BRPI0613502A2 - derivados bicìclicos como inibidores de p38 cinase - Google Patents

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BRPI0613502A2
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Marina Virgili Bernado
Carmen Almansa Rosales
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Palau Pharma Sa
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Abstract

DERIVADOS BICICLICOS COMO INIBIDORES DEp38 CINASE, A presente invenção refere se a novos derivados bicíclicos de fórmula I, em que os significados para os vários substituintes são conforme descrito no relatório. Esses compostos são úteis como inibidores de p38 cinase.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOS BICÍCLICOS COMO INIBIDORES DE p38 CINASE".
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a uma nova séria de derivadosbicíclicos, a processos para prepará-los, a composições farmacêuticas con-tendo esses compostos bem como ao seu uso em terapia.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Cinases são proteínas envolvidas em respostas celulares dife-rentes a sinais externos. Nos anos noventa, uma nova família de cinaseschamada MAPK (proteína cinases ativadas por mitógeno) foi encontrada.MAPK ativa seus substratos através de fosforilação em resíduos de serina etreonina.
MAPK são ativadas por outras cinases em resposta a uma am-pla faixa de sinais incluindo fatores de crescimento, citocinas pró-inflamatórias, radiação UV, endotoxinas e estresse osmótico. Uma vez ati-vadas, MAPK ativam através de fosforilação outras cinases ou proteínas, talcomo fatores de transcrição que, por último, induzem um aumento ou umadiminuição em expressão de um gene específico ou grupo de genes.
A família MAPK inclui cinases tal como p38, ERK (extracelular-proteína cinase regulada) e JNK (cinase N-terminal C-Jun)
A cinase p38 desempenha um papel crucial em resposta celulara estresse e no curso de ativação na síntese de várias citocinas, especial-mente fator de necrose de tumor (TNF-α), interleucina-1 (IL-1), interleucina-6(IL-6) e interleucina-8 (IL-8).
IL-1 e TNF-α são produzidas por macrófagos e monócitos e es-tão envolvidas na mediação de processos de imunorregulação e outras con-dições fisiopatológicas. Por exemplo, níveis elevados de TNF-α estão asso-ciados com doenças inflamatórias e autoimunes e com processos que dispa-ram a degradação de tecido conectivo e ósseo tal como artrite reumatóide,osteoartrite, diabetes, doença inflamatória do intestino e sepsia.
Então, acredita-se que inibidores de p38 cinase possam ser Ci-teis para tratar ou prevenir doenças mediadas por citocinas tal como IL-1 eTNF-α, tal como as mencionadas acima.
Por outro lado, foi também constatado que inibidores de p38 ini-bem outras proteínas pró-inflamatórias tal como IL-6, IL-8, interferon-γ e GM-CSF (fator de estimulação de colônia de granulócito-macrófago). Além disso,em estudos recentes foi constatado que inibidores de p38 não apenas blo-queiam a síntese de citocina, mas também a cascata de sinais que essasinduzem, tal como indução da enzima ciclooxigenase-2 (COX-2).
Deste modo, seria desejável prover novos compostos que sejamcapazes de inibir a p38 cinase.
O WO 2004/108672 descreve compostos contendo uma porçãoisoindolin-1-ona como inibidores de certas proteínas tirosina cinases, particu-larmente KDR.
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
Um aspecto da presente invenção refere-se aos compostos dafórmula geral I
<formula>formula see original document page 3</formula>
onde
A representa CRiR2 ou NR3;
R1 e R2 representam independentemente Ci-4alquila;
R3 representa -(CH2)p-Cy1 ou Ci-6 alquila opcionalmente substi-tuída com um ou mais R7;
m representa 1 ou 2;
R4 representa -B-R8;
R5 representa hidrogênio, C1-4 alquila, halogênio ou Ci-4alcóxi;
R6 pode ser ligado a qualquer átomo de carbono disponível doanel fenila e representa halogênio ou metila;
η representa 0 ou 1;
B representa -CONR9-, -NR9CO- ou -NR9CONR9-;R7 representa hidróxi, C1-4 alcóxi, halogênio, -NR10Rio ou fenilaopcionalmente substituída com um ou mais grupos selecionados de Cm al-quila, halogênio, C1-4alcóxi, Ci.4haloalquila e Ci-4 haloalcóxi, e adicionalmen-te dois grupos R7 no mesmo átomo de carbono podem ser ligados para for-mar um grupo -(CH2)q-;
R8 representa Ci-6alquila ou -(CH2)p-Cy2;ρ representa 0,1 ou 2;q representa 2, 3, 4, 5 ou 6;
Cy1 representa fenila, heteroarila, C3-7 cicloalquila ou heterocicli-Ia, que podem ser todas opcionalmente substituídas com um ou mais Rn;
Cy2 representa fenila, heteroarila ou C3-7 cicloalquila, que podemser todas opcionalmente substituídas com um ou mais Ri2;
R9 e R10 representam independentemente hidrogênio ou Ci-4 al-quila;
R11 representa halogênio, R13, -OR13', -NO2, -CN, -COR13-, -CO2R13-, -CONR14-R14-, -NR14-R14-, -NR14-COR13-, -NR14-CONR14-R14-, -NR14-CO2R13, -NR14 SO2R13, -SR13-, -SOR13-, -SO2R13, -SO2NR14 R14- ou Cy3;
R12 representa Cm alquila, halogênio, Cm alcóxi, Cm haloalquila,C4 haloalcóxi ou Cy3;
R13 representa Cm alquila, Cm haloalquila ou Cm hidroxialquila;
R13- representa hidrogênio ou R13;R14 representa Cm alquila ou Cm hidroxialquila;R14- representa hidrogênio ou R14; e
Cy3 representa fenila, heteroarila, C3.7 cicloalquila ou heterocicli-Ia, que podem ser todas opcionalmente substituídas com um ou mais gruposselecionados de Cm alquila, halogênio, Cm alcóxi, C1^haloalquila e Cm ha-loalcóxi.
A presente invenção refere-se também aos sais e solvatos doscompostos da fórmula I.
Alguns compostos da fórmula I podem ter centros quirais quepodem dar origem a vários etereoisômeros. A presente invenção refere-se acada um desses estereoisômeros e também a suas misturas.Os compostos da fórmula I são inibidores de p38 cinase e tam-bém inibem a produção de citocinas tal como TNF-a.
Deste modo, um outro aspecto da invenção refere-se a um com-posto da fórmula geral I
<formula>formula see original document page 5</formula>
onde
A representa CRiR2 ou NR3;
R1 e R2 representam independentemente Ci-4alquila;
R3 representa -(CH2)p-Cy1 ou Cm alquila opcionalmente substi-tuída com um ou mais R7;
m representa 1 ou 2;
R4 representa-B-R8;
R5 representa hidrogênio, C1-4 alquila, halogênio ou Ci-4alcóxi;
R6 pode ser ligado a qualquer átomo de carbono disponível doanel fenila e representa halogênio ou metila;
N representa 0 ou 1;
B representa-CONR9-,-NR9CO-ou-NR9CONR9-;
R7 representa hidróxi, Ci-4 alcóxi, halogênio, -NR10R10 ou fenilaopcionalmente substituída com um ou mais grupos selecionados de C^4 al-quila, halogênio, Cv4 alcóxi, Ci-4 haloalquila e Ci-4 haloalcóxi, e adicionalmen-te dois grupos R7 no mesmo átomo de carbono podem ser ligados para for-mar um grupo -(CH2)q-;
R8 representa Ci-6 alquila ou -(CH2)p-Cy2;
ρ representa 0,1 ou 2;
q representa 2, 3, 4, 5 ou 6;
Cy1 representa fenila, heteroarila, C3.7 cicloalquila ou heterocicli-la, que podem ser todas opcionalmente substituídas com um ou mais Rn;
Cy2 representa fenila, heteroarila ou C3.7 cicloalquila, que podemser todas opcionalmente substituídas com um ou mais Ri2;R9 e R10 representam independentemente hidrogênio ou Cm al-quila;
R11 representa halogênio, Ri3, -ORi3', -NO2, -CN, -CORi3-, -CO2R13', -CONR14'Ri4·, -NR14-R14-, -NR14CORi3-, -NR14-CONR14-R14', -NR14-CO2R13, -NR14'S02R13, -SR13', -SOR13-, -SO2R13, -SO2NR14-R14- ou Cy3;
R12 representa C1^alquilal halogênio, C1^alcoxi, C1^haloalquila,C1-4haloalcoxi ou Cy3;
R13 representa C1^alquila, C1^ haloalquila ou C1^hidroxialquila;
R13- representa hidrogênio ou R13;
R14 representa C1^ alquila ou C1^ hidroxialquila;
R14- representa hidrogênio ou R14; e
Cy3 representa fenila, heteroarila, C3.7 cicloalquila ou heterocicli-la, que podem ser todas opcionalmente substituídas com um ou mais gruposselecionados de C1^ alquila, halogênio, C1^alcoxi, C1^haloalquila e C1^ha-loalcóxi,
para uso em terapia.
Um outro aspecto da invenção refere-se a uma composição far-macêutica que compreende um composto da fórmula I ou um seu sal farma-ceuticamente aceitável e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitá-veis.
Um outro aspecto da presente invenção refere-se ao uso de umcomposto da fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para afabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de doençasmediadas por p38.
Um outro aspecto da presente invenção refere-se ao uso de umcomposto da fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para afabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de doençasmediadas por citocinas.
Um outro aspecto da presente invenção refere-se ao uso de umcomposto da fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para afabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de doençasmediadas por TNF-α, IL-1, IL-6 e/ou IL-8.Um outro aspecto da presente invenção refere-se ao uso de umcomposto da fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para afabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma do-ença selecionada de doenças imunes, autoimunes e inflamatórias, doençascardiovasculares, doenças infecciosas, distúrbios de reabsorção óssea, do-enças neurodegenerativas, doenças proliferativas e processos associadoscom a indução de ciclooxigenase-2.
Um outro aspecto da presente invenção refere-se ao uso de umcomposto da fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para otratamento ou prevenção de doenças mediadas por p38.
Um outro aspecto da presente invenção refere-se ao uso de umcomposto da fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para otratamento ou prevenção de doenças mediadas por citocinas.
Um outro aspecto da presente invenção refere-se ao uso de ümcomposto da fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para otratamento ou prevenção de doenças mediadas por TNF-α, IL-I, IL-6 e/ouIL-8.
Um outro aspecto da presente invenção refere-se ao uso de umcomposto da fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para otratamento ou prevenção de uma doença selecionada de doenças imunes,autoimunes e inflamatórias, doenças cardiovasculares, doenças infecciosas,distúrbios de reabsorção óssea, doenças neurodegenerativas, doenças proli-ferativas e processos associados com a indução de ciclooxigenase-2.
Um outro aspecto da presente invenção refere-se a um métodode tratamento ou prevenção de uma doença mediada por p38 em um indiví-duo com necessidade dele, especialmente um ser humano, que compreendeadministrar ao dito indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de umcomposto da fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Um outro aspecto da presente invenção refere-se a um métodode tratamento ou prevenção de uma doença mediada por citocinas em umindivíduo com necessidade dele, especialmente um ser humano, que com-preende administrar ao dito indivíduo uma quantidade terapeuticamente efi-caz de um composto da fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Um outro aspecto da presente invenção refere-se a um métodode tratamento ou prevenção de uma doença mediada por TNF-α, IL-1, IL6e/ou IL-8 em um indivíduo com necessidade dele, especialmente um serhumano, que compreende administrar ao dito indivíduo uma quantidade te-rapeuticamente eficaz de um composto da fórmula I ou um seu sal farma-ceuticamente aceitável.
Um outro aspecto da presente invenção refere-se a um métodode tratamento ou prevenção de uma doença selecionado de doenças imu-nes, autoimunes e inflamatórias, doenças cardiovasculares, doenças infec-ciosas, distúrbios de reabsorção óssea, doenças neurodegenerativas, doen-ças proliferativas e processos associados com a indução de ciclooxigenase-2 em um indivíduo com necessidade dele, especialmente um ser humano,que compreende administrar ao dito indivíduo uma quantidade terapeutica-mente eficaz de um composto da fórmula I ou um seu sal farmaceuticamenteaceitável.
Um outro aspecto da presente invenção refere-se a um processopara a preparação de um composto da fórmula I conforme acima definido, oqual compreende:
reação de um composto da fórmula Il com um composto da fór-mula III
<formula>formula see original document page 8</formula>
onde A, R4, R5, R6, m e η têm o significado acima descrito, Y re-presenta halogênio ou trifluormetanossulfonato e cada Ri e Rj representa Hou C1-4 alquila ou eles podem ser ligados para formar junto com B e átomosde Oum anel de cinco ou seis membros que pode ser opcionalmente substi-tuído por um ou mais grupos metila; ouQuando em um composto da fórmula I R4 representar -CONR9R8, reação de um composto da fórmula iv com uma amina da fórmu-la HNR8R9 (v)
<formula>formula see original document page 9</formula>
onde A, R5, R6, R8, R9 e m têm o significado conforme acimadescrito; ou
quando em um composto da fórmula I R4 representar -NHCOR8,reação de um composto da fórmula vl com um ácido de fórmula R8COOH(vii)
<formula>formula see original document page 9</formula>
onde A, R5, R6, R8, m e η têm o mesmo significado acima descrito; ou
quando em um composto da fórmula i r4 representar -NHCONHr8, reação de um composto da fórmula vl com um isocianato defórmula R8NCO (viii); ou
conversão, em uma ou uma pluralidade de etapas, de um com-posto da fórmula I em um outro composto da fórmula I.
Nas definições acima, o termo Cn1 alquila, como um grupo ouparte de um grupo, significa uma cadeia alquila reta ou ramificada que con-tém de a partir de 1 a η átomos de carbono. Quando η é 4, ele inclui os gru-pos metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila e terc-butila.Quando η é 6, exemplos incluem dentre outros os grupos metila, etila, propi-la, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, isopentila, neo-pentila e hexila.Um grupo C1-4 haloalquila significa um grupo resultante da subs-tituição de um ou mais átomos de hidrogênio de um grupo CrC4 alquila comum ou mais átomos de halogênio (isto é, flúor, cloro, bromo ou iodo), quepodem ser iguais ou diferentes. Exemplos incluem, dentre outros, trifluorme-tila, fluormetila, 1-cloroetila, 2-cloroetila, 1-fluoretila, 2-fluoretila, 2-bromoetila,2-iodoetila, 2,2,2-trifluoretila, pentafluoretila, 3-fluorpropila, 3-cloropropila,2,2,3,3-tetrafluorpropila, 2,2,3,3,3-pentafluorpropila, heptafluorpropila, 4-fluorbutila e nonafluorbutila.
Um grupo C-m alcóxi significa um grupo alcóxi tendo de a partirde 1 a 4 átomos de carbono, a porção alquila tendo o mesmo significado queanteriormente definido. Exemplos incluem metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi,butóxi, isobutóxi, sec-butóxi e terc-butóxi.
Um grupo C1-4 haloalcóxi significa um grupo resultando da subs-tituição de um ou mais átomos de hidrogênio de um grupo C1-4 alcóxi comum ou mais átomos de halogênio (isto é, flúor, cloro, bromo ou iodo), quepodem ser iguais ou diferentes. Exemplos incluem, dentre Outros, trifluorme-tóxi, fluormetóxi, 1-cloroetóxi, 2-cloroetóxi, 1-fluoretóxi, 2-fluoretóxi, 2-bromoetóxi, 2-iodoetóxi, 2,2,2-trifluoretóxi, pentafluoretóxi, 3-fluorpropóxi, 3-cloropropóxi, 2,2,3,3-tetrafluorpropóxi, 2,2,3,3,3-pentafluorpropóxi, heptaflu-orpropóxi, 4-fluorbutóxi e nonafluorbutóxi.
Um grupo C1-4 hidroxialquila significa um grupo resultante dasubstituição de um ou mais átomos de hidrogênio de um grupo C1.4 alquilacom um ou mais grupos hidróxi. Exemplos incluem, dentre outros, hidroxime-tila, 1-hidroxietila, 2-hidroxietila, 1,2-diidroxietila, 3-hidroxipropila, 2-hidroxipropila, 1-hidroxipropila, 2,3-diidroxipropila, 4-hidroxibutila, 3-hidroxibutila, 2-hidroxibutila e 1-hidroxibutila.
Um radical halogênio significa flúor, cloro, bromo ou iodo.
Um grupo C3.7 cicloalquila significa um anel hidrocarbono mono-cíclico saturado tendo 3 a 7 átomos de carbono, isto é, ciclopropila, ciclobuti-la, ciclopentila, cicloexila e cicloeptila.
O termo heteroarila significa um anel monocíclico de 5 ou 6membros ou bicíclico de 8 a 12 membros aromático que contém de a partirde 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, S e O. O grupo heteroarila podeser ligado ao resto da molécula através de qualquer átomo de carbono ounitrogênio disponível. Átomos de N no anel podem ser opcionalmente oxida-dos formando N+O". O grupo heteroarila pode ser opcionalmente substituídoconforme descrito acima nas definições de Cy1, Cy2 e Cy3; se substituído, ossubstituintes podem ser iguais ou diferentes e podem ser postos em qual-quer posição disponível no anel. Exemplos de grupos heteroarila incluemdentre outros 1,2,4-oxadiazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila, 1,3,4-tiadiazolila, furila, imidazolila, isoxazolila, isotiazolila, oxazolila, pirazolila, pir-rolila, tiazolila, tienila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila, pirazinila, piridazinila,piridinila, pirimidinila, benzimidazolila, benzofuranila, benzotiazolila, benzotio-fenila, imidazopirazinila, imidazopiridazinila, imidazopiridinila, imidazopirimi-dinila, indazolila, indolila, isoindolila, isoquinolinila, naftiridinila, pirazolpirazi-nila, pirazolpiridinila, pirazolpirimidinila, purinila, quinazolinila, quinolinila equinoxalinila.
Um grupo heterocíclico significa um anel carbocíclico monocícli-co de 3 a 7 membros ou um anel carbocíclico bicíclico de 8 a 12 membrosque pode ser saturado ou parcialmente insaturado (isto é, não-aromático) eque contém de a partir de 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, S e O, eonde o dito anel pode ser ligado ao resto da molécula através de qualquerátomo de carbono ou nitrogênio disponível. Adicionalmente, um ou mais á-tomos de C ou S no anel pode ser opcionalmente oxidado, formando gruposCO, SO e SO2. O grupo heterociclila pode ser opcionalmente substituídoconforme acima descrito nas definições de Cy1 e Cy3; se substituído, ossubstituintes podem ser iguais ou diferentes e podem ser postos em qual-quer posição disponível no anel. De preferência, a heterociclila é um anelmonocíclico de 3 a 7 membros. Com mais preferência, o anel heterociclilatem 5 ou 6 átomos no anel. Exemplos de grupos heterociclila incluem, masnão estão limitados a, aziridinila, oxiranila, oxetanila, imidazolidinila, isotiazo-lidinila, isoxazolidinila, oxazolidinila, pirazolidinila, pirrolidinila, tiazolidinila,dioxanila, morfolinila, piperazinila, piperidinila, piranila, tetraidropiranila, aze-pinila, oxazinila, oxazolinila, pirrolinila, tiazolinila, pirazolinila, imidazolinila,isoxazolinila, isotiazolinila, tetraidroisoquinolinila, 2-oxo-pirrolidinila, 2-oxo-piperidinila, 4-oxo-piperidinila, 2-oxopiperazinila, 2(1H)-piridonila, 2(1 H)-pirazinonila, 2(1H)-pirimidinonila, 2(1H)-piridazinonila e ftalimidila.
Na definição acima de heteroarila, quando os exemplos especifi-cados referem-se a um biciclo em termos gerais, todas as disposições pos-síveis dos átomos estão incluídas. Por exemplo, o termo pirazolpiridinila de-ve ser compreendido como incluindo grupos tal como 1 H-pirazol[3,4-b]piridinila, pirazol[1,5-a]piridinila, 1 H-pirazol[3,4-c]piridinila, 1 H-pirazol[4,3-c]piridinila e 1H-pirazol[4,3-b]piridinila; o termo imidazopirazinila deve sercompreendido como incluindo grupos tal como 1 H-imidazo[4,5-b]pirazinila,imidazo[1,2-a]pirazinila e imidazo[1,5-a]pirazinila e o termo pirazolpirimidiniladeve ser compreendido como incluindo grupos tal como 1H-pirazol[3,4-d]pirimidinila, 1 H-pirazol[4,3-d]pirimidinila, pirazol[1,5-a]pirimidinila e pira-zol[1,5-c]pirimidinila.
A expressão "opcionalmente substituído com um ou mais" signi-fica que um grupo pode ser substituído com um ou mais, de preferência com1, 2, 3 ou 4 substituintes, com mais preferência com 1 ou 2 substituintes,contanto que o dito grupo tenha posições suficientes disponíveis suscetíveisde ser substituídas. Quando presentes, os ditos substituintes podem ser i-guais ou diferentes e podem ser postos em qualquer posição disponível.
Em um composto da fórmula I, o grupo R6 pode estar ausente(n=0) ou presente (n=1). R6 está presente, ele pode ser posto em qualquerposição disponível no anel fenila.
Quando em uma definição de um substituinte, dois ou mais gru-pos carregando a mesma numeração são mostrados (por exemplo, -NR9CONR9-, -NR-10R10, -NR14-CONR14Ri4', etc), isto não significa que elestêm que ser idênticos. Cada um deles é independentemente selecionado dalista de possíveis significados provida para aquele grupo, e então eles po-dem ser iguais ou diferentes.
A invenção então refere-se aos compostos de fórmula I confor-me aqui acima definido.
Em uma outra modalidade, a invenção refere-se a compostos defórmula I onde A representa CRiR2-
Em uma outra modalidade, a invenção refere-se a compostos defórmula I onde A representa NR3.
Em uma modalidade adicional, a invenção refere-se a compos-tos de fórmula I onde m é 1.
Em uma modalidade adicional, a invenção refere-se a compos-tos de fórmula I onde m é 2.
Em uma modalidade adicional, a invenção refere-se a compos-tos de fórmula I onde A representa CR1R2 e m é 1.
Em uma modalidade adicional, a invenção refere-se a compos-tos de fórmula I onde A representa NR3 e m é 1.
Em uma modalidade adicional, a invenção refere-se a compos-tos de fórmula I onde Ri é idêntico a R2.
Em uma modalidade adicional, a invenção refere-se a compos-tos de fórmula I onde Ri é idêntico a R2 e ambos representam metila.
Em uma modalidade adicional, a invenção refere-se a compos-tos de fórmula I onde ρ é 0 ou 1.
Em uma modalidade adicional, a invenção refere-se a compos-tos de fórmula I onde ρ em R3 é 0 ou 1.
Em uma modalidade adicional, a invenção refere-se a compos-tos de fórmula I onde ρ em R8 é 0 ou 1.
Em uma modalidade adicional, a invenção refere-se a compos-tos de fórmula I onde R3 representa -(CH2)p-CY1.
Em uma modalidade adicional, a invenção refere-se a compos-tos de fórmula I onde R3 representa -(CH2)p-Cy1 e ρ em R3 é 0.
Em uma modalidade adicional, a invenção refere-se a compos-tos de fórmula I onde R3 representa -(CH2)p-Cy1, ρ em R3 é 0 e Cy1 repre-senta fenila ou heteroarila, que podem ser todas opcionalmente substituídascom um ou mais R11.
Em uma modalidade adicional, a invenção refere-se a compos-tos de fórmula I onde R3 representa -(CH2)p-Cy1, ρ em R3 é 0 e Cy1 repre-senta fenila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R11.Em uma modalidade adicional, a invenção refere-se a compos-tos de fórmula I onde R3 representa -(CH2)p-Cy1, ρ em R3 é 0 e Cy1 repre-senta fenila substituída com um grupo hidróxi e que pode ser opcionalmentesubstituída com um ou mais grupos selecionados de R11.
Em uma modalidade adicional, a invenção refere-se a compos-tos de fórmula I onde R5 representa Ci-4alquila, halogênio ou Ci-4alcóxi.
Em uma modalidade adicional, a invenção refere-se a compos-tos de fórmula I onde R5 representa metila, halogênio ou metóxi.
Em uma modalidade adicional, a invenção refere-se a compos-tos de fórmula I onde R5 representa metila ou halogênio.
Em uma modalidade adicional, a invenção refere-se a compos-tos de fórmula I onde η é 0.
Em uma modalidade adicional, a invenção refere-se a compos-tos de fórmula I onde B representa -CONH, -NHCO ou -NHCONH-.
Em uma modalidade adicional, a invenção refere-se a compos-tos de fórmula I onde B representa -CONH- ou -NHCO-.
Em uma modalidade adicional, a invenção refere-se a compos-tos de fórmula I onde B representa -CONR9-.
Em uma modalidade adicional, a invenção refere-se a compos-tos de fórmula I onde R8 representa -(CH2)p-Cy2.
Em uma modalidade adicional, a invenção refere-se a compos-tos de fórmula I onde R8 representa -(CH2)P-Cy2e Cy2 representa C3.7 ciclo-alquila.
Em uma modalidade adicional, a invenção refere-se a compos-tos de fórmula I onde B representa -CONR9- e R8 representa -(CH2)p-Cy2.
Em uma modalidade adicional, a invenção refere-se a compos-tos de fórmula I onde B representa -CONR9-, R8 representa -(CH2)P-Cy2eCy2 representa C3.7cicloalquila.
Em uma modalidade adicional, a invenção refere-se a compos-tos de fórmula I onde B representa -CONH- e R8 representa ciclopropila.
Ainda, a presente invenção compreende todas as possíveiscombinações de grupos particulares e preferidos descritos acima.Em uma modalidade adicional, a invenção refere-se a compos-tos de acordo com a fórmula I acima que provêem mais de 50% de inibiçãode atividade de p38 a 10 μΜ, com mais preferência a 1 μΜ e com mais pre-ferência ainda a 0,1 μΜ, em um ensaio de p38 tal como aqueles descritos noexemplo 15.
Em uma modalidade adicional, a invenção refere-se a compos-tos de fórmula I selecionados de:
N-Ciclopropil-4-metil-3-(1-oxo-2-fenil-2,3-diidroisoindol-5-il)benzamida;
N-Ciclopropilmetil-4-metil-3-(1 -oxo-2-fenil-2,3-diidroisoindol-5-il)benzamida;
- 3-(2-Benzil-1 -oxo-2,3-diidroisoindol-5-il)-N-ciclopropil-4-metilbenzamida;
- 3-(2-Benzil-1 -oxo-2,3-diidroisoindol-5-il)-N-ciclopropilmetil-4-metilbenzamida;
N-Ciclopropil-3-[2-(2,2-dimetil-3-hidroxipropil)-1 -oxo-2,3-diidroisoindol-5-il]-4-metilbenzamida;
N-Ciclopropil-3-[2-(1 -hidroximetilciclopentil)-1 -oxo-2,3-diidroisoindol-5-il]-4-metilbenzamida;
(1 S,2S)-N-Ciclopropil-3-[2-(2-hidróxi-1 -hidroximetil-2-feniletil)-1 -oxo-2,3-diidroisoindol-5-il]-4-metilbenzamida;
trans-N-Ciclopropil-3-[2-(1 -hidroxicicloex-4-il)-1 -oxo-2,3-diidroisoindol-5-il]-4-metilbenzamida;
N-Ciclopropil-3-[2-(2-hidroxifenil)-1 -oxo-2,3-diidroisoindol-5-il]-4-metilbenzamida;
N-Ciclopropil-3-[2-(2-hidróxi-5-sulfamoilfenil)-1-oxo-2,3-diidroisoindol-5-il]-4-metilbenzamida;
N-Ciclopropil-3-[2-(3-hidroxifenil)-1 -oxo-2,3-diidroisoindol-5-il]-4-metilbenzamida;
N-Ciclopropil-3-[2-(2-hidróxi-6-metilfenil)-1 -oxo-2,3-diidroisoindol-5-il]-4-metilbenzamida;
N-Ciclopropil-4-metil-3-[1-oxo-2-(tiazol-2-il)-2,3-diidroisoindol-5-il)benzamida;
N-Ciclopropil-3-[2-(4-hidroxifenil)-1-oxo-2,3-diidroisoindol-5-il]-4-metilbenzamida;
- 4-Cloro-N-ciclopropil-3-[2-(2-hidroxifenil)-1-oxo-2,3-diidroisoindol-5-il]benzamida;
N-Ciclopropil-3-[2-(5-cloro-2-hidroxifenil)-1-oxo-2,3-diidroisoindol--5-il]-4-metilbenzamida;
N-Ciclopropil-3-[2-(4-cloro-2-hidroxifenil)-1-oxo-2,3-diidroisoindol-5-il]-4-metilbenzamida;
N-Ciclopropil-3-(2-(2-hidroxifenil)-1 -oxo-2,3-diidroisoindol-5-il)-4-metoxibenzamida;
N-Ciclopropil-3-(2,2-dimetil-1-oxoindan-5-il)-4-metilbenzamida;
N-Ciclopropilmetil-3-(2,2-dimetil-1 -oxoindan-5-il)-4-metilbenzamida;
N-Butil-3-(2,2-dimetil-1-oxoindan-5-il)-4-metilbenzamida;
-3-(2,2-Dimetil-1-oxoindan-5-il)-4-metil-N-fenilbenzamida;
-3-(2,2-Dimetil-1-oxoindan-5-il)-4-metil-N-(piridin-4-il)benzamida;
-3-(2,2-Dimetil-1 -oxoindan-5-il)-N-isopropil-4-metilbenzamida;
-3-(2,2-Dimetil-1-oxoindan-5-il)-4-metil-N-(tiazol-2-il)benzamida;
-3-(2,2-Dimetil-1-oxoindan-5-il)-4-metil-N-[3-(morfolin-4-il)fenil]benzamida;
-3-(2,2-Dimetil-1 -oxoindan-5-il)-4-metil-N-[3-(piridin-2-il)fenil]benzamida;
N-Benzil-3-(2,2-dimetil-1-oxoindan-5-il)-4-metilbenzamida;
N-Ciclopropil-3-(2-etil-1 -oxo-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-6-il)-4-metilbenzamida;
-3-(2-Benzil-1-oxo-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-6-il)-N-ciclopropil-4-metilbenzamida;
-3-(2-Benzil-1 -oxo-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-6-il)-N-ciclopropilmetil-4-metilbenzamida;
-3-[2-(2-Clorofenil)-1-oxo-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-6-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida;N-Ciclopropil-3-(2,2-dimetil-1-οχο-1,2,3,4-tetraidronaftalen-6-il)-4-metilbenzamida;
N-Ciclopropilmetil-3-(2,2-dimetil-1-oxo-1,2,3,4-tetraidronaftalen-6-il)-4-metilbenzamida;
N-Ciclopropil-3-[2-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3-diidroisoindol-5-il]-4-metilbenzamida;
N-Ciclopropil-4-metil-3-(1-oxo-2-(piridin-4-ilmetil)-2,3-diidroisoindol-5-il)benzamida;
N-Ciclopropil-4-metil-3-[2-(3-nitrobenzil)-1-oxo-2,3-diidroisoindol-5-il]benzamida;
-3-[2-(3-Cianofenil)-1-oxo-2,3-diidroisoindol-5-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida;
N-Ciclopropil-4-metil-3-[2-(3-(morfolin-4-il)fenil)-1-oxo-2,3-diidroisoindol-5-il]benzamida;
-3-(2-(Bifenil-3-il)-1 -oxo-2,3-diidroisoindol-5-il)-N-ciclopropil-4-metilbenzamida;
N-Giclopropil-3-[2-(3-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-diidroisoindol-5-il]--4-metilbenzamida;
N-Ciclopropil-4-metil-3-[2-(2-(morfolin-4-il)etil)-1 -oxo-2,3-diidroisoindol-5-il]benzamida;
N-Ciclopropil-4-metil-3-[1-(oxo-2-(2-piridin-3-iletil)-2,3-diidroisoindol-5-il]benzamida;
N-Ciclopropil-3-[2-(indazol-6-il)-1-oxo-2,3-diidroisoindol-5-il]-4-metilbenzamida;
N-Ciclopropil-3-[2-(indol-5-il)-1 -oxo-2,3-diidroisoindol-5-il]-4-metilbenzamida;
-3-[2-(1 -Acetilpiperidin-4-il)-1 -oxo-2,3-diidroisoindol-5-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida;
N-Ciclopropil-3-[2-(6-metoxipiridin-3-il)-1 -oxo-2,3-diidroisoindol-5-il]-4-metilbenzamida;
N-Ciclopropil-3-[2-etil-1 -oxo-2,3-diidroisoindol-5-il]-4-metilbenzamida;N-Ciclopropil-3-[2-(2-metoxifenil)-1-oxo-2,3-diidroisoindol-5-il]-4-metilbenzamida;
N-Ciclopropil-5-flúor-3-[2-(2-hidroxifenil)-1-oxo-2,3-diidroisoindol--5-il]-4-metilbenzamida;
N-Ciclopropil-5-flúor-3-[2-(2,2-dimetil-3-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-diidroisoindol-5-il]-4-metilbenzamida;
-2-Ciclopropil-N-[4-metil-3-(1-oxo-2-fenil-2,3-diidroisoindol-5-il)fenil]acetamida;
N-[4-Metil-3-(1-oxo-2-fenil-2,3-diidroisoindol-5-il)fenil]furan-3-carboxamida;
N-[3-(2,2-Dimetil-1 -oxoindan-5-il)-4-metilfenil]ciclopropilcarboxamida;
-2-Ciclopropil-N-[3-(2,2-dimetil-1-oxoindan-5-il)-4-metilfenil]acetamida;
-2-Cloro-N-[3-(2,2-dimetil-1-oxoindan-5-il)-4-metilfenil]isonicotinamida;
N-[3-(2,2-Dimetil-1 -oxoindan-5-il)-4-metilfenil]tiofeno-3-carboxamida;
N-[3-(2,2-Dimetil-1-oxoindan-5-il)-4-metilfenil]furan-3-carboxamida;
N-[3-(2,2-Dimetil-1-oxoindan-5-il)-4-metilfenil]-2-(pirrolidin-1-il)isonicotinamida;
N-[3-(2,2-Dimetil-1-oxoindan-5-il)-4-metilfenil]-2-(morfolin-4-il)isonicotinamida;
-1 -Benzil-3-[3-(2,2-dimetil-1 -oxoindan-5-il)-4-metilfenil]uréia;
-1-[3-(2,2-Dimetil-1-oxoindan-5-il)-4-metilfenil]-3-isopropiluréia;
-3-[2-(3-Aminobenzil)-1-oxo-2,3-diidroisoindol-5-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida;
N-Ciclopropil-3-[2-(3-metanossulfonilaminobenzil)-1 -oxo-2,3-diidroisoindol-5-il]-4-metilbenzamida; e
-3-(2-Benzil-1 -oxo-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-6-il)-N-ciclopropilbenzamida.Os compostos da presente invenção podem conter um ou maisnitrogênios básicos e podem, então, formar sais com ácidos orgânicos ouinorgânicos. Exemplos desses sais incluem: sais com ácidos inorgânicos talcomo ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido hidroiódico, ácido nítrico, áci-do perclórico, ácido sulfúrico ou ácido fosfórico; e sais com ácidos orgânicostal como ácido metanossulfônico, ácido trifluormetanossulfônico, ácido eta-nossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido fu-márico, ácido oxálico, ácido acético, ácido maléico, ácido ascórbico, ácidocítrico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido malônico, ácido glicólico, ácidosuccínico e ácido propiônico, dentre outros. Alguns dos compostos da pre-sente invenção podem conter um ou mais prótons ácidos e, então, eles po-dem também formas sais com bases. Exemplos desses sais incluem: saiscom cátions inorgânicos tal como sódio, potássio, cálcio, magnésio, lítio, a-lumínio, zinco, etc; e sais formados com aminas farmaceuticamente aceitá-veis tal como amônia, alquilaminas, hidroxialquilaminas, lisina, arginina, N-metilglucamina, procaína e similar.
Não há nenhuma limitação do tipo de sal que podem ser usado,contanto que esses sejam farmaceuticamente aceitáveis quando eles foremusados para propósitos terapêuticos. O termo sal farmaceuticamente aceitá-vel representa aqueles sais que são, de acordo com o julgamento médico,adequados para uso em contato com os tecidos de humanos e outros mamí-feros sem toxidez, irritação, resposta alérgica indevidas e similar. Sais far-maceuticamente aceitáveis são bem-conhecidos na técnica.
Os sais de um composto da fórmula I podem ser obtidos duranteisolamento e purificação finais dos compostos da invenção ou podem serpreparados através de tratamento de um composto da fórmula I com umaquantidade suficiente do ácido ou base desejado para dar o sal na maneiraconvencional. Os sais dos compostos da fórmula I podem ser convertidosem outros sais dos compostos da fórmula I através de troca de íon usandoresinas de troca iônica.
Os compostos de fórmula I e seus sais podem diferir em algu-mas propriedades físicas, mas eles são equivalentes para os propósitos dapresente invenção. Todos os sais dos compostos da fórmula I estão incluí-dos no escopo da invenção.
Os compostos da presente invenção podem formar complexoscom solventes onde eles são reagidos ou dos quais eles são precipitados oucristalizados. Esses complexos são conhecidos como solvatos. Conformeaqui usado, o termo solvato refere-se a um complexo de estequiometria va-riável formado por um soluto (um composto da fórmula I ou um seu sal) e umsolvente. Exemplos de solventes incluem solventes farmaceuticamente acei-táveis tal como água, etanol e similar. Um complexo com água é conhecidocomo um hidrato. Solvatos de compostos da invenção (ou seus sais), inclu-indo hidratos, são incluídos no escopo da presente invenção.
Alguns dos compostos da presente invenção podem existir comovários diastereômeros e/ou vários isômeros ópticos. Diastereômeros podemser separados através de técnicas convencionais tal como cromatografia oucristalização fracional. Isômeros ópticos podem ser separados através detécnicas convencionais de separação óptica para dar isômeros opticamentepuros. Esta separação pode ser realizada em qualquer intermediário sintéti-co quiral ou em produtos de fórmula geral I. Isômeros opticamente purospodem ser também individualmente obtidos usando síntese enantioespecífi-ca. A presente invenção compreende todos os isômeros individuais bemcomo suas misturas (por exemplo, misturas racêmicas ou misturas de dias-tereômeros), sejam obtidos através de síntese ou misturando-os fisicamente.
Os compostos da fórmula I podem ser obtidos através dos pro-cessos que seguem descritos abaixo. Como será óbvio a um versado natécnica, o método exato usado para preparar um dado composto pode variardependendo de sua estrutura química. Além disso, em alguns dos processosdescritos abaixo pode ser necessário ou aconselhável proteger os gruposreativos ou lábeis através de grupos de proteção convencionais. Ambos anatureza desses grupos desproteção e os procedimentos para sua introdu-ção ou remoção são bem-conhecidos na técnica (vide, por exemplo, Greene1T.W. e Wuts1 P.G.M., "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wlley& Sons, 3- edição, 1999). Como um exemplo, como grupos de proteção defunção amino grupos terc-butoxicarbonila (Boc) ou benzila (Bn) podem serusados. Os grupos carboxila podem ser protegidos, por exemplo, na formade C1-4alquil ésteres ou arilalquil ésteres, tal como benzila, enquanto os gru-pos hidroxila podem ser protegidos, por exemplo, com grupos tetraidropirani-la (THP) ou benzila (Bn). Sempre que um grupo de proteção está presente,uma etapa de desproteção posterior será requerida, a qual pode ser realiza-da sob condições padrão em síntese orgânica, tal como aquelas descritas nareferência acima mencionada.
A menos que de outro modo declarado, nos métodos descritosabaixo os significados dos substituintes diferentes são os significados descri-tos acima com relação a um composto da fórmula geral I.
A maioria dos compostos da fórmula I pode ser obtida através dareação de um composto da fórmula Il com um composto da fórmula III, con-forme mostrado no esquema que segue:
<formula>formula see original document page 21</formula>
onde A, R4, R5, R6, m e η têm o significado descrito acima emconexão com\im composto da fórmula geral I, Y representa halogênio, depreferência bromo, ou trifluormetanossulfonato, e cada Ri e Rj representa Hou C1-4 alquila ou eles podem ser ligados para formar junto com B e átomosde O um anel de cinco a seis membros que pode ser opcionalmente substi-tu ido por um ou mais grupos metila. Esta reação é realizada na presença deuma base, tal como K2CO3, Na2CO3, CsF ou K3PO4, e um catalisador de pa-ládio, tal como Pd(PPh3)4, em um solvente tal como dimetoxietano, dioxano,diglima ou dimetilformamida, opcionalmente na presença de água, e aque-cimento, de preferência em refluxo.
Alternativamente, um composto da fórmula I onde R4 = -CONR9R8 (Ia) pode ser obtido a partir de um composto da fórmula IV e umaamina da fórmula V, conforme mostrado no esquema que segue:<formula>formula see original document page 22</formula>
onde A, R5, R6, Re, Rg, m e η têm o mesmo significado acimadescrito. Esta reação é realizada na presença de um agente de ativação talcomo hexafluorfosfato de (benzotriazol-1 -ilóxi)tripirrolidinofosfônio, cloridratode N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida ou N1N-dicicloexilcarbodiimida e 1-hidroxibenzotriazol, e na presença de uma basetal como Ν,Ν-diisopropiletilamina ou N-metilmorfolina e em um solvente ade-quado tal como dimetilformamida. Alternativamente, a reação pode ser reali-zada através de conversão do ácido carboxílico da fórmula IV em um cloretode acila, usando condições padrão em síntese orgânica, seguido por con-versão do último em amida da fórmula Ia através de reação com uma aminada fórmula V na presença de uma base tal como trietilamina, em um solven-te adequado tal como, por exemplo, diclorometano, e esfriamento, de prefe-rência a 0°C.
Compostos da fórmula IV podem ser obtidos reagindo um com-posto da fórmula Il com um composto da fórmula llla, conforme mostrado noesquema que segue:
<formula>formula see original document page 22</formula>
onde A, R5, R6, m, η, Y, Ri e Rj têm o significado descrito acima.Esta reação é realizada sob as mesmas condições descritas acima para apreparação de compostos I a partir de compostos Il e III.
Os compostos da fórmula I onde R4 = -NHCOR8 (Ib) podem serobtidos a partir de um composto da fórmula Vl e um ácido de fórmula VII,conforme mostrado no esquema que segue:<formula>formula see original document page 23</formula>
onde A, R5, R6, R8, m e η têm o significado descrito acima. Estareação é realizada sob as mesmas condições descritas acima para a prepa-ração de compostos Ia a partir de compostos IV e V.
Os compostos da fórmula I onde R4 = -NR9CORe e R9 = C1-4 al-quila podem ser obtidos a partir do composto correspondente de fórmula Ibatravés de alquilação sob condições básicas, seguindo procedimentos padrão.
Os compostos de fórmula Vl podem ser obtidos a partir de com-postos de fórmula IV, conforme mostrado no esquema que segue:
<formula>formula see original document page 23</formula>
onde A, R5, R6, m e η têm os significados descritos acima. Estareação pode ser realizada sob condições Curtius padrão, por exemplo, atra-vés de tratamento com difenilfosforilazida, na presença de uma base, talcomo, por exemplo, trietilamina, em um solvente adequado, tal como dimetil-formamida e em uma temperatura adequada, de preferência 100° C, seguidopor tratamento aquoso.
Os compostos da fórmula I, onde R4 = -NHCONR9R8 (Ic) podemser obtidos a partir de um composto da fórmula VI, conforme mostrado noesquema que segue:
<formula>formula see original document page 23</formula>
onde A, R5, R6, R8, R9, m e η têm os significados acima descri-tos. Os compostos da fórmula Ic onde R9 = H podem ser obtidos através dereação do composto Vl com um isocianato da fórmula VIII. Esta reação érealizada em um solvente adequado, tal como dimetilformamida, e em umatemperatura adequada compreendida entre temperatura ambiente e a tem-peratura do ponto de ebulição do solvente. Alternativamente, um compostoda fórmula Ic pode ser obtido a partir de um composto da fórmula Vl atravésde uma seqüência de duas etapas que envolve conversão da amina no iso-cianato correspondente (XXIII) com trifosgênio, na presença de uma base talcomo Ν,Ν-diisopropiletilamina, trietilamina ou N-metilmorfolina, em um sol-vente adequado tal como acetonitrila ou um hidrocarbono halogenado talcomo clorofórmio ou diclorometano; e então reação do isocianato XXIII resul-tante com uma amina da fórmula V em um solvente adequado, tal como osolvente usado na primeira etapa.
Compostos de fórmula Il onde A = CRiR2 (Ha: A = CRiR2, m = 1;Mb: A = CRiR2, m = 2) e Y representa halogênio podem ser obtidos atravésde reação de um composto de fórmula IX com um agente de alquilação defórmula X, conforme mostrado no esquema que segue:
<formula>formula see original document page 24</formula>
onde R1, R2 e m têm o significado descrito acima, Y representahalogênio, de preferência bromo, Rk representa Ri ou R2 e W representahalogênio ou alquilsulfonato, de preferência iodo. Esta reação pode ser reali-zada na presença de uma base tal como hidreto de sódio, em um solventeadequado tal como tolueno, tetraidrofurano ou dimetilformamida, e em umatemperatura compreendida entre temperatura ambiente e a temperatura doponto de ebulição do solvente. Quando Ri Φ R2, esta reação é realizada emuma seqüência de duas etapas que envolve alquilação de um composto defórmula IX com um agente de alquilação RiW para dar um intermediário mo-no-alquilado e então reação deste intermediário com um segundo agente dealquilação R2W para dar o composto da fórmula lla,b.
Compostos de fórmula Il onde A = NR3 e m = 1 (IIc) podem serobtidos através de reação de um composto de fórmula Xla com uma aminade fórmula XII, conforme mostrado no esquema que segue:
<formula>formula see original document page 25</formula>
onde R3 tem o significado descrito acima, R representa C1-4 al-quila e Y representa halogênio, de preferência bromo. Esta reação pode serrealizada em um solvente adequado tal como metanol, etanol ou dimetilfor-mamida, opcionalmente na presença de uma base tal como uma amina ter-ciária (tal como trietilamina ou Ν,Ν-diisopropiletilamina), carbonato de sódioou carbonato de potássio, e em uma temperatura compreendida entre tem-peratura ambiente e a temperatura do ponto de ebulição do solvente. Alter-nativamente, esta reação pode ser realizada em uma seqüência de duasetapas que envolve deslocamento de bromo a partir de um composto dafórmula Xla pela amina Xll em um solvente adequado tal como metanol, eta-nol ou dimetilformamida, para dar um intermediário aminoéster, e ciclizaçãofinal para o composto da fórmula Ilc através de aquecimento em ácido acéti-co ou ácido polifosfórico.
Compostos de fórmula Il onde Y representa trifluormetanossul-fonato Podemiser obtidos partindo de um composto de fórmula XIII, confor-me mostrado no esquema que segue:
<formula>formula see original document page 25</formula>
onde A e m têm o significado descrito acima e Y representa tri-fluormetanossulfonato. Esta reação pode ser realizada na presença de umagente de sulfonilação adequado, tal como anidrido trifluormetanossulfônicoou cloreto de trifluormetanossulfonila, em um solvente adequado tal comopiridina ou diclorometano, na presença de uma base tal como piridina outrietilamina, e em uma temperatura adequada compreendida entre O0 C etemperatura ambiente.
Compostos da fórmula Xlll podem ser obtidos partindo de umcomposto de fórmula XIV, conforme mostrado no esquema que segue:
<formula>formula see original document page 26</formula>
onde Aem têm o significado descrito acima. Esta reação podeser realizada na presença de um ácido forte, tal como HBr a 48%, e em umatemperatura adequada compreendida entre temperatura ambiente e a tem-peratura do ponto de ebulição do solvente, ou na presença de um ácido Le-wis tal como tribrometo de boro, em um solvente adequado tal como diclo-rometano, e em uma temperatura compreendida de preferência entre -78° Ce temperatura ambiente.
Compostos de fórmula XIV onde A = CRiR2 (XIVa: A = CRiR2, m= 1; XIVb: A = CRiR2, m = 2) podem ser obtidos através de reação de com-postos de fórmula XV sob as mesmas condições anteriormente descritaspara a conversão de um composto de fórmula IX em um composto de fórmu-I a IIa,b, conforme mostrado no esquema que segue:
<formula>formula see original document page 26</formula>
onde R1, R2 e m têm o significado acima descrito.
Compostos de fórmula XIV onde A = NR3 e m = 1 (XIVc) podemser obtidos através de reação de um composto da fórmula Xlb com uma a-mina de fórmula XII, conforme mostrado no esquema que segue:onde R e R3 têm o significado descrito acima. Esta reação podeser realizada sob as mesmas condições de reação descritas acima para apreparação de compostos IIc a partir de XIa.
Compostos de fórmula Xla,b podem ser obtidos partindo de umcomposto de fórmula XVI, conforme mostrado no esquema que segue:
<formula>formula see original document page 27</formula>
onde R tem o significado descrito acima e Y' representa halogê-nio, de preferência bromo ou metóxi. Esta reação pode ser realizada na pre-sença de um agente de halogenação adequado, tal como N-bromossuccinimida, opcionalmente na presença de um iniciador de radicaltal como 2,2'-azobis(2-metilbutironitrila) ou peróxido de benzoíla, em um sol-vente adequado tal como CCI4, CHCI3, acetonitrila ou clorobenzeno, e emuma temperatura adequada compreendida entre temperatura ambiente e atemperatura de ponto de ebulição do solvente, opcionalmente irradiando amistura.
Compostos de fórmula XVI podem ser obtidos reagindo um áci-do carboxílico de fórmula XVII com um álcool de fórmula XVIII, conformemostrado no esquema que segue:
<formula>formula see original document page 27</formula>
onde R tem o significado descrito acima e Y' representa halogê-nio, de preferência bromo ou metóxi. Esta reação pode ser realizada na pre-sença de um ácido inorgânico tal como ácido sulfúrico concentrado, usandoo álcool da fórmula XVIII como o solvente, e em uma temperatura adequadacompreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de ponto deebulição do solvente. Alternativamente, um composto da fórmula XVII podeser convertido no cloreto de acila correspondente usando condições padrãoe então o último pode ser convertido no éster correspondente da fórmula XVIatravés de reação com um álcool de fórmula XVIII, na presença de uma ba-se tal como trietilamina, em um solvente adequado tal como, por exemplo,diclorometano, e em uma temperatura adequada compreendida entre O0 C etemperatura ambiente.
Compostos de fórmula XIV onde A = NR3 (XIVc: m = 1; XIVd: m= 2) podem ser obtidos partindo de um composto de fórmula XIX, conformemostrado no esquema que segue:
<formula>formula see original document page 28</formula>
onde R3 e m têm o significado descrito acima. Quando R3 é umgrupo tipo alquila, esta reação pode ser realizada através de tratamento comum agente de alquilação tal como um haleto ou alquilsulfonato da fórmulaXX, de preferência em iodeto de alquila, na presença de uma base tal comohidreto de sódio, em um solvente adequado tal como tolueno, tetraidrofuranoou dimetilformamida, e em uma temperatura compreendida entre temperatu-ra ambiente e a temperatura do ponto de ebulição do solvente. Quando R3 éum grupo fenila ou heteroarila, esta reação pode ser realizada através dereação com um haleto de fórmula XX, de preferência um brometo, na pre-sença de uma base, tal como K2CO3, Na2CO3 ou K3PO4, e um catalisador decobre, tal como iodeto de cobre(l), em um solvente tal como N-metilpirrolidona e aquecimento, de preferência em refluxo.
Alternativamente, compostos de fórmula Il onde A = NR3 (llc: m= 1; Ild: m = 2) podem ser obtidos de uma maneira análoga partindo de umcomposto de fórmula XXI, conforme mostrado no esquema que segue:
<formula>formula see original document page 28</formula>onde R3 e m têm o significado descrito acima e Y representahalogênio, de preferência bromo. Esta reação é realizada sob as mesmascondições de reação descritas acima para a preparação de compostosXIVc,d a partir de XIX.
Compostos de fórmula Ill ou estão comercialmente disponíveisou podem ser obtidos partindo de um composto de fórmula XXII, conformemostrado no esquema que segue:
<formula>formula see original document page 29</formula>
onde A, R4, R5, R6, n, Ri e Rj têm o significado acima descrito.
Esta reação é realizada na presença de um reagente de boro tal comobis(pinacolato)diboro, um catalisador de paládio tal com [1,1*-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro-paládio (II) e uma base tal como acetatode potássio, em um solvente adequado tal como dimetilformamida, dimetoxi-etano ou dioxano, e em uma temperatura adequada, compreendida entretemperatura ambiente e a temperatura do ponto de ebulição do solvente, depreferência aquecimento; ou alternativamente na presença de um trialquilbo-rato e uma base forte, tal como butillítio, em um solvente adequado tal comotetraidrofurano e em uma temperatura adequada, de preferência esfriamentoa -78° C, opcionalmente seguido por hidrólise do éster borônico para dar oácido borônico correspondente.
Compostos das fórmulas V, VII, VIII, IX, Χ, XII, XV, XVII, XVIII,XIX, XX, XXI e XXII estão comercialmente disponíveis ou podem ser prepa-rados através de métodos amplamente descritos na literatura, e podem serconvenientemente protegidos.
Ainda, alguns compostos da presente invenção podem ser tam-bém obtidos a partir de outros compostos da fórmula I através de reações deconversão apropriadas de grupos funcionais em uma ou várias etapas, u-sando reações bem-conhecidas em química orgânica sob as condições ex-perimentais padrão relatadas.Tais interconversões podem ser realizadas nos grupos R3 ou R4e incluem, por exemplo:
a conversão de um grupo nitro em uma amina através de reaçãocom um agente de redução tal como hidrogênio na presença de um catalisa-dor de Pd tal como PD sobre carbono ativado ou um agente de redução demetal tal como cloreto de estanho (II) ou ferro, em um solvente adequado talcomo metanol, etanol ou ácido acético.
a conversão de uma amina em uma sulfonamida através de rea-ção com um haleto de sulfonila, tal como cloreto de sulfonila, opcionalmentena presença de quantidades catalíticas de uma base tal como 4-dimetilaminopiridina, em um solvente adequado tal como dioxano, clorofór-mio, diclorometano ou piridina, opcionalmente na presença de uma base talcomo trietilamina ou piridina;
a conversão de uma amina em uma amida, carbamato ou uréiasob condições padrão, por exemplo, seguindo os métodos descritos acima;
a conversão de um haleto aromático em uma amina aromáticaatravés de reação com uma amina, opcionalmente na presença de um sol-vente adequado, e, de preferência, aquecimento;
a alquilação de uma amida através de tratamento com um agen-te de alquilação sob condições básicas.
Algumas dessas reações de interconversão são explicadas emmais detalhes nos exemplos.
Como será óbvio àqueles versados na técnica, essas reações deinterconversão podem ser realizadas nos compostos de fórmula I bem comoem qualquer intermediário de síntese adequado deles.
Conforme anteriormente mencionado, os compostos da presenteinvenção agem como inibidores de p38 cinase, incluindo a redução de cito-cinas pró-inflamatórias. Deste modo, os compostos da invenção são espera-dos ser úteis para tratar ou prevenir doenças onde p38 desempenha um pa-pel em mamíferos, incluindo seres humanos. Isto inclui doenças causadaspela produção em excesso de citocinas tal como TNF-α, IL-1, IL-6 ou IL-8.Essas doenças incluem, mas não estão limitadas a, doenças imunes, autoi-munes e inflamatórias, doenças cardiovasculares, doenças infecciosas, dis-túrbios de absorção óssea, doenças neurodegenerativas, doenças prolifera-tivas e processos associados com indução de ciclooxigenase-2. Doençaspreferidas a serem tratadas ou prevenidas com os compostos da invençãosão doenças imunes, autoimunes e inflamatórias.
Como um exemplo, doenças imunes, autoimunes e inflamatóriasque podem ser tratadas ou prevenidas com os compostos da presente in-venção incluem doenças reumáticas (por exemplo, artrite reumatóide, artritepsoriática, artrite infecciosa, artrite crônica progressiva, artrite deformante,osteoartrite, artrite reumática, artrite gotosa, síndrome de Reiter, policondrite,sinovite aguda e espondilite), glomerulonefrite (com ou sem síndrome nefró-tica), distúrbios hematológicos autoimunes (por exemplo, anemia hemolítica,anemia aplásica, trombocitopenia idiopática e neutropenia), gastrite autoi-mune e doenças do intestino inflamatórias autoimunes (por exemplo, coliteulcerativa e doença de Crohn), doença hospedeiro versus enxerto, rejeiçãode aloenxerto, tiroidite crônica, doença de Grave, escleroderma, diabetes(tipo I e tipo II), hepatite ativa (aguda e crônica), cirrose biliar primária, mias-tenia grave, esclerose múltipla, lúpus eritematoso sistêmico, psoríase, der-matite atópica, dermatite de contato, eczema, queimaduras solares na pele,insuficiência renal crônica, síndrome de Stevens-Johnson, psilose idopática,sarcoidose, síndrome de Guillain-Barré, uveíte, conjuntivite, queratoconjunti-vite, otite média, doença periodontal, fibrose intersticial pulmonar, asma,bronquite, rinite, sinusite, pneumoconiose, síndrome de insuficiência pulmo-nar, enfisema pulmonar, fibrose pulmonar, silicose, doença pulmonar infla-matória crônica (por exemplo, doença pulmonar obstrutiva crônica) e outrasdoenças inflamatórias ou obstrutivas das vias aéreas.
Doenças cardiovasculares que podem ser tratadas ou preveni-das incluem, dentre outras, infarto do miocárdio, hipertrofia cardíaca, insufi-ciência cardíaca, distúrbios de isequemia-reperfusão, trombose, agregaçãode plaqueta induzida por trombina, síndromes coronárias agudas, ateroscle-rose e acidentes cerebrovasculares.
Doenças infecciosas que podem ser tratadas ou prevenidas in-cluem, dentre outras, sepsia, choque séptico, choque endotóxico, sepsia porbactérias Gram-negativas, shigelose, meningite, malária cerebral, pneumo-nia, tuberculose, miocardite viral, hepatite viral (hepatite A, hepatite B e he-patite C), infecção por HIV, retinite causada por citomegalovírus, influenza,herpes, tratamento de infecções associadas com queimaduras graves, mial-gias causadas por infecções, caquexia secundária a infecções, e infecçõesvirais veterinárias tal como lentvírus, vírus artrítico caprino, vírus visna-maedi, vírus da imunodeficiência felina, vírus da imunodeficiência bovina ouvírus da imunodeficiência canina.
Distúrbios de reabsorção óssea que podem ser tratados ou pre-venidos incluem osteoporose, osteoartrite, artrite traumátia e artrite gotosa,bem como distúrbios ósseos relacionados com mieloma múltiplo, fratura ós-sea e enxerto ósseo e, em geral, todos esses processos onde for necessárioinduzir atividade osteoblástica e aumentar massa óssea.
Doenças neurodegenerativas que podem ser tratadas ou preve-nidas incluem doença de Alzheimer, doença de Parkinson, isquemia cerebrale doença neurodegenerativa traumática, dentre outras.
Doenças proliferativas que podem ser tratadas ou prevenidasincluem endometriose, tumores sólidos, leucemia mielóide aguda e crônica,sarcoma de Kaposi, mieloma múltiplo, melanoma metastático e distúrbiosangiogênicos tal como neovascularização ocular e hemangioma infantil.
Inibidores de p38 cinase também inibem a expressão de proteí-nas pró-inflamatórias tal como ciclooxigenase-2 (COX-2), a enzima respon-sável pela produção de prostaglandina. Deste modo, os compostos da pre-sente invenção podem ser também usados para tratar ou prevenir doençasmediadas por COX-2 e especialmente para tratar processos com edema,febre e dor neuromuscular tal como cefaléia, dor causada por câncer, dor dedente, dor artrítica, hiperalgesia e alodinia.
Ensaios in vitro e in vivo para determinar a habilidade de umcomposto em inibir atividade de p38 são bem-conhecidos na técnica. Porexemplo, um composto a ser testado pode ser contatado com a enzima p38purificada para determinar se a inibição da atividade de p38 acontece. Alter-nativamente, ensaios baseados em célula podem ser usados para medir ahabilidade de um composto em inibir a produção de citocinas tal como TN-Falfa, por exemplo, em células mononucleares de sangue periférico estimu-ladas (PBMCs) ou outros tipos de célula. Descrição detalhada de ensaiosque podem ser usados para testar a atividade biológica dos compostos dainvenção como inibidores de p38 pode ser encontrada abaixo (vide Exem-plol 5).
Para seleção de compostos ativos, teste a 10 μΜ deve resultarem uma atividade de mais de 50% de inibição em pelo menos um dos testesprovidos no Exemplo 15. Com mais preferência, os compostos devem exibirmais de 50% de inibição a 1 μΜ e ainda com mais preferência, eles devemexibir mais de 50% de inibição a 0,1 μΜ.
A presente invenção refere-se também a uma composição far-macêutica que compreende um composto da presente invenção (ou um seusal ou solvato farmaceuticamente aceitável) e um ou mais excipientes far-maceuticamente aceitáveis. Os excipientes devem ser "aceitáveis" no senti-do de ser compatíveis com os outros ingredientes da composição e não pre-judiciais para os seus recipientes.
Os compostos da presente invenção podem ser administradosna forma de qualquer formulação farmacêutica, cuja natureza, como sabe-sebem, vai depender da natureza do composto ativo e sua via de administra-ção. Qualquer via de administração pode ser usada, por exemplo, adminis-tração oral, parenteral, nasal, ocular, retal e tópica.
Composições sólidas para administração oral incluem comprimi-dos, granulados e cápsulas. Em qualquer caso o método de fabricação ébaseado em uma mistura simples, granulação a seco ou granulação a úmidodo composto ativo com excipientes. Esses excipientes podem ser, por e-xemplo, diluentes tal como lactose, celulose microcristalina, manitol ou hi-drogenofosfato de cálcio; agentes de ligação tal como, por exemplo, amido,gelatina ou povidona; desintegrantes tal como carboximetil amido de sódioou croscarmelose de sódio; e agentes lubrificantes tal como, por exemplo,estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Comprimidos podem seradicionalmente revestidos com excipientes adequados usando técnicas co-nhecidas com o propósito de retardar sua desintegração e absorção no tratogastrintestinal e então prover uma ação sustentada durante um período maislongo, ou simplesmente melhorar suas propriedades organolépticas ou suaestabilidade. O composto ativo pode ser também incorporado através derevestimento sobre peletes inertes usando agentes de revestimento de pelí-cula naturais ou sintéticos. Cápsulas de gelatina mole são também possí-veis, onde o composto ativo é misturado com água ou um meio oleoso, porexemplo, óleo de coco, óleo mineral ou óleo de oliva.
Pós e granulados para a preparação de suspensões orais atra-vés da adição de água podem ser obtidos através de mistura do compostoativo com agentes de dispersão ou umectantes; agentes de suspensão econservantes. Outros excipientes podem ser também adicionados, por e-xemplo, agentes adoçantes, flavorizantes e corantes.
Formas líquidas para administração oral incluem emulsões, so-luções, suspensões, xaropes e elixires contendo diluentes inertes geralmen-te usados, tal como água purificada, etanol, sorbitol, glicerol, polietileno gli-cóis (macrogóis) e propileno glicol. As ditas composições podem tambémconter coadjuvantes tal como agentes umectantes, de suspensão, adoçan-tes, flavorizantes, conservantes e tampões.
Preparações injetáveis, de acordo com a presente invenção, pa-ra administração parenteral, compreendem soluções, suspensões ou emul-sões estéreis, em um solvente aquoso ou não-aquoso, tal como propilenoglicol, polietileno glicol ou óleos vegetais. Essas composições podem tam-bém conter coadjuvantes, tal como agentes adoçantes, emulsificantes, dis-persantes e conservantes. Eles podem ser esterilizados através de qualquermétodo conhecido ou preparados como composições sólidas estéreis queserão dissolvidas em água ou qualquer outro meio injetável estéril imediata-mente antes do uso. É também possível começar a partir de materiais esté-reis e mantê-los sob essas condições durante todo o processo de fabricação.
Para a administração retal, o composto ativo pode ser de prefe-rência formulado como um supositório ou uma base oleosa, tal como, porexemplo, óleos vegetais ou glicerídeos semi-sintéticos sólidos, ou uma basehidrofílica tal como polietileno glicol (macrogol).
Os compostos da invenção podem ser também formulados parasua aplicação tópica para o tratamento de patologias ocorrendo em zonas ouórgãos acessíveis através desta via, tal como olhos, pele e o trato intestinal.Formulações incluem cremes, loções, géis, pós, soluções e emplastros ondeo composto é disperso ou dissolvido em excipientes adequados.
Para a administração nasal ou para inalação, o composto podeser formulado como um aerossol e ele pode ser convenientemente liberadousando propelentes adequados.
A dosagem e a freqüência de doses vão depender da natureza eda severidade da doença a ser tratada, da idade, da condição geral e do pe-so do corpo do paciente, bem como do composto particular administrado eda via de administração, dentre outros fatores. Um exemplo representativode uma faixa de dosagem adequada é de a partir de cerca de 0,01 mg/kg acerca de 100 mg/kg por dia, que pode ser administrada como uma dose úni-ca ou dividida.
A invenção é ilustrada pelos exemplos que seguem.
EXEMPLOS
As abreviações que seguem foram usadas nos exemplos:
ACN: acetonitrila
DMF: dimetilformamida
DMSO: sulfóxido de dimetila
EDC.HCI: cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)
-N'-etilcarbodiimida
EtOAc: acetato de etila
EtO H: etanol
HOAc: ácido acético
HOBT: hidrato de 1 -hidroxibenzotriazol
MeOH: metanol
PyBOP: hexafluorfosfato de (benzotri-azol-1-ilóxi)tripirrolidinofosfônio
TEA: trietilamina
THF: tetraidrofurano
Rt: tempo de retenção
LC-MS: cromatografia líquida-espectrometria de massa
Espectros de LC-MS foram realizados usando o método croma-tográfico que segue:
Método 1: Coluna Tracer Excel 120, ODSB 5 pm (10 mm χ 0,21 mm),
Temperatura: 30e C, fluxo: 0,35 mL/min; eluente: A = ACN, B =HCOOH 0,1%
Gradiente: 0 min A 10% -10 min A 90% -15 min A 90%
Método 2: Coluna X-Terra MS C18 5 μηι (100 mm χ 2,1 mm),temperatura: 30°C
Fluxo: 0,35 mUmin, eluente: A = ACN, B = bicarbonato de amô-nio a 10 mM, gradiente: 0 min A 10% -10 min A 90% -15 min A 90%.
Método 3: Coluna X-Terra MS C18 5 pm (150 mm χ 2,1 mm),temperatura: 30°C,
Fluxo: 0,35 mLVmin, eluente: A = ACN, B = HCOOH 0,1%, gradi-ente: 0 min A 10% -10 min A 90% -15 min A 90%.
Os espectros de MS foram obtidos com modo de ionização deeletropulverização positivo em uma faixa de varredura de a partir de 100 a800 amu.
EXEMPLO DE REFERÊNCIA 1
4-BROMO-2-METILBENZOATO DE METILA
A uma solução de ácido 4-bromo-2-metilbenzóico (6,17 g, 0,29mol) em MeOH (170 mL), H2SO4 a 95% (3 mL) foi adicionado. Ela foi aque-cida para refluxo da noite para o dia e deixada resfriar para temperatura am-biente. O solvente foi evaporado e EtOAc foi adicionado. A fase orgânica foilavada com NaHCO3 saturado, Na2CO3 aquoso e água. As fases orgânicascombinadas foram secas em Na2SO4 e o solvente foi evaporado para dar6,43 g do composto do título como um óleo (rendimento: 98%).1H RMN (300 MHz1 CDCI3) δ (TMS): 2,58 (s, 3H), 3,89 (s, 3H),7,36 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,41 (dd, J - 8,1 Hz, J' = 1,8 Hz, 1H), 7,78 (d, J =8,1 Hz, 1H).
EXEMPLO DE REFERÊNCIA 2
4-BROMO-2-(BROMOMETIÜBENZOATO DE METILA
A uma solução de 4-bromo-2-metilbenzoato de metila (9,60 g,0,42 mol, obtido no exemplo de referência 1) em CCI4 (150 mL), N-bromossuccinimida (7,46 g, 0,42 mol) e peróxido de benzoíla (0,19 g, 0,79mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada 4 horas em tem-peratura ambiente enquanto irradiada com uma lâmpada de 250 Watt e elafoi então filtrada para remover os sólidos precipitados. O filtrado foi lavadocom NaOHa 1N e água e ele foi seco em Na2SO4. O solvente foi evaporadopara dar 11,87 g do composto desejado como um óleo que solidificou quan-do descansando (rendimento: 92%, não-corrigido).
1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ (TMS): 3,94 (s, 3H), 4,90 (s, 2H),7,51 (dd, J = 8,4 Hz, J' = 2,1 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,84 (d, J =8,4 Hz, 1H).
EXEMPLO DE REFERÊNCIA 3
5-BROMO-2-FENIL-2.3-DIIDROISOINDOL-1-ONA
A uma solução 4-bromo-2-(bromometil)benzoatode metila (4,9mmols, obtido no exemplo de referência 2) em MeOH (40 mL), anilina (0,93g, 5,1 mmols) e TEA (1,05 mL, 7,6 mmols) foram adicionadas. A mistura foiaquecida para refluxo por 24 horas e então deixada resfriar para temperaturaambiente. O solvente foi evaporado e o produto bruto obtido foi purificadoatravés de cromatografia em sílica-gel usando misturas de hexano-EtOAc depolaridade alta como eluente, para dar 1,07 g do composto desejado, impuri-ficado com anilina de partida. O produto foi dissolvido em CHCI3 e a faseorgânica foi lavada com HCI a 1N, seca em Na2SO4 e o solvente evaporadopara dar 0,98 g do composto do título (rendimento 67%).
1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ (TMS): 4,85 (s, 2H), 7,18 (m, 1H),7,46 (m, 2H), 7,64-7,86 (sinal complexo, 5H).
EXEMPLOS DE REFERÊNCIA 3A-3P, 3AA-3ACSeguindo um procedimento similar àquele descrito no exemplode referência 3, mas partindo da amina apropriada em cada caso, os com-postos na tabela que segue foram obtidos:
<table>table see original document page 38</column></row><table><table>table see original document page 39</column></row><table>
Exemplo de referência 3D: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ (TMS): 4,86 (s, 2H),7,45-7,60 (sinal complexo, 2H), 7,71 (m, 2H), 7,80 (m, 1H), 8,1-9 (m, 2H).
EXEMPLO DE REFERÊNCIA 3Q
(1 S.2S)-5-BROMO-2-(2-HIDRÓXI-1 -HIDROXIMETIL-2-FENILETIÜ-2,3-DIIDROISOINDOL-1-ONA
A uma solução 4-bromo-2-(bromometil)benzoato de metila (0,8mmol, obtido no exemplo de referência 2) em MeOH (7 mL), (1S,2S)-2-amino-1 -fenil-1,3-propanodiol (0,27 g, 1,6 mmol) foi adicionado. A mistura foiaquecida para refluxo da noite para o dia e então deixada resfriar para tem-peratura ambiente. O solvente foi evaporado e o produto bruto então obtidofoi transformado em pasta fluida em CHCI3 e filtrado. Os sólidos foram lava-dos com CHCI3 e água, e então secos sob vácuo para dar 0,13 g do com-posto do título (rendimento: 45%).
LC-MS (método 1): tR = 6,54 min; m/z = 362,0/364,0 [M+H]+.
EXEMPLOS DE REFERÊNCIA 3R-3Y
Seguindo um procedimento similar àquele descrito no exemplode referência 30, mas partindo da amina apropriada em cada caso, os com-postos na tabela que segue foram obtidos:
<table>table see original document page 40</column></row><table><table>table see original document page 41</column></row><table>
EXEMPLO DE REFERÊNCIA 4
5-BROMO-2.2-DIMETILINDAN-1 -ONA
A uma solução de hidreto de sódio (55% em óleo mineral, 1,37g, 31,3 mmols) em tolueno (8,5 mL), 5-bromo-1-indanona (3,00 g, 14,2mmols) e iodeto de metila (4,43 g, 31,3 mmols) foram adicionados. A misturafoi aquecida a 909 C da noite para o dia e deixada resfriar para temperaturaambiente. Após adicionar algumas gotas de MeOH para destruir o excessode hidreto, EtOAc e água foram adicionados. As fases foram separadas e afase aquosa foi reextraída duas vezes com EtOAc. As fases orgânicas com-binadas foram secas em Na2SO4 e o solvente foi evaporado. O produto brutoobtido foi purificado através de cromatografia em sílica-gel usando misturasde hexano-EtOAc de polaridade alta como eluente para dar 2,43 g do com-posto do título (rendimento 72%).
1H RMN (300 MHz1 CDCI3) δ (TMS): 1,25 (s, 6H), 2,98 (s, 2H),7,51 (d, J = 8,4 Hz1 1H), 7,60-7,63 (sinal complexo, 2H).
EXEMPLO DE REFERÊNCIA 5
2.2-DIMETIL-6-METÓXI-1,2.3.4-TETRAIDRONAFTALEN-1 -ONA
A uma suspensão de hidreto de sódio (55% em óleo mineral,26,80 g, 0,55 mol) em benzeno (159 ml), 6-metóxi-1,2,3,4-tetraidronaftalen-1-ona (50,00 g, 0,28 mol) e iodeto de metila (99,10 g, 0,69 mol) foram adi-cionados. A mistura foi aquecida para refluxo da noite para o dia e deixadaresfriar para temperatura ambiente. Após adição de algumas gotas de MeOHpara destruir o excesso de hidreto, EtOAc e água foram adicionados. As fa-ses foram separadas e a fase aquosa foi reextraída com EtOAc. As fasesorgânicas combinadas foram secas em Na2SO4 e o solvente foi evaporadopara dar o composto do título (rendimento quantitativo).
1H RMN (80 MHz, CDCI3) δ (TMS): 1,19 (s, 6H), 1,94 (t, J = 6,5Hz1 2H), 2,93 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 6,67 (s amplo, 1H), 6,80 (dd, J= 9Hz, J' = 2 Hz1 1H), 7,99 (d, J = 9 Hz, 1H).
EXEMPLO DE REFERÊNCIA 6
2.2-DIMETIL-6-HIDRÓXI-1.2.3.4-TETRAIDRONAFTALEN-1-ONA
Uma mistura de 2,2-dimetil-6-metóxi-1,2,3,4-tetraidronaftalen-1:ona (20,0 g, 98 mmols, obtida no exemplo de referência 5) e HBr aquoso a48% (279 mL) foi aquecida para refluxo por 2 horas. Então HBr foi destiladoe o bruto da reação foi deixado resfriar para temperatura ambiente e diluídocom água e éter de etila. As fases foram separadas e o produto foi extraídoda fase orgânica com NaOH a 1 Ν. A fase aquosa básica foi acidificada comHCI a 2N e o sólido então obtido foi isolado através de filtragem e seco sobvácuo para dar 16,06 g do composto desejado como um sólido castanho(rendimento: 86%).
1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ (TMS): 1,21 (s, 6H), 1,96 (t, J = 6,3Hz, 2H), 2,92 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 5,62 (s, 1H, OH), 6,65 (d, J = 2,4 Hz, 1H),6,76 (dd, J = 8,4 Hz, J' = 2,4 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,4 Hz1 1H).
EXEMPLO DE REFERÊNCIA 7TRIFLUORMETANOSSULFONATO DE 2.2-DIMETIL-1 -ΟΧΟ-1,2,3,4-TETRAIDRONAFTALEN-6-ILA
A uma solução de 2,2-dimetil-6-hidróxi-1,2,3,4-tetraidronaftalen-1-ona (15,00 g, 78,8 mmols, obtida no exemplo de referência 6) em piridina(40 mL), esfriada a O0 C, anidrido trifluormetanossulfônico (24,46 g, 86,7mmols) foi adicionado. A mistura de reação foi deixada aquecer para tempe-ratura ambiente e agitada da noite para o dia. Após diluição com água e E-tOAc, as fases foram separadas e a fase aquosa foi reextraída 3 vezes comEtOAc. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água e duas ve-zes com HCI a 10%, secas em Na2SO4 e o solvente foi evaporado. O produ-to bruto obtido foi purificado através de cromatografia em sílica-gel usandomisturas de hexano-EtOAc de polaridade alta como eluente para dar 21,54 gdo composto desejado (rendimento: 85%).
RMN (300 MHz, CDCI3) δ (TMS): 1,23 (s, 6H), 2,02 (t, J = 6,315 Hz, 2H), 3,03 (t, J = 6,3 Hz1 2H), 7,15 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 8,7Hz, J' = 2,4 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 8,7 Hz, 1H).
EXEMPLO DE REFERÊNCIA 8
N-r2-(3-METOXIFENIÜETIÜCARBAMATO DE ETILA
A uma solução de 3-metoxifenetilamina (25,00 g, 0,17 mol) eTEA (25 mL, 0,18 mol) em CH2CI2 (500 mL), esfriada para O0 C, cloroformatode etila (19,53 g, 0,18 mol) foi adicionado em gotas e a mistura de reação foiagitada a O0 C por 1,5 hora. Água foi então adicionada e as fases foram se-paradas. A fase aquosa foi reextraída com CH2CI2. As fases orgânicas com-binadas foram secas em Na2SO4 e o solvente foi evaporado para dar o com-posto desejado (rendimento quantitativo).
1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ (TMS): 1,23 (t, J = 7,2 Hz, 3H),2,78 (t, J = 6,9 Hz1 2H), 3,43 (q, J = 6,6 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,10 (q, J = 6,9Hz1 2H), 4,69 (s amplo, 1H), 6,74-6,79 (sinal complexo, 3H), 7,22 (t, J = 7,8Hz, 1H).
EXEMPLO DE REFERÊNCIA 9
6-METÓXI-1.2.3.4-TETRAIDROISOQUINOLIN-1 -ONA
Uma mistura de etil N-[2(3-metoxifenil)etil]carbamato de etila(18,98 g, 85,0 mmols, obtido no exemplo de referência 8) e ácido polifosfóri-co (60 g) foi aquecida a 120° C por 3 horas e então deixada resfriar para 60°C. Água e EtOAc foram adicionados e a mistura foi deixada resfriar paratemperatura ambiente. As fases foram separadas e a fase aquosa foi reex-traída várias vezes com CHCI3. As fases orgânicas combinadas foram secasem Na2SO4 e o solvente foi evaporado. O produto bruto obtido foi purificadoatravés de cromatografia em sílica-gel usando misturas de EtOAc-MeOH depolaridade alta como eluente para dar 10,24 g do composto desejado (ren-dimento: 68%).
1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ (TMS): 2,97 (m, 2H), 3,55 (m, 2H),3,85 (s, 3H), 6,31 (s amplo, 1H), 6,70 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,85 (dd, J = 8,7 Hz,J'= 2,4 Hz, 1H) 8,01 (d, J = 8,4 Hz, 1H).
EXEMPLO DE REFERÊNCIA 10
2-(2-CLOROFENIL)-6-METÓXI-1.2.3.4-TETRAIDROISOQUINOLIN-1 -ONA
A uma solução de 6-metóxi-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-1-ona(1,50 g, 8,5 mmols, obtida no exemplo de referência 9) em N-metilpirrolidona(4 mL) sob argônio, 1 -bromo-2-clorobenzeno (2,34 g, 12,3 mmols), iodeto decobre (I) (0,33 g, 1,7 mmol) e carbonato de potássio (2,33 g, 16,9 mmols)foram adicionados e a mistura foi aquecida a 200° C da noite para o dia. Elafoi deixada resfriar e CHCI3 e NaOH a 1N foram adicionados. As fases foramseparadas e a fase aquosa foi reextraída 2 vezes com CHCI3. As fases or-gânicas combinadas foram secas em Na2SO4 e o solvente foi evaporado. Oproduto bruto então obtido foi purificado através de cromatografia em sílica-gel usando misturas de hexano-EtOAc de polaridade alta como eluente paradar 2,01 g do composto desejado (rendimento: 77%).
LC/MS (método 1): tR = 8,05 min; m/z = 288,1/290,1 [M+H]+.
EXEMPLO DE REFERÊNCIA 11
2-(2-CLOROFENIL)-6-HIDRÓXI-1.2.3.4-TETRAIDROISOQUINOLIN-1 -ONA
A uma solução de 2-(2-clorofenil)-6-metóxi-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-1 -ona (2,01 g, 7,0 mmols, obtida no exemplo de referên-cia 10) em CH2CI2 seco (40 mL) sob argônio, esfriada a -78° C, tribrometo deboro (1M em CH2CI2, 13,9 mL, 13,9 mmols) foi adicionado. A mistura foi dei-xada aquecer para temperatura ambiente e agitada da noite para o dia. Apósresfriar com gelo, HCI a 1N foi adicionado e a mistura foi agitada a 30° C por30 minutos. As fases foram então separadas e a fase aquosa foi reextraídacom CHCI3. As fases orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4 e osolvente foi evaporado para dar 1,86 g do composto desejado (rendimento: 98%).
LC-MS (método 1): tn = 6,41 min; m/z = 271,1/276,1 [M+H]+.
EXEMPLO DE REFERÊNCIA 12
2-(2-CLOROFENILV1 -OXO-1.2.3.4-TETRAIDROISOQUINOLIN-6-IL_TRl·FLUORMETANOSSULFONATO
A uma solução de 2-(2-clorofenil)-6-hidróxi-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-1 -ona (1,82 g, 6,7 mmols, obtida no exemplo de referên-cia 11) em CH2CI2 (50 mL), piridina (1,1 mL, 13,3 mmols) foi adicionada. Asolução foi esfriada a O0 C e anidrido trifluormetanossulfônico (2,06 g, 7,3mmols) foi adicionado. A mistura de reação foi deixada aquecer para tempe-ratura ambiente e agitada da noite para o dia. Após diluição com água, asfases foram separadas e a fase aquosa foi reextraída com CH2CI2. As fasesorgânicas combinadas foram lavadas com HCI 1N, secas em Na2SO4 e osolvente foi evaporado. O produto bruto obtido foi purificado através de cro-matografia era sílica-gel usando misturas de hexano-EtOAc de polaridadealta como eluente para dar 2,14 g do composto desejado (rendimento: 80%).
LC-MS (método 1): tR = 9,65 min; m/z = 406,0/408,0 [M+H]+.
EXEMPLO DE REFERÊNCIA 13
2-ET1L-6-METÓXI-1.2.3.4-TETRAIDROISOQUINOLIN-1 -ONA
A uma solução de 6-metóxi-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-1-ona(3,00 g, 16,9 mmols, obtida no exemplo de referência 9) em tolueno (40 mL)e THF (40 mL), hidreto de sódio (55% em óleo mineral, 3,80 g, 87,2 mmols)foi adicionado em porções. Iodeto de etila (6,73 g, 43,2 mmols) foi então adi-cionado e a mistura foi aquecida a 50Q C da noite para o dia. Porções de io-deto de etila adicionais (6,73 g, 43,2 mmols) foram adicionadas por 3 diasconsecutivos enquanto a mistura foi aquecida a 50g C. A mistura de reaçãofoi deixada resfriar para temperatura ambiente e algumas gotas de MeOHforam adicionadas para destruir o excesso de hidreto. Ela foi diluída comEtOAc e água e as fases foram separadas. A fase aquosa foi completamentereextraída com EtOAc e as fases orgânicas combinadas foram lavadas comNaOH a 2N e HCI a 1 Ν. A fase orgânica foi seca em Na2SO4 e o solvente foievaporado. O produto bruto obtido foi purificado através de cromatografia emsílica-gel usando misturas de hexano-EtOAc de polaridade alta como eluentepara dar 1,60 g do composto do título (rendimento: 46%).
1H RMN (300 MHz1 CDCI3) δ (TMS): 1,20 (t, J = 7,2 Hz, 3H),2,95 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,51-3,64 (sinal complexo, 4H), 3,64 (s, 3H), 6,65 (d,J = 2,7Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 8,7 Hz, J' = 2,7 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,7Hz, 1H).
EXEMPLO DE REFERÊNCIA 14
2-ETIL-6-HIDRÓXI-1.2.3.4-TETRAIDROISOQUINOLIN-1 -ONA
Seguindo um procedimento similar àquele descrito no exemplode referência 11, mas partindo de 2-etil-6-metóxi-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-1 -ona (obtido no exemplo de referência 13), o composto desejado foi obtido.
EXEMPLO DE REFERÊNCIA 15
2-ETIL-1 -OXO-1.2.3.4-TETRAIDROISOQUINOLIN-6-IL TRIFLUORMETA-NOSSULFONATO
Seguindo um procedimento similar àquele descrito no exemplode referência 12, mas partindo de 2-etil-6-hidróxi-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-1-ona (obtido no exemplo de referência 14), o composto desejado foi obtido.
LC-MS (método 1): tR = 8,44 min; m/z = 324,0 [M+H]+.
EXEMPLO DE REFERÊNCIA 16
2-BENZIL-6-METÓXI-1.2.3.4-TETRAIDROISOQUINOLIN-1 -ONA
Seguindo um procedimento similar àquele descrito no exemplode referência 13, mas usando brometo de benzila ao invés de iodeto de etila,o composto desejado foi obtido.
LC-MS (método 1): tR = 8,50 min; m/z = 268,0 [M+H]+.
EXEMPLO DE REFERÊNCIA 17
2-BENZIL-6-HIDRÓXI-1.2.3.4-TETRAIDROISOQUINOLIN-1 -ONA
Seguindo um procedimento similar àquele descrito no exemplode referência 11, mas partindo de 2-benzil-6-metóxi-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-1 -ona (obtido no exemplo de referência 16), o compostodesejado foi obtido.
LC-MS (método 1): tR = 6,53 min; m/z = 254,2 [M+H]+.
EXEMPLO DE REFERÊNCIA 18
2-BENZIL-1 -OXO-1.2.3.4-TETRAIDROISOQUINOLIN-6-IL TRIFLUORME-TANOSSULFONATO
Seguindo um procedimento similar àquele descrito no exemplode referência 12, mas partindo de 2-benzil-6-hidróxi-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-1-ona (obtido no exemplo de referência 17), o compostodesejado foi obtido.
LC-MS (método 1): tR = 9,82 min; m/z = 386,1 [M+H]+.
EXEMPLO DE REFERÊNCIA 19
ÁCIDO 4-METIL-3-(4.4.5.5-TETRAMETILn .3.21DIOXABOROLAN-2-IL^BENZÓICO
A uma solução de ácido 3-iodo-4-metilbenzóico (3,71 g, 14,2mmols) em DMF (130 mL), bis(pinacolato)diboro (7,20 g, 28,4 mmols), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro-paládio (II) (1,04 g, 1,28 mmol) e acetatode potássio (6,95 g, 70,9 mmols) foram adicionados sob argônio. A misturafoi aquecida a 80° C da noite para o dia e então deixada resfriar para tempe-ratura ambiente. O solvente foi evaporado e o resíduo foi diluído com água eEtOAc. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc.As fases orgânicas combinadas foram lavadas duas vezes com HCI a 3N esecas em Na2SO4. O solvente foi evaporado e o produto bruto então obtidofoi purificado através de cromatografia em sílica-gel usando mistura de he-xano-EtOAc de polaridade alta como eluente para dar o composto do títuloimpurificado com bi(pinacolato)diboro de partida. O produto foi transformadoem pasta fluida em hexano, filtrado e seco sob vácuo para dar 2,41 g de ma-terial bruto (rendimento: 65%).
1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ (TMS): 1,36 (s, 12H), 2,61 (s, 3H),7,25 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 8,1 Hz, J' = 2,1 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 2,1Hz, 1H).
LC-MS (método 1): tR = 7,57 min; m/z =261,0 [M+H]+.FXEMPLO DE REFERÊNCIA 19A
Áninn 3,4.4.5.5-TETRAMET1LM .3.21DIOXABOROLAN-2-IÜBENZÓICO
Seguindo um procedimento similar àquele descrito no exemplode referência 19, mas partindo de ácido 3-iodobenzóico, o composto do títulofoi obtido.
1H RMN (300 MHz1 CDCI3) δ (TMS): 1,28 (s, 12H), 7,48 (t, J =7,8Hz, 1H), 8,03 (m, 1H), 8,19 (m, 1H), 8,55 (s, 1H).
EXEMPLO DF REFERÊNCIA 19B
ÁCIDO 4-CLORO-3-(4.4.5.5-TETRAMETIL[1,3,21
DIOXABORQÍ AN-2-IDBENZÓICO
Seguindo um procedimento similar àquele descrito no exemplode referência 19, mas partindo de ácido 4-cloro-3-iodobenzóico, o compostodo título foi obtido.
1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ (TMS): 1,38 (s, 12H), 7,45 (d, J =8,4Hz, 1H), 8,04 (dd, J - 8,4Hz, J' = 2,4 Hz1 1H), 8,41 (d, J = 2,1 Hz, 1H).
EXEMPLO DF REFERÊNCIA 19C
ÁCIDO 4-METÓXI-3-(4.4.5,5-TETRAMETILÍ1,3.21
DIOXABORQLAN-2-IL^BENZÓICO
Seguindo um procedimento similar àquele descrito no exemplode referência 19, mas partindo de ácido 3-iodo-4-metoxibenzóico, o compos-to do título foi obtido.
1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ (TMS): 1,36 (s, 12H), 3,91 (s, 3H),6,90 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,15 (dd, J = 8,7 Hz, J' = 2,4 Hz, 1H), 8,41 (d, J =2,4 Hz, 1H).
EXEMPLO DE REFERÊNCIA 20
ÁCIDO 4-METIL-3-(1-OXO-2-FENIL-2.3-DIIDROISQINDOL-5-IL^BENZÓICO
A uma suspensão de 5-bromo-2-fenil-2,3-diidroisoindol-1-ona(400 mg, 1,39 mmol, obtida no exemplo de referência 3), ácido 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)benzóico (0,36 g, 1,39 mmol, obtidono exemplo de referência 19) e Pd(PPh3)4 (0,16 g, 0,14 mmol) em 1,2-dimetoxietano (20 mL), Na2CO3 a 1M (12 mL) foi adicionado sob argônio. Amistura foi aquecida a 90° C por 4 horas. Ela foi deixada resfriar e NaOH a2Ν e CHCI3 foram adicionados. As fases foram separadas e a fase orgânicafoi extraída com NaOH a 2N. As fases aquosas básicas combinadas foramacidificadas com HCI a 3N e extraídas com CHCI3- As fases orgânicas com-binadas foram secas em Na2SO4 e o solvente foi evaporado. O produto brutoentão obtido foi purificado através de cromatografia em sílica-gel usandomisturas de hexano-EtOAc de polaridade alta como eluente para dar 0,13 gdo composto do título (rendimento: 27%).
LC-MS (método 1): tR = 8,41 min; m/z =344,0 [M+H]+.
EXEMPLOS DE REFERÊNCIA 20A-20O
Seguindo um procedimento similar àquele descrito no exemplode referência 20, mas partindo dos compostos apropriados em cada caso, os
<table>table see original document page 49</column></row><table><table>table see original document page 50</column></row><table><table>table see original document page 51</column></row><table>
EXEMPLOS DE REFERÊNCIA 21-25
Seguindo um procedimento similar àquele descrito no exemplode referência 20, mas partindo dos compostos apropriados em cada caso, oscompostos na tabela que segue foram obtidos:<table>table see original document page 52</column></row><table>
Exemplo de referência 22: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ (TMS): 1,24 (sinalcomplexo, 3H), 2,34 (s, 3H), 3,05 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,60-3,71 (sinal com-plexo, 4H), 7,14 (s amplo, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,38 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,96-8,01 (sinal complexo, 2H), 8,14 (d, J = 7,8 Hz1 1H).
EXEMPLO DE REFERÊNCIA 26
5-(5-AMINO-2-METILFENIU-2-FENIL-2.3-DIIDROISOINDOL-1-ONA
A uma solução de ácido 4-metil-3-(1-oxo-2-fenil-2,3-diidroisoindol-5-il)benzóico (0,39 g, 1,14 mmol, obtido no exemplo de refe-rência 20) em DM F(30 mL), sob argônio, uma solução de TEA (0,17 g, 1,71mmol) em DMF (3 mL) foi adicionada em gotas seguido por uma solução dedifenil fosforil azida (0,47 g, 1,71 mmol) em DMF (3 mL), e a mistura foi agi-tada em temperatura ambiente por 3 horas. Após adicionar água (1,6 mL), amistura de reação foi aquecida a 100° C por 1 hora e então ela foi deixadaresfriar para temperatura ambiente. O solvente foi evaporado e CHCI3 foiadicionado. A fase orgânica foi lavada 3 vezes com NaHCO3 saturado, secaem Na2SO4 e o solvente foi evaporado. O produto bruto obtido foi purificadoatravés de cromatografia em sílica-gel usando misturas de hexano-EtOAc depolaridade alta como eluente para dar 0,18 g do composto do título (rendi-mento: 50%).
LC-MS (método 1): tR = 6,90 min; m/z = 315,2 [M+H]+.
EXEMPLO DE REFERÊNCIA 27
5-(5-AMINO-2-METILFENIL)-2,2-DIMETILINDAN-1-ONA
Seguindo um procedimento similar àquele descrito no exemplode referência 26, mas partindo de ácido 3-(2,2-dimetil-1-oxoindan-5-il)-4-metilbenzóico (obtido no exemplo de referência 21), o composto desejado foiobtido.
LC-MS (método 1): tR = 6,48 min; m/z = 266,2 [M+H]+.
EXEMPLO DE REFERÊNCIA 28
A uma solução de ácido 3-iodo-4-metilbenzóico (4,5 g, 17,2mmols) em DMF (150 mL), EDC.HCI (3,93 g, 20,5 mmols), HOBT (2,32 g,17,2 mmols) e N-metilmorfolina (5,21 g, 51,5 mmols) foram adicionados e amistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. Ciclopropilamina(0,98 g, 17,2 mmols) foi adicionada e a mistura foi agitada à temperaturaambiente da noite para o dia. O solvente foi evaporado e CHCI3 e NaHCO3saturado foram adicionados. As fases foram separadas e a fase orgânica foientão seca em Na2SO4. 0 solvente foi evaporado e o produto bruto obtido foipurificado através de cromatografia em sílica-gel usando misturas de hexa-no-EtOAc de polaridade alta como eluente, para dar 4,12 g do composto dotítulo (rendimento: 80%).
LC-MS (método 1): tR = 7,39 min; m/z = 302,0 [M+H]+.
EXEMPLO DE REFERÊNCIA 29
N-CICLOPROPIL-4-METIL-3-(4.4.5,5-TETRAMETIL[1.3.21DIOXABOROLAN-2-IDBENZAMIDA
Seguindo um procedimento similar àquele descrito no exemplode referência 19, mas partindo de /V-ciclopropil-3-iodo-4-metilbenzamida (ob-tida no exemplo de referência 28), o composto desejado foi obtido.
LC-MS (método 1): tR = 8,58 min; m/z = 302,2 [M+H]+.
EXEMPLO DE REFERÊNCIA 30
4-(3-AMINOFENIL)MORFOLINA
A) 4-(3-NITROFENIL)MORFOLINA
A uma solução de morfolina (6,8 mL, 77,9 mmols) em DMSO (25mL), 1-flúor-3-nitrobenzeno (2,0 g, 14,2 mmols) foi adicionado e a mistura foiaquecida a 11 Oe C por 48 horas. Mais morfolina (3,4 mL, 38,9 mmols) foi a-dicionada e agitação a 1100 C foi continuada por mais 24 horas. A misturade reação foi então vertida em água e o precipitado então obtido foi filtrado eseco em um forno a vácuo para dar 2,35 g do composto do título (rendimen-to: 79%).
LC-MS (método 1): tR = 7,18 min; m/z = 209,1 [M+H]+.
B) COMPOSTO DO TÍTULO
A uma solução de 4-(3-nitrofenil)morfolina (2,34 g, 11,3 mmols,obtida na seção 1) em uma mistura 4:1 de EtOH e DMF (120 mL), 0,23 g dePd sobre carbono ativo a 10% (úmido, 50% de água) foi adicionado e ela foiagitada em temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogênio por 4horas. A mistura foi filtrada através de uma almofada de celite e o filtrado foiconcentrado até secar para dar 1,87 g do composto do título (rendimento:93%).
LC-MS (método 1): tR =1,47 min; m/z = 179,2 [M+H]+.EXEMPLO DE REFERÊNCIA 31
2-(3-AMINOFENIUPIRIDINA
A uma suspensão de 2-bromopiridina (0,5 g, 3,2 mmols), ácido3-aminofenilborônico (0,49 g, 3,2 mmols), K2CO3 anidro (0,87 g, 6,3 mmols)e Pd(PPh3)4 (0,36 g, 0,32 mmol) em 1,2-dimetoxietano (50 mL) sob argônio,água (0,66 mL) foi adicionada. A mistura foi aquecida sob argônio a 80° C danoite para o dia. Ela foi deixada resfriar e água e EtOAc foram adicionados.As fases foram separadas e a fase aquosa foi reextraída com EtOAc. As fa-ses orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4 e o solvente foi evapo-rado. O produto bruto obtido foi purificado através de cromatografia em síli-ca-gel usando misturas de hexano-EtOAc de polaridade alta como eluente,para dar 0,22 g do composto do título (rendimento: 42%).
LC-MS (método 1): tR = 1,46 min; m/z = 171,2 [M+H]+.
EXEMPLO DE REFERÊNCIA 32
ÁCIDO 5-(CICLOPROPILAMINOCARBO-NILV3-FLÚOR-2-METILBORÔNICO
ÁCIDO 3-FLÚOR-5-IODO-4-METILBENZÓICO
A uma mistura de ácido 3-flúor-4-metilbenzóico (1,54 g, 10,0mmols) em ácido trifluormetanossulfônico (10 mL), esfriada para O0 C, N-iodossuccinimida (2,25 g, 10,0 mmols) foi adicionado em porções. A misturafoi agitada a O0 C por 3 horas e então em temperatura ambiente da noite pa-ra o dia. O produto bruto foi vertido em 40 mL de água gelada. O sólido queprecipitou foi filtrado e lavado com água. O sólido bruto foi dissolvido em E-tOAc e lavado com salmoura. A fase orgânica foi seca em Na2SO4 e o sol-vente foi evaporado para dar 2,3 g do composto do título (rendimento: 82%).LC-MS (método 2): tR = 4,17 min; m/z = 279,2 [M+H]+.
B) CLORETO DE 3-FLÚOR-5-IODO-4-METILBENZOÍLA
Uma mistura de ácido 3-flúor-5-iodo-4-metilbenzóico (2,3 g, 8,2mmols, obtido na seção a) em cloreto de tionila (3 mL) foi aquecida a 100° Cpor 2,5 horas. O solvente foi destilado para dar o composto do título comoum produto bruto que foi diretamente usado na etapa seguinte.
C) N-CICLOPROPIL 3-FLÚOR-5-IODO-4-METILBENZAMIDAUma mistura de cloreto de 3-flúor-5-iodo-4-metilbenzoíla (8,2mmols, obtida na seção b), carbonato de sódio (2,5 g, 23,5 mmols) e ciclo-propilamina (1,3 mL, 18,7 mmols) em CH2CI2 (10 mL) foi agitada em tempe-ratura ambiente por 72 horas. O sólido que precipita é filtrado e lavado comCH2CI2 e EtOAc. O filtrado é concentrado até secar e o produto bruto entãoobtido foi purificado através de cromatografia em sílica-gel usando misturasde hexano-EtOAc de polaridade alta como eluente para dar 1,8 g do com-posto do título (rendimento: 69%).
LC-MS (método 2): tR = 7,41 min; m/z = 320,3 [M+H]+.
D) COMPOSTO DO TÍTULO
Uma mistura de /V-ciclopropil 3-flúor-5-iodo-4-metilbenzamida(1,8 g, 5,6 mmols, obtida na seção c) em THF (27 mL) foi esfriada para O0 Csob uma atmosfera de argônio. Então, hidreto de sódio (0,44 g, 60% em óleomineral, 11 mmols) foi adicionado em porções. Quando a evolução de hidro-gênio parou, a mistura de reação foi esfriada a -78° C e n-butillítio (7,2 mL,de uma solução de 1,6M em hexanos, 11,5 mmols) foi lentamente adiciona-do durante um período de 25 minutos mantendo a temperatura abaixo de -70° C. Então, borato de triisopropila (2,88 mL, 12,4 mmols) foi lentamenteadicionado e a mistura foi agitada a -70Q C por mais 4 horas. Água (7,2 mL)foi então adicionada para extinguir a reação, e a mistura foi deixada aquecerpara 5°C. EtOAc e cloreto de amônio saturado foram adicionados e as fasesforam separadas. A fase orgânica foi lavada com cloreto de amônio saturadoadicional e salmoura e seca em Na2SO4 e o solvente foi evaporado. O pro-duto bruto obtido foi purificado através de cromatografia em sílica-gel usandomisturas de hexano-EtOAc de polaridade alta como eluente, para dar 0,62 gdo composto do título (rendimento: 46%).
LC-MS (método 2): tR = 4,11 min; m/z = 238,4 [M+H]+.
EXEMPLO 1
N-CICLOPROPIL-4-METIL-3-(1-OXO-2-FENIL-2.3-DIIDROISOINDOL-5-IDBENZAMIDA
A uma solução de ácido 4-metil-3-(1-oxo-2-fenil-2,3-diidroisoindol-5-il)benzóico (62 mg, 0,18 mmol, obtido no exemplo de refe-rência 20) em DMF (5 mL), ciclopropilamina (12 mg, 0,21 mmol), HOBT (24mg, 0,18 mmol), PyBOP (94 mg, 0,18 mmol) e Ν,Ν-diisopropiletilamina (0,09mL) foram adicionados e a mistura foi agitada em temperatura ambiente danoite para o dia. O solvente foi evaporado e CHCI3 e Na2CO3 a 1N foramadicionados. As fases foram separadas e a fase orgânica foi seca emNa2SO4. O solvente foi evaporado e o produto bruto então obtido foi purifica-do através de cromatografia em sílica-gel usando misturas de hexano-EtOAcde polaridade alta como eluente para dar 34 mg do composto do título (ren-dimento: 49%).
LC-MS (método 2): tR = 8,38 min; m/z = 383,3 [M+H]+.
EXEMPLOS 1A-1C
Seguindo um procedimento similar àquele descrito no exemplo1, mas partindo dos compostos apropriados em cada caso, os compostos natabela que seguem foram obtidos:
<table>table see original document page 57</column></row><table>
EXEMPLO 1D
N-CICLOPROPIL-3-f2-(2.2-DIMETIL-3-HIDROXIPROPIL)-1-OXO-2,3-DIIDROISOINDOL-5-IL1-4-METILBENZAMIDA
A uma solução de ácido 3-[2-(2,2-dimetil-3-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-diidroisoindol-5-il]-4-metilbenzóico (85 mg, 0,24 mmol, obtido no exemplode referência 20D) em DMF (3 mL), EDC.HCI (50 mg, 0,26 mmol), HOBT (30mg, 0,24 mmol) e N-metilmorfolina (67 mg, 0,60 mmol) foram adicionados ea mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. Ciclopropilamina(13 mg, 0,24 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada em temperaturaambiente da noite para o dia. O solvente foi evaporado e CHCI3 e NaHCO3saturado foram adicionados. As fases foram separadas e a fase orgânica foilavada com salmoura e então seca em Na2SO4. O solvente foi evaporado eo produto bruto obtido foi purificado através de cromatografia em sílica-gelusando misturas de hexano-EtOAc de polaridade alta como eluente para dar49 mg do composto do título (rendimento: 52%).
LC-MS (método 2): tR = 6,89 min; m/z = 393,2 [M+H]+.
EXEMPLOS 1E-1Q
Seguindo um procedimento similar àquele descrito no exemplo1 D, mas partindo dos compostos apropriados, os compostos na tabela quesegue foram obtidos:
<table>table see original document page 58</column></row><table><table>table see original document page 59</column></row><table><table>table see original document page 60</column></row><table>
EXEMPLO 2
N-CICLOPROPIL-3-(2.2-DIMETIL-1 -OXOINDAN-5-IU-4-METILBENZAMIDA
Seguindo um procedimento similar àquele descrito no exemplo1, mas partindo de ácido 3-(2,2-dimetil-1-oxoindan-5-il)-4-metilbenzóico (ob-tido no exemplo de referência 21), o composto desejado foi obtido.
LC-MS (método 1): tR = 8,34 min; m/z = 334,2 [M+H]+.
EXEMPLOS 2A-2I
Seguindo um procedimento similar àquele descrito no exemplo2, mas partindo dos compostos apropriados em cada caso, os compostos natabela que segue foram obtidos:
<table>table see original document page 60</column></row><table><table>table see original document page 61</column></row><table>
EXEMPLO 3
N-CICLOPROPlL-3-(2-ETIL-1 -OXO-1,2.3.4-TETRAIDROISOQUINOLIN-6-iL-4-METILBENZAMIDA
Seguindo um procedimento similar àquele descrito no exemplo1, mas partindo de ácido 3-(2-etil-1-oxo-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-6-il)-4-metilbenzóico (obtido no exemplo de referência 22), o composto desejado foiobtido.
LC-MS (método 1): tR = 7,12 min; m/z = 349,2 [M+H]+.
EXEMPLO 4
3-(2-BENZIL-1 -OXO-1,2,3.4-TETRAIDROISOQUINOLIN-6-IL)-N-CICLOPROPIL-4-METILBENZAMIDA
Seguindo um procedimento similar àquele descrito no exemplo1, mas partindo de ácido 3-(2-benzil-1-oxo-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-6-il)-4-metilbenzóico (obtido no exemplo de referência 23), o composto desejado foiobtido.
LC-MS (método 1): tR = 8,54 min; m/z = 411,3 [M+H]+.
EXEMPLO 4A
Seguindo um procedimento similar àquele descrito no exemplo4, mas partindo dos compostos apropriados, o composto na tabela que se-gue foi obtido:
<table>table see original document page 62</column></row><table>
EXEMPLO 5
3-[2-(2-CLOROFENIL)-1-OXO-1.2.3.4-TETRAIDROISOQUINOLIN-6-IL]-N-CICLOPROPIL-4-METILBENZAMIDA
Seguindo um procedimento similar àquele descrito no exemplo1, mas partindo de ácido 3-[2-(2-clorofenil)-1-oxo-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-6-il]-4-metilbenzóico (obtido no exemplo de referência 24), o composto dese-jado foi obtido.
LC-MS (método 1): tR = 8,60 min; m/z = 431,1/433,2 [M+H]+.
EXEMPLO 6
N-CICLOPROPIL-3-(2.2-DIMETIL-1 -OXO-1,2,3.4-TETRAIDRONAFTALEN-6-IL)4-METILBENZAMIDA
Seguindo um procedimento similar àquele descrito no exemplo1, mas partindo de ácido 3-(2,2-dimetil-1 -oxo-1,2,3,4-tetraidronaftalen-6-il)-4-metilbenzóico (obtido no exemplo de referência 25), o composto desejado foiobtido.
LC-MS (método 1): tR = 9,23 min; m/z = 348,2 [M+H]+.EXEMPLO 6A
Seguindo um procedimento similar àquele descrito no exemplo6, mas partindo dos compostos apropriados, o composto na tabela que se-gue foi obtido:
<table>table see original document page 63</column></row><table>
EXEMPLO 7
N-CICLOPROPIL-3-[2-(2-HIDROXIETIL)-1-OXO-2.3-DIIDROISOINDOL-5-IL]-4-METILBENZAMIDA
A uma suspensão de 5-bromo-2-(2-hidroxietil)-2,3-diidroisoindol-1-ona (150 mg, 0,59 mmol, obtida no exemplo de referência 3H), N-ciclopropil-4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxoborolan-2-il)benzamida(176 mg, 0,59 mmol, obtida no exemplo de referência 29) e Pd(PPh3)4 (67mg, 0,06 mmol) em 1,2-dimetoxietano (22 mL), Na2CO3 a 1M (5,2 mL) foiadicionado sob argônio. A mistura foi aquecida a 90° C da noite para o dia eela foi deixada resfriar para temperatura ambiente. Água e EtOAc foram adi-cionados, as fases foram separadas e a fase aquosa foi reextraída com E-tOAc. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secasem Na2SO4 e o solvente foi evaporado. O produto bruto então obtido foi puri-ficado através de cromatografia em sílica-gel usando misturas de hexano-EtOAc de polaridade alta como eluente para dar 56 mg do composto do títu-lo (rendimento: 28%).
LC-MS (método 1): tR = 5,41 min; m/z = 351,2 [M+H]+.
EXEMPLOS 7A-7P
Seguindo um procedimento similar àquele descrito no exemplo7, mas partindo dos compostos apropriados, os compostos na tabela quesegue foram obtidos:<table>table see original document page 64</column></row><table><table>table see original document page 65</column></row><table><table>table see original document page 66</column></row><table>
EXEMPLO 8
2-CICLOPROPIL-N-[4-METIL-3-(1-OXO-2-FENIL-2.3-DIIDROlSOINDOL-5-IL)FENIL1ACETAMIDA
A uma solução de 5-(5-amino-2-metilfenil)-2-fenil-2,3-diidroisoindol-1-ona (90 mg, 0,28 mmol, obtida no exemplo de referência 26)em DMF (8 mL), ácido ciclopropilacético (34 mg, 0,34 mmol), HOBT (38 mg,0,28 mmol), PyBOP (145 mg, 0,28 mmol) e N,N-dÍisopropiletilamina (0,15mL) foram adicionados e a mistura foi agitada em temperatura ambiente danoite para o dia. O solvente foi evaporado e CHCI3 e NaHCO3 saturado fo-ram adicionados. As fases foram separadas e a fase orgânica foi seca emNa2SO4. O solvente foi evaporado e o produto bruto então obtido foi purifica-do através de cromatografia em sílica-gel usando misturas de hexano-EtOAcde polaridade alta como eluente, para dar 70 mg do composto do título (ren-dimento: 62%).
LC-MS (método 1): tR = 9,76 min; m/z = 397,2 [M+H]+.
EXEMPLOS 8A-8DSeguindo um procedimento similar àquele descrito no exemplo8, mas partindo dos compostos apropriados em cada caso, os compostos natabela que segue foram obtidos:
<table>table see original document page 67</column></row><table>
EXEMPLO 9
N-[3-(2.2-DIMETIL-1-OXOINDAN-5-IL)-4-METILFENIL]TIOFENO-3-CARBOXAMIDA
A uma solução de ácido tiofeno-3-carboxílico (24 mg, 0,19 mmol)em DMF (5 mL), EDC.HCI (43 mg, 0,19 mmol), HOBT (25 mg, 0,19 mmol) eN-metilmorfolina (57 mg, 0,56 mmol) foram adicionados e a mistura foi agita-da em temperatura ambiente por 1 hora. 5-(5-Amino-2-metilfenil)-2,2-dimetilindan-1-ona (50 mg, 0,19 mmol, obtida no exemplo de referência 27)foi adicionada e a mistura foi agitada em temperatura ambiente da noite parao dia. O solvente foi evaporado e EtOAc e NaOH a 1N foram adicionados.As fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada com HCI a 1N, sal-moura e então secas em Na2SO4. O solvente foi evaporado e o produto bru-to obtido foi purificado através de cromatografia em sílica-gel usando mistu-ras de hexano-EtOAc de polaridade alta como eluente, para dar 46 mg docomposto do título (rendimento: 66%).
LC-MS (método 1): tR = 9,70 min; m/z = 376,1 [M+H]+.EXEMPLO 9A
Seguindo um procedimento similar àquele descrito no exemplo9, mas partindo dos compostos apropriados, o composto na tabela que se-gue foi obtido:
<table>table see original document page 68</column></row><table>
EXEMPLO 10
N-r3-(2.2-DIMETIL-1-OXOINDAN-5-ILM-METILFENILl-2-(PIRROLIDIN-1-OSONICOTINAMIDA
Uma solução de 2-cloro-N-[3-(2,2-dimetil-1-oxoindan-5-il)-4-metilfeniljisonicotinamida (105 mg, 0,26 mmol, obtida no exemplo 8D) empirrolidina (0,28 mL) foi aquecida a 80° C da noite para o dia.Ό solvente foievaporado e água e CHCI3 foram adicionados. As fases foram separadas e afase aquosa foi reextraída com CHCI3. As fases orgânicas combinadas fo-ram secas em Na2SO4. O solvente foi evaporado e o produto bruto obtido foipurificado através de cromatografia em sílica-gel usando misturas de hexa-no-EtOAc de polaridade alta como eluente para dar 68 mg do composto dotítulo (rendimento: 59%).
LC-MS (método 1): tR = 6,60 min; m/z = 440,3 [M+H]+.
EXEMPLO 10 A
Seguindo um procedimento similar àquele descrito no exemplo10, mas partindo dos compostos apropriados, o composto na tabela que se-gue foi obtido:<table>table see original document page 69</column></row><table>
EXEMPLO 11
1 -BENZIL-3-[3-(2.2-D1METIL-1-0X0INDAN-5-IL)-4-METILFENIL]URÉIA
A uma solução de 5-(5-amino-2-metilfenil)-2,2-dimetilindan-1-ona(75 mg, 0,28 mmol, obtida no exemplo de referência 27) em DMF (1 ml_),benzil isocianato (46 mg, 0,34 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitadaem temperatura ambiente da noite para o dia. O solvente foi evaporado e oproduto bruto então obtido foi purificado através de cromatografia em sílica-gel usando misturas de hexano-EtOAc de polaridade alta como eluente paradar 84 mg do composto do título (rendimento: 56%).
LC-MS (método 1): tR= 9,51 min; m/z = 399,3 [M+H]+.
EXEMPLO 11A
Seguindo um procedimento similar àquele descrito no exemplo11, mas partindo dos compostos apropriados, o composto na tabela que se-gue foi obtido:
<table>table see original document page 69</column></row><table>
EXEMPLO 12
3-[2-(3-AMINOBENZIL)-1-OXO-2.3-DIIDROISOINDOL-5-IL]-N-CICLOPROPIL-4-METILBENZAMIDAA uma solução de N-ciclopropil-4-metil-3-[2-(3-nitrobenzil)-1-oxo-2,3-diidroisoindol-5-il]benzamida (73 mg, 0,17 mmol, obtida no exemplo 7B)em EtOH (5,5 mL), hidrato de cloreto de estanho (II) (0,19 g, 0,83 mol) foiadicionado e a mistura foi aquecida para refluxo por 3 horas. Ela foi deixadaresfriar, o solvente foi evaporado e o resíduo foi diluído com EtOAc. A faseorgânica foi lavada com NaHCO3 saturado e salmoura e seca em Na2SO4- Osolvente foi evaporado e o produto bruto então obtido foi purificado atravésde cromatografia em sílica-gel usando misturas de hexano-EtOAc de polari-dade alta como eluente para dar 54 mg do composto do título (rendimento: 80%).
I C-MS(MÉTODO 1):Tr=5,62 ΜΙΝ:Μ/Ζ=412.3ΓΜ+Η1-Κ
EXEMPLO 13
N-CICLOPROPIL-3-r2-(3-METANOSSULFONILAMINOBENZIÜ-1-OXO-2.3-DIIDROISOINDOL-5-IL1-4-METILBENZAMIDA
A uma mistura de 3-[2-(3-aminobenzil)-1-oxo-2,3-diidroisoindol-5-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida (44 mg, 0,11 mmol, obtida no exemplo12), 4-dimetilaminopiridina (0,5 mg, 0,004 mmol) e piridina (10 mg, 0,13mmol) em CH2CI2 seco (0,5 mL), uma solução de cloreto de metanossulfoni-Ia (15 mg, 0,13 mmol) em CH2CI2 seco (0,5 mL) foi adicionada sob argônio ea mistura foi agitada em temperatura ambiente da noite para o dia. Ela foientão diluída com CH2CI2 e NaHCO3 saturado e as fases foram separadas.
A fase aquosa foi reextraída com CH2CI2 e as fases orgânicas combinadasforam lavadas com salmoura e secas em Na2SO4. O solvente foi evaporadoe o produto bruto então obtido foi purificado através de cromatografia emsílica-gel usando misturas de hexano-EtOAc de polaridade alta como eluen-te, para dar 45 mg do composto do título (rendimento: 86%).
LC-MS (método 1): tR= 6,89 min; m/z = 490,3 [M+H]+.
EXEMPLO 14
3-Í2-BENZIL-1 -OXO-1.2.3.4-TETRAIDROISOQUINOLIN-6-IÜ-N-CICLOPROPILBENZAMIDA
Seguindo um procedimento similar àquele descrito no exemplo1, mas partindo de ácido 3-(2-benzil-1-oxo-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-6-il)benzóico (obtido no exemplo de referência 23A), o composto desejado foiobtido.
LC-MS (método 1): tn= 8,15 min; m/z = 397,2 [M+H]+.
EXEMPLO 15
ENSAIOS BIOLÓGICOS
INIBICÃO DA ATIVIDADE DA ENZIMA P38 α (TESTE 1):
Em um volume final de 25 μΙ, um total de 5 pL de produto de tes-te (concentração final, 0,001-10 μΜ), 5-10 mU de p38a com 0,33 mg/mL deproteína básica mielina, acetato de Mg2+ (10 mM) e [γ33Ρ-ΑΤΡ] (100 μΜ, ati-vidade específica 500 cpm/pmol) em tampão Tris 25 mM pH 7,5, EGTA 0,02mM é incubado. A reação é iniciada através da adição de Mg2+ [γ33Ρ-ΑΤΡ],Após incubação por 40 à em temperatura ambiente, a reação é extinta atra-vés da adição de 5 pL de solução de ácido fosfórico a 3%. A mistura de rea-ção (10 pL) é passada por um filtro (P30) e lavada três vezes por 5 minutoscom uma solução de ácido fosfórico a 75 mM e uma vez com metanol antesda sua secagem e contagem, através de cintilação líquida.
INIBICÃO DA ATIVIDADE DA ENZIMA P38A (TESTE 2):
Estoques de composto em DMSO a 100% são primeiro diluídosem DMSO para uma concentração de 1 χ 10"3 até 3,2 χ 10"8 M e então diluí-dos mais em tampão de ensaio de cinase (Tris-HCI a 10 mM, pH 7,2, MgCI2a 10 mM, tween 20 a 0,01%, NaN3 a 0,05%, DTT a 1 mM) para uma faixa deconcentração de 4 χ 10"5 até 1,3 χ 10"9 Μ. De cada solução de composto 5pL são transferidos para Optiplate preta de 384 cavidades (Packard,6007279), seguido pela adição de 5 pL de ATP (Boehringer, 519987), 5 pLde substrato de peptídeo EGFR marcado com fluoresceína e 5 pL de cinasep38a ativa (proteína de fusão marcada com GST correspondendo a umap38a humana de comprimento completo; expressa em E. coli da Upstate,14-251), todas diluídas em tampão de ensaio de cinase (vide concentraçãofinal na Tabela 1). A mistura é incubada por 2 horas em temperatura ambien-te (RT). A reação é parada através da adição de 60 pL de reagente de liga-ção IMAP, que foi diluído 400 vezes em tampão de ligação IMAP (concen-tração de estoque 5 vezes diluída em Milli Q). Após incubação por 30 minu-tos em RT, FP é medida em uma leitora de placa fluorescente multimodoAnalyst® (Molecular Devices) em comprimento de onda de excitação de 485nm e comprimento de onda de emissão de 530 nm (1 s/cavidade).
TABELA 1: CONDIÇÕES DE
ENSAIO
<table>table see original document page 72</column></row><table>
Manuseamento de dados é realizado como segue: efeitos deporcentagem são calculados com base em nenhuma adição de enzima p38como o efeito inibidor máximo e com adição de enzima p38 como o efeitoinibidor mínimo. Em cada experimento, concentrações de composto indivi-dual são testadas em duplicata e o efeito de porcentagem é calculado paracada concentração.
INIBICÃO DE LIBERAÇÃO DE TNF-A INDUZIDA POR LPS EM CÉLULASMONONUCLEARES DE SANGUE PERIFÉRICO HUMANAS (PBMCS):
PBMCs: Sangue venoso heparinizado, obtido de voluntáriossaudáveis, é diluído com um volume igual de tampão de fosfato salino sem,cálcio ou magnésio. Alíquotas de 30 mL da mistura são transferidas paratubos de centrífuga de 50 mL contendo 15 mL de Ficoll-Hypaque (1,077g/mL). Os tubos são centrifugados a 1200 χ g por 20 minutos em temperatu-ra ambiente sem parar. Aproximadamente dois terços da faixa de plaquetasestando acima das células mononucleares são removidos com uma pipeta.As células mononucleares são cuidadosamente transferidas para um tubo de50 mL, lavadas duas vezes com tampão de fosfato salino, centrifugadas a300 χ g por 10 minutos à temperatura ambiente e ressuspensas em RPMIsuplementado com soro bovino fetal inativado a 1% em uma densidade decélula de 2 χ 106 células/mL.
Ensaio: 100 pL de células mononucleares (2 χ 106 células/mL)são incubados em placas de 96 cavidades com 50 μί do produto de teste(concentração final 0,001-10 μΜ) e 50 μΙ_ de LPS (Ε. coli 055B5, Sigma) emuma concentração final de 400 ng/mL por 19 horas a 379 C em uma atmos-fera com CO2 a 5%. A quantidade de TNFa liberado no sobrenadante équantificada usando um kit ELISA comercial (Biosource International).
Os compostos de todos os exemplos exibiram mais de 50% deinibição a 10 μΜ em pelo menos um dos ensaios acima.

Claims (15)

1. Composto da fórmula geral I<formula>formula see original document page 74</formula>em queA representa CRiR2 ou NR3;R1 e R2 representam independentemente C1-4 alquila;R3 representa -(CH2)p-Cy1 ou Ci-6 alquila opcionalmente substi-tuída com um ou mais R7;m representa 1 ou 2;R4 representa -B-R8;R5 representa hidrogênio, C1^alquila, halogênio ou C1^alcoxi;R6 pode ser ligado a qualquer átomo de carbono disponível doanel fenila e representa halogênio ou metila;η representa O ou 1;B representa -CONR9-, -NR9CO- ou -NR9CONR9-;R7 representa hidróxi, C1^ alcóxi, halogênio, -NR10Rio ou fenilaopcionalmente substituída com um ou mais grupos selecionados de C1-4 al-quila, halogênio, C1^alcoxi, Ci^haloalquila e C1^haloalcoxi, e adicionalmen-te dois grupos R7 no mesmo átomo de carbono podem ser ligados para for-mar um grupo -(CH2)q-;R8 representa Ci-6 alquila ou -(CH2)p-Cy2;ρ representa 0,1 ou 2;q representa 2, 3, 4, 5 ou 6;Cy1 representa fenila, heteroarila, C3.7 cicloalquila ou heterocicli-la, que podem ser todas opcionalmente substituídas com um ou mais R11;Cy2 representa fenila, heteroarila ou C3.7 cicloalquila, que podemser todas opcionalmente substituídas com um ou mais R12;R9 e R10 representam independentemente hidrogênio ou C1-4 al-quila;R11 representa halogênio, R13, -OR13', -NO2, -CN, -COR13·, -CO2R13', -CONR14R14', -NR14Rm', -NR14OOR13-, -NR14€ONR14.Ri4·, -NR14CO2R13, -NR14SO2R13, -SR13·, -SOR13', -SO2R13, -S02NR14.R14· ou Cy3;R12 representa C1^alquila, halogênio, C1^alcoxi, C1^haloalquila,C1^haloalcoxiouCy3;R13 representa C1^alquila, Cv4 haloalquila ou C1^hidroxialquila;R13. representa hidrogênio ou R13;R14 representa C1^alquila ou C^4 hidroxialquila;R-i4- representa hidrogênio ou Ri4; eCy3 representa fenila, heteroarila, C3.7 cicloalquila ou heterocicli-la, que podem ser todas opcionalmente substituídas com um ou mais gruposselecionados de C^4 alquila, halogênio, C^4 alcóxi, C1^ haloalquila e C1^ ha-loalcóxi;ou um seu sal.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R3 re-presenta-(CH2)p-Cy1.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 em que A repre-Senta CR1R2.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que Arepresenta NR3.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 4, em que m representa 1.
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 4, em que m representa 2.
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1,- 2, 4, 5 ou 6, em que R3 representa -(CH2)p-Cy1, ρ em R3 é O e Cy1 represen-ta fenila ou heteroarila, que podem ser todas opcionalmente substituídasComumoumais R11.
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 7, em que R5 representa C1.4 alquila, halogênio ou Ci-4alcóxi.
9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 8, em que B representa -CONR9-.
10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 9, em que R8 representa -(CH2)p-Cy2.
11. Composto de acordo com a reivindicação 10, em que R8 re-presenta -(CH2)p-Cy2 e Cy2 representa C3-7cicloalquila.
12. Composto de acordo com a reivindicação 1, selecionado de:N-Ciclopropil-4-metil-3-(1-oxo-2-fenil-2,3-diidroisoindol-5-il)benzamida;N-Ciclopropilmetil-4-metil-3-(1-oxo-2-fenil-2,3-diidroisoindol-5-il)benzamida;-3-(2-Benzil-1-oxo-2,3-diidroisoindol-5-il)-N-ciclopropil-4-metilbenzamida;-3-(2-Benzil-1 -oxo-2,3-diidroisoindol-5-il)-N-ciclopropilmetil-4-metilbenzamida;N-Ciclopropil-3-[2-(2,2-dimetil-3-hidroxipropil)-1 -oxo-2,3-diidroisoindol-5-il]-4-metilbenzamida;N-Ciclopropil-3-[2-(1-hidroximetilciclopentil)-1 -oxo-2,3-diidroisoindol-5-il]-4-metilbenzamida;(1 S,2S)-N-Ciclopropil-3-[2-(2-hidróxi-1 -hidroximetil-2-feniletil)-1 -oxo-2,3-diidroisoindol-5-il]-4-metilbenzamida;trans-N-Ciclopropil-3-[2-(1 -hidroxicicloex-4-il)-1 -oxo-2,3-diidroisoindol-5-il]-4-metilbenzamida;N-Ciclopropil-3-[2-(2-hidroxifenil)-1 -oxo-2,3-diidroisoindol-5-il]-4-metilbenzamida;N-Ciclopropil-3-[2-(2-hidróxi-5-sulfamoilfenil)-1-oxo-2,3-diidroisoindol-5-il]-4-metilbenzamida;N-Ciclopropil-3-[2-(3-hidroxifenil)-1 -oxo-2,3-diidroisoindol-5-il]-4-metilbenzamida;N-Ciclopropil-3-[2-(2-hidróxi-6-metilfenil)-1 -oxo-2,3-diidroisoindol--5-il]-4-metilbenzamida;N-Ciclopropil-4-metil-3-[1-oxo-2-(tiazol-2-il)-2,3-diidroisoindol-5-il)benzamida;N-Ciclopropil-3-[2-(4-hidroxifenil)-1-oxo-2,3-diidroisoindol-5-il]-4-metilbenzamida;-4-Cloro-N-ciclopropil-3-[2-(2-hidroxifenil)-1 -oxo-2,3-diidroisoindol--5-il]benzamida;N-Ciclopropil-3-[2-(5-cloro-2-hidroxifenil)-1 -oxo-2,3-diidroisoindol--5-il]-4-metilbenzamida;N-Ciclopropil-3-[2-(4-cloro-2-hidroxifenil)-1-oxo-2,3-diidroisoindol--5-il]-4-metilbenzamida;N-Ciclopropil-3-(2-(2-hidroxifenil)-1-oxo-2,3-diidroisoindol-5-il)-4-metoxibenzamida;N-Ciclopropil-3-(2,2-dimetil-1-oxoindan-5-il)-4-metilbenzamida;N-Ciclopropilmetil-3-(2,2-dimetil-1-oxoindan-5-il)-4-metilbenzamida;N-Butil-3-(2,2-dimetil-1 -oxoindan-5-il)-4-metilbenzamida;-3-(2,2-Dimetil-1-oxoindan-5-il)-4-metil-N-fenilbenzamida;-3-(2,2-Dimetil-1-oxoindan-5-il)-4-metil-N-(piridin-4-il)benzamida;-3-(2,2-Dimetil-1-oxoindan-5-il)-N-isopropil-4-metilbenzamida;-3-(2,2-Dimetil-1-oxoindan-5-il)-4-metil-N-(tiazol-2-il)benzamida;-3-(2,2-Dimetil-1-oxoindan-5-il)-4-metil-N-[3-(morfolin-4-il)fenil]benzamida;-3-(2,2-Dimetil-1-oxoindan-5-il)-4-metil-N-[3-(piridin-2-il)fenil]benzamida;N-Benzil-3-(2,2-dimetil-1-oxoindan-5-il)-4-metilbenzamida;N-Ciclopropil-3-(2-etil-1 -oxo-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-6-il)-4-metilbenzamida;-3-(2-Benzil-1-oxo-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-6-il)-N-ciclopropil-4-metilbenzamida;-3-(2-Benzil-1 -oxo-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-6-il)-N-ciclopropilmetil-4-metilbenzamida;-3-[2-(2-Clorofenil)-1 -oxo-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-6-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida;N-Ciclopropil-3-(2,2-dimetil-1-οχο-1,2,3,4-tetraidronaftalen-6-il)-4-metilbenzamida;N-Ciclopropilmetil-3-(2,2-dimetil-1-oxo-1,2,3,4-tetraidronaftalen-6-il)-4-metilbenzamida;N-Ciclopropil-3-[2-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3-diidroisoindol-5-il]-4-metilbenzamida;N-Ciclopropil-4-metil-3-(1 -oxo-2-(piridin-4-ilmetil)-2,3-diidroisoindol-5-il)benzamida;N-Ciclopropil-4-metil-3-[2-(3-nitrobenzil)-1 -oxo-2,3-diidroisoindol-5-il]benzamida;- 3-[2-(3-Cianofenil)-1 -oxo-2,3-diidroisoindol-5-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida;N-Ciclopropil-4-metil-3-[2-(3-(morfolin-4-il)fenil)-1 -oxo-2,3-diidroisoindol-5-il]benzamida;- 3-(2-(Bifenil-3-il)-1 -oxo-2,3-diidroisoindol-5-il)-N-ciclopropil-4-metilbenzamida;N-Ciclopropil-3-[2-(3-hidroxipropil)-1 -oxo-2,3-diidroisoindol-5-il]-4-metilbenzamida;N-Ciclopropil-4-metil-3-[2-(2-(morfolin-4-il)etil)-1-oxo-2,3-diidroisoindol-5-il]benzamida;N-Ciclopropil-4-metil-3-[1-(oxo-2-(2-piridin-3-iletil)-2,3-diidroisoindol-5-il]benzamida;N-Ciclopropil-3-[2-(indazol-6-il)-1 -oxo-2,3-diidroisoindol-5-il]-4-metilbenzamida;N-Ciclopropil-3-[2-(indol-5-il)-1-oxo-2,3-diidroisoindol-5-il]-4-metilbenzamida;- 3-[2-(1-Acetilpiperidin-4-il)-1 -oxo-2,3-diidroisoindol-5-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida;N-Ciclopropil-3-[2-(6-metoxipiridin-3-il)-1 -oxo-2,3-diidroisoindol-5-il]-4-metilbenzamida;N-Ciclopropil-3-[2-etil-1 -oxo-2,3-diidroisoindol-5-il]-4-metilbenzamida;N-Ciclopropil-3-[2-(2-metoxifenil)-1-oxo-2,3-diidroisoindol-5-il]-4-metilbenzamida;N-Ciclopropil-5-flúor-3-[2-(2-hidroxifenil)-1-oxo-2,3-diidroisoindol-5-il]-4-metilbenzamida;N-Ciclopropil-5-flúor-3-[2-(2,2-dimetil-3-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-diidroisoindol-5-il]-4-metilbenzamida;- 2-Ciclopropil-N-[4-metil-3-(1-oxo-2-fenil-2,3-diidroisoindol-5-il)fenil]acetamida;N-[4-Metil-3-(1 -oxo-2-fenil-2,3-diidroisoindol-5-il)fenil]furan-3-carboxamida;N-[3-(2,2-Dimetil-1-oxoindan-5-il)-4-metilfenil]ciclopropilcarboxamida;- 2-Ciclopropil-N-[3-(2,2-dimetil-1 -oxoindan-5-il)-4-metilfenil]acetamida;- 2-Cloro-N-[3-(2,2-dimetil-1 -oxoindan-5-il)-4-metilfeniljisonicotinamida;N-[3-(2,2-Dimetil-1-oxoindan-5-il)-4-metilfenil]tiofeno-3-carboxamida;N-[3-(2,2-Dimetil-1 -oxoindan-5-il)-4-metilfenil]furan-3-carboxamida;N-[3-(2,2-Dimetil-1 -oxoindan-5-il)-4-metilfenil]-2-(pirrolidin-1 -il)isonicotinamida;N-[3-(2,2-Dimetil-1-oxoindan-5-il)-4-metilfenil]-2-(morfolin-4-il)isonicotinamida;- 1-Benzil-3-[3-(2,2-dimetil-1-oxoindan-5-il)-4-metilfenil]uréia;- 1-[3-(2,2-Dimetil-1-oxoindan-5-il)-4-metilfenil]-3-isopropiluréia;- 3-[2-(3-Aminobenzil)-1 -oxo-2,3-diidroisoindol-5-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida;N-Ciclopropil-3-[2-(3-metanossulfonilaminobenzil)-1-oxo-2,3-diidroisoindol-5-il]-4-metilbenzamida; e- 3-(2-Benzil-1 -oxo-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-6-il)-N-ciclopropilbenzamida.
13. Composição farmacêutica que compreende um compostoda fórmula I como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12 ouum seu sal farmaceuticamente aceitável e um ou mais excipientes farmaceu-ticamente aceitáveis.
14. Uso de um composto da fórmula I como definido em qual-quer uma das reivindicações 1 a 12 ou um seu sal farmaceuticamente acei-tável para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevençãode uma doença mediada por p38.
15. Uso de acordo com a reivindicação 14, em que a doençamediada por p38 é selecionada de doenças imunes, autoimunes e inflamató-rias, doenças cardiovasculares, doenças infecciosas, doenças de reabsor-ção óssea, doenças neurodegenerativas, doenças proliferativas e processosassociados com a indução de ciclooxigenase-2.
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