BRPI0611124A2 - derivado de 2-metil-4-fenil-5-oxo-1,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, e, uso de um derivado de 2-metil-4-fenil-5-oxo-1,4,5,6,7,8-hexaidroquinolina ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo - Google Patents

Abstract

DERIVADO DE 2-METIL-4-FENIL-5-OXO-1,4,5,6,7,8-HEXAIDROQUINOLINA OU UM SAL FARMACEUTICAMIENTE ACEITáVEL DO MESMO, COMPOSIçãO FARMACêUTICA, E, USO DE UM DERIVADO DE 2-METIL-4-FENIL-5-OXO-1,4,5,6,7,8-HEXAIDROQUINOLINA OU UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITáVEL OU SOLVATO DO MESMO. A presente invenção diz respeito a derivados de 2-metil-4-fenil-5-oxo-1,4,5,6,7,8-hexaidroquinolina tendo a fórmula geral (1) em que os substituintes R^3^ são definidos como na descrição ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. A invenção também diz respeito às composições farmacêuticas que compreendem os ditos derivados, assim como ao uso destes derivados de 2-metil-4-fenil-5-oxo-1,4,5,6,7,8-hexaidroquinolina em terapia, mais especificamente para o tratamento de distúrbios de fertilidade.

Description

"DERIVADO DE 2-METIL-4-FENIL-5-OXO-1,4,5,6,7,8-HEXAIDRO-QUINOLINA OU UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DOMESMO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, E, USO DE UMDERIVADO DE 2-METDL-4-FENIL-5-OXO-l,4,5,6,7,8-HEXAIDROQUINOLINA OU UM SAL FARMACEUTICAMENTEACEITÁVEL OU SOLVATO DO MESMO"

A presente invenção diz respeito a derivados de 2-metil-4-fenil-5-oxo-l,4,5,6,7,8-hexaidroquinolina, às composições farmacêuticas quecompreendem os mesmos e ao uso dos ditos derivados para a fabricação demedicamentos para o tratamento de infertilidade.

As gonadotropinas servem para funções importantes em umavariedade de funções corporais incluindo metabolismo, regulagem detemperatura e o processo reprodutivo. As gonadotropinas atuam sobre tiposde células gonadais específicas para diferenciar a diferenciação ovariana etesticular e esteroidogênese. A gonadotropina pituitária FSH (hormônio queestimula folículo) por exemplo desempenha um papel central na estimulaçãodo desenvolvimento e maturação de folículo ao passo que LH (hormônioluteinizante) induz a ovulação (Sharp, R. M. Clin Endocrinol. 33: 787-807,1990; Doranelton e Armstrong, Recent Prog. Horm. Res. 35: 301-342, 1979).Correntemente, FSH é aplicado clinicamente para a estimulação ovariana istoé a hiperestimulação ovariana para a fertilização in vitro (IVF) e indução daovulação em mulheres anovulatória inférteis (Insler, V., Int. J. Fertility 33:85-97, 1988, Navot e Rosenwaks, J. Vitro Fert. Embryo Transfer 5: 3-13,1988), assim como para o hipogonadismo masculino e infertilidademasculina.

A gonadotropina FSH é liberada da pituitária anterior sob ainfluência de hormônio que libera gonadotropina e estrogênios, e da placentadurante a gravidez. Na mulher, FSH atua nos ovários promovendo odesenvolvimento de folículos e é o hormônio principal que regula a secreçãode estrogênios. No homem, FSH é responsável pela integridade dos túbulosseminíferos e atua nas células de Sertoli para sustentar a gametogênese. OFSH purificado é usado clinicamente para tratar a infertilidade nas mulheres epara alguns tipos de insuficiência de espermatogênese nos homens. Asgonadotropinas destinadas para propósitos terapêuticos podem ser isoladas defontes da urina humana e são de pureza baixa (Morse et al, Amer. J.Reproduct. Immunol. e Microbiology 17: 143, 1988). Alternativamente, estaspodem ser preparadas como gonadotropinas recombinantes. FSH humanorecombinante é disponíveis comercialmente e está sendo usado na reproduçãoassistida (Olijve et al. Mol. Hum. Reprod. 2:371, 1996; Devroey et al. Lancet339: 1170, 1992).

As ações do hormônio FSH são mediadas por um receptor demembrana plasmática específico que é um membro da grande família dereceptores ligados à proteína G. Estes receptores consistem de um únicopolipeptídeo com sete domínios de transmembrana e são capazes de interagircom as proteínas G, levando à ativação de adenilato ciclase.

O receptor de FSH é um alvo altamente específico no processode crescimento do folículo ovariano e é exclusivamente expressado no ovário.

O bloqueio do receptor ou a inibição da sinalização que são normalmenteinduzidos depois da ativação do receptor mediada por FSH perturbará odesenvolvimento do folículo e assim a ovulação e fertilidade. Os antagonistasde FSH de peso molecular baixo pode formar a base para novoscontraceptivos, enquanto que os agonistas de FSH de peso molecular baixopodem ser usado para os mesmos propósitos clínicos como FSH nativo, isto épara o tratamento de infertilidade e para a hiperestimulação ovariana nointeresse da fertilização in vitro.

Os miméticos de FSH de peso molecular baixo compropriedades agonísticas foram divulgados no Pedido Internacional WO2000/08015 (Applied Research Systems ARS Holding N.V.) e na WO2002/09706 (Affymax Research Institute).

Certos derivados de tetraidroquinolina foram recentementedivulgados no Pedido Internacional WO 2003/004028 (AKZO NOBEL N.V.)como substâncias moduladoras do F SH, tendo propriedades agonísticas ouantagonísticas.

Permanece uma necessidade quanto a miméticos do hormôniode peso molecular baixo que seletivamente ativem o receptor de FSH.

Para este objetivo a presente invenção fornece derivados de 2-metil-4-fenil-5-oxo-l,4,5,6,7,8-hexaidroquinolina da fórmula geral I

<formula>formula see original document page 4</formula>

Fórmula 1

em que

R1 é alquila (1-6C), alquenila (2-6C) ou alquinila (2-6C);

R2 é halogênio;

R3 é SO2NR5R6 ou alcóxi (1-4C), opcionalmente substituídocom um ou mais átomos de flúor;

X é O ou NR7;

R4 é R8-alquila (2-8C), R8-alquenila (3-8C), R8-alquinila (3-8C) ou R8-alcóxi (2-4C) alquila (2-4C);

Zé CN OuNO2;

R5 e R6 são independentemente H ou alquila (1-4C); ou

R5 junto com R6 e o N ao qual eles estão ligados formam umanel saturado de 3 a 8 membros opcionalmente contendo um outroheteroátomo selecionado de O e S;

R8 é OH5 alcóxi (1-4C), NH2; NR9C(O)R11, NR9SO2R11 ouC(O)NR9R10;

R7eR9 são independentemente H ou alquila (1-4C);

R10 é alquila (1-4C), alcóxi (1-4C) alquila (1-4C) ou fenilalquila (1-4C) ou heteroarila (2-5C) alquila (1-4C), ambos opcionalmentesubstituídos no anel (hetero)aromático com um ou mais substituintesselecionados de OH, NH2, halogênio, NO2, CF3, CN, alquila (1-4C), alcóxi(1-4C) e (di)alquila (1-4C) amino;

R11 é alquila (1-4C), alquenila (2-4C), alquinila (2-4C), alcóxi(1-4C) alquila (1-4C), cicloalquila (3-6C), alcóxi (1-4C), (di)alquila (1-4C)amino ou fenila ou heteroarila (2-5C), ambos opcionalmente substituídos noanel (hetero)aromático com um ou mais substituintes selecionados de OH,NH2, halogênio, NO2, CF3, CN, alquila (1-4C), alcóxi (1-4C) e (di)alquila (1-4C) amino; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Os derivados de 2-metil-4-fenil-5-oxo-l,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolina de acordo com a presente invenção são ativadores do receptor deFSH potentes e podem ser usados para os mesmos propósitos clínicos comoFSH nativo visto que eles se comportam como agonistas, com a vantagem deque eles podem ser sinteticamente preparados, podem demonstrarpropriedades de estabilidade alteradas e podem ser diferentementeadministrados.

Assim, os agonistas do receptor de FSH da presente invençãopodem ser usados para o tratamento de distúrbios de fertilidade por exemplo,hiperestimulação ovariana controlada e procedimentos de IVF.

O termo alquila (1-4C) como usado na definição significa umgrupo alquila ramificado ou não ramificado tendo de 1 a 4 átomos de carbono,sendo metila, etila, propila, isopropila, butila, sec-butila e terc-butila.

O termo alquila (1-6C) significa um grupo alquila ramificadoou não ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono, por exemplo metila,etila, propila, isopropila, butila, isobutila, terc-butila, n-pentila e n-hexila.O termo alquila (2-4C) como usado na definição significa umgrupo alquila ramificado ou não ramificado tendo de 2 a 4 átomos de carbono.

O termo alquila (2-8C) como usado na definição significa umgrupo alquila ramificado ou não ramificado tendo de 2 a 8 átomos de carbono.

O termo alquenila (3-8C) significa um grupo alquenilaramificado ou não ramificado tendo de 3 a 8 átomos de carbono, tais como 2-propenila, 2-butenila, 3-butenila, pentenila, hexenila e octenila.

O termo alquenila (2-6C) significa um grupo alquenilaramificado ou não ramificado tendo de 2 a 6 átomos de carbono, tais comoetenila, n-propenila, 2-metil-2-propenila, 2-butenila, 3-butenila, pentenila ehexenila.

O termo alquenila (2-4C) do mesmo modo significa um grupoalquenila ramificado ou não ramificado tendo de 2 a 4 átomos de carbono, taiscomo etenila, 2-propenila, 2-metil-2-propenila, 2-butenila e 3-butenila.

O termo (3-8C) alquinila significa um grupo alquinilaramificado ou não ramificado tendo de 3 a 8 átomos de carbono, tais como 2-propinila, 2-butinila, 3-butinila, pentinila, hexinila e octinila.

O termo alquinila (2-6C) significa um grupo alquinila tendo de2 a 6 átomos de carbono, tais como etinila, 2-propinila, 2-butinila, 3-butinila,pentinila e hexinila.

O termo alquinila (2-4C) do mesmo modo significa um grupoalquinila tendo de 2 a 4 átomos de carbono, tais como etinila, 2-propinila, 2-butinila e 3-butinila.

O termo alcóxi (1-4C) significa um grupo alcóxi tendo de 1 a 4átomos de carbono, a porção alquila tendo os mesmos significados comopreviamente definidos, os grupos alcóxi (1-2C) são preferidos.

O termo cicloalquila (3-6C) significa um grupo cicloalquilatendo de 3 a 6 átomos de carbono, sendo ciclopropila, ciclobutila, ciclopentilae ciclo-hexila.O termo cicloalquila (3-6C) alquila (1-4C) significa um grupocicloalquilalquila, o grupo cicloalquila do qual tem de 3 a 6 átomos decarbono com os mesmos significados como previamente definidos e o grupoalquila tendo de 1 a 4 átomos de carbono com os mesmos significados comopreviamente definidos.

O termo heteroarila (2-5C) significa um grupo aromáticosubstituído ou não substituído tendo de 2 a 5 átomos de carbono e pelo menosincluindo um heteroátomo selecionado de Ν, O e S, como imidazolila,tiadiazolila, piridinila, tienila ou furila. Os grupos heteroarila preferidos sãotienila, furila e piridinila. O grupo heteroarila (2-5C) pode ser ligado porintermédio de um átomo de carbono ou um heteroátomo, se praticável.

O termo heteroarila (2-5C) alquila (1-4C) significa um grupoheteroarilalquila, o grupo heteroarila do qual contém de 2 a 5 átomos decarbono com os mesmos significados e preferências como previamentedefinidos e o grupo alquila contém de 1 a 4 átomos de carbono com osmesmos significados como previamente definidos. O grupo heteroarila (2-5C)pode ser substituído no anel (hetero)aromático com um ou mais substituintesselecionados de OH5 NH2, halogênio, NO2, CF3, CN, alquila (1-4C), alcóxi(1-4C) e (di)alquila (1-4C) amino.

O termo fenil alquila (1-4C) significa um grupo fenila ligado aum grupo alquila tendo 14 átomos de carbono como previamente definidos. Ogrupo fenila pode ser substituído com um ou mais substituintes selecionadosde OH, NH2, halogênio, NO2, CF3, CN, alquila (1-4C), alcóxi (1-4C) e(di)alquila (1-4C) amino.

O termo (di)alquila (1-4C) amino como aqui usado significaum grupo amino, monossubstituído ou dissubstituído com grupos alquila,cada um dos quais contém de 1 a 4 átomos de carbono e tem os mesmossignificados como previamente definidos.

Na definição da fórmula I R5 junto com R6 e o N ao qual elessão ligados podem formar um anel de 3 a 8 membros, opcionalmentecontendo um outro heteroátomo selecionado de 0 e S. Os exemplos de talanel são pirrolidin-l-ila, piperidin-l-ila, azepin-l-ila, morfolin-4-ila etiomorfolin-4-ila.

O termo halogênio significa flúor, cloro, bromo ou iodo; cloro,bromo ou iodo sendo preferidos.

O termo sal farmaceuticamente aceitável representa aquelessais que, dentro do escopo do julgamento médico, são adequados para o usoem contato com os tecidos de seres humanos e animais inferiores semtoxicidade, irritação, resposta alérgica e outros indevidos, e são comensuradoscom uma razão benefício/risco razoável. Os sais farmaceuticamente aceitáveissão bem conhecidos na técnica. Eles podem ser obtidos durante a isolação epurificação finais dos compostos da invenção ou separadamente pela reaçãoda função de base livre com um ácido mineral adequado tal como ácidoclorídrico, ácido fórmico ou ácido sulfurico ou com um ácido orgânico talcomo por exemplo ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácidoláctico, ácido maleico, ácido malônico, ácido fumárico, ácido glicólico, ácidosuccínico, ácido propiônico, ácido acético, ácido metanossulfônico, e outros.

Em um aspecto a invenção diz respeito a compostos de acordocom a Fórmula I em que X = O.

A invenção também diz respeito aos compostos da fórmula I,em que R1 é alquila (1-6C). Em particular, a invenção diz respeito aoscompostos em que R1 é alquila (1-4C). Mais Particularmente5R1 é n-propila.

Um outro aspecto da invenção são os compostos de acordocom a Fórmula I em que

Rz é Cl, Br ou I.

Ainda em um outro aspecto, a invenção diz respeito aoscompostos da fórmula I, em que Z é CN.

A invenção também diz respeito aos compostos de acordo comFórmula geral I em que R3 é SO2NR5R6.Ainda em um outro aspecto a invenção diz respeito aoscompostos em que uma ou mais das definições específicas dos grupos R1 atéR11 e X e Z como aqui definidos acima são combinados na definição dosderivados de 2-metil-4-fenil-5-oxo-l,4,5,6,7,8-hexaidroquinolina da fórmula I.

Já um outro aspecto da invenção diz respeito aos compostos deacordo com a Fórmula I que têm um EC5O nos ensaio de ligação de menos doque 10" M (como descrito no exemplo 33).

Os métodos adequados para a preparação dos derivados de 2-metil-4-fenil-5-oxo-l,4,5,6,7,8-hexaidroquinolina da invenção são esboçadosabaixo.

<formula>formula see original document page 9</formula>

Os derivados de 1,4,5,6,7,8-hexaidroquinolina I da presenteinvenção podem ser preparados partindo de ciclo-hexano-l,3-dionas dafórmula geral II, enaminas da fórmula geral III e benzaldeídos da fórmulageral IV, em que R1, R25 R3, R4, X e Z são como previamente definidos, pelareação de condensação de ciclo do tipo de Hantzsch de três componentes bemdocumentadas.

As reações de condensação do ciclo tipo Hantzschrelacionadas podem ser encontradas em: Bioorg. Med. Chem. Lett 12 (2002)1481-1484, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 (2002) 1141-1156, Synlett (2002)89-92, Drug Dev. Res. 51 (2000) 233-243, J. Med. Chem. 42 (1999) 1422-1427, ibid. 5266-5271, ibid. 41 (1998) 2643-2650, WO 9408966, Arzneim.-Forsch./Drug Res. 45 (1995) 1054-1056, J. Med. Chem. 34 (1991) 2248-2260, ibid. 17 (1974) 956-65, Chem. Rev. 72 (1972), 1-42. A reaçãomencionada acima é tipicamente conduzida na temperatura elevada em umsolvente prótico como por exemplo ácido acético, (iso)propanol, etanol,metanol ou misturas destes.

<formula>formula see original document page 10</formula>

Alternativamente, os compostos da fórmula geral I-a, em queR1, R2, R3, R4 e Z são como previamente definidos e X = O, podem ser obtidospela (9-alquilação padrão dos compostos da fórmula geral V-a. Em umexperimento típico, os compostos V-a são reagidos em um solvente, tal comodiclorometano, Ν,Ν-dimetilformamida, sulfóxido de dimetila, etanol,tetraidrofurano, 1,4-dioxano ou tolueno com haletos de alquilaapropriadamente substituídos da fórmula VI (Hal = Cl, Br, I), na presença deuma base tal como trietilamina, Ν,Ν-diisopropiletilamina (DiPEA), carbonatode potássio, carbonato de césio ou hidreto de sódio, opcionalmente napresença de uma quantidade catalítica de iodeto de potássio ou iodeto detetrabutilamônio, para dar derivados O-alquilados da fórmula I-a.

Alternativamente, os compostos O-alquilados da fórmula geral I-a podem serobtidos pelo uso das reações de Mitsunobu conhecidas na técnica com álcooisda fórmula VII, trifenilfosfína (opcionalmente ligado à resina) e umazodicarboxilato de dialquila (por exemplo, azodicarboxilato de dietila) emsolventes apropriados tais como 1,4-dioxano, tetraidrofurano oudiclorometano na temperatura elevada ou ambiente.

Do mesmo modo, os compostos da fórmula geral I-b, em queR1, R2, R3, R4 e Z são como previamente definidos e X = NR7, podem serobtidos pela N-alquilação dos compostos da fórmula geral V-b comcompostos da fórmula geral VI, usando os mesmos métodos como descritopara a conversão dos compostos V-a a I-a.

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Alternativamente, os compostos da fórmula geral I-b podemser preparados pela aminação redutiva de aldeídos apropriadamentesubstituídos da fórmula VIII, em que E-A é um grupo alquila substituído (porexemplo, 3-etóxi-propionaldeído, (2-metóxi-etóxi)-acetaldeído, 7-hidróxi-pentanal) com compostos V-b e um agente de redução adequado tal comocianoboroidreto de sódio ou triacetoxiboroidreto de sódio ou zinco/ácidoacético. As reações de aminação redutiva são bem conhecidas na técnica.

Adicionalmente, os compostos da fórmula geral V-b podem ser convertidos àsiminas correspondentes da fórmula V-c na reação com aldeídos VIII pelosmétodos bem conhecidos por aqueles habilitados na técnica, seguidos pelaredução com um agente de redução tal como boroidreto de sódio para dar oscompostos I-b.<formula>formula see original document page 12</formula>

Y = grupo alquila, alcjuenila,alquimia ou alcoxialquila

FG = grupo funcional

Adicionalmente, os derivados de 1,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolina I da presente invenção podem ser preparados partindo de derivadosde 1,4,5,6,7,8-hexaidroquinolina apropriadamente funcionalizados daestrutura geral IX, em que R1, R2, R3, X e Z são como previamente definidos eY é um grupo alquila, alquenila, alquinila ou alcoxialquila substituídos e FG éum grupo funcional (por exemplo, haleto, hidroxila protegido, aminoprotegido, azido, ciano, ácido carboxílico, éster e outros) que podem sereventualmente convertidos aos grupos definidos para R .

Por exemplo, os compostos da fórmula geral I-c podem serobtidos pela remoção de um grupo de proteção a partir dos compostos dafórmula geral IX-a, em que PG é um grupo de proteção adequado

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IX-a: PG = Grupo de proteção l-c

Y é um grupo alquila, alquenila, alquinila ou alcoxialquilatal como t-butildimetilsilila (TBDMS), tertraidropiranila(THP) ou benzoato. As manipulações de grupo de proteção são bemconhecidos na técnica: Por exemplo, ver: Protection Groups in OrganicSynthesis, T. W. Greene e P. G. M. Wuts, John Wiley & sons, Inc., NovaIorque, 1999 .<formula>formula see original document page 13</formula>

Y é um grupo alquila, alquenila, alquinila ou alcoxialquila

Os compostos da fórmula geral I-d, em que R15 R\ R5XeZsão como previamente definidos, são preparados a partir dos compostos dafórmula geral IX-b em que LG é um grupo de partida pelo tratamento comamônia aquosa em um solvente adequado tal como 1,4-dioxano, acetonitrilaou tetraidrofurano. Alternativamente, os compostos da fórmula geral IX-bpodem ser tratados com azida de sódio em um solvente adequado tal comoΝ,Ν-dimetilformamida ou tetraidrofurano, para produzir os compostos dafórmula geral IX-c, que podem ser reduzidos pela redução de Staudingerconhecida na técnica usando trifenilfosfma (opcionalmente ligado à resina)em THF úmido, opcionalmente na presença de HCl aquoso para dar oscompostos da fórmula geral I-d.

Nos casos específicos dos compostos ΓΧ-d em que LG ébrometo em uma posição alílica, a reação com azida de sódio seguida pelaredução de Staudinger pode produzir

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produtos regioisoméricos, sendo os compostos das fórmulasgerais I-e e I-f, respectivamente.

<formula>formula see original document page 14</formula>

Y é um grupo alquiia, alquenila, alquinila ou alcoxialquila

Os compostos da fórmula geral I-g e I-h, em que R1, R, R\R11, X e Z são como previamente definidos, podem ser preparados pela N-acilação ou N-sulfonilação padrão dos compostos da fórmula geral Dc-f, quesão sintetizados a partir dos derivados IX-e e alquiia (1-4C) aminas dafórmula geral H2N-Alk. Em um experimento típico, os compostos IX-f sãoreagidos em um solvente, tal como diclorometano, N,N-dimetilformamida,etanol, tetraidrofurano, 1,4-dioxano, tolueno, l-metil-pirrolidin-2-ona oupiridina com um haleto de acila apropriadamente substituído (por exemplo,R11-C(O)-Cl), anidrido ácido (R11-C(O)-O-C(O)-Rn) ou haleto de suifonila(por exemplo, R11-SO2-Cl) na presença de uma base tal como trietilamina,Ν,Ν-diisopropil-etilamina (DiPEA) ou piridina, para dar derivados de N-acilados ou N-sulfonilados da fórmula I-g e I-h, respectivamente.

Alternativamente, os compostos N-acilado da fórmula geral I-g podem serobtidos pela reação dos derivados IX-f com um ácido carboxílico da fórmulageral R11-COON na presença de um reagente de ligação tal como diisopropilcarbodiimida (DIC), (3-dimetilaminopropil)-etil-carbodiimida (EDCI),tetrafluoro-borato de 0-(benzotriazol-1 -il)-N,N,N' ,N' -tetrametilurônio(TBTU) ou hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-l-il)-N,N,N',N'-tetrametil-urônio (HATU) e uma base de amina terciária (por exemplo,DiPEA) em um solvente tal como Ν,Ν-dimetilformamida ou diclorometanona temperatura ambiente ou elevada.

Os derivados do ácido carboxílico da fórmula geral IX-h,acessíveis pela saponificação de ésteres de alquila correspondentes IX-g,podem ser condensados com aminas da estrutura geral R9R10NH usando umreagente de ligação — como descrito previamente para a preparação dosderivados I-g a partir dos compostos IX-f — para dar os compostos dafórmula I-i, em que R1, R2, R3, R9, R105XeZ são como previamente definidose Y é um grupo alquila, alquenila, alquinila ou alcoxialquila.

Alternativamente, os compostos da fórmula geral IX-h podem ser convertidosaos cloretos ácidos correspondentes IX-i pelos métodos conhecidos natécnica: tratamento dos ácidos carboxílicos da fórmula geral IX-h com cloretode tionila ou cloreto de oxalila e DMF em um solvente adequado tal comodiclorometano ou tolueno dá os cloretos ácidos IX-i correspondentes. Areação subseqüente com aminas da estrutura geral R9R10NH, opcionalmentena presença de uma base de amina terciária adequada, produz os compostosda fórmula geral I-i.

<formula>formula see original document page 15</formula>

Y é um grupo alquila, alquenila, alquimia oualcoxialquila

Os compostos da fórmula geral I-d podem ser N-acilados paradar os compostos da fórmula geral I-j,

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Y é vim grupo alquila, alquenila, alquinila ou alcoxialquilaem que R15Rz5Rj, R115XeZ são como previamente definidos.

Estas acilações podem ser obtidas usando os mesmos procedimentossintéticos que foram descritos para a preparação de derivados I-g a partir doscompostos IX-f.

Similar às reações de N-sulfonilação dos derivados IX-f paradar os compostos I-h, os compostos I-d podem ser sulfonados para dar oscompostos I-k5 em que R5R5R5R 5 e Z são como previamente definidos.

<formula>formula see original document page 16</formula>

Os compostos da fórmula geral I-I5 em que R15 R25 R35 R4 e Zsão como previamente definidos, podem ser redutivamente alquilados comaldeídos ou cetonas simples (formaldeído, acetaldeído, propionaldeído,butiraldeído, acetona ou butan-2-ona), usando a mesma metodologia comodescrita para a preparação de compostos I-b a partir de V-b, para dar oscompostos da fórmula geral I-m5 em que R15 R25 R35 R4 e Z são comopreviamente definidos.<formula>formula see original document page 17</formula>

As ciclo-hexano-1,3-dionas substituídas da fórmula geral IIsão comercialmente disponíveis ou podem ser preparadas pelosprocedimentos da literatura. Os exemplos relevantes são encontrados em: J.Med. Chem. 43 (2000) 4678-4693, Tetrahedron 56 (2000) 4753-4758, J. Med.Chem. 35 (1992) 3429-3447, ibid. 24 (1981) 1026-1034, Org. Synt. Coll. Vol.V (1973) 400, Chem. Ber. 88 (1955) 316-327, Justus Liebig Ann. Chem. 570(1950) 15-31.

O composto da fórmula ΙΙΙ-a é comercialmente disponível e ocomposto ΙΙΙ-b foi documentado na literatura, ver por exemplo: Drug Dev.Res. 51 (2000) 225-232. Os benzaldeídos da fórmula geral IV-a, em que R2,R3eR4 são como previamente definidos e X = O, são facilmente preparados apartir dos benzaldeídos da fórmula geral X-a usando os mesmos métodoscomo descrito para a conversão dos compostos da fórmula V-a ao I-a. Domesmo modo, os compostos da fórmula geral IV-b, em que R2, R3 e R4 saocomo previamente definidos e X = N-R são preparados a partir dos derivadosX-b usando os mesmos métodos como descrito para a conversão doscompostos da fórmula V-b aos derivados I-b.

<formula>formula see original document page 17</formula>

Os derivados de 1,4,5,6,7,8-hexaidroquinolina da fórmulageral V podem ser preparados pela reação de ciclocondensação do tipoHantzsch anteriormente mencionada entre ciclo-hexanodionas II, enaminas IIIe aldeídos X.<formula>formula see original document page 18</formula>

Os compostos da fórmula geral V-d-e em que R é Br tambémpodem ser obtidos pela orto-

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bromação de fenóis ou anilinas, que são bem conhecidos poraqueles habilitados na técnica. Assim, os compostos da fórmula V-f-g —sintetizados a partir dos compostos II e III e aldeídos XI por uma reação decondensação de ciclo do tipo Hantzsch — produzem os compostos da fórmulaV-d-e no tratamento com bromo em um solvente adequado tal como ácidoacético, etanol ou diclorometano ou misturas destes, opcionalmente napresença de acetato de sódio. Alternativamente, N-bromossuccinimida emΝ,Ν-dimetilformamida ou acetonitrila podem ser usado para obter estaconversão. Por exemplo, ver: J. Chem. Soe. Perkin Trans, 2 6 (2000) 1113-1118, J. Org. Chem. 44 (1979), 4733-4735.

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Adicionalmente, os compostos da fórmula geral V-j, em queR3 é um grupo amino sulfonila e X = O, podem ser obtidos pela reação dasaminas da fórmula geral R5R6NH com os compostos da fórmula geral V-i,opcionalmente na presença de uma base de amina terciária tal comotrietilamina ou DiPEA. Os compostos V-i são obtidos pela clorossulfonilaçãodos compostos da fórmula geral V-h. Para exemplos na literatura com respeitoà clorossulfonilação de fenóis, ver: Tetrahedron 53 (1997) 4145-4158, Bioorg.Med. Chem. Lett. 13 (2003) 379-382.

Os compostos das fórmulas gerais VI, VII e VIII sãocomercialmente disponíveis, documentados na literatura ou facilmentepreparados por aqueles habilitados na técnica.

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Y e E são grupos alquila, alquenila, alquinila ou alcoxialquila

Os derivados de 1,4,5,6,7,8-hexaidroquinolina da fórmulageral IX podem ser preparados pela reação de condensação de ciclo do tipoHantzach anteriormente mencionada entre ciclo-hexanodionas II, enaminas IIIe aldeídos XII. Alternativamente, a alquilação dos derivados da fórmula geralV com reagentes XIII-XV — que são documentados na literatura,comercialmente disponíveis ou facilmente preparados — também podefornecer derivados IX pelos mesmos métodos usados para a preparação doscompostos I-a-b a partir de V-a-b, como descrito previamente.

Os benzaldeídos da fórmula geral X e XI são comercialmentedisponíveis ou podem ser preparados de acordo com os procedimentos daliteratura: J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2 (2000) 1119-1124, J. Chem. Soc.,Chem. Commun. 4 (1993) 419-420, Synth. Commun. 20 (1990) 2659-2666,Chem. Pharm. Buli. 34 (1986) 121-129, Indian J. Chem. Sect. B 20 (1981)1010-1013, Monatsh. Chem. 106 (1975) 1191-1201, DE 1070162, J. Org.Chem. 23 (1958) 120, Tetrahedron Lett. 25 (1984), 2901-2904, J. Org. Chem.25 (1960), 2053-2055, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2 (1992), 2235-2242.

Adicionalmente, os benzaldeídos da fórmula geral X-c em queR2 é brometo e X é N-H podem ser obtidos pela bromação dos compostos dafórmula geral XVI usando os mesmos procedimentos descritos para aconversão dos compostos da fórmula geral V-g a V-e.

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Os compostos da fórmula geral XVI podem ser obtidos pelaredução do grupo nitro nos compostos da fórmula geral XVII ao grupo aminacorrespondente. Tipicamente, os compostos XVII são tratados com zinco eácido acético em um solvente adequado tal como THF ou dioxano nastemperaturas entre 0o C e temperatura de refluxo. Os métodos alternativosincluem o tratamento com ferro, SnCl 2 ou hidrogênio na presença de umcatalisador de metal de transição tal como paládio ou platina em carvãovegetal, usando métodos e reagentes bem conhecidos por aqueles habilitadosna técnica.

Os benzaldeídos da fórmula geral X-d em que

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previamente definido R é um grupo aminossulfonila e X é 0 podem serobtidos pela clorossulfonilação dos compostos da fórmula geral XI-c seguidospela reação com aminas da fórmula geral R5R6NH usando os mesmosprocedimentos descritos para a síntese dos compostos da fórmula geral V-j apartir de V-h por intermédio de V-i. O grupo hidroxila dos compostos X-dpodem ser triflados pelos métodos conhecidos na técnica para dar oscompostos XVIII, que podem sofrer substituição aromática nucleofílica comamônia para produzir benzaldeídos X-e. Para as reações de substituiçãoaromática relacionadas ver: J. Med. Chem. 6 (1963) 272-275, Indian J. Chem.Sect. B 18 (1979), 88-90. Adicionalmente, os derivados de X-d podem serconvertidos aos compostos da fórmula XIX, em que PG é H ou um grupo deproteção opcional tal como 4-nitrobenzila ou 2,5-dimetoxibenzila, seguidopelo rearranjo de Smiles conhecido na técnica para dar os produtos da fórmulageral X-e, depois da desproteção (se necessária). Para os exemplos deste tipode reações de rearranjo, ver: J. Org. Chem. 48 (1983) 5140-5143, TetrahedronLett. 30 (1989) 931-934, Tetrahedron 53 (1997) 11919-11928, Synth.Commun. 33 (2003) 2725-2736.

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Os benzaldeídos da fórmula geral XII são preparados a partirdos aldeídos da fórmula X anteriormente mencionados pela alquilação com oscompostos da fórmula geral XIII ou XIV, em analogia com a preparação dealdeídos IV-a-b a partir de X-a-b. Alternativamente, os benzaldeídos dafórmula XII, em que X = NH, podem ser preparados pelos mesmos métodosdescritos para a conversão dos derivados X-d a X-e, usando aminasapropriadamente substituídas da fórmula geral H2N-Y-FG na seqüência dereação.

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Os compostos da presente invenção possuem pelo menos doisátomos de carbono quirais e podem ser portanto obtidos como enanciômerospuros ou como uma mistura de enanciômeros ou como uma mistura dediastereômeros. Os métodos para obter os enanciômeros puros são bemconhecidos na técnica, por exemplo, a cristalização dos sais que são obtidos apartir dos ácidos opticamente ativos e da mistura racêmica ou cromatografiausando colunas quirais. Para a separação de diastereômeros, colunas de fasedireta ou de fase reversa podem ser usadas.

Os compostos da invenção podem formar hidratos ou solvatos.É conhecido por aqueles de habilidade na técnica que os compostoscarregados formam espécies hidratadas quando liofilizados com água ouformam espécies solvatadas quando concentrados em uma solução com umsolvente orgânico apropriado. Os compostos desta invenção incluem oshidratos ou solvatos dos compostos listados.

Os derivados de 2-metil-4-fenil-5-oxo-1,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolina da invenção foram descobertos ser agonistas do receptor de FSH.Os métodos para determinar a ligação do receptor, assim como os ensaios invitro e in vivo para determinar a atividade biológica, de gonadotropinas sãobem conhecidos. No geral, o receptor expressado é contatado com o compostoa ser testado e a ligação ou estimulação ou inibição de uma resposta funcionalé medida.

Para medir uma resposta funcional, o DNA isolado quecodifica o receptor do gene de FSH, preferivelmente o receptor humano, éexpressado em células hospedeiras adequadas. Uma tal célula seria a Célulado Ovário do Hamster Chinês, mas outras células também são adequadas.Preferivelmente as células são de origem mamífera (Jia et al, Mol. Endocrin.,5: 759-776, 1991).

Os métodos para construir linhagens celulares que expressamFSH recombinante são bem conhecidos na técnica (Sambrook et al.,Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor LaboratoryPress, Cold Spring Harbor, última edição). A expressão de receptor éalcançada pela expressão do DNA que codifica a proteína desejada. Astécnicas para a mutagênese direcionada ao sítio, ligação de seqüênciasadicionais, PCR, e construção de sistemas de expressão adequados são todos,entrementes, bem conhecidos na técnica. Porções ou todo, do DNA quecodifica a proteína desejada podem ser construídos sinteticamente usando astécnicas de fase sólida padrão, preferivelmente para incluir sítios de restriçãopara facilidade de ligação. Os elementos de controle adequados para atranscrição e tradução da seqüência codificadora incluída podem serfornecidos para as seqüências que codificam o DNA. Como é bem conhecido,sistemas de expressão são agora disponíveis que são compatíveis com umaampla variedade de hospedeiros, incluindo hospedeiros procarióticos taiscomo bactérias e hospedeiros eucarióticos tais como levedura, célulasvegetais, células de inseto, células de mamífero, células aviárias e outros.

As células que expressam o receptor são depois contatadascom o composto de teste para observar a ligação ou estimulação ou inibiçãode uma resposta funcional.

Alternativamente, as membranas celulares isoladas contendo oreceptor expressado podem ser usadas para medir a ligação do composto.

Para a medição da ligação, compostos radioativos oufluorescentes podem ser usados. Como composto de referência FSHrecombinante humano pode ser usado.

Na alternativa também ensaios de ligação de competiçãopodem ser realizados.

Um outro ensaio envolve triar os compostos agonistas doreceptor de FSH pela determinação da estimulação de acúmulo de cAMPmediado pelo receptor. Assim, um tal método envolve a expressão do receptorna superfície celular de uma célula hospedeira e expor a célula ao compostode teste. A quantidade de cAMP é depois medida. O nível de cAMP seráaumentado, pelo efeito estimulador do composto de teste na ligação aoreceptor.

Além da medição direta por exemplo, dos níveis de cAMP nacélula exposta, linhagens de célula podem ser usadas que além da transfecçãocom DNA que codifica o receptor também são transfectadas com um segundoDNA que codifica um gene repórter a expressão do qual responde ao nível decAMP. Tais genes repórter podem ser indutíveis por cAMP ou podem serconstruídos em um tal modo que sejam conectados aos novos elementosresponsivos ao cAMP. No geral, a expressão de gene repórter pode sercontrolada por qualquer elemento de resposta que reaja para mudar os níveisde cAMP. Os genes repórter adequados são por exemplo, LacZ, fosfatasealcalina, luciferase de vagalume e proteína fluorescente verde. Os princípiosde tais ensaios de transativação são bem conhecidos na técnica e são descritospor exemplo, em Stratowa, C., Himmler, A. e Czernilofsky, A., (1995) Curr.Opin. Biotechnol. 6: 574.

A presente invenção também diz respeito a uma composiçãofarmacêutica que compreenda um derivado de 2-metil-4-fenil-5-oxo-1,4,5,6,7,8-hexaidroquinolina ou os sais farmaceuticamente aceitáveis destetendo a fórmula geral I em mistura com auxiliares farmaceuticamenteaceitáveis e opcionalmente outros agentes terapêuticos. Os auxiliares devemser "aceitáveis" no sentido de serem compatíveis com os outros ingredientesda composição e não nocivos aos seus receptores.

As composições incluem por exemplo, aquelas adequadas paraa administração oral, sublingual, subcutânea, intravenosa, intramuscular,nasal, local ou retal, e outros, todas na forma de dosagem unitária para aadministração.

Para a administração oral, o ingrediente ativo pode serapresentado como unidades separadas, tais como tabletes, cápsulas, pós,granulados, soluções, suspensões, e outros.Para a administração parenteral, a composição farmacêutica dainvenção pode ser apresentada em recipientes de dose unitária ou dosemúltipla, por exemplo, líquidos de injeção em quantidades pré determinadas,por exemplo em frascos e ampolas seladas, e também podem ser armazenadasin uma condição secada por congelamento (Iiofilizada) requerendo apenas aadição de carregador líquido estéril, por exemplo, água, antes do uso.

Misturado com tais auxiliares farmaceuticamente aceitáveis,por exemplo, como descrito na referência padrão, Gennaro, A. R. et ai.,Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20a Edição., LippincottWilliams & Wilkins, 2000, ver especialmente a Parte 5: PharmaceuticalManufacturing), o agente ativo pode ser comprimido em unidades dedosagem sólida, tais como pílulas, tabletes ou serem processados em cápsulasou supositórios. Por meio de líquidos farmaceuticamente aceitáveis o agenteativo pode ser aplicado como uma composição fluídica, por exemplo, comouma preparação de injeção, na forma de uma solução, suspensão, emulsão oucomo uma pulverização, por exemplo, uma pulverização nasal.

Para fabricar unidades de dosagem sólidas, o uso de aditivosconvencionais tais como cargas, corantes, aglutinantes poliméricos e outros éconsiderado. No geral qualquer aditivo farmaceuticamente aceitável que nãointerfira com a função dos compostos ativos pode ser usado. Os carregadoresadequados com os quais o agente ativo da invenção pode ser administradocomo composições sólidas incluem lactose, amido, derivados de celulose eoutros ou misturas destes, usados em quantidades adequadas. Para aadministração parenteral, suspensões aquosas, soluções salinas aquosas esoluções injetáveis estéreis podem ser usadas, contendo agentes de dispersãoe/ou agentes de umectação farmaceuticamente aceitáveis, tais como propilenoglicol ou butileno glicol.

A invenção inclui ainda uma composição farmacêutica, comomais acima descrito, em combinação com material de acondicionamentoadequado para a dita composição, o dito material de acondicionamentoincluindo instruções para o uso da composição para o uso como mais acimadescrito.

A dose exata e o regime de administração do ingrediente ativoou uma composição farmacêutica deste, podem variar com o compostoparticular, a via de administração, e a idade e condição do paciente individualao qual o medicamento deva ser administrado.

No geral a administração parenteral requer dosagens maisbaixas do que outros métodos de administração que são mais dependentes daabsorção. Entretanto, uma dosagem adequada para seres humanos pode ser de0,05 a 25 mg por kg de peso corporal. A dose desejada pode ser apresentadacomo uma dose ou como subdoses múltiplas administradas em intervalosapropriados por todo o dia, ou, no caso de receptores femininos, como doses aserem administradas em intervalos diários apropriados por todo o ciclomenstrual. A dosagem assim como o regime de administração pode diferirentre um receptor feminino e um masculino.

Assim, os compostos de acordo com a invenção podem serusados em terapia.

Um outro aspecto da invenção reside no uso de um derivadode 2-metil-4-fenil-5-oxo-l,4,5,6,7,8-hexaidroquinolina tendo a fórmula geral Ipara a fabricação de um medicamento a ser usado para o tratamento dedistúrbios responsivos aos caminhos mediados pelo receptor de F SH,preferivelmente para o tratamento de distúrbios de fertilidade. Assim,pacientes em necessidade deste podem ser administrados com quantidadesadequadas dos compostos de acordo com a invenção.

Ainda em um outro aspecto a invenção reside no uso de umderivado de 2-metil-4-fenil-5-oxol,4,5,6,7,8-hexaidroquinolina tendo afórmula geral I para a fabricação de um medicamento a ser usado para otratamento de infertilidade.A invenção é ilustrada pelos seguintes exemplos.

General:

As seguintes abreviações são usadas nos exemplos: DMA =Ν,Ν-dimetilanilina, DiPEA = Ν,Ν-diisopropiletilamina, TFA = ácidotrifluoroacético, HATU = hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1 -il)-Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametilurônio, DMF = Ν,Ν-dimetilformamida, THF =tetraidrofurano, EtOAc = acetato de etila.

A menos que de outro modo estabelecido, todos os produtosfinais dos exemplos abaixo foram liofilizados a partir de misturas de água/1,4-dioxano, água/terc-butanol ou água/acetonitrila. Se o composto foi preparadocomo sal de TFA, TFA foi adicionado em uma quantidade apropriada àmistura de solvente depois da liofilização.

Os nomes dos produtos finais descrito nos exemplos foramgerados usando o programa Beilstein Autonom (versão: 2.02.304).

Os seguintes métodos de HPLC analítica foram usados para adeterminação dos tempos de retenção:

Método 1: Coluna: 5 μιη Luna C-18(2) 150 χ 4,6 mm; fluxo: 1ml/min; detecção: 210 nm; temperatura da coluna: 40° C; solvente A:CH3CNZH2O = 1/9 (v/v); solvente B: CH3CN; solvente C: ácidotrifluoroacético 0,1 M aquoso; gradiente: solvente A/B/C = 75/20/5 a 15/80/5(v/v/v) em 30,00 minutos, depois constante por um adicional de 10,00minutos a A/B/C = 15/80/5 (v/v/v).

Método 2: Idêntico ao Método 1, para o gradiente usado:Gradiente: solvente A/B/C = 95/0/5 a 15/80/5 (v/v/v) em 20,00 minutos,depois constante para um adicional de 10,00 minutos a A/B/C = 15/80/5(v/v/v).

A razão diastereomérica (razão de Diast.) foi determinada se aseparação de referência dos diastereômeros individuais foi observada usandoo método de HPLC analítica apropriado. Alternativamente, a razãodiastereomérica foi determinada pela análise de 1H RMN quando sinaisdistintos correspondentes aos diastereômeros foram identificados. As razõesdiastereoméricas relatadas dizem respeito às configurações de C-4 e C-7 donúcleo de 1,4,5,6,7,8-hexaidroquinolina.

Os seguintes métodos foram usados para as purificações pelaHPLC preparativa:

Método A: Coluna = Luna C-18. Gradiente: 0,1 % de ácidotrifluoroacético em H20/CH3CN (9/1, v/v)/CH3CN = 80/20 a 0/100 (v/v) em30 a 45 minutos, dependendo da facilidade de separação. Detecção: 210 nm.

Método B: Coluna = Luna C-18. Gradiente: H20/CH3CN (9/1,v/v)/CH3CN = 80/20 a 0/100 (v/v) em 30 a 45 minutos, dependendo dafacilidade de separação. Detecção: 210 nm.

Exemplo 1

{4-[2-bromo-4-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolin-4-il)-6-etóxi-fenóxi]-but-2-enil)-amida do ácido furan-2-carboxílico

(a). 4-(3-Bromo-5-etóxi-4-hidróxi-fenin-2-metil-5-oxo-7-propil-l,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolina-3-carbonitrila

Uma mistura de 3-bromo-5-etóxi-4-hidróxi-benzaldeído (6 g),3-aminocrotonitrila (2,01 g) e 5-propilciclo-hexano-l,3-diona (3,8 g) emetanol (20 ml) foi agitada a 80° C por 4 horas. A mistura de reação foiconcentrada a vácuo e o resíduo foi submetido à cromatografia em gel desílica em heptano/EtOAc = 1/1 (v/v) como eluente. Rendimento: 6,3 g. MS-ESI: [M + H]+= 445/447

(b). 4-|"3-Bromo-4-(4-Bromo-but-2-enilóxi)-5-etóxi-fenil]-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolina-3-carbonitrila

Uma mistura de 4-(3-bromo-5-etóxi-4-hidróxi-fenil)-2-metil-5-oxo-7-propil-l,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolina-3-carbonitrila (3,04 g), 1,4-dibromobuteno (11,68 g) e carbonato de potássio (1,887 g) em dioxano (100ml) foi agitada a 80° C por 5 horas. A mistura foi vertida em água e extraídacom diclorometano. A camada orgânica foi secada (MgSO,*), filtrada econcentrada a vácuo. O resíduo foi dissolvido em acetonitrila, lavado cométer de petróleo e heptano para remover a maior parte do excesso dodibromobuteno. A camada de acetonitrila foi concentrada a vácuo e o resíduorecristalizado a partir do diclorometano e heptano. Rendimento: 3,02 g. MS-ESI: [M + H]+= 579,2

(c). Mistura de 4-í4-('4-Azido-but-2-enilóxi)-3-bromo-5-etóxi-fenil1-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolina-3-carbonitrila e 4-[4-(2-Azido-but-3-enilóxi)-3-bromo-5-etóxi-fenill-2-metil-5-oxo-7-propil-l,4,5,6.,7,8-hexaidro-quinolina-3-carbonitrila

Uma mistura do composto para obtida no exemplo Ib (1,0 g) eazida de sódio (0,34 g) em DMF (50 ml) foi agitada por 2 horas. A mistura foivertida em água. O precipitado resultante foi coletado pela filtração, lavadocom água e secado a vácuo. Rendimento: 914 mg: mistura de 2 régio-isômeros. MS-ESI: [M + H]+ = 540,2/542,2

(d). Mistura de 4-r4-r4-Amino-but-2-enilóxiV3-bromo-5-etóxi-fenin-2-metil-5-oxo-7-propil-l ,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolina-3-carbonitrila e 4-[4-(2-Amino-but-3-enilóxi)-3-bromo-5-etóxi-fenil]-2-metil-5-oxo-7-propil-l,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolina-3-carbonitrila

A uma solução da mistura bruta dos compostosregioisoméricos obtidos no exemplo Ic (0,914 g) em THF/diclorometano (2/1(v/v), 18 ml) foi adicionada água (2 ml) e ligada à resina trifenilfosfina (1,13g, 3,0 mmol/g de carga). A mistura foi agitada a 40° C por 8 horas. A resinafoi separada por filtração e lavada com diclorometano e metanol. As camadasorgânicas combinadas foram concentradas a vácuo. Rendimento: 0,8 g.mistura de 2 régio-isômeros. MS-ESI: [M + H]+ = 514,2/516,2

(e). {4-r2-bromo-4-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-l,4.,5,6,7,8-hexaidro-quinolin-4-il)-6-etóxi-fenóxi]-but-2-enil}-amida do ácido furan-2-carboxílico

Uma solução dos produtos obtidos no exemplo Id (88,8 mg),DiPEA (151 μΐ) e cloreto de 2-furoíla cloreto (34 μΐ) em diclorometano (4 rnl)foi agitada por 17 horas. A mistura foi diluída com diclorometano e lavadacom NaHCC>3 sat. aq. A camada orgânica foi secada (MgSC^), filtrada econcentrada a vácuo. O resíduo foi purificado pela HPLC preparativa(Método B). Rendimento: 46,4 mg. MS-ESI: [M + H]+ = 608,2/610,2; HPLC:Rt = 19,45 min. (diast,l ) Rt = 19,73 min. (diast. 2) (Método 1). Razão dediast.: 4:1

Exemplo 2

N-(4-r2-Bromo-4-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-l,4,5.,6,7,8-liexaidro-quinolin-4-il)-6-etóxi-fenóxil-but-2-enil) -isobutiramida

Uma solução dos produtos descritos no exemplo Id (200 mg),DiPEA (339 IA) e cloreto de isobutirila (81 μΐ) em diclorometano (4 ml) foiagitada por 17 horas. A mistura foi diluída com diclorometano e lavada comNaHCC>3 sat. aq. A camada orgânica foi secada (MgSC^)5 filtrada econcentrada a vácuo. O resíduo foi purificado pela HPLC preparativa(Método B). Rendimento: 82 mg. MS-ESI: [M + H]+ = 584,2/586,2; HPLC:Rt =19,41 min. (Método 1). Razão de diast.: 4:1

Exemplo 3

(4-r2-Bromo-4-f 3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolin-4-ilV6-etóxi-fenóxi]-but-2-enil}-amida do ácido ciclopropano-carboxílico

O composto do título foi obtido a partir da mistura doscompostos descrito no exemplo Id (88,8 mg), DiPEA (151 μΐ) e cloreto deciclopropanocarbonila (31 μΐ) de acordo com o procedimento descrito noexemplo 2, e purificado pela HPLC preparativa (Método Β). O regioisômero(exemplo 4) também pode ser isolado. Rendimento: 39 mg. MS-ESI: [M +H]+ = 582,2/584,2; HPLC: Rt = 18,75 min. (diast. 1) Rt = 18,99 min. (diast. 2)(Método 1). Razão de diast.: 4:1

Exemplo 411-[2-bromo-4-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-l,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolin-4-in-6-etóxi-fenoximetil1-alil)-amida do ácido ciclopropano-carboxílico

Ver exemplo 3. O regioisômero do exemplo 3 foi tambémisolado pela HPLC preparativa (Método B). Rendimento: 18 mg. MS-ESI: [M+ H]+= 582,2/584,2; HPLC: Rt = 20,05 min. (diast. 1) Rt = 20,37 min. (diast.2) (Método 1). Razão de diast.: 4:1

Exemplo 5

N-(4-r2-Bromo-4-r3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-l,4.5,6,7.8-hexaidro-quinolin-4-iiy 6-etóxi-fenóxi]-but-2-enil) -2-metóxi-acetamida

O composto do título foi obtido a partir da mistura doscompostos descritos no exemplo Id (88,8 mg), DiPEA (151 μΐ) e cloreto demetoxiacetila (31 μΐ) de acordo com o procedimento descrito no exemplo 2 epurificado pela HPLC preparativa (Método B). Rendimento: 44,7 mg. MS-ESI: [M + H]+ = 586,4/588,4; HPLC: Rt = 17,26 min. (diast. 1) Rt = 17,56min. (diast. 2) (Método 1). Razão de diast.: 4:1

Exemplo 6

Éster etílico do ácido (4-r2-Bromo-4-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-l,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolin-4-il)-6-etóxi-fenoxil-but-2-enil|-carbâmico

O composto do título foi obtido a partir da mistura doscompostos descritos no exemplo Id (88,8 mg), DiPEA (151 μΐ) ecloroformiato de etila (33 μΐ) de acordo com o procedimento descrito noexemplo 2 e purificado pela HPLC preparativa (Método Β). O regioisômero(exemplo 7) também pode ser isolado. Rendimento: 45,4 mg. MS-ESI: [M +H]+ = 586,2/588,2. HPLC: Rt = 21,21 min. (diast. 1) Rt = 21,52 min. (diast. 2)(Método 1). Razão de diast.: 4:1

Exemplo 7

Éster etílico do ácido {l-[2-Bromo-4-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-l,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolin-4-ilV6-etóxi-fenoximetil1-alil)-carbâmicoVer exemplo 6. O regioisômero do exemplo 6 foi isolado pelaHPLC preparativa (Método B). Rendimento: 20 mg. MS-ESI: [M + H]+ =586,2/588,2; HPLC: Rt = 22,96 min. (diast. 1) Rt = 23,33 min. (diast. 2)(Método 1). Razão de diast.: 4:1

Exemplo 8

N- (1 -r2-Bromo-4-r3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-l ,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolin-4-il V6-etóxi-fenoximetil~| -alil} -benzamida

O composto do título foi obtido a partir da mistura doscompostos descrito no exemplo Id (88,8 mg), DiPEA (151 μΐ) e cloreto debenzoíla (40 μΐ) de acordo com o procedimento descrito no exemplo 2 epurificado pela HPLC preparativa (Método B). Rendimento: 14,5 mg. MS-ESI: [M + H]+ = 618,4/620,4; HPLC: Rt = 22,97 min. (diast. 1) Rt = 23,27min. (diast. 2) (Método 1). Razão de diast.: 3:1

Exemplo 9

N-(l-|"2-Bromo-4-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-l,4,5,6,7,8-hexaidro-qmnolin-4-il)-6-etóxi-fenoximetil]-aliU-acetamida

O composto do título foi a partir da mistura dos compostosdescritos no exemplo Id (88,8 mg), DiPEA (151 μΐ) e cloreto de acetila (24μΐ) de acordo com o procedimento descrito no exemplo 2 e purificado pelaHPLC preparativa (Método B). Rendimento: 16,7 mg. MS-ESI: [M + H]+ =556,2/568,2; HPLC: Rt = 17,13 min. (diast. 1) Rt = 17,44 min. (diast. 2)(Método 1). Razão de diast.: 3:1

Exemplo 10

(2-metóxi-etil)-amida do ácido 4-r2-Bromo-4-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-l,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolin-4-il)-6-etóxi-fenoxil-but-2-enóic

(a). Ester metílico do ácido 4-[2-bromo-4-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-l,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolin-4-il)-6-etóxi-fenoxil-but-2-enóico

Uma mistura do composto descrito no exemplo Ia (1,48 g),carbonato de potássio (0,919 g) e 4-bromocrotonato de metila (4,759 g) emdioxano (60 ml) foi agitada a 80° C sob uma atmosfera de nitrogênio por 17horas. A mistura foi diluída com diclorometano e lavada com água. A camadaorgânica foi secada (MgSO4), filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foisubmetido à cromatografia em gel de sílica em heptano/EtOAc (de 1/0 a 0/1)como eluente. Rendimento: 1,2 g. MS-ESI: [M + H]+ = 543,2/545,2

(b). Ácido 4-("2-Bromo-4-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolm-4-il)-6-etóxi-fenoxil-but-2-enóico

Uma solução de éster metílico do ácido 4-[2-bromo-4-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-l,4,5,6,7,8-hexaidroquinolin-4-il)-6-etóxi-fenóxi]-but-2-enóico (1,2 g) em dioxano (100 ml) e hidróxido de sódio 2 N(2,2 ml) foi agitada por 5 dias. A mistura foi vertida em água e o pH foiajustado a 2 usando HCl 4 N aquoso. A mistura resultante foi extraída comEtOAc. A camada orgânica foi secada (MgSO4), filtrada e concentrada avácuo. Rendimento: 1,5 g. MS-ESI: [M + H]+ = 529,2/531,2

(c). (2-metóxi-etil)-amida do ácido 4-[2-bromo-4-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1.4,5,6,7,8-hexaidro-quinolin-4-il)-6-etóxi-fenoxil-but-2-enóico

Uma mistura de ácido 4-[2-bromo-4-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-l,4,5,6,7,8-hexaidroquinolin-4-il)-6-etóxi-fenóxi]-but-2-enóico (0,1 g),HATU (0,108 g), DiPEA (165 μΐ) e 2-metoxietilamina (25 μΐ) emdiclorometano foi agitada por 2 horas. A mistura de reação foi diluída comágua e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi secada (MgSO4), filtradae concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado pela HPLC preparativa(Método B). Rendimento: 65,5 mg. MS-ESI: [M + H]+ = 586,4/588,4; HPLC:Rt = 16,39 min. (Método 1). Razão de diast.: 5:1

Exemplo 11

Isopropil-metil-amida do ácido 4-[2-bromo-4-("3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-l,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolin-4-il)-6-etóxi-fenóxi]-but-2-enóico

O composto do título foi obtido a partir do composto descritono exemplo 10b (100 mg), DiPEA (165 μΐ), HATU (108 mg) e isopropil-metil-amina (29 μΐ) de acordo com o procedimento descrito no exemplo 10c.Rendimento: 65 mg. MS-ESI: [M + H]+ = 584,4/586,4; HPLC: Rt = 19,27min. (diast. 1) Rt = 19,54 min. (diast. 2) (Método 1). Razão de diast.: 5:1

Exemplo 12

(piridin-2-ilmetil)-amida do ácido 4-f2-Bromo-4-f3-ciano-2-meti 1-5-oxo-7-propil-l,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolin-4-il)-6-etóxi-fenoxil-but-2-enóico

O composto do título foi obtido a partir do composto descritono exemplo IOb (100 mg), DiPEA (165 μΐ), HATU (108 mg) e 2-picolilamina(29 μΐ) de acordo com o procedimento descrito no exemplo 10c. O resíduo foipurificado pela HPLC preparativa (Método UM). Rendimento: 63 mg (comosal de TFA). MS-ESI: [M + H]+ = 619,4/621,4; HPLC: Rt = 9,92 min.(Método 1). Razão de diast.: 5:1

Exemplo 13

N-{4-[2-Bromo-4-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-l,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolin-4-il)-6-etóxi-fenóxi"l-butil} -isobutiramida

(a). 4-[3-Bromo-4-(4-bromo-butóxi)-5-etóxi-fenill-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5- ,6,7,8-hexaidro-quinolina-3-carbonitrila

Uma mistura do composto descrito no exemplo Ia (2,23 g),1,4-dibromobutano (8,65 g) e carbonato de potássio (3 g) em DMF (25 ml) foiagitada a 60° C por 2 horas. A mistura foi esfriado a temperatura ambiente elavada com heptano para remover a maior parte do excesso dedibromobutano. A camada DMF foi diluída com água e a mistura resultanteextraída com EtOAc. A camada orgânica foi secada (MgSC^)5 filtrada econcentrada a vácuo. O resíduo foi submetido à cromatografia em gel desílica em heptano/EtOAc (de 4/1 a 1/2) como eluente. Rendimento: 2,23 g.

MS-ESI: [M + H]+ = 581,1

(b). 4-[4-('4-Amino-butóxi)-3-bromo-5-etóxi-fenill-2-metil-5-oxo-7-propil-l,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolina-3-carbonitrila

A uma solução do produto da etapa um (2 g) em dioxano (60ml) foi adicionado NH4OH conc. aq. (40 ml). A mistura foi agitada em umaautoclave a 80° C por 17 horas, e depois concentrada a vácuo. Rendimento:2,21 g sal de HBr). MS-ESI: [M + H]+ = 516,4/518,4

(c). N-(4-[2-Bromo-4-('3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolin-4-il)-6-etóxi-fenóxi-butil} -isobutiramida

Uma mistura do produto da etapa b (117 mg), trietilamina (81μl) e cloreto de isobutirila (24 μΐ) em diclorometano (3 ml) foi agitada por 17horas. A mistura foi diluída com diclorometano e lavada com HCl 0,5Naquoso. A camada orgânica foi secada (MgSO4)5 filtrada e concentrada avácuo. O resíduo foi submetido à cromatografia em gel de sílica emheptano/EtOAc (de 1/0 a 0/1) como eluente. Rendimento: 69 mg. MS-ESI:[M + H]+ = 610,4/612,4; HPLC: Rt = 19,45 min. (Método 1). Razão de diast.:5:1

Exemplo 14

{4-[2-bromo-4-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolin-4-il)-6-etóxi-fenóxi1-butil}-amida do ácido etanossulfônico

O composto do título foi obtido a partir do composto descritono exemplo 13b (150 mg), trietilamina (104 μΐ) e cloreto de etanossulfonila(28 μl) de acordo com o procedimento descrito no exemplo 13c. Rendimento:99 mg. MS-ESI: [M + H]+ = 608,2/610,2; HPLC: Rt = 19,32 min. (diast. 1) Rt= 19,57 min. (diast. 2) (Método 1). Razão de diast.: 4:1Exemplo 15

{3-[2-Bromo-4-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolin-4-il)-6-etóxi-fenóxi]-propiü-amida do ácido ciclopropano-carboxílico

(a). 4- [3 -Bromo-4-(3 -bromo-propóxi)-5 -etóxi-fenill -2-metil-5 -oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolina-3-carbonitrila

O composto do título foi obtido a partir do composto descritono exemplo Ia (2 g), 1,3-dibromopropano (3,67 ml) e carbonato de potássio(2,49 g) de acordo com o procedimento descrito no exemplo 13a.Rendimento: 2,47 g. MS-ESI: [M + H]+ = 567,2

(b). 4-|"4-(3-Amino-propóxi)-3-bromo-5-etóxi-fenill-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolina-3-carbonitrila

O composto do título foi obtido a partir do produto da etapaum (2,37 g) e NH4OH conc. aq. (40 ml) de acordo com o procedimentodescrito no exemplo 13b. Rendimento: 2,45 g (sal de HBr). MS-ESI: [M +H]+ = 502,3/504,3

(c). (3-[2-bromo-4-('3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-l,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolin-4-il)-6-etóxi-fenóxi]-propil}-amida do ácido ciclopropano-carboxílico

Uma mistura do produto da etapa b (165 mg), trietilamina (118μΐ) e cloreto de ciclopropanocarbonila (31 μΐ) em diclorometano (2 ml) foiagitada por 17 horas. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavadacom HCl 0,5N aquoso. A camada orgânica foi secada (MgSO4), filtrada econcentrada a vácuo. O resíduo foi submetido à cromatografia em gel desílica em heptano/EtOAc (de 3/1 a 0/1) como eluente.

Rendimento: 111,2 mg. MS-ESI: [M + H]+ = 570,4/572,4;HPLC: Rt = 18,23 min. (Método 1). Razão de diast.: 5:1

Exemplo 16

N-(5-r2-Bromo-4-C3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-l,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolín-4-il)-6-etóxi-fenóxi~|-pentil) -acetamida

(a). 4- \3 -Bromo-4-(5 -cloro-pentilóxQ-5 -etóxi-fenil] -2-metil-5 -oxo-7-propil-l,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolina-3-carbonitrila

O composto do título foi obtido a partir do composto descritono exemplo Ia (2 g), 1,5-dicloropentano (4,76 ml) e carbonato de potássio(2,49 g) de acordo com o procedimento descrito no exemplo 13a.Rendimento: 2,1 g. MS-ESI: [M + H]+ = 549,2/551,2

(b). 4-|"4-(5-Amino-pentilóxi)-3-bromo-5-etóxi-fenil"|-2-metil-5-oxo-7-propil-l,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolina-3-carbonitrila

O composto do título foi obtido a partir do produto da etapaum (2,0 g) e NH4OH conc. aq. (40 ml) de acordo com o procedimentodescrito no exemplo 13b. Rendimento: 2,1 g (HO sal). MS-ESI: [M + H]+ =530,3/532,3

(c). N-(5-r2-Bromo-4-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolin-4-il )-6-etóxi-fenóxi~|-pentil} -acetamida

O composto do título foi obtido a partir do produto da etapa b(147,5 mg), trietilamina (108 μΐ) e cloreto de acetila (22 μΐ) de acordo com oprocedimento descrito no exemplo 15c. Rendimento: 53,6 mg. MS-ESI: [M +H]+ = 572,4/574,4; HPLC: Rt = 17,44 min. (diast. 1) Rt = 17,75 min. (diast. 2)(Método 1). Razão de diast.: 5:1

Exemplo 17

N-(5-[2-Bromo-4-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-l,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolin-4-il)-6-etóxi-fenóxil-pentil} -2-metóxi-acetamida

O composto do título foi obtido a partir do composto descritono exemplo 16b (147,5 mg), trietilamina (108 μΐ) e cloreto de metoxiacetila(28 μl) de acordo com o procedimento descrito no exemplo 15c. Rendimento:88,5 mg. MS-ESI: [M + H]+ = 602,4/604,4; HPLC: Rt = 18,87 min. (diast. 1)Rt = 19,20 min. (diast. 2) (Método 1). Razão de diast.: 5:1

Exemplo 18

{4-["2-bromo-4-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolin-4-ilV6-etóxi-fenóxi1-butiü-amida do ácido furan-2-carboxílico

O composto do título foi obtido a partir do composto descritono exemplo 13b (117 mg), trietilamina (81 μΐ) e cloreto de furoíla (23 μl) deacordo com o procedimento descrito no exemplo 13c. Rendimento: 85,7 mg.

MS-ESI: [M + H]+ = 610,4/612,4; HPLC: Rt = 19,66 min. (Método 1). Razãode diast.: 5:1

Exemplo 19N-{2-[2-Bromo-4-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-l,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolin-4-il V6-etóxi-fenóxi"l-etil} -metanossulfonamida

(a). 4-("3-Bromo-5-etóxi-4-('2-hidróxi-etóxi)-fenill-2-metil-5-oxo-7-propil-l,4,5,6,7,8-hexaidro-qumolina-3-carbonitrila

Uma mistura do composto descrito no exemplo Ia (4 g),carbonato de potássio (3,73 g) e 2-bromoetanol (1,274 ml) em DMF (30 ml)foi agitada a 60° C por 3 horas. A mistura de reação foi diluída com água eextraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foramsecadas (MgSO4), filtrada e concentradas a vácuo. O resíduo foi submetido àcromatografia em gel de sílica em heptano/EtOAc (de 1/1 a 0/1) comoeluente. Rendimento: 3,1 g. MS-ESI: [M + H]+ = 489,4/491,4

(b). Éster 2-r2-bromo-4-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-l,4.5,6,7,8-hexaidro-quinolin-4-il)-6-etóxi-fenóxi]-etila do ácido metanossulfônico

Uma mistura do produto da etapa um (2,9 g), trietilamina (2,46ml) e cloreto de metanossulfonila (550 μΐ) em diclorometano (50 ml) foiagitada por 17 horas. A mistura foi extraída com HCl 0,5 N aquoso. Acamada orgânica foi secada (MgSO4), filtrada e concentrada a vácuo. Oresíduo foi submetido à cromatografia em gel de sílica emdiclorometano/metanol de (1/0 a 95/5) como eluente. Rendimento: 3,38 g.

MS-ESI: [M + H]+ = 567,2/569,2

(c). 4-r4-(2-Amino-etóxi)-3-bromo-5-etóxi-fenill-2-metil-5-oxo-7-propil-l,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolina-3-carbonitrila

Uma mistura do produto da etapa b (3,38 g) e NH4OH conc.aq. (60 ml) em dioxano (90 ml) foi agitada a 80° C em uma autoclave por 17horas. A mistura foi concentrada a vácuo. Rendimento: 3,82 g (sal de

(d). N-í2-r2-Bromo-4-f3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolin-4-il)-6-etóxi-fenóxi] -etil I -metanossulfonamida

Uma mistura do produto da etapa c (130,7 mg), trietilamina(93 μΐ) e cloreto de metanossulfonila 21 μΐ em diclorometano (3 ml) foiagitada por 17 horas. A mistura foi diluída com diclorometano e lavada comHCl 0,5 N aquoso. A camada orgânica foi secada (MgSO4), filtrada econcentrada a vácuo. O resíduo foi purificado pela HPLC preparativa(Método B). Rendimento: 57,1 mg. MS-ESI: [M + H]+ = 566,0/568,0; HPLC:Rt = 12,49 min. (Método 1). Razão de diast.: 4:1

Exemplo 20

(6-r2-bromo-4-f3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexaidro-qmnolin-4-il)-6-etóxi-fenóxi]-hexil} -amida do ácido propano-2- sulfônico(a). 4-r3-Bromo-4-('6-bromo-hexilóxiV5-etóxi-fenil1-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolina-3-carbonitrila

O composto do título foi obtido a partir do composto descritono exemplo Ia (1 g), 1,6-dibromohexano (2,78 ml) e carbonato de potássio(1,24 g) de acordo com o procedimento descrito no exemplo 13 a.Rendimento: 0,93 g. MS-ESI: [M + H]+ = 607,4/609,4

(b). 4-r4-(6-Amino-hexilóxi)-3-bromo-5-etóxi-fenil1-2-metil-5-oxo-7-propil-l,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolina-3-carbonitrila

O composto do título foi obtido a partir do produto da etapaum (0,93 g) e NH4OH conc. aq. (20 ml) de acordo com o procedimentodescrito no exemplo 13b. Rendimento: 1,08 g (sal de HBr). MS-ESI: [M +HJ+ = 544,4/546,4

fc). (6-r2-bromo-4-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolin-4-il)-6-etóxi-fenóxi1-hexil)-amida do ácido propano-2-sulfônico

O composto do título foi obtido a partir do composto descritona etapa b (134 mg), trietilamina (89 μΐ) e cloreto de isopropilsulfonila (29 μΐ)de acordo com o procedimento descrito no exemplo 13c. Rendimento: 22,5mg. MS-ESI: [M + H]+ = 650,4/652,4; HPLC: Rt = 20,20 min. (diast. 1) Rt =20,55 min. (diast. 2) (Método 1). Razão de diast.: 5:1

Exemplo 214- {4-|"2-(2-Amino-etóxiV etóxi] -3 -bromo-5 -etóxi-fenil} -2-metil-5 -oxo-7-propil-l,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolina-3-carbonitrila

(a). 4- {3 -Bromo-5 -etóxi-4- [2-(2-hidróxi-etóxi)-etóxi1-fenil} -2-metil-5 -oxo7-propil-1,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolina-3-carbonitrila

A alquilação do composto descrito no exemplo Ia (5 g) com(2-cloroetóxi)-etanol (1,42 ml) foi realizada de acordo com o método descritono exemplo 1 Oa. O resíduo foi submetido à cromatografia em gel de sílica emheptano/EtOAc como eluente. Rendimento: 3,03 g. MS-ESI: [M + H]+ =533,2/535,2

(b). Éster 2-(2-r2-bromo-4-(3-ciano-2-metil-S-oxo-7-propil-l,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolin-4-il)-6-etóxi-fenóxi]-etóxi}-etila do ácido metano-sulfônico

O composto do título foi obtido de modo análogo ao métododescrito no exemplo 19b partindo do composto descrito no exemplo 21a (3,0g) e cloreto de metanossulfonila (522 μΐ). Rendimento: 2,98 g. MS-ESI: [M +H]+ = 611,4/613,4

Cc). 4-(4-r2-(2-Amino-etóxi)-etóxil-3-bromo-5-etóxi-fenil)-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolina-3-carbonitrila

O composto do título foi obtido de modo análogo ao métododescrito no exemplo 19c partindo do composto descrito na etapa b (2,98 g)que produziu 3,0 g do composto do título (sal de MeSO3H). Pequenaquantidade (214 mg) foi purificada pela HPLC preparativa (Método A).Rendimento: 221,7 mg (sal de TFA). MS-ESI: [M + H]+ = 532,2/534,2;HPLC: Rt = 15,39 min (Método 2). Razão de diast.: 5:1

Exemplo 22

(2-(2-[2-bromo-4-(,3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-l,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolin-4-iiy6-etóxi-fenóxi]-etóxij-etil)-amida do ácido ciclopropano-carboxílico

O composto do título foi obtido de modo análogo ao métododescrito no exemplo 19d partindo do composto bruto (sal de MeSC^H)descrito no exemplo 21c (214 mg) e cloreto de ciclopropanocarbonila (37 LA.),na presença de trietilamina (141 μΐ). O resíduo foi purificado pela HPLCpreparativa (Método B). Rendimento: 165 mg. MS-ESI: [M + H]+ =600,4/602,4; HPLC: Rt = 22,40 min (Método 2). Razão de diast.: 8:1

Exemplo 23

3-Bromo-543-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-l,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolin-4-il)-2-r2-(2-hidróxi-etóxi)-etóxi1-N,N-dimetil-benzenossulfonamida

(a) 4-(3-Bromo-4-hidróxi-fenil)-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolina-3-carbonitrila

A reação de 3-bromo-4-hidróxi-benzaldeído (13,07 g) com 3-aminocrotonitrila (5,34 g) e 5-propilciclo-hexano-l,3-diona (10,02 g) foirealizada de acordo com o método descrito no exemplo la. Rendimento:20,25 g. MS-ESI: [Μ + H] = 401/403

(b) Cloreto de 3-Bromo-5-í3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolin-4-il)-2-hidróxi-benzenossulfonila

A -10° C e sob uma atmosfera de nitrogênio, o compostodescrito no exemplo 23a (20,25 g) foi adicionado às porções durante lhaClSO3H (47 ml). Depois de agitar a -10° C por 1 hora, a mistura de reação foideixada aquecer (temperatura ambiente) e a agitação foi continuada por mais17 h. A mistura de reação foi vertida em gelo moído (800 ml) e extraídadiversas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secadas(MgSO4), filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo foi recristalizado apartir de EtOAc. Rendimento: 23,7 g. MS-ESI: [M + H] = 499,0/501,0

(c) 3-Bromo-5-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolin-4-il)-2-hidróxi-N,N-dimetil-benzenossulfonamida

Dimetilamina foi borbulhada através de uma suspensão docomposto descrito no exemplo 23b (4,1 g) em dioxano (85 ml) por 30 min.Depois de agitar por 17 horas, A mistura de reação foi diluída com EtOAc elavada com água. Durante a extração o composto do título cristalizou nacamada de água. O composto do título foi obtido pela filtração. Rendimento:2,19 g. MS-ESI: [Μ + H] = 508,2/510,2

(d) 3-Bromo-5-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolin-4-in-2-[2-(2-hidróxi-etóxi)-etóxi1-N,N-dimetil-benzeno-sulfonamida

A alquilação do composto descrito no exemplo 23 c (740 mg)com 2-(2-Cloro etóxi)-etanol (185 μΐ) foi realizada de acordo com o métododescrito no exemplo 10a. Rendimento: 35,6 mg. MS-ESI: [Μ + H] = 596/598;HPLC: Rt = 14,73 min (Método 1)

Exemplo 24

4-(3-Bromo-4-[2-(2-hidróxi-etóxi)-etóxil-5-isopropóxi-feniH-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolina-3-carbonitrila(a) 3-Bromo-5-hidróxi-4-(4-nitro-benzilóxi)-benzaldeído

Uma mistura de 3-bromo-4,5-diidróxi-benzaldeído (2 g), 4-nitrobenzilbromida (2 g), carbonato de lítio (680 mg) e pequena quantidade deiodeto de tetrabutilamônio (ca 50 mg) em DMF (15 ml) foi agitada a 60° Cpor 4 horas. A mistura foi diluída com EtOAc e lavada com água. A camadaorgânica foi secada (MgSC>4), filtrada e concentrada a vácuo. Rendimento:2,82 g. MS-ESI: [Μ + H] = 352,0/354,0

(b) 3-Bromo-5-isopropóxi-4-(4-nitro-benzilóxi)-benzaldeído

Uma mistura do produto da etapa a (2,82 g), iodeto deisopropila (1,6 ml) e carbonato de potássio (2,21 g) em DMF (25 ml) foiagitada a 60° C por 4 horas. A mistura foi diluída com EtOAc e lavada comágua. A camada orgânica foi secada (MgSO^, filtrada e concentrada a vácuo.

Rendimento: 1,66 g. MS-ESI: [M + H]+ = 394,0/ 396,0

(c) 4-[3-Bromo-5-isopropóxi-4-(4-nitro-benzilóxi)-fenill-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolina-3-carbonitrila

Uma mistura do produto da etapa b (1,06 g), 3-amino-crotonitrila (221 mg) e 5-propilciclo-hexano-l,3-diona (415 mg) em etanol(20 ml) foi agitada a 80° C por 17 horas. A mistura de reação foi concentradaa vácuo e o resíduo foi submetido à cromatografia em gel de sílica emheptano/EtOAc = 1/1 (v/v) como eluente. Rendimento: 750 mg. MS-ESI: [M+ H]+ = 594,4/596,4

(d )_4-(3-Bromo-4-hidróxi-5-isopropóxi-fenil)-2-metil-5-oxo-7-propil-l,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolina-3-carbonitrila

A uma solução do produto isolado na etapa c (750 mg) e ácidoacético (1,5 ml) em THF (50 ml) foi adicionado pó de zinco (1,5 g) sobagitação vigorosa. A mistura foi agitada por 2 horas e depois filtrada. Amistura foi diluída com EtOAc e lavada com NaHCC>3 sat. aq. A camadaorgânica foi secada (MgSO4), filtrada e concentrada a vácuo.

Rendimento: 720 mg. MS-ESI: [Μ + H] = 457,6/459,6(e) 4- { 3-Bromo-4- r2-(2-hidróxi-etóxi)-etóxi] -5 -i sopropóxi-fenil | -2-metil-5 -oxo-7-propil-l,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolina-3-carbonitrila

Uma mistura do composto bruto descrito na etapa d (100 mg),2-(2-Cloroetóxi)etanol (27 μΐ), carbonato de potássio (90 mg) e umaquantidade catalítica de iodeto de tetrabutilamônio em DMF (3 ml) foi agitadapor 20 horas. A mistura foi diluída com EtOAc e lavada com água. A camadaorgânica foi secada (MgSO4), filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foisubmetido à cromatografia em gel de sílica em heptano/EtOAc (de 1/0 a 0/1)como eluente. Rendimento: 29 mg. MS-ESI: [Μ + H] = 547,2/549,2; HPLC:Rt = 18,25 min. (Método 1). Razão de diast.: 3:1

Exemplo 25

4-{3-Bromo-5-etóxi-4-[2-(2-hidróxi-etóxi)-etóxil-fenil)-2-metil-3-nitro-7-propil-4,6,7,8-tetraidro-lH-quinolin-5-ona(a) l-Nitro-propan-2-ona

A uma solução esfriada de nitrometano (1,73 ml) em THF (50ml) foi adicionado hidreto de sódio (1,28 g). Depois de agitar por 20 min., amistura é adicionado a uma solução of acetilimidazol (2,72 g) em THF (50ml) e aquecida ao refluxo por 17 horas. Um precipitado formou-se, que foicoletado pela filtração. O sólido foi dissolvido em água, e o pH foi ajustado a3. A camada aquosa foi extraída com EtOAc 3 vezes. A camada orgânica foisecada (MgSO4), filtrada e concentrada a vácuo. Rendimento: 1,84 g.

(b) l-Metil-2-nitro-vinilamina

Uma mistura de l-nitro-propan-2-ona (1,6 g) e acetato deamônio (1,3 g) em tolueno (25 ml) foi aquecida ao refluxo por 17 horas. Aguafoi removida da mistura de reação usando um aparelho de Dean-Stark. Amistura de reação foi concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido àcromatografia em gel de sílica em heptano/EtOAc (de 1/0 a 0/1) comoeluente. Rendimento: 1,07 g.

(c) 4-(3-Bromo-5-etóxi-4-hidróxi-fenil)-2-metil-3-nitro-7-propil-4,6,7,8-tetraidro-1 H-quinolin-5-ona

Uma mistura de l-metil-2-nitro-vinilamina (1 g), 5-propilciclo-hexano-l,3-diona (1,61 g) e 3-bromo-5-etóxi-4-hidróxi-benzaldeído (2,57 g) em etanol (50 ml) foi agitada ao refluxo por 17 horas. Amistura de reação foi concentrada a vácuo. O resíduo foi dissolvido emdiclorometano. Um precipitado formou-se, que foi coletado pela filtração. Osólido foi submetido à cromatografia em gel de sílica em heptano/EtOAc (de1/0 a 0/1) como eluente. Rendimento: 2,8 g. MS-ESI: [M + H]+ = 465,0/467,0

(d) 4- {3 -Bromo-5 -etóxi-4- r2-(2-hidróxi-etóxiV etóxi] -fenil I -2-metil-3 -nitro-7-propil-4,6,7,8-tetraidro-lH-quinolin-5-ona

Uma mistura do produto descrito na etapa c (120 mg), 2-(2-Cloro-etóxi)-etanol (39 mg) e carbonato de potássio (110 mg) em DMF (1 ml)foi agitada a 60° por 17 horas. A mistura foi diluída com diclorometano elavada com HCl 1 N aquoso. A camada orgânica foi secada (MgSO4), filtradae concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado pela HPLC preparativa(Método B). Rendimento: 21,7 mg. MS-ESI: [M+H]+ = 553,0/555,0; HPLC:Rt = 16,12 min. (diast. 1) Rt = 16,46 min. (diast. 2) (Método 1). Razão dediast.: 4:1

Exemplo 26

3-Bromo-5-f3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-l,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolin-4-il)-2-(2-hidróxi-etóxi)-N,N-dimetil-benzenossulfonamida

Uma mistura do composto descrito no exemplo 23c (203 mg),2-bromo etanol (29,5 μΐ), carbonato de potássio (187 mg) e iodeto de potássio(8 mg) em DMF (10 ml) foi agitada a 60° C por 17 horas. A mistura foidiluída com EtOAc e lavada com água. A camada orgânica foi secada(MgSO^, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado pela HPLCpreparativa (Método B). Rendimento: 17 mg. MS-ESI: [M + H]+ =552,2/554,2; HPLC: Rt - 14,56 min. (Método 1)

Exemplo 27

4-[3-Bromo-5-etóxi-4-(2-hidróxi-etóxi)-fenil]-2-metil-5-oxo-7-propil-l,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolina-3-carbonitrila

O composto do título foi obtido a partir do composto descritono exemplo Ia (350 mg), 2-bromo etanol (111 μΐ), carbonato de potássio (326mg) e iodeto de potássio (8 mg) de acordo com o procedimento descrito noexemplo 26. Rendimento: 272,3 mg. MS-ESI: [M + H]+ = 489,2/491,2;HPLC: Rt = 21,15 min. (Método 2). Razão de diast.: 6:1

Exemplo 28

4-["3-Bromo-5-etóxi-4-(4-hidróxi-but-2-enilóxi)-fenil]-2-metil-5-oxo-7-propil-l,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolina-3-carbonitrila

A uma solução do composto descrito no exemplo Ib (150 mg)em dioxano (2,5 ml) e água (2,5 ml) foi adicionado carbonato de cálcio (130mg). A mistura foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio a 100° C por 4horas. A mistura foi diluída com EtOAc e lavada com HCl 1 N aquoso. Acamada orgânica foi secada (MgSO^, filtrada e concentrada a vácuo. Oresíduo foi submetido à cromatografia em gel de sílica em heptano/EtOAc (de1/0 a 0/1) como eluente. Rendimento: 95 mg. MS-ESI: [M + H]+ =515,2/517,2; HPLC: Rt = 16,19 min. (Método 1)

Exemplo 29

3-Bromo-5-('3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-l,4,5,6).8-hexaidro-quinolin-4-il)-2-(2-metóxi-etóxi)-N,N-dimetil-benzenossulfonamida

Uma mistura do composto descrito no exemplo 23c (200 mg),éter 2-bromoetil metílico (39 μΐ), carbonato de potássio (109 mg) e iodeto depotássio (20 mg) em DMF (5 ml) foi agitada a 60° C por 17 horas. A misturafoi diluída com EtOAc e lavada com água. A camada orgânica foi secada(MgSO4), filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi submetido àcromatografia em óxido de alumínio em EtOAc como eluente. Rendimento:46,8 mg. MS-ESI: [M + H]+ = 566,0/568,0; HPLC: Rt - 19,84 min. (Método 1)

Exemplo 30

3-Bromo-5-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-l,4.,5.,6,7,8-hexaidro-quinolin-4-il)-2-|"2-(2-metóxi-etóxi)-etóxil-N,N-dimetil-benzeno-sulfonamida

Uma mistura do composto descrito no exemplo 23c (202 mg),2-(2-metoxietóxi) etanol (78 μΐ), azodicarboxilato de dietila (DEAD) (75 μΐ) etrifenil fosfina ligado à resina (237 mg (1,69 mmol/g de carga) emdiclorometano (3 ml) e THF (0,75 ml) foi agitada por 17 horas. A resina foiseparada por filtração e lavada com metanol. As camadas orgânicascombinadas foram secadas (MgSO4), filtradas e concentradas a vácuo. Oresíduo foi purificado pela HPLC preparativa (Método B). Rendimento: 22,5mg. MS-ESI: [M + Hf = 610,2/612,2; HPLC: Rt = 19,13 min. (Método 1)

Exemplo 31

4-[3-Bromo-4-(2-metóxi-etilamino)-5-(morfolino-4-sulfonil)-fenil1-2-metil5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolina-3-carbonitrila(a) Ácido 3-Bromo-5-Clorosulfonil-4-fluoro-benzóico

o ácido 3-Bromo-4-fluoro-benzóico (2,0 g) foi dissolvido emácido clorossulfônico (97 %, 35 ml) e aquecidos a 170° C por 72 horas. Amistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente e adicionada àsgotas a uma mistura de gelo-água. A extração com EtOAc, secagem (MgSO4)e concentração a vácuo deram o composto desejado. Rendimento: 2,5 g.

(b) Ácido 3-Bromo-4-fluoro-5-(morfolino-4-sulfoml)-benzóico

A uma solução do ácido 3-bromo-5-Clorosulfonil-4-fluoro-benzóico (3,0 g) em dioxano/água (9/1 (v/v), 30 ml) foi adicionado DiPEA (5ml) e morfolina (1,65 ml). Depois de agitar por 2 horas, a mistura foi diluídacom EtOAc e lavada com HCl 2 M aq. A camada orgânica foi secada(Na2S04) e concentrada a vácuo. Rendimento: 2,6 g.

(c) Acido 3-bromo-4-(2-metóxi-etilamino)-5-(morfolino-4-sulfoniQ-benzóico

Uma solução do ácido 3-bromo-4-fluoro-5-(morfolino-4-sulfonil)-benzóico (500 mg) em 2-metóxi-etilamina foi aquecida a 80° C por3 horas. A mistura foi dissolvida em NaOH 2 M aq. e lavada com EtOAc. Acamada aquosa foi acidificada com HCl 2 M e extraída com EtOAc. Acamada orgânica foi secada (Na2SO,*) e concentrada a vácuo. Rendimento:575 mg.

(d) 3-Bromo-4-(2-metóxi-etilamino)-5-(morfolino-4-sulfonil)-benzaldeído

A uma solução do produto descrito na etapa c (571 mg) emTHF foi adicionado BH3.THF (4,5 ml, 1 M em THF). Depois de agitar por 2horas na temperatura ambiente, o trabalho aquoso, a extração (EtOAc) e aconcentração a vácuo produziram o álcool bruto, que foi dissolvido em THF.MnO2 (587 mg) foi adicionado e a mistura foi agitada durante a noite. Afiltração em decalite e a concentração a vácuo deram o composto brutodesejado, que foi purificado pela cristalização a partir de éter dietílico.

Rendimento: 243 mg.

(e). 4-r3-Bromo-4-(2-metóxi-etilamino)-5- (morfolino-4-sulfonil)-fenill-2-metil-5-oxo-7-propil-l,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolina-3-carbonitrila

Uma mistura do produto da etapa d (61 mg), 3-amino-crotonitrila (12,3 mg) e 5-propilciclo-hexano-l,3-diona (23,1 mg) em etanol(5 ml) foi agitada a 80 ° C por 17 horas. A mistura de reação foi concentradaa vácuo e o resíduo foi purificado pela HPLC preparativa (Método B).Rendimento: 57 mg. MS-ESI: [M + H]+ = 607,3/609,3; HPLC: Rt =16,51min. (diast. 1) Rt = 16,83 min. (diast. 2) (Método 1). Razão de diast.: 9:1

Exemplo 32

4-r3-Bromo-4-(2-metóxi-etilamino)-5-(pirrolidina-l-sulfonil)-fenil1-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolina-3-carbonitrila

(a) Acido 3-Bromo-4-fluoro-5-('pirrolidina-l-sulfonil)-benzóico

A uma solução do ácido 3-bromo-5-clorosulfonil-4-fluoro-benzóico (3,0 g) em dioxano/água (9/1 (v/v), 30 ml) foram adicionadosDiPEA (5 ml) e pirrolidina (1,55 ml). Depois de agitar por 2 horas, a misturafoi diluída com EtOAc e lavada com HCl 2 M aq. A camada orgânica foisecada (Na2SQ*) e concentrada a vácuo. Rendimento: 2,3 g.

(b) Acido 3-Bromo-4-(2-metóxi-etilamino)-5-(pirrolidina-1 -sulfonil)-benzóico

Uma solução do ácido 3-bromo-4-fluoro-5-(piiTolidina-l-sulfonil)-benzóico (500 mg) em 2-metóxi-etilamina foi aquecida a 80° C por 3horas. A mistura foi dissolvida em NaOH 2 M aq. e lavada com EtOAc. Acamada aquosa foi acidificada com HCl 2 M e extraída com EtOAc. A camadaorgânica foi secada (Na2SO4) e concentrada a vácuo. Rendimento: 543 mg.

(c) 3-Bromo-4-(2-metóxi-etilamino)-5-(pirrolidina-1 -sulfoniD-benzaldeído

A uma solução do produto descrito na etapa c (542 mg) emTHF foi adicionado BH3-THF (4,0 ml, 1 M em THF). Depois de agitar por 2horas na temperatura ambiente, trabalho aquoso, extração (EtOAc) econcentração a vácuo produziu o álcool bruto, que foi dissolvido em THF.MnO2 (578 mg) foi adicionado e a mistura foi agitada durante a noite. Afiltração em decalite e concentração a vácuo deram o composto brutodesejado, que foi purificado pela cristalização a partir de éter dietílico.

Rendimento: 294 mg.(d). 4-[3-Bromo-4-(2-metóxi-etilamino)-5-(pirrolidina-l-sulfonil)-fenill-2-metil-5-oxo-7-propil-l,4,5,6 J,8-hexaidro-quinolina-3-carbonitrila

Uma mistura do produto da etapa c (59 mg), 3-aminocrotonitrila (12,3 mg) e 5-propilciclo-hexano-l,3-diona (23,1 mg) emetanol (5 ml) foi agitada a 80° C por 17 horas. A mistura de reação foiconcentrada a vácuo e o resíduo foi purificado pela HPLC preparativa(Método B). Rendimento: 57 mg. MS-ESI: [M + H]+ = 591,3/593,3; HPLC:Rt = 18,43 min. Razão de diast.: 9:1

Exemplo 33

Atividade agonística dos compostos no receptor de FSH humano expressadonas células CHO

A atividade agonística dos compostos no receptor de FSHhumano foi testada em células do Ovário do Hamster Chinês (CHO)estavelmente transfectadas com o receptor FSII humano e cotransfectadascom um elemento responsivo a cAMP (CRE)/promotor que direciona aexpressão de um gene repórter da luciferase de vagalume. A ligação docomposto ao receptor FSII ligado a Gs resultará em um aumento de cAMP,que por sua vez induzirá uma transativação aumentada da construção repórterda luciferase. a atividade da luciferase foi quantificada usando um contador deluminescência. Os compostos foram testados na faixa de concentração de 0,1nM a 10 μΜ. Este ensaio foi usado para determinar a EC5O (concentração decomposto de teste que causa estimulação da luciferase semi-máxima (50 %))e eficácia dos compostos comparada com FSH humano recombinante. Paraisto, o programa do software XLfit (Excel versão 2.0, fundamentado em 30,ID Business Solutions Limited) foi usado.

Os compostos de todos os exemplos tiveram uma atividade(EC50) de menos do que IO"6 M. Alguns dos compostos, tais como aqueles dosexemplos 2, 3, 5, 6, 12, 13, 17, 20, 22, 23, 24, 26, 28, 29, 30, 31 e 32,mostraram um EC50 de menos do que 10" M.

Claims (9)

1. Derivado de 2-metil-4-fenil-5-oxo-1,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizadopelo fato de que está de acordo com a Fórmula 1, <formula>formula see original document page 50</formula> em queR1 é alquila (1-6C), alquenila (2-6C) ou alquinila (2-6C);R é halogênio;R3 é SO2NR5R6 ou alcóxi (1-4C), opcionalmente substituídocom um ou mais átomos de flúor;Xé O ouNR7;R4 é R8-alquila (2-8C), R8-alquenila (3-8C), R8-alquinila (3-8C) ou R8-alcóxi (2-4C) alquila (2-4C);Z é CN ou NO2;R5eR6 são independentemente H ou alquila (1-4C); ouR5 junto com R6 e o N ao qual eles estão ligados formam umanel saturado de 3 a 8 membros opcionalmente contendo um outroheteroátomo selecionado de O e S;R8 é OH, alcóxi (1-4C), NH2; NR9C(O)R11, NR9SO2R11 ouC(O)NR9R10;R7 e R9 são independentemente H ou alquila (1-4C);R10 é alquila (1-4C), alcóxi (1-4C) alquila (1-4C) ou fenilalquila (1-4C) ou heteroarila (2-5C) alquila (1-4C), ambos opcionalmentesubstituídos no anel (hetero)aromático com um ou mais substituintesselecionados de OH, NH2, halogênio, NO2, CF3, CN, alquila (1-4C), alcóxi(1-4C) e (di)alquila (1-4C) amino;R11 é alquila (1-4C), alquenila (2-4C), alquinila (2-4C), alcóxi(1-4C) alquila (1-4C), cicloalquila (3-6C), alcóxi (1-4C), (di)alquila (1-4C)amino ou fenila ou heteroarila (2-5C), ambos opcionalmente substituídos noanel (hetero)aromático com um ou mais substituintes selecionados de OH,NH2, halogênio, NO2, CF3, CN, alquila (1-4C), alcóxi (1-4C) e (di)alquila (1--4C) amino.

2. Derivado de 2-metil-4-fenil-5-oxo-1,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolina de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que X é O.

3. Derivado de 2-metil-4-fenil-5-oxo-1,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolina de acordo com a reivindicação 1 de acordo com as reivindicações 1ou 2, caracterizado pelo fato de que R1 é alquila (1-6C).

4. Derivado de 2-metil-4-fenil-5-oxo-l,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolina de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3,caracterizado pelo fato de que R é Cl, Br ou I.

5. Derivado de 2-metil-4-fenil-5-oxo-l,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolina de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4,caracterizado pelo fato de que Z é CN.

6. Derivado de 2-metil-4-fenil-5-oxo-l,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolina de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 5,caracterizado pelo fato de que R é SO2NR R .

7. Derivado de 2-metil-4-fenil-5-oxo-1,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolina de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 6,caracterizado pelo fato de ser para o uso em terapia.

8. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende um derivado de 2-metil-4-fenil-5-oxo-l,4,5,6,7,8-hexaidro-quinolina como definido em qualquer uma das reivindicações de 1-6, eauxiliares farmaceuticamente adequados.

9. Uso de um derivado de 2-metil-4-fenil-5-oxo-l,4,5,6,7,8-hexaidroquinolina como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a-6 ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, caracterizadopelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para o tratamento dedistúrbios de fertilidade.