,8 , 31, 4, 29, 25, 1, 24 , 8
1H: 13,0 (1H, s br), 8,32 (1H, t , J = 1,5 Hz) , 8,19 (1H,
d, J =1,3 Hz) , 8,11 (1H, d, J = 1,3 Hz) , 8,06 (1H, t d, J =
1,5, 7,8 Hz), 7,68 (1H, t d, J = 1,5, 7,8 Hz) , 7,59 (1H, t, J
= 7,8 Hz),3,83 (1H, m), 2,94 (3H, s), 1,79 (4H, m), 1,58 (3H,
m), l,30(2H, q br, J = 13,5 Hz), 1,58 (1H, m)
Composto no. 592 (MP: 148-149), RMN solvente: DMSO 13C:
158,5, 155, 6, I 151, 140,6, 137,5, 126, 1, 126, 114, 113, 1,
55,5, 55,1, 45,7, 31,6, 27,6
1H: 8,31 (1H , s), 8,09 (1H, s), 7,88 (1H, s) , 7,77 (2H,
m d, J = 8,5 riz) , 6,95 (2H, m d, J = 8,5 Hz) , 5,20 (2H, s) ,
3, 95 (1H, m Ig), 3,78 (3H, s), 3,69 (2H, < d br, J = 12,0 Hz),
2, 92 (3H, s),2,53 (2H, m), 1,78 (2H, q br, J = 12,5 Hz) , 1, 70
(2H, m)
Composto no. 593 (MP: 100-103 (dec,)) , RMN solvente: DM-
434
SO 13C: 150,9, 140,2, 138,8, 138,4, 137,7, 134,5, 129,6,
128,9, 128,2, 127, 120,5, 118,-6, 116,-2, 114,8, 61,8, 55, 5,
52,2, 39,2, 31,5, 28,1
1H: 9,78 (1H, s), 8,12 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,96 (1H, d,
J = 1,3 Hz) , 7,73 (1H, t br, J = 1,8 Hz), 7,56 (1H, m d, J =
8,0 Hz) , 7,33 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,38-7,20 (5H, m) , 7, 11
(1H, m d, J = 8,0 Hz) , 3,83 (1H, m br), 3,48 (2H, br), 3,0
(3H, s), 2,94 (3H, s) , 2,90 (2H, mbr), 2,01 (2H, m br), 1,84
(2H, q br, J = = 11, 0 Hz) , 1,73 (2H, d br, J = 11,0 Hz)
Composto no. 594 (MP: 138-140), RMN solvente: DMSO 13C:
160.1, 157,6, 151, 139,4, 138, 134,4, 129,7, 128,2, 124,5,
123,9, 122,2, 115,4, 58,4, 31,3, 28,2, 24
1H: 13,02 (1H, s br), 8,32 (1H, t br, J = 1,6 Hz), 8,19 (1H, d, J = 1,3 Hz), 8,10 (1H, d, J = 1,3 Hz), 8,08 (1H, m d, J = 8,0 Hz), 7,69 (1H, m d, J = 8,0 Hz), 7,60 (1H, t, J = 8,0 Hz), 4,38 (1H, m), 2,94 (3H, s), 1,88 (2H, m), 1,69 (4H, m) , 1,54 (2H, m)
Composto no. 595 (MP: 228-229), RMN solvente: DMSO 13C:
159.1, 158,5, 151,1, 140,6, 137,5, 126,1, 126,0, 114,0,113,1,
55.1, 54,6, 46, 4, 31,7, 27,2
1H: 14,96 (1H, br), 8,10 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,89 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,77 (2H, m d, J = 9,0 Hz), 6,96 (2H, m d, J = 9,0 Hz),4,12 (1H, m br), 3,95 (2H, m d, J = 13,0 Hz), 3,77 (3H, s), 3,13 (2H, d t, J = 3,5, 12,5 Hz), 2,93 (3H, s) , 1,90
435 (2H, m), 1,86 (2H, m)
Composto no. 596 (MP: 178-180 (dec,)), RMN solvente: DMSO 13C: sem dados
1H: 8,09 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,88 ( 1H, d, J = 1,3 Hz) ,
7,77 (2H, m d, J = 9, 0 Hz) , 6,95 (2H, m d , J = 9,0 Hz) , 5,99
(2H, s) , 4,06 (2H, d br, J = 13,5 Hz), 4,02 (1H, m), 3,77
(3H, s), 2,91 (3H, s ), 2,71 (2H, t br, J = 12,0 Hz) , 1,71
(2H, m) , 1,64 (2H, d q, J = 4,0, 12,0 Hz )
Composto no. 597 (MP: 162-163), RMN solvente: DMSO 13C:
sem i dados
1H: 8,08 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,87 ( 1H, d, J : = 1,3 Hz) ,
7,76 (2H, m d, J = 9, 0 Hz) , 6, 95 (2H, m d [, J = 9,0 Hz) , 4,51
(1H, s lg), 3, 85 (1H, m br), 3,77 (3H, s ), 3,51 C 2H, s br),
3,05 (2H,lg), 2,93 (3H, s), 2,48 (2H, m), 2,10 (2H, br) , 1,88
(2H, s br),l,75 (2H, s br)
3. Eficácia biológica dos compostos da presente invenção
Realizou-se o ensaio in vitro de acordo com o protocolo descrito antes. Os controles tanto para o ensaio in vitro como in vivo foram a mistura de reação menos os compostos de ensaio. Por isso, um valor baixo na tabela 1 a seguir, para os compostos do ensaio, indica um inibidor forte. Um valor de 100 indica que não ocorreu nenhuma inibição mensurável.
O ensaio in vivo foi realizado de acordo com o protocolo
436 descrito a seguir. BRh indica inibição no tecido nervoso central e LVh indicainibição no tecido periférico, neste caso do fígado.
Protocolo in vitro
A atividade farmacêutica de FAAH in vitro foi determinada de acordo com o método que se segue:
Utilizaram-se cérebros congelados (sem cerebelo) de ratos Wistar e homogeneizou-se cada um dos cérebros em 15 ml de MgCl2 1 mM, HEPES 20nM a pH 7,0 com Potter Elvejhem (8 cursos a 500 rpm). Centrifugaram-se os produtos homogeneizados durante 20 min. a 36000g a 4 °C (rotor 70Ti da Beckman). Fez-se uma nova suspensão com as pelotas em 15 ml do mesmo tampão e centrifugou-se nas mesmas condições. Fez-se uma nova suspensão das pelotas em 15 ml do mesmo tampão e incubou-se durante 15 min. a 37 °C depois do que se centrifugou durante 20 min. a 36000g a 4 °C. Fez-se então uma nova suspensão das pelotas, cada uma delas em 15 ml de MgCl2 3 mM, EDTA 1 mM, Tris pH 50 mM a pH 7,4 e determinaram-se as proteínas com um ensaio BioRad de proteínas (BioRad) utilizando uma curva padrão de ASB (50-250 pg/ml). Fizeram-se alíquotas de suspensões da membrana e armazenaram-se a -80 °C.
Determinou-se a atividade de FAAH utilizando AEA (marcado com 3H em parte da molécula de etanolamina) como substrato e mediu—se às 3H—etanolamina formada. A mistura de reação
437 (volume total de 200 μΐ) continha: AEA 2 μΜ (AEA 2 μΜ + 3HAEA 5 nM) , 0,1 % de ASB isenta de ácido graxo, 5 pg de proteína, em EDTA 1 mM, Tris 10 mM a pH 7,6 e 10 μΜ ou 0,1 μΜ de compostos. Prepararam-se soluções concentradas dos compostos a ensaiar (lOmM) em DMSO a 100 % e a concentração de DMSO no ensaio foi de 0,1 %. Passado um período de incubação de 15 min a 37 °C, a reação começou pela adição da solução do substrato (EAE frio + EAE radiomarcado + ASB). A reação realizou-se durante 10 min antes da terminação por meio da adição de 400 μΐ de uma suspensão de carvão ativado (8 g de carvão vegetal em 32 ml, HCI 0,5 M em agitação contínua). Depois de um período de incubação de 30 min à temperatura ambiente com agitação, o carvão vegetal sedimentou por meio de centrifugação em um microcentrifugador (10 min a 13000 rpm). Adicionou-se 200 μΐ do sobrenadante a 800 μΐ de coquetel de cintilação Optiphase Supermix previamente distribuído em placas de 24 cavidades. As contagens por minuto (cpm) foram determinadas em um contador de cintilação Microbeta TriLux (contagem de 10 min ou até s=2).
Em cada um dos ensaios modelos (sem proteína, normalmente abaixo de 200 cpm) e controles (sem composto) estavam presentes. Os resultados estão indicados na tabela 1 como % de controle depois da subtração dos modelos.
438
Protocolo in vivo
Tratamento de Animais
Os animais utilizados para as experiências foram ratos machos RMNI (pesando 27-44 g) obtidas da Interfauna Ibérica (Espanha). Manteve-se 5 ratos por cada gaiola, em condições ambientais controladas (ciclo de 12 h luz/escuridão e à temperatura ambiente 22±1 °C). Deixou-se alimentos e água da torneira ad libitum e realizaram-se as experiências durante as horas com luz do dia.
Administraram-se aos animais 30 mg/kg ou 3mg/kg de compostos da presente invenção por via oral (8 ml/kg; composto suspenso em carboximetilcelulose a 0,5 % (CMC) ou em água solubilizada) ou veículo (controles) utilizando agulhas curvas de aço inoxidável para a alimentação dos animais (Perfectum, E.U.A.). Quinze minutos antes de serem sacrificados os animais foram anestesiados com 60 mg/kg de pentobarbital administrados intraperitonealmente. Retirou-se um fragmento de fígado, lóbulo do pulmão esquerdo, e cérebro sem cerebelo e colocou-se em frascos de plástico contendo tampão de membrana (MgCl2 3 mM, EDTA 1 mM, Tris HC1 50 mM a pH 7,4). Armazenaram-se os tecidos a -30 °C até a análise.
Deixaram-se os animais em jejum durante a noite antes da administração dos compostos exceto para períodos de tempo > 18h, em que se retirou a comida na manhã do dia de
439 administração e administrou-se o composto na tarde do mesmo dia. Deu-se então água aos animais,- -mas nada mais.
Todos os procedimentos feitos aos animais foram realizados em estrita concordância com a European Directive for Protection of vertebrate animals used for experimental and other scientific purposes (86/609CEE) e a legislação portuguesa (Decreto-Lei 129/92, Portarias 1005/92 e 1131/97). O número de animais utilizados foi o mínimo possível de acordo com os regulamentos atuais e com a integridade científica.
Reagentes e Soluções
Obteve-se anandamida [etanolamina -1-3H-] (40-60Cí/mmol) na American Radiochemicals. Todos os outros reagentes foram obtidos na Sigma-Aldrich. Obteve-se a Super-mistura Optiphase na Perkin Elmer e obteve-se o carvão vegetal ativado na Sigma -Aldrich.
Preparação do tecido
Os tecidos foram descongelados em gelo e foram homogeneizados em 10 volumes de tampão de membrana (MgCl2 3 mM, EDTA 1 mM, Tris HC1 50 mM a pH 7,4) quer com Potter-Elvejhem (cérebros - 8 pancadas a 500 rpm) ou Heidolph Diax (fígados 2 cursos na posição 5 durante 20 s com pausas de 30 s).
Determinou-se a proteína total nos tecidos com o ensaio de proteínas da BioRad (BioRad) utilizando uma curva padrão de ASB (50-250 pg/ml).
440
Ensaio enzimático
A mistura de reação (volume total de 200 μΐ) continha: AEA 2 μΜ (AEA 2 μΜ + 3H-AEA 5 nM) , 0,1 % de ASB isenta de ácido graxo, 5 μg de proteína, em EDTA 1 mM, Tris 10 mM a pH
7,5 e 10 μΜ ou 0,1 μΜ de compostos. Passado um período de pré-incubação de 15 min. a 37 °C, a reação começou pela adição da solução do substrato (AEA frio + AEA radiomarcado + ASB). A reação realizou-se durante 10 min. (cérebro e pulmão) ou 7 min. (fígado) antes da terminação por meio da adição de 400 μΐ de uma suspensão de carvão ativado (8 g de carvão vegetal em 32 ml, HC1 0,5 M em agitação contínua). Depois de um período de incubação de 30 min. à temperatura ambiente com agitação, o carvão vegetal sedimentou por meio de centrifugação em um micro-centrifugador (10 min a 13000 rpm). Adicionou-se 200 μΐ do sobrenadante a 800 μΐ de coquetel de cintilação Optiphase Supermix previamente distribuído em placas de 24 cavidades. Determinaram-se as contagens por minuto (cprn) em um contador de cintilação TriLux da Microbeta.
Em cada ensaio prepararam-se modelos (sem proteína).
Calculou-se a atividade enzimática remanescente em relação aos controles e depois da subtração dos modelos.
441
Tabela á
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(lH-benzo[d][1,2,3]triazol-l-il)(4-(piridin- 4-il)piperidin-l-il) metanona N-metil-N-fenetil-lH-benzo[d][1,2,3]triazol- 1-carboxamida ___ (lH-benzo[d][1,2,3]triazol-l-il)(4-(3- (piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5- il)piperidin-l-il)metanona ___ (lH-benzo[d][1,2,3]triazol-l-il)(4-(4clorofenoxi)piperidin-l-il)metanona N-metil-N-(3-fenilpropil)-1H- benzofd][1,2,3]triazol-l-carboxamida ____ N-(3-metoxibenzil)-N-metil-lHbenzofd][1,2,3]triazol-l-carboxamida ______ (lH-benzo[d][1,2,3]triazol-l-il)(4fenoxipiperidin-l-il)metanona _____ (lH-benzo[d][1,2,3]triazol-l-il)(4-(4fluorobenzil)piperazin-l-il) metanona Cloridrato de (lH-benzo[d][1,2,3]triazol-lil) (4-(4-metilpiperazin-l-il)-piperidin-lil) metanona ________ N-(3-clorobenzil)-N-metil-lHbenzo[d][1,2,3]triazol-l-carboxamida Cloridrato de (4-benzilpiperazin-l-il)(3- fenil-lH-1,2,4-triazol-l-il)metanona Cloridrato de (3-(4-(benziloxi)fenil)-1H- 1,2,4-triazol-l-il)(4-benzilpiperazin-l- il) metanona N-adamantil-lH-benzo[d][1,2,3]triazol-l- carboxamida 1 o o o 1 H 1 1—4 (0 1 C H 0 o d n nJ aJ P •H <D *4 g +J — CO -r4 «. 1 <N H - 1 '—1 d 1—1 *H . N Ό <0 M O <D N Λ C -H φ a Λ >—1 1 -H PC X ι-4 <D — Λ (lH-benzo[d][1,2,3]triazol-l-il)(4- (benziloxi)piperidin-l-il)metanona
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(4,4-dimetiloxazolidin-3-il)(4-fenil-lHimidazol-l-il)metanona __________________ (6-bromo-lH-benzo[d][1,2,3]triazol-l-il)(4,4dime t i 1 oxazolidin-3-il) metanona 3-(3-(4,4-dimetiloxazolidine-3-carbonil)-3Hbenzo[d][1,2,3]triazol-5-il)benzamida (lH-benzo[d][1,2,3]triazol-l-il)(4-(4- (benziloxi)fenoxi)piperidin-l-il)metanona_____ (lH-benzo[d] [1,2,3]triazol-l-il) (4-((4metoxi fenoxi)metil)piperidin-l-il)metanona____ (lH-benzo[d][1,2,3]triazol-l-il)(4-(3metoxifenoxi)piperidin-l-il)metanona__________ 1-[(1,l-dioxido-l,3-tiazolidin-3- il)carbonil]-IH-benzotriazol___________________ (lH-benzo[d][1,2,3]triazol-l-il)(4-(4butoxifenoxi)piperidin-l-il)metanona__________ N-metoxi-N-metil-lH-benzo[d][1,2,3]triazol-1carboxamida___________________________________ (lH-benzo[d][1,2,3]triazol-l-il)(tiazolidin- 3-i1) metanona_____________________________________ azocan-l-il(IH-benzo[d][1,2,3]triazol-l- il)I metanona_______________________________________ azepan-l-il(IH-benzo[d][1,2,3]triazol-lil ) metanona_____________________________________ (IH-benzo[d][1,2,3]triazol-l-il)((2R, 6S)-2,6dimet ilpiperidin-1-il)metanona________________ (lH-benzo[d][1,2,3]triazol-l-il)(isoindolin- 2-il) metanona (lH-benzo[d][1,2,3]triazol-l-il)(3,5dimetilpiperidin-l-il) metanona 1-(IH-benzo[d][1,2,3]triazol-1carbonil)piperidine-4-carboxilato de etilo
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4-(IH-benzo[d][1,2,3]triazol-1carbonil)piperazine-l-carboxilato de etilo 1-(4-(IH-benzo[d][1,2,3]triazol-1carbonil)piperazin-l-il)etanona __________ 1-(IH-benzo[d][1,2,3]triazol-1carbonil) piperidine-4-carboxarnida_____________ N-metil-N-fenil-3-(tiofen-2-il)-1H-1,2,4triazol-l-carboxamida ______________ N-benzil-N-metil-3-(tiofen-2-il)-1H-1,2,4triazol-l-carboxamida ________ (3-benzil-lH-l,2,4-triazol-l-il)(4- fenilpiperazin-l-il)metanona__________________ (3-(2,4-difluorofenil)-1H-1,2,4-triazol-l- il) (4,4-dimetiloxazolidin-3-il)metanona_______ (3,4-dihidroisoquinolin-2(IH)—il)(4-fenil-lHimidazol-l-il)metanona_________________________ (3-(4-clorofenil)-1H-1,2,4-triazol-l-il)(3,4dihidroisoquinolin-2(IH)-il)metanona__________ (4-(4-clorofenil)-IH-imidazol-l-il)(4,4dimetiloxazoli din-3-il)metanona_______________ 4-(4-(1-(4,4-dimetiloxazolidine-3-carbonil)- 1H-1,2,4-1riazol-3~il)fenoxi)benzamida________ (4,4-dimetiloxazolidin-3-il)(3-(4metoxife nil)-1H-1,2,4-triazol-l-il)metanona (3-(4-clorofenil)-1H-1,2,4-triazol-l-il)(4,4dimetiloxazolidin-3-il)metanona_______________ N-benzil-N-metil-3-(naftalen-2-il)-1H-1,2,4triazol-l-carbox amida________ ____________ N-benzil-N-metil-3-(naftalen-l-il)-1H-1,2,4- triazol-l-carboxamida N-metil-3-(naftalen-l-il)-N-fenil-lH-1,2,4- triazol-l-carboxamida
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Benzotriaz ois Benzotriaz ois Benzotriaz pis Imidazois Imidazois Imidazois Imidazois Imidazois co -H 0 N (Ü Ό •H s H Benzotriaz ois Imidazois 1,2,4Triazois 1,2,4- Triazois 1,2,4Triazois 1,2,4Triazois
(lH-benzo[d][1,2,3]triazol-l-il)((2R,6R)-2,6dimetilmorfolino) metanona (lH-benzo[d][1,2,3]triazol-l-il)((2S,6R)-2,6dimetilmorfolino)metanona (S)-N-metil-N-(1-feniletil)-1Hbenzo[d][1,2,3]triazol-l-carboxamida (4-(bifenil-3-il)-IH-imidazol-l-il)(4fenilpiperazin-l-il)metanona ___________ (4- (4-clorofenil)-IH-imidazol-l-il) (4-(3fenilpropil)piperidin-l-il)metanona _______ (4-(3,4-diclorofenil)-IH-imidazol-l-il)(1,4dioxa-8-azaspiro[4,5]decan-8-il)metanona______ 1 o N Φ 73 •rd g •rd 1 1 •rd a φ 1 1 rd 4-> Φ g 1 3 1 •rd β <0 Φ P M-l -H 0 g a •H X g o Φ X) 1 M ω — O 1 1 'S’ r-d Dicloridrato de N-metil-N-fenil-4-(3-(2- (piperazin-l-il)etoxi)fenil)-IH-imidazol-lcarboxamida (4-ciclo-hexilpiperazin-l-il)(4-(3,4difluorofenil)-lH-imidazol-l-il)metanpna______ N-(2-(benziloxi)etil)-N-etil-lHbenzo[d][1,2,3]triazol-l-carboxamida__________ Dicloridrato de N-metil-N-fenil-4-(4-(2- (piperazin-l-il)etoxi)fenil)-lH-imidazol-1carboxamida (3- (4-clorofenil)-1Ή-1,2,4-triazol-l-il) (1,4dioxa-8-azaspiro[4,5]decan-8-il)metanpna______ (3-(4-metoxifenil)-1H-1,2,4-triazol-l-il)(4(3-fenilpropil)piperidin-l-il) metanona (3-(naftalen-l-il)-1H-1,2,4-triazol-l-il)(4fenilpiperazin-l-il)metanona 4- (3-(1-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinoline-2carbonil)-1H-1,2,4-triazol-3- il)fenoxi)benzamida
193 194 LD 2 196 σΐ 00 199 200 o CXJ 202 203 204 205 206 207
454
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1,2,4- Triazois 1,2,4- Triazois 1,2,4- Triazois 1,2,4- Triazois 1,2,4- Triazois 1,2,4- Triazois 1,2,4Triazois ω •H 0 N 75 •H £ Imidazois Imidazois Imidazois Imidazois Imidazois Imidazois Imidazois Imidazois
4-(3-(1-(4-fenilpiperazine-l-carbonil)-1H- 1,2,4-triazol-3-il)fenoxi)benzamida _______ 4-(3-(1-(4,4-dimetiloxazolidine-3-carbonil)- 1H-1,2,4-triazol-3-il)fenoxi)benzamida _____ 4-(3-(1-(morfoline-4-carbonil)-1H-1,2,4triazol-3-il)fenoxi)benzamida (4-(4—fluorofenil)piperazin-l-il)(3-(4metoxifenil)-1H-1,2,4-triazol-l-il)metanona Cloridrato de (3-(4-clorofenil)-1H-1,2,4- triazol-l-il)(4-ciclo-hexilpiperazin-l- il)metanona _______ (4,4-dimetiloxazolidin-3-il)(3-(tiofen-2-il)- 1H-1,2,4-triazol-l-il)metanona_________________ (3-(4-clorofenil)-1H-1,2,4-triazol-l- il) (tiazolidin-3-il)metanona ____ (4-(3,4-difluorofenil)-IH-imidazol-l- il)(tiazolidin-3-il)metanona _______ (4-(3,4-dimetoxifenil)-IH-imidazol-l-il)(4,4— dimetiloxazolidin-3-il)metanona _________ N-ciclo-hexil-4-(3,4-dimetoxifenil)-N-metil- IH-imidazol-l-carboxamida ____________ (4-(3,4-diclorofenil)-IH-imidazol-l- il) (pirrolidin-l-il)metanona___________________ (ΙΗ-benzo[d]imidazol-l-il)(4,4dimetiloxazolidin-3-il)metanona (2,2-dimetiloxazolidin-3-il)(4-fenil-lHimidazol-l-il)metanona ___________________ ((2R,6S)-2,6-dimetilpiperidin-l-il)(4-fenilIH-imidazol-l-il)metanona _____________ N-ciclo-hexil-N-metil-lH-benzo[d]imidazol-1carboxamida___________________________________ (4-(4-clorofenil)-IH-imidazol-l-il)(4-(4fluorofenil)piperazin-l-il)metanona
208 209 210 CM 212 213 214 m CXJ 216 00 C\] 219 220 221 222 223
455
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Imidazois Imidazois Imidazois 1 Imidazois Imidazois Imidazois Imidazois Imidazois Imidazois Imidazois Imidazois Imidazois Imidazois Imidazois Imidazois
Bromidrato de N-metil-N-fenil-4-(4-(2- (piperidin-l-il)etoxi)fenil)-IH-imidazol-lcarboxamida _____________ (4-(4-(benziloxi)-3-metoxifenil)-IH-imidazol- l-il) (4,4-dimetiloxazolidin-3-il)metanona_____ Dicloridrato de (4,4-dimetiloxazolidin-3- il)(4-(piridin-3-il)-IH-imidazol-l-il)metanona 1 0 N Ό e <H 1 1 •H d φ uh 1 -H t 1 d Ή •H O aJ N ti (0 0 x d 0 Φ *—1 4-> Η Φ +J e φ g H 1 -H CM 1 (4,4-dimetiloxazolidin-3-il)(4-(4-hidroxi-3metoxifenil)-IH-imidazol-l-il)metanona________ 1 1 fd 0 N 1—1 s n 1 Z 1 id H z ω Id 1 O’ 1 id H EH ω s 1 z 1 id < H Q Eh 1—I ii q tn < tó 1 < z 0 Cloridrato de N-metil-4-(4-(2- morfolinoetoxi)fenil)-N-fenil-lH-imidazol-1carboxamida _______________________ (4-(bifenil-3-il)-IH-imidazol-l-il)(4,4dimetiloxazolidin-3-il) metanona 3'- (1-(4,4-dimetiloxazolidine-3-carbonil)-1Himidazol-4-il)bifenil-3-carboxamida ___ (4-(4-clorofenil)-IH-imidazol-l-il)(2-etil-2metiloxazolidin-3-il)met anona_________________ 4-fenil-lH-imidazol-l-carboxilato de 2-(N- ciclopentenil-4-fenil-lH-imidazol-lcarboxamido)etilo_______________________________ (4- (4-clorofenil)-IH-imidazol-l-il) (2,4,4trimetiloxazolidin-3-il)metanona (4,4-dimetiloxazolidin-3-il) (4- (3'metoxibifenil-3-i1)-IH-imidazol-l-il)metanona N-ADAMANTIL-4-FENIL-1H-IMIDAZOL-1-CARBOXAMIDA 4-(3’-carbamoilbifenil-3-il)-N-ciclo-hexil-Nmetil-lH-imidazol-l-carboxamida
224 225 226 227 122 8 229 230 231 232 233 234 235 236 237 238
456
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Imidazois Imidazois Imidazois Imidazois Imidazois Imidazois Imidazois Imidazois Imidazois Imidazois Imidazois Benzotriaz ois Imidazois Imidazois Imidazois Imidazois
N-benzil-N-isopropil-4-(3-metoxifenil)-1Himidazol-l-carboxami da________________________ N-benzil-N-terc-butil-4-(3-metoxifenil)-1Himidazol-l-carboxami da________________________ 4-(3'-clorobifenil-3-il)-N-ciclo-hexil-Nmeti1-1H-imida zol-l-carboxamida N-ciclo-hexil-4-(3'-etoxibifenil-3-il)-Nmetil-lH-imi dazol-l-carboxamida 4-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-3-il)-N-ciclohexi1-N-meti1-IH-imidazol-l-carboxamida_______ (4,4-dimetiloxazolidin-3-il)(4-(4- hidroxif enil)-IH-imidazol-l-il)metanona_______ N-ciclo-hexil-4-(4-hidroxifenil)-N-metil-lHimi da z o1-1-carboxamida_____ N-ciclopentil-4-(3-hidroxifenil)-N-metil-lH- imidazol-1-carboxamida (4,4-dimetiloxazolidin-3-il)(5-metil-4-fenil- IH-imidazol-l-il)metanona N-benzil-N,5-dimetil-4-fenil-lH-imidazol-lcarboxamida__________________________________ N-benzil-4-(3-hidroxifenil)-N-isopropil-lH- imidazol-l-carboxamida N-ciclopentil-N-metil-lHbenzo[d][1,2,3]triazol-l-carboxamida (4-(4-clorofenil)-IH-imidazol-l-il)(5-etil- 2,2-dimetiloxazolidin-3-il)metanona (5-cloro-4-fenil-lH-imidazol-l-il)(2,2dimetiloxazolidin-3-il)metanona (2,5-dicloro-4-(4-clorofenil)-IH-imidazol-l- il)(4,4-dimetiloxazolidin-3-il)metanona (5-etil-2,2-dimetiloxazolidin-3-il)(4-fenil- IH-imidazol-l-il)metanona
255 256 257 258 259 260 261 262 263 •çfi (N 265 266 267 268 269 270
458
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Imidazois Imidazois Imidazois Imidazois Imidazois Imidazois Imidazois Imidazois Imidazois Imidazois Imidazois Imidazois 1/ 2, 4 -Triazois co •H < O CN N * EH rH 1 1, 2, 4 -Triazois 1, 2, 4 -Triazois
N-ciclo-hexil-4-(2-metoxifenil)-N-metil-lHimidazol-l-carboxamida _______________ N-ciclo-hexil-4-(3,4-difluorofenil)-N-metil- IH-imidazol-l-carboxamida ____________ N-ciclo-hexil-4-(4-fluorofenil)-N-metil-lHimidazol-l-carboxamida ____________ N-ciclo-hexil-4-(3,4-diclorofenil)-N-metil- IH-imidazol-l-carboxamida ________ N-ciclo-hexil-N-metil-4-(3-nitrofenil)-1Himidazol-l-carboxamida ____________ N-ciclo-hexil-4-(4-(difluorometoxi)fenil)-Nmetil-lH-imidazol-l-carboxamida _______ 4-(4-clorofenil)-N-ciclo-hexil-N-metil-lHimida zol-l-carb oxamida________________________ N-metil-4-fenil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)- IH-imidazol-l-carboxamida _________ N-ciclo-hexil-N,2-dimetil-4-fenil-lHimida z ol-1-carboxamida__________________________ (5-cloro-4-(4-clorofenil)-IH-imidazol-l- il)(4,4-dimetiloxazolidin-3- i1) metanona ___________________________ N-ciclopentil-4-(3,4-dimetoxifenil)-N-metil- IH-imidazol-l-carboxamida_____________________ N- (l-benzilpiperidin-4-il)-N-metil-4-fenil- 1H-imi da zo1-1-carboxamida______________________ N-ciclo-hexil-N-metil-3-fenil-lH-1,2,4triazol-l-carboxamida _____________________ N-ciclo-hexil-N,5-dimetil-3-fenil-lH-l, 2,4- triazol-l-carboxamida (4,4-dimetiloxazolidin-3-il)(3-fenil-lH- 1,2,4-triazol-l-il)metanona (4,4-dimetiloxazolidin-3-il)(5-metil-3-fenil- 1H-1,2,4-triazol-l-il)metanona
CN 272 273 274 275 276 CN 278 279 280 281 282 283 284 285 286
459
85,7 1 96,1 112,4 32,4 59,2
105,8 !- - -. - ... 113,2 - - 3,5 Oh ·»
127,3 00 00 Oh o 99,2
Imidazois Imidazois Imidazois Imidazois Imidazois Imidazois Benzotriaz ois Imidazois Imidazois Imidazois Benzotriaz ois Imidazois Imidazois Imidazois
4-(3'-carbamoilbifenil-3-il)-N-metil-Ntriciclo[3, 3,1,13,7]dec-l-il-lH-imidazol-1carboxamida - propan-2-ol (1:1)________________ 4-[3- (benziloxi)fenil]-N-metil-Ntriciclo[3,3,1,13,7]dec-l-il-lH-imidazol-1carboxamida __________________ N-metil-4-piridin-3-il-Ntriciclo[3,3,1,13,7]dec-l-il-lH-imidazol-1carboxamida __________________________ 4-bifenil-3-il-N-metil-N- triciclo[3,3,1,13,7]dec-l-il-lH-imidazol-1carboxamida __________________________ N-metil-4- (3-piridin-4-ilfenil)-Ntriciclo[3,3,1,13,7]dec-l-il-lH-imidazol-1- carboxamida (4-(4-clorofenil)-IH-imidazol-l-il)(2,2dime til-5-fen iloxazolidin-3-il)metanona_______ (4,4-dimetiloxazolidin-3-il)(6-metoxi-lHbenzo [d] [1,2,3] triazol-l-il)metanoiia___________ N-ciclopentil-4-(4-hidroxifenil)-N-metil-lHimidazol-1-carboxamida_______________________ (5-cloro-4-fenil-lH-imidazol-l-il)(4,4dimetiloxazolidin-3-il) metanona_______________ 4-(3-hidroxifenil)-N-metil-N- triciclo[3,3,1,13,7]dec-l-il-lH-imidazol-1carboxamida___________________________________ N-((Ir,4r)-4-hidroxiciclo-hexil)-N-metil-lHbenzo[d][1,2,3]triazol-l-carboxamida (2,2-dimetil-5-feniloxazolidin-3-il)(4-fenil- IH-imidazol-l-il)metanona (4-(4-clorofenil)-IH-imidazol-l-il)(2,2dimetiloxazolidin-3-il)metanona 1 W 1 -H c Φ m 1 1 •H 4-> <D Ê 1 3 1 •H X Φ Λ 1 o o H o 1 a 1 o n o o 1 U->
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(2R,3R)-2,3-di-hidroxisuccinato de N-(l- benzilpiperidin-4-il)-N-metil-4-fenil-lHimidazol-l-carboxamida ______________ Fosfato de N-(l-benzilpiperidin-4-il)-N- metil-4-fenil-lH-imida zol-l-carboxamida 4- (4-(4-(benziloxi)piperidin-1- ilsulfonil)fenil)-N-ciclo-hexil-N-metil-lH- imida zo1-1-carboxamida ________________________ N- (l-benzilpiperidin-4-il)-N-metil-4- (piridin-3-il)-IH-imidazol-l-carboxamida______ N-ciclopentil-N-metil-4-(piridin-3-il)-1Himidazol-l-ca rboxamida_______________________ N- (l-benzilpiperidin-4-il)-4-(3-metoxifenil)- N-metil-lH-imidazo1-1-carboxamida_____________ N-(l-benzilpiperidin-4-il)-4-(4-metoxifenil)N-metil-lH-imida zol-l-carboxamida_____________ 4-(4- (benziloxi)fenil)-N-(1-benzilpiperidin- 4-i 1) -N-metil-lH-imidazol-l-carboxamida_______; Ι-Óxido de 3-(1- (ciclopentil(metil)carbamoil)-lH-imidazol-4il)piridine _________________________ N-ciclo-hexil-N-metil-4-(4- (metilsulfonil)fenil)-IH-imidazol-l- carboxamida ____________________________ N-(l-benzilpiperidin-4-il)-4-(3- (hidroxicarbamoil)fenil)-N-metil-lH-imidazol- 1-carboxamida__________________________________ N-ciclo-hexil-4-(3-(hidroxicarbamoil)fenil)N-metil-lH-imidazol-l-carboxamida_____________ 4-(4-(benzilamino)-3-nitrofenil)-N-ciclohexil-N-metil-lH-imidazol-l-carboxamida 4-(l-benzil-2-oxo-2,3-dihidro-lHbenzo[d]imidazol-5-il)-N-ciclo-hexil-N-metil-
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Imidazois Imidazois Imidazois Imidazois Imidazois Imidazois Imidazois Imidazois Imidazois Benzotriaz ois Benzotriaz ois Imidazois
IH-imidazol-l-carboxamida N-(l-benzilpiperidin-4-il)-4-(3,4- difluorofenil)-N-metil-lH-imidazol-1- carboxamida ____________ N-(l-benzilpiperidin-4-il)-4-(4-clorofenil) - N-me til-lH-imidazol-l-ca rboxamida_____________ N-(l-benzilpiperidin-4-il)-4-(4- (difluorometoxi)fenil)-N-metil-lH-imidazol-1- carboxamida ___________________________ N-(l-benzilpiperidin-4-il)-4-(4-fluorofenil)- N-me t i1-1H-imida z o1-1-carboxamida______________ N-(1-(2,6-dimetoxibenzil)piperidin-4-il)-Nmetil-4-(piridin-3-il)-IH-imidazol-lcarboxamida __________________ N-ciclo-hexil-4-(4-(4-hidroxipiperidin-lilsulfonil)fenil)-N-metil-lH-imidazol-1carboxamida __________ N- (l-benzilpiperidin-4-il)-4-(3,4-dimetoxi fenil)-N-metil-lH-imidazol-l-carboxamida______ (octa-hidroisoquinolin-2(IH)-il)(4-fenil-lHimidazol-1-il)metanona_________________________ N-ciclo-hexil-4-(4-(dimetilamino)-3nitrofenil)-N-metil-lH-imidazol-l-carboxamida Ácido 1-(4,4- dimetiloxazolidino-3-carbonil)-1Hbenzo[d][1,2,3]triazol-5-carboxllico N-(benziloxi)-1-(4,4-dimetiloxazolidine-3carbonil)-ΙΗ-benzo[d][1,2,3]triazol-5carboxamida N-ciclo-hexil-4-(4-metoxi-3-(2H-tetrazol-5il)fenil)-N-metil-lH-imidazol-l-carboxamida
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73 υ p 1 β P P 73 •rd I 1 β a i
Ρ β β φ P O P 1 P μ-X «rd « rd
g X Φ ρ X X N g lO «rd P 73 <—1 -rd
cd o x 73 — Φ rd rd 1 X •rd -rd P X
X μ p Ρ Ο g P X Ρ Φ β μ X Φ
o 73 X μ 73 1 73 O o g φ Φ Φ g
X P o φ -Η Z <d X Ν 1 x a •rd 1
μ x x a g i x μ rd Z •rd ·Η X z
cd i φ rç Ρ rd P O rd μ i x a O 1
υ - g 73 a β P 1 o 4-> — o μ —
1 Z 1 P P O rd X P 1 Φ P rd X 0 73 P rd
— β Ρ X 73 β - p X P 73 Φ 73 P P 73
| i *-* ίτ Ν rd -rd Φ CM 1 1 β P g p X β p
Ρ 1 X β β g ã «· p a φ g 1 g 1 Φ g
0 —' Ρ ο φ co α O P o cm X rd P rd CM X rd
N 1 1 X Λ Ρ X Ρ 1 N — P X — X — P X
rd Ζ r- μ 1 Ρ Ο Ο O rd 1 X o 1 0 I X 0
Ό 1 Ρ <d Ρ X X ρ μ 73 POX P X POX
~ ρ υ — Φ μ υ τ3 τ- --- x μ “ μ — x μ
g Μ 1 1 1 g Φ 1 p g 1 Φ Φ 1 rd 1 Φ rd
•rd **** rd ζ — υ Ζ X Ρ Z g 0 P o Z g o
CM CO LO co r-.
σι σ> σ> σι σι σ»
LO LO m LO LO LO
483
4. Seletividade biológica dos compostos da presente invenção
Determinou-se a inibição de FAAH como se descreveu antes. A inibição de monoacilglicerol-lipase (MAGL) e de carboxilesterase (CE) foi realizada de acordo com os protocolos descritos a seguir. Os controles tanto para os ensaios in vitro como in vivo foram a mistura de reação menos os compostos do ensaio. Por isso, um valor baixo na tabela 2 para os compostos do ensaio indica um inibidor forte. Um valor de 100 indica que não houve lugar a nenhuma inibição mensurável.
magl
A medição da atividade de MAGL baseou-se na taxa de hidrólise de [3H] 2-OG (glicerol marcado) como substrato. Em resumo, diluiram-se frações de citosol de cerebelos (CRBcyl), previamente obtidas de ratos adultos WISTAR, para as concentrações apropriadas de proteínas para o ensaio em tampão de Tris-HCl (10 mM, pH 7,2) contendo EDTA lmM e adicionaram-se aos tubos de ensaio contendo o composto do ensaio. Os modelos que continham tampão de ensaio em vez de amostras de citosol foram utilizados como controles. O substrato (concentração final de 2 μΜ DE OG) foi então adicionado e incubaram-se as amostras durante 10 min a 37 °C. O ensaio final continha 0,125 pv’1 de BSA isenta de
484 ácido graxo. Depois da fase de incubação, pararam-se as reações por adição de 400 μΐ de clorofórmio:metanol (1/1 vv'1), misturou-se por vórtice os tubos, duas vezes e colocaram-se em gelo. Separaram-se as fases por centrifugação e retiraram-se alíquotas de 200 μΐ da fase de metanol/tampão e analisou-se o teor de trítio por espectroscopia de cintilação de líquido com uma correção da resfriamento brusco.
CE
Ά medição da actividade de CE baseia-se na formação de p-nitrofenol a partir de acetato de p-nitrofenilo. Em resumo, incubou-se 8pg/ml de microssomas de fígado (msFG) de camundongo ou de rato em placas de 96 cavidades, com 10μΜ de inibidores de FAAH durante 15 min e depois adicionou-se o substrato, acetato de p-nitrofenilo, até a uma concentração final de lmM. Leu-se a placa a 405 nm, 10 min depois da adição do substrato quanto ao aparecimento de p-nitrofenol utilizando um espectrofotômetro. A atividade de carboxilesterase nos extractos de microssomas, sem se 20 adicionar inibidor, foi fixada 100 % como controle e calcularam-se as actividades remanescentes de CE depois da incubação como inibidores, relativamente ao controle.
485
Tabela
In Vitro +J <e tó o p 5 H 2 PI υ LD c 0 B - -H rtl OS CM g § UH ® - - - - - oo ---- 91,6 C\] Oh
CE Rat msFG lOuM lOmin 87,5 1------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- 94,7 co co 96,1 97,8
CE Mou msFG lOuM lOmin 95,4 84,3 co 50,7 87,4 CO 00
In Vivo FAAH FGh 3mg,kg,8h o CO C\J 6,3
FAAH BRh 3mg,kg,8h 120,6 37,6 87,8
In Vitro 1 FAAH lOOnM o o
ag s la Cm i—1 24,7 16
Nome N-(4-metoxifenil)-N-metil-4(naftalen-2-il)-IH-imidazol-l- carboxamida (3,4-di-hidroquinolin-l(2H)- il)(4-(3-metoxi-fenil)-1Himidazol-l-il)metanona N- (4-fenilbutil)-IHbenzo [d] [1,2,3]triazol-1carboxamida 5-bromo-N-ciclo-hexil-N-metilIH-benzo[d]-[1,2,3]-triazol-1- carboxamida N-ciclopentil-N-metil-4-(2-oxo- 2,3-di-hidro-benzo[d]oxazol-5il)-IH-imidazol-l-carboxamida N-(l-benzilpiperidin-4-il)-Nmetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-IH-imidazol-lcarboxamida
k£> 39 LO co 564 5

Claims (5)

REIVINDICAÇÕES
1-ila)(4-(quinolin-2-il metila) piperazin-l-ila(metanona.
1. Composto tendo a fórmula I ou fórmula II:
Fórmula II caracterizado pelo fato de que:
Rl e R2 podem ser individual e independentemente selecionados de H, alquila Ci_20, alcoxi Ci_6, arila, heteroarila,
10 heterociclila parcial ou totalmente saturada, cicloalquila C3- 10, aril-alquila Ci_g, heteroaril-alquila Ci_g, heterociclilalquila Ci_g, (cicloalquila C3-10)-alquila C1-6, Ria, halogênio,
OH, ORla, OCORla, SH, SRla, SCORla, NH2, NHRla, NHSO2NH2,
NHSO2Rla, NRlaCORlb, NHCORla, NRlaRlb, CORla, CSRla, CN,
15 COOH, COORla, CONH2, CONHOH, CONHRla, CONHORla, SO2Rla, SO3H,
SO2NH2, CONRlaRlb, SO2NRlaRlb, em que Ria e Rlb são
Petição 870190111880, de 01/11/2019, pág. 6/47 independentemente selecionados de alquila Ci_6, alquila Ci_6 substituído, arila, heteroarila, cicloalquila C3_8 e heterociclila, ou Ria e Rlb, juntamente com o heteroátomo ao qual estão ligados, podem formar uma heterociclila, em que, quando RI ou R2 é alquila Ci_2o, alcoxi, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila C3_i0, arilalquila Ci_ 6, heteroaril-alquila Ci_g, heterociclil-alquila Ci-6, (cicloalquila C3-10) -alquila Ci_6, alquila Ci_6, cicloalquila C3_ g ou é um grupo contendo uma ou mais dessas partes, cada uma dessas partes pode ser opcionalmente substituída com um ou mais grupos selecionado de Rle, halogênio, arila, heteroarila, heterociclila, alcoxi Ci_6, ariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, aril-alquila Ci_6, heteroarilalquila C1-6, heterociclil-alquila Ci_6, aril-alcóxi Ci-6, heteroaril-alcóxi Ci_6, heterociclil-alcóxi C1-6, alquilamino C1-6, dialquilamino Ci_6, alquila C1-10, OH, ORlc, OCORlc, SH, SRlc, SCORlc, NH2, NO2, NHRlc, NHSO2NH2, NHSO2Rlc, NRlcCORld, NHC(NH)NH2, NHCORlc, NRlcRld, CORlc, CSRlc, CN, COOH, COORlc, CONH2, CONHOH, CONHRlc, CONHORlc, C(NOH)NH2, CONRlcRld, SO2Rlc, SO3H, SO2NH2, SO2NRlcRld, em que Rle e Rld são independentemente selecionados de alquila Ci-e, alquila C1-6 substituído, arila, heteroarila, cicloalquila C3_g e heterociclila ou Rle e Rld, juntamente com o heteroátomo ao qual são unidos, podem formar heterociclila,
Petição 870190111880, de 01/11/2019, pág. 7/47 em que, quando o substituinte de R1 ou R2 é alquila Ci-io, arila, heteroarila, heterociclila, alcóxi Ci_6, ariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, aril-alquila Ci-6, heteroarilalquila Ci_g, heterociclil-alquila Ci-6, aril-alcóxi Ci-6, heteroaril-alcóxi Ci_g, heterociclil-alcóxi Ci-g, (alquila C2_ 6) -amino, (dialquila Ci_6) -amino, alquila Ci_6, cicloalquila C3_ 8 ou é um grupo contendo uma ou mais dessas partes, cada uma dessas partes pode ser opcionalmente substituída com um ou mais grupos selecionados de Rle, halogênio, alquila Ci-io, OH, ORle, OCORle, SH, SRle, SCORle, NH2, N02, NHRle, NHSO2NH2, NHSO2Rle, NRleCORlf, NHC(NH)NH2, NHCORle, NRleRlf, CORle, CSRle, CN, COOH, COORle, CONH2, CONHOH, CONHRle, CONHORle, C(NOH)NH2, CONRleRlf, SO2Rle, SO3H, SO2NH2, SO2NRleRlf, em que Rle e Rlf são independentemente selecionados de alquila Ci-6, alquila Ci_6 substituída, arila, heteroarila, cicloalquila C3-8 e heterociclila, ou Rle e Rlf, juntamente com o heteroátomo ao qual são unidos, podem formar uma heterociclila, com a exceção de que RI e R2 não são ambos H ou ambos metila, ou
R1 e R2, juntamente com o N ao qual são ligados, podem formar um grupo heteroarila ou heterociclila, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais átomos de oxigênio ou um ou mais grupos selecionados de arila, heteroarila, heterociclila parcial ou totalmente saturada,
Petição 870190111880, de 01/11/2019, pág. 8/47 cicloalquila C3-8, alquila C1-6, aril-alquila Ci-g, heteroaril alquil C1-6, heterociclil-alquila C1-6, (cicloalquila C3-8) alquila Ci-6, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, R2a, halogênio, OH, OR2a, OCOR2a, SH, SR2a, SCOR2a, NH2, N02, NHR2a, NHSO2NH2, NHSO2R2a, NR2aC0R2b, NHC(NH)NH2, NHCOR2a, NR2aR2b, COR2a, CSR2a, CN, COOH, COOR2a, CONH2, CONHOH, CONHR2a, CONHOR2a, H2, C(NOH)NH2, CONR2aR2b, SO2R2a, SO3H, SO2NH2, SO2NR2aR2b, em que R2a e R2b são independentemente selecionados de alquila C1-6, alquila C1-6 substituída, arila, heteroarila, cicloalquila C3-8 e heterociclila, ou R2a e R2b, juntamente com o heteroátomo ao qual são unidos, podem formar heterociclila, em que, quando o substituinte de heteroarila ou heterociclila formado por Rl e R2 juntos é arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila C3-8, alquila C1-6, aril_alquila Ci6, heteroaril-alquila Ci-ε, heterociclil-alquila C1-6, (cicloalquila C3-8)-alquila Ci-g, alcoxi C1-6, ariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, ou um grupo contendo uma ou mais dessas partes, cada dessas partes pode ser opcionalmente substituída com um ou mais grupos selecionados de halogênio, hidroxila, alquila Ci_6, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila C3-8, alcoxi C1-4, ariloxi, heteroariloxi, heterociclilóxi, cicloalquiloxi C3-8, aril—alcóxi C1-4, heteroaril-alcóxi C1-6, heterociclil-alcóxi C1-4, (cicloalquila
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C3_g)-alcóxi Ci-4 , R2c, 0R2c, 0C0R2c, SH, SR2c, SC0R2c, NH2, NO2, NHR2c, NHSO2NH2, NHSO2R2c, NR2cCOR2d, NHC(NH)NH2, NHC0R2c, NR2cR2d, C0R2c, CSR2c, CN, COOH, C00R2c, C0NH2, CONHOH, CONHR2c, CONHOR2c, C(NOH)NH2, CONR2cR2d, SO2R2c, SO3H, SO2NH2, SO2NR2cR2d, em que R2c e R2d são independentemente selecionados de alquila Cl-6, alquila Ci-g substituída, arila, heteroarila, cicloalquila C3-8 e heterociclila, ou R2c e R2d, juntamente com o heteroátomo ao qual são unidos, podem formar heterociclila, em que, quando o substituinte do substituinte do heteroarila ou heterociclila formado por RI e R2 juntos é alquila Ci_g, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila C3-g, alcóxi Ci_6, ariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, cicloalquiloxi C3-g, aril-alcóxi C1-4, heteroaril-alcóxi C1-4, heterociclilalcóxi Ci_4, (cicloalquila C3-g) -alcóxi C1-4, ou é um grupo contendo uma ou mais dessas partes, cada dessas partes pode ser opcionalmente substituída com um ou mais grupos selecionados de alcóxi Ci-4, R2e, halogênio, OH, OR2e, OCOR2e, SH, SR2e, SCOR2e, NH2, N02, NHR2e, NHSO2NH2, NHSO2R2e, NR2eCOR2f, NHC(NH)NH2, NR2eR2f, NHCOR2e, COR2e, CSR2e, CN, COOH, C00R2e, CONH2, CONHOH, CONHR2e, CONHOR2e, C(NOH)NH2, CONR2eR2f, SO2R2e, SO3H, SO2NH2, SO2NR2eR2f, em que R2e e R2f são independentemente selecionados de alquila Cl-6, alquila Ci-6 substituído, arila, heteroarila, cicloalquila C3-8 e
Petição 870190111880, de 01/11/2019, pág. 10/47 heterociclila, ou R2e e R2f, juntamente com o heteroátomo ao qual são unidos, podem formar heterociclila;
o anel A é selecionado de partes de arila, heteroarila e heterociclila, cada dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados de halogênio, alquila Ci-6, arila, heteroarila, heterociclila, alcóxi Cl-6, ariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, Ra, alquila Ci-io, OH, ORa, OCORa, SH, SRa, SCORa, NH2, N02, NHRa, NHSO2NH2, NHSO2Ra, NRaCORb, NHCORa, NHC(NH)NH2, NRaRb, CORa, CSRa, CN, COOH, COORa, CONH2, CONHRa, CONHOH, CONHORa, C(NOH)NH2, CONRaRb, SO2Ra, SO3H, SO2NH2, SO2NRaRb, em que Ra e Rb são independentemente selecionados de alquila Ci_6, alquila Ci_6 substituída, arila, heteroarila, cicloalquila C3-s e heterociclila, ou Ra e Rb, juntamente com o heteroátomo ao qual são unidos, podem formar heterociclila, em que, quando o anel A é substituído com alquila Ci_6, arila, heteroarila, heterociclila, alcóxi Ci_6, ariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, alquila Ci-iq, cicloalquila C3-8 ou é substituído com um grupo contendo uma ou mais dessas partes, cada dessas partes pode ser opcionalmente substituída com um ou mais grupos selecionados de halogênio, Rc, alquila Ci-io, aril-alquila Ci_6, heteroaril-alquila Ci_6, heterociclil-alquila Ci_6, OH, ORc, OCORc, SH, SRc, SCORc, NH2, NO2, NHRc, NHSO2NH2, NHSO2Rc, NRcCORd, NHCORc, NHC(NH)NH2,
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NRcRd, CORc, CSRc, CN, COOH, COORc, CONH2, CONHOH, CONHRc, CONHORc, C(NOH)NH2, CONRcRd, SO2Rc, SO3H, SO2NH2, SO2NRcRd, em que Rc e Rd são independentemente selecionados de alquila Ci6, alquila CX-6 substituída, arila, heteroarila, cicloalquila 5 03-β e heterociclila, ou Rc e Rd, juntamente com o heteroátomo ao qual são unidos, podem formar heterociclila;
__V pode ser N, CH ou C-R3, em que R3 é halogênio, alquila Ci_ 1C, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila C3-8, alcóxi Ci-6, ariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, R3a, OH,
10 OR3a, SH, SR3a, OCOR3a, SCOR3a, NH2, NO2, NHR3a, NHSO2NH2, NHSO2R3a, NR3aCOR3b, NHCOR3a, NHC(NH)NH2, NR3aR3b, COR3a, CSR3a, CN, COOH, COOR3a, CONH2, CONHOH, CONHR3a, CONHOR3a, C(NOH)NH2, CONR3aR3b, SO2R3a, SO3H, SO2NH2, SO2NR3aR3b, em que R3a e R3b são independentemente selecionados de alquila Ci-6,
15 alquila Ci_6 substituída, arila, heteroarila, cicloalquila C38 e heterociclila, ou R3a e R3b, juntamente com o heteroátomo ao qual são unidos, podem formar heterociclila, em que, quando R3 é alquila Ci-io, arila, heteroarila, heterociclila, alcóxi CX-6, ariloxi, heteroariloxi, 20 heterocicliloxi, alquila Ci-6, cicloalquila C3_8, ou é um grupo que contém uma ou mais dessas partes, cada dessas partes pode ser opcionalmente substituída com um ou mais grupos selecionados de halogênio, arila, heteroarila, heterociclila, alcóxi Ci-6, ariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, R3c,
Petição 870190111880, de 01/11/2019, pág. 12/47 alquila Ci_i0, OH, 0R3c, 0C0R3c, SH, SR3c, SCOR3c, NH2, NO2, NHR3c, NHS02NH2, NHSO2R3c, NR3cCOR3d, NHC0R3c, NHC(NH)NH2, NR3cR3d, C0R3c, CSR3c, CN, COOH, C00R3c, CONH2, CONHOH, CONHR3C, CONHOR3C, C(NOH)NH2, CONR3cR3d, SO2R3c, SO3H, SO2NH2, SO2NR3cR3d, em que R3c e R3d são independentemente selecionados de alquila Ci_6, alquila C1-6 substituída, arila, heteroarila, cicloalquila C3-8 e heterociclila, ou R3c e R3d, juntamente com o heteroátomo ao qual são unidos, podem formar heterociclila, em que, quando o substituinte de R3 é alquila Ci_i0, arila, heteroarila, heterociclila, alcoxi C1-6, ariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, alquila Ci_6, cicloalquila C3_ 8, ou é um grupo contendo uma ou mais dessas partes, cada dessas partes pode ser opcionalmente substituída com um ou mais grupos selecionados de halogênio, R3e, alquila Ci_10, OH, OR3e, OCOR3e, SH, SR3e, SCOR3e, NH2, NO2, NHR3e, NHSO2NH2, NHSO2R3e, NR3eCOR3f, NHCOR3e, NHC(NH)NH2, NR3eR3f, COR3e, CSR3e, CN, COOH, COOR3e, CONH2, CONHOH, CONHR3e, CONHOR3e, C(NOH)NH2, CONR3eR3f, SO2R3e, SO3H, SO2NH2, SO2NR3eR3f, em que R3e e R3f são independentemente selecionados de alquila Ci_6, alquila Cx_6 substituído, arila, heteroarila, cicloalquila C3_ 8 e heterociclila, ou R3e e R3f, juntamente com o heteroátomo ao qual são unidos, podem formar heterociclila;
W pode ser N, CH ou C-R4, em que R4 é halogênio, alquila Ci_
Petição 870190111880, de 01/11/2019, pág. 13/47 10, arila, heteroarila, heterociclila, alcóxi Ci_g, ariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, cicloalquila C3_g, R4a, OH, 0R4a, SH, SR4a, 0C0R4a, SCOR4a, NH2, N02, NHR4a, NHSO2NH2, NHSO2R4a, NR4aCOR4b, NHCOR4a, NHC(NH)NH2, NR4aR4b, COR4a, CSR4a, CN, COOH, C00R4a, CONH2, CONHOH, CONHR4a, CONHOR4a, C(NOH)NH2, CONR4aR4b, SO2R4a, SO3H, SO2NH2, SO2NR4aR4b, em que R4a e R4b são independentemente selecionados de alquila Ci-ç, alquila Ci_6 substituída, arila, heteroarila, cicloalquila C38 e heterociclila, ou R4a e R4b, juntamente com o heteroátomo ao qual são unidos, podem formar heterociclila, em que, quando R4 é alquila Ci_i0, arila, heteroarila, heterociclila, alcóxi Ci_6, ariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, alquila Ci_6r cicloalquila C3-8, ou é um grupo contendo uma ou mais dessas partes, cada dessas partes pode ser opcionalmente substituída com um ou mais grupos selecionados de halogênio, arila, heteroarila, heterociclila, alcóxi C1-6, ariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, R4c, alquila C1-10, OH, 0R4c, OCOR4c, SH, SR4c, SCOR4c, NH2, N02, NHR4c, NHSO2NH2, NHSO2R4c, NR4cCOR4d, NHCOR4C, NHC(NH)NH2, NR4cR4d, COR4c, CSR4c, CN, COOH, COOR4c, CONH2, CONHOH, CONHR4c, CONHOR4c, C(NOH)NH2, CONR4cR4d, SO2R4c, SO3H, SO2NH2, SO2NR4cR4d, em que R4c e R4d são independentemente selecionados de alquila C1-6, alquila C1-6 substituída, arila, heteroarila, cicloalquila C3-8 e heterociclila, ou R4c e R4d,
Petição 870190111880, de 01/11/2019, pág. 14/47 juntamente com o heteroátomo ao qual são unidos, podem formar heterociclila, em que, quando o substituinte de R4 é Ci-io alquila, arila, heteroarila, heterociclila, alcoxi Ci-6, ariloxi, heteroarilóxi, heterociclilóxi, alquila Ci-6, cicloalquila C3 8, ou é um grupo contendo uma ou mais dessas partes, cada dessas partes pode ser opcionalmente substituída com um ou mais grupos selecionados de halogênio, R4e, C1-10 alquila, OH, OR4e, OCOR4e, SH, SR4e, SCOR4e, NH2, N02, NHR4e, NHSO2NH2, NHSO2R4e, NR4eCOR4f, NHCOR4e, NHC(NH)NH2, NR4eR4f, COR4e, CSR4e, CN, COOH, COOR4e, CONH2, CONHOH, CONHR4e, CONHOR4e, C(NOH)NH2, CONR4eR4f, SO2R4e, SO3H, SO2NH2, SO2NR4eR4f, em que R4e e R4f são independentemente selecionados de alquila C1-6, alquila Ci_6 substituída, arila, heteroarila, cicloalquila C3_8 e heterociclila, ou R4e e R4f, juntamente com o heteroátomo ao qual são unidos, podem formar heterociclila;
R5 juntamente com o C ao qual é ligado, podem formar um grupo de carbonila com as ligações duplas na Formula II rearranjadas de acordo, ou R5 é selecionado de H, alquila Ci6, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila C3-8, alcoxi C1-6, ariloxi, heteroarilóxi, heterociclilóxi, R5a, halogênio, OH, OR5a, SH, SR5a, 0C0R5a, SCOR5a, NH2, NO2, NHR5a, NHSO2NH2, NHSO2R5a, NR5aCOR5b, NHCOR5a, NHC(NH)NH2, NR5aR5b, COR5a, CSR5a, CN, COOH, COOR5a, CONH2, CONHOH,
Petição 870190111880, de 01/11/2019, pág. 15/47
C0NHR5a, C0NH0R5a, C(N0H)NH2, CONR5aR5b, SO2R5a, S03H, SO2NH2, SO2NR5aR5b, em que R5a e R5b são independentemente selecionados de alquila C1-6, alquila C1-6 substituída, arila, heteroarila, cicloalquila C3-8 e heterociclila, ou R5a e R5b, juntamente com o heteroátomo ao qual são unidos, podem formar heterociclila, em que, quando R5 é alquila Cl-6, arila, heteroarila, heterociclila, alcóxi Ci_g, arilóxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, alquila C1-6, cicloalquila C3-8, ou é um grupo contendo uma ou mais dessas partes, cada dessas partes pode ser opcionalmente substituída com um ou mais grupos selecionados de halogênio, arila, heteroarila, heterociclila, alcóxi C1-6, arilóxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, R5c, alquila C1-6, OH, OR5c, OCOR5c, SH, SR5c, SCOR5c, NH2, N02, NHR5c, NHSO2NH2, NHSO2R5c, NR5cCOR5d, NHCOR5C, NHC(NH)NH2, NR5cR5d, COR5c, CSR5c, CN, COOH, COOR5c, CONH2, CONHOH, CONHR5c, CONHOR5c, C(NOH)NH2, CONR5cR5d, SO2R5c, SO3H, SO2NH2, SO2NR5cR5d, em que R5c e R5d são independentemente selecionados de alquila C1-6, alquila C1-6 substituída, arila, heteroarila, cicloalquila C3-8 e heterociclila, ou R5c e R5d, juntamente com o heteroátomo ao qual são unidos, podem formar heterociclila, em que, quando o substituinte de R5 é alquila Ci_6, arila, heteroarila, heterociclila, alcóxi C1-6, arilóxi,
Petição 870190111880, de 01/11/2019, pág. 16/47 heteroariloxi, heterocicliloxi, cicloalquila C3 8< ou e um grupo contendo uma ou mais dessas partes, cada dessas partes pode ser opcionalmente substituída com um ou mais grupos selecionados de halogênio, R5e, alquila Cl 6, OH, OR5e, OCOR5e, SH, SR5e, SCOR5e, NH2, NO2, NHR5e, NHSO2NH2, NHSO2R5e, NR5eCOR5f, NHCOR5e, NHC(NH)NH2, NR5eR5f, COR5e, CSR5e, CN, COOH, COOR5e, CONH2, CONHOH, CONHR5e, CONHOR5e, C(NOH)NH2, CONR5eR5f, SO2R5e, SO3H, SO2NH2, SO2NR5eR5f, em que R5e e R5f são independentemente selecionados de alquila Ci_6, alquila Ci6 substituída, arila, heteroarila, cicloalquila C3_8 e heterociclila, ou R5e e R5f, juntamente com o heteroátomo ao qual são unidos, podem formar heterociclila,
X pode ser 0 (com as ligações duplas na Formula II rearranjadas de acordo) , N, CH ou C R6, em que R6 selecionado de alquila C^, arila, heteroarila, heterociclila, alcóxi C^, ariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, R6a, halogênio, OH, OR6a, SH, SR6a, OCORÔa,
SCOR6a, NH2, N02, NHR6a, NHSO2NH2, NHSO2R6a, NR6aCOR6b, NHCORÔa, NHC(NH)NH2, NR6aR6b, COR6a, CSR6a, CN, COOH, COOR6a, CONH2, CONHOH, CONHR6a, CONHOR6a, C(NOH)NH2, CONR6aR6b,
SO2R6a, SO3H, SO2NH2, SO2NR6aR6b, em que R6a e R6b são independentemente selecionados de alquila Ci_6, alquila C^ substituída, arila, heteroarila, cicloalquila C3-8 e heterociclila, ou R6a e R6b, juntamente com o heteroátomo ao
Petição 870190111880, de 01/11/2019, pág. 17/47 qual são unidos, podem formar heterociclila, em que, quando R6 é heteroarila ou heterociclila, cada dessas partes pode ser opcionalmente substituída com um ou mais átomos de oxigênio, e quando R6 é alquila Ci-g, arila, heteroarila, heterociclila, alcóxi Ci_6, ariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, cicloalquila C3-8, ou é um grupo contendo uma ou mais dessas partes, cada dessas partes pode ser opcionalmente substituída com um ou mais grupos selecionado de halogênio, R6c, alquila Cl-6, alquinila C1-6, arila, heteroarila, heterociclila, alcóxi Cl-6, ariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, aril-alquila C1-6, heteroarilalquila Ci_6, heterociclil-alquila Ci_6, aril-alcóxi Cl-6, heteroaril-alcóxi C1-6, heterociclil-alcóxi Cl-6, OH, OR6c, OCOR6c, SH, SR6c, SCOR6c, NH2, N02, NHR6c, NHSO2NH2, NHC(NH)NH2, NHSO2R6c, NR6cCOR6d, NHCOR6c, NR6cR6d, COR6c, CSR6c, CN, COOH, COOR6c, CONH2, CONHR6c, CONHOR6c, CONHOH, C(NOH)NH2, CONR6cR6d, SO2R6c, SO3H, SO2NH2, SO2NR6cR6d, em que R6c e R6d são independentemente selecionados de alquila C1-6, alquila C1-6 substituída, arila, heteroarila, cicloalquila C38 e heterociclila, ou R6c e R6d, juntamente com o heteroátomo ao qual são unidos, podem formar heterociclila, em que, quando o substituinte de R6 é heteroarila ou heterociclila, cada dessas partes pode ser opcionalmente substituída com um ou mais átomos de oxigênio, ou quando o
Petição 870190111880, de 01/11/2019, pág. 18/47 substituinte de R6 é alquila Ci_g, alquinila Ci_6, arila, heteroarila, heterociclila, alcóxi Ci_6, ariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, aril-alquila Ci-6, heteroarilalquila Ci_g, heterociclil-alquila Ci-6, aril-alcóxi Cl-6, heteroaril-alcóxi Ci-g, heterociclil-alcóxi Cl—6, cicloalquila C3-8, ou é um grupo contendo uma ou mais dessas partes, cada dessas partes pode ser opcionalmente substituída com um ou mais grupos selecionados de halogênio, R6e, alquila Ci-6, alcóxi Ci-4, OH, OR6e, OCOR6e, SH, SR6e, SCOR6e, NH2, NO2, NHR6e, NHSO2NH2, NHC(NH)NH2, NHSO2R6e, NR6eCOR6f, NHCOR6e, NR6eR6f, COR6e, CSR6e, CN, COOH, COOR6e, CONH2, CONHOH, CONHR6e, CONHOR6e, C(NOH)NH2, CONR6eR6f, SO2R6e, SO3H, SO2NH2, SO2NR6eR6f, em que R6e e R6f são independentemente selecionados de alquila Ci-g, alquila Ci-g substituído, arila, heteroarila, cicloalquila C3-e e heterociclila, ou R6e e R6f, juntamente com o heteroátomo ao qual são unidos, podem formar heterociclila;
Y pode ser N, CH ou C-R7, em que R7 é selecionado de alquila Ci_6, arila, heteroarila, heterociclila, alcóxi Ci-6, ariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, R7a, halogênio, OH, 0R7a, SH, SR7a, OCOR7a, SCOR7a, NH2, NO2, NHR7a, NHSO2NH2, NHSO2R7a, NR7aCOR7b, NHCOR7a, NHC(NH)NH2, NR7aR7b, COR7a, CSR7a, CN, COOH, COOR7a, CONH2, CONHOH, C0NHR7a, CONHOR7a, C(NOH)NH2, CONR7aR7b, SO2R7a, SO3H, SO2NH2, SO2NR7aR7b, em que R7a e R7b
Petição 870190111880, de 01/11/2019, pág. 19/47 são independentemente selecionados de alquila Ci-6, alquila Ci_
6 substituída, arila, heteroarila, cicloalquila C3-8 e heterociclila, ou R7a e R7b, juntamente com o heteroátomo ao qual são unidos, podem formar heterociclila,
5 em que, quando R7 é heteroarila ou heterociclila, cada dessas partes pode ser opcionalmente substituída com um ou mais átomos de oxigênio, e quando R7 é alquila Ci-6, arila, heteroarila, heterociclila, alcoxi Ci_6, ariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, cicloalquila C3-8 ou é um
10 grupo contendo uma ou mais dessas partes, cada dessas partes pode ser opcionalmente substituída com um ou mais grupos selecionado de halogênio, R7c, alquila Cl-6, alquinila Ci_g, arila, heteroarila, heterociclila, alcoxi Ci-6, ariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, aril-alquila C1-6, heteroaril15 alquila Ci-6, heterociclil-alquila Ci_6, aril-alcóxi Cl-6, heteroaril-alcóxi Ci_6, heterociclil-alcóxi Cl-6, OH, 07c, OCOR7c, SH, SR7c, SCOR7c, NH2, N02, NHR7c, NHSO2NH2, NHC(NH)NH2, NHSO2R7c, NR7cCOR7d, NHCOR7c, NR7cR7d, COR7c, CSR7c, CN, COOH, COOR7c, CONH2, CONHR7c, CONHOR7c, CONHOH,
20 C(NOH)NH2, CONR7cR7d, SO2R7c, SO3H, SO2NH2, SO2NR7cR7d, em que R7c e R7d são independentemente selecionados de alquila C1-6, alquila Ci_6 substituída, arila, heteroarila, cicloalquila C38 e heterociclila, ou R7c e R7d, juntamente com o heteroátomo ao qual são unidos, podem formar heterociclila,
Petição 870190111880, de 01/11/2019, pág. 20/47 em que, quando o substituinte de R7 é heteroarila ou heterociclila, cada dessas partes pode ser opcionalmente substituída com um ou mais átomos de oxigênio, ou quando o substituinte de R7 é alquila Cj-g, alquinila Ci-6, arila, heteroarila, heterociclila, alcoxi Ci_6, ariloxi, heteroarilóxi, heterociclilóxi, aril-alquila Ci_g, heteroarilalquila Ci_6, heterociclil-alquila Ci_6, aril-alcóxi Cl-6, heteroaril-alcóxi Ci-6, heterociclil-alcóxi Cl-6, cicloalquila C3-8, ou é um grupo contendo uma ou mais dessas partes, cada dessas partes pode ser opcionalmente substituída com um ou mais grupos selecionado de halogênio, arila, heteroarila, heterociclila, aril-alquila Ci-6, heteroaril-alquila Ci-6, heterociclil-alquila Ci-6, Ci_4 alcoxi, R7e, alquila Cl-6, OH, 0R7e, OCOR7e, SH, SR7e, SCOR7e, NH2, NO2, NHR7e, NHSO2NH2, NHSO2R7e, NHC(NH)NH2, NR7eCOR7f, NHCOR7e, NR7eR7f, COR7e, CSR7e, CN, COOH, COOR7e, CONH2, CONHOH, CONHR7e, CONHOR7e, C(NOH)NH2, CONR7eR7f, SO2R7e, SO3H, SO2NH2, SO2NR7eR7f, em que R7e e R7f são independentemente selecionados de alquila Ci-6, alquila Ci_g substituído, arila, heteroarila, cicloalquila C38 e heterociclila, ou R7e e R7f, juntamente com o heteroátomo ao qual são unidos, podem formar heterociclila;
Z pode ser N, CH ou C-R8, em que R8 é selecionado de alquila Ci-io, arila, heteroarila, heterociclila, alcoxi Cx_6, ariloxi, heteroarilóxi, heterociclilóxi, R8a, halogênio, OH, OR8a, SH,
Petição 870190111880, de 01/11/2019, pág. 21/47
SR8a, 0C0R8a, SCORSa, NH2, NO2, NHR8a, NHS02NH2, NHSO2R8a, NR8aCOR8b, NHC0R8a, NHC(NH)NH2, NR8aR8b, C0R8a, CSR8a, CN, COOH, C00R8a, CONH2, CONHOH, CONHR8a, CONHOR8a, C(NOH)NH2, CONR8aR8b, SO2R8a, SO3H, SO2NH2, SO2NR8aR8b, em que R8a e R8b são independentemente selecionados de alquila Ci_6, alquila Ci_ 6 substituído, arila, heteroarila, cicloalquila C3-8 e heterociclila, ou R8a e R8b, juntamente com o heteroátomo ao qual são unidos, podem formar heterociclila, em que, quando R8 é alquila Ci-6, alquila Ci-io, arila, heteroarila, heterociclila, alcóxi Ci-6, ariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, cicloalquila C3_8, ou é um grupo contendo uma ou mais dessas partes, cada dessas partes pode ser opcionalmente substituída com um ou mais grupos selecionado de halogênio, R8c, alquila Cl-6, arila, heteroarila, heterociclila, alcóxi Ci-6, ariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, aril-alquila Ci_6, heteroarilalquila Ci-6, heterociclil-alquila Ci_6, aril-alcóxi Cl-6, heteroaril-alcóxi Ci_6, heterociclil-alcóxi Cl-6, OH, OR8c, OCOR8c, SH, SR8c, SCOR8c, NH2, N02, NHR8c, NHSO2NH2, NHSO2R8c, NR8cCOR8d, NHCOR8c, NHC(NH)NH2, NR8cR8d, COR8c, CSR8c, CN,
COOH, COOR8c, CONH2, CONHOH, CONHR8c, CONHOR8c, C(NOH)NH2, CONR8cR8d, SO2R8c, SO3H, SO2NH2, SO2NR8cR8d, em que R8c e R8d são independentemente selecionados de alquila Ci-β, alquila Ci6 substituída, arila, heteroarila, cicloalquila C3_8 e
Petição 870190111880, de 01/11/2019, pág. 22/47 heterociclila, ou R8c e R8d, juntamente com o heteroátomo ao qual são unidos, podem formar heterociclila, em que, quando o substituinte de R8 é alquila Cl-6, arila, heteroarila, heterociclila, alcóxi Ci-6, ariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, aril-alquila Ci-6, heteroarilalquila Ci_6, heterociclil-alquila Cx_6, aril-alcóxi Cl-6, heteroaril-alcóxi Cx_6, heterociclil-alcóxi Cl-6, cicloalquila C3-8, ou é um grupo contendo uma ou mais dessas partes, cada dessas partes pode ser opcionalmente substituída com um ou mais grupos selecionados de halogênio, R8e, alquila Cl-6, OH, 0R8e, OCOR8e, SH, SR8e, SCOR8e, NH2, NO2, NHR8e, NHSO2NH2, NHSO2R8e, NR8eCOR8f, NHCOR8e, NHC(NH)NH2, NR8eR8f, COR8e, CSR8e, CN, COOH, COOR8e, CONH2, CONHOH, CONHR8e, CONHOR8e, C(NOH)NH2, CONR8eR8f, SO2R8e, SO3H, SO2NH2, SO2NR8eR8f, em que R8e e R8f são independentemente selecionados de alquila Ci_6, alquila Ci_6 substituída, arila, heteroarila, cicloalquila C3_8 e heterociclila, ou R8e e R8f, juntamente com o heteroátomo ao qual são unidos, podem formar heterociclila;
em que, no máximo, dois dos átomos ou grupos denotados X, Y e Z podem ser N;
em que, quando W é N, o grupo CONR1R2 pode ser unido a W em vez disso, com as ligações duplas na Fórmula I rearranjadas de acordo;
ou um sal farmaceuticamente aceitável ou éster do mesmo;
Petição 870190111880, de 01/11/2019, pág. 23/47 com a condição de que quando RI e R2 juntos formam piperidinila nos compostos tendo a Fórmula I, a piperidinila não é substituída com metila, dimetila, etila, isopropila, terc-butila, metóxi carbonila, tifluorometila, cloro, bromo ou benzila, com a condição de que RI e R2 juntos nos compostos tendo a Fórmula I não formam 6,7-dimetoxi-3,4-diidro-lH-isoquinolin-
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que RI e R2, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um grupo heterociclila que pode, opcionalmente, ser substituído.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto tem uma fórmula selecionada da fórmula Ia, fórmula lia, fórmula Ilb, fórmula IIc e fórmula
5 Ild.
Fórmula IIc
Fórmula Ild
2-ila, 6-metoxi-3,4-diidro-lH-isoquinolin-2-ila, 7-metoxi-
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que R5 é selecionado de H, halogênio e alquila C1-4.
3. Composto, de acordo com a reivindicação
Petição 870190111880, de 01/11/2019, pág. 25/47 reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado de H e alquila C1-4.
3,4-diidro-lH-isoquinolin-2-ila, 7-amino-3,4-diidro-lHisoquinolin-2-íla, 7-nitro-3,4-diidro-lH-isoquinolin-2-ila, 3, 4-diidro-lH-isoquinolin-2-ila, 3,4-diidro-lH-isoquinolin-lila, 3, 4-diidro-2H-quinolin-l-ila, pirrolidin-l-ila, 3,6diidro-2H-piridin-l-ila, 8-aza-spiro[4.5]dec-8-ila, 1,3diidroisoindol-2-ila, octaidroisoindol-2-ila, 1,2,6-triazaspiro[2.5]oct-l-en-6-íla ou azepan-l-ila, com a condição de que quando RI ou R2 é metila, o outro de RI ou R2 não é 4-clorobutila, 4-azidobutila ou 4isotiocianatobutila, com a condição de que o anel A nos compostos tendo a fórmula I não forma uma piridina, pirimidina, piridina substituída ou pirimidina substituída, quando RI e R2 juntamente com o N ao qual são ligados, formam piperidinila, piperazinila, piperidinila substituída ou piperazinila substituída, e com a condição de que o composto não é (4-fenil-lH-imidazolPetição 870190111880, de 01/11/2019, pág. 24/47
4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R5 é hidrogênio.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 4, caracterizado pelo- fato de que RI é metila; R2 é selecionado de cicloalquila C5-8 monociclica ou heterociclila saturada monociclica de seis membros, contendo um único heteroátomo de nitrogênio ou oxigênio, em que o heteroátomo está na posição 4 relativa à posição da ligação do grupo heterociclila R2 ao nitrogênio da ureia, em que, quando o heteroátomo é um átomo de nitrogênio, o átomo de nitrogênio é opcionalmente substituído com benzila;
R5 é H;
R6 é selecionado de fenila ou piridila, em que o átomo de nitrogênio do grupo piridila pode ser substituído com um átomo de oxigênio e, em que a fenila pode opcionalmente ser substituída com um ou mais grupos selecionados de halogênio, OH, CONH2, NH2 e fenila; e
R8 é H.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que RI e metila; R2 é selecionado de cicloalquila C5_8 monociclica, tetraidropiranila e piperidinila, em que o heteroátomo nos grupos tetraidropiranila e piperidinila está na posição 4 relativa à posição da ligação do grupo heterociclila R2 ao nitrogênio da ureia, e em que o átomo de nitrogênio do grupo piperidinila é substituído com benzila;
R5 é Η;
R6 é selecionado de fenila ou piridila, em que o átomo de nitrogênio do grupo piridila é substituído com um átomo de oxigênio e em que a fenila pode ser opcionalmente substituída 5 com um ou mais grupos selecionados de halogênio, metóxi,
CONH2, NH2 e fenila; e
R8 é H.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que RI é metila e
10 R2 é uma heterociclila monocíclica saturada contendo um único heteroátomo de nitrogênio, em que o heteroátomo de nitrogênio é substituído com o grupo CONRlcRld.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que R6 é fenila
15 substituída com mais de um grupo selecionado de OH e alquila C1-6·
9. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que R6 é fenila substituída com NHSO2NH2.
20
10. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que RI é metila e R2 é uma heterociclila monocíclica saturada contendo um único heteroátomo de nitrogênio, em que o heteroátomo de nitrogênio é substituído com um grupo selecionado de arila e SO2RIC.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que R6 é piridila substituída com um grupo selecionado de NHR6c, NR6cR6d, NHSO2NH2, NHCOR6c e NHSO2R6c.
12. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que R6 é pirazinila ou pirimidila.
13. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 4 e 6, caracterizado pelo fato de que Rle é alquila Ci_6. 14. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 4 e 6, caracterizado pelo fato de que Rle é cicloalquila C3-8. 15. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou
reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que R1 é metila e R2 é uma heterociclila monocíclica saturada de seis membros contendo um único heteroátomo de nitrogênio, que é substituído com aril-alquila C1-4 que pode ser substituída ou não substituída, em que preferivelmente o heteroátomo de nitrogênio é substituído com fenil-alquila Ci_2, que pode ser substituída ou não substituída.
16. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir de um dos seguintes compostos:
17. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado de H, metila
5 e etila.
18. Composto, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que R2 é selecionado de arila heteroarila, heterociclila e cicloalquila C3-10, cada um dos quais podendo ser substituído ou não substituído..
19. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 18, juntamente com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
20. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 19, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um ou mais ingredientes farmacêuticos ativos adicionais.
21. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizado pelo fato de ser para uso em terapia.
22. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 18 caracterizado pelo fato de ser para fabricação de um medicamento para tratamento ou prevenção de uma condição cujo desenvolvimento ou sintomas são ligados a um substrato da enzima FAAH, em que as únicas condições que se aplicam são que i) quando RI ou R2 é metila, o outro de RI ou R2 não é 4-clorobutila, 4-azidobutila ou 4isotiocianatobutila, e ii) o composto não é (4-fenil-lHimidazol-l-il)(4-(quinolin-2-ilmetil)piperazin-1- ila)metanona, em que, preferencialmente, a condição é um distúrbio associado ao sistema endocanabinóide, em que, preferenciaTmente, o distúrbio é selecionado de regulação de apetite, obesidade, distúrbio metabólico, caquexia, anorexia, dor, inflamação, neurotoxicidade,
4. Composto, de acordo com qualquer reivindicação de 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado de H, metila
5 e etila.
5. Composto, de acordo com qualquer reivindicação de 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R2 é selecionado de arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila C3-10, aril-alquila Ci-6, heteroaril-alquila Ci_6, heterociciclil-alquila Cl-6 e C3_
10 10 cicloalquil-alquila Cl-6, cada dos quais pode ser substituído ou não substituído.
6. Composto, de acordo com qualquer reivindicação de 1 a 5, caracterizado pelo fato de que R2 é selecionado de arila, heteroarila, heterociclila, e cicloalquila C3-10 cada dos
15 quais pode ser substituído ou não substituído.
7. Composto, de acordo com qualquer reivindicação de 1 a 6, caracterizado pelo fato de que R2 é selecionado de arila, heteroarila, heterociclila, e cicloalquila C5.g cada dos quais é monocíclico e pode ser substituído ou não substituído.
20 8. Composto, de acordo com qualquer reivindicação de 1 a 7, caracterizado pelo fato de que R2 é selecionado de heterociclila e cicloalquila C5-8 saturados, cada dos quais sendo monocíclicos e podendo ser substituídos ou não substituídos.
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9. Composto, de acordo com qualquer reivindicação de 1 a 10, caracterizado pelo fato de que R2 é cicloalquila C5-8 monocíclico não substituído.
10. Composto, de acordo com qualquer reivindicação de 1 a 9, caracterizado pelo fato de que R2 é uma cicloexila não substituída.
11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que R2 é uma heterociclila saturada monocíclica e em que o anel de heterociclila contém um único heteroátomo.
12. Composto, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que o heteroátomo é um átomo de nitrogênio ou oxigênio.
13. Composto, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que a heterociclila tem seis membros e é preferivelmente um grupo de piperidinila ou tetraidropiranila.
14. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 13, caracterizado pelo fato de que o heteroátomo é um átomo de nitrogênio, e o heteroátomo de nitrogênio é substituído ou não substituído.
15. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 13, caracterizado pelo fato de que o heteroátomo é um átomo de nitrogênio, e o heteroátomo de nitrogênio é
Petição 870190111880, de 01/11/2019, pág. 27/47 substituído ou não substituído.
16. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações
11 a 13 e 15, caracterizado pelo fato de que o heteroátomo de nitrogênio é substituído com um grupo selecionado de alquila
5 Ci-6, arila, heteroarila, heterociclila, C3_i0 cicloalquila, aril-alquila Ci_6, heteroaril-alquila C16, heterociclilalquila Ci_6 e C3-10 cicloalquil-alquila Cl-6, cada dos quais pode ser substituído ou não substituído.
17. Composto, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado
10 pelo fato de que o heteroátomo de nitrogênio é substituído com um grupo selecionado de alquila C1-4, aril-alquila Cl-4, heteroaril-alquila Cl-4, heterociclil-alquila Cl-4 e (cicloalquila C5-8) alquila Cl-4.
18. Composto, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado
15 pelo fato de que o heteroátomo de nitrogênio é substituído com um grupo selecionado de aril-alquila Cl-4 e heteroarilalquila Cl-4, em que a arila e heteroarila são monocíclicas e preferivelmente com seis membros.
19. Composto, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado
20 pelo fato de que o heteroátomo de nitrogênio é substituído com um grupo selecionado de fenil-alguila Ci-2 θ piridilalquila Ci-2.
20. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 19, caracterizado pelo fato de que o heteroátomo no
Petição 870190111880, de 01/11/2019, pág. 28/47 grupo de heterociclila está na posição 4 em relação à posição de fixação do grupo de heterociclila R2 para o nitrogênio da uréia.
21. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 20, caracterizado pelo fato de que o composto é da fórmula lia.
22. Composto, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que R6 é uma arila ou heteroarila substituída ou não substituída.
23. Composto, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que R6 é uma arila ou heteroarila monocíclica substituída ou não substituída.
24. Composto, de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que a arila ou heteroarila monocíclica possui seis membros.
25. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 22 a 24, caracterizado pelo fato de que R6 é uma fenila não substituída.
26. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 22 a 24, caracterizado pelo fato de que R6 é uma piridila substituída ou não substituída.
27. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 22 a 24 e 26, caracterizado pelo fato de que a heteroarila é substituída com um átomo de oxigênio.
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28. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que RI e R2, juntamente com o N ao qual são ligados, formam um grupo de heterociclila que pode ser substituído ou não substituído.
29. Composto, de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que a heterociclila é um anel monocíclico de 5 ou 6 membros e, preferivelmente, um anel monocíclico de 5 membros.
30. Composto, de acordo com as reivindicações 28 ou 29, caracterizado pelo fato de que a heterociclila contém um ou dois, preferivelmente um, heteroátomo(s) adicional(is), além de nitrogênio.
31. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 28 a 30, caracterizado pelo fato de que a heterociclila é oxazolidinila.
32. Composto, de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelo fato de que o átomo de oxigênio na oxazolidinila está na posição 3 em relação ao nitrogênio de uréia.
33. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 31 ou 32, caracterizado pelo fato de que a oxazolidinila é substituída com um, dois ou três grupos de metila ou etila.
34. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 31 a 33, caracterizado pelo fato de que a oxazolidinila é substituída com dois grupos de metila ou etila.
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35. Composto, de acordo com a reivindicação 34, caracterizado pelo fato de que a oxazolidinila é substituída com dois grupos de metila no mesmo átomo de carbono.
36. Composto, de acordo com a reivindicação 35, caracterizado
5 pelo fato de que a oxazolidinila é 4,4-dimetiloxizolidina-3ila.
37. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 28 a 36, caracterizado pelo fato de que o composto é da fórmula Ia ou lia.
10 38. Composto, de acordo com a reivindicação 37, caracterizado pelo fato de que o composto é da fórmula lia, e em que R6 é uma arila substituída ou não substituída e preferivelmente fenila.
39. Composto, de acordo com a reivindicação 37, caracterizado
15 pelo fato de que o composto é da fórmula Ia, e em que o anel A é uma fração benzo não substituída ou substituída.
40. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o composto é de fórmula lia, em que:
20 Rl é selecionado de H e alquila C1-4,
R2 é selecionado de arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila C3-10, aril-alquila Ci-6, heteroaril-alquila Ci_6, heterociclil-alquila Ci-β e C3-10 cicloalquil-alquila Cl 6, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um
Petição 870190111880, de 01/11/2019, pág. 31/47 ou mais grupos selecionados de R2a, halogênio, OH, 0R2a,
OCOR2a, SH, SR2a, SC0R2a, NH2, NHR2a, NHSO2NH2, NHSO2R2a,
NR2aCOR2b, NHC(NH)NH2, NHC0R2a, NR2aR2b, COR2a, CSR2a, CN, COOH, COOR2a, CONH2, CONHOH, C0NHR2a, CONHOR2a, C(NOH)NH2,
5 SO2R2a, SO3H, SO2NH2, CONR2aR2b, SO2NR2aR2b, em que R2a e R2b são independentemente selecionados de alquila Cl-6, alquila C1-6 substituída, arila, heteroarila, cicloalquila C3-8 e heterociclila, ou R2a e R2b, juntamente com o heteroátomo ao qual são unidos, podem formar heterociclila,
10 em que, quando o substituinte de R2 é alquila Ci_6, alquila Ci_
6 substituída, arila, heteroarila, cicloalquila C3-8, heterociclila ou um grupo contendo uma ou mais dessas partes, cada dessas partes pode ser opcionalmente substituída com um ou mais grupos selecionados de R2c, halogênio, OH, OR2c,
15 OCOR2c, SH, SR2c, SCOR2c, NH2, NHR2c, NHSO2NH2, NHSO2R2c, NR2cCOR2d, NHC(NH)NH2, NHCOR2c, NR2cR2d, COR2c, CSR2c, CN,
COOH, COOR2c, CONH2, CONHOH, CONHR2c, CONHOR2c, C(N0H)NH2,
S02R2c, SO3H, SO2NH2, CONR2cR2d, SO2NR2cR2d, em que R2c e R2d são independentemente selecionados de alquila Ci_6, alquila CX20 e substituída, arila, heteroarila, cicloalquila C3-8 e heterociclila, ou R2c e R2d, juntamente com o heteroátomo ao qual são unidos, podem formar heterociclila,
R5 é selecionado de H, R5a, halogênio, OH, OR5a, OCOR5a, SH,
SR5a, SCOR5a, NH2, NHR5a, NHSO2NH2, NHSO2R5a, NR5aCOR5b,
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NHC(NH)NH2, NHC0R5a, NR5aR5b, C0R5a, CSR5a, CN, COOH, C00R5a, C0NH2, CONHOH, CONHR5a, CONHOR5a, C(NOH)NH2, SO2R5a, SO3H, SO2NH2, CONR5aR5b, SO2NR5aR5b, em que R5a e R5b são independentemente selecionados de alquila Cl-6, alquila Ci-6 substituída, arila, heteroarila, cicloalquila C3-8 e heterociclila, ou R5a e R5b, juntamente com o heteroátomo ao qual são unidos, podem formar heterociclila,
R6 é selecionado de arila, heteroarila, heterociclila, C3-10 cicloalquila, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados de R6a, halogênio, OH, OR6a, OCOR6a, SH, SR6a, SCOR6a, NH2, NHR6a, NHSO2NH2, NHSO2R6a, NR6aCOR6b, NHC(NH)NH2, NHC0R6a, NR6aR6b, COR6a, CSR6a, CN, COOH, COOR6a, CONH2, CONHOH, CONHR6a, CONHORôa, C(NOH)NH2, SO2R6a, SO3H, SO2NH2, CONR6aR6b, SO2NR6aR6b, em que R6a e R6b são independentemente selecionados de alquila C1-6, alquila C1-5 substituída, arila, heteroarila, cicloalquila C3-8 e heterociclila, ou R6a e R6b, juntamente com o heteroátomo ao qual são unidos, podem formar heterociclila, e em que, quando R6 é heteroarila ou heterociclila, cada dessas partes pode ser opcionalmente substituída corn um ou mais átomos da oxigênio, em que, quando o substituinte de R6 é alquila Ci_6, alquila Ci6 substituída, arila, heteroarila, cicloalquila C3-8, heterociclila ou um grupo contendo uma ou mais dessas partes,
Petição 870190111880, de 01/11/2019, pág. 33/47 cada dessas partes pode ser opcionalmente substituída com um ou mais grupos selecionados de R6c, halogênio, OH, OR6c, OCORôc, SH, SR6c, SCOR6c, NH2, NHR6c, NHSO2NH2, NHSO2R6c, NR6cCOR6d, NHC(NH)NH2, NHCOR6c, NR6cR6d, COR6c, CSR6c, CN, COOH, C00R6c, CONH2, CONHOH, CONHR6c, CONHOR6c, C(NOH)NH2, SO2R6c, SO3H, SO2NH2, CONR6cR6d, SO2NR6cR6d, em que R6c e R6d são independentemente selecionados de alquila Ci_6, alquila Ci6 substituída, arila, heteroarila, cicloalquila C3-8 e heterociclila, ou R2c e R2d, juntamente com o heteroátomo ao qual são unidos, podem formar heterociclila, e em que, quando o substituinte de R6 is heteroarila ou heterociclila, cada dessas partes pode ser opcionalmente substituída com um ou mais átomos de oxigênio, e
R8 é selecionado de H, R5a, halogênio, OH, OR5a, OCOR5a, SH, SR5a, SCOR5a, NH2, NHR5a, NHSO2NH2, NHSO2R5a, NR5aCOR5b, NHC(NH)NH2, NHCOR5a, NR5aR5b, COR5a, CSR5a, CN, COOH, COOR5a, CONH2, CONHOH, CONHR5a, CONHOR5a, C(NOH)NH2, SO2R5a, SO3H, SO2NH2, CONR5aR5b, SO2NR5aR5b, em que R5a e R5b são independentemente selecionados de alquila Ci-6, alquila Ci-6 substituída, arila, heteroarila, cicloalquila C3-8 e heterociclila, ou R5a e R5b, juntamente com o heteroátomo ao qual são unidos, podem formar heterociclila.
41. Composto, de acordo com a reivindicação 40, caracterizado pelo faro de que RI é selecionado de H, metila e etila, e R2
Petição 870190111880, de 01/11/2019, pág. 34/47 é selecionado de arila, heteroarila, heterociclila e cicloalquila C3-10 cada dos quais pode ser substituído ou não substituído.
42. Composto, de acordo com as reivindicações 40 ou 41,
5 caracterizado pelo fato de que R2 é selecionado de heterociclila totalmente saturada, e cicloalquila C5_8 cada dos quais são monocíclicos e podem ser substituídos ou não substituídos.
43. Composto, de acordo com a reivindicação 42, caracterizado 10 pelo fato de que R2 é uma ciclopentila não substituída ou cicloexila não substituída.
44. Composto, de acordo com a reivindicação 42, caracterizado pelo fato de que R2 é uma heterociclila totalmente saturada, e em que o anel de heterociclila contém um único heteroátomo,
15 como nitrogênio ou oxigênio.
45. Composto, de acordo com a reivindicação 44, caracterizado pelo fato de que o heterociclila tem seis membros e o heteroátomo no grupo de heterociclila está na posição 4 em relação à posição de fixação do grupo de heterociclila R2
20 para o nitrogênio de uréia.
46. Composto, de acordo com a reivindicação 45, caracterizado pelo fato de que o heteroátomo é um heteroátomo de nitrogênio que é substituído com um grupo selecionado de CN, CONH2, C(NOH)NH2, alquila SO2-Ci_4, SO2-arila, CO-heteroarila, alquila
Petição 870190111880, de 01/11/2019, pág. 35/47
CO-Ci-4, alquila, COO-C1-4 C1-4 alquila, arila Ci_3 alquila, heteroarila C1-3 alquila, heterociclila C1-3 alquila, arila, heteroarila, e heterociclila, em que a alquila C1-4 pode ser alquila pode ser opcionalmente substituída com OH, CN, COOH, a arila SO2 pode ser opcionalmente substituída com OH, CN, COOH, a arila SO2 pode ser opcionalmente substituída com uma alquila C1-4 ou haloalquila Ci_4f a heteroarila CO pode ser opcionalmente substituída com uma heteroarila ou halogênio, a heteroarila C1-3 alquila pode ser opcionalmente substituída com COO-C1-3 alquila, e a heteroarila pode ser opcionalmente substituída com um ou mais halogênios.
47. Composto, de acordo com a reivindicação 46, caracterizado pelo fato de que o heteroátomo de nitrogênio é substituído com fenila C1-3 alquila.
48. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 40 a 47, caracterizado pelo fato de que R6 é selecionado de arila monocíclica, heteroarila monocíclica, e heterociclila, cada dos quais pode ser substituído ou não substituído.
49. Composto, de acordo com a reivindicação 48, caracterizado pelo fato de que R6 é uma arila substituída, e em que a arila
é substituída com um ou mais grupos selecionados de halogênio, R6a, OH, 0R6a, nh2, N02, NHC(NH)NH2, NHR6a, NR6aR6b, C(NOH)NH2, C0R6a, COOH, COOR6a, CONH2, CONHOH,
SO2R6a, SO2NR6aR6b, em que R6a e R6b são independentemente
Petição 870190111880, de 01/11/2019, pág. 36/47 selecionados de alquila Ci-β, alquila Ci-6 substituída, arila, heteroarila, cicloalquila C3-8 e heterociclila, em que R6a e R6b são independentemente selecionados de alquila Ci-g, alquila Cj-g substituída, arila, heteroarila, cicloalquila C35 8 e heterociclila, em que quando o substituinte de R6 é alquila Ci_g, alquila Ci_g substituída, arila, heteroarila, cicloalquila C3-8, heterociclila ou é um grupo contendo uma ou mais dessas partes, cada dessas partes pode ser opcionalmente substituída 10 com um ou mais grupos selecionados de OR6c, OH e CONH2, em que R6c e R6d são independentemente selecionados de alquila Ci-6, alquila Ci-6 substituída, arila, heteroarila, cicloalquila C3-8 e heterociclila, e em que quando o substituinte de R6 é heteroarila ou heterociclila, cada 15 dessas partes pode ser opcionalmente substituída com um ou mais átomos de oxigênio.
50. Composto, de acordo com a reivindicação 49, caracterizado pelo fato de que R6 é uma arila substituída que é substituída com um ou mais grupos selecionados de halogênio, OH, alcoxi
20 Ci-4, C0NH2, C(NOH)NH2, CONHOH, alquila SO2-Ci_4, heterociclila, e arila em que a heterociclila pode ser opcionalmente substituída com um átomo de oxigênio e a arila pode ser opcionalmente substituída com CONH2.
51. Composto, de acordo com a reivindicação 48, caracterizado
Petição 870190111880, de 01/11/2019, pág. 37/47 pelo fato de que R6 é uma heterociclila que é substituída com um átomo de oxigênio.
52. Composto, de acordo com a reivindicação 48, caracterizado pelo fato de que R6 é uma heteroarila monocíclica que é substituída com um átomo de oxigênio.
53. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20 e 28 a 36, caracterizado pelo fato de que o anel A é substituído com um ou mais grupos selecionados de halogênio, OH, SH, NH2, N02, NHC(NH)NH2, CN, COOH, CONH2, CONHOH, C(NOH)NH2, SO3H, e SO2NH2.
54. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20 e 28 a 36, caracterizado pelo fato de que o anel A é substituído com uma fração selecionada de alcoxi Ci-6, (alcoxi Ci-6)-alquila Cl-6, e (C0-6 alquila)-CO- alquila C0-6z em que o alcoxi Ci-6, (alcoxi Ci_6) -alquila Cl-6, e (C0-6 alquila)-COalquila Cq-6 é substituída com uma fração selecionada de arila, heteroarila, heterociclila, e C3_10 cicloalquila, em que cada dessas partes pode ser opcionalmente substituída com arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila C3_i0, arilalquila Ci-6, heteroaril-alquila Ci_6, heterociclil-alquila Ci6, θ C3-io cicloalquil-alquila Cl-6.
55. Composto, de acordo com a reivindicação 54, caracterizado pelo fato de que o anel A é substituído com uma (alquila Cq-s) -CO- alquila C0-6, em que (alquila Co-e) -CO- alquila Cq-6 é
Petição 870190111880, de 01/11/2019, pág. 38/47 substituída com uma heterociclila que pode ser opcionalmente substituída com arila, heteroarila, heterociclila, C3-10 cicloalquila, aril-alquila Cx-6, heteroaril-alquila Ci-6, heterociclil-alquila Ci-6, e (cicloalquil C3-10) -alquila Cl-6.
5 56. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20 e 28 a 36, caracterizado pelo fato de que R6 e um grupo selecionado de arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila C3-10, em que o grupo R6 é substituído com um grupo selecionado de alcoxi C^, (alcoxi Cx-e)-alquila Cl-6, e 10 (alquila C0-6)-CO- alquila C0-6, em que o grupo alcoxi Ci_6, (alcoxi C1-6) -alquila Cl-6, e (alquila C0_6)-CO- alquila C0-6 e substituído com um grupo selecionado de arila, heteroarila, heterociclila, e C3-10 cicloalquila.
57. Composto, de acordo com a reivindicação 56, caracterizado
15 pelo fato de que R6 é um grupo selecionado de arila, heteroarila, heterociclila, C3-10 cicloalquila, em que o grupo R6 é substituído com um grupo selecionado de alcoxi Ci_6 e Ci-6 alcoxi alquila Cl-6, em que o grupo Ci-6 alcoxi ou Ci-5 alcoxi alquila Cl-6 é substituído com uma heterociclila.
20 58. Composto, de acordo com a reivindicação 57, caracterizado pelo fato de que R6 é uma arila monocíclica que é substituída com um grupo selecionado de Ci-6 alcoxi e Ci-6 alcoxi alquila Cl-6, em que o grupo Ci-6 alcoxi ou Ci-6 alcoxi alquila Cl-6 e substituído com uma heterociclila.
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59. Composto, de acordo com a reivindicação 58, caracterizado pelo fato de que a heterociclila é uma heterociclila monociclica com seis membros.
60. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações
5 5 6 a 59, caracterizado pelo fato de que o composto é da fórmula lia.
61. Composto tendo a fórmula I ou fórmula II:
Fórmula I
10 R2
Fórmula II caracterizado pelo fato de que
Rl, R2, R5, W, V, X, Y, Z e o anel Ά são de acordo com a reivindicação 1 e as únicas condições que se aplicam são que
15 o Anel A, nos compostos tendo a fórmula I, não forma uma piridina, pirimidina, piridina substituída ou pirimidina
Petição 870190111880, de 01/11/2019, pág. 40/47 substituída, quando RI e R2 juntamente com n ao qual são ligados, formam piperidinila, piperazinila, piperidinila substituída ou piperazinila substituída,
0 anel A não é benzo não substituído, hidroxibenzo,
5 fenoxibenzo, fluoroclorobenzo, clorobenzo, bromobenzo, nitrobenzo, aminobenzo, cianobenzo, metilbenzo, trifluorometilbenzo, trifluorometilclorobenzo, fenilcetobenzo, fenilidroximetilbenzo, cicloexiltiobenzo, metoxicarbonilbenzo ou metoxibenzo,
10 quando R1 ou R2 é metila, o outro de R1 ou R2 não é 4clorobutila, 4—azidobutila, ou 4—isotiocianatobutila, e o composto não é (4-fenil-lH-imidazol-l-ila)(4-(quinolin-2ilmetila)piperazin-l-ila)metanona.
62. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que
15 compreende um composto conforme descrito em qualquer reivindicação de 1 a 61, juntamente com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
63. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação
62, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um ou
20 mais ingredientes farmacêuticos ativos adicionais.
64. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 61, ou uma composição de acordo com a reivindicação 62 ou reivindicação 63, caracterizado pelo fato de ser para uso em terapia.
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65. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 61, ou uma composição de acordo com a reivindicação 62 ou reivindicação 63, caracterizado pelo fato de ser para uso no tratamento ou prevenção de uma condição cujo desenvolvimento
5 ou sintomas são ligados a um substrato da enzima FAAH, em que as únicas condições que se aplicam são que o anel A nos compostos tendo a fórmula I não forma uma piridina, pirazina, piridina substituída ou pirazina substituída, quando Rl e R2 juntamente com N ao qual são ligados, formam piperidinila, 10 piperazinila, piperidinila substituída ou piperazinila substituída, ii) quando Rl ou R2 is metila, o outro de Rl ou R2 não é 4-clorobutila, 4-azidobutila ou 4isotiocianatobutila, e iii) o composto não é (4-fenil-lHimidazol-l-ila)(4-(quinolin-2-ilmetila)piperazin-115 ila)metanona.
66. Método de tratamento ou prevenção de uma condição cujo desenvolvimento ou sintomas são ligados a um substrato da enzima FAAH, o método sendo caracterizado pelo fato de compreender a administração a um sujeito necessitando de tal
20 tratamento ou prevenção, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 61, em que as únicas condições que se aplicam são que o anel A nos compostos tendo a fórmula I não formam uma piridina, pirazina, piridina substituída ou
Petição 870190111880, de 01/11/2019, pág. 42/47 pirazina substituída, quando R1 e R2, juntamente com o N ao qual são ligados, formam piperidinila, piperazinila, piperidinila substituída ou piperazinila substituída, ii) quando RI ou R2 é metila, o outro de RI ou R2 não é 4clorobutila, 4-isobutila, 4-azidobutila ou 4isotiocianatobutila, e iii) o composto não é (4-fenila-lHimidazol-l-ila)(4-(quinolin-2-ilmetila)piperazin-1ila)metanona.
67. Composto, de acordo com a reivindicação 65, ou um método de acordo com a reivindicação 66, caracterizado pelo fato de que a condição é um distúrbio associado ao sistema endocanabinóide.
68. Composto ou método, de acordo com a reivindicação 67, caracterizado pelo fato de que o distúrbio é selecionado de regulação de apetite, obesidade, distúrbio metabólicos, caquexia, anorexia, dor, inflamação, neurotoxicidade, neurotrauma, derrame, esclerose múltipla, lesão ao cordão espinhal, doença de Parkinson, discinesia induzida por levodopa, doença de Huntington, síndrome de Gilles de la Tourette, discinesia tardia, distonia, esclerose lateral amiotrófica, doença de Alzheimer, epilepsia, esquizofrenia, ansiedade, depressão, insônia, náusea, emese, distúrbios de álcool, adicções de droga como opiatos, nicotina, cocaína, álcool e psicoestimulantes, hipertensão, choque circulatório,
Petição 870190111880, de 01/11/2019, pág. 43/47 lesão de reperfusão miocárdica, aterosclerose, asma, glaucoma, retinopatia, câncer, doença de intestino inflamatório, doença de fígado aguda e crônica como hepatite β cirrose de fígadoΛ artrite β osteoporose.
Petição 870190111880, de 01/11/2019, pág. 44/47
REIVINDICAÇÕES
caracterizado pelo fato de que:
5 RI e R2 podem ser individual e independentemente selecionados de H, alquila Ci-20, alcóxi Ci_6, arila, heteroarila, heterociclila parcial ou totalmente saturada, cicloalquila C3-10, aril-alquila C1-6, heteroaril-alquila Ci_g, heterociclil- alquila C1-6, (cicloalquila C3-10) -alquila C1-6, 10 Ria, halogênio, OH, ORla, OCORla, SH, SRla, SCORla, NH2,
NHRla, NHSO2NH2, NHSO2Rla, NRlaCORlb, NHCORla, NRlaRlb, CORla,
CSRla, CN, COOH, COORla, CONH2, CONHOH, CONHRla, CONHORla, SO2Rla, SO3H, SO2NH2, CONRlaRlb, SO2NRlaRlb, em que Ria e Rlb são independentemente selecionados de alquila C1-6, alquila Ci15 6 substituído, arila, heteroarila, cicloalquila C3_8 e heterociclila, ou Ria e Rlb, juntamente com o heteroátomo ao qual estão unidos, podem formar heterociclila, em que, quando R1 ou R2 é alquila Ci_2o, alcóxi, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila C3_i0, aril-alquila
Cl-6, heteroaril-alquila Ci-6, heterociclil-alquila Ci_6, (cicloalquila C3-10) -alquila Ci-6, alquila Ci-6, cicloalquila C3_ 8 ou é um grupo contendo uma ou mais dessas frações, cada uma dessas frações pode ser opcionalmente substituída com um ou mais grupos selecionados de Rlc, halogênio, arila, heteroarila, heterociclila, alcóxi Ci_6, ariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, aril-alquila Ci_6, heteroarilalquila Ci-6, heterociclil-alquila Ci-6, aril-alcóxi Ci-6, heteroaril-alcóxi Ci-6, heterociclil-alcóxi Ci_6, alquilamino Ci-6, dialquilamino Ci_6, alquila Ci_i0, OH, ORlc, OCORlc, SH, SRlc, SCORlc, NH2, NO2, NHRlc, NHSO2NH2, NHSO2R1c, NRlcCORld, NHC(NH)NH2, NHCORIc, NRlcRld, CORlc, CSRlc, CN, COOH, COORlc, CONH2, CONHOH, CONHRlc, CONHORlc, C(NOH)NH2, CONRlcRld, SO2R1c, SO3H, SO2NH2, SO2NRlcRld, em que Rlc e Rld são independentemente selecionados de alquila Ci_6, alquila Ci_6 substituída, arila, heteroarila, cicloalquila C3-8 e heterociclila, ou Rlc e Rld, juntamente com o heteroátomo ao qual estão unidos, podem formar heterociclila, em que, quando o substituinte de Rl ou R2 é alquila Ci-io, arila, heteroarila, heterociclila, Ci_6 alcóxi, ariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, aril-alquila Ci-6, heteroarilalquila Ci-6, heterociclil-alquila Ci_6, aril-alcóxi Ci_6, heteroaril-alcóxi Ci-6, heterociclil-alcóxi Ci_6, alquilamino Ci-6, dialquilamino Ci-6, alquila Ci-6, cicloalquila C3-8 ou é um grupo contendo uma ou mais dessas frações, cada uma dessas frações pode ser opcionalmente substituída com _um ou mais grupos selecionados de Rle, halogênio, alquila Ci-i0, OH, ORle, OCORle, SH, SRle, SCORle, NH2, N02, NHRle, NHSO2NH2,
5 NHSO2Rle, NRleCORlf, NHC(NH)NH2, NHCORle, NRleRlf, CORle, CSRle, CN, COOH, COORle, CONH2, CONHOH, CONHRle, CONHORle, C(NOH)NH2, CONRleRlf, SO2Rle, SO3H, SO2NH2, SO2NRleRlf, em que Rle e Rlf são independentemente selecionados de alquila Ci_6, alquila Ci-6 substituída, arila, heteroarila, cicloalquila C3_8
10 e heterociclila, ou Rle e Rlf, juntamente com o heteroátomo ao qual são unidos, podem formar heterociclila, com a exceção de que Rl e R2 não são ambos H ou ambos metila, ou
Rl e R2, juntamente com o N ao qual são ligados, podem formar
15 um grupo heteroarila ou heterociclila, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais átomos de oxigênio ou um ou mais grupos selecionados de arila, heteroarila, heterociclila parcial ou totalmente saturada, cicloalquila C3_8, alquila Ci_6, aril-alquila Ci_6, heteroaril20 alquila Ci-6, heterociclil-alquila Ci_6, (cicloalquila C3_8)alquila Ci_6, alcóxi Ci_6, ariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, R2a, halogênio, OH, OR2a, OCOR2a, SH, SR2a, SCOR2a, NH2, NO2, NHR2a, NHSO2NH2, NHSO2R2a, NR2aCOR2b, NHC(NH)NH2, NHCOR2a, NR2aR2b, COR2a, CSR2a, CN, COOH, COOR2a,
CONH2, CONHOH, CONHR2a, CONHOR2a, C(NOH)NH2, CONR2aR2b, SO2R2a, SO3H, SO2NH2, SO2NR2aR2b, em que R2a _ e R2b _ são independentemente selecionados de alquila Ci_8, alquila Ci-g substituída, arila, heteroarila, cicloalquila C3_8 e
5 heterociclila, ou R2a e R2b, juntamente com o heteroátomo ao qual são unidos, podem formar heterociclila, em que, quando o substituinte de heteroarila ou heterociclila formado por RI e R2 juntos é arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila C3-8, alquila Ci_g, aril-alquila Ci_ 10 6, heteroaril-alquila Ci_6, heterociclil-alquila Ci_6, (cicloalquila C3_8)-alquila Ci_6, alcoxi Ci-6, ariloxi, heteroarilóxi, heterociclilóxi, ou um grupo contendo uma ou mais dessas frações, cada dessas frações pode ser opcionalmente substituída com um ou mais grupos selecionados 15 de halogênio, hidroxila, alquila Ci_6, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila C3_8, alcoxi C1-4, ariloxi, heteroarilóxi, heterociclilóxi, cicloalquiloxi C3_8, arilalcóxi C1-4, heteroaril-alcóxi Ci-β, heterociclil-alcóxi C1-4, (cicloalquila C3-8)-alcóxi C1-4, R2c, OR2c, OCOR2c, SH, SR2c, 20 SCOR2c, NH2, NO2, NHR2c, NHSO2NH2, NHSO2R2c, NR2cCOR2d,
NHC(NH)NH2, NHCOR2c, NR2cR2d, COR2c, CSR2c, CN, COOH, COOR2c, CONH2, CONHOH, CONHR2c, CONHOR2c, C(NOH)NH2, CONR2cR2d, SO2R2c, SO3H, SO2NH2, SO2NR2cR2d, em que R2c e R2d são independentemente selecionados de alquila Ci_6, alquila Ci_6 substituída, arila, heteroarila, cicloalquila C3_8 e heterociclila, ou R2c e R2d, juntamente com o heteroátomo ao qual são unidos, podem formar heterociclila, em que, quando o substituinte do substituinte do heteroarila ou heterociclila formado por Rl e R2 juntos é alquila Ci-6, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila C3-8, alcóxi Ci-6, ariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, cicloalquiloxi C3_8, aril-alcóxi Ci_4, heteroaril-alcóxi Ci_4, heterociclilalcóxi Ci-4, (cicloalquila C3_8)-alcóxi Ci_4, ou é um grupo contendo uma ou mais dessas frações, cada dessas frações pode ser opcionalmente substituída com um ou mais grupos selecionados de alcóxi Ci-4, R2e, halogênio, OH, OR2e, OCOR2e, SH, SR2e, SCOR2e, NH2, N02, NHR2e, NHSO2NH2, NHSO2R2e, NR2eCOR2f, NHC(NH)NH2, NR2eR2f, NHCOR2e, COR2e, CSR2e, CN, COOH, COOR2e, CONH2, CONHOH, CONHR2e, CONHOR2e, C(NOH)NH2, CONR2eR2f, SO2R2e, SO3H, SO2NH2, SO2NR2eR2f, em que R2e e R2f são independentemente selecionados de alquila Ci-6f alquila Ci_ 6 substituída, arila, heteroarila, cicloalquila C3_8 e heterociclila, ou R2e e R2f, juntamente com o heteroátomo ao qual são unidos, podem formar heterociclila;
R5 juntamente com o C ao qual é ligado, pode formar um grupo carbonila com as ligações duplas na Fórmula rearranjadas de acordo, ou R5 é selecionado de H, alquila Ci-6, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila C3_8, alcóxi Ci_6, ariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, R5a, halogênio, OH, 0R5a, SH, SR5a, OCOR5a, SC0R5a, NH2, N02, NHR5a, NHSO2NH2, NHSO2R5a, NR5aCOR5b, NHC0R5a, NHC(NH)NH2, NR5aR5b, C0R5a, CSR5a, CN, COOH, COOR5a, CONH2, CONHOH, CONHR5a, CONHOR5a,
5 C(NOH)NH2, CONR5aR5b, SO2R5a, SO3H, SO2NH2, SO2NR5aR5b, em que R5a e R5b são independentemente selecionados de alquila C1-6, alquila Ci_6 substituída, arila, heteroarila, cicloalquila C3_8 e heterociclila, ou R5a e R5b, juntamente com o heteroátomo ao qual são unidos, podem formar heterociclila,
10 em que, quando R5 é alquila Ci_6, arila, heteroarila, heterociclila, alcoxi Ci_6, ariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, alquila Ci_6, cicloalquila C3-8, ou é um grupo contendo uma ou mais dessas frações, cada dessas frações pode ser opcionalmente substituída com um ou mais grupos
15 selecionados de halogênio, arila, heteroarila, heterociclila, alcoxi C1-6, ariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, R5c, alquila Ci-6, OH, OR5c, OCOR5c, SH, SR5c, SCOR5c, NH2, NO2, NHR5c, NHSO2NH2, NHSO2R5c, NR5cCOR5d, NHCOR5c, NHC(NH)NH2, NR5cR5d, COR5c, CSR5c, CN, COOH, COOR5c, CONH2, CONHOH,
20 CONHR5c, CONHOR5c, C(NOH)NH2, CONR5cR5d, SO2R5c, SO3H, SO2NH2, SO2NR5cR5d, em que R5c e R5d são independentemente selecionados de alquila Ci_6, alquila Ci_6 substituída, arila, heteroarila, cicloalquila C3_8 e heterociclila, ou R5c e R5d, juntamente com o heteroátomo ao qual são unidos, podem formar heterociclila, em que, quando o substituinte de R5 é alquila Ci_6, arila, heteroarila, heterociclila, alcóxi Ci_6, ariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, cicloalquila C3-8, ou é um
5 grupo contendo uma ou mais dessas frações, cada dessas frações pode ser opcionalmente substituída com um ou mais grupos selecionados de halogênio, R5e, alquila Ci_6, OH, 0R5e, OCOR5e, SH, SR5e, SCOR5e, NH2, N02, NHR5e, NHSO2NH2, NHSO2R5e, NR5eCOR5f, NHC0R5e, NHC(NH)NH2, NR5eR5f, C0R5e, CSR5e, CN,
10 COOH, COOR5e, CONH2, CONHOH, CONHR5e, CONHOR5e, C(NOH)NH2, CONR5eR5f, SO2R5e, SO3H, SO2NH2, SO2NR5eR5f, em que R5e e R5f são independentemente selecionados de alquila C1-6, alquila Ci_ 6 substituída, arila, heteroarila, cicloalquila C3-8 e heterociclila, ou R5e e R5f, juntamente com o heteroátomo ao
15 qual são unidos, podem formar heterociclila;
R6 é selecionado de arila, heteroarila, heterociclila e cicloalquila C3_8, em que, quando R6 é heteroarila ou heterociclila, cada dessas frações pode ser opcionalmente substituída com um ou mais
20 átomos de oxigênio, e quando R6 é arila, heteroarila, heterociclila ou cicloalquila C3-e, cada dessas frações pode ser opcionalmente substituída com um ou mais grupos selecionados de halogênio, R6c, alquila Ci_6, alquinila Ci_6, arila, heteroarila, heterociclila, alcóxi Ci_6, ariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, aril-alquila Ci_6, heteroarilalquila Ci-6, heterociclil-alquila Ci_8, aril-alcóxi _Çi-6, heteroaril-alcóxi Ci_6, heterociclil-alcóxi Ci_6, OH, OR6c, OCORSc, SH, SR6c, SCOR6c, NH2, N02, NHR6c, NHSO2NH2, NHC(NH)NH2, NHSO2R6c, NR6cCOR6d, NHCORôc, NR6cR6d, COR6c, CSR6c, CN, COOH, COOR6c, CONH2, CONHR6c, CONHOR6c, CONHOH, C(NOH)NH2, CONR6cR6d, SO2R6c, SO3H, SO2NH2, SO2NR6cR6d, em que R6c e R6d são independentemente selecionados de alquila Ci_6, alquila Ci_6 substituída, arila, heteroarila, cicloalquila C3_8 e heterociclila, ou R6c e R6d, juntamente com o heteroátomo ao qual são unidos, podem formar heterociclila, em que, quando o substituinte de R6 é heteroarila ou heterociclila, cada dessas frações pode ser opcionalmente substituída com um ou mais átomos de oxigênio, ou quando o substituinte de R6 é alquila Ci-8, alquinila Ci_8, arila, heteroarila, heterociclila, alcoxi Ci_6, ariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, aril-alquila Ci_6, heteroarilalquila Ci-6, heterociclil-alquila Ci_8, aril-alcóxi Ci_8, heteroaril-alcóxi Ci_6, heterociclil-alcóxi Ci_6, cicloalquila C3_8, ou é um grupo contendo uma ou mais dessas frações, cada dessas frações pode ser opcionalmente substituída com um ou mais grupos selecionados de halogênio, R6e, alquila Ci-6, alcóxi Ci-4, OH, OR6e, OCOR6e, SH, SR6e, SCOR6e, NH2, NO2, NHR6e, NHSO2NH2, NHC(NH)NH2, NHSO2R6e, NR6eCOR6f, NHCOR6e,
NR6eR6f, COR6e, CSR6e, CN, COOH, COOR6e, CONH2, CONHOH, CONHR6e, CONHOR6e, C(NOH)NH2, CONR6eR6f, SO2R6e, SO3H, SO2NH2, SO2NR6eR6f, em que R6e e R6f são independentemente selecionados de alquila Ci_6, alquila Ci_6 substituída, arila, heteroarila, cicloalquila C3-8 e heterociclila, ou R6e e R6f, juntamente com o heteroátomo ao qual são unidos, podem formar heterociclila;
R8 é H;
ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo;
com a condição de que quando R1 ou R2 é metila, o outro de RI ou R2 não é 4-clorobutila, 4-azidobutila ou 4isotiocianatobutila, e com a condição de que o composto não é (4-fenil-lH-imidazol1-ila)(4-(quinolin-2-il metila)piperazin-l-ila)metanona.
5 neurotrauma, derrame, esclerose múltipla, lesão ao cordão espinhal, doença de Parkinson, discinesia induzida por levodopa, doença de Huntington, síndrome de Gilles de la Tourette, discinesia tardia, distonia, esclerose lateral amiotrófica, doença de Alzheimer, epilepsia, esquizofrenia, 10 ansiedade, depressão, insônia, náusea, emese, distúrbios de álcool, vícios de droga como opiatos, nicotina, cocaína, álcool e psicoestimulantes, hipertensão, choque circulatório, lesão de reperfusão miocárdica, aterosclerose, asma, glaucoma, retinopatia, câncer, doença de intestino 15 inflamatório, doença hepática aguda e crônica como hepatite e cirrose hepática, artrite e osteoporose.
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