CN101212971A - 作为用于治疗不育症的药物的4-苯基-5-氧代-1,4,5,6,7,8-六氢喹啉衍生物 - Google Patents

作为用于治疗不育症的药物的4-苯基-5-氧代-1,4,5,6,7,8-六氢喹啉衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及具有通式I的2－甲基－4－苯基－5－氧代－1，4，5，6，7，8－六氢喹啉衍生物或其可药用盐，其中取代基如说明书中所定义。本发明还涉及含有所述衍生物的药物组合物以及这类2－甲基－4－苯基－5－氧代－1，4，5，6，7，8－六氢喹啉衍生物在治疗、更具体地是治疗生育障碍中的用途。

Description

作为用于治疗不育症的药物的4-苯基-5-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢喹啉衍生物
本发明涉及2-甲基-4-苯基-5-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢喹啉衍生物、含有所述衍生物的药物组合物以及所述衍生物在制备用于治疗不育的药物中的用途。
促性腺激素在各项机体功能(包括新陈代谢、温度调节和生殖过程)中具有重要作用。促性腺激素作用于特定类型的生殖腺细胞，启动卵巢和睾丸的分化及类固醇的形成。例如，垂体的促性腺激素FSH(促卵泡激素)在刺激卵泡的发育和成熟中具有关键作用，而LH(黄体生成素)可以诱导排卵(Sharp，R.M.Clin Endocrinol.33：787-807，1990；Dorrington和Armstrong，Recent Prog.Horm.Res.35：301-342，1979)。目前，FSH在临床上用于刺激卵巢，也就是高度刺激卵巢以体外受精(IVF)和诱导不育性不排卵妇女排卵(Insler，V.Int.J.Fertility，33：85-97，1988，Navot and Rosenwaks，J.VitroFert.Embryo Transfer 5：3-13，1988)，以及还可用于男性性腺机能减退和男性不育。
促性腺激素FSH是在促性腺释放激素和雌激素的影响下由腺垂体释放，并且是在妊娠期间由胎盘释放出来的。在女性中，FSH作用于促进卵泡发育的卵巢，因而是调节雌激素分泌的主要激素。在男性中，FSH决定生精小管的完整性，同时作用于支持细胞以支撑配子形成。纯化FSH在临床上被用于治疗女性不育和某些类型的男性精子发生衰竭。用于治疗目的促性腺激素可由人尿源分离得到，但纯度较低(Morse等人，Amer.J.Reproduct.Immunol.and Microbiology 17：143，1988)。或者，它们也可以重组促性腺激素制备。重组人类FSH可商购得到，并且可用于辅助生殖(Olijve等人.Mol.Hum.Reprod.2：371，1996；Devroey等人，Lancet 339：1170，1992)。
FSH激素的作用由属于G蛋白偶联受体大家族中的一员的特异性质膜受体介导。这些受体由具有七个跨膜结构域的单一的多肽构成，能够与Gs蛋白相互作用，例如导致腺苷酸环化酶的激活。
FSH受体是在卵泡生长过程中具有高度特异性的靶，且唯一表达在卵巢中。阻断这种受体或者抑制通常是在激活由FSH介导的受体之后开始诱导该信号传递，这样将干扰卵泡的发育进而干扰排卵和生育。低分子量的FSH拮抗剂可能构成了新型避孕药的基础，而低分子量的FSH激动剂则可用于与天然FSH相同的临床目的，也就是可用于治疗不育及代表体外受精的卵巢过度兴奋。
具有拮抗特性的低分子量FSH类似物公开在国际申请WO2000/08015(Applied Research Systems ARS Holding N.V.)和WO2002/09706(Affymax Research Institute)中。
某些四氢喹啉衍生物最近作为FSH调节物质，即具有激动或拮抗特性的物质被公开在国际申请WO2003/004028(AKZO NOBEL N.V.)中。
仍然需要选择性激活FSH受体的低分子量激素类似物。为此，本发明提供了通式I的2-甲基-4-苯基-5-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢喹啉衍生物或其可药用盐
Figure S2006800235439D00021
式I
其中
R1是(1-6C)烷基、(2-6C)烯基或(2-6C)炔基；
R2是卤素；
R3是SO2NR5R6或(1-4C)烷氧基，任选被一个或多个氟原子取代；
X是O或NR7；
R4是R8-(2-8C)烷基、R8-(3-8C)烯基、R8-(3-8C)炔基或R8-(2-4C)烷氧基(2-4C)烷基；
Z是CN或NO2；
R5和R6独立地是H或(1-4C)烷基；或者
R5和R6一起与和它们相结合的N形成任选含有选自O和S中的其它杂原子的3-8元饱和环；
R8是OH、(1-4C)烷氧基、NH2；NR9C(O)R11、NR9SO2R11或C(O)NR9R10；
R7和R9独立地是H或(1-4C)烷基；
R10是(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基或者苯基(1-4C)烷基或(2-5C)杂芳基(1-4C)烷基，两者均任选在(杂)芳香环上被一个或多个选自下述的取代基取代：OH、NH2、卤素、NO2、CF3、CN、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基和(二)(1-4C)烷基氨基；
R11是(1-4C)烷基、(2-4C)烯基、(2-4C)炔基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、(3-6C)环烷基、(1-4C)烷氧基、(二)(1-4C)烷基氨基、或者苯基或(2-5C)杂芳基，两者均任选在(杂)芳香环上被一个或多个选自下述的取代基取代：OH、NH2、卤素、NO2、CF3、CN、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基和(二)(1-4C)烷基氨基。
根据本发明的2-甲基-4-苯基-5-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢喹啉衍生物是有效的FSH受体活化剂，由于它们表现得类似激动剂，因而可用于与天然FSH相同的临床目的，其优势在于可以通过合成制得，可以显示出改变了的稳定性且可以通过不同途径给药。
因此，本发明的FSH-受体激动剂可用于治疗不育障碍，例如控制卵巢高度刺激和IVF过程。
定义中使用的术语(1-4C)烷基是指具有1-4个碳原子的支链或非支链烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基和叔丁基。
术语(1-6C)烷基是指具有1-6个碳原子的支链或非支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、正戊基和正己基。
定义中使用的术语(2-4C)烷基是指具有2-4个碳原子直链或支链的烷基。
定义中使用的术语(2-8C)烷基是指具有2-8个碳原子的直链或支链烷基。
术语(3-8C)烯基是指具有3-8个碳原子的直链或支链烯基，例如2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、戊烯基、己烯基和辛烯基。
术语(2-6C)烯基是指具有2-6个碳原子的直链或支链烯基，例如乙烯基、正丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、戊烯基和己烯基。
类似地，术语(2-4C)烯基是指具有2-4个碳原子的直链或支链烯基，例如乙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、2-丁烯基和3-丁烯基。
术语(3-8C)炔基是指具有3-8个碳原子的直链或支链炔基，例如2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、戊炔基、己炔基和辛炔基。
术语(2-6C)炔基是指具有2-6个碳原子的炔基，例如乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、戊炔基和己炔基。
类似地，术语(2-4C)炔基是指具有2-4个碳原子的炔基，例如乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基和3-丁炔基。
术语(1-4C)烷氧基是指具有1-4个碳原子的烷氧基，其中烷基定义同上。优选(1-2C)烷氧基。
术语(3-6C)环烷基是指具有3-6个碳原子的环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
术语(3-6C)环烷基(1-4C)烷基是指环烷基烷基，其中环烷基具有3-6个碳原子且定义同上，烷基具有1-4个碳原子且定义同上。
术语(2-5C)杂芳基是指被取代或未被取代的具有2-5个碳原子且至少包括一个选自N、O和S中的杂原子的芳香基团，如咪唑基、噻二唑基、吡啶基、噻吩基或呋喃基。优选的杂芳基是噻吩基、呋喃基和吡啶基。(2-5C)杂芳基可以通过碳原子或杂原子(如果可行的话)相连。
术语(2-5C)杂芳基(1-4C)烷基是指杂芳基烷基，其中杂芳基含有2-5个碳原子且定义和优选同上，烷基含有1-4个碳原子且定义同上。(2-5C)杂芳基可以在(杂)芳香环上被一个或多个选自下述的取代基取代：OH、NH2、卤素、NO2、CF3、CN、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基和(二)(1-4C)烷基氨基。
术语苯基(1-4C)烷基是指苯基与具有1-4个碳原子且定义同上的烷基相连。其中苯基可以被一个或多个选自下述的取代基取代：OH、NH2、卤素、NO2、CF3、CN、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基和(二)(1-4C)烷基氨基。
本文中使用的术语(二)(1-4C)烷基氨基是指被烷基单取代或二取代的氨基，其中每个烷基含有1-4个碳原子且定义同上。
在式I定义中，R5和R6一起与和它们相连的N可以形成任选含有选自O和S中的其它杂原子的3-8元环。这类环的实例是吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、氮杂-1-基、吗啉-4-基和硫吗啉-4-基。
术语卤素是指氟、氯、溴或碘；优选氯、溴或碘。
术语可药用盐是指那些落入医学判断范围之内适合以接触方式用于人体或低级动物组织而无异常毒性、刺激性、变态反应等的盐，并且它们与合理的益处/风险比例相适应。可药用盐是本领域众所周知的。它们可以在本发明化合物的最终分离和纯化过程中获得，或者如果存在游离碱官能团的话，通过将该游离碱官能团与适宜的无机酸例如盐酸、磷酸、或硫酸，或者与有机酸例如抗坏血酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、马来酸、丙二酸、富马酸、羟基乙酸、琥珀酸、丙酸、乙酸、甲磺酸等反应而获得。
在一方面，本发明涉及根据式I的化合物，其中X＝O。
本发明还涉及式I化合物，其中R1是(1-6C)烷基。特别地，本发明涉及其中R1是(1-4C)烷基的化合物。最优选R1是正丙基。
本发明另一方面是根据式I的化合物，其中R2是Cl、Br或I。
在又一方面，本发明涉及式I化合物，其中Z是CN。
本发明还涉及根据通式I的化合物，其中R3是SO2NR5R6。
本发明再一方面涉及其中上述基团R1-R11以及X和Z的一种或多种特定定义被合并于式I的2-甲基-4-苯基-5-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢喹啉衍生物中的化合物。
本发明再一方面涉及根据式I的化合物，其在结合测定中具有小于10-8M的EC50(如实施例33所述)。
制备本发明的2-甲基-4-苯基-5-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢喹啉衍生物的适宜方法概述如下。
Figure S2006800235439D00061
本发明的1，4，5，6，7，8-六氢喹啉衍生物I可以由通式II的环己烷-1，3-二酮、通式III的烯胺和通式IV的苯甲醛(其中R1、R2、R3、R4、X和Z定义同上)，通过文献记载的三组分Hantzsch-类型环缩合反应制备得到。
相关Hantzsch-类型环缩合反应可以参见：Bioorg.Med.Chem.Lett.12(2002)1481-1484，J.Chem.Soc.Perkin Trans.1(2002)1141-1156，Synlett(2002)89-92，Drug Dev.Res.51(2000)233-243，J.Med.Chem.42(1999)1422-1427，同上.5266-5271，同上.41(1998)2643-2650，WO 9408966，Arzneim.-Forsch./DrugRes.45(1995)1054-1056，J.Med.Chem.34(1991)2248-2260，同上.17(1974)956-65，Chem.Rev.72(1972)，1-42。上述反应通常在高温下、质子溶剂例如乙酸、(异)丙醇、乙醇、甲醇或其混合物中进行。
Figure S2006800235439D00062
或者，其中R1、R2、R3、R4和Z定义同上以及X＝O的通式I-a化合物可以通过将通式V-a化合物标准O-烷基化得到。在典型实验中，将化合物V-a在溶剂例如二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙醇、四氢呋喃、1，4-二烷或甲苯中与式VI的被适当取代的烷基卤化物(Hal＝Cl、Br、I)，在碱例如三乙胺、N，N-二异丙基乙基胺(DiPEA)、碳酸钾、碳酸铯或氢化钠存在下，任选在催化用量的碘化钾或碘化四丁基铵存在下反应，得到式I-a的O-烷基化衍生物。或者，O-烷基化的通式I-a化合物也可以利用本领域已知的Mitsunobu反应使用式VII的醇、三苯基膦(任选树脂结合)和偶氮二羧酸二烷基酯(例如偶氮二羧酸二乙酯)，在适宜溶剂例如1，4-二烷、四氢呋喃或二氯甲烷中、在高温或环境温度下反应得到。
类似地，其中R1、R2、R3、R4和Z定义同上以及X＝NR7的通式I-b化合物可以通过将通式V-b化合物使用通式VIN-烷基化得到，采用与将化合物V-a转化为I-a所述相同的方法。
Figure S2006800235439D00071
或者，通式I-b化合物可以通过将其中E-A是取代烷基的式VIII的被适当取代的醛(例如3-乙氧基-丙醛、(2-甲氧基-乙氧基)-乙醛、7-羟基-戊醛)使用化合物V-b和适宜的还原剂例如氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠或锌/乙酸还原胺化得到。还原胺化反应是本领域众所周知的。此外，可以将通式V-b化合物经与醛VIII通过本领域技术人员熟知的方法反应，转化为式V-c的相应亚胺，随后再用还原剂例如硼氢化钠还原得到化合物I-b。
Figure S2006800235439D00081
此外，本发明的1，4，5，6，7，8-六氢喹啉衍生物I可以由其中R1、R2、R3、X和Z定义同上以及Y是取代烷基、烯基、炔基或烷氧烷基以及FG是官能基团(例如卤化物、保护羟基、保护氨基、叠氮基、氰基、羧酸、酯等)的通式结构IX的被适当官能化的1，4，5，6，7，8-六氢喹啉衍生物出发制备，后者最终可以转化为R8所述的基团。
例如，通式I-c化合物可以通过除去通式IX-a化合物的保护基团制备得到，其中PG是适宜的保护基团，例如叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)、四氢吡喃基(THP)或苯甲酸酯。
Figure S2006800235439D00082
对保护基团的处理是本领域众所周知的：例如参见：Protectivegroups in Organic Synthesis，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，JohnWiley & sons，Inc.New York，1999。
Figure S2006800235439D00083
LG＝OMs，OTs，Br，Cl  Y是烷基，烯基，炔基或烷氧烷基
其中R1、R2、R3、X和Z定义同上的通式I-d化合物由其中LG是离去基团的通式IX-b化合物通过使用氨水溶液在适宜溶剂例如1，4-二烷、乙腈或四氢呋喃中处理得到。或者，可以将通式IX-b化合物使用叠氮化钠在适宜溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃中处理，得到通式IX-c化合物，后者可以通过本领域已知的Staudinger还原反应使用三苯基膦(任选树脂结合)在含水THF中、任选在HCl水溶液存在下还原得到通式I-d化合物。
在其中LG是处于烯丙基位置的溴的IX-d化合物的特定情形中，与叠氮化钠反应后再进行Staudinger还原，可以得到区域异构产物，
Figure S2006800235439D00091
分别是通式I-e和I-f化合物。
Figure S2006800235439D00092
LG＝OMs，OTs，Br，Cl    Y是烷基，烯基，炔基或烷氧烷基
其中R1、R2、R3、R11、X和Z定义同上的通式I-g和I-h化合物可以通过标准N-酰化或N-磺酰化通式IX-f化合物制备得到，后者由衍生物IX-e和通式H2N-Alk的(1-4C)烷基胺合成。在典型实验中，将化合物IX-f在溶剂例如二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、乙醇、四氢呋喃、1，4-二烷、甲苯、1-甲基-吡咯烷-2-酮或吡啶中与被适当取代的酰卤(例如R11-C(O)-Cl)、酸酐(R11-C(O)-O-C(O)-R11)或磺酰卤(例如R11-SO2-Cl)在碱例如三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺(DiPEA)或吡啶存在下反应，分别得到式I-g和I-h的N-酰化或N-磺酰化衍生物。或者，通式I-g的N-酰化化合物可以通过将衍生物IX-f与通式R11-COOH的羧酸在偶联试剂例如二异丙基碳二亚胺(DIC)、(3-二甲氨基丙基)-乙基-碳二亚胺(EDCI)、O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)或O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)和叔胺碱(例如DiPEA)存在下、在溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺或二氯甲烷中、在环境温度或高温下反应得到。
可通过皂化相应的烷基酯IX-g得到的通式IX-h的羧酸衍生物可以与通式结构R9R10NH的胺使用偶联试剂(如前面由化合物IX-f制备衍生物I-g所述)缩合，得到其中R1、R2、R3、R9、R10、X和Z定义同上以及Y是烷基、烯基、炔基或烷氧烷基的式I-i化合物。或者，可以将通式IX-h化合物通过本领域已知的方法转化为相应的酰氯IX-i：将通式IX-h的羧酸使用亚硫酰氯或草酰氯和DMF在适宜溶剂例如二氯甲烷或甲苯中处理，得到相应的酰氯IX-i。接下来与通式结构R9R10NH的胺任选在适宜的叔胺碱存在下反应，得到通式I-i化合物。
Figure S2006800235439D00101
可以将通式I-d化合物N-酰化得到通式I-j化合物，其中R1、R2、
Figure S2006800235439D00111
Y是烷基，烯基，炔基或烷氧烷基
R3、R11、X和Z定义同上。上述酰化反应可以采用与由化合物IX-f制备衍生物I-g所述相同的合成步骤实现。
与将衍生物IX-f进行N-磺酰化反应得到化合物I-h类似，可以将化合物I-d磺酰化得到化合物I-k，其中R1、R2、R3、R11、X和Z定义同上。
Figure S2006800235439D00112
可以将其中R1、R2、R3、R4和Z定义同上的通式I-1化合物使用简单的醛或酮(甲醛、乙醛、丙醛、丁醛、丙酮或丁-2-酮)还原烷基化，使用与由V-b制备I-b化合物所述相同的方法，得到其中R1、R2、R3、R4和Z定义同上的通式I-m化合物。
Figure S2006800235439D00113
通式II的取代环己烷-1，3-二酮可以商购得到，也可以按照文献步骤制备得到。相关实例参见：J.Med.Chem.43(2000)4678-4693，Tetrahedron 56(2000)4753-4758，J.Med.Chem.35(1992)3429-3447，同上.24(1981)1026-1034，Org.Synt.Coll.Vol.V(1973)400，Chem.Ber.88(1955)316-327，Justus Liebig Ann.Chem.570(1950)15-31。
式III-a化合物可以商购得到，化合物III-b在文献中已有记载，参见例如：Drug Dev.Res.51(2000)225-232。
其中R2、R3和R4定义同上以及X＝O的通式IV-a的苯甲醛可以方便地由通式X-a的苯甲醛使用与将式V-a化合物转化为I-a化合物所述相同的方法制备得到。类似地，其中R2、R3和R4定义同上以及X＝N-R7的通式IV-b化合物由衍生物X-b使用与将式V-b化合物转化为衍生物I-b所述相同的方法制备得到。
Figure S2006800235439D00121
通式V的1，4，5，6，7，8-六氢喹啉衍生物可以通过在环己烷二酮II、烯胺III和醛X之间进行前述Hantzsch-类型环缩合反应制备得到。
Figure S2006800235439D00122
其中R2是Br的通式V-d-e化合物还可以通过邻溴化苯酚或苯胺
得到，这是本领域技术人员众所周知的。因此，由化合物II和III和醛XI通过Hantzsch-类型环缩合反应合成得到的式V-f-g化合物，在使用溴在适宜溶剂例如乙酸、乙醇或二氯甲烷或其混合物中，任选在醋酸钠存在下处理得到式V-d-e化合物。或者，也可以使用N-溴代琥珀酰亚胺在N，N-二甲基甲酰胺或乙腈中实现上述转化。例如参见：J.Chem.Soc.Perkin Trans.26(2000)1113-1118，J.Org.Chem.44(1979)，4733-4735。
Figure S2006800235439D00132
此外，其中R3是氨磺酰基以及X＝O的通式V-j化合物可以通过将通式R5R6NH的胺与通式V-i化合物任选在叔胺碱例如三乙胺或DiPEA存在下反应得到。化合物V-i通过氯磺酰化通式V-h化合物得到。例如涉及氯磺酰化苯酚的文献参见：Tetrahedron 53(1997)4145-4158，Bioorg.Med.Chem.Lett.13(2003)379-382。
通式VI、VII和VIII化合物可以商购得到，在文献中也有记载，也可以由本领域技术人员方便地制备得到。
Y和E是烷基，烯基，炔基或烷氧烷基
通式IX的1，4，5，6，7，8-六氢喹啉衍生物可以通过在环己烷二酮II、烯胺III和醛XII之间进行前述Hantzsch-类型环缩合反应得到。或者，将通式V衍生物使用试剂XIII-XV(在文献中有记载，也可商购或方便制备得到)通过与用于由V-a-b制备I-a-b化合物所述相同的方法烷基化，也可以得到衍生物IX。
通式X和XI的苯甲醛可以商购得到，也可以按照文献步骤制备得到：J.Chem.Soc.Perkin Trans.2(2000)1119-1124，J.Chem.Soc.Chem.Commun.4(1993)419-420，Synth.Commun.20(1990)2659-2666，Chem.Pharm.Bull.34(1986)121-129，Indian J.Chem.Sect.B 20(1981)1010-1013，Monatsh.Chem.106(1975)1191-1201，DE 1070162，J.Org.Chem.23(1958)120，Tetrahedron Lett.25(1984)，2901-2904，J.Org.Chem.25(1960)，2053-2055，J.Chem.Soc.Perkin Trans.2(1992)，2235-2242。此外，其中R2是溴以及X是N-H的通式X-c的苯甲醛，可以通过将通式XVI化合物使用与将通式V-g转化为V-e化合物所述相同的方法溴化得到。
通式XVI化合物可以通过将通式XVII化合物中的硝基还原为相应的氨基得到。通常，将化合物XVII使用锌和乙酸在适宜溶剂例如THF或二烷中、在0℃至回流温度的温度下处理。替代性方法包括使用铁、SnCl2或氢气在过渡金属催化剂例如钯或铂-碳存在下，使用本领域技术人员已知的方法和试剂进行处理。
其中R2定义同上、R3是氨磺酰基以及X是O的通式X-d的苯甲醛可以通过将通式XI-c化合物氯磺酰化后，再与通式R5R6NH的胺使用与由通式V-h经由V-i合成V-j化合物所述相同的步骤反应得到。化合物X-d中的羟基可以通过本领域已知的方法三氟甲磺酰化，得到化合物XVIII，后者可以与氨水进行亲核芳香取代反应，得到苯甲醛X-e。相关的芳香取代反应参见：J.Med.Chem.6(1963)272-275，IndianJ.Chem.Sect.B 18(1979)，88-90。此外，可以将衍生物X-d转化为其中PG是H或任选保护的基团例如4-硝基苄基或2，5-二甲氧基苄基的式XIX化合物，接着进行本领域已知的Smiles重排，脱保护后(如果需要的话)得到通式X-e产物。这类型重排反应的实例参见：J.Org.Chem.48(1983)5140-5143，Tetrahedron Lett.30(1989)931-934，Tetrahedron 53(1997)11919-11928，Synth.Commun.33(2003)2725-2736。
Figure S2006800235439D00151
通式XII的苯甲醛由前述式X的醛通过使用通式XIII或XIV化合物参照由X-a-b制备醛IV-a-b的方法进行烷基化制备得到。或者，其中X＝NH的式XII的苯甲醛可以通过与将衍生物X-d转化为X-e所述相同的方法制备得到，在反应顺序中使用通式H2N-Y-FG的被适当取代的胺。
Figure S2006800235439D00161
本发明化合物具有至少两个手性碳原子，因而可以以纯对映体、或对映异构体的混合物、或者非对映异构体的混合物形式获得。获得纯对映体的方法是本领域众所周知的，例如将由光学活性酸和外消旋混合物获得的盐结晶，或者利用手性柱的色谱法。分离非对映异构体，可以利用正相或反相柱。
本发明化合物可以形成水合物或溶剂化物。本领域技术人员已知，当带电荷(Charged)化合物使用水冻干时会形成水合物质，或者当其在含有适宜有机溶剂的溶液中浓缩时会形成溶剂化物。本发明化合物包括所列举的化合物的水合物或溶剂化物。
发现本发明的2-甲基-4-苯基-5-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢喹啉衍生物是FSH受体的激动剂。测定受体结合的方法、以及测定促性腺激素的生物活性的体外和体内测试都是众所周知的。通常，将被表达的受体与待测化合物接触，然后测定对功能应答的结合或刺激或抑制情况。
为了测定功能应答，将离体的编码有FSH受体基因的DNA(优选为人受体)表达在适宜的寄主细胞中。这种细胞可以是中国仓鼠卵巢细胞，不过其它细胞也是适宜的。优选该细胞是哺乳动物来源的细胞(Jia等人，Mol.Endocrin.5：759-776，1991)。
构建重组FSH表达细胞系的方法是本领域众所周知的(Sambrook等人，Molecular Cloning：a Laboratory Manual，Cold SpringHarbor Laboratory Press，Cold Spring Harbor，最新版)。受体的表达是通过表达编码所需蛋白质的DNA实现的。定点诱变、附加序列的连接、PCR、以及合适的表达系统的构建技术都是迄今本领域众所周知的。可以利用标准固相技术合成构建编码所需蛋白质的部分或全部DNA，优选包括容易连接的限制位点。可对编码序列DNA提供用来转录和翻译所包含的编码序列的适当控制因子。众所周知，现在可以获得与各种宿主相容的表达系统，所述宿主包括：原核宿主例如细菌、和真核宿主例如酵母、植物细胞、昆虫细胞、哺乳动物细胞、禽类细胞等。
然后，将表达受体的细胞与测试化合物接触以观察对功能应答的结合、或刺激或抑制情况。
或者，也可以利用包含所表达受体的离体细胞膜测定化合物的结合情况。
为了测定结合情况，可以利用放射性标记的或荧光标记的化合物。可以使用人类重组FSH作为对照化合物。
在替代方法中，可以进行竞争性结合测定。
另一种测定法涉及通过测定受体介导的cAMP积累的刺激情况来筛选FSH受体激动剂化合物。因此，这种方法包括在宿主细胞表面上表达受体，以及将细胞曝露于测试化合物下。然后测量cAMP的含量。cAMP的水平可以因测试化合物与受体结合后的刺激效应而升高。
除了直接测定在曝露细胞中的例如cAMP水平之外，还可以利用这样的细胞系，也就是它们除了用受体编码的DNA转染之外，还用编码报道基因的第二DNA转染，其表达相应于cAMP水平。这样的报道基因可能是cAMP可诱导的，或者可以以使得与新cAMP应答部分相连的方式构建。一般来说，报道基因可能受对cAMP水平改变起反应的任何反应元件控制。适宜的报道基因例如是LacZ、碱性磷酸酶、火萤荧光素酶和绿荧光蛋白。这类反式激活测定法的原理是本领域众所周知的，描述在例如Stratowa，C.Himmler，A.和Czernilofsky，A.(1995)Curr.O pin.Biotechnol.6：574中。
本发明还涉及药物组合物，其中含有与可药用辅剂和任选的其它治疗剂混合的具有通式I的2-甲基-4-苯基-5-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢喹啉衍生物或其可药用盐。所述辅剂从与组合物中的其它组分相容的角度来说，必须是“可接受的”并且对其接受者无害。
组合物包括例如适合口服、舌下、皮下、静脉内、肌内、鼻、局部、或者直肠给药等的组合物，它们均以单位剂量形式给药。
对于口服给药而言，活性组分可以以独立的单元提供，例如片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、溶液剂、混悬剂等。
对于非肠道给药而言，本发明的药物组合物可以以单剂量或多剂量容器的形式提供，例如预定量的注射液，如装在密闭小瓶或安瓿中，还可以在冷冻干燥的(冻干)条件下贮存，使用前只需要加入无菌液体载体例如水。
按照例如描述在标准文献Gennaro，A.R.等人，Remington：TheScience and Practice of Pharmacy(第20版，Lippincott Williams& Wilkins，2000，尤其参见第5部分：PharmaceuticalManufacturing)中的方法，与这类可药用辅剂混合之后，活性剂可以被压制成固体单元剂量形式，例如丸、片，或者加工成胶囊剂或栓剂。通过借助于可药用液体，活性剂可以液体组合物的形式使用，例如为溶液剂、混悬剂、乳剂形式的注射制剂，或者喷雾剂例如鼻腔喷雾剂。
为了制备固体剂量单元，预期可利用常规添加剂，例如填充剂、着色剂、聚合物粘合剂等。通常，可以利用不对所述活性化合物的功能产生干扰的任何一种可药用添加剂。可与本发明的活性剂一起作为固体组合物施用的适当载体包括以适当含量使用的乳糖、淀粉、纤维素衍生物等或其混合物。对于非肠道给药而言，可利用含水混悬剂、等渗盐溶液剂和无菌注射溶液剂，它们含有可药用分散剂和/或润湿剂，例如丙二醇或丁二醇。
本发明进一步包括前述的药物组合物，它与适合于所述组合物的包装材料相结合，所述包装材料包括使用该组合物用于前述用途的说明。
使用活性组分或其药物组合物的精确剂量和给药方案可以随特定化合物、给药途径、以及服用该药物的个体患者年龄和病况不同而不同。
一般来说，非肠道给药要求比更依赖于吸收的其它给药方法更低的剂量。然而，人的适宜剂量可以是0.05-25mg/kg体重。所需剂量可以是单剂量形式或者作为多个子剂量形式，在一天内以适当间隔给药，或者就女性受治疗者而言，所需剂量还可以是在月经周期中以适当的日间隔给药的多个子剂量形式。剂量和给药方案可以随女性和男性受治疗者不同而不同。
因此，根据本发明的化合物可用于治疗。
本发明进一方面还涉及具有通式I的2-甲基-4-苯基-5-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢喹啉衍生物在制造用于治疗对FSH受体介导途径具有响应的障碍的药物中的用途，优选用于治疗生育障碍。因此，需要该治疗的患者可以施用适宜用量的本发明化合物。
在另一方面，本发明涉及具有通式I的2-甲基-4-苯基-5-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢喹啉衍生物在制备用于治疗不育的药物中的用途。
通过下面的实施例对本发明进行描述。
一般性注释：
在实施例中使用下述缩写：DMA＝N，N-二甲基苯胺，DiPEA＝N，N-二异丙基乙基胺，TFA＝三氟乙酸，HATU＝O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐，DMF＝N，N-二甲基甲酰胺，THF＝四氢呋喃，EtOAc＝乙酸乙酯。
除非另外指出，下面实施例中的所有终产物由水/1，4-二烷混合物、水/叔丁醇或水/乙腈混合物冻干。如果化合物以TFA盐制备，可以将TFA在冻干前以适当用量加入至溶剂混合物中。
实施例中所述终产物的名称采用Beilstein Autonom程序(版本：2.02.304)生成。
使用下述分析HPLC方法测量保留时间：
方法1：柱：5μm Luna C-18(2)150×4.6mm；流速：1ml/min；检测：210nm；柱温：40℃；溶剂A：CH3CN/H2O＝1/9(v/v)；溶剂B：CH3CN；溶剂C：0.1M三氟乙酸水溶液；梯度：溶剂A/B/C＝75/20/5-15/80/5(v/v/v)，持续30.00min，然后保持A/B/C＝15/80/5(v/v/v)不变，持续10.00min。
方法2：与方法1相同，除了所使用的梯度：梯度：溶剂A/B/C＝95/0/5-15/80/5(v/v/v)，持续20.00min，然后保持A/B/C＝15/80/5(v/v/v)不变，持续10.00min。
如果使用适宜的分析HPLC方法观察到各立体异构体出现基线分离，则对非对映异构体比例(Diast.ratio)进行测量。或者，当鉴定出与各立体异构体相应的不同信号时，通过1H NMR分析测量非对映异构体比例。报道的非对映异构体比例涉及1，4，5，6，7，8-六氢喹啉骨架的C-4和C-7的构型。
下述方法用于制备性HPLC-纯化：
方法A：柱＝Luna C-18.梯度：0.1％三氟乙酸的H2O/CH3CN溶液(9/1，v/v)/CH3CN＝80/20-0/100(v/v)，持续30-45min，这取决于分离的方便程度。检测：210nm。
方法B：柱＝Luna C-18.梯度：H2O/CH3CN(9/1，v/v)/CH3CN＝80/20-0/100(v/v)，持续30-45min，这取决于分离的方便程度。检测：210nm。
实施例1
呋喃-2-羧酸{4-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基 -1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧基]-丁-2-烯基}-酰 胺
(a).4-(3-溴-5-乙氧基-4-羟基-苯基)-2-甲基-5-氧代-7-丙基 -1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-3-甲腈
将3-溴-5-乙氧基-4-羟基-苯甲醛(6g)、3-氨基巴豆腈(2.01g)和5-丙基环己烷-1，3-二酮(3.8g)在乙醇(20ml)中的混合物在80℃下搅拌4h。反应混合物真空浓缩，残余物经硅胶色谱法处理，使用庚烷/EtOAc＝1/1(v/v)作为洗脱剂。收率：6.3g。MS-ESI：[M+H]+＝445/447
(b).4-[3-溴-4-(4-溴-丁-2-烯氧基)-5-乙氧基-苯基]-2-甲基 -5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-3-甲腈
将4-(3-溴-5-乙氧基-4-羟基-苯基)-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-3-甲腈(3.04g)、1，4-二溴丁烯(11.68g)和碳酸钾(1.887g)在二烷(100ml)中的混合物在80℃下搅拌5h。混合物倾入水，用二氯甲烷萃取。有机层干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。残余物溶解于乙腈中，用石油醚和庚烷洗涤除去大部分过量的二溴丁烯。乙腈层真空浓缩，残余物由二氯甲烷和庚烷重结晶。收率：3.02g。MS-ESI：[M+H]+＝579.2
(c).4-[4-(4-叠氮基-丁-2-烯氧基)-3-溴-5-乙氧基-苯基]-2- 甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-3-甲腈和4-[4-(2-叠 氮基-丁-3-烯氧基)-3-溴-5-乙氧基-苯基]-2-甲基-5-氧代-7-丙基 -1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-3-甲腈的混合物
将实施例1b得到的化合物(1.0g)和叠氮化钠(0.34g)在DMF(50ml)中的混合物搅拌2h。混合物倾入水。所得到的沉淀通过过滤收集，用水洗涤并真空干燥。收率：914mg。2种区域异构体的混合物。MS-ESI：[M+H]+＝540.2/542.2
(d).4-[4-(4-氨基-丁-2-烯氧基)-3-溴-5-乙氧基-苯基]-2-甲 基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-3-甲腈和4-[4-(2-氨基 -丁-3-烯氧基)-3-溴-5-乙氧基-苯基]-2-甲基-5-氧代-7-丙基 -1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-3-甲腈的混合物
向实施例1c得到的区域异构体的混合物(0.914g)的THF/二氯甲烷(2/1(v/v)，18ml)溶液中加入水(2ml)和树脂结合的三苯基膦(1.13g，3.0mmol/g装填)。混合物在40℃下搅拌8h。树脂滤出后，用二氯甲烷和甲醇洗涤。合并的有机层真空浓缩。收率：0.8g。2种区域异构体的混合物。MS-ESI：[M+H]+＝514.2/516.2
(e).呋喃-2-羧酸{4-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基 -1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧基]-丁-2-烯基}-酰 胺
将实施例1d得到的产物(88.8mg)、DiPEA(151μl)和2-呋喃甲酰氯(34μl)的二氯甲烷(4ml)溶液搅拌17h。混合物用二氯甲烷稀释，用饱和NaHCO3水溶液洗涤。有机层干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。残余物通过制备性HPLC纯化(方法B)。收率：46.4mg。MS-ESI：[M+H]+＝608.2/610.2；HPLC：Rt＝19.45min.(非对映异构体1)Rt＝19.73min.(非对映异构体2)(方法1)。非对映异构体比例：4∶1
实施例2
N-{4-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8- 六氢-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧基]-丁-2-烯基}-异丁酰胺
将实施例1d得到的产物(200mg)、DiPEA(339μl)和异丁酰氯(81μl)的二氯甲烷(4ml)的溶液搅拌17h。混合物用二氯甲烷稀释，用饱和NaHCO3水溶液洗涤。有机层干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。残余物通过制备性HPLC纯化(方法B)。收率：82mg。MS-ESI：[M+H]+＝584.2/586.2；HPLC：Rt＝19.41min.(方法1)。非对映异构体比例：4∶1
实施例3
环丙烷羧酸{4-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基 -1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧基]-丁-2-烯基}-酰 胺
标题化合物由实施例1d所述化合物(88.8mg)、DiPEA(151μl)和环丙烷羰基氯(31μl)的混合物按照实施例2所述步骤得到，通过制备性HPLC纯化(方法B)。还可以分离得到区域异构体(实施例4)。收率：39mg。MS-ESI：[M+H]+＝582.2/584.2；HPLC：Rt＝18.75min.(非对映异构体1)Rt＝18.99min.(非对映异构体2)(方法1)。非对映异构体比例：4∶1
实施例4
环丙烷羧酸{1-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基 -1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧甲基]-烯丙基}-酰胺
参见实施例3。实施例3的区域异构体也通过制备性HPLC分离得到(方法B)。收率：18mg。MS-ESI：[M+H]+＝582.2/584.2；HPLC：Rt＝20.05min.(非对映异构体1)Rt＝20.37min.(非对映异构体2)(方法1)。非对映异构体比例：4∶1
实施例5
N-{4-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8- 六氢-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧基]-丁-2-烯基}-2-甲氧基-乙酰胺
标题化合物由实施例1d所述化合物(88.8mg)、DiPEA(151μl)和甲氧基乙酰氯(31μl)的混合物按照实施例2所述步骤得到。通过制备性HPLC纯化(方法B)。收率：44.7mg。MS-ESI：[M+H]+＝586.4/588.4；HPLC：Rt＝17.26min.(非对映异构体1)Rt＝17.56min.(非对映异构体2)(方法1)。非对映异构体比例：4∶1
实施例6
{4-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六 氢-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧基]-丁-2-烯基}-氨甲酸乙酯
标题化合物由实施例1d所述化合物(88.8mg)、DiPEA(151μl)和氯代甲酸乙酯(33μl)的混合物按照实施例2所述步骤得到。通过制备性HPLC纯化(方法B)。还可以分离得到区域异构体(实施例7)。收率：45.4mg。MS-ESI：[M+H]+＝586.2/588.2.HPLC：Rt＝21.21min.(非对映异构体1)Rt＝21.52min.(非对映异构体2)(方法1)。非对映异构体比例：4∶1
实施例7
{1-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六 氢-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧甲基]-烯丙基}-氨甲酸乙酯
参见实施例6。实施例6的区域异构体通过制备性HPLC分离得到(方法B)。收率：20mg。MS-ESI：[M+H]+＝586.2/588.2；HPLC：Rt＝22.96min.(非对映异构体1)Rt＝23.33min.(非对映异构体2)(方法1)。非对映异构体比例：4∶1
实施例8
N-{1-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8- 六氢-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧甲基]-烯丙基}-苯甲酰胺
标题化合物由实施例1d所述化合物(88.8mg)、DiPEA(151μl)和苯甲酰氯(40μl)的混合物按照实施例2所述方法得到，通过制备性HPLC纯化(方法B)。收率：14.5mg。MS-ESI：[M+H]+＝618.4/620.4；HPLC：Rt＝22.97min.(非对映异构体1)Rt＝23.27min.(非对映异构体2)(方法1)。非对映异构体比例：3∶1
实施例9
N-{1-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8- 六氢-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧甲基]-烯丙基}-乙酰胺
标题化合物由实施例1d所述化合物(88.8mg)、DiPEA(151μl)和乙酰氯(24μl)的混合物按照实施例2所述步骤得到，通过制备性HPLC纯化(方法B)。收率：16.7mg。MS-ESI：[M+H]+＝556.2/568.2；HPLC：Rt＝17.13min.(非对映异构体1)Rt＝17.44min.(非对映异构体2)(方法1)。非对映异构体比例：3∶1
实施例10
4-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢 -喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧基]-丁-2-烯酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺
(a).4-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8- 六氢-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧基]-丁-2-烯酸甲酯
将实施例1a所述化合物(1.48g)、碳酸钾(0.919g)和4-溴巴豆酸甲酯(4.759g)在二烷(60ml)中的混合物在80℃和氮气氛下搅拌17h。混合物用二氯甲烷稀释，用水洗涤。有机层干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。残余物经硅胶色谱法纯化，使用庚烷/EtOAc(1/0-0/1)作为洗脱剂。收率：1.2g。MS-ESI：[M+H]+＝543.2/545.2
(b).4-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8- 六氢-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧基]-丁-2-烯酸
将4-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧基]-丁-2-烯酸甲酯(1.2g)的二烷(100ml)和2N氢氧化钠(2.2ml)溶液搅拌5天。混合物倾入水，使用4NHCl水溶液调节pH至2。所得到的混合物用EtOAc萃取。有机层干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。收率：1.5g。MS-ESI：[M+H]+＝529.2/531.2
(c).4-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8- 六氢-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧基]-丁-2-烯酸(2-甲氧基-乙基)-酰 胺
将4-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧基]-丁-2-烯酸(0.1g)、HATU(0.108g)、DiPEA(165μl)和2-甲氧基乙胺(25μl)在二氯甲烷中的混合物搅拌2h。反应混合物用水稀释，用EtOAc萃取。有机层干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。残余物通过制备性HPLC纯化(方法B)。收率：65.5mg。MS-ESI：[M+H]+＝586.4/588.4；HPLC：Rt＝16.39min.(方法1)。非对映异构体比例：5∶1
实施例11
4-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢 -喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧基]-丁-2-烯酸异丙基-甲基-酰胺
标题化合物由实施例10b所述化合物(100mg)、DiPEA(165μl)、HATU(108mg)和异丙基-甲基-胺(29μl)按照实施例10c所述步骤得到。收率：65mg。MS-ESI：[M+H]+＝584.4/586.4；HPLC：Rt＝19.27min.(非对映异构体1)Rt＝19.54min.(非对映异构体2)(方法1)。非对映异构体比例：5∶1
实施例12
4-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢 -喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧基]-丁-2-烯酸(吡啶-2-基甲基)-酰胺
标题化合物由实施例10b所述化合物(100mg)、DiPEA(165μl)、HATU(108mg)和2-吡啶甲基胺(29μl)按照实施例10c所述步骤得到。残余物通过制备性HPLC纯化(方法A)。收率：63mg(TFA盐)。MS-ESI：[M+H]+＝619.4/621.4；HPLC：Rt＝9.92min.(方法1)。非对映异构体比例：5∶1
实施例13
N-{4-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8- 六氢-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧基]-丁基}-异丁酰胺
(a).4-[3-溴-4-(4-溴-丁氧基)-5-乙氧基-苯基]-2-甲基-5-氧 代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-3-甲腈
将实施例1a所述化合物(2.23g)、1，4-二溴丁烷(8.65g)和碳酸钾(3g)在DMF(25ml)中的混合物在60℃下搅拌2h。混合物冷却至室温，用庚烷洗涤除去大部分过量的二溴丁烷。DMF层用水稀释，所得到的混合物用EtOAc萃取。有机层干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。残余物经硅胶色谱法纯化，使用庚烷/EtOAc(4/1-1/2)作为洗脱剂。收率：2.23g。MS-ESI：[M+H]+＝581.1
(b).4-[4-(4-氨基-丁氧基)-3-溴-5-乙氧基-苯基]-2-甲基-5- 氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-3-甲腈
向步骤a的产物(2g)的二烷(60ml)溶液中加入浓NH4OH水溶液(40ml)。混合物在80℃高压釜中搅拌17h，然后真空浓缩。收率：2.21g HBr盐)。MS-ESI：[M+H]+＝516.4/518.4
(c).N-{4-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基 -1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧基]-丁基}-异丁酰胺
将步骤b的产物(117mg)、三乙胺(81μl)和异丁酰氯(24μl)在二氯甲烷(3ml)中的混合物搅拌17h。混合物用二氯甲烷稀释，用0.5NHCl水溶液洗涤。有机层干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。残余物经硅胶色谱法纯化，使用庚烷/EtOAc(1/0-0/1)作为洗脱剂。收率：69mg。MS-ESI：[M+H]+＝610.4/612.4；HPLC：Rt＝19.45min.(方法1)。非对映异构体比例：5∶1
实施例14
乙磺酸{4-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基 -1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧基]-丁基}-酰胺
标题化合物由实施例13b所述化合物(150mg)、三乙胺(104μl)和乙磺酰氯(28μl)按照实施例13c所述步骤得到。收率：99mg。MS-ESI：[M+H]+＝608.2/610.2；HPLC：Rt＝19.32min.(非对映异构体1)Rt＝19.57min.(非对映异构体2)(方法1)。非对映异构体比例：4∶1
实施例15
环丙烷羧酸{3-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基 -1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧基]-丙基}-酰胺
(a).4-[3-溴-4-(3-溴-丙氧基)-5-乙氧基-苯基]-2-甲基-5-氧 代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-3-甲腈
标题化合物由实施例1a所述化合物(2g)、1，3-二溴丙烷(3.67ml)和碳酸钾(2.49g)按照实施例13a所述步骤得到。收率：2.47g。MS-ESI：[M+H]+＝567.2
(b).4-[4-(3-氨基-丙氧基)-3-溴-5-乙氧基-苯基]-2-甲基-5- 氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-3-甲腈
标题化合物由步骤a的产物(2.37g)和浓NH4OH水溶液(40ml)按照实施例13b所述步骤得到。收率：2.45g(HBr盐)。MS-ESI：[M+H]+＝502.3/504.3
(c).环丙烷羧酸{3-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基 -1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧基]-丙基}-酰胺
将步骤b的产物(165mg)、三乙胺(118μl)和环丙烷羰基氯(31μl)在二氯甲烷(2ml)中的混合物搅拌17h。反应混合物用EtOAc稀释，用0.5N HCl水溶液洗涤。有机层干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。残余物经硅胶色谱法纯化，使用庚烷/EtOAc(3/1-0/1)作为洗脱剂。
收率：111.2mg。MS-ESI：[M+H]+＝570.4/572.4；HPLC：Rt＝18.23min.(方法1)。非对映异构体比例：5∶1
实施例16
N-{5-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8- 六氢-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧基]-戊基}-乙酰胺
(a).4-[3-溴-4-(5-氯-戊氧基)-5-乙氧基-苯基]-2-甲基-5-氧 代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-3-甲腈
标题化合物由实施例1a所述化合物(2g)、1，5-二氯戊烷(4.76ml)和碳酸钾(2.49g)按照实施例13a所述步骤得到。收率：2.1g。MS-ESI：[M+H]+＝549.2/551.2
(b).4-[4-(5-氨基-戊氧基)-3-溴-5-乙氧基-苯基]-2-甲基-5- 氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-3-甲腈
标题化合物由步骤a的产物(2.0g)和浓NH4OH水溶液(40ml)按照实施例13b所述步骤得到。收率：2.1g(HCl盐)。MS-ESI：[M+H]+＝530.3/532.3
(c).N-{5-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基 -1，4，5，6，7，8-六氧-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧基]-戊基}-乙酰胺
标题化合物由步骤b的产物(147.5mg)、三乙胺(108μl)和乙酰氯(22μl)按照实施例15c所述步骤得到。收率：53.6mg。MS-ESI：[M+H]+＝572.4/574.4；HPLC：Rt＝17.44min.(非对映异构体1)Rt＝17.75min.(非对映异构体2)(方法1)。非对映异构体比例：5∶1
实施例17
N-{5-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8- 六氢-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧基]-戊基}-2-甲氧基-乙酰胺
标题化合物由实施例16b所述化合物(147.5mg)、三乙胺(108μl)和甲氧基乙酰氯(28μl)按照实施例15c所述步骤得到。收率：88.5mg。
MS-ESI：[M+H]+＝602.4/604.4；HPLC：Rt＝18.87min.(非对映异构体1)Rt＝19.20min.(非对映异构体2)(方法1)。非对映异构体比例：5∶1
实施例18
呋喃-2-羧酸{4-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基 -1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧基]-丁基}-酰胺
标题化合物由实施例13b所述化合物(117mg)、三乙胺(81μl)和2-呋喃甲酰氯(23μl)按照实施例13c所述步骤得到。收率：85.7mg。MS-ESI：[M+H]+＝610.4/612.4；HPLC：Rt＝19.66min.(方法1)。非对映异构体比例：5∶1
实施例19
N-{2-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8- 六氢-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧基]-乙基}-甲磺酰胺
(a).4-[3-溴-5-乙氧基-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-2-甲基-5- 氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-3-甲腈
将实施例1a所述化合物(4g)、碳酸钾(3.73g)和2-溴乙醇(1.274ml)在DMF(30ml)中的混合物在60℃下搅拌3h。反应混合物用水稀释，用EtOAc萃取2次。合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。残余物经硅胶色谱法纯化，使用庚烷/EtOAc(1/1-0/1)作为洗脱剂。收率：3.1g。MS-ESI：[M+H]+＝489.4/491.4
(b).甲磺酸2-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基 -1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧基]-乙基酯
将步骤a的产物(2.9g)、三乙胺(2.46ml)和甲磺酰氯(550μl)在二氯甲烷(50ml)中的混合物搅拌17h。混合物用0.5N HCl水溶液萃取。有机层干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。残余物经硅胶色谱法纯化，使用二氯甲烷/甲醇(1/0-95/5)作为洗脱剂。收率：3.38g。MS-ESI：[M+H]+＝567.2/569.2
(c).4-[4-(2-氨基-乙氧基)-3-溴-5-乙氧基-苯基]-2-甲基-5- 氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-3-甲腈
将步骤b的产物(3.38g)和浓NH4OH水溶液(60ml)在二烷(90ml)中的混合物在80℃高压釜中搅拌17h。混合物真空浓缩。收率：3.82g(MeSO3H盐)。MS-ESI：[M+H]+＝488.2/490.2
(d).N-{2-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基 -1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧基]-乙基}-甲磺酰胺
将步骤c的产物(130.7mg)、三乙胺(93μl)和甲磺酰氯(21μl)在二氯甲烷(3ml)中的混合物搅拌17h。混合物用二氯甲烷稀释，用0.5N HCl水溶液洗涤。有机层干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。残余物通过制备性HPLC纯化(方法B)。收率：57.1mg。MS-ESI：[M+H]+＝566.0/568.0；HPLC：Rt＝12.49min.(方法1)。非对映异构体比例：4∶1
实施例20
丙烷-2-磺酸{6-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基 -1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧基]-己基}-酰胺
(a).4-[3-溴-4-(6-溴-己氧基)-5-乙氧基-苯基]-2-甲基-5-氧 代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-3-甲腈
标题化合物由实施例1a所述化合物(1g)、1，6-二溴己烷(2.78ml)和碳酸钾(1.24g)按照实施例13a所述步骤得到。收率：0.93g。MS-ESI：[M+H]+＝607.4/609.4
(b).4-[4-(6-氨基-己氧基)-3-溴-5-乙氧基-苯基]-2-甲基-5- 氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-3-甲腈
标题化合物由步骤a的产物(0.93g)和浓NH4OH水溶液(20ml)按照实施例13b所述步骤得到。收率：1.08g(HBr盐)。MS-ESI：[M+H]+＝544.4/546.4
(c).丙烷-2-磺酸{6-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基 -1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧基]-己基}-酰胺
标题化合物由步骤b所述化合物(134mg)、三乙胺(89μl)和异丙基磺酰氯(29μl)按照实施例13c所述步骤得到。收率：22.5mg。MS-ESI：[M+H]+＝650.4/652.4；HPLC：Rt＝20.20min.(非对映异构体1)Rt＝20.55min.(非对映异构体2)(方法1)。非对映异构体比例：5∶1
实施例21
4-{4-[2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-3-溴-5-乙氧基-苯基}-2-甲 基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-3-甲腈
(a).4-{3-溴-5-乙氧基-4-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙氧基]-苯 基}-2-甲基-5-氢代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-3-甲腈
将实施例1a所述化合物(5g)使用(2-氯乙氧基)-乙醇(1.42ml)按照实施例10a所述方法进行烷基化。残余物经硅胶色谱法处理，使用庚烷/EtOAc作为洗脱剂。收率：3.03g。MS-ESI：[M+H]+＝533.2/535.2
(b).甲磺酸2-{2-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基 -1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧基]-乙氧基}-乙基酯
标题化合物参照实施例19b所述方法制备，由实施例21a所述化合物(3.0g)和甲磺酰氯(522μl)出发。收率：2.98g。MS-ESI：[M+H]+＝611.4/613.4
(c).4-{4-[2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-3-溴-5-乙氧基-苯 基}-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-3-甲腈
标题化合物参照实施例19c所述方法制备，由步骤b所述化合物(2.98g)出发，得到3.0g标题化合物(MeSO3H盐)。少量(214mg)通过制备性HPLC纯化(方法A)。收率：221.7mg(TFA盐)。MS-ESI：[M+H]+＝532.2/534.2；HPLC：Rt＝15.39min(方法2)。非对映异构体比例：5∶1
实施例22
环丙烷羧酸(2-{2-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基 -1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧基]-乙氧基}-乙 基)-酰胺
标题化合物参照实施例19d所述方法制备，在三乙胺(141μl)存在下由实施例21c所述粗化合物(MeSO3H盐)(214mg)和环丙烷羰基氯(37μl)出发。残余物通过制备性HPLC纯化(方法B)。收率：165mg。MS-ESI：[M+H]+＝600.4/602.4；HPLC：Rt＝22.40min(方法2)。非对映异构体比例：8∶1
实施例23
3-溴-5-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹 啉-4-基)-2-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙氧基]-N，N-二甲基-苯磺酰胺
(a).4-(3-溴-4-羟基-苯基)-2-甲基-5-氧代-7-丙基 -1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-3-甲腈
将3-溴-4-羟基-苯甲醛(13.07g)与3-氨基巴豆腈(5.34g)和5-丙基环己烷-1，3-二酮(10.02g)按照实施例1a所述方法进行反应。收率：20.25g。MS-ESI：[M+H]+＝401/403
(b).3-溴-5-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六 氢-喹啉-4-基)-2-羟基-苯磺酰氯
在-10℃和氮气氛下，将实施例23a所述化合物(20.25g)在1小时内分批加入至ClSO3H(47ml)。在-10℃下搅拌1h后，反应混合物放至温热(室温)，继续搅拌17h。反应混合物倾在碎冰(800ml)上，用EtOAc萃取数次。合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。残余物由EtOAc重结晶。收率：23.7g。MS-ESI：[M+H]+＝499.0/501.0
(c).3-溴-5-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六 氢-喹啉-4-基)-2-羟基-N，N-二甲基-苯磺酰胺
将二甲胺鼓泡通入实施例23b所述化合物(4.1g)的二烷(85ml)悬浮液中，持续30min。搅拌17h后，反应混合物用EtOAc稀释，用水洗涤。萃取过程中，标题化合物在水层中结晶析出。标题化合物通过过滤得到。收率：2.19g。MS-ESI：[M+H]+＝508.2/510.2
(d).3-溴-5-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六 氢-喹啉-4-基)-2-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙氧基]-N，N-二甲基-苯磺酰 胺
将实施例23c所述化合物(740mg)使用2-(2-氯乙氧基)-乙醇(185μl)按照实施例10a所述方法进行烷基化。收率：35.6mg。MS-ESI：[M+H]+＝596/598；HPLC：Rt＝14.73min(方法1)
实施例24
4-{3-溴-4-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙氧基]-5-异丙氧基-苯基}-2- 甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-3-甲腈
(a).3-溴-5-羟基-4-(4-硝基-苄氧基)-苯甲醛
将3-溴-4，5-二羟基-苯甲醛(2g)、4-硝基苄基溴(2g)、碳酸锂(680mg)和少量碘化四丁基铵(大约50mg)在DMF(15ml)中的混合物在60℃下搅拌4h。混合物用EtOAc稀释，用水洗涤。有机层干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。收率：2.82g。MS-ESI：[M+H]+＝352.0/354.0
(b).3-溴-5-异丙氧基-4-(4-硝基-苄氧基)-苯甲醛
将步骤a的产物(2.82g)、异丙基碘(1.6ml)和碳酸钾(2.21g)在DMF(25ml)中的混合物在60℃下搅拌4h。混合物用EtOAc稀释，用水洗涤。有机层干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。收率：1.66g。MS-ESI：[M+H]+＝394.0/396.0
(c).4-[3-溴-5-异丙氧基-4-(4-硝基-苄氧基)-苯基]-2-甲基 -5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-3-甲腈
将步骤b的产物(1.06g)、3-氨基巴豆腈(221mg)和5-丙基环己烷-1，3-二酮(415mg)在乙醇(20ml)中的混合物在80℃下搅拌17h。反应混合物真空浓缩，残余物经硅胶色谱法处理，使用庚烷/EtOAc＝1/1(v/v)作为洗脱剂。收率：750mg。MS-ESI：[M+H]+＝594.4/596.4
(d).4-(3-溴-4-羟基-5-异丙氧基-苯基)-2-甲基-5-氧代-7-丙 基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-3-甲腈
向步骤c分离得到的产物(750mg)和乙酸(1.5ml)的THF(50ml)溶液中加入锌粉(1.5g)，同时剧烈搅拌。混合物搅拌2h后，过滤。混合物用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3水溶液洗涤。有机层干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。
收率：720mg。MS-ESI：[M+H]+＝457.6/459.6
(e).4-{3-溴-4-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙氧基]-5-异丙氧基-苯 基}-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-3-甲腈
将步骤d所述粗化合物(100mg)、2-(2-氯乙氧基)乙醇(27μl)、碳酸钾(90mg)和催化用量的碘化四丁基铵在DMF(3ml)中的混合物搅拌20h。混合物用EtOAc稀释，用水洗涤。有机层干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。残余物经硅胶色谱法纯化，使用庚烷/EtOAc(1/0-0/1)作为洗脱剂。收率：29mg。MS-ESI：[M+H]+＝547.2/549.2；HPLC：Rt＝18.25min.(方法1)。非对映异构体比例：3∶1
实施例25
4-{3-溴-5-乙氧基-4-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙氧基]-苯基}-2-甲 基-3-硝基-7-丙基-4，6，7，8-四氢-1H-喹啉-5-酮
(a).1-硝基-丙-2-酮
向冷却后的硝基甲烷(1.73ml)的THF(50ml)溶液中加入氢化钠(1.28g)。搅拌20min后，混合物加入至乙酰基咪唑(2.72g)的THF(50ml)溶液中，加热回流17h。所形成的沉淀通过过滤收集。将固体溶解于水中，调节pH至3。水层用EtOAc萃取3次。有机层干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。收率：1.84g。
(b).1-甲基-2-硝基-乙烯胺
将1-硝基-丙-2-酮(1.6g)和醋酸铵(1.3g)在甲苯(25ml)中的混合物加热回流17h。使用Dean-Stark装置除去反应混合物中的水。反应混合物真空浓缩。残余物经硅胶色谱法纯化，使用庚烷/EtOAc(1/0-0/1)作为洗脱剂。收率：1.07g。
(c).4-(3-溴-5-乙氧基-4-羟基-苯基)-2-甲基-3-硝基-7-丙基 -4，6，7，8-四氢-1H-喹啉-5-酮
将1-甲基-2-硝基-乙烯胺(1g)、5-丙基环己烷-1，3-二酮(1.61g)和3-溴-5-乙氧基-4-羟基-苯甲醛(2.57g)在乙醇(50ml)中的混合物搅拌回流17h。反应混合物真空浓缩。残余物溶解于二氯甲烷.所形成的沉淀通过过滤收集。将固体经硅胶色谱法纯化，使用庚烷/EtOAc(1/0-0/1)作为洗脱剂。收率：2.8g。MS-ESI：[M+H]+＝465.0/467.0
(d).4-{3-溴-5-乙氧基-4-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙氧基]-苯 基}-2-甲基-3-硝基-7-丙基-4，6，7，8-四氢-1H-喹啉-5-酮
将步骤c所述化合物(120mg)、2-(2-氯-乙氧基)-乙醇(39mg)和碳酸钾(110mg)在DMF(1ml)中的混合物在60℃下搅拌17h。混合物用二氯甲烷稀释，用1N HCl水溶液洗涤。有机层干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。残余物通过制备性HPLC纯化(方法B)。收率：21.7mg。MS-ESI：[M+H]+＝553.0/555.0；HPLC：Rt＝16.12min.(非对映异构体1)Rt＝16.46min.(非对映异构体2)(方法1)。非对映异构体比例：4∶1
实施例26
3-溴-5-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹 啉-4-基)-2-(2-羟基-乙氧基)-N，N-二甲基-苯磺酰胺
将实施例23c所述化合物(203mg)、2-溴乙醇(29.5μl)、碳酸钾(187mg)和碘化钾(8mg)在DMF(10ml)中的混合物在60℃下搅拌17h。混合物用EtOAc稀释，用水洗涤。有机层干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。残余物通过制备性HPLC纯化(方法B)。收率：17mg。MS-ESI：[M+H]+＝552.2/554.2；HPLC：Rt＝14.56min.(方法1)
实施例27
4-[3-溴-5-乙氧基-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-2-甲基-5-氧代 -7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-3-甲腈
标题化合物由实施例1a所述化合物(350mg)、2-溴乙醇(111μl)、碳酸钾(326mg)和碘化钾(8mg)按照实施例26所述步骤得到。收率：272.3mg。MS-ESI：[M+H]+＝489.2/491.2；HPLC：Rt＝21.15min.(方法2)。非对映异构体比例：6∶1
实施例28
4-[3-溴-5-乙氧基-4-(4-羟基-丁-2-烯氧基)-苯基]-2-甲基-5- 氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-3-甲腈
向实施例1b所述化合物(150mg)的二烷(2.5ml)和水(2.5ml)溶液中加入碳酸钙(130mg)。混合物在氮气氛和100℃下搅拌4h。混合物用EtOAc稀释，用1N HCl水溶液洗涤。有机层干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。残余物经硅胶色谱法纯化，使用庚烷/EtOAc(1/0-0/1)作为洗脱剂。收率：95mg。MS-ESI：[M+H]+＝515.2/517.2；HPLC：Rt＝16.19min.(方法1)
实施例29
3-溴-5-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹 啉-4-基)-2-(2-甲氧基-乙氧基)-N，N-二甲基-苯磺酰胺
将实施例23c所述化合物(200mg)、2-溴乙基甲基醚(39μl)、碳酸钾(109mg)和碘化钾(20mg)在DMF(5ml)中的混合物在60℃下搅拌17h。混合物用EtOAc稀释，用水洗涤。有机层干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。残余物经氧化铝色谱法纯化，使用EtOAc作为洗脱剂。收率：46.8mg。MS-ESI：[M+H]+＝566.0/568.0；HPLC：Rt＝19.84min.(方法1)
实施例30
3-溴-5-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹 啉-4-基)-2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-N，N-二甲基-苯磺酰胺
将实施例23c所述化合物(202mg)、2-(2-甲氧基乙氧基)乙醇(78μl)、偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)(75μl)和树脂结合的三苯基膦(237mg(1.69mmol/g负载)在二氯甲烷(3ml)和THF(0.75ml)中的混合物搅拌17h。树脂滤出后，用甲醇洗涤。合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。残余物通过制备性HPLC纯化(方法B)。收率：22.5mg。MS-ESI：[M+H]+＝610.2/612.2；HPLC：Rt＝19.13min.(方法1)
实施例31
4-[3-溴-4-(2-甲氧基-乙氨基)-5-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-2-甲 基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-3-甲腈
(a).3-溴-5-氯磺酰基-4-氟-苯甲酸
将3-溴-4-氟-苯甲酸(2.0g)溶解于氯磺酸(97％，35ml)中，在170℃下加热72h。反应混合物冷却至RT，逐滴加入到冰水混合物中。用EtOAc萃取，干燥(MgSO4)并真空浓缩得到希望化合物。收率：2.5g。
(b).3-溴-4-氟-5-(吗啉-4-磺酰基)-苯甲酸
向3-溴-5-氯磺酰基-4-氟-苯甲酸(3.0g)的二烷/水(9/1(v/v)，30ml)溶液中加入DiPEA(5ml)和吗啉(1.65ml)。搅拌2h后，混合物用EtOAc稀释，用2M HCl水溶液洗涤。有机层干燥(Na2SO4)并真空浓缩。收率：2.6g。
(c).3-溴-4-(2-甲氧基-乙氨基)-5-(吗啉-4-磺酰基)-苯甲酸
将3-溴-4-氟-5-(吗啉-4-磺酰基)-苯甲酸(500mg)的2-甲氧基-乙胺溶液在80℃下加热3h。混合物溶解于2M NaOH水溶液中，用EtOAc洗涤。水层用2M HCl酸化，用EtOAc萃取。有机层干燥(Na2SO4)并真空浓缩。收率：575mg。
(d).3-溴-4-(2-甲氧基-乙氨基)-5-(吗啉-4-磺酰基)-苯甲醛
向步骤c所述产物(571mg)的THF溶液中加入BH3·THF(4.5ml，1M THF溶液)。在室温下搅拌2h后，水处理，萃取(EtOAc)并真空浓缩得到粗产物醇，将其溶解于THF中。加入MnO2(587mg)，混合物搅拌过夜。通过decalite过滤并真空浓缩得到希望的粗化合物，将其通过由乙醚结晶纯化。收率：243mg。
(e).4-[3-溴-4-(2-甲氧基-乙氨基)-5-(吗啉-4-磺酰基)-苯 基]-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-3-甲腈
将步骤d的产物(61mg)、3-氨基巴豆腈(12.3mg)和5-丙基环己烷-1，3-二酮(23.1mg)在乙醇(5ml)中的混合物在80℃下搅拌17h。反应混合物真空浓缩，残余物通过制备性HPLC纯化(方法B)。收率：57mg。MS-ESI：[M+H]+＝607.3/609.3；HPLC：Rt＝16.51min.(非对映异构体1)Rt＝16.83min.(非对映异构体2)(方法1)。非对映异构体比例：9∶1
实施例32
4-[3-溴-4-(2-甲氧基-乙氨基)-5-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯基]-2- 甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-3-甲腈
(a).3-溴-4-氟-5-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯甲酸
向3-溴-5-氯磺酰基-4-氟-苯甲酸(3.0g)的二烷/水(9/1(v/v)，30ml)溶液中加入DiPEA(5ml)和吡咯烷(1.55ml)。搅拌2h后，混合物用EtOAc稀释，用2M HCl水溶液洗涤。有机层干燥(Na2SO4)并真空浓缩。收率：2.3g。
(b).3-溴-4-(2-甲氧基-乙氨基)-5-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯甲酸
将3-溴-4-氟-5-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯甲酸(500mg)的2-甲氧基-乙胺溶液在80℃下加热3h。混合物溶解于2M NaOH水溶液中，用EtOAc洗涤。水层用2M HCl酸化，用EtOAc萃取。有机层干燥(Na2SO4)并真空浓缩。收率：543mg。
(c).3-溴-4-(2-甲氧基-乙氨基)-5-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯甲醛
向步骤c所述产物(542mg)的THF溶液中加入BH3·THF(4.0ml，1M THF溶液)。在室温下搅拌2h后，水处理，萃取(EtOAc)并真空浓缩得到粗产物醇，将其溶解于THF中。加入MnO2(578mg)，混合物搅拌过夜。通过decalite过滤并真空浓缩得到希望的粗化合物，将其通过由乙醚结晶纯化。收率：294mg。
(d).4-[3-溴-4-(2-甲氧基-乙氨基)-5-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯 基]-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-3-甲腈
将步骤c的产物(59mg)、3-氨基巴豆腈(12.3mg)和5-丙基环己烷-1，3-二酮(23.1mg)在乙醇(5ml)中的混合物在80℃下搅拌17h。反应混合物真空浓缩，残余物通过制备性HPLC纯化(方法B)。收率：57mg。MS-ESI：[M+]+＝591.3/593.3；HPLC：Rt＝18.43min.非对映异构体比例：9∶1
实施例33
化合物对CHO细胞中表达的人类FSH受体的激动活性
在使用人类FSH受体稳定转染并用cAMP响应元件(CRE)/启动子(指导萤火虫荧光素酶报道基因的表达)共转染的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞中，测试化合物对人类FSH受体的激动活性。化合物与Gs-偶联的FSH受体结合导致cAMP增加，它反过来引起荧光素酶报道构建物的反式激活增大。利用发光计数器量化荧光素酶活性。在浓度范围0.1nM-10μM对化合物进行了测试。利用本测试测量了EC50(测试化合物引起荧光素酶刺激最大值一半(50％)时的浓度)和相对于重组人类FSH而言的效力。为此使用了软件程序XLfit(Excel版本2.0，built 30，ID Business Solutions Limited)。
所有实施例的化合物具有小于10-6M的活性(EC50)。部分化合物例如实施例2、3、5、6、12、13、17、20、22、23、24、26、28、29、30、31和32显示出小于10-8M的EC50。

Claims (9)

1.式I的2-甲基-4-苯基-5-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢喹啉衍生物或其可药用盐
Figure S2006800235439C00011
式I
其中
R1是(1-6C)烷基、(2-6C)烯基或(2-6C)炔基；
R2是卤素；
R3是SO2NR5R6或(1-4C)烷氧基，任选被一个或多个氟原子取代；
X是O或NR7；
R4是R8-(2-8C)烷基、R8-(3-8C)烯基、R8-(3-8C)炔基或R8-(2-4C)烷氧基-(2-4C)烷基；
Z是CN或NO2；
R5和R6独立地是H或(1-4C)烷基；或者
R5和R6一起与和它们相结合的N形成任选含有选自O和S中的其它杂原子的3-8元饱和环；
R8是OH、(1-4C)烷氧基、NH2；NR9C(O)R11、NR9SO2R11或C(O)NR9R10；
R7和R9独立地是H或(1-4C)烷基；
R10是(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基或苯基(1-4C)烷基或(2-5C)杂芳基(1-4C)烷基，两者均任选在(杂)芳香环上被一个或多个选自下述的取代基取代：OH、NH2、卤素、NO2、CF3、CN、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基和(二)(1-4C)烷基氨基；
R11是(1-4C)烷基、(2-4C)烯基、(2-4C)炔基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、(3-6C)环烷基、(1-4C)烷氧基、(二)(1-4C)烷基氨基、或者苯基或(2-5C)杂芳基，两者均任选在(杂)芳香环上被一个或多个选自下述的取代基取代：OH、NH2、卤素、NO2、CF3、CN、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基和(二)(1-4C)烷基氨基。
2.权利要求1的2-甲基-4-苯基-5-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢喹啉衍生物，其中X是O。
3.权利要求1或2的2-甲基-4-苯基-5-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢喹啉衍生物，其中R1是(1-6C)烷基。
4.权利要求1-3中任意一项的2-甲基-4-苯基-5-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢喹啉衍生物，其中R2是Cl、Br或I。
5.权利要求1-4中任意一项的2-甲基-4-苯基-5-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢喹啉衍生物，其中Z是CN。
6.权利要求1-5中任意一项的2-甲基-4-苯基-5-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢喹啉衍生物，其中R3是SO2NR5R6。
7.权利要求1-6中任意一项的2-甲基-4-苯基-5-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢喹啉衍生物，用于治疗。
8.药物组合物，其中含有权利要求1-6中任意一项的2-甲基-4-苯基-5-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢喹啉衍生物和药学上适宜的辅剂。
9.权利要求1-6中任意一项的2-甲基-4-苯基-5-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢喹啉衍生物或者其可药用盐或溶剂化物在制备用于治疗生育障碍的药物中的用途。
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