MX2007015531A - Derivados biciclicos como inhibidores de la cinasa p38. - Google Patents

Derivados biciclicos como inhibidores de la cinasa p38.

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MX2007015531A
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Carmen Almansa Rosales
Marina Virgili Bernado
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Palau Pharma Sa
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Abstract

Nuevos derivados biciclicos de formula I, donde los significados de los distintos sustituyentes son los indicados en la descripcion. Estos compuestos son utiles como inhibidores de la cinasa p38. (ver formula).

Description

DERIVADOS B8CICLICOS COMO INHIBIDORES DE LA CINASA P38 Sector de la técnica al que se refiere la invención La presente invención se refiere a una nueva serie de derivados bicíclicos, así como a procedimientos para su preparación, a composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y a su uso en terapia. Estado de la técnica relativo a la invención Las cinasas son proteínas implicadas en varias respuestas celulares a señales externas. En los años 90 se descubrió una nueva familia de cinasas llamadas MAPK (mitogen-activated protein kinases). Las MAPK activan sus sustratos por fosforilación en residuos de serina y treonina. Las MAPK son activadas por otras cinasas en respuesta a una gran variedad de señales incluyendo factores de crecimiento, citocinas pro-inflamatorias, radiación UV, endotoxinas y estrés osmótico. Una vez activadas, las MAPK activan por fosforilación otras cinasas o proteínas, como los denominados factores de transcripción, que en último término provocan el incremento o disminución de la expresión de un determinado gen o conjunto de genes. La familia de las MAPK incluyen cinasas como p38, ERK (extracellular-regulated protein kinase) y JNK (C-Jun N-terminal kinase). La cinasa p38 tiene un papel crucial en la respuesta de las células ante el estrés y en la vía de activación de la síntesis de numerosas citocinas, especialmente factor de necrosis tumoral (tumor necrosis factor, TNF-a), interleucina-1 (IL-1), interleucina-6 (IL-6) y interleucina-8 (IL-8). La IL-1 y el TNF-a son producidas por macrófagos y monocitos y están implicadas en la mediación de procesos de inmunoregulación y otras condiciones fisiopatológicas. Por ejemplo, niveles elevados de TNF-a se relacionan con enfermedades inflamatorias y autoinmunes y con procesos que desencadenan la degradación del tejido conectivo y óseo como por ejemplo artritis reumatoide, osteoartritis, diabetes, enfermedad inflamatoria intestinal y sepsis. Así, pues, los compuestos que inhiban la cinasa p38 podrían ser útiles en el tratamiento o prevención de patologías mediadas por citocinas como IL-1 y TNF-a, tales como las citadas anteriormente. Por otra parte, se ha visto también que los inhibidores de la cinasa p38 inhiben otras proteínas pro-inflamatorias tales como IL-6, IL-8, interferon-? y GM-CSF (granulocyte-macrophage colony-stimulating factor). Asimismo, en estudios recientes se ha demostrado que los inhibidores de la cinasa p38 no sólo bloquean la síntesis de citocinas sino también la cascada de señales inducida por éstas, tal como la inducción de la enzima ciclooxigenasa-2 (COX-2). Por ello, sería deseable proporcionar nuevos compuestos que sean capaces de inhibir la cinasa p38. En la solicitud de patente WO 2004/108672 se describen compuestos de tipo isoindolin-1-ona como inhibidores de ciertas tirosin cinasas, especialmente KDR. Descripción de la invención Un aspecto de la invención se refiere a los compuestos de fórmula general I donde: A representa CR1R2 o NR3, 1 y R2 representan independientemente C^ alquilo, R3 representa -(CH2)P-Cy1, o C?-6 alquilo opcionalmente sustituido por uno o más R7, m representa 1 o 2, R4 representa -B-Rß, R5 representa hidrógeno, C?-4 alquilo, halógeno o C-?-4 alcoxi, Re puede estar unido a cualquier átomo de carbono disponible del anillo de fenilo y representa halógeno o metilo, n representa 0 o 1 , B representa -CONR9-, -NR9CO- o -NR9CONR9-, R7 representa hidroxi, C?-4 alcoxi, halógeno, -NR10R10 o fenilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre C?-4 alquilo, halógeno, C?-4 alcoxi, C1-4 haloalquilo y C1-4 haloalcoxi, y adicionalmente dos grupos R7 sobre el mismo átomo de carbono pueden estar unidos formando un grupo -(CFfeJq-, Re representa C?-6 alquilo o -(Ch^p-Cy2, p representa 0, 1 o 2, q representa 2, 3, 4, 5 o 6, Cy1 representa fenilo, heteroarilo, C3-7 cicloalquilo o heterociclilo, que pueden estar todos opcionalmente sustituidos por uno o más Rn, Cy2 representa fenilo, heteroarilo o C3-7 cicloalquilo, que pueden estar todos opcionalmente sustituidos por uno o más R12, R9 y R10 representan independientemente hidrógeno o C?-4 alquilo, R11 representa halógeno, R13, -OR13', -NO2, -CN, -COR13', -CO2R13', -CONR1 R?4, -NR14'Ri4', -NR14COR13', -NRuvCONRu-Ri-r, -NR1 CO2R?3, -NR14SO2R13, -SR13, -SOR?3, -S02R?3, -SO2NR14'R?4', o Cy3, R12 representa C1.4 alquilo, halógeno, C?-4 alcoxi, C?-4 haloalquilo, C?-4 haloalcoxi, o Cy3, R?3 representa C?-4 alquilo, C?- haloalquilo o C1-4 hidroxialquilo, Ru representa hidrógeno o R?3, R14 representa C?-4 alquilo o C?-4 hidroxialquilo, R14' representa hidrógeno o R14, y Cy3 representa fenilo, heteroarilo, C3- cicloalquilo o heterociclilo, que pueden estar todos opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre C-?-4 alquilo, halógeno, C?-4 alcoxi, C- haloalquilo y C- haloalcoxi. La presente invención también se refiere a las sales y los solvatos de los compuestos de fórmula D. Algunos compuestos de fórmula ¡ pueden poseer centros quirales, los cuales pueden dar lugar a diversos estereoisómeros. La presente invención se refiere a cada uno de los estereoisómeros individuales así como a sus mezclas.
Los compuestos de fórmula D son inhibidores de la cinasa p38 y también inhiben la producción de citocinas como TNF-a. Así, otro aspecto de la invención se refiere a un compuesto de fórmula general I donde: A representa CR-|R2 o NR3, Ri y R2 representan independientemente C?- alquilo, R3 representa -(CH2)P-Cy1, o C-i-ß alquilo opcionalmente sustituido por uno o más m representa 1 o 2, R4 representa -B-R8, R5 representa hidrógeno, C1-4 alquilo, halógeno o C- alcoxi, R6 puede estar unido a cualquier átomo de carbono disponible del anillo de fenilo y representa halógeno o metilo, n representa 0 o 1 , B representa -CONR9-, -NRgCO- o -NR9CONR9-, R7 representa hidroxi, C- alcoxi, halógeno, -NR10R10 o fenilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre C1-4 alquilo, halógeno, C-M alcoxi, C1-4 haloalquilo y C?-4 haloalcoxi, y adicionalmente dos grupos R7 sobre el mismo átomo de carbono pueden estar unidos formando un grupo -(CH2)q-, R8 representa C-?-6 alquilo o -(CH2)P-Cy2, p representa 0, 1 o 2, q representa 2, 3, 4, 5 o 6, Cy1 representa fenilo, heteroarilo, C3-7 cicloalquilo o heterociclilo, que pueden estar todos opcionalmente sustituidos por uno o más Rn, Cy2 representa fenilo, heteroarilo o C3- cicloalquilo, que pueden estar todos opcionalmente sustituidos por uno o más R12, Rg y R-io representan independientemente hidrógeno o C- alquilo, R11 representa halógeno, R?3, -OR13', -NO2, -CN, -COR13<, -CO2R?3', -CONR14R14', -NR1 Ri4', -NR1 COR13', -NR? -CONR?.yR?-v, -NR14CO2R13, -NR?4S02R?3, -SR?3-, -SORi3, -SO2R13, -SO2NR14Ri4', o Cy3, R12 representa C?-4 alquilo, halógeno, C?- alcoxi, C1-4 haloalquilo, C?_4 haloalcoxi, o Cy3, R?3 representa C1-4 alquilo, C1-4 haloalquHo o C?-4 hidroxialquilo, R-I3- representa hidrógeno o R?3, R14 representa C?-4 alquilo o C1-4 hidroxialquilo, R ' representa hidrógeno o R14, y Cy3 representa fenilo, heteroarilo, C3-7 cicloalquilo o heterociclilo, que pueden estar todos opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre C-?-4 alquilo, halógeno, d-4 alcoxi, C1-4 haloalquilo y C- haloalcoxi, para ser usado en terapia.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Otro aspecto de la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula S o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de enfermedades mediadas por la p38. Otro aspecto de la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de enfermedades mediadas por citocinas. Otro aspecto de la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de enfermedades mediadas por TNF-a, IL-1 , IL-6 y/o IL-8. Otro aspecto de la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad seleccionada entre enfermedades inmunes, autoinmunes e inflamatorias, enfermedades cardiovasculares, enfermedades infecciosas, trastornos de la resorción ósea, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades proliferativas y procesos asociados a la inducción de ciclooxigenasa-2. Otro aspecto de la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula II o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el tratamiento o prevención de enfermedades mediadas por la p38.
Otro aspecto de la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula II o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el tratamiento o prevención de enfermedades mediadas por citocinas. Otro aspecto de la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula II o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el tratamiento o prevención de enfermedades mediadas por TNF-a, IL-1 , IL-6 y/o IL-8. Otro aspecto de la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula i o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el tratamiento o prevención de una enfermedad seleccionada entre enfermedades inmunes, autoinmunes e inflamatorias, enfermedades cardiovasculares, enfermedades infecciosas, trastornos de la resorción ósea, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades proliferativas y procesos asociados a la inducción de ciclooxigenasa-2. Otro aspecto de la presente invención se refiere a un método de tratamiento o prevención de una enfermedad mediada por la p38 en un sujeto necesitado del mismo, especialmente un ser humano, que comprendre administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otro aspecto de la presente invención se refiere a un método de tratamiento o prevención de una enfermedad mediadas por citocinas en un sujeto necesitado del mismo, especialmente un ser humano, que comprendre administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula II o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otro aspecto de la presente invención se refiere a un método de tratamiento o prevención de una enfermedad mediada por TNF-a, IL-1 , IL-6 y/o IL-8 en un sujeto necesitado del mismo, especialmente un ser humano, que comprendre administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula . o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otro aspecto de la presente invención se refiere a un método de tratamiento o prevención de una enfermedad seleccionada entre enfermedades inmunes, autoinmunes e inflamatorias, enfermedades cardiovasculares, enfermedades infecciosas, trastornos de la resorción ósea, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades proliferativas y procesos asociados a la inducción de ciclooxigenasa-2, en un sujeto necesitado del mismo, especialmente un ser humano, que comprendre administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula D o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otro aspecto de la presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula general II según se ha definido anteriormente, que comprende: (a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula 98 con un compuesto de fórmula OOB donde A, R4, R5, Re, m y n tienen el significado descrito anteriormente, Y representa halógeno o trifluorometansulfonato, y cada R¡ y Rj representa H o C1-4 alquilo o bien ambos grupos pueden estar unidos formando junto con los átomos de B y O un anillo de cinco o seis miembros que puede estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos metilo, o (b) cuando en un compuesto de fórmula I R4 representa -CONRgRß, hacer reaccionar un compuesto de fórmula IV con una amina de fórmula HNR8Rg donde A, R , Re, Re, Rg, m y n tienen el significado descrito anteriormente, o (c) cuando en un compuesto de fórmula II R4 representa -NHCORß, hacer reaccionar un compuesto de fórmula VI con un ácido de fórmula R8COOH (\ donde A, R5, R6, Re, m y n tienen el significado descrito anteriormente, o (d) cuando en un compuesto de fórmula I R4 representa -NHCONHRß, hacer reaccionar un compuesto de fórmula VI con un isocianato de fórmula RßNCO (VIII), o (e) transformar, en una o varias etapas, un compuesto de fórmula I en otro compuesto de fórmula I. En las definiciones anteriores, el término C?-n alquilo, como grupo o parte de un grupo, significa una cadena alquílica lineal o ramificada que contiene de 1 a n átomos de carbono. Cuando n es 4, incluye los grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo y íerí-butilo. Cuando n es 6, ejemplos incluyen entre otros los grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terf-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo y hexilo. Un grupo C?-4 haloalquilo significa un grupo resultante de la sustitución de uno o más átomos de hidrógeno de un grupo C-?-4 alquilo por uno o más átomos de halógeno (es decir fluoro, cloro, bromo o yodo), que pueden ser iguales o diferentes. Ejemplos incluyen entre otros los grupos trifluorometilo, fluorometilo, 1-cloroetilo, 2-cloroetilo, 1-fluoroetilo, 2-fluoroetilo, 2-bromoetilo, 2-yodoetilo, 2, 2,2-trifluoroetilo, pentafluoroetilo, 3-fluoropropilo, 3-cloropropilo, 2, 2, 3,3-tetrafluoropropilo, 2, 2, 3, 3,3-pentafluoropropilo, heptafluoropropilo, 4-fluorobutilo, y nonafluorobutilo. Un grupo C?-4 alcoxi significa un grupo alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, donde la parte alquílica tiene el mismo significado descrito anteriormente. Ejemplos incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropo?i, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y ferf-butoxi. Un grupo C?-4 haloalcoxi significa un grupo resultante de la sustitución de uno o más átomos de hidrógeno de un grupo C1-4 alcoxi por uno o más átomos de halógeno (es decir fluoro, cloro, bromo o yodo), que pueden ser iguales o diferentes. Ejemplos incluyen, entre otros, trifluorometoxi, fluorometoxi, 1-cloroetoxi, 2-cloroetoxi, 1-fluoroetoxi, 2-fluoroetoxi, 2-bromoetoxi, 2-yodoetoxi, 2, 2,2-trifluoroetoxi, pentaf luoroetoxi, 3-fluoropropoxi, 3-cloropropoxi, 2, 2, 3,3-tetrafluoropropoxi, 2, 2, 3, 3,3-pentafluoropropoxi, heptafluoropropoxi, 4-fluorobutoxi y nonafluorobutoxi. Un grupo C?-4 hidroxialquilo significa un grupo resultante de la sustitución de uno o más átomos de hidrógeno de un grupo C- alquilo por uno o más grupos hidroxi. Ejemplos incluyen, entre otros, hidroximetilo, 1-hidroxietilo, 2-hidroxietilo, 1 ,2-dihidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2-hidroxipropilo, 1-hidroxipropilo, 2,3- dihidroxipropilo, 4-hidroxibutilo, 3-hidroxibutilo, 2-hidroxibutilo y 1-hidroxibutilo. Un radical halógeno significa fluoro, cloro, bromo o yodo^ Un grupo C3.7 cicloalquilo significa un anillo carbocíclico monocíclico saturado de 3 a 7 átomos de carbono, es decir ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. El término heteroarilo se refiere a un anillo aromático monocíclico de 5 a 6 miembros o bicíclico de 8 a 12 miembros, que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre N, S y O. El grupo heteroarilo puede estar unido al resto de la molécula a través de cualquier átomo de carbono o nitrógeno disponible. Los átomos de N del anillo pueden estar opcionalmente oxidados, formando N+O". El grupo heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido según se ha descrito anteriormente en las definiciones de Cy1, Cy2 y Cy3; si está sustituido, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes y pueden estar en cualquier posición disponible del anillo. Ejemplos de grupos heteroarilo incluyen entre otros 1 ,2,4-oxadiazolilo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, 1 ,3,4-oxadiazolilo, 1 ,3,4-tiadiazolilo, furilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, o?azolilo, pirazolilo, pirrolilo, tiazolilo, tienilo, 1 ,2,3-triazolilo, 1 ,2,4-triazolilo, pirazinilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, benzimidazolilo, benzofuranilo, benzotiazolilo, benzotiofenilo, imidazopirazinilo, imidazopiridazinilo, imidazopiridinilo, imidazopirimidinilo, indazolilo, indolilo, isoindolilo, isoquinolinilo, naftiridinilo, pirazolopirazinilo, pirazolopirídinilo, pirazolopirimidinilo, purinilo, quinazolinilo, quinolinilo y quinoxalinilo. Un grupo heterociclilo significa un anillo carbocíclico monocíclico de 3 a 7 miembros o un anillo carbocíclico bicíclico de 8 a 12 miembros que puede ser saturado o parcialmente ¡nsaturado (es decir no aromático) y que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre N, S y O, y donde dicho anillo puede estar unido al resto de la molécula a través de cualquier átomo de carbono o nitrógeno disponible. Adicionalmente, uno o más átomos de C o S del anillo pueden estar opcionalmente oxidados, formando grupos CO, SO o SO2. El grupo heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido según se ha descrito anteriormente en las definiciones de Cy1 y Cy3; si está sustituido, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes y pueden estar en cualquier posición disponible del anillo. Preferiblemente, el grupo heterociclilo es un anillo monocíclico de 3 a 7 miembros. Más preferiblemente, el anillo heterocíclico es de 5 o 6 miembros. Ejemplos de grupos heterociclilos incluyen, pero no se limitan a, aziridinilo, oxiranilo, oxetanilo, imidazolidinilo, isotiazolidinilo, isoxazolidinilo, o?azolidinilo, pirazolidinilo, pirrolidinilo, tiazolidinilo, dioxanilo, morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, piranilo, tetrahidropiranilo, azepinilo, oxazinilo, o?azolinilo, pirrolinilo, tiazolinilo, pirazolinilo, imidazolinilo, isoxazolinilo, isofiazolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, 2-oxo-pirrolidinilo, 2-oxo-piperidinilo, 4-oxo-piperidinilo, 2-oxopiperazinilo, 2(1 H)-piridonilo, 2(1 /-/)-pirazinonilo, 2(1 - )-pirimidinonilo, 2(1 H)-piridazinonilo y ftalimidilo. En la definición anterior de heteroarilo, cuando los ejemplos indicados se refieren a un anillo bicíclico en términos generales, se incluyen todas las disposiciones posibles de los átomos. Así por ejemplo, el término pirazolopiridinilo debe interpretarse de modo que incluye grupos como 1H-pirazolo[3,4-¿)]piridinilo, pirazolo[1 ,5-a]piridinilo, 1 H-pirazolo[3,4-c]piridinilo, 1 H-pirazolo[4,3-c]piridinilo y 1/-/-pirazolo[4,3-6]piridin¡lo; el término imidazopirazinilo debe interpretarse de modo que incluye grupos como 1/-/-im¡dazo[4,5-£>]pirazinilo, imidazo[1 ,2-a]pirazinilo y imidazo[1 ,5-a]pirazinilo y el término pirazolopirimidinilo debe interpretarse de modo que incluye grupos como 1/-/-pirazolo[3,4-djpirimidinilo, 1/-/-p¡razolo[4,3-a]pirim¡din¡lo, pirazolo[1 ,5-a]pirimidinilo y pirazolo[1 ,5-c]pirimidinilo. La expresión "opcionalmente sustituido por uno o más" significa la posibilidad de un grupo de estar sustituido por uno o más, preferiblemente por 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes, más preferiblemente por 1 ó 2 sustituyentes, siempre que dicho grupo disponga de suficientes posiciones disponibles susceptibles de ser sustituidas. Si están presentes, dichos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes y pueden estar situados sobre cualquier posición disponible. En un compuesto de fórmula 0, el grupo Re puede estar ausente (n=0) o presente (n=1 ). Cuando está presente, R6 puede estar situado sobre cualquier posición disponible del anillo de fenilo. Cuando en una definición de un sustituyente aparecen dos o más grupos con la misma numeración (por ejemplo -NRgCONRg-, -NR10R10, NR 'CONRu'R ', etc), esto no significa que tengan que ser idénticos. Cada uno de ellos se selecciona independientemente entre la lista de posibles significados dada para dicho grupo, y por tanto pueden ser iguales o diferentes. La invención se refiere pues a los compuestos de fórmula I según se han definido anteriormente. En otra realización, la invención se refiere a los compuestos de fórmula II donde A representa CR?R2. En otra realización, la invención se refiere a los compuestos de fórmula I donde A representa NR3. En otra realización, la invención se refiere a los compuestos de fórmula I donde m es 1. En otra realización, la invención se refiere a los compuestos de fórmula I donde m es 2. En otra realización, la invención se refiere a los compuestos de fórmula S donde A representa CR?R2 y m es 1. En otra realización, la invención se refiere a los compuestos de fórmula I donde A representa NR3 y m es 1. En otra realización, la invención se refiere a los compuestos de fórmula I donde R1 es idéntico a R . En otra realización, la invención se refiere a los compuestos de fórmula I donde R1 es idéntico a R2 y ambos representan metilo. En otra realización, la invención se refiere a los compuestos de fórmula I donde p es 0 o 1. En otra realización, la invención se refiere a los compuestos de fórmula D donde p en R3 es 0 or 1. En otra realización, la invención se refiere a los compuestos de fórmula I donde p en RQ es 0 or 1. En otra realización, la invención se refiere a los compuestos de fórmula I donde R3 representa -(CH2)P-Cy1. En otra realización, la invención se refiere a los compuestos de fórmula I donde R3 representa -(CH2)P-Cy1 y p en R3 es 0. En otra realización, la invención se refiere a los compuestos de fórmula I donde R3 representa -(CH2)P-Cy1, p en R3 es 0 y Cy1 representa fenilo o heteroarilo, que pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más R-n. En otra realización, la invención se refiere a los compuestos de fórmula I donde R3 representa -(CH2)P-Cy\ p en R3 es 0 y Cy1 representa fenilo, que puede estar opcionalmente sustituido por uno o más Rn. En otra realización, la invención se refiere a los compuestos de fórmula I donde R3 representa -(CH2)P-Cy1, p en R3 es 0 y Cy1 representa fenilo sustituido por un grupo hidroxi y que puede estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre Rn. En otra realización, la invención se refiere a los compuestos de fórmula I donde R5 representa C1- alquilo, halógeno o C1-4 alcoxi. En otra realización, la invención se refiere a los compuestos de fórmula I donde R5 representa metilo, halógeno o metoxi. En otra realización, la invención se refiere a los compuestos de fórmula i donde R5 representa metilo o halógeno.
En otra realización, la invención se refiere a los compuestos de fórmula 1 donde n es 0. En otra realización, la invención se refiere a los compuestos de fórmula I donde B representa -CONH-, -NHCO- o -NHCONH-. En otra realización, la invención se refiere a los compuestos de fórmula i donde B representa -CONH- o -NHCO-. En otra realización, la invención se refiere a los compuestos de fórmula I donde B representa -CONRg-. En otra realización, la invención se refiere a los compuestos de fórmula I donde Re representa -(CH2)P-Cy2. En otra realización, la invención se refiere a los compuestos de fórmula I donde Re representa -(CH2)P-Cy2 y Cy2 representa C3-7 cicloalquilo. En otra realización, la invención se refiere a los compuestos de fórmula ¡ donde B representa -CONRg- y R8 representa -(CH2)P-Cy2. En otra realización, la invención se refiere a los compuestos de fórmula I donde B representa -CONRg-, R8 representa -(CH2)P-Cy2 y Cy2 representa C3-7 cicloalquilo. En otra realización, la invención se refiere a los compuestos de fórmula I donde B representa -CONH- y R8 representa ciclopropilo. Asimismo, la presente invención cubre todas las combinaciones posibles de los grupos particulares y preferidos descritos aquí arriba. En otra realización, la invención se refiere a los compuestos de fórmula I que producen más de un 50% de inhibición de actividad p38 a 10 µM, más preferiblemente a 1 µM y aún más preferiblemente a 0.1 µM, en un ensayo de p38 como los que se describen en el Ejemplo 15.
En otra realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula I seleccionado entre: W-Ciclopropil-3-(2-fenil-1 -oxo-2, 3-dihidroisoindol-5-il)-4-metilbenzamida, /V-Ciclopropilmetil-3-(2-fenil-1 -oxo-2, 3-dihidroisoindol-5-il)-4-metilbenzamida, 3-(2-Bencil-1-oxo-2,3-dih¡droisoindol-5-il)-A/-ciclopropil-4-metilbenzamida, 3-(2-Bencil-1 -oxo-2, 3-dihidroisoindol-5-il)-A/-ciclopropilmetil-4-metilbenzamida, A/-Ciclopropil-3-[2-(2,2-dimetil-3-hidroxipropil)-1 -oxo-2, 3-dihidroisoindol-5-il]-4-metilbenzamida, ?/-Ciclopropil-3-[2-(1-hidroximetilciclopentil)-1 -oxo-2, 3-dihidroisoindol-5-il]-4-metilbenzamida, (1 S,2S)-/V-Ciclopropil-3-[2-[2-fenil-2-hidrox¡-1 -(hidroximetil) etil]-1 -oxo-2,3-dihidroisoindol-5-il]-4-metilbenzamida, frans-/V-Ciclopropil-3-[2-(1-hidroxiciclohex-4-il)-1 -oxo-2, 3-dihidroisoindol-5-il]-4-metilbenzamida, /V-Ciclopropil-3-[2-(2-hidroxifenil)-1 -oxo-2,3-dihidroisoindol-5-il]-4-metilbenzamida, ?/-Ciclopropil-3-[2-(2-hidroxi-5-sulfamoilfenil)-1 -oxo-2, 3-dihidroisoindol-5-il]-4-metilbenzamida, A/-Ciclopropil-3-[2-(3-hidroxifenil)-1 -oxo-2, 3:dihidroisoindol-5-il]-4-metilbenzamida, A/-Ciclopropil-3-[2-(2-hidroxi-6-metilfenil)-1-oxo-2,3-dihidroisoindol-5-il]-4-metilbenzamida, ?/-Ciclopropil-4-metil-3-[1-oxo-2-(tiazol-2-il)-2,3-dihidroisoindol-5-il] benzamida, ?/-Ciclopropil-3-[2-(4-hidroxifen¡l)-1 -oxo-2, 3-dihidroisoindol-5-il]-4-metilbenzamida, A/-Ciclopropil-4-cloro-3-[2-(2-hidroxifenil)-1 -oxo-2, 3-dihidroisoindol-5-il] benzamida, A/-Ciclopropil-3-[2-(5-cloro-2-hidroxifenil)-1 -oxo-2,3-dihidroisoindol-5-il]-4- metilbenzamida, ?/-Ciclopropil-3-[2-(4-cloro-2-hidroxifenil)-1 -oxo-2, 3-dihidroisoindol-5-il]-4-metilbenzamida, ?/-Ciclopropil-3-(2-(2-hidroxifenil)-1 -oxo-2, 3-dihidroisoindol-5-il)-4-metoxibenzamida, A/-Ciclopropil-3-(2,2-dimetil-1-oxoindan-5-il)-4-metilbenzamida, ?/-Ciclopropilmetil-3-(2,2-dimetil-1-oxoindan-5-¡l)-4-metilbenzamida, ?/-Butil-3-(2,2-dimetil-1-oxoindan-5-il)-4-metilbenzamida, 3-(2,2-Dimetil-1-oxoindan-5-il)-?/-fenil-4-metilbenzamida, 3-(2,2-Dimetil-1-oxoindan-5-il)-4-metil-?/-(piridin-4-il) benzamida, 3-(2,2-Dimetil-1-oxoindan-5-il)-A/-isopropil-4-metilbenzamida; 3-(2,2-Dimetil-1-oxoindan-5-il)-4-metil-?/-(tiazol-2-il) benzamida, 3-(2,2-Dimetil-1 -oxoindan-5-il)-4-metil-?/-[3-(morfolin-4-il) fenil] benzamida, 3-(2,2-Dimetil-1 -oxoindan-5-il)-4-metil-A/-[3-(piridin-2-il) fenil] benzamida, ?/-Bencil-3-(2,2-dimetil-1 -oxoindan-5-il)-4-metilbenzamida, ?/-Ciclopropil-3-(2-etil-1-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)-4-metilbenzamida; 3-(2-Bencil-1-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)-?/-ciclopropil-4-metilbenzamida, 3-(2-Bencil-1-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)-?/-ciclopropilmetil-4-metilbenzamida, A/-Ciclopropil-3-[2-(2-clorofenil)-1-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il]-4-metilbenzamida; ?/-Ciclopropil-3-(2,2-dimetil-1-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-6-il)-4-metilbenzamida, A/-Ciclopropilmetil-3-(2,2-dimetil-1 -oxo-1 ,2,3,4-tetrah¡dronaftalen-6-il)-4- metilbenzamida, N-Ciclopropil-3-[2-(2-hidroxietil)-1 -oxo-2 , 3-dihidroisoindol-5-il]-4-metilbenzamida, N-Ciclopropil-4-metil-3-[1-oxo-2-(piridin-4-ilmetil)-2,3-dihidroisoindol-5-il] benzamida, N-Ciclopropil-4-metil-3-[2-(3-nitrobencil)-1 -oxo-2, 3-dihidroisoindol-5-il]benzamid,; 3-[2-(3-Cianofenil)-1 -oxo-2, 3-dihidroisoindol-5-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida, N-Ciclopropil-4-metil-3-[2-(3-(morfolin-4-il) fenil)-1-oxo-2,3-dihidroisoindol-5-il] benzamida, 3-[2-(Bifenil-3-il)-1 -oxo-2, 3-dihidroisoindol-5-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida, N-Ciclopropil-3-[2-(3-hidroxipropil)-1 -oxo-2,3-dihidroisoindol-5-il]-4-metilbenzamida, N-Ciclopropil-4-metil-3-[2-(2-(morfolin-4-il) etil)-1-oxo-2,3-dihidroisoindol-5-il] benzamida, A/-Ciclopropil-4-metil-3-[1-oxo-2-(2-piridin-3-iletil)-2,3-dihidroisoindol-5-il] benzamida, AZ-Ciclopropil-S-^-íindazol-ß-i -l-oxo^.S-dihidroisoindol-S-i ^-metilbenzamida, A/-Ciclopropil-3-[2-(indol-5-il)-1-oxo-2,3-dihidroisoindol-5-il]-4-metilbenzamida, S-p-íl-Acetilpiperidin^-i -l-oxo^.S-dihidroisoindol-d-ill-N-ciclopropil^-metilbenzamida, /V-Ciclopropil-4-metil-3-[2-(6-metoxipiridin-3-il)-1 -oxo-2, 3-dihidroisoindol-5-il] benzamida, A/-Ciclopropil-3-[2-etil-1 -oxo-2, 3-dihidroisoindol-5-il]-4-metilbenzamida; ?/-Ciclopropil-3-[2-(2-metoxifen¡l)-1-oxo-2,3-dihidroisoindol-5-il]-4-metilbenzamida, A/-Ciclopropil-5-fluoro-3-[2-(2-hidroxifenil)-1 -oxo-2, 3-dihidroisoindol-5-il]-4-metilbenzamida, A/-Ciclopropil-5-fluoro-3-[2-(2,2-dimetil-3-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidroisoindol-5-il]-4-metilbenzamida, 2-Ciclopropil-/V-[3-(2-fenil-1 -oxo-2, 3-dihidroisoindol-5-il)-4-metilfenil] acetamida, A/-[3-(2-Fenil-1 -oxo-2, 3-dihidroisoindol-5-il)-4-metilfenil] furan-3-carboxamida, /V-[3-(2,2-Dimetil-1 -oxoindan-5-il)-4-metilfenil] ciclopropilcarboxamida, 2-Ciclopropil-A/-[3-(2,2-dimetil-1-oxoindan-5-il)-4-metilfenil] acetamida, 2-Cloro-A/-[3-(2,2-dimetil-1-oxoindan-5-il)-4-metilfenil] isonicotinamida, A/-[3-(2,2-Dimetil-1-oxoindan-5-il)-4-metilfenil] tiofeno-3-carboxamida, A/-[3-(2,2-Dimetil-1-oxoindan-5-il)-4-metilfenil] furan-3-carboxamida, ?/-[3-(2,2-Dimetil-1-oxoindan-5-il)-4-metilfenil]-2-(pirrolidin-1-il)isonicotinamida, /V-[3-(2,2-Dimetil-1-oxoindan-5-il)-4-metilfenil]-2-(morfolin-4-il) isonicotinamida, 1 -Bencil-3-[3-(2,2-dimetil-1 -oxoindan-5-il)-4-metilfenil] urea, 1-[3-(2,2-Dimetil-1-oxoindan-5-il)-4-metilfenil]-3-isopropilurea, 3-[2-(3-Aminobencil)-1-oxo-2,3-dihidroisoindoí-5-il]-A/-ciclopropil-4-metilbenzamida, A/-Ciclopropil-3-[2-(3-metanosulfonilaminobencil)-1 -oxo-2, 3-dihidroisoindol-5-il]-4-metilbenzamida, y 3-(2-Bencil-1-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)-A/-ciclopropilbenzamida. Los compuestos de la presente invención pueden contener uno o más nitrógenos básicos y podrían por tanto formar sales con ácidos, tanto orgánicos como inorgánicos. Ejemplos de dichas sales incluyen: sales con ácidos inorgánicos como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido nítrico, ácido perclórico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico; y sales con ácidos orgánicos, como ácido metanosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido acético, ácido maleico, ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido malónico, ácido glicólico, ácido succínico y ácido propiónico, entre otros. Algunos compuestos de la presente invención podrían contener uno o más protones ácidos y por tanto podrían formar sales con bases. Ejemplos de dichas sales incluyen: sales con cationes inorgánicos como sodio, potasio, calcio, magnesio, litio, aluminio, zinc, etc; y sales formadas con aminas farmacéuticamente aceptables como amoníaco, alquilaminas, hidroxialquilaminas, lisina, arginina, /V-metilglucamina, procaína y similares. No hay limitación en el tipo de sal que se puede utilizar, con la condición de que cuando se usen con fines terapéuticos sean farmacéuticamente aceptables. Se entiende por sales farmacéuticamente aceptables aquellas sales que, a criterio médico, son adecuadas para el uso en contacto con los tejidos de seres humanos u otros mamíferos sin provocar una toxicidad indebida, irritación, respuesta alérgica o similar. Las sales farmacéuticamente aceptables son ampliamente conocidas por cualquier experto en la materia. Las sales de un compuesto de fórmula I pueden obtenerse durante el aislamiento final y purificación de los compuestos de la invención o bien pueden prepararse por tratamiento de un compuesto de fórmula I con una cantidad suficiente del ácido o la base deseados para dar la sal de una forma convencional. Las sales de los compuestos de fórmula I se pueden transformar a su vez en otras sales de compuestos de fórmula II por intercambio de iones mediante una resina de intercambio iónico. Los compuestos de fórmula I y sus sales pueden diferir en ciertas propiedades físicas, pero son equivalentes a efectos de la invención. Todas las sales de los compuestos de fórmula I quedan incluidas dentro del ámbito de la invención. Los compuestos de la presente invención pueden formar complejos con disolventes en los que se hacen reaccionar o desde los que se hacen precipitar o cristalizar. Estos complejos se conocen como solvatos. Tal como se utiliza aquí, el término solvato se refiere a un complejo de estequiometría variable formado por un soluto (un compuesto de fórmula I o una sal del mismo) y un disolvente. Ejemplos de disolventes incluyen los disolventes farmacéuticamente aceptables como agua, etanol y similares. Un complejo con agua se conoce como hidrato. Los solvatos de los compuestos de la invención (o sus sales), incluyendo hidratos, quedan incluidos dentro del ámbito de la invención. Algunos compuestos de la presente invención podrían existir en forma de varios diastereoisómeros y/o varios isómeros ópticos. Los diastereoisómeros pueden separarse mediante técnicas convencionales como la cromatografía o la cristalización fraccionada. Los isómeros ópticos pueden ser resueltos mediante el uso de técnicas convencionales de resolución óptica, para dar los isómeros ópticamente puros. Esta resolución puede realizarse sobre cualquier intermedio de síntesis que sea quiral o bien sobre los productos de fórmula general I. Los isómeros ópticamente puros también pueden ser obtenidos individualmente empleando síntesis enantioespecíficas. La presente invención cubre tanto los isómeros individuales como sus mezclas (por ejemplo mezclas racémicas o mezclas de diastereoisómeros), tanto si se obtienen por síntesis como mezclándolos físicamente. Los compuestos de fórmula II pueden obtenerse siguiendo los procedimientos descritos a continuación. Como será evidente para un experto en la materia, el método preciso utilizado para la preparación de un compuesto dado puede variar en función de su estructura química. Asimismo, en alguno de los procedimientos que se detallan a continuación puede ser necesario o conveniente proteger los grupos reactivos o lábiles mediante grupos protectores convencionales. Tanto la naturaleza de dichos grupos protectores como los procedimientos para su introducción y eliminación son bien conocidos y forman parte del estado de la técnica (véase por ejemplo Greene T.W. y Wuts P.G.M, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, 3a edición, 1999). A título de ejemplo, como grupos protectores de una función amino pueden emplearse los grupos terf-butoxicarbonilo (Boc) o bencilo (Bn). Los grupos carboxilo pueden protegerse por ejemplo en forma de esteres de C- alquilo o esteres de arilalquilo, como bencilo, mientras que los grupos hidroxilo pueden protegerse por ejemplo con grupos tetrahidropiranilo (THP) o bencilo (Bn). Siempre que esté presente algún grupo protector, será necesaria una posterior etapa de desprotección, que se realiza en las condiciones habituales en síntesis orgánica, como las descritas en la referencia arriba mencionada. Excepto que se indique lo contrario, en los métodos que se describen a continuación los significados de los distintos sustituyentes son los significados descritos anteriormente en relación con un compuesto de fórmula general I. La mayoría de compuestos de fórmula I se pueden obtener por reacción de un compuesto de fórmula 81 con un compuesto de fórmula DIO, según se muestra en el siguiente esquema: donde A, R4, R5, R6, m y n tienen el significado descrito anteriormente en relación con un compuesto de fórmula general I, Y representa halógeno, preferiblemente bromo, o trifluorometansulfonato, y cada R¡ y Rj representa H o C- alquilo o bien ambos grupos pueden estar unidos formando junto con los átomos de B y O un anillo de cinco o seis miembros que puede estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos metilo. Esta reacción se lleva a cabo en presencia de una base, tal como K2CO3, Na2CO3, CsF o K3P?4, y un catalizador de paladio, como Pd(PPh3)4, en un disolvente como dimetoxietano, dioxano, diglime o dimetilformamida, opcionalmente en presencia de agua, y calentando, preferiblemente a reflujo. Alternativamente, un compuesto de fórmula S donde F4= -CONRgRß (la) se puede obtener a partir de un compuesto de fórmula IV y una amina de fórmula V, según se muestra en el siguiente esquema: IV la donde A, R5, Re, R8, Rg, m y n tienen el significado descrito anteriormente. Esta reacción se lleva a cabo en presencia de un agente activante tal como (benzotriazol-1-iloxi) tripirrolidinofosfonio hexafluorofosfato, A/-(3-d¡met¡laminoprop¡l)-/V'-etilcarbod¡imida clorhidrato o N, ?/-diciclohexilcarbodiimida y 1-hidroxibenzotriazol, y en presencia de una base como N, N-diisopropiletilamina o ?/-metilmorfolina y en un disolvente adecuado como dimetilformamida. Alternativamente, la reacción se puede llevar a cabo mediante conversión del ácido carboxílico de fórmula IV en un cloruro de acilo, usando condiciones standard en síntesis orgánica, seguido de transformación de éste en una amida de fórmula ia por reacción con una amina de fórmula V en presencia de una base como trietilamina, en un disolvente adecuado como por ejemplo diclorometano, y enfriando, preferiblemente a 0 °C. Los compuestos de fórmula SV se pueden obtener por reacción de un compuesto de fórmula ID con un compuesto de fórmula SISa, según se muestra en el siguiente esquema: donde A, R5) Re, m, n, Y, R¡ y Rj tienen el significado descrito anteriormente. Esta reacción se lleva a cabo en las mismas condiciones descritas anteriormente para la preparación de un compuesto I a partir de compuestos II y ai!. Los compuestos de fórmula I donde R4= -NHCOR8 (Ib) se pueden obtener a partir de un compuesto de fórmula VI y un ácido de fórmula Vil, según se muestra en el siguiente esquema: donde A, R5, Re, Re, m y n tienen el significado descrito anteriormente. Esta reacción se lleva a cabo en las mismas condiciones descritas anteriormente para la preparación de compuestos la a partir de compuestos IV y Los compuestos de fórmula I donde R4= -NRgCORß y Rg = C1- alquilo se pueden obtener a partir del correspondiente compuesto de fórmula Ib mediante alquilación en condiciones básicas, siguiendo procedimientos habituales. Los compuestos de fórmula VI se pueden obtener a partir de compuestos de fórmula IV, según se muestra en el siguiente esquema: donde A, R5, R&, m y n tienen el significado descrito anteriormente. Esta reacción se puede llevar a cabo en las condiciones habituales de una Curtius, por ejemplo por tratamiento con difenilfosforilazida, en presencia de una base, como por ejemplo trietílamina, en un disolvente adecuado, tal como dimetilformamida y a una temperatura adecuada, preferiblemente a 100 °C, seguido de tratamiento acuoso. Los compuestos de fórmula I donde R = -NHCONRgR8 (le) se pueden obtener a partir de un compuesto de fórmula VI, según se muestra en el siguiente esquema: donde A, R5, Re, R8, Rg, m y n tienen el significado descrito anteriormente. Los compuestos de fórmula le donde Rg = H se pueden obtener por reacción de un compuesto VI con un isocianato de fórmula VIII. Esta reacción se lleva a cabo en un disolvente adecuado, tal como dimetilformamida, y a una temperatura adecuada comprendida entre temperatura ambiente y la del punto de ebullición del disolvente. Alternativamente, un compuesto de fórmula le se puede obtener a partir de un compuesto de fórmula VI en una secuencia de dos etapas que implica transformar la amina en el correspondiente isocianato (XXDDI) con trifosgeno, en presencia de una base tal como A/,/V-diisopropiletilamina, trietilamina o A/-metilmorfolina, en un disolvente adecuado tal como acetonitrilo o un hidrocarburo halogenado como cloroformo o diclorometano; y entonces hacer reaccionar el isocianato resultante XXIII con una amina de fórmula V en un disolvente adecuado, tal como el disolvente utilizado en la primera etapa. Los compuestos de fórmula 81 donde A= CR?R2 (lia: A= CR-|R2, m= 1 ; llb: A= CR1R2, m= 2) y Y representa halógeno se pueden obtener por reacción de un compuesto de fórmula BX con un agente alquilante de fórmula X, tal como se muestra en el siguiente esquema: donde R1, R2 y m tienen el significado descrito anteriormente, Y representa halógeno, preferiblemente bromo, Rk representa R1 o R2 y W representa halógeno o alquilsulfonato, preferiblemente yodo. Esta reacción se puede llevar a cabo en presencia de una base tal como hidruro sódico, en un disolvente adecuado tal como tolueno, tetrahidrofurano o dimetilformamida, y a una temperatura comprendida entre temperatura ambiente y la del punto de ebullición del disolvente. Cuando R ? R2, esta reacción se lleva a cabo en una secuencia en dos etapas que implica la alquilación de un compuesto de fórmula IX con un agente alquilante R-|W para dar un intermedio mono-alquilado y entonces hacer reaccionar este intermedio con un segundo agente alquilante R2W para dar el compuesto de fórmula lla,b. Los compuestos de fórmula II donde A= NR3 y m= 1 (lie) se pueden obtener por reacción de un compuesto de fórmula X8a con una amina de fórmula X8I, según se muestra en el siguiente esquema: Xla donde R3 tiene el significado descrito anteriormente, R representa C-?-4 alquilo y Y representa halógeno, preferiblemente bromo. Esta reacción se puede llevar a cabo en un disolvente adecuado tal como metanol, etanol o dimetilformamida, opcionalmente en presencia de una base tal como una amina terciaria (como trietilamina o N, AZ-diisopropiletilamina), carbonato sódico o carbonato potásico, y a una temperatura comprendida entre temperatura ambiente y la del punto de ebullición del disolvente. Alternativamente, esta reacción se puede llevar a cabo en una secuencia en dos etapas que implica desplazar el bromo de un compuesto de fórmula Xla con la amina XII en un disolvente adecuado como metanol, etanol o dimetilformamida, para dar un aminoéster intermedio, y delación final a un compuesto de fórmula lie calentando en ácido acético o ácido polifosfórico. Los compuestos de fórmula II donde Y representa trifluorometansulfonato se pueden obtener a partir de un compuesto de fórmula XIII, según se muestra en el siguiente esquema: donde A y m tienen el significado descrito anteriormente e Y representa trifluorometansulfonato. Esta reacción se puede llevar a cabo en presencia de un agente sulfonilante adecuado tal como anhídrido trifluorometanosulfónico o cloruro de trifluorometansulfonilo, en un disolvente adecuado tal como piridina o diclorometano, en presencia de una base tal como piridina o trietilamina, y a una temperatura adecuada comprendida entre 0 °C y temperatura ambiente. Los compuestos de fórmula XISI se pueden obtener a partir de un compuesto de fórmula X8V, según se muestra en el siguiente esquema: donde A y m tienen el significado descrito anteriormente. Esta reacción se puede llevar a cabo en presencia de un ácido fuerte tal como HBr 48%, y a una temperatura adecuada comprendida entre temperatura ambiente y la del punto de ebullición del disolvente, o bien en presencia de un ácido de Lewis tal como tribromuro de boro, en un disolvente adecuado tal como diclorometano, y a una temperatura comprendida preferiblemente entre -78 °C y temperatura ambiente. Los compuestos de fórmula XIV donde A= CR?R2 (XlVa: A= CR?R2, m= 1 ; XSVb: A= CR-|R2, m= 2) se pueden obtener por reacción de un compuesto de fórmula XV bajo las mismas condiciones descritas anteriormente para la transformación de un compuesto de fórmula IX en un compuesto de fórmula DDa.b, según se muestra en el siguiente esquema: donde Ri, R2 y m tienen el significado descrito anteriormente. Los compuestos de fórmula XIV donde A= NR3 y m= 1 ( IVc) se pueden obtener por reacción de un compuesto de fórmula Xßb con una amina de fórmula XII, según se muestra en el siguiente esquema: donde R y R3 tienen el significado anteriormente descrito. Esta reacción se puede llevar a cabo en las mismas condiciones de reacción descritas anteriormente para la preparación de los compuestos ¡le a partir de Xla. Los compuestos de fórmula Xia,b se pueden obtener a partir de un compuesto de fórmula XVI, según se muestra en el siguiente esquema: donde R tiene el significado descrito anteriormente e Y' representa halógeno, preferiblemente bromo, o metoxi. Esta reacción se puede llevar a cabo en presencia de un agente halogenante adecuado, tal como A/-bromosuccinimida, opcionalmente en presencia de un iniciador radicalario tal como 2,2'-azobis (2-metilbutironitrilo) o peróxido de benzoilo, en un disolvente adecuado tal como CCU, CHCI3, acetonitrilo o clorobenceno, y a una temperatura adecuada comprendida entre temperatura ambiente y la del punto de ebullición del disolvente, opcionalmente irradiando la mezcla. Los compuestos de fórmula XVI se pueden obtener por reacción de un ácido carboxílico de fórmula XVII con un alcohol de fórmula XVIII, según se muestra en el siguiente esquema: donde R tiene el significado descrito anteriormente e Y' representa halógeno, preferiblemente bromo, o metoxi. Esta reacción se puede llevar a cabo en presencia de un ácido inorgánico tal como ácido sulfúrico concentrado, utilizando el alcohol de fórmula XVIII como disolvente, y a una temperatura adecuada comprendida entre temperatura ambiente y la del punto de ebullición del disolvente. Alternativamente, se puede transformar un compuesto de fórmula XVII en el correspondiente cloruro de acilo utilizando condiciones estándar y transformar entonces éste en el correspondiente éster de fórmula XVI por reacción con un alcohol de fórmula XVII8, en presencia de una base tal como trietilamina, en un disolvente adecuado tal como diclorometano, y a una temperatura adecuada comprendida entre 0 °C y temperatura ambiente. Los compuestos de fórmula XIV donde A= NR3 (XIVc: m= 1 ; XlV : m= 2) se pueden obtener a partir de un compuesto de fórmula XIX, según se muestra en el siguiente esquema: donde R3 y m tienen el significado descrito anteriormente. Cuando R3 es un grupo de tipo alquilo, esta reacción se puede llevar a cabo por tratamiento con un agente alquilante tal como un haluro o un alquilsulfonato de fórmula XX, preferiblemente un yoduro de alquilo, en presencia de una base tal como hidruro sódico, en un disolvente adecuado tal como tolueno, tetrahidrofurano o dimetilformamida, y a una temperatura comprendida entre temperatura ambiente y la del punto de ebullición del disolvente. Cuando R3 es un grupo fenilo o heteroarilo, esta reacción se puede llevar a cabo por reacción con un haluro de fórmula XX, preferiblemente un bromuro, en presencia de una base, tal como K2CO3, Na2CO3 o K3P04, y un catalizador de cobre, tal como yoduro de cobre(l), en un disolvente tal como /V-metilpirrolidona y calentando, preferiblemente a reflujo. Alternativamente, los compuestos de fórmula ID donde A= NR3 (lie: m= 1 ; lid: m= 2) se pueden obtener de forma análoga partiendo de un compuesto de fórmula XXI, según se muestra en el siguiente esquema: donde R3 y m tienen el significado descrito anteriormente e Y representa halógeno, preferiblemente bromo. Esta reacción se lleva a cabo en las mismas condiciones de reacción descritas arriba para la preparación de los compuestos XIVc,d a partir de XIX. Los compuestos de fórmula ¡li son comerciales o se pueden obtener a partir de un compuesto de fórmula XX88, según se muestra en el siguiente esquema: XXII MI donde A, R4, R5, Re, n, R¡ y Rj tienen el significado descrito anteriormente. Esta reacción se lleva a cabo en presencia de un reactivo de boro tal como bis(pinacolato)diboro, un catalizador de paladio tal como [1 ,1'-bis{difenilfosfino)ferroceno]dicloro-paladio (II) y una base tal como acetato potásico, en un disolvente adecuado tal como dimetilformamida, dimetoxietano o dioxano, y a una temperatura adecuada, comprendida entre temperatura ambiente y la del punto de ebullición del disolvente, preferiblemente calentando; o alternativamente en presencia de un trialquilborato y una base fuerte, tal como butil litio, en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano, y a una temperatura adecuada, preferiblemente enfriando a -78 °C, opcionalmente seguido de hidrólisis del éster borónico para dar el correspondiente ácido borónico. Los compuestos de fórmula V, XIX, XX, XXI y XXID son comerciales o se pueden preparar por métodos ampliamente descritos en la literatura, y pueden estar convenientemente protegidos. Asimismo, algunos compuestos de la presente invención se pueden obtener a partir de otros compuestos de fórmula D mediante reacciones de transformación de grupos funcionales adecuadas, en una o más etapas, utilizando reacciones ampliamente conocidas en química orgánica bajo las condiciones experimentales habituales. Dichas interconversiones se pueden llevar a cabo sobre los grupos R3 o R4 e incluyen, por ejemplo: la transformación de un grupo nitro en una amina por reacción con un agente reductor tal como hidrógeno en presencia de un catalizador de Pd tal como Pd sobre carbono activado, o un agente reductor metálico tal como cloruro de estaño (II) o hierro, en un disolvente adecuado tal como metanol, etanol o ácido acético, la transformación de una amina en una sulfonamida por reacción con un haluro de sulfonilo, tal como cloruro de sulfonilo, opcionalmente en presencia de cantidades catalíticas de una base tal como 4-dimetilaminopiridina, en un disolvente adecuado tal como dioxano, cloroformo, diclorometano o piridina, opcionalmente en presencia de una base tal como trietilamina o piridina, la transformación de una amina en una amida, carbamato o urea bajo condiciones estándar, por ejemplo siguiendo los métodos descritos anteriormente, la transformación de un haluro aromático en una amina aromática por reacción con una amina, opcionalmente en presencia de un disolvente adecuado, y preferiblemente calentando, la alquilación de una amida por tratamiento con un agente alquilante en condiciones básicas. Algunas de estas reacciones de interconversión se explican con más detalle en los ejemplos. Como será evidente para los entendidos en la materia, estas reacciones de interconversión se pueden llevar a cabo tanto sobre los compuestos de fórmula como sobre cualquier intermedio de síntesis adecuado de los mismos. Como se ha mencionado anteriormente, los compuestos de la presente invención actúan como inhibidores de la cinasa p38, induciendo la reducción de citocinas pro-inflamatorias. Por ello, estos compuestos podrían ser útiles para el tratamiento o prevención de enfermedades en las que la participación de la cinasa p38 es importante en mamíferos, incluyendo seres humanos. Esto incluye enfermedades causadas por la sobreproducción de citocinas como TNF-a, IL-1 , IL-6 o IL-8. Tales enfermedades incluyen, sin limitación, enfermedades inmunes, autoinmunes e inflamatorias, enfermedades cardiovasculares, enfermedades infecciosas, trastornos de la resorción ósea, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades proliferativas y procesos asociados a la inducción de ciclooxigenasa-2. Enfermedades preferidas que pueden ser tratadas o prevenidas con los compuestos de la invención son enfermedades inmunes, autoinmunes e inflamatorias. A título de ejemplo, las enfermedades inmunes, autoinmunes e inflamatorias que pueden tratarse o prevenirse con los compuestos de la presente invención incluyen enfermedades reumáticas (p. ej. artritis reumatoide, artritis psoriásica, artritis infecciosa, artritis crónica progresiva, artritis deformante, osteoartritis, artritis traumática, artritis gotosa, síndrome de Reiter, policondritis, sinovitis aguda y espondilitis), glomerulonefritis (con o sin síndrome nefrótico), trastornos hematológicos autoinmunes (p. ej. anemia hemolítica, anemia aplásica, trombocitopenia idiopática, y neutropenia), gastritis autoinmune y enfermedades inflamatorias intestinales autoinmunes (p. ej. colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn), reacción de injerto contra huésped, rechazo de aloinjertos, tiroiditis crónica, enfermedad de Graves, esclerodermia, diabetes (tipo I y tipo II), hepatitis activa (aguda y crónica), cirrosis biliar primaria, miastenia grave, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, psoriasis, dermatitis atópica, dermatitis de contacto, eczema, quemaduras solares de la piel, insuficiencia renal crónica, síndrome de Stevens-Johnson, esprue idiopático, sarcoidosis, síndrome de Guillain-Barré, uveitis, conjuntivitis, queratoconjuntivitis, otitis media, enfermedad periodontal, fibrosis intersticial pulmonar, asma, bronquitis, rinitis, sinusitis, neumoconiosis, síndrome de insuficiencia pulmonar, enfisema pulmonar, fibrosis pulmonar, silicosis, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica (p. ej. Enfermedad pulmonar obstructiva crónica) y otras enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías aéreas. Como enfermedades cardiovasculares que pueden tratarse o prevenirse se pueden citar entre otras infarto de miocardio, hipertrofia cardíaca, insuficiencia cardíaca, trastornos causados por isquemia-reperfusión, trombosis, agregación plaquetaria inducida por trombina, síndromes coronarios agudos, aterosclerosis y accidentes cerebrovasculares. Las enfermedades infecciosas que pueden tratarse o prevenirse incluyen entre otras sepsis, shock séptico, shock endotóxico, sepsis por Gram negativos, shiguelosis, meningitis, malaria cerebral, neumonía, tuberculosis, miocarditis viral, hepatitis vírica (hepatitis A, hepatitis B y hepatitis C), infección con VIH, retinitis causada por citomegalovirus, influenza, herpes, tratamiento de infecciones asociadas a quemaduras graves, mialgias causadas por infecciones, caquexia secundaria a infecciones, así como infeciones virales veterinarias tales como lentivirus, virus artrítico caprino, virus visna-maedi, virus de inmunodeficiencia felino, virus de inmunodeficiencia bovino o virus de inmunodeficiencia canino. Los trastornos de la resorción ósea que pueden tratarse o prevenirse incluyen osteoporosis, osteoartritis, artritis traumática y artritis gotosa, así como también los trastornos óseos relacionados con el mieloma múltiple, fractura ósea e injerto óseo y, en general, todos aquellos procesos donde es necesario inducir la actividad osteoblástica e incrementar la masa ósea. Las enfermedades neurodegenerativas que pueden tratarse o prevenirse incluyen la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, isquemias cerebrales y enfermedad neurodegenerativa traumática, entre otras. Las enfermedades proliferativas que pueden tratarse o prevenirse incluyen endometriosis, tumores sólidos, leucemia mieloide aguda y crónica, sarcoma de Kaposi, mieloma múltiple, melanoma metastático, y trastornos angiogénicos como neovascularización ocular y hemangioma infantil. Los inhibidores de la cinasa p38 también inhiben la expresión de proteínas pro-inflamatorias tales como la ciclooxigenasa-2 (COX-2), enzima responsable de la producción de prostaglandinas. Por lo tanto, los compuestos de la presente invención también pueden utilizarse para el tratamiento o prevención de enfermedades mediadas por la COX-2 y en particular para el tratamiento de procesos que transcurren con edema, fiebre y dolor neuromuscular, como cefalea, dolor causado por el cáncer, dolor dental, dolor artrítico, hiperalgesia y alodinia. Los ensayos in vitro e in vivo que pueden utilizarse para determinar la capacidad de un compuesto para inhibir la actividad de la p38 son ampliamente conocidos en el estado de la técnica. Por ejemplo, un compuesto a ensayar se puede poner en contacto con el enzima p38 purificado para determinar si existe inhibición de la actividad p38. Alternativamente, se puede utilizar ensayos celulares para medir la capacidad de un compuesto para inhibir la producción de citocinas tales como TNFalfa, por ejemplo en células mononucleares de sangre periférica (peripheral blood mononuclear cells, PBMCs) estimuladas o en otros tipos de células. Una descripción detallada de ensayos que se pueden utilizar para determinar la actividad biológica de los compuestos de la presente invención como inhibidores de la p38 se puede encontrar más abajo (ver Ejemplo 15). Para seleccionar compuestos activos, el ensayo a 10 µM debe resultar en una actividad de más del 50% de inhibición en al menos uno de los tests mencionados en el Ejemplo 15. Más preferiblemente, los compuestos deberían presentar más del 50% de inhibición a 1 µM, y aún más preferiblemente, deberían presentar más del 50% de inhibición a 0.1 µM. La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención (o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo) y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Los excipientes deben ser "aceptables" en el sentido de ser compatibles con los demás ingredientes de la composición y de no ser perjudiciales para quién tome dicha composición. Los compuestos de la presente invención pueden ser administrados en forma de cualquier formulación farmacéutica, la naturaleza de la cual, como es bien sabido, dependerá de la naturaleza del principio activo y de su vía de administración. En principio se puede utilizar cualquier vía de administración, por ejemplo oral, parenteral, nasal, ocular, rectal, y tópica. Las composiciones sólidas para la administración oral incluyen comprimidos, granulados y cápsulas. En cualquier caso el método de fabricación está basado en una mezcla simple, granulación seca o granulación húmeda del principio activo con excipientes. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes tales como lactosa, celulosa microcristalina, manitol o hidrogenofosfato calcico; agentes aglutinantes como por ejemplo almidón, gelatina o polivinilpirrolidona; disgregantes como carboximetilalmidón sódico o croscarmelosa sódica; y agentes lubricantes como por ejemplo estearato magnésico, ácido esteárico o talco. Los comprimidos pueden ser además recubiertos con excipientes adecuados y mediante técnicas conocidas con el objeto de retrasar su disgregación y absorción en el tracto gastrointestinal y así conseguir una acción sostenida durante un mayor período de tiempo, o simplemente para mejorar sus propiedades organolépticas o su estabilidad. El principio activo puede también ser incorporado por recubrimiento sobre pellets inertes mediante el uso de agentes fumógenos naturales o sintéticos. También es posible la realización de cápsulas de gelatina blanda, en las que el principio activo se mezcla con agua o con un medio oleoso, por ejemplo aceite de coco, parafina líquida o aceite de oliva. Se pueden obtener polvos y granulados para la preparación de suspensiones orales mediante la adición de agua, mezclando el principio activo con agentes dispersantes o humectantes; suspensantes y conservantes. También pueden añadirse otros excipientes, por ejemplo edulcorantes, aromatizantes y colorantes. Como formas líquidas para la administración oral se pueden incluir emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires que contienen diluyentes inertes comúnmente utilizados, tales como agua destilada, etanol, sorbitol, glicerol, polietilenglicoles (macrogoles) y propilénglicol. Dichas composiciones pueden también contener coadyuvantes como agentes humectantes, suspensantes, edulcorantes, aromatizantes, conservantes y reguladores de pH. Preparaciones inyectables, de acuerdo con la presente invención, para la administración parenteral, comprenden soluciones, suspensiones o emulsiones estériles, en un solvente acuoso o no acuoso como propilénglicol, polietilénglicol o aceites vegetales. Estas composiciones pueden también contener coadyuvantes, como humectantes, emulsionantes, dispersantes y conservantes. Podrían ser esterilizadas por cualquiera de los métodos conocidos o preparadas como composiciones sólidas estériles que serán disueltas en agua o cualquier otro medio inyectable estéril inmediatamente antes de uso. También es posible partir de materias primas estériles y mantenerlas en estas condiciones durante todo el proceso de fabricación. Para la administración rectal, el principio activo puede ser formulado preferentemente como supositorio en una base oleosa, como por ejemplo aceites vegetales o glicéridos semisintéticos sólidos, o en una base hidrófila como polietilénglicoles (macrogol). Los compuestos de la invención pueden también ser formulados para su aplicación tópica para el tratamiento de patologías en zonas o órganos accesibles por esta vía, como ojos, piel y tracto intestinal. Formulaciones incluyen cremas, lociones, geles, polvos, soluciones y parches en las que el compuesto se encuentra dispersado o disuelto en excipientes adecuados. Para la administración nasal o por inhalación, el compuesto puede presentarse formulado en forma de aerosol de dónde es convenientemente liberado con el empleo de propelentes adecuados. La dosificación y la frecuencia de las dosis variarán en función de la naturaleza y gravedad de la enfermedad a tratar, la edad, la condición general y el peso del paciente, así como también del compuesto particular administrado y la vía de administración, entre otros factores. Un ejemplo representativo de un rango de dosificación adecuado a de alrededor de 0.01 mg/Kg hasta alrededor de 100 mg/Kg por día, que pueden administrarse como dosis única o en varias tomas. La invención se ilustra a continuación mediante los siguientes ejemplos. Ejemplos Se han utilizado las siguientes abreviaturas en Dos ejemplos: ACN: acetonitrilo DMF: dimetilformamida DMSO: dimetilsulfóxido EDC.HCI: ?/-{3-d¡metilaminopropil)-Af-et¡lcarbodiimida hidrocloruro EtOAc: acetato de etilo EtOH: etanol HOAc: ácido acético HOBT: 1-hidroxibenzotriazol hidrato MeOH: metanol PiBOP: (BenzotriazoM-iloxi) tripirrolidinofosfooSo hexafluorotfosfato TEA: trietilamina TF: tetrahidrofurano tR: tiempo de retención LC-MS: cromatografía liquida-espectrometría de masas Los espectros de LC-MS se han realizado utilizando el siguiente método cromatográfico: Método 1 : Columna Tracer Excel 120, ODSB 5 µm (10 mm x 0.21 mm), temperatura: 30 °C, flujo: 0.35 mL/min, eluyente: A= ACN, B = 0.1 % HCOOH, gradiente: 0 min 10% A - 10 min 90% A - 15 min 90% A Método 2: Columna X-Terra MS C18 5 µm (100 mm x 2.1 mm), temperatura: 30 °C, flujo: 0.35 mL/min, eluyente: A= ACN, B = 10 mM bicarbonato amónico, gradiente: 0 min 10% A - 10 min 90% A -15 min 90% A. Método 3: Columna X-Terra MS C18 5 µm (150 mm x 2.1 mm), temperatura: 30 °C, flujo: 0.35 mL/min, eluyente: A= ACN, B = 0.1 % HCOOH, gradiente: 0 min 10% A - 10 min 90% A- 15 min 90% A. Los espectros de masas se han obtenido utilizando la técnica de ionización electrospray en modo positivo en un rango de barrido desde 100 a 800 amu. EJEMPLO DE REFERENCIA í 4-Bromo-2-metilbenzoato de metilo A una disolución de ácido 4-bromo-2-metilbenzoico (6.17 g, 0.29 mol) en MeOH (170 mL) se añadió H2SO4 95% (3 mL). Se calentó a reflujo durante una noche y se dejó que alcanzara temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente y se añadió EtOAc. Se lavó la fase orgánica con disolución saturada de NaHCO3, Na2CO3 acuoso y agua. Las fases orgánicas juntas se secaron sobre Na2SO4 y se evaporó el disolvente, para dar 6.43 g del compuesto titular como un aceite (rendimiento: 98%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d (TMS): 2.58 (s, 3 H), 3.89 (s, 3 H), 7.36 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.41 (dd, J = 8.1 Hz, J'= 1.8 Hz, 1 H), 7.78 (d, J= 8.1 Hz, 1 H). EJEMPLO DE REFERENCIA 2 4-Bromo-2-(brornopnetil) benzoato de metilo A una disolución de 4-bromo-2-metilbenzoato de metilo (9.60 g, 0.42 mol, obtenido en el ejemplo de referencia 1) en CCU (150 mL), se añadieron A/-bromosuccinimida (7.46 g, 0.42 mol) y peróxido de benzoilo (0.19 g, 0.79 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 4 h a temperatura ambiente irradiando con una lámpara de 250 Watt y entonces se filtró para eliminar el sólido precipitado. El filtrado se lavó con NaOH 1 N y agua y se secó sobre Na2S04. Se evaporó el disolvente para dar 11.87 g del compuesto deseado como un aceite que solidifica con el tiempo (rendimiento: 92%, sin corregir). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d (TMS): 3.94 (s, 3 H), 4.90 (s, 2 H), 7.51 (dd, J = 8.4 Hz, J' = 2.1 Hz, 1 H), 7.63 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 1 H). EJEMPLO DE REFERENCIA 3 5-Bromo-2-fenil-2,3-dihidroisoindoE-1 -oiría A una disolución de 4-bromo-2-(bromometil) benzoato de metilo (4.9 mmol, obtenido en el ejemplo de referencia 2) en MeOH (40 mL), se añadieron anilina (0.93 g, 5.1 mmol) y TEA (1.05 mL, 7.6 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 24 h y entonces se dejó que alcanzara temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente y el crudo obtenido se purificó mediante cromatografía en sílica gel utilizando como eluyente mezclas de hexano-EtOAc de polaridad creciente, para dar 1.07 g del compuesto deseado, impurificado con anilina de partida. El producto se disolvió en CHCI3 y se lavó la fase orgánica con HCI 1 N, se secó sobre Na2SO4 y el disolvente se evaporó para dar 0.98 g del compuesto titular (rendimiento: 67%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d (TMS): 4.85 (s, 2 H), 7.18 (m, 1 H), 7.46 (m, 2 H), 7.64-7.86 (señal compleja, 5 H) EJEMPLOS DE REFERENCIA 3A-3P, 3AA-3AC Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo de referencia 3, pero partiendo de la amina adecuada en cada caso, se obtuvieron los compuestos de la siguiente tabla: Ejemplo de referencia 3D: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d (TMS): 4.86 (s, 2H), 7.45-7.60 (señal compleja, 2H), 7.71 (m, 2 H), 7.80 (m, 1 H), 8.19 (m, 2 H). EJEMPLO DE REFERENCIA 3Q (1 S,2S)-5-Bromo-2-[2-fenil-2-r?idroxi-1 -(hidroximetoS) 1-ona A una disolución de 4-bromo-2-(bromometil) benzoato de metilo (0.8 mmol, obtenido en el ejemplo de referencia 2) en MeOH (7 mL), se añadió (1 S, 2S)-2-amino-1-fenil-1 ,3-propanodiol (0.27 g, 1.6 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante una noche y se dejó que alcanzara temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente y el crudo resultante se suspendió en CHCI3 y se filtró. Los sólidos se lavaron con CHCI3 y agua, y se secaron al vacío para dar 0.13 g del compuesto titular (rendimiento: 45%). LC-MS (método 1): tR = 6.54 min; m/z = 362.0/364.0 [M+H]+. EJEMPLOS DE REFERENCIA 3R-3Y Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo de referencia 3Q, pero partiendo de la amina apropiada en cada caso, se obtuvieron los compuestos de la siguiente tabla: EJEMPLO DE REFERENCIA 4 5-Bromo-2,2-dimetilindan-1 -ona A una suspensión de hidruro sódico (55% en aceite mineral, 1.37 g, 31.3 mmol) en tolueno (8.5 mL), se añadieron 5-bromo-1-indanona (3.00 g, 14.2 mmol) y yoduro de metilo (4.43 g, 31.3 mmol). La mezcla se calentó a 90 °C durante una noche y se dejó que alcanzara temperatura ambiente. Después de añadir algunas gotas de MeOH para destruir el exceso de hidruro, se añadió EtOAc y agua. Las fases se separaron y la fase acuosa se reextrajo dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas juntas se secaron sobre Na2SO4 y se evaporó el disolvente. El crudo obtenido se purificó mediante cromatografía en sílica gel utilizando como eluyente mezclas de hexano-EtOAc de polaridad creciente, para dar 2.43 g del compuesto titular (rendimiento: 72 %). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d (TMS): 1.25 (s, 6 H), 2.98 (s, 2 H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.60-7.63 (señal compleja, 2 H). EJEMPLO DE REFERENCIA 5 2,2-Dimetil-6=metoxi=1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-H -opa A una suspensión de hidruro sódico (55% en aceite mineral, 26.80 g, 0.55 mol) en benceno (159 mL), se añadieron 6-meto?i-1 , 2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ona (50.00 g, 0.28 mol) y yoduro de metilo (99.10 g, 0.69 rnol). La mezcla se calentó a reflujo durante una noche y se dejó que alcanzara temperatura ambiente. Después de añadir unas gotas de MeOH para destruir el exceso de hidruro, se añadió EtOAc y agua. Las fases se separaron y la fase acuosa se reextrajo con EtOAc. Las fases orgánicas juntas se secaron sobre Na2SO y se evaporó el disolvente para dar el compuesto titular (rendimiento cuantitativo). 1H RMN (80 MHz, CDCI3) d (TMS): 1.19 (s, 6 H), 1.94 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 2.93 (t, J= 6.5 Hz, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 6.67 (s ancho, 1 H), 6.80 (dd, J = 9 Hz, J' =2 Hz, 1 H), 7.99 (d, J = 9 Hz, 1 H). EJEMPLO DE REFERENCIA ß 2,2-Dimetil-6-hidroxi-1, 2, 3,4-tetrahidronaftalem='2=oría Una mezcla de 2,2-dimetil-6-metoxi-1 , 2, 3,4-tetrahidronaftalen-1-ona (20.0 g, 98 mmol, obtenido en el ejemplo de referencia 5) y HBr 48% acuoso (279 mL) se calentó a reflujo durante 2 h. Entonces el HBr se eliminó mediante destilación y el crudo de reacción se dejó que alcanzara temperatura ambiente y se diluyó con agua y dietil éter. Las fases se separaron y el producto se extrajo de la fase orgánica con NaOH 1 N. La fase acuosa básica se acidificó con HCI 2N y el sólido obtenido se aisló mediante filtración y se secó a vacío, para dar 16.06 g del compuesto deseado como un sólido oscuro (rendimiento: 86%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d (TMS): 1.21 (s, 6 H), 1.96 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 2.92 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 5.62 (s, 1 H, OH), 6.65 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.76 (dd, J = 8.4 Hz, J' = 2.4 Hz, 1 H), 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 1 H). EJEMPLO DE REFERENCIA 7 Trifluorometanosulfonato de 2,2-dimetil-1-oxo=H, 2, 3,4=tetrahidronateDe[p?-6-ilo A una disolución de 2,2-dimetil-6-hidroxi-1 , 2, 3,4-tetrahidronaftalen- 1-ona (15.00 g, 78.8 mmol, obtenido en el ejemplo de referencia 6) en piridina (40 mL), enfriada a 0 °C, se añadió anhídrido trifluorometanosulfónico (24.46 g, 86.7 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante una noche. Tras disolución con agua y EtOAc, las fases se separaron y la fase acuosa se reextrajo 3 veces con EtOAc. Las fases orgánicas juntas se lavaron una vez con agua y dos veces más con HCI 10%, se secaron sobre Na2S04 y se evaporó el disolvente. El crudo obtenido se purificó mediante cromatografía en sílica gel utilizando como eluyente mezclas de hexano-EtOAc de polaridad creciente, para dar 21.54 g del compuesto deseado (rendimiento: 85%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d (TMS): 1.23 (s, 6 H), 2.02 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 3.03 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 7.15 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.20 (dd, J = 8.7 Hz, J' = 2.4 Hz, 1 H), 8.13 (d, J = 8.7 Hz, 1 H). EJEMPLO DE REFERENCIA 8 ?/-[2-(3-Metoxifepil) etil] carbairnato de etilo A una disolución de 3-metoxifenetilamina (25.00 g, 0.17 mol) y TEA (25 mL, 0.18 mol) en CH2CI2 (500 mL), enfriada a 0 °C, se añadió gota a gota cloroformiato de etilo (19.53 g, 0.18 mol) y la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1.5 h. Se añadió entonces agua y las fases se separaron. La fase acuosa se reextrajo con CH2CI2. Las fases orgánicas juntas se secaron sobre Na2SO4 y se evaporó el disolvente para dar el compuesto deseado (rendimiento cuantitativo). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d (TMS): 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 2.78 (t, J = 6.9 Hz, 2 H), 3.43 (q, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.80 (s, 3 H), 4.10 (q, J = 6.9 Hz, 2 H), 4.69 (s ancho, 1 H), 6.74-6.79 (señal compleja, 3 H), 7.22 (t, J = 7.8 Hz, 1 H). EJEMPLO DE REFERENCIA 9 S-Metoxi-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1 -ona Una mezcla de ?/-[2-(3-metoxifenil) etil] carbamato de etilo (18.98 g, 85.0 mmol, obtenido en el ejemplo de referencia 8) y ácido polifosfórico (60 g) se calentó a 120 °C durante 3 h y entonces se dejó enfriar hasta llegar a 60 °C. Se añadió agua y EtOAc y se dejó que la mezcla alcanzara temperatura ambiente. Las fases se separaron y la fase acuosa se reextrajo varias veces con CHCI3. Las fases orgánicas juntas se secaron sobre Na2SO4 y se evaporó el disolvente. El crudo obtenido se purificó mediante cromatografía en sílica gel utilizando como eluyente mezclas de EtOAc-MeOH de polaridad creciente, para dar 10.24 g del compuesto deseado (rendimiento: 68%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d (TMS): 2.97 (m, 2 H), 3.55 (m, 2 H), 3.85 (s, 3 H), 6.31 (s ancho, 1 H), 6.70 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 6.85 (dd, J = 8.7 Hz, J' = 2.4 Hz, 1 H), 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 1 H). EJEMPLO DE REFERENCIA 10 2-(2-Clorofeml)-6-metoxi-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinoli?n?-1l -o roa A una disolución de 6-metoxi-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-ona (1.50 g, 8.5 mmol, obtenido en el ejemplo de referencia 9) en A/-metilpirrolidona (4 mL) bajo argón, se añadió 1-bromo-2-clorobenceno (2.34 g, 12.3 mmol), yoduro de cobre (I) (0.33 g, 1.7 mmol) y carbonato potásico (2.33 g, 16.9 mmol) y la mezcla se calentó a 200 °C durante una noche. Se dejó enfriar y se añadieron CHCI3 y NaOH 1 N. Las fases se separaron y la fase acuosa se reextrajo 2 veces con CHCI3. Las fases orgánicas juntas se secaron sobre a2SO4 y se evaporó el disolvente. El crudo resultante se purificó mediante cromatografía en sílica gel utilizando como eluyente mezclas de hexano-EtOAc de polaridad creciente, para dar 2.01 g del compuesto deseado (rendimiento: 77%). LC-MS (método 1): tR = 8.05 min; m/z = 288.1/290.1 [M+H]+. EJEMPLO DE REFERENCIA 11 2-(2-Clorofenil)-6-hidrox¡-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-í-oraa A una disolución de 2-(2-clorofenil)-6-meto?¡-1 ,2,3,4- tetrahidroisoquinolin-1-ona (2.01 g, 7.0 mmol, obtenido en el ejemplo de referencia 10) en CH2CI2 seco (40 mL) bajo argón, enfriada a -78 °C, se añadió tribromuro de boro (1M en CH2CI2, 13.9 mL, 13.9 mmol). La mezcla se dejó que alcanzara temperatura ambiente y se agitó durante una noche. Después de enfriar con hielo, se añadió HCI 1 N y la mezcla se agitó a 30 °C durante 30 min. Se separaron las fases y la fase acuosa se reextrajo con CHCI3. Las fases orgánicas juntas se secaron sobre Na2SO4 y se evaporó el disolvente para dar 1.86 g del compuesto deseado (rendimiento: 98%). LC-MS (método 1 ): tR = 6.41 min; m/z = 274.1/276.1 [M+H]+. EJEMPLO DE REFERENCIA 12 Trifluorometanosulforaato de 2=(2=clorofem?5l)-1=oxo=1 ,2,3,4= fetrahidroisoquinolin-6-üo A una disolución de 2-(2-clorofenil)-6-hidroxi-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-ona (1.82 g, 6.7 mmol, obtenido en el ejemplo de referencia 11 ) en CH2CI2 (50 mL), se añadió piridina (1.1 mL, 13.3 mmol). La disolución se enfrió a 0 °C y se añadió anhídrido trifluorometanosulfónico (2.06 g, 7.3 mmol). Se dejó que la mezcla de reacción alcanzara temperatura ambiente y se agitó durante una noche. Tras diluir con agua, las fases se separaron y la fase acuosa se reextrajo con CH2CI2. Las fases orgánicas juntas se lavaron con HCI 1 N, se secaron sobre Na2SO4 y se evaporó el disolvente. El crudo obtenido se purificó mediante cromatografía en sílica gel utilizando como eluyente mezclas de hexano-EtOAc de polaridad creciente, para dar 2.14 g del compuesto deseado (rendimiento: 80%). LC-MS (método 1 ): tR = 9.65 min; m/z = 406.0/408.0 [M+H]+. EJEMPLO DE REFERENCIA 13 2-Etil-6-metoxi=1 ,2,3,4-tetrahidroisoquirnolin-l -oiría A una disolución de 6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-ona (3.00 g, 16.9 mmol, obtenido en el ejemplo de referencia 9) en tolueno (40 mL) y THF (40 mL), se añadió hidruro sódico (55% en aceite mineral, 3.80 g, 87.2 mmol) en porciones. Se añadió entonces yoduro de etilo (6.73 g, 43.2 mmol) y la mezcla se calentó a 50 °C durante una noche. Se añadieron porciones adicionales de yoduro de etilo (6.73 g, 43.2 mmol) durante tres días consecutivos mientras la mezcla se calentó a 50 °C. La mezcla de reacción se dejó que alcanzara temperatura ambiente y entonces se añadieron algunas gotas de metanol para destruir el exceso de hidruro. Se diluyó con EtOAc y agua y se separaron las fases. La fase acuosa se reextrajo exhaustivamente con EtOAc y las fases orgánicas juntas se lavaron con NaOH 2N y HCI 1 N. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se evaporó el disolvente. El crudo obtenido se purificó mediante cromatografía en sílica gel utilizando como eluyente mezclas de hexano-EtOAc de polaridad creciente, para dar 1.60 g del compuesto titular (rendimiento: 46%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d (TMS): 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 2.95 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.51-3.64 (señal compleja, 4 H), 3.64 (s, 3 H), 6.65 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 6.83 (dd, J = 8.7 Hz, J' = 2.7 Hz, 1 H), 8.02 (d, J = 8.7 Hz, 1 H). EJEMPLO DE REFERENCIA 14 2-Etil-6- idrox¡-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinol?n-l -or&a Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo de referencia 11 , pero partiendo de 2-etil-6-metoxi-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-ona (obtenido en el ejemplo de referencia 13), se obtuvo el compuesto deseado. LC-MS (método 1 ): tR = 4.66 min; m/z = 192.1 [M+H]+.
EJEMPLO DE REFERENCIA 15 Trifluorometanosulfonato de 2°etil=1 -oxo-1 ,2,3,4 etra idrois©quinolí?p?=(B°iIo Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo de referencia 12, pero partiendo de 2-etil-6-hidroxi-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquínolin-1-ona (obtenido en el ejemplo de referencia 14), se obtuvo el compuesto deseado. LC-MS (método 1 ): tR = 8.44 min; m/z = 324.0 [M+H]+. EJEMPLO DE REFERENCIA 16 2-Bencil-6-metoxB=1,2,3,4-tetrahidro¡soquinolin=1=oma Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo de referencia 13, pero usando bromuro de bencilo en lugar de yoduro de etilo, se obtuvo el compuesto deseado. LC-MS (método 1 ): tR = 8.50 min; m/z = 268.0 [M+H]+. EJEMPLO DE REFERENCIA 17 2-Benci8=6-hidroxD-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1=opa Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo de referencia 11 , pero partiendo de 2-bencil-6-meto?i-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-ona (obtenido en el ejemplo de referencia 16), se obtuvo el compuesto deseado.
LC-MS (método 1 ): tR = 6.53 min; m/z = 254.2 [M+H]+. EJEMPLO DE REFERENCIA 18 Trifluorornetanosulfonato de 2-bencil-1-oxo-1l,2l3,4-1tetrar.i?¡.
Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo de referencia 12, pero partiendo de 2-bencil-6-hidroxi-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-ona (obtenido en el ejemplo de referencia 17), se obtuvo el compuesto deseado. LC-MS (método 1 ): tR = 9.82 min; m/z = 386.1 [M+H]+.
EJEMPLO DE REFERENCIA 19 Ácido 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil [1 ,3,2]dioxaborolan-2Hl)b@nzoico A una disolución de ácido 3-yodo-4-metilbenzoico (3.71 g, 14.2 mmol) en DMF (130 mL), se añadieron bis (pinacolato) diboro (7.20 g, 28.4 mmol), [1 ,1 '-bis (difenilfosfino) ferroceno] dicloro-paladio (II) (1.04 g, 1.28 mmol) y acetato potásico (6.95 g, 70.9 mmol) bajo argón. La mezcla se calentó a 80 °C durante una noche y entonces se dejó que alcanzara temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente y el residuo se diluyó con agua y EtOAc. Se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas juntas se lavaron dos veces con HCI 3N y se secaron sobre Na2SO4. Se evaporó el disolvente y el crudo resultante se purificó mediante cromatografía en sílica gel utilizando como eluyente mezclas de hexano-EtOAc de polaridad creciente, para dar el compuesto titular impurificado con bis (pinacolato) diboro de partida. El producto se suspendió en hexano, se filtró y se secó a vacío para dar 2.41 g de material puro (rendimiento: 65%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d (TMS): 1.36 (s, 12 H), 2.61 (s, 3 H), 7.25 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 8.02 (dd, J = 8.1 Hz, J' = 2.1 Hz, 1 H), 8.48 (d, J = 2.1 Hz, 1 H). LC-MS (método 1): tR = 7.57 min; m/z = 261.0 [M-HV. EJEMPLO DE REFERENCIA 19A Ácido 3-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2°iB)bem?zTÍG? Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo de referencia 19, pero partiendo del ácido 3-yodobenzoico, se obtuvo el compuesto deseado. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d (TMS): 1.28 (s, 12 H), 7.48 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.03 ( , 1 H), 8.19 (m, 1 H), 8.55 (s, 1 H).
EJEMPLO REFERENCIA 19B Ácido 4-cloro-3-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolap-2"il)be?p)zoico Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo de referencia 19, pero partiendo del ácido 4-cloro-3-yodobenzoico, se obtuvo el compuesto deseado. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d (TMS): 1.38 (s, 12 H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.04 (dd, J = 8.4 Hz, J' = 2.4 Hz, 1 H), 8.41 (d, J = 2.1 Hz, 1 H). EJEMPLO DE REFERENCIA 19C Ácido 4-metoxi-3-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolarD-2-il)b@Bizoico Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo de referencia 19, pero partiendo del ácido 3-yodo-4-metoxibenzoico, se obtuvo el compuesto deseado. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d (TMS): 1.36 (s, 12 H), 3.91 (s, 3 H), 6.90 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 8.15 (dd, J = 8.7 Hz, J' = 2.4 Hz, 1 H), 8.41 (d, J = 2.4 Hz, 1 H). EJEMPLO DE REFERENCIA 20 Ácido 3"(2-fenil-1°oxo-2,3-dihidroisoindoS-5-il)-4-metilbenzoieo A una suspensión de 5-bromo-2-fenil-2,3-dihidroisoindol-1-ona (400 mg, 1.39 mmol, obtenido en el ejemplo de referencia 3), ácido 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)benzoico (0.36 g, 1.39 mmol, obtenido en el ejemplo de referencia 19) y Pd(PPh3)4 (0.16 g, 0.14 mmol) en 1 ,2-dimetoxietano (20 mL), se añadió Na2CO3 1 M (12 mL) bajo argón. La mezcla se calentó a 90 °C durante 4 h. Se dejó enfriar y se añadió NaOH 2N y CHCI3. Las fases se separaron y la fase acuosa se reextrajo con NaOH 2N. Las fases acuosas básicas combinadas se acidificaron con HCI 3N y se extrajeron con CHCI3. Las fases orgánicas juntas se secaron sobre Na2SO4 y se evaporó el disolvente. El crudo resultante se purificó mediante cromatografía en sílica gel utilizando como eluyente mezclas de hexano-EtOAc de polaridad creciente, para dar 0.13 g del compuesto titular (rendimiento: 27 %). LC-MS (método 1 ): tR = 8.41 min; m/z = 344.0 [M+H]+. EJEMPLOS DE REFERENCIA 20A-2QO Siguiendo un proceso similar al descrito en el ejemplo de referencia 20, pero partiendo de compuestos apropiados en cada caso, se obtuvieron los compuestos de la siguiente tabla: EJEMPLOS DE REFERENCIA 21=25 Siguiendo un proceso similar al descrito en el ejemplo de referencia 20, pero utilizando como material de partida el compuesto apropiado en cada caso, se obtuvieron los compuestos de la siguiente tabla: Ejemplo de referencia 22: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d (TMS): 1.24 (señal compleja, 3 H), 2.34 (s, 3 H), 3.05 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.60-3.71 (señal compleja, 4 H), 7.14 (s ancho, 1 H), 7.30 (m, 1 H), 7.38 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.96- 8.01 (señal compleja, 2 H), 8.14 (d, J = 7.8 Hz, 1 H). EJEMPLO DE REFERENCIA 26 5-(ß-Amino-2-metilfenil)-2-feniO-2,3-dihidroisoindol-1-o s? A una disolución de ácido 3-(2-fenil-1-oxo-2,3-dihidroisoindol-5-il)-4- metilbenzoico (0.39 g, 1.14 mmol, obtenido en el ejemplo de referencia 20) en DMF (30 mL), bajo argón, se añadió una disolución de TEA (0.17 g, 1.71 mmol) en DMF (3 mL) gota a gota seguida de una disolución de difenilfosforilazida (0.47 g, 1.71 mmol) en DMF (3 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Después de adicionar agua (1.6 mL), la mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 1 h y entonces se dejó que alcanzara temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente y se añadió CHCI3. Se lavó la fase orgánica 3 veces con solución saturada de NaHCO3, se secó sobre Na2SO y se evaporó el disolvente. El crudo obtenido se purificó mediante cromatografía en sílica gel utilizando como eluyente mezclas de hexano-EtOAc de polaridad creciente, para dar 0.18 g del compuesto titular (rendimiento: 50 %). LC-MS (método 1): tR = 6.90 min; m/z = 315.2 [M+H]+. EJEMPLO DE REFERENCIA 27 5-(5-Amino-2-metilfenil)-2,2 limet¡liodan°1l-ona Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo de referencia 26, pero partiendo del ácido 3-(2,2-dimetil-1-oxoindan-5-il)-4-metilbenzoico (obtenido en el ejemplo de referencia 21 ), se obtuvo el compuesto deseado. LC-MS (método 1 ): tR = 6.48 min; m/z = 266.2 [M+H]+. EJEMPLO DE REFERENCIA 28 ?f-Ciclopropil=4=rríetil-3-yodobe?nzamida A una disolución de ácido 4-metil-3-yodobenzoico (4.5 g, 17.2 mmol) en DMF (150 mL), se añadieron EDC.HCI (3.93 g, 20.5 mmol), HOBT (2.32 g, 17.2 mmol), y /V-metilmorfolina (5.21 g, 51.5 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió ciclopropilamina (0.98 g, 17.2 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se evaporó el disolvente y se añadieron CHCI3 y solución saturada de NaHCO3. Las fases se separaron y la fase orgánica entonces se secó sobre Na2SO4. Se evaporó el disolvente y el crudo obtenido se purificó mediante cromatografía en sílica gel utilizando como eluyente mezclas de hexano-EtOAc de polaridad creciente, para dar 4.12 g del compuesto titular (rendimiento: 80%). LC-MS (método 1 ): tR = 7.39 min; m/z = 302.0 [M+H]\ EJEMPLO DE REFERENCIA 29 ? -Ciclopropil°4-metH-3-(4,4,5,5 etrametil[1,3,2]dioxabo?rola?n?-'2-il)bep?eamDda Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo de referencia 19, pero partiendo de A/-ciclopropil-4-metil-3-yodobenzamida (obtenido en el ejemplo de referencia 28), se obtuvo el compuesto deseado. LC-MS (método 1 ): tR = 8.58 min; m/z = 302.2 [M+H]+.
EJEMPLO DE REFERENCIA 30 4-(3-Aminofenil) morfolina a) 4-(3-Nitrofenil)morfol«na A una disolución de morfolina (6.8 mL, 77.9 mmol) en DMSO (25 mL), se añadió 1-fluoro-3-nitrobenceno (2.0 g, 14.2 mmol) y la mezcla se calentó a 110 °C durante 48 h. Se añadió morfolina adicional (3.4 mL, 38.9 mmol) y se continuó agitando a 110 °C durante otras 24 h. La mezcla de reacción se virtió entonces sobre agua, y el precipitado obtenido se filtró y se secó en la estufa de vacío para dar 2.35 g del compuesto titular (rendimiento: 79%). LC-MS (método 1 ): tR = 7.18 min; m/z = 209.1 [M+H]+. b) Compuesto titulaír A una disolución de 4-(3-nitrofenil) morfolina (2.34 g, 11.3 mmol, obtenido en el apartado a) en una mezcla 4:1 de EtOH y DMF (120 mL), se añadió 0.23 g de Pd/C 10% (húmedo, 50% agua) y se agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera de hidrógeno durante 4 h. La mezcla se filtró a través de un pad de celita y el filtrado se concentró a sequedad para dar 1.87 g del compuesto titular (rendimiento: 93%). LC-MS (método 1): tR = 1.47 min; m/z = 179.2 [M+H]+. EJEMPLO DE REFERENCIA 31 2-(3-Aminofenil) piridina A una suspensión de 2-bromopiridina (0.5 g, 3.2 mmol), ácido 3-aminofenilborónico (0.49 g, 3.2 mmol), K2CO3 anhidro (0.87 g, 6.3 mmol) y Pd (PPh3) (0.36 g, 0.32 mmol) en 1 ,2-dimetoxietano (50 mL) bajo argón, se añadió agua (0.66 mL). La mezcla se calentó bajo argón a 80 °C durante una noche. Se dejó enfriar y se añadió agua y EtOAc. Las fases se separaron y la fase acuosa se reextrajo con EtOAc. Las fases orgánicas juntas se secaron sobre Na2SO4 y se evaporó el disolvente. El crudo obtenido se purificó mediante cromatografía en sílica gel utilizando como eluyente mezclas de hexano-EtOAc de polaridad creciente, para dar 0.22 g del compuesto titular (rendimiento: 42%). LC-MS (método 1 ): tR = 1.46 min; m/z = 171.2 [M+H]+. EJEMPLO DE REFERENCIA 32 Ácido 5-(ciclopropiBaminocarboniO)°3-fluoro-2"metilborónDco a) Ácido 3-fluoro-4-?metiS-5-yodoberszoico A una mezcla de ácido 3-fluoro-4-metilbenzoico (1.54 g, 10.0 mmol) en ácido trifluorometansulfónico (10 mL), enfriada a 0 °C, se añadió N-yodosuccinimida (2.25 g, 10.0 mmol) en porciones. La mezcla se agitó a 0 °C durante 3h y a continuación a temperatura ambiente durante una noche. El crudo resultante se vertió sobre 40 mL de agua helada. El sólido que precipitó se filtró y lavó con agua. Este sólido crudo se disolvió en EtOAc y se lavó con solución saturada de cloruro sódico. La fase orgánica se secó sobre a2S04 y se evaporó el disolvente para dar 2.3 g del compuesto deseado (rendimiento: 82%). LC-MS (método 2): tR = 4.17 min; m/z = 279.2 [M-H]'. b) Cloruro de 3-f!uoro=4-?metSß=5-yodobenzoHo Se calentó una mezcla de ácido 3-fluoro-4-metil-5-yodobenzoico (2.3 g, 8.2 mmol, obtenido en el apartado a) en cloruro de tionilo (3mL) a 100 °C durante 2.5h. Se eliminó el disolvente por destilación para dar el compuesto deseado en forma de un crudo que se utilizó directamente en la siguiente etapa. c) /V-Ciclopropil 3=ffluoro-4=metii-5=yodobenzamBda Se agitó una mezcla de cloruro de 3-fluoro-4-metil-5-yodobenzoilo (8.2 mmol, obtenido en el apartado b), carbonato sódico (2.5 g, 23.5 mmol) y ciclopropilamina (1.3 mL, 18.7 mmol) en CH2CI2 (10 mL) a temperatura ambiente durante 72 h. El sólido que precipitó se filtró y se lavó con CH2CI2 y EtOAc. El filtrado se concentró a sequedad y el crudo así obtenido se purificó por cromatografía sobre sílica gel utilizando como eluyente mezclas hexano-EtOAc de polaridad creciente, para dar 1.8 g del compuesto deseado (rendimiento: 69 %). LC-MS (método 2): tR = 7.41 min; m/z = 320.3 [M+H]+. d) Compuesto titular Una mezcla de ?/-Ciclopropil 3-fluoro-4-metil-5-yodobenzamida (1.8 g, 5.6 mmol, obtenida en el apartado c) en THF (27 mL) se enfrió a 0 °C bajo atmósfera de argón. A continuación, se añadió hidruro sódico (0.44 g 60% en aceite mineral, 11 mmol) en porciones. Cuando paró la evolución de hidrógeno, se enfrió la mezcla de reacción a -78 °C y se añadió n-butillitio (7.2 mL de una solución 1.6M en hexanos, 11.5 mmol) lentamente a lo largo de un periodo de 25 min manteniendo la temperatura por debajo de -70 °C. Entonces, se añadió triisopropil borato (2.88 mL, 12.4 mmol) lentamente y se agitó la mezcla a -70 °C durante 4 h más. A continuación se añadió agua (7.2 mL) para parar la reacción, y se dejó que la mezcla se calentara hasta 5 °C. Se añadieron EtOAc y cloruro amónico saturado y se separaron las fases. La fase orgánica se lavó con más cloruro amónico saturado y con solución saturada de cloruro sódico y se secó sobre Na2SO y se evaporó el disolvente. El crudo obtenido se purificó por cromatografía sobre sílica gel utilizando como eluyente mezclas de hexano-EtOAc de polaridad creciente, para dar 0.62 g del compuesto titular (rendimiento: 46%). LC-MS (método 2): tR = 4.11 min; m/z = 238.4 [M+H]+.
EJEMPLO 1 N-Ciclopropil-3-(2-fenßl=1=oxo-2,3=dihidroisoindol-5-ll)=4=?pp?eltilbenza?np?S la A una disolución de ácido 3-(2-fenil-1-oxo-2,3-dihidroisoindol-5-il)-4- metilbenzoico (62 mg, 0.18 mmol, obtenido en el ejemplo de referencia 20) en DMF (5 mL), se añadieron ciclopropilamina (12 mg, 0.21 mmol), HOBT (24 mg, 0.18 mmol), PiBOP (94 mg, 0.18 mmol) y ?/./V-diisopropiletilamina (0.09 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se evaporó el disolvente y se añadieron CHCI3 y a2C?3 1 N. Las fases se separaron y la fase orgánica se secó sobre Na2SO4. Se evaporó el disolvente y el crudo obtenido de esta manera se purificó mediante cromatografía en sílica gel utilizando como eluyente mezclas de hexano-EtOAc de polaridad creciente, para dar 34 mg del compuesto titular (rendimiento: 49 %). LC-MS (método 1 ): tR = 8.38 min; m/z = 383.0 [M+H]+. EJEMPLOS 1A-1C Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1 , pero partiendo de los compuestos apropiados en cada caso, se obtuvieron los compuestos de la siguiente tabla: EJEMPLO 1D -Ciclopropil-3-[2-(2,2-dimet8l=3=hBd[rox¡propil)=1=oxo=2,3=di SdroisoS doS=5= ?l]-4-metilbenzamida A una solución de ácido 3-[2-(2,2-dimetil-3-hidroxipropil)-1-oxo-2,3- dihidroisoindol-5-il]-4-metilbenzoico (85 mg, 0.24 mmol, obtenido en el ejemplo de referencia 20D) en DMF (3 mL), se añadieron EDC.HCI (50 mg, 0.26 mmol), HOBT (30 mg, 0.24 mmol) y /V-metilmorfolina (67 mg, 0.69 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió ciclopropilamina (13 mg, 0.24 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se evaporó el disolvente y se añadieron CHCI3 y solución saturada de NaHC?3. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con solución saturada de NaCI y entonces se secó sobre Na2SO4. Se evaporó el disolvente y el crudo obtenido se purificó mediante cromatografía en sílica gel utilizando como eluyente mezclas de hexano-EtOAc de polaridad creciente, para dar 49 mg del compuesto titular (rendimiento: 52%). LC-MS (método 1 ): tR = 6.89 min; m/z = 393.2 [M+H]+. EJEMPLOS 1E-1Q Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1 D, pero partiendo de compuestos apropiados en cada caso, se obtuvieron los compuestos de la siguiente tabla: EJEMPLO 2 ?/-Ciclopropil-3-(2,2-dimetil-1=oxoindan=5=il)=4- etilbenzapnida Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1 , pero partiendo de ácido 3-(2,2-dimetil-1-oxoindan-5-il)-4-metilbenzoico (obtenido en el ejemplo de referencia 21 ), se obtuvo el compuesto deseado. LC-MS (método 1 ): tR = 8.34 min; m/z = 334.2 [M+H]+. EJEMPLOS 2A-2I Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 2, pero partiendo de compuestos apropiados en cada caso, se obtuvieron los compuestos de la siguiente tabla: EJEMPLO 3 lY-CicloprOpii-3-(2-etil-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinoDin-6oiD)-4- metilbenzam?da Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1 , pero partiendo del ácido 3-(2-etil-1-oxo-1 ,2,3,4-tetra idroisoquinolin-6-il)-4- metilbenzoico (obtenido en el ejemplo de referencia 22), se obtuvo el compuesto deseado. LC-MS (método 1 ): tR = 7.12 min; m/z = 349.2 [M+H]+. EJEMPLO 4 3-(2-Bencil-1=oxo-192,3,4 etrahidroisoqui?r?olin-6-DS)-W=cSclop?ropil-4= metilbenzamida Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1 , pero partiendo del ácido 3-(2-bencil-1-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)-4- metilbenzoico (obtenido en el ejemplo de referencia 23), se obtuvo el compuesto deseado. LC-MS (método 1 ): tR = 8.54 min; m/z = 411.3 [M+H]+. EJEMPLO 4A Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 4, pero partiendo de compuestos apropiados, se obtuvo el compuesto de la siguiente tabla: EJEMPLO 5 ?^Ciclopropil-3-[2-(2-clorofenil)-1-oxo-1l2l3,4-tetrahidroisoqu¡¡????olini'>6°Dll]°4- metilbenzamida Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1 , pero partiendo del ácido 3-[2-(2-clorofenil)-1-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il]-4- metilbenzoico (obtenido en el ejemplo de referencia 24), se obtuvo el compuesto deseado. LC-MS (método 1 ): tR = 8.60 min; m/z = 431.1/433.2 [M+H]+. EJEMPLO 6 ? -Ciclopropil-3-(2,2=dimetiS=1-oxo=1,2,3,4-tetrahidronaftaler5=@=ilH= metilbenzamida Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1 , pero partiendo del ácido 3-(2,2-dimetil-1-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-6-il)-4- metilbenzoico (obtenido en el ejemplo de referencia 25), se obtuvo el compuesto deseado. LC-MS (método 1 ): tR = 9.23 min; m/z = 348.2 [M+H]+. EJEMPLO 6A Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 6, pero partiendo de compuestos apropiados, se obtuvo el compuesto de la siguiente tabla: EJEMPLO 7 W-Ciclopropil-3-[2»(2-hidroxietil)-1=oxo-2,3 .5= metilbenzamida A una suspensión de 5-bromo-2-(2-hidroxietil)-2,3-dihidroisoindol-1- ona (150 mg, 0.59 mmol, obtenido en el ejemplo de referencia 3H), /V-ciclopropil- 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)benzamida (176 mg, 0.59 mmol, obtenido en el ejemplo de referencia 29) y Pd(PPh3)4 (67 mg, 0.06 mmol) en 1 ,2-dimetoxietano (22 mL), se añadió bajo argón Na2C?3 1 M (5.2 mL). La mezcla se calentó a 90 °C durante una noche y se dejó que alcanzara temperatura ambiente. Se añadieron agua y EtOAc, las fases se separaron y la fase acuosa se reextrajo con EtOAc. Las fases orgánicas juntas se lavaron con solución saturada de NaCI, se secaron sobre a2SO y se evaporó el disolvente. El crudo resultante se purificó mediante cromatografía en sílica gel utilizando como eluyente mezclas de hexano-EtOAc de polaridad creciente, para dar 56 mg del compuesto titular (rendimiento: 28 %). LC-MS (método 1 ): tR = 5.41 min; m/z = 351.2 M+H]+. EJEMPLOS 7A-7P Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 7, pero partiendo de compuestos apropiados en cada caso, se obtuvieron los compuestos de la siguiente tabla: EJEMPLO 8 2-Ciclopropil-/V-[3-(2-fenil-1-oxo-2,3-dihidroisoindol-5-iil)-4°np?ef acetamida A una disolución de 5-(5-amino-2-metilfenil)-2-fenil-2,3- dihidroisoindol-1-ona (90 mg, 0.28 mmol, obtenido en el ejemplo de referencia 26) en DMF (8 mL), se añadieron ácido ciclopropilacético (34 mg, 0.34 mmol), HOBT (38 mg, 0.28 mmol), PiBOP (145 mg, 0.28 mmol) y /V,/V-diisopropiletilamina (0.15 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se evaporó el disolvente y se añadieron CHC y disolución saturada de aHC03. Las fases se separaron y la fase orgánica se secó sobre Na2SO4. Se evaporó el disolvente y el crudo resultante se purificó mediante cromatografía en sílica gel utilizando como eluyente mezclas de hexano-EtOAc de polaridad creciente, para dar 70 mg del compuesto titular (rendimiento: 62%). LC-MS (método 1 ): tR = 9.76 min; m/z = 397.2 [M+H]+. EJEMPLOS 8A-8D Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 8, pero partiendo de compuestos apropiados en cada caso, se obtuvieron los compuestos de la siguiente tabla: EJEMPLO 9 V-[3-(2,2-Dimetil-1l°oxoindan°5-iiD)-4-metilfenil] tiofe?po=3=carboxamida A una disolución de ácido tiofeno-3-carboxílico (24 mg, 0.19 mmol) en DMF (5 mL), se añadieron EDC.HCI (43 mg, 0.19 mmol), HOBT (25 mg, 0.19 mmol) y ?/-metilmorfolina (57 mg, 0.56 mmol)) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió 5-(5-amino-2-metilfenil)-2,2-dimetilindan-1-ona (50 mg, 0.19 mmol, obtenido en el ejemplo de referencia 27) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se evaporó el disolvente y se añadieron EtOAc y NaOH 1 N. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con 1N HCI y solución saturada de NaCI, y se secó sobre a2SO4. Se evaporó el disolvente y el crudo obtenido se purificó mediante cromatografía en sílica gel utilizando como eluyente mezclas de hexano-EtOAc de polaridad creciente, para dar 46 mg del compuesto titular (rendimiento: 66%). LC-MS (método 1): tR = 9.70 min; m/z = 376.1 [M+H]+. EJEMPLO 9A Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 9, pero partiendo de compuestos apropiados, se obtuvo el compuesto de la siguiente tabla: EJEMPLO 10 V-[3-(2,2=Dimetil-1-oxoindan-5-Dl)-4=met¡lfeni8]-2-(pirroSidi?rí=1=il) isonicotinamida Una disolución de 2-cloro-?/-[3-(2,2-dimetil-1-oxoindan-5-il)-4- metilfenil] isonicotinamida (105 mg, 0.26 mmol, obtenido en el ejemplo 8D) en pirrolidina (0.28 mL) se calentó a 80 °C durante una noche. Se evaporó el disolvente y se añadieron agua y CHCI3. Las fases se separaron y la fase acuosa se reextrajo con CHCI3. Las fases orgánicas juntas se secaron sobre Na2SO4. Se evaporó el disolvente y el crudo obtenido se purificó mediante cromatografía en sílica gel utilizando como eluyente mezclas de hexano-EtOAc de polaridad creciente, para dar 68 mg del compuesto titular (rendimiento: 59%). LC-MS (método 1): tR = 6.60 min; m/z = 440.3 [M+H]+.
EJEMPLO 10A Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 10, pero partiendo de compuestos apropiados, se obtuvo el compuesto de la siguiente tabla: EJEMPLO 11 1 =Bencil-3-[3=(2,2=d¡metil=1 =oxodndan=5=sí)=4=ínet8lfe?T)ilJlurea A una disolución de 5-(5-amino-2-metilfenil)-2,2-dimetilindan-1-ona (75 mg, 0.28 mmol, obtenido en el ejemplo de referencia 27) en DMF (1 mL), se añadió bencil isocianato (45 mg, 0.34 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se evaporó el disolvente y el crudo resultante se purificó mediante cromatografía en sílica gel utilizando como eluyente mezclas de hexano-EtOAc de polaridad creciente, para dar 84 mg del compuesto titular (rendimiento: 56%). LC-MS (método 1): tR = 9.51 min; m/z = 399.3 [M+H]+. EJEMPLO 11A Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 11 , pero partiendo de compuestos apropiados, se obtuvo el compuesto de la siguiente tabla: EJEMPLO 12 3-[2-(3-Aminobencil)-1-oxo-2,3=dd idroisoindol=5=SI3-W=c?cB Enetilbemzamida A una disolución de A/-ciclopropil-4-metil-3-[2-(3-nitrobencil)-1-oxo- 2,3-dihidroisoindol-5-il] benzamida (73 mg, 0.17 mmol, obtenido en el ejemplo 7B) en EtOH (5.5 mL), se añadió cloruro de estaño (II) hidrato (0.19 g, 0.83 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 h. Se dejó que alcanzara temperatura ambiente, se evaporó el disolvente y el residuo se diluyó con EtOAc. Se lavó la fase orgánica con solución saturada de NaHCÜ3 y solución saturada de NaCI, y se secó sobre Na2SO4. Se evaporó el disolvente y el crudo resultante se purificó mediante cromatografía en sílica gel utilizando como eluyente mezclas de hexano-EtOAc de polaridad creciente, para dar 54 mg del compuesto titular (rendimiento: 80%). LC-MS (método 1 ): tR = 5.62 min; m/z = 412.3 [M+H]+. EJEMPLO 13 W-Ciclopropil=3-[2=(3-metanosuSfon8laminobencil)=1=oxo=2,3=di!hidroisoo?n)dol= 5<-il]-4-metilbenzamida A una mezcla de 3-[2-(3-aminobencil)-1-oxo-2,3-dihidroísoindol-5-il]-A/-ciclopropil-4-metilbenzam¡da (44 mg, 0.11 mmol, obtenido en el ejemplo 12), 4- dimetilaminopiridina (0.5 mg, 0.004 mmol) y piridina (10 mg, 0.13 mmol) en CH2CI2 seco (0.5 mL), se añadió bajo argón una disolución de cloruro de metanosulfonilo (15 mg, 0.13 mmol) en C^C seco (0.5 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se diluyó entonces con CH2CI2 y solución saturada de NaHC03 y las fases se separaron. La fase acuosa se reextrajo con CH2CI2 y las fases orgánicas juntas se lavaron con solución saturada de NaCI y se secaron sobre Na?SO-*. Se evaporó el disolvente y el crudo resultante se purificó mediante cromatografía en sílica gel utilizando como eluyente mezclas de hexano-EtOAc de polaridad creciente, para dar 45 mg del compuesto titular (rendimiento: 86%). LC-MS (método 1): tR = 6.89 min; m/z = 490.3 [M+H]+. EJEMPLO 14 3-(2-Bencil-1-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin°6HS)-M-ciclop?ropilbe?p??amida Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1 , pero partiendo del ácido 3-(2-bencil-1-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il) benzoico (obtenido en el ejemplo de referencia 23A), se obtuvo el compuesto deseado. LC-MS (método 1): tR = 8.15 min; m/z = 397.2 [M+Hf. EJEMPLO 15 Ensayos biológicos Inhibición de la actividad enzimática p38D (test 1): En un volumen final de 25 µL, se incuban 5 µL del producto a probar (concentración final, 0.001-10 µM), 5-10 mU de p38-µ con 0.33 mg/mL de proteína básica de mielina, acetato de Mg2+ (10 mM) y [?33P-ATP] (100 µM, actividad específica 500 cpm/pmol) en tampón Tris 25 mM pH7.5, EGTA 0.02 rnM. La reacción se inicia por la adición del Mg2+[? 33P-ATP]. Después de 40 min de incubación a temperatura ambiente, la reacción se detiene mediante la adición de 5 µL de una solución de ácido fosfórico al 3%. La mezcla de reacción (10 µL) se pasa a través de un filtro (P30) y se lava tres veces durante 5 min con una solución de ácido fosfórico 75 mM y una vez con metanol antes de secarla y contarla, mediante centelleo líquido. Inhibición de la actividad enzimática p38a (test 2): Soluciones stock de los compuestos en 100% DMSO se diluyen primero con DMSO hasta una concentración de 1x10"3 hasta 3.2x10"8 M y se diluyen a continuación con tampón de ensayo de cinasas (10 mM Tris-HCl, pH 7.2, 10 mM MgCI2, 0.01% tween 20, 0.05% NaN3, 1 mM DTT) hasta un rango de concentraciones de 4x10"5 hasta 1.3x10'9 M. De cada solución de compuesto se transfiere 5 µL a placas de 384-pocillos Optiplate negras (Packard, 6007279), seguido de la adición de 5 µL de ATP (Boehringer, 519987), 5 µL de sustrato peptídico EGFR marcado con Fluoresceina y 5 µL de p38a activa (proteina de fusión con GST correspondiente a la p38a humana completa; expresada en E.coli por Upstate, 14-251), todos diluidos en tampón de ensayo de cinasas (ver concentraciones finales en Tabla 1). Se incuba la mezcla durante 2 h a temperatura ambiente. Se para la reacción mediante la adición de 60 µL de reactivo IMAP, diluido 400-veces en tampón de ensayo IMAP (concentración stock diluida 5 veces en Milli Q). Después de incubar durante 30 min a temperatura ambiente, se mide FP con un lector de placas de fluorescencia multimodo Analyst™ (Molecular Devices) a una longitud de onda de excitación de 485 nm y una longitud de onda de emisión de 530 nm (1 seg/pozo). Tabla 1: condiciones ensayo Cinasa Concentración Sustrato Concentración ATP (de Upstate) final final concentración final p38D/SAPK2a 0.30 U/mL LVEPLTPSGEAPNQK- 240 nM 20 µM , activa (Fl) El procesamiento de los datos se lleva a cabo del siguiente modo: se calcula los porcentajes de efecto tomando los efectos observados en ausencia de p38 como efecto inhibitorio máximo y con adición de p38 como efecto inhibitorio mínimo. En cada experimento, se prueba cada concentración de compuesto por duplicado y se calcula el % de efecto para cada concentración. Inhibición de la liberación de TNF-a inducida por LPS en células mononucleares de sangre periférica humana (PBMCs) Obtención de PBMCs: La sangre venosa heparinizada, obtenida de voluntarios sanos, se diluye con igual volumen de tampón fosfato salino sin calcio y magnesio. Se transfieren alícuotas de 30 mL de esta mezcla a tubos de centrífuga de 50 mL que contienen 15 mL de Ficoll-Hypaque (1.077 g/mL). Los tubos se centrifugan a 1200 x g durante 20 min a temperatura ambiente sin freno. Se elimina, con ayuda de una pipeta, aproximadamente dos terceras partes de la banda de plaquetas localizada por encima de las células mononucleares. Se transfieren cuidadosamente las células mononucleares a un tubo de 50 mL, se lavan dos veces con tampón fosfato salino, centrifugando a 300 x g durante 10 min a temperatura ambiente, y se resuspenden en RPMI suplementado con 1% de suero bovino fetal inactivado a una densidad celular de 2x106 células/mL. Ensayo: 100 µL de células mononucleares (2x106 células/mL) se incuban en placas de 96 pocilios con 50 µL del producto a probar (concentración final, 0.001-10 µM) y 50 µL de LPS (E. coli 055B5, Sigma) a una concentración final de 400 ng/mL durante 19 h a 37 °C en atmósfera de CO2 al 5%. Se cuantifica la cantidad de TNF-a liberado en el sobrenadante mediante un kit de ELISA comercial (Biosource International). Los compuestos de todos los ejemplos presentaron más de 50% inhibición a 10 µM en al menos uno de estos ensayos.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1.= Compuesto de fórmula general donde: A representa CR1R2 o NR3; R1 y R2 representan independientemente C1- alquilo, R3 representa -(CH )P-Cy1, o C-?-6 alquilo opcionalmente sustituido por uno o más R7, m representa 1 o 2, R4 representa -B-R8, R5 representa hidrógeno, C-M alquilo, halógeno o C1-4 alcoxi, R6 puede estar unido a cualquier átomo de carbono disponible del anillo de fenilo y representa halógeno o metilo, n representa 0 o 1 , B representa -CONRg-, -NRgCO- o -NR9CONR9-, R7 representa hidroxi, C- alcoxi, halógeno, -NR10R?o o fenilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre C?-4 alquilo, halógeno, alcoxi, C?- haloalquilo y C?-4 haloalcoxi, y adicionalmente dos grupos R7 sobre el mismo átomo de carbono pueden estar unidos formando un grupo -(CH2)q-, Re representa C?-6 alquilo o -(CH2)P-Cy2, p representa 0, 1 o 2, q representa 2, 3, 4, 5 o 6, Cy1 representa fenilo, heteroarilo, C3-7 cicloalquilo o heterociclilo, que pueden estar todos opcionalmente sustituidos por uno o más Rn, Cy2 representa fenilo, heteroarilo o C3-7 cicloalquilo, que pueden estar todos opcionalmente sustituidos por uno o más R12; R9 y R10 representan independientemente hidrógeno o d^ alquilo, Rn representa halógeno, ^, -ORi3-, -NO2, -CN, -COR13, -CO2R13, -CONR?4 R14, -NR? R14, -NR14COR?3, -NRi4-CONR?4, R14, -NR14CO2R?3, -NR14SO2R?3, -SR13, -SOR13, -SO2R13, -S?2NR1 Ri4, oCy3, R12 representa C?- alquilo, halógeno, C?- alcoxi, C1-4 haloalquilo, C-?- haloalcoxi, o Cy3, R13 representa C?.4 alquilo, C?- haloalquilo o C?-4 hidroxialquilo, R13 representa hidrógeno o R13, R14 representa C- alquilo o C1-4 hidroxialquilo, R-? representa hidrógeno o R1 , y Cy3 representa fenilo, heteroarilo, C3-7 cicloalquilo o heterociclilo, que pueden estar todos opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados entre C-?-4 alquilo, halógeno, C-?-4 alcoxi, C?-4 haloalquilo y C?- haloalcoxi, o una sal del mismo. 2.= Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 donde R3 representa -(CH )P-Cy1. 3.= Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 donde A representa CR1R2. 4.= Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2 donde A representa NR3. §„= Compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 donde m es 1. 6.= Compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 donde m es 2. 7.= Compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 , 2, 4, 5 o 6 donde R3 representa -(CH2)P-Cy1, p en R3 es 0 y Cy1 representa fenilo o heteroarilo, que pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más Rn. 8.= Compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 donde R5 representa C- alquilo, halógeno o C1-4 alcoxi. 9.= Compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 donde B representa -CONRg-. 10.= Compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 donde Re representa -(CH2)P-Cy2. 11.= Compuesto de acuerdo con la reivindicación 10 donde Re representa -(CH2)P-Cy2 y Cy2 representa C3- cicloalquilo. 12.= Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado entre: A/-Ciclopropil-3-(2-fenil-1 -oxo-2,3-dihidroisoindol-5-il)-4-metilbenzamida, ?/-Ciclopropilmetil-3-(2-fenil-1 -oxo-2, 3-dihidroisoindol-5-il)-4-metilbenzamida, 3-(2-Bencil-1 -oxo-2,3-dihidroisoindol-5-il)-A/-ciclopropil-4-metilbenzamida, 3-(2-Bencil-1-oxo-2,3-dihidroisoindol-5-il)-/V-ciclopropilmetil-4-metilbenzamida, ?/-Ciclopropil-3-[2-(2,2-dimetil-3-hidroxipropil)-1 -oxo-2, 3-dihidroisoindol-5-il]-4-metilbenzamida, ?/-Ciclopropil-3-[2-(1-hidroximetilciclopentil)-1 -oxo-2, 3-dihidroisoindol-5-il]-4-metilbenzamida, (1 S,2S)-A/-Ciclopropil-3-[2-[2-fenil-2-hidroxi-1 -(hidroximetil)etil]-1 -oxo-2, 3-dihidroisoindol-5-il]-4-metilbenzamida, frans-A/-Ciclopropil-3-[2-(1 -hidroxiciclohex-4-il)-1 -oxo-2, 3-dihidroisoindol-5-il]-4-metilbenzamida, N- Ciclopropil-3-[2-(2-hidroxifenil)-1-oxo-2,3-dihidroisoindol-5-il]-4-metilbenzamida, A/-Ciclopropil-3-[2-(2-hidroxi-5-sulfamoilfenil)-1-oxo-2)3-dihidroisoindol-5-il]-4-metilbenzamida, /V-Ciclopropil-3-[2-(3-hidroxifenil)-1-oxo-2,3-dihidroisoindol-5-il]-4-metilbenzamida, A/-Ciclopropil-3-[2-(2-hidroxi-6-metilfenil)-1-oxo-2,3-dihidroisoindol-5-il]-4-metilbenzamida, A/-Ciclopropil-4-metil-3-[1-oxo-2-(tiazol-2-il)-2,3-dihidroisoindol-5-il]benzamida, ?/-Ciclopropil-3-[2-(4-hidroxifenil)-1-oxo-2,3-dihidroisoindol-5-il]-4-metilbenzamida, ?/-Ciclopropil-4-cloro-3-[2-(2-hidroxifenil)-1-oxo-2, 3-dihidroisoindol-5-il]benzamida, ?/-Ciclopropil-3-[2-(5-cloro-2-hidroxifenil)-1 -oxo-2, 3-dihidroisoindol-5-il]-4-metilbenzamida, A/-Ciclopropil-3-[2-(4-cloro-2- hidroxifenil)-1-oxo-2,3-dihidroisoindol-5-il]-4-metilbenzamida, A/-Ciclopropil-3-(2-(2-hidroxifenil)-1 -oxo-2, S-dihidroisoindol-d-ilH-metoxibenzamida, ?/-Ciclopropil-3-(2,2-dimetil-1 -oxoindan-5-il)-4-metilbenzamida, V-Ciclopropilmetil-3-(2,2-dimetil-1 -oxoindan-5-il)-4-metilbenzamida, A/-Butil-3-(2,2-dimetil-1-oxoindan-5-il)-4-metilbenzamida, 3-(2,2-Dimetil-1-oxoindan-5-il)-/V-fenil-4-metilbenzamida, 3-(2,2-Dimetil-1 -oxoindan-5-il)-4-metil-/V-(piridin-4-il)benzamida, 3-(2,2-Dimetil-1 -oxoindan-5-il)-?/-isopropil-4-metilbenzamida, 3-(2,2-Dimetil-1-oxoindan-5-il)-4-metil-/V-(tiazol-2-il)benzamida, 3-(2,2-Dimetil-1-oxoindan-5-il)-4-metil-A/-[3- (morfolin-4-il)fenil]benzamida, 3-(2,2-Dimetil-1-oxoindan-5-il)-4-metil-/V-[3-(piridin-2-il)fenil]benzamida, ?/-Bencil-3-(2,2-dimetil-1-oxoindan-5-il)-4-metilbenzamida, N-Ciclopropil-3-(2-etil-1 -oxo-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)-4-metilbenzamida, 3-(2-Bencil-1-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)-/V-ciclopropil-4-metilbenzamida, 3-(2-Bencil-1-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)-A/-ciclopropilmetil-4-metilbenzamida, A/-Ciclopropil-3-[2-(2-clorofenil)-1 -oxo-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il]-4-metilbenzamida, ?/-Ciclopropil-3-(2,2-dimetil-1-oxo-I ^.S^-tetrahidronaftalen-?-ilH-metilbenzamida, A/-Ciclopropilmetil-3-(2,2-dimetil-1 -oxo-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-6-il)-4-metilbenzamida, A/-Ciclopropil-3-[2-(2-hidroxietil)-1-oxo-2,3-dihidroisoindol-5-il]-4-metilbenzamida, H-Ciclopropil-4-metil-3-[1-oxo-2-(piridin-4-ilmetil)-2,3-dihidroisoindol-5-il]benzamida, N-Ciclopropil-4-metil-3-[2-(3-nitrobencil)-1 -oxo-2, 3-dihidroisoindol-5-il]benzamida, 3-í2-(3- Cianofenil)-1 -oxo-2, 3-dihidroisoindol-5-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida, N- Cicloprop¡l-4-metil-3-[2-(3-(morfolin-4-il)fenil)-1-oxo-2,3-dihidroisoindol-5-il]benzamida, 3-[2-(Bifenil-3-il)-1-oxo-2,3-dihidroisoindol-5-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida, N-Ciclopropil-3-[2-(3-hidroxipropil)-1-oxo-2,3-dihidroisoindol-5-il]-4-metilbenzamida, N-Ciclopropil-4-metil-3-[2-(2-(morfolin-4-il)etil)-1-oxo-2,3- dihidroisoindol-5-il]benzamida, ?/-Ciclopropil-4-metil-3-[1-oxo-2-(2-piridin-3-iletil)-2,3-dihidroisoindol-5-il]benzamidaI A/-Ciclopropil-3-[2-(indazol-6-il)-1-oxo-2,3-díhidroisoindol-5-il]-4-metilbenzamida, ?/-Ciclopropil-3-[2-(indol-5-il)-1-oxo-2,3-dihidroisoindol-5-il]-4-metilbenzamida, 3-[2-(1 -Acetilpiperidin-4-il)-1 -oxo-2,3-dihidroisoindol-5-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida, A-Ciclopropil-4-metil-3-[2-(6-metoxipiridin-S-i -l-oxo^.S-dihidroisoindol-d-illbenzamida, A/-Ciclopropil-3-[2-etil-1 -oxo-2, 3-dihidroisoindol-5-il]-4-metilbenzamida, ?/-Ciclopropil-3-[2-(2-metoxifenil)-1 -oxo-2, 3-dihidroisoindol-5-il]-4-metilbenzamida, ?/-Ciclopropil-5-fluoro-3-[2-(2-hidroxifenil)-1-oxo-2,3-dihidroisoindol-5-il]-4-metilbenzamida, N-Ciclopropil-5-fluoro-3-[2-(2,2-dimetil-3-hidroxipropil)-1 -oxo-2, 3-dihidroisoindol-5-il]-4-metilbenzamida, 2-Ciclopropil-/V-[3-(2-fenil-1-oxo-2,3-dihidroisoindol-5-il)-4-metilfen¡l]acetamida, /V-[3-(2-Fenil-1-oxo-2,3-dihidroisoindol-5-il)-4-metilfenil]furan-3-carboxamida, A/-[3-(2,2-Dimetil-1-oxoindan-5-il)-4-metilfenil] ciclopropilcarboxamida, 2-Ciclopropil-A/-[3-(2,2-dimetil-1-oxoindan-5-¡l)-4-metilfenil]acetamida, 2-Cloro-/V-[3-(2,2-dimetil-1 -oxoindan-5-il)-4-metilfeni sonicotinamida; ?/-[3-(2,2-Dimetil-1-oxoindan-5-il)-4-metilfenil]tiofeno-3-carboxamída, ?/-[3-(2,2-Dimetil-1-oxoindan-5-il)-4-metilfenil]furan-3-carboxamida; ?/-[3-(2,2-Dimetil-1 -oxoindan-5-il)-4-metilfenil]-2-(pirrolidin-1 -il)isonicotinamida, N-[3-(2,2-Dimetil-1 -oxoindan-5-il)-4-metilfenil]-2-(morfolin-4-il)isonicotinamida, 1 -Bencil-3-[3-(2,2-dimetil-1 -oxoindan-5-il)-4-metilfenil]urea, 1 -[3-(2,2-Dimetil-1 -oxoindan-5-il)-4-metilfenil]-3-isopropilurea, 3-[2-(3- Aminobencil)-1 -oxo-2, 3-dihidroisoindol-5-il]-?/-ciclopropil-4-metilbenzamida, ?/-Ciclopropil-3-[2-(3-metanosulfonilaminobencil)-1 -oxo-2, 3-dihidroisoindol-5-il]-4-metilbenzamida, y 3-(2-Bencil-1-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)-A/-ciclopropilbenzamida. 13.= Composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. ' 14.= Uso de un compuesto de fórmula l de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad mediada por la p38. 15.= Uso de acuerdo con la reivindicación 14, donde la enfermedad mediada por la p38 se selecciona entre enfermedades inmunes, autoinmunes e inflamatorias, enfermedades cardiovasculares, enfermedades infecciosas, trastornos de la resorción ósea, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades proliferativas y procesos asociados a la inducción de ciclooxigenasa-2.
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