BR112020022114A2 - tetrazol contendo inibidores de quinase-1 reguladora de sinal de apoptose e métodos de uso do mesmo - Google Patents

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Jing He
Xuechao Xing
Yong He
Jiang Long
Jun Ma
Bin Wang
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Abstract

A presente invenção revela os compostos da Fórmula (I), e sais farmaceuticamente aceitáveis e ésteres dos mesmos: , que inibem a quinase 1 reguladora de sinal de apoptose (ASK-1), que está associada aos distúrbios autoimunes, distúrbios neurodegenerativos, doenças inflamatórias, doença renal crônica, doença cardiovascular. A presente invenção se refere ainda à composições farmacêuticas compreendendo os compostos anteriormente mencionados para administração a um indivíduo que sofre de doença relacionada à ASK-1. A presente invenção também se refere a métodos de tratamento de uma doença relacionada à ASK-1 em um indivíduo pela administração de uma composição farmacêutica compreendendo os compostos da presente invenção. A presente invenção se refere especificamente à métodos de tratamento de ASK-1 associada à esteatose hepática, incluindo doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD) e esteato-hepatite não alcoólica (NASH).

Description

TETRAZOL CONTENDO INIBIDORES DE QUINASE-1 REGULADORA DE SINAL DE
APOPTOSE E MÉTODOS DE USO DO MESMO PEDIDOS RELACIONADOS
[001] Este pedido reivindica o benefício do Pedido Provisório nº U.S. 62/665.789 depositado em 2 de maio de 2018. Todos os ensinamentos do pedido acima são incorporados ao presente documento por referência.
CAMPO TÉCNICO
[002] A presente invenção se refere geralmente a compostos e composições farmacêuticas úteis como inibidores de ASK-1. Especificamente, a presente invenção se refere a compostos úteis como inibidores de ASK-1 e métodos para sua preparação e seu uso.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[003] A quinase 1 reguladora de sinal de apoptose (ASK-1) é um membro da família da proteína quinase quinase quinase ativada por mitógeno (MAPKKK, MAPK3), que, quando ativada, fosforila quinase quinase MAP a jusante (MAPKK, MAP2K), que por sua vez, ativa quinases MAP (MAPK). MAPKs induzem uma resposta através da fosforilação de substratos celulares, regulando, desse modo, a atividade de fatores de transcrição que, finalmente, controlam a expressão do gene. Especificamente, ASK-1, também conhecida como MAPKKK5, fosforila MAPKK4/MAPKK7 ou MAPKK3/MAPKK6, que subsequentemente fosforila e ativa a proteína quinase c-Jun N-terminal (JNK) e p38 MAPKs, respectivamente, (H. Ichijo, et al., Cell Comm. Signal 2009, 7, 1 a 10; K. Takeda, et al., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2008, 48, 199-225; H. Nagai, et al., J. Biochem. Mol. Biol. 2007, 40, 1 a 6). Ativação das vias de JNK e p38 desencadeia uma resposta a estresse a jusante, como apoptose, inflamação ou diferenciação (H. Ichijo, et al., Science 1997, 275, 90 a 94; K. Takeda, et al., J. Biol. Chem. 2000, 275, 9805 a 9813; K. Tobiume, et al., EMBO Rep. 2001, 2, 222 a 228; K. Sayama et al., J. Biol. Chem.
2001, 276, 999 a 1004).
[004] A atividade de ASK-1 é regulada por tioredoxina (Trx), que se liga à extremidade de N-terminal de ASK-1 (M. Saitoh, et al., EMBO J. 1998, 17, 2596 a 2606). ASK-1 é ativada após a autofosforilação em Thr838 em resposta aos estímulos ambientais incluindo estresse oxidativo, lipopolissacarídeos (LPS), espécies reativas de oxigênio (ROS), estresse de retículo endoplasmático (ER), um aumento nas concentrações de íons de cálcio celular, ligante Fas e várias citocinas, como fator de necrose tumoral (TNF) (H. Nishitoh, et al., Genes Dev. 2002, 16, 1345 a 1355; K. Takeda, et al., EMBO Rep. 2004, 5, 161 a 166; A. Matsuzawa, et al., Nat. Immunol. 2005, 6, 587 a 592).
[005] ASK-1 estava associado aos distúrbios autoimunes, distúrbios neurodegenerativos, doenças inflamatórias, doença renal crônica, doença cardiovascular, distúrbios metabólicos e doenças hepáticas agudas e crônicas (R. Hayakawa, et al., Proc. Jpn. Acad., Ser. B 2012, 88, 434 a 453).
[006] Mais especificamente, ASK-1 estava associado a esteatose hepática, incluindo doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD) e esteato-hepatite não alcoólica (NASH). Em um modelo de camundongo, dietas com alto teor de gorduras causaram a indução de esteatose hepática, causando, por fim, o acúmulo de gordura e oxidação de ácido graxo. Isso leva à geração de ROS que causou a disfunção de hepatócitos e morte (S. K. Mantena, et al., Free Radic. Biol. Med. 2008, 44, 1259 a 1272; S. K. Mantena, et al., Biochem. J. 2009, 417, 183 a 193). Ademais, TNF mostrou ser crítico para apoptose de hepatócitos através da via de ASK-1-JNK, e os camundongos deficientes em TNF mostraram esteatose hepática e fibrose reduzidas (W. Zhang, et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 2010, 391, 1731 a 1736).
[007] Os compostos de molécula pequena que atuam como inibidores de ASK-1 foram revelados nas seguintes publicações: documentos WO 2008/016131,
WO 2009/027283, WO 2009/0318425, WO 2009/123986, US 2009/0318425, WO 2011/041293, WO 2011/097079, US 2011/0009410, G.P. Volynets, et al., J. Med. Chem. 2011, 54, 2680 a 2686, WO 2012/003387, WO 2012/011548, WO 2012/080735, Y. Terao, et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2012, 22, 7326 a 7329, WO 2013/112741, G.P. Volynets, et al., Eur. J. Med. Chem. 2013, 16, 104 a 115, US 2014/0018370, WO 2014/100541, WO 2015/095059, WO 2016/049069, WO 2016/049070, WO 2018/090869, WO 2018/133865, WO 2018/133866, WO 2018/148204, WO 2018/149284, WO 2018/151830, WO/2018/157856, WO 2018/157857, WO 2018/160406, WO 2018/169742, WO 2018/183122, WO 2018/187506, WO 2018/209354, WO 2018/218042, WO 2018/218044, WO 2018/218051, WO 2018/233553, US 2019/0062310, WO 2019/070742, WO 2019/050794, WO 2019/051265 e WO 2019/034096.
[008] Há uma necessidade do desenvolvimento de inibidores de ASK-1 para o tratamento e prevenção de doença.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[009] A presente invenção se refere a compostos e composições farmacêuticas úteis como inibidores de ASK-1. Especificamente, a presente invenção se refere a compostos úteis como inibidores de ASK-1 e métodos para sua preparação e seu uso. Além disso, a presente invenção inclui o processo para a preparação dos referidos compostos.
[010] Em seu aspecto principal, a presente invenção fornece um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou éster do mesmo: ,
[011] em que
[012] é arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados a partir de N, O e S, desde que não seja ;
[013] Em certas modalidades, é selecionado a partir de: , é ou ; é ou ;
[014] R1 e R2 são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo consistindo de:
[015] 1) Hidrogênio;
[016] 2) −C1-C8 Alquila opcionalmente substituída;
[017] 3) −C2-C8 Alquenila opcionalmente substituída;
[018] 3) −C2-C8 Alquinila opcionalmente substituída;
[019] 5) −C3-C8 Cicloalquila opcionalmente substituída;
[020] 6) Arila opcionalmente substituída;
[021] 7) Arilalquila opcionalmente substituída;
[022] 8) Heterocicloalquila de 3- a 8- membros opcionalmente substituída;
[023] 9) Heteroarila opcionalmente substituída; e
[024] 10) Heteroarilalquila opcionalmente substituída;
[025] X é N ou C-R3;
[026] R3 é selecionado a partir do grupo consistindo de:
[027] 1) Hidrogênio;
[028] 2) Halogênio;
[029] 3) −C1-C8 Alquila opcionalmente substituída; e
[030] 4) −C1-C8 Alcoxila opcionalmente substituída;
[031] R4 é selecionado a partir do grupo consistindo de:
[032] 1) Hidrogênio;
[033] 2) Halogênio;
[034] 3) −C1-C8 Alquila opcionalmente substituída;
[035] 4) −C2-C8 Alquenila opcionalmente substituída;
[036] 5) −C2-C8 Alquinila opcionalmente substituída;
[037] 6) −C3-C8 Cicloalquila opcionalmente substituída;
[038] 7) Arila opcionalmente substituída;
[039] 8) Arilalquila opcionalmente substituída;
[040] 9) Heterocicloalquila de 3- a 8- membros opcionalmente substituída;
[041] 10) Heteroarila opcionalmente substituída;
[042] 11) Heteroarilalquila opcionalmente substituída; e
[043] 12) −N(R5)(R6);
[044] em que R5 e R6 são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo de hidrogênio, −C1-C8 alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila, todos os quais são opcionalmente substituídos com 1 a 3 substituintes selecionados a partir de halo, alquila, mono- ou dialquilamino, alquila ou arila ou heteroaril amida, −CN, alcóxi, −CF3, arila e heteroarila. Alternativamente, R5 e R6 são tomados juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual são ligados para formar um heterociclo opcionalmente substituído.
[045] Em uma outra modalidade, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou combinação de compostos da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou combinação dos mesmos, em combinação com um carreador ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
[046] Em uma outra modalidade, a presente invenção fornece um método para a prevenção ou o tratamento de uma doença ou condição mediada por ASK-
1. O método compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I). A presente invenção também fornece o uso de um composto da Fórmula (I) para a preparação de um medicamento para a prevenção ou o tratamento de uma doença ou condição mediada por ASK-1. Tais doenças incluem distúrbios autoimunes, distúrbios neurodegenerativos, doenças inflamatórias, doença renal crônica, doença cardiovascular, distúrbios metabólicos e doenças hepáticas agudas e crônicas.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[047] Uma primeira modalidade da invenção consiste em um composto representado pela Fórmula (I) como descrito acima ou um sal farmaceuticamente aceitável ou éster do mesmo.
[048] Em certas modalidades dos compostos de Fórmula (I), X é CH.
[049] Em certas modalidades dos compostos de Fórmula (I), X é CF.
[050] Em certas modalidades dos compostos de Fórmula (I), X é N.
[051] Em certas modalidades dos compostos de Fórmula (I), R1 é selecionado a partir dos grupos abaixo ,
[052] em que cada um desses grupos é ainda opcionalmente substituído.
[053] Em certas modalidades dos compostos de Fórmula (I), R4 é selecionado a partir dos grupos mostrados abaixo:
,
[054] em que cada um desses grupos é ainda opcionalmente substituído.
[055] Em certas modalidades dos compostos de Fórmula (I), R2 é selecionado a partir dos grupos apresentados abaixo: .
[056] Em certas modalidades, a invenção fornece compostos representados pela Fórmula (II-a ~ II-h) e sais farmaceuticamente aceitáveis e ésteres dos mesmos:
[057] em que , R2 e R4 são como anteriormente definidos.
[058] Em certas modalidades, a invenção fornece compostos representados pela Fórmula (III-a ~ III-n) e sais farmaceuticamente aceitáveis e ésteres dos mesmos,
[059] em que R1, R2 e R4 são como anteriormente definidos.
[060] Em certas modalidades, a invenção fornece compostos representados pela Fórmula (IV-a – IV-n) e sais farmaceuticamente aceitáveis e ésteres dos mesmos,
[061] em que R1, R2 e R4 são previamente definidos.
[062] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um método para a prevenção ou o tratamento de uma doença ou condição mediada por ASK-1. O método compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a um indivíduo com necessidade do mesmo. A presente invenção também fornece o uso de um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença ou condição mediada por ASK-1.
[063] Em certas modalidades, a doença ou condição mediada por ASK-1 é um distúrbio autoimune, um distúrbio neurodegenerativo, uma doença inflamatória, doença renal crônica, doença renal, doença cardiovascular, uma doença metabólica ou uma doença hepática aguda ou crônica.
[064] Em certas modalidades, a doença hepática crônica é cirrose biliar primária (PBC), xantomatose cerebrotendinosa (CTX), colangite esclerosante primária (PSC), colestase induzida por fármaco, colestase intra-hepática da gravidez, colestase associada à nutrição parenteral (PNAC), colestase associada a supercrescimento bacteriano ou à sepse, hepatite autoimune, hepatite viral crônica, doença hepática alcoólica, doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD), esteato-hepatite não alcoólica (NASH), doença do enxerto contra hospedeiro associada à transplante de fígado, regeneração de fígado de transplante de doador vivo, fibrose hepática congênita coledocolitíase, doença hepática granulomatosa, malignidade intra ou extra-hepática, síndrome de Sjogren, Sarcoidose, doença de Wilson, doença de Gaucher, hemocromatose ou deficiência de alfa 1-antitripsina. Em certas modalidades, a doença gastrointestinal é doença inflamatória intestinal (IBD) (incluindo doença de Crohn e colite ulcerativa), síndrome do intestino irritável (IBS), supercrescimento bacteriano, má absorção, colite pós-radiação ou colite microscópica.
[065] Em certas modalidades, a doença renal é nefropatia diabética, glomeruloesclerose segmentar focal (FSGS), nefroesclerose hipertensiva, glomerulonefrite crônica, glomerulopatia crônica de transplante, nefrite intersticial crônica ou doença renal policística.
[066] Em certas modalidades, a doença cardiovascular é aterosclerose, arteriosclerose, isquemia/ reperfusão em derrame, hipertrofia cardíaca, doenças respiratórias, ataques cardíacos, isquemia do miocárdio.
[067] Em certas modalidades, a doença metabólica é resistência à insulina, diabetes Tipo I e Tipo II ou obesidade.
[068] Em certas modalidades, a doença renal crônica é doença renal policística, pielonefrite, fibrose renal e glomerulonefrite.
[069] Ainda um aspecto adicional da presente invenção é um processo de preparação de qualquer um dos compostos delineados na presente invenção empregando qualquer um dos meios sintéticos delineados na presente invenção.
DEFINIÇÕES
[070] São listadas abaixo definições de vários termos usados para descrever essa invenção. Essas definições se aplicam aos termos visto que são usadas ao longo de todo este relatório descritivo e reivindicações, salvo se limitado o contrário em casos específicos, individualmente ou como parte de um grupo maior.
[071] O termo “alquila” conforme usado na presente invenção, se refere à radicais de hidrocarboneto saturado de cadeia ramificada ou linear. Os grupos alquila adequados incluem "C1-C3 alquila", “C1-C6 alquila", “C1-C10 alquila", “C2-C4 alquila” ou “C3-C6 alquila", que se referem a grupos alquila contendo de um a três, um a seis, um a dez átomos de carbono, 2 a 4 e 3 a 6 átomos de carbono respectivamente. Exemplos de radicais de C1-C8 alquila incluem, mas não são limitados à, radicais metila, etila, propila, isopropila, n-butila, terc-butila,
neopentila, n-hexila, heptila e octila.
[072] O termo “alquenila" como usado na presente invenção, se refere a radicais de hidrocarboneto de cadeia ramificada ou linear tendo pelo menos uma ligação dupla de carbono-carbono pela remoção de um átomo de hidrogênio único. Os grupos alquenila adequados incluem “C2-C10 alquenila", “C2-C8 alquenila", “C2-C4 alquenila" ou “C3-C6 alquenila", que se referem a grupos alquenila contendo de dois a dez, dois a oito, dois a quatro ou três a seis átomos de carbono respectivamente. Os grupos alquenila incluem, mas não são limitados à, por exemplo, etenila, propenila, butenila, 1-metil-2-buten-1-ila, heptenila, octenila e similares.
[073] O termo “alquinila" como usado na presente invenção, se refere a radicais de hidrocarboneto de cadeia ramificada ou linear tendo pelo menos uma ligação tripla de carbono-carbono pela remoção de um átomo de hidrogênio único. Os grupos de alquinila adequados incluem “C2-C10 alquinila”, “C2-C8 alquinila”, “C2-C4 alquinila” ou “C3-C6 alquinila”, que se referem a grupos alquinila contendo de dois a dez, dois a oito, dois a quatro ou três a seis átomos de carbono respectivamente. Os grupos alquinila representativos incluem, mas não são limitados à, por exemplo, etinila, 1-propinila, 1-butinila, heptinila, octinila e similares.
[074] O termo “cicloalquila", como usado na presente invenção, se refere a um anel carbocíclico saturado monocíclico ou policíclico ou um sistema de grupo bi ou tricíclico fundido, em ponte ou espiro, e os átomos de carbono podem ser opcionalmente oxossubstituídos ou opcionalmente substituídos com ligação dupla olefínica, imínica ou oxímica exocíclica. Os grupos cicloalquila preferenciais incluem C3-C12 cicloalquila, C3-C6 cicloalquila, C3-C8 cicloalquila e C4-C7 cicloalquila. Os exemplos de C3-C12 cicloalquila incluem, mas não são limitados à, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclopentila, ciclo-octila, 4-metileno-
ciclohexila, biciclo[2.2.1]heptila, biciclo[3.1.0]hexila, espiro[2.5]octila, 3- metilenobiciclo[3.2.1]octila, espiro[4.4]nonanila e similares.
[075] O termo “cicloalquenila", como usado na presente invenção, se refere a anel carbocíclico monocíclico ou policíclico ou um sistema de grupo bi ou tricíclico fundido, em ponte ou espiro tendo pelo menos uma ligação dupla de carbono-carbono e os átomos de carbono podem ser opcionalmente oxossubstituídos ou opcionalmente substituídos com ligação dupla olefínica, imínica ou oxímica exocíclica. Os grupos cicloalquenila preferenciais incluem grupos C3-C12 cicloalquenila, C3-C8 cicloalquenila ou C5-C7 cicloalquenila. Os exemplos de C3-C12 cicloalquenila incluem, mas não são limitados à, ciclopropenila, ciclobutenila, ciclopentenila, ciclohexenila, cicloheptenila, ciclooctenila, biciclo[2.2.1]hept-2-enila, biciclo[3.1.0]hex-2-enila, espiro[2.5]oct- 4-enila, espiro[4.4]non-1-enila, biciclo[4.2.1]non-3-en-9-ila e similares.
[076] O termo "arila", como usado na presente invenção, se refere a um sistema de anel carbocíclico mono ou policíclico compreendendo pelo menos um anel aromático, incluindo, mas não são limitados à, fenila, naftila, tetra- hidronaftila, indanila e indenila. Uma arila policíclica é um sistema de anel policíclico compreendendo pelo menos um anel aromático. As arilas policíclicas podem compreender anéis fundidos, anéis covalentemente ligados ou uma combinação dos mesmos.
[077] O termo "heteroarila", como usado na presente invenção, se refere a um radical aromático mono ou policíclico tendotendoum ou mais átomos de anel selecionados a partir de S, O e N; e os átomos de anel restantes são carbono, em que qualquer N ou S contidos dentro do anel pode ser opcionalmente oxidado. Heteroarila inclui, mas não são limitados à, piridinila, pirazinila, pirimidinila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, tiazolila, oxazolila, isoxazolila, tiadiazolila, oxadiazolila, tiofenila, furanila, quinolinila, isoquinolinila, benzimidazolila,
benzoxazolila, quinoxalinila. Uma heteroarila policíclica pode compreender anéis fundidos, anéis covalentemente ligados ou uma combinação dos mesmos.
[078] De acordo com a invenção, os grupos aromáticos podem ser substituídos ou não substituídos.
[079] O termo “arila bicíclica" ou “heteroarila bicíclica" se refere a um sistema de anel consistindo de dois anéis em que pelo menos um anel é aromático; e os dois anéis podem ser fundidos ou covalentemente ligados.
[080] Como usado na presente invenção, o termo “arilalquila" significa um grupo funcional em que uma cadeia de alquileno é ligada a um grupo arila, por exemplo, -CH2CH2-fenila. O termo “arilalquila substituída” significa um grupo funcional arilalquila em que o grupo arila é substituído. Similarmente, o termo “heteroarilalquila" significa um grupo funcional em que uma cadeia de alquileno é ligada a um grupo heteroarila. O termo “heteroarilalquila substituída" significa um grupo funcional heteroarilalquila em que o grupo heteroarila é substituído.
[081] O termo “alquileno” como usado na presente invenção, se refere a um dirradical de uma cadeia de hidrocarboneto saturada ramificada ou não ramificada, tendo tipicamente de 1 a 20 átomos de carbono (por exemplo, 1 a 10 átomos de carbono, ou 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 átomos de carbono). Esse termo é exemplificado pelos grupos, tais como metileno (−CH2−), etileno (−CH2CH2−), os isômeros de propileno (por exemplo, −CH2CH2CH2− e –CH(CH3)CH2−) e similares.
[082] O termo “substituído” como usado na presente invenção, se refere à substituição independente de um, dois ou três ou mais dos átomos de hidrogênio no mesmo com substituintes incluindo, mas não são limitados à, deutério, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, hidróxi protegido, -NO2, -CN, -NH2, N3, amino protegido, alcóxi, tioalcóxi, oxo, C1-C12-alquila, C2-C12-alquenila, C2-C12-alquinila, -halo- C1-C12- alquila, -halo- C2-C12-alquenila, -halo- C2-C12-alquinila, -halo-C3-C12-cicloalquila, - NH-C1-C12-alquila, -NH-C2-C12-alquenila, -NH-C2-C12-alquinila, -NH-C3-C12-
cicloalquila, -NH-arila, -NH-heteroarila, -NH-heterocicloalquila, -dialquilamino, - diarilamino, -di-heteroarilamino, -O-C1-C12-alquila, -O-C2-C12-alquenila, -O-C2-C12- alquinila, -O-C3-C12-cicloalquila, -O-arila, -O-heteroarila, -O-heterocicloalquila, - C(O)-C1-C12-alquila, -C(O)-C2-C12-alquenila, -C(O)-C2-C12-alquinila, -C(O)-C3-C12- cicloalquila, -C(O)-arila, -C(O)-heteroarila, -C(O)-heterocicloalquila, -CONH2, - CONH-C1-C12-alquila, -CONH-C2-C12-alquenila, -CONH-C2-C12-alquinila, -CONH-C3- C12-cicloalquila, -CONH-arila, -CONH-heteroarila, -CONH-heterocicloalquila, - OCO2-C1-C12-alquila, -OCO2-C2-C12-alquenila, -OCO2-C2-C12-alquinila, -OCO2-C3- C12-cicloalquila, -OCO2-arila, -OCO2-heteroarila, -OCO2-heterocicloalquila, - OCONH2, -OCONH-C1-C12-alquila, -OCONH-C2-C12-alquenila, -OCONH-C2-C12- alquinila, -OCONH-C3-C12-cicloalquila, -OCONH-arila, -OCONH-heteroarila, - OCONH-heterocicloalquila, -NHC(O)-C1-C12-alquila, -NHC(O)-C2-C12-alquenila, - NHC(O)-C2-C12-alquinila, -NHC(O)-C3-C12-cicloalquila, -NHC(O)-arila, -NHC(O)- heteroarila, -NHC(O)-heterocicloalquila, -NHCO2-C1-C12-alquila, -NHCO2-C2-C12- alquenila, -NHCO2-C2-C12-alquinila, -NHCO2- C3-C12-cicloalquila, -NHCO2-arila, - NHCO2-heteroarila, -NHCO2-heterocicloalquila, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH-C1-C12- alquila, -NHC(O)NH-C2-C12-alquenila, -NHC(O)NH-C2-C12-alquinila, -NHC(O)NH- C3-C12-cicloalquila, -NHC(O)NH-arila, -NHC(O)NH-heteroarila, -NHC(O)NH- heterocicloalquila, NHC(S)NH2, -NHC(S)NH- C1-C12-alquila, -NHC(S)NH-C2-C12- alquenila, -NHC(S)NH-C2-C12-alquinila, -NHC(S)NH-C3-C12-cicloalquila, - NHC(S)NH-arila, -NHC(S)NH-heteroarila, -NHC(S)NH-heterocicloalquila, - NHC(NH)NH2, -NHC(NH)NH-C1-C12-alquila, -NHC(NH)NH-C2-C12-alquenila, - NHC(NH)NH-C2-C12-alquinila, -NHC(NH)NH-C3-C12-cicloalquila, -NHC(NH)NH-arila, -NHC(NH)NH-heteroarila, -NHC(NH)NH-heterocicloalquila, -NHC(NH)-C1-C12- alquila, -NHC(NH)-C2-C12-alquenila, -NHC(NH)-C2-C12-alquinila, -NHC(NH)-C3-C12- cicloalquila, -NHC(NH)-arila, -NHC(NH)-heteroarila, -NHC(NH)-heterocicloalquila, -C(NH)NH-C1-C12-alquila, -C(NH)NH-C2-C12-alquenila, -C(NH)NH-C2-C12-alquinila, -
C(NH)NH-C3-C12-cicloalquila, -C(NH)NH-arila, -C(NH)NH-heteroarila, -C(NH)NH- heterocicloalquila, -S(O)-C1-C12-alquila, - S(O)-C2-C12-alquenila, - S(O)-C2-C12- alquinila, - S(O)-C3-C12-cicloalquila, - S(O)-arila, - S(O)-heteroarila, - S(O)- heterocicloalquil-SO2NH2, -SO2NH-C1-C12-alquila, -SO2NH-C2-C12-alquenila, - SO2NH-C2-C12-alquinila, -SO2NH-C3-C12-cicloalquila, -SO2NH-arila, -SO2NH- heteroarila, -SO2NH-heterocicloalquila, -NHSO2-C1-C12-alquila, -NHSO2-C2-C12- alquenila, - NHSO2-C2-C12-alquinila, -NHSO2-C3-C12-cicloalquila, -NHSO2-arila, - NHSO2-heteroarila, -NHSO2-heterocicloalquila, -CH2NH2, -CH2SO2CH3, -arila, - arilalquila, -heteroarila, -heteroarilalquila, -heterocicloalquila, -C3-C12- cicloalquila, polialcoxialquila, polialcóxi, -metoximetóxi, -metoxietóxi, -SH, -S-C1- C12-alquila, -S-C2-C12-alquenila, -S-C2-C12-alquinila, -S-C3-C12-cicloalquila, -S-arila, - S-heteroarila, -S-heterocicloalquila, metiltiometila, ou –L’–R’, em que L’ é C1-C6 alquileno, C2-C6 alquenileno ou C2-C6 alquinileno, e R’ é arila, heteroarila, heterocíclico, C3-C12 cicloalquila ou C3-C12 cicloalquenila.
Em certas modalidades, os substituintes são independentemente selecionados a partir de halo, preferencialmente, Cl e F; C1-C4-alquila, preferencialmente, metila e etila; halo- C1-C4-alquila, tais como fluorometila, difluorometila, e trifluorometila; C2-C4- alquenila; halo-C2-C4-alquenila; C3-C6-cicloalquila, como ciclopropila; C1-C4-alcóxi, tais como metóxi e etóxi; halo-C1-C4-alcóxi, tais como fluorometóxi, difluorometóxi e trifluorometóxi, -CN; -OH; NH2; C1-C4-alquilamino; di(C1-C4- alquil)amino; e NO2. Entende-se que as arilas, heteroarilas, alquilas e similares podem ser ainda substituídas.
Em alguns casos, cada substituinte em uma fração substituída é adicional e opcionalmente substituído com um ou mais grupos, cada grupo sendo independentemente selecionado a partir de C1-C6-alquila, -F, - Cl, -Br, -I, -OH, -NO2, -CN ou -NH2. Preferencialmente, um grupo arila substituído, tal como um grupo metila substituído, é substituído com um ou mais átomos de halogênio, mais preferencialmente, um ou mais átomos de flúor ou cloro.
[083] De acordo com a invenção, qualquer uma das arilas, arilas substituídas, heteroarilas e heteroarilas substituídas descritas na presente invenção, pode ser qualquer grupo aromático. Os grupos aromáticos podem ser substituídos ou não substituídos.
[084] Entende-se que qualquer fração de alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila e cicloalquenila descrita na presente invenção pode ser também um grupo alifático, um grupo alicíclico ou um grupo heterocíclico. Um “grupo alifático” é fração não aromática que pode conter qualquer combinação de átomos de carbono, átomos de hidrogênio, átomos de halogênio, oxigênio, nitrogênio ou outros átomos, e opcionalmente contém uma ou mais unidades de insaturação, por exemplo, ligações duplas e/ou triplas. Um grupo alifático pode ser com cadeia linear, ramificado ou cíclico e, preferencialmente, contém entre cerca de 1 e cerca de 24 átomos de carbono, mais tipicamente entre cerca de 1 e cerca de 12 átomos de carbono. Além dos grupos de hidrocarboneto alifáticos, os grupos alifáticos incluem, por exemplo, polialcoxialquilas, tais como polialquileno glicóis, poliaminas e poli-iminas, por exemplo. Tais grupos alifáticos podem ser ainda substituídos. Entende-se que os grupos alifáticos podem ser usados no lugar dos grupos alquila, alquenila, alquinila, alquileno, alquenileno e alquinileno descritos na presente invenção.
[085] O termo “alicíclico” como usado na presente invenção, denota um grupo monovalente derivado de um composto anel carbocíclico saturado monocíclico ou policíclico pela remoção de um átomo de hidrogênio único. Os exemplos incluem, mas não são limitados à, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, biciclo[2.2.1]heptila e biciclo[2.2.2]octila. Tais grupos alicíclicos podem ser adicionalmente substituídos.
[086] Conforme usado na presente invenção, o termo “alcóxi” empregado sozinho ou em combinação com outros termos significa, a menos que indicado de outra forma, um grupo alquila tendo o número designado de átomos de carbono ligados ao resto da molécula através de um átomo de oxigênio, como, por exemplo, metóxi, etóxi, 1-propóxi, 2-propóxi (isopropóxi) e os homólogos ou isômeros maiores. Alcóxi preferenciais são (C1-C3) alcóxi.
[087] O termo “arilóxi” se refere ao grupo aril-O− em que o grupo arila é como definido acima e inclui grupos arila opcionalmente substituída como também definido acima. O termo “ariltio” se refere ao grupo R−S−, em que R é como definido para arila.
[088] Os termos “heterocíclico” ou “heterocicloalquila" podem ser usados intercambiavelmente e referidos como um anel não aromático ou um sistema de grupo bi ou tricíclico fundido, em ponte ou espiro, em que (i) cada sistema de anel contém pelo menos um heteroátomo independentemente selecionado a partir de oxigênio, enxofre e nitrogênio, (ii) cada sistema de anel pode ser saturado ou insaturado (iii) os heteroátomos de nitrogênio e enxofre podem ser opcionalmente oxidados, (iv) o heteroátomo de nitrogênio pode ser opcionalmente quaternizado, (v) qualquer um dos anéis acima pode ser fundido a um anel aromático, e (vi) os átomos de anel restantes são átomos de carbono que podem ser opcionalmente oxossubstituídos ou opcionalmente substituídos com ligação dupla olefínica, imínica ou oxímica exocíclica. Os grupos heterocicloalquila representativos incluem, mas não são limitados à, 1,3- dioxolano, pirrolidinila, pirazolinila, pirazolidinila, imidazolinila, imidazolidinila, piperidinila, piperazinila, oxazolidinila, isoxazolidinila, morfolinila, tiazolidinila, isotiazolidinila, quinoxalinila, piridazinonila, 2-azabiciclo[2.2.1]-heptila, 8- azabiciclo[3.2.1]octila, 5-azaspiro[2.5]octila, 1-oxa-7-azaspiro[4.4]nonanila, 7- oxooxepan-4-ila e tetra-hidrofurila. Tais grupos heterocíclicos podem ser ainda substituídos. Os grupos heteroarila ou heterocíclicos podem ser ligados em C ou ligados em N (onde possível).
[089] Entende-se que qualquer fração de alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocíclico e cicloalquenila descrita na presente invenção também pode ser um grupo alifático ou um grupo alicíclico.
[090] Será aparente que em várias modalidades da invenção, a alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, cicloalquinila, arilalquila, heteroarilalquila e heterocicloalquila substituídas ou não substituídas são destinadas a serem monovalentes ou divalentes. Desse modo, grupos alquileno, alquenileno e alquinileno, cicloaquileno, cicloalquenileno, cicloalquinileno, arilalquileno, heteroarilalquileno e heterocicloalquileno devem estar incluídos nas definições acima e são aplicáveis para fornecer as Fórmulas na presente invençãocom valência apropriada.
[091] Os termos "halo" e “halogênio", como usado na presente invenção, se refere a um átomo selecionado a partir de flúor, cloro, bromo e iodo.
[092] O termo “opcionalmente substituídos”, como usado na presente invenção, significa que o grupo referenciado pode ser substituído ou não substituído. Em uma modalidade, o grupo referenciado é opcionalmente substituído com zero substituintes, isto é, o grupo referenciado é não substituído. Em uma outra modalidade, o grupo referenciado é opcionalmente substituído com um ou mais grupos (ou grupo) adicionais individual e independentemente selecionados a partir dos grupos descritos na presente invenção.
[093] O termo “hidrogênio” inclui hidrogênio e deutério. Além disso, a recitação de um átomo inclui outros isótopos desse átomo, desde que o composto resultante seja farmaceuticamente aceitável.
[094] Em certas modalidades, os compostos de cada fórmula na presente invenção são definidos para incluir compostos isotopicamente identificados. Um “composto isotopicamente identificado” é um composto em que pelo menos uma posição atômica é enriquecida em um isótopo específico do elemento designado a um nível que é significativamente maior que a abundância natural desse isótopo. Por exemplo, uma ou mais posições de átomo de hidrogênio em um composto podem ser enriquecidas com deutério a um nível que é significativamente maior que a abundância natural de deutério, por exemplo, enriquecimento a um nível de pelo menos 1%, preferencialmente, pelo menos 20% ou pelo menos 50%. Tal composto deuterado pode, por exemplo, ser metabolizado mais lentamente que seu análogo não deuterado e, portanto, exibe uma meia-vida mais longa quando administrada a um indivíduo. Esses compostos podem ser sintetizados usando métodos conhecidos no estado da técnica, por exemplo, empregando materiais de partida deuterados. Salvo se indicado o contrário, os compostos isotopicamente identificados são farmaceuticamente aceitáveis.
[095] Os compostos descritos na presente invenção podem conter um ou mais centros assimétricos e, desse modo, dar origem a enantiômeros, diastereoisômeros e outras formas estereoisoméricas que podem ser definidas, em termos de estereoquímica absoluta, como (R)- ou (S)- ou como (D)- ou (L)- para aminoácidos. A presente invenção é destinada a incluir todos tais isômeros possíveis, bem como suas formas opticamente puras e racêmicas. Os isômeros ópticos podem ser preparados a partir de seus respectivos precursores opticamente ativos pelos procedimentos descritos acima, ou resolvendo-se as misturas racêmicas. A resolução pode ser executada na presença de um agente de resolução, por cromatografia ou por cristalização repetida ou por alguma combinação dessas técnicas que são conhecidas no estado da técnicapelo técnico no assunto. Detalhes ainda referentes às resoluções podem ser encontrados em Jacques, et al., Enantiomers, Racemates, and Resolutions (John Wiley & Sons, 1981). Quando os compostos descritos na presente invenção contêm ligações duplas olefínicas, outra insaturação ou outros centros de assimetria geométrica e, salvo se especificado o contrário, pretende-se que os compostos incluam tanto isômeros geométricos E e Z ou isômeros cis e trans. De modo semelhante, todas as formas tautoméricas também são destinadas a serem incluídas. Os tautômeros podem ser cíclicos ou acíclicos. A configuração de qualquer ligação dupla de carbono-carbono aparecendo na presente invenção é selecionada apenas para conveniência e não é destinada a designar uma configuração particular a menos que o texto assim indique; desse modo, uma ligação dupla de carbono-carbono ou ligação dupla de carbono-heteroátomo descrita de modo arbitrário na presente invenção como trans pode ser cis, trans ou uma mistura dos dois em qualquer proporção.
[096] O termo “indivíduo” como usado na presente invenção se refere a um mamífero. Portanto, um indivíduo se refere a, por exemplo, cães, gatos, cavalos, vacas, porcos, porquinhos-da-índia e similares. Preferencialmente, o indivíduo é um humano. Quando o indivíduo é um humano, o indivíduo pode ser referido na presente invenção como um paciente.
[097] Conforme usado na presente invenção, o termo “sal farmaceuticamente aceitável” se refere àqueles sais dos compostos formados pelo processo da presente invenção que são, dentro do escopo de opinião médica consistente, adequada para uso em contato com os tecidos de humanos e animais inferiores sem toxicidade indevida, irritação, resposta alérgica e similares, e são compatíveis com uma razão risco/benefício razoável. Os sais farmaceuticamente aceitáveis são bem conhecidos no estado da técnica.
[098] Berge, et al. descreve sais farmaceuticamente aceitáveis em detalhes em J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1 a 19 (1977). Os sais podem ser preparados in situ durante o isolamento final e purificação dos compostos da invenção ou separadamente pela reação da função de base livre com um ácido orgânico adequado. Os exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não são limitados à, sais de adição de ácido não tóxico, por exemplo, sais de um grupo amino formado com ácidos inorgânicos, como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico e ácido perclórico ou com ácidos orgânicos, como ácido acético, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico ou ácido malônico ou pelo uso de outros métodos usados no estado da técnica tal como troca iônica. Outros sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não são limitados à, sais de adipato, alginato, ascorbato, aspartato, benzenossulfonato, benzoato, bissulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilssulfato, etanossulfonato, formato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hidroiodeto, 2-hidroxi-etanossulfonato, lactobionato, lactato, laurato, sulfato de laurila, malato, maleato, malonato, metanossulfonato, 2-naftalenesulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p- toluenossulfonato, undecanoato, valerato e similares. Os sais de metal alcalino ou de metal alcalino terroso representativos incluem sódio, lítio, potássio, cálcio, magnésio e similares. Além disso, os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, quando apropriado, amônio não tóxico, amônio quaternário, e cátions de amina formados usando contraíons, como haleto, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, alquila tendo de 1 a 6 átomos de carbono, sulfonato e sulfonato de arila.
[099] Como usado na presente invenção, o termo "éster farmaceuticamente aceitável" se refere a ésteres que hidrolisam in vivo e incluem aqueles que se decompõem facilmente no corpo humano para deixar o composto original ou um sal do mesmo. Os grupos éster adequados incluem, por exemplo, aqueles derivados de ácidos carboxílicos alifáticos farmaceuticamente aceitáveis, particularmente, ácidos alcanoicos, alcenoico, ácidos cicloalcanoico e alcanodioico, em que cada fração de alquila ou alquenila vantajosamente não tem mais de 6 átomos de carbono. Os exemplos de ésteres particulares incluem, mas não são limitados a, ésteres de ácidos C1-C6-alcanoicos, como ésteres de acetato, propionato, butirato e pivalato.
[0100] O termo “grupo de ativação de hidróxi”, como usado na presente invenção, se refere a uma fração química lábil que é conhecida no estado da técnica por ativar um grupo hidroxila de modo que se afaste durante procedimentos sintéticos, como em uma substituição ou em uma reação de eliminação. Os exemplos de grupo de ativação de hidroxila incluem, mas não são limitados a, mesilato, tosilato, triflato, p-nitrobenzoato, fosfonato e similares.
[0101] O termo “hidroxila ativada”, como usado na presente invenção, se refere a um grupo hidroxila ativada com um grupo de ativação de hidroxila, como definido acima, incluindo grupos mesilato, tosilato, triflato, p-nitrobenzoato, fosfonato, por exemplo.
[0102] O termo “grupo protetor hidróxi”, como usado na presente invenção, se refere a uma fração química lábil que é conhecida no estado datécnica por proteger um grupo hidroxila contra reações indesejadas durante os procedimentos sintéticos. Após o referido procedimento(s) sintético, o grupo protetor hidróxi como descrito na presente invenção pode ser removido seletivamente. Grupos protetores hidróxi, como no estado da técnica conhecido no estado da técnica, são descritos geralmente em T.H. Greene e P.G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3ª edição, John Wiley & Sons, Nova York (1999). Os exemplos de grupos de proteção hidroxila incluem benziloxicarbonila, 4-metoxibenziloxicarbonila, terc-butoxi-carbonila, isopropoxicarbonila, difenilmetoxicarbonila, 2,2,2-tricloroetoxicarbonila, aliloxicarbonila, acetila, formila, cloroacetila, trifluoroacetila, metoxiacetila, fenoxiacetila, benzoíla, metila, t-butila, 2,2,2-tricloroetila, 2-trimetilsilil etila, alila, benzila, trifenil-metila
(tritil), metoximetila, metiltiometila, benziloximetila, 2-(trimetilsilil)-etoximetila, metanossulfonila, trimetilsilila, tri-isopropilsilila e similares.
[0103] O termo "hidróxi protegido", como usado na presente invenção, se refere a um grupo hidroxila protegido com um grupo protetor hidróxi, como definido acima, incluindo grupos benzoíla, acetila, trimetilsilila, trietilsilila, metoximetila, por exemplo.
[0104] O termo “grupo de pró-fármaco de hidróxi”, como usado na presente invenção, se refere a um grupo de pró-fração que é no estado da técnica conhecido no estado da técnica para alterar a físico-química e, consequentemente, as propriedades biológicas de um fármaco parental de uma maneira transitória cobrindo ou mascarando o grupo hidroxila. Após o referido procedimento(s) sintético, o grupo de pró-fármaco hidróxi como descrito na presente invençãodeve ser capaz de reverter de volta para o grupo hidróxi in vivo. Os grupos de pró-fármaco hidróxi como no estado da técnica conhecido no estado da técnica são descritos geralmente em Kenneth B. Sloan, Prodrugs, Topical and Ocular Drug Delivery, (Drugs and the Pharmaceutical Sciences; Volume 53), Marcel Dekker, Inc., Nova York (1992) e em “Prodrugs of Alcohols and Phenols” por S. S. Dhareshwar e V. J. Stella, em Prodrugs Challenges and Rewards Part-2, (Biotechnology: Pharmaceutical Aspects), editado por V. J. Stella, et al, Springer and AAPSPress, 2007, páginas 31 a 99.
[0105] O termo “amino” como usado na presente invenção, se refere ao grupo –NH2.
[0106] O termo “amino substituído” como usado na presente invenção, se refere ao grupo –NRR em que cada R é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo de hidrogênio, alquila, cicloalquila, arila, heteroarila e heterocicloalquila visto que ambos os grupos R não são hidrogênio, ou um grupo −Y−Z, em que Y é alquileno opcionalmente substituído e Z é alquenila,
cicloalquenila ou alquinila.
[0107] O termo “grupo protetor amino” como usado na presente invenção, se refere a uma fração química lábil que é conhecida no estado da técnica por proteger um grupo amino contra as reações indesejadas durante os procedimentos sintéticos. Após o referido procedimento(s) sintético, o grupo protetor amino como descrito na presente invençãopode ser removido seletivamente. Os grupos de proteção amino, como no estado da técnicaconhecido no estado da técnica, são descritos geralmente em T.H. Greene e P.G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3ª edição, John Wiley & Sons, Nova York (1999). Os exemplos de grupos protetores amino incluem, mas não são limitados à, t-butoxicarbonila, 9-fluorenilmetoxicarbonila, benziloxicarbonila e similares.
[0108] O termo "grupo de saída" significa um grupo funcional ou átomo que pode ser substituído por um outro grupo funcional ou átomo em uma reação de substituição, como uma reação de substituição nucleofílica. A título de exemplo, os grupos de saída representativos incluem grupos de cloro, bromo e iodo; grupos de éster sulfônico, como mesilato, tosilato, brosilato, nosilato e similares; e grupos acilóxi, como acetóxi, trifluoroacetóxi e similares.
[0109] Como usado na presente invenção, o termo “éster farmaceuticamente aceitável" se refere a ésteres dos compostos formados pelo processo da presente invenção que hidrolisam in vivo e incluem aqueles que se decompõem facilmente no corpo humano para deixar o composto original ou um sal do mesmo. Os grupos éster adequados incluem, por exemplo, aqueles derivados de ácidos carboxílicos alifáticos farmaceuticamente aceitáveis, particularmente, ácidos alcanoicos, alcenoico, cicloalcanoico e alcanodioico, em que cada fração de alquila ou alquenila vantajosamente não tem mais de 6 átomos de carbono. Os exemplos de ésteres particulares incluem, mas não são limitados à, formatos, acetatos, propionatos, butiratos, acrilatos e etilsuccinatos.
[0110] O termo “pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis” como usado na presente invenção se referem àqueles pró-fármacos dos compostos formados pelo processo da presente invenção que são, dentro do escopode opinião médica consistente, adequados para uso em contato com os tecidos de humanos e animais inferiores com toxicidade indevida, irritação, resposta alérgica e similares, proporcionais a uma razão risco/ benefício razoável e eficazes para o uso destinado, bem como as formas zwitteriônicas, quando possíveis, dos compostos da presente invenção. "Pró-fármaco", como usado na presente invenção significa um composto, que é conversível in vivo por meios metabólicos (por exemplo, por hidrólise) para se obter qualquer composto delineado pelas Fórmulas da presente invenção. Várias formas de pró-fármacos são conhecidas no estado da técnica, por exemplo, como discutido em Bundgaard, (ed.), Design of Prodrugs, Elsevier (1985); Widder, et al. (ed.), Methods in Enzymology, Vol. 4, Academic Press (1985); Krogsgaard-Larsen, et al., (ed). "Design and Application of Prodrugs, Textbook of Drug Design and Development, Capítulo 5, 113 a 191 (1991); Bundgaard, et al., Journal of Drug Deliver Reviews, 8:1 a 38(1992); Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences, 77:285 et seq. (1988); Higuchi e Stella (eds.) Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, American Chemical Society (1975); e Bernard Testa & Joachim Mayer, “Hydrolysis In Drug And Prodrug Metabolism: Chemistry, Biochemistry And Enzymology”, John Wiley e Sons, Ltd. (2002).
[0111] O termo "tratar", como usado na presente invenção, significa aliviar, diminuir, reduzir, eliminar, modular ou melhorar, isto é, causar a regressão do estado ou condição da doença. Tratar também pode incluir inibir, isto é, interromper o desenvolvimento, de um estado ou condição de doença existente e aliviar ou melhorar, isto é, causar a regressão de um estado ou condição de doença existente, por exemplo, quando o estado ou condição de doença já pode estar presente.
[0112] O termo "prevenir", como usado na presente invenção, significa parar completamente ou quase completamente um estado de doença ou condição, de ocorrer em um paciente ou indivíduo, especialmente quando o paciente ou o indivíduo está predisposto a tal ou em risco de contrair um estado de doença ou condição.
[0113] Adicionalmente, os compostos da presente invenção, por exemplo, os sais dos compostos, podem existir na forma hidratada ou não hidratada (os anidros) ou como solvatos com outras moléculas de solvente. Os exemplos não limitativos de hidratos incluem mono-hidratos, di-hidratos, etc. Exemplos não limitativos de solvatos incluem solvatos de etanol, solvatos de acetona, etc.
[0114] "Solvatos" significam formas de adição de solvente que contêm quantidades estequiométricas ou não estequiométricas de solvente. Alguns compostos têm uma tendência de reter uma razão molar fixa de moléculas de solvente no estado sólido cristalino, formando assim um solvato. Se o solvente for água, o solvato formado é um hidrato; quando o solvente é álcool, o solvato formado é um alcoolato. Os hidratos são formados pela combinação de uma ou mais moléculas de água com uma das substâncias em que a água retém seu estado molecular como H2O, sendo tal combinação capaz de formar um ou mais hidratos.
[0115] Como usado na presente invenção, o termo "análogo" se refere a um composto químico que é estruturalmente similar a um outro, mas difere ligeiramente na composição (como na substituição de um átomo por um átomo de um elemento diferente ou na presença de um grupo funcional particular ou a substituição de um grupo funcional por um grupo funcional). Desse modo, um análogo é um composto que é similar a ou comparável em função e aparência ao composto de referência.
[0116] O termo "solvente aprótico", como usado na presente invenção, refere-se a um solvente que é relativamente inerte à atividade de prótons, isto é, não atua como um doador de prótons. Os exemplos incluem, mas não são limitados a, hidrocarbonetos, como hexano e tolueno, por exemplo, hidrocarbonetos halogenados, como, por exemplo, cloreto de metileno, cloreto de etileno, clorofórmio e similares, compostos heterocíclicos, como, por exemplo, tetra-hidrofurano e N-metilpirrolidinona e éteres, como éter dietílico, éter bis- metoximetílico. Tais solventes são bem conhecidos dos técnicos no assunto, e solventes individuais ou misturas dos mesmos podem ser preferidos para compostos específicos e condições de reação, dependendo de tais fatores como a solubilidade dos reagentes, reatividade dos reagentes e faixas de temperatura preferidas, por exemplo. Ainda as discussões sobre solventes apróticos podem ser encontradas em livros didáticos de química orgânica ou em monografias especializadas, por exemplo: Organic Solvents Physical Properties and Methods of A Purification, 4° ed., editado por John A. Riddick et al., Vol. II, em Techniques de Chemistry Series, John Wiley & Sons, NY, EUA, 1986.
[0117] Os termos "solvente orgânico protogênico” ou “solvente prótico” como usado na presente invenção, se referem a um solvente que tende a fornecer prótons, como um álcool, por exemplo, metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, t-butanol e similares. Tais solventes são bem conhecidos dos técnicos no assunto, e solventes individuais ou misturas dos mesmos podem ser preferidas para compostos específicos e condições de reação, dependendo de tais fatores como a solubilidade dos reagentes, reatividade dos reagentes e faixas de temperatura prefereridas, por exemplo. Ainda discussões sobre os solventes protogênicos podem ser encontradas em livros didáticos de química orgânica ou em monografias especializadas, por exemplo: Organic Solvents
Physical Properties and Methods of A Purification, 4° ed., editado por John A. Riddick et al., Vol. II, em Techniques de Chemistry Series, John Wiley & Sons, NY, EUA, 1986.
[0118] Combinações de substituintes e variáveis previstas por essa invenção são apenas aquelas que resultam na formação de compostos estáveis. O termo “estável”, como usado na presente invenção, se refere a compostos que possuem estabilidade suficiente para permitir a fabricação e que mantém a integridade do composto por um período de tempo suficiente para ser útil para os propósitos detalhados na presente invenção (por exemplo, administração terapêutica ou profilática a um indivíduos).
[0119] Os compostos sintetizados podem ser separados de uma mistura reacional e ainda purificados por um método, tal como cromatografia em coluna, cromatografia líquida de alta pressão ou recristalização. Além disso, as várias etapas sintéticas podem ser realizadas em uma sequência ou ordem alternativa para gerar os compostos desejados. Além disso, os solventes, temperaturas, durações de reação, etc. delineados na presente invenção são apenas para fins de ilustração e a variação das condições de reação pode produzir os produtos de isoxazol desejados da presente invenção. As transformações de química sintética e metodologias de grupo protetor (proteção e desproteção) úteis na sintetização dos compostos descritos na presente invenção incluem, por exemplo, aqueles descritos em R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T.W. Greene e P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2ª Ed., John Wiley e Sons (1991); L. Fieser e M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley e Sons (1994); e L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley e Sons (1995).
[0120] Os compostos da presente invenção podem ser modificados anexando-se várias funcionalidades através de meios sintéticos delineados na presente invenção para melhorar as propriedades biológicas seletivas. Tais modificações incluem aquelas que aumentam a penetração biológica em um determinado sistema biológico (por exemplo, sangue, sistema linfático, sistema nervoso central), aumentam a disponibilidade oral, aumentam a solubilidade para permitir a administração por injeção, alteram o metabolismo e alteram a taxa de excreção.
COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS
[0121] As composições farmacêuticas da presente invenção compreendem uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção Formulado em conjunto com um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis. Como usado na presente invenção, o termo “carreador farmaceuticamente aceitável” significa um enchimento não tóxico, sólido inerte, semissólido, diluente, material de encapsulamento ou Formulação auxiliar de qualquer tipo. Alguns exemplos de materiais que podem servir como carreadores farmaceuticamente aceitáveis são açúcares, tais como lactose, glicose e sacarose; amidos, tais como amido de milho e amido de batata; celulose e seus derivados, tais como carboximetil celulose sódica, celulose etílica e acetato de celulose; tragacanto em pó; malte; gelatina; talco; excipientes, tais como manteiga de cacau e ceras para supositórios; óleos, tais como óleo de amendoim, óleo de semente de algodão; óleo de cártamo; óleo de gergelim; azeite; óleo de milho e óleo de soja; glicóis; com propilenoglicol; ésteres, tais como oleato de etila e laurato de etila; ágar; agentes de tamponamento, tais como hidróxido de magnésio e hidróxido de alumínio; ácido algínico; água apirogênica; solução salina isotônica; Solução de Ringer; álcool etílico e soluções de tampão de fosfato, bem como outros lubrificantes não tóxicos compatíveis, tais como lauril sulfato de sódio e estearato de magnésio, bem como agentes corantes, agentes de liberação, agentes de revestimento, agentes adoçantes, flavorizantes e perfumantes, conservantes e antioxidantes também podem estar presente na composição, de acordo com o julgamento do Formulador. As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser administradas a seres humanos e outros animais por via oral, retal, parenteral, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, tópica (como por pós, pomadas ou gotas), bucal ou como uma aspersão oral ou nasal.
[0122] As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser administradas por via oral, parenteral, por aspersão por inalação, tópica, retal, nasal, bucal, vaginal ou através de um reservatório implantado, preferencialmente, por administração oral ou administração por injeção. As composições farmacêuticas da presente invenção podem conter quaisquer carreadores, adjuvantes ou veículos não tóxicos convencionais farmaceuticamente aceitáveis. Em alguns casos, o pH da Formulação pode ser ajustado com ácidos, bases ou tampões farmaceuticamente aceitáveis para melhorar a estabilidade do composto Formulado ou sua forma de entrega. O termo parenteral, como usado na presente invenção, inclui injeção subcutânea, intracutânea, intravenosa, intramuscular, intra-articular, intra-arterial, intrassinovial, intraesternal, intratecal, intralesional e intracraniana ou técnicas de infusão.
[0123] As formas de dosagem líquidas para a administração oral incluem emulsões farmaceuticamente aceitáveis, microemulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires. Além dos compostos ativos, as formas de dosagem líquida podem conter diluentes inertes comumente usados no estado da técnica tais como, por exemplo, água ou outros solventes, agentes solubilizantes e emulsificadores tais como álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato de etila, acetato de etila, álcool benzílico, benzoato de benzila, propilenoglicol, 1,3- butilenoglicol, dimetilformamida, óleos (em particular, óleos de semente de algodão, amendoim, milho, germe, oliva, rícino e gergelim), glicerol, álcool tetraidrofurfurila, polietilenoglicóis e ésteres de ácido graxo de sorbitano e misturas dos mesmos. Além dos diluentes inertes, as composições orais também podem incluir adjuvantes tais como agentes umidificantes, agentes emulsificantes e de suspensão, agentes adoçantes, flavorizante e perfumantes.
[0124] As preparações injetáveis, por exemplo, suspensões injetáveis estéreis aquosas ou oleaginosas podem ser formuladas de acordo com o estado da técnica usando de agentes dispersantes ou umidificantes adequados e agentes de suspensão. A preparação injetável estéril também pode ser uma solução injetável estéril, suspensão ou emulsão em um diluente ou solvente não tóxico aceitável por via parenteral, por exemplo, como uma solução em 1,3- butanediol. Dentre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregados estão água, solução de Ringer, U.S.P. e solução isotônica de cloreto de sódio. Além disso, os óleos fixos estéreis são convencionalmente empregados como um solvente ou meio de suspensão. Para esse propósito, qualquer óleo fixo brando pode ser empregados, incluindo mono- ou diglicerídeos sintéticos. Além disso, ácidos graxos, como ácido oleico, são usados na preparação deinjetáveis.
[0125] As Formulações injetáveis podem ser esterilizadas, por exemplo, por filtração através de um filtro de retenção bacteriano ou por incorporação de agentes esterilizantes na forma de composições sólidas estéreis que podem ser dissolvidas ou dispersadas em água estéril ou outro meio estéril injetável antes do uso.
[0126] A fim de prolongar o efeito de um fármaco, é normalmente desejável retardar a absorção do fármaco da injeção subcutânea ou intramuscular. Isso pode ser realizado pelo uso de uma suspensão líquida de material cristalino ou amorfo com pobre solubilidade em água. A taxa de absorção do fármaco, então, depende de sua taxa de dissolução, que, por sua vez, pode depender do tamanho de cristal e da forma cristalina. Alternativamente, a absorção retardada de uma forma de fármaco parenteralmente administrada é alcançada por dissolução ou suspensão do fármaco em um veículo oleoso. As formas de depósito injetáveis são produzidas através da formação de matrizes microencapsuladas do fármaco em polímeros biodegradáveis tais como polilactida-poliglicolida. Dependendo da razão de fármaco para polímero, e da natureza do polímero particular empregado, a taxa de liberação de fármaco pode ser controlada. Os exemplos de outros polímeros biodegradáveis incluem poli(ortoésteres) e poli(anidridos). As Formulações injetáveis de depósito são também preparadas capturando-se o fármaco em lipossomas ou microemulsões que são compatíveis com tecidos corporais.
[0127] As composições para administração retal ou vaginal são, preferencialmente, supositórios que podem ser preparados pela mistura dos compostos da presente invenção com carreadores ou excipientes não irritantes adequados tal como manteiga de cacau, polietilenoglicol ou uma cera de supositório que são sólidos à temperatura ambiente, mas líquidos à temperatura corporal e, portanto, derretidos na cavidade retal ou vaginal e pela liberação do composto ativo.
[0128] As formas de dosagem sólida para administração oral incluem cápsulas, comprimidos, pílulas, pós e grânulos. Em tais formas de dosagem sólida, o composto ativo é misturado com pelo menos um carreador ou excipiente inerte farmaceuticamente aceitável tais como citrato de sódio ou fosfato de dicálcio e/ou a) filtros ou extensores tais como amidos, lactose, sacarose, glicose, manitol e ácido silícico, b) ligantes tais como, por exemplo, carboximetilcelulose, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarose e acacia, c) umectantes tal como glicerol, d) agentes desintegrantes tais como ágar--ágar, carbonato de cálcio, amido de batata ou tapioca, ácido algínico, certos silicatos e carbonato de sódio, e) agentes retardadores de solução tal como parafina, f) aceleradores de absorção tais como compostos de amônio quaternário, g) agentes umidificantes tais como, por exemplo, álcool cetílico e monoestearato de glicerol, h) absorventes tais como caulim e argila de bentonita, e i) lubrificantes tais como talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietilenoglicóis sólidos, lauril sulfato de sódio, e misturas dos mesmos. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, a forma de dosagem também pode compreender agentes tamponantes.
[0129] As composições sólidas de um tipo similar também podem ser empregadas como enchimentos em cápsulas de gelatina com preenchimento macio e duro usando tais excipientes como lactose ou açúcar do leite bem como polietilenoglicóis de alto peso moléculas e similares.
[0130] Os compostos ativos também podem estar em forma microencapsulada com um ou mais excipientes, como observado acima. As formas de dosagem sólida de comprimidos, drágeas, cápsulas, pílulas e grânulos podem ser preparadas com revestimentos e invólucros tais como revestimentos entéricos, revestimentos de liberação controlada e outros revestimentos bem conhecidos no estado da técnica de Formulação farmacêutica. Em tais formas de dosagem sólida, o composto ativo pode ser admisturado com pelo menos um diluente inerte tal como sacarose, lactose ou amido. Tais formas de dosagem também podem compreender, como é prática normal, substâncias adicionais que não podem ser diluentes inertes, por exemplo, lubrificantes de comprimidos e outros auxiliadores de comprimidos tais como estearato de magnésio e celulose microcristalina. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, as formas de dosagem também podem compreender agentes tamponantes. As mesmas podem opcionalmente conter agentes opacificantes e também podem ser de uma composição que as mesmas liberem o(s) ingrediente(s) ativo(s) apenas ou preferencialmente, em uma certa parte do trato intestinal, opcionalmente, de uma maneira atrasada. Os exemplos de composições de incorporação que podem ser usadas incluem substâncias poliméricas e ceras.
[0131] As formas de dosagem para administração tópica ou transdérmica de um composto da presente invenção incluem pomadas, pastas, cremes, loções, géis, pós, soluções, aspersões, inalantes ou emplastros. O componente ativo é admisturado sob condições estéreis com um carreador farmaceuticamente aceitável e qualquer preservativo ou tampões necessários conforme pode ser necessário. A formulação oftálmica, gotas auriculares, pomadas para os olhos, pós e solução também são contemplados como estando no escopo da presente invenção.
[0132] As pomadas, pastas, cremes e géis podem conter, além de um composto ativo da presente invenção, excipientes, tais como gorduras animais e vegetais, óleos, ceras, parafinas, amido, tragacanto, derivados de celulose, polietilenoglicóis, silicones, bentonitas, ácido silícico, talco e óxido de zinco ou misturas dos mesmos.
[0133] Pós e pulverizadores podem conter, além dos compostos da presente invenção, excipientes, como lactose, talco, ácido silícico, hidróxido de alumínio, silicatos de cálcio e pó de poliamida, ou misturas dessas substâncias. Aspersões podem conter adicionalmente propulsores comuns, como clorofluorohidrocarbonetos.
[0134] Os emplastros transdérmicos têm a vantagem adicional de fornecer entrega controlada de um composto ao corpo. Tais formas de dosagem podem ser produzidas a dissolvendo-se ou distribuindo-se o composto no meio adequado. Os intensificadores de absorção também podem ser usados para aumentar o fluxo do composto através da pele. A taxa pode ser controlada fornecendo-se uma membrana de controle de taxa ou dispersando-se o composto em uma matriz polimérica ou gel.
[0135] Salvo de definido o contrário, todos os termos técnicos e científicos usados na presente invenção são conferidos com o significado comumente conhecido por um técnico no assunto no estado da técnica. Todas as publicações, patentes, pedidos de patentes publicados e outras referências mencionadas na presente invenção são incorporados ao presente documento em sua totalidade a título de referência.
ABREVIATURAS
[0136] As abreviaturas que foram usadas nas descrições dos esquemas e dos exemplos que se sequem são:
[0137] BOP-Cl para cloreto de bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico;
[0138] CDI para carbonildiimidazol;
[0139] DBU para 1,8-diazabicicloundec-7-eno;
[0140] DCC para N,N'-diciclo-hexilcarbodi-imida;
[0141] DCM para diclorometano;
[0142] DIPEA para N,N-diisopropiletilamina;
[0143] DMAP para N,N-dimetilaminopiridina;
[0144] DME para 1,2-dimetoxietano;
[0145] DMF para N,N-dimetilformamida;
[0146] DMPU para 1,3-Dimetil-3,4,5,6-tetra-hidro-2(1H)-pirimidinona;
[0147] EDC para cloridrato de 1-(3-dietilaminopropil)-3-etilcarbodiimida;
[0148] Et3N para trietilamina;
[0149] EtOAc para acetato de etila;
[0150] HATU para 3-oxido-hexafluorofosfato de 1- [bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio;
[0151] HCl para ácido clorídrico;
[0152] mCPBA para ácido meta-cloroperoxibenzoico;
[0153] NMO para N-metilmorfolina-N-óxido;
[0154] PE para éter de petróleo
[0155] PhMe para tolueno;
[0156] PyAOP para hexafluorofosfato de 7-azabenzotriazol-1- iloxi)tripirrolidinofosfônio;
[0157] PyBOP para hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il- oxitripirrolidinofosfônio;
[0158] THF para tetra-hidrofurano.
MÉTODOS SINTÉTICOS
[0159] Os compostos e processos da presente invenção serão melhor entendidos em conjunto com os seguintes esquemas sintéticos que ilustram os métodos pelos quais os compostos da invenção podem ser preparados, que são destinados apenas como uma ilustração e não para limitar o escopo da presente invenção. Várias alterações e modificações às modalidades reveladas serão evidentes para os versados no estado da técnica e tais alterações e modificações incluindo, sem limitação, aqueles referentes às estruturas químicas, substituintes, derivados e/ou métodos da invenção podem ser feitas sem se afastar do espírito da presente invenção e do escopo das reivindicações anexas.
[0160] Como mostrado no Esquema 1, o composto éster de fórmula (S-4), em que R4, X e foram anteriormente definidos, pode ser preparado sob condições de acoplamento de Suzuki-Miyaura do composto de fórmula (S-1) e ésteres ou ácidos borônicos correspondentes; ou do composto de fórmula (S-2) com haletos correspondentes. Alternativamente, o composto de fórmula (S-3), que pode ser preparado por condições de acoplamento de Suzuki-Miyaura, pode ser convertido em composto éster de fórmula (S-4) por inserção de CO catalisado por Pd em álcoois. A hidrólise do composto de fórmula (S-4) sob condições básicas fornece composto de ácido carboxílico de fórmula (S-5). Esquema 1
[0161] Como mostrado no Esquema 2, o tratamento do composto ácido carboxílico de fórmula (S-5) e composto de amina de fórmula (S-6) em um solvente aprótico com um reagente de acoplamento adequado na presença de base orgânica forma o composto amida de Fórmula (I), em que , R4, X, e foram anteriormente definidos. O reagente de acoplamento adequado pode ser, tal como, mas não são limitados à, BOP-Cl, CDI, DCC, EDC, HATU, PyAOP ou PyBOP. A base orgânica pode ser, tal como, mas não são limitados à, Et3N, DIPEA, piridina ou N-metil morfolina. O solvente aprótico pode ser, como, mas não são limitados à, THF, DCM e DMF. A temperatura de reação é de -20 °C a 80 °C. Esquema 2
[0162] Como mostrado no Esquema 3, o composto ácido carboxílico de fórmula (S-5) pode ser, em primeiro lugar, convertido em composto cloreto de acila de fórmula (S-7), usando, tal como, mas não são limitados à, cloreto de oxalila ou reagente Ghosez. O tratamento do cloreto de acila (S-7) com composto amina de fórmula (S-6) na presença de base orgânica, tal como piridina, fornece o composto de Fórmula (I), em que , R4, X, e foram anteriormente definidos. Esquema 3.
[0163] Como mostrado no Esquema 4, o composto amida de Fórmula (I), em que , R4, X, e foram anteriormente definidos, também pode ser preparado a partir do composto éster de fórmula (S-4) e composto amina de fórmula (S-6) sob condições de troca de éster-amida. Essas condições incluem, mas não são limitadas à, Cs2CO3 ou K2CO3 em DMF à temperatura elevada; ou AlMe3 em DCM à temperatura ambiente ou elevada.
[0164] Esquema 4
EXEMPLOS Exemplo 1
Etapa 1 - 1
[0165] À uma solução de 4-hidroxipiridina-2-carboxilato de etila (200 mg, 1,20 mmol) em DCM (5 mL) a 0 °C foram adicionados trietilamina (242,1 mg, 2,39 mmol) e Tf2O (506,3 mg, 1,79 mmol) em gotas. A mistura foi aquecida à temperatura ambiente e agitada por 1 hora e concentrada a vácuo. A purificação do resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica com 0 a 20% de EtOAc em PE gerou o composto 1-a (170 mg, 47,49%) como um óleo amarelo. Etapa 1-2
[0166] Uma mistura de composto 1-a (150 mg, 0,50 mmol), 1-ciclopropil-4- (tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (234,7 mg, 1,00 mmol), Pd(PPh3)4 (57,9 mg, 0,05 mmol) e K2CO3 (138,6 mg, 1,00 mmol) em dioxano (5 mL) foi agitada a 100 °C sob atmosfera de nitrogênio por 1 h. O solvente foi removido sob vácuo. A purificação do resíduo por cromatografia de gel de sílica com EtOAc em PE (0 a 50%) gerou o composto 1-b (60 mg, 46,52%) como óleo amarelo. Etapa 1 - 3
[0167] Uma mistura de composto 1-b (60 mg, 0,23 mmol), composto 1-c (71,4 mg, 0,35 mmol) e Cs2CO3 (152,0 mg, 0,47 mmol) em DMF foi agitada a 120 °C por 2 h. O solvente foi removido sob vácuo. A purificação do resíduo por coluna C-18 com CH3CN em H2O (60 a 70%) gerou o Exemplo 1 (7,8 mg) como um sólido branco. [M+H]+, 416. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 10,61 (s, 1H),
8,65 - 8,61 (m, 2H), 8,40 (s, 1H), 8,12 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,04 - 8,01 (m, 3H), 7,62 (dd, J = 5,3, 1,6 Hz, 1H), 5,89 (m, 1H), 3,72 (m, 1H), 1,76 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,23 (m, 2H), 1,14 (m, 2H). Exemplo 2 Etapa 2-1
[0168] A 0 °C, Tf2O (1,86 g, 6,60 mmol) foram adicionados em gotas à uma solução de 4-hidroxi-5-metilpiridina-2-carboxilato de etila (800 mg, 4,42 mmol) e Et3N (1,33 g, 13,20 mmol) em DCM (5 mL). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 1 h e concentrada sob vácuo. A purificação do resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica com EtOAc em PE (0 a 24%) gerou o composto 2-a (550 mg, 39,8%) como um óleo amarelo. Etapa 2-2
[0169] Uma mistura de composto 2-a (550 mg, 1,76 mmol), 1-ciclopropil-4- (tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (822,1 mg, 3,51 mmol), Pd(PPh3)4 (202,9 mg, 0,18 mmol) e K2CO3 (485,3 mg, 3,51 mmol) em dioxano (10 mL) foi agitada a 100 °C por 2 h sob atmosfera de nitrogênio. O solvente foi removido sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica com EtOAc em PE (0 a 35%) para gerar o composto 2-b (400 mg, 83,97%) como um óleo amarelo. Etapa 2-3
[0170] Uma mistura de composto 2-b (80 mg, 0,29 mmol), composto 1-c (90,3 mg, 0,44 mmol) e Cs2CO3 (192,1 mg, 0,59 mmol) em DMF (2 mL) foi agitada a 100 °C por 1 h. O solvente foi removido sob vácuo. O produto bruto foi purificado por coluna C18 com CH3CN em H2O (50 a 70%) para gerar o Exemplo 2 (15,3 mg) como um sólido branco. [M+H]+, 430; 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 10,54 (s, 1H), 8,61 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,09 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,00 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,87 (s, 2H), 5,88 (m, 1H), 3,72 (m, 1H), 2,57 (s, 3H), 1,75 (d, J = 6,7 Hz, 6H), 1,24 (m, 2H), 1,16 (m, 2H). Exemplo 3 Etapa 3-1
[0171] À uma mistura de 1-ciclopropil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (2,0 g, 8,55 mmol), 2-cloro-5-fluoro-4-iodopiridina (2 g, 7,77 mmol) e K2CO3 (3,2 g, 23,31 mmol) em dioxano (10 mL) e H2O (2 mL) foram adicionados Pd(dppf)Cl2 (568,5 mg, 0,78 mmol) à temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi agitada a 80 °C por 3 h sob nitrogênio. Após o resfriamento à temperatura ambiente, a mistura foi diluída com EtOAc (20 mL) e lavada com água (10 mL *2) e salmoura (10 mL). A camada orgânica foi seca com Na2SO4 anidro, filtrada e foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica com PE/EtOAc (5:1) para gerar o composto 3-a (1,3 g, 70,41%) como um sólido branco. Etapa 3-2
[0172] Em uma autoclave de 50 mL, uma solução do composto 3-a (1,2 g, 5,0 mmol), Pd(dppf)Cl2 (385 mg, 0,5 mmol) e Et3N (1,52 g, 15 mmol) em BuOH (20 mL) foi saturada com CO e agitada sob 10 atm de CO a 70 °C por 16 horas. A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica com PE/EtOAc (3:1) para gerar o composto 3-b (1,2 g, 78,35%) como um óleo amarelo. Etapa 3-3
[0173] Uma solução de composto 3-b (600 mg, 1,98 mmol) em acetonitrila (5 mL) foi tratada com 1N de HCl (5 mL) e a mistura resultante foi agitada a 100 °C por 14 h sob atmosfera de nitrogênio. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash reversa com 0 - 30% de MeCN em água para gerar o composto 3-c (420 mg, 85,79%) como um sólido branco. Etapa 3-4
[0174] À uma solução de composto 3-c (250 mg, 1,01 mmol), HATU (499,8 mg, 1,31 mmol) e DIPEA (392,1 mg, 3,03 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionado o composto 1-c (227,2 mg, 1,11 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 4 h sob atmosfera de nitrogênio. O resíduo foi purificado por cromatografia flash de fase reversa com 40 - 70% de MeCN em água para gerar o Exemplo 3 (150 mg, 34,22%) como um solido esbranquiçado. [M+H]+, 434; 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 10,39 (s, 1H), 8,60 (dd, J = 8,4, 1,0 Hz, 1H), 8,53 – 8,51 (m, 2H), 8,12 – 8,09 (m, 3H), 8,02 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 5,85 (m, 1H), 3,73 (m, 1H), 1,76 (d, J = 6,7 Hz, 6H), 1,26 (m, 2H), 1,12 (m, 2H). Exemplo 4 Etapa 4-1
[0175] DBU (0,2 mL) foi adicionado à uma solução do Exemplo 3 (30 mg, 0,07 mmol) em pirrolidina (1 mL). A mistura resultante foi agitada a 80 °C por 4 h sob atmosfera de nitrogênio. A mistura reacional foi purificada por cromatografia flash de fase reversa com 40 -70% de MeCN em água para gerar o Exemplo 4 (17,9 mg, 53,37%) como um sólido branco. [M+H]+, 434; 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 10,39 (s, 1H), 8,60 (dd, J = 8,3, 1,0 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,04 – 8,06 (m, 2H), 7,97 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,68 (m, 2H), 5,90 (m, 1H), 3,69 (m, 1H), 3,20 (m, 4H), 1,95 (m, 4H), 1,75 (d, J = 6,7 Hz, 6H), 1,26 (m, 2H), 1,12 (m, 2H). Exemplo 5
[0176] O Exemplo 5 foi preparado seguindo um protocolo similar como o Exemplo 4. [M+H]+, 499; 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 10,47 (s, 1H), 8,61 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,08 (d, J =
7,4 Hz, 1H), 7,99 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 5,88 (m, 1H), 3,71 (m, 1H), 3,03 (m, 4H), 1,76 – 1,70 (m, 10H), 1,70 (m, 2H), 1,26 (m, 2H), 1,14 (m, 2H). Exemplo 6
[0177] O Exemplo 6 foi preparado seguindo um protocolo similar como o Exemplo 4. [M+H]+, 501; 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 10,45 (s, 1H), 8,60 (dd, J = 8,3, 1,0 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,18 – 8,15 (m, 2H), 8,09 (dd, J = 7,7, 1,0 Hz, 1H), 8,00 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 5,87 (m, 1H), 3,88 (t, J = 4,4 Hz, 4H), 3,70 (m, 1H), 3,11 (t, J = 4,4 Hz, 4H), 1,75 (d, J = 6,7 Hz, 6H), 1,70 (m, 2H), 1,26 (m, 2H), 1,14 (m, 2H). Exemplo 7
[0178] O Exemplo 7 foi preparado seguindo um protocolo similar como o Exemplo 4. [M+H]+, 501; 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 10,45 (s, 1H), 8,59 (dd, J = 8,3, 1,0 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,09 (dd, J =7,6, 0,8 Hz, 1H), 7,99 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 5,88 (m, 1H), 3,71 (m, 1H), 3,19 (t, J = 4,4 Hz, 4H), 2,71 (t, J = 4,4 Hz, 4H), 2,47 (s, 3H), 1,75 (d, J = 6,7 Hz, 6H), 1,26 (m, 2H), 1,14 (m, 2H). Exemplo 8
Etapa 8-1
[0179] À uma solução de composto 3-c (150 mg, 0,61 mmol), HATU (348 mg, 0,91 mmol) e DIPEA (239 mg, 1,87 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionado o composto 8-a (141 mg, 0,67 mmol) à temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio. A mistura reacional foi agitada à rt por 2 h e purificada por cromatografia flash de fase reversa com 50 a 80% de MeCN em água para gerar o Exemplo 8 (130 mg, 48,8%) como um sólido branco. [M+H]+ 440; 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 10,58 (s, 1H), 8,51 – 8,50 (m, 2H), 8,17 (s, 1H), 8,11 – 8,08 (m, 2H), 5,88 (m, 1H), 3,73 (m, 1H), 1,74 (d, J = 6,7 Hz, 6H), 1,25 (m, 2H), 1,16 (m, 2H). Exemplo 9
[0180] O Exemplo 9 foi preparado seguindo um protocolo similar como mostrado na Etapa 4-1. [M+H]+ 491; 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 10,58 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,69 – 7,67 (m, 2H), 5,91 (m, 1H), 3,69 (m, 1H), 3,20 (t, J = 6,4 Hz, 4H), 1,95 (t, J = 6,4 Hz, 4H), 1,74 (d, J = 6,7 Hz, 6H), 1,25(m, 2H), 1,12 (m, 2H).
Exemplo 10
[0181] O Exemplo 10 foi preparado seguindo um protocolo similar como mostrado na Etapa 4-1. [M+H]+ 507; 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 10,62 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,17 – 8,15 (m, 2H), 5,88 (m, 1H), 3,88 (t, J = 4,4 Hz, 4H), 3,70 (m, 1H), 3,11 (t, J = 4,4 Hz, 4H), 1,74 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,22 (m, 2H), 1,15 (m, 2H). Exemplo 11
[0182] O Exemplo 11 foi preparado seguindo um protocolo similar como mostrado na Etapa 4-1. [M+H]+ 505; 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 10,63 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,22 – 8,12 (m, 3H), 5,89 (m, 1H), 3,71 (m, 1H), 3,02 (t, J = 5,2 Hz, 4H), 1,74 – 1,63 (m, 12H), 1,25 (m, 2H), 1,16 (m, 2H). Exemplo 12
[0183] O Exemplo 12 foi preparado seguindo um protocolo similar como mostrado na Etapa 4-1. [M+H]+ 520; 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 10,62 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,18 (s, 1H),8,15 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 5,88 (m, 1H), 3,71 (m, 1H), 3,22 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 2,79 (s, 4H), 2,51 (s, 3H), 1,74 (d, J = 6,7 Hz, 6H), 1,25 (m, 2H), 1,16 (m, 2H). Exemplo 13
Etapa 13-1
[0184] Uma mistura de 4-cloro-5-metilpiridina-2-carboxilato de metila (200 mg, 1,08 mmol), 1-ciclopropil-4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H- pirazol (302,7 mg, 1,29 mmol), Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 (88,0 mg, 0,11 mmol), e K2CO3 (446,8 mg, 3,23 mmol) em dioxano (4 mL) e água (1 mL) foi agitada a 80 °C por 2 h sob atmosfera de nitrogênio. Após o resfriamento à temperatura ambiente, o resíduo foi purificado por cromatografia flash reversa com 40 a 70% de MeCN em H2O para gerar composto 13-a (60 mg, 21,64%) como um sólido amarelo. Etapa 13-2
[0185] À uma mistura agitada do composto 13-a (60 mg, 0,23 mmol) em MeOH (2 mL) e H2O (1 mL) foi adicionado NaOH (18,7 mg, 0,47 mmol) a 0 °C. A mistura resultante foi agitada por 1 h a 50 °C, resfriada à rt, acidificada a pH 3 com HCl (aq.) e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash reversa com 10 - 50% de MeCN/H2O para gerar o composto 13-b (40 mg, 70,51%) como um sólido branco. Etapa 13-3
[0186] À uma solução de composto 13-b (40 mg, 0,16 mmol), HATU (91 mg,
0,24 mmol) e DIPEA (62 mg, 0,48 mmol) em DMF (2 mL) foi adicionado o composto 13-c (52 mg, 0,20 mmol). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 16 h e, então, purificada por cromatografia flash reversa com 10 a 80% de MeCN/H2O para gerar o composto 13-d (30 mg, 37,4%) como um sólido branco. Etapa 13-4
[0187] À uma solução de composto 13-d (30 mg, 0,06 mmol) em MeOH (2 mL) foi adicionado K2CO3 (42 mg, 0,3 mmol). A reação foi agitada à rt por 2 h. O sólido foi removido por filtração. O filtrado foi purificado por cromatografia flash reversa com 10 a 60% de MeCN/H2O para gerar o Exemplo 13 (30 mg) como um sólido branco. [M+H]+ 446; 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 10,56 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,40 (dd, J = 8,3, 1,0 Hz, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,12 (dd, J = 8,3, 1,0 Hz, 1H), 8,00 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,87 (s, 2H), 5,91 (m, 1H), 4,19 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,72 (m, 1H), 3,27 (s, 1H), 2,57 (s, 3H), 1,74 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,25 (m, 2H), 1,16 (m, 2H). Exemplo 14 Etapa 14-1
[0188] Uma mistura de 2-cloro-4-iodo-5-(trifluorometil)piridina (1 g, 3,25 mmol), 1-ciclopropil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (990 mg, 4,23 mmol), Pd(dppf)Cl2 (375 mg, 0,3 mmol) e carbonato de potássio (1,35 g, 9,75 mmol) em etileno glicol dimetil éter (5 mL) e H2O (5 mL) foi agitada a 100 °C por 3 horas. A mistura reacional foi concentrada e purificada por CLAE- Prep com 0 a 100% de MeCN/H2O para gerar o composto 14-a (750 mg, 80%) como um sólido amarelo. Etapa 14-2
[0189] Em uma autoclave de 50 mL, uma solução de composto 14-a (750 mg, 2,61 mmol), Pd(dppf)Cl2 (425 mg, 0,52 mmol) e TEA (957 mg, 7,83mmol) em BuOH (10 mL) foi agitada sob 10 atm de CO a 70 °C durante a noite. A mistura reacional foi concentrada a vácuo. A purificação do resíduo por CLAE-Prep com 0 a 100% de MeCN/H2O gerou o composto 14-b (660 mg, 72%) como um sólido amarelo. Etapa 14-3
[0190] Em uma autoclave de 50 mL, HCl a 1N aq. (5 mL) foi adicionado à uma solução de composto 14-b (660 mg, 1,87 mmol) em MeCN (10 mL). A solução resultante foi agitada a 100 °C durante a noite. A mistura reacional foi concentrada, e o resíduo foi purificado por CLAE-Prep com 0 a 40% de MeCN/H2O para gerar o composto 14-c (420 mg, 76%) como um sólido branco. Etapa 14 - 4
[0191] À uma solução de composto 14-c (30 mg, 0,10 mmol), HATU (58 mg, 0,15 mmol), e 4-metilmorfolina (33 mg, 0,30 mmol) em DMF (2 mL) foi adicionado o composto 1-c (24,8 mg, 0,12 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite, e purificada por CLAE-Prep com 0 a 80% de MeCN/H2O para gerar o Exemplo 14 (16,5 mg) como um sólido branco. [M+H]+ 484; 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 10,48 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,60 (d, J =
8,4, 1,0 Hz, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,15 (dd, J = 8,4, 1,0Hz, 1H), 8,04 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 13,1 Hz, 2H), 5,86 (m, 1H), 3,73 (m, 1H), 1,76 (d, J = 6,7 Hz, 6H), 1,25 m, 2H), 1,16 (m, 2H). Exemplo 15 Etapa 15-1
[0192] O Exemplo 15 foi preparado seguindo um protocolo similar como mostrado na Etapa 14-4. [M+H]+ 490; 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 10,69 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,89 (d, J = 14,2 Hz, 2H), 5,87 (m, 1H), 3,73 (m, 1H), 1,75 (d, J = 6,7 Hz, 6H), 1,25 (m, 2H), 1,16 (m, 2H) Exemplo 16
[0193] O Exemplo 16 foi preparado a partir do composto 14-c seguindo o protocolo similar como mostrado na Etapa 13-3 e Etapa 13-4. [M+H]+ 500; 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 10,51 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,44 (m, 2H), 8,17 (dd, J = 8,0, 1,0 Hz, 1H), 8,05 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 14,3 Hz, 2H), 5,88 (m, 1H), 4,20 (m, 2H), 3,73 (m, 1H), 1,74 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,23 (m, 2H), 1,14 (m, 2H).
Exemplo 17
[0194] O Exemplo 17 foi preparado a partir do composto 13-b e composto 17-a seguindo o protocolo similar como mostrado na Etapa 14-4. [M+H]+ 430; 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 10,55 (s, 1H), 8,60 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,06 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,87 (s, 2H), 7,68 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 3,98 (m, 1H), 3,72 (m, 1H), 2,56 (s, 3H), 1,53 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 1,25 (m, 2H), 1,15 (m, 2H). Exemplo 18 Etapa 18-1
[0195] Uma mistura de composto 18-a (US 2017/0121308) (100 mg, 0,45 mmol), 1-ciclopropil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (211 mg, 0,90 mmol), Pd(PPh3)4 (104 mg, 0,09 mmol) e K2CO3 (187 mg, 1,35 mmol) em dioxano (5 mL) foi agitada a 100 °C durante a noite sob atmosfera de nitrogênio. O solvente foi evaporado sob vácuo, e o resíduo foi purificado por coluna de fase reversa com 0 a 65% de MeCN/H2O para gerar o composto 18-b
(95 mg, 71,8%) como um sólido amarelo. Etapa 18-2
[0196] A um tubo de vedação de 8 mL foram adicionados o composto 18-b (30 mg, 0,10 mmol), composto 1-c (43,0 mg, 0,20 mmol), Cs2CO3 (100 mg, 0,31 mmol) e DMF (5 mL). A mistura resultante foi agitada a 100 °C por 3 horas sob atmosfera de nitrogênio, e purificada por cromatografia flash de fase reversa com 0 - 65% de MeCN/H2O para gerar o Exemplo 18 (8 mg) como um solido esbranquiçado. [M+H]+ 466; 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 10,54 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,61 (dd, J = 8,4, 0,9 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,14 (dd, J = 8,4, 0,9 Hz, 1H), 8,03 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,91 – 7,82 (m, 2H), 6,84 (t, J = 54,0 Hz, 1H), 5,87 (m, 1H), 3,74 (m, 1H), 1,77 (d, J = 6,7 Hz, 6H), 1,26 (m, 2H), 1,19 (m, 2H). Exemplo 19
[0197] O Exemplo 19 foi preparado a partir do composto 18-b e composto 8-a seguindo o protocolo similar como mostrado na Etapa 18-2. [M+H]+ 472; 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 10,73 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,86 (d, J = 17,1 Hz, 2H), 6,84 (t, J = 54,0 Hz, 1H), 5,88 (m, 1H), 3,74 (m, 1H), 1,75 (d, J = 6,7 Hz, 6H), 1,26 (m, 2H), 1,17 (m, 2H). Exemplo 20
Etapa 20-1
[0198] Uma mistura de 4-cloro-5-metilpiridina-2-carboxilato de metila (300 mg, 1,62 mmol), 1-terc-butil-4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H- pirazol (606,5 mg, 2,42 mmol), Pd(PPh3)4 (373,5 mg, 0,32 mmol), K2CO3 (670,1 mg, 4,85 mmol) em dioxano (5 mL) foi agitada a 100 °C sob atmosfera de nitrogênio durante a noite. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e purificada por cromatografia flash de fase reversa com 0 - 40% de MeCN/H2O para gerar o composto 20-a (140 mg, 31,69%) como um óleo amarelo. Etapa 20-2
[0199] O Exemplo 20 foi preparado a partir do composto 20-a e do composto 1-c seguindo o protocolo similar como mostrado na Etapa-18-2. [M+H]+ 446; 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 10,57 (s, 1H), 8,62 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,10 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,01 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,94 (s, 2H), 5,89 (m, 1H), 2,59 (s, 3H), 1,76 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,70 (s, 9H). Exemplo 21
[0200] O Exemplo 21 foi preparado a partir do composto 20-a e 17-a seguindo o protocolo similar como mostrado na Etapa 18-2. [M+H]+ 446; 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 10,58 (s, 1H), 8,61 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,07 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,94 (s, 1H),7,69 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,00 (m, 1H), 2,59 (s, 3H), 1,71 (s, 9 H), 1,54 (d, J = 6,9 Hz, 6H). Exemplo 22
[0201] O Exemplo 22 foi preparado a partir do composto 20-a e do composto 22-a seguindo o protocolo similar como mostrado na Etapa 18-2. [M+H]+ 462; 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 10,60 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,41 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,13 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,02 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 5,90 (m, 1H), 4,19 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,59 (s, 3H), 1,74 (d, J = 7,6 Hz, 3H), 1,69 (s, 9H). Exemplo 23 Etapa 23-1
[0202] Uma mistura de 5-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)piridina-2-carboxilato de metila (300 mg, 1,08 mmol), 4-bromo-1-(propan-2-il)- 1H-imidazol (307,0 mg, 1,62 mmol), Pd(PPh3)4 (250,2 mg, 0,22 mmol), K2CO3 (448,8 mg, 3,25 mmol) em dioxano (5 mL) foi agitada a 100 °C sob atmosfera de nitrogênio durante a noite. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo e purificada por cromatografia flash de fase reversa com 0 - 37% de MeCN/H2O para gerar o composto 23-a (180 mg, 64,12%) como óleo amarelo. Etapa 23-2
[0203] O Exemplo 23 foi preparado a partir do composto 23-a seguindo o protocolo similar como mostrado na Etapa 18-2. [M+H]+ 432; 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 10,57 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,63 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,08 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,99 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 5,90 (m, 1H), 4,46 (m, 1H), 2,68 (s, 3H), 1,75 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,60 (d, J = 6,7 Hz, 6H). Exemplo 24
[0204] O Exemplo 24 foi preparado a partir do composto 23-a e do composto 17-a seguindo o protocolo similar como mostrado na Etapa 18-2. [M+H]+ 432; 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 10,58 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,62 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,05 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,67 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 4,47 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 2,68 (s, 3H), 1,61 (d, J = 6,7 Hz, 6H), 1,53 (d, J = 6,9 Hz, 6H). Exemplo 25
[0205] O Exemplo 25 foi preparado a partir do composto 23-a e do composto 22-a seguindo o protocolo similar como mostrado na Etapa 18-2.
[M+H]+ 448; 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 10,61 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,38 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,00 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 5,94 (m, 1H), 4,48 (m, 1H), 4,17 (m, 2H), 2,68 (s, 3H), 1,74 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,62 (d, J = 6,7 Hz, 6H). Exemplo 26
[0206] O Exemplo 26 foi preparado seguindo protocolo similar como mostrado no exemplo 20. [M+H]+ 432; 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 10,55 (s, 1H), 8,62 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,10 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,01 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 5,88 (m, 1H), 4,62 (m, 1H), 2,58 (s, 3H), 1,76 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,62 (d, J = 6,7 Hz, 6H). Exemplo 27
[0207] O Exemplo 27 foi preparado seguindo protocolo similar como mostrado no exemplo 21. [M+H]+ 432; 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 10,63 (s, 1H), 8,60 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,07 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,70 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,64 (m, 1H), 4,02 (m, 1H), 2,59 (s, 3H), 1,63 (d, J = 6,7 Hz, 6H), 1,54 (d, J = 6,9 Hz, 6H). Exemplo 28
[0208] O Exemplo 28 foi preparado seguindo protocolo similar como mostrado no exemplo 22. [M+H]+ 448; 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 10,69
(s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,41 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,15 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 8,02 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 5,94 (m, 1H), 4,63 (m, 1H), 4,19 (m, 2H), 2,60 (s, 3H), 1,74 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,63 (d, J = 6,7 Hz, 6H). Exemplo 29 Etapa 29-1
[0209] À uma solução de composto 22-a (60,1 mg, 0,27 mmol) em DCM (5 mL) a 0 °C foi adicionado Me3Al em tolueno (0,4 mL, 0,568 mmol) sob atmosfera de nitrogênio. A mistura foi agitada por 1 hora e uma solução de composto 18-b (80 mg, 0,27 mmol) em DCM (1 mL) foi adicionada. A mistura resultante foi agitada a 35 °C por 16 h, diluída com DCM e lavada com sal de Rochelles e salmoura. A camada orgânica foi seca com Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por CLAE-Prep com 35 a 60% de MeCN/H2O para gerar o Exemplo 29 (11,8 mg) como um sólido branco. [M+H]+ 482; 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 10,57 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,46 – 8,37 (m, 2H), 8,17 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,05 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,90 (s, 1 H), 7,85 (s, 1H), 6,84 (t, J = 53,2 Hz, 1H), 5,90 (m, 1H), 4,27 – 4,17 (m, 2H), 3,75 (m, 1H), 1,75 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,27 (m, 2H), 1,17 (m, 2H). Exemplo 30
Etapa 30-1
[0210] Uma mistura de 5-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)picolinato de metila (300 mg, 1,08 mmol), 4-bromo-1-(trifluorometil)-1H- pirazol (256 mg, 1,19 mmol), Pd(PPh3)4 (104 mg, 0,1 mmol) e K2CO3 (447 mg, 3,24 mmol) em dioxano (10 mL) foi agitada a 100 °C sob atmosfera de nitrogênio por 1 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash de fase reversa com 0 - 60% de CH3CN em água para gerar o composto 30-a (175 mg, 56,7%) como um sólido branco. Etapa 30-2
[0211] O Exemplo 30 foi preparado a partir do composto 30-a e do composto 1-c seguindo o protocolo similar como mostrado na Etapa 29-1. [M+1]+ 458; 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 10,50 (s, 1H), 8,62 – 8,60 (m, 2H), 8,33 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,15 – 8,06 (m, 2H), 8,01 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 5,87 (m, 1H), 2,58 (s, 3H), 1,76 (d, J = 6,7 Hz, 6H). Exemplo 31
[0212] O Exemplo 31 foi preparado a partir do composto 30-a e do composto 17-a seguindo o protocolo similar como mostrado na Etapa 29-1. [M+1]+ 458; 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 10,51 (s, 1H), 8,61 – 8,59 (m,
2H), 8,32 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,08 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 3,97 (m, 1H), 2,58 (s, 3H), 1,53 (d, J = 6,9 Hz, 7H). Exemplo 32
[0213] O Exemplo 32 foi preparado a partir do composto 30-a e do composto 22-a seguindo o protocolo similar como mostrado na Etapa 29-1. [M+1]+ 474; 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 10,53 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,42 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,16 – 8,13 (m, 2H), 8,02 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 5,90 (m, 1H), 4,21 (m, 2H), 2,59 (s, 3H), 1,74 (d, J = 6,8 Hz, 3H). Exemplo 33 Etapa 33-1
[0214] Uma mistura de 5-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)piridina-2-carboxilato de metila (250 mg, 0,90 mmol), 3-bromo-1-(propan-2-il)- 1H-pirazol (341,1 mg, 1,80 mmol), Pd(PPh3)4 (208,5 mg, 0,18 mmol) e K2CO3 (374,0 mg, 2,71 mmol) em dioxano (5 mL) foi agitada a 100 °C sob atmosfera de nitrogênio durante a noite. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash de fase reversa com 0 - 40% de MeCN/H2O para gerar o composto 33-a (200 mg, 85,50%) como um óleo amarelo.
Etapa 33-2
[0215] O Exemplo 33 foi preparado a partir do composto 33-a e do composto 1-c seguindo o protocolo similar como mostrado na Etapa 29-1. [M+H]+ 432. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 10,60 (s, 1H), 8,67 – 8,59 (m, 2H), 8,56 (s, 1H), 8,10 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,00 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,92 (m, J = 6,7 Hz, 1H), 4,61 (m, J = 6,7 Hz, 1H), 2,70 (s, 3H), 1,76 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,61 (d, J = 6,6 Hz, 6H). Exemplo 34
[0216] O Exemplo 34 foi preparado a partir do composto 33-a e do composto 17-a seguindo o protocolo similar como mostrado na Etapa 29-1. [M+H]+ 432. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 10,58 (s, 1H), 8,65 – 8,57 (m, 2H), 8,54 (s, 1H), 8,05 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,60 (m, J = 6,8 Hz, 1H), 4,00 (m, J = 6,9 Hz, 1H), 2,69 (s, 3H), 1,61 (d, J = 6,7 Hz, 6H), 1,54 (d, J = 6,9 Hz, 6H). Exemplo 35
[0217] O Exemplo 35 foi preparado a partir do composto 33-a e do composto 22-a seguindo o protocolo similar como mostrado na Etapa 29-1. [M+H]+ 448. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 10,63 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,42 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,00 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 5,94 (m, J = 6,5 Hz, 1H), 4,60 (m, J = 6,7 Hz, 1H), 4,19 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,30 (s, 1H), 2,70 (s, 3H), 1,74 (d, J = 6,8 Hz, 3H),
1,61 (d, J = 6,7 Hz, 6H) Exemplo 36 Etapa 36-1
[0218] Em um frasco de micro-ondas, uma mistura de 4-cloro-5- metilpiridina-2-carboxilato de metila (100 mg, 0,54 mmol), 2-(tributilstanil) piridina (190 mg, 0,52 mmol) e Pd(PPh3)4 (49 mg, 0,04 mmol) em DMF (2 mL) foi aquecida em micro-ondas a 160 °C por 1 hora. O solvente foi removido a vácuo e o resíduo foi purificado por CLAE-Prep com 0 - 90% de MeCN/H2O para gerar 60 mg (49%) do composto 36-a. Etapa 36 - 2
[0219] O Exemplo 36 foi preparado a partir do composto 36-a e do composto 1-c seguindo um protocolo similar como mostrado na Etapa 18-2. [M+H]+401; 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 10,55 (s, 1H), 8,79 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,67 – 8,59 (m, 2H), 8,39 (s, 1H), 8,10 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,00 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,90 (td, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 5,90 (m, 1H), 2,55 (s, 3H), 1,77 (d, J = 6,7 Hz, 6H). Exemplo 37
Etapa 37-1
[0220] Uma mistura de 4-cloro-5-metilpiridina-2-carboxilato de metila (100 mg, 0,54 mmol), ácido (piridin-3-il)borônico (100 mg, 0,80 mmol), Pd(PPh3)4 (62 mg, 0,05 mmol) e K2CO3 (224 mg, 1,62 mmol) em dioxano (5 mL) foi agitada a 100 °C durante a noite. O solvente foi removido a vácuo e o resíduo foi purificado por CLAE-Prep com 0 a 80% de MeCN/H2O para gerar 60 mg (48,8%) do composto 37-a como um sólido amarelo. Etapa 37-2
[0221] O Exemplo 37 foi preparado a partir do composto 37-a seguindo um protocolo similar como mostrado na Etapa 18-2. [M+H]+ 401; 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 10,52 (s, 1H), 8,75 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,66 (s, 1H),8,61 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,10 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,01 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H), 5,88 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 1,77 (d, J = 6,7 Hz, 6H). Exemplo 38 Etapa 38-1
[0222] Uma mistura de 4-cloro-5-metilpiridina-2-carboxilato de metila (100 mg, 0,54 mmol), ácido (piridin-4-il)borônico (100 mg, 0,80 mmol), Pd(PPh3)4 (62 mg, 0,05 mmol) e K2CO3 (223 mg, 1,62 mmol) em etileno éter dimetílico de etilinoglicol (5 mL) e H2O (1 mL) foi agitada a 100 °C durante a noite. O solvente foi removido a vácuo e o resíduo foi purificado por CLAE-Prep com 0 a 60% de MeCN/H2O para gerar 70 mg (61%) de composto 38-a como um sólido amarelo. Etapa 38-2
[0223] O composto 1-c (57 mg, 0,28 mmol) foi adicionado em uma mistura do composto 38-a (50 mg, 0,23 mmol), HATU (266 mg, 0,46 mmol) e 4- metilmorfolina (118 mg, 1,17 mmol) em DMF (2 mL). A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A solução foi purificada por CLAE-Prep com 0 a 80% de MeCN/H2O para gerar 8,3 mg do Exemplo 38 como um sólido branco. [M+H]+ 401; 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 10,51 (s, 1H), 8,80 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 8,66 (s, 1H), 8,59 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,11 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,01 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 5,88 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 1,77 (d, J = 6,7 Hz, 6H). Exemplo 39 Etapa 39-1
[0224] Uma mistura de 4-cloro-5-metilpiridina-2-carboxilato de metila (100 mg, 0,54 mmol), 2-metil-5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3-tiazol (242,6 mg, 1,08 mmol), Pd(PPh3)4 (124,5 mg, 0,11 mmol) e K2CO3 (223,4 mg, 1,62 mmol) em dioxano (5 mL) foi agitada a 100 °C sob atmosfera de nitrogênio durante a noite. A mistura reacional foi concentrada sob vácuo e purificada por cromatografia flash de fase reversa com 0 - 33% de MeCN/H2O para gerar o composto 39-a (40 mg, 29,90%) como um sólido amarelo. Etapa 39-2
[0225] O Exemplo 39 foi preparado a partir do composto 39-a e do composto 1-c seguindo o protocolo similar como mostrado na Etapa 18-2. [M+H]+ 421; 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 10,49 (s, 1H), 8,61 (t, J = 4,2 Hz, 2H), 8,34 (s, 1H), 8,10 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,01 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 5,87 (m, 1H), 2,84 (s, 3H), 2,60 (s, 3H), 1,76 (d, J = 6,7 Hz, 6H). Exemplo 40 Etapa 40-1
[0226] Uma mistura de 5-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)piridina-2-carboxilato de metila (100 mg, 0,36 mmol), 4-bromo-2-metil-1,3- tiazol (128,5 mg, 0,72 mmol), Pd(PPh3)4 (83,4 mg, 0,07 mmol) e K2CO3 (149,6 mg, 1,08 mmol) em dioxano (5 mL) foi agitada a 100 °C sob atmosfera de nitrogênio durante a noite. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia flash de fase reversa com 0 - 36% de MeCN/H2O para gerar o composto 40-a (80 mg, 89,29%) como um óleo marrom. Etapa 40 - 2
[0227] O Exemplo 40 foi preparado a partir do composto 40-a e do composto 1-c seguindo o protocolo similar como mostrado na Etapa 18-2. [M+H]+ 421; 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 10,54 (s, 1H), 8,66 – 8,57 (m,
3H), 8,09 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,00 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 5,89 (m, 1H), 2,83 (s, 3H), 2,64 (s, 3H), 1,76 (d, J = 6,6 Hz, 6H). Exemplo 41
[0228] O composto 41-a foi preparado seguindo o mesmo protocolo descrito na Etapa 37-1. O Exemplo 41 foi preparado a partir do composto 41-a e do composto 22-a seguindo o protocolo similar descrito na Etapa 29-1. [M+H]+
417. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 10,55 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,42 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,13 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,02 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 5,92 (m, 1H), 4,20 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 2,46 (s, 3H), 1,75 (d, J = 6,9 Hz, 3H). Exemplo 42
[0229] O composto 42-a foi preparado seguindo um protocolo similar como mostrado na Etapa 40-1. O Exemplo 42 foi preparado a partir do composto 42-a e 1-c seguindo um protocolo similar como mostrado na Etapa 29-1. [M+H]+ 447. 1 H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 10,49 (s, 1H), 8,69 – 8,60 (m, 2H), 8,33 (s, 1H), 8,11 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,02 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 5,87 (m, 1H), 2,60
(s, 3H), 2,43 (s, 1H), 1,76 (d, J = 6,7 Hz, 6H), 1,28 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 1,21 (d, J = 8,1 Hz, 2H). Exemplo 43
[0230] O Exemplo 43 foi preparado a partir do composto 42-a e 22-a seguindo um protocolo similar como mostrado na Etapa 29-1. [M+H]+ 463. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 10,53 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,42 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,14 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,02 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 5,90 (m, 1H), 4,19 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,15 (s, 1H), 2,60 (s, 3H), 2,41 (m, 1H), 1,74 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,30 – 1,16 (m, 4H). Exemplo 44
[0231] O composto 44-a foi preparado seguindo um protocolo similar como mostrado na Etapa 40-1. O Exemplo 44 foi preparado a partir do composto 44-a e 1-c seguindo um protocolo similar como mostrado na Etapa 29-1. [M+H]+ 446. 1 H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 10,52 (s, 1H), 8,62 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,10 (m, 1H), 8,00 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 5,89 (m, 1H), 2,63 (s, 3H), 2,17 (m, 1H), 1,76 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,16 – 1,07 (m, 2H), 0,87 – 0,85 (m, 2H). Exemplo 45
[0232] O Exemplo 45 foi preparado a partir do composto 44-a e 22-a seguindo um protocolo similar como mostrado na Etapa 29-1. [M+H]+ 462. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 10,55 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,41 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,12 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,01 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 5,92 (m, 1H), 4,19 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,51 (s, 1H), 3,22 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 2,62 (s, 3H), 2,17 (m, 1H), 1,74 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,16 – 1,07 (m, 2H), 0,87 – 0,85 (m, 2H). Exemplo 46 Etapa 46-1
[0233] Uma mistura de ácido 5-bromo-2-fluoro-4-metilbenzoico (150 mg, 0,64 mmol), 1-ciclopropil-4-(4,4,5,5-tetra-metil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H- pirazol (226,0 mg, 0,97 mmol), Pd(PPh3)4 (74,4 mg, 0,06 mmol) e K2CO3 (266,9 mg, 1,93 mmol) em DME (5 mL) e H2O (1 mL) foi agitada a 100 °C sob atmosfera de nitrogênio por 1 h. Permitiu-se que a mistura resfriasse à temperatura ambiente e fosse acidificada a pH 3~4 com HCl concentrado. O solvente foi removido a vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia flash de fase reversa com 0 - 40% de MeCN/H2O para gerar o composto 46-a (150 mg, 89,54%) como um sólido marrom claro. Etapa 46-2
[0234] Uma mistura de composto 46-a (50 mg, 0,19 mmol) e 1-Cloro-N,N,2- trimetil-1-propenilamina (30,8 mg, 0,23 mmol) em DCM (2 mL) foi agitada à temperatura ambiente por 1 h. À solução acima foram adicionados piridina (45,6 mg, 0,58 mmol) e composto 1-c (58,9 mg, 0,29 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 1 h. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia flash de fase reversa com 0 - 60% de CH3CN/H2O para gerar o Exemplo 46 (12,5 mg) como um sólido branco. [M+H] + 447; 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 9,18 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 8,55 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,14 – 8,08 (m, 2H), 7,99 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,65 – 7,63 (m, 2H), 7,13 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 5,75 (m, 1H), 3,68 (m, 1H), 2,49 (s, 3H), 1,74 (d, J = 6,7 Hz, 6H), 1,19 (m, 2H), 1,12 (m, 2H). Exemplo 47 Etapa 47-1
[0235] Uma mistura de composto 46-a (50 mg, 190 mmol) e 1-Cloro-N,N,2- trimetil-1-propenilamina (30,8 mg, 230 mmol) em DCM (2 mL) foi agitada à temperatura ambiente por 1 h. Piridina (45,6 mg, 0,58 mmol) e composto 47-a (75,6 mg, 0,29 mmol) foram adicionados e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 1 h. A reação foi resfriada com MeOH (2 mL) e K2CO3 (53,1 mg, 0,38 mmol) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 5 h. O solvente foi removido a vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia flash de fase reversa com 0 a 60% de MeCN/H2O para gerar o Exemplo 47 (9,5 mg) como um sólido branco. [M+H]+ 463; 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 9,18 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 8,49 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,14 – 8,11 (m, 2H), 8,02 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,65 – 7,60 (m, 2H), 7,13 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 5,76 (m, 1H), 4,23 – 4,12 (m, 2H), 3,69 (m, 1H), 2,50 (s, 3H), 1,73 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,22 (m, 2H), 1,09 (m, 2H). Exemplo 48
[0236] O Exemplo 48 foi preparado a partir do composto 46-a e do composto 17-a seguindo o mesmo protocolo como mostrado na Etapa 46-2. [M+H]+ 463; 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 9,15 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,05 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,68 – 7,65 (m, 1H), 7,14 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,90 (m, 1H), 3,68 (m, 1H), 2,50 (s, 3H), 1,53 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 1,22 (m, 2H), 1,14 (m, 2H). Exemplo 49
[0237] O Exemplo 49 foi preparado seguindo o mesmo protocolo como descrito no Exemplo 46. [M+H]+ 449; 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 9,20 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 8,55 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,00 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,13 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 5,76 (m, 1H), 4,58 (m, 1H), 2,51 (s, 3H), 1,74 (d, J = 6,7 Hz, 6H), 1,59 (d, J = 6,7 Hz, 6H). Exemplo 50
[0238] O Exemplo 50 foi preparado seguindo o mesmo protocolo como descrito no Exemplo 47. [M+H]+ 465; 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 9,22 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 8,49 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,19 – 8,09 (m, 2H), 8,02 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,14 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 5,71 (m, 1H), 4,59 (m, 1H), 4,18 (m, 2H), 2,51 (s, 3H), 1,73 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,60 (d, J = 6,7 Hz, 6H). Exemplo 51
[0239] O Exemplo 51 foi preparado seguindo o mesmo protocolo como descrito no Exemplo 48. [M+H]+ 449; 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 9,17 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,06 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,14 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 4,58 (m, 1H), 3,90 (m, 1H), 2,51 (s, 3H), 1,60 (d, J = 6,7 Hz, 6H), 1,53 (d, J = 6,9 Hz, 6H). Exemplo 52
[0240] O Exemplo 52 foi preparado seguindo o mesmo protocolo como descrito no Exemplo 46. [M+H]+ 463; 1H RMNRMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 9,20 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 8,56 (dd, J = 8,3, 0,9 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,00 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,73 – 7,67 (m, 2H), 7,14 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 5,77 (m, 1H), 2,52 (s, 3H), 1,75 (d, J = 6,7 Hz, 6H), 1,68 (s, 9H). Exemplo 53
[0241] O Exemplo 53 foi preparado seguindo o mesmo protocolo como descrito no Exemplo 48. [M+H]+ 463; 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 9,17 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 8,55 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,06 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,74 – 7,69 (m, 3H), 7,14 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,91 (m, 1H), 2,51 (s, 3H), 1,68(s, 9H), 1,53 (d, J = 6,9 Hz, 6H). Exemplo 54
[0242] O Exemplo 54 foi preparado seguindo o mesmo protocolo como descrito no Exemplo 47. [M+H]+ 479; 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 9,20 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 8,50 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,16 – 8,11 (m, 2H), 8,02 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,71 – 7,69 (m, 2H), 7,14 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 5,76 (m, 1H), 4,24 – 4,13 (m, 2H), 2,52 (s, 3H), 1,73(d, J = 6,9 Hz, 3H ), 1,66 (s, 9H). Exemplo 55 Etapa 55-1
[0243] Uma mistura de 5-bromo-2-fluoro-4-metilbenzoato de metila (1,7 g), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi (1,3,2-dioxaborolano) (2,3 g, 7,7 mmol),
Pd(dppf)Cl2 CH2Cl2 (24 mg, 0,03 mmol) e KOAc (1,6 g, 19,2 mmol) em dioxano (20 mL) foi agitada a 85 °C durante a noite. O solvente foi removido a vácuo. O resíduo foi dissolvido em EtOAc, lavado com NaCl saturado, seco com Na2SO4 e concentrado a vácuo. A purificação do resíduo em coluna de gel de sílica com PE/EtOAc (10:1 a 5:1) gerou 1,5 g de composto 55-a (79,3%, 2 etapas) como um solido esbranquiçado. Etapa 55-2
[0244] Uma mistura de composto 55-a (300 mg, 1,0 mmol), 4-bromo-1- (trifluorometil)-1H-pirazol (258 mg, 1,2 mmol), Pd(PPh3)4 (115 mg, 0,10 mmol) e K2CO3 (414 mg, 3,0 mmol) em DME (8 mL) e H2O (2 mL) foi agitada a 100 °C sob atmosfera de nitrogênio por 1 h. A mistura reacional foi resfriada à temperatura ambiente e acidificada a pH 3~4 com HCl concentrado. O solvente foi removido a vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia flash de fase reversa com 0 - 60% de CH3CN em água para gerar o composto 55-b (170 mg, 57,8%) como um sólido marrom claro. Etapa 55-3
[0245] O Exemplo 55 foi preparado a partir do composto 55-b seguindo o mesmo protocolo como descrito na Etapa 46-2. [M+H]+ 475; 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 9,18 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 8,55 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,02 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,80 – 7,97 (m, 2H), 5,75 (m, 1H), 2,50 (s, 3H), 1,75 (d, J = 6,6 Hz, 6H). Exemplo 56
[0246] O Exemplo 56 foi preparado a partir do composto 55-b e do composto 17-a seguindo o mesmo protocolo como descrito na Etapa 46-2.
[M+H]+ 475; 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 9,15 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,07 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,97 – 7,94 (m, 2H), 7,74 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 3,89 (m, 1H), 2,50 (s, 3H), 1,54 (d, J = 6,9 Hz, 6H). Exemplo 57
[0247] O Exemplo 57 foi preparado a partir do composto 55-b seguindo o mesmo protocolo como descrito na Etapa 47-1. [M+1]+ 491; 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 9,18 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,17 – 8,11 (m, 2H), 8,03 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,97 – 7,94 (m, 2H), 7,20 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 5,74 (m, 1H), 4,18 (m, 2H), 2,50 (s, 3H), 1,73 (d, J = 6,8 Hz, 3H). Exemplo 58 Etapa 58-1
[0248] Uma mistura de composto 55-a (300 mg, 1,02 mmol), 3-bromo-1- (propan-2-il)-1H-pirazol (267,6 mg, 1,42 mmol), Pd(PPh3)4 (118 mg, 0,10 mmol), K2CO3 (422 mg, 3,00 mmol) em 1,4-dioxano (10 mL) foi agitada a 100 °C durante a noite. O solvente foi removido a vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica eluindo com 0 - 50% de EtOAc/PE para gerar 210 mg (74,6%) de composto 58-a como um sólido branco.
Etapa 58-2
[0249] O Exemplo 58 foi preparado a partir do composto 58-a seguindo um protocolo similar como descrito na Etapa 18-2. [M+H]+ 449. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 9,17 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 8,57 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,99 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 5,78 (m, 1H), 4,57 (m, 1H), 2,60 (s, 3H), 1,75 (d, J = 6,7 Hz, 6H), 1,59 (d, J = 6,7 Hz, 6H). Exemplo 59
[0250] O Exemplo 59 foi preparado a partir do composto 58-a e do composto 17-a seguindo um protocolo similar como descrito na Etapa 18-2. [M+H]+ 449. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 9,14 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 8,56 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,05 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,58 (m, 1H), 3,92 (m, 1H), 2,60 (s, 3H), 1,59 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,54 (d, J = 6,8 Hz, 6H). Exemplo 60 Etapa 60-1
[0251] À uma solução de composto 58-a (60 mg, 0,217mmol) em MeOH (6 mL) e H2O (2 mL) foi adicionado LiOH (52 mg, 2,17 mmol). A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. O solvente foi removido a vácuo e o resíduo foi purificado por flash-CLAE-Prep com 0 a 100% de MeCN/H2O para gerar 40 mg (70%) de composto 60-a como um sólido branco. Etapa 60 - 2
[0252] O Exemplo 60 foi preparado a partir do composto 60-a seguindo o mesmo protocolo como descrito na Etapa 47-1. [M+H]+ 465. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 9,19 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 8,50 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,01 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 5,77 (m, 1H), 4,58 (m, 1H), 4,25 – 4,10 (m, 2H), 2,99 (s, 1H), 2,60 (s, 3H), 1,73 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,59 (d, J = 6,7 Hz, 6H). Exemplo 61 Etapa 61 - 1
[0253] Uma mistura do composto 55-a (300 mg, 1,02 mmol), 4-bromo-1- (propan-2-il)-1H-imidazol (230 mg, 1,22 mmol), Pd(PPh3)4 (117,7 mg, 0,10 mmol), e K2CO3 (422 mg, 3,06 mmol) em 1,4-dioxano (2 mL) foi agitada a 100 °C durante a noite. O solvente foi removido a vácuo e o resíduo foi purificado em uma coluna de gel de sílica com 30% de EtOAc em PE para gerar 130 mg (46%) de composto 61-a como um sólido amarelo. Etapa 61-2
[0254] O composto 61-a (130 mg, 0,47 mmol) foi adicionado em uma mistura de hidróxido de sódio (94 mg, 2,35 mmol) em metanol (6 mL) e H2O (2 mL). A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. O solvente foi removido a vácuo e o produto bruto foi purificado por Flash-CLAE-Prep com 0 - 100% de MeCN/H2O para gerar 100 mg (81%) de composto 61-b como um sólido branco. Etapa 61-3
[0255] O Exemplo 61 foi preparado a partir do composto 61-b seguindo o mesmo protocolo como descrito na Etapa 46-2. [M+H]+ 449; 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 9,19 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 8,57 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,99 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,15 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 5,80 (m, 1H), 4,43 (m, 1H), 2,63 (s, 3H), 1,75 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,59 (d, J = 6,7 Hz, 6H). Exemplo 62
[0256] O Exemplo 62 foi preparado a partir do composto 61-b e do composto 17-a seguindo um protocolo similar como descrito na Etapa 46-2. [M+H]+ 449; 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 9,15 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 8,55 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,04 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,12 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 4,43 (m, 1H), 3,92 (m, 1H), 2,62 (s, 3H), 1,59 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 1,53 (d, J = 6,8 Hz, 2H). Exemplo 63
[0257] O Exemplo 63 foi preparado a partir do composto 61-b seguindo o mesmo protocolo como descrito na Etapa 47-1. [M+H]+ 465; 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 9,36 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,99 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,10 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 5,83 (m, 1H), 4,44 (m, 1H), 4,16 (m, 2H), 2,59 (s, 3H), 1,72 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,60 (d, J = 6,7 Hz, 6H). Exemplo 64 Etapa 64 - 1
[0258] Em um frasco vedado, uma mistura de ácido 5-bromo-2-fluoro-4- metilbenzoico (100 mg, 0,43 mmol), 2-(tributilstanil) piridina (190 mg, 0,52 mmol), Pd(PPh3)4 (49 mg, 0,04 mmol) em DMF (2 mL) foi aquecida em micro- ondas a 160 °C por 1 hora. O solvente foi removido a vácuo, e o resíduo foi purificado por Flash-CLAE-Prep com 0 a 100% de MeCN/H2O para gerar 40 mg (37%) de composto 64-a como um sólido amarelo. Etapa 64-2
[0259] O Exemplo 64 foi preparado a partir do composto 64-a seguindo o mesmo protocolo como descrito na Etapa 46-2. [M+H]+ 418; 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 9,19 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 8,74 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,55 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,00 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,84 (td, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 7,5, 5,0 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 5,78 (m, 1H), 2,49 (s, 3H), 1,75 (d, J = 6,7 Hz, 6H). Exemplo 65
Etapa 65-1
[0260] Uma mistura de ácido 5-bromo-2-fluoro-4-metilbenzoico (100 mg, 0,40 mmol), ácido (piridin-3-il)borônico (64 mg, 0,52 mmol), Pd(PPh3)4 (99 mg, 0,08 mmol) e K2CO3 (179 mg, 1,3 mmol) em éter dimetílico de etilenoglicol (4 mL) e H2O (2 mL) foi agitada a 100 °C durante a noite. O solvente foi removido a vácuo e o resíduo foi purificado por Flash-CLAE-Prep com 0 a 70% de MeCN/H2O para gerar 40 mg (37%) do composto 65-a como um sólido amarelo. Etapa 65-2
[0261] O Exemplo 65 foi preparado a partir do composto 65-a seguindo o mesmo protocolo como descrito na Etapa 46-2. [M+H]+ 418; 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 9,19 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 8,69 – 8,64 (m, 2H), 8,55 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,12 – 8,09 (m, 2H), 8,01 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,45 (dd, J = 7,5, 5,1 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 5,75 (m, 1H), 3,51 (s, 1H), 2,39 (s, 3H), 1,75 (d, J = 6,7 Hz, 6H). Exemplo 66
Etapa 66-1
[0262] Uma mistura de ácido 5-bromo-2-fluoro-4-metilbenzoico (100 mg, 0,43 mmol), ácido (piridin-4-il)borônico (64 mg, 0,52 mmol), Pd(PPh3)4 (99 mg, 0,08 mmol) e K2CO3 (179 mg, 1,3 mmol) em éter dimetílico de etilenoglicol (4 mL) e H2O (2 mL) foi agitada a 100 °C durante a noite. O solvente foi removido a vácuo e o produto bruto foi purificado por Flash-CLAE-Prep com 0 - 100% de MeCN/H2O para gerar 70 mg (75%) do composto 66-a como um sólido branco. Etapa 66 - 2
[0263] O Exemplo 66 foi preparado a partir do composto 66-a seguindo o mesmo protocolo como descrito na Etapa 46-2. [M+H]+ 418; 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 9,18 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 8,75 (s, 2H), 8,55 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,14 – 8,09 (m, 2H), 8,01 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 5,75 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 1,75 (d, J = 6,7 Hz, 6H). Exemplo 67 Etapa 67-1
[0264] Uma mistura de ácido 5-bromo-2-fluoro-4-metilbenzoico (100 mg, 0,43 mmol), 2-metil-5-(4,4,5,5-tetra metil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3-tiazol (193,2 mg, 0,86 mmol), Pd(PPh3)4 (99,2 mg, 0,09 mmol) e K2CO3 (177,9 mg, 1,29 mmol) em éter dimetílico de etilenoglicol (5 mL) e H2O (1 mL) foi agitada a 100 °C sob atmosfera de nitrogênio durante a noite. Permitiu-se que a mistura resfriasse à temperatura ambiente, e fosse acidificada a pH 3~4 com HCl a 1N. O solvente foi removido a vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa com 0 - 38% de MeCN/H2O=38:62) para gerar o composto 67-a (40 mg, 37,10%) como um sólido amarelo. Etapa 67-2
[0265] O Exemplo 67 foi preparado a partir do composto 67-a seguindo o mesmo protocolo como descrito na Etapa 46-2. [M+H]+ 438; 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 9,15 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 8,55 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,00 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,18 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 5,75 (m, 1H), 2,79 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 1,74 (d, J = 6,7 Hz, 6H). Exemplo 68 Etapa 68-1
[0266] Uma mistura de 2-fluoro-4-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)benzoato de metila (100 mg, 0,34 mmol), 4-bromo-2-metil-1,3- tiazol (72 mg, 0,40 mmol), Pd(PPh3)4 (30 mg, 0,03 mmol), K2CO3 (141 mg, 1,02 mmol) em éter dimetílico de etilenoglicol (5 mL) e H2O (1 mL) foi agitada a 100 °C durante a noite. O solvente foi removido a vácuo, e o resíduo foi purificado por Flash-CLAE-Prep com 0 - 80% de MeCN/H2O para gerar 55 mg (65%) do composto 68-a como um sólido amarelo. Etapa 68-2
[0267] O Exemplo 68 foi preparado a partir do composto 68-a seguindo o mesmo protocolo como descrito na Etapa 46-2. [M+H]+ 438; 1H RMN (400 MHz,
Clorofórmio-d) δ 9,17 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 8,56 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,00 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,15 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 5,77 (m, 1H), 2,81 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 1,75 (d, J = 6,8 Hz, 6H). Exemplo 69
[0268] O Exemplo 69 foi preparado seguindo um protocolo similar como descrito no Exemplo 61. [M+H]+ 463. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 9,15 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 8,55 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,99 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 5,77 (m, 1H), 2,52 (s, 3H), 2,13 (m, J = 8,7, 5,0 Hz, 1H), 1,74 (d, J = 6,7 Hz, 6H), 1,15 (m, 2H), 0,80 (m, 2H). Exemplo 70
[0269] O Exemplo 70 foi preparado seguindo um protocolo similar como descrito no Exemplo 63. [M+H]+ 479. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 9,13 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,01 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 5,75 (m, 1H), 4,17 (m, J = 11,9, 5,9 Hz, 2H), 2,52 (s, 3H), 2,15 (m, 1H), 1,73 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,05 (m, 2H), 0,80 (m, 2H). Exemplo 71
Etapa 71-1
[0270] Uma solução de ácido 5-bromo-4-fluoro-2-metilbenzoico (900 mg, 3,9 mmol), cloridrato de metoxi(metil)amina (573 mg, 5,9 mmol), HATU (2,3 g, 6,0 mmol) e DIPEA (2 g, 15,5 mmol) em DCM (20 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Desse modo, a solução resultante foi diluída com NaCl sat. e extraída com EtOAc (30 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas por Na2SO4 anidro. Após a filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica com PE/EtOAc (2:1) para gerar 5-bromo-4-fluoro-N- metoxi-N,2- dimetilbenzamida (900 mg, 84,4%) como um óleo amarelo claro. Etapa 71-2
[0271] Em um frasco de fundo redondo com 3 gargalos, uma solução de 5- bromo-4-fluoro-N-metoxi-N,2-dimetilbenzamida (900 mg, 3,3 mmol) em THF foi resfriada a -30 °C sob atmosfera de nitrogênio. CH3MgCl em THF (3M) (14,6 mL, 43,8 mmol) foi adicionado em gotas por 10 min mantendo a temperatura abaixo de 0 °C. A solução de reação foi agitada a 0 °C por 0,5 h, resfriada com NH4Cl sat. a 0 °C, e extraída com EtOAc (30 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas por Na2SO4 anidro. Após a filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica com PE/EtOAc (2:1) para gerar 1-(5-bromo-4-fluoro-2-metilfenil)etan-1-ona (600 mg, 79,6%) como um sólido amarelo claro. Etapa 71-3
[0272] Uma mistura de 1-(5-bromo-4-fluoro-2-metilfenil)etan-1-ona (600 mg, 2,6 mmol), 1-ciclopropano-carbonil-1H-1,2,3-benzotriazol (885 mg, 4,8 mmol), etil eterato de brometo de magnésio (4,9 g, 19,2 mmol) e DIPEA (1,2 g, 9,3 mmol) em DCM ( mL) foi agitada à temperatura ambiente por 3 dias. A mistura resultante foi diluída com NaCl sat. (10 mL) e, então, extraída com EtOAc (10 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas por Na2SO4 anidro. Após a filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash reversa com as seguintes condições (coluna, gel de sílica C18; fase móvel, ACN in FA(0.1%) água, gradiente de 0% a 100% em 25 min; detector, UV 254 nm) para gerar 1-(5-bromo-4-fluoro-2-metilfenil)-3- ciclopropila propano-1,3-diona (400 mg, 51,4%) como um óleo amarelo. Etapa 71-4
[0273] Uma solução de 1-(5-bromo-4-fluoro-2-metilfenil)-3- ciclopropilpropano-1,3-diona (400 mg, 1,3 mmol) e cloridrato de hidroxilamina (318 mg, 4,6 mmol) em MeOH (10 mL) foi agitada a 45 °C durante a noite. A solução resultante foi diluída com NaCl sat. (20 mL) e extraída com EtOAc (20 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas por Na2SO4 anidro. Após a filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash reversa com as seguintes condições (coluna, gel de sílica C18; fase móvel, ACN em água, gradiente de 0 a 100% em 25 min; detector, UV 254 nm) para gerar 3-(5-bromo-4-fluoro-2-metilfenil)-5-ciclopropil-1,2- oxazol (170 mg, 42,9%) como um óleo amarelo. Etapa 71-5
[0274] Uma mistura de 3-(5-bromo-4-fluoro-2-metilfenil)-5-ciclopropil-1,2- oxazol (170 mg, 0,5 mmol), Pd(dppf)Cl2 CH2Cl2 (258 mg, 0,3 mmol) e TEA (478 mg, 4,8 mmol) em DMF/MeOH (4/1 mL) foi agitada a 75 °C sob atmosfera de CO durante a noite. A mistura resultante foi diluída com NaCl sat. e, então, extraída com EtOAc (10 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas por Na2SO4 anidro. Após a filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash reversa com as seguintes condições (coluna, gel de sílica C18; fase móvel, ACN em água, gradiente de 0 a 80% em 20 min; detector, UV 254 nm) para gerar 5-(5-ciclopropil-1,2-oxazol-3- il)-2-fluoro-4-metilbenzoato de metila (80 mg, 50,6%) como um óleo amarelo. Etapa 71-6
[0275] Uma mistura de 5-(5-ciclopropil-1,2-oxazol-3-il)-2-fluoro-4- metilbenzoato de metila (80 mg, 0,3 mmol) e LiOH (24 mg, 0,9 mmol) em THF/H2O (1/0,3 mL) foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. Desse modo, a mistura foi acidificada a pH 4~5 com HCl (aq.) 1M e extraída com EtOAc (10 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4 anidro e concentradas sob pressão reduzida para gerar ácido 5-(5-ciclopropil-1,2-oxazol- 3-il)-2-fluoro-4-metilbenzoico (50 mg, 65,8%) como um óleo amarelo. Etapa 71-7
[0276] À uma solução agitada de ácido 5-(5-ciclopropil-1,2-oxazol-3-il)-2- fluoro-4-metilbenzoico (50 mg, 0,2 mmol) em DCM (1 mL) foi adicionado (1- cloro-2-metilprop-1-en-1-il)dimetilamina (33 mg, 0,2 mmol) em gotas à temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio. Após agitação por 1 hora, uma solução de piridina (48 mg, 0,6 mmol) e 6-(1-isopropil-1H-tetrazol-5- il)piridin-2-amina (86 mg, 0,4 mmol) em DCM (1 mL) foi adicionada. Após agitação por mais 1 hora, a solução foi resfriada com água (10 mL) e, então, extraída com EtOAc (10 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida.
O resíduo foi purificado por cromatografia flash reversa com as seguintes condições (coluna, gel de sílica C18; fase móvel, ACN em água, gradiente de 0% a 90% em 20 min; detector, UV 254 nm) para gerar 14 mg de Exemplo 71 como um sólido esbranquiçado.
MS m/z: [M + H] + = 448,20, t = 1,928 min. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 9,13 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 8,55 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,02 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 6,20 (s, 1H), 5,75 (m, 1H), 2,62 (s, 3H), 2,10 (m, 1H), 1,74 (d, J = 6,7 Hz, 6H), 1,18 – 1,08 (m, 2H), 0,97 – 0,89 (m, 2H). Exemplos 72-A e 72-B
Etapa 72-1
[0277] Uma mistura de 2-cloro-5-fluoropiridine-4-carboxilato de etila (1.0 g, 4,91 mmol) e LiOH (1,5 g, 6,26 mmol) em THF/H2O (20/5 mL) foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. A mistura foi acidificada a HCl (aq.), e extraída com EtOAc (30 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4 anidro. Após a filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para gerar 760 mg (88,4%) de ácido 2-cloro-5-metilisonicotínico como um solido esbranquiçado. Etapa 72-2
[0278] 2-Cloro-N-metoxi-N,5-dimetilisonicotinamida foi preparado como descrito na Etapa 71-1. 700 mg (73,6%) foram obtidos como um solido esbranquiçado. Etapa 72-3
[0279] 1-(2-Cloro-5-metilpiridin-4-il)etan-1-ona foi preparada como descrito na Etapa 71-2. 400 mg (84,4%) foram obtidos como um óleo amarelo claro. Etapa 72-4
[0280] 1-(2-Cloro-5-metilpiridin-4-il)-3-ciclopropilpropano-1,3-diona foi preparado como descrito na Etapa 71 - 3. 220 mg (41,3%) foram obtidos como um sólido branco. Etapa 72-5
[0281] Uma mistura de 3-(2-cloro-5-metilpiridin-4-il)-5-ciclopropilisoxazol e 5-(2-cloro-5-metilpiridin-4-il)-3-ciclopropilisoxazol (190 mg, 96,2%) foi preparada como descrito na Etapa 71-4 como um sólido amarelo claro. Etapa 72-6
[0282] 4-(5-Ciclopropilisoxazol-3-il)-5-metilpicolinato de metila (20 mg) e 4- (3-ciclopropilisoxazol-5-il)-5-metilpicolinato de metila (18 mg) foram preparados como descrito na Etapa 71-5 como um sólido amarelo claro. Etapa 72-7
[0283] O Exemplo 72-A foi preparado como descrito na Etapa 29-1. 10 mg foram obtidos como um sólido amarelo escuro. MS m/z: [M + H]+ = 431,20; 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 10,50 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,61 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,11 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,01 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,33 (s, 1H), 5,88 (m, 1H), 2,68 (s, 3H), 2,18 (m, 1H), 1,76 (d, J = 6,7 Hz, 6H), 1,20 – 1,17 (m, 2H), 1,13 – 1,10 (m, 2H).
[0284] O Exemplo 72-B foi preparado como descrito na Etapa 29-1. 4,8 mg foram obtidos como um solido esbranquiçado. MS m/z: [M + H] + = 431,20. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 10,46 (s, 1H), 8,68 – 8,59 (m, 2H), 8,57 (s, 1H), 8,11 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,02 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,46 (s, 1H), 5,86 (m, 1H), 2,69 (s, 3H), 2,12 (m, 1H), 1,76 (d, J = 6,7 Hz, 6H), 1,21 – 1,13 (m, 2H), 1,01 – 0,92 (m, 2H). Exemplo 73 Etapa 73-1
[0285] Uma mistura de ácido 1-metilpirazol-4-ilborônico (113 mg, 0,89 mmol), ácido 5-bromo-2-metoxi-4-metilbenzoico (200 mg, 0,82 mmol), Pd(PPh3)4 (94 mg, 0,08 mmol) e K2CO3 (451 mg, 3,26 mmol) em DME/H2O (5/1 mL) foi agitada a 100 °C sob atmosfera de nitrogênio durante a noite. A solução foi diluída com H2O (10 mL), acidificada a pH 4~5 com HCl (aq.) de 1 M e extraída com EtOAc (10 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4 anidro e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica com DCM/MeOH (30:1) para gerar ácido 2-metoxi-4-metil- 5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzoico (140 mg, Y = 69,9%) como um óleo amarelo. Etapa 73-2.
[0286] Exemplo 73 foi preparado como descrito na Etapa 71-7. 12 mg foram obtidos como um solido esbranquiçado. MS m/z: [M+H]+ = 433,20. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,73 (s, 1H), 8,45 (m, 1H), 8,14 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 8,01 – 7,94 (m, 2H), 7,87 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 5,85 (m, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 1,63 (d, J = 6,6 Hz, 6H). Exemplo 74
[0287] O Exemplo 74 foi preparado como descrito na Etapa 71-7. 12 mg foram obtidos como um solido esbranquiçado. MS m/z 432,20, 433,20 [M+H]+; 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,69 (s, 1H), 8,43 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,21 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,70 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,89 – 3,80 (m, 4H), 2,45 (s, 3H), 1,40 (d, J = 6,9 Hz, 6H). Exemplo 75
Etapa 75-1
[0288] Uma solução de ácido 5-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2-fluoro-4- metilbenzoico (300 mg, 1,2 mmol) e metilato de sódio (15 mL, 30%) foi agitada a 80 °C durante a noite. A solução foi resfriada com água, acidificada a pH 4~5 com HCl (aq.) 1M e extraída com EtOAc (10 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4 anidro e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica com DCM/MeOH (30:1) para gerar ácido 5-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2-metoxi-4-metilbenzoico (310 mg, 98,77%) como um sólido rosa claro. Etapa 75-2
[0289] O Exemplo 75 foi preparado como descrito na Etapa 71-7. 15,3 mg foram obtidos como um solido esbranquiçado. MS m/z: [M + H] + = 459,40. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 10,55 (s, 1H), 8,61 (dd, J = 8,3, 1,1 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,04 (dd, J = 7,6, 1,1 Hz, 1H), 7,97 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 12,6 Hz, 2H), 6,96 (s, 1H), 5,81 (m, 1H), 4,11 (s, 3H), 3,68 (m, 1H), 2,51 (s, 3H), 1,77 (d, J = 6,7 Hz, 6H), 1,24 - 1,21 (m, 2H), 1,18 – 1,05 (m, 2H). Exemplo 76
[0290] Exemplo 76 foi preparado como descrito na Etapa 71-7. 12,6 mg foram obtidos como um solido esbranquiçado. MS m/z: [M + H] + = 459,25. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 10,55 (s, 1H), 8,58 (dd, J = 8,3, 0,7 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,02 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,69 – 7,60 (m, 3H), 6,96 (s, 1H), 4,10 (s, 3H), 3,92 (m, 1H), 3,68 (m, 1H), 2,51 (s, 3H), 1,57 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 1,25 – 1,13 (m, 2H), 1,17 – 1,04 (m, 2H). Exemplo 77
[0291] À uma solução agitada de ácido 5-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-2- metoxi-4-metilbenzoico (50 mg, 0,2 mmol) em DCM (1 mL) foi adicionada (1- cloro-2-metilprop-1-en-1-il)dimetilamina (30 mg, 0,2 mmol) em gotas à temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio. Após 2 horas, uma solução de 6-[1-[(2R)-1-[(terc-butildimetilsilil)oxi]propan-2-il]-1H-1,2,3,4-tetrazol-5- il]piridin-2-amina (93 mg, 0,3 mmol) e piridina (44 mg, 0,6 mmol) em DCM (1 mL) foi adicionada. A reação foi agitada por 2 horas e HCl conc (0,4 mL) foi adicionado em gotas à temperatura ambiente. Após 1 hora, a mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash reversa com as seguintes condições (coluna, gel de sílica C18; fase móvel, ACN em água, gradiente de 0 a 100%em 25 min; detector, UV 254 nm) para gerar 5-(1-ciclopropil-1H- pirazol-4-il)-N-(6-[1-[(2R)-1-hidroxipropan-2-il]-1H-1,2,3,4- tetrazol-5-il]piridin-2-il)-2-metoxi-4-metilbenzamida (13 mg, 14,8%) como um + solido esbranquiçado. MS m/z: [M + H] = 475,25. 1H RMN (400 MHz,
Clorofórmio-d) δ 10,65 (s, 1H), 8,57 (dd, J = 7,1, 2,2 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,04 – 7,94 (m, 2H), 7,66 – 7,59 (m, 2H), 6,95 (s, 1H), 5,68 (m, 1H), 4,16 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 4,14 (s, 3H), 3,93 (s, 1H), 3,67 (m, 1H), 2,50 (s, 3H), 1,74 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,22 – 1,19 (m, 2H), 1,17 – 1,02 (m, 2H). Exemplo 78 Etapa 78-1
[0292] Uma mistura de 2-fluoro-4-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)benzoato de metila (400 mg, 1,4 mmol), 3-bromo-1-(propan-2- il)-1H-pirazol (312 mg, 1,8 mmol), K2CO3 (560 mg, 4,1 mmol) e Pd(PPh3)4 (80 mg, 0,1 mmol) em DME/H2O (5/1 mL) foi agitada a 100 °C sob atmosfera de nitrogênio por 1 hora. A mistura resultante foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com água (20 mL) e extraída com EtOAc (20 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4 anidro e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica com PE/EtOAc (20:1) para gerar 2-fluoro-4-metil-5-[1- (propan-2-il)-1H-pirazol-3- il]benzoato de metila (173 mg, 46%) como um óleo amarelo. Etapa 78-2
[0293] À uma solução agitada de 2-fluoro-4-metil-5-[1-(propan-2-il)-1H-
pirazol-3-il]benzoato de metila (173 mg, 0,6 mmol) em THF/H2O (3/1 mL) foi adicionado LiOH (200 mg, 8.4 mmol) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Desse modo, a mistura foi acidificada a pH 4~5 com HCl (aq) 1M e extraída com EtOAc (10 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4 anidro e concentradas sob pressão reduzida para gerar ácido 2-fluoro-5-(1-isopropilpirazol-3-il)-4-metilbenzoico (160 mg) como um sólido cinza. Etapa 78-3
[0294] Uma mistura de ácido 2-fluoro-5-(1-isopropilpirazol-3-il)-4- metilbenzoico (160 mg, 0,6 mmol) e 30% de metóxido de sódio em metanol (12 mL) foram agitados a 80 °C durante a noite. A mistura foi acidificada a pH 4~5 com HCl (aq) 1M e extraída com EtOAc (10 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4 anidro e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica com DCM/MeOH (20:1) para gerar ácido 5-(1-isopropilpirazol-3-il)-2-metoxi-4- metilbenzoico (162 mg, 96,8%) como um sólido cinza. Etapa 78-4
[0295] Exemplo 78 foi preparado como descrito na Etapa 71-7. MS m/z: [M + H] + = 461,35. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 10,54 (s, 1H), 8,62 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,03 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,96 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,45 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 5,83 (m, 1H), 4,57 (m, 1H), 4,11 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 1,78 (d, J = 6,7 Hz, 6H), 1,59 (d, J = 6,7 Hz, 6H). Exemplo 79
[0296] Exemplo 79 foi preparado como descrito na Etapa 71-7. MS m/z: [M + H] + = 461,25. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 10,53 (s, 1H), 8,60 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,01 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,44 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 4,57 (m, 1H), 4,10 (s, 3H), 3,93 (m, 1H), 2,62 (s, 3H), 1,59 – 1,56 (m, 12H). Exemplo 80
[0297] O Exemplo 80 foi preparado como um sólido branco empregando um procedimento similar como mostrado no Exemplo 77. MS m/z: [M + H] + = 477,25. 1 H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 10,64 (s, 1H), 8,59 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,02 – 7,93 (m, 2H), 7,49 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,44 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 5,70 (m, 1H), 4,58 (m, 1H), 4,17 – 4,14 (m, 5H), 2,61 (s, 3H), 1,75 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,59 (d, J = 6,6 Hz, 6H). Exemplo 81
[0298] O Exemplo 81 foi preparado seguindo a química mostrada no esquema sintético acima. [M+H]+ 475,2. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 9,19 (d, J = 16,9 Hz, 1H), 8,56 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 8,0, 8,0 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,14 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 6,09 (ddt, J = 9,6, 6,6, 3,3 Hz, 1H), 4,40-4,34 (m, 2H), 4,22 (dd, J = 9,9, 3,6 Hz, 1H), 4,20-4,13 (m, 1H), 3,72-3,66 (m, 1H), 2,83-2,76 (m, 1H), 2,68 – 2,54 (m, 1H), 2,50 (s, 3H), 1,25 – 1,18 (m, 2H), 1,16 – 1,05 (m, 2H). Exemplo 82
[0299] O Exemplo 82 foi preparado seguindo a química mostrada no esquema sintético acima. [M+H]+ 475,2. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 9,18 (d, J = 16,9 Hz, 1H), 8,55 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,01 (dd, J = 8,0, 8,0 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,14 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 6,09 (ddt, J = 9,6, 6,6, 3,3 Hz, 1H), 4,40-4,34 (m, 2H), 4,22 (dd, J = 9,9, 3,6 Hz, 1H), 4,20-4,13 (m, 1H), 3,72-3,66 (m, 1H), 2,83-2,76 (m, 1H), 2,68 – 2,54 (m, 1H), 2,50 (s, 3H), 1,25 – 1,18 (m, 2H), 1,16 – 1,05 (m, 2H). Exemplo 83
[0300] O Exemplo 83 foi preparado seguindo a química mostrada no esquema sintético acima. [M+H]+ 489,2. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 9,26 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 8,51 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,17 – 8,08 (m, 2H), 8,03 (dd, J = 8,0, 8,0 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,14 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 5,59 (td, J = 7,8, 5,4 Hz, 1H), 4,71 (q, J = 6,2 Hz, 1H), 3,77-3,69 (m, 1H), 2,50 (s, 3H), 2,48 – 2,40 (m, 2H), 2,38-2,30 (m, 1H), 2,19 – 1,97 (m, 2H), 1,96 – 1,80 (m, 1H), 1,27 – 1,17 (m, 2H), 1,15 – 1,06 (m, 2H). Exemplo 84
[0301] O Exemplo 84 foi preparado seguindo a química mostrada no esquema sintético acima. [M+H]+ 489,2. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 9,17 (d, J = 17,4 Hz, 1H), 8,52 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,12 – 8,08 (m, 1H), 8,03 (dd, J = 8,0, 8,0 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,14 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 5,64 – 5,49 (m, 1H), 4,64 (q, J = 5,9 Hz, 1H), 3,73-3,69 (m, 1H), 2,67- 2,57 (m, 1H), 2,50 (s, 2H), 2,40 a 2,34 (m, 1H), 2,32 a 2,26 (m, 1H), 2,22 – 2,11 (m, 1H), 2,10-1,96 (m, 1H), 1,90 – 1,78 (m, 1H), 1,26 – 1,18 (m, 2H), 1,14 – 1,06 (m, 2H).
ENSAIOS
[0302] A capacidade (IC50) dos compostos inibirem a atividade de quinase ASK1 foi determinada pelo Sistema de Ensaio HTRF® KinEASE™.
[0303] ASK1 foi adquirido da Thermofisher (nº de catálogo PV4011), ATP foi adquirido da Sigma (nº de catálogo A7699), Sistema de Ensaio HTRF® KinEASE™ foi obtido da Cisbio (Bedford, Mass, EUA). Placa de ½ área foi adquirida da Perkin Elmer (nº de catálogo 6005560). HTRF® KinEASE™-STK é um método genérico para medir atividades de serina/treonina quinase usando um imunoensaio de transferência de energia de ressonância de fluorescência resolvida no tempo (TR- FRET). O valor de IC50 para cada composto foi determinado na presença do composto (várias concentrações de 0 a 10 µM) e uma quantidade fixa de ATP e substratos de peptídeo. O composto teste, 1 uM de substrato de peptídeo de STK3 e 5nM de ASK1 quinase são incubados com tampão de reação de quinase contendo 50 mM de HEPES pH 7,5, 0,01% de BRIJ-35, 10 mM de MgCl2 e 1 mM de EGTA por 30 minutos. 100uM de ATP são adicionados para iniciar a reação de quinase e incubados por 3 horas. O anticorpo de STK3 identificado com Eu3+ - Criptato e 125 nM de estreptavidina-XL665 são misturados em uma adição única com reagentes de parada fornecidos pelo kit Cisbio usado para parar a reação de quinase. A fluorescência é detectada com usando um leitor Envision Multilabeled 2014 da PerkinElmer. A Fluorescência é medida em 615 nm (Criptato) e 665 nm (XL665) e uma razão de 665 nm/615nm é calculada para cada poço. A TR-FRET resultante é proporcional ao nível de fosforilação. Estaurosporina foi usada como o controle positivo. IC50 foi determinado por XLfit 5.3.
[0304] Usando o método acima, a inibição de ASK1 foi testada para o composto de Fórmula (I). As faixas de IC50 são como seguem: A < 1 nM; 1nM < B < 10 nM; 10nM < C < 100 nM; 100nM < D < 1 µM; E > 1 µM. Tabela 1
Exemplo IC50 Exemplo IC50 Exemplo IC50 1 C 2 C 3 C 4 C 5 C 6 B 7 B 8 C 9 B 10 B 11 C 12 B 13 B 14 C 15 C 16 B 17 C 18 B 19 B 20 B 21 C 22 B 23 C 24 E 25 B 26 B 27 B 28 B 29 B 30 C 31 E 32 B 33 C 34 E 35 B 36 C 37 B 38 C 39 B 40 C 41 B 42 B 43 B 44 C 45 B 46 B 47 B 48 B 49 B 50 B 51 B 52 B 53 B 54 B 55 C 56 D 57 B 58 C 59 E 60 C 61 C 62 E 63 C 64 D 65 B 66 C 67 C 68 D 69 C 70 B 71 C 72-A/B C 73 B 74 B 75 A 76 A 77 A 78 B 79 C 80 A 81 B 82 B 83 B 84 B
[0305] Embora essa invenção tenha sido particularmente mostrada e descrita com referências às modalidades preferidas da mesma, será compreendido pelos técnicos no assunto que várias alterações na forma e detalhes podem ser feitas sem se distanciar do escopo da invenção abrangido pelas reivindicações anexas.

Claims (1)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composto, caracterizado pelo fato de ser representado pela Fórmula I: ou um sal farmaceuticamente aceitável ou éster do mesmo, em que é arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados a partir de N, O e S; desde que não seja ; é ou ; é ou ; R1 e R2 são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em: 1) Hidrogênio; 2) −C1-C8 alquila opcionalmente substituída; 3) −C2-C8 alquenila opcionalmente substituída; 4) −C2-C8 alquinila opcionalmente substituída; 5) −C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída; 6) Arila opcionalmente substituída; 7) Arilalquila opcionalmente substituída; 8) Heterocicloalquila de 3- a 8- membros opcionalmente substituída; 9) Heteroarila opcionalmente substituída; e
    10) Heteroarilalquila opcionalmente substituída; X é N ou C-R3; R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em: 1) Hidrogênio; 2) Halogênio; 3) −C1-C8 alquila opcionalmente substituída; e 4) −C1-C8 alcoxila opcionalmente substituída; R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em: 1) Hidrogênio; 2) Halogênio; 3) −C1-C8 alquila opcionalmente substituída; 4) −C2-C8 alquenila opcionalmente substituída; 5) −C2-C8 alquinila opcionalmente substituída; 6) −C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída; 7) Arila opcionalmente substituída; 8) Arilalquila opcionalmente substituída; 9) Heterocicloalquila de 3- a 8- membros opcionalmente substituída; 10) Heteroarila opcionalmente substituída; e 11) Heteroarilalquila opcionalmente substituída; e 12) −N(R5)(R6); em que R5 e R6 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio, −C1-C8 alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila, em que a −C1-C8 alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de halo, alquila, alquilamino, dialquilamino, alquilC(O)NH-, arilC(O)NH-, heteroarilC(O)NH- , −CN, alcóxi, −CF3, arila e heteroarila; alternativamente, R5 e R6 são tomados juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual são ligados para formar um heterociclo opcionalmente substituído.
    2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir dos grupos abaixo, , em que R1 é como definido na reivindicação 1.
    3. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato ser representado por uma das Fórmulas (II-a) ~ (IIh): em que , R2 e R4 são como definido na reivindicação 1.
    4. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser representado por uma das Fórmulas (III-a) ~ (III-n):
    em que R1, R2 e R4 são como definido na reivindicação 1.
    5. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser representado por uma das Fórmulas (IV-a) ~ (IV-n): em que R1, R2 e R4 são como definido na reivindicação 1.
    6. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser selecionado a partir dos compostos apresentados abaixo: Composto Estrutura Composto Estrutura
    1 2
    3 4
    5 6
    7 8
    9 10
    11 12
    13 14
    15 16
    17 18
    19 20
    71 72-A
    72-B 73
    74 75
    76 77
    78 79
    80 81
    82 83
    7. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6 e um carreador ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
    8. Método para o tratamento de uma doença ou condição mediada por ASK-1 em um indivíduo em necessidade do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais compostos definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 6.
    9. Método de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que a doença ou condição mediada por ASK-1 é selecionada a partir do grupo que consiste em um distúrbio autoimune, um distúrbio neurodegenerativo, uma doença inflamatória, doença renal crônica, doença renal, doença cardiovascular, uma doença metabólica ou uma doença hepática aguda ou crônica.
    10. Método de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que a doença ou condição mediada por ASK-1 é uma doença hepática crônica selecionada a partir do grupo que consiste em cirrose biliar primária (PBC), xantomatose cerebrotendinosa (CTX), colangite esclerosante primária (PSC), colestase induzida por fármaco, colestase intra-hepática da gravidez, colestase associada à nutrição parenteral (PNAC), colestase associada a supercrescimento bacteriano ou à sepse, hepatite autoimune, hepatite viral crônica, doença hepática alcoólica, doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD), esteato- hepatite não alcoólica (NASH), doença do enxerto contra hospedeiro associada a transplante de fígado, regeneração de fígado de transplante de doador vivo, fibrose hepática congênita, coledocolitíase, doença hepática granulomatosa,
    malignidade intra ou extra-hepática, síndrome de Sjogren, Sarcoidose, doença de Wilson, doença de Gaucher, hemocromatose ou deficiência de alfa 1- antitripsina.
    11. Método de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que a doença renal é selecionada a partir do grupo que consiste em nefropatia diabética, glomeruloesclerose segmentar focal (FSGS), nefroesclerose hipertensiva, glomerulonefrite crônica, glomerulopatia crônica de transplante, nefrite intersticial crônica, fibrose renal e doença renal policística.
    12. Método de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que a doença ou condição mediada por ASK-1 é uma doença cardiovascular selecionada a partir do grupo que consiste em aterosclerose, arteriosclerose, isquemia/reperfusão em derrame, hipertrofia cardíaca, doenças respiratórias, ataques cardíacos, isquemia do miocárdio.
    13. Método de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que a doença ou condição mediada por ASK-1 é uma doença metabólica selecionada a partir do grupo que consiste em resistência à insulina, diabetes Tipo I e Tipo II e obesidade.
    14. Método de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que a doença ou condição mediada por ASK-1 é uma doença renal crônica selecionada a partir do grupo que consiste em doença renal policística, pielonefrite, fibrose renal e glomerulonefrite.
    15. Método para tratar uma doença selecionada a partir do grupo que consiste em glomerulonefrite, artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistêmico, esclerodermia, tireoidite crônica, doença de Graves, gastrite autoimune, diabetes, anemia hemolítica autoimune, neutropenia autoimune, trombocitopenia, dermatite atópica, hepatite crônica ativa, miastenia grave, esclerose múltipla, doença inflamatória do intestino, colite ulcerativa, doença de
    Crohn, psoríase, doença do enxerto contra hospedeiro, esclerose múltipla ou síndrome de Sjoegren em um indivíduo em necessidade do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6.
    16. Método para tratar uma doença selecionada a partir do grupo que consiste em isquemia/reperfusão em derrame, ataques cardíacos, isquemia do miocárdio, hipóxia de órgão, hiperplasia vascular, hipertrofia cardíaca, isquemia hepática, insuficiência cardíaca congestiva, respostas imunes patológicas, tais como aquelas causadas pela ativação de células T e agregação plaquetária induzida por trombina em um indivíduo em necessidade do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6.
    17. Método para tratar uma doença selecionada a partir do grupo que consiste em osteoporose, osteoartrite e distúrbio ósseo relacionado a mieloma múltiplo em um indivíduo em necessidade do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6.
    18. Método para tratar uma doença selecionada a partir do grupo que consiste em doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica (ALS), epilepsia, convulsões, doença de Huntington, doenças poliglutamínicas, lesão cerebral traumática, acidente vascular cerebral isquêmico e hemorrágico, isquemia cerebral ou doença neurodegenerativa, incluindo doença neurodegenerativa induzida por apoptose causada por lesão traumática, hipóxia aguda, isquemia ou neurotoxicidade de glutamato em um indivíduo em necessidade do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6.
    19. Uso de um composto definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de composições farmacêuticas para o tratamento de doenças ou condições mediadas por ASK-1.
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