CN101212973B - 作为用于治疗不育药物的4-苯基-5-氧代-1,4,5,6,7,8-六氢喹啉衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及根据式I的4-苯基-5-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢喹啉衍生物或其可药用盐，其中R1是(1-6C)烷基、(2-6C)烯基或(2-6C)炔基；R2、R3独立地是卤素、(1-4C)烷基、(2-4C)烯基、(2-4C)炔基、(1-4C)烷氧基、(3-4C)烯氧基或(3-4C)炔氧基；R4是苯基或(2-5C)杂芳基，两者均被R7取代，且任选在(杂)芳香环上被一个或多个选自下述的取代基取代：羟基、氨基、卤素、硝基、三氟甲基、氰基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷硫基和(二)(1-4C)烷基氨基。本发明还涉及含有所述衍生物的药物组合物以及这类4-苯基-5-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢喹啉衍生物在治疗、更具体地是治疗不育中的用途。

Description

作为用于治疗不育药物的4-苯基-5-氧代-1,4,5,6,7,8-六氢喹啉衍生物
本发明涉及4-苯基-5-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢喹啉衍生物、含有所述衍生物的药物组合物以及所述衍生物在制备用于治疗不育的药物中的用途。
促性腺激素在各项机体功能(包括新陈代谢、温度调节和生殖过程)中具有重要作用。促性腺激素作用于特定类型的生殖腺细胞，启动卵巢和睾丸的分化及类固醇的形成。例如，垂体的促性腺激素FSH(促卵泡激素)在刺激卵泡的发育和成熟中具有关键作用，而LH(黄体生成素)可以诱导排卵(Sharp，R.M.Clin Endocrinol.33：787-807，1990；Dorrington和Armstrong，Recent Prog.Horm.Res.35：301-342，1979)。目前，FSH在临床上用于刺激卵巢，也就是高度刺激卵巢以体外受精(IVF)和诱导不育性不排卵妇女排卵(Insler，V.，Int.J.Fertility，33：85-97，1988，Navot and Rosenwaks，J.Vitro Fert.Embryo Transfer 5：3-13，1988)，以及还可用于男性性腺机能减退和男性不育。
促性腺激素FSH是在促性腺释放激素的影响下由腺垂体释放，并且是在妊娠期间由胎盘释放出来的。在女性中，FSH作用于促进卵泡发育的卵巢，因而是调节雌激素分泌的主要激素。在男性中，FSH决定生精小管的完整性，同时作用于支持细胞以支撑配子形成。纯化FSH在临床上被用于治疗女性不育和某些类型的男性精子发生衰竭。用于治疗目的促性腺激素可由人尿源分离得到，但纯度较低(Morse等人，Amer.J.Reproduct.Immunol.and Microbiology 17：143，1988)。或者，它们也可以重组促性腺激素制备。重组人类FSH可商购得到，并且可用于辅助生殖(Olijve等人，Mol.Hum.Reprod.2：371，1996；Devroey等人，Lancet 339：1170，1992)。FSH激素的作用由属于G蛋白偶联受体大家族中的一员的特异性质膜受体介导。这些受体由单一的多肽与七个跨膜结构域构成，能够与Gs蛋白相互作用，例如导致腺苷酸环化酶的激活。
FSH受体是在卵泡生长过程中具有高度特异性的靶，且唯一表达在卵巢中。通常是在激活由FSH介导的受体之后开始诱导阻断这种受体或者抑制该信号传递，这样将干扰卵泡的发育，进而干扰排卵和生育。低分子量的FSH拮抗剂可能构成了新型避孕药的基础，而低分子量的FSH激动剂则可用于与天然FSH相同的临床目的，也就是可用于治疗不育及代表体外受精的卵巢过度兴奋。
具有拮抗特性的低分子量FSH类似物公开在国际申请WO2000/08015(Applied Research Systems ARS Holding N.V.)和WO2002/09706(Affymax Research Institute)中。
某些四氢喹啉衍生物最近作为FSH调节物质，即具有激动或拮抗特性的物质被公开在国际申请WO2003/004028(AKZO NOBEL N.V.)中。
仍然需要选择性激活FSH受体的低分子量激素类似物。
为此，本发明提供了具有通式I的4-苯基-5-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢喹啉衍生物或其可药用盐
Figure S2006800237595D00021
式I
其中
R1是(1-6C)烷基、(2-6C)烯基或(2-6C)炔基；
R2、R3独立地是卤素、(1-4C)烷基、(2-4C)烯基、(2-4C)炔基、(1-4C)烷氧基、(3-4C)烯氧基或(3-4C)炔氧基；
R4是苯基或(2-5C)杂芳基，两者均被R7取代，且任选在(杂)芳香环上被一个或多个选自下述的取代基取代：羟基、氨基、卤素、硝基、三氟甲基、氰基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷硫基和(二)(1-4C)烷基氨基；
R7是H、(1-4C)烷硫基、(1-4C)烷磺酰基、(二)(1-4C)烷基氨基、R8R9-氨基、R10R11-氨基羰基、R12R13-氨基(1-4C)烷基羰基氨基、R14R15-氨基-(1-4C)烷基、R16-氧基、R17R18-氨基羰基(1-4C)烷氧基、R19-氧基(1-4C)烷基、R19-氧基羰基(1-4C)烷基、R20R21-氨磺酰基、R20-氧基磺酰基、氨基亚胺甲基、(二)(1-4C)烷基氨基亚胺甲基或(2-6C)杂环烷基亚胺甲基、三氟甲基磺酰基；R23-氧基羰基、R23-羰基或R23R24-氨基羰基；
R8是H或(1-4C)烷基；
R9是(1-4C)烷磺酰基、(1-6C)烷基羰基、(2-6C)烯基羰基、(2-6C)炔基羰基、(3-6C)环烷基羰基、(3-6C)环烷基(1-4C)烷基羰基、(1-4C)烷氧基羰基、(3-4C)烯氧基羰基、(3-4C)炔氧基羰基、(二)(1-4C)烷基氨基羰基、(2-6C)杂环烷基羰基、(5-8C)烷基、(3-6C)环烷基、(3-6C)环烷基(1-4C)烷基、(二)(1-4C)烷基氨基(2-4C)烷基、(2-6C)杂环烷基(2-4C)烷基或苯基羰基、苯基磺酰基、苯基(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基羰基、苯基(1-4C)烷基、(2-5C)杂芳基羰基、(2-5C)杂芳基磺酰基、(2-5C)杂芳基(1-4C)烷基，任选在(杂)芳香环上被一个或多个选自下述的取代基取代：羟基、氨基、卤素、硝基、三氟甲基、氰基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基或(二)(1-4C)烷基氨基；
R10是H或(1-4C)烷基；
R11是羟基(2-4C)烷基、氨基(2-4C)烷基、(1-4C)烷氧基(2-4C)烷基或(二)-(1-4C)烷基氨基(2-4C)烷基；或
R10R11-氨基羰基中的R10R11可以连接形成被一个或多个选自下述的取代基取代的(4-6C)杂环烯基环或(2-6C)杂环烷基环：(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基和羟基(1-4C)烷基；
R12、R13独立地是H、(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、(3-6C)环烷基、羟基(2-4C)烷基、(1-4C)烷氧基(2-4C)烷基、(3-6C)环烷基-(1-4C)烷基、(2-6C)杂环烷基(1-4C)烷基、氨基(2-4C)烷基、(二)(1-4C)烷基氨基-(2-4C)烷基或苯基(1-4C)烷基、(2-5C)杂芳基(1-4C)烷基，任选在(杂)芳香环上被一个或多个选自下述的取代基取代：羟基、氨基、卤素、硝基、三氟甲基、氰基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基和(二)(1-4C)烷基氨基；或
R12R13-氨基(1-4C)烷基羰基氨基中的R12R13可以连接形成任选被一个或多个选自下述的取代基取代的(4-6C)杂环烯基环或(2-6C)杂环烷基环：(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基和羟基-(1-4C)烷基；
R14、R15独立地是H、(1-6C)烷基、(2-6C)杂环烷基(1-4C)烷基、(3-6C)环烷基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基(2-4C)烷基、羟基(2-4C)烷基、(二)(1-4C)烷基氨基(2-4C)烷基、氨基(2-4C)烷基、(1-4C)烷氧基羰基-(1-4C)烷基、(1-6C)烷基羰基、(3-6C)环烷基羰基、(1-4C)烷氧基羰基、(3-4C)烯氧基羰基、(二)(1-4C)烷基氨基羰基、(2-6C)杂环烷基羰基或(2-5C)杂芳基(1-4C)烷基、苯基(1-4C)烷基、(2-5C)杂芳基羰基、苯基羰基，任选在(杂)芳香环上被一个或多个选自下述的取代基取代：羟基、氨基、卤素、硝基、三氟甲基、氰基、(1-4C)烷基或(1-4C)烷氧基、(二)(1-4C)烷基氨基；或
R14R15-氨基(1-4C)烷基中的R14R15可以连接形成任选被一个或多个选自下述的取代基取代的(4-6C)杂环烯基环或(2-6C)杂环烷基环：(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基和羟基(1-4C)烷基；
R16是(2-6C)杂环烷基(1-4C)烷基、(二)(1-4C)烷基氨基(2-4C)烷基、(2-4C)烷氧基(1-4C)烷基、羟基(2-4C)烷基、氨基(2-4C)烷基、羟基羰基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基羰基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基羰基、(3-4C)烯氧基羰基、(3-4C)炔氧基羰基、(二)(1-4C)烷基氨基羰基、(2-6C)杂环烷基羰基或苯基(1-4C)烷基、(2-5C)杂芳基(1-4C)烷基，任选在(杂)芳香环上被一个或多个选自下述的取代基取代：羟基、氨基、卤素、硝基、三氟甲基、氰基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基和(二)(1-4C)烷基氨基；
R17、R18独立地是H、(1-6C)烷基、(3-6C)环烷基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基(2-4C)烷基、羟基(2-4C)烷基、氨基(2-4C)烷基、(二)(1-4C)烷基氨基-(2-4C)烷基、(2-6C)杂环烷基(2-4C)烷基或苯基(1-4C)烷基、(2-5C)杂芳基(1-4C)烷基，任选在(杂)芳香环上被一个或多个选自下述的取代基取代：羟基、氨基、卤素、硝基、三氟甲基、氰基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基和(二)(1-4C)烷基氨基；或
R17R18-氨基羰基(1-4C)烷氧基中的R17R18可以连接形成任选被一个或多个选自下述的取代基取代的(4-6C)杂环烯基环或(2-6C)杂环烷基环：(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基和羟基-(1-4C)烷基；
R19是H或(1-6C)烷基；
R20、R21独立地是H、(1-6C)烷基、(1-6C)烯基、(1-6C)炔基或(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基；或
R20R21-氨磺酰基中的R20R21可以连接形成任选被一个或多个选自下述的取代基取代的(4-6C)杂环烯基环或(2-6C)杂环烷基环：(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基和羟基-(1-4C)烷基；
X是O或N-R22；
Y是CH2、C(O)或SO2；
Z是CN或NO2；
R22是H、(1-4C)烷基；
R23、R24独立地是H、(1-4C)烷基、(2-4C)烯基、(2-4C)炔基、(3-6C)环烷基、(3-6C)环烷基(1-4C)烷基、(2-6C)杂环烷基、(2-6C)杂环烷基-(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基羰基(1-4C)烷基、(二)(1-4C)烷基氨基羰基(1-4C)烷基或苯基氨基羰基(1-4C)烷基、(2-5C)杂芳基氨基羰基(1-4C)烷基、苯基、(2-5C)杂芳基、苯基(1-4C)烷基、(2-5C)杂芳基(1-4C)烷基，任选在(杂)原子上被一个或多个选自下述的取代基取代：羟基、氨基、卤素、硝基、三氟甲基、氰基、(1-4C)烷基、(2-4C)烯基、(2-4C)炔基、(1-4C)烷氧基和(二)(1-4C)烷基氨基；或
R23R24-氨基羰基中的R23R24可以连接形成任选被一个或多个选自下述的取代基取代的(4-6C)杂环烯基环或(2-6C)杂环烷基环：(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基和羟基-(1-4C)烷基；
条件是排除：其中X是O，R4是苯基以及R7选自H、(1-4C)烷硫基、(1-4C)烷磺酰基、二(1-4C)烷基氨基、R23-氧基羰基、R23-羰基和R23R24-氨基羰基的式I化合物，以及其中X是O，R4是(2-5C)杂芳基和R7是H或(二)(1-4C)烷基氨基的式I化合物。
根据本发明的4-苯基-5-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢喹啉衍生物是有效的FSH受体活化剂，由于它们表现得类似激动剂，因而可用于与天然FSH相同的临床目的，其优势在于可以通过合成制得，可以显示出改变了的稳定性且可以通过不同途径给药。
因此，本发明的FSH-受体激动剂可用于治疗不育障碍，例如控制卵巢高度刺激和IVF过程。
定义中使用的术语(1-4C)烷基是指具有1-4个碳原子的支链或非支链烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基和叔丁基。
术语(1-6C)烷基是指具有1-6个碳原子的支链或非支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、正戊基和正己基。优选(1-5C)烷基，最优选(1-4C)烷基。
术语(5-8C)烷基是指具有5-8个碳原子的支链或非支链烷基。
术语(2-6C)烯基是指具有2-6个碳原子的支链或非支链烯基，例如乙烯基、2-丁烯基和正戊烯基。
术语(2-4C)烯基是指具有2-4个碳原子的支链或非支链烯基，例如乙烯基、正丙烯基和2-丁烯基。
术语(2-6C)炔基是指具有2-6个碳原子的支链或非支链炔基，例如乙炔基、丙炔基和正戊炔基。
术语(2-4C)炔基是指具有2-4个碳原子的炔基，例如乙炔基和丙炔基。
术语(3-6C)环烷基是指具有3-6个碳原子的环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
术语(3-6C)环烷基(1-4C)烷基是指环烷基烷基，其中环烷基具有3-6个碳原子且定义同上，烷基具有1-4个碳原子且定义同上。
术语(3-6C)环烷基(1-4C)烷基羰基具有3-6个碳原子且定义同上的环烷基与烷基羰基中的具有1-4个碳原子的烷基相连。
术语(3-6C)环烷基羰基是指具有3-6个碳原子且定义同上的环烷基与羰基相连。
术语(2-6C)杂环烷基是指具有2-6个碳原子、优选3-5个碳原子且至少包括一个选自N、O和/或S中的杂原子的杂环烷基，其可以通过杂原子(如果可行的话)或碳原子相连。优选的杂原子是N或O。最优选的是哌啶-1-基、吗啉-4-基、吡咯烷-1-基和哌嗪-1-基。
术语(4-6C)杂环烯基是指具有4-6个碳原子、优选3-5个碳原子且至少包括一个选自N、O和/或S中的杂原子的杂环烯基，其可以通过杂原子(如果可行的话)或碳原子相连。优选的杂原子是N或O。
术语(2-6C)杂环烷基(1-4C)烷基是指杂环烷基烷基，其中杂环烷基具有2-6个碳原子、优选3-5个碳原子且定义同上，烷基具有1-4个碳原子且定义同上。
术语(2-6C)杂环烷基(2-4C)烷基是指杂环烷基烷基，其中杂环烷基具有2-6个碳原子、优选3-5个碳原子且定义同上，烷基具有2-4个碳原子。
术语(2-6C)杂环烷基羰基是指杂环烷基羰基，其中杂环烷基具有2-6个碳原子、优选3-5个碳原子且定义同上。
术语(2-5C)杂芳基是指被取代或未被取代的具有2-5个碳原子且至少包括一个选自N、O和S中的杂原子的芳香基团，例如咪唑基、噻二唑基、吡啶基、噻吩基或呋喃基，优选的杂芳基是噻吩基、呋喃基和吡啶基。(2-5C)杂芳基可以通过碳原子或杂原子(如果可行的话)相连。
术语(2-5C)杂芳基(1-4C)烷基是指杂芳基烷基，其中杂芳基含有2-5个碳原子且定义和优选同上，烷基含有1-4个碳原子且定义同上。
术语(2-5C)杂芳基氨基羰基(1-4C)烷基是指其中杂芳基含有2-5个碳原子且定义和优选同上的杂芳基氨基羰基与含有1-4个碳原子且定义同上的烷基相连。
术语(2-5C)杂芳基羰基是指杂芳基羰基，其中杂芳基含有2-5个碳原子且定义和优选同上。
术语(2-5C)杂芳基磺酰基是指杂芳基磺酰基，其中杂芳基含有2-5个碳原子且定义和优选同上。
术语(1-6C)烷基羰基是指烷基羰基，其中烷基含有1-6个碳原子且定义同上。
术语(2-6C)烯基羰基是指烯基羰基，其中烯基含有2-6个碳原子且定义同上。
术语(2-6C)炔基羰基是指炔基羰基，其中炔基含有2-6个碳原子且定义同上。
术语(1-4C)烷磺酰基是指烷磺酰基，其中烷基含有1-4个碳原子且定义同上。
术语(1-4C)烷硫基是指具有1-4个碳原子的烷硫基，其中烷基定义同上。
术语(1-4C)烷氧基是指具有1-4个碳原子的烷氧基，其中烷基定义同上。优选(1-2C)烷氧基。
术语(3-4C)烯氧基是指具有3-4个碳原子的烯氧基，其中烯基定义同上。
术语(3-4C)炔氧基是指具有3-4个碳原子的炔氧基，其中炔基定义同上。
术语(1-4C)烷氧基羰基是指烷氧基羰基，其中烷氧基含有1-4个碳原子且定义同上。优选(1-2C)烷氧基羰基。
术语(3-4C)烯氧基羰基是指烯氧基羰基，其中烯基含有3-4个碳原子。
术语(3-4C)炔氧基羰基是指炔氧基羰基，其中炔基含有3-4个碳原子。
术语(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基是指其中烷基含有1-4个碳原子的烷氧基与具有1-4个碳原子的烷基相连。
术语(1-4C)烷氧基(2-4C)烷基是指其中烷基含有1-4个碳原子的烷氧基与具有2-4个碳原子的烷基相连。
术语(1-4C)烷氧基羰基(1-4C)烷基是指烷氧基羰基烷基，其中烷基含有1-4个碳原子且定义同上。
术语苯基(1-4C)烷基是指苯基与具有1-4个碳原子且定义同上的烷基相连。
术语苯基(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基羰基是指其中烷基含有1-4个碳原子的苯基烷氧基与烷基羰基中的烷基相连，其中烷基同样含有1-4个碳原子。
术语苯基氨基羰基(1-4C)烷基是指苯基氨基羰基与具有1-4个碳原子且定义同上的烷基相连。
本文中使用的术语羟基(2-4C)烷基是指具有2-4个碳原子的羟基烷基，其中烷基定义同上。
术语羟基羰基(1-4C)烷基是指羟基羰基烷基，其中烷基含有1-4个碳原子且定义同上。
本文中使用的术语(二)(1-4C)烷基氨基是指被烷基单或二取代的烷基，其中每个烷基含有1-4个碳原子且定义同上。
术语(二)(1-4C)烷基氨基羰基是指(二)烷基氨基羰基，其中(二)烷基氨基定义同上。
术语(二)(1-4C)烷基氨基羰基(1-4C)烷基是指(二)烷基氨基羰基烷基，其中烷基含有1-4个碳原子且定义同上。
术语氨基羰基(1-4C)烷氧基是指氨基羰基烷氧基，其中烷基含有1-4个碳原子且定义同上。
本文中使用的术语(二)(1-4C)烷基氨基(2-4C)烷基是指具有1-4个碳原子的(二)烷基氨基通过氨基与具有2-4个碳原子的烷基相连，其中烷基定义同上。
术语氨基(1-4C)烷基羰基氨基是指氨基烷基羰基氨基，其中烷基含有1-4个碳原子且定义同上。
本文中使用的术语氨基(2-4C)烷基是指具有2-4个碳原子的氨基烷基，其中烷基定义同上。
本文中使用的术语(二)(1-4C)烷基氨基亚胺甲基是指烷基氨基亚胺甲基，其中氨基被具有1-4个碳原子且定义同上的烷基单或二取代。
本文中使用的术语(2-6C)杂环烷基亚胺甲基是指杂环烷基亚胺甲基，其中杂环烷基定义同上。
术语卤素是指氟、氯、溴或碘；优选氯、溴或碘。
术语可药用盐是指那些落入医学判断范围之内适合以接触方式用于人体或低级动物组织而无异常毒性、刺激性、变态反应等的盐，并且它们与合理的益处/风险比例相适应。可药用盐是本领域众所周知的。它们可以在本发明化合物的最终分离和纯化过程中获得，或者如果存在游离碱官能团的话，通过将该游离碱官能团与适宜的无机酸例如盐酸、磷酸、或硫酸，或者与有机酸例如抗坏血酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、马来酸、丙二酸、富马酸、羟基乙酸、琥珀酸、丙酸、乙酸、甲磺酸等反应而获得。酸官能团可以与有机或无机碱例如氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂反应。
本发明还涉及式I化合物，其中R1是(1-6C)烷基。更具体地说，本发明涉及其中R1是(1-4C)烷基的化合物。
本发明另一方面是根据式I的化合物，其中R2、R3是卤素和/或(1-4C)烷氧基。
在又一方面，本发明涉及式I化合物，其中Y是CH2。
本发明另一方面是其中Z是CN的化合物。
本发明另一方面涉及其中X＝O的化合物。
本发明还涉及根据通式I的化合物，其中R7是R8R9-氨基、R10R11-氨基羰基、R12R13-氨基(1-4C)烷基羰基氨基、R14R15-氨基(1-4C)烷基或R17R18-氨基羰基(1-4C)烷氧基。
本发明另一方面涉及这样的化合物，其中
R8是H，
R9是(1-4C)烷磺酰基、(1-6C)烷基羰基、(3-6C)环烷基羰基、(1-4C)烷氧基羰基、(3-4C)烯氧基羰基、(二)(1-4C)烷基氨基羰基、(2-6C)杂环烷基羰基或苯基羰基、苯基(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基羰基、(2-5C)杂芳基羰基、(2-5C)杂芳基磺酰基或(2-5C)杂芳基(1-4C)烷基，任选在(杂)芳香环上被一个或多个选自卤素或(1-4C)烷氧基中的取代基取代；
R10是H或(1-4C)烷基；
R11是羟基(2-4C)烷基、氨基(2-4C)烷基、(1-4C)烷氧基(2-4C)烷基或(二)(1-4C)烷基氨基(2-4C)烷基；或
R10和R11一起和与它们相连的N形成任选被一个或多个选自(1-4C)烷基中的取代基取代的(4-6C)杂环烯基环或(2-6C)杂环烷基环；
R12、R13独立地是H、(1-6C)烷基、(3-6C)环烷基、羟基(2-4C)烷基、(1-4C)烷氧基(2-4C)烷基、(2-6C)杂环烷基(1-4C)烷基或(二)(1-4C)烷基氨基(2-4C)烷基或苯基(1-4C)烷基、(2-5C)杂芳基(1-4C)烷基，任选在(杂)芳香环上被一个或多个选自卤素中的取代基取代；或
R12和R13一起和与它们相连的N形成(4-6C)杂环烯基环或(2-6C)杂环烷基环，两者均任选被一个或多个选自(1-4C)烷基或羟基(1-4C)烷基中的取代基取代；
R14、R15独立地是H、(1-6C)烷基、羟基(2-4C)烷基、(1-4C)烷氧基羰基(1-4C)烷基、(1-6C)烷基羰基、(3-6C)环烷基羰基、(1-4C)烷氧基羰基或(2-5C)杂芳基(1-4C)烷基或(2-5C)杂芳基羰基、苯基羰基；
R16是(2-6C)杂环烷基(1-4C)烷基、(二)(1-4C)烷基氨基(2-4C)烷基、(2-4C)烷氧基(1-4C)烷基、羟基羰基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基羰基(1-4C)烷基；或者苯基(1-4C)烷基或(2-5C)杂芳基(1-4C)烷基，任选在(杂)芳香环上被一个或多个选自卤素或(1-4C)烷氧基中的取代基取代；
R17、R18独立地是H、(1-6C)烷基、(3-6C)环烷基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基(2-4C)烷基、(2-6C)杂环烷基(2-4C)烷基；或者苯基(1-4C)烷基或(2-5C)杂芳基(1-4C)烷基，任选在(杂)芳香环上被一个或多个选自卤素中的取代基取代；或
R17和R18一起和与它们相连的N形成任选被一个或多个选自(1-4C)烷基或羟基(1-4C)烷基中的取代基取代的(4-6C)杂环烯基环或(2-6C)杂环烷基环。
本发明还涉及根据式I的化合物，其中R7是R8R9-氨基。
本发明另一方面涉及其中R8是H以及R9是(1-4C)烷磺酰基的化合物。
本发明再一方面涉及上述基团R1-R24以及X、Y和Z的一种或多种特定定义被组合于式I的4-苯基-5-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢喹啉衍生物中的化合物。
本发明还涉及选自下述的化合物：
N-{3-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧甲基]-苯基}-3，4，5-三甲氧基-苯甲酰胺；
N-{3-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧甲基]-苯基}-2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-乙酰胺；
N-{3-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧甲基]-苯基}-2-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙酰胺；
4-{3-溴-4-[3-(3，6-二氢-2H-吡啶-1-羰基)-苄氧基]-5-乙氧基-苯基}-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-3-甲腈；
3-[双-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-N-{3-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧甲基]-苯基}-丙酰胺；
2-{3-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧甲基]-苯氧基}-N，N-二甲基-乙酰胺；
4-{3-溴-5-乙氧基-4-[3-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙氧基)-苄氧基]-苯基}-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-3-甲腈；
呋喃-2-羧酸{2-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧甲基]-苯基}-酰胺；
N-{2-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧甲基]-苯基}-丙烯酰胺；
环丙烷羧酸{2-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧甲基]-苯基}-酰胺；
2-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧甲基]-苯基}-氨甲酸甲酯；
1-{2-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧甲基]-苯基}-3-甲基-脲；
{3-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧甲基]-吡啶-2-基}-氨甲酸甲酯；
4-(3-溴-5-乙氧基-4-{3-[(1H-咪唑-4-基甲基)-氨基]-苄氧基}-苯基)-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-3-甲腈；
N-{3-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧甲基]-苯基}-甲磺酰胺；
{4-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧甲基]-苯基}-氨甲酸烯丙酯；
4-[3-溴-5-乙氧基-4-(1-甲磺酰基-1H-吡咯-2-基甲氧基)-苯基]-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-3-甲腈；
4-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧甲基]-N-甲基-苯甲脒；
4-{3-溴-5-乙氧基-4-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-苯基}-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-3-甲腈；
N-(2-{[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氨基]-甲基}-苯基)-甲磺酰胺；
4-{3-溴-4-[2-(环丙基甲基-氨基)-苄氧基]-5-乙氧基-苯基}-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-3-甲腈；或
N-{2-[2-溴-4-((4R，7S)-3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧甲基]-4，5-二氟-苯基}-甲磺酰胺。
制备本发明的4-苯基-5-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢喹啉衍生物的适宜方法概述如下。
本发明的4-苯基-5-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢喹啉衍生物I可以由通式结构II的被适当官能化的1，4-二氢吡啶衍生物出发制备，其中R1、R2、R3、X、Y和Z定义同上，以及A是苯基或杂芳基环。
Figure S2006800237595D00142
例如，将通式II-b化合物酰化或磺酰化得到通式I-a化合物，其中R1、R2、R3、X、Y和Z定义同上，R8是H，R9是酰基或磺酰基，以及A是(被取代的)苯基或(被取代的)杂芳基环。
在典型实验中，将化合物II-b在溶剂例如二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙醇、四氢呋喃、1，4-二
Figure 2006800237595_0
烷、甲苯、1-甲基-吡咯烷-2-酮或吡啶中，与被适当取代的酰基卤、酸酐或磺酰卤在碱例如三乙胺、N，N-二异丙基乙基胺(DiPEA)或吡啶存在下反应，分别得到式I-a的N-酰化或N-磺酰化衍生物。或者，N-酰化的通式I-a化合物
Figure S2006800237595D00151
也可以通过将(杂)芳香羧酸在偶联试剂例如二异丙基碳二亚胺(DIC)、(3-二甲氨基丙基)-乙基-碳二亚胺(EDCI)、O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)或O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)和叔胺碱(例如DiPEA)存在下，在溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺或二氯甲烷中，在环境或高温下反应得到。
其中R1、R2、R3、X、Y和Z定义同上，R9是(被取代的)烷基以及A是(被取代的)苯基或(被取代的)杂芳基环的通式I-b化合物，可以通过将氨基使用通式E-C(O)H的被适当取代的醛(E＝烷基、环烷基、环烷基烷基、(二)烷基氨基烷基、杂环烷基烷基、(杂)芳基、(杂)芳烷基)和适宜的还原剂例如氰基硼氢化钠或三乙酰基硼氢化钠还原胺化得到。类似地，被适当取代的酮也可以用于上述步骤中。或者，通式II-b化合物与通式E-C(O)H的被适当取代的醛(见上)通过本领域技术人员已知的方法反应后，可以转化为相应的(杂)芳基亚胺II-c，接着使用还原剂例如硼氢化钠还原得到通式I-b化合物。在该情形中，也可以使用被适当取代的酮。
或者，通式II-b化合物通过使用2，4-二硝基苯磺酰氯磺酰化，可以转化为2，4-二硝基苯磺酰胺衍生物II-d。该磺酰胺按照本领域已知的Mitsunobu反应可以被烷基化，通过使用式R9-OH的被适当取代的伯或仲醇(R9＝烷基、环烷基、环烷基烷基、(二)烷基氨基烷基、杂环烷基烷基或(杂)芳烷基)、三苯基膦(任选树脂结合)和偶氮二羧酸二烷基酯，在适宜溶剂例如1，4-二
Figure 2006800237595_1
烷、四氢呋喃或二氯甲烷中，在高温或环境温度下反应得到通式II-e化合物。或者，该磺酰胺也可以使用式R9-卤素(Hal＝Cl、Br、I)的烷基卤和适宜碱例如K2CO3在溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃或1，4-二
Figure 2006800237595_2
烷中烷基化。随后将N-S磺酰胺键使用伯胺例如丙胺在适宜溶剂例如二氯甲烷中裂解，得到式I-b化合物。或者，N-S磺酰胺键也可以使用巯基乙酸和叔胺碱在溶剂例如二氯甲烷中裂解。用于这类型反应的步骤可以参见有关文献。例如参见：Tetrahedron Lett.38(1997)5831-5834，Bioorg.Med.Chem.Lett.10(2000)835-838。
其中R1、R2、R3、R9、X、Y和Z定义同上，R8是(1-4C)烷基以及A是(被取代的)(杂)芳基的通式I-c化合物，可以由化合物I-a、I-b或II-f制备。将化合物I-a使用R8-Hal(Hal＝Cl、Br、I)或R8-OH通过与烷基化化合物II-d所述相同的方法烷基化，得到希望的N，N-二取代苯胺衍生物I-c。此外，式I-b化合物通过与还原烷基化式II-b化合物所述相同的方法烷基化，同样得到式I-c的N，N-二取代苯胺衍生物。
Figure S2006800237595D00171
可以将通过与合成式I-b化合物所述相同的方法制备得到的通式II-f化合物，按照分别制备I-a和I-b所述那样进行酰化、磺酰化或还原烷基化，得到通式I-c化合物。
可以将通式II-a化合物中的硝基还原成相应的氨基，得到通式II-b化合物。典型的是将化合物II-a使用锌和乙酸在适宜溶剂例如THF或二烷中，在0℃至回流温度的温度下处理。替代性方法包括使用铁、SnCl2或氢气在过渡金属催化剂例如钯或铂-活性碳存在下，采用本领域技术人员熟知的方法和试剂处理。或者，通式II-b化合物也可以通过裂解通式II-g化合物中的已知N-保护基团得到，例如烷氧羰基(Alloc)、芴-9-基-甲氧羰基(Fmoc)或叔丁氧羰基(Boc)得到，得到相应的衍生物II-b。相关保护基团的处理方法可以参见Protectivegroups in Organic Synthesis，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，JohnWiley&sons，Inc.，New York，1999。
Figure S2006800237595D00181
可以将易受相应烷基酯II-h皂化影响的通式II-i的羧酸衍生物与通式结构R10R11NH的胺，使用前面制备衍生物I-a所述的偶联试剂缩合，得到式I-d化合物，其中R1、R2、R3、R10、R11、X、Y和Z定义同上，以及A是(被取代的)苯基或(被取代的)杂芳基环。类似的偶联方法已被描述用于制备衍生物I-a。或者，可以将通式II-i化合物通过本领域已知的方法转化为相应的酰氯II-j。将通式II-i的羧酸使用亚硫酰氯或草酰氯和DMF在适宜溶剂例如二氯甲烷或甲苯中处理，得到相应的酰氯II-j。接下来与通式结构R10R11NH的胺任选在适宜叔胺碱的存在下反应，得到通式I-d化合物。
Figure S2006800237595D00191
其中R1、R2、R3、R12、R13、X、Y和Z定义同上，以及A是(被取代的)苯基或(被取代的)杂芳基环的通式I-e化合物，可以通过将通式II-b化合物使用适宜的酰基卤酰化得到化合物II-k，再通过与R12R13NH的胺进行氯或溴的标准取代反应得到。此外，在羰基和NR12R13基团之间具有两个碳间隔的通式I-e化合物，可以通过将通式II-b化合物使用α，β-不饱和酰氯酰化得到通式II-l化合物，然后通过与通式R12R13NH的被适当取代的胺进行本领域已知的Michael加成反应得到。
Figure S2006800237595D00201
其中R1、R2、R3、R14、R15、X、Y和Z定义同上，以及A是(被取代的)苯基或(被取代的)杂芳基环的通式I-f化合物，可以通过将通式R14R15NH的胺使用通式II-m的卤化物在叔碱例如N，N-二异丙基乙基胺或三乙胺存在下，在适宜溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃或二氯甲烷中烷基化制备得到。
其中R1、R2、R3、R16、X、Y和Z定义同上，以及A是(被取代的)苯基或(被取代的)杂芳基环的通式I-g衍生物，可以通过将通式II-o化合物中的羟基使用通式R16-Hal的烷基卤(其中Hal可以是Br、Cl或I)烷基化制备得到。典型的是，这类反应在非质子溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺、1，4-二
Figure 2006800237595_4
烷或四氢呋喃中，在碱例如氢化钠、碳酸钾、碳酸铯或三乙胺存在下，在环境温度或高温下进行。或者，通式II-o化合物向通式I-g的芳基醚的转化也可以在Mitsunobu类型的烷基化条件下实现。在这种转化中，式II-o化合物中羟基的烷基化使用通式R16-OH的醇在(树脂结合)三苯基膦和偶氮二羧酸二乙酯或其衍生物存在下，在适宜非质子溶剂例如四氢呋喃或二氯甲烷中实现。
Figure S2006800237595D00211
通式II-o衍生物可以通过裂解通式II-n化合物中的羟基-保护基团得到。本领域技术人员熟知的适宜保护基团是四氢吡喃基(THP)或叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)保护基团。THP和TBS基团的裂解通常通过使用酸例如盐酸、三氟甲磺酸或三氟乙酸在适宜溶剂例如四氢呋喃或甲醇中处理完成。或者，TBS基团还可以通过使用氟化四正丁基铵在四氢呋喃中处理进行裂解。相关保护基团的处理可以参见Protectivegroups in Organic Synthesis，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，JohnWiley&sons，Inc.，New York，1999。
具有通式I-h的本发明化合物可以通过将衍生物II-q与通式R17R18NH的胺在偶联试剂和叔胺碱存在下，按照例如制备通式I-d衍生
物所述进行缩合制备得到。希望的式I-q衍生物可由两步合成方法由通式II-o化合物得到，即将酚部分使用适宜的卤代烷基酯烷基化得到式II-p衍生物，随后酯官能团进行本领域技术人员熟知的酸或碱介导的裂解反应。
通式I-i衍生物可由通式II-r的腈通过本领域已知的Pinner脒合成得到。上述合成步骤包括将衍生物II-r中(杂)芳基环上的腈官能团使用适宜酸例如盐酸，使用适宜醇作为溶剂，任选在共溶剂例如
Figure S2006800237595D00222
1，4-二
Figure 2006800237595_5
烷或二乙醚存在下，在环境温度或高温下选择性转化为亚胺酸酯II-s。与适宜的非环状或环状胺反应，得到脒衍生物I-i。相关的脒形成反应是本领域技术人员熟知的。例如参见：J.Med.Chem.42(1999)5415-5425，Bioorg.Med.Chem.Lett.13(2003)697-700，J.Org.Chem.62(1997)，8449-8454。
其中X是O的通式III-a可用于通过采用本领域技术人员熟知的标准条件进行O-烷基化、O-酰化或O-磺酰化而制备其中R1、R2、R3、R4、Y和Z定义同上以及X是O的I-j化合物。R4中(杂)芳基环的取代模式定义同上。在典型实验中，将化合物III-a在溶剂例如二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙醇、四氢呋喃、1，4-二
Figure 2006800237595_6
烷、甲苯、1-甲基-吡咯烷-2-酮或吡啶中与式IV的被适当取代的(杂)芳香烷基卤化物、式V的酰氯或式VII的磺酰氯在碱例如三乙胺、N，N-二异丙基乙基胺(DiPEA)、碳酸钾、碳酸铯或氢化钠存在下，任选在催化用量的碘化钾或碘化四丁基铵存在下反应，分别得到式I-j的O-烷基化、O-酰化或O-磺酰化衍生物。
或者，其中Y是CH2的通式I-j的O-烷基化化合物可以通过与式VIII的醇、三苯基膦(任选树脂结合)和偶氮二羧酸二烷基酯(例如偶氮二羧酸二乙酯)在适宜溶剂例如1，4-二烷、四氢呋喃或二氯甲烷中，在高温或环境温度下进行本领域已知的Mitsunobu反应得到。
此外，其中Y是C(O)的通式I-j的O-酰化化合物可以通过将式VI的(杂)芳香羧酸在偶联试剂例如二异丙基碳二亚胺(DIC)、(3-二甲氨基丙基)-乙基-碳二亚胺(EDCI)、O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)或O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)和叔胺碱(例如DiPEA)存在下，在溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺或二氯甲烷中，在环境温度或高温下反应得到。类似地，通式I-k化合物可以由化合物III-b通过N-烷基化、N-
Figure S2006800237595D00241
酰化或N-磺酰化，使用与合成化合物I-j所述相同的方法，使用式IV-X的试剂制备得到。此外，其中Y是CH2的通式I-k化合物可以通过将式IX的(杂)芳香醛IX使用化合物III-b和适宜的还原剂例如氰基硼氢化钠或三乙酰基硼氢化钠还原胺化制备得到。
或者，可以将通式III-b化合物通过与(杂)芳香醛IX采用本领域技术人员熟知的方法反应后，再使用还原剂例如硼氢化钠还原得到其中Y＝CH2的化合物I-k，从而转化为相应的苄亚胺。
Figure S2006800237595D00242
其中R1、R2、R3、R4和Z定义同上以及X是NH的通式I-k化合物可以通过与制备衍生物I-b所述相同的方法N-烷基化，得到其中R22是(1-4C)烷基的通式I-l化合物。
通式II化合物还可以由通式III-a和III-b衍生物出发，使用与制备通式I-j和I-k化合物所述相同的方法，利用式X-XV试剂得到。
Figure S2006800237595D00251
与N-烷基化通式I-k化合物得到I-l相类似，可以将其中R1、R2、R3和Z定义同上以及A是(被取代的)苯基或(被取代的)杂芳基的通式II-t化合物N-烷基化得到其中R22是(1-4C)烷基的通式II-u化合物。
其中R1、R2、R3、R4、X、Y和Z定义同上的通式I化合物还可以由
Figure S2006800237595D00252
通式XVI的环己烷-1，3-二酮、通式XVII的烯胺和通式XVIII-a-b的苯甲醛出发，通过文献中记载的三组分Hantzsch类型环缩合反应制备得到。
Hantzsch类型环缩合反应可以参见：Bioorg.Med.Chem.Lett.12(2002)1481-1484，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1(2002)1141-1156，Synlett(2002)89-92，Drug Dev.Res.51(2000)225-232，Drug Dev.Res.51(2000)233-243，J.Med.Chem.42(1999)1422-1427，同上.5266-5271，同上.41(1998)2643-2650，WO9408966，Arzneim.-Forsch./Drug Res.45(1995)1054-1056，J.Med.Chem.34(1991)2248-2260，同上.17(1974)956-65，Indian J.Chem.，Sect B(1994)526-531，Chem.Rev.72(1972)，1-42。上述反应通常在高温下、适宜溶剂例如乙酸、(异)丙醇、乙醇、甲醇或其混合物中进行。
Figure S2006800237595D00261
通式II和III-a-b化合物还可以通过上述Hantzsch类型环缩合反应，分别使用通式XIX或XX的取代苯甲醛制备得到。
其中R2是Br的通式III-c-d化合物还可以通过邻-溴化苯酚或苯胺得到，这是本领域技术人员熟知的。因此，式III-e-f化合物在使用溴在适宜溶剂例如乙酸、乙醇或二氯甲烷或其混合物中，任选在醋酸钠存在下处理后，得到式III-c-d化合物。或者，还可以使用N-溴代琥珀酰亚胺在N，N-二甲基甲酰胺或乙腈中完成上述转化。例如参见：J.Chem.Soc.Perkin Trans.26(2000)1113-1118，J.Org.Chem.44(1979)，4733-4735。
通式III-e-f化合物通过上述Hantzsch反应，使用通式XXI-a-b的苯甲醛制备。
通式IV-XV化合物既可以商购得到，在文献中也有记载，还可以由本领域技术人员方便地合成得到。
通式XVI的取代环己烷-1，3-二酮可以商购得到，也可以由文献步骤制备得到。相关实例参见：J.Med.Chem.43(2000)4678-4693，Tetrahedron 56(2000)4753-4758，J.Med.Chem.35(1992)3429-3447，同上.24(1981)1026-1034，Org.Synt.Coll.Vol.V(1973)400，Chem.Ber.88(1955)316-327，Justus Liebig Ann.Chem.570(1950)15-31。
Figure S2006800237595D00271
式XVII-a化合物可以商购得到，XVII-b化合物可以通过本领域已知的方法制备，参见例如：Drug Dev.Res.51(2000)225-232。
其中R2、R3、R4和Y定义同上以及X＝O的通式XVIII-a的苯甲醛可以方便地由通式XX-a的苯甲醛，使用与将式III-a化合物转化为I-j化合物相同的方法制备。类似地，通式XVIII-b化合物由XX-b使用与将式III-b化合物转化为I-k化合物相同的方法制备。
通式XX-a和XX-b的苯甲醛可以商购得到，也可以按照文献步骤制备得到：J.Chem.Soc.，Perkin Trans.2(2000)1119-1124，J.Chem.Soc.，Chem.Commun.4(199 3)419-420，Synth.Commun.20(1990)2659-2666，Chem.Pharm.Bull.34(1986)121-129，IndianJ.Chem.Sect.B20(1981)1010-1013，Monatsh.Chem.106(1975)1191-1201，DE 1070162，J.Org.Chem.23(1958)120，TetrahedronLett.25(1984)，2901-2904，J.Org.Chem.25(1960)，2053-2055，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.2(1992)，2235-2242。此外，其中
Figure S2006800237595D00282
R2是溴以及X是N-H的通式XX-c的苯甲醛可以通过溴化通式XXI化合物制备，使用与将通式III-f化合物转化为III-d化合物相同的方法。通式XXI化合物可以方便地由通式XXII化合物使用与由II-a化合物制备通式II-b化合物所述相同的还原方法制备。通式XXII化合物可以商购得到，在文献中也有报道，还可以由本领域技术人员方便地合成得到。
类似地，通式XIX-a-b衍生物可由化合物XX-a-b通过与化合物X-XV如前述制备衍生物XVIII-a-b那样进行反应得到。
本发明化合物具有至少两个手性碳原子，因而可以以纯对映体、或对映异构体的混合物、或者非对映异构体的混合物形式获得。获得纯对映体的方法是本领域众所周知的，例如将由光学活性酸和外消旋混合物获得的盐结晶，或者利用手性柱的色谱法。分离非对映异构体，可以利用正相或反相柱。
Figure S2006800237595D00291
此外，对映体纯的通式XXIII的六氢喹啉衍生物可以以对映体纯形式获得，通过将对映体纯的酰胺XXIV使用三氟乙酸酐和适宜碱例如三乙胺或吡啶，在适宜溶剂例如二氯甲烷、1，4-二
Figure 2006800237595_8
烷或四氢呋喃中，在0℃或环境温度下脱水。与酰胺脱水得到腈相关的反应可以参见有关文献，例如参见：Org.Prep.Proced.Int.26(1994)429-438，Acta Chem.Scand.53(1999)714-720，J.Org.Chem.57(1992)2700-2705。通式XXIII化合物如果需要的话，随后可以通过前面概述的合成步骤转化为通式I化合物。通式XXIV的酰胺可以通过裂解通式XXV(示出XXV-a)的酰胺中的手性苄基得到。上述反应可以使用酸例如三氟乙酸在二氯甲烷中搅拌实现。
通式XXV化合物可以通过上述Hantzsch类型环缩合反应，由XVI、烯胺XXVI和被适当取代的苯甲醛出发制备。上述反应得到通式XXVa-d的4种立体异构体，它们可以通过色谱技术分离，例如使用硅胶的快速柱色谱法和/或HPLC。
烯胺XXVI可以通过本领域技术人员已知的方法，经过两步由商购得到的(S)-1-(4-甲氧基-苯基)-乙胺和二烯酮或2，2，6-三甲基-1，3-二
Figure 2006800237595_9
英(dioxin)-4-酮制备得到。
本发明化合物可以形成水合物或溶剂化物。本领域技术人员已知，当进料化合物使用水冻干时会形成水合物质，或者当其在含有适宜有机溶剂的溶液中浓缩时会形成溶剂化物。本发明化合物包括上面所列举的化合物的水合物或溶剂化物。
发现本发明的4-苯基-5-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢喹啉衍生物是FSH受体的激动剂。测定受体结合的方法、以及测定促性腺激素的生物活性的体外和体内测试都是众所周知的。通常，将被表达的受体与待测化合物接触，然后测定对功能应答的结合或刺激或抑制情况。
为了测定功能应答，将离体的编码有DNA的FSH受体基因(优选为人受体)表达在适宜的寄主细胞中。这种细胞可以是中国仓鼠卵巢细胞，不过其它细胞也是适宜的。优选该细胞是哺乳动物来源的细胞(Jia等人，Mol.Endocrin.，5：759-776，1991)。
构建重组FSH表达细胞系的方法是本领域众所周知的(Sambrook等人，Molecular Cloning：a Laboratory Manual，Cold SpringHarbor Laboratory Press，Cold Spring Harbor，最新版)。受体的表达是通过表达编码所需蛋白质的DNA实现的。定点诱变、附加序列的连接、PCR、以及合适的表达系统的构建技术都是迄今本领域众所周知的。可以利用标准固相合成方法构建编码所需蛋白质的部分或全部DNA，优选包括容易连接的限制位点。可对DNA编码序列提供用来转录和翻译包含的编码序列的适当控制因子。众所周知，现在可以获得与各种宿主相容的表达系统，所述宿主包括：原核宿主例如细菌、和真核宿主例如酵母、植物细胞、昆虫细胞、哺乳动物细胞、禽类细胞等。
然后，将表达受体的细胞与测试化合物接触以观察对功能应答的结合、或刺激或抑制情况。
或者，也可以利用包含所表达受体的离体细胞膜测定化合物的结合情况。
为了测定结合情况，可以利用放射性标记的或荧光标记的化合物。可以使用人类重组FSH作为对照化合物。
在替代方法中，可以进行竞争性结合测定。
另一种测定法涉及通过测定受体介导的cAMP积累的刺激情况来筛选FSH受体激动剂化合物。因此，这种方法包括在宿主细胞表面上表达受体，以及将细胞曝露于测试化合物下。然后测量cAMP的含量。cAMP的水平可以因测试化合物与受体结合后的刺激效应而升高。
除了直接测定在曝露细胞中的例如cAMP水平之外，还可以利用这样的细胞系，也就是它们除了用受体编码的DNA转染之外，还用编码报道基因的第二DNA转染，其表达相应于cAMP水平。这样的报道基因可能是cAMP可诱导的，或者可以以使得与新cAMP应答部分相连的方式构建。一般来说，报道基因表达可能受对cAMP水平改变起反应的任何反应元件控制。适宜的报道基因例如是LacZ、碱性磷酸酶、火萤荧光素酶和绿荧光蛋白。这类反式激活测定法的原理是本领域众所周知的，描述在例如Stratowa，Ch.，Himmler，A.和Czernilofsky，A.P.，(1995)Curr.Opin.Biotechnol.6：574中。
本发明还涉及药物组合物，其中含有与可药用辅剂和任选的其它治疗剂混合的具有通式I的4-苯基-5-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢喹啉衍生物或其可药用盐。所述辅剂从与组合物中的其它组分相容的角度来说，必须是“可接受的”并且对其接受者无害。
组合物包括例如适合口服、舌下、皮下、静脉内、肌内、鼻内、局部、或者直肠给药等的组合物，它们均以单位剂量形式给药。
对于口服给药而言，活性组分可以以独立的单元提供，例如片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、溶液剂、混悬剂等。
对于非肠道给药而言，本发明的药物组合物可以以单剂量或多剂量容器的形式提供，例如预定量的注射液，如装在密闭小瓶或安瓿中，还可以在冷冻干燥的(冻干)条件下贮存，使用前只需要加入无菌液体载体例如水。
按照例如描述在标准文献Gennaro，A.R.等人，Remington：TheScience and Practice of Pharmacy(第20版，Lippincott Williams&Wilkins，2000，尤其参见第5部分：PharmaceuticalManufacturing)中的方法，与这类可药用辅剂混合之后，活性剂可以被压制成固体单元剂量形式，例如丸、片，或者加工成胶囊剂或栓剂。通过借助于可药用液体，活性剂可以液体组合物的形式使用，例如为溶液剂、混悬剂、乳剂形式的注射制剂，或者喷雾剂例如鼻腔喷雾剂。
为了制备固体剂量单元，预期可利用常规添加剂，例如填充剂、着色剂、聚合物粘合剂等。通常，可以利用不对所述活性化合物的功能产生干扰的任何一种可药用添加剂。可与本发明的活性剂一起作为固体组合物施用的适当载体包括以适当含量使用的乳糖、淀粉、纤维素衍生物等或其混合物。对于非肠道给药而言，可利用含水混悬剂、等渗盐溶液剂和无菌注射溶液剂，它们含有可药用分散剂和/或润湿剂，例如丙二醇或丁二醇。
本发明进一步包括前述的药物组合物，它与适合于所述组合物的包装材料相结合，所述包装材料包括使用该组合物用于前述用途的说明。
使用活性组分或其药物组合物的精确剂量和给药方案可以随特定化合物、给药途径、以及服用该药物的个体患者年龄和病况不同而不同。
一般来说，非肠道给药要求比更依赖于吸收的其它给药方法更低的剂量。然而，人的适宜剂量可以是0.05-25mg/kg体重。所需剂量可以是单剂量形式或者作为多个子剂量形式，在一天内以适当间隔给药，或者就女性受治疗者而言，所需剂量还可以是在月经周期中以适当的日间隔给药的多个子剂量形式。剂量和给药方案可以随女性和男性受治疗者不同而不同。
因此，根据本发明的化合物可用于治疗。
本发明进一方面还涉及具有通式I的4-苯基-5-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢喹啉衍生物在制造用于治疗对FSH受体介导途径具有响应的障碍的药物中的用途，优选用于治疗生育障碍。因此，需要该治疗的患者可以施用适宜用量的本发明化合物。
在另一方面，本发明涉及具有通式I的4-苯基-5-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢喹啉衍生物在制备用于治疗不育的药物中的用途。
通过下面的实施例对本发明进行描述。
一般性注释：
在实施例中使用下述缩写：DMA＝N，N-二甲基苯胺，DIPEA＝N，N-二异丙基乙基胺，TFA＝三氟乙酸，HATU＝O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐，Fmoc＝9-芴基甲氧羰基，Fmoc-Cl＝9-芴基甲氧羰基氯，Alloc＝烯丙氧基羰基，DMF＝N，N-二甲基甲酰胺，THF＝四氢呋喃。
除非另外指出，下面实施例中的所有终产物由水/1，4-二
Figure 2006800237595_10
烷混合物、水/叔丁醇或水/乙腈混合物冻干。如果化合物以TFA盐制备，可以将该酸在冻干前以适当用量加入至溶剂混合物中。
实施例中所述终产物的名称采用Beilstein Autonom程序(版本：2.02.304)生成。
使用下述分析HPLC方法测量保留时间：
方法1：柱：5μm Luna C-18(2)150×4.6mm；流速：1ml/min；检测：210nm；柱温：40℃；溶剂A：CH3CN/H2O＝1/9(v/v)；溶剂B：CH3CN；溶剂C：0.1M三氟乙酸水溶液；梯度：溶剂A/B/C＝65/30/5-10/85/5(v/v/v)，持续30.00min，然后保持A/B/C＝10/85/5(v/v/v)不变，持续10.00min。
方法2：与方法1相同，除了所使用的梯度：梯度：溶剂A/B/C＝75/20/5-15/80/5(v/v/v)，持续30.00min，然后保持A/B/C＝15/80/5(v/v/v)不变，持续10.00min。
方法3：与方法1相同，除了所使用的梯度：梯度：溶剂A/B/C＝35/60/5-10/85/5(v/v/v)，持续30.00min，然后保持A/B/C＝10/85/5(v/v/v)不变，持续10.00min。
方法4：与方法1相同，除了所使用的梯度：梯度：溶剂A/B/C＝95/0/5-15/80/5(v/v/v)，持续30.00min，然后保持A/B/C＝15/80/5(v/v/v)不变，持续10.00min。
方法5：与方法1相同，除了所使用的梯度：梯度：溶剂A/B/C＝75/25/0-0/100/0(v/v/v)，持续20.00min，然后保持A/B/C＝0/100/0(v/v/v)不变，持续10.00min。
方法6：与方法1相同，除了所使用的梯度：梯度：溶剂A/B/C＝60/40/0-0/100/0(v/v/v)，持续20.00min，然后保持A/B/C＝0/100/0(v/v/v)不变，持续10.00min。
方法7：与方法1相同，除了所使用的梯度：梯度：溶剂A/B/C＝70/30/3-40/60/3(v/v/v)，持续30.00min，然后保持A/B/C＝0/100/3(v/v/v)不变，持续10.00min。
方法8：柱：3μm Luna C-18(2)100×2mm(Phenomenex)；流速：0.25ml/min；检测：210nm；柱温：40℃；溶剂A：CH3CN/H2O＝1/9(v/v)；溶剂B：CH3CN；梯度：溶剂A/B＝65/35-10/90(v/v)，持续30.00min，持续2.00分钟至A/B＝0/100(v/v)，然后保持A/B＝0/100(v/v)不变，持续8.00min，然后持续1.00分钟至A/B＝65/35(v/v)，最终保持A/B＝65/35(v/v)不变，持续15.00min。
方法9：柱：Chiralpak AD-H 25×0.46cm；检测：手性(+/-)和210nm；条件：恒溶剂组成庚烷/异丙醇80/20(v/v)。
如果使用适宜的分析HPLC方法观察到各立体异构体出现基线分离，则可以测量对非对映异构体比例(Diast.ratio：)。或者，当鉴定出与各立体异构体相应的不同信号时，通过1H NMR分析测量非对映异构体比例。
制备性HPLC纯化在Luna C-18(2)柱(5μm)(150×21.2mm)上进行，使用水/乙腈混合物，任选在0.1％TFA水溶液存在下，使用所示梯度：流速：20ml/min：检测：210nm。
实施例1
N-{3-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8- 六氢-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧甲基]-苯基}-3，4，5-三甲氧基-苯甲 酰胺
(a).3-溴-5-乙氧基-4-(3-硝基-苄氧基)-苯甲醛
将3-硝基苄基溴(2g)、3-溴-5-乙氧基-4-羟基苯甲醛(2.06g)、K2CO3(2.55g)和Bu4NI(186mg)在DMF(50ml)中的混合物在60℃下搅拌2h。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤。有机层干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。残余物由庚烷重结晶。
收率：2.98g。MS-ESI：[M+H]+＝380/382
(b).4-[4-(3-硝基-苄氧基)-3-溴-5-乙氧基-苯基]-2-甲基-5- 氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-3-甲腈
将实施例1a的产物(2g)、3-氨基巴豆腈(431mg)和5-丙基环己烷-1，3-二酮(810mg)在乙醇(20ml)中的混合物在80℃下搅拌4h。反应混合物真空浓缩，残余物经硅胶色谱法处理，使用庚烷/乙酸乙酯＝1/1(v/v)作为洗脱剂。
收率：2.7g。MS-ESI：[M+H]+＝580/582
(c).4-[4-(3-氨基-苄氧基)-3-溴-5-乙氧基-苯基]-2-甲基-5- 氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-3-甲腈
将SnCl2(1.62g)加入至实施例1b的产物(500mg)的乙醇(10ml)溶液中。搅拌18h后，反应混合物倾入水，用乙酸乙酯萃取。有机层分离后，用0.5N NaOH和水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。
收率：440mg。MS-ESI：[M+H]+＝550/552
(d).N-{3-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基 -1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧甲基]-苯 基}-3，4，5-三甲氧基-苯甲酰胺
将实施例1c的产物(44mg)、3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯(39mg)和DIPEA(70μl)在二氯甲烷(10ml)中的混合物搅拌18h。反应混合物用二氯甲烷稀释，用水和盐水洗涤。有机层分离后干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。残余物通过制备性HPLC纯化(0→90％乙腈)。收率：39mg。MS-ESI：[M+H]+＝744.4/746.4；分析HPLC：Rt＝20.73min1(方法1)。
实施例2
N-{3-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8- 六氢-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧甲基]-苯基}-3，3-二甲基-丁酰胺
将实施例1c所述产物(44mg)使用3，3-二甲基-丁酰氯(16mg)按照实施例1d所述方法进行酰化。收率：36mg。MS-ESI：[M+H]+＝648/650；分析HPLC：Rt＝22.58min(方法1)
实施例3
N-{3-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8- 六氢-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧甲基]-苯基}-2-[(吡啶-4-基甲基)- 氨基]-乙酰胺
(a).2-溴-N-{3-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基 -1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧甲基]-苯基}-乙酰胺
将溴乙酰氯(600μl)的二氯甲烷(5ml)溶液逐滴加入至实施例1c的产物(1.32g)和DIPEA(2.1ml)的二氯甲烷(25ml)溶液中。搅拌4h后，反应混合物用水洗涤。有机层分离后干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。收率：900mg。MS-ESI：[M+H]+＝670/672/674
(b).N-{3-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基 -1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧甲基]-苯 基}-2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]乙酰胺
将实施例3a的产物(50mg)和4-甲基吡啶胺(81mg)在二氯甲烷/THF＝4∶1(v/v)(2.5ml)中的混合物搅拌18h。反应混合物用二氯甲烷稀释，用水和盐水洗涤。有机层分离后干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。残余物通过制备性HPLC纯化(0→90％乙腈，0.1％TFA)。收率：17.9mg(TFA盐)。MS-ESI：[M+H]+＝698.4/700.4；分析HPLC：Rt＝8.85min(非对映异构体1)，Rt＝9.07min(非对映异构体2)(方法2)
实施例4
N-{3-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8- 六氢-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧甲基]-苯基}-2-(环戊基-甲基-氨 基)-乙酰胺
将实施例3a所述产物(50mg)与环戊基-甲基-胺(74mg)按照实施例3b所述方法进行反应。收率：53mg(TFA盐)。MS-ESI：[M+H]+＝689/691；分析HPLC：Rt＝13.45min(非对映异构体1)，Rt＝13.72min(非对映异构体2)(方法2)。
实施例5
N-{3-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8- 六氢-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧甲基]-苯基}-2-[4-(2-羟基-乙基)- 哌嗪-1-基]-乙酰胺
将实施例3a所述产物(50mg)与2-哌嗪-1-基-乙醇(98mg)按照实施例3b所述方法进行反应。收率：41mg(TFA盐)。MS-ESI：[M+H]+＝720/721；分析HPLC：Rt＝10.40min(非对映异构体1)Rt＝10.67min(非对映异构体2)(方法2)。
实施例6
3-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢 -喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧甲基]-N-乙基-N-(2-羟基-乙基)-苯甲酰 胺
(a).3-(2-溴-6-乙氧基-4-甲酰基-苯氧甲基)-苯甲酸甲酯
将3-溴-5-乙氧基-4-羟基苯甲醛(2g)使用3-溴甲基-苯甲酸甲酯(2.06g)按照实施例1a所述方法进行烷基化。残余物经硅胶色谱法处理，使用庚烷/乙酸乙酯＝7/3(v/v)作为洗脱剂。收率：2.42g。MS-ESI：[M+H]+＝393/395
(b).3-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8- 六氢-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧甲基]-苯甲酸甲酯
标题化合物按照实施例1b所述方法制备，由实施例6a的产物(2.4g)、3-氨基巴豆腈(504mg)和5-丙基环己烷-1，3-二酮(947mg)出发。收率：2.96g。MS-ESI：[M+H]+＝593/595
(c).3-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8- 六氢-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧甲基]-苯甲酸
将实施例6b的产物(2.96g)和2N NaOH(5ml)在二
Figure 2006800237595_11
烷(100ml)中的混合物搅拌3天。反应混合物倾入水，然后加入4N HCl直到pH2，用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。
收率：3.0g。MS-ESI：[M+H]+＝579/581
(d).3-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8- 六氢-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧甲基]-N-乙基-N-(2-羟基-乙基)-苯 甲酰胺
将实施例6c的产物(90mg)、2-乙氨基-乙醇(49μl)和TBTU(82mg)在二氯甲烷(5ml)中的混合物搅拌4h。反应混合物用饱和NaHCO3洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。残余物通过制备性HPLC纯化(0→90％乙腈，0.1％TFA)。收率：43mg。MS-ESI：[M+H]+＝650/652；分析HPLC：Rt＝19.96min(非对映异构体1)，Rt＝20.22min(非对映异构体2)(方法2)。非对映异构体比例：3∶1。
实施例7
4-{3-溴-4-[3-(3，6-二氢-2H-吡啶-1-羰基)-苄氧基]-5-乙氧基 -苯基}-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-3-甲腈
将实施例6c所述化合物与1，2，3，6-四氢-吡啶(47μl)和TBTU(82mg)按照实施例6d所述方法进行偶联。收率：61mg。MS-ESI：[M+H]+＝644/646；分析HPLC：Rt＝23.48min(非对映异构体1)，Rt＝23.75min(非对映异构体2)(方法2)非对映异构体比例：3∶1。
实施例8
{3-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六 氢-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧甲基]-苯氧基}-乙酸叔丁酯
(a).3-溴甲基-苯酚
在0℃和氮气氛下，将四溴化碳(28.05g)在20min内加入至3-羟基苯甲醇(7g)和三苯基膦(22.18g)的二氯甲烷(250ml)溶液中。在0℃下搅拌1h后，反应混合物真空浓缩。残余物经硅胶色谱法处理，使用庚烷/乙酸乙酯＝2/1(v/v)作为洗脱剂。收率：10g。MS-ESI：[M-H]-＝184.8/186.8
(b).2-(3-溴甲基-苯氧基)-四氢-吡喃
在0℃下，将3，4-二氢-2H-吡喃(9.8ml)和催化用量的吡啶-对甲苯磺酸盐加入至实施例8a的产物(10g)的二氯甲烷(300ml)溶液中。在室温下搅拌1.5h后，反应混合物用二氯甲烷稀释，用饱和NaHCO3和盐水洗涤。有机层分离后干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。残余物经硅胶色谱法处理，使用庚烷/乙酸乙酯＝4/1(v/v)。收率：13.6g。
(c).3-溴-5-乙氧基-4-[3-(四氢-吡喃-2-基氧基)-苄氧基]-苯 甲醛
将3-乙氧基-4-羟基-5-溴-苯甲醛(11.19g)使用实施例8b的产物(13.6g)按照实施例1a所述方法进行烷基化。残余物经硅胶色谱法处理，使用庚烷/乙酸乙酯＝3/1(v/v)作为洗脱剂。收率：17.8g。MS-ESI：[M+H]+＝435/437
(d).4-{3-溴-5-乙氧基-4-[3-(四氢-吡喃-2-基氧基)-苄氧基]- 苯基}-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-3-甲腈
标题化合物按照实施例1b所述方法制备，使用实施例8c的产物(5.5g)、3-氨基巴豆腈(1g)和5-丙基环己烷-1，3-二酮(1.95g)。收率：6.4g。MS-ESI：[M+H]+＝635.4/637.4
(e).4-[3-溴-5-乙氧基-4-(3-羟基-苄氧基)-苯基]-2-甲基-5- 氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-3-甲腈
将草酸加入至实施例8d的产物(6.4g)的甲醇(135ml)和水(15ml)溶液中，至pH 2。在55℃下搅拌2h后，反应混合物真空浓缩。残余物溶解于乙酸乙酯中，用水、饱和NaHCO3和盐水洗涤。有机层分离后干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。收率：5.5g。MS-ESI：[M+H]+＝551.2/553.2
(f).{3-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基 -1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧甲基]-苯氧基}-乙酸 叔丁酯
将实施例8e的产物(100mg)、溴代乙酸叔丁酯(105mg)和CsCO3(355mg)在二
Figure 2006800237595_12
烷(7ml)中的混合物在80℃和氮气氛下搅拌18h。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水、饱和NaHCO3和盐水洗涤。有机层分离后干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。残余物通过制备性HPLC纯化(50→100％乙腈)。收率：34.5mg。MS-ESI：[M+H]+＝665.4/667.4；分析HPLC：Rt＝10.16min(非对映异构体1)，10.55min(非对映异构体2)(方法3)非对映异构体比例：5∶1
实施例9
N-{3-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8- 六氢-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧甲基]-苯基}-2-(3-吡咯烷-1-基-丙 氨基)-乙酰胺
将实施例3a所述产物(100mg)与3-吡咯烷-1-基-丙基胺(191mg)按照实施例3b所述方法进行反应。收率：32mg(TFA盐)。MS-ESI：[M+H]+＝718.6/720.6；分析HPLC：Rt＝7.24min(方法2)。
实施例10
{3-(苄基-甲基-氨基)-N-{3-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代 -7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧甲基]-苯 基}-丙酰胺
(a).N-{3-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基 -1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧甲基]-苯基}-丙烯酰 胺
向实施例1c的产物(1.5g)的二氯甲烷溶液中加入丙烯酰氯(222μl)和DIPEA(2.38ml)。搅拌18h后，反应混合物用水洗涤。有机层分离后干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。收率：1.65g。ESI-MS：[M+H]+＝604.2/606.2
(b).{3-(苄基-甲基-氨基)-N-{3-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5- 氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧甲基]- 苯基}-丙酰胺
将实施例10a的产物(150mg)和N-甲基-苄胺(300mg)在THF(2.5ml)中的混合物搅拌18h。反应混合物真空浓缩。残余物溶解于乙酸乙酯中，用水洗涤。有机层分离后干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。残余物通过制备性HPLC纯化(10→90％乙腈，0.1％TFA)。收率：34mg(TFA盐)。MS-ESI：[M+H]+＝725.4/727.4；分析HPLC：Rt＝14.32min(非对映异构体1)，Rt＝14.58min(非对映异构体2)(方法2)
实施例11
3-[双-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-N-{3-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基 -5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧甲 基]-苯基}-丙酰胺
标题化合物按照实施例10b所述方法得到，由双-(2-甲氧基-乙基)-胺(319mg)和实施例10a的产物(150mg)出发。收率：30mg(TFA盐)。MS-ESI：[M+H]+＝737.4/739.4；分析HPLC：Rt＝13.24min(方法2)。
实施例12
4-{3-溴-5-乙氧基-4-[3-(吡啶-2-基甲氧基)-苄氧基]-苯基}-2- 甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-3-甲腈
将实施例8e的产物(100mg)、2-甲基吡啶氯盐酸盐(31.2mg)和CsCO3(124mg)在DMF(7ml)中的混合物在60℃和氮气氛下搅拌18h。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水、饱和NaHCO3和盐水洗涤。有机层分离后干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。残余物通过制备性HPLC纯化(0→100％乙腈，0.1％TFA)。收率：19.6mg(TFA盐)。MS-ESI：[M+H]+＝642.1/644.1；分析HPLC：Rt＝17.24min(方法2)。
实施例13
4-{3-溴-5-乙氧基-4-[3-(4-氟-苄氧基)-苄氧基]-苯基}-2-甲基 -5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-3-甲腈
标题化合物按照实施例12所述方法得到，由4-氟-苄基溴(23.7μl)和实施例8e的产物(100mg)出发。残余物通过制备性HPLC纯化(50→100％乙腈)。收率：58.9mg。MS-ESI：[M+H]+＝659.2/661.2；分析HPLC：Rt＝14.38min(非对映异构体1)，Rt＝14.90min(非对映异构体2)(方法3)。非对映异构体比例：5∶1
实施例14
4-{3-溴-4-[3-(2-二乙氨基-乙氧基)-苄氧基]-5-乙氧基-苯 基}-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-3-甲腈
标题化合物按照实施例12所述方法得到，由2-二乙氨基乙基氯盐酸盐(32.7mg)和实施例8e的产物(100mg)出发。残余物通过制备性HPLC纯化(0→100％乙腈，0.1％TFA)。收率：62.9mg(TFA盐)。MS-ESI：[M+H]+＝650.4/652.4；分析HPLC：Rt＝13.35min(非对映异构体1)，Rt＝13.70(非对映异构体2)(方法2)。
实施例15
2-{3-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8- 六氢-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧甲基]-苯氧基}-N，N-二甲基-乙酰胺
标题化合物按照实施例12所述方法得到，由2-氯-N，N-二甲基乙酰胺(19.6μl)和实施例8e的产物(100mg)出发。残余物通过制备性HPLC纯化(0→100％乙腈)。收率：53.8mg。MS-ESI：[M+H]+＝636.4/638.4；分析HPLC：Rt＝20.44min(非对映异构体1)，Rt＝20.77min(非对映异构体2)(方法2)。非对映异构体比例：5∶1
实施例16
4-{3-溴-5-乙氧基-4-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-苄氧基]-苯基}-2- 甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-3-甲腈
将实施例8e的产物(100mg)、2-甲氧基乙醇(29μl)、偶氮二羧酸二乙酯(57μl)和结合聚合物的三苯基膦(122mg)在二氯甲烷(6ml)中的混合物在氮气氛下搅拌54h。反应混合物过滤并真空浓缩。残余物通过制备性HPLC纯化(50→100％乙腈)。收率：15mg。MS-ESI：[M+H]+＝609.2/611.2；分析HPLC：Rt＝7.66min(方法3)。
实施例17
4-{3-溴-5-乙氧基-4-[3-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙氧基)-苄氧 基]-苯基}-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-3-甲腈
(a).{3-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基 -1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧甲基]-苯氧基}-乙酸
将实施例8f的化合物(620mg)在二氯甲烷(45ml)和三氟乙酸(5ml)中的混合物搅拌4h。反应混合物用二氯甲烷稀释，用水和盐水洗涤。有机层分离后干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。收率：553mg。MS-ESI：[M+H]+＝609.2/611.2
(b).4-{3-溴-5-乙氧基-4-[3-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙氢基)- 苄氧基]-苯基}-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-3- 甲腈
将实施例17a所述化合物(79mg)与吗啉(34μl)和TBTU(62mg)按照实施例6d所述方法进行偶联。收率：50.5mg。MS-ESI：[M+H]+＝678.4/680.4；分析HPLC：Rt＝16.29min(非对映异构体1)，Rt＝16.65(非对映异构体2)(方法1)。非对映异构体比例：5∶1
实施例18
2-{3-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8- 六氢-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧甲基]-苯氧基}-N-噻吩-2-基甲基- 乙酰胺
将实施例17a所述化合物(75mg)与2-噻吩甲胺(38μl)和TBTU(59mg)按照实施例6d所述方法进行偶联。残余物通过制备性HPLC纯化(40→100％乙腈)。收率：45.7mg。MS-ESI：[M+H]+＝704.4/706.4；分析HPLC：Rt＝6.96min(方法3)。
实施例19
N-{2-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8- 六氢-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧甲基]-苯基}-2-吡咯烷-1-基-乙酰 胺
(a).3-溴-5-乙氧基-4-(2-硝基-苄氧基)-苯甲醛
将3-溴-5-乙氧基-4-羟基苯甲醛(5g)使用2-硝基苄基溴(4.85g)按照实施例1a所述方法进行烷基化。收率：7.88g。MS-ESI：[M+H]+＝380/382
(b).4-[3-溴-5-乙氧基-4-(2-硝基-苄氧基)-苯基]-2-甲基-5- 氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-3-甲腈
标题化合物按照实施例1b所述方法制备，由实施例19a的产物(7.88g)、3-氨基巴豆腈(1.7g)和5-丙基环己烷-1，3-二酮(3.2g)出发。收率：8.54g。MS-ESI：[M+H]+＝580.2/582.2
(c).4-[4-(2-氨基-苄氧基)-3-溴-5-乙氧基-苯基]-2-甲基-5- 氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-3-甲腈
在0℃下，将锌粉(9.01g)分成数份加入至实施例19c的产物(6.9g)和乙酸(5.9ml)的THF(150ml)溶液中。在0℃下搅拌1h，在室温下搅拌2h后，反应混合物过滤，用二氯甲烷稀释，用饱和NaHCO3和盐水洗涤。有机层分离后干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。收率：3.66g。MS-ESI：[M+H]+＝550.2/552.2
(d).2-溴-N-{2-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基 -1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧甲基]-苯基}-乙酰胺
将溴乙酰氯(0.546ml)与实施例19c的产物(1.2g)按照实施例3a所述方法进行反应。收率：1.36g。MS-ESI：[M+H]+＝626.2/628.2
(e).N-{2-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基 -1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧甲基]-苯基}-2-吡 咯烷-1-基-乙酰胺
将实施例19d的产物(136mg)和吡咯烷(181μl)在THF(5ml)中的混合物搅拌54h。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水、饱和NaHCO3和盐水洗涤。有机层干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。残余物通过制备性HPLC纯化(10→100％乙腈，0.1％TFA)。收率：51.8mg(TFA盐)。MS-ESI：[M+H]+＝661.4/663.4；分析HPLC：Rt＝13.58(方法2)
实施例20
N-{2-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8- 六氢-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧甲基]-苯基}-2-[(2-二甲氨基-乙 基)-甲基-氨基]-乙酰胺
标题化合物按照实施例19e所述方法制备，由实施例19d的产物(136mg)和N，N，N’-三甲基-乙烷-1，2-二胺(277μl)出发。收率：41mg(TFA盐)。MS-ESI：[M+H]+＝690.4/692.4；分析HPLC：Rt＝12.14min(非对映异构体1)，Rt＝12.46(非对映异构体2)(方法2)。非对映异构体比例：7∶1
实施例21
4-[3-溴-5-乙氧基-4-(2-甲硫基-嘧啶-4-基甲氧基)-苯基]-2-甲 基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-3-甲腈
(a).5-溴-2-甲硫基-嘧啶-4-羧酸
在5℃下，将三乙胺(16.9ml)逐滴加入至mucobromic acid(10.31g)和2-甲基-异硫脲(11.13g)的水(200ml)溶液中。在5℃下搅拌3h后，反应混合物温热(室温)，继续搅拌54h。反应混合物用浓HCl(33％)酸化。标题产物过滤得到。收率：4.1g。MS-ESI：[M+H]+＝249/251
(b).2-甲硫基-嘧啶-4-羧酸
将实施例21a的产物(517mg)在甲醇(25ml)中、在PARR装置中、在KOH(260mg)和10％Pd-BaSO4(260mg)存在下氢化4h。反应混合物用decalite过滤，用甲醇(温热)洗涤。滤液浓缩至初始体积的50％，然后加入浓HCl(33％)至pH1。滤出沉淀(KBr)，母液真空浓缩。残余物由二烷重结晶。收率：200mg。MS-ESI：[M+H]+＝170
(c).2-甲硫基-嘧啶-4-基)-甲醇
在0℃下，将草酰氯(295μl)加入至DMF(91.2μl)的二氯甲烷(2ml)溶液中。在0℃下搅拌1h后，反应混合物真空浓缩。残余物溶解于乙腈(2ml)和THF(3ml)中，然后在0℃和氮气氛下分批加入实施例21b的产物(200mg)。在0℃下搅拌15min后，反应混合物冷却(-78℃)，加入2M NaBH4的DMF(590μl)溶液。在-20℃下搅拌3h后，反应混合物用2N HCl猝灭，真空浓缩。残余物溶解于水中，残余溶液使用2N NaOH调节至pH11，然后用二氯甲烷萃取。有机层分离后干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。收率：180mg。MS-ESI：[M+H]+＝156
(d).3-溴-5-乙氧基-4-(2-甲硫基-嘧啶-4-基甲氧基)-苯甲醛
将实施例21c的产物(180mg)、3-溴-5-乙氧基-4-羟基苯甲醛(289mg)、聚合物结合的三苯基膦(393mg)和偶氮二羧酸二乙酯(186μl)在二氯甲烷(25ml)中的混合物搅拌18h。反应混合物滤出后，滤液真空浓缩。残余物经硅胶色谱法处理，使用庚烷/乙酸乙酯＝3/2(v/v)作为洗脱剂。
收率：98mg。MS-ESI：[M+H]+＝383/385
(e).4-[3-溴-5-乙氧基-4-(2-甲硫基-嘧啶-4-基甲氧基)-苯 基]-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-3-甲腈
标题化合物按照实施例1b所述方法制备，由实施例22d的产物(49mg)、3-氨基巴豆腈(11mg)和5-丙基环己烷-1，3-二酮(20mg)出发。残余物通过制备性HPLC纯化(0→100％乙腈，0.1％TFA)。收率：24mg(TFA盐)。MS-ESI：[M+H]+＝583.2/585.2；分析HPLC：Rt＝25.06min(非对映异构体1)，Rt＝25.51min(非对映异构体2)(方法2)。非对映异构体比例：4∶1
实施例22
呋喃-2-羧酸{2-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基 -1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧甲基]-苯基}-酰胺
将实施例19c的产物(100mg)、2-呋喃甲酰氯(36μl)和DIPEA(159μl)在二氯甲烷(5ml)中的混合物搅拌16h。反应混合物用二氯甲烷稀释，用饱和NaHCO3洗涤。有机层分离后干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。残余物通过制备性HPLC纯化(20→100％乙腈)。收率：67mg。MS-RSI：[M+H]+＝644.4/646.4；分析HPLC：Rt＝20.19min(方法1)。
实施例23
N-{2-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8- 六氢-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧甲基]-苯基}-丙烯酰胺
将实施例19c的产物(100mg)与丙烯酰氯(29μl)在DIPEA(159μl)存在下，按照实施例22所述方法进行反应。收率：51.1mg。MS-ESI：[M+H]+＝604.4/606.4；分析HPLC：Rt＝19.01min(非对映异构体1)，Rt＝19.42min(非对映异构体2)(方法1)。非对映异构体比例：9∶1
实施例24
环丙烷羧酸{2-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基 -1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧甲基]-苯基}-酰胺
将实施例19c的产物(100mg)与环丙烷羰基氯(33μl)在DIPEA(159μl)存在下，按照实施例22所述方法进行反应。收率：52.1mg。MS-ESI：[M+H]+＝618.2/620.2；分析HPLC：Rt＝20.30min(非对映异构体1)，Rt＝20.71min(非对映异构体2)(方法1)。非对映异构体比例：7∶1
实施例25
2-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢 -喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧甲基]-苯基}-氨甲酸甲酯
将实施例19c的产物(100mg)与氯甲酸甲酯(28μl)在DIPEA(159μl)存在下，按照实施例22所述方法进行反应。收率：65.9mg。MS-ESI：[M+H]+＝608.2/610.2；分析HPLC：Rt＝21.37min(非对映异构体1)，Rt＝21.87min(非对映异构体2)(方法1)。非对映异构体比例：11∶1
实施例26
2-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢 -喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧甲基]-苯基}-氨甲酸异丁酯
将实施例19c的产物(100mg)与氯甲酸异丁酯(47μl)在DIPEA(159μl)存在下，按照实施例22所述方法进行反应。收率：70mg。MS-ESI：[M+H]+＝650.4/652.4；分析HPLC：Rt＝26.84min(非对映异构体)，Rt＝27.26min(非对映异构体2)(方法1)。非对映异构体比例：7∶1
实施例27
2-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢 -喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧甲基]-呋喃-3-羧酸甲酯
(a).2-(2-溴-6-乙氧基-4-甲酰基-苯氧甲基)-呋喃-3-羧酸甲 酯
将3-溴-5-乙氧基-4-羟基苯甲醛(123mg)使用2-溴甲基-呋喃-3-羧酸甲酯(109mg)按照实施例1a所述方法进行烷基化。收率：191mg。MS-ESI：[M+H]+＝383/385
(b).2-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基 -1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧甲基]-呋喃-3-羧酸 甲酯
标题化合物按照实施例1b所述方法制备，由实施例27a的产物(191mg)、3-氨基巴豆腈(41mg)和5-丙基环己烷-1，3-二酮(77mg)出发。残余物通过制备性HPLC纯化(10→90％乙腈)。收率：168mg。MS-ESI：[M+H]+＝583/585；分析HPLC：Rt＝23.06min(非对映异构体1)，Rt＝23.43min(非对映异构体2)(方法2)。非对映异构体比例：4∶1
实施例28
丙烷-1-磺酸{2-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基 -1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧甲基]-苯基}-酰胺
将丙烷-1-磺酰氯(31μl)和吡啶(44μl)加入至实施例19c的产物(100mg)的二氯甲烷(3ml)溶液中。搅拌18h后，反应混合物用二氯甲烷稀释，用饱和NaHCO3洗涤。有机层分离后干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。残余物通过制备性HPLC纯化(20→100％乙腈)。收率：52.7mg。MS-ESI：[M+H]+＝656.4/658.4；分析HPLC：Rt＝22.36min(非对映异构体1)，Rt＝22.72min(非对映异构体2)(方法1)。非对映异构体比例：7∶1
实施例29
4-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢 -喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧甲基]-N-(2-甲氧基-乙基)-苯甲酰胺
(a).4-(2-溴-6-乙氧基-4-甲酰基-苯氧甲基)-苯甲酸甲酯
将3-溴-5-乙氧基-4-羟基苯甲醛(4g)使用4-溴甲基-苯甲酸甲酯(3.73g)按照实施例1a所述方法进行烷基化。收率：6.4g。MS-ESI：[M+H]+＝393/395
(b).4-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8- 六氢-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧甲基]-苯甲酸甲酯
标题化合物按照实施例1b所述方法制备，由施例29a的产物(6.4g)、3-氨基巴豆腈(1.34g)和5-丙基环己烷-1，3-二酮(2.51g)出发。收率：6.74g。MS-ESI：[M+H]+＝593/595
(c).4-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8- 六氢-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧甲基]-苯甲酸
将实施例29b的产物(6.5g)和2N NaOH(11.3ml)在二
Figure 2006800237595_14
烷(400ml)中的混合物在50℃下搅拌18h。反应混合物倾入水，加入4N HCl直到pH2，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。收率：6.4g。MS-ESI：[M+H]+＝579/581
(d).4-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8- 六氢-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧甲基]-N-(2-甲氧基-乙基)-苯甲酰 胺
将实施例29c所述化合物(100mg)与2-甲氧基-乙胺(44μl)和TBTU(82mg)按照实施例6d所述方法进行偶联。收率：70mg。MS-ESI：[M+H]+＝636.4/638.4；分析HPLC：Rt＝19.25min(非对映异构体1)，19.55min(非对映异构体2)(方法2)。非对映异构体比例：4∶1(HPLC)
实施例30
4-{3-溴-5-乙氧基-4-[3-(异丁氨基-甲基)-苄氧基]-苯基}-2-甲 基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-3-甲腈
(a).4-(3-溴-5-乙氧基-4-羟基-苯基)-2-甲基-5-氧代-7-丙基 -1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-3-甲腈
标题化合物按照实施例1b所述方法制备，由3-溴-5-乙氧基-4-羟基-苯甲醛(6g)、3-氨基巴豆腈(2.01g)和5-丙基环己烷-1，3-二酮(3.8g)出发。反应混合物冷却(0℃)，标题化合物滤出后，用乙醇(冷)洗涤。收率：6.3g。MS-ESI：[M+H]+＝445/447
(b).4-[3-溴-4-(3-溴甲基-苄氧基)-5-乙氧基-苯基]-2-甲基 -5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-3-甲腈
将实施例30a的产物(1.96g)、α，α，-二溴-间二甲苯(9.31g)和K2CO3(1.22g)在DMF(100ml)中的混合物在60℃和氮气氛下搅拌2h。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水、饱和NaHCO3和盐水洗涤。有机层干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。残余物经硅胶色谱法处理，使用庚烷/乙酸乙酯＝1/2(v/v)。收率：2.52g。MS-ESI：[M+H]+＝627.4/629.4/631.4；分析HPLC：Rt＝17.71min(非对映异构体1)，18.07min(非对映异构体2)(方法6)。非对映异构体比例：4∶1
(c).4-{3-溴-5-乙氧基-4-[3-(异丁氨基-甲基)-苄氧基]-苯 基}-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-3-甲腈
将实施例30b的产物(100mg)和异丁胺(79μl)在乙腈(5ml)中的混合物搅拌18h。反应混合物真空浓缩，残余物溶解于二氯甲烷中，用饱和NaHCO3洗涤。有机层分离后干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。残余物通过制备性HPLC纯化(0→100％乙腈，0.1％TFA)。收率：76mg(TFA盐)。MS-ESI：[M+H]+＝620.4/622.4；分析HPLC：Rt＝13.56min(非对映异构体1)，Rt＝13.85min(非对映异构体2)(方法2)。非对映异构体比例：3∶1
实施例31
4-[3-溴-5-乙氧基-4-(3-{[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-甲基}-苄氧 基)-苯基]-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-3-甲腈
标题化合物按照实施例30c所述方法制备，由实施例30b的产物(100mg)和4-(氨甲基)吡啶(81μl)的乙腈(5ml)溶液出发。收率：41mg(TFA盐)。MS-ESI：[M+H]+＝655.2/657.2；分析HPLC：Rt＝8.08min(方法2)。非对映异构体比例：3∶1
实施例32
4-[4-(3-氨基甲基-苄氧基)-3-溴-5-乙氧基-苯基]-2-甲基-5-氧 代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-3-甲腈
(a).4-[4-(3-叠氮甲基-苄氧基)-3-溴-5-乙氧基-苯基]-2-甲基 -5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-3-甲腈
将实施例30b的产物(250mg)和NaN3(78mg)在DMF(10ml)中的混合物搅拌2h。反应混合物倾入水，滤出沉淀，用水洗涤并真空干燥(50℃)。收率：197mg。MS-ESI：[M+H]+＝590.4/592.4；分析HPLC：Rt＝23.72min(非对映异构体1)，Ry＝24.12min(非对映异构体2)(方法1)。非对映异构体比例：3.5∶1
(b).4-[4-(3-氨基甲基-苄氧基)-3-溴-5-乙氧基-苯基]-2-甲基 -5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-3-甲腈
将实施例32a的产物(133mg)、聚合物结合的三苯基膦(150mg)和10滴水在THF/二氯甲烷＝2∶1(v/v)中的混合物在40℃下搅拌18h。反应混合物过滤并真空浓缩。残余物通过制备性HPLC纯化(0→100％乙腈，0.1％TFA)。收率：197mg(TFA盐)。MS-ESI：[M+H]+＝564.2/566.2；分析HPLC：Rt＝10.31min(非对映异构体1)，Rt＝10.58min(非对映异构体2)(方法2)。非对映异构体比例：3∶1
实施例33
4-[3-溴-5-乙氧基-4-(3-羟甲基-苄氧基)-苯基]-2-甲基-5-氧代 -7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-3-甲腈
将实施例30b的产物(100mg)和CaCO3(80mg)在二
Figure 2006800237595_15
烷/水＝1/1(v/v)中的混合物在100℃下搅拌18h。反应混合物用二氯甲烷稀释，然后加入2N HCl。有机层分离后，用饱和NaHCO3洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。残余物通过制备性HPLC纯化(20→100％乙腈)。收率：44mg。MS-ESI：[M+H]+＝565.2/567.2；分析HPLC：Rt＝15.96min(非对映异构体1)，Rt＝16.33min(非对映异构体2)(方法1)。非对映异构体比例：4∶1
实施例34
1-{2-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8- 六氢-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧甲基]-苯基}-3-甲基-脲
将实施例19c的化合物和4-硝基苯基氯代甲酸酯(55mg)在二氯甲烷(4ml)中的混合物搅拌2h。加入甲胺(2.7ml，2M THF溶液)，继续搅拌3h。反应混合物用二氯甲烷稀释，用饱和NaHCO3洗涤。有机层分离后干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。残余物通过制备性HPLC纯化(20→100％乙腈)。收率：54mg。MS-ESI：[M+H]+＝607.2/609.2；分析HPLC：Rt＝15.88min(非对映异构体1)，Rt＝16.18min(非对映异构体2)(方法1)。非对映异构体比例：8∶1
实施例35
哌嗪-1-羧酸{2-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基 -1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧甲基]-苯基}-酰胺
标题化合物按照实施例34所述方法制备，由实施例19c的产物(150mg)、4-硝基苯基氯代甲酸酯(55mg)和哌嗪(469mg)出发。残余物通过制备性HPLC纯化(0→100％乙腈，0.1％TFA)。收率：69mg(TFA盐)。MS-ESI：[M+H]+＝662.2/664.2；分析HPLC：Rt＝11.70min(非对映异构体1)，Rt＝12.04min(非对映异构体2)(方法1)。非对映异构体比例：5∶1
实施例36
N-{3-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8- 六氢-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧甲基]-苄基}-3，3-二甲基-丁酰胺
将实施例32b的产物(100mg)与叔丁基乙酰氯(27μl)按照按照实施例1d所述方法进行偶联。收率：33.5mg。MS-ESI：[M+H]+＝662.4/664.4；分析HPLC：Rt＝21.26min(非对映异构体1)，Rt＝21.54min(非对映异构体2)(方法1)。
实施例37
{3-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六 氢-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧甲基]-苄基}-氨甲酸乙酯
将实施例32b的产物(100mg)与氯甲酸乙酯(19μl)在DIPEA(93μl)存在下，按照实施例22所述方法进行反应。收率：37mg。MS-ESI：[M+H]+＝636.2/638.2；分析HPLC：Rt＝19.81min(非对映异构体1)，Rt＝20.14min(非对映异构体2)(方法1)。非对映异构体比例：4.5∶1
实施例38
{3-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六 氢-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧甲基]-吡啶-2-基}-氨甲酸甲酯
(a).4-(2-氨基-吡啶-3-基甲氧基)-3-溴-5-乙氧基-苯甲醛
将3-溴-5-乙氧基-4-羟基苯甲醛(490mg)与(2-氨基-吡啶-3-基)-甲醇(250mg)按照实施例21d所述方法进行Mitsunobu反应。残余物经硅胶色谱法处理，使用二氯甲烷/甲醇＝99/1(v/v)作为洗脱剂。收率：500mg。MS-ESI：[M+H]+＝351/353。
(b).4-[4-(2-氨基-吡啶-3-基甲氧基)-3-溴-5-乙氧基-苯 基]-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-3-甲腈
标题化合物按照实施例1b所述方法制备，由实施例38a的产物(500mg)、3-氨基巴豆腈(116mg)和5-丙基环己烷-1，3-二酮(218mg)出发。收率：290mg。MS-ESI：[M+H]+＝551/553
(c).{3-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基 -1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧甲基]-吡啶-2-基}- 氨甲酸甲酯
将实施例38b的产物(50mg)与氯甲酸甲酯(8μl)在DIPEA(47μl)存在下，按照实施例22所述方法进行反应。残余物通过制备性HPLC纯化(10→90％乙腈)。收率：17mg。MS-ESI：[M+H]+＝609/611；分析HPLC：Rt＝13.82min(非对映异构体1)，Rt＝14.08min(非对映异构体2)(方法5)。非对映异构体比例：7∶2
实施例39
4-(3-溴-5-乙氧基-4-{3-[(1H-咪唑-4-基甲基)-氨基]-苄氧 基}-苯基)-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-3-甲腈
将实施例1c的产物(100mg)、1H-咪唑-4-甲醛(21mg)、NaCNBH4(25mg)和乙酸(114μl)在甲醇(3ml)中的混合物搅拌18h。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和NaHCO3和盐水洗涤。有机层分离后干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。残余物通过制备性HPLC纯化(40→100％乙腈)。收率：13mg。MS-ESI：[M+H]+＝550.2/552.2；分析HPLC：Rt＝7.27min(方法1)。非对映异构体比例：4∶1。
实施例40
4-[2-溴-4-(3-氧基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢 -喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧甲基]-N-(2-甲氧基-乙基)-苯磺酰胺
(a).4-溴甲基-苯磺酰氯
在20℃下，将过氧苯甲酰(600mg)加入至4-甲基-苯磺酰氯(9.5g)和N-溴代琥珀酰亚胺(8.9g)的1，2-二氯丙烷(60ml)溶液中。反应混合物在80℃下搅拌2h。反应混合物浓缩后，标题化合物在由庚烷重结晶后得到白色固体。收率：2.26g。
(b).4-溴甲基-N-(2-甲氧基-乙基)-苯磺酰胺
在20℃下，将三乙胺(61mg)加入至实施例40a的产物(135mg)的二乙醚(2ml)溶液中。5分钟后，加入2-甲氧基-乙胺(37mg)。反应混合物在20℃下搅拌3h，真空浓缩。残余物溶解于二氯甲烷(20ml)中，用饱和NaHCO3洗涤数次。有机相分离后，干燥(MgSO4)并真空浓缩。得到标题产物，为褐色油状物。收率：120mg。MS-ESI：[M+H]+＝308/310。
(c).4-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8- 六氢-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧甲基]-N-(2-甲氧基-乙基)-苯磺酰 胺
在20℃下，将实施例40b的产物(120mg)的DMF(3ml)溶液加入至实施例30a的产物(222mg)、K2CO3(200mg)和KI(10mg)的DMF(7ml)悬浮液中。反应混合物在20℃下搅拌16h，倾入10ml饱和NaHCO3，用乙酸乙酯萃取。有机层浓缩后，溶解于二氯甲烷中，用水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。通过制备性HPLC(0→90％CH3CN，0.1％TFA)得到标题产物。收率：22mg。MS-ESI：[M+H]+＝672/674；分析HPLC：Rt＝21.31min(方法2)。非对映异构体比例：4∶1
实施例41
4-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢 -喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧甲基]-N，N-二乙基-苯磺酰胺
(a).4-溴甲基-N，N-二乙基-苯磺酰胺
标题化合物参照实施例40b得到，由二乙胺(37mg)和实施例40a的产物(135mg)出发。收率：122mg。Rf(庚烷/乙酸乙酯(1/1，v/v))＝0.45。MS-ESI：[M+H]+＝306/308。
(b).4-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8- 六氢-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧甲基]-N，N-二乙基-苯磺酰胺
标题化合物参照实施例40c得到，由实施例41a的产物(122mg)和实施例30a的产物(222mg)出发。收率：79mg。MS-ESI：[M+H]+＝670/672；分析HPLC：Rt＝26.63min(非对映异构体1)，26.93min(非对映异构体2)(方法2)。非对映异构体比例：4∶1
实施例42
N-{3-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8- 六氢-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧甲基]-苯基}-甲磺酰胺
将实施例1c的产物(100mg)使用甲磺酰氯(15μl)按照实施例28所述方法进行磺酰化。收率：46mg。MS-ESI：[M+H]+＝628/630；分析HPLC：Rt＝20.76min(非对映异构体1)，Rt＝21.01min(非对映异构体2)(方法2)。非对映异构体比例：4∶1
实施例43
噻吩-2-磺酸{3-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基 -1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧甲基]-苯基}-酰胺
将实施例1c的产物(100mg)使用噻吩-2-磺酰氯(36μl)按照实施例28所述方法进行磺酰化。收率：70mg。MS-ESI：[M+H]+＝696.2/698.2；分析HPLC：Rt＝23.75min(方法2)。非对映异构体比例：4∶1
实施例44
4-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢 -喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧甲基]-苯磺酸异丙酯
(a).甲苯-4-磺酸异丙酯
在0℃下，将4-甲基-苯磺酰氯(3.8g)加入至2-丙醇(6.12ml)的吡啶(6.6ml)溶液中。反应混合物在0℃下搅拌2h，然后在20℃下搅拌16h。反应混合物倾入水(150ml)，用二氯甲烷萃取。合并的有机相用3M HCl水溶液和饱和NaHCO3洗涤。干燥(MgSO4)后真空浓缩，得到标题产物，为浅黄色油状物。收率：2.89g。MS-ESI：[M+H]+＝215。
(b).4-溴甲基-苯磺酸异丙酯
在20℃下，将过氧苯甲酰(48mg)加入至实施例44a的产物(956mg)和N-溴代琥珀酰亚胺(712mg)的氘代氯仿(5ml)溶液中。反应混合物在80℃下搅拌3h。反应混合物倾入20ml饱和NaHCO3，用二氯甲烷萃取数次。合并的有机层干燥(MgSO4)并真空浓缩。得到标题产物，为浅黄色油状物。收率：1.06g。
(c).4-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8- 六氢-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧甲基]-苯磺酸异丙酯
标题化合物参照实施例40c得到，由实施例44b的产物(293mg)和实施例30a的产物(400mg)出发。收率：38mg。MS-ESI：[M+H]+＝657/659；分析HPLC：Rt＝22.64min(非对映异构体1)，Rt＝22.64min(非对映异构体2)(方法2)。非对映异构体比例：10∶1
实施例45
3-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢 -喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧甲基]-N-甲基-苯磺酰胺
(a).3-溴甲基-苯磺酰氯
标题化合物参照实施例40a得到，由3-甲基-苯磺酰氯(8.5g)、N-溴代琥珀酰亚胺(8.9g)和过氧苯甲酰(600mg)得到，以氘氯仿(20ml)为溶剂。收率：3.1g。
(b).3-溴甲基-N-甲基-苯磺酰胺
标题化合物参照实施例40b得到，由甲胺(105mg)和实施例45a的产物(269mg)和实施例30a的产物(200mg)出发。收率：220mg。MS-ESI：[M-Me]-＝250/252
(c).3-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8- 六氢-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧甲基]-N-甲基-苯磺酰胺
标题化合物参照实施例40c得到，由实施例45b的产物(220mg)和实施例30a的产物(200mg)出发。收率：17mg。MS-ESI：[M+H]+＝628/630；分析HPLC：Rt＝20.7min(非对映异构体1)，Rt＝20.7min(非对映异构体2)(方法2)。非对映异构体比例：10∶1
实施例46
4-{3-溴-5-乙氧基-4-[3-(吗啉-4-磺酰基)-苄氧基]-苯基}-2-甲 基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-3-甲腈
(a).4-(3-溴甲基-苯磺酰基)-吗啉
标题化合物参照实施例40b得到，由吗啉(137μl)和实施例45a的产物(269mg)出发。收率：280mg。
(b).4-{3-溴-5-乙氧基-4-[3-(吗啉-4-磺酰基)-苄氧基]-苯 基}-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-3-甲腈
标题化合物参照实施例40c得到，由实施例46a的产物(280mg)和实施例30a的产物(200mg)出发。收率：63mg。MS-ESI：[M+H]+＝684/686；分析HPLC：Rt＝22.84min(方法2)。非对映异构体比例：10∶1
实施例47
4-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢 -喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧甲基]-苯磺酸
在20℃下，将KI(91mg)的水(0.5ml)溶液加入至实施例44c的产物(37mg)的丙酮(0.5ml)溶液中。反应混合物在60℃下搅拌16h，倾入水(15ml)。蒸发除去丙酮后，反应混合物用二氯甲烷萃取数次。有机相合并后，干燥(MgSO4)并浓缩。通过制备性HPLC(0→90％CH3CN，1％TFA)得到标题产物。收率：7mg。MS-ESI：[M+H]+＝617/615；分析HPLC：Rt＝14.31min(非对映异构体1)，Rt＝14.65min(非对映异构体2)(方法2)。非对映异构体比例：6∶4(HPLC)
实施例48
N-{4-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8- 六氢-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧甲基]-苯基}-甲磺酰胺
(a).(4-羟甲基-苯基)-氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯
将(4-氨基-苯基)-甲醇(500mg)、Fmoc-Cl(1.2g)和吡啶(1ml)在THF(15ml)中的混合物搅拌1h。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤。有机层分离后干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。残余物由二氯甲烷重结晶。收率：470mg。MS-ESI：[M+H]+＝346。
(b).(4-氯甲基-苯基)-氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯
将亚硫酰氯(1.03ml)的二氯甲烷(5ml)溶液逐滴加入至实施例48a的产物(460mg)的二氯甲烷(10ml)溶液中。搅拌2h后，反应混合物真空浓缩。收率：476mg。Rf＝0.75(庚烷/乙酸乙酯＝1/2(v/v)
(c).{4-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8 -六氢-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧甲基]-苯基}-氨甲酸9H-芴-9-基 甲基酯
将实施例48b的产物(100mg)、实施例30a的产物(122mg)和K2CO3(114mg)在DMF(5ml)中的混合物搅拌4h。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤。有机层分离后干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。收率：233mg MS-ESI：[M+H]+＝772.4/774.4
(d).4-[4-(4-氨基-苄氧基)-3-溴-5-乙氧基-苯基]-2-甲基-5- 氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-3-腈
将哌啶(335μl)的二氯甲烷(5ml)溶液逐滴加入至实施例48c的产物(223mg)的二氯甲烷(5ml)溶液中。搅拌2h后，反应混合物真空浓缩。残余物经硅胶色谱法处理，使用庚烷/乙酸乙酯＝1/4(v/v)作为洗脱剂。收率：55mg。MS-ESI：[M+H]+＝550.2/552.2
(e).N-{4-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基 -1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧甲基]-苯基}-甲磺酰 胺
将甲磺酰氯(8μl)和吡啶(21μl)加入至实施例48d的产物(50mg)的二氯甲烷(2ml)溶液中。搅拌2h后，反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤。有机层分离后干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。残余物通过制备性HPLC纯化(10→100％乙腈)。收率：11mg。MS-ESI：[M+H]+＝628/630；分析HPLC：Rt＝19.78min。非对映异构体比例：8∶1
实施例49
N-{2-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8- 六氢-喹啉-4-基)-6-甲氧基-苯氧甲基]-苯基}-甲磺酰胺
(a).4-(3-溴-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-2-甲基-5-氧代-7-丙基 -1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-3-甲腈
标题化合物参照实施例1b得到，由3-溴-4-羟基-5-甲氧基-苯甲醛(3.0g)、3-氨基巴豆腈(1.08g)和5-丙基环己烷-1，3-二酮(1.98g)出发。收率：4.8g。MS-ESI：[M+H]+＝431/433。
(b).4-[3-溴-5-甲氧基-4-(2-硝基-苄氧基)-苯基]-2-甲基-5- 氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-3-甲腈
标题化合物参照实施例30b得到，由1-溴甲基-2-硝基-苯(200mg)和实施例49a的产物(400mg)出发。收率：384mg。MS-ESI：[M+H]+＝566/568；分析HPLC：Rt＝24.50min(非对映异构体1)，Rt＝24.95min(非对映异构体2)(方法2)。非对映异构体比例：10∶1
(c).4-[4-(2-氨基-苄氧基)-3-溴-5-甲氧基-苯基]-2-甲基-5- 氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-3-甲腈
标题化合物参照实施例19c得到，由实施例49b的产物(300mg)出发。收率：289mg。MS-ESI：[M+H]+＝536/538；分析HPLC：Rt＝17.45min(非对映异构体1)，Rt＝17.91min(非对映异构体2)(方法2)。非对映异构体比例：10∶1
(d).N-{2-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基 -1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-4-基)-6-甲氧基-苯氧甲基]-苯基}-甲磺酰 胺
标题化合物参照实施例28得到，由实施例49c的产物(100mg)和甲磺酰氯(20μl)出发。收率：61mg。MS-ESI：[M+H]+＝614/616；分析HPLC：Rt＝22.20min(方法2)。非对映异构体比例：15∶1
实施例50
{4-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六 氢-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧甲基]-苯基}-氨甲酸烯丙酯
(a).(4-羟甲基-苯基)-氨甲酸烯丙酯
将Alloc-Cl(537g)的二氯甲烷(5ml)溶液逐滴加入至(4-氨基-苯基)-甲醇(500mg)和吡啶(5ml)的二氯甲烷(5ml)溶液中。搅拌2h后，反应混合物用二氯甲烷稀释，用水洗涤。有机层分离后干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。由二氯甲烷重结晶得到标题化合物(243mg)。母液经硅胶色谱法处理，使用庚烷/乙酸乙酯＝1/1(v/v)作为洗脱剂，又得到245mg标题化合物。收率：488mg。
(b).(4-氯甲基-苯基)-氨甲酸烯丙酯
标题化合物参照实施例48b制备，由实施例50a的产物(480mg)和亚硫酰氯(1.7ml)出发。残余物经硅胶色谱法处理，使用庚烷/乙酸乙酯＝1/1(v/v)作为洗脱剂。收率：310mg。
(c).{4-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基 -1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧甲基]-苯基}-氨甲酸 烯丙酯
标题化合物参照实施例48c制备，由实施例50b的产物(300mg)和实施例30a的产物(593mg)出发。收率：333mg。MS-ESI：[M+H]+＝634.4/636.4；分析HPLC：Rt＝24.99min(方法2)。
实施例51
4-[3-溴-5-乙氧基-4-(1-甲磺酰基-1H-吡咯-2-基甲氧基)-苯 基]-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-3-腈
(a).1-甲磺酰基-1H-吡咯-2-甲醛(carbaldehyde)
将吡咯-2-甲醛(500mg)的THF(5ml)溶液加入至NaH(252mg，60％油分散体)的THF(15ml)悬浮液中。搅拌15min后，逐滴加入甲磺酰氯(570μl)的THF(5ml)溶液。搅拌1h后，加入水(25ml)，蒸发除去THF。残余物用二氯甲烷稀释，用水、饱和NaHCO3和盐水洗涤。有机层分离后干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。残余物经硅胶色谱法处理，使用庚烷/乙酸乙酯＝1/1(v/v)作为洗脱剂。收率：265mg。
(b).(1-甲磺酰基-1H-吡咯-2-基)-甲醇
在0℃下，将LiBH4(1.15ml，2.0M THF溶液)逐滴加入至实施例51a的产物(265mg)的二乙醚(10ml)溶液中。在0℃下搅拌30min后，加入水(2ml)和乙酸(2ml，10％水溶液)。水层分离后，用二氯甲烷萃取。有机层用水和盐水洗涤，分离，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。收率：205mg。
(c).2-氯甲基-1-甲磺酰基-1H-吡咯
在0℃下，将甲磺酰氯(136μl)逐滴加入至实施例51b的产物(205mg)和DIPEA(307μl)的二氯甲烷(6ml)溶液中。搅拌30min后，反应混合物用二氯甲烷(30ml)稀释，用冰水(30ml)、10％HCl(30ml)和饱和NaHCO3洗涤。有机层分离后干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。收率：252mg。
(d).4-[3-溴-5-乙氧基-4-(1-甲磺酰基-1H-吡咯-2-基甲氧基)- 苯基]-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-3-甲腈
将实施例30a的产物(539mg)使用实施例51c的产物(252mg)按照实施例1a所述方法进行烷基化。残余物通过制备性HPLC纯化(40→100％乙腈)。收率：363mg。MS-ESI：[M+H]+＝602.4/604.4；分析HPLC：Rt＝15.53min(非对映异构体1)，Rt＝15.99min(非对映异构体2)(方法1)。非对映异构体比例：11∶1
实施例52
N-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢 -喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯基]-2-硝基-苯甲酰胺
(a).3-乙氧基-4-硝基-苯甲醛
在20℃下，将碘乙烷(3.78g)加入至K2CO3(1.09g)和3-羟基-4-硝基-苯甲醛(1.0g)的DMF(5ml)悬浮液中。反应混合物在70℃下搅拌18h，倾入水，然后用乙酸乙酯萃取。有机相合并后，干燥(MgSO4)并真空浓缩。得到标题产物，为黄色固体。收率：1.17g。MS-ESI：[M+H]+＝196。
(b).4-(3-乙氧基-4-硝基-苯基)-2-甲基-5-氧代-7-丙基 -1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-3-甲腈
标题化合物参照实施例1b得到，由实施例52a的产物(1.16g)、3-氨基巴豆腈(502mg)和5-丙基环己烷-1，3-二酮(920mg)出发。收率：1.24g。MS-ESI：[M+H]+＝396。
(c).4-(4-氨基-3-乙氧基-苯基)-2-甲基-5-氧代-7-丙基 -1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-3-甲腈
标题化合物参照实施例19c得到，由实施例52b的产物(1.2g)出发。收率：1.1g。MS-ESI：[M+H]+＝366。
(d).4-(4-氨基-3-溴-5-乙氧基-苯基)-2-甲基-5-氧代-7-丙基 -1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-3-甲腈
在0℃下，将溴(56μl)的二氯甲烷(5ml)溶液缓慢加入至实施例52c的产物(365mg)和醋酸钠(89mg)在乙酸(10ml)和二氯甲烷(5ml)中的混合物中。反应混合物在0℃下搅拌1h，倾入水，然后用二氯甲烷萃取。有机相合并后，干燥(MgSO4)并真空浓缩。经快速柱色谱法处理(硅胶，庚烷/乙酸乙酯(1/4，v/v)，Rf＝0.55)后得到标题化合物。收率：1.17g。MS-ESI：[M+H]+＝444/446。
(e).N-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8- 六氢-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯基]-2-硝基-苯甲酰胺
在20℃下，将2-硝基-苯甲酰氯(125mg)缓慢加入至实施例52d的产物(200mg)和N，N-二甲基苯胺(172μl)的THF(5ml)溶液中。反应混合物在20℃下搅拌直到完全转化，然后倾入饱和NaHCO3，用乙酸乙酯萃取。有机相合并后，干燥(MgSO4)并真空浓缩。标题化合物通过由乙腈重结晶得到。收率：37mg。MS-ESI：[M+H]+＝593/595；分析HPLC：Rt＝17.98min(方法2)。
实施例53
4-[3-溴-5-乙氧基-4-(1-三氟甲磺酰基-1H-吡咯-2-基甲氧基)- 苯基]-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-3-甲腈
(a).1-三氟甲磺酰基-1H-吡咯-2-甲醛
在-78℃和氮气氛下，将三氟甲磺酸酐(3.2ml)逐滴加入至吡咯-2-羧甲醛(carboxyaldehyde)(1g)和DIPEA(3.67ml)的二氯甲烷(100ml)溶液中。在-78℃下搅拌搅拌5min后，反应混合物倾入饱和NaHCO3(200ml)，用二氯甲烷萃取。有机层分离后用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。残余物经硅胶色谱法处理，使用庚烷/乙酸乙酯＝2/1(v/v)作为洗脱剂。收率：675mg。
(b).(1-三氟甲磺酰基-1H-吡咯-2-基)-甲醇
标题化合物参照实施例51b得到，由实施例53a的产物(300mg)出发。收率：361mg
(c).2-氯甲基-1-三氟甲磺酰基-1H-吡咯
标题化合物参照实施例51c得到，由实施例53b的产物(361mg)出发。收率：391mg
(d).3-溴-5-乙氧基-4-(1-三氟甲磺酰基-1H-吡咯-2-基甲氧 基)-苯甲醛
将3-溴-5-乙氧基-4-羟基苯甲醛(387mg)使用实施例53c的产物(391mg)按照实施例1a所述方法进行烷基化。残余物经硅胶色谱法处理，使用庚烷/乙酸乙酯＝3/1(v/v)作为洗脱剂。收率：208mg。MS-ESI：[M+H]+＝456.2/458.2
(e).4-[3-溴-5-乙氧基-4-(1-三氟甲磺酰基-1H-吡咯-2-基甲氧 基)-苯基]-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-3-甲腈
标题化合物参照实施例1b得到，由实施例53d的产物(208mg)出发。残余物通过制备性HPLC纯化(20→100％乙腈)。收率：166mg。MS-ESI：[M+H]+＝656.2/658.2；分析HPLC：Rt＝23.99min(非对映异构体1)，Rt＝24.47(非对映异构体2)(方法1)。非对映异构体比例：5∶1
实施例54
4-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢 -喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧甲基]-N-甲基-苯甲脒
(a).4-[3-溴-4-(4-氰基-苄氧基)-5-乙氧基-苯基]-2-甲基-5- 氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-3-甲腈
将实施例30a的产物(2.5g)使用α-溴-对甲苯甲腈(1.21g)按照实施例30b所述方法进行烷基化。反应混合物倾入水，用decalite过滤。残余物用水和二氯甲烷洗涤。有机层分离后用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。残余物经硅胶色谱法处理，使用庚烷/乙酸乙酯＝3/1(v/v)作为洗脱剂。收率：2.6g。MS-ESI：[M+H]+＝560/562
(b).4-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8- 六氢-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧甲基]-苯亚胺酸乙酯
将HCl(g)鼓泡通过实施例54a的产物(1.5g)的乙醇(10ml)溶液，持续2h。继续搅拌2h后，反应混合物真空浓缩。收率：1.62g。
(c).4-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8- 六氢-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧甲基]-N-甲基-苯甲脒
将实施例54b的产物(180mg)、甲胺(126μl，8M EtOH溶液)和三乙胺(126μl)在乙醇(1ml)中的混合物搅拌54h。反应混合物真空浓缩。残余物通过制备性HPLC纯化(10→90％乙腈.0.1％TFA)。收率：56.5mg(TFA盐)。MS-ESI：[M+H]+＝591/593；分析HPLC：Rt＝17.8min(方法4)。
实施例55
2-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢 -喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧甲基]-吡咯-1-羧酸叔丁酯
(a).2-甲酰基-吡咯-1-羧酸叔丁酯
将吡咯-2-羧醛(750mg)在NaH(410mg，60％油分散体)和Boc-On(2.72g)存在下，按照实施例51a所述方法进行Boc酰化。残余物经硅胶色谱法处理，使用庚烷/乙酸乙酯＝2/1(v/v)作为洗脱剂。收率：196.2mg。
(b).2-羟甲基-吡咯-1-羧酸叔丁酯
将实施例55a的产物(500mg)使用LiBH4按照实施例51b所述方法进行还原。残余物经硅胶色谱法处理，使用庚烷/乙酸乙酯＝2/1(v/v)作为洗脱剂。收率：350mg。
(c).2-甲磺酰氧基甲基-吡咯-1-羧酸叔丁酯
将实施例55b的产物(350mg)使用甲磺酰氯(210μl)按照实施例51c所述方法进行磺酰化。反应混合物用水、饱和NaHCO3和盐水洗涤。有机层分离后干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。收率：487mg。
(d).2-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8- 六氢-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧甲基]-吡咯-1-羧酸叔丁酯
将实施例30a的产物(787mg)使用实施例55c的产物(487mg)按照实施例1a所述方法进行烷基化。残余物通过制备性HPLC纯化(20→100％乙腈)。收率：61mg。MS-ESI：[M+H]+＝624.2/626.2；分析HPLC：Rt＝29.35min(非对映异构体1)，Rt＝29.70min(非对映异构体2)(方法2)。非对映异构体比例：4∶1。
实施例56
4-{3-溴-5-乙氧基-4-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-苯基}-2-甲基 -5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-3-甲腈
在20℃下，将吡啶-3-醛(210μl)加入至实施例52d的产物(100mg)和乙酸(127μl)的甲醇(4ml)溶液中。反应混合物在20℃下搅拌16h，然后加入NaCNBH4(142mg)。反应在20℃下搅拌24h，倾入水，用乙酸乙酯萃取。通过制备性HPLC(0→90％CH3CN，0.1％TFA)得到标题产物。收率：27mg(TFA盐)。MS-ESI：[M+H]+＝535/537；分析HPLC：Rt＝8.56min(方法2)。
实施例57
4-[3-溴-5-乙氧基-4-(2-硝基-苄氨基)-苯基]-2-甲基-5-氧代 -7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-3-甲腈
标题化合物参照实施例56得到，由2-硝基-苯甲醛(1.93g)和实施例52d的产物(570mg)得到。残余物通过制备性HPLC纯化(0→90％CH3CN)。收率：610mg。MS-ESI：[M+H]+＝579/581：HPLC：Rt＝24.35min(非对映异构体1)，Rt＝24.85min(非对映异构体2)(方法2)。非对映异构体比例：9∶1(HPLC)
实施例58
N-(2-{[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8- 六氢-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氨基]-甲基}-苯基)-甲磺酰胺
(a).4-[4-(2-氨基-苄氨基)-3-溴-5-乙氧基-苯基]-2-甲基-5- 氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-3-甲腈
标题化合物参照实施例19c得到，由实施例57的产物(550mg)出发。收率：510mg。[M+H]+＝549/551。
(b).N-(2-{[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基 -1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氨基]-甲基}-苯基)- 甲磺酰胺
标题化合物参照实施例28得到，由实施例58a的产物(130mg)和甲磺酰氯(20μl)出发。收率：31mg。MS-ESI：[M+H]+＝627/629；分析HPLC：Rt＝20.82min(非对映异构体1)，Rt＝21.35min(非对映异构体2)(方法2)。非对映异构体比例：4∶1(HPLC)
实施例59
(3-{[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六 氢-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氨基]-甲基}-苯基)-氨甲酸甲酯
(a).4-[3-溴-5-乙氧基-4-(3-硝基-苄氨基)-苯基]-2-甲基-5- 氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-3-甲腈
标题化合物参照实施例56得到，由3-硝基-苯甲醛(1.93g)和实施例52d的产物(570mg)得到。收率：630mg。MS-ESI：[M+H]+＝579/581；分析HPLC：Rt＝23.91min(非对映异构体1)，Rt＝24.32min(非对映异构体2)(方法2)。非对映异构体比例：6∶1(HPLC)
(b).4-[4-(3-氨基-苄氨基)-3-溴-5-乙氧基-苯基]-2-甲基-5- 氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-3-甲腈
标题化合物参照实施例19c得到，由实施例59a的产物(570mg)出发。收率：510mg。[M+H]+＝549/551。
(c).(3-{[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基 -1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氨基]-甲基}-苯基)- 氨甲酸甲酯
标题化合物参照实施例25得到，由实施例59b的产物(130mg)和氯甲酸甲酯(24μl)出发。收率：29mg。MS-ESI：[M+H]+＝607/609；分析HPLC：Rt＝17.89min(方法2)。
实施例60
2-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢 -喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧甲基]-苯甲脒；化合物与盐酸
(a).4-[3-溴-4-(2-氰基-苄氧基)-5-乙氧基-苯基]-2-甲基-5- 氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-3-甲腈
将实施例30a的产物(2.5g)使用α-溴-邻甲苯腈(1.21g)按照实施例54a所述方法进行烷基化。收率：2.44g。MS-ESI：[M+H]+＝560/562
(b.)2-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8- 六氢-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧甲基]-苯甲脒；化合物与盐酸
将HCl(g)鼓泡通过实施例60a的产物(200mg)的乙醇(1ml)溶液，持续1h。继续搅拌2周后，反应混合物真空浓缩。残余物溶解于乙醇中，加入NH4OAc(83mg)。搅拌18h后，反应混合物真空浓缩。残余物经硅胶色谱法处理，使用庚烷/乙酸乙酯＝1/1(v/v)作为洗脱剂。收率：17.4mg(HCl-salt)。MS-ESI：[M+H]+＝577/579；分析HPLC：Rt＝16.8min(非对映异构体1)(方法4)。
实施例61
4-{3-溴-5-乙氧基-4-[3-(亚胺基-吗啉-4-基-甲基)-苄氧基]-苯 基}-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-3-甲腈
(a).4-[3-溴-4-(3-氰基-苄氧基)-5-乙氧基-苯基]-2-甲基-5- 氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-3-甲腈
将实施例30a的产物(2.5g)使用α-溴-间甲苯甲腈(1.21g)按照实施例54a所述方法进行烷基化。收率：2.6g。MS-ESI：[M+H]+＝560/562
(b).3-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8- 六氢-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧甲基]-苯甲亚胺酸乙酯
标题化合物参照实施例54b制备，由实施例61a的产物(1.5g)出发。收率：1.62g。
(c).4-{3-溴-5-乙氧基-4-[3-(亚胺基-吗啉-4-基-甲基)-苄氧 基]-苯基}-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-3-甲腈
标题化合物参照实施例54c制备，由实施例61b的产物(180mg)和吗啉(77.8mg)出发。收率：86.7mg(TFA盐)。MS-ESI：[M+H]+＝647/649；分析HPLC：Rt＝17.7min(方法4)。
实施例62
4-{3-溴-4-[2-(环丙基甲基-氨基)-苄氧基]-5-乙氧基-苯基}-2- 甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-3-甲腈
(a).N-{2-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基 -1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧甲基]苯基}-2，4- 二硝基-苯磺酰胺
将2，4-二硝基-苯磺酰氯(3.2g)和吡啶(3.8ml)加入至实施例19c的产物(5g)的二氯甲烷(30ml)溶液中。搅拌3h后，反应混合物倾入水，用2N HCl酸化。有机层分离后，用饱和NaHCO3和盐水洗涤。有机层分离后干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。残余物经硅胶色谱法处理，使用庚烷/乙酸乙酯＝1/2(v/v)作为洗脱剂。收率：5g。MS-ESI：[M+H]+＝780.2/782.2
(b).N-{2-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基 -1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧甲基]-苯基}-N-环 丙基甲基-2，4-二硝基-苯磺酰胺
将偶氮二羧酸二异丙酯(102μl)逐滴加入至实施例62a的产物(200mg)、环丙烷甲醇(38.2mg)和三苯基膦(134mg)的THF(6ml)溶液中。搅拌10min后，反应混合物真空浓缩。残余物经硅胶色谱法处理，使用庚烷/乙酸乙酯＝1/2(v/v)作为洗脱剂。收率：158mg。ESI-MS：[M+H]+＝834.4/836.4
(c).4-{3-溴-4-[2-(环丙基甲基-氨基)-苄氧基]-5-乙氧基-苯 基}-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-3-甲腈
将实施例62b的产物(158mg)和丙胺(200μl)在二氯甲烷(10ml)中的混合物搅拌1h。反应混合物真空浓缩，残余物通过制备性HPLC纯化(10→90％CH3CN)。收率：72mg。MS-ESI：[M+H]+＝604.4/606.4；分析HPLC：Rt＝21.8min(非对映异构体1)，Rt＝22.39min(非对映异构体2)(方法1)。非对映异构体比例：6∶1
实施例63
4-{3-溴-5-乙氧基-4-[2-(3-甲基-丁氨基)-苄氧基]-苯基}-2-甲 基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-3-甲腈
(a).N-{2-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基 -1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧甲基]-苯基}-N-(3- 甲基-丁基)-2，4-二硝基-苯磺酰胺
标题化合物参照实施例62b得到，由实施例62a的产物(200mg)和异戊醇(56μl)出发。收率：205mg。MS-ESI：[M+H]+＝850.4/852.4
(b).4-{3-溴-5-乙氧基-4-[2-(3-甲基-丁氨基)-苄氧基]-苯 基}-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-3-甲腈
标题化合物参照实施例62c制备，由63a的产物(205mg)出发。收率：66.7mg。MS-ESI：[M+H]+＝620.4/622.4；分析HPLC：Rt＝23.61min(非对映异构体1)，Rt＝24.05min(非对映异构体2)(方法5)。非对映异构体比例：5∶1
实施例64
{2-[2-溴-6-乙氧基-4-(2-甲基-3-硝基-5-氧代-7-丙基 -1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-4-基)-苯氧甲基]-苯基}-氨甲酸甲酯
(a).1-硝基-丙-2-酮
在0℃下，将氢化钠(60％油分散体)(1.28g)加入至硝基甲烷(1.95g)的THF(25ml)溶液中。反应混合物在20℃下搅拌30分钟，然后加入至1-吡唑-1-基-乙酮(2.72g)的THF(25ml)溶液中。反应混合物在60℃下搅拌18h。所形成的过滤后，溶解于水(50ml)，使用1M HCl酸化至pH＝3，然后用乙酸乙酯萃取数次。有机相合并后，干燥(MgSO4)并浓缩。得到标题产物，为黄色油状物。收率：2.47g。
(b).1-甲基-2-硝基-乙烯胺
将实施例64a的产物(1.6g)和NH4OAc(1.3g)在甲苯(25ml)中的混合物加热回流18h，同时使用Dean-Stark装置共沸除去水。反应混合物真空浓缩，经硅胶色谱法处理，使用庚烷/乙酸乙酯＝2/1作为洗脱剂。收率：10.7g
(c).(2-羟甲基-苯基)-氨甲酸甲酯
将氨基苄醇(3g)使用氯甲酸甲酯(1.9ml)在DIPEA(12.8ml)存在下，按照实施例22所述方法进行反应。残余物经硅胶色谱法处理，使用二氯甲烷/乙酸乙酯＝25/1作为洗脱剂。收率：4.19g。
(d).(2-氯甲基-苯基)-氨甲酸甲酯
标题化合物参照实施例48b制备，由实施例64c的产物(4.19g)和亚硫酰氯(10ml)出发。收率：1.98g。
(e).[2-(2-溴-6-乙氧基-4-甲酰基-苯氧甲基)-苯基]-氨甲酸甲 酯
将3-溴-5-乙氧基-4-羟基苯甲醛(614mg)使用实施例64d的产物(500mg)按照实施例1b所述方法进行烷基化。收率：845mg。
(f).{2-[2-溴-6-乙氧基-4-(2-甲基-3-硝基-5-氧代-7-丙基 -1，4，5，6，7，8-六氧-喹啉-4-基)-苯氧甲基]-苯基}-氨甲酸甲酯
将实施例64e的产物(100mg)与实施例64b的产物(28mg)和5-丙基环己烷-1，3-二酮(41g)按照实施例1b所述方法进行反应。残余物通过制备性HPLC纯化(10→90％乙腈)。收率：75mg。MS-ESI：[M+H]+＝628/630；分析HPLC：Rt＝26.22min(非对映异构体1)，Rt＝26.67min(非对映异构体2)(方法2)。非对映异构体比例：4∶1
实施例65
4-[3-溴-5-乙氧基-4-(3-甲氧基-苄氧基)-苯基]-2-甲基-3-硝基 -7-丙基-4，6，7，8-四氢-1H-喹啉-5-酮
(a).4-(3-溴-5-乙氧基-4-羟基-苯基)-2-甲基-3-硝基-7-丙基 -4，6，7，8-四氢-1H-喹啉-5-酮
将实施例64b的产物(1g)与3-溴-5-乙氧基-4-羟基苯甲醛(2.57g)和5-丙基环己烷-1，3-二酮(1.61g)按照实施例1b所述方法进行反应。残余物由二氯甲烷重结晶。收率：2.8g。MS-ESI：[M+H]+＝465/467
(b).4-[3-溴-5-乙氧基-4-(3-甲氧基-苄氧基)-苯基]-2-甲基 -3-硝基-7-丙基-4，6，7，8-四氢-1H-喹啉-5-酮
标题化合物参照实施例30b得到，由实施例65a的产物(100mg)和1-溴甲基-3-甲氧基-苯(50mg)出发。收率：36mg。MS-ESI：[M+H]+＝554/556；分析HPLC：Rt＝27.18min(非对映异构体1)，Rt＝27.61min(非对映异构体2)(方法2)。非对映异构体比例：1∶1
实施例66
4-[3-溴-5-乙氧基-4-(2-甲基-噻唑-4-基甲氧基)-苯基]-2-甲基 -3-硝基-7-丙基-4，6，7，8-四氢-1H-喹啉-5-酮
标题化合物参照实施例30b得到，由4-氯甲基-2-甲基-噻唑(37mg)和实施例65a的产物(100mg)出发。收率：27mg。MS-ESI：[M+H]+＝574/576；分析HPLC：Rt＝22.01min(diast)，Rt＝22.50min(非对映异构体2)(方法2)。非对映异构体比例：1∶1
实施例67
{4-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六 氢-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧甲基]-苯基}-乙酸甲酯
将实施例30a的产物(196mg)使用(4-溴甲基-苯基)-乙酸甲酯(107mg)按照实施例30b所述方法进行烷基化。残余物通过制备性HPLC纯化(10→90％乙腈)。收率：116mg。MS-ESI：[M+H]+＝607/609；分析HPLC：Rt＝28.41min(方法4)。
实施例68
{4-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六 氢-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧甲基]-苯氧基}-乙酸
(a).{4-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基 -1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧甲基]-苯氧基}-乙酸 甲酯
将实施例30a的产物(445mg)使用(4-溴甲基-苯氧基)-乙酸甲酯(259mg)按照实施例67所述方法进行烷基化。收率：308mg。MS-ESI：[M+H]+＝623/625；分析HPLC：Rt＝23.67min(方法2)。
(b).{4-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基 -1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧甲基]-苯氧基}-乙酸
将实施例68a的产物(230mg)按照实施例6c所述方法进行皂化。收率：166mg。MS-ESI：[M+H]+＝609/611；分析HPLC：Rt＝19.32min。
实施例69
N-(3-{[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8- 六氢-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-甲磺酰胺
(a).N-(3-氰基-吡啶-2-基)-甲磺酰胺
将2-氯-烟腈(2g)、H2NSO2Me(1.73g)和K2CO3(4.44g)在DMF(100ml)中的混合物在100℃下搅拌18h。反应混合物真空浓缩。残余物溶解于乙酸乙酯中，用水和盐水洗涤。有机层分离后干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。残余物经硅胶色谱法处理，使用二氯甲烷/甲醇＝98/2(v/v)作为洗脱剂。收率：1.32g。MS-ESI：[M+H]+＝198.2
(b).N-(3-甲酰基-吡啶-2-基)-甲磺酰胺
将兰尼镍(2.64ml，50％水悬浮液)加入至实施例69a的产物(1.32g)的甲酸(55ml)溶液中。在100℃下搅拌3h后，反应混合物用decalite过滤，用甲酸洗涤。滤液浓缩后，残余物溶解于乙酸乙酯中，用饱和NaHCO3和盐水洗涤。有机层分离后干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。残余物经硅胶色谱法处理，使用庚烷/乙酸乙酯＝2/1(v/v)作为洗脱剂。收率：461mg。MS-ESI：[M+H]+＝201.2
(c).N-(3-{[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基 -1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氨基]-甲基}-吡啶-2- 基)-甲磺酰胺
将实施例52d的产物(200mg)、实施例69b的产物(99mg)和乙酸(129μl)在甲醇(8ml)中的混合物搅拌18h，然后加入NaCNBH3(141mg)。继续搅拌4h。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水、饱和NaHCO3和盐水洗涤。有机层分离后干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。残余物通过制备性HPLC纯化(10→90％CH3CN)。收率：145mg。MS-ESI：[M+H]+＝628/630；分析HPLC：Rt＝10.77min(非对映异构体1)，Rt＝11.17min(非对映异构体2)(方法2)。非对映异构体比例：9∶1
实施例70
4-[3-溴-4-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基甲氧基)-5-乙氧基-苯 基]-2-甲基-3-硝基-7-丙基-4，6，7，8-四氢-1H-喹啉-5-酮
(a).5-氯甲基-1，3-二甲基-1H-吡唑
标题化合物参照实施例48b制备，由(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-甲醇(778mg)和亚硫酰氯(2.35ml)出发。收率：900mg。
(b).4-[3-溴-4-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基甲氧基)-5-乙氧基- 苯基]-2-甲基-3-硝基-7-丙基-4，6，7，8-四氢-1H-喹啉-5-酮
将实施例65a的产物(100mg)使用实施例70a的产物(48mg)按照实施例30b所述方法进行烷基化。残余物通过制备性HPLC纯化(10→90％乙腈)。收率：77.3mg。MS-ESI：[M+H]+＝573/575；分析HPLC：Rt＝20.14min(非对映异构体1)，Rt＝20.64min(非对映异构体2)(方法2)。非对映异构体比例：4∶1
实施例71
N-{2-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8- 六氢-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧甲基]-5-三氟甲基-苯基}-甲磺酰胺
(a).4-[3-溴-5-乙氧基-4-(2-硝基-4-三氟甲基-苄氧基)-苯 基]-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-3-甲腈
将实施例30a的产物(778mg)使用1-氯甲基-2-硝基-4-三氟甲基-苯(419mg)按照实施例30b所述方法进行烷基化。残余物经硅胶色谱法处理，使用庚烷/乙酸乙酯＝2/1(v/v)作为洗脱剂。收率：493.9mg。MS-ESI：[M+H]+＝648/650
(b).4-[4-(2-氨基-4-三氟甲基-苄氧基)-3-溴-5-乙氧基-苯 基]-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-3-甲腈
将实施例71a的产物(431mg)使用锌粉(1.08g)按照实施例19c所述方法进行还原。收率：400mg。MS-ESI：[M+H]+＝618/620
(c).N-{2-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基 -1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧甲基]-5-三氟甲基- 苯基}-二(甲磺)酰胺
将实施例71c的产物(120mg)、甲磺酰氯(23μl)和三乙胺(81μl)在二氯甲烷(2ml)中的混合物在40℃下搅拌54h。反应混合物真空浓缩。收率：150mg(粗产物)。ESI-MS：[M+H]+＝774/776
(d).N-{2-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基 -1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧甲基]-5-三氟甲基- 苯基}-甲磺酰胺
将实施例71c的粗产物(150mg)和2M NaOH(1ml)在二烷(2ml)中的混合物搅拌18h。反应混合物用0.5N HCl酸化，用乙酸乙酯稀释，用饱和NaHCO3和盐水洗涤。有机层分离后干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。残余物通过制备性HPLC纯化(10→90％CH3CN)。收率：32.4mg。MS-ESI：[M+H]+＝696/698；分析HPLC：Rt＝26.7min(非对映异构体1)，Rt＝27.0min(非对映异构体2)(方法2)。非对映异构体比例：1∶1
实施例72
N-{2-[2-溴-4-((4R，7S)-3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基 -1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧甲基]-4，5-二氟-苯 基}-甲磺酰胺
(a).(1S)-N-[1-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-3-氧代-丁酰胺
向(S)-1-(4-甲氧基-苯基)-乙胺(25g)的二氯甲烷(60mL)溶液中加入TEA(20g)和DMPA(200mg)。然后在30分钟内加入4-亚甲基-环氧丙烷-2-酮(16.7g)的二氯甲烷(60ml)溶液，然后在20℃下搅拌18h。混合物用1M HCl、aq.NaHCO3和aq.NaCl洗涤。有机层干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。
收率：39.8g。MS-ESI：[M+H]+＝236
(b).(1S)-3-氨基-丁-2-烯酸[1-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺
向(S)-N-[1-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-3-氧代-丁酰胺(10g)的甲苯(800ml)悬浮液中在20℃下加入醋酸铵(10g)，反应在100℃下、Dean Stark体系中加热20h。混合物真空浓缩，所得到的产物在接下来的反应步骤中直接使用不再进一步纯化。
(c).4-(3-溴-5-乙氧基-4-羟基-苯基)-2-甲基-5-氧代-7-丙基 -1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-3-羧酸(1S)-[1-(4-甲氧基-苯基)-乙基]- 酰胺
将(S)-3-氨基-丁-2-烯酸[1-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺(10g)、3-溴-5-乙氧基-4-羟基-苯甲醛(10.4g)和5-丙基环己烷-1，3-二酮(6.5g)在乙醇(150ml)中的混合物在80℃下搅拌18hr。混合物真空浓缩。残余物溶解于甲苯(100ml)和二氯甲烷(50ml)中，蒸发直到形成沉淀。所得到的固体随后在EtOAc中结晶。
收率：12.9g。MS-ESI：[M+H]+＝597.4/599.4；分析HPLC Rt＝16.70(非对映异构体1)Rt＝17.55(非对映异构体2)Rt＝18.81(非对映异构体3)Rt＝19.74(非对映异构体4)(方法7)。非对映异构体比例非对映异构体1∶非对映异构体2∶非对映异构体3∶非对映异构体4＝10∶1∶10∶1。
(d).(4S，7S)-4-(3-溴-5-乙氧基-4-羟基-苯基)-2-甲基-5-氧 代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-3-羧酸(1S)-[1-(4-甲氧基-苯 基)-乙基]-酰胺
将实施例72c得到的立体异构体混合物随后通过硅胶色谱法分离，使用庚烷/乙酸乙酯2/8-＞0/1(v/v)作为洗脱剂。
收率：2.6g MS-ESI：[M+H]+＝597.4/599.4；分析HPLC Rt＝18.81(非对映异构体3)(方法7)。非对映异构体比例：0∶0∶1∶0
(e).(4R，7S)-4-(3-溴-5-乙氧基-4-羟基-苯基)-2-甲基-5-氧 代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-3-甲腈
将(4S，7S)-4-(3-溴-5-乙氧基-4-羟基-苯基)-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-3-羧酸[1-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺(实施例72d，1.43g)溶解于TFA(30mL)中的溶液在75℃下搅拌1hr。真空蒸发除去TFA，残余物随后溶解于二氯甲烷(30ml)中。在0℃下、15分钟内逐滴加入三乙胺(1.04g)和三氟乙酸酐(0.95g)。反应搅拌1hr，反应混合物用水(20ml)洗涤。有机层干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，使用庚烷/乙酸乙酯1/0-＞0/1(v/v)作为洗脱剂。
收率：777mg。MS-ESI：[M+H]+＝445.4.4/447.4
(f).(4，5-二氟-2-硝基-苯基)-甲醇
向冷却至0℃的4，5-二氟-2-硝基苯甲酸(25.9g)的THF(90ml)溶液中小心加入硼烷-四氢呋喃络合物(319ml，1M THF溶液)。加料完毕后，混合物在60℃下搅拌3h。将甲醇(150ml)在0℃下加入至混合物中，10分钟后混合物真空浓缩。残余物倾入水，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和aq.NaCl洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。收率：24.1g
(g).(4R，7S)-4-[3-溴-4-(4，5-二氟-2-硝基-苄氧基)-5-乙氧基 -苯基]-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-3-甲腈
向冷却至0℃的(4，5-二氟-2-硝基-苯基)-甲醇(实施例72f，5.1g)、(4R，7S)-4-(3-溴-5-乙氧基-4-羟基-苯基)-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-3-甲腈(实施例72e，10.0g)和聚合物支持的三苯基膦(13.5g，3mmol/g负载)在THF(500ml)中的混合物中加入偶氮二羧酸二异丙酯(DIAD)(5.3ml)。1.5h后，混合物过滤，滤液真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，使用庚烷/乙酸乙酯4/1→2/3(v/v)作为洗脱剂。
收率：13.5g。MS-ESI：[M+H]+＝616.10/618.10
(h).(4R，7S)-4-[4-(2-氨基-4，5-二氟-苄氧基)-3-溴-5-乙氧基 -苯基]-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-3-甲腈
将(4R，7S)-4-[3-溴-4-(4，5-二氟-2-硝基-苄氧基)-5-乙氧基-苯基]-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-3-甲腈(实施例72g，10.6g)和乙酸(19.6ml)的THF(400ml)溶液冷却至0℃。加入分成数份的锌粉(27.6g)，同时剧烈搅拌。混合物在0℃下搅拌2h，然后过滤。固体用二氯甲烷洗涤，合并的滤液用饱和NaHCO3水溶液洗涤。有机层干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。
收率：10.9g。MS-ESI：[M+H]+＝586.05/588.05
(i).N，N-{2-[2-溴-4-((4R，7S)-3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基 -1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧甲基]-4，5-二氟-苯 基}-双甲磺酰胺
将冷却至0℃的(4R，7S)-4-[4-(2-氨基-4，5-二氟-苄氧基)-3-溴-5-乙氧基-苯基]-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-3-甲腈(实施例72h，10.9g)和三乙胺(11.9ml)的二氯甲烷(140ml)溶液使用甲磺酰氯(3.3ml)处理。在0℃下搅拌2h后，混合物用0.2N盐酸稀释，用二氯甲烷萃取。有机层用饱和NH4Cl水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，使用庚烷/乙酸乙酯7/3→2/5(v/v)作为洗脱剂。
收率：11.0g.MS-ESI：[M+H]+＝742.08/744.08
(j).N-{2-[2-溴-4-((4R，7S)-3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基 -1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧甲基]-4，5-二氟-苯 基}-甲磺酰胺
将N，N-{2-[2-溴-4-((4R，7S)-3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧甲基]-4，5-二氟-苯基}-双甲磺酰胺(实施例72i，11.0g)溶解于二
Figure 2006800237595_17
烷(190ml)中，用2NNaOH(80ml)处理。2h后，混合物用2N盐酸猝灭，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和NH4Cl水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，使用甲苯/丙酮1/0→3/1(v/v)作为洗脱剂。
收率：7.98g。MS-ESI：[M+H]+＝664.06/666.06；分析HPLC Rt＝17.18min(方法8)
手性纯度：99.2％(左旋或-)(方法9)
实施例73
化合物对CHO细胞中表达的人类FSH受体的激动活性
在使用人类FSH受体稳定转染并用cAMP响应元件(CRE)/启动子(导向萤火虫荧光素酶报道基因的表达)共转染的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞中，测试化合物对人类FSH受体的激动活性。化合物与Gs-偶联的FSH受体结合导致cAMP增加，它反过来引起荧光素酶报道构建物的反式激活增大。利用发光计数器量化荧光素酶活性。在浓度范围0.1nM-10μM对化合物进行了测试。利用本测试测量了EC50(测试化合物引起荧光素酶刺激最大值一半(50％)时的浓度)和相对于重组人类FSH而言的化合物的效力。为此使用了软件程序XLfit(Excel版本2.0，built 30，ID Business Solutions Limited)。
所有实施例的化合物具有小于10-6M的活性(EC50)。部分化合物例如实施例1、3、5、7、11、15、17、22、23、24、25、34、38、39、42、50、51、54、56、58、62和72显示出小于10-8M的EC50。

Claims (14)

1.根据式I的4-苯基-5-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢喹啉衍生物或其可药用盐
式I
其中
R1是(1-6C)烷基；
R2、R3独立地是卤素、(1-4C)烷基或(1-4C)烷氧基；
R4是苯基或(2-5C)杂芳基，两者均被R7取代，且任选被一个或多个选自下述的取代基取代：羟基、氨基、卤素、硝基、三氟甲基、氰基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基和(二)(1-4C)烷基氨基；
R7是H、(1-4C)烷硫基、(1-4C)烷磺酰基、R8R9-氨基、R10R11-氨基羰基、R12R13-氨基(1-4C)烷基羰基氨基、R14R15-氨基(1-4C)烷基、R16-氧基、R17R18-氨基羰基(1-4C)烷氧基、R19-氧基(1-4C)烷基、R19-氧基羰基(1-4C)烷基、R20R21-氨磺酰基、R20-氧基磺酰基、氨基亚胺甲基、(二)(1-4C)烷基氨基亚胺甲基或(2-6C)杂环烷基亚胺甲基、三氟甲基磺酰基；R23-氧基羰基；
R8是H或(1-4C)烷基；
R9是(1-4C)烷磺酰基、(1-6C)烷基羰基、(2-6C)烯基羰基、(3-6C)环烷基(1-4C)烷基羰基、(1-4C)烷氧基羰基、(二)(1-4C)烷基氨基羰基、(2-6C)杂环烷基羰基、(5-8C)烷基、(3-6C)环烷基、(3-6C)环烷基(1-4C)烷基、或苯基羰基、(2-5C)杂芳基羰基、(2-5C)杂芳基磺酰基、(2-5C)杂芳基(1-4C)烷基，任选在所述苯基或杂芳基上被一个或多个选自下述的取代基取代：羟基、氨基、卤素、硝基、三氟甲基或(1-4C)烷氧基；
R10是H或(1-4C)烷基；
R11是羟基(2-4C)烷基或(1-4C)烷氧基(2-4C)烷基；或
R12、R13独立地是H、(1-6C)烷基、(3-6C)环烷基、(1-4C)烷氧基(2-4C)烷基、(3-6C)环烷基-(1-4C)烷基、(2-6C)杂环烷基(1-4C)烷基、(二)(1-4C)烷基氨基(2-4C)烷基或苯基(1-4C)烷基、(2-5C)杂芳基(1-4C)烷基，任选在所述苯基或杂芳基上被一个或多个选自下述的取代基取代：羟基、氨基或卤素；或
R12R13-氨基(1-4C)烷基羰基氨基中的R12R13可以连接形成任选被一个或多个选自下述的取代基取代的(2-6C)杂环烷基环：(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基和羟基(1-4C)烷基；
R14、R15独立地是H、(1-6C)烷基羰基、(1-4C)烷氧基羰基或(2-5C)杂芳基(1-4C)烷基；
R16是(二)(1-4C)烷基氨基(2-4C)烷基、(2-4C)烷氧基(1-4C)烷基、羟基羰基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基羰基(1-4C)烷基或苯基(1-4C)烷基、(2-5C)杂芳基(1-4C)烷基，任选在所述苯基或杂芳基上被一个或多个选自下述的取代基取代：羟基、氨基或卤素；
R17、R18独立地是H或苯基(1-4C)烷基或(2-5C)杂芳基(1-4C)烷基，任选在所述苯基或杂芳基上被一个或多个选自下述的取代基取代：羟基、氨基或卤素；或
R17R18-氨基羰基(1-4C)烷氧基中的R17R18可以连接形成(2-6C)杂环烷基环；
R19是H或(1-6C)烷基；
R20、R21独立地是H、(1-6C)烷基或(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基；或
R20R21-氨磺酰基中的R20R21可以连接形成(2-6C)杂环烷基环；
X是O或N-R22；
Y是CH2或C(O)；
Z是CN或NO2；
R22是H、(1-4C)烷基；
R23是H、(1-4C)烷基或(2-5C)杂芳基；
条件是排除：其中X是O，R4是苯基以及R7选自H、(1-4C)烷硫基、(1-4C)烷磺酰基和R23-氧基羰基的式I化合物，以及其中X是O，R4是(2-5C)杂芳基以及R7是H的式I化合物。
2.根据权利要求1的4-苯基-5-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢喹啉衍生物或其可药用盐，其中R2是卤素。
3.根据权利要求1的4-苯基-5-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢喹啉衍生物或其可药用盐，其中R3是(1-4C)烷氧基。
4.根据权利要求1的4-苯基-5-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢喹啉衍生物或其可药用盐，其中Z是CN。
5.根据权利要求1的4-苯基-5-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢喹啉衍生物或其可药用盐，其中X是O。
6.根据权利要求1的4-苯基-5-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢喹啉衍生物或其可药用盐，其中Y是CH2。
7.根据权利要求1的4-苯基-5-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢喹啉衍生物或其可药用盐，其中R2是卤素；R3是(1-4C)烷氧基；Z是CN；X是O以及Y是CH2。
8.根据权利要求1或7的4-苯基-5-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢喹啉衍生物或其可药用盐，其中R7是R8R9-氨基、R10R11-氨基羰基、R12R13-氨基-(1-4C)烷基羰基氨基、R14R15-氨基(1-4C)烷基或R17R18-氨基羰基(1-4C)烷氧基。
9.根据权利要求1或7的4-苯基-5-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢喹啉衍生物或其可药用盐，其中
R8是H；
R9是(1-4C)烷磺酰基、(1-6C)烷基羰基、(1-4C)烷氧基羰基、(二)(1-4C)烷基氨基羰基、(2-6C)杂环烷基羰基或苯基羰基、(2-5C)杂芳基羰基、(2-5C)杂芳基磺酰基或(2-5C)杂芳基(1-4C)烷基，任选在苯基或杂芳基上被(1-4C)烷氧基取代；
R10是H或(1-4C)烷基；
R11是羟基(2-4C)烷基或(1-4C)烷氧基(2-4C)烷基；或
R12、R13独立地是H、(1-6C)烷基、(2-6C)杂环烷基(1-4C)烷基或(二)-(1-4C)烷基氨基(2-4C)烷基或苯基(1-4C)烷基或(2-5C)杂芳基(1-4C)烷基；或
R12R13-氨基(1-4C)烷基羰基氨基中的R12R13可以连接形成任选被一个或多个选自羟基(1-4C)烷基中的取代基取代的(2-6C)杂环烷基环；
R14、R15独立地是H、(1-6C)烷基羰基、(1-4C)烷氧基羰基或(2-5C)杂芳基(1-4C)烷基；
R16是(二)(1-4C)烷基氨基(2-4C)烷基、(2-4C)烷氧基(1-4C)烷基、羟基羰基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基羰基-(1-4C)烷基；或者苯基(1-4C)烷基或(2-5C)杂芳基(1-4C)烷基，任选在所述苯基或杂芳基上被一个或多个选自卤素的取代基取代；
R17、R18独立地是H或(2-5C)杂芳基(1-4C)烷基；或
R17R18-氨基羰基(1-4C)烷氧基中的R17R18可以连接形成(2-6C)杂环烷基环。
10.根据权利要求8的4-苯基-5-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢喹啉衍生物或其可药用盐，其中R7是R8R9-氨基。
11.根据权利要求10的4-苯基-5-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢喹啉衍生物或其可药用盐，其中R8是H以及R9是(1-4C)烷磺酰基。
12.选自下述的4-苯基-5-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢喹啉衍生物或其可药用盐：
N-{3-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧甲基]-苯基}-3，4，5-三甲氧基-苯甲酰胺；
N-{3-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧甲基]-苯基}-2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-乙酰胺；
N-{3-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧甲基]-苯基}-2-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙酰胺；
4-{3-溴-4-[3-(3，6-二氢-2H-吡啶-1-羰基)-苄氧基]-5-乙氧基-苯基}-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-3-甲腈；
3-[双-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-N-{3-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧甲基]-苯基}-丙酰胺；
2-{3-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧甲基]-苯氧基}-N，N-二甲基-乙酰胺；
4-{3-溴-5-乙氧基-4-[3-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙氧基)-苄氧基]-苯基}-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-3-甲腈；
呋喃-2-羧酸{2-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧甲基]-苯基}-酰胺；
N-{2-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧甲基]-苯基}-丙烯酰胺；
环丙烷羧酸{2-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧甲基]-苯基}-酰胺；
2-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧甲基]-苯基}-氨甲酸甲酯；
1-{2-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧甲基]-苯基}-3-甲基-脲；
{3-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧甲基]-吡啶-2-基}-氨甲酸甲酯；
4-(3-溴-5-乙氧基-4-{3-[(1H-咪唑-4-基甲基)-氨基]-苄氧基}-苯基)-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-3-甲腈；
N-{3-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧甲基]-苯基}-甲磺酰胺；
{4-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧甲基]-苯基}-氨甲酸烯丙酯；
4-[3-溴-5-乙氧基-4-(1-甲磺酰基-1H-吡咯-2-基甲氧基)-苯基]-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-3-甲腈；
4-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧甲基]-N-甲基-苯甲脒；
4-{3-溴-5-乙氧基-4-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-苯基}-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-3-甲腈；
N-(2-{[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氨基]-甲基}-苯基)-甲磺酰胺；
4-{3-溴-4-[2-(环丙基甲基-氨基)-苄氧基]-5-乙氧基-苯基}-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-3-甲腈；或
N-{2-[2-溴-4-((4R，7S)-3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-4-基)-6-乙氧基-苯氧甲基]-4，5-二氟-苯基}-甲磺酰胺。
13.用于治疗生育障碍的药物组合物，其中含有根据权利要求1-12中任意一项的4-苯基-5-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢喹啉衍生物或其可药用盐和药学上适宜的辅剂。
14.根据权利要求1-12中任意一项的4-苯基-5-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢喹啉衍生物或者其可药用盐在制备用于治疗生育障碍的药物中的用途。
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