RS50707B - Derivati 4-fenil-5-okso-1,4,5,6,7,8-heksahidrokvinolina u tretmanu neplodnosti - Google Patents

Derivati 4-fenil-5-okso-1,4,5,6,7,8-heksahidrokvinolina u tretmanu neplodnosti

Info

Publication number
RS50707B
RS50707B RSP-2008/0582A RSP20080582A RS50707B RS 50707 B RS50707 B RS 50707B RS P20080582 A RSP20080582 A RS P20080582A RS 50707 B RS50707 B RS 50707B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
alkyl
phenyl
oxo
group
methyl
Prior art date
Application number
RSP-2008/0582A
Other languages
English (en)
Inventor
Willem Frederik Johan Karstens
Cornelis Marius Timmers
Pedro Manuel Grima Poveda
Original Assignee
N.V. Organon
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by N.V. Organon filed Critical N.V. Organon
Publication of RS50707B publication Critical patent/RS50707B/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

[0001]Ovaj pronalazak se odnosi na derivate 4-fenil-5-okso-l,4,5,6,7,8-heksahidrokvinolina, na farmaceutske kompozicije koje ih sadrže i na upotrebu tih derivata za proizvodnju medikamenata za tretman neplodnosti.
[0002]Gonadotropini imaju važnu ulogu u brojnim funkcijama organizma, uključujući metabolizam, regulaciju temperature i reproduktivni proces. Gonadotropini deluju na specifičan tip gonadnih ćelija kako bi inicirale ovarijumsku i testikularnu diferencijaciju i steroidogenezu. Gonadotropin hipofize FSH (folikula stimulirajući hormon), na primer igra osnovnu ulogu u stimulaciji razvoja i sazrevanja folikule, dok LH (luteinizirajući hormon) indukuje ovulaciju (Sharp, R.M. Clin Endocrinol. 33:787-807,1990.; Dorrington and Armstrong, Recent Prog. Horm. Res. 35:301-342,1979.). Obično, FSH se klinički primenjuje za stimulaciju ovarijuma, to jest, hiperstimulaciju ovarijuma za in vitro fertilaciju (IVF) i indukciju ovulacije kod neplodnih žena koje nemaju ovulaciju (Insler, V., Int. J. Fertilitv 33:85-97,1988, Navot and Rosenvvaks, J. Vitro Fert. Embrvo Transfer 5:3-13,1988), kao i kod hipogonadizma kod muškaraca i muške neplodnosti.
[0003]Gonadotropin FSH se oslobađa iz prednjeg režnja hipofize pod uticajem gonadotropin-oslobađajućeg hormona i estrogena, i iz placente u toku trudnoće. Kod žena, FSH deluje na ovarijume potpomažući razvoj folikule i glavni je hormon u regulaciji sekrecije estrogena. Kod muškaraca, FSH je odgovoran za integritet semenonosnih kanala i deluje na Sertolijeve ćelije za podržavanje gametogeneze. Prečišćeni FSH se klinički koristi za lečenje neplodnosti kod žena i za neke tipove nedostatka spermatogeneze kod muškaraca. Gonadotropini namenjeni za terapeutske svrhe mogu da se izoluju iz ljudskog urina i male su čistoće (Morse i saradnici, Amer. J. Reproduct. Immunol. and Microbiologv 17:143, 1988). Alternativno, mogu da se izrade kao rekombinantni gonadotropini. Rekombinantni humani FSH je raspoloživ na tržištu i koristi se kao pomoć u reprodukciji (Olijve i saradnici. Mol. Hum. Reprod. 2:371,1996; Devroev i saradnici. Lancet 339:1170,1992). FSH hormon deluje preko posrednika, specifičnog receptora u membrani plazme koji pripada velikoj familiji G-protein udvojenih receptora. Ovi receptori sadrže prost polipeptid sa sedam transmembranskih oblasti i sposobni su da stupe u interakciju sa Gs proteinom, što dovodi do aktivacije adenilat ciklaze.
[0004]FSH receptor je visoko specifičan cilj u procesu rasta folikule ovarijuma i pojavljuje se isključivo u ovarijumu. Blokiranje receptora ili inhibicija signalizacije koja je normalno indukovana nakon aktivacije receptora koji je posrednik za FSH, će poremetiti razvoj folikule i na taj način poremetiti ovulaciju i plodnost. Antagonisti FSH male molekulske težine mogu da budu osnova za nova kontraceptivna sredstva, dok agonisti FSH male molekulske težine mogu da se koriste u iste kliničke svrhe kao i nativni FSH, to jest, za tretman neplodnositi i za hiperstimulaciju ovarijuma u slučajevima oplodnje in vitro.
[0005]FSH malih molekulskih težina, koji podražavaju osobine agonista, su otkriveni u Internacionalnoj prijavi WO 2000/08015 (Applied Research Svstems ARS Holding N.V.) i u WO 2002/09706 (Affymax Research Institute).
[0006]Određeni derivati tetrahidrokvinolina su nedavno otiriveni u Internacionalnoj prijavi WO 2003/004028 (AKZO NOBEL N.V.) kao supstance koje moduliraju FSH ili koje imaju osobine agonista ili antagonista.
[0007]Ostala je potreba za jedinjenjem koje podražava hormon male molekulske težine i koji selektivno aktivira FSH receptor.
[0008]Sa tom namerom, ovaj pronalazak obezbeđuje derivate 4-fenil-5-okso-l ,4,5,6,7,8-heksahidrokvinolina opšte formule I
ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu:
R<1>je (l-6C)alkil, (2-6C)alkenil ili (2-6C)alkinil grupa;
R<2>, R<3>su nezavisno halogen, (l-4C)alkil, (2-4C)alkenil, (2-4C)alkinil, (l-4C)alkoksi, (3-4C)alkeniloksi ili (3-4C)alkiniloksi grupa;
R4 je fenil ili (2-5C)heteroaril grupa, obe supstituisane sa R7 i opciono supstituisane na (hetero)aromatičnom prstenu sa jednim ili više supstituenata izabranih od hidroksi, amino, halogen, nitro, trifluorometil, cijano, (l-4C)alkil, (l-4C)alkoksi, (l-4C)alkiltio i (di)(l-4C)alkilamino grupe;
R<7>je H, (l-4C)alkiltio, (l-4C)alkilsulfonil, (di)(l-4C)alkilamino, R<8>R<9->amino, R<!0>R<n->aminokarbonil, R<12>R<13->amino(l-4C)alkilkarbonilamino, R<14>R<15->amino-(l-4C)alkil, R<16->oksi, R<17>R<18->aminokarbonil(l-4C)alkoksi, R<19->oksi(l-4C)alkil, R<19->oksikarbonil(l-4C)alkil, R<20>R<21->aminosulfonil, R<20->oksisulfonil, aminoiminometil, (di)(l-4C)alkilaminoiminometil ili (2-6C)heterocikloalkiliminometil, trifluorometilsulfonil; R<23->oksikarbonil, R<23->karbonil ili R23R24-aminokarbonil grupa;
R8jeHili(l-4C)alkil grupa;
R9 je (l-4C)alkilsulfonil, (l-6C)alkilkarbonil, (2-6C)alkenilkarbonil, (2-6C)alkinilkarbonil, (3-6C)cikloalkilkarbonil, (3-6C)cikloalkil(l-4C)alkilkarbonil, (l-4C)alkoksikarbonil, (3-4C)alkeniloksikarbonil, (3-4C)alkiniloksikarbonil, (di)(l-4C)alkilaminokarbonil, (2-6C)heterocikloalkilkarbonil, (5-8C)alkil, (3-6C)-cikloalkil, (3-6C)cikloalkil(l-4C)alkil, (di)(l-4C)alkilamino(2-4C)alkil, (2-6C)-heterocikloalkil(2-4C)alkil ili fenilkarbonil, fenil-sulfonil, fenil(l-4C)-alkoksi(l-4C)alkilkarbonil, fenil(l-4C)alkil, (2-5C)heteroarilkarbonil, (2-5C)-heteroaril-sulfonil, (2-5C)heteroaril(l-4C)alkil grupa, opciono supstituisane na (hetero)aromatičnom prstenu sa jednim ili više supstituenata izabranih od hidroksi, amino, halogen, nitro, trifluorometil, cijano, (l-4C)alkil, (l-4C)alkoksi ili (di)(l-4C)-alkilamino grupe; R<10>jeHili(l-4C)alkil grupa;
R<M>je hidroksi(2-4C)alkil, amino(2-4C)alkil, (l-4C)alkoksi(2-4C)alkil ili (di)-(l-4C)-alkilamino(2-4C)alkil grupa; ili
RI0R" u R<10>R<M->aminokarbonil grupi mogu da budu spojeni u (4-6C)heterocikloalkenil prstenu ili (2-6C)heterocikloalkil prstenu supstituisanom sa jednim ili više supstituenata izabranih od (1-4C)alkil,(l-4C)alkoksi(l-4C)alkil i hidroksi(l-4C)alkil grupe; R<12>, R<13>su nezavisno H, (1-6C)alkil, (2-6C)alkenil, (2-6C)alkinil, (3-6C)-cikloalkil, hidroksi(2-4C)alkil, (l-4C)alkoksi(2-4C)alkil,(3-6C)cikloalkil-(l-4C)-alkil, (2-6C)heterocikloaIkil(l-4C)alkil, amino(2-4C)alkil (di)(l-4C)alkilamino-(2-4C)alkil ili fenil(l-4C)alkil, (2-5C)heteroaril(l-4C)alkil grupe, opciono supstituisane na (hetero)aromatičnom prstenu sa jednim ili više supstituenata izabranih od hidroksi, amino, halogen, nitro, trifluorometil, cijano, (l-4C)alkil, (l-4C)alkoksi i (di)(l-4C)alkilamino grupe; ili
R<12>R13u R<12>R<13->amino(l-4C)alkilkarbonilamino grupi mogu da budu spojeni u (4-6C)heterocikloalkenil prstenu ili (2-6C) heterocikloalkil prstenu, opciono supstituisanom sa jednim ili više supstituenata izabranih od (l-4C)alkil, (l-4C)alkoksi (l-4C)alkil i hidroksi-(l-4C)alkil grupe;
R14,R1<5>su nezavisno H, (l-6C)alkil, (2-6C)heterocikloalkil(l-4C)alkil, (3-6C)-cikloalkil(l-4C)alkil, (1-4C) alkoksi(2-4C)alkil, hidroksi(2-4C)alkil, (di)(l-4C)-alkilamino(2-4C)alkil, amino(2-4C)alkil, (l-4C)alkoksikarbonil-(l-4C)alkil, (l-6C)-alkilkarbonil, (3-6C)cikloalkilkarbonil, (l-4C)alkoksikarbonil, (3-4C)alkeniloksikarbonil, (di)(l-4C)alkilaminokarbonil, (2-6C)heterocikloalkilkarbonil ili (2-5C)-heteroaril(l-4C)alkil, fenil(l-4C)alkil, (2-5C)heteroarilkarbonil, fenilkarbonil, opciono supstituisane na (hetero)aromatičnom prstenu sa jednim ili više supstituenata izabranih od hidroksi, amino, halogen, nitro, trifluorometil, cijano, (l-4C)alkil ili(l-4C)alkoksi, (di)(l-4C) alkilamino grupe; ili R<14>R<15>u R<14>R<15->a<m>ino(l-4C)alkil grupi mogu da budu spojeni u (4-6C)heterocikloalkenil prstenu ili (2-6C)heterocikloalkil prstenu, opciono supstituisanom sa jednim ili više supstituenata izabranih od (l-4C)alkil, (l-4C)alkoksi(l-4C)alkil i hidroksi(l-4C)alkil grupe;
R<16>je (2-6C)heterocikloalkil(l-4C)alkil, (di)(l-4C)alkilamino(2-4C)alkil, (2-4C)-alkoksi(l-4C)alkil, hidroksi(2-4C) alkil, amino(2-4C)alkil, hidroksikarbonil(l-4C)-alkil, (1-4C)alkoksikarbonil(l-4C)alkil, (l-4C)alkoksikarbonil, (3-4C)alkeniloksikarbonil, (3-4C)alkiniloksikarbonil, (di)(l-4C)alkilaminokarbonil, (2-6C)heterocikloalkilkarbonil ili fenil(l-4C)alkil, (2-5C)heteroaril(l-4C)alkil grupa, opciono supstituisana na (hetero)aromatičnom prstenu sa jednim ili više supstituenata izabranih od hidroksi, amino, halogen, nitro, trifluorometil, cijano, (l-4C)alkil, (l-4C)alkoksi i (di)(l-4C)alkilamino grupe;
R<17>,R<18>su nezavisno H, (l-6C)alkil, (3-6C)cikloalkil(l-4C)alkil. (l-4C)-alkoksi(2-4C)alkil, hidroksi(2-4C) alkil, amino(2-4C)alkil, (di)(l-4C)alkilamino-(2-4C)alkil, (2-6C)heterocikloalkil(2-4C)alkil ili fenil(l-4C)alkil, (2-5C)-heteroaril(l-4C)alkil, opciono supstituisane na (hetero)aromatičnom prstenu sa jednim ili više supstituenata izabranih od hidroksi, amino, halogen, nitro, trifluorometil, cijano, (l-4C)alkil, (l-4C)alkoksi i (di)(l-4C)alkilamino grupe; ili
R<17>R<18>u R17R18-aminokarbonil(l-4C)alkoksi grupi mogu da budu spojeni u (4-6C)heterocikloalkenil prstenu ili (2-6C)hetero-cikloalkil prstenu, opciono supstituisanom sa jednim ili više supstituenata izabranih od (l-4C)alkil, (l-4C)alkoksi(l-4C) alkil i hidroksi-(l-4C)alkil grupe;
R19jeH ili (l-6C)alkil grupa;
R20,R2<1>su nezavisno H, (l-6C)alkil, (l-6C)alkenil, (l-6C)alkinil ili (l-4C)-alkoksi(l-4C)alkil grupa; ili
R<20>R<21>uR<20>R<21->aminosulfonil grupi mogu da budu spojeni u (4-6C)heterocikloalkenil prstenu ili (2-6C)heterocikloalkil prstenu, opciono supstituisanom sa jednim ili više supstituenata izabranih od (l-4C)alkil, (l-4C)alkoksi(l-4C)alkil i hidroksi-(l-4C)alkil grupe;
XjeOili N-R22 grupa;
YjeCH2, C(O) ili S02 grupa;
Z je CN ili N02grupa;
R22jeH,(l-4C)alkil grupa;
R<23>, R<24>su nezavisno H, (1 -4C)alkiI, (2-4C)alkenil, (2-4C)alkinil, (3-6C)cikloalkil, (3-6C)cikloalkil(l-4C)alkil, (2-6C)heterocikloalkil, (2-6C)heterocikloalkil-(l-4C)alkil, (1-4C)alkoksikarbonil( 1 -4C)alkil, (di)( 1 -4C)alkilaminokarbonil( 1 -4C)-alkil ili fenilaminokarbonil(l-4C)alkil, (2-5C)heteroarilaminokarbonil(l-4C)alkil, fenil, (2-5C)heteroaril, fenil(l-4C)alkil, (2-5C)heteroaril(l-4C)alkil grupa, opciono supstituisana na (hetero)atomu sa jednim ili više supstituenata izabranih od hidroksi, amino, halogen, nitro, trifluorometil, cijano, (l-4C)alkil, (2-4C)alkenil, (2-4C)-alkinil, (l-4C)alkoksi i (di)(l-4C)alkilamino grupe; ili
^3 24 23 24
R^R/4 u R/JR -aminokarbonil grupi mogu da budu spojeni u (4-6C)heterocikloalkenil prstenu ili (2-6C)heterocikloalkil prstenu, opciono supstituisanom sa jednim ili više supstituenata izabranih od (l-4C)alkil, (l-4C)alkoksi(l-4C)alkil i hidroksi-(l-4C)alkil grupe; uz uslov da su isključena jedinjenj a formule I u kojima je X = O, R<4>je fenil grupa a R<7>je izabran od H, (1 - 4C)alkiltio, (l-4C)alkilsulfonil, di(l-4C)alkilamino,R<23->oksikarbonil, R<23->karbonil i R<23>R<24->aminokarbonil grupe i jedinjenja formule I u kojima je X = O, R<4>je (2-5C)heteroaril grupa a R<7>je H ili (di)( 1-4C)alkilamino grupa.
[0009] Derivati 4-fenil-5-okso-l,4,5,6,7,8-heksahidrokvinolina u skladu sa ovim pronalaskom su potentni aktivatori FSH receptora i mogu da se koriste u iste kliničke svrhe kao nativni FSH jer se ponašaju kao agonisti, uz prednost da mogu da se izrade sintetički, mogu da pokažu izmenjene osobine stabilnosti i mogu da se primene na različite načine.
[0010] Prema tome, agonisti FSH-receptora iz ovog pronalaska mogu da se koriste za tretman poremećaja plodnosti,naprimeru kontrolisanoj hiperstimulaciji ovarijuma i IVF procedurama.
[0011] Naziv (l-4C)alkil, kako se koristi u definiciji, označava alkil grupu ravnog ili račvastog lanca koja ima 1-4 atoma ugljenika, i može da bude metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, sec-butil i terc-butil grupa.
[0012]Naziv (l-6C)alkil označava alkil grupu ravnog ili račvastog lanca koja ima 1-6 atoma ugljenika, na primer metil, etil, propil, izopropil, butil, terc-butil, n-pentil i n-heksil grupa. (1-5C)Alkil grupe su preferirane, a (l-4C)alkil grupa je najpoželjnija.
[0013]Naziv (5-8C)alkil, kako se koristi u definiciji, označava alkil grupu ravnog ili račvastog lanca koja ima 5-8 atoma ugljenika.
[0014]Naziv (2-6C)alkenil označava alkenil grupu ravnog ili račvastog lanca koja ima 2-6 atoma ugljenika, kao što su etenil, 2-butenil i n-pentenil grupa.
[0015]Naziv (2-4C)alkenil označava alkenil grupu ravnog ili račvastog lanca koja ima 2-4 atoma ugljenika, kao što su etenil, n-propenil i 2-butenil grupa.
[0016]Naziv (2-6C)alkinil označava alkinil grupu ravnog ili račvastog lanca koja ima 2-6 atoma ugljenika, kao što su etinil, propinil i n-pentinil grupa.
[0017]Naziv (2-4C)alkinil označava alkinil grupu koja ima 2-4 atoma ugljenika, kao što su etinil i propinil grupa.
[0018]Naziv (3-6C)cikloalkil označava cikloalkil grupu koja ima 3-6 atoma ugljenika, kao što su ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil i cikloheksil grupa.
[0019]Naziv (3-6C)cikloalkil(l-4C)alkil označava cikloalkilalkil grupu, cikloalkil grupu koja ima 3-6 atoma ugljenika sa istim značenjem kako je prethodno definisano i alkil grupu koja ima 1-4 atoma ugljenika sa istim značenjem kako je prethodno definisano.
[0020]Naziv (3-6C)cikloalkil(l-4C)alkilkarbonil označava cikloalkil radikal koji ima 3-6 atoma ugljenika kako je prethodno definisano, vezan za alkil radikal, koji ima 1-4 atoma ugljenika alkilkarbonil grupe.
[0021]Naziv (3-6C)cikloalkilkarbonil označava cikloalkil grupu koja ima 3-6 atoma ugljenika kako je prethodno definisano, vezanu za karbonil grupu.
[0022]Naziv (2-6C)heterocikloalkil označava heterocikloalkil grupu koja ima 2-6 atoma ugljenika, preferirano 3-5 atoma ugljenika, i uključuje najmanje jedan heteroatom izabran od N, O i/ili S, koja može da bude vezana preko heteroatoma, ukoliko je pogodno, ili preko atoma ugljenika. Preferirani heteroatomi su N ili O. Najpoželjnije su piperidin-l-il, morfolin-4~il, pirolidin-l-il i piperazin-l-il grupe.
[0023]Naziv (4-6C)heterocikloalkenil označava heterocikloalkenil grupu koja ima 4-6 atoma ugljenika, preferirano 3-5 atoma ugljenika, i uključuje najmanje jedan heteroatom izabran od N, O i/ili S, koja može da bude vezana preko heteroatoma, ukoliko je pogodno, ili preko atoma ugljenika. Preferirani heteroatomi su N ili O.
[0024]Naziv (2-6C)heterocikloalkil(l-4C)alkil označava heterocikloalkilalkil grupu, heterocikloalkil grupu koja ima 2-6 atoma ugljenika, preferirano 3-5 atoma ugljenika, sa istim značenjem kako je prethodno definisano i alkil grupu koja ima 1-4 atoma ugljenika sa istim značenjem kako je prethodno definisano.
[0025]Naziv (2-6C)heterocikloalkil(2-4C)aIkil označava heterocikloalkilalkil grupu, heterocikloalkil grupu koja ima 2-6 atoma ugljenika, preferirano 3-5 atoma ugljenika, sa istim značenjem kako je prethodno definisano i alkil grupu koja ima 2-4 atoma ugljenika.
[0026]Naziv (2-6C)heterocikloalkilkarbonil označava heterocikloalkilkarbonil grupu, heterocikloalkil grupu koja ima 2-6 atoma ugljenika, preferirano 3-5 atoma ugljenika, sa istim značenjem kako je prethodno definisano.
[0027]Naziv (2-5C)heteroaril označava supstituisanu ili nesupstituisanu aromatičnu grupu koja ima 2-5 atoma ugljenika i uključuje najmanje jedan heteroatom izabran od N, O i S, kao što su imidazolil, tiadiazolil, piridinil, tienil ili furil. Preferirane heteroaril grupe su tienil, furil i piridinil. (2-5C)heteroaril grupa može da bude vezana preko atoma ugljenika ili preko heteroatoma, ukoliko je moguće.
[0028]Naziv (2-5C)heteroaril(l-4C)alkil označava heteroarilalkil grupu, heteroaril grupu koja sadrži 2-5 atoma ugljenika sa istim značenjem i prednostima kako je prethodno definisano i alkil grupu koja sadrži 1-4 atoma ugljenika sa istim značenjem kako je prethodno definisano.
[0029]Naziv (2-5C)heteroarilaminokarbonil(l-4C)alkil označava heteroarilaminokarbonil grupu, heteroaril grupu koja sadrži 2-5 atoma ugljenika sa istim značenjem i prednostima kako je prethodno definisano vezanu za alkil grupu koja sadrži 1 -4 atoma ugljenika sa istim značenjem kako je prethodno definisano.
[0030]Naziv (2-5C)heteroarilkarbonil označava heteroarilkarbonil grupu, heteroaril grupu koja sadrži 2-5 atoma ugljenika sa istim značenjem i prednostima kako je prethodno definisano.
[0031]Naziv (2-5C)heteroarilsulfonil označava heteroarilsulfonil grupu, heteroaril grupu koja sadrži 2-5 atoma ugljenika sa istim značenjem i prednostima kako je prethodno definisano.
[0032]Naziv (l-6C)alkilkarbonil označava alkilkarbonil grupu, alkil grupu koja sadrži 1-6 atoma ugljenika sa istim značenjem kako je prethodno definisano.
[0033]Naziv (2-6C)alkenilkarbonil označava alkenilkarbonil grupu, alkenil grupu koja sadrži 2-6 atoma ugljenika sa istim značenjem kako je prethodno definisano.
[0034]Naziv (2-6C)alkinilkarbonil označava alkinilkarbonil grupu, alkil grupu koja sadrži 2-6 atoma ugljenika sa istim značenjem kako je prethodno definisano
[0035]Naziv (l-4C)alkilsulfonil označava alkilsulfonil grupu, alkil grupu koja sadrži 1-4 atoma ugljenika sa istim značenjem kako je prethodno definisano.
[0036]Naziv (l-4C)alkiltio označava alkiltio grupu koja ima 1-4 atoma ugljenika, alkil radikal koji ima isto značenje kako je prethodno definisano.
[0037]Naziv (l-4C)alkoksi označava alkoksi grupu koja ima 1-4 atoma ugljenika, alkil radikal koji ima isto značenje kako je prethodno definisano. (1-2C) Alkoksi grupe su preferirane.
[0038]Naziv (3-4C)alkeniloksi označava alkeniloksi grupu koja ima 3-4 atoma ugljenika, alkenil radikal koji ima isto značenje kako je prethodno definisano.
[0039]Naziv (3-4C)alkiniloksi označava alkiniloksi grupu koja ima 3-4 atoma ugljenika, alkinil radikal koji ima isto značenje kako je prethodno definisano.
[0040]Naziv (l-4C)alkoksikarbonil označava alkoksikarbonil grupu, alkoksi grupu koja sadrži 1-4 atoma ugljenika sa istim značenjem kako je prethodno definisano. (1-2C) Alkoksikarbonil grupe su preferirane.
[0041]Naziv (3-4C)alkeniloksikarbonil označava alkeniloksikarbonil grupu, alkenil grupu koja sadrži 3-4 atoma ugljenika.
[0042]Naziv (3-4C)alkiniloksikarbonil označava alkiniloksikarbonil grupu, alkinil grupu koja sadrži 3-4 atoma ugljenika.
[0043]Naziv (l-4C)alkoksi(l-4C)alkil označava alkoksi grupu, alkil grupu koja sadrži 1-4 atoma ugljenika koja je vezana za alkil grupu koja ima 1-4 atoma ugljenika.
[0044]Naziv (l-4C)alkoksi(2-4C)alkil označava alkoksi grupu, alkil grupu koja sadrži 1-4 atoma ugljenika koja je vezana za alkil grupu koja ima 2-4 atoma ugljenika.
[0045]Naziv (l-4C)alkoksikarbonil(l-4C)alkil označava alkoksikarbonilalkil grupu, alkil grupe koje sadrže 1-4 atoma ugljenika sa istim značenjem kako je prethodno definisano.
[0046]Naziv fenil(l-4C)alkil označava fenil grupu vezanu za alkil grupu koja ima 1-4 atoma ugljenika kako je prethodno definisano.
[0047]Naziv fenil(l-4C)alkoksi(l-4C)alkilkarbonil označava fenilalkoksi radikal, alkil grupu koja sadrži 1-4 atoma ugljenika vezanu za alkil grupu alkilkarbonil radikala, alkil grupa takođe sadrži 1-4 atoma ugljenika.
[0048]Naziv fenilaminokarbonil(l-4C)alkil označava fenilaminokarbonil grupu vezanu za alkil grupu koja ima 1-4 atoma ugljenika kako je prethodno definisano.
[0049]Naziv hidroksi(2-4C)alkil, kako se ovde koristi, označava hidroksialkil grupu koja ima 2-4 atoma ugljenika, alkil radikal koji ima isto značenje kako je prethodno definisano.
[0050]Naziv hidroksikarbonil(l-4C)alkil označava hidroksikarbonilalkil grupu, alkil grupu koja sadrži 1-4 atoma ugljenika sa istim značenjem kako je prethodno definisano.
[0051]Naziv (di)(l-4C)alkilamino, kako se ovde koristi, označava amino grupu, monosupstituisanu ili disupstituisanu sa alkil grupama, od kojih svaka sadrži 1-4 atoma ugljenika i ima isto značenje kako je prethodno definisano.
[0052]Naziv (di)(l-4C)alkilaminokarbonil označava (di)alkilaminokarbonil grupu,
(di)alkilamino grupu koja je kako je prethodno definisano.
[0053]Naziv (di)(l-4C)alkilaminokarbonil(l-4C)alkil označava (di)alkilaminokarbonilalkil grupu, alkil krupe koje sadrže 1-4 atoma ugljenika sa istim značenjem kako je prethodno definisano.
[0054]Naziv aminokarbonil(l-4C)alkoksi označava aminokarbonilalkoksi grupu, alkil grupu koja sadrži 1-4 atoma ugljenika sa istim značenjem kako je prethodno definisano.
[0055]Naziv (di)(l-4C)alkilamino(2-4C)alkil, kako se ovde koristi, označava (di)alkilamino grupu koja ima 1-4 atoma ugljenika, vezanu preko amino grupe za alkil grupu koja ima 2-4 atoma ugljenika, alkil radikale koji imaju isto značenje kako je prethodno definisano.
[0056]Naziv amino(l-4C)alkilkarbonilamino označava aminoalkilkarbonilamino grupu, alkil grupu koja sadrži 1-4 atoma ugljenika sa istim značenjem kako je prethodno definisano.
[0057]Naziv amino(2-4C)alkil, kako se ovde koristi, označava aminoalkil grupu koja ima 2-4 atoma ugljenika, alkil radikal koji ima isto značenje kako je prethodno definisano.
[0058]Naziv (di)(l-4C)alkilaminoiminometil, kako se ovde koristi, označava alkilaminoiminometil grupu, amino grupu koja je monosupstituisana ili disupstituisana sa alkil grupama koje imaju 1-4 atoma ugljenika i imaju isto značenje kako je prethodno definisano.
[0059]Naziv (2-6C)heterocikloalkiliminometil, kako se ovde koristi, označava heterocikloalkiliminometil grupu, heterocikloalkil radikal koji je kako je prethodno definisano.
[0060]Naziv halogen označava fluor, hlor, brom ili jod; preferirani su hlor, brom ili jod.
[0061]Naziv farmaceutski prihvatljiva so predstavlja one soli koje su, u okviru medicinske procene, pogodne za upotrebu u kontaktu sa tkivima ljudi i nižih životinja, bez izazivanja toksičnosti, iritacije, alergijskog odgovora i slično, i prilagođene su prihvatljivom odnosu prednost/rizik. Farmaceutski prihvatljive soli su dobro poznate u tehnici. Mogu da se dobiju u toku finalne izolacije i prečišćavanja jedinjenja iz pronalaska, ili odvojeno, reakcijom slobodne bazne funkcije sa pogodnom mineralnom kiselinom, kao što su hidrohloridna kiselina, fosforna kiselina ili sumporna kiselina, ili sa organskom kiselinom kao što su, na primer, askorbatna kiselina, citratna kiselina, tartaratna kiselina, laktatna kiselina, maleatna kiselina, malonatna kiselina, fumaratna kiselina, glikolatna kiselina, sukcinatna kiselina, propionatna kiselina, acetatna kiselina, metansulfonatna kiselina i slično. Kisela funkcionalna grupa može da reaguje sa nekom organskom ili neorganskom bazom, kao što su natrijum hidroksid, kalijum hidroksid ili litijum hidroksid.
[0062]Pronalazak se takođe odnosi na jedinjenja formule I, pri čemu je R<1>= (l-6C)alkil grupa. Mnogo preciznije, pronalazak se odnosi na jedinjenja u kojima je R<1>= (l-4C)alkil grupa.
[0063]Naredni aspekt pronalaska su jedinjenja u skladu sa formulom I, pri čemu su R<2>i R<3>
halogen i/ili (1-4C) alkoksi grupa.
[0064]U još jednom aspektu, pronalazak obuhvata jedinjenja formule I, pri čemu je Y = CH2grupa.
[0065]Naredni aspekt pronalaska je jedinjenje u kome je Z =CN grupa.
[0066]U narednom aspektu, pronalazak se odnosi na jedinjenja u kojima je X=O.
[0067]Pronalazak se takođe odnosi na jedinjenja u skladu sa opštom Formulom I u kojima je R = R<8>R<9->amino, R10R1!-aminokarbonil, R<12>R,<3->amino(l-4C)alkilkarbonilamino, R<l4>R<l5->amino(l-4C)alkil ili R<17>R<18->aminokarbonil(l-4C)alkoksi grupa.
[0068]U narednom aspektu, pronalazak se odnosi na jedinjenja u kojima je R8 = H,
R9 je (l-4C)alkilsulfonil, (l-6C)alkilkarbonil, (3-6C)cikloalkilkarbonil, (1-4C)-alkoksikarbonil, (3-4C)alkeniloksi-karbonil, (di)(l-4C)alkilaminokarbonil, (2-6C)-heterocikloaIkilkarbonil ili fenilkarbonil, fenil(l-4C)alkoksi(l-4C)alkilkarbonil, (2-5C)heteroarilkarbonil, (2-5C)heteroarilsulfonil ili (2-5C)heteroaril(l-4C)alkil grupa, opciono supstituisana na (hetero)aromatičnom prstenu sa jednim ili više supstituenata izabranih od halogena ili (1-4C)alkoksi grupe;
R10jeH ili (l-4C)alkiI grupa;
R11 je hidroksi(2-4C)alkil, amino(2-4C)alkil, (l-4C)alkoksi(2-4C)alkil ili (di)(l-4C)-alkilamino(2-4C)alkil grupa; ili
R<10>i R<11>formiraju zajedno sa N za koji su vezane (4-6C)heterocikloalkenil prsten ili (2-6C)heterocikloalkil prsten, opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od (1-4C)alkil grupe;
R12i R<13>su nezavisno H, (l-6C)alkil, (3-6C)cikloalkil, hidroksi(2-4C)alkil, (l-4C)alkoksi(2-4C)alkil, (2-6C)heterocikloalkil(l-4C)alkil ili (di)(l-4C)-alkilamino(2-4C)alkil ili fenil(l-4C)alkil, (2-5C)heteroaril(l-4C)alkil grupa, opciono supstituisana na (hetero)aromatičnom prstenu sa jednim ili više supstituenata izabranih od halogena; ili
R<12>i R<13>formiraju zajedno sa N za koji su vezani (4-6C)heterocikloalkenil prsten ili (2-6C)heterocikloalkil prsten, oba opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata izabranih od (l-4C)alkil ili hidroksi(l-4C)alkil grupe;
R14i R<15>su nezavisno H, (l-6C)alkil, hidroksi(2-4C)alkil, (l-4C)alkoksikarbonil-(l-4C)alkil, (1-6C)alkilkarbonil, (3-6C)cikloalkilkarbonil, (l-4C)alkoksikarbonil ili (2-5C)heteroaril(l-4C)alkil ili (2-5C)heteroarilkarbonil, fenilkarbonil grupa;
R16 je (2-6C)heterocikloalkil(l-4C)alkil, (di)(l-4C)alkilamino(2-4C)alkil, (2-4C)-alkoksi(l-4C)alkil, hidroksikarbonil(l-4C)alkil,(l-4C)alkoksikarbonil(l-4C)alkil grupa; ili fenil(l-4C)alkil ili (2-5C)heteroaril(l-4C)alkil grupa, opciono supstituisana na (hetero)aromatičnom prstenu sa jednim ili više supstituenata izabranih od halogen ili (l-4C)-alkoksi;
R<17>i R<18>su nezavisno H, (l-6C)alkil, (3-6C)cikloalkil(l-4C)alkil, (l-4C)alkoksi-(2-4C)alkil, (2-6C)heterocikloalkil(2-4C)alkil; ili fenil(l-4C)alkil ili (2-5C)heteroaril(l-4C)alkil grupa, opciono supstituisana na (hetero)aromatičnom prstenu sa jednim ili više supstituenata izabranih od halogena; ili
R<17>i R<18>formiraju zajedno saN za koji su vezani (4-6C)heterocikloalkenil prsten ili (2-6C)heterocikloalkil prsten, opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata izabranih od (1-4C)alkil ili hidroksi(l-4C)alkil grupe.
[0069]Pronalazak se takođe odnosi na jedinjenja u skladu sa Formulom I, pri čemu je R7 = R<8>R<9->amino grupa.
[0070]Naredni aspekt pronalaska se odnosi na jedinjenja u kojima je R<8>= H, a R<9>je (1-4C)alkilsulfonil grupa.
[0071]Još jedan aspekt pronalaska se odnosi na jedinjenja gde se jedna ili više specifično definisanih grupa R<1>do R<24>i X, Y i Z kako je ovde prethodno definisano, kombinuju u definiciji derivata 4-fenil-5-okso-l,4,5,6,7,8-heksahidrokvinolina formule 1.
[0072]Pronalazak se takođe odnosi na jedinjenja izabrana iz grupe
A-{3-[2-Bromo-4-(3-cijano-2-metil-5-okso-7-propil-1,4,5,6,7,8-heksahidro-kvinolin-4-iI)-6-etoksi-fenoksimetil]-fenil}-3,4,5-trimetoksi-benzamid;
A^-{3-[2-Bromo-4-(3-cijano-2-metil-5-okso-7-propil-1,4,5,6,7,8-heksahidro-kvinolin-4-il)-6-etoksi-fenoksimetil]-fenil -2-[(piridin-4-ilmetil)-amino]-acetamid;
A-{3-[2-Bromo-4-(3-cijano-2-metil-5-okso-7-propil-l,4,5,6,7,8-heksahidro-kvinolin-4-il)-6-etoksi-fenoksimetil]-fenil}-2-[4-(2-hidroksi-etil)-piperazin-l-il]-acetamid; 4-{3-Bromo-4-[3-(3,6-dihidro-2H piridin-l-karbonil)-benziloksi]-5-etoksi-fenil}-2-metil-5-okso-7-propil-l,4,5,6,7,8-heksahidro-kvinolin-3-karbonitril;
3- [Bis-(2-metoksi-etil)-amino]-Ar-{3-[2-bromo-4-(3-cijano-2-metil-5-okso-7-propil-l, 4,5,6,7,8-heksahidro-kvinolin-4-il)-6-etoksi-fenoksimetil]-fenil}-propionamid;
2-{3-[2-Bromo-4-(3-cijano-2-metil-5-okso-7-propil-l,4,5,6,7,8-heksahidro-kvinolin-4-il)-6-etoksi-fenoksimetil]-fenoksi}-A<r>,A<r->dimetil-acetamid;
4- {3-Bromo-5-etoksi-4-[3-(2-morfoIin-4-il-2-okso-etoksi)-benziIoksi]-fenil}-2-metil-5-okso-7-propil-1,4,5,6,7,8-heksahidro-kvinolin-3-karbonitril;
{2-[2-bromo-4-(3-cijano-2-metil-5-okso-7-propil-l,4,5,6,7,8-heksahidro-kvinolin-4-il)-6-etoksi-fenoksimetil]-fenil}-amid furan-2-karboksilatne kiseline;
A<r->{2-[2-Bromo-4-(3-cijano-2-metil-5-okso-7-propil-l,4,5,6,7,8-heksahidro-kvinolin-4-il)-6-etoksi-fenoksimetil]-fenil}-akrilamid;
{2-[2-bromo-4-(3-cijano-2-metil-5-okso-7-propil-l,4,5,6,7,8-heksahidro-kvinolin-4-il)-6-etoksi-fenoksimetil]-fenil}-amid ciklopropankarboksilatne kiseline;
metil estar 2-[2-Bromo-4-(3-cijano-2-metil-5-okso-7-propil-1,4,5,6,7,8-heksahidro-kvino]in-4-il)-6-etoksi-fenoksimetil]-fenil}-karbamatne kiseline;
l-{2-[2-Bromo-4-(3-cijano-2-metil-5-okso-7-propil-l,4,5,6,7,8-heksahidro-kvinolin-4-il)-6-etoksi-fenoksimetil]-feml}-3-metil-urea, metil estar {3-[2-Bromo-4-(3-cijano-2-metil-5-okso-7-propil-l,4,5,6,7,8-heksahidro-kvinolin-4-il)-6-etoksi-fenoksimetil]-piridin-2-il}-karbamatne kiseline, 4-(3-Bromo-5-etoksi-4-{3-[(lH-imidazol-4-ilmetil)-amino]-benziloksi}-fenil)-2-metil-5-okso-7-propil-1,4,5,6,7,8-heksahidro-kvinolin-3-karbonitril; 7Y-{3-[2-Bromo-4-(3-cijano-2-metil-5-okso-7-propil-1,4,5,6,7,8-heksahidro-kvinolin-4-il)-6-etoksi-fenoksimetil]-fenil}-metansulfonamid; alil estar {4-[2-Bromo-4-(3-cijano-2-metil-5-okso-7-propil-1.4,5,6,7,8-heksahidro-kvinolin-4-il)-6-etoksi-fenoksimetil]-fenil}-karbamatne kiseline: 4-[3-Bromo-5-etoksi-4-(l-metansulfonil-lH-pirol-2-ilmetoksi)-fenil]-2-metil-5-okso-7-propil-l,4,5,6,7,8-heksahidro-kvinolin-3-karbonitril;
4-[2-Bromo-4-(3-cijano-2-metil-5-okso-7-propil-l,4,5,6,7,8-heksahidro-kvinolin-4-il)-6-etoksi-fenoksimetil]-Af-metil-benzamidin;
4-{3-Bromo-5-etoksi-4-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-fenil}-2-metil-5-okso-7-propil-1,4,5,6,7,8-heksahidro-kvinolin- 3 -karbonitri 1;
A<r->(2-{[2-Bromo-4-(3-cijano-2-metil-5-okso-7-propil-l,4,5,6,7,8-heksahidro-kvinolin-4-il)-6-etoksi-fenilamino]-metil}-fenil)-metansulfonamid;
4-{3-Bromo-4-[2-(ciklopropilmetii-amino)-benziloksi]-5-etoksi-fenil}-2-metil-5-okso-7-propil-1,4,5,6,7,8-heksahidro-kvinolin-3-karbonitril; ili
A-{2-[2-Bromo-4-((4R,7S)-3-cijano-2-metil-5-okso-7-propil-1,4,5,6,7,8-heksahidrokvinolin-4-il)-6-etoksi-fenoksimetil]-4,5-difluoro-fenil}-metansulfonamid.
Pogodni postupci za izradu derivata 4-fenil-5-okso-l,4,5,6,7,8-heksahidrokvinolina iz pronalaska su navedeni u daljem tekstu. [0073]Derivati 4-fenil-5-okso-l,4,5,6,7,8-heksahidrokvinolina formule I iz ovog pronalaska
mogu da se izrade od derivata 1,4-dihidropiridina opšte strukture II sa odgovarajućim funkcionalnim grupama, gde su R<1>, R<2>, R<J>, X, Y i Z kako je prethodno definisano, a A je fenil grupa ili heteroaril prsten.
[0074]Na primer, acilacijom ili sulfonilacijom jedinjenja opšte formule Il-b, dobijaju se jedinjenja opšte formule I-a, pri čemu su R1, R<2>. R<3>, X, Y i Z kako je prethodno definisano, R8 je H, R9 je acil ili sulfonil grupa a A je (supstituisana) fenil grupa ili (supstituisani) heteroaril prsten.
[0075]U uobičajenom eksperimentu, jedinjenja Il-b reaguju u rastvaraču, kao što su dihlorometan, MiV-dimetilformamid, dimetil sulfoksid, etanol, tetrahidrofuran, 1,4-dioksan, toluen, l-metil-pirolidin-2-on ili piridin sa odgovarajuće ausptituisanim acil halidom, kiselim anhidridom ili sulfonil halidom, u prisustvu baze kao što su trietilamin,
vV,iV-diizopropiletilamin (DiPEA) ili piridin, da
se dobiju TV-acilovani iliA'-sulfonilisani derivati formule I-a, tim redom. Alternativno,N-acilovana jedinjenja opšte formule I-a mogu da se dobiju reakcijom (hetero)aromatične karboksilatne kiseline u prisustvu reagensa za udvajanje, kao što su diizopropil karbodiimid (DIC), (3-dimetilaminopropil)-etil-karbodiimid (EDC1), 0-(benzotriazol-l-il)-A;A<r>,A</>,,A''-tetrametiluronijum tetrafluoroborat (TBTL) ili 0-(7-eabenzotriazol-l-il)-A',A',<y>V,A''-tetrametiluronijum heksafluorofosfat (HATU) i tercijerne aminuta baze( na primerDiPEA), u rastvaraču kao što su AVV-dimetilformamid ili dihlorometan, na sobnoj ili povišenoj temperaturi.
[0076] Jedinjenja opšte formule I-b, pri čemu su R , R",R,X, Y i Z kako je prethodno definisano, R9 je (supstituisana) alkil grupa, a A je (supstituisana) fenil grupa ili (supstituisani) heteroaril prsten, mogu da se izrade reduktivnom alkilacijom amino grupe sa odgovarajuće supstituisanim aldehidima opšte formule E-C(0)H (E = alkil cikloalkil, cikloalkilalkil, (di)alkilaminoalkil, heterocikloalkilalkil, (hetero)aril, (hetero)arilalkil) i pogodnim redukcionim sredstvom, kao što su natrijum cijanoborhidrid ili natrij um triacetoksiborhidrid. Isto tako, odgovarajuće supstituisani ketoni mogu da se koriste u ovoj proceduri. Alternativno, jedinjenja opšte formule Il-b mogu da se konvertuju u odgovarajući (hetero)ariliminuta II-c nakon reakcije sa odgovarajuće supstituisanim aldehidima opšte formule E-C(0)H (videti gore) postupcima koji su poznati stručnjacima sa iskustvom u tehnici, a nakon toga redukcijom sa redukcionim sredstvom kao što je natrijum borhidrid, da se dobiju jedinjenja opšte formule I-b. U ovom slučaju, mogu da se koriste i odgovarajuće supstituisani ketoni.
[0077]Alternativno, jedinjenja opšte formule Il-b mogu da se konvertuju u derivate 2,4-dinitrobenzensulfonamida Il-d sulfonilacijom sa 2,4-dinitrobenzensulfonil hloridom. Sulfonamid može da se alkiluje da se dobiju jedinjenja opšte formule II-e korišćenjem u tehnici poznate Mitsunobu reakcije, sa odgovarajuće supstituisanim primarnim ili sekundarnim alkoholima formule R<9->OH (R<9>= alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, (di)alkilaminoalkil, heterocikloalkilalkil ili (hetero)arilalkil), trifenilfosfinom (opciono vezan za smolu) i dialkil azodikarboksilatom u odgovarajućim rastvaračima kao što su 1,4-dioksan, tetrahidrofuran ili dihlorometan, na povišenoj ili sobnoj temperaturi. Alternativno, sulfonamid može da se alkiluje korišćenjem alkil halida formule R<9->Hal (Hal = Cl, Br, I) i odgovarajuće baze kao što je K2CO3, u rastvaraču kao što su A^N-dimetilformamid, tetrahidrofuran ili 1,4-dioksan. Nakon toga, cepanjem N-S sulfonamidne veze sa primarnim aminom, kao što je propilamin, u pogodnom rastvaraču kao što je dihlorometan, dobijaju se jedinjenja formule I-b. Alternativno, N-S sulfonamidna veza može da se čepa korišćenjem merkaptoacetatne kiseline i tercijerne aminuta baze, u rastvaraču kao što je dihlorometan. Prednost ovih tipova reakcije može da se nađe u literaturi. Na primer, videti: Tetrahedron Lett. 38 (1997) 5831-5834, Bioorg. Med. Chem. Lett.10 (2000) 835-838.
[0078]Jedinjenja opšte formule I-c, pri čemu su R<1>, R<2>, R<3>, R9,X,Yi Z kako je prethodno definisano, R je (1-4C) alkil grupa, a A je (supstituisana) (hetero)aril grupa, mogu da se izrade od jedinjenja I-a, I-b ili Il-f. Alkilacijom jedinjenja I-a sa R<8->Hal (Hal - Cl, Br, I) ili R<8->OH, istim postupcima koji su opisani za alkilaciju jedinjenja Il-d, dobijaju se željeni derivatiN, N-disupstituisanog anilina I-c. Dodatno, alkilacijom jedinjenja formule I-b, istim postupcima koji su opisani za reduktivnu alkilaciju jedinjenja formule Il-b, se takođe dobijaju derivatiN, N-disupstituisanog anilina formule I-c.
[0079]Jedinjenja opšte formule Il-f, izrađena istim postupcima koji su opisani za sinteze jedinjenja formule I-b, mogu da se aciluju, sulfoniluju ili reduktivno alkiluju kako je opisano za izradu I-a i I-b, tim redom, da se dobiju jedinjenja opšte formule I-c.
[0080] Nitro grupa ujedinjenjima opšte formule Il-a može da se redukuje u odgovarajuću amino grupu da se dobiju jedinjenja opšte formule Il-b. Uobičajeno, jedinjenja formule Il-a se tretiraju sa cinkom i acetatnom kiselinom u pogodnom rastvaraču kao što su THF ili dioksan, na temperaturama između 0 °C i temperature refluksa. Alternativni postupci obuhvataju tretman sa gvožđem, SnCl2ili vodonikom, u prisustvu tranzicionog metalnog katalizatora kao što su paladijum ili platina na drvenom uglju, koristeći postupke i reagense koji su dobro poznati stručnjacima sa iskustvom u tehnici. Alternativno, jedinjenja opšte formule Il-b mogu da se dobiju cepanjem poznatih N-zaštitnih grupa, kao što su aliloksikarbonil (Aloc), fluor-9-il-metoksikarbonil (Fmoc) ili terc-butoksikarbonil (Boe) grupa, ujedinjenjima opšte formule Il-g, da se dobiju odgovarajući derivati Il-b. Korišćenje ovde pomenutih zaštitnih grupa može da se nađe u Protective groups in Organic Svnthesis, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1999 .
[0081]Derivati karboksilatne kiseline opšte formule Il-i, koji se dobijaju saponifikacijom odgovarajućih alkil estara 11-h, mogu da se kondenzuju sa aminima opšte strukture R10R' 'NH, koristeći reagense za udvajanje, kako je prethodno opisano za izradu derivata I-a, da se dobiju jedinjenja formule I-d, pri čemu su R<1>, R<2>, R<3>, R<10>, R<11>, X, Y i Z kako je prethodno definisano, a A je (supstituisana) fenil grupa ili (supstituisani) heteroaril prsten. Sličan postupak udvajanja je prethodno opisan za izradu derivata I-a. Alternativno, jedinjenja opšte formule Il-i mogu da se konvertuju u odgovarajuće kisele hloride Il-j, postupcima koji su poznati u tehnici. Tretmanom karboksilatne kiseline opšte formule Il-i sa tionil hloridom ili oksalil hloridom i DMF, u pogodnom rastvaraču kao što su dihlorometan ili toluen, dobijaju se odgovarajući kiseli hloridi n-j. Narednom reakcijom sa aminima opšte strukture R<10>R<n>NH, opciono u prisustvu pogodne tercijerne aminuta baze, dobijaju se jedinjenja opšte formule I-d.
[0082] Jedinjenja opšte formule I-e, pri čemu su R , R<z>, R, R , R , X, Y i Z kako je prethodno definisano, a A je (supstituisana) fenil grupa ili (supstituisani) heteroaril prsten, mogu da se dobiju acilacijom jedinjenja opšte formule Il-b sa odgovarajućim acil halidima da se dobiju jedinjenja Il-k, a nakon toga standardnom supstitucijoom hlorida ili bromida sa aminima opšte formule R 12 R 13NH. Dodatno, jedinjenja opšte formule I-e sa dva atoma ugljenika u prostoru između karbonil i NR<12>R<13>grupe, mogu da se dobiju acilacijom jedinjenja opšte formule Il-b sa a,p-nezasićenim acil hloridima da se dobiju jedinjenja opšte formule II-1, a nakon toga u tehnici poznatim Michael reakcijama adicije sa odgovarajuće supstituisanim aminima opšte formule R,<2>R<13>NH.
[0083]Jedinjenja opšte formule 1-f, pri čemu su R1,R2,R3,R14,R1<5>, X, Y i Z kako je prethodno definisano, a A je (supstituisana) fenil grupa ili (supstituisani) heteroaril prsten, mogu da se izrade alkilacijom amina opšte formule R<14>R<l5>NH sa halidima opšte formule Il-m, uz podršku tercijerne baze kao što su A^Af-diizopropil etilamin ili trietilamin, u odgovarajućem rastvaraču kao što su A^-dimetilformamid, tetrahidrofuran ili dihlorometan.
[0084] Derivati opšte formule I-g, pri čemu su R<1>,R<2>,R3, R<16>, X, Y i Z kako je prethodno definisano, a A je (supstituisana) fenil grupa ili (supstituisani) heteroaril prsten, mogu da se izrade alkilacijom hidroksilne grupe ujedinjenjima opšte formule II-o sa alkil halidom opšte formule R,<6->Hal, gde Hal može da bude Br, Cl ili 1. Uobičajeno, ovakva reakcija se izvodi u nejonskom rastvaraču kao štosu AT,Ardimetilformamid,1,4-dioksan ili tetrahidrofuran, u prisustvu baze, kao što su natrijum hidrid, kalijum karbonat, cezijum karbonat ili trietil amin, na sobnoj ili povišenoj temperaturi. Alternativno, konverzija jedinjenja opšte formule II-o u aril etre opšte formule I-g može da se izvrši pod uslovima alkilacije Mitsunobu-tipa. U ovakvoj transformaciji, alkilacija hidroksilne grupe ujedinjenjima formule II-o se vrši sa alkoholima opšte formule R<16->OH, uz podršku trifenil fosfina (vezan za smolu) i dietil azodikarboksilata ili njihovih derivata, u pogodnom nejonskom rastvaraču kao što su tetrahidrofuran ili dihlorometan.
[0085]Derivati opšte formule II-o mogu da se dobiju cepanjem hidroksil-zaštitne grupe u jedinjenjima opšte formule Il-n. Pogodne zaštitne grupe, dobro poznate stručnjacima sa iskustvom u tehnici, su tetrahidropiranil (THP) ili terc-butil dimetilsilil (TBS) zaštitne grupe. Cepanje THP i TBS grupa se generalno vrši tretmanom sa kiselinama, kao što su hidrohloridna kiselina, trifluorometansulfonatna kiselina ili trifluoroacetatna kiselina, u pogodnom rastvaraču kao što su tetrahidrofuran ili metanol. Alternativno, TBS grupa može da se ukloni tretmanom sa tetra-n-butilamonijum fluoridom u tetrahidrofuranu. Izrade sličnih zaštitnih grupa mogu da se nađu u Protective grupus in Organic Svnthesis, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1999. Jedinjenja iz ovog pronalaska sa opštom formulom I-h mogu da se izrade kondenzacijom derivata II-q sa aminima opšte formule R 17 R 18NH, uz podršku sredstva za udvajanje i tercijerne aminuta baze, kako je opisano, na primer, za izradu derivata opšte formule I-d.
[0086].Zahtevani derivati formule I-q se dobijaju u dvostepenom protokolu sinteze od jedinjenja opšte formule II-o, to jest alkilacijom fenolnog radikala sa odgovarajuće halogenizovanim alkil estrom da se dobiju derivati formule Il-p, a nakon toga cepanjem estarske funkcije pomoću kiseline ili baze, što je dobro poznato stručnjacima sa iskustvom u tehnici..
[0087]Derivati opšte formule I-i se dobijaju od nitrila opšte formule Il-r Pinner amidnom sintezom dobro poznatom u tehnici. Ova procedura sinteze uključuje selektivnu konverziju nitrilne funkcije na (hetero) aril prstenu derivata II-r
u imidate II-s, tretmanom sa odgovarajućom kiselinom kao stoje hidrohloridna kiselina, koristeći odgovarajući alkohol kao rastvarač, opciono u prisustvu korastvarača kao što su 1,4-dioksan ili dietil etar, na sobnoj ili povišenoj temperaturi. Reakcijom sa odgovarajućim acikličnim ili cikličnim aminom se dobijaju amidni derivati I-i. Slične formacije amidina su dobro poznate stručnjacima sa iskustvom u tehnici. Na primer, videti: .1. Med. Chem. 42 (1999) 5415-5425, Bioorg. Med. Chem. Lett. 13 (2003) 697-700, J. Org. Chem. 62 (1997), 8449-8454.
[0088]Jedinjenja opšte formule IH-a, gde je X = O, mogu da se koriste za izradu jedinjenja I-j, pri čemu su R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, Y i Z kako je prethodno definisano, a X je O, O-alkilacijom, O-acilacijom ili O-sulfonilacijom, koristeći standardne uslove, dobro poznate stručnjacima sa iskustvom u tehnici. Model supstitucije (hetero)aril prstena na R4 je kako je prethodno definisano. U uobičajenom eksperimentu, jedinjenja Ill-a reaguju u rastvaraču, kao što su dihlorometan, Ar,/Vr-dimetilformamid, dimetil sulfoksid, etanol, tetrahidrofuran, 1,4-dioksan, toluen, l-metil-pirolidin-2-on ili piridin, sa odgovarajuće supstituisanim (hetero)aromatičnim alkil halidom formule IV, acil hloridom formule V, ili sulfonil hloridom formule VII, u prisustvu baze kao što su trietilamin, A^jV-diizopropiletilamin (DiPEA), kalijum karbonat, cezijum karbonat ili natrijum hidrid, opciono u prisustvu katalitičke količine kalijum jodida ili tetrabutilamonijum jodida, da se dobiju O-alkilovani, O-acilovani ili O-sulfonilovani derivati formule I-j, tim redom.
[0089]Alternativno, O-alkilovana jedinjenja opšte formule I-j, u kojima je Y = CH2, mogu da se dobiju koristeći u tehnici poznate Mitsunobu reakcije sa alkoholima formule VIII, trifenilfosfinom (opciono vezan za smolu) i dialk.il azodikarboksilatom (na primer, dietil azodikarboksilatom), u odgovarajućim rastvaračima kao što su 1,4-dioksan, tetrahidrofuran ili dihlorometan, na povišenoj ili sobnoj temperaturi.
[0090] Dodatno, O-acilovana jedinjenja opšte formule I-j, pri čemu je Y = C(O), mogu da se dobiju reakcijom (hetero)aromatične karboksilatne kiseline formule VI, u prisustvu reagensa za udvajanje kao što su diizopropil karbodiimid (DIC), (3-dimetilaminopropil)-etil-karbodiimid (EDC1), 0-(benzotriazol-l-il)-A',jV,AT',A''-tetrametiluronijum tetrafluoroborat (TBTU ili 0-(7-azabenzotnazol-l-i^-A^^A^^V-tetrametiluronijum heksafluorofosfat (HATU) i tercijerne aminuta baze( na primerDiPEA), u rastvaraču kao što su V,V-dimetilformamid ili dihlorometan, na sobnoj ili povišenoj temperaturi.
[0091] Isto tako, jedinjenja opšte formule I-k mogu da se izrade od jedinjenja Ill-bN-alkilacijom, N-acilacijom ili vV-sulfonilacijom, koristeći iste postupke koji su opisani za sintezu jedinjenja I-j, koristeći reagense formula IV-X.
(supstituisani) heteroaril
[0092]. Dodatno, jedinjenja opšte formule I-k, u kojima je Y = CH2, mogu da se izrade reduktivnom aminacijom (hetero)aromatičnih aldehida formule IX sa jedinjenjima Ill-b i odgovarajućim redukcionim sredstvom, kao što su natrijum cijanoborhidrid ili natrijum triacetoksiborhidrid.
[0093]Alternativno Jedinjenja opšte formule Ill-b mogu da se konvertuju u odgovarajući benzimin nakon reakcije sa (hetero)aromatičnim aldehidima IX, postupcima koji su dobro poznati stručnjacima sa iskustvom u tehnici, a nakon toga redukcijom sa redukcionim sredstvom kao što je natrijum borhidrid, da se dobiju jedinjenja I-k, u kojima je Y = CH2.
[0094]Jedinjenja opšte formule I-k, pri čemu su R<1>, R<2>, R<3>, R<4>i Z kako je prethodno definisano, a X je NH, mogu da budu Af-alkilovana istim postupcima kako je opisano za izradu derivata I-b, da se dobiju jedinjenja opšte formule 1-1, gde je R<22>= (l-4C)alkil grupa.
[0095] Jedinjenja opšte formule II se takođe dobijaju od derivata opšte formule TH-a i Ill-b, koristeći iste postupke kako je opisano za izradu jedinjenja opšte formule I-j i I-k, koristeći reagense formula X-XV. [0096|Slično N-alkilaciji jedinjenja opšte formule I-k da se dobije I-1, jedinjenja opšte formule Il-t, pri čemu su R 1, R 2 , R 3 i Z kako je prethodno definisano. a A je (supstituisana) fenil grupa ili (supstituisani) heteroaril prsten, mogu da se TV-alkiluju da se dobiju jedinjenja opšte formule II-u, pri čemu je R 22 = (l-4C)alkil grupa.
[0097]Jedinjenja opšte formule I, pri čemu su R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, X, Y i Z kako je prethodno definisano, mogu takođe da se izrade počevši od cikloheksan-l,3-diona opšte formule XVI, enamina opšte formule XVII i benzaldehida opšte formule XVIII-a-b, pomoću dobro dokumentovane tri komponentne reakcije ciklo-kondenzacije Hantzsch-tipa
[0098]Slične Hantzsch-tip reakcije ciklo-kondenzacije mogu da se nađu u Bioorg. Med. Chem. Lett. 12 (2002) 1481-1484, J. Chem Soc, Perkin Trans. 1 (2002) 1141-1156, Svnlett (2002) 89-92, Drug Dev. Res. 51 (2000) 225-232, Drug Dev.: Res, 51 (2000) 233-243, J. Med. Chem. 42
(1999) 1422-1427, na istom mestu. 5266-5271, na istom mestu. 41 (1998) 2643-2650, WO 9408966, Arzneim.-Forsch./Drug Res. 45 (1995) 1054-1056, J. Med. Chem. 34 (1991) 2248-2260, na istom mestu. 17 (1974) 956-65, Indian J. Chem., Sect B (1994) 526-531, Chem Rev. 72
(1972), 1-42. Prethodno navedene reakcije se obično izvode na povišenoj temperaturi, u pogodnim rastvaračima kao što su acetatna kiselina, (izo)propanol, etanol, metanol ili njihove mešavine.
[0099]Jedinjenja opšte formule II i III-a-b se takođe izrađuju prethodno navedenom reakcijom ciklo-kondenzacije Hantzsch-tipa, koristeći supstituisane benzaldehide opšte formule XIX ili XX, tim redom.
[0100]Jedinjenja opšte formule III-c-d, u kojima je R = Br, mogu takođe da se dobiju orto-brominacijom fenola ili anilina, što je dobro poznato stručnjacima sa iskustvom u tehnici. Prema tome, od jedinjenja formule III-e-f se dobijaju jedinjenja formula III-c-d nakon tretmana sa bromom, u pogodnom rastvaraču kao što su acetatna kiselina, etanol ili dihlorometan ili njihove mešavine, opciono u prisustvu natrijum acetata. Alternativno, može da se koristiN-bromosukcinimid u V,A^imetilformamidu ili acetonitrilu, kako bi se izvela ova reakcija. Na primer, videti: J. Chem. Soc. Perkin Trans.2 6 (2000) 1113-1118, J. Org. Chem. 44 (1979), 4733-4735.
[0101]Jedinjenja opšte formule III-e-f se izrađuju prethodno pomenutom Hantzsch reakcijom koristeći benzaldehide opšte formule XXI-a-b.
[0102]Jedinjenja opštih formula IV do XV su ili raspoloživa na tržištu, navedena u literaturi ili ih stručnjak sa iskustvom u tehnici lako sintetiše.
[0103]Supstituisani cikloheksan-l,3-dioni opšte formule XVI su raspoloživi na tržištu ili mogu da se izrade procedurama koje su navedene u literaturi. Slični primeri mogu da se nađu u J. Med. Chem. 43 (2000) 4678-4693, Tetrahedron 56 (2000) 4753-4758, J. Med. Chem. 35 (1992) 3429-3447, na istom mestu. 24 (1981) 1026-1034, Org. Synt Coll. Vol. V (1973) 400, Chem. Ber. 88 (1955)316-327, Justus Liebig Ann. Chem. 570(1950) 15-31.
[0104]Jedinjenje formule XVII-a je raspoloživo na tržištu, a jedinjenje XVII-b može da se izradi postupcima koji su poznati u tehnici, videti na primer: Drug Dev. Res. 51 (2000) 225-232.
[0105]Benzaldehidi opšte formule XVIII-a, pri čemu su R_, R , R i Y kako je prethodno definisano, a X = O, se lako izrađuju od benzaldehida opšte formule XX-a, koristeći iste postupke kako je opisano za konverziju jedinjenja formule IH-a u I-j. Isto tako, jedinjenja opšte formule XVIII-b se izrađuju od XX-b, koristeći iste postpukc kako je opisano za konverziju jedinjenja formule Ill-b u I-k.
[0106]Benzaldehidi opštih formula XX-a i XX-b su raspoloživi na tržištu ili mogu da se izrade u skladu sa procedurama opisanim u literaturi: J. Chem. Soc, Perkin Trans. 2 (2000) 1119-1124, J. Chem. Soc, Chem. Commun. 4 (1993) 419-420, Synth. Commun. 20 (1990) 2659-2666, Chem. Pharm. Buli. 34 (1986) 121-129, Indian J. Chem. Sect. B 20 (1981) 1010-1013, Monatsh. Chem. 106 (1975) 1191-1201, DE 1070162, J. Org. Chem. 23 (1958) 120, Tetrahedron Lett. 25 (1984), 2901-2904, J. Org. Chem. 25 (1960), 2053-2055, J. Chem. Soc, Perkin Trans. 2 (1992), 2235-2242. Dodatno, benzaldehidi opšte formule XX-c, pri čemu je R<2>bromid, a X je N-H, mogu da se dobiju brominacijom jedinjenja opšte formule XXI, koristeći iste procedure koje su opisane za konverziju jedinjenja opšte formule IH-f do Ill-d.
[0107]Jedinjenja opšte formule XXI se lako izrađuju od jedinjenja opšte formule XXII koristeći iste postupke redukcije koji su opisani za izradu jedinjenja opšte formule Il-b od Il-a. Jedinjenja opšte formule XXII su raspoloživa na tržištu, opisana u literaturi ili mogu lako da se izrade od strane stručnjaka sa iskustvom u tehnici..
[0108]Slično tome, derivati opšte formule XlX-a-b se dobijaju od jedinjenja XX-a-b nakon reakcije sa jedinjenjima X do XV, kako je prethodno opisano za izradu derivata XVlII-a-b.
[0109]Jedinjenja iz ovog pronalaska imaju najmanje dva asimetrična atoma ugljenika i stoga mogu da se dobiju kao čisti enantiomeri, ili kao mešavina enantiomera, ili kao mešavina dijastereomera. Postupci za dobijanje čistih enantiomera su dobro poznati u tehnici, na primer, kristalizacija soli koje su dobijene od optički aktivnih kiselina i racematne mešavine, ili hromatografija, koristeći asimetrične kolone. Za razdvajanje dijastereomera, mogu da se koriste kolone sa ravnom fazom ili reverznom fazom
[0110]Dodatno, enantiomerno čisti derivati heksahidrokvinolina opšte formule XXIII mogu da se dobiju u enantiomerno čistom obliku dehidratacijom enantiomerno čistih amida XIV sa trifluoroacetatnim anhidridom i odgovarajućom bazom kao što su trietilamin ili piridin, u pogodnom rastvaraču kao što su dihlorometan, 1,4-dioksan ili tetrahidrofuran, na 0 °C ili sobnoj temperaturi. Slične dehidratacije amida da se dobiju nitrili mogu da se nađu u literaturi, na primer, videti: Org. Prep. Proced. Int. 26 (1994) 429-438, Acta Chem. Scand. 53 (1999) 714-720, J. Org. Chem 57 (1992) 2700-2705. Jedinjenja opšte formule XXIII mogu nakon toga da se konvertuju, ukoliko je potrebno, ujedinjenja opšte formule I sintezama koje su prethodno navedene. Amidi opšte formule XXIV mogu da se izrade cepanjem asimetrične benzil grupe amida opšte formule XXV (navedeno za XXV-a). Ova reakcija može da se izvede mešanjem sa kiselinom, kao što je trifluoroacetatna kiselina, u dihlorometanu. Jedinjenja opšte formule XXV se dobijaju ciklo-kondenzacijom Hantzsch-tipa, kako je prethodno opisano, počevši od XVI, enamina XXVI i odgovarajuće supstituisanog benzaldehida. Ovom reakcijom se dobija mešavina 4 stereoizomera opštih formula XXVa-d, koji mogu da se razdvoje hromatografskim tehnikama, kao što je gasna hromatografija na koloni, koristeći silika gel i/ili HPLC.
[0111]Enamin XXVI može da se izradi u dve faze, postupcima koji su poznati stručnjacima u tehnici, od (S)-1-(4-Metoksi-fenil)-etilamina i diketena ili 2,2,6-trimetil-l,3-dioksin-4-ona, raspoloživih na tržištu.
[0112]Jedinjenja iz pronalaska mogu da grade hidrate ili solvate. Stručnjaci sa iskustvom u tehnici znaju da jonska jedinjenja grade hidrate kada se liofiliziraju sa vodom, ili grade solvate kada grade rastvor sa odgovarajućim organskim rastvaračem. Jedinjenja iz ovog pronalaska obuhvataju hidrate ili solvate navedenih jedinjenja.
[0113]Nađeno je da su derivati 4-fenil-5-okso-l ,4,5,6,7,8-heksahidrokvinolina iz pronalaska agonisti FSH receptora. Postupci za određivanje vezivanja receptora, kao iin vitroiin vivoispitivanja za određivanje biološke aktivnosti gonadotropina, su dobro poznati. Generalno, iskazani receptor je u kontaktu sa jedinjenjem koje se ispituje i meri se vezivanje ili stimulacija ili inhibicija funkcionalnog odgovora
[0114]Za merenje funkcionalnog odgovora, izolovana DNA enkodirana sa genom FSH receptora, preferirano humanog receptora, se javlja u pogodnim ćelijama domaćina. Takve ćelije mogu da budu ćelije ovarijuma Kineskog hrčka, ali i druge ćelije su takođe pogodne. Preferirano ćelije su ljudskog porekla (Jia i saradnici, Mol. Endocrin., 5:759-776, 1991.).
[0115]Postupci za konstrukciju ćelijske linije za pojavljivanje rekombinantnog FSH su dobro poznati u tehnici (Sambrook i saradnici., Molecular Cloning: a Laboratorv Manual, Cold Spprsten Harbor Laboratorv Press, Cold Spprsten Harbor, najnovije izdanje). Pojava receptora je postignuta pojavljivanjem enkodirane DNA željenog proteina. Tehnike za mesto usmerene mutageneze, ligacije dodatnih sekvenci, PCR i konstrukciju odgovarajućih sistema pojavljivanja su sve, do sada, dobro poznate u tehnici. Delovi ili cela enkodirana DNA željenog proteina, mogu da se konstruišu sintetički koristeći standardne tehnike čvrste faze, preferirano da se obuhvate mesta restrikcije za lakšu ligaciju. Pogodni kontrolni elementi za transkripciju i translaciju uključene kodirane sekvence mogu da se dobiju za DNA kodirane sekvence. Kako je dobro poznato, sada raspoloživi sistemi pojavljivanja su kompatibilni sa velikim brojem različitih domaćina, uključujući prokariotične domaćine kao što su bakterije i eukariotične domaćine kao što su kvasac, ćelije biljaka, ćelije insekata, ćelije sisara, ćelije ptica i slično.
[0116] Ćelije koje se pojavljuju u receptom se nakon toga dovode u kontakt sa test jedinjenjem da se izvrši vezivanje ili stimulacija ili inhibicija funkcionalnog odgovora.
[0117] Alternativno, izolovane ćelijske membrane koje su u kontaktu sa pojavljenim receptorom mogu da se koriste za merenje vezivanja test jedinjenja.
[0118] Za merenje vezivanja, mogu da se koriste radioaktivna ili fluorescentna jedinjenja. Kao referentno jedinjenje, može da se koristi humani rekombinantni FSH.
[0119] Kao alternativa, može takođe da se izvrši ispitivanje kompetitivnog vezivanja.
[0120] Naredno ispitivanje obuhvata praćenje za jedinjenja agoniste FSH receptora određivanjem stimulacije receptora izazvane akumulacijom cAMP. Prema tome, ovakav postupak obuhvata pojavu receptora na površini ćelije domaćina i izlaganje ćelije test jedinjenju. Nakon toga se meri količina cAMP. Nivo cAMP će da raste stimulacijom efekta test jedinjenja nakon vezivanja za receptor. Kao dodatak direktnom merenju, na primer, vrednosti cAMP u eksponiranoj ćeliji, mogu da se koriste ćelijske linije koje se pored transfekcije sa receptorom enkodirane DNA takođe transfektuju sa drugom enkodiranom DNA reporter gena čije je pojavljivanje odgovor na nivo cAMP. Ovakve reporter gene može da izazove cAMP ili mogu da se konstruišu na takav način da su vezani za nove cAMP elemente odgovora. Generalno, pojava reporter gena može da se kontroliše bilo kojim elementom odgovora koji reaguje na promenu nivoa cAMP. Pogodni reporter geni su, na primer, LacZ, alkala fosfataza, luciferaza svica i zeleni fluorescentni protein. Principi ovakvih ispitivanja transaktivnosti su dobro poznati u tehnici i opisani su, na primer, u Stratovva, Ch., Himmler, A. i Czemilofskv, A.P., (1995) Cunr. Opin. Biotechnol. 6:574.
[0121] Ovaj pronalazak se takođe odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja uključuje derivat 4-fenil-5-okso-l,4,5,6,7,8-heksahidrokvinolina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli koje imaju opštu formulu I, u mešavini sa farmaceutski prihvatljivim pomoćnim sredstvima i opciono, sa drugim terapeutskim sredstvima. Pomoćne materije moraju da budu "prihvatljive" u smislu da su kompatibilne sa drugim sastojcima kompozicije i da nisu štetne za samog primaoca leka.
[0122] Kompozicije obuhvataju, na primer, one koje su pogodne za oralnu, sublingvalnu, subkutanu, intravenoznu, intramuskularnu, nazalnu, lokalnu ili rektalnu primenu i slično, sve za primenu u jediničnim doznim oblicima.
[0123]Za oralnu primenu, aktivni sastojak može da bude u odvojenim jedinicama, kao što su
tablete, kapsule, praškovi, granule, rastvori, suspenzije i slično.
[0124]Za parenteralnu primenu, farmaceutska kompozicija iz pronalaska može da bude u jedinično-doznim ili višestruko-doznim kontejnerima, na primer, injekcionim rastvorima u prethodno određenim količinama, na primer, u zatvorenim bočicama i ampulama, a mogu takođe da se čuvaju u zamrznutom suvom (liofiliziranom) obliku koji pre upotrebe zahteva samo dodavanje sterilnog tečnog nosača, na primer, vode.
[0125]Mešavina sa takvim farmaceutski prihvatljivim pomoćnim materijama, na primer, kako je opisano u standardnoj referenci, Gennaro, A.R. i saradnici., Remington: The Science i Practice of Pharmacv (20th Edition., Lippincott Williams & Wilkins, 2000., videti posebno odeljak 5: Pharmaceutical Manufacturing), aktivno sredstvo može da se komprimuje u čvrsti dozni oblik, kao što su pilule, tablete ili da se izradi u obliku kapsula ili supozitorija. Kao farmaceutski prihvatljive tečnosti, aktivno sredstvo može da se nanese kao tečna kompozicija, na primer, kao injekcioni preparat u obliku rastvora, suspenzije, emulzije ili kao sprej, na primer nazalni sprej.
[0126]Za izradu čvrstih doznih jedinica potrebna je upotreba uobičajenih aditiva kao što su punioci, sredstva za bojenje, polimerna vezivna sredstva i slično. Generalno, može da se koristi bilo koji farmaceutski prihvatljiv aditiv koji ne šteti funkciji aktivnih jedinjenja. U pogodne nosače, sa kojima aktivno sredstvo iz pronalaska može da se primenjuje kao čvrsta kompozicija, spadaju laktoza, škrob, derivati celuloze i slično, ili njihove mešavine, koji se koriste u pogodnim količinama. Za parenteralnu primenu, mogu da se koriste vodene suspenzije, izotonični rastvori soli i sterilni injektibilni rastvori, koji sadrže farmaceutski prihvatljiva disperziona sredstva i/ili sredstva za vlaženje, kao što su propilen glikol ili butilen glikol..
[0127]Pronalazak dalje obuhvata farmaceutsku kompoziciju, kako je ovde prethodno opisano, u kombinaciji sa materijalom za pakovanje pogodnim za navedenu kompoziciju, pri čemu taj materijal za pakovanje uključuje uputstvo za upotrebu kompozicije koja se koristi kako je ovde prethodno opisano.
[0128]Tačna doza i režim primene aktivnog sastojka ili njegove farmaceutske kompozicije, može da varira u zavisnosti od određenog jedinjenja, načina primene i starosti i stanja individualnog subjekta na kome se primenjuje medikament.
[0129]Generalno, parenteralna primena zahteva niže doze od drugih načina primene koji više zavise od apsorpcije. Međutim, odgovarajuća doza za ljude može da bude 0.05-25 mg po kg telesne težine. Željena doza može da bude kao jedna doza ili kao više subdoza primenjenih u odgovarajućim intervalima u toku dana, ili kada su žene primaoci, kao doza koja sc primenjuje u odgovarajućim dnevnim intervalima u toku menstrualnog ciklusa. Doza kao i način primene
mogu da budu različiti kada su u pitanju ženski i muški pacijenti.
[0130]Preme tome, jedinjenja u skladu sa pronalaskom mogu da se koriste u terapiji.
[0131]Dalji aspekt pronalaska se odnosi na upotrebu derivata 4-fenil-5-okso-1,4,5,6,7,8-heksahidrokvinolina, koji ima opštu formulu 1, za proizvodnju medikamenta koji se koristi za tretman poremećaja za koje su odgovorni putevi uzrokovani FSH receptorom, preferirano za tretman poremećaja plodnosti. Prema tome, na pacijentima kojima je to potrebno mogu da se primene odgovarajuće količine jedinjanja u skladu sa pronalaskom .
[0132]U još jednom aspektu, pronalazak se odnosi na upotrebu derivata 4-fenil-5-okso-1,4,5,6,7,8-heksahidrokvinolina koji ima opštu formulu I, za proizvodnju medikamenta koji se koristi za tretman neplodnosti.
[0133]Pronalazak se ilustrovan narednim primerima.
Opšte napomene:
[0134]U primerima se koriste sledeće skraćenice: DMA = AVV-dimetilanilin, DIPEA =N, N-diizopropiletilamin, TFA = trifluoroacetatna kiselina, HATU = 0-(7-azabenzotriazol-l-il)-A7,/VT,A^,/V-tetrametiluronijum heksafluorofosfat, Fmoc — 9-fluorenilmetoksikarbonil, Fmoc-Cl = 9-fluorenilmetoksikarbonilhlorid, Aloc = aliloksikarbonil, DMF = A^V-dimetilformamid, THF = tetrahidrofuran.
[0135]Ukoliko nije drugačije navedeno, svi finalni produkti niže datih primera su liofilizirani iz mešavine voda/l,4-dioksan, voda/terc-butanol ili iz mešavine voda/acetonitril. Ukoliko se jedinjenje izrađuje kao TFA so, u mešavinu rastvarača se pre liofilizacije doda odgovarajuća količina kiseline.
[0136]Nazivi finalnih produkata opisanih u primerima su generisani koristeći Beilstein Autonom program (verzija: 2.02.304).
[0137]Za određivanje vremena retencije su korišćeni sledeći analitički HPLC postupci: Postupak 1: Kolona: 5 um Luna C-18(2) 150x4.6 mm; protok: 1 ml/min; detekcija: 210 nm; temperatura kolone: 40 °C; rastvarač A: CH3CN/H2O = 1/9 (v/v); rastvarač B: CH3CN; rastvarač C: 0.1 M vodeni rastvor trifluoroacetatne kiseline; gradijent: rastvarač A/B/C = 65/30/5 do 10/85/5 (v/v/v) u toku 30.00 min, zatim konstantno narednih 10.00 minuta sa A/B/C = 10/85/5 (v/v/v). Postupak 2: Identičan sa postupkom 1, izuzev što se kao gradijent koristi: Gradijent: rastvarač A/B/C = 75/20/5 do 15/80/5 (v/v/v) u toku 30.00 min, zatim konstantno narednih 10.00 minuta sa A/B/C = 15/80/5 (v/v/v). Postupak 3: Identičan sa postupkom 1, izuzev što se kao gradijent koristi: Gradijent: rastvarač A/B/C = 35/60/5 do 10/85/5 (v/v/v) u toku 30.00 min. zatim konstantno narednih 10.00 minuta sa A/B/C = 10/85/5 (v/v/v). Postupak 4: Identičan sa postupkom 1, izuzev što se kao gradijent koristi: Gradijent: rastvarač A/B/C = 95/0/5 do 15/80/5 (v/v/v) u toku 30.00 min, zatim konstantno narednih 10.00 minuta sa A/B/C = 15/80/5 (v/v/v). Postupak 5: Identičan sa postupkom 1, izuzev što se kao gradijent koristi: Gradijent: rastvarač A/B/C = 75/25/0 do 0/100/0 (v/v/v) u toku 20.00 min. zatim konstantno narednih 10.00 minuta sa A/B/C = 0/100/0 (v/v/v). Postupak 6: Identičan sa postupkom 1, izuzev što se kao gradijent koristi: Gradijent: rastvarač A/B/C = 60/40/0 to 0/100/0 (v/v/v) u toku 20.00 min, zatim konstantno narednih 10.00 minuta sa A/B/C =0/100/0 (v/v/v). Postupak 7: Identičan sa postupkom 1, izuzev što se kao gradijent koristi: Gradijent: rastvarač A/B/C = 70/30/3 do 40/60/3 (v/v/v) u toku 30.00 min, zatim konstantno narednih 10.00 minuta sa A/B/C = 0/100/3 (v/v/v).
Postupak 8: Kolona: 3 um Luna C-18(2) 100x2 mm (Phenomenex); protok: 0.25 ml/min;
detekcija: 210 nm; temperatura kolone: 40 °C; rastvarač A: CH3CN/H2O = 1/9 (v/v); rastvarač B: CH3CN; gradijent: rastvarač A/B = 65/35 do 10/90 (v/v) u toku 30.00 min, u toku 2.00 minuta to A/B = 0/100 (v/v), zatim konstantno narednih 8.00 minuta sa A/B = 0/100 (v/v), nakon toga 1.00 minut sa AB = 65/35 (v/v) i konačno konstantno u toku narednih 15.00 minuta sa A/B = 65/35
(v/v).
Postupak 9: Kolona: ChiralpakAD-H25x0.46cm; detekcija: Asimetričnost(+/-) i 210nm; Uslovi: izokratni heptan/ izopropilalkohol 80/20 (v/v).
[0138]Dijastereomerni odnos (Dijastereomerni odnos:) se određuje ukoliko je osnovno razdvajanje pojedinačnih dijastereomera izvršeno pomoću odgovarajućeg analitičkog HPLC postupka. Alternativno, dijastereomerni odnos se određuje pomoću 'H NMR analiza kada su identifikovani jasni signali koji odgovaraju dijastereomerima.
[0139]Prečišćavanja preparativnom HPLC se izvode na Luna C-18(2) koloni (5 um) (150 x 21.2 mm) sa mešavinama voda/acetonitril, opciono u prisustvu 0.1% vodenog rastvora TFA, koristeći navedeni gradijent: Protok: 20 ml/min: Detekcija: 210 nm: Primer 1
AW3- r2- Bromo- 4-( 3- ciiano- 2- metil- 5- okso- 7- pro^
etoksi- fenoksimetilj- feniU- S^. S- trimetoksi- benzamid
(a) . 3- Bromo- 5- etoksi- 4-( 3- nitro- benziloksi)- benzaldehid
[0140]Mešavina 3-nitrobenzilbromida (2 g), 3-bromo-5-etoksi-4-hidroksi benzaldehida (2.06 g), K2C03(2.55 g) i Bu4NI (186 mg) u DMF (50 ml) se meša 2 h na 60°C. Reaktivna mešavina se razblaži sa etil acetatom i ispere sa vodom i slanim rastvorom. Organski sloj se suši (MgS04),
filtrira ikoncentruje pod vakuumom.Ostatak se rekristališe iz heptana.
[0141]Prinos: 2.98 g. MS-ESI: [M+H]+ = 380/382
(b) . 4-[ 4-( 3- Nitro- benziloksi)- 3- bromo- 5- etoksi- fenil]- 2- metil- 5- okso- 7- propil- l, 4, 5, 6J, 8-
heksahidro- kvinolin- 3- karbonitril
[0142]Mešavina proizvoda iz primera la (2g), 3-aminokrotonitrila (431 mg) i 5-propilcikloheksan-l,3-diona (810 mg) u etanolu (20 ml) se meša 4 h na 80°C. Reaktivna mešavina se koncentrujepod vakuumom,a ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu, koristeći kao eluent mešavinu heptan/etil acetat = 1/1 (v/v).
[0143]Prinos: 2.7 g. MS-ESI: [M+H]<+>= 580/582
(c) . 4-[ 4-( 3- Amino- benziloksi)- 3- bromo- 5- etoksi- fenil]- 2- metil- 5- okso- 7- propil- l, 4, 5, 6. 7, 8-
heksahidro- kvinolin- 3- karbonitril
[0144]SnCb (1.62g) se doda u rastvor proizvoda iz primera I b (500 mg) u etanolu (10 ml). Nakon 18 h mešanja, reaktivna mešavina se sipa u vodu i ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se izdvoji i ispere sa 0.5N rastvorom NaOH i vodom, suši (MgS04), filtrira i koncentruje
pod vakuumom.
[0145]Prinos: 440 mg. MS-ESI: [M+H]<+>= 550/552
(d) . 7y-{ 3- f2- Bromo- 4-( 3- ciiano- 2- metiI- 5- okso- 7- propil- l, 4, 5. 6J, 8- heksahidro- kvinolin- 4- il)- 6-
etoksi- fenoksimetil] fenil} - 3, 4, 5- trimetoksi- benzamid
[0146]Mešavina proizvoda iz primera lc (44 mg), 3,4,5-trimetoksibenzoilhlorida (39 mg) i DIPEA (70 ul) u dihlormetanu (10 ml) se meša 18 h. Reaktivna mešavina se razblaži sa dihlormetanom i ispere sa vodom i slanim rastvorom. Organski sloj se izdvoji, suši (MgS04), filtrira ikoncentruje pod vakuumom.Ostatak se prečisti preparativnom HPLC (0 —> 90% acetonitril). Prinos: 39 mg. MS-ESI: [M+H]<+>= 744.4/746.4; analitički HPLC postupak: Vreme retencije = 20.73 minuta 1 (postupak 1)
Primer 2
Ar-{ 3-(" 2- Bromo- 4-( 3- ciiano- 2- metil- 5- okso- 7- propil- 1. 4, 5, 6J, 8- heksahidro- kvinolin- 4- il)- 6-
etoksi- fenoksimetil]- fenil}- 3, 3- dimetil- butiramid
[0147]Acilacija proizvoda opisanog u primeru 1 c (44 mg) sa 3,3-dimetil-butiril hloridom (16 mg) se izvodi u skladu sa postupkom opisanim u primeru ld. Prinos: 36 mg. MS-ESI: [M+H]+ = 648/650; analitički HPLC postupak: Vreme retencije = 22.58 minuta (postupak 1)
Primer3
Ar-{ 3-[ 2- Bromo- 4-( 3- ciiano- 2- metil- 5- okso- 7- propil- l, 4. 5, 6, 7, 8- heksahidro- kvinolin- 4- il)- 6-
etoksi- fenoksimetil]- fenil)- 2- f( piridin- 4- ilmetil)- amino]- acetamid
(a) . 2- Bromo- 7V-( 3-[ 2- bromo- 4-( 3- ciiano- 2- metil- 5- okso- 7- propil- L4. 5. 6, 7. 8- heksahidrokvinolin- 4- il)- 6- etoksi- fenoksimetil]- fenil I - acetamid
[0148]Bromoacetil hlorid (600ul) u dihlormetanu (5 ml) se u kapima doda u rastvor proizvoda iz primera lc (1.32 g) i DIPEA (2.1 ml) u dihlormetanu (25 ml). Nakon 4 h mešanja, reaktivna mešavina se ispere sa vodom. Organski sloj se izdvoji, suši (MgS04), filtrira ikoncentruje pod vakuumom.Prinos: 900 mg. MS-ESI: [M+H]<+>= 670/672/674
(b) . 7Y-| 3- r2- Bromo- 4-( 3- ciiano- 2- metil- 5- okso- 7- propil- l, 4, 5, 6, 7, 8- heksahidro- kvinolin-4-il)-6-
etoksi- fenoksimetil] - fenil} - 2- [( piridin- 4- ilmeti l)- amino]- acetamid
[0149]Mešavina proizvoda iz primera 3a (50 mg) i 4-pikolilamina (81 mg) u mešavini dihlorometan/THF = 4:1 (v/v) (2.5 ml) se meša 18 h. Reaktivna mešavina se razblaži sa dihlormetanom i ispere sa vodom i slanim rastvorom. Organski sloj se izdvoji, suši (MgS04), filtrira ikoncentruje pod vakuumom.Ostatak se prečisti preparativnom HPLC (0 —* 90% acetonitril, 0.1 % TFA). Prinos: 17.9 mg (kao TFA so). MS-ESI: [M+Hf = 698.4/700.4; analitički HPLC postupak: Vreme retencije = 8.85 minuta (dijast. 1), Vreme retencije = 9.07 minuta (dijast. 2) (postupak 2)
Primer 4
Ar-{ 3-[ 2- Bromo- 4-( 3- ciiano- 2- metil- 5- okso- 7- propil- l, 4, 5, 6, 7, 8- heksahidro- kvinolin- 4- il)- 6-
etoksi- fenoksimetill- fenil)- 2-( ciklopentil- metil- amino)- acetamid
[0150]Reakcija proizvoda opisanog u primeru 3a (50mg) sa ciklopentil-metilaminom (74 mg) se izvodi u skladu sa postupkom opisanim u primeru 3b. Prinos: 53 mg (kao TFA so). MS-ESI: [M+H]+ = 689/691; analitički HPLC postupak: Vreme retencije =13.45 minuta (dijast. 1), Vreme retencije = 13.72 minuta (dijast. 2) (postupak 2).
Primer 5
Ar-{ 3- r2- Bromo- 4-( 3- ciiano- 2- metil- 5- okso- 7- propil- 1. 4, 5, 6, 7, 8- heksahidro- kvinolin- 4- il)- 6-
etoksi- fenoksimetil]- fenil}- 2-[ 4-( 2- hidroksi- etil)- piperazin- l- il]- acetamid
[0151]Reakcija proizvoda opisanog u primeru 3a (50mg) sa 2-piperazin-l-il-etanolom (98mg) se izvodi u skladu sa postupkom opisanim u primeru 3b. Prinos: 41 mg (kao TFA so). MS-ESI: [M+H]+ = 720/721; analitički HPLC postupak: Vreme retencije = 10.40 minuta (dijast. 1) Vreme retencije = 10.67 minuta (dijast. 2) (postupak 2).
Primer 6
3- [ 2- Bromo- 4-( 3- ciiano- 2- metil- 5- okso- 7- propil- l, 4. 5, 6, 7, 8- heksahidro- kvinolin- 4- il)- 6- etoksi-
fenoksimetil]- A,- etil- A/-( 2- hidroksi- etil)- benzamid
(a) , metil estar 3-( 2- Bromo- 6- etoksi- 4- formil- fenoksimetil)- benzoatne kiseline
[0152]Alkilacija 3-bromo-5-etoksi-4-hidroksi benzaldehida (2 g) sa metil estrom 3-bromometil-benzoatne kiseline (2.06 g) se izvodi u skladu sa postupkom opisanim u primeru 1 a. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu, koristeći kao eluent mešavinu heptan/etil acetat = 7/3 (v/v). Prinos: 2.42 g. MS-ESI: [M+H]<+>= 393/395
(b) . metil estar 3-[ 2- Bromo- 4-( 3- cijano- 2- metil- 5- okso- 7- propil- l, 4, 5, 6, 7, 8- heksahidro- kvinotin-4- il)- 6- etoksi- fenoksimetil]- benzoatne kiseline
[0153]Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom opisanim u primeru lb, počevši od proizvoda iz primera 6a (2.4 g), 3-aminokrotonitrila (504 mg) i 5-propilcikloheksan-l,3-diona (947 mg). Prinos: 2.96 g. MS-ESI: [M+H]<+>= 593/595
(c) . 3-[ 2- Bromo- 4-( 3- ciiano- 2- metil- 5- okso- 7- propil- l, 4, 5, 6, 7, 8- heksahidro- kvinolin- 4- il)- 6-
etoksi- fenoksimetil]- benzoatna kiselina
[0154] Mešavina proizvoda iz primera 6b (2.96 g) i 2N rastvora NaOH (5 ml) u dioksanu (100 ml) se meša 3 dana. Reaktivna mešavina se sipa u vodu, a nakon toga se dodaje 4N rastvor HC1 sve dok se ne postigne pH 2, i ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se ispere sa slanim rastvorom, suši (MgSO-O, filtrira ikoncentruje pod vakuumom.Prinos: 3.0 g. MS-ESI: [M+H]<+>= 579/581
(d). 3-[ 2- Bromo- 4-( 3- ci) ano- 2- metil- 5- okso- 7- propil- l, 4, 5, 6, 7, 8- heksahidro- kvinolin- 4- il)- 6-
etoksi- fenoksimetil]- Ar- etil-/ Y-( 2- hidroksi- etil)- benzamid
[0155]Mešavina proizvoda iz primera 6c (90 mg), 2-etilamino-etanoIa (49 ul) i TBTU (82 mg) u dihlormetanu (5 ml) se meša 4h. Reaktivna mešavina se ispere sa zasićenim rastvorom NaHC03, suši (MgS04) ikoncentruje pod vakuumom.Ostatak se prečisti preparativnom HPLC (0 —► 90% acetonitril, 0.1% TFA). Prinos: 43 mg. MS-ESI: [M+H]+ = 650/652; analitički HPLC postupak: Vreme retencije = 19.96 minuta (dijast. 1), Vreme retencije = 20.22 minuta (dijast. 2) (postupak 2) Dijastereomerni odnos: 3:1.
Primer7
4- { 3- Bromo- 4- [ 3-( 3. 6- dihidro- 2H- piridin- 1 - karboniP- benziloksi] - 5- etoksi- fenil} - 2- metil- 5-
okso- 7- propil- l, 4, 5, 6, 7, 8- heksahidro- kvinolin- 3- karbonitril
[0156]Udvajanje jedinjenja opisanog u primeru 6c sa 1,2,3,6-tetrahidro-piridinom (47 ul) i TBTU (82 mg) se izvodi u skladu sa postupkom opisanim u primeru 6d. Prinos: 61 mg. MS-ESI: [M+H]<+>=644/646;analitički HPLC postupak: Vreme retencije = 23.48 minuta (dijast. 1), Vreme retencije = 23.75 minuta (dijast. 2) (postupak 2) Dijastereomerni odnos: 3:1
Primer 8
terc- butil estar { 3-[ 2- Bromo- 4-( 3- cijano- 2- metil- 5- okso- 7- propil- l . 4, 5, 6, 7, 8- heksahidrokvinolin- 4- il)- 6- etoksi- fenoksimetil]- fenoksi}- acetatne kiseline
(a). 3- Bromometil- fenol
[0157]U suspenziju 3-hidroksibenzilalkohola (7 g) i trifenilfosfina (22.18 g) u dihlormetanu (250 ml) se na 0 °C i u atmosferi azota u toku 20 minuta dodaje ugljentetrabromid (28.05 g). Nakon 1 h mešanja na 0°C, reaktivna mešavina sekoncentruje pod vakuumom.Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu, koristeći kao eluent mešavinu heptan/etil acetat = 2/1
(v/v). Prinos: 10 g. MS-ESI: [M-H]- = 184.8/186.8
(b) . 2-( 3- Bromometil- fenoksi)- tetrahidro- piran
[0158]U rastvor proizvoda iz primera 8a (10 g) u dihlormetanu (300 ml) se na 0°C dodaje 3,4-dihidro-2H-piran (9.8 ml) i katalitička količina piridinijum-p-toluensulfonata. Nakon 1.5 h mešanja na sobnoj temperaturi, reaktivna mešavina se razblaži sa dihlormetanom i ispere sa zasićenim rastvorom NaHCC»3 i slanim rastvorom. Organski sloj se izdvoji, suši (MgS04), filtrira ikoncentruje pod vakuumom.Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu, koristeći kao eluent mešavinu heptan/ etil acetat = 4/1 (v/v). Prinos: 13.6 g.
(c) . 3- Bromo- 5- etoksi- 4-[ 3-( tetrahidro- piran- 2- iloksi)- benziloksil- benzaldehid
[0159]Alkilacija 3-etoksi-4-hidroksi-5-bromo-benzaldehida (11.19 g) sa proizvodom iz primera 8b (13.6 g) se izvodi u skladu sa postupkom opisanim u primeru la. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu, koristeći kao eluent mešavinu heptan/ etil acetat = 3/1 (v/v). Prinos: 17.8 g. MS-ESI: [M+H]+ = 435/437
(d) . 4-{ 3- Bromo- 5- etoksi- 4-[ 3-( tetrahidro- piran- 2- iloksi)- benziloksi]- fenil}- 2- metil- 5- okso- 7-propil- l, 4, 5, 6, 7, 8- heksahidro- kvinolin- 3- karbonitril
[0160]Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom opisanim u primeru lb, koristeći proizvod iz primera 8c (5.5 g), 3-aminokrotonitril (1 g) i 5-propilcikloheksan-l,3-dion (1.95 g). Prinos: 6.4 g. MS-ESI: [M+H]<+>= 635.4/637.4
(e) . 4-[ 3- Bromo- 5- etoksi- 4-( 3- hidroksi- benziioksi)- fenil]- 2- metil- 5- okso- 7- propil- l, 4, 5, 6, 7, 8-
heksahidro- kvinolin- 3- karbonitril
[0161]Oksalatnac kiselina se dodaje u rastvor proizvoda iz primera 8d (6.4 g) u metanolu (135 ml) i vodi (15 ml) sve dok se ne postigne pH 2. Nakon 2 h mešanja na 55°C, reaktivna mešavina sekoncentruje pod vakuumom.Ostatak se rastvori u etil acetatu i ispere sa vodom, zasićenim rastvorom NaHC03i slanim rastvorom. Organski sloj se izdvoji, suši (MgS04), filtrira ikoncentruje pod vakuumom.Prinos: 5.5 g. MS-ESI: [M+H]<+>= 551.2/553.2
(f) . terc- butil estar { 3-[ 2- Bromo- 4-( 3- ciiano- 2- metil- 5- okso- 7- propil- l, 4, 5, 6, 7, 8- heksahidrokvinolin- 4- ilV6- etoksi- fenoksimetil] - fenoksi} - acetatne kiseline
[0162]Mešavina proizvoda iz primera 8e (100 mg), terc-butil bromoacetata (105 mg) i CSCO3(355 mg) u dioksanu (7 ml) se meša 18 h na 80°C u atmosferi azota. Reaktivna mešavina se razblaži sa etil acetatom i ispere sa vodom, zasićenim rastvorom NaHCC>3 i slanim rastvorom. Organski sloj se izdvoji, suši (MgS04), filtrira ikoncentruje pod vakuumom.Ostatak se prečisti preparativnom HPLC (50 -? 100% acetonitril). Prinos: 34.5 mg. MS-ESI: [M+H]<+>= 665.4/667.4; analitički HPLC postupak: Vreme retencije = 10.16 minuta (dijast. 1), 10.55 minuta (dijast. 2) (postupak 3) Dijastereomerni odnos: 5:1
Primer 9
/ Vr- l3-[ 2- Bromo- 4-( 3- ciiano- 2- metil- 5- okso- 7- propil- l, 4, 5, 6. 7- 8- heksahidro- kvinolin- 4- il)- 6-
etoksi- fenoksimetill- feniU- 2-( 3- pirolidin- l- il- propilamino)- acetamid
[0163]Reakcija proizvoda opisanog u primeru 3a (lOOmg) sa 3-pirolidin-l-il-propilaminom (191 mg) se izvodi u skladu sa postupkom opisanim u primeru 3b. Prinos: 32 mg (kao TFA so). MS-ESI: [M+H]<+>= 718.6/720.6; analitički HPLC postupak: Vreme retencije = 7.24 minuta (postupak 2).
Primer 10
( 3-( Benzil- metil- amino)- Ar-{ 3-[ 2- bromo- 4-( 3- ciiano- 2- metil- 5- okso- 7- propil- 1, 4, 5, 6, 7, 8-
heksahidro- kvinolin- 4- il)- 6- etoksi- fenoksimetil]- fenil}- propionamid
(a) . A-{ 3-[ 2- Bromo- 4-( 3- ciiano- 2- metil- 5- okso- 7- propil- l, 4, 5, 6, 7, 8- heksahvdrokvinolin- 4- il)- 6-
etoksi- fenoksimetil]- fenil}- akrilamid
[0164]U rastvor proizvoda iz primera lc (1.5g) u dihlormetanu se dodaju akriloilhlorid (222 ul) i DIPEA (2.38 ml). Nakon 18 h mešanja, reaktivna mešavina se ispere sa vodom. Organski sloj se izdvoji, suši (MgSO.4), filtrira ikoncentruje pod vakuumom.Prinos: 1.65 g. ESI-MS: [M+H]<+>= 604.2/606.2
(b) . ( 3-( Benzil- metil- amino)- A-{ 3-[ 2- bromo- 4-( 3- ciiano- 2- metil- 5- okso- 7- propil- l, 4. 5, 6, 7, 8-
heksahidro- kvinolin- 4- il)- 6- etoksi- fenoksimetil]- fenil}- propionamid
[0165]Mešavina proizvoda iz primera 10a (150 mg) i V-metil-benzilamina (300 mg) u THF (2.5 ml) se meša 18 h. Reaktivna mešavina sekoncentruje pod vakuumom.Ostatak se rastvori u etil acetatu i ispere sa vodom. Organski sloj se izdvoji, suši (MgS04), filtrira ikoncentruje pod vakuumom.Ostatak se prečisti preparativnom HPLC (10 —> 90% acetonitril, 0.1% TFA). Prinos: 34 mg (kao TFA so). MS-ESI: [M+H]<+>= 725.4/727.4; analitički HPLC postupak: Vreme retencije = 14.32 minuta (dijast. 1), Vreme retencije = 14.58 minuta (dijast. 2) (postupak 2)
Primer 11
3- [ Bis-( 2- metoksi- etil)- amino]- AM3-[ 2- bro^
heksahidro- kvinolin- 4- il)- 6- etoksi- fenoksimetill- fenil)- propionamid
[0166]Naslovljeno jedinjenje se dobija u skladu sa postupkom opisanim u primeru 10b, počevši od Bis-(2-metoksi-etil)-amina (319 mg) i proizvoda iz primera 10a (150 mg). Prinos: 30 mg (kao TFA so). MS-ESI: [M+H]<+=>737.4/739.4; analitički HPLC postupak: Vreme retencije = 13.24 minuta (postupak 2).
Primer 12
4- { 3- Bromo- 5- etoksi- 4-[ 3-( piridin- 2- iImetoksi)- benziloksi]- fenil|- 2- metil- 5- okso- 7- propil-1. 4, 5. 7. 8- heksahidro- kvinolin- 3- karbonitril
[0167]Mešavina proizvoda iz primera 8e (100 mg), 2-pikolilhlorid hidrohlorida (31.2 mg) i CSCO3(124 mg) u DMF (7 ml) se meša 18 h na 60°C u atmosferi azota. Reaktivna mešavina se razblaži sa etil acetatom i ispere sa vodom, zasićenim rastvorom NaHCC>3i slanim rastvorom. Organski sloj se izdvoji, suši (MgS04), filtrira ikoncentruje pod vakuumom.Ostatak se prečisti preparativnom HPLC (0 ->• 100% acetonitril, 0.1% TFA). Prinos: 19.6 mg (kao TFA so). MS-ESI: [M+H]<+>= 642.1/644.1; analitički HPLC postupak: Vreme retencije = 17.24 minuta (postupak 2).
Primer 13
4-( 3- Bromo- 5- etoksi- 4-[ 3-( 4- fluoro- benziloksi)- benziloksi]- fenil}- 2- metil- 5- okso- 7- propil-
l, 4, 5, 6, 7, 8- heksahidro- kvinolin- 3- karbonitril
[0168]Naslovljeno jedinjenje se dobija u skladu sa postupkom opisanim u primeru 12, počevši od 4-fluoro-benzilbromida (23.7 ul) i proizvoda iz primera 8e (100 mg). Ostatak se prečisti preparativnom HPLC (50 -> 100% acetonitril). Prinos: 58.9 mg. MS-ESI: [M+H]<+>= 659.2/661.2; analitički HPLC postupak: Rt= 14.38 minuta (dijast. 1), Vreme retencije = 14.90 minuta (dijast. 2) (postupak 3). Dijastereomerni odnos: 5:1
Primer 14
4-{ 3- Bromo- 4-[ 3-( 2- dietilamino- etoksi)- benziloksi]- 5- etoksi- fenil}- 2- metil- 5- okso- 7- propil-1. 4. 5. 6. 7, 8 - heksahidro- kvinolin- 3 - karboni tril
(0169]Naslovljeno jedinjenje se dobija u skladu sa postupkom opisanim u primeru 12, počevši od 2-dietil-aminoetilhlorid hidrohlorida (32.7 mg) i proizvoda iz primera 8e (100 mg). Ostatak se prečisti preparativnom HPLC (0 —► 100% acetonitril, 0.1% TFA). Prinos: 62.9 mg (kao TFA so). MS-ESI: [M+H]<+>= 650.4/652.4; analitički HPLC postupak: Vreme retencije =13.35 minuta (dijast. 1), Vreme retencije =13.70 (dijast. 2) (postupak 2).
Primer 15
2-{ 3-[ 2- Bromo- 4-( 3- ciiano- 2- metil- 5- okso- 7- propil- l, 4, 5, 6, 7. 8- heksahidro- kvinolin- 4- il)- 6-
etoksi- fenoksimetilj- fenoksil- iV./ V- dimetil- acetamid
[0170]Naslovljeno jedinjenje se dobija u skladu sa postupkom opisanim u primeru 12, počevši od 2-hloro-A^/V-dimetilacetamida (19.6 ul) i proizvoda iz primera 8e (100 mg). Ostatak se prečisti preparativnom HPLC (0 -»■ 100% acetonitril). Prinos: 53.8 mg. MS-ESI: [M+H]<+>= 636.4/638.4 ; analitički HPLC postupak: Vreme retencije = 20.44 minuta (dijast. 1), Vreme retencije = 20.77 minuta (dijast. 2) (postupak 2). Dijastereomerni odnos: 5:1
Primer 16
4- { 3 - Bromo- 5 - etoksi- 4- [ 3 -( 2- metoksi- etoksi)- benziloksi] - fenil} - 2- metil- 5 - okso- 7- propil-1, 4, 5, 6, 7, 8- heksahidro- kvinolin- 3- karbonitril
[0171]Mešavina proizvoda iz primera 8e (100 mg), 2-metoksietanola (29 ul), dietilazodikarboksilata (57 ul) i trifenilfosfina vezanog za polimer (122 mg) u dihlormetanu (6 ml) se meša 54 h u atmosferi azota. Reaktivna mešavina se filtrira ikoncentruje pod vakuumom.Ostatak se prečisti preparativnom HPLC (50 —> 100% acetonitril). Prinos: 15 mg. MS-ESI: [M+H]+ = 609.2/611.2; analitički HPLC postupak: Vreme retencije = 7.66 minuta (postupak 3).
Primer 17
4-{ 3- Bromo- 5- etoksi- 4-[ 3-( 2- morfolin- 4- il- 2- okso- etoksi)- benziloksi]- fenil}- 2- metil- 5- okso- 7-propil- l, 4, 5, 6, 7, 8- heksahidro- kvinolin- 3- karbonitril
(a). { 3-[ 2- Bromo- 4-( 3- ciiano- 2- metil- 5- okso- 7- propil- l, 4, 5, 6, 7, 8- heksahidro- kvinolin- 4- il)- 6-
etoksi- fenoksimefilj- fenoksi I - acetatna kiselina
[0172]Mešavina jedinjenja iz primera 8f (620 mg) u dihlormetanu (45 ml) i trifluoracetatna kiselina (5 ml) se mešaju 4 h. Reaktivna mešavina se razblaži sa dihlormetanom, ispere sa vodom i slanim rastvorom. Organski sloj se izdvoji, suši (MgS04), filtrira ikoncentruje pod
vakuumom.Prinos: 553 mg. MS-ESI: [M+H]<+>= 609.2/611.2
(b). 4-{ 3- Bromo- 5- etoksi- 4-[ 3-(" 2- morfolin- 4- il- 2- okso- etoksi)- benziloksi1- feniU- 2- metil- 5-
okso- 7- propil- l, 4, 5, 6, 7, 8- heksahidro- kvinolin- 3- karbonitril
[0173]Udvajanje jedinjenja opisanog u primeru 17a (79 mg) sa morfolinom (34 ul) i TBTU (62 mg) se izvodi u skladu sa postupkom opisanim u primeru 6d. Prinos: 50.5 mg. MS-ESI: [M+H]<+>= 678.4/680.4; analitički HPLC postupak: Rt= 16.29 minuta (dijast. 1), Vreme retencije = 16.65 (dijast. 2) (postupak 1). Dijastereomerni odnos: 5:1
Primer 18
2-{ 3-[" 2- Bromo- 4-( 3- ciiano- 2- metil- 5- okso- 7- propil- l, 4, 5. 6, 7, 8- heksahidro- kvinolin- 4- ilV6-
etoksi- fenoksimetilj- fenoksi} - jV- tiofen- 2- ilmetil- acetamid
[0174]Udvajanje jedinjenja opisanog u primeru 17a (75 mg) sa 2-tiofenmetilaminom (38 ul) i TBTU (59 mg) se izvodi u skladu sa postupkom opisanim u primeru 6d. Ostatak se prečisti preparativnom HPLC (40 -> 100% acetonitril). Prinos: 45.7 mg. MS-ESi: [M+H]<+>= 704.4/706.4; analitički HPLC postupak: Vreme retencije = 6.96 minuta (postupak 3).
Primer 19
Af-{ 2- r2- Bromo- 4-( 3- cijano- 2- metil- 5- okso- 7- propil- l, 4. 5. 6, 7, 8- heksahidro- kvinolin- 4- ir)- 6-
etoksi- fenoksimetin- fenil}- 2- pirolidin- l- il- acetamid
(a) . 3- Bromo- 5- etoksi- 4-( 2- nitro- benziloksi)- benzaldehid
[0175]Alkilacija 3-bromo-5-etoksi-4-hidroksibenzaldehida (5 g) sa 2-nitrobenzilbromidom (4.85 g) se izvodi u skladu sa postupkom opisanim u primeru la. Prinos: 7.88 g. MS-ESI: [M+H]<+>= 380/382
(b) . 4-[ 3- Bromo- 5- etoksi- 4-( 2- nitro- benziloksi)- fenil]- 2- metil- 5- okso- 7- propil- l, 4, 5, 6, 7, 8-
heksahidro- kvinolin- 3- karbonitril
[0176]Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom opisanim u primeru 1 b, počevši od proizvoda iz primera 19a (7.88 g), 3-aminokrotonitrila (1.7 g) i 5-propilcikloheksan-1,3-diona (3.2 g). Prinos: 8.54 g. MS-ESI: [M+Hf = 580.2/582.2
(c) . 4-[ 4-( 2- Amino- benziloksi)- 3- bromo- 5- etoksi- fenil]- 2- metil- 5- okso- 7- propil- l, 4, 5, 6, 7. 8-
heksahidro- kvinolin- 3- karbonitril
[0177]U rastvor proizvoda iz primera 19c (6.9 g) i acetatne kiseline (5.9 ml) u THF (150 ml) se na 0°C u porcijama doda cink u prahu (9.01 g). Nakon 1 h mešanja na 0°C i 2 h na sobnoj temperaturi, reaktivna mešavina se filtrira, razblaži sa dihlormetanom i ispere sa zasićenim rastvorom NaHCC»3 i slanim rastvorom. Organski sloj se izdvoji, suši (MgS04), filtrira ikoncentruje pod vakuumom.Prinos: 3.66 g. MS-ESI: [M+H]<+>= 550.2/552.2
(d) . 2- Bromo- Ar-{ 2-[ 2- bromo- 4-( 3- ciiano- 2- metil- 5- okso- 7- propil- 1, 4, 5, 6, 7. 8- heksahidrokvinolin- 4- il)- 6- etoksi- fenoksimetill- fenil}- acetamid
[0178]Reakcija bromoacetil hlorida (0.546 ml) sa proizvodom iz primera 19c (1.2 g) se izvodi u skladu sa postupkom opisanim u primeru 3a. Prinos: 1.36 g. MS-ESI: [M+H]<+>= 626.2/628.2
(e) . Ar-{ 2-[ 2- Bromo- 4-( 3- cijano- 2- metil- S- okso- 7- propil- 1, 4, 5, 6, 7, 8- heksahidro- kvinolin- 4- il)- 6-
etoksi- fenoksimetil]- fenil}- 2- pirolidin- l- il- acetamid
[0179]Mešavina proizvoda iz primera 19d (136 mg) i pirolidina (181 ul) u THF (5 ml) se meša 54 h. Reaktivna mešavina se razblaži sa etil acetatom i ispere sa vodom, zasićenim rastvorom NaHC03i slanim rastvorom. Organski sloj se suši (MgS04), filtrira i koncentruje pod vakuumom. Ostatak se prečisti preparativnom HPLC (10—* 100% acetonitril, 0.1 % TFA). Prinos: 51.8 mg (kao TFA so). MS-ESI: [M+H]<+>= 661.4/663.4; analitički HPLC postupak: Vreme retencije = 13.58 (postupak 2)
Primer 20
Ar-{ 2-[ 2- Bromo- 4-( 3- cijano- 2- metil- 5- okso- 7- propil- 1, 4, 5, 6. 7, 8- heksahi dro- kvinolin- 4- il)- 6-
etoksi- fenoksimetil]- fenil|- 2-[( 2- dimetilamino- etil)- metil- aminol- acetamid
[0180]Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom opisanim u primeru 19e, počevši od proizvoda iz primera 19d (136 mg) i A<r>,A<r>,A,<T->trimetil-etan-l,2-diamina (277 ul). Prinos: 41 mg (kao TFA so). MS-ESI: [M+Hf = 690.4/692.4 ; analitički HPLC postupak: Vreme retencije =12.14 minuta (dijast. 1), Vreme retencije = 12.46 (dijast. 2) (postupak 2).
Dijastereomerni odnos: 7:1
Primer 21
4- P- Bromo- 5- etoksi- 4-( 2- metilsulfanil- pirimidin- 4- ilmetoksi)- fenil]- 2- metil- 5- okso- 7- propil-1, 4. 5, 6, 7, 8- heksahidro- kvinolin- 3- karbonitril
(a). 5- Bromo- 2- metilsulfanil- pirimidin- 4- karboksilatna kiselina
[0181]Trietilamin (16.9 ml) se na 5°C u kapima doda u rastvor mukobromatne kiseline (10.31 g) i 2-metil-izotiouree (11.13 g) u vodi (200 ml). Nakon 3 h mešanja na 5°C, reaktivna mešavina se ostavi da se zagreje (sobna temperatura) i mešanje nastavi dodatnih 54 h. Reaktivna mešavina se zakiseli sa koncentrovanom HC1 (33%). Naslovljeni proizvod se dobija filtriranjem. Prinos: 4.1
g. MS-ESI: [M+H]<+>= 249/251
(b) . 2- Metilsulfanil- pirimidin- 4- karboksilatna kiselina
[0182]Proizvod iz primera 21a (517 mg) u metanolu (25 ml) se hidrogenizuju 4 h u PARR aparaturi u prisustvu KOH (260 mg) i 10% Pd na BaS04(260 mg). Reaktivna mešavina se filtrira preko dekalite i ispere sa metanolom (toplim). Filtrat se koncentruje do 50% svoje zapremine, a nakon toga se doda koncentrovana HC1 (33%) do pH 1. Precipitat (KBr) se izdvoji filtriranjem, a osnovni rastvor sekoncentruje pod vakuumom.Ostatak se rekristališe iz dioksana. Prinos: 200 mg. MS-ESI: [M+H]<+>= 170
(c) . 2- Metilsulfanil- pirimidin- 4- il)- metanol
[0183]Oksalil hlorid (295 ul) se na 0°C doda u rastvor DMF (91.2 ul) u dihlormetanu (2 ml). Nakon 1 h mešanja na 0°C, reaktivna mešavina se koncentrujepod vakuumom.Ostatak se rastvori u acetonitrilu (2 ml) i THF (3 ml), nakon toga se na 0°C, u atmosferi azota, u porcijama doda proizvod iz primera 21b (200 mg). Nakon 15 minuta mešanja na 0°C, reaktivna mešavina se ohladi (-78°C) i doda se 2M rastvor NaBH4u DMF (590 ul). Nakon 3 h mešanja na -20°C, reaktivna mešavina se neutrališe sa 2N rastvorom HC1 i koncentrujepod vakuumom.Ostatak se rastvori u vodi, a preostali rastvor se podesi na pH 11 sa 2N rastvora NaOH, nakon toga ekstrahuje sa dihlorometanom. Organski sloj se izdvoji, suši (MgS04), filtrira ikoncentruje pod vakuumom.Prinos: 180 mg. MS-ESI: [M+H]<+>= 156
(d) . 3- Bromo- 5- etoksi- 4-( 2- metilsulfanil- pirimidin- 4- ilmetoksi)- benzaldehid
[0184]Mešavina proizvoda iz primera 21c (180 mg), 3-bromo-5-etoksi-4-hidroksi benzaldehida (289 mg), trifenilfosfina vezanog za polimer (393 mg) i dietilazodikarboksilata (186 ul) u dihlormetanu (25 ml) se meša 18 h. Reaktivna mešavina se izdvoji filtriranjem i filtratkoncentruje pod vakuumom.Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu, koristeći kao eluent mešavinu heptan/etil acetat = 3/2 (v/v).
[0185]Prinos: 98 mg. MS-ESI: [M+H]+ = 383/385
(e) . 4-[ 3- Bromo- 5- etoksi- 4-( 2- metilsulfanil- pirimidin- 4- ilmetoksi)- fenil]- 2- metil- 5- okso- 7-
propil- 1. 4, 5. 6 , 7. 8- heksahidro- kvinolin- 3- karbonitril
[0186]Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom opisanim u primeru lb, počevši od proizvoda iz primera 22d (49 mg), 3-aminokrotonitrila (11 mg) i 5-propilcikloheksan-l,3-diona (20 mg). Ostatak se prečisti preparativnom HPLC (0 —>• 100% acetonitril, 0.1% TFA). Prinos: 24 mg (kao TFA so). MS-ESI: [M+Hf = 583.2/585.2; analitički HPLC postupak: Vreme retencije = 25.06 minuta (dijast. 1), Vreme retencije = 25.51 minuta (dijast. 2) (postupak 2).
Dijastereomerni odnos: 4:1
Primer 22
{ 2-[ 2- bromo- 4-( 3- cijano- 2- metil- 5- okso- 7- propil- l, 4, 5, 6, 7. 8- heksahidro- kvinolin- 4- il)- 6- etoksi-
fenoksimetil]- fenil}- amid furan- 2- karboksilatne kiseline
[0187]Mešavina proizvoda iz primera 19c (100 mg), 2-furoilhlorida (36 ul) i DIPEA (159 ul) u dihlormetanu (5 ml) se meša 16 h. Reaktivna mešavina se razblaži sa dihlormetanom i ispere sa zasićenim rastvorom NaHC03. Organski sloj se izdvoji, suši (MgS04), filtrira ikoncentruje pod vakuumom.Ostatak se prečisti preparativnom HPLC (20 —> 100% acetonitril). Prinos: 67 mg. MS-ESI: [M+H]<+>= 644.4/646.4; analitički HPLC postupak: Vreme retencije = 20,19 minuta (postupak 1).
Primer 23
Af-| 2-[ 2- Bromo- 4-( 3- ciiano- 2- metil- 5- okso- 7- propil- l, 4, 5. 6, 7. 8- heksahidro- kvinolin- 4- il)- 6-
etoksi- fenoksimetil]- fenil} - akrilamid
[0188]Reakcija proizvoda iz primera 19c (100 mg) sa akriloilhloridom (29 ul), u prisustvu DIPEA (159 ul), se izvodi u skladu sa postupkom opisanim u primeru 22. Prinos: 51.1 mg. MS-ESI: [M+H]<+>= 604.4/606.4; analitički HPLC postupak: Vreme retencije =19.01 minuta (dijast.
1), Vreme retencije = 19.42 minuta (dijast. 2) (postupak 1). Dijastereomerni odnos: 9:1
Primer 24
{ 2-[ 2- bromo- 4-( 3- cijano- 2- metil- 5- okso- 7- propil- l, 4. 5, 6. 7, 8- heksahidro- kvinolin- 4- il)- 6- etoksi-
fenoksimetil]- fenil}- amid ciklopropankarboksilatne kiseline
[0189]Reakcija proizvoda iz primera 19c (100 mg) sa ciklopropankarbonilhloridom (33 ul), u prisustvu DIPEA (159 ul), sc izvodi u skladu sa postupkom opisanim u primeru 22. Prinos: 52.1 mg. MS-ESI: [M+H]<+>= 618.2/620.2; analitički HPLC postupak: Vreme retencije = 20.30 minuta
(dijast. 1), Vreme retencije = 20.71 minuta (dijast. 2) (postupak 1). Dijastereomerni odnos: 7:1
Primer 25
metil estar 2-|" 2- Bromo- 4-( 3- ciiano- 2- metil- 5- okso-7- propil- L4, 5, 6J, 8-heksahid ro- kvinolin- 4-
il)- 6- etoksi- fenoksimetil- fenil]- karbamatne kiseline
[0190]Reakcija proizvoda iz primera 19c (100 mg) sa metilhloroformatom (28 ul), u prisustvu DIPEA (159 ul), se izvodi u skladu sa postupkom opisanim u primeru 22. Prinos: 65.9 mg. MS-ESI: [M+H]<+>= 608.2/610.2; analitički HPLC postupak: Vreme retencije = 21.37 minuta (dijast.
1), Vreme retencije = 21.87 minuta (dijast. 2) (postupak 1). Dijastereomerni odnos: 11:1
Primer 26
izobutil estar 2-[ 2- Bromo- 4-( 3- ciiano- 2- metil- 5- okso- 7- propil- 1, 4, 5, 6, 7, 8- heksahidro- kvinolin- 4-
il)- 6- etoksi- fenoksimetil]- fenil}- karbamatne kiseline
[0191]Reakcija proizvoda iz primera 19c (100 mg) sa izobutil hloroformatom (47 ul), u prisustvu DIPEA (159 ul), se izvodi u skladu sa postupkom opisanim u primeru 22. Prinos: 70 mg. MS-ESI: [M+H]<+>= 650.4/652.4; analitički HPLC postupak: Rt= 26.84 minuta (dijast), Vreme retencije = 27.26 minuta (dijast. 2) (postupak 1). Dijastereomerni odnos: 7:1
Primer 27
metil estar 2-[ 2- Bromo- 4-( 3- ciiano- 2- metil- 5-okso-7- propil- l, 4, 5, 6, 7, 8- heksahidro- kvinolin- 4-
il)- 6- etoksi- fenoksimetil1- furan- 3- karboksilatne kiseline
(a) , metil estar 2-( 2- Bromo- 6- etoksi- 4- formil- fenoksimetil)- furan- 3- karboksilatne kiseline
[0192]Alkilacija 3-bromo-5-etoksi-4-hidroksi benzaldehida (123 mg) sa metil estrom 2-bromometil-furan-3-karboksilatne kiseline (109 mg) se izvodi u skladu sa postupkom opisanim u primeru la. Prinos: 191 mg. MS-ESI: [M+Hf = 383/385
(b) . metil estar 2-[ 2- Bromo- 4-( 3- cijano- 2- metil- 5- okso- 7- propil- l, 4, 5, 6, 7, 8- heksahidro- kvinolin-4- il)- 6- etoksi- fenoksimetil]- furan- 3- karboksilatne kiseline
[0193]Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom opisanim u primeru lb, počevši od proizvoda iz primera 27a (191 mg), 3-arninokrotonitrila (41 mg) i 5-propilcikloheksan-l,3-diona (77 mg). Ostatak se prečisti preparativnom HPLC (10 —> 90% acetonitril). Prinos: 168 mg. MS-ESI: [M+H]<+>= 583/585; analitički HPLC postupak: Vreme retencije = 23.06 minuta (dijast.
1), Vreme retencije = 23.43 minuta (dijast. 2) (postupak 2). Dijastereomerni odnos: 4:1
Primer 28
l2-[ 2- bromo- 4-( 3- ciiano- 2- metil- 5- okso- 7- propil- L4. 5, 6J, 8- heksahidro- kvinolin- 4- in- 6- etoksi-
fenoksimetil]- fenil}- amid propan- l- sulfonatne kiseline
[0194]Propan-1 -sulfonil hlorid (31 ul) i piridin (44 ul) se dodaju u rastvor proizvoda iz primera 19c (100 mg) u dihlormetanu (3 ml). Nakon 18 h mešanja, reaktivna mešavina se razblaži sa dihlormetanom i ispere sa zasićenim rastvorom NaHCO.3. Organski sloj se izdvoji, suši (MgS04), filtrira i koncentrujepod vakuumom.Ostatak se prečisti preparativnom HPLC (20 —► 100% acetonitril). Prinos: 52.7 mg. MS-ESI: [M+H]<+>= 656.4/658.4; analitički HPLC postupak: Vreme retencije = 22.36 minuta (dijast. 1), Vreme retencije = 22.72 minuta (dijast. 2) (postupak 1).
Dijastereomerni odnos: 7:1
Primer 29
4-|" 2- Bromo- 4-( 3- ciiano- 2- metil- 5- okso- 7- propil- l, 4, 5. 6, 7, 8- heksahidro- kvinolin- 4- il)- 6- etoksi-
fenoksimetil- Ar-( 2- metoksi- etil)- benzamid
(a) , metil estar 4-( 2- Bromo- 6- etoksi- 4- formil- fenoksimetil)- benzoatne kiseline
[0195]Alkilacija 3-bromo-5-etoksi-4-hidroksi benzaldehida (4 g) sa metil estrom 4-bromometil-benzoatne kiseline (3.73 g) se izvodi u skladu sa postupkom opisanim u primeru la. Prinos: 6.4 g. MS-ESI: [M+H]<+>= 393/395
(b) . metil estar 4- r2- Bromo- 4-( 3- cijano- 2- metil- 5- okso- 7- propil- 1, 4, 5, 6, 7, 8- heksahidro- kvinolin-4- il)- 6- etoksi- fenoksimetil 1 - benzoatne kiseline
[0196]Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom opisanim u primeru lb, počevši od proizvoda iz primera 29a (6.4 g), 3-aminokrotonitrila (1.34 g) i 5-propilcikloheksan-l,3-diona (2.51 g). Prinos: 6.74 g. MS-ESI: [M+H]<+>= 593/595
(c) . 4-[ 2- Bromo- 4-( 3- ciiano- 2- metil- 5- okso- 7- propil- l, 4, 5, 6, 7, 8- heksahidro- kvinolin- 4- il)- 6-
etoksi- fenoksimetil]- benzoatna kiselina
[0197]Mešavina proizvoda iz primera 29b (6.5 g) i 2N rastvora NaOH (11.3 ml) u dioksanu (400 ml) se meša 18 h na 50°C. Reaktivna mešavina se sipa u vodu i dodaje se 4N rastvor HC1 sve dok se ne postigne pH 2, a nakon toga se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se ispere sa slanim rastvorom, suši (MgS04), filtrira ikoncentruje pod vakuumom.Prinos: 6.4 g. MS-ESI: [M+H]+ = 579/581
(d). 4-|" 2- Bromo- 4-( 3- ciiano- 2- metil- 5- okso- 7- propil- ln4, 5, 6 J^- heksahidro- kvinolin^- iD- ć-
etoksi- fenoksimetil]- N-( 2- metoksi- etil)- benzamid
{0198]Udvajanje jedinjenja opisanog u primeru 29c (100 mg) sa 2-metoksi-etilaminom (44 ul) i TBTU (82 mg) se izvodi u skladu sa postupkom opisanim u primeru 6d. Prinos: 70 mg. MS-ESI: [M+H]<+>= 636.4/638.4; analitički HPLC postupak: Vreme retencije = 19.25 minuta (dijast. 1), 19.55 minuta (dijast. 2) (postupak 2). Dijastereomerni odnos: 4:1 (HPLC)
Primer 30
4-{ 3- Bromo- 5- etoksi- 4- f3-( izobutilamino- metil)- benziloksi]- fenill- 2- metil- 5- okso- 7- propil-1 A5, 6, 7, 8- heksahidro- kvinolin- 3- karbonitril
(a) . 4-( 3- Bromo- 5- etoksi- 4- hidroksi- fenil)- 2- metil- 5- okso- 7- propil- l, 4, 5, 6. 7, 8- heksahidrokvinolin- 3- karbonitril
[0199]Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom opisanim u primeru lb, počevši od 3-bromo-5-etoksi-4-hidroksi-benzaldehida (6 g), 3-aminokrotonitrila (2.01 g) i 5-propilcikloheksan-l,3-diona (3.8 g). Reaktivna mešavina se ohladi (0°C), a naslovljeno jedinjenje se izdvoji filtriranjem i ispere sa etanolom (hladnim). Prinos: 6.3 g. MS-ESI: [M+H]<+>= 445/447
(b) . 4-[ 3- Bromo- 4-( 3- bromometil- benziloksi)- 5- etoksi- fenil]- 2- metil- 5- okso- 7- propil- l, 5, 6, 7, 8-
heksahidro- kvinolin- 3 - karboni tri 1
[0200]Mešavina proizvoda iz primera 30a (1.96 g), a,a-dibromo-m-ksilena (9.31 g) i K2CO3(1.22 g) u DMF (100 ml) se meša 2 h na 60°C u atmosferi azota. Reaktivna mešavina se razblaži sa etil acetatom i ispere sa vodom, zasićenim rastvorom NaHCChi slanim rastvorom. Organski sloj se suši (MgS04), filtrira ikoncentruje pod vakuumom.Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu, koristeći kao eluent mešavinu heptan/etil acetat = 1/2 (v/v). Prinos: 2.52 g MS-ESI: [M+H]+ = 627.4/629.4/631.4; analitički HPLC postupak: Vreme retencije = 17.71 minuta (dijast. 1), 18.07 minuta (dijast. 2) (postupak 6). Dijastereomerni odnos: 4:1
(c) . 4-( 3- Bromo- 5- etoksi- 4- f3-( izobutilamino- metil)- benzloksi]- fenil|- 2- metil- 5- okso- 7- propil-
l, 4, 5, 6, 7, 8- heksahidro- kvinolin- 3- karbonitril
[0201]Mešavina proizvoda iz primera 30b (100 mg) i izo-butilamina (79 ul) u acetonitrilu (5 ml) se meša 18 h. Reaktivna mešavina sekoncentruje pod vakuumom,ostatak se rastvori u dihlormetanu i ispere sa zasićenim rastvorom NaHCC>3. Organski sloj se izdvoji, suši (MgS04), filtrira ikoncentruje pod vakuumom.Ostatak se prečisti preparativnom HPLC (0 —* 100% acetonitril, 0.1% TFA). Prinos: 76 mg (kao TFA so). MS-ESI: [M+H]<+>= 620.4/622.4; analitički HPLC postupak: Vreme retencije = 13.56 minuta (dijast. 1), Vreme retencije = 13.85 minuta (dijast. 2) (postupak 2). Dijastereomerni odnos: 3:1
Primer 31
4-[" 3- Bromo- 5- etoksi- 4-( 3-{[( piridin- 4- ilmetil)- amino1- metil|- benziloksi)- fenil]- 2- metil- 5- okso-7- propil- L4. 5, 6, 7, 8- heksahidro- kvinolin- 3- karbonitril
[0202]Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom opisanim u primeru 30c, počevši od proizvoda iz primera 30b (100 mg) i 4-(aminometil)piridina (81 ul) u acetonitrilu (5 ml). Prinos: 41 mg (kao TFA so). MS-ESI: [M+H]<+>= 655.2/657.2; analitički HPLC postupak: Vreme retencije = 8.08 minuta (postupak 2). Dijastereomerni odnos: 3:1
Primer 32
4-[ 4-( 3- Aminometil- benziloksi)- 3- bromo- 5- etoksi- fenil]- 2- metil- 5- okso- 7- propil- l, 4, 5, 6, 7, 8-
heksahidro- kvinolin- 3- karbonitril
(a) . 4-[ 4-( 3- Azidometil- benziloksi)- 3- bromo- 5- etoksi- fenill- 2- metil- 5- okso- 7- propil- l, 4, 5, 6. 7, 8-
heksahidro- kvinolin- 3- karbonitril
[0203]Mešavina proizvoda iz primera 30b (250 mg) i NaN3(78 mg) u DMF (10 ml) se meša 2 h. Reaktivna mešavina se sipa u vodu i precipitat se izdvoji filtriranjem, ispere sa vodom i sušipod vakuumom(50°C). Prinos: 197 mg. MS-ESI: [M+H]<+>= 590.4/592.4; analitički HPLC postupak: Vreme retencije = 23.72 minuta (dijast. 1), Vreme retencije = 24.12 minuta (dijast. 2)
(postupak 1). Dijastereomerni odnos: 3.5:1
(b) . 4-[ 4-( 3- Aminometil- benziloksi)- 3- bromo- 5- etoksi- fenil]- 2- metil- 5- okso- 7- propil-1, 4, 5, 6, 7, 8- heksahidro- kvinolin- 3- karbonitril
[0204]Mešavina proizvoda iz primera 32a (133 mg), trifenilfosfiny vezanog za polimer (150 mg) i 10 kapi vode u mešavini THF/dihlorometan=2:l (v/v) se meša 18 h na 40°C. Reaktivna mešavina se filtrira ikoncentruje pod vakuumom.Ostatak se prečisti preparativnom HPLC (0 —»■ 100% acetonitril, 0.1% TFA). Prinos: 197 mg (kao TFA so). MS-ESI: [M+H]<+>= 564.2/566.2; analitički HPLC postupak: Vreme retencije = 10.31 minuta (dijast. 1), Vreme retencije = 10.58
minuta (dijast. 2) (postupak 2). Dijastereomerni odnos: 3:1
Primer 33
4- r3- Bromo- 5- etoksi- 4-( 3- hidroksimetil- benziloksi)- fenill- 2- metil- 5- okso- 7- propil- l, 4, 5, 6 , 7, 8-
heksahvdro- kvinolin- 3- karbonitril
[0205]Mešavina proizvoda iz primera 30b (100 mg) i CaC03(80 mg) u mešavini dioksan/voda = 1/1 (v/v) se meša 18 h na 100°C. Reaktivna mešavina se razblaži sa dihlormetanom, nakon toga se doda 2N rastvor HC1. Organski sloj se izdvoji, ispere sa zasićenim rastvorom NaHC03,
suši (MgSO^, filtrira ikoncentruje pod vakuumom.Ostatak se prečisti preparativnom HPLC (20
-» 100% acetonitril). Prinos: 44 mg. MS-ESI: [M+H]<+>= 565.2/567.2; analitički HPLC postupak: Vreme retencije = 15.96 minuta (dijast. 1); Vreme retencije = 16.33 minuta (dijast. 2) (postupak 1). Dijastereomerni odnos: 4:1
Primer 34
l-{ 2-[ 2- Bromo- 4-( 3- ciiano- 2- metil- 5- okso- 7- propil- l, 4. 5, 6, 7, 8- heksahidro- kvinolin- 4- il)- 6-
etoksi- fenoksimetil]- fenil}- 3- metil- urea
[0206]Mešavina jedinjenja iz primera 19c i 4-nitrofenil hloroformata (55 mg) u dihlormetanu (4 ml) se meša 2 h. Doda se metilamin (2.7 ml, 2M rastvor u THF) i mešanje nastavi dodatnih 3 h. Reaktivna mešavina se razblaži sa dihlormetanom i ispere sa zasićenim rastvorom NaHC03. Organski sloj se izdvoji, suši (MgS04), filtrira ikoncentruje pod vakuumom.Ostatak se prečisti preparativnom HPLC (20 ? 100% acetonitril). Prinos: 54 mg. MS-ESI: [M+H]<+>= 607.2/609.2; analitički HPLC postupak: Vreme retencije = 15.88 minuta (dijast. 1), Vreme retencije = 16.18 minuta (dijast. 2) (postupak 1). Dijastereomerni odnos: 8:1
Primer35
{ 2-[ 2- bromo- 4-( 3- ciiano- 2- metil- 5- okso- 7- propil- l, 4, 5, 6, 7. 8- heksahidro- kvinolin- 4- il)- 6- etoksi-
fenoksimetil]- fenil}- amid piperazin- 1- karboksilatne kiseline
[0207]Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom opisanim u primeru 34, počevši od proizvoda iz primera 19c (150 mg), 4-nitrofenil hloroformata (55 mg) i piperazina (469 mg). Ostatak se prečisti preparativnom HPLC (0 —> 100% acetonitril, 0.1 % TFA). Prinos: 69 mg (kao TFA so). MS-ESI: [M+H]<+>= 662.2/664.2; analitički HPLC postupak: Vreme retencije = 11.70 minuta (dijast. 1), Vreme retencije = 12.04 minuta (dijast. 2) (postupak 1). Dijastereomerni
odnos: 5:1
Primer 36
V- D-[ 2- Bromo- 4-( 3- ciiano- 2- metil- 5- okso- 7- propil- l, 4, 5, 6, 7, 8- heksahidro- kvinolin- 4- il)- 6-
etoksi- fenoksimetil1- benzin- 3, 3- dimetil- butiramid
[0208] Acilacija proizvoda iz primera 32b (100 mg) sa terc-butilacetil hloridom (27ul) se izvodi u skladu sa postupkom opisanim u primeru ld. Prinos: 33.5 mg. MS-ESI: [M+H]<+>= 662.4/664.4; analitički HPLC postupak: Vreme retencije = 21.26 minuta (dijast. 1), Vreme retencije = 21.54 minuta (dijast. 2) (postupak 1).
Primer 37
etil estar { 3- r2- Bromo- 4-( 3- ciiano- 2- metil- 5- okso- 7- propil- l, 4. 5, 6, 7, 8- heksahidro- kvinolin- 4- il)-6- etoksi- fenoksimetil]- benzil]- karbamatne kiseline
[0209] Reakcija proizvoda iz primera 32b (100 mg) sa etilhloroformatom (19 ul), u prisustvu DIPEA (93 ul), se izvodi u skladu sa postupkom opisanim u primeru 22. Prinos: 37 mg. MS-ESI: [M+H]+ = 636.2/638.2; analitički HPLC postupak: Vreme retencije = 19.81 minuta (dijast. 1), Vreme retencije = 20.14 minuta (dijast. 2) (postupak 1). Dijastereomerni odnos: 4.5:1
Primer 38
metil estar ( 3- r2- Bromo- 4-( 3- ciiano- 2- metil- 5- okso- 7- propil- l, 4, 5. 6, 718- heksahidro- kvinolin- 4-
il)- 6- etoksi- fenoksimetil]- piridin- 2- il]- karbamatne kiseline
(a) . 4-( 2- Amino- piridin- 3- ilmetoksi)- 3- bromo- 5- etoksi- benzaldehid
[0210] Mitsunobu reakcija 3-bromo-5-etoksi-4-hidroksi benzaldehida (490 mg) sa (2-amino-piridin-3-il)-metanolom (250 mg) se izvodi u skladu sa postupkom opisanim u primeru 21 d. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu, koristeći kao eluent mešavinu dihlormetanu/metanol = 99/1 (v/v). Prinos: 500 mg. MS-ESI: [M+H]<+>= 351/353.
(b) . 4-[ 4-( 2- Amino- piridin- 3- ilmetoksi)- 3- bromo- 5- etoksi- fenil]- 2- metil- 5- okso- 7- propil-1, 4, 5, 6, 7, 8- heksahidro- kvinolin- 3- karbonitril
[0211] Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom opisanim u primeru lb, počevši od proizvoda iz primera 38a (500 mg), 3-aminokrotonitrila (116mg) i 5-propilcikloheksan-l,3-diona (218 mg). Prinos: 290 mg. MS-ESI: [M+H]<+>= 551/553
(c). metil estar { 3-[ 2- Bromo- 4-( 3- ciiano- 2- metil- 5- okso- 7- propil- l, 4. 5, 6, 7, 8- heksahidrokvinolin- 4- il)- 6- etoksi- fenoksimetiI1- piridin- 2- il>- karbamatne kiseline
[0212]Reakcija proizvoda iz primera 38b (50 mg) sa metilhloroformatom (8 ul), u prisustvu DIPEA (47 ul), se izvodi u skladu sa postupkom opisanim u primeru 22. Ostatak se prečisti preparativnom HPLC (10 -+ 90% acetonitril). Prinos: 17 mg. MS-ESI: [M+H]<+>= 609/611; analitički HPLC postupak: Vreme retencije = 13.82 minuta (dijast. 1), Vreme retencije = 14.08 minuta (dijast. 2) (postupak 5). Dijastereomerni odnos: 7:2
Primer 39
4-( 3- Bromo- 5- etoksi- 4-( 3- r( lH- imidazol- 4- ilmetil)- amino1- benziloksi)- fenil)- 2- metil- 5- okso- 7-propi 1- 1, 4, 5, 6, 7, 8 - heksahidro- kvino lin- 3 - karbonitril
[0213]Mešavina proizvoda iz primera lc (100 mg), 1 H-imidazol-4-karbaldehida (21 mg), NaCNBH4(25 mg) i acetatne kiseline (114 ul) u metanolu (3 ml) se meša 18 h. Reaktivna mešavina se razblaži sa etil acetatom, ispere sa zasićenim rastvorom NaHCOai slanim rastvorom. Organski sloj se izdvoji, suši (MgS04), filtrira ikoncentruje pod vakuumom.Ostatak se prečisti preparativnom HPLC (40 ? 100% acetonitril). Prinos: 13 mg. MS-ESI: [M+H]<+>= 550.2/552.2; analitički HPLC postupak: Vreme retencije = 7.27 minuta (postupak 1). Dijastereomerni odnos: 4:1.
Primer 40
4-[ 2- Bromo- 4-( 3- cijano- 2- metil- 5- okso- 7- propil- 1, 4. 5, 6, 7, 8- heksahi dro- kvinolin- 4- il)- 6- etoksi-
fenoksimetil]-/ V-( 2- metoksi- etil)- benzensulfonamid
(a) . 4 - bromometil- benzensulfonil hlorid
[0214]Benzoil peroksid (600 mg) se na 20 °C doda u suspenziju 4-metil-benzensulfonil hlorida (9.5 g) i /Y-bromosukcinimida (8.9 g) u 1,2-dihloropropanu (60 ml). Reaktivna mešavina se meša 2 h na 80 °C. Reaktivna mešavina se koncentruje, a naslovljeno jedinjenje se dobija kao bela čvrsta supstanca nakon rekristalizacije iz heptana. Prinos: 2<A>26 g.
(b) . 4- Bromometil- 7V-( 2- metoksi- etil)- benzensulfonamid
[0215]Trietilamin (61 mg) se na 20 °C doda u rastvor proizvoda iz primera 40a (135 mg) u dietil etru (2 ml). Nakon 5 minuta, doda se 2-metoksi-etilamin (37 mg). Reaktivna mešavina se meša 3h na 20 °C ikoncentruje pod vakuumom.Ostatak se rastvori u dihlormetanu (20 ml) i ispere nekoliko puta sa zasićenim rastvorom NaHC03. Organska faza se izdvoji, suši (MgS04) ikoncentruje pod vakuumom.Naslovljeni proizvod se dobija kao smeđe ulje. Prinos: 120 mg. MS-ESI: [M+H]+ = 308/310.
(c). 4-[ 2- Bromo- 4-( 3- ciiano- 2- metil- 5- okso- 7- propil- l, 4, 5, 6, 7, 8- heksahidro- kvinolin- 4- il)- 6-
etoksi- fenoksimetil- Ar-( 2- metoksi- etil)- benzensulfonamid
[0216]Rastvor proizvoda iz primera 40b (120 mg) u DMF (3 ml) se na 20 °C doda u suspenziju proizvoda 30a (222 mg), K2C03(200 mg) i Kl (10 mg) u DMF (7 ml). Reaktivna mešavina se meša 16 h na 20 °C i sipa u 10 ml zasićenog NaHC03i ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se koncentruje, rastvori u dihlormetanu i ispere sa vodom, suši (MgS04) ikoncentruje pod vakuumom.Naslovljeni proizvod se dobija preparativnom HPLC (0 —► 90% CH3CN, 0.1 % TFA). Prinos: 22 mg. MS-ESI: [M+H]<+>= 672/674; analitički HPLC postupak: Vreme retencije = 21.31 minuta (postupak 2). Dijastereomerni odnos: 4:1
Primer 41
4-[ 2- Bromo- 4-( 3- ciiano- 2- metil- 5- okso- 7- propil- 1, 4, 5, 6, 7, 8- heksahidro- kvinolin- 4- il)- 6- etoksi-
fenoksimeti^- MN- dietil- benzensulfonamid
(a) . 4- Bromometil- Ar, 7V- dietil- benzensulfonamid
[0217]Naslovljeno jedinjenje se dobija analogno sa primerom 40 b, počevši od dietilamina (37 mg) i proizvoda iz primera 40a (135 mg). Prinos: 122 mg. Rf (heptan/etil acetat (1/1, v/v)) = 0.45. MS-ESI: [M+H]<+>= 306/308.
(b) . 4- r2- Bromo- 4-( 3- ciiano- 2- metil- 5- okso- 7- propil- l, 4, 5, 6, 7, 8- heksahidro- kvinolin- 4- il)- 6-
etoksi- fenoksimetil- MV- dietil- benzensulfonamid
[0218]Naslovljeno jedinjenje se dobija analogno sa primerom 40 c, počevši od proizvoda iz primera 41a (122 mg) i proizvoda iz primera 30a (222mg). Prinos: 79 mg. MS-ESI: [M+H]<+>= 670/672; analitički HPLC postupak: Rt= 26.63 minuta (dijast. 1), 26.93 minuta (dijast. 2)
(postupak 2). Dijastereomerni odnos: 4:1
Primer 42
Ar-{ 3-[" 2- Bromo- 4-( 3- ciiano- 2- metil- 5- okso- 7- propil- l, 4, 5, 6, 7. 8- heksahidro- kvinolin- 4- iO- 6-
etoksi- fenoksirnetil] fenil}- metansulfonamid
[0219]Sulfonilacija proizvoda iz primera lc (100 mg) sa metansulfonil hloridom (15 ul) se izvodi u skladu sa postupkom opisanim u primeru 28. Prinos: 46 mg. MS-ESI: [M+H]<+>= 628/630; analitički HPLC postupak: Vreme retencije = 20.76 minuta (dijast. 1), Vreme retencije = 21.01 minuta (dijast. 2) (postupak 2). Dijastereomerni odnos: 4:1
Primer 43
{ 3-[ 2- bromo- 4-( 3- cijano- 2- metil- 5- okso- 7- propil- L4, 5, 6, 7, 8- heksahidro- kvinolin- 4- il)- 6- etoksi-
fenoksimetil]- fenil}- amid tiofen- 2- sulfonatne kiseline
[0220]Sulfonilacija proizvoda iz primera lc (100 mg) sa tiofen-2-sulfonil hloridom (36 ul) se izvodi u skladu sa postupkom opisanim u primeru 28. Prinos: 70 mg. MS-ESI: [M+H]<+>= 696.2/698.2; analitički HPLC postupak: Vreme retencije = 23.75 minuta (postupak 2).
Dijastereomerni odnos: 4:1
Primer 44
izopropil estar 4-[ 2- Bromo- 4-( 3- cijano- 2- metil- 5- okso-7-pro pil- 1, 4, 5, 6, 7, 8- heksahidro- kvinolin-4- il)- 6- etoksi- fenoksimetil]- benzenesulfonatne kiseline
(a) , izopropil estar toluen- 4- sulfonatne kiseline
[0221]4-metil-benzensulfoniI hlorid (3.8 g) se na 0 °C doda u rastvor 2-propanola (6.12 ml) u piridinu (6.6 ml). Reaktivna mešavina se meša 2 h na 0 °C, a nakon toga 16 h na 20 °C. Reaktivna mešavina se sipa u vodu (150 ml) i ekstrahuje sa dihlormetanom. Kombinovane organske faze se isperu sa 3M vodenimrastvoromHC1 i zasićenim rastvorom NaHC03. Nakon sušenja (MgSO,*) ikoncentrovanja pod vakuumom,naslovljeni proizvod se dobija kao bledo žuto ulje. Prinos: 2.89 g. MS-ESI: [M+H]<+>= 215.
(b) . izopropil estar 4- bromometil- benzensulfonatne kiseline
[0222]Benzoil peroksid (48 mg) se na 20 °C doda u rastvor proizvoda iz primera 44a (956 mg) i iV-bromosukcinimida (712 mg) u deuterohloroformu (5 ml). Reaktivna mešavina se meša 3 h na 80 °C. Reaktivna mešavina se sipa u 20 ml zasićenog NaHC03i ekstrahuje nekoliko puta sa dihlorometanom. Kombinovani organski slojevi se suše (MgSC>4) ikoncentruju pod vakuumom.Naslovljeni proizvod se dobija kao bledo žuto ulje. Prinos: 1.06 g.
(c). izopropil estar 4- f2- Bromo- 4-( 3- cijano- 2- metil- 5- okso- 7- propil- l, 4, 5, 6, 7, 8- heksahidrokvinolin- 4- il)- 6- etoksi- fenoksimetil]- benzensulfonatne kiseline
[0223]Naslovljeno jedinjenje se dobija analogno sa primerom 40c, počevši od proizvoda iz primera 44b (293 mg) i proizvoda iz primera 30a (400 mg). Prinos: 38 mg. MS-ESi: [M+H]<+>= 657/659; analitički HPLC postupak: Vreme retencije = 22.64 minuta (dijast. 1), Vreme retencije = 22.64 minuta (dijast. 2) (postupak 2). Dijastereomerni odnos: 10:1
Primer 45
3- [ 2- Bromo- 4-( 3- ciiano- 2- metil- 5- okso-7- propil- l, 4, 5, 6, 7, 8- heksahidro- kvinolin- 4- yQ- 6- etoksi-
fenoksimetil- V- metil- benzensulfonamid
(a) . 3 - bromometil- benzensulfonil hlorid
[0224]Naslovljeno jedinjenje se dobija analogno sa primerom 40a, počevši od 3-metil-benzensulfonil hlorida (8.5 g), JV-bromosukcinimida (8.9 g) i benzoilperoksida (600 mg) u deuterohloroformu (20 ml) kao rastvaraču. Prinos: 3.1 g.
(b) . 3- Bromometil- N- metil- benzensulfonamid
[0225]Naslovljeno jedinjenje se dobija analogno sa primerom 40b, počevši od metilamina (105 mg), proizvoda iz primera 45a (269 mg) i proizvoda iz primera 30a (200 mg). Prinos: 220 mg. MS-ESI: [M-Me]" = 250/252
(c) . 3-[ 2- Bromo- 4-( 3- ciiano- 2- metil- 5- okso-7-pro pil- l, 4, 5, 6, 7, 8- heksahidro- kvinolin- 4- il)- 6-
etoksi- fenoksimeti 1-/ V- metil- benzensul fonami d
[0226]Naslovljeno jedinjenje se dobija analogno sa primerom 40 c, počevši od proizvoda iz primera 45b (220 mg) i proizvoda iz primera 30a (200 mg). Prinos: 17 mg. MS-ESI: [M+H]<+>= 628/630; analitički HPLC postupak: Vreme retencije = 20.7 minuta (dijast. 1), Vreme retencije = 20.7 minuta (dijast. 2) (postupak 2). Dijastereomerni odnos: 10:1
Primer 46
4- { 3- Bromo- 5- etoksi- 4-[ 3-( morfolin- 4- sulfonil)- benziloksi]- fenil}- 2- metil- 5- okso- 7- propil-1, 4, 5, 6, 7, 8- heksahidro- kvinolin- 3- karbonitril
(a) . 4-( 3- Bromometil- benzensulfonil)- morforin
[0227]Naslovljeno jedinjenje se dobija analogno sa primerom 40 b, počevši od morfolina (137 ul) i proizvoda iz primera 45a (269 mg). Prinos: 280 mg.
(b) . 4-( 3- Bromo- 5- etoksi- 4- r3-( morfolin- 4- sulfonil)- benziloksi]- fenil|- 2- metil- 5- okso- 7- propil-
l, 4, 5, 6, 7, 8- heksahidro- kvinolin- 3- karbonitril
[0228]Naslovljeno jedinjenje se dobija analogno sa primerom 40c, počevši od proizvoda iz primera 46a (280 mg) i proizvoda iz primera 30a (200 mg). Prinos: 63 mg. MS-ESI: [M+H]<+>= 684/686; analitički HPLC postupak: Vreme retencije = 22.84 minuta (postupak 2).
Dijastereomerni odnos: 10:1
Primer 47
4-[ 2- Bromo- 4-( 3- ciiano- 2- metil- 5- okso- 7- propil- 1. 4, 5. 6, 7, 8- heksahidro- kvinolin- 4- il)- 6- etoksi-
fenoksimetilj- benzensulfonatna kiselina
[0229]Rastvor Kl (91 mg) u vodi (0.5 ml) se na 20 °C doda u rastvor proizvoda iz primera 44c (37 mg) u acetonu (0.5 ml). Reaktivna mešavina se meša 16 h na 60 °C i sipa u vodu (15 ml). Nakon uparavanja acetona, reaktivna mešavina se ekstrahuje nekoliko puta sa dihlorometanom. Organske faze se kombinuju, suše (MgS04) i koncentruju. Naslovljeni proizvod se dobija preparativnom HPLC (0 -* 90% CH3CN, 1% TFA). Prinos: 7 mg. MS-ESI: [M+H]<+>= 617/615; analitički HPLC postupak: Vreme retencije = 14.31 minuta (dijast. 1), Vreme retencije = 14.65 minuta (dijast. 2) (postupak 2). Dijastereomerni odnos: 6:4 (HPLC)
Primer 48
Ar-( 4-[ 2- Bromo- 4-( 3- ciiano- 2- metil- 5- okso- 7- propil- l, 4, 5, 6, 7, 8- heksahidro- kvinolin- 4- il)- 6-
etoksi- fenoksimetil] - fenil} - metansulfonamid
(a) . 9H- fluoren- 9- ilmetil estar ( 4- Hidroksimetil- fenil)- karbamatne kiseline
[0230]Mešavina (4-amino-fenil)-metanola (500 mg), Fmoc-Cl (1.2 g) i piri dina (1 ml) u THF (15 ml) se meša 1 h. Reaktivna mešavina se razblaži sa etil acetatom i ispere sa vodom. Organski sloj se izdvoji, suši (MgS04), filtrira i koncentrujepod vakuumom.Ostatak se rekristališe iz đihlormetana. Prinos: 470 mg. MS-ESI: [M+H]<+>- 346.
(b) . 9H- fluoren- 9- ilmetil estar ( 4- Hlorometil- fenil)- karbamatne kiseline
[0231]Tionil hlorid (1.03 ml) u dihlormetanu (5 ml) se u kapima doda u rastvor proizvoda iz primera 48a (460 mg) u dihlormetanu (10 ml). Nakon 2 h mešanja, reaktivna mešavina sekoncentruje pod vakuumom.Prinos: 476 mg. Rf = 0.75 (heptan/etil acetat = 1/2 (v/v)
(c) . 9H- fluoren- 9- ilmetil estar { 4-[ 2- bromo- 4-( 3- cijano- 2- metil- 5- okso- 7- propil- l, 4, 5, 6, 7, 8-
heksahidro- kvinolin- 4- il)- 6- etoksi- fenoksimetil]- fenil|- karbamatne kiseline
[0232]Mešavina proizvoda iz primera 48b (100 mg), proizvoda iz primera 30a (122 mg) i K2CO3(114mg) u DMF (5 ml) se meša 4 h. Reaktivna mešavina se razblaži sa etil acetatom i ispere sa vodom i slanim rastvorom. Organski sloj se izdvoji, suši (MgS04), filtrira i koncentrujepod vakuumom.Prinos: 233 mg MS-ESI: [M+H]<+>= 772.4 Z774.4
(d) . 4-[ 4-( 4- Amino- benziloksi)- 3- bromo- 5- etoksifenil]- 2- metil- 5- okso- 7- propil 1.4.5.6,7,8-
heksahidro- kvinolin- 3- karbonitril
[0233]Piperidin (335 ul) u dihlormetanu (5 ml) se u kapima doda u rastvor proizvoda iz primera 48c (223 mg) u dihlormetanu (5 ml). Nakon 2 h mešanja, reaktivna mešavina sekoncentruje pod vakuumom.Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu, koristeći kao eluent mešavinu heptan/etil acetat = 1/4 (v/v). Prinos: 55 mg. MS-ESI: [M+H]<+>= 550.2/552.2
(e) . Ar-{ 4-[ 2- Bromo- 4-( 3- ciiano- 2- metil- 5- okso- 7- propil- l, 4, 5, 6, 7, 8- heksahidro- kvinolin- 4- il)- 6-
etoksi- fenoksimetil]- fenil)- metansulfonamid
[0234]Metansulfonil hlorid (8 ul) i piridin (21 ul) se dodaju u rastvor proizvoda iz primera 48d (50 mg) u dihlormetanu (2 ml). Nakon 2 h mešanja, reaktivna mešavina se razblaži sa etil acetatom i ispere sa vodom. Organski sloj se izdvoji, suši (MgS04), filtrira ikoncentruje pod vakuumom.Ostatak se prečisti preparativnom HPLC (10 —► 100% acetonitril). Prinos: 11 mg. MS-ESI: [M+H]<+>= 628/630; analitički HPLC postupak: Vreme retencije = 19.78 min.
Dijastereomerni odnos: 8:1
Primer 49
Ar-{ 2-[ 2- Bromo- 4-( 3- ci) ano- 2- metil- 5- okso- 7- propil- 1. 4, 5, 6, 7, 8- heksahidro- kvinolin- 4- il)- 6-
metoksi- fenoksimeti]]- fenil}- metansulfonamid
(a). 4-( 3- Bromo- 4- hidroksi- 5- metoksi- fenil)- 2- metil- 5- okso- 7- propil- 1, 4, 5, 6, 7, 8- heksahidrokvinolin- 3 - karbonitril
[0235]Naslovljeno jedinjenje se dobija analogno sa primerom lb, počevši od 3-Bromo-4-hidroksi-5-metoksi-benzaldehida (3.0 g). 3-aminokrotonitrila (1.08 g) i 5-propilcikloheksan-l,3-diona (1.98 g). Prinos: 4.8 g. MS-ESI: [M+H]<+>= 431/433.
(b) . 4-| 3- Bromo- 5- metoksi- 4-( 2- nitro- benziloksi)-fenil l- 2- metil- 5- okso- 7- propil- l, 4, 5, 6J, 8-
heksahidro- kvinolin- 3- karbonitril
[0236]Naslovljeno jedinjenje se dobija analogno sa primerom 30b, počevši od l-bromometil-2-nitro-benzena (200 mg) i proizvoda iz primera 49a (400 mg). Prinos: 384 mg. MS-ESI: [M+H]<+>= 566/568; analitički HPLC postupak: Vreme retencije = 24.50 minuta (dijast. 1), Vreme retencije = 24.95 minuta (dijast. 2) (postupak 2). Dijastereomerni odnos: 10:1
(c) . 4-[ 4-( 2- Amino- benziloksi)- 3- bromo-5-m etoksi- fenil]- 2- metil- 5- okso- 7- propil- 1,4,5,6,7,8-
heksahidro- kvinolin- 3- karbonitril
[0237]Naslovljeno jedinjenje se dobija analogno sa primerom 19c, počevši od proizvoda iz primera 49b (300 mg). Prinos: 289 mg. MS-ESI: [M+H]+ = 536/538; analitički HPLC postupak: Vreme retencije = 17.45 minuta (dijast. 1), Vreme retencije = 17.91 minuta (dijast. 2) (postupak 2). Dijastereomerni odnos: 10:1
(d) . Af-{ 2-[ 2- Bromo- 4-( 3- cijano- 2- metil- 5- okso- 7- propil- l, 4, 5, 6, 7, 8- heksaliidro- kvinolin-4-il)-6-
metoksi- fenoksimetil]- fenil)- metansulfonamid
[0238]Naslovljeno jedinjenje se dobija analogno sa primerom 28, počevši od proizvoda iz primera 49c (100 mg) i metansulfonil hlorida (20 ul). Prinos: 61 mg. MS-ESI: [M+H]<+>= 614/616; analitički HPLC postupak: Vreme retencije = 22.20 minuta (postupak 2).
Dijastereomerni odnos: 15:1
Primer 50
alil estar { 4-[ 2- Bromo- 4-( 3- cijano- 2- metil- 5- okso- 7- propil- l, 4, 5, 6, 7, 8- heksahidro- kvinolin- 4- il)-6- etoksi- fenoksimetil]-fe nil}- karbamatne kiseline
(a), alil estar ( 4- Hidroksimetil- fenil)-kar bamatne kiseline
[0239]Aloc-Cl (537 g) u dihlormetanu (5 ml) se u kapima doda u rastvor (4-amino-fenil)-metanola (500 mg) i piridina (5 ml) u dihlormetanu (5 ml). Nakon 2 h mešanja, reaktivna mešavina se razblaži sa dihlormetanom i ispere sa vodom. Organski sloj se izdvoji, suši (MgSO-t), filtrira ikoncentruje pod vakuumom.Naslovljeno jedinjenje (243 mg) se dobija rekristalizacijom iz dihlormetana. Osnovni rastvor se prečisti hromatografijom na silika gelu, koristeći kao eluent mešavinu heptan/etil acetat = 1/1 (v/v) pri čemu se dobija dodatnih 245 mg naslovljenog jedinjenja. Prinos: 488 mg.
(b) . alil estar ( 4- Hlorometil- fenil)- karbamatne kiseline
[0240]Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno sa primerom 48b, počevši od proizvoda iz primera 50a (480 mg) i tionil hlorida (1.7 ml). Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu, koristeći kao eluent mešavinu heptan/etil acetat =1/1 (v/v). Prinos: 310 mg.
(c) . alil estar { 4-[ 2- Bromo- 4-( 3- cijano- 2- metil- 5- okso- 7- propil- 1, 4, 5, 6, 7, 8- heksahidro- kvinolin-4- il)- 6- etoksi- fenoksimetil]- fenin- karbamatne kiseline
[0241]Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno sa primerom 48c, počevši od proizvoda iz primera 50b (300 mg) i proizvoda iz primera 30a (593 mg). Prinos: 333 mg. MS-ESI: [M+H]<+>=634.4/636.4;analitički HPLC postupak: Vreme retencije = 24.99 minuta (postupak 2).
Primer 51
4-[ 3- Bromo- 5- etoksi- 4-( l- metansulfonil- lH- pirol- 2- ilmetoksi)- fenil]- 2- metil- 5- okso- 7- propil-
l, 4, 5, 6, 7, 8- heksahidro- kvinolin- 3- karbonitril
(a) . 1 -Metans ulfonil- 1 H- pirol- 2- karbaldehid
[0242]Rastvor pirol-2-karboksialdehida (500 mg) u THF (5 ml) se doda u suspenziju NaH (252 mg, 60% disperzija u ulju) u THF (15 ml). Nakon 15 minuta mešanja, rastvor metansulfonil hlorida (570 ul) u THF (5 ml) se doda u kapima. Nakon 1 h mešanja, doda se voda (25 ml) a THF upari. Ostatak se razblaži sa dihlormetanom i ispere sa vodom, zasićenim rastvorom NaHC03i slanim rastvorom. Organski sloj se izdvoji, suši (MgS04), filtrira ikoncentruje pod vakuumom.Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu, koristeći kao eluent mešavinu heptan/etil acetat =1/1 (v/v). Prinos: 265 mg.
(b) . ( 1 - Metansulfonil- 1 - H- pirol- 2-il)-metanol
[0243]LiBH4(1.15 ml, 2.0M rastvor u THF) se na 0°C u kapima doda u rastvor proizvoda iz
primera 51 a (265 mg) u dietiletru (10 ml). Nakon 30 minuta mešanja na 0°C, dodaju se voda (2 ml) i acetatna kiselina (2 ml, 10% u vodi). Vodeni sloj se izdvoji i ekstrahuje sa dihlormetanom. Organski sloj se ispere sa vodom i slanim rastvorom, izdvoji, suši (MgS04), filtrira i koncentrujepod vakuumom.Prinos: 205 mg.
(c) . 2- Hlorometil- 1 - metansulfonil-1 -H-pirol
[0244]Metansulfonil hlorid (136 ul) se na 0°C u kapima doda u rastvor proizvoda iz primera 51 b (205 mg) i DIPEA (307 ul) u dihlormetanu (6 ml). Nakon 30 minuta mešanja, reaktivna mešavina se razblaži sa dihlormetanom (30 ml) i ispere sa ledeno hladnom vodom (30 ml), 10% HC1 (30 ml) i zasićenim rastvorom NaHCC»3. Organski sloj se izdvoji, suši (MgS04), filtrira ikoncentruje pod vakuumom.Prinos: 252 mg.
(d) . 4-[ 3- Bromo- 5- etoksi- 4-( l- metansulfonil- 1- H- pirol- 2- ilmetoksi)- fenil]- 2- metil- 5- okso- 7-propil- l, 4, 5, 6, 7, 8- heksahidro- kvinolin- 3- karbonitril
[0245]Alkilacija proizvoda iz primera 30a (539 mg) sa proizvodom iz primera 51c (252 mg) se izvodi u skladu sa postupkom opisanim u primeru 1 a. Ostatak se prečisti preparativnom HPLC (40 —> 100% acetonitril). Prinos: 363 mg. MS-ESI: [M+H]<+>= 602.4/604.4; analitički HPLC postupak: Vreme retencije = 15.53 minuta (dijast. 1), Vreme retencije = 15.99 minuta (dijast. 2)
(postupak 1). Dijastereomerni odnos: 11:1
Primer 52
Ar-[ 2- Bromo- 4-( 3- ciiano- 2- metil- 5- okso- 7- propil- l, 4, 5, 6, 7, 8- heksahidro- kvinolin- 4- il)- 6- etoksi-
fenil]- 2- nitro- benzamid
(a) . 3- Etoksi- 4- nitro- benzaldehid
[0246]Jodoetan (3.78 g) se na 20 °C doda u suspenziju K2C03(1.09 g) i 3-hidroksi-4-nitro~benzaldehida (1.0 g) u DMF (5 ml). Reaktivna mešavina se meša 18 h na 70 °C, sipa u vodu i nakon toga ekstrahuje sa etil acetatom. Organske faze se kombinuju, suše (MgS04) i koncentrujupod vakuumom.Naslovljeni proizvod se dobija kao žuta čvrsta supstanca. Prinos: 1.17 g. MS-ESI: [M+H]+= 196.
(b) . 4-( 3- Etoksi- 4- nitro- fenil)- 2- metil- 5- okso- 7- propil- l, 4, 5, 6, 7, 8- heksahidro- kvinolin- 3-
karbonitril
[0247]Naslovljeno jedinjenje se dobija analogno sa primerom lb, počevši od proizvoda iz primera 52a (1.16 g), 3-aminokrotonitrila (502 mg) i 5-propilcikloheksan-l,3-diona (920mg). Prinos: 1.24 g. MS-ESI: [M+Hf = 396.
(c) . 4-( 4- Amino- 3- etoksi- fenil)- 2- metil- 5- okso- 7- propil- l, 4, 5, 6, 7, 8- heksahidrokvinolin- 3-
karbonitril
[0248]Naslovljeno jedinjenje se dobija analogno sa primerom 19c, počevši od proizvoda iz primera 52b (1.2 g). Prinos: 1.1 g. MS-ESI: [M+Hf = 366.
(d) . 4-( 4- Amino- 3- bromo- 5- etoksi- fenil)- 2- metil- 5- okso- 7- propil- l, 4, 5, 6, 7, 8- heksahidrokvinolin- 3 - karbonitri 1
[0249]Rastvor broma (56 ul) u dihlormetanu (5 ml) se na 0 °C polako dodaje u mešavinu proizvoda iz primera 52c (365 mg) i natrijum acetata (89 mg) u acetatnoj kiselini (10 ml) i dihlorometanu (5 ml). Reaktivna mešavina se meša 1 h na 0 °C, sipa u vodu a nakon toga ekstrahuje sa dihlormetanom. Organske faze se kombinuju, suše (MgS04) ikoncentruju pod vakuumom.Naslovljeno jedinjenje se dobija nakon gasne hromatografije na koloni (silika gel, heptan/etil acetat (1/4, v/v), Rt = 0.55). Prinos: 1.17 g. MS-ESI: [M+H]<+>= 444/446.
(e) . Ar-[ 2- Bromo- 4-( 3- ciiano- 2- metil- 5- okso- 7- propil- l, 4, 5, 6, 7, 8- heksahidro- kvinolin- 4- il)- 6-
etoksi- fenil]- 2- nitro- benzamid
[0250]2-nitro-benzoil hlorid (125 mg) se na 20 °C polako dodaje u rastvor proizvoda iz primera 52d (200 mg) i A^A^-dimetilanilina (172 ul) u THF (5 ml). Reaktivna mešavina se meša na 20 °C do potpune konverzije, a nakon toga sipa u zasićeni rastvor NaHC03i ekstrahuje sa etil acetatom. Organske faze se kombinuju, suše (MgS04i koncentruju pod vakuumom. Naslovljeno jedinjenje se dobija rekristalizacijom iz acetonitrila. Prinos: 37 mg. MS-ESI: [M+H]<+>= 593/595; analitički HPLC postupak: Vreme retencije = 17.98 minuta (postupak 2).
Primer 53
4- r3- Bromo- 5- etoksi- 4-( l- trifluorometansulfonil- l- H- pirol- 2- ilmetoksi)- fenil1- 2- metil- 5- okso- 7-propil- 1 A5, 6, 7, 8- heksahidro- kvinolin- 3- karbonitril
(a) . 1 - Trifluorometansulfonil- 1 H- pirol- 2- karbaldehid
[0251]Trifluorometansulfonatni anhidrid (3.2 ml) se na -78°C i u atmosferi azota u kapima doda u rastvor pirol-2-karboksialdehida (1 g) i DIPEA (3.67 ml) u dihlormetanu (100 ml). Nakon 5 minuta mešanja na -78°C, reaktivna mešavina se sipa u zasićeni rastvor NaHC03(200 ml) i ekstrahuje sa dihlormetanom. Organski sloj se izdvoji, ispere sa vodom, suši (MgS04), filtrira ikoncentruje pod vakuumom.Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu, koristeći kao eluent mešavinu heptan/etil acetat = 2/1 (v/v). Prinos: 675 mg.
(b) . ( 1 - Trifluorometansulfonil- lN- pirol- 2- il)- metanol
[0252]Naslovljeno jedinjenje se dobija analogno sa primerom 51 b, počevši od proizvoda iz primera 53a (300 mg). Prinos: 361 mg
(c) . 2- Hlorometil- 1 - trifluorornetansulfonil- 1 H-pirol
[0253]Naslovljeno jedinjenje se dobija analogno sa primerom 51c, počevši od proizvoda iz primera 53b (361 mg). Prinos: 391 mg
(d) . 3- Bromo- 5- etoksi- 4-( l- trifluorometansulfonil- lH- pirol- 2- ilmetoksi)- benzaldehid
[0254]Alkilacija 3-bromo-5-etoksi-4-hidroksi benzaldehida (387 mg) sa proizvodom iz primera 53c (391 mg) se izvodi u skladu sa postupkom opisanim u primeru la. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu, koristeći kao eluent mešavinu heptan/etil acetat = 3/1 (v/v). Prinos: 208 mg. MS-ESI: [M+H]<+>= 456.2/458.2
(e) . 4-[ 3- Bromo- 5- etoksi- 4-( 1 - trifluorometansulfonil- 1 - H- pirol - 2- i lmetoksO- fenii]- 2- metil- 5-
okso- 7- propil- l, 4, 5, 6, 7, 8- heksahidro- kvinolin-3-karbonitril
[0255]Naslovljeno jedinjenje se dobija analogno sa primerom lb, počevši od proizvoda iz primera 53d (208 mg). Ostatak se prečisti preparativnom HPLC (20 —> 100% acetonitril). Prinos: 166 mg. MS-ESI: [M+H]<+>= 656.2/658.2; analitički HPLC postupak: Vreme retencije = 23.99 minuta (dijast. 1), Vreme retencije = 24.47 (dijast.2) (postupak 1). Dijastereomerni odnos: 5:1.
Primer 54
4-[ 2- Bromo- 4-( 3- ciiano- 2- metil- 5- okso- 7- propil- l, 4, 5. 6, 7, 8- heksahidro- kvinoIin- 4- il)- 6- etoksi-
fenoksimetil]- 7V- metil- benzamidin
(a) . 4- r3- Bromo- 4-( 4- ciiano- benziloksi)- 5- etoksi- fenil]- 2- metil- 5- okso- 7- propil- l, 4, 5, 6, 7, 8-
heksahidro- kvinolin- 3- karbonitril
[0256]Alkilacija proizvoda iz primera 30a (2.5 g) sa a-bromo-p-tolunitrilom (1.21 g) se izvodi u skladu sa postupkom opisanim u primeru 30b. Reaktivna mešavina se sipa u vodu i filtered preko celite ploče. Ostatak se ispere sa vodom i dihlorometanom. Organski sloj se izdvoji, ispere sa vodom i slanim rastvorom, suši (MgS04), filtrira ikoncentruje pod vakuumom.Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu, koristeći kao eluent mešavinu heptan/etil acetat = 3/1 (v/v). Prinos: 2.6 g. MS-ESI: [M+H]<+>= 560 /562
(b) etil estar 4-[ 2- Bromo-4-( 3- ciiano- 2- metil- 5- okso- 7- pro pil- l, 4, 5, 6, 7, 8- heksahidro- kvinolin- 4-
il)- 6- etoksi- fenoksimetil]- benzimidne kiseline
[0257]Kroz rastvor produkta iz primera 54a (1.5 g) u etanolu (10 ml) se u toku 2 h propuštaju mehurići HC1 (g). Nakon 2 h dodatnog mešanja, reaktivna mešavina sekoncentruje pod vakuumom.Prinos: 1.62 g.
(c). 4-[ 2- Bromo- 4-( 3- ciiano- 2- metil- 5- okso- 7- propil- 1. 4. 5, 6, 7. 8- heksahidro- kvinolin- 4- il)- 6-
etoksi- fenoksimetil]- jV- metil- benzamidin
[0258]Mešavina proizvoda iz primera 54b (180 mg), metilamina (126 ul, 8 M rastvor u EtOH) i trietilamina (126 ul) u etanolu (1 ml) se meša 54 h. Reaktivna mešavina sekoncentruje pod vakuumom.Ostatak se prečisti preparativnom HPLC (10 -» 90% acetonitril. 0.1% TFA). Prinos: 56.5 mg (kao TFA so). MS-ESI: [M+H]+ - 591/593; analitički HPLC postupak: Vreme retencije = 17.8 minuta (postupak 4).
Primer 55
terc- butil estar 2-[ 2- Bromo- 4-( 3- cijano- 2- metil- 5- okso- 7- propil- 1, 4, 5, 6, 7, 8- heksahidro- kvinolin-4- il)- 6- etoksi- fenoksimetil]- pirol- l- karboksilatne kiseline
(a) , terc- butil estar 2- Formil- pirol- l- karboksilatne kiseline
[0259]Bocilacija pirol-2-karboksialdehida (750 mg) u prisustvu NaH (410 mg, 60% disperzija u ulju) i Boc-On (2.72 g) se izvodi u skladu sa postupkom opisanim u primeru 51a. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu, koristeći kao eluent mešavinu heptan/etil acetat = 2/1 (v/v). Prinos: 196.2 mg.
(b) . terc- butil estar 2- Hidroksimetil- pirol- l - karboksilatne kiseline
[0260]Redukcija proizvoda iz primera 55a (500 mg) sa LiBH4se izvodi u skladu sa postupkom opisanim u primeru 51b. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu, koristeći kao eluent mešavinu heptan/etil acetat = 2/1 (v/v). Prinos: 350 mg.
(c) . terc- butil estar 2- Metansulfoniloksimetil- pirol- l- karboksilatne kiseline
[0261]Sulfonilacija proizvoda iz primera 55b (350 mg) sa metansulfonil hloridom (210 ul) se izvodi u skladu sa postupkom opisanim u primeru 51 c. Reaktivna mešavina se ispere sa vodom, zasićenim rastvorom NaHC03i slanim rastvorom. Organski sloj se izdvoji, suši (MgS04), filtrira ikoncentruje pod vakuumom.Prinos: 487 mg.
(d). terc- butil estar 2-[ 2- Bromo- 4- Q- cijario- 2- rnetil- 5- okso- 7- propil- L4. 5, 6, 7, 8- heksahidrokvinolin- 4- il)- 6- etoksi- fenoksimetil] pirol- 1 - karboksilatne kiseline
[0262]Alkilacija proizvoda iz primera 30a (787 mg) sa proizvodom iz primera 55c (487 mg) se izvodi u skladu sa postupkom opisanim u primeru 1 a. Ostatak se prečisti preparativnom HPLC (20 -> 100% acetonitril). Prinos: 61 mg. MS-ESI: [M+Hf = 624.2/626.2; analitički HPLC postupak: Vreme retencije = 29.35 minuta (dijast. 1), Vreme retencije = 29.70 minuta (dijast. 2)
(postupak 2). Dijastereomerni odnos: 4:1.
Primer 56
4-{ 3- Bromo- 5- etoksi- 4-[( piridin- 3- ilmetil)- amino]- fenil}- 2- metil- 5- okso- 7- propil- L4, 5, 6, 7, 8-
heksahidro- kvinolin- 3- karbonitril
[0263]Piridin-3-karbaldehid (210 ul) se na 20 °C doda u rastvor proizvoda iz primera 52d (100 mg) i acetatne kiseline (127 ul) u metanolu (4 ml). Reaktivna mešavina se meša 16 h na 20 °C, a nakon toga se doda NaCNBH4(142 mg). Reakcija se meša 24 h na 20 °C, sipa u vodu i ekstrahuje sa etil acetatom. Naslovljeni proizvod se dobija preparativnom HPLC (0 —> 90% CH3CN, 0.1 % TFA). Prinos: 27 mg (kao TFA so). MS-ESI: [M+H]<+=>535/537; analitički HPLC postupak: Vreme retencije = 8.56 minuta (postupak 2).
Primer 57
4-[ 3- Bromo- 5- etoksi- 4-( 2- nitro- benzilamino)- fenil]- 2- metil- 5- okso- 7- propil- l, 4, 516J. 8-
heksahidro- kvinolin- 3- karbonitril
[0264]Naslovljeno jedinjenje se dobija analogno sa primerom 56, počevši od 2-nitrobenzaldehida (1.93 g) i proizvoda iz primera 52d (570 mg). Ostatak se prečisti preparativnom HPLC (0 ? 90% CH3CN). Prinos: 610 mg. MS-ESI: [M+H]<+>= 579/581: HPLC: Vreme retencije = 24.35 minuta (dijast. 1), Vreme retencije = 24.85 minuta (dijast. 2) (postupak 2). Dijastereomerni odnos: 9:1 (HPLC)
Primer 58
Af-( 2-{ f2- Bromo- 4-( 3- ciiano- 2- metil- 5- okso- 7- propil- l, 4, 5, 6, 7, 8- heksahidro- kvinolin- 4- il)- 6-
etoksi- fenilamino]- metil}- fenil)- metansulfonamid
(a). 4-[ 4-( 2- Amino- benzilamino)- 3- bromo- 5- etoksi- fenill- 2- metil- 5- okso- 7- propil- 1, 4, 5, 6, 7, 8-
heksahidro- kvinolin- 3- karbonitril
[0265]Naslovljeno jedinjenje se dobija analogno sa primerom 19c, počevši od proizvoda iz primera 57 (550 mg). Prinos: 510 mg. [M+Hf = 549/551.
(b). Ar-( 2-{[ 2- Bromo- 4-( 3- ciiano- 2- metil- 5- okso- 7- propil- l, 4, 5, 6, 7, 8- heksahidro- kvinolin- 4- il)-6- etoksi- fenilamino]- metill- fenil)- metansulfonamid
[0266]Naslovljeno jedinjenje se dobija analogno sa primerom 28, počevši od proizvoda iz primera 58a (130 mg) i metansulfonil hlorida (20 ul). Prinos: 31 mg. MS-ESI: [M+H]<+>= 627/629; analitički HPLC postupak: Vreme retencije = 20.82 minuta (dijast. 1), Vreme retencije = 21.35 minuta (dijast. 2) (postupak 2). Dijastereomerni odnos: 4:1 (HPLC)
Primer 59
metil estar ( 3-{ f2- Bromo- 4-( 3- ciiano- 2- metil- 5- okso- 7- propil- L4, 5, 6. 7, 8- heksahidro- kvinolin- 4-
il)- 6- etoksi- fenilamino]- metiU- fenil)- karbamatne kiseline
(a) . 4-[ 3- Bromo- 5- etoksi- 4-( 3- nitro- benzilamino)- fenil]- 2- metil- 5- okso- 7- propil- 1, 4, 5, 6, 7, 8-
heksahidro- kvinolin- 3- karbonitril
[0267]Naslovljeno jedinjenje se dobija analogno sa primerom 56, počevši od 3-nitrobenzaldehida (1.93 g) i proizvoda iz primera 52d (570 mg). Prinos: 630 mg. MS-ESI: [M+H]<+>= 579/581; analitički HPLC postupak: Vreme retencije = 23.91 minuta (dijast. 1), Vreme retencije = 24.32 minuta (dijast. 2) (postupak 2). Dijastereomerni odnos: 6:1 (HPLC)
(b) .4-[4-(3-Amino-ben2ila mino)- 3-bromo- 5- etoksi- fenil]- 2- metil- 5- okso- 7- pro pil- l. 4, 5, 6. 7, 8-
heksahidro- kvinolin- 3- karbonitril
[0268]Naslovljeno jedinjenje se dobija analogno sa primerom 19c, počevši od proizvoda iz primera 59a (570 mg). Prinos: 510 mg. [M+H]<+>= 549/551.
(c) . metil estar ( 3-{[" 2- Bromo- 4-( 3- ciiano- 2- metil- 5- okso- 7- propil- l, 4, 5, 6, 7, 8- heksahidrokvinolin- 4- il)- 6- etoksi- fenilamino] - metil)- fenilVkarbamatne kiseline
[0269]Naslovljeno jedinjenje se dobija analogno sa primerom 25, počevši od proizvoda iz primera 59b (130 mg) i metilhloroformata (24 ul). Prinos: 29 mg. MS-ESI: [M+H]<+>= 607/609; analitički HPLC postupak: Vreme retencije = 17.89 minuta (postupak 2).
Primer 60
2-[ 2- Bromo- 4-( 3- ciiano- 2- metil- 5- okso- 7- propil- l, 4, 5, 6, 7, 8- heksahidro- kvinolin- 4- in- 6- etoksi-
fenoksimetill- benzamidin; jeditiienje sa hidrohloridnom kiselinom
(a). 4-[ 3- Bromo- 4-( 2- ciiano- benziloksi)- 5- etoksi- fenil1- 2- metil- 5- okso- 7- propil- l, 4, 5, 6, 7, 8-
heksahidro- kvinolin- 3- karbonitril
[0270]Alkilacija proizvoda iz primera 30a (2.5 g) sa a-bromo-o-tolunitrilom (1.21 g) se izvodi u skladu sa postupkom opisanim u primeru 54a. Prinos: 2.44 g. MS-ESI: [M+H]<+>= 560/562
( b.) 2-[ 2- Bromo- 4-( 3- ciiano- 2- metil- 5- okso- 7- propil- l, 4, 5, 6, 7, 8- heksahidro- kvinolin- 4- il)- 6-
etoksi- fenoksimetil]- benzamidin; jedinjenje sa hidrohloridnom kiselinom
[0271]Kroz rastvor produkta iz primera 60a (200 mg) u etanolu (1 ml) 1 h se u toku lh propuštaju mehurići HC1 (g). Nakon 2 nedelje dodatnog mešanja, reaktivna mešavina sekoncentruje pod vakuumom.Ostatak se rastvori u etanolu i doda se NH4OAc (83 mg). Nakon 18 h mešanja, reaktivna mešavina sekoncentruje pod vakuumom.Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu, koristeći kao eluent mešavinu heptan/etil acetat =1/1 (v/v). Prinos: 17.4 mg (HCl-so). MS-ESI: [M+H]<+>= 577/579; analitički HPLC postupak: Vreme retencije =16.8 minuta (dijast. 1) (postupak 4).
Primer 61
4-{ 3- Bromo- 5- etoksi- 4-[ 3-( imino- morfolin- 4- il- metil)- benziloksi]- feniU- 2- metil- 5- okso- 7-propil- 1. 4, 5, 6, 7, 8- heksahidro- kvinolin- 3- karbonitril
(a) . 4-[ 3- Bromo- 4-( 3- cijano- benziloksi)- 5- etoksi- fenil]- 2- metil- 5- okso- 7- propil- l, 4, 5, 6. 7, 8-
heksahidro- kvinolin- 3- karbonitril
[0272]Alkilacija proizvoda iz primera 30a (2.5 g) sa a-bromo-m-tolunitrilom (1.21 g) se izvodi u skladu sa postupkom opisanim u primeru 54a. Prinos: 2.6 g. MS-ESI: [M+H]<+>= 560 /562
(b) . etil estar 3-[ 2- Bromo- 4-( 3- ciiano- 2- metil- 5- okso- 7- propil- l, 4. 5, 6. 7. 8- heksahidro- kvinolin- 4-
il)- 6- etoksi- fenoksimetil]- benzimidatne kiseline
[0273]Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno sa primerom 54b, počevši od proizvoda iz primera 61 a (1.5 g). Prinos: 1.62 g.
(c) . 4-{ 3- Bromo- 5- etoksi- 4-[" 3-( imino- morfolin- 4- il- metil)- benziloksi]- fenil}- 2- metil- 5- okso- 7-propil- l, 4, 5, 6, 7, 8- heksahidro- kvinolin- 3- karbonitril
[0274]Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno sa primerom 54c, počevši od proizvoda iz primera 61b (180 mg) i morfolina (77.8 mg). Prinos: 86.7 mg (kao TFA so). MS-ESI: [M+H]+ = 647/649; analitički HPLC postupak: Vreme retencije = 17.7 minuta (postupak 4).
Primer 62
4-( 3- Bromo- 4- f2-( ciklopropilmetil- amino)- benziloksi1- 5- etoksi- fenil}- 2- metil- 5- okso- 7- propil-1. 4, 5. 6. 7, 8- heksahidrokvinolin- 3- karbonitril
(a) . Ar-| 2-[ 2- Bromo- 4-( 3- cijano- 2- metil- 5- okso- 7- propil- l, 4, 5, 6. 7, 8- heksahidro- kvinolin- 4- il)- 6-
etoksi- fenoksimetil1- fenil)- 2, 4- dinitro- benzensulfonamid
[0275] 2,4-Dinitro-benzensulfonil hlorid (3.2 g) i piridin (3.8 ml) se dodaju u rastvor proizvoda iz primera 19c (5 g) u dihlormetanu (30 ml). Nakon 3 h mešanja, reaktivna mešavina se sipa u vodu i zakiseli sa 2N rastvorom HC1. Organski sloj se izdvoji i ispere sa zasićenim rastvorom NaHC03i slanim rastvorom. Organski sloj se izdvoji, suši (MgS04), filtrira ikoncentruje pod vakuumom.Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu, koristeći kao eluent mešavinu heptan/etil acetat = 1/2 (v/v). Prinos: 5 g. MS-ESI: [M+H]<+>= 780.2/782.2
(b) . Ar-{ 2-[ 2- Bromo- 4-( 3- ciiano- 2- metil- 5- okso- 7- propil- l, 4, 5, 6, 7, 8- heksahidro- kvinolin- 4- il)- 6-
etoksi- fenoksimetil]- fenil- ALciklopropilmetil- 2, 4- dinitrobenzensulfonamid
[0276] Diizopropilazodikarboksilat (102 ul) se u kapima doda u rastvor proizvoda iz primera 62a (200 mg), ciklopropanmetanola (38.2 mg) i trifenilfosfina (134 mg) u THF (6 ml). Nakon 10 minuta mešanja, reaktivna mešavina sekoncentruje pod vakuumom.Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu, koristeći kao eluent mešavinu heptan/etil acetat = 1/2 (v/v). Prinos: 158 mg. ESI-MS: [M+H]<+>= 834.4/836.4
(c) . 4-| 3- Bromo- 4-[ 2-( ciklopropilmetil- amino)- benziloksi]- 5- etoksi- fenil|- 2- metil- 5- okso- 7-propil- l, 4, 5, 6, 7, 8- heksahidro- kvinolin- 3- karbonitril
[0277] Mešavina proizvoda iz primera 62b (158 mg) i propilamina (200 ul) u dihlormetanu (10 ml) se meša 1 h. Reaktivna mešavina sekoncentruje pod vakuumoma ostatak se prečisti preparativnom HPLC (10 ^ 90% CH3CN). Prinos: 72 mg. MS-ESI: [M+H]+ = 604.4/606.4; analitički HPLC postupak: Vreme retencije = 21.8 minuta (dijast. 1), Vreme retencije = 22.39 minuta (dijast. 2) (postupak 1). Dijastereomerni odnos: 6:1
Primer 63
4-{ 3- Bromo- 5- etoksi- 4-[ 2-( 3- metil- butilamino)- benziloksi1- fenil}- 2- metil- 5- okso- 7- propil- 1. 4. 5, 6, 7, 8- heksahidro- kvinolin- 3- karbonitril
(a) . AM2- f2- Bromo- 4-( 3- ciiano- 2- metil- 5- okso- 7- propil- 1. 4. 5. 6. 7. 8- heksahidro- kvinolin- 4- il)- 6-
etoksi- fenoksimetill- fenil}- A^-( 3- metil- butil)- 2, 4- dinitrobenzensulfonam
[0278]Naslovljeno jedinjenje se dobija analogno sa primerom 62b, počevši od proizvoda iz primera 62a (200 mg) i izoamilalkohola (56 ul). Prinos: 205 mg. MS-ESI: [M+H]+ = 850.4/852.4
(b) . 4-{ 3- Bromo- 5- etoksi- 4-[ 2-( 3- metil- butilamino)- benziloksi]- fenil}- 2- metil- 5- okso- 7- propil-
l, 4, 5. 6. 7, 8- heksahidro- kvinolin- 3- karbonitriJ
[0279]Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno sa primerom 62c, počevši od proizvoda iz jedinjenja 63a (205 mg). Prinos: 66.7 mg. MS-ESI: [M+H]<+>= 620.4/622.4; analitički HPLC postupak: Vreme retencije = 23.61 minuta (dijast. 1), Vreme retencije = 24.05 minuta (dijast. 2)
(postupak 5). Dijastereomerni odnos: 5:1
Primer 64
metil estar { 2-[ 2- Bromo- 6- etoksi- 4-( 2- metil- 3- nitro- 5- okso- 7- propil- 1, 4, 5, 6, 7, 8-
heksahidrokvinolin- 4- il)- fenoksimetil]- fenil} - karbamatne kiseline
(a) . 1 - Nitro- propan- 2- on
[0280]Natrijum hidrid (60 % disperzija u ulju) (1.28 g) se na 0 °C doda u rastvor nitrometana (1.95 g) u THF (25 ml). Reaktivna mešavina se meša 30 minuta na 20°C, a nakon toga doda u rastvor 1-pirazol-l-il-etanona (2.72 g) u THF (25 ml). Reaktivna mešavina se meša 18 h na 60 °C. Formirani čvrsti produkt se izdvoji filtriranjem, rastvori u vodi (50 ml), zakiseli do pH=3 sa 1 M rastvorom HC1, a nakon toga ekstrahuje nekoliko puta sa etil acetatom. Organske faze se kombinuju, suše (MgSO-t) i koncentruju. Naslovljeni proizvod se dobija kao žuto ulje. Prinos: 2.47 g.
(b) . 1 - Metil- 2- nitro- vinilamin
[0281]Mešavina proizvoda iz primera 64a (1.6 g) i NH4OAC(1.3 g) u toluenu (25 ml) se zagreva 18 h pod refluksom sa azeotropnim uklanjanjem vode, koristeći Dean-Stark aparaturu. Reaktivna mešavina sekoncentruje pod vakuumomi prečisti hromatografijom na silika gelu, koristeći kao eluent mešavinu heptan/etil acetat = 2/1. Prinos: 10.7 g
(c) . metil estar ( 2- Hidroksimetil- fenil)- karbamatne kiseline
[0282]Reakcija aminobenzilalkohola (3 g) sa metilhloroformatom (1.9 ml) u prisustvu DIPEA (12.8 mi) se izvodi u skladu sa postupkom opisanim u primeru 22. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu, koristeći kao eluent mešavinu dihlormetan/etil acetat = 25/1. Prinos: 4.19 g.
(d) . metil estar ( 2- Hlorometil- fenil)- karbamatne kiseline
[0283]Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno sa primerom 48b, počevši od proizvoda iz primera 64c (4.19 g) i tionil hlorida (10 ml). Prinos: 1.98 g.
(e) . metil estar [ 2-( 2- Bromo- 6- etoksi- 4- formil- fenoksimetil)- fenil]- karbamatne kiseline
[0284]Alkilacija 3-bromo-5-etoksi-4-hidroksi benzaldehida (614 mg) sa proizvodom iz primera 64d (500 mg) se izvodi u skladu sa postupkom opisanim u primeru lb. Prinos: 845 mg.
(f) . metil estar { 2-[ 2- Bromo- 6- etoksi- 4-( 2- metil- 3- nitro- 5- okso- 7- propil- l , 4, 5, 6, 7, 8-
heksahidrokvinolin- 4- ir)- fenoksimetil [- fenil}- karbamatne kiseline
[0285]Reakcija proizvoda iz primera 64e (100 mg) sa proizvodom iz primera 64b (28 mg) i 5-propilcikloheksan-l,3-dionom (41 g) se izvodi u skladu sa postupkom opisanim u primeru lb. Ostatak se prečisti preparativnom HPLC (10 —> 90% acetonitril). Prinos: 75 mg. MS-ESI: [M+H]<+>= 628/630; analitički HPLC postupak: Vreme retencije = 26.22 minuta (diasfl), Vreme retencije = 26.67 minuta (dijast. 2) (postupak 2). Dijastereomerni odnos: 4:1
Primer 65
4-[ 3- Bromo- 5- etoksi- 4-( 3- metoksi- benziloksi)- fenil]- 2- metil- 3- nitro- 7- propil- 4, 6, 7, 8- tetrahidro-
lH- kvinolin- 5- on
(a) . 4-( 3- Bromo- 5- etoksi- 4- hidroksi- fenil)- 2- metil- 3- nitro- 7- propil- 4, 6, 7, 8- tetrahidro- lH-
kvinolin- 5- on
[0286]Reakcija proizvoda iz primera 64b (1 g) sa 3-bromo-5-etoksi-4-hidroksi benzaldehidom (2.57 g) i 5-propilcikloheksan-l,3-dionom (1.61 g) se izvodi u skladu sa postupkom opisanim u primeru lb. Ostatak se rekristališe iz dihlormetana. Prinos: 2.8 g. MS-ESI: [M+H]<+>= 465/467
(b) . 4-[ 3- Bromo- 5- etoksi- 4-( 3- metoksi- benziloksi)- fenil]- 2- metil- 3- nitro- 7- propil- 4, 6, 7, 8-tetrahidro- 1 - H- kvinolin- 5- on
[0287]Naslovljeno jedinjenje se dobija analogno sa primerom 30b, počevši od proizvoda iz primera 65a (100 mg) i l-bromometil-3-metoksi-benzena (50 mg). Prinos: 36 mg. MS-ESI: [M+H]+ = 554/556; analitički HPLC postupak: Vreme retencije = 27.18 minuta (dijast. 1), Vreme retencije = 27.61 minuta (dijast. 2) (postupak 2). Dijastereomerni odnos: 1:1
Primer 66
4-[ 3- Bromo- 5- etoksi- 4-( 2- metil- tiazol- 4- ilmetoksi)- fenil]- 2- metil- 3- nitro- 7- propil- 4, 6J, 8-tetrahidro- l- H- kvinolin- 5- on
[0288]Naslovljeno jedinjenje se dobija analogno sa primerom 30b, počevši od 4-hlorometil-2-metil-tiazola (37 mg) i proizvoda iz primera 65a (100 mg). Prinos: 27 mg. MS-ESI: [M+H]+ = 574/576; analitički HPLC postupak: Vreme retencije = 22.01 minuta (dijast), Vreme retencije = 22.50 minuta (dijast. 2) (postupak 2). Dijastereomerni odnos: 1:1
Primer 67
metil estar { 4-[ 2- Bromo- 4-( 3- ciiano- 2- metil- 5- okso- 7- propil- 1, 4, 5, 6, 7, 8- heksahidro- kvinolin- 4-
il)- 6- etoksi- fenoksimetil]- fenil)- acetatne kiseline
[0289]Alkilacija proizvoda iz primera 30a (196 mg) sa metil estrom (4-bromometil-fenil)-acetatne kiseline (107 mg) se izvodi u skladu sa postupkom opisanim u primeru 30b. Ostatak se prečisti preparativnom HPLC (10 -»• 90% acetonitril). Prinos: 116 mg. MS-ESI: [M+H]+ = 607/609; analitički HPLC postupak: Vreme retencije = 28.41 minuta (postupak 4).
Primer 68
{ 4-[ 2- Bromo- 4-( 3- ciiano- 2- metil- 5- okso- 7- propil- l, 4, 5, 6, 7, 8- heksahidro- kvinolin- 4- il)- 6- etoksi-
fenoksimetil]- fenoksi)- acetatna kiselina
(a) , metil estar { 4-[ 2- Bromo- 4-( 3- ciiano- 2- metil- 5- okso- 7- propil- 1, 4, 5. 6, 7, 8- heksahidrokvinolin- 4- il)- 6- etoksi- fenoksimetil1- fenoksi}- acetatne kiseline
[0290]Alkilacija proizvoda iz primera 30a (445 mg) sa metil estrom (4-bromometil-fenoksi)-acetatne kiseline (259 mg) se izvodi u skladu sa postupkom opisanim u primeru 67. Prinos: 308 mg. MS-ESI: [M+H]<+>= 623/625; analitički HPLC postupak: Vreme retencije = 23.67 minuta (postupak 2).
(b) . { 4-[ 2- Bromo- 4-( 3- ciiano- 2- metil- 5- okso- 7- propil- l, 4, 5, 6, 7. 8- heksahidro- kvinolin- 4- il)- 6-
etoksi- fenoksimetil]- fenoksi>- acetatna kiselina
[0291]Saponifikacija proizvoda iz primera 68a (230 mg) se izvodi u skladu sa postupkom opisanim u primeru 6c. Prinos: 166 mg. MS-ESI: [M+H]<+>= 609/611; analitički HPLC postupak: Vreme retencije = 19.32 min.
Primer 69
Af-( 3-([ 2- Bromo- 4-( 3- ciiano- 2- metil- 5- okso- 7- propil- 1. 4. 5. 6. 7. 8- heksahidro- kvinolin- 4- il)- 6-
etoksi- fenilamino]- metil|- piridin- 2- il)- metansulfonamid
(a) . Ar-( 3- Ciiano- piridin- 2- il)- metansulfonamid
[0292]Mešavina 2-hIoro-nikotinonitrila (2 g), H2NS02Me (1.73 g) i K2C03(4.44 g) u DMF (100 ml) se meša 18 h na 100°C. Reaktivna mešavina sekoncentruje pod vakuumom.Ostatak se rastvori u etil acetatu i ispere sa vodom i slanim rastvorom. Organski sloj se izdvoji, suši (MgS04), filtrira ikoncentruje pod vakuumom.Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu, koristeći kao eluent mešavinu dihlormetan/metanol = 98/2 (v/v). Prinos: 1.32 g. MS-ESI: [M+H]<+=>198.2
(b) . Ar-( 3- Formil- piridin- 2- il)- metansulfonamid
[0293]Raney nikl (2.64 ml, 50% suspenzija u vodi) se doda u rastvor proizvoda iz primera 69a (1.32 g) u formiatnoj kiselini (55 ml). Nakon 3 h mešanja na 100°C, reaktivna mešavina se filtrira preko celite ploče i ispere sa formiatnom kiselinom. Nakon koncentrovanja filtrata, ostatak se rastvori u etil acetatu i ispere sa zasićenim rastvorom NaHC03i slanim rastvorom. Organski sloj se izdvoji, suši (MgS04), filtrira ikoncentruje pod vakuumom.Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu, koristeći kao eluent mešavinu heptan/etil acetat = 2/1 (v/v). Prinos: 461 mg. MS-ESI: [M+H]<+>= 201.2
(c) . iV"-( 3-{[ 2- Bromo- 4-( 3- ciiano- 2- metil- 5- okso- 7- propil- 1. 4, 5, 6, 7, 8- heksahidro- kvinolin- 4- il)-6- etoksi- fenilamino]- metil}- piridin- 2- il)- metansulfonamid
[0294]Mešavina proizvoda iz primera 52d (200 mg), proizvoda iz primera 69b (99 mg) i acetatne kiseline (129 ul) u metanolu (8 ml) se meša 18 h, nakon toga se doda NaCNBH3(141 mg). Mešanje se nastavi dodatnih 4 h. Reaktivna mešavina se razblaži sa etil acetatom i ispere sa vodom, zasićenim rastvorom NaHC03i slanim rastvorom. Organski sloj se izdvoji, suši (MgS04), filtrira ikoncentruje pod vakuumom.Ostatak se prečisti preparativnom HPLC (10 —>
90% CH3CN). Prinos: 145 mg. MS-ESI: [M+H]<+>= 628/630; analitički HPLC postupak: Vreme retencije = 10.77 minuta (dijast. 1), Vreme retencije = 11.17 minuta (dijast. 2) (postupak 2).
Dijastereomerni odnos: 9:1
Primer 70
4-[ 3- Bromo- 4-( 2, 5- dimetil- 2H- pirazol- 3- ilmetoksi)- 5- etoksi- fenil1- 2- metil- 3- nitro- 7- propil-4, 6 , 7, 8- tetrahidro- 1 H- kvinolin- 5 - on
(a) . 5- Hlorometil- 1, 3- dimetil- 1 H- pirazol
[0295]Naslovljeno jedinjenje se izrađuje analogno sa primerom 48b, počevši od (2,5-dimetil-2H-pirazol-3-il)-metanola (778 mg) i tionil hlorida (2.35 ml). Prinos: 900 mg.
(b) . 4-[ 3- Bromo- 4-( 2, 5- dimetil- 2N- pirazol- 3- ilmetoksi)- 5- etoksi- fenil]- 2- metil- 3- nitro- 7- propil-4, 6, 7, 8- tetrahidro- 1 - H- kvinolin- 5- on
[0296]Alkilacija proizvoda iz primera 65a (100 mg) sa proizvodom iz primera 70a (48 mg) se izvodi u skladu sa postupkom opisanim u primeru 30b. Ostatak se prečisti preparativnom HPLC (10 -? 90% acetonitril). Prinos: 77.3 mg. MS-ESI: [M+H]<+>= 573/575; analitički HPLC postupak: Vreme retencije = 20.14 minuta (dijast. 1), Vreme retencije = 20.64 minuta (dijast. 2)
(postupak 2). Dijastereomerni odnos: 4:1
Primer 71
7V-( 2-[ 2- Bromo- 4-( 3- ciiano- 2- metil- 5- okso- 7- propil- l, 4, 5, 6, 7, 8- heksahidro- kvinolin- 4- il)- 6-
etoksi- fenoksimetil]- 5- trifluorometil- fenil}- metansulfonamid
(a) . 4-[ 3- Bromo- 5- etoksi- 4-( 2- nitro- 4- trifluorometil- benziloksi)- fenil]- 2- metil- 5- okso- 7- propil-
l, 4, 5, 6, 7, 8- heksahidro- kvinolin- 3- karbonitril
[0297]Alkilacija proizvoda iz primera 30a (778 mg) sa l-hlorometil-2-nitro-4-trifluorometil-benzenom (419 mg) se izvodi u skladu sa postupkom opisanim u primeru 30b. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu, koristeći kao eluent mešavinu heptan/etil acetat = 2/1 (v/v). Prinos: 493.9 mg. MS-ESI: [M+H]<+>= 648/650
(b) . 4-[ 4-( 2- Amino- 4- trifluorometil- benziloksi)- 3- bromo- 5- etoksi- fenil]- 2- metil- 5- okso- 7- propil-
l, 4, 5, 6, 7, 8- heksahidro- kvinoIin- 3- karbonitril
[0298]Redukcija proizvoda iz primera 71a (431 mg) sa cinkom u prahu (1.08 g) se izvodi u skladu sa postupkom opisanim u primeru 19c. Prinos: 400 mg. MS-ESI: [M+H]<+>= 618/620
(c) . Ar-( 2-[ 2- Bromo- 4-( 3- cijano- 2- metil- 5- okso- 7- propil- 1. 4, 5, 6. 7. 8- heksahidro- kvinolin- 4- il)- 6-
etoksi- fenoksimetil]- 5- trifluorometil- fenill- di( metansulfon) amid
[0299]Mešavina proizvoda iz primera 71c (120 mg), metansulfonil hlorida (23 ul) i trietilamina (81 ul) u dihlormetanu (2 ml) se meša 54 h na 40°C. Reaktivna mešavina sekoncentruje pod vakuumom.Prinos: 150 mg (sirovi). ESI-MS: [M+H]<+>= 774/776
(d) . Ar-( 2- I2- Bromo- 4-( 3- ciiano- 2- metil- 5- okso- 7- propil- 1. 4. 5. 6. 7. 8- heksahidro- kvinolin- 4- in- 6-
etoksi- fenoksimetil]- 5- trifluorometil- fenil|- metansulfonamid
[0300]Mešavina sirovog proizvoda iz primera 71c (150 mg) i 2M rastvora NaOH (1 ml) u dioksanu (2 ml) se meša 18 h. Reaktivna mešavina se zakiseli sa 0.5N rastvorom HC1, razblaži sa etil acetatom i ispere sa zasićenim rastvorom NaHC03i slanim rastvorom. Organski sloj se izdvoji, suši (MgS04),filtrira ikoncentruje pod vakuumom.Ostatak se prečisti preparativnom HPLC (10 -»■ 90% CH3CN). Prinos: 32.4 mg. MS-ESI: [M+H]<+>_ 696/698; analitički HPLC postupak: Vreme retencije = 6.7 minuta (dijast. 1), Vreme retencije = 27.0 minuta (dijast. 2)
(postupak 2). Dijastereomerni odnos: 1:1
Primer72
Ar-( 2-[ 2- Bromo- 4-(( 4R, 7S)- 3- ciiano- 2- metil- 5- okso- 7- propil- l, 4, 5, 6, 7, 8- heksahidrokvinolin- 4-
il)- 6- etoksi- fenoksimetil] - 4, 5 - difluoro- fenil} - metansulfonamid
(a) .( 1 S )- N -\ 1 -( 4- Metoksi- fenil)- etil 1 - 3- okso- butiramid
[0301]U rastvor (S)-l-(4-metoksi-fenil)-etilamina (25 g) u dihlormetanu (60 mL) se dodaju TEA (20 g) i DMPA (200 mg). Nakon toga se u toku 30 minuta dodaje rastvor 4-metilen-oksetan-2-ona (16.7 g) u dihlormetanu (60 ml) i i meša 18 h na 20 °C. Mešavina se ispere sa IM rastvorom HC1, vodenim rastvorom NaHC03i vodenim rastvorom NaCl. Organski sloj se suši (MgS04), filtrira i koncentruje pod vakuumom.
[0302]Prinos: 39.8 g. MS-ESI: [M+H]<+>= 236
(b) . [ l-( 4- metoksi- fenilVetil]- amid ( lS)- 3- amino- but- 2- enoatne kiseline
[0303]U suspenziju (S)-V-[l-(4-metoksi-fenil)-etil]-3-okso-butiramida (10 g) u toluenu (800 ml) se na 20 °C doda amonijum acetat (10 g) i reakcija se zagreva 20 h na 100 °C u Dean Stark sistemu. Mešavina se koncentruje pod vakuumom i dobijeni proizvod se dalje koristi bez
dodatnog prečišćavanja u narednoj fazi reakcije.
(c) . ( lS)-[ l-( 4- metoksi- fenil)- etil- amid 4-( 3- Bromo- 5- etoksi- 4- hidroksi- fenilV2- metil- 5- okso- 7-propil- l^. S^ J. S- heksahidro- kvinolin- S- karboksilatne kiseline
[0304]Mešavina [l-(4~metoksi-fenil)-etil]-amida (S)-3-amino-but-2-enoatne kiseline (10 g), 3-bromo-5-etoksi-4-hidroksi-benzaldehida (10.4 g) i 5-propilcikloheksan-l,3-diona (6.5 g) u etanolu (150 ml) se meša 18 sati na 80°C. Mešavina se koncentruje pod vakuumom. Ostatak se rastvori u toluenu (100 mi) i dihlorometanu (50 ml) i uparava sve dok se ne formira precipitat. Dobijena čvrsta supstanca nakon toga kristališe u EtOAc.
[0305]Prinos: 12.9 g. MS-ESI: [M+H]<+>= 597.4/599.4; analitički HPLC postupak: Vreme retencije = 16.70 (dijast. 1) Rt= 17.55 (dijast.2) Vreme retencije =18.81 (dijast.3) Rt= 19.74 (dijast. 4) (postupak 7). Dijastereomerni odnos dijast.l : dijast. 2 : dijast. 3 : dijast. 4 = 10:1:10:1.
(d) . ( lS)- l-( 4- metoksi- fenil)- etill- amid( 4S. 7S)- 4-( 3- Bromo- 5- etoksi- 4- hidroksi- fenill- 2- metil- 5-
okso- 7- propil- 1 , 4, 5, 6, 7, 8- heksahidro- kvinolin- 3- karboksilatne kiseline
[0306]. Mešavina stereoizomera dobijenih u Primeru 72c se nakon toga izdvoji hromatografijom na silika gelu, koristeći kao eluent mešavinu heptan/etil acetat 2/8 —> 0/1 (v/v) kao eluentom.
[0307]Prinos: 2.6 g MS-ESI: [M+H]<+>= 597.4/599.4; analitički HPLC postupak Vreme retencije = 18.81 (dijast.3) (postupak 7). Dijastereomerni odnos: 0:0:1:0
(e) . ( 4R. 7S)- 4-( 3- Bromo- 5- etoksi- 4- hidroksi- fenil)- 2- metil- 5- okso- 7- nropil- 1. 4, 5. 6J. 8-
heksahidro- kvinolin- 3- karbonitril
[0308]Rastvor [l-(4-metoksi-feniI)-etil]-amida (4S,7S)-4-(3-Bromo-5-etoksi-4-hidroksi-fenil)-2-metil-5-okso-7-propil-l,4,5,6,7,8-heksahidro-kvinolin-3-karboksilatne kiseline (Primer 72d, 1.43 g) se rastvori u TFA (30 ml) i meša 1 sat na 75°C. TFA se upari pod vakuumom, a ostatak se nakon toga rastvori u dihlormetanu (30 ml). Trietilamin (1.04 g) i anhidrid trifuoroacetatne kiseline (0.95 g) se dodaju u kapima na 0°C u toku 15 minuta. Reakcija se meša 1 sat i reaktivna mešavina se ispere sa vodom (20 ml). Organski sloj se suši (MgS04), filtrira, koncentruje pod vakuumom i koncentruje. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu, koristeći kao eluent mešavinu heptan/etil acetat 1/0 —> 0/1 (v/v).
[0309]Prinos: 777 mg. MS-ESI: [M+H]<+>= 445.4.4/447.4
(f) . ( 4, 5- Difluoro- 2- nitro- fenil)- metanol
[0310]U rastvor 4,5-difluoro-2-nitrobenzoeve kiseline (25.9 g) u THF (90 ml), ohlađenog na 0 °C, se pažljivo doda kompleks bor-tetrahidrofuran (319 ml, IM rastvor u THF). Nakon što je dodavanje završeno, mešavina se meša 3 h na 60°C. U mešavinu se doda metanol (150 ml) na 0°C i nakon 10 minuta mešavina se koncentruje pod vakuumom. Ostatak se sipa u vodu i ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se ispere sa zasićenim vodenim rastvorom NaCl, suši (MgS04), filtrira i koncentruje pod vakuumom.
[0311]Prinos: 24.1 g
(q). ( 4R, 7S)- 4-[ 3- Bromo- 4-( 4. 5- difluoro- 2- nitro- benziloksi)- 5- etoksi- fenill- 2- metil- 5- okso- 7-propil- 1, 4, 5, 6, 7, 8- heksahidro- kvinolin- 3- karbonitril
[0312]U mešavinu (4,5-difluoro-2-nitro-fenil)-metanola (Primer 72f, 5.1 g), (4R, 7S)-4-(3-Bromo-5-etoksi-4-hidroksi-fenil)-2-metil-5-okso-7-propil-l,4,5,6,7,8-heksahidro-kvinolin-3-karbonitrila (Primer 72e, 10.0 g) i trifenilfosfina vezanog za polimer (13.5 g, 3 mmol/g punjenje) u THF (500 ml), ohlađene na 0°C, se doda diizopropil azodikarboksilat (DIAD) (5.3 ml). Nakon 1.5 h, mešavina se filtrira i filtrat se koncentruje pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu, koristeći kao eluent mešavinu heptan/etil acetat 4/1— >2/3 (v/v).
[0313]Prinos: 13.5 g. MS-ESI: [M+H]+ = 616.10/618.10
(h) . ( 4R, 7S)- 4- r4-( 2- Amino- 4, 5- difluoro- benziloksi)- 3- bromo- 5- etoksi- fenill- 2- metil- 5- okso- 7-propil- l, 4, 5, 6, 7, 8- heksahidro- kvinolin- 3- karbonitril
[0314] Rastvor (4R,7S)-4-[3-Bromo-4-(4,5-difluoro-2-nitro-benziloksi)-5-etoksifenil]-2-metil-5-
okso-7-propil-1,4,5,6,7, 8-heksahidro-kvinolin-3-karbonitrila (Primer 72 g, 10.6 g) i acetatne kiseline (19.6 ml) u THF (400 ml) se ohladi na 0°C. U porcijama se doda cink u prahu (27.6 g) uz energično mešanje. Mešavina se meša 2 h na 0°C, a nakon toga filtrira. Čvrsti produkt se ispere sa dihlormetanom a kombinovani filtrati se isperu sa zasićenim vodenim rastvorom NaHC03. Organski sloj se suši (MgS04), filtrira i koncentruje pod vakuumom.
[0315]Prinos: 10.9 g. MS-ESI: [M+Hf = 586.05/588.05
(i) . A,, Ar-( 2-|" 2- Bromo- 4-(( 4R. 7S)- 3- ciiano- 2- metil- 5- okso- 7- propil- 1. 4, 5. 6, 7, 8- heksahidrokvinolin- 4- il)- 6- etoksi- fenoksimetil1- 4, 5- difluoro- fenil|- bismetansulfonamid
[0316]Rastvor (4R,7S)-4-[4-(2-Amino-4,5-difluoro-benziloksi)-3-bromo-5-etoksifenil]-2-metil-5-okso-7-propil-l,4,5,6,7,8-heksahidro-kvinolin-3-karbonitrila (Primer 72 h, 10.9 g) i trietilamina (11.9 ml) u dihlormetanu (140 ml), ohlađen na 0°C, se tretira sa metansulfonil hloridom (3.3 ml). Nakon 2 h mešanja na 0°C, mešavina se razblaži sa 0.2N rastvorom hidrohloridne kiseline i ekstrahuje sa dihlormetanom. Organski sloj se ispere sa zasićenim vodenim rastvorom NH4CI, suši (MgS04), filtrira i koncentruje pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu, koristeći kao eluent mešavinu heptan/etil acetat 7/3 —> 2/5 (v/v).
[0317]Prinos: 1 l.Og. MS-ESI: [M+H]<+>= 742.08/744.08
(i). Ar-( 2- r2- Bromo- 4-(( 4R, 7S)- 3- ciiano- 2- metil- 5- okso- 7- prorjil- l, 4, 5, 6, 7, 8- heksahidrokvinolin- 4- il)- 6- etoksi- fenoksimetil]- 4, 5- difluoro- fenill- metansulfonamid
[0318]Ar,Ar-{2-[2-Bromo-4-((4R,7S)-3-cijano-2-metil-5-okso-7-propil-l,4,5,6,7,8-heksahidrokvinolin-4-il)-6-etoksi-fenoksimetil]-4,5-difluoro-fenil}-bismetansulfonamid (Primer 72 i, 11.0
g) se rastvori u dioksanu (190 ml) i tretira sa 2N rastvorom NaOH (80 ml). Nakon 2 h, mešavina se neutrališe sa 2N rastvorom hidrohloridne kiseline i ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj
se ispere sa zasićenim vodenim rastvorom NH4C1, suši (MgS04), filtrira i koncentruje pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu, koristeći kao eluent mešavinu toluen/aceton 1/0 —> 3/1 (v/v).
[0319]Prinos: 7.98 g. MS-ESI: [M+H]<+>= 664.06/666.06; analitički HPLC postupak R(= 17.18 minuta (postupak 8)
[0320]Asimtrična čistoća: 99.2% (levorotacija ili -) (postupak 9)
Primer 73
Agonistična aktivnost jedinjenja na humani FSH receptor koji se pojavljuje u CHO ćelijama
[0321]Aktivnost jedinjenja kao agonista na humani FSH receptor se ispituje na ćelijama ovarijuma Kineskog hrčka (CHO) koje su stabilno transfektovane sa humanim FSH receptorom i takođe transfektovane sa cAMP elementom odgovora (CRE)/promotor koji usmerava pojavu reporter gena luciferaze svica. Vezivanje jedinjenja za Gs-udvojeni FSH receptor dovodi do povećanja cAMP, što za uzvrat indukuje povećanje transaktivacije stvaranja reporter luciferaze. Aktivnost luciferaze se kvantifikuje pomoću luminescentnog brojača. Jedinjenja se ispituju u koncentraciji u rasponu od 0.1 nM do 10 uM. Ovo ispitivanje se koristi za određivanje EC50(koncentracija test jedinjenja koja dovodi do stimulacije luciferaze za polovinu (50 %) a efikasnost jedinjenja se upoređuje sa rekombinantnim humanim FSH. Za ovo se koristi softverski program XL/it (Excel verzija 2.0, built 30, ID Business Solutions Limited).
[0322]Jedinjenja iz svih primera imaju aktivnost (EC50) manju od IO"<6>M. Neka od jedinjenja, kao što su jedinjenja iz primera 1, 3, 5, 7, 11,15, 17, 22, 23, 24, 25, 34, 38, 39,42, 50, 51, 54, 56, 58, 62 i 72 pokazuju EC50manju od 10"<8>M.

Claims (15)

1. Derivat 4-fenil-5-okso-1,4,5,6,7,8-heksahidrokvinolina u skladu sa Formulom I, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu: R<1>je (l-6C)alkil, (2-6C)alkenil ili (2-6C)alkinil grupa; R<2>, R<3>su nezavisno halogen, (l-4C)alkil, (2-4C)alkenil, (2-4C)alkinil, (l-4C)alkoksi, (3-4C)alkeniloksi ili (3-4C)alkiniloksi grupa; R<4>je fenil ili (2-5C)heteroaril grupa, obe supstituisane sa R<7>i opciono supstituisane na (hetero)aromatičnom prstenu sa jednim ili više supstituenata izabranih od hidroksi, amino, halogen, nitro, trifluorometil, cijano, (l-4C)alkil, (l-4C)alkoksi, (l-4C)alkiltio i (di)(l-4C)alkilamino grupe; R<7>je H, (l-4C)alkiltio, (l-4C)alkilsulfonil, (di)(l-4C)alkilamino, R<8>R<9->amino, R<l0>R<n->aminokarbonil, R<12>R<13->amino(l-4C)alkilkarbonilamino, R<14>R15-amino-(l-4C)alkil, R<16->oksi, R<17>R<18->aminokarbonil(l-4C)alkoksi, R<19->oksi(l-4C)alkil, R<l9->oksikarbonil(l-4C)alkil, R20R21-aminosulfonil, R -oksisulfonil, aminoiminometil, (di)(l-4C)alkilaminoiminometil ili (2-6C)heterocikloalkiliminometil, trifluorometilsulfonil; R -oksikarbonil, R -karbonil ili R R - aminokarbonil grupa; R8jeHili(l-4C)alkil grupa; R9 je (l-4C)alkilsulfonil, (l-6C)alkilkarbonil, (2-6C)alkenilkarbonil, (2-6C)alkinilkarbonil, (3-6C)cikloalkilkarbonil, (3-6C)cikloalkil(l-4C)alkilkarbonil, (l-4C)alkoksikarbonil, (3-4C)alkeniloksikarbonil, (3-4C)alkiniloksikarbonil, (di)(l-4C)alkilaminokarbonil, (2-6C)heterocikloalkilkarbonil, (5-8C)alkil, (3-6C)-cikloalkil, (3-6C)cikloalkil(l-4C)alkil, (di)(l-4C)alkilamino(2-4C)alkil, (2-6C)-heterocikloalkil(2-4C)alkil ili fenilkarbonil, fenii-sulfonil, fenil(l-4C)-alkoksi(l-4C)alkilkarbonil, fenil(l-4C)alkil, (2-5C)heteroarilkarbonil, (2-5C)-heteroaril-sulfonil, (2-5C)heteroaril(l-4C)alkil grupa, opciono supstituisana na (hetero)aromatičnom prstenu sa jednim ili više supstituenata izabranih od hidroksi, amino, halogen, nitro, trifluorometil, cijano, (l-4C)alkil, (l-4C)alkoksi ili (di)(l-4C)-alkilamino grupe; R10 je H ili (l-4C)alkil grupa; R" je hidroksi(2-4C)alkil, amino(2-4C)alkil, (l-4C)alkoksi(2-4C)alkil ili (di)-(l-4C)-alkilamino(2-4C)alkil grupa; ili R10RUuR<10>R<n->aminokarbonil grupi mogu da budu spojeni u (4-6C)heterocikloalkenil prsten ili (2-6C)heterocikloalkil prsten supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od (1-4C)alkil,(l-4C)alkoksi(l-4C)alkil i hidroksi(l-4C)alkil grupe; R<12>, R<13>su nezavisno H, (1-6C)alkil, (2-6C)alkenil, (2-6C)alkinil, (3-6C)-cikloalkil, hidroksi(2-4C)alkil, (l-4C)alkoksi(2-4C)alkil, (3-6C)cikloalkil-(l-4C)-alkil, (2-6C)heterocikloalkil(l-4C)aIkil, amino(2-4C)alkil (di)(l-4C)alkilamino-(2-4C)alkil ili fenil(l-4C)alkil, (2-5C)heteroaril(l-4C)aikil grupa, opciono supstituisana na (hetero)aromatičnom prstenu sa jednim ili više supstituenata izabranih od hidroksi, amino, halogen, nitro, trifluorometil, cijano, (l-4C)alkil, (l-4C)alkoksi i (di)(l-4C)alkilamino grupe; ili R R uR R -amino(l-4C)alkilkarbonilamino grupi mogu da budu spojeni u (4-6C)heterocikloalkenil prsten ili (2-6C) heterocikloalkil prsten, opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od (l-4C)alkil, (l-4C)alkoksi(l-4C)alkil i hidroksi-(l-4C)alkil grupe; R<14>, R<15>su nezavisno H, (l-6C)alkil, (2-6C)heterocikloalkil(l-4C)alkil, (3-6C)-cikloalkil(l-4C)alkil, (1-4C) alkoksi(2-4C)alkil, hidroksi(2-4C)alkil, (di)(l-4C)-alkilamino(2-4C)alkil, amino(2-4C)alkil, (l-4C)alkoksikarbonil-(l-4C)alkil, (l-6C)-alkilkarbonil, (3-6C)cikloalkilkarbonil, (l-4C)alkoksikarbonil, (3-4C)alkeniloksikarbonil, (di)(l-4C)alkilaminokarbonil, (2-6C)heterocikIoalkilkarbonil ili (2-5C)-heteroaril(l-4C)alkil, fenil(l-4C)alkil, (2-5C)heteroarilkarbonil, fenilkarbonil grupa, opciono supstituisana na (hetero)aromatičnom prstenu sa jednim ili više supstituenata izabranih od hidroksi, amino, halogen, nitro, trifluorometil, cijano, (l-4C)alkil, (1-4C)alkoksi ili (di)(l-4C) alkilamino grupe; ili R<14>R<15>u R<14>R<l3->amino(l-4C)alkil grupi mogu da budu spojeni u (4-6C)heterocikloalkenil prsten ili (2-6C)heterocikloalkil prsten, opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od (l-4C)alkil, (l-4C)alkoksi(l-4C)alkil i hidroksi(l-4C)alkil grupe; R16 je (2-6C)heterocikloalkil(l-4C)alkil, (di)(l-4C)alkilamino(2-4C)alkil, (2-4C)-alkoksi(l-4C)alkil, hidroksi(2-4C) alkil, amino(2-4C)alkil, hidroksikarbonil(l-4C)-alkil, (1-4C)alkoksikarbonil(l-4C)alkil, (l-4C)alkoksikarbonil, (3-4C)alkeniloksikarbonil, (3-4C)alkiniloksikarbonil, (di)(l-4C)alkilaminokarbonil, (2-6C)heterocikloalkilkarbonil, fenil(l-4C)alkil ili (2-5C)heteroaril(l-4C)alkil grupa, opciono supstituisana na (hetero)aromatičnom prstenu sa jednim ili više supstituenata izabranih od hidroksi, amino, halogen, nitro, trifluorometil, cijano, (l-4C)alkil, (l-4C)alkoksi i (di)(l-4C)alkilamino grupe; R<17>, R<18>su nezavisno H, (l-6C)alkil, (3-6C)cikloalkil(l-4C)alkil. (l-4C)-alkoksi(2-4C)alkil, hidroksi(2-4C) alkil, amino(2-4C)alkil, (di)(l-4C)alkilamino-(2-4C)alkil, (2-6C)heterocikloalkil(2-4C)alkil, fenil(l-4C)alkil ili (2-5C)-heteroaril(l-4C)alkil grupa, opciono supstituisana na (hetero)aromatičnom prstenu sa jednim ili više supstituenata izabranih od hidroksi, amino, halogen, nitro, trifluorometil, cijano, (l-4C)alkil, (l-4C)alkoksi i (di)(l-4C)alkilamino grupe; ili R<17>R18u R<17>R<18->aminokarbonil(l-4C)alkoksi grupi mogu da budu spojeni u (4-6C)heterocikloaIkenil prsten ili (2-6C)hetero-cikloalkil prsten, opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od (l-4C)alkil, (l-4C)alkoksi(l-4C) alkil i hidroksi-(l-4C)alkil grupe; R19jeHili(l-6C)alkil grupa;R20,R2<1>su nezavisno H, (l-6C)alkil, (l-6C)alkenil, (l-6C)alkinil ili (l-4C)-alkoksi(l-4C)alkil grupa; ili 20 21 20 21 R<ZU>R<Z1>urr '-aminosulfonil grupi mogu da budu spojeni u (4-6C)heterocikloalkenil prsten ili (2-6C)heterocikloalkil prsten, opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od (l-4C)alkil, (l-4C)alkoksi(l-4C)alkil i hidroksi-(l-4C)alkil grupe; XjeOili N-R22 grupa; Yje CH2, C(O) ili S02grupa; Z je CN ili N02grupa; R<22>jeH,(l-4C)alkil grupa;R23,R2<4>su nezavisno H, (l-4C)alkil, (2-4C)alkenil, (2-4C)alkinil, (3-6C)cikloalkil, (3-6C)cikloalkil(l-4C)alkil, (2-6C)heterocikloalkil, (2-6C)heterocikloalkil-(l-4C)alkil, (1-4C)alkoksikarbonil( 1 -4C)alkil, (di)( 1 -4C)alkilaminokarbonil( 1 -4C)-alkil ili fenilaminokarbonil(l-4C)alkil, (2-5C)heteroarilaminokarbonil(l-4C)alkil, fenil, (2-5C)heteroaril, fenil(l-4C)alkil, (2-5C)heteroaril(l-4C)alkil grupa, opciono supstituisana na (hetero)atomu sa jednim ili više supstituenata izabranih od hidroksi, amino, halogen, nitro, trifluorometil, cijano, (l-4C)alkil, (2-4C)alkenil, (2-4C)-alkinil, (l-4C)alkoksi i (di)(l-4C)alkilamino grupe; ili R<23>R<24>u R<23>R<24->aminokarbonil grupi mogu da budu spojeni u (4-6C)heterocikloalkenil prsten ili (2-6C)heterocikloalkil prsten, opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od (l-4C)alkil, (l-4C)alkoksi(l-4C)alkil i hidroksi-(l-4C)alkil grupe; uz uslov da su isključena jedinjenja formule I u kojima je X = O, R<4>je fenil grupa, a R<7>je izabran od H, (l-4C)alkiltio, (1-4C)alkilsulfonil, di(l-4C)alkilamino, R<23->oksikarbonil, R<23->karbonil i R<23>R<24->aminokarbonil grupe i jedinjenja formule I u kojima je X = O, R4 je (2-5C)heteroaril grupa, a R7 je H ili (di)(l-4C)alkilamino grupa.
2. Derivat 4-fenil-5-okso-l,4,5,6,7,8-heksahidrokvinolina, u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačen time što je R<1>= (l-6C)alkil grupa.
3. Derivat 4-fenil-5-okso-l ,4,5,6,7,8-heksahidrokvinolina, u skladu sa patentnim zahtevima 1-2, naznačen time što je R halogen.
4. Derivat 4-fenil-5-okso-l,4,5,6,7,8-heksahidrokvinolina, u skladu sa patentnim zahtevima 1 -3, naznačen time što je R<3>(l-4C)alkoksi grupa.
5. Derivat 4-fenil-5-okso-l,4,5,6,7,8-heksahidrokvinolina, u skladu sa patentnim zahtevima 1-4, naznačen time što je Z = CN grupa.
6. Derivat 4-fenil-5-okso-l ,4,5,6,7,8-heksahidrokvinolina, u skladu sa patentnim zahtevima 1-5, naznačen time što je X = 0.
7. Derivat 4-fenil-5-okso-l ,4,5,6,7,8-heksahidrokvinolina, u skladu sa patentnim zahtevima 1 -6, naznačen time što je Y = CH2grupa.
8. Derivat 4-fenil-5-okso-l,4,5,6,7,8-heksahidrokvinolina, u skladu sa patentnim zahtevima 1-7, naznačen time stoje R<7>= R<8>R<9->amino,R<10>R<n->aminokarbonil, R<12>R<13->amino-(l-4C)alkilkarbonilamino, R<14>R<15->amino(l-4C)alkil ili R17R18-aminokarbonil(l-4C)alkoksi grupa.
9. Derivat 4-fenil-5-okso-l,4,5,6,7,8-heksahidrokvinolina, u skladu sa patentnim zahtevima 1-8, naznačen time što: R8 = H, R<9>je (l-4C)alkilsulfonil, (l-6C)alkilkarbonil, (3-6C)cikloalkilkarbonil, (l-4C)-alkoksikarbonil, (3-4C)alkeniloksi-karbonil, (di)(l-4C)alkilaminokarbonil, (2-6C)-heterocikloalkilkarbonil ili fenilkarbonil, fenil(l-4C)alkoksi(l-4C)alkilkarbonil, (2-5C)heteroarilkarboniI, (2-5C)heteroarilsulfonil ili (2-5C)heteroaril(l-4C)alkil grupa, opciono supstituisana na (hetero)aromatičnom prstenu sa jednim ili više supstituenata izabranih od halogena ili (1-4C)alkoksi grupe; R10jeH ili (l-4C)alkil grupa; R11 je hidroksi(2-4C)alkil, amino(2-4C)alkil, (l-4C)alkoksi(2-4C)alkil ili (di)(l-4C)-alkilamino(2-4C)alkil grupa; ili R<10>i R<11>u R<10>R<n->aminokarbonil grupi mogu da budu spojeni u (4-6C)heterocikloalkenil prsten ili (2-6C)heterocikloalkil prsten, opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od (l-4C)alkil grupe;R12i R<13>s<u>nezavisno H, (l-6C)alkil, (3-6C)cikloalkil, hidroksi(2-4C)alkil, (l-4C)alkoksi(2-4C)alkil, (2-6C)heterocikloalkil(l-4C)alkil ili (di)( 1-4C)-alkilamino(2-4C)alkil ili fenil(l-4C)alkil, (2-5C)heteroaril(l-4C)alkil grupa, opciono supstituisana na (hetero)aromatičnom prstenu sa jednim ili više supstituenata izabranih od halogena; ili R i R u R R -amino(l-4C)alkilkarbonilamino grupi mogu da budu spojeni u (4-6C)heterocikloalkenil prsten ili (2-6C)heterocikloalkil prsten, opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od (l-4C)alkil ili hidroksi(l-4C)alkil grupe; R14 i R<15>s<u>nezavisno H, (l-6C)alkil, hidroksi(2-4C)alkil, (l-4C)alkoksikarbonil-(l-4C)alkil, (1-6C)alkilkarbonil, (3-6C)cikloalkilkarbonil, (l-4C)alkoksikarbonil, (2-5C)heteroaril(l-4C)alkil, (2-5C)heteroarilkarbonil ili fenilkarbonil grupa; R15 je (2-6C)heterocikloalkil(l-4C)alkil, (di)(l-4C)alkilamino(2-4C)alkil, (2-4C)-alkoksi(l-4C)alkil, hidroksikarbonil(l-4C)alkil,(l-4C)alkoksikarbonil(l-4C)alkil grupa; ili fenil(l-4C)alkil ili (2-5C)heteroaril(l-4C)alkil grupa, opciono supstituisana na (hetero)aromaticnom prstenu sa jednim ili više supstituenata izabranih od halogena ili (l-4C)-alkoksi grupe;R1<7>i R<18>su nezavisno H, (l-6C)alkil, (3-6C)cikloalkil(l-4C)alkil, (l-4C)alkoksi-(2-4C)alkil ili (2-6C)heterocikloalkil(2-4C)alkil; ili fenil(l-4C)alkil ili (2-5C)heteroaril(l-4C)alkil grupa, opciono supstituisana na (hetero)aromatičnom prstenu sa jednim ili više supstituenata izabranih od halogena; ili R 17 iR 1 ft uR 17 R 18-aminokarbonil(l-4C)alkoksi grupi mogu da budu spojeni u (4-6C)heterocikloalkenil prsten ili (2-6C)heterocikloalkil prsten, opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od (l-4C)alkil ili hidroksi(l-4C)alkil grupe.
10. Derivat 4-fenil-5-okso-l,4,5,6,7,8-heksahidrokvinolina, u skladu sa patentnim zahtevom 8, naznačen time što je R<7>=R<8>R9-amino grupa.
11. Derivat 4-fenil-5-okso-l,4,5,6,7,8-heksahidrokvinolina, u skladu sa patentnim zahtevom 10, naznačen time što je R O =H, aR Qje (l-4C)alkilsulfonil grupa.
12. Derivat 4-fenil-5-okso-l,4,5,6,7,8-heksahidrokvinolina ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačen time što je izabran iz grupe koju čine:A<?->{3-[2-Bromo-4-(3-cijano-2-metil-5-okso-7-propil-l,4,5,6,7,8-heksahidro-kvinolin-4-il)-6-etoksi-fenoksimetil]-fenil}-3,4,5-trimetoksi-benzamid; A<r->{3-[2-Bromo-4-(3-cijano-2-metil-5-okso-7-propil-l,4,5,6,7,8-heksahidro-kvinolin-4-il)-6-etoksi-fenoksimetilj-fenil -2-[(piridin-4-ilmetil)-amino]-acetamid; A<r->{3-[2-Bromo-4-(3-cijano-2-metil-5-okso-7-propil-l,4,5,6,7,8-heksahidro-kvinolin-4-il)-6-etoksi-fenoksimetil] -fenil} -2- [4-(2-hidroksi-etil)-piperazin-1 -il J -acetamid; 4-{3-Bromo-4-[3-(3,6-dihidro-2H piridin-l-karbonil)-benziloksi]-5-etoksi-fenil}-2-metil-5-okso-7-propil-l, 4,5,6,7,8-heksahidro-kvinolin-3-karbonitril;
3- [Bis-(2-metoksi-etil)-amino]-Ar-{3-[2-bromo-4-(3-cijano-2-metil-5-okso-7-propil-l,4,5,6,7,8-heksahidro-kvinolin-4-il)-6-etoksi-fenoksimetil]-fenil}-propionamid;
2- {3 -[2-Bromo-4-(3 -cij ano-2-metil- 5 -okso-7-propil-1,4,5,6,7,8-heksahidro-kvinolin-4-il)-6-etoksi-fenoksimetil]-fenoksi}-A<r>,A<r->dimetil-acetamid;
4- {3-Bromo-5-etoksi-4-[3-(2-morfolin-4-il-2-okso-etoksi)-benziloksiJ-fenil}-2-metil-5-okso-7-propil-l,4,5,6,7,8-heksahidro-kvinolin-3-karbonitril; {2-[2-bromo-4-(3-cijano-2-metil-5-okso-7-propil-l,4,5,6,7,8-heksahidro-kvinolin-4-il)-6-etoksi-fenoksimetil]-fenil}-amid furan-2-karboksilatne kiseline; A-{2-[2-Bromo-4-(3-cijano-2-metil-5-okso-7-propil-l,4,5,6,7,8-heksahidro-kvinolin-4-il)-6-etoksi-fenoksimetiI]-fenil}-akrilamid; {2-[2-bromo-4-(3-cijano-2-metil-5-okso-7-propil-l,4,5,6,7,8-heksahidro-kvinolin-4-il)-6-etoksi-fenoksimetil]-fenil }-amid ciklopropankarboksilatne kiseline; metil estar 2-[2-Bromo-4-(3-cijano-2-metil-5-okso-7-propil-l,4,5,6,7,8-heksahidro-kvinolin-4-il)-6-etoksi-fenoksimetil]-fenil}-karbamatne kiseline; l-{2-[2-Bromo-4-(3-cijano-2-metil-5-okso-7-propil-l,4,5,6,7,8-heksahidro-kvinolin-4-il)-6-etoksi-fenoksimetil]-fenil}-3-metil-urea, metil estar {3-[2-Bromo-4-(3-cijano-2-metil-5-okso-7-propil-l,4,5,6,7,8-heksahidro-kvinolin-4-il)-6-etoksi-fenoksimetil]-piridin-2-il}-karbamatne kiseline, 4-(3-Bromo-5-etoksi-4-{3-[(lH-imidazol-4-ilmetil)-amino]-benziloksi}-fenil)-2-metil-5-okso-7-propil-1,4,5,6,7,8 -heksahidro-kvinolin-3 -karbonitril; Ar-{3-[2-Bromo-4-(3-cijano-2-metil-5-okso-7-propil-l,4,5,6,7,8-heksahidro-kvinolin-4-il)-6-etoksi-fenoksimetil]-fenil}-metansulfonamid; alil estar (4-[2-Bromo-4-(3-cijano-2-metil-5-okso-7-propil-1,4,5,6,7,8-heksahidro-kvinolin-4-il)-6-etoksi-fenoksimetil]-fenil}-karbamatne kiseline; 4-[3-Bromo-5-etoksi-4-(l-metansulfonil-lH-pirol-2-ilmetoksi)-fenil]-2-m 1,4,5,6,7,8-heksahidro-kvinolin-3-karbonitril; 4-[2-Bromo-4-(3-cijano-2-metil-5-okso-7-propil-l,4,5,6,7,8-heksahidro-kvinolin-4-il)-6-et^ fenoksimetilj-jV-metil-benzamidin; 4-{3-Bromo-5-etoksi-4-[(piridin-3-ilmetil)-amm^ heksahidro-kvinolin-3-karbonitril; A<r->(2-{[2-Bromo-4-(3-cijano-2-metil-5-okso-7-propil-l,4,5,6,7,8-heksahidro-kvinolin-4-il)-6^etoksi-fenilaminoj-metil} -fenil)-metansulfonamid; 4-{3-Brorno-4-[2-(ciklopropilmetil-arnino)-benziloksi]-5-etoksi-fenil} -2-metil-5-okso-7-propil-1,4,5,6,7,8-heksahidro-kvinolin-3-karbonitril; ili /V-{2-[2-Bromo-4-((4R,7S)-3-cijano-2-metil-5-okso-7-propil-l,4,5,6,7,8-heksahidrokvin il)-6-etoksi-fenoksimetil]-4,5-difluoro-fenil}-metansulfonamid.
13. Derivat 4-fenil-5-okso-l,4,5,6,7,8-heksahidrokvinolina, u skladu sa patentnim zahtevima 1-12, naznačen time što se koristi u terapiji.
14. Farmaceutska kompozicija koja uključuje derivat 4-fenil-5-okso-l,4,5,6,7,8-heksahidrokvinolina, u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1-12, i farmaceutski prihvatljive pomoćne materije.
15. Upotreba derivata 4-fenil-5-okso-1,4,5,6,7,8-heksahidrokvinolina, u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1-12, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, za proizvodnju medikamenta za tretman poremećaja plodnosti.
RSP-2008/0582A 2005-05-04 2006-05-02 Derivati 4-fenil-5-okso-1,4,5,6,7,8-heksahidrokvinolina u tretmanu neplodnosti RS50707B (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP05103735 2005-05-04
PCT/EP2006/061972 WO2006117368A1 (en) 2005-05-04 2006-05-02 4-phenyl-5-oxo-1,4,5,6,7,8-hexahydroquinoline derivatives the treatment of infertility

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS50707B true RS50707B (sr) 2010-06-30

Family

ID=34939693

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RSP-2008/0582A RS50707B (sr) 2005-05-04 2006-05-02 Derivati 4-fenil-5-okso-1,4,5,6,7,8-heksahidrokvinolina u tretmanu neplodnosti

Country Status (29)

Country Link
US (1) US8022218B2 (sr)
EP (1) EP1881830B1 (sr)
JP (1) JP5129737B2 (sr)
KR (1) KR20080010426A (sr)
CN (1) CN101212973B (sr)
AR (1) AR057005A1 (sr)
AT (1) ATE410166T1 (sr)
AU (1) AU2006243868B2 (sr)
BR (1) BRPI0611120A2 (sr)
CA (1) CA2606683C (sr)
CY (1) CY1108632T1 (sr)
DE (1) DE602006003094D1 (sr)
DK (1) DK1881830T3 (sr)
ES (1) ES2314908T3 (sr)
HR (1) HRP20080667T3 (sr)
IL (1) IL186748A (sr)
MX (1) MX2007013751A (sr)
NO (1) NO20075617L (sr)
NZ (1) NZ562686A (sr)
PE (1) PE20061363A1 (sr)
PL (1) PL1881830T3 (sr)
PT (1) PT1881830E (sr)
RS (1) RS50707B (sr)
RU (1) RU2412170C2 (sr)
SI (1) SI1881830T1 (sr)
TW (1) TW200719894A (sr)
UA (1) UA92007C2 (sr)
WO (1) WO2006117368A1 (sr)
ZA (1) ZA200709090B (sr)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA92008C2 (en) * 2005-05-04 2010-09-27 Н.В. Органон 4-PHENYL-5-OXO-l,4,5,6,7,8-HEXAHYDROQUINOLINE DERIVATIVES AS MEDICAMENTS FOR THE TREATMENT OF INFERTILITY
UA92009C2 (ru) * 2005-05-04 2010-09-27 Н.В. Органон Производные 4-фенил-5-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолина для лечения бесплодия
DE602005027002D1 (en) * 2005-05-04 2011-04-28 Organon Nv Dihydropyridinderivate
TW200944523A (en) 2008-02-08 2009-11-01 Organon Nv (Dihydro)pyrrolo[2,1-a]isoquinolines
US8071587B2 (en) * 2009-05-27 2011-12-06 N. V. Organon (Dihydro)imidazoiso[5,1-A]quinolines
TW201116531A (en) 2009-07-29 2011-05-16 Organon Nv Ring-annulated dihydropyrrolo[2,1-a]isoquinolines
US8431564B2 (en) 2009-07-29 2013-04-30 Merck Sharp & Dohme B.V. Ring-annulated dihydropyrrolo[2,1-α]isoquinolines
TW201116515A (en) 2009-07-31 2011-05-16 Organon Nv Dihydrobenzoindazoles
US9527807B2 (en) 2011-04-05 2016-12-27 Takeda Pharmaceutical Company Limited Sulfonamide derivative and use thereof
EP2925739A4 (en) * 2012-11-28 2016-07-27 Stichting Dienst Landbouwkundi SUBSTITUTED DIHYDROPYRTOINS FOR PLANTS WITH SOMATIC EMBRYOGENESIS I

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1070162B (de) 1959-12-03 Farbwerke Hoechst Aktiengesellschaft vormals Meister Lucius &. Brüning, Frankfurt/M Verfahren zur Herstellung von 5 - Brom - 3 - nitro - 4 - hydroxybenzaldehyd bzw. 5 - Chlor - 3 - nitro - 4 - hydroxybenzaldehyd
US5455253A (en) * 1992-10-20 1995-10-03 Zeneca Limited Heterocyclic derivatives
GB9318935D0 (en) * 1992-10-20 1993-10-27 Zeneca Ltd Heterocyclic derivatives
DE4430639A1 (de) 1994-08-29 1996-03-07 Bayer Ag Verwendung von 5-substituierten Pyridin- und Hexahydrochinolin-3-carbonsäurederivaten
GB9515445D0 (en) 1995-07-27 1995-09-27 Pharmacia Spa Dihydropyridine and pyridine derivatives and process for their preparation
CN1200114A (zh) * 1995-10-19 1998-11-25 武田药品工业株式会社 作为gnrh拮抗剂的喹啉衍生物
US6593335B1 (en) * 1997-12-18 2003-07-15 Abbott Laboratories Potassium channel openers
IL141063A (en) 1998-08-07 2005-06-19 Applied Research Systems Derivatives of pyrrolidine-2-carboxylic acid and piperidine-2-carboxylic acids and pharmaceutical compositions comprising said derivatives for treating infertility
EP1307193A1 (en) 2000-07-27 2003-05-07 Affymax Research Institute Agonists of follicle stimulating hormone activity
HUP0400390A2 (hu) * 2001-07-02 2004-09-28 Akzo Nobel N.V. Tetrahidrokinolin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
JP2003026630A (ja) 2001-07-13 2003-01-29 Taoka Chem Co Ltd カラーカプラー中間体用カルボン酸クロリド類の製造法
TWI322012B (en) * 2002-12-20 2010-03-21 Organon Nv Tetrahydroquinoline derivatives
UA92009C2 (ru) 2005-05-04 2010-09-27 Н.В. Органон Производные 4-фенил-5-оксо-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолина для лечения бесплодия
DE602005027002D1 (en) 2005-05-04 2011-04-28 Organon Nv Dihydropyridinderivate
UA92008C2 (en) 2005-05-04 2010-09-27 Н.В. Органон 4-PHENYL-5-OXO-l,4,5,6,7,8-HEXAHYDROQUINOLINE DERIVATIVES AS MEDICAMENTS FOR THE TREATMENT OF INFERTILITY

Also Published As

Publication number Publication date
AU2006243868A1 (en) 2006-11-09
CN101212973B (zh) 2011-11-16
EP1881830B1 (en) 2008-10-08
TW200719894A (en) 2007-06-01
ZA200709090B (en) 2008-09-25
NO20075617L (no) 2007-12-03
CY1108632T1 (el) 2014-04-09
ES2314908T3 (es) 2009-03-16
CN101212973A (zh) 2008-07-02
IL186748A (en) 2011-08-31
NZ562686A (en) 2009-12-24
US20080275042A1 (en) 2008-11-06
RU2412170C2 (ru) 2011-02-20
PE20061363A1 (es) 2007-01-15
PL1881830T3 (pl) 2009-04-30
JP5129737B2 (ja) 2013-01-30
US8022218B2 (en) 2011-09-20
ATE410166T1 (de) 2008-10-15
DK1881830T3 (da) 2009-01-26
AU2006243868B2 (en) 2011-06-16
DE602006003094D1 (de) 2008-11-20
WO2006117368A1 (en) 2006-11-09
KR20080010426A (ko) 2008-01-30
HK1110025A1 (en) 2008-07-04
CA2606683A1 (en) 2006-11-09
RU2007144989A (ru) 2009-06-10
UA92007C2 (ru) 2010-09-27
MX2007013751A (es) 2008-01-24
AR057005A1 (es) 2007-11-07
IL186748A0 (en) 2008-02-09
CA2606683C (en) 2013-11-12
SI1881830T1 (sl) 2009-04-30
EP1881830A1 (en) 2008-01-30
JP2008540376A (ja) 2008-11-20
HRP20080667T3 (en) 2009-01-31
PT1881830E (pt) 2008-12-10
BRPI0611120A2 (pt) 2010-11-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
IL186748A (en) Derivatives of 4-phenyl-5-oxo-1, 4, 5, 6, 7, 8 -hexahydroquinoline for the treatment of infertility
IL186676A (en) History 4-Phenyl-5-Oxo-8,7,6,5,4,1-Hexahydroquinoline as a drug to treat infertility
US7674909B2 (en) Tetrahydroquinoline derivatives and their use as FSH receptor modulators
CA2607106A1 (en) 4-phenyl-5-oxo-1,4,5,6,7,8-hexahydroquinoline derivatives as medicaments for the treatment of infertility
HK1110025B (en) 4-phenyl-5-oxo-1,4,5,6,7,8-hexahydroquinoline derivatives the treatment of infertility
ZA200504775B (en) Tetrahydroquinoline derivatives
KR20050084341A (ko) 테트라하이드로퀴놀린 유도체
ZA200504776B (en) Tetrahydroquinoline derivatives and their use as FSH receptor modulators