ES2314908T3 - Derivados de 4-fenil-5-oxo-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina para el tratamiento de infertilidad. - Google Patents
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Abstract
Un derivado de 4-fenil-5-oxo-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina de acuerdo con la Fórmula I. (Ver fórmula) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R 1 es alquilo (C1-6), alquenilo (C2-6) o alquinilo (C2-6); R 2 y R 3 son independientemente halógeno, alquilo (C1-4), alquenilo (C2-4), alquinilo (C2-4), alcoxi (C1-4), alqueniloxi (C3-4) o alquiniloxi (C3-4); R 4 es fenilo o heteroarilo (C2-5), los dos sustituidos con R 7 y opcionalmente sustituidos en el anillo (hetero) aromático con uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxi, amino, halógeno, nitro, trifluorometilo, ciano, alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), alquiltio (C1-4) y (di)alquilamino (C1-4); R 7 es H, alquiltio (C1-4), alquilsulfonilo (C1-4), (di)alquilamino (C1-4), R 8 R 9 -amino, R 10 R 11 -aminocarbonilo, R 12 R 13 -aminoalquilcarbonilamino (C1-4), R 14 R 15 -aminoalquilo (C1-4), R 16 -oxi, R 17 R 18 -aminocarbonilalcoxi (C1- 4), R 19 -oxialquilo (C1-4). R 19 -oxicarbonilalquilo (C1-4), R 20 R 21 -aminosulfonilo, R 20 -oxisulfonilo, aminoiminometilo, (di)alquilaminoiminometilo (C1-4) o heterocicloalquiliminometilo (C2-6), trifluorometilsulfonilo; R 23 -oxicarbonilo, R 23 -carbonilo o R 23 R 24 -aminocarbonilo; R 8 es H o alquilo (C1-4); R 9 es alquilsulfonilo (C1-4), alquilcarbonilo (C1-6), alquenilcarbonilo (C2-6), alquinilcarbonilo (C2-6), cicloalquilcarbonilo (C3-6), cicloalquil (C3-6)-alquilcarbonilo (C1-4), alcoxicarbonilo (C1-4), alqueniloxicarbonilo (C3- 4), alquiniloxicarbonilo (C3-4), (di)alquilaminocarbonilo (C1-4), heterocicloalquilcarbonilo (C2-6), alquilo (C5-8), cicloalquilo (C3-6), cicloalquil (C3-6)-alquilo (C1-4), (di)alquilamino (C1-4)-alquilo (C2-4), heterocicloalquil (C2-6)-aquilo (C2-4) o fenilcarbonilo, fenilsulfonilo, fenilalcoxialquil (C1-4)-carbonilo (C1-4), fenilalquilo (C1-4), heteroarilcarbonilo (C2-5), heteroarilsulfonilo (C2-5), heteroaril (C2-5)-alquilo (C1-4) opcionalmente sustitui-do en el anillo (hetero)aromático con uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxi, amino, halógeno, nitro, trifluorometilo, ciano, alquil (C1-4)-alcoxi (C1-4) o (di)alquilamino (C1-4); R 10 es H o alquilo (C1-4); R 11 es...
Description
\global\parskip0.950000\baselineskip
Derivados de
4-fenil-5-oxo-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina
para el tratamiento de infertilidad.
La presente invención se refiere a derivados de
4-fenil-5-oxo-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina,
a composiciones farmacéuticas que comprenden los mismos y al uso de
dichos derivados para la fabricación de medicamentos para el
tratamiento de infertilidad.
Las gonadotropinas sirven para funciones
importantes en una diversidad de funciones corporales incluyendo
metabolismo, regulación de temperatura y el proceso reproductor. Las
gonadotropinas actúan en tipos celulares gonadales específicos para
iniciar la diferenciación ovárica y testicular y la génesis de
esteroides. Por ejemplo, la gonadotropina hipofisaria FSH (hormona
estimulante de folículos) desempeña un papel clave en la
estimulación del desarrollo y la maduración del folículo mientras
que la LH (hormona luteinizante) induce la ovulación (Sharp, R. M.
Clin Endocrinol. 33: 787-807,1990; Dorrington y
Armstrong, Recent Prog. Horm. Res, 35: 301-342,
1979). Actualmente, la FSH se aplica clínicamente para estimulación
ovárica, es decir, hiperestimulación ovárica para fertilización
in vitro (IVF) e inducción de ovulación en mujeres
anovulatorias infértiles (Insler, V., Int. J. Fertility 33:
85-97, 1988, Navot y Rosenwaks, J. Vitro Fert.
\hbox{Embryo Transfer 5: 3-13,1988), así como
para hipogonadismo masculino e infertilidad masculina.}
La gonadotropina FSH se libera de la hipófisis
anterior bajo la influencia de la hormona liberadora de
gonadotropinas y estrógenos y de la placenta durante el embarazo.
En la mujer, la FSH actúa sobre los ovarios promoviendo el
desarrollo de los folículos y es la principal hormona que regula la
secreción de estrógenos. En el hombre, la FSH es responsable de la
integridad de los túbulos seminíferos y actúa sobre las células de
Sertoli para ayudar a la gametogénesis. Se usa FSH purificada
clínicamente para tratar infertilidad en mujeres y para algunos
tipos de fallos de la espermatogénesis en hombres. Se pueden aislar
gonadotropinas destinadas a propósitos terapéuticos a partir de
fuentes de orina humana y son de baja pureza (Morse et al,
Amer. J. Reproduct. Immunol. and Microbiology 17: 143, 1988). Como
alternativa, se pueden preparar como gonadotropinas recombinantes.
La FSH humana recombinante está disponible en el mercado y se está
usando en reproducción asistida (Olijve et al. Mol. Hum.
Reprod. 2: 371, 1996; Devroey et al. Lancet 339: 1170, 1992).
Las acciones de la hormona FSH están mediadas por un receptor de
membrana plasmática específico que es un miembro de la gran familia
de receptores acoplados a proteína G. Estos receptores consisten en
un único polipéptido con siete dominios transmembrana y son capaces
de interaccionar con las proteínas G, conduciendo a la activación de
adenilato ciclasa.
El receptor de FSH es una diana altamente
específica en el proceso de crecimiento de folículo ovárico y se
expresa exclusivamente en el ovario. El bloqueo del receptor o la
inhibición de la señalización que se induce normalmente después de
la activación del receptor mediada por FSH alterará el desarrollo
folicular y, por tanto, la ovulación y la fertilidad. Antagonistas
de FSH de bajo peso molecular podrían formar la base para nuevos
anticonceptivos, mientras que agonistas de FSH de bajo peso
molecular se pueden usar para los mismos propósitos clínicos que la
FSH nativa, es decir, para el tratamiento de infertilidad y para la
hiperestimulación ovárica para la fertilización in
vitro.
Se describieron miméticos de FSH de bajo peso
molecular con propiedades agonísticas en la Solicitud Internacional
WO 2000/08015 (Applied Research Systems ARS Holding N.V.) y en el
documento WO 2002/09706 (Affymax Research Institute).
Recientemente se han descrito determinados
derivados de tetrahidroquinolina en la Solicitud Internacional WO
2003/004028 (AKZO NOBEL N.V.) como sustancias moduladoras de FSH,
que tienen propiedades agonísticas o antagonísticas.
Todavía existe una necesidad de miméticos de
hormona de bajo peso molecular que activen selectivamente el
receptor de FSH.
Con este propósito, la presente invención
proporciona derivados de
4-fenil-5-oxo-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina
de fórmula general I
o una sal farmacéuticamente
aceptable de los mismos, en la
que
- \quad
- R^{1} es alquilo (C1-6), alquenilo (C2-6) o alquinilo (C2-6);
- \quad
- R^{2} y R^{3} son independientemente halógeno, alquilo (C1-4), alquenilo (C2-4), alquinilo (C2-4), alcoxi (C1-4), alqueniloxi (C3-4) o alquiniloxi (C3-4);
- \quad
- R^{4} es fenilo o heteroarilo (C2-5), los dos sustituidos con R^{7} y opcionalmente sustituidos en el anillo (hetero)aromático con uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxi, amino, halógeno, nitro, trifluorometilo, ciano, alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), alquiltio (C1-4) y (di)alquilamino (C1-4);
- \quad
- R^{7} es H, alquiltio (C1-4), alquilsulfonilo (C1-4) (di)alquilcarbonilamino (C1-4), R^{14}R^{15}-amino-alquilo (C1-4), R^{16}-oxi, R^{17}R^{18}-aminocarbonilalcoxi (C1-4), R^{19}-oxialquilo (C1-4), R^{19}-oxicarbonilalquilo (C1-4), R^{20}R^{21}-aminosulfonilo, R^{20}-oxisulfonilo, aminoiminometilo, (di)alquilaminoiminometilo (C1-4) o heterocicloalquiliminometilo (C2-6), trifluorometilsulfonilo; R^{23}-oxicarbonilo, R^{23}-carbonilo o R^{23}R^{24}-aminocarbonilo;
- \quad
- R^{8} es H o alquilo (C1-4);
- \quad
- R^{9} es alquilsulfonilo (C1-4), alquilcarbonilo (C1-6), alquenilcarbonilo (C2-6), alquinilcarbonilo (C2-6), cicloalquilcarbonilo (C3-6), cicloalquil (C3-6)-alquilcarbonilo (C1-4), alcoxicarbonilo (C1-4), alqueniloxicarbonilo (C3-4), alquiniloxicarbonilo (C3-4), (di)alquilaminocarbonilo (C1-4), heterocicloalquilcarbonilo (C2-6), alquilo (C5-8), cicloalquilo (C3-6), cicloalquil (C3-6)-alquilo (C1-4), (di)alquilamino (C1-4)-alquilo (C2-4), heterocicloalquil (C2-6)-alquilo (C2-4) o fenilcarbonilo, fenil-sulfonilo, fenilalcoxialquil (C1-4)-carbonilo (C1-4), fenilalquilo (C1-4), heteroarilcarbonilo (C2-5), heteroaril (C2-5)-sulfonilo, heteroaril (C2-5)-alquilo (C1-4), opcionalmente sustituido en el anillo (hetero)aromático con uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxi, amino, halógeno, nitro, trifluorometilo, ciano, alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4) o (di)alquilamino (C1-4);
- \quad
- R^{10} es H o alquilo (C1-4);
- \quad
- R^{11} es hidroxialquilo (C2-4), aminoalquilo (C2-4), alcoxi (C1-4)-alquilo (C2-4) o (di)-alquilamino (C1-4)-alquilo (C2-4); o R^{10}R^{11} en R^{10}R^{11}-aminocarbonilo pueden estar unidos en un anillo heterocicloalquenilo (C4-6) o un anillo heterocicloalquilo (C2-6) sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4)-alquilo (C1-4) e hidroxialquilo (C1-4);
- \quad
- R^{12} y R^{13} son independientemente H, alquilo (C1-6), alquenilo (C2-6), alquinilo (C2-6), cicloalquilo (C3-6), hidroxialquilo (C2-4), alcoxi (C1-4)-alquilo (C2-4), cicloalquil (C3-6)-alquilo (C1-4), heterocicloalquil (C2-6)-alquilo (C1-4), aminoalquilo (C2-4), (di)alquilaminoalquilo (C1-4) o fenil (C2-4)-alquilo (C1-4), heteroaril (C2-5)-alquilo (C1-4), opcionalmente sustituido en el anillo (hetero)aromático con uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxi, amino, halógeno, nitro, trifluorometilo, ciano, alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4) y (di)alquilamino (C1-4); o
- \quad
- R^{12}R^{13} en R^{12}R^{13}-aminoalquilcarbonilamino (C1-4) pueden estar unidos en un anillo heterocicloalquenilo (C4-6) o un anillo heterocicloalquilo (C2-6), opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4)-alquilo (C1-4) e hidroxi-alquilo (C1-4);
- \quad
- R^{14} y R^{15} son independientemente H, alquilo (C1-6), heterocicloalquil (C2-6)-alquilo (C1-4), cicloalquil (C3-6)-alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4)-alquilo (C2-4), hidroxialquilo (C2-4), (di)alquilamino (C1-4)-alquilo (C2-4), aminoalquilo (C2-4), alcoxicarbonil (C1-4)-alquilo (C1-4), alquilcarbonilo (C1-6), cicloalquilcarbonilo (C3-6), alcoxicarbonilo (C1-4), alqueniloxicarbonilo (C3-4), (di)alquilaminocarbonilo (C1-4), heterocicloalquilcarbonilo (C2-6) o heteroaril (C2-5)-alquilo (C1-4), fenilalquilo (C1-4), heteroarilcarbonilo (C2-5), fenilcarbonilo, opcionalmente sustituido en el anillo (hetero)aromático con uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxi, amino, halógeno, nitro, trifluorometilo, ciano, alquilo (C1-4) o alcoxi (C1-4), (di)alquilamino (C1-4); o
- \quad
- R^{14}R^{15} en R^{14}R^{15}-aminoalquilo (C1-4) pueden estar unidos en un anillo heterocicloalquenilo (C4-6) o un anillo heterocicloalquilo (C2-6), opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4)-alquilo (C1-4) e hidroxialquilo (C1-4);
- \quad
- R^{16} es heterocicloalquil (C2-6)-alquilo (C1-4), (di)alquilamino (C1-4)-alquilo (C2-4), alcoxi (C2-4)-alquilo (C1-4), hidroxialquilo (C2-4), aminoalquilo (C2-4), hidroxicarbonilalquilo (C1-4), alcoxicarbonil (C1-4)-alquilo (C1-4), alcoxicarbonilo (C1-4), alqueniloxicarbonilo (C3-4), alquiniloxicarbonilo (C3-4), (di)alquilaminocarbonilo (C1-4), heterocicloalquilcarbonilo (C2-6) o fenilalquilo (C1-4), heteroaril (C2-5)-alquilo (C1-4), opcionalmente sustituido en el anillo (hetero)aromático con uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxi, amino, halógeno, nitro, trifluorometilo, ciano, alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4) y (di)alquilamino (C1-4);
- \quad
- R^{17} y R^{18} son independientemente H, alquilo (C1-6), cicloalquil (C3-6)-alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4)-alquilo (C2-4), hidroxialquilo (C2-4), aminoalquilo (C2-4), (di)alquilamino (C1-4)-alquilo (C2-4), heterocicloalquil (C2-6)-alquilo (C2-4) o fenilalquilo (C1-4), heteroaril (C2-5)-alquilo (C1-4), opcionalmente sustituido en el anillo (hetero)aromático con uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxi, amino, halógeno, nitro, trifluorometilo, ciano, alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4) y (di)alquilamino (C1-4); o
\global\parskip1.000000\baselineskip
- \quad
- R^{17}R^{18} en R^{17}R^{18}-aminocarbonilalcoxi (C1-4) pueden estar unidos en un anillo heterocicloalquenilo (C4-6) o un anillo heterocicloalquilo (C2-6), opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4)-alquilo (C1-4) e hidroxi-alquilo (C1-4);
- \quad
- R^{19} es H o alquilo (C1-6);
- \quad
- R^{20} y R^{21} son independientemente H, alquilo (C1-6), alquenilo (C1-6), (C1-6)alquinilo o alcoxi (C1-4)-alquilo (C1-4); o
- \quad
- R^{20}R^{21} en R^{20}R^{21}-aminosulfonilo pueden estar unidos en un anillo heterocicloalquenilo (C4-6) o un anillo heterocicloalquilo (C2-6), opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4)-alquilo (C1-4) e hidroxi-alquilo (C1-4);
- \quad
- X es O o N-R^{22};
- \quad
- Y es CH_{2}, C(O) o SO_{2}
- \quad
- Z es CN o NO_{2};
- \quad
- R^{22} es H o alquilo (C1-4);
- \quad
- R^{23} y R^{24} son independientemente H, alquilo (C1-4), alquenilo (C2-4), alquinilo (C2-4), cicloalquilo (C3-6), cicloalquil (C3-6)-alquilo (C1-4), heterocicloalquilo (C2-6), heterocicloalquil (C2-6)-alquilo (C1-4), alcoxicarbonil (C1-4)-alquilo (C1-4), (di)alquilaminocarbonil (C1-4)-alquilo (C1-4) o fenilaminocarbonilalquilo (C1-4), heteroarilaminocarbonil (C2-5)-alquilo (C1-4), fenilo, heteroarilo (C2-5), fenilalquilo (C1-4), heteroaril (C2-5)-alquilo (C1-4), opcionalmente sustituido en el (hetero)átomo con uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxi, amino, halógeno, nitro, trifluorometilo, ciano, alquilo (C1-4), alquenilo (C2-4), alquinilo (C2-4), alcoxi (C1-4) y (di)alquilamino (C1-4); o
- \quad
- R^{23}R^{24} en R^{23}R^{24}-aminocarbonilo pueden estar unidos en un anillo heterocicloalquenilo (C4-6) o un anillo heterocicloalquilo (C2-6), opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4)-alquilo (C1-4) e hidroxi-alquilo (C1-4); con la condición de que se excluyen los compuestos de fórmula I en la que X es O, R^{4} es fenilo y R^{7} se selecciona entre H, alquiltio (C1-4), alquilsulfonilo (C1-4), dialquilamino (C1-4), R^{23}-oxicarbonilo, R^{23}-carbonilo y R^{23}R^{24}-aminocarbonilo, y los compuestos de fórmula I en la que X es O, R^{4} es heteroarilo (C2-5) y R^{7} es H o (di)alquilamino (C1-4).
Los derivados de
4-fenil-5-oxo-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina
de acuerdo con la presente invención son potentes activadores del
receptor de FSH y pueden usarse para los mismos propósitos clínicos
que FSH nativo ya que se comportan como agonistas, con la ventaja
de que pueden prepararse sintéticamente, pueden mostrar propiedades
de estabilidad alteradas y pueden administrarse de distinto
modo.
Por lo tanto, los agonistas del receptor de FSH
de la presente invención pueden usarse para el tratamiento de
trastornos de fertilidad, por ejemplo, hiperestimulación ovárica
controlada y procedimientos de IVF.
El término alquilo (C1-4), como
se usa en la definición, se refiere a un grupo alquilo lineal o
ramificado que tiene 1-4 átomos de carbono, siendo
metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo,
sec-butilo y terc-butilo.
El término alquilo
(C1-6)se refiere a un grupo alquilo lineal o
ramificado que tiene 1-6 átomos de carbono, por
ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo,
terc-butilo, n-pentilo y
n-hexilo. Se prefieren grupos alquilo
(C1-5) y se prefieren más grupos alquilo
(C1-4).
El término alquilo (C5-8), como
se usa en la definición, se refiere a un grupo alquilo lineal o
ramificado que tiene 5-8 átomos de carbono.
El término alquenilo (C2-6) se
refiere a un grupo alquenilo lineal o ramificado que tiene
2-6 átomos de carbono, tal como etenilo,
2-butenilo y n-pentenilo.
El término alquenilo (C2-4) se
refiere a un grupo alquenilo lineal o ramificado que tiene
2-4 átomos de carbono, tal como etenilo,
n-propenilo y 2-butenilo.
El término alquinilo (C2-6) se
refiere a un grupo alquinilo lineal o ramificado que tiene
2-6 átomos de carbono, tal como etinilo, propinilo
y n-pentinilo.
El término alquinilo (C2-4) se
refiere a un grupo alquinilo que tiene 2-4 átomos de
carbono, tal como etinilo y propinilo.
El término cicloalquilo (C3-6)
se refiere a un grupo cicloalquilo que tiene 3-6
átomos de carbono, siendo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y
ciclohexilo.
\newpage
El término cicloalquil
(C3-6)-(C1-4)alquilo se
refiere a un grupo cicloalquil alquilo, donde el grupo cicloalquilo
tiene 3-6 átomos de carbono con el mismo significado
que se ha definido previamente y el grupo alquilo tiene
1-4 átomos de carbono con el mismo significado que
se ha definido previamente.
El término cicloalquil
(C3-6)-alquilcarbonilo
(C1-4) se refiere a un resto cicloalquilo que tiene
3-6 átomos de carbono como se ha definido
previamente, unido al resto alquilo, que tiene 1-4
átomos de carbono, de un grupo alquilcarbonilo.
El término cicloalquilcarbonilo
(C3-6) se refiere a un grupo cicloalquilo que tiene
3-6 átomos de carbono como se ha definido
previamente, unido a un grupo carbonilo.
El término heterocicloalquilo
(C2-6) se refiere a un grupo heterocicloalquilo que
tiene 2-6 átomos de carbono, preferiblemente
3-5 átomos de carbono, y que incluye al menos un
heteroátomo seleccionado entre N, O y/o S, que puede estar unido
mediante un heteroátomo, si es factible, o un átomo de carbono. Son
heteroátomos preferidos N u O. Se prefieren más
piperidin-1-ilo,
morfolin-4-ilo,
pirrolidin-1-ilo y
piperazin-1-ilo.
El término heterocicloalquenilo
(C4-6) se refiere a un grupo heterocicloalquenilo
que tiene 4-6 átomos de carbono, preferiblemente
3-5 átomos de carbono, y que incluye al menos un
heteroátomo seleccionado entre N, O y/o S, que puede estar unido
mediante un heteroátomo, si es factible, o un átomo de carbono. Son
heteroátomos preferidos N u O.
El término heterocicloalquil
(C2-6)-alquilo
(C1-4) se refiere a un grupo
heterocicloalquilalquilo, donde el grupo heterocicloalquilo tiene
2-6 átomos de carbono, preferiblemente
3-5 átomos de carbono, con el mismo significado que
se ha definido previamente y el grupo alquilo tiene
1-4 átomos de carbono con el mismo significado que
se ha definido previamente.
El término heterocicloalquil
(C2-6)-alquilo
(C2-4) se refiere a un grupo heterocicloalquil
alquilo, donde el grupo heterocicloalquilo tiene
2-6 átomos de carbono, preferiblemente
3-5 átomos de carbono, con el mismo significado que
se ha definido previamente y el grupo alquilo tiene
2-4 átomos de carbono.
El término heterocicloalquilcarbonilo
(C2-6) se refiere a un grupo
heterocicloalquilcarbonilo, donde el grupo heterocicloalquilo tiene
2-6 átomos de carbono, preferiblemente
3-5 átomos de carbono, con el mismo significado que
se ha definido previamente.
El término heteroarilo (C2-59 se
refiere a un grupo aromático sustituido o sin sustituir que tiene
2-5 átomos de carbono e incluye al menos un
heteroátomo seleccionado entre N, O y S, tal como imidazolilo,
tiadiazolilo, piridinilo, tienilo o furilo. Son grupos heteroarilo
preferidos tienilo, furilo y piridinilo. El grupo heteroarilo
(C2-5) puede estar unido mediante un átomo de
carbono o un heteroátomo, si es factible.
El término heteroaril
(C2-5)-alquilo
(C1-4) se refiere a un grupo heteroarilalquilo,
donde el grupo heteroarilo contiene 2-5 átomos de
carbono con el mismo significado y las mismas preferencias que se
han definido anteriormente y el grupo alquilo contiene
1-4 átomos de carbono con el mismo significado que
se ha definido previamente.
El término heteroarilaminocarbonil
(C2-5)-alquilo
(C1-4) se refiere a un grupo
heteroarilaminocarbonilo, donde el grupo heteroarilo contiene
2-5 átomos de carbono con el mismo significado y las
mismas preferencias que se han definido anteriormente unido a un
grupo alquilo que contiene 1-4 átomos de carbono con
el mismo significado que se ha definido previamente.
El término heteroarilcarbonilo
(C2-5) se refiere a un grupo heteroarilcarbonilo,
donde el grupo heteroarilo contiene 2-5 átomos de
carbono con el mismo significado y las mismas preferencias que se
han definido anteriormente.
El término heteroarilsulfonilo
(C2-5) se refiere a un grupo heteroarilsulfonilo,
donde el grupo heteroarilo contiene 2-5 átomos de
carbono con el mismo significado y las mismas preferencias que se
han definido anteriormente.
El término alquilcarbonilo
(C1-6) se refiere a un grupo alquilcarbonilo, donde
el grupo alquilo contiene 1-6 átomos de carbono con
el mismo significado que se ha definido previamente.
El término alquenilcarbonilo
(C2-6) se refiere a un grupo alquenilcarbonilo,
donde el grupo alquenilo contiene 2-6 átomos de
carbono con el mismo significado que se ha definido previamente.
El término alquinilcarbonilo
(C2-6) se refiere a un grupo alquinilcarbonilo,
donde el grupo alquilo contiene 2-6 átomos de
carbono con el mismo significado que se ha definido previamente.
El término alquilsulfonilo
(C1-4) se refiere a un grupo alquilsulfonilo, donde
el grupo alquilo contiene 1-4 átomos de carbono con
el mismo significado que se ha definido previamente.
El término alquiltio (C1-4) se
refiere a un grupo alquiltio que tiene 1-4 átomos de
carbono, donde el resto alquilo tiene el mismo significado que se
ha definido previamente.
El término alcoxi (C1-4) se
refiere a un grupo alcoxi que tiene 1-4 átomos de
carbono, donde el resto alquilo tiene el mismo significado como se
ha definido previamente. Se prefieren grupo alcoxi
(C1-2).
El término alqueniloxi (C3-4) se
refiere a un grupo alqueniloxi que tiene 3-4 átomos
de carbono, donde el resto alquenilo tiene el mismo significado que
se ha definido previamente.
El término alquiniloxi (C3-4) se
refiere a un grupo alquiniloxi que tiene 3-4 átomos
de carbono, donde el resto alquinilo tiene el mismo significado que
se ha definido previamente.
El término alcoxicarbonilo
(C1-4) se refiere a un grupo alcoxicarbonilo, donde
el grupo alcoxi contiene 1-4 átomos de carbono con
el mismo significado que se ha definido previamente. Se prefieren
grupos alcoxicarbonilo (C1-2).
El término alqueniloxicarbonilo
(C3-4) se refiere a un grupo alqueniloxicarbonilo,
donde el grupo alquenilo contiene 3-4 átomos de
carbono.
El término alquiniloxicarbonilo
(C3-4) se refiere a un grupo alquiniloxicarbonilo,
donde el grupo alquinilo contiene 3-4 átomos de
carbono.
El término alcoxi
(C1-4)-alquilo
(C1-4) se refiere a un grupo alcoxi, donde el grupo
alquilo contiene 1-4 átomos de carbono que está
unido a un grupo alquilo que tiene 1-4 átomos de
carbono.
El término alcoxi
(C1-4)-alquilo
(C2-4) se refiere a un grupo alcoxi, donde el grupo
alquilo contiene 1-4 átomos de carbono que está
unido a un grupo alquilo que tiene 2-4 átomos de
carbono.
El término alcoxicarbonil
(C1-4)-alquilo
(C1-4) se refiere a un grupo alcoxicarbonilalquilo,
donde los grupos alquilo contienen 1-4 átomos de
carbono con el mismo significado que se ha definido previamente.
El término fenilalquilo (C1-4)
se refiere a un grupo fenilo unido a un grupo alquilo que tiene
1-4 átomos de carbono como se ha definido
previamente.
El término fenilalcoxi
(C1-4)-alquilcarbonilo
(C1-4) se refiere a un resto fenilalcoxi, donde el
grupo alquilo contiene 1-4 átomos de carbono unido
al grupo alquilo de un resto alquilcarbonilo, donde el grupo alquilo
también contiene 1-4 átomos de carbono.
El término fenilaminocarbonilalquilo
(C1-4) se refiere a un grupo fenilaminocarbonilo
unido a un grupo alquilo que tiene 1-4 átomos de
carbono como se ha definido previamente.
El término hidroxialquilo
(C2-4), como se usa en este documento, se refiere a
un grupo hidroxialquilo que tiene 2-4 átomos de
carbono, donde el resto alquilo tiene el mismo significado como se
ha definido previamente.
El término hidroxicarbonilalquilo
(C1-4) se refiere a un grupo hidroxicarbonilalquilo,
donde el grupo alquilo contiene 1-4 átomos de
carbono con el mismo significado que se ha definido previamente.
El término (di)alquilamino
(C1-4), como se usa en este documento, se refiere a
un grupo amino, monosustituido o disustituido con grupos alquilo,
cada uno de los cuales contiene 1-4 átomos de
carbono y tiene el mismo significado que se ha definido
previamente.
El término (di)alquilaminocarbonilo
(C1-4) se refiere a un grupo
(di)alquilaminocarbonilo, donde el grupo
(di)alquilamino es como se ha definido previamente.
El término (di)alquilaminocarbonil
(C1-4)-alquilo
(C1-4) se refiere a un grupo
(di)alquilaminocarbonilalquilo, donde los grupos alquilo
contienen 1-4 átomos de carbono con el mismo
significado que se ha definido previa-
mente.
mente.
El término aminocarbonilalcoxi
(C1-4) se refiere a un grupo aminocarbonilalcoxi,
donde el grupo alquilo contiene 1-4 átomos de
carbono con el mismo significado que se ha definido previamente.
El término (di)alquilamino
(C1-4)-alquilo
(C2-4), como se usa en este documento, se refiere a
un grupo (di)alquilamino que tiene 1-4
átomos de carbono, conectado mediante el grupo amino con un grupo
alquilo que tiene 2-4 átomos de carbono, y donde
los restos alquilo tienen el mismo significado que se ha definido
previamente.
El término aminoalquilcarbonilamino
(C1-4) se refiere a un grupo
aminoalquilcarbonilamino, donde el grupo alquilo contiene
1-4 átomos de carbono con el mismo significado que
se ha definido previamente.
El término aminoalquilo (C2-4),
como se usa en este documento, se refiere a un grupo aminoalquilo
que tiene 2-4 átomos de carbono, donde el resto
alquilo tiene el mismo significado como se ha definido
previamente.
\newpage
El término (di)alquilaminoiminometilo
(C1-4), como se usa en este documento, se refiere a
un grupo alquilaminoiminometilo, donde el grupo amino está
monosustituido o disustituido con grupos alquilo que tienen
1-4 átomos de carbono y que tienen el mismo
significado que se ha definido previamente.
El término heterocicloalquiliminometilo
(C2-6), como se usa en este documento, se refiere a
un grupo heterocicloalquiliminometilo, donde el resto
heterocicloalquilo es como se ha definido anteriormente.
El término halógeno significa flúor, cloro,
bromo o yodo; se prefiere cloro, bromo o yodo.
El término sal farmacéuticamente aceptable
representa las sales que, dentro del alcance del juicio médico, son
adecuadas para el uso en contacto con los tejidos de seres humanos y
animales inferiores sin inducir toxicidad, irritación, respuesta
alérgica y similares, y corresponden a una proporción
beneficio/riesgo razonable. Las sales farmacéuticamente aceptables
son conocidas en la técnica. Pueden obtenerse durante el aislamiento
y purificación finales de los compuestos de la invención, o por
separado haciendo reaccionar la función de base libre con un ácido
mineral adecuado, tal como ácido clorhídrico, ácido fosfórico o
ácido sulfúrico, o con un ácido orgánico tal como, por ejemplo,
ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido láctico,
ácido maleico, ácido malónico, ácido fumárico, ácido glicólico,
ácido succínico, ácido propiónico, ácido acético, ácido
metanosulfónico y similares. La función ácido puede hacerse
reaccionar con una base orgánica o mineral, tal como hidróxido
sódico, hidróxido potásico o hidróxido de litio.
La invención también se refiere a compuestos de
fórmula I, en la que R^{1} es alquilo (C1-6). Más
en particular, la invención se refiere a compuestos en los que
R^{1} es alquilo (C1-4).
Otro aspecto de la invención son compuestos de
acuerdo con formula I en la que R^{2}, R^{3} es halógeno y/o
alcoxi (C1-4).
En otro aspecto más, la invención se refiere a
compuestos de fórmula I, en la que Y es CH_{2}.
Otro aspecto de la invención es un compuesto en
el que Z es CN.
En otro aspecto, la invención se refiere a
compuestos en los que X = O.
La invención también se refiere a compuestos de
acuerdo con la Fórmula general I en la que R^{7} es
R^{8}R^{9}-amino,
R^{10}R^{11}-aminocarbonilo,
R^{12}R^{13}-aminoalquilcarbonilamino
(C1-4),
R^{14}R^{15}-aminoalquilo
(C1-4) o
R^{17}R^{18}-aminocarbonilalcoxi
(C1-4).
En otro aspecto, la invención se refiere a
compuestos en los que
- \quad
- R^{8} es H,
- \quad
- R^{9} es alquilsulfonilo (C1-4), alquilcarbonilo (C1-6), cicloalquilcarbonilo (C3-6), alcoxicarbonilo (C1-4), alqueniloxi (C3-4)-carbonilo, (di)alquilaminocarbonilo (C1-4), heterocicloalquilcarbonilo (C2-6) o fenilcarbonilo, fenilalcoxi (C1-4) alquilcarbonilo (C1-4), heteroarilcarbonilo (C2-5), heteroarilsulfonilo (C2-5) o heteroaril (C2-5)-alquilo (C1-4), opcionalmente sustituido en el anillo (hetero)aromático con uno o más sustituyentes seleccionados entre, halógeno o alcoxi (C1-4);
- \quad
- R^{10} es H o alquilo (C1-4);
- \quad
- R^{11} es hidroxialquilo (C2-4), aminoalquilo (C2-4), alcoxi (C1-4)-alquilo (C2-4) o (di)alquilamino (C1-4)-alquilo (C2-4); o
- \quad
- R^{10} y R^{11} forman junto con el N al que están unidos un anillo heterocicloalquenilo (C4-6) o un anillo heterocicloalquilo (C2-6), opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo (C1-4);
- \quad
- R^{12} y R^{13} son independientemente H, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-6), hidroxialquilo (C2-4), alcoxi (C1-4)-alquilo (C2-4), heterocicloalquil (C2-6)-alquilo (C1-4) o (di)alquilamino (C1-4)-alquilo (C2-4) o fenilalquilo (C1-4), heteroaril (C2-5)-alquilo (C1-4), opcionalmente sustituido en el anillo (hetero)aromático con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno; o
- \quad
- R^{12} y R^{13} forman junto con el N al que están unidos un anillo heterocicloalquenilo (C4-6) o un anillo heterocicloalquilo (C2-6), los dos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo (C1-4) o hidroxialquilo (C1-4);
- \quad
- R^{14} y R^{15} son independientemente H, alquilo (C1-6), hidroxialquilo (C2-4), alcoxicarbonil (C1-4)-alquilo (C1-4), alquilcarbonilo (C1-6), cicloalquilcarbonilo (C3-6), alcoxicarbonilo (C1-4) o heteroaril (C2-5)-alquilo (C1-4) o heteroarilcarbonilo (C2-5), fenilcarbonilo;
- \quad
- R^{16} es heterocicloalquil (C2-6)-alquilo (C1-4), (di)alquilamino (C1-4)-alquilo (C2-4), alcoxi (C2-4)-alquilo (C1-4), hidroxicarbonil-alquilo (C1-4), alcoxicarbonil (C1-4)-alquilo (C1-4); o fenilalquilo (C1-4) o heteroaril (C2-5)-alquilo (C1-4), opcionalmente sustituido en el anillo (hetero)aromático con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno o alcoxi (C1-4);
- \quad
- R^{17} y R^{18} son independientemente H, alquilo (C1-6), cicloalquil (C3-6)-alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4)-alquilo (C2-4), heterocicloalquil (C2-6)-alquilo (C2-4); o fenilalquilo (C1-4) o heteroaril (C2-5)-alquilo (C1-4), opcionalmente sustituido en el anillo (hetero)aromático con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno; o
- \quad
- R^{17} y R^{13} forman junto con el N al que están unidos un anillo heterocicloalquenilo (C4-6) o un anillo heterocicloalquilo (C2-6), opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo (C1-4) o hidroxialquilo (C1-4).
La invención también se refiere a compuestos de
acuerdo con la Fórmula I en la que R^{7} es
R^{8}R^{9}-amino.
Otro aspecto de la invención se refiere a
compuestos en los que R^{8} es H y R^{9} es alquilsulfonilo
(C1-4).
Otro aspecto más de la invención se refiere a
compuestos en los que una o más de las definiciones especificadas
de los grupos R^{1} a R^{24} y X, Y y Z que se han definido en
este documento se combinan en la definición de los derivados de
4-fenil-5-oxo-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina
de fórmula I.
La invención también se refiere a compuestos
seleccionados entre el grupo de
- \quad
- N-{3-[2-Bromo-4-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-quinolin-4-il)-6-etoxi-fenoximetil]-fenil}-3,4,5-trimetoxi-benzamida;
- \quad
- N-{3-[2-Bromo-4-{3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-quinolin-4-il)-6-etoxi-fenoximetil]-fenil-2-[(piridin-4-ilmetil)-amino]-acetamida;
- \quad
- N-{3-[2-Bromo-4-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-quinolin-4-il)-6-etoxi-fenoximetil]-fenil}-2-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-acetamida;
- \quad
- 4-{3-Bromo-4-[3-{3,6-dihidro-2H-piridina-1-carbonil)-benciloxi]-5-etoxi-fenil}-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-quinolina-3-carbonitrilo;
- \quad
- 3-[Bis-(2-metoxi-etil)-amino]-N-{3-[2-bromo-4-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-quinolin-4-y l)-6-etoxi-fenoximetil]-fenil}-propionamida;
- \quad
- 2-{3-[2-Bromo-4-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-quinolin-4-il)-6-etoxi-fenoximetil]-fenoxi}-N,N'-dimetil-acetamida;
- \quad
- 4-{3-Bromo-5-etoxi-4-[3-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etoxi)-benciloxi]-fenil}-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-quinolina-3-carbonitrilo;
- \quad
- {2-[2-Bromo-4-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-quinolin-4-il)-6-etoxi-fenoximetil]-fenil}-amida del ácido furan-2-carboxílico;
- \quad
- N-{2-[2-Bromo-4-(3-ciano-2-metil~5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-quinolin-4-il)-6-etoxi-fenoximetil]-fenil}-acrilamida;
- \quad
- {2-[2-Bromo-4-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-quinolin-4-il)-6-etoxi-fenoximetil]-fenil}-amida del ácido ciclopropanocarboxílico;
- \quad
- Éster metílico del ácido 2-[2-bromo-4-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-quinolin-4-il)-6-etoxi-fenoximetil]-fenil}-carbámico;
- \quad
- 1-{2-[2-Bromo-4-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-quinolin-4-il)-6-etoxi-fenoximetil]-fenil}-3-metil-urea;
- \quad
- Éster metílico del ácido {3-[2-bromo-4-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-quinolin-1-il)-6-etoxi-fenoximetil]-piridin-2-il}-carbámico;
- \quad
- 4-(3-Bromo-5-etoxi-4-{3-[(1H-imidazol-4-ilmetil)-amino]-benciloxi}-fenil)-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-quinolina-3-carbonitrilo;
- \quad
- N-{3-[2-Bromo-4-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-quinolin-4-il)-6-etoxi-fenoximetil]-fenil)-metanosulfonamida;
- \quad
- Éster alílico del ácido {4-[2-bromo-4-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-quinolin-4-il)-6-etoxi-fenoximetil]-fenil}-carbámico;
- \quad
- 4-[3-Bromo-5-etoxi-4-(1-metanosulfonil-1H-pirrol-2-ilmetoxi)-fenil]-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-quinolina-3-carbonitrilo;
- \quad
- 4-[2-Bromo-4-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-quinolin-4-il)-6-etoxi-fenoximetil]-N-metil-benzamidina;
- \quad
- 4-{3-Bromo-5-etoxi-4-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-fenil)-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-quinolina-3-carbonitrilo;
- \quad
- N-(2-{[2-Bromo-4-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-quinolin-4-il)-6-etoxi-fenilamino]-metil}-fenil)-metanosulfonamida;
- \quad
- 4-{3-Bromo-4-[2-(ciclopropilmetil-amino)-benciloxi]-5-etoxifenil}-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-quinolina-3-carbonitrilo; o
- \quad
- N-[2-[2-Bromo-4-{(4R,7S)-3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolin-4-il)-6-etoxi-fenoximetil]-4,5-difluoro-fenil}-metanosulfonamida
A continuación se presentan métodos adecuados
para la preparación de los derivados de
4-fenil-5-oxo-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina
de la invención.
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Los derivados de
4-fenil-5-oxo-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina
de la presente invención
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pueden prepararse partiendo de
derivados de 1,4-dihidropiridina apropiadamente
funcionalizados de estructura general II, en la que R^{1},
R^{2}, R^{3}, X, Y y Z son como se han definido anteriormente y
A es un anillo fenilo o
heteroarilo.
Por ejemplo, la acilación o sulfonilación de
compuestos de fórmula general II-b produce
compuestos de fórmula general I-a, en la que
R^{1}, R^{2}, R^{3}, X, Y y Z son como se han definido
anteriormente, R^{8} es H, R^{9} es un grupo acilo o sulfonilo
y A es un anillo fenilo (sustituido) o heteroarilo (sustituido).
En un experimento tópico, los compuestos
II-b se hacen reaccionar en un disolvente, tal como
diclorometano, N,N-dimetilformamida,
dimetilsulfóxido, etanol, tetrahidrofurano,
1,4-dioxano, tolueno,
1-metil-pirrolidin-2-ona
o piridina con un haluro de acilo apropiadamente sustituido,
anhídrido ácido o haluro de sulfonilo en presencia de una base tal
como trietilamina, N,N-diisopropiletilamina
(DIPEA) o piridina,
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para dar derivados
N-acilados o N-sulfonilados de
fórmula I-a, respectivamente. Como alternativa,
pueden obtenerse compuestos N-acilados de fórmula
general I-a por reacción de un ácido carboxílico
(hetero)aromático en presencia de un reactivo de
acoplamiento tal como diisopropilcarbodiimida (DIC),
(3-dimetilaminopropil)-etil-carbodiimida
(EDCI), tetrafluoroborato de
O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(TBTU) o hexafluorofosfato de
O-(7-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(HATU) y una base de amina terciaria (por ejemplo, DIPEA) en un
disolvente tal como N,N-dimetilformamida o
diclorometano a temperatura ambiente o a una temperatura
elevada.
elevada.
Los compuestos de fórmula general
I-b, en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, X, Y y Z
son como se han definido anteriormente, R^{9} es un grupo alquilo
(sustituido) y A es un anillo fenilo (sustituido) o heteroarilo
(sustituido), pueden prepararse por alquilación reductora del grupo
amino con aldehídos apropiadamente sustituidos de fórmula general
E-C(O)H (E = alquilo, cicloalquilo,
cicloalquilalquilo, (di)alquilaminoalquilo,
heterocicloalquilalquilo, (hetero)arilo,
(hetero)arilalquilo) y un agente reductor adecuado tal como
cianoborohidruro sódico o triacetoxiborohidruro sódico. De forma
análoga, en este procedimiento pueden usarse cetonas apropiadamente
sustituidas. Como alternativa, los compuestos de fórmula general
II-b pueden convertirse en la
(hetero)arilimina II-c correspondiente
después de la reacción con aldehídos apropiadamente sustituidos de
fórmula general E-C(O)H (véase arriba)
por métodos conocidos por los especialistas en la técnica, seguido
de reducción con un agente reductor tal como borohidruro sódico
para dar compuestos de fórmula general I-b. En este
caso, también pueden usarse cetonas apropiadamente
sustituidas.
sustituidas.
Como alternativa, los compuestos de fórmula
general II-b pueden convertirse en derivados de
2,4-dinitrobencenosulfonamida II-d
por sulfonilación con cloruro de
2,4-dinitrobencenosulfonilo. La sulfonamida puede
alquilarse para dar compuestos de fórmula general
II-e usando reacciones de Mitsunobu conocidas en la
técnica con alcoholes primarios o secundarios apropiadamente
sustituidos de fórmula R^{9}-OH (R^{9} =
alquilo, cicloalquilo, cicloalquilo alquilo,
(di)alquilaminoalquilo, heterocicloalquilalquilo o
(hetero)arilalquilo), trifenilfosfina (opcionalmente unida a
resina) y un azodicarboxilato de dialquilo en disolventes
apropiados, tales como 1,4-dioxano, tetrahidrofurano
o diclorometano a una temperatura elevada o a la temperatura
ambiente. Como alternativa, la sulfonamida puede alquilarse usando
haluros de alquilo de fórmula R^{9}-Hal (Hal = Cl,
Br, I) y una base adecuada tal como K_{2}CO_{3} en un
disolvente tal como N,N-dimetilformamida,
tetrahidrofurano o 1,4-dioxano. La escisión del
enlace sulfonamida N-S con una amina primaria tal
como propilamina en un disolvente adecuado tal como diclorometano
da después compuestos de fórmula I-b. Como
alternativa, el enlace sulfonamida N-S puede
escindirse usando ácido mercaptoacético y una base de amina
terciaria en un disolvente tal como diclorometano. Pueden
encontrarse precedentes para estos tipos de reacciones en la
bibliografía. Por ejemplo, véase: Tetrahedron Lett. 38 (1997)
5831-5834, Bioorg. Med. Chem. Lett. 10 (2000)
835-838.
Los compuestos de fórmula general
I-c, en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{9},
X, Y y Z son como se han definido anteriormente, R^{8} es alquilo
(C1-4) y A es un grupo (hetero)arilo
(sustituido), pueden prepararse a partir de compuestos
I-a, I-b o II-f. La
alquilación de compuestos I-a con
R^{8}-Hal (Hal = Cl, Br, I) o
R^{8}-OH por los mismos métodos descritos para las
alquilaciones de los compuestos II-d produce los
derivados de anilina N,N-disustituidos
I-c. Además, la alquilación de compuestos de fórmula
I-b por los mismos métodos descritos para la
alquilación reductora de compuestos de fórmula II-b
también produce derivados de anilina
N,N-disustituidos de fórmula
I-c.
Los compuestos de fórmula general
II-f, preparados por los mismos métodos descritos
para la síntesis de compuestos de fórmula I-b,
pueden acilarse, sulfonilarse o alquilarse de forma reductora como
se ha descrito para la preparación de I-a y
I-b, respectivamente, para dar compuestos de fórmula
general I-c.
El grupo nitro de los compuestos de fórmula
general II-a puede reducirse para dar el grupo amino
correspondiente para dar compuestos de fórmula general
II-b. Típicamente, los compuestos
II-a se tratan con cinc y ácido acético en un
disolvente adecuado, tal como THF o dioxano a temperaturas
comprendidas entre 0ºC y la temperatura de reflujo. Los métodos
alternativos incluyen tratamiento con hierro, SnCl_{2} o hidrógeno
en presencia de un catalizador de metal de transición tal como
paladio o platino sobre carbón, usando métodos y reactivos bien
conocidos por los especialistas en la técnica. Como alternativa, los
compuestos de fórmula general II-b pueden obtenerse
por escisión de grupos protectores de N conocidos tales como un
grupo aliloxicarbonilo (Alloc),
fluoren-9-il-metoxicarbonilo
(Fmoc) o terc-butoxicarbonilo (Boc) en compuestos de
fórmula general II-g para dar los derivados
II-b correspondientes. Pueden encontrarse
manipulaciones de grupos protectores relacionados en Protective
Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene y P.G.M. Wuts, John Wiley
& sons. Inc., New York, 1999.
Los derivados de ácido carboxílico de fórmula
general II-i, accesibles por saponificación de
alquil ésteres correspondientes II-h, pueden
condensarse con aminas de estructura general R^{10}R^{11}NH
usando un reactivo de acoplamiento como se ha descrito
anteriormente para la preparación de derivados I-a
para dar compuestos de fórmula I-d, en la que
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{10}, R^{11}, X, Y y Z son como se
han definido anteriormente y A es un anillo fenilo (sustituido) o
heteroarilo (sustituido). Se ha descrito anteriormente un método de
acoplamiento similar para la preparación de derivados
I-a. Como alternativa, los compuestos de fórmula
general II-i pueden convertirse en los cloruros de
ácido II-j correspondientes por métodos conocidos
en la técnica. El tratamiento de ácidos carboxílicos de fórmula
general II-i con cloruro de tionilo o cloruro de
oxalilo y DMF en un disolvente adecuado tal como diclorometano o
tolueno da los cloruros de ácido II-j
correspondientes. La reacción
posterior con aminas de estructura general R^{10}R^{11}NH,
opcionalmente en presencia de una base de amina terciaria adecuada
produce compuestos de fórmula general
I-d.
Los compuestos de fórmula general
I-e, en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{12},
R^{13}, X, Y y Z son como se han definido anteriormente y A es un
anillo fenilo (sustituido) o heteroarilo (sustituido), pueden
obtenerse por acilación de compuestos de fórmula general
II-b con haluros de acilos apropiados para dar
compuestos II-k, seguido de sustitución
convencional del cloruro o bromuro con aminas de fórmula general
R^{12}R^{13}NH. Además, los compuestos de fórmula general
I-e con un espaciador de dos carbonos entre el
carbonilo y el grupo NR^{12}R^{13} pueden obtenerse por
acilación de compuestos de fórmula general II-b con
cloruros de acilo \alpha,\beta-insaturados para
dar compuestos de fórmula general II-1, seguido
reacciones de adición de Michael conocidas con aminas
apropiadamente sustituidas de fórmula general
R^{12}R^{13})NH.
Los compuestos de fórmula general
I-f, en la que R^{1},R^{2}, R^{3}, R^{14},
R^{15}, X, Y y Z son como se han definido anteriormente y A es un
anillo fenilo (sustituido) o heteroarilo (sustituido), pueden
prepararse por alquilación de aminas de fórmula general
R^{14}R^{15}NH con haluros de fórmula general
II-m, por medio de una base terciaria tal como
N,N-diisopropil etilamina o trietilamina en un
disolvente apropiado tal como
N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano o
diclorometano.
Los derivados de fórmula general
I-g, en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{16},
X, Y y Z son como se han definido anteriormente y A es un anillo
fenilo (sustituido) o heteroarilo (sustituido), pueden prepararse
por alquilación del grupo hidroxilo de compuestos de fórmula general
II-o con un haluro de alquilo de fórmula general
R^{16}-Hal, en la que Hal puede ser Br, Cl o I.
Típicamente, dicha reacción se realiza en un disolvente aprótico
tal como N,N dimetilformamida, 1,4-dioxano o
tetrahidrofurano en presencia de una base, tal como hidruro sódico,
carbonato potásico, carbonato de cesio o trietilamina a temperatura
ambiente o a una temperatura elevada. Como alternativa, la
conversión de compuestos de fórmula general II-o en
aril éteres de fórmula general I-g puede realizarse
en condiciones de alquilación de tipo Mitsunobu. En dicha
transformación, la alquilación del grupo hidroxilo en compuestos de
fórmula II-o se realiza con alcoholes de fórmula
general R^{16}-OH por medio de trifenilfosfina
(unida a resina) y azodicarboxilato de dietilo o sus derivados en un
disolvente aprótico adecuado tal como tetrahidrofurano o
diclorometano.
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Los derivados de fórmula general
II-o pueden obtenerse por escisión del grupo
protector de hidroxilo en compuestos de fórmula general
II-n. Son grupos protectores adecuados, bien
conocidos por los especialistas en la técnica, los grupos
protectores de tetrahidropiranilo (THP) o
terc-butil dimetilsililo (TBS). La escisión
de los grupos THP y TBS se realiza generalmente por tratamiento con
ácidos, tales como ácido clorhídrico, ácido trifluorometanosulfónico
o ácido trifluoroacético en un disolvente adecuado, tal como
tetrahidrofurano o metanol. Como alternativa, el grupo TBS puede
retirarse por tratamiento con fluoruro de
tetra-n-butilamonio en
tetrahidrofurano. Pueden encontrarse manipulaciones de grupos
protectores relacionadas en Protective Groups in Organic Synthesis,
T.W. Greene y P.G.M. Wuts, John Wiley & sons. Inc., New York,
1999. Los compuestos de la presente invención con fórmula general
I-h pueden prepararse por condensación de derivados
II-q con aminas de fórmula general
R^{17}R^{18}NH por medio de un agente de acoplamiento y una
base de amina terciaria, como se describe, por ejemplo, para la
preparación de derivados de fórmula general I-d.
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Los derivados requeridos de fórmula
I-q son accesibles en un protocolo sintético de dos
etapas a partir de compuestos de fórmula general
II-o, es decir, alquilación del resto fenólico con
un alquil éster halogenado apropiado para obtener derivados de
fórmula II-p, seguido de escisión mediada por ácido
o base de la función éster, bien conocida por los especialistas en
la técnica.
Los derivados de fórmula general
I-i son accesibles a partir de nitrilos de fórmula
general II-r por la síntesis de amidina de Pinner
conocida en la técnica. Este procedimiento sintético comprende la
conversión selectiva de la función nitrilo sobre el anillo (hetero)
arilo de los derivados II-r
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en los imidatos
II-s por tratamiento con un ácido apropiado tal como
ácido clorhídrico, usando un alcohol adecuado como disolvente,
opcionalmente en presencia de codisolventes tales como
1,4-dioxano o éter dietílico, a temperatura
ambiente o a una temperatura elevada. La reacción con la amina
acíclica o cíclica apropiada produce los derivados de amidina
I-i. Las formulaciones de amidina relacionadas se
conocen bien por los especialistas en la técnica. Por ejemplo,
véase: J. Med. Chem. 42 (1999) 5415-5425, Bioorg.
Med. Chem. Lett. 13 (2003) 697-700, J. Org. Chem.
62 (1997),
8449-8454.
Pueden usarse compuestos de fórmula general
III-a en la que X es O para preparar compuestos
I-j, en los que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4},
Y y Z son como se han definido anteriormente y X es O, por
O-alquilación,
O-acilación u
O-sulfonilación usando condiciones
convencionales, bien conocidas por los especialistas en la técnica.
El patrón de sustitución del anillo (hetero)arilo en R^{4}
es como se ha definido anteriormente. En un experimento típico, los
compuestos III-a se hacen reaccionar en un
disolvente, tal como diclorometano,
N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, etanol,
tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, tolueno,
1-metil-pirrolidin-2-ona
o piridina con un haluro de alquilo (hetero)aromático
sustituido de fórmula IV, cloruro de acilo de fórmula V o cloruro
de sulfonilo de fórmula VII en presencia de una base tal como
trietilamina, N,N-diisopropiletilamina
(DIPEA), carbonato potásico, carbonato de cesio o hidruro sódico,
opcionalmente en presencia de una cantidad catalítica de yoduro
potásico o yoduro de tetrabutilamonio, para dar derivados
O-alquilados,
O-acilados u
O-sulfonilados de fórmula
I-j, respectiva-
mente.
mente.
Como alternativa, los compuestos
O-alquilados de fórmula general
I-j en la que Y es CH_{2} pueden obtenerse usando
reacciones de Mitsunobu conocidas en la técnica con alcoholes de
fórmula VIII, trifenilfosfina (opcionalmente unida a resina) y un
azodicarboxilato de dialquilo (por ejemplo, azodicarboxilato de
dietilo) en disolventes apropiados tales como
1,4-dioxano, tetrahidrofurano o diclorometano a una
temperatura elevada o a la temperatura
ambiente.
ambiente.
Además, los compuestos
O-acilados de fórmula general
I-j, en la que Y es C(O) pueden obtenerse por
reacción de un ácido carboxílico (hetero)aromático de
fórmula VI en presencia de un reactivo de acoplamiento tal como
diisopropil carbodiimida (DIC),
(3-dimetilaminopropil)-etil-carbodiimida
(EDCI), tetrafluoroborato de
O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(TBTU) o hexafluorofosfato de
O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(HATU) y una base de amina terciaria (por ejemplo, DIPEA) en un
disolvente tal como N,N-dimetilformamida o
diclorometano a la temperatura ambiente o a una temperatura
elevada.
\newpage
De forma análoga, pueden prepararse compuestos
de fórmula general I-k a partir de compuestos
III-b por N-alquilación,
N-acilación o
N-sulfonilación usando los mismos métodos
descritos para la
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síntesis de compuestos
I-j usando los reactivos de fórmula
IV-X. Además, pueden prepararse compuestos de
fórmula general I-k en la que Y es CH_{2} por
aminación reductora de aldehídos (hetero)aromáticos de
fórmula IX con compuestos III-b y un agente
reductor adecuado tal como cianoborohidruro sódico o
triacetoxiborohidruro
sódico.
Como alternativa, los compuestos de fórmula
general III-b pueden convertirse en la bencimina
correspondiente después de la reacción con aldehídos
(hetero)aromáticos IX por métodos conocidos por los
especialistas en la técnica, seguido de reducción con un agente
reductor
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tal como borohidruro sódico para
dar compuestos I-k en los que Y =
CH_{2}.
Los compuestos de fórmula general
I-k en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y Z
son como se han definido anteriormente y X es NH pueden
N-alquilarse por los mismos métodos que se
han descrito para la preparación de derivados I-b
para producir compuestos de fórmula general I-1, en
la que R^{22} es un grupo alquilo (C1-4).
Los compuestos de fórmula general II también son
accesibles a partir de derivados de fórmula general
III-a y III-b usando los mismos
métodos que se han descrito para la preparación de compuestos de
fórmula general I-j y I-k usando
reactivos de fórmula
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De forma similar a las
N-alquilaciones de compuestos de fórmula
general I-k para dar I-1, los
compuestos de fórmula general II-t, en la que
R^{1}, R^{2}, R^{3} y Z son como se han definido anteriormente
y A es un grupo fenilo (sustituido) o heteroarilo (sustituido)
pueden N-alquilarse para dar compuestos de
fórmula general II-u, donde R^{22} es un grupo
alquilo (C1-4).
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Los compuestos de fórmula general I, en la que
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, X, Y y Z son como se han
definido anteriormente, también pueden prepararse partiendo de
ciclohexano-1,3-dionas de fórmula
general XVI, enaminas de fórmula general XVII y benzaldehídos de
fórmula general XVIII-a-b, por la
reacción de ciclocondensación de tipo Hantzsch de tres componentes
que está bien documentada.
Pueden encontrarse reacciones de
ciclocondensación de tipo Hantzsch relacionadas en: Bioorg. Med.
Chem. Lett. 12 (2002) 1481-1484, J. Chem Soc,
Perkin Trans. 1 (2002) 1141-1156, Synlett (2002)
89-92, Drug Dev. Res. 51 (2000)
225-232, Drug Dev; Res. 51 (2000)
233-243, J. Med. Chem. 42 (1999)
1422-1427, ibid. 5266-5271,
ibid. 41 (1998) 2643-2650, documento WO
9408966, Arzneim.-Forsch./Drug Res. 45 (1995)
1054-1056, J. Med. Chem. 34 (1991)
2248-2260, ibid. 17 (1974)
956-65, Indian J. Chem., Sect B (1994)
526-531, Chem Rev. 72 (1972), 1-42.
La reacción mencionada anteriormente se realiza típicamente a
temperatura elevada en disolventes adecuados tales como ácido
acético, (iso)propanol, etanol, metanol o mezclas de los
mismos.
Los compuestos de fórmula general II y
III-a-b también se preparan por la
ciclocondensación de tipo Hantzsch mencionada anteriormente, usando
benzaldehídos sustituidos de fórmula general XIX o XX,
respectivamente.
Los compuestos de fórmula general
III-c-d en la que R^{2} es Br
también pueden obtenerse por orto-bromación
de fenoles o anilinas, que se conocen bien por los especialistas en
la técnica. Por lo tanto, los compuestos de fórmula
III-e-f producen compuestos de
fórmula III-c-d después del
tratamiento con bromo en un disolvente adecuado tal como ácido
acético, etanol o diclorometano o mezclas de los mismos,
opcionalmente en presencia de acetato sódico. Como alternativa,
puede usarse N-bromosuccinimida en
N,N-dimetilformamida o acetonitrilo para
realizar esta conversión. Por ejemplo, véase: J. Chem. Soc. Perkin
Trans. 26 (2000) 1113-1118, J. Org. Chem. 44
(1979), 4733-4735.
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Los compuestos de fórmula general
III-e-f se preparan por la reacción
de Hantzsch mencionada anteriormente usando benzaldehídos de
fórmula general XXI-a-b.
Los compuestos de fórmula general IV a XV están
disponibles en el mercado, están documentados en la bibliografía o
se sintetizan fácilmente por los especialistas en la técnica.
Las
ciclohexano-1,3-dionas sustituidas
de fórmula general XVI están disponibles en el mercado o pueden
prepararse por procedimientos bibliográficos. Se encuentran
ejemplos pertinentes en: J. Med. Chem. 43 (2000)
4678-4693, Tetrahedron 56 (2000)
4753-4758, J. Med. Chem. 35 (1992)
3429-3447, ibid. 24 (1981)
1026-1034, Org. Synt Coll. Vol. V (1973) 400, Chem.
Ber. 88 (1955) 316-327, Justus Liebig Ann. Chem. 570
(1950) 15-31.
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El compuesto de fórmula XVII-a
está disponible en el mercado y el compuesto XVII-b
puede prepararse por métodos conocidos en la técnica, véase, por
ejemplo: Drug Dev. Res. 51 (2000) 225-232.
Los benzaldehídos de fórmula general
XVIII-a, en la que R^{2}, R^{3}, R^{4} e Y son
como se han definido anteriormente y X = O, se preparan fácilmente
a partir de benzaldehídos de fórmula general XX-a
usando los mismos métodos que se han descrito para la conversión de
compuestos de fórmula III-a en I-j.
De forma análoga, los compuestos de fórmula general
XVIII-b se preparan a partir de XX-b
usando los mismos métodos que se han descrito para la conversión de
compuestos de fórmula III-b en
I-k.
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Los benzaldehídos de fórmula general
XX-a y XX-b están disponibles en el
mercado o pueden prepararse de acuerdo con procedimientos
bibliográficos: J. Chem. Soc, Perkin Trans. 2 (2000)
1119-1124, J. Chem. Soc, Chem. Commun. 4 (1993)
419-420, Synth. Commun. 20 (1990)
2659-2666, Chem. Pharm. Bull. 34 (1986)
121-129, Indian J. Chem. Sect. B 20 (1981)
1010-1013, Monatsh. Chem. 106 (1975)
1191-1201, DE 1070162, J. Org. Chem. 23 (1958) 120,
Tetrahedron Lett. 25 (1984), 2901-2904, J. Org.
Chem. 25 (1960), 2053-2055, J. Chem. Soc, Perkin
Trans. 2 (1992), 2235-2242, Además, los
benzaldehídos de fórmula general XX-c en la que
R^{2} es bromuro y X es N-H pueden obtenerse por
bromación de compuestos de fórmula general XXI usando los mismos
procedimientos descritos para la conversión de compuestos de
fórmula general III-f en III-d.
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Los compuestos de fórmula general XXI se
preparan fácilmente a partir de compuestos de fórmula general XXII
usando los mismos métodos de reducción que se han descrito para la
preparación de compuestos de fórmula general II-b a
partir de II-a. Los compuestos de fórmula general
XXII están disponibles en el mercado, se indican en la bibliografía
o pueden prepararse fácilmente por los especialistas en la
técnica.
De forma análoga, los derivados de fórmula
general XIX-a-b son accesibles a
partir de compuestos XX-a-b después
de la reacción con compuestos X a XV, como se ha descrito
previamente para la preparación de derivados
XVIII-a-b.
Los compuestos de la presente invención poseen
al menos dos centros quirales que son átomos de carbono y por lo
tanto pueden obtenerse en forma de enantiómeros puros, en forma de
una mezcla de enantiómeros o en forma de una mezcla de
diastereómeros. Los métodos para obtener los enantiómeros puros se
conocen bien en la técnica, por ejemplo, cristalización de sales
que se obtienen a partir de ácidos ópticamente activos y la mezcla
racémica, o cromatografía usando columnas quirales. Para la
separación de diastereómeros, pueden usarse columnas de fase lineal
o de fase inversa.
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Además, pueden obtenerse derivados de
hexahidroquinolina enantioméricamente puros de fórmula general XXIII
en forma enantioméricamente pura por deshidratación de aminas
enantioméricamente puras XXIV con anhídrido trifluoroacético y una
base adecuada tal como trietilamina o piridina en un disolvente
adecuado tal como diclorometano, 1,4-dioxano o
tetrahidrofurano a 0ºC o a la temperatura ambiente. En la
bibliografía pueden encontrarse deshidrataciones relacionadas de
amidas para dar nitrilos, por ejemplo, véase: Org. Prep. Proced.
Int. 26 (1994) 429-438, Acta Chem. Scand. 53 (1999)
714-720, J. Org. Chem 57 (1992)
2700-2705, Los compuestos de fórmula general XXIII
pueden convertirse después, si es necesario, en compuestos de
fórmula general I por la síntesis descrita anteriormente. Pueden
prepararse amidas de fórmula general XXIV por escisión del grupo
bencilo quiral de amidas de fórmula general XXV (indicado para
XXV-a). Esta reacción puede realizarse por agitación
con un ácido tal como ácido trifluoroacético en diclorometano. Los
compuestos de fórmula general XXV se obtienen por la
ciclocondensación de tipo Hantzsch que se ha descrito previamente,
partiendo de XVI, la enamina XXVI y un benzaldehído apropiadamente
sustituido. Esta reacción da una mezcla de 4 estereoisómeros de
fórmulas generales XXVa-d que pueden separarse por
técnicas cromatográficas, tales como cromatografía en columna
ultrarrápida usando gel de sílice y/o HPLC.
La enamina XXVI puede prepararse por métodos
conocidos por los especialistas en la técnica en dos etapas a
partir de la
(S)-1-(4-Metoxi-fenil)-etilamina
disponible en el mercado y diceteno o
2,2,6-trimetil-1,3-dioxin-4-ona.
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Los compuestos de la invención pueden formar
hidratos o solvatos. Se sabe por los especialistas en la técnica
que los compuestos cargados forman especies hidratadas cuando se
liofilizan con agua, o forman especies solvatadas cuando se
concentran en una solución con un disolvente orgánico apropiado. Los
compuestos de esta invención incluyen los hidratos o solvatos de
los compuestos indicados.
Se observó que los derivados de
4-fenil-5-oxo-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina
de la invención eran agonistas del receptor de FSH. Se conocen bien
los métodos para determinar la unión al receptor, así como ensayos
in vitro e in vivo para determinar la actividad
biológica de gonadotropinas. En general, el receptor expresado se
pone en contacto con el compuesto que se tiene que ensayar y se mide
la unión o la estimulación o la inhibición de una respuesta
funcional.
Para medir una respuesta funcional se expresa
ADN aislado que codifica el gen del receptor de FSH, preferiblemente
el receptor humano, en células hospedadoras adecuadas. Una célula
de este tipo puede ser la célula de Ovario de Hámster Chino, pero
también son adecuadas otras células. Preferiblemente, las células
son de origen mamario (Jia et al, Mol. Endocrin., 5:
759-776, 1991).
Se conocen bien en la técnica métodos para
construir líneas celulares que expresan FSH recombinante (Sambrook
et al., Molecular Cloning: a Laboratory Manual, Cold Spring
Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, última edición). Se
consigue la expresión del receptor mediante la expresión del ADN que
codifica la proteína deseada. En la técnica se conocen actualmente
técnicas para mutagénesis dirigida, ligación de secuencias
adicionales, PCR y construcción de sistemas de expresión adecuados.
Se pueden construir sintéticamente partes o todo el ADN que
codifica la proteína deseada usando técnicas en fase sólida
convencionales, preferiblemente para incluir sitios de restricción
para facilitar la ligación. Se pueden proporcionar elementos de
control adecuados para la transcripción y traducción de la
secuencia codificante incluida en las secuencias codificantes de
ADN. Como se conoce bien, ahora están disponibles sistemas de
expresión que son compatibles con una gran diversidad de
hospedadores, incluyendo hospedadores procariotas tales como
bacterias y hospedadoras eucariotas tales como levaduras, células
vegetales, células de insecto, células de mamífero, células aviares
y similares.
Después, las células que expresan el receptor se
ponen en contacto con el compuesto de ensayo para observar la unión
o la estimulación o inhibición de una respuesta funcional.
Como alternativa se pueden usar membranas
celulares aisladas que contienen el receptor expresado para medir
la unión del compuesto de ensayo.
Para la medición de la unión se pueden usar
compuestos radiactivos o fluorescentes. Se puede usar FSH
recombinante humana como compuesto de referencia.
En la alternativa también se pueden realizar
ensayos de unión competitiva.
Otro ensayo implica la identificación de
compuestos agonistas de receptor de FSH determinando la estimulación
de la acumulación de AMPc mediada por receptor. Por tanto, un
método de este tipo implica la expresión del receptor sobre la
superficie celular de una célula hospedadora y exponer la célula al
compuesto de ensayo. Después se mide la cantidad de AMPc. El nivel
de AMPc aumentará por el efecto estimulante del compuesto de ensayo
después de la unión al receptor. Además de la medición directa de,
por ejemplo, niveles de AMPc en la célula expuesta, se pueden usar
líneas celulares que, además de la transfección con ADN que codifica
el receptor, también se transfectan con un segundo ADN que codifica
un gen indicador cuya expresión responde al nivel de AMPc. Tales
genes indicadores pueden ser inducibles por AMPc o se pueden
construir de tal modo que se conectan a nuevos elementos de
respuesta a AMPc. En general, la expresión de gen indicador se puede
controlar mediante cualquier elemento de respuesta que reaccione a
niveles cambiantes de AMPc. Son genes indicadores adecuados, por
ejemplo, LacZ, fosfatasa alcalina, luciferasa de luciérnaga y
proteína verde fluorescente. Los principios de tales ensayos de
transactivación se conocen bien en la técnica y se describen, por
ejemplo, en Stratowa, Ch., Himmler, A. y Czernilofsky, A. P.,
(1995) Curr. Opin. Biotechnol. 6: 574.
La presente invención también se refiere a una
composición farmacéutica que comprende un derivado de
4-fenil-5-oxo-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina
o sales farmacéuticamente aceptables del mismo que tiene la fórmula
general I mezclado con auxiliares farmacéuticamente aceptables y,
opcionalmente, otros agentes terapéuticos. Los auxiliares tienen que
ser "aceptables" en el sentido de ser compatibles con los
demás ingredientes de la composición y no perjudiciales para los
destinatarios de la misma.
Las composiciones incluyen, por ejemplo, las
adecuadas para administración oral, sublingual, subcutánea,
intravenosa, intramuscular, nasal, local o rectal y similares,
todas en forma de dosificación unitaria para la administra-
ción.
ción.
Para la administración oral, el ingrediente
activo se puede presentar como unidades separadas, tales como
comprimidos, cápsulas, polvos, gránulos, soluciones, suspensiones y
similares.
Para administración parenteral, la composición
farmacéutica de la invención se puede presentar en recipientes de
dosis unitaria o multidosis, por ejemplo, líquidos de inyección en
cantidades predeterminadas, por ejemplo, en viales y ampollas
precintados y también se pueden almacenar en un estado secado por
congelación (liofilizado) que requiere solamente la adición de
vehículo líquido estéril, por ejemplo, agua, antes del uso.
Mezclado con tales auxiliares farmacéuticamente
aceptables, por ejemplo, como se describe en la referencia
convencional, Gennaro, A. R. et al., Remington: The Science
and Practice of Pharmacy (20ª Edición., Lippincott Williams &
Wilkins, 2000, véase especialmente la Parte 5: Pharmaceutical
Manufacturing), el agente activo se puede comprimir en unidades de
dosificación sólidas, tales como píldoras, comprimidos o se puede
procesar para formar cápsulas o supositorios. Mediante líquidos
farmacéuticamente aceptables, el agente activo se puede aplicar
como una composición fluida, por ejemplo, como una preparación de
inyección, en forma de una solución, suspensión, emulsión o como un
pulverizador, por ejemplo, un pulverizador nasal.
Para fabricar unidades de dosificación sólidas
se considera el uso de aditivos convencionales tales como cargas,
colorantes, aglutinantes poliméricos y similares. En general se
puede usar cualquier aditivo farmacéuticamente aceptable que no
interfiera con la función de los compuestos activos. Los vehículos
adecuados con los que se puede administrar el agente activo de la
invención como composiciones sólidas incluyen lactosa, almidón,
derivados de celulosa y similares o mezclas de los mismos, usados en
cantidades adecuadas. Para administración parenteral se pueden usar
suspensiones acuosas, soluciones de solución salina isotónica y
soluciones inyectables estériles, que contienen agentes
dispersantes y/o agentes humectantes farmacéuticamente aceptables,
tales como propilenglicol o butilenglicol.
La invención incluye adicionalmente una
composición farmacéutica, como se ha descrito anteriormente en este
documento, en combinación con material de envasado adecuado para
dicha composición, incluyendo dicho material de envasado
instrucciones para el uso de la composición para el uso como se ha
descrito anteriormente en este documento.
La dosis exacta y el protocolo de administración
del ingrediente activo o de una composición farmacéutica del mismo,
pueden variar con el compuesto particular, la vía de administración,
la edad y el estado del sujeto individual al que se tiene que
administrar el medicamento.
En general, la administración parenteral
requiere dosificaciones inferiores que otros métodos de
administración que dependen más de la absorción. Sin embargo, una
dosificación adecuada para seres humanos puede ser entre
0,05-25 mg por kg de peso corporal. La dosis deseada
se puede presentar como una dosis o como subdosis múltiples
administradas a intervalos apropiados a lo largo del día o, en el
caso de destinatarias mujeres, como dosis que se tienen que
administrar a intervalos diarios apropiados a lo largo del ciclo
menstrual. La dosificación así como el protocolo de administración
pueden diferir entre un destinatario mujer y hombre.
Por tanto, los compuestos de acuerdo con la
invención se pueden usar en terapia.
Un aspecto adicional de la invención se basa en
el uso de un derivado de
4-fenil-5-oxo-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina
que tiene la fórmula general I para la fabricación de un
medicamento que se tiene que usar para el tratamiento de trastornos
que responden a rutas mediadas por el receptor de FSH,
preferiblemente para el tratamiento de trastornos de fertilidad.
Por tanto, a los pacientes que lo necesiten se pueden administrar
cantidades adecuadas de los compuestos de acuerdo con la
invención.
En otro aspecto más, la invención se basa en el
uso de un derivado de
4-fenil-5-oxo-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina
que tiene la fórmula general I para la fabricación de un
medicamento que se tiene que usar para el tratamiento de
infertilidad.
La invención se ilustra mediante los siguientes
ejemplos.
\vskip1.000000\baselineskip
En los ejemplos se usan las siguientes
abreviaturas: DMA = N,N-dimetilanilina, DIPEA
= N,N-diisopropil-etilamina,
TFA = ácido trifluoroacético, HATU = hexafluorofosfato de
O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio,
Fmoc = 9-fluorenilmetoxicarbonilo,
Fmoc-Cl = cloruro de
9-fluorenilmetoxicarbonilo, Alloc =
aliloxicarbonilo, DMF =
N,N-dimetilformamida, THF =
tetrahidrofurano.
A menos que se indique otra cosa, todos los
productos finales de los ejemplos que se muestran a continuación se
liofilizaron en mezclas de agua/1,4-dioxano,
agua/terc-butanol o agua/acetonitrilo. Si el
compuesto se preparó en forma de una sal TFA, el ácido se añadió en
una cantidad apropiada a la mezcla de disolventes antes de la
liofilización.
Los nombres de los productos finales descritos
en los ejemplos se generaron usando el programa Beilstein Autonom
(versión: 2.02.304).
Para la determinación de los tiempos de
retención se usaron los siguientes métodos de HPLC analítica:
Método 1: Columna: Luna
C-18(2) 5 \mum 150 x 4,6 mm; flujo: 1
ml/min; detección: 210 nm; temperatura de la columna: 40ºC;
disolvente A: CH_{3}CN/H_{2}O = 1/9 (v/v); disolvente B:
CH_{3}CN; disolvente C: ácido trifluoroacético acuoso 0,1 M;
gradiente: disolvente A/B/C = de 65/30/5 a 10/85/5 (v/v/v) en 30,00
min, después constante durante 10,00 min más a A/B/C = 10/85/5
(v/v/v).
Método 2: Idéntico al método 1, excepto
para el gradiente usado: Gradiente: disolvente A/B/C = de 75/20/5 a
15/80/5 (v/v/v) en 30,00 min, después constante durante 10,00 min
más a A/B/C = 15/80/5 (v/v/v).
Método 3: Idéntico al método 1, excepto
para el gradiente usado: Gradiente: disolvente A/B/C = de 35/60/5 a
10/85/5 (v/v/v) en 30,00 min, después constante durante 10,00 min
más a A/B/C = 10/85/5 (v/v/v).
Método 4: Idéntico al método 1, excepto
para el gradiente usado: Gradiente: disolvente A/B/C = de 95/0/5 a
15/80/5 (v/v/v) en 30,00 min, después constante durante 10,00 min
más a A/B/C = 15/80/5 (v/v/v).
\global\parskip0.930000\baselineskip
Método 5: Idéntico al método 1, excepto
para el gradiente usado: Gradiente: disolvente A/B/C = de 75/25/0 a
0/100/0 (v/v/v) en 20,00 min, después constante durante 10,00 min
más a A/B/C = 0/100/0 (v/v/v).
Método 6: Idéntico al método 1, excepto
para el gradiente usado: Gradiente: disolvente A/B/C = de 60/40/0 a
0/100/0 (v/v/v) en 20,00 min, después constante durante 10,00 min
más a A/B/C =0/100/0 (v/v/v).
Método 7: Idéntico al método 1, excepto
para el gradiente usado: Gradiente: disolvente A/B/C = de 70/30/3 a
40/60/3 (v/v/v) en 30,00 min, después constante durante 10,00 min
más a A/B/C = 0/100/3 (v/v/v).
Método 8: Columna: Luna
C-18(2) 3 \mum 100 x 2 mm (Phenomenex);
flujo: 0,25 ml/min; detección: 210 nm; temperatura de la columna:
40ºC; disolvente A: CH_{3}CN/H_{2}O = 1/9 (v/v); disolvente B:
CH_{3}CN; gradiente: disolvente A/B = de 65/35 a 10/90 (v/v) en
30,00 min, en 2,00 minutos a A/B = 0/100 (v/v), después constante
durante 8,00 min más a A/B = 0/100 (v/v), después en 1,00 minuto a
AB = 65/35 (v/v) y finalmente constante durante 15,00 min más a A/B
= 65/35 (v/v).
Método 9: Columna: Chiralpak
AD-H 25 x 0,46 cm; detección: Quiralidad (+/-) y 210
nm; Condiciones: 80:20 de heptano isocrático/alcohol isopropílico
(v/v).
La proporción diastereomérica (Prop. diast.:) se
determinó si la separación basal de los diastereómeros individuales
se observó usando el método de HPLC analítica apropiado. Como
alternativa, la proporción diastereomérica se determinó mediante
análisis por ^{1}H RMN cuando se identificaron las distintas
señales correspondientes a los diastereómeros.
Se realizaron purificaciones por HPLC
preparativa sobre una columna Luna C-18(2) (5
\mum) (150 x 21,2 mm) con mezclas de agua/acetonitrilo,
opcionalmente en presencia de TFA acuoso al 0,1%, usando el
gradiente indicado: Flujo: 20 ml/min: Detección: 210 nm:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
Una mezcla de bromuro de
3-nitrobencilo (2 g),
3-bromo-5-etoxi-4-hidroxi
benzaldehído (2,06 g), K_{2}CO_{3} (2,55 g) y Bu_{4}NI (186
mg) en DMF (50 ml) se agitó a 60ºC durante 2 h. La mezcla de
reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y
salmuera. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se
concentró al vacío. El residuo se recristalizó en heptano.
Rendimiento: 2,98 g. MS-ESI:
[M+H]^{+} = 380/382.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del producto del ejemplo 1a (2 g),
3-aminocrotonitrilo (431 mg) y
5-propilciclohexano-1,3-diona
(810 mg) en etanol (20 ml) se agitó a 80ºC durante 4 h. La mezcla
de reacción se concentró al vacío y el residuo se cromatografió
sobre gel de sílice en heptano/acetato de etilo = 1/1 (v/v) como
eluyente.
Rendimiento: 2,7 g. MS-ESI:
[M+H]^{+} = 580/582.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió SnCl_{2} (1,62 g) a una solución del
producto del ejemplo 1b (500 mg) en etanol (10 ml). Después de
agitar durante 18 h, la mezcla de reacción se vertió en agua y se
extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó y se lavó
con NaOH 0,5 N y agua, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se
concentró al vacío.
Rendimiento: 440 mg. MS-ESI:
[M+H]^{+} = 550/552.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del producto del ejemplo 1c (44 mg),
cloruro de 3,4,5-trimetoxibenzoílo (39 mg) y DIPEA
(70 \mul) en diclorometano (10 ml) se agitó durante 18 h. La
mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con agua y
salmuera. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se
filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC
preparativa (acetonitrilo al 0 \rightarrow 90%). Rendimiento: 39
mg. MS-ESI: [M+H]^{+} = 744,4/746,4; anál.
HPLC: Tr = 20,73 min 1 (método 1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
La acilación del producto descrito en el ejemplo
1c (44 mg) con cloruro de
3,3-dimetil-butirilo (16 mg) se
realizó de acuerdo con el método descrito en el ejemplo 1d.
Rendimiento: 36 mg. MS-ESI: [M+H]^{+} =
648/650; anál. HPLC: Tr = 22,58 min (método 1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
Se añadió gota a gota cloruro de bromoacetilo
(600 \mul) en diclorometano (5 ml) a una solución del producto
del ejemplo 1c (1,32 g) y DIPEA (2,1 ml) en diclorometano (25 ml).
Después de agitar durante 4 h, la mezcla de reacción se lavó con
agua. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró y
se concentró al vacío. Rendimiento: 900 mg. MS-ESI:
[M+H]^{+} = 670/672/674.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del producto del ejemplo 3a (50 mg) y
4-picolilamina (81 mg) en diclorometano/THF = 4:1
(v/v) (2,5 ml) se agitó durante 18 h. La mezcla de reacción se
diluyó con diclorometano y se lavó con agua y salmuera. La capa
orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró
al vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa (acetonitrilo
al 0 \rightarrow 90%, TFA al 0,1%). Rendimiento: 17,9 mg (en forma
de la sal TFA). MS-ESI: [M+H]^{+} =
698,4/700,4; anál. HPLC: Tr = 8,85 min (diast. 1), Tr = 9,07 min (diast. 2) (método 2).
698,4/700,4; anál. HPLC: Tr = 8,85 min (diast. 1), Tr = 9,07 min (diast. 2) (método 2).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
La reacción del producto descrito en el ejemplo
3a (50 mg) con ciclopentil-metilamina (74 mg) se
realizó de acuerdo con el método descrito en el ejemplo 3b.
Rendimiento: 53 mg (en forma de la sal TFA). MS-ESI:
[M+H]^{+} = 689/691; anál. HPLC: Tr = 13,45 min (diast.
1), Tr = 13,72 min (diast. 2) (método 2).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
La reacción del producto descrito en el ejemplo
3a (50 mg) con
2-piperazin-1-il-etanol
(98 mg) se realizó de acuerdo con el método descrito en el ejemplo
3b. Rendimiento: 41 mg (en forma de la sal TFA).
MS-ESI: [M+H]^{+} = 720/721; anál. HPLC:
Tr = 10,40 min (diast. 1) Tr = 10,67 min (diast. 2) (método 2).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
La alquilación de
3-bromo-5-etoxi-4-hidroxi
benzaldehído (2 g) con éster metílico del ácido
3-bromometil-benzoico (2,06 g) se
realizó de acuerdo con el método descrito en el ejemplo 1a. El
residuo se cromatografió sobre gel de sílice en heptano/acetato de
etilo = 7/3 (v/v) como eluyente. Rendimiento: 2,42 g.
MS-ESI: [M+H]^{+} = 393/395.
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el método descrito en el ejemplo 1b partiendo del producto del
ejemplo 6a (2,4 g), 3-aminocrotonitrilo (504 mg) y
5-propilciclohexano-1,3-diona
(947 mg). Rendimiento: 2,96 g. MS-ESI: [M+H]* =
593/595.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del producto del ejemplo 6b (2,96 g)
y NaOH 2 N (5 ml) en dioxano (100 ml) se agitó durante 3 días. La
mezcla de reacción se vertió en agua seguido de la adición de HCl 4
N hasta pH 2 y extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se
lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró al
vacío. Rendimiento: 3,0 g. MS-ESI:
[M+H]^{+} = 579/581.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del producto del ejemplo 6c (90 mg),
2-etilamino-etanol (49 \mul) y
TBTU (82 mg) en diclorometano (5 ml) se agitó durante 4 h. La
mezcla de reacción se lavó con NaHCO_{3} sat., se secó
(MgSO_{4}) y se concentró al vacío. El residuo se purificó por
HPLC preparativa (acetonitrilo al 0 \rightarrow 90%, TFA al
0,1%). Rendimiento: 43 mg. MS-ESI:
[M+H]^{+} = 650/652; anál. HPLC: Tr = 19,96 min (diast. 1),
Tr = 20,22 min (diast. 2) (método 2). Prop. diast.:
3:1.
3:1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
El acoplamiento del compuesto descrito en el
ejemplo 6c con
1,2,3,6-tetrahidro-piridina (47
\mul) y TBTU (82 mg) se realizó de acuerdo con el método descrito
en el ejemplo 6d. Rendimiento: 61 mg. MS-ESI:
[M+H]^{+} = 644/646; anál. HPLC: Tr = 23,48 min (diast.
1), Tr = 23,75 min (diast. 2) (método 2) Prop. diast.: 3:1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
A 0ºC y en una atmósfera de nitrógeno se añadió
tetrabromuro de carbono (28,05 g) durante un periodo de 20 min a
una suspensión de 3-hidroxibencilalcohol (7 g) y
trifenilfosfina (22,18 g) en diclorometano (250 ml). Después de
agitar durante 1 h a 0ºC, la mezcla de reacción se concentró al
vacío. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice en
heptano/acetato de etilo = 2/1 (v/v) como eluyente. Rendimiento: 10
g. MS-ESI: [M-H]^{-} =
184,8/186,8
\vskip1.000000\baselineskip
A 0ºC, se añadieron
3,4-dihidro-2H-pirano
(9,8 ml) y una cantidad catalítica de
p-toluenosulfonato de piridinio a una
solución del producto del ejemplo 8a (10 g) en diclorometano (300
ml). Después de agitar durante 1,5 h a temperatura ambiente, la
mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con
NaHCO_{3} sat. y salmuera. La capa orgánica se separó, se secó
(MgSO_{4}), se filtró y se concentró al vacío. El residuo se
cromatografió sobre gel de sílice en heptano/acetato de etilo = 4/1
(v/v). Rendimiento: 13,6 g.
\vskip1.000000\baselineskip
La alquilación de
3-etoxi-4-hidroxi-5-bromo-benzaldehído
(11,19 g) con el producto del ejemplo 8b (13,6 g) se realizó de
acuerdo con el método descrito en el ejemplo 1a. El residuo se
cromatografió sobre gel de sílice en heptano/acetato de etilo = 3/1
(v/v) como eluyente. Rendimiento: 17,8 g. MS-ESI:
[M+H]^{+} = 435/437.
\newpage
\global\parskip0.950000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el método descrito en el ejemplo 1b, usando el producto del
ejemplo 8c (5,5 g), 3-aminocrotonitrilo (1 g) y
5-propilciclohexano-1,3-diona
(1,95 g). Rendimiento: 6,4 g. MS-ESI:
[M+H]^{+} = 635,4/637,4.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió ácido oxálico a una solución del
producto del ejemplo 8d (6,4 g) en metanol (135 ml) y agua (15 ml)
a pH 2. Después de agitar a 55ºC durante 2 h, la mezcla de reacción
se concentró al vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo y
se lavó con agua, NaHCO_{3} sat. y salmuera. La capa orgánica se
separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró al
vacío. Rendimiento: 5,5 g. MS-ESI:
[M+H]^{+} = 551,2/553,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del producto del ejemplo 8e (100 mg),
bromoacetato de terc-butilo (105 mg) y
CsCO_{3} (355 mg) en dioxano (7 ml) se agitó a 80ºC en una
atmósfera de nitrógeno durante 18 h. La mezcla de reacción se
diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua, NaHCO_{3} sat. y
salmuera. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se
filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC
preparativa (acetonitrilo al 50 \rightarrow 100%). Rendimiento:
34,5 mg. MS-ESI: [M+H]^{+} =
\hbox{665,4/667,4; anál. HPLC: Tr = 10,16 min (diast. 1),
10,55 min (diast. 2) (método 3) Prop. diast.: 5:1.}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
9
La reacción del producto descrito en el ejemplo
3a (100 mg) con
3-pirrolidin-1-il-propilamina
(191 mg) se realizó de acuerdo con el método descrito en el ejemplo
3b. Rendimiento: 32 mg (en forma de la sal TFA).
MS-ESI: [M+H]^{+} = 718,6/720,6; anál.
HPLC: Tr = 7,24 min (método 2).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10
A una solución del producto del ejemplo 1c (1,5
g) en diclorometano se le añadieron cloruro de acriloílo (222
\mul) y DIPEA (2,38 ml). Después de agitar durante 18 h, la mezcla
de reacción se lavó con agua. La capa orgánica se separó, se secó
(MgSO_{4}), se filtró y se concentró al vacío. Rendimiento:
1,65 g. ESI-MS: [M+H]^{+} =
604,2/606,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del producto del ejemplo 10a (150 mg)
y N-metil-bencilamina (300 mg) en
THF (2,5 ml) se agitó durante 18 h. La mezcla de reacción se
concentró al vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se
lavó con agua. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se
filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC
preparativa (acetonitrilo al 10 \rightarrow 90%, TFA al 0,1%).
Rendimiento: 34 mg (en forma de la sal TFA).
MS-ESI: [M+H]^{+}
= 725,4/727,4; anal. HPLC: Tr = 14,32 min (diast. 1), Tr = 14,58 min (diast. 2) (método 2).
= 725,4/727,4; anal. HPLC: Tr = 14,32 min (diast. 1), Tr = 14,58 min (diast. 2) (método 2).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
11
El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con
el método descrito para el ejemplo 10b, partiendo de
bis-(2-metoxi-etil)-amina
(319 mg) y el producto del ejemplo 10a (150 mg). Rendimiento: 30 mg
(en forma de la sal TFA). MS-ESI: [M+H]^{+}
= 737,4/739,4; anál. HPLC: Tr = 13,24 min (método 2).
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
12
Una mezcla del producto del ejemplo 8e (100 mg),
cloruro de clorhidrato de 2-picolilo (31,2 mg) y
CsCO_{3} (124 mg) en DMF (7 ml) se agitó a 60ºC en una atmósfera
de nitrógeno durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con
acetato de etilo y se lavó con agua, NaHCO_{3} sat. y salmuera. La
capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se
concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa
(acetonitrilo al 0 \rightarrow 100%, TFA al 0,1%). Rendimiento:
19,6 mg (en forma de la sal TFA). MS-ESI:
[M+H]^{+} = 642,1/644,1; anál. HPLC: Tr = 17,24 min
(método 2).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
13
El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con
el método descrito para el ejemplo 12, partiendo de bromuro de
4-fluoro-bencilo (23,7 \mul) y el
producto del ejemplo 8e (100 mg). El residuo se purificó por HPLC
preparativa (acetonitrilo al 50 \rightarrow 100%). Rendimiento:
58,9 mg. MS-ESI: [M+H]^{+} = 659,2/661,2;
anál. HPLC: Tr = 14,38 min (diast. 1), Tr = 14,90 min (diast. 2)
(método 3). Prop. diast.: 5:1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
14
El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con
el método descrito para el ejemplo 12, partiendo de clorhidrato de
cloruro de 2-dietil-aminoetilo (32,7
mg) y el producto del ejemplo 8e (100 mg). El residuo se purificó
por HPLC preparativa (acetonitrilo al 0 \rightarrow 100%, TFA al
0,1%). Rendimiento: 62,9 mg (en forma de la sal TFA).
MS-ESI: [M+H]^{+}=
650,4/652,4; anál. HPLC: Tr = 13,35 min (diast. 1), Tr = 13,70 (diast. 2) (método 2).
650,4/652,4; anál. HPLC: Tr = 13,35 min (diast. 1), Tr = 13,70 (diast. 2) (método 2).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
15
El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con
el método descrito para el ejemplo 12, partiendo de
2-cloro-N,N-dimetilacetamida
(19,6 \mul) y el producto del ejemplo 8e (100 mg). El residuo se
purificó por HPLC preparativa (acetonitrilo al 0 \rightarrow
100%). Rendimiento: 53,8 mg. MS-ESI:
[M+H]^{+} = 636,4/638,4; anál. HPLC: Tr = 20,44 min
(diast. 1), Tr = 20,77 min (diast. 2) (método 2). Prop. diast.:
5:1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
16
Una mezcla del producto del ejemplo 8e (100 mg),
2-metoxietanol (29 \mul), azodicarboxilato de
dietilo (57 \mul) y trifenilfosfina unida a polímero (122 mg) en
diclorometano (6 ml) se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante
54 h. La mezcla de reacción se filtró y se concentró al vacío. El
residuo se purificó por HPLC preparativa (acetonitrilo al 50
\rightarrow 100%). Rendimiento: 15 mg. MS-ESI:
[M+H]^{+} = 609,2/611,2; anál. HPLC: Tr = 7,66 min (método
3).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
17
Una mezcla del compuesto del ejemplo 8f (620 mg)
en diclorometano (45 ml) y ácido trifluoracético (5 ml) se agitó
durante 4 h. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se
lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se separó, se secó
(MgSO_{4}), se filtró y se concentró al vacío. Rendimiento:
553 mg. MS-ESI: [M+H]^{+} =
609,2/611,2.
\vskip1.000000\baselineskip
El acoplamiento del compuesto descrito en el
ejemplo 17a (79 mg) con morfolina (34 \mul) y TBTU (62 mg) se
realizó de acuerdo con el método descrito en el ejemplo 6d.
Rendimiento: 50,5 mg. MS-ESI: [M+H]^{+} =
678,4/680,4; anál. HPLC: Tr = 16,29 min (diast. 1), Tr = 16,65
(diast. 2) (método 1). Prop. diast.: 5:1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
18
El acoplamiento del compuesto descrito en el
ejemplo 17a (75 mg) con 2-tiofenometilamina (38
\mul) y TBTU (59 mg) se realizó de acuerdo con el método descrito
en el ejemplo 6d. El residuo se purificó por HPLC preparativa
(acetonitrilo al 40 \rightarrow 100%). Rendimiento: 45,7 mg.
MS-ESI: [M+H]^{+} = 704,4/706,4; anál.
HPLC: Tr = 6,96 min (método 3).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
19
La alquilación de
3-bromo-5-etoxi-4-hidroxibenzaldehído
(5 g) con bromuro de 2-nitrobencilo (4,85 g) se
realizó de acuerdo con el método descrito en el ejemplo 1a.
Rendimiento: 7,88 g. MS-ESI: [M+H]^{+} =
380/382.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el método descrito en el ejemplo 1b partiendo del producto del
ejemplo 19a (7,88 g), 3-aminocrotonitrilo (1,7 g) y
5-propilciclohexano-1,3-diona
(3,2 g).Rendimiento: 8,54 g. MS-ESI:
[M+H]^{+} = 580,2/582,2.
\vskip1.000000\baselineskip
A 0ºC, se añadió en porciones polvo de cinc
(9,01 g) a una solución del producto del ejemplo 19c (6,9 g) y
ácido acético (5,9 ml) en THF (150 ml). Después de agitar a 0ºC
durante 1 h y a temperatura ambiente durante 2 h, la mezcla de
reacción se filtró, se diluyó con diclorometano y se lavó con
NaHCO_{3} sat. y salmuera. La capa orgánica se separó, se secó
(MgSO_{4}), se filtró y se concentró al vacío. Rendimiento:
3,66 g. MS-ESI: [M+H]^{+} = 550,2/
552,2.
552,2.
\vskip1.000000\baselineskip
La reacción del cloruro de bromoacetilo (0,546
ml) con el producto del ejemplo 19c (1,2 g) se realizó de acuerdo
con el método descrito para el ejemplo 3a. Rendimiento: 1,36 g.
MS-ESI: [M+H]^{+} = 626,2/628,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del producto del ejemplo 19d (136 mg)
y pirrolidina (181 \mul) en THF (5 ml) se agitó durante 54 h. La
mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con
agua, NaHCO_{3} sat. y salmuera. La capa orgánica se secó
(MgSO_{4}), se filtró y se concentró al vacío. El residuo se
purificó por HPLC preparativa (acetonitrilo al 10 \rightarrow
100%, TFA al 0,1%). Rendimiento: 51,8 mg (en forma de la sal TFA).
MS-ESI: [M+H]^{+} = 661,4/663,4; anál.
HPLC: Tr = 13,58 (método 2).
\newpage
Ejemplo
20
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el método descrito en el ejemplo 19e partiendo del producto del
ejemplo 19d (136 mg) y
N,N,N-trimetil-etano-1,2-diamina
(277 \mul). Rendimiento: 41 mg (en forma de la sal TFA).
MS-ESI: [M+H]^{+} = 690,4/692,4; anál.
HPLC: Tr = 12,14 min (diast. 1), Tr = 12,46 (diast. 2) (método 2).
Prop. diast.: 7:1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
21
A 5ºC se añadió gota a gota trietilamina (16,9
ml) a una solución de ácido mucobrómico (10,31 g) y
2-metil-isotiourea (11,13 g) en
agua (200 ml). Después de agitar a 5ºC durante 3 h, la mezcla de
reacción se dejó calentar (temperatura ambiente) y la agitación se
continuó durante 64 h más. La mezcla de reacción se acidificó con
HCl conc. (al 33%). El producto del título se obtuvo por
filtración. Rendimiento: 4,1 g. MS-ESI:
[M+H]^{+} = 249/251.
\vskip1.000000\baselineskip
El producto del ejemplo 21a (517 mg) en metanol
(25 ml) se hidrogenó en un aparato PARR en presencia de KOH (260
mg) y Pd al 10% sobre BaSO_{4} (260 mg) durante 4 h. La mezcla de
reacción se filtró sobre decalite y se lavó con metanol (caliente).
El filtrado se concentró hasta alcanzar el 50% de su volumen seguido
de la adición de HCl conc. (33%) a pH 1, El precipitado (KBr) se
retiró por filtración y las aguas madre se concentraron al vacío.
El residuo se recristalizó en dioxano. Rendimiento: 200 mg.
MS-ESI: [M+H]^{+} = 170.
\vskip1.000000\baselineskip
A 0ºC, se añadió cloruro de oxalilo (295 \mul)
a una solución de DMF (91,2 \mul) en diclorometano (2 ml).
Después de agitar a 0ºC durante 1 h, la mezcla de reacción se
concentró al vacío. El residuo se disolvió en acetonitrilo (2 ml) y
THF (3 ml), seguido de la adición en porciones del producto del
ejemplo 21b (200 mg) a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno. Después
de agitar a 0ºC durante 15 min, la mezcla de reacción se enfrió
(-78ºC) y se añadió NaBH_{4} 2 M en DMF (590 \mul). Después de
agitar a -20ºC durante 3 h, la mezcla de reacción se
inactivó con HCl 2 N y se concentró al vacío. El residuo se disolvió
en agua y la solución restante se ajustó a pH 11 con NaOH 2 N,
seguido de la extracción con diclorometano. La capa orgánica se
separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró al
vacío. Rendimiento: 180 mg. MS-ESI:
[M+H]^{+} = 156.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del producto del ejemplo 21c (180
mg),
3-bromo-5-etoxi-4-hidroxi
benzaldehído (289 mg), trifenilfosfina unida a polímero (393 mg) y
azodicarboxilato de dietilo (186 \mul) en diclorometano (25 ml) se
agitó durante 18 h. La mezcla de reacción se retiró por filtración
y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se cromatografió
sobre gel de sílice en heptano/acetato de etilo = 3/2 (v/v) como
eluyente.
Rendimiento: 98 mg. MS-ESI:
[M+H]^{+} = 383/385.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el método descrito en el ejemplo 1b partiendo del producto del
ejemplo 22d (49 mg), 3-aminocrotonitrilo (11 mg) y
5-propilciclohexano-1,3-diona
(20 mg). El residuo se purificó por HPLC preparativa (acetonitrilo
al 0 \rightarrow 100%, TFA al 0,1%). Rendimiento: 24 mg (en forma
de la sal TFA). MS-ESI: [M+H]^{+} =
583,2/585,2; anál. HPLC: Tr = 25,06 min (diast. 1), Tr = 25,51 min
(diast. 2) (método 2). Prop. diast.:
4:1.
4:1.
\newpage
Ejemplo
22
Una mezcla del producto del ejemplo 19c (100
mg), cloruro de 2-furoílo (36 \mul) y DIPEA (159
\mul) en diclorometano (5 ml) se agitó durante 16 h. La mezcla de
reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con NaHCO_{3} sat.
La capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se
concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa
(acetonitrilo al 20 \rightarrow 100%). Rendimiento: 67 mg.
MS-ESI: [M+H]^{+} = 644,4/646,4; anál.
HPLC: Tr = 20_{:}19 min (método 1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
23
La reacción del producto del ejemplo 19c (100
mg) con cloruro de acriloílo (29 \mul) en presencia de DIPEA (159
\mul) se realizó de acuerdo con el método descrito en el ejemplo
22. Rendimiento: 51,1 mg. MS-ESI:
[M+H]^{+} = 604,4/606,4; anál. HPLC: Tr = 19,01 min (diast.
1), Tr = 19,42 min (diast. 2) (método 1). Prop. diast.: 9:1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
24
La reacción del producto del ejemplo 19c (100
mg) con cloruro de ciclopropanocarbonilo (33 \mul) en presencia
de DIPEA (159 \mul) se realizó de acuerdo con el método descrito
en el ejemplo 22. Rendimiento: 52,1 mg. MS-ESI:
[M+H]^{+} = 618,2/620,2; anál. HPLC: Tr = 20,30 min (diast.
1), Tr = 20,71 min (diast. 2) (método 1). Prop. diast.:
7:1
7:1
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
25
La reacción del producto del ejemplo 19c (100
mg) con cloroformiato de metilo (28 \mul) en presencia de DIPEA
(159 \mul) se realizó de acuerdo con el método descrito en el
ejemplo 22. Rendimiento: 65,9 mg. MS-ESI:
[M+H]^{+} = 608,2/610,2; anál. HPLC: Tr = 21,37 min (diast.
1), Tr = 21,87 min (diast. 2) (método 1). Prop. diast.:
11:1.
11:1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
26
La reacción del producto del ejemplo 19c (100
mg) con cloroformiato de isobutilo (47 \mul) en presencia de
DIPEA (159 \mul) se realizó de acuerdo con el método descrito en
el ejemplo 22. Rendimiento: 70 mg. MS-ESI:
[M+H]^{+} = 650,4/652,4; anál. HPLC: Tr = 26,84 min
(diast), Tr = 27,26 min (diast. 2) (método 1). Prop. diast.:
7:1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
27
La alquilación de
3-bromo-5-etoxi-4-hidroxibenzaldehído
(123 mg) con éster metílico del ácido
2-bromometil-furan-3-carboxílico
(109 mg) se realizó de acuerdo con el método descrito en el ejemplo
1a. Rendimiento: 191 mg. MS-ESI: [M+H]^{+}
= 383/385.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el método descrito en el ejemplo 1b partiendo del producto del
ejemplo 27a (191 mg), 3-aminocrotonitrilo {41 mg) y
5-propilciclohexano-1,3-diona
(77 mg). El residuo se purificó por HPLC preparativa (acetonitrilo
al 10 \rightarrow 90%). Rendimiento: 168 mg.
MS-ESI: [M+H]^{+} = 583/585; anál. HPLC:
Tr = 23,06 min (diast. 1), Tr = 23,43 min (diast. 2) (método 2).
Prop. diast.: 4:1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
28
Se añadieron cloruro de
propano-1-sulfonilo (31 \mul) y
piridina (44 \mul) a una solución del producto del ejemplo 19c
(100 mg) en diclorometano (3 ml). Después de agitar durante 18 h, la
mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con
NaHCO_{3} sat. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}),
se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC
preparativa (acetonitrilo al 20 \rightarrow 100%). Rendimiento:
52,7 mg. MS-ESI: [M+H]^{+} = 656,4/658,4;
anál. HPLC: Tr = 22,36 min (diast. 1), Tr = 22,72 min (diast. 2)
(método 1). Prop. diast.: 7:1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
29
La alquilación de
3-bromo-5-etoxi-4-hidroxi
benzaldehído (4 g) con éster metílico del ácido
4-bromometil-benzoico (3,73 g) se
realizó de acuerdo con el método descrito en el ejemplo 1a.
Rendimiento: 6,4 g. MS-ESI: [M+H]^{+} =
393/395.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el método descrito en el ejemplo 1b partiendo del producto del
ejemplo 29a (6,4 g), 3-aminocrotonitrilo (1,34 g) y
5-propilciclohexano-1,3-diona
(2,51 g). Rendimiento: 6,74 g. MS-ESI:
[M+H]^{+} =* 593/595.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del producto del ejemplo 29b (6,5 g)
y NaOH 2 N (11,3 ml) en dioxano (400 ml) se agitó a 50ºC durante 18
h. La mezcla de reacción se vertió en agua y además se añadió HCl 4
N hasta que se alcanzó un valor de pH de 2, seguido de la
extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con
salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró al
vacío. Rendimiento: 6,4 g. MS-ESI:
[M+H]^{+} = 579/581.
\vskip1.000000\baselineskip
El acoplamiento del compuesto descrito en el
ejemplo 29c (100 mg) con
2-metoxi-etilamina (44 \mul) y
TBTU (82 mg) se realizó de acuerdo con el método descrito en el
ejemplo 6d. Rendimiento: 70 mg. MS-ESI:
[M+H]^{+} = 636,4/638,4; anál. HPLC: Tr = 19,25 min
(diast. 1), 19,55 min (diast. 2) (método 2). Prop. diast.: 4:1
(HPLC).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
30
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el método descrito en el ejemplo 1b partiendo de
3-bromo-5-etoxi-4-hidroxi-benzaldehído
(6 g), 3-aminocrotonitrilo (2,01 g) y
5-propilciclohexano-1,3-diona
(3,8 g). La mezcla de reacción se enfrió (0ºC) y el compuesto del
título se retiró por filtración y se lavó con etanol (cold).
Rendimiento: 6,3 g. MS-ESI: [M+H]^{+} =
445/447.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del producto del ejemplo 30a (1,96
g),
\alpha,\alpha-dibromo-m-xileno
(9,31 g) y K_{2}CO_{3} (1,22 g) en DMF (100 ml) se agitó a 60ºC
en una atmósfera de nitrógeno durante 2 h. La mezcla de reacción se
diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua, NaHCO_{3} sat. y
salmuera. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se
concentró al vacío. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice
en heptano/acetato de etilo = 1/2 (v/v). Rendimiento: 2,52 g
MS-ESI: [M+H]^{+} = 627,4/629,4/631,4;
anál. HPLC: Tr = 17,71 min (diast. 1), 18,07 min (diast. 2) (método
6). Prop. diast.: 4:1.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del producto del ejemplo 30b (100 mg)
e iso-butilamina (79 \mul) en acetonitrilo (5 ml)
se agitó durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío;
el residuo se disolvió en diclorometano y se lavó con NaHCO_{3}
sat. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró y
se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa
(acetonitrilo al 0 \rightarrow 100%, TFA al 0,1%). Rendimiento:
76 mg (en forma de la sal TFA). MS-ESI:
[M+H]^{+} =
620,4/622,4; anál. HPLC: Tr = 13,56 min (diast. 1), Tr = 13,85 min (diast. 2) (método 2). Prop. diast.: 3:1.
620,4/622,4; anál. HPLC: Tr = 13,56 min (diast. 1), Tr = 13,85 min (diast. 2) (método 2). Prop. diast.: 3:1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
31
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el método descrito en el ejemplo 30c partiendo del producto del
ejemplo 30b (100 mg) y 4-(aminometil)piridina (81 \mul) en
acetonitrilo (5 ml). Rendimiento: 41 mg (en forma de la sal TFA).
MS-ESI: [M+H]^{+} = 655,2/657,2; anál.
HPLC: Tr = 8,08 min (método 2). Prop. diast.: 3:1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
32
Una mezcla del producto del ejemplo 30b (250 mg)
y NaN_{3} (78 mg) en DMF (10 ml) se agitó durante 2 h. La mezcla
de reacción se vertió en agua y el precipitado se retiró por
filtración, se lavó con agua y se secó al vacío (50ºC).
Rendimiento: 197 mg. MS-ESI:
[M+H]^{+}- 590,4/592,4; anál. HPLC: Tr = 23,72
min (diast. 1), Tr = 24,12 min (diast. 2) (método 1). Prop. diast.:
3,5:1.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del producto del ejemplo 32a (133
mg), trifenilfosfina unida a polímero (150 mg) y 10 gotas de agua
en THF/diclorometano = 2:1 (v/v) se agitó a 40ºC durante 18 h. La
mezcla de reacción se filtró y se concentró al vacío. El residuo se
purificó por HPLC preparativa (acetonitrilo al 0 \rightarrow 100%,
TFA al 0,1%). Rendimiento: 197 mg (en forma de la sal TFA).
MS-ESI: [M+H]^{+} = 564,2/566,2; anál.
HPLC: Tr = 10,31 min (diast. 1), Tr = 10,58 min (diast. 2) (método
2). Prop. diast.: 3:1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
33
Una mezcla del producto del ejemplo 30b (100 mg)
y CaCO_{3} (80 mg) en dioxano/agua = 1/1 (v/v) se agitó a 100ºC
durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano
seguido de la adición de HCl 2 N. La capa orgánica se separó, se
lavó con NaHCO_{3} sat., se secó (MgSO_{4}), se filtró y se
concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa
(acetonitrilo al 20 \rightarrow 100%). Rendimiento: 44 mg.
MS-ESI: [M+H]^{+} = 565,2/567,2; anál.
HPLC: Tr = 15,96 min (diast. 1), Tr = 16,33 min (diast. 2) (método
1). Prop. diast.: 4:1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
34
Una mezcla del compuesto del ejemplo 19c y
cloroformiato de 4-nitrofenilo (55 mg) en
diclorometano (4 ml) se agitó durante 2 h. Se añadió metilamina
(2,7 ml, 2 M en THF) y la agitación se continuó durante 3 h más. La
mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con
NaHCO_{3} sat. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}),
se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC
preparativa (acetonitrilo al 20 \rightarrow 100%). Rendimiento:
54 mg. MS-ESI: [M+H]^{+} = 607,2/609,2;
anál. HPLC: Tr = 15,88 min (diast. 1), Tr = 16,18 min (diast. 2)
(método 1). Prop. diast.: 8:1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
35
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el método descrito en el ejemplo 34 partiendo del producto del
ejemplo 19c (150 mg), cloroformiato de 4-nitrofenilo
(55 mg) y piperazina (469 mg). El residuo se purificó por HPLC
preparativa (acetonitrilo al 0 \rightarrow 100%, TFA al 0,1%).
Rendimiento: 69 mg (en forma de la sal TFA).
MS-ESI: [M+H]^{+} = 662,2/664,2; anál.
HPLC: Tr = 11,70 min (diast. 1), Tr = 12,04 min (diast. 2) (método
1). Prop. diast.:
5:1.
5:1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
36
La acilación del producto del ejemplo 32b (100
mg) con cloruro de terc-butilacetilo (27
\mul) se realizó de acuerdo con el método descrito en el ejemplo
1d. Rendimiento: 33,5 mg. MS-ESI: [M+H]^{+}
= 662,4/664,4; anál. HPLC: Tr = 21,26 min (diast. 1), Tr = 21,54
min (diast. 2) (método 1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
37
La reacción del producto del ejemplo 32b (100
mg) con cloroformiato de etilo (19 \mul) en presencia de DIPEA
(93 \mul) se realizó de acuerdo con el método descrito en el
ejemplo 22. Rendimiento: 37 mg. MS-ESI:
[M+H]^{+} = 636,2/638,2; anál. HPLC: Tr = 19,81 min
(diast. 1), Tr = 20,14 min (diast. 2) (método 1). Prop. diast.:
4,5:1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
38
La reacción de Mitsunobu de
3-bromo-5-etoxi-4-hidroxi
benzaldehído (490 mg) con
(2-amino-piridin-3-il)-metanol
(250 mg) se realizó de acuerdo con el método descrito para el
ejemplo 21d. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice en
diclorometano/metanol = 99/1 (v/v) como eluyente. Rendimiento: 500
mg. MS-ESI: [M+H]^{+} = 351/
353.
353.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el método descrito en el ejemplo 1b partiendo del producto del
ejemplo 38a (500 mg), 3-aminocrotonitrilo (116 mg) y
5-propilciclohexano-1,3-diona
(218 mg). Rendimiento: 290 mg. MS-ESI:
[M+H]^{+} = 551/553.
\vskip1.000000\baselineskip
La reacción del producto del ejemplo 38b (50 mg)
con cloroformiato de metilo (8 \mul) en presencia de DIPEA (47
\mul) se realizó de acuerdo con el método descrito en el ejemplo
22. El residuo se purificó por HPLC preparativa (acetonitrilo al 10
\rightarrow 90%). Rendimiento: 17 mg. MS-ESI:
[M+H]^{+} = 609/611; anál. HPLC: Tr = 13,82 min (diast.
1), Tr = 14,08 min (diast. 2) (método 5). Prop. diast.: 7:2.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
39
Una mezcla del producto del ejemplo 1c (100 mg),
1H-imidazol-4-carbaldehído
(21 mg), NaCNBH_{4} (25 mg) y ácido acético (114 \mul) en
metanol (3 ml) se agitó durante 18 h. La mezcla de reacción se
diluyó con acetato de etilo y se lavó con NaHCO_{3} sat. y
salmuera. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se
filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC
preparativa (acetonitrilo al 40 \rightarrow 100%). Rendimiento:
13 mg. MS-ESI: [M+H]^{+} = 550,2/552,2;
anál. HPLC: Tr = 7,27 min (método 1). Prop. diast.: 4:1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
40
A 20ºC se añadió peróxido de benzoílo (600 mg) a
una suspensión de cloruro de
4-metil-bencenosulfonilo (9,5 g) y
N-bromosuccinimida (8,9 g) en
1,2-dicloropropano (60 ml). La mezcla de reacción se
agitó a 80ºC durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró y el
compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color
blanco después de la recristalización en heptano. Rendimiento: 2,26
g.
\vskip1.000000\baselineskip
A 20ºC se añadió trietilamina (61 mg) a una
solución del producto del ejemplo 40a (135 mg) en éter dietílico (2
ml). Después de 5 minutos, se añadió
2-metoxi-etilamina (37 mg). La
mezcla de reacción se agitó a 20ºC durante 3 h y se concentró al
vacío. El residuo se disolvió en diclorometano (20 ml) y se lavó
varias veces con NaHCO_{3} sat. La fase orgánica se separó, se
secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío. El producto del título
se obtuvo en forma de un aceite pardo. Rendimiento: 120 mg.
MS-ESI: [M+H]^{+} = 308/310.
\vskip1.000000\baselineskip
A 20ºC se añadió una solución del producto del
ejemplo 40b (120 mg) en DMF (3 ml) a una suspensión del producto de
30a (222 mg), K_{2}CO_{3} (200 mg) y KI (10 mg) en DMF (7 ml).
La mezcla de reacción se agitó a 20ºC durante 16 h, se vertió en 10
ml de NaHCO_{3} sat. y se extrajo con acetato de etilo. La capa
orgánica se concentró, se disolvió en diclorometano, se lavó con
agua, se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío. El
producto del título se obtuvo por HPLC preparativa (CH_{3}CN al 0
\rightarrow 90%, TFA al 0,1%). Rendimiento: 22 mg.
MS-ESI: [M+H]^{+} 672/674; anál. HPLC: Tr =
21,31 min (método 2). Prop. diast.: 4:1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
41
El compuesto del título se obtuvo de forma
análoga al ejemplo 40b, partiendo de dietilamina (37 mg) y el
producto del ejemplo 40a (135 mg). Rendimiento: 122 mg. R_{f}
(heptano/acetato de etilo (1/1, v/v)) = 0,45,
MS-ESI: [M+H]^{+} = 306/308.
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo de forma
análoga al ejemplo 40c, partiendo del producto del ejemplo 41a (122
mg) y el producto del ejemplo 30a (222 mg). Rendimiento: 79 mg.
MS-ESI: [M+H]^{+} = 670/672; anál. HPLC:
Tr = 26,63 min (diast. 1), 26,93 min (diast. 2) (método 2). Prop.
diast.: 4:1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
42
La sulfonilación del producto del ejemplo 1c
(100 mg) con cloruro de metanosulfonilo (15 \mul) se realizó de
acuerdo con el método descrito en el ejemplo 28. Rendimiento: 46 mg.
MS-ESI: [M+H]^{+} = 628/630; anál. HPLC:
Tr = 20,76 min (diast. 1), Tr = 21,01 min (diast. 2) (método 2).
Prop. diast.: 4:1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
43
La sulfonilación del producto del ejemplo 1c
(100 mg) con cloruro de
tiofeno-2-sulfonilo (36 \mul) se
realizó de acuerdo con el método descrito en el ejemplo 28.
Rendimiento: 70 mg. MS-ESI: [M+H]^{+} =
696,2/698,2; anál. HPLC: Tr = 23,75 min (método 2). Prop. diast.:
4:1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
44
A 0ºC, se añadió cloruro de
4-metil-bencenosulfonilo (3,8 g) a
una solución de 2-propanol (6,12 ml) en piridina
(6,6 ml). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 2 h y después
a 20ºC durante 16 h. La mezcla de reacción se vertió en agua (150
ml) y se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas
se lavaron con HCl acuoso 3 M y NaHCO_{3} sat. Después del secado
(MgSO_{4}) y la concentración al vacío, se obtuvo el producto
del título en forma de un aceite de color amarillo pálido.
Rendimiento: 2,89 g. MS-ESI: [M+H]^{+} =
215.
\vskip1.000000\baselineskip
A 20ºC se añadió peróxido de benzoílo (48 mg) a
una solución del producto del ejemplo 44a (956 mg) y
N-bromosuccinimida (712 mg) en deuterocloroformo (5
ml). La mezcla de reacción se agitó a 80ºC durante 3 h. La mezcla de
reacción se vertió en 20 ml de NaHCO_{3} sat. y se extrajo varias
veces con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron
(MgSO_{4}) y se concentraron al vacío. El producto del
título se obtuvo en forma de un aceite de color amarillo pálido.
Rendimiento: 1,06 g.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo de forma
análoga al ejemplo 40c, partiendo del producto del ejemplo 44b (293
mg) y el producto del ejemplo 30a (400 mg). Rendimiento: 38 mg.
MS-ESI: [M+H]^{+} = 657/659; anál. HPLC:
Tr = 22,64 min (diast. 1), Tr = 22,64 min (diast. 2) (método 2).
Prop. diast.: 10:1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
45
El compuesto del título se obtuvo de forma
análoga al ejemplo 40a, partiendo de cloruro de
3-metil-bencenosulfonilo (8,5 g),
N-bromosuccinimida (8,9 g) y peróxido de benzoílo
(600 mg) en deuterocloroformo (20 ml) como disolvente. Rendimiento:
3,1 g.
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo de forma
análoga al ejemplo 40b, partiendo de metilamina (105 mg), el
producto del ejemplo 45a (269 mg) y el producto del ejemplo 30a
(200 mg). Rendimiento: 220 mg. MS-ESI:
[M-Me]^{-} = 250/252.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo de forma
análoga al ejemplo 40c, partiendo del producto del ejemplo 45b (220
mg) y el producto del ejemplo 30a (200 mg). Rendimiento: 17 mg.
MS-ESI: [M+H]^{+} = 628/630; anál. HPLC:
Tr = 20,7 min (diast. 1), Tr = 20,7 min (diast. 2) (método 2). Prop.
diast.: 10:1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
46
El compuesto del título se obtuvo de forma
análoga al ejemplo 40b, partiendo de morfolina (137 \mul) y el
producto del ejemplo 45a (269 mg). Rendimiento: 280 mg.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo de forma
análoga al ejemplo 40c, partiendo del producto del ejemplo 46a (280
mg) y el producto del ejemplo 30a (200 mg). Rendimiento: 63 mg.
MS-ESI: [M+H]^{+} = 684/686; anál. HPLC:
Tr = 22,84 min (método 2). Prop. diast.: 10:1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
47
A 20ºC se añadió una solución de Kl (91 mg) en
agua (0,5 ml) a una solución del producto del ejemplo 44c (37 mg)
en acetona (0,5 ml). La mezcla de reacción se agitó a 60ºC durante
16 h y se vertió en agua (15 ml). Después de la evaporación de la
acetona, la mezcla de reacción se extrajo varias veces con
diclorometano. La fase orgánicas se combinaron, se secaron
(MgSO_{4}) y se concentraron. El producto del título se obtuvo por
HPLC preparativa (CH_{3}CN al 0 \rightarrow 90%, TFA al 1%).
Rendimiento: 7 mg. MS-ESI: [M+H]^{+} =
617/615; anál. HPLC: Tr = 14,31 min (diast. 1), Tr = 14,65 min
(diast. 2) (método 2). Prop. diast.: 6:4 (HPLC).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
48
Una mezcla de
(4-amino-fenil)-metanol
(500 mg)_{T} Fmoc-Cl (1,2 g) y piridina (1
ml) en THF (15 ml) se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se
diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. La capa orgánica se
separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró al vacío. El
residuo se recristalizó en diclorometano. Rendimiento: 470 mg.
MS-ESI: [M+H]^{+} = 346.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió gota a gota cloruro de tionilo (1,03
ml) en diclorometano (5 ml) a una solución del producto del ejemplo
48a (460 mg) en diclorometano (10 ml). Después de agitar durante 2
h, la mezcla de reacción se concentró al vacío. Rendimiento: 476
mg. Rf = 0,75 (heptano/acetato de etilo = 1/2 (v/v).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del producto del ejemplo 48b (100
mg), el producto del ejemplo 30a (122 mg) y K_{2}CO_{3} (114
mg) en DMF (5 ml) se agitó durante 4 h. La mezcla de reacción se
diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. La capa
orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró
al vacío. Rendimiento: 233 mg MS-ESI:
[M+H]^{+}
= 772,4/774,4.
= 772,4/774,4.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió gota a gota piperidina (335 (il) en
diclorometano (5 ml) a una solución del producto del ejemplo 48c
(223 mg) en diclorometano (5 ml). Después de agitar durante 2 h, la
mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se
cromatografió sobre gel de sílice en heptano/acetato de etilo = 1/4
(v/v) como eluyente. Rendimiento: 55 mg. MS-ESI:
[M+H]^{+} = 550,2/552,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron cloruro de metanosulfonilo (8
\mul) y piridina (21 \mul) a una solución del producto del
ejemplo 48d (50 mg) en diclorometano (2 ml). Después de agitar
durante 2 h, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y
se lavó con agua. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}),
se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC
preparativa (acetonitrilo al 10 \rightarrow 100%). Rendimiento:
11 mg. MS-ESI: [M+H]^{+} = 628/630; anál.
HPLC: Tr = 19,78 min. Prop. diast.: 8:1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
49
El compuesto del título se obtuvo de forma
análoga al ejemplo 1b, partiendo de
3-Bromo-4-hidroxi-5-metoxi-benzaldehído
(3,0 g). 3-aminocrotonitrilo (1,08 g) y
5-propilciclohexano-1,3-diona
(1,98 g). Rendimiento: 4,8 g. MS-ESI:
[M+H]^{+} = 431/433.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo de forma
análoga al ejemplo 30b, partiendo de
1-bromometil-2-nitrobenceno
(200 mg) y el producto del ejemplo 49a (400 mg). Rendimiento: 384
mg. MS-ESI: [M+H]^{+} = 566/568; anál.
HPLC: Tr = 24,50 min (diast. 1), Tr = 24,95 min (diast. 2) (método
2). Prop. diast.: 10:1.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo de forma
análoga al ejemplo 19c, partiendo del producto del ejemplo 49b (300
mg). Rendimiento: 289 mg. MS-ESI: [M+H]^{+}
= 536/538; anál. HPLC: Tr = 17,45 min (diast. 1), Tr = 17,91 min
(diast. 2) (método 2). Prop. diast.: 10:1.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo de forma
análoga al ejemplo 28, partiendo del producto del ejemplo 49c (100
mg) y cloruro de metanosulfonilo (20 \mul). Rendimiento: 61 mg.
MS-ESI: [M+H]^{+} = 614/616; anál. HPLC:
Tr = 22,20 min (método 2). Prop. diast.: 15:1.
\newpage
\global\parskip0.930000\baselineskip
Ejemplo
50
Se añadió gota a gota Alloc-Cl
(537 g) en diclorometano (5 ml) a una solución de
(4-amino-fenil)-metanol
(500 mg) y piridina (5 ml) en diclorometano (5 ml). Después de
agitar durante 2 h, la mezcla de reacción se diluyó con
diclorometano y se lavó con agua. La capa orgánica se separó, se
secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró al vacío. El compuesto
del título (243 mg) se obtuvo por recristalización en diclorometano.
Las aguas madre se cromatografió sobre gel de sílice en
heptano/acetato de etilo = 1/1 (v/v) como eluyente, lo que produjo
245 mg más del compuesto del título. Rendimiento: 488 mg.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de forma
análoga al ejemplo 48b partiendo del producto del ejemplo 50a (480
mg) y cloruro de tionilo (1,7 ml). El residuo se cromatografió sobre
gel de sílice en heptano/acetato de etilo = 1/1 (v/v) como
eluyente. Rendimiento: 310 mg.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de forma
análoga al ejemplo 48c partiendo del producto del ejemplo 50b (300
mg) y el producto del ejemplo 30a (593 mg). Rendimiento: 333 mg.
MS-ESI: [M+H]^{+} = 634,4/636,4; anál.
HPLC: Tr = 24,99 min (método 2).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
51
Una solución de
pirrol-2-carboxialdehído (500 mg) en
THF (5 ml) se añadió a una suspensión de NaH (252 mg, dispersión al
60% en aceite) en THF (15 ml). Después de agitar durante 15 min, se
añadió gota a gota una solución de cloruro de metanosulfonilo (570
\mul) en THF (5 ml). Después de agitar durante 1 h, se añadió agua
(25 ml) y el THF se evaporó. El residuo se diluyó con diclorometano
y se lavó con agua, NaHCO_{3} sat. y salmuera. La capa orgánica
se separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró al vacío.
El residuo se cromatografió sobre gel de sílice en heptano/acetato
de etilo = 1/1 (v/v) como eluyente. Rendimiento: 265 mg.
\vskip1.000000\baselineskip
A 0ºC, se añadió gota a gota LiBH_{4} (1,15
ml, 2,0 M en THF) a una solución del producto del ejemplo 51 a (265
mg) en éter dietílico (10 ml). Después de agitar a 0ºC durante 30
min, se añadieron agua (2 ml) y ácido acético (2 ml, al 10% en
agua). La capa de agua se separó y se extrajo con diclorometano. La
capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se separó, se secó
(MgSO_{4}), se filtró y se concentró al vacío. Rendimiento:
205 mg.
\vskip1.000000\baselineskip
A 0ºC, se añadió gota a gota cloruro de
metanosulfonilo (136 \mul) a una solución del producto del ejemplo
51b (205 mg) y DIPEA (307 \mul) en diclorometano (6 ml). Después
de agitar durante 30 min, la mezcla de reacción se diluyó con
diclorometano (30 ml) y se lavó con hielo agua (30 ml), HCl al 10%
(30 ml) y NaHCO_{3} sat. La capa orgánica se separó, se secó
(MgSO_{4}), se filtró y se concentró al vacío. Rendimiento: 252
mg.
\vskip1.000000\baselineskip
La alquilación del producto del ejemplo 30a (539
mg) con el producto del ejemplo 51 c (252 mg) se realizó de acuerdo
con el método descrito en el ejemplo 1a. El residuo se purificó por
HPLC preparativa (acetonitrilo al 40 \rightarrow 100%).
Rendimiento: 363 mg. MS-ESI: [M+H]^{+} =
602,4/604,4; anál. HPLC: Tr = 15,53 min (diast. 1), Tr = 15,99 min
(diast. 2) (método 1). Prop. diast.: 11:1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
52
A 20ºC se añadió yodoetano (3,78 g) a una
suspensión de K_{2}CO_{3} (1,09 g) y
3-hidroxi-4-nitro-benzaldehído
(1,0 g) en DMF (5 ml). La mezcla de reacción se agitó a 70ºC
durante 18 h, se vertió en agua y después se extrajo con acetato de
etilo. La fase orgánicas se combinaron, se secaron (MgSO_{4}) y se
concentraron al vacío. El producto del título se obtuvo en forma de
un sólido de color amarillo. Rendimiento: 1,17 g.
MS-ESI: [M+H]^{+} = 196.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo de forma
análoga al ejemplo 1b, partiendo del producto del ejemplo 52a (1,16
. g), 3-aminocrotonitrilo (502 mg) y
5-propilciclohexano-1,3-diona
(920 mg). Rendimiento: 1,24 g. MS-ESI:
[M+H]^{+} = 396.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo de forma
análoga al ejemplo 19c partiendo del producto del ejemplo 52b (1,2
g). Rendimiento: 1,1 g. MS-ESI: [M+H]^{+} =
366.
\vskip1.000000\baselineskip
A 0ºC, se añadió lentamente una solución de
bromo (56 \mul) en diclorometano (5 ml) a una mezcla del producto
ejemplo 52c (365 mg) y acetato sódico (89 mg) en ácido acético (10
ml) y diclorometano (5 ml). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC
durante 1 h, se vertió en agua y después se extrajo con
diclorometano. La fase orgánicas se combinaron, se secaron
(MgSO_{4}) y se concentraron al vacío. El compuesto del título se
obtuvo después de la cromatografía en columna ultrarrápida (gel de
sílice, heptano/acetato de etilo (1/4, v/v), R_{f} = 0,55).
Rendimiento: 1,17 g. MS-ESI: [M+H]^{+} =
444/446.
\vskip1.000000\baselineskip
A 20ºC, se añadió lentamente cloruro de
2-nitro-benzoílo (125 mg) a una
solución del producto del ejemplo 52d (200 mg) y
N,N-dimetilanilina (172 \mul) en THF (5
ml). La mezcla de reacción se agitó a 20ºC hasta que se produjo la
conversión total y después se vertió en NaHCO_{3} sat. y se
extrajo con acetato de etilo. La fase orgánicas se combinaron, se
secaron (MgSO_{4} y se concentraron al vacío. El compuesto del
título se obtuvo por recristalización en acetonitrilo. Rendimiento:
37 mg. MS-ESI: [M+H]^{+} = 593/595; anál.
HPLC: Tr = 17,98 min (método 2).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
53
A -78ºC y en una atmósfera de
nitrógeno, se añadió gota a gota anhídrido trifluorometanosulfónico
(3,2 ml) a una solución de
pirrol-2-carboxialdehído (1 g) y
DIPEA (3,67 ml) en diclorometano (100 ml). Después de agitar
durante 5 min a -78ºC, la mezcla de reacción se vertió en
NaHCO_{3} sat. (200 ml) y se extrajo con diclorometano. La capa
orgánica se separó, se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}), se
filtró y se concentró al vacío. El residuo se cromatografió sobre
gel de sílice en heptano/acetato de etilo = 2/1 (v/v) como eluyente.
Rendimiento: 675 mg.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo de forma
análoga al ejemplo 51b partiendo del producto del ejemplo 53a (300
mg). Rendimiento: 361 mg.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo de forma
análoga al ejemplo 51c partiendo del producto del ejemplo 53b (361
mg). Rendimiento: 391 mg.
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
La alquilación de
3-bromo-5-etoxi-4-hidroxi
benzaldehído (387 mg) con el producto del ejemplo 53c (391 mg) se
realizó de acuerdo con el método descrito en el ejemplo 1a. El
residuo se cromatografió sobre gel de sílice en heptano/acetato de
etilo = 3/1 (v/v) como eluyente. Rendimiento: 208 mg.
MS-ESI: [M+H]^{+} = 456,2/458,2.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo de forma
análoga al ejemplo 1b partiendo del producto del ejemplo 53d (208
mg). El residuo se purificó por HPLC preparativa (acetonitrilo al 20
\rightarrow 100%). Rendimiento: 166 mg. MS-ESI:
[M+H]^{+}
= 656,2/658,2; anál. HPLC: Tr = 23,99 min (diast. 1), Tr = 24,47 (diast. 2) (método 1). Prop. diast.: 5:1.
= 656,2/658,2; anál. HPLC: Tr = 23,99 min (diast. 1), Tr = 24,47 (diast. 2) (método 1). Prop. diast.: 5:1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
54
La alquilación del producto del ejemplo 30a (2,5
g) con
\alpha-bromo-p-tolunitrilo
(1,21 g) se realizó de acuerdo con el método descrito en el ejemplo
30b. La mezcla de reacción se vertió en agua y se filtró sobre
decalite. El residuo se lavó con agua en diclorometano. La capa
orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, se secó
(MgSO_{4}), se filtró y se concentró al vacío. El residuo se
cromatografió sobre gel de sílice en heptano/acetato de etilo = 3/1
(v/v) como eluyente. Rendimiento: 2,6 g. MS-ESI:
[M+H]^{+} = 560/562.
\vskip1.000000\baselineskip
Se burbujeó HCl (g) a través de una solución del
producto del ejemplo 54a (1,5 g) en etanol (10 ml) durante 2 h.
Después de la agitación adicional durante 2 h, la mezcla de reacción
se concentró al vacío. Rendimiento: 1,62 g.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del producto del ejemplo 54b (180
mg), metilamina (126 \mul, 8 M en EtOH) y trietilamina (126
\mul) en etanol (1 ml) se agitó durante 54 h. La mezcla de
reacción se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC
preparativa (acetonitrilo al 10 \rightarrow 90%. TFA al 0,1%).
Rendimiento: 56,5 mg (en forma de la sal TFA).
MS-ESI:
[U+H]^{+}- 591/593; anál.
HPLC: Tr = 17,8 min (método 4).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
55
La bocilación de
pirrol-2-carboxialdehído (750 mg) en
presencia de NaH {410 mg, dispersión al 60% en aceite) y
Boc-On (2,72 g) se realizó de acuerdo con el método
descrito en el ejemplo 51a. El residuo se cromatografió sobre gel
de sílice en heptano/acetato de etilo = 2/1 (v/v) como eluyente.
Rendimiento: 196,2 mg.
\vskip1.000000\baselineskip
La reducción del producto del ejemplo 55a (500
mg) con LiBH_{4} se realizó de acuerdo con el método descrito en
el ejemplo 51b. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice en
heptano/acetato de etilo = 2/1 (v/v) como eluyente. Rendimiento:
350 mg.
\newpage
\global\parskip0.860000\baselineskip
La sulfonilación del producto del ejemplo 55b
(350 mg) con cloruro de metanosulfonilo (210 \mul) se realizó de
acuerdo con el método descrito en el ejemplo 51c. La mezcla de
reacción se lavó con agua, NaHCO_{3} sat. y salmuera. La capa
orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró
al vacío. Rendimiento: 487 mg.
\vskip1.000000\baselineskip
La alquilación del producto del ejemplo 30a (787
mg) con el producto del ejemplo 55c (487 mg) se realizó de acuerdo
con el método descrito en el ejemplo 1a. El residuo se purificó por
HPLC preparativa (acetonitrilo al 20 \rightarrow 100%).
Rendimiento: 61 mg. MS-ESI: [M+H]^{+} =
624,2/626,2; anál. HPLC: Tr = 29,35 min (diast. 1), Tr = 29,70 min
(diast. 2) (método 2). Prop. diast.: 4:1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
56
A 20ºC, se añadió
piridina-3-carbaldehído (210 p.l) a
una solución del producto del ejemplo 52d (100 mg) y ácido acético
(127 \mul) en metanol (4 ml). La mezcla de reacción se agitó a
20ºC durante 16 h y después se añadió NaCNBH_{4} (142 mg). La
reacción se agitó a 20ºC durante 24 h, se vertió en agua y se
extrajo con acetato de etilo. El producto del título se obtuvo por
HPLC preparativa (CH_{3}CN al 0 \rightarrow 90%, TFA al 0,1%).
Rendimiento: 27 mg (en forma de la sal TFA). MS-ESI:
[M+H]^{+} = 535/537; anál. HPLC: Tr = 8,56 min (método
2).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
57
El compuesto del título se obtuvo de forma
análoga al ejemplo 56, partiendo de
2-nitrobenzaldehído (1,93 g) y el producto del
ejemplo 52d (570 mg). El residuo se purificó por HPLC preparativa
(CH_{3}CN al 0 \rightarrow 90%). Rendimiento: 610 mg.
MS-ESI: [M+H]^{+} = 579/581: HPLC: Tr =
24,35 min (diast. 1), Tr = 24,85 min (diast. 2) (método 2). Prop.
diast.: 9:1 (HPLC).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
58
El compuesto del título se obtuvo de forma
análoga al ejemplo 19c, partiendo del producto del ejemplo 57 (550
mg). Rendimiento: 510 mg. [M+H]^{+} = 549/551.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo de forma
análoga al ejemplo 28, partiendo del producto del ejemplo 58a (130
mg) y cloruro de metanosulfonilo (20 \mul). Rendimiento: 31 mg.
MS-ESI: [M+H]^{+} = 627/629; anál. HPLC:
Tr = 20,82 min (diast. 1), Tr = 21,35 min (diast. 2) (método 2).
Prop. diast.: 4:1 (HPLC).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
59
El compuesto del título se obtuvo de forma
análoga al ejemplo 56, partiendo de
3-nitrobenzaldehído (1,93 g) y el producto del
ejemplo 52d (570 mg). Rendimiento: 630 mg. MS-ESI:
[M+H]^{+} = 579/581; anál. HPLC: Tr = 23,91 min (diast.
1), Tr = 24,32 min (diast. 2) (método 2). Prop. diast.: 6:1
(HPLC).
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo de forma
análoga al ejemplo 19c, partiendo del producto del ejemplo 59a (570
mg). Rendimiento: 510 mg. [M+H]^{+} = 549/551.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo de forma
análoga al ejemplo 25, partiendo del producto del ejemplo 59b (130
mg) y cloroformiato de metilo (24 \mul). Rendimiento: 29 mg.
MS-ESI: [M+H]^{+} = 607/609; anál. HPLC:
Tr = 17,89 min (método 2).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
60
La alquilación del producto del ejemplo 30a (2,5
g) con
\alpha-bromo-o-tolunitrilo
(1,21 g) se realizó de acuerdo con el método descrito en el ejemplo
54a. Rendimiento: 2,44 g. MS-ESI: [M+H]^{+}
= 560/562.
\vskip1.000000\baselineskip
Se burbujeó gas HCl (g) a través de una solución
del producto del ejemplo 60a (200 mg) en etanol (1 ml) durante 1 h.
Después de una agitación adicional durante 2 semanas, la mezcla de
reacción se concentró al vacío. El residuo se disolvió en etanol y
se añadió NH_{4}OAc (83 mg). Después de agitar durante 18 h, la
mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se
cromatografió sobre gel de sílice en heptano/acetato de etilo = 1/1
(v/v) como eluyente. Rendimiento: 17,4 mg (sal HCl).
MS-ESI: [M+H]^{+} = 577/579; anál. HPLC: Tr
= 16,8 min (diast. 1) (método
4).
4).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
61
La alquilación del producto del ejemplo 30a (2,5
g) con
\alpha-bromo-m-tolunitrilo
(1,21 g) se realizó de acuerdo con el método descrito en el ejemplo
54a. Rendimiento: 2,6 g. MS-ESI: [M+H]^{+}
= 560/562.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de forma
análoga al ejemplo 54b, partiendo del producto del ejemplo 61 a
(1,5 g). Rendimiento: 1,62 g.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de forma
análoga al ejemplo 54c, partiendo del producto del ejemplo 61b (180
mg) y morfolina (77,8 mg). Rendimiento: 86,7 mg (en forma de la sal
TFA). MS-ESI: [M+H]^{+} = 647/649; anál.
HPLC: Tr = 17,7 min (método 4).
\newpage
Ejemplo
62
Se añadieron cloruro de
2,4-dinitro-bencenosulfonilo (3,2 g)
y piridina (3,8 ml) a una solución del producto del ejemplo 19c (5
g) en diclorometano (30 ml). Después de agitar durante 3 h, la
mezcla de reacción se vertió en agua y se acidificó con HCl 2 N. La
capa orgánica se separó y se lavó con NaHCO_{3} sat. y salmuera.
La capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se
concentró al vacío. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice
en heptano/acetato de etilo = 1/2 (v/v) como eluyente. Rendimiento:
5 g. MS-ESI: [M+H]^{+} = 780,2/782,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió gota a gota azodicarboxilato de
diisopropilo (102 \mul) a una solución del producto del ejemplo
62a (200 mg), ciclopropanometanol (38,2 mg) y trifenilfosfina (134
mg) en THF (6 ml). Después de agitar durante 10 min, la mezcla de
reacción se concentró al vacío. El residuo se cromatografió sobre
gel de sílice en heptano/acetato de etilo = 1/2 (v/v) como
eluyente. Rendimiento: 158 mg. ESI-MS:
[M+H]^{+} = 834,4/836,4.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del producto del ejemplo 62b (158 mg)
y propilamina (200 \mul) en diclorometano (10 ml) se agitó
durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el
residuo se purificó por HPLC preparativa (CH_{3}CN al 10
\rightarrow 90%). Rendimiento: 72 mg. MS-ESI:
[M+H]^{+}= 604,4/606,4; anál. HPLC: Tr = 21,8 min (diast.
1), Tr = 22,39 min (diast. 2) (método 1). Prop. diast.: 6:1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
63
El compuesto del título se obtuvo de forma
análoga al ejemplo 62b, partiendo del producto del ejemplo 62a (200
mg) e isoamilalcohol (56 \mul). Rendimiento: 205 mg.
MS-ESI: [M+H]^{+} = 850,4/852,4.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de forma
análoga al ejemplo 62c, partiendo del producto del compuesto 63a
(205 mg). Rendimiento: 66,7 mg. MS-ESI:
[M+H]^{+} = 620,4/622,4; anál. HPLC: Tr = 23,61 min (diast.
1), Tr = 24,05 min (diast. 2) (método 5). Prop. diast.: 5:1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
64
A 0ºC, se añadió hidruro sódico (dispersión al
60% en aceite) (1,28 g) a una solución de nitrometano (1,95 g) en
THF (25 ml). La mezcla de reacción se agitó a 20ºC durante 30
minutos y después se añadió a una solución de
1-pirazol-1-il-etanona
(2,72 g) en THF (25 ml). La mezcla de reacción se agitó a 60ºC
durante 18 h. El sólido formado se filtró, se disolvió en agua (50
ml), se acidificó a pH = 3 con HCl 1 M y después se extrajo varias
veces con acetato de etilo. La fase orgánicas se combinaron, se
secaron (MgSO_{4}) y se concentraron. El producto del título se
obtuvo en forma de un aceite de color amarillo. Rendimiento: 2,47
g.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del producto del ejemplo 64a (1,6 g)
y NH_{4}OAc (1,3 g) en tolueno (25 ml) se calentó a reflujo
durante 18 h con retirada azeotrópica del agua usando un aparato
Dean-Stark. La mezcla de reacción se concentró al
vacío y se cromatografió sobre gel de sílice en heptano/acetato de
etilo = 2/1 como eluyente. Rendimiento: 10,7 g.
\vskip1.000000\baselineskip
La reacción de aminobencilalcohol (3 g) con
cloroformiato de metilo (1,9 ml) en presencia de DIPEA (12,8 ml) se
realizó de acuerdo con el método descrito en el ejemplo 22. El
residuo se cromatografió sobre gel de sílice en
diclorometano/acetato de etilo = 25/1 como eluyente. Rendimiento:
4,19 g.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de forma
análoga al ejemplo 48b partiendo del producto del ejemplo 64c (4,19
g) y cloruro de tionilo (10 ml). Rendimiento: 1,98 g.
\vskip1.000000\baselineskip
La alquilación de
3-bromo-5-etoxi-4-hidroxi
benzaldehído (614 mg) con el producto del ejemplo 64d (500 mg) se
realizó de acuerdo con el método descrito en el ejemplo 1 b.
Rendimiento: 845 mg.
\vskip1.000000\baselineskip
La reacción del producto del ejemplo 64e (100
mg) con el producto del ejemplo 64b (28 mg) y
5-propilciclohexano-1,3-diona
(41 g) se realizó de acuerdo con el método descrito en el ejemplo
1b. El residuo se purificó por HPLC preparativa (acetonitrilo al 10
\rightarrow 90%). Rendimiento: 75 mg. MS-ESI:
[M+H]^{+} = 628/630; anál. HPLC: Tr = 26,22 min (diast.
1), Tr = 26,67 min (diast. 2) (método 2). Prop. diast.: 4:1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
65
La reacción del producto del ejemplo 64b (1 g)
con
3-bromo-5-etoxi-4-hidroxi
benzaldehído (2,57 g) y
5-propilciclohexano-1,3-diona
(1,61 g) se realizó de acuerdo con el método descrito en el ejemplo
1b. El residuo se recristalizó en diclorometano. Rendimiento: 2,8
g. MS-ESI: [M+H]^{+} = 465/467.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo de forma
análoga al ejemplo 30b, partiendo del producto del ejemplo 65a (100
mg) y
1-bromometil-3-metoxi-benceno
(50 mg). Rendimiento: 36 mg. MS-ESI:
[M+H]^{+} = 554/556; anál. HPLC: Tr = 27,18 min (diast.
1), Tr = 27,61 min (diast. 2) (método 2). Prop. diast.: 1:1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
66
El compuesto del título se obtuvo de forma
análoga al ejemplo 30b, partiendo de
4-clorometil-2-metil-tiazol
(37 mg) y el producto del ejemplo.65a (100 mg). Rendimiento: 27 mg.
MS-ESI: [M+H]^{+} = 574/576; anál. HPLC:
Tr = 22,01 min (diast), Tr = 22,50 min (diast. 2) (método 2). Prop.
diast.: 1:1.
\newpage
Ejemplo
67
La alquilación del producto del ejemplo 30a (196
mg) con éster metílico del ácido
(4-bromometil-fenil)-acético
(107 mg) se realizó de acuerdo con el método descrito en el ejemplo
30b. El residuo se purificó por HPLC preparativa (acetonitrilo al
10 \rightarrow 90%). Rendimiento: 116 mg. MS-ESI:
[M+H]^{+} = 607/609; anál. HPLC: Tr = 28,41 min (método
4).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
68
La alquilación del producto del ejemplo 30a (445
mg) con éster metílico del ácido
(4-bromometil-fenoxi)-acético
(259 mg) se realizó de acuerdo con el método descrito en el ejemplo
67. Rendimiento: 308 mg. MS-ESI: [M+H]^{+}
= 623/625; anál. HPLC: Tr = 23,67 min (método 2).
\vskip1.000000\baselineskip
La saponificación del producto del ejemplo 68a
(230 mg) se realizó de acuerdo con el método descrito en el ejemplo
6c. Rendimiento: 166 mg. MS-ESI: [M+H]^{+}
= 609/611; anál. HPLC: Tr = 19,32 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
69
Una mezcla de
2-cloro-nicotinonitrilo (2 g),
H_{2}NSO_{2}Me (1,73 g) y K_{2}CO_{3} (4,44 g) en DMF (100
ml) se agitó a 100ºC durante 18 h. La mezcla de reacción se
concentró al vacío. El residuo se disolvió en etil acetato y se
lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se separó, se secó
(MgSO_{4}), se filtró y se concentró al vacío. El residuo se
cromatografió sobre gel de sílice en diclorometano/metanol = 98/2
(v/v) como eluyente. Rendimiento: 1,32 g. MS-ESI:
[M+H]^{+} = 198,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió níquel Raney (2,64 ml, suspensión al
50% en agua) a una solución del producto del ejemplo 69a (1,32 g)
en ácido fórmico (55 ml). Después de agitar a 100ºC durante 3 h, la
mezcla de reacción se filtró sobre decalite y se lavó con ácido
fórmico. Después de la concentración del filtrado, el residuo se
disolvió en acetato de etilo y se lavó con NaHCO_{3} sat. y
salmuera. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se
filtró y se concentró al vacío. El residuo se cromatografió sobre
gel de sílice en heptano/acetato de etilo = 2/1 (v/v) como
eluyente. Rendimiento: 461 mg. MS-ESI:
[M+H]^{+} = 201,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del producto del ejemplo 52d (200
mg), el producto del ejemplo 69b (99 mg) y ácido acético (129
\mul) en metanol (8 ml) se agitó durante 18 h seguido de la
adición de NaCNBH_{3} (141 mg). La agitación se continuó durante
4 h más. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se
lavó con agua, NaHCO_{3} sat. y salmuera. La capa orgánica se
separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró al vacío. El
residuo se purificó por HPLC preparativa (CH_{3}CN al 10
\rightarrow 90%). Rendimiento: 145 mg. MS-ESI:
[M+H]^{+} = 628/630; anál. HPLC: Tr = 10,77 min (diast.
1), Tr = 11,17 min (diast. 2) (método 2). Prop. diast.: 9:1.
\newpage
Ejemplo
70
El compuesto del título se preparó de forma
análoga al ejemplo 48b partiendo de
(2,5-dimetil-2H-pirazol-3-il)-metanol
(778 mg) y cloruro de tionilo (2,35 ml). Rendimiento: 900 mg.
\vskip1.000000\baselineskip
La alquilación del producto del ejemplo 65a (100
mg) con el producto del ejemplo 70a (48 mg) se realizó de acuerdo
con el método descrito en el ejemplo 30b. El residuo se purificó por
HPLC preparativa (acetonitrilo al 10 \rightarrow 90%).
Rendimiento: 77,3 mg. MS-ESI: [M+H]^{+} =
573/575; anál. HPLC: Tr = 20,14 min (diast. 1), Tr = 20,64 min
(diast. 2) (método 2). Prop. diast.: 4:1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
71
La alquilación del producto del ejemplo 30a (778
mg) con
1-clorometil-2-nitro-4-trifluorometil-benceno
(419 mg) se realizó de acuerdo con el método descrito en el ejemplo
30b. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice en
heptano/acetato de etilo = 2/1 (v/v) como eluyente. Rendimiento:
493,9 mg. MS-ESI: [M+H]^{+} = 648/650.
\vskip1.000000\baselineskip
La reducción del producto del ejemplo 71a (431
mg) con polvo de cinc (1,08 g) se realizó de acuerdo con el método
descrito en el ejemplo 19c. Rendimiento: 400 mg.
MS-ESI: [M+H]^{+} = 618/620.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del producto del ejemplo 71c (120
mg), cloruro de metanosulfonilo (23 \mul) y trietilamina (81
\mul) en diclorometano (2 ml) se agitó a 40ºC durante 54 h. La
mezcla de reacción se concentró al vacío. Rendimiento: 150
mg (en bruto). ESI-MS: [M+H]^{+} =
774/776.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del producto en bruto del ejemplo 71c
(150 mg) y NaOH 2 M (1 ml) en dioxano (2 ml) se agitó durante 18 h.
La mezcla de reacción se acidificó con HCl 0,5 N, se diluyó con
acetato de etilo y se lavó con NaHCO_{3} sat. y salmuera. La capa
orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró
al vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa (CH_{3}CN
al 10 \rightarrow 90%). Rendimiento: 32,4 mg.
MS-ESI: [M+H]^{+} = 696/698; anál. HPLC:
Tr = 26,7 min (diast. 1), Tr = 27,0 min (diast. 2) (método 2). Prop.
diast.: 1:1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
72
A una solución de
(S)-1-(4-metoxi-fenil)-etilamina
(25 g) en diclorometano (60 ml) se le añadieron TEA (20 g) y DMPA
(200 mg). Después, se añadió una solución de
4-metileno-oxetan-2-ona
(16,7 g) en diclorometano (60 ml) durante un periodo de 30 minutos
y después se agitó a 20ºC durante 18 h. La mezcla se lavó con HCl 1
M, NaHCO_{3} ac. y NaCl ac. La capa orgánica se secó
(MgSO_{4}), se filtró y se concentró al vacío.
Rendimiento: 39,8 g. MS-ESI:
[M+H]^{+} = 236.
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de
(S)-N-[1-(4-metoxi-fenil)-etil]-3-oxo-butiramida
(10 g) en tolueno (800 ml) se le añadió a 20ºC acetato amónico (10
g) y la reacción se calentó durante 20 h a 100ºC en un sistema
Dean-Stark. La mezcla se concentró al vacío y el
producto obtenido se usó sin purificación adicional en la siguiente
etapa de reacción.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
[1-(4-metoxi-fenil)-etil]-amida
del ácido
(S)-3-amino-but-2-enoico
(10 g),
3-bromo-5-etoxi-4-hidroxi-benzaldehído
(10,4 g) y
5-propilciclohexano-1,3-diona
(6,5 g) en etanol (150 ml) se agitó a 80ºC durante 18 h. La mezcla
se concentró al vacío. El residuo se disolvió en tolueno (100 ml) y
diclorometano (50 ml) y se evaporó hasta que se formó un
precipitado. Después, el sólido obtenido se cristalizó en EtOAc.
Rendimiento: 12,9 g. MS-ESI:
[M+H]^{+} = 597,4/599,4; anál. HPLC R_{f} = 16,70 (diast.
1) Tr = 17,55 (diast. 2) R_{f} = 18,81 (diast. 3) R_{f} = 19,74
(diast. 4) (método 7). Prop. diast. diast. 1:diast. 2:diast.
3:diast. 4 = 10:1:10:1.
\vskip1.000000\baselineskip
Después, la mezcla de estereoisómeros obtenida
en el Ejemplo 72c se separó por cromatografía sobre gel de sílice
en 2/8 \rightarrow 0/1 (v/v) de heptano/acetato de etilo como
eluyente.
Rendimiento: 2,6 g MS-ESI:
[M+H]^{+} = 597,4/599,4; anál. HPLC R_{f} = 18,81 (diast.
3) (método 7). Prop. diast.: 0:0:1:0.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
[1-(4-metoxi-fenil)-etil]-amida
del ácido
(4S,7S)-4-(3-bromo-5-etoxi-4-hidroxi-fenil)-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-quinolina-3-carboxílico
(Ejemplo 72d, 1,43 g) se disolvió en TFA (30 ml) y se agitó a 75ºC
durante 1 h. El TFA se evaporó al vacío y después el residuo se
disolvió en diclorometano (30 ml). Se añadieron gota a gota
trietilamina (1,04 g) y anhídrido del ácido trifuoroacético (0,95
g) a 0ºC durante 15 minutos. La reacción se agitó durante 1 h y la
mezcla de reacción se lavó con agua (20 ml). La capa orgánica se
secó (MgSO_{4}), se filtró, se concentró al vacío y se concentró.
El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice en 1/0
\rightarrow 0/1 (v/v) de heptano/acetato de etilo como
eluyente.
Rendimiento: 777 mg. MS-ESI:
[M+H]^{+} = 445,4,4/447,4.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de ácido
4,5-difluoro-2-nitrobenzoico
(25,9 g) en THF (90 ml), enfriada a 0ºC, se le añadió
cuidadosamente complejo de borano-tetrahidrofurano
(319 ml, 1 M en THF). Después de que se completara la adición, la
mezcla se agitó a 60ºC durante 3 h. A la mezcla se le añadió metanol
(150 ml) a 0ºC y, después de 10 minutos, la mezcla se concentró al
vacío. El residuo se vertió en agua y se extrajo con acetato de
etilo. La capa orgánica se lavó con NaCl ac. sat., se secó
(MgSO_{4}), se filtró y se concentró al vacío.
Rendimiento: 24,1 g.
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de
(4,5-difluoro-2-nitro-fenil)-metanol
(Ejemplo 72f, 5,1 g),
(4R,7S)-4-(3-bromo-5-etoxi-4-hidroxi-fenil)-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-quinolina-3-carbonitrilo
(Ejemplo 72e, 10,0 g) y trifenilfosfina soportada con polímero
(13,5 g, carga de 3 mmol/g) en THF (500 ml), enfriada a 0ºC, se le
añadió azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD) (5,3 ml). Después de
1,5 h, la mezcla se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El
residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice en
4/1\rightarrow 2/3 (v/v) de heptano/acetato de etilo como
eluyente.
Rendimiento: 13,5 g. MS-ESI:
[M+H]^{+} = 616,10/618,10.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
(4R,7S)-4-[3-Bromo-4-(4,5-difluoro-2-nitro-benciloxi)-5-etoxifenil]-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-quinolina-3-carbonitrilo
(Ejemplo 72 g, 10,6 g) y ácido acético (19,6 ml) en THF (400 ml) se
enfrió a 0ºC. Se añadió en porciones polvo de cinc (27,6 g) con
agitación vigorosa. La mezcla se agitó durante 2 h a 0ºC y después
se filtró. Los sólidos se lavaron con diclorometano y los filtrados
combinados se lavaron con NaHCO_{3} ac. sat. La capa orgánica se
secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró al vacío.
Rendimiento: 10,9 g. MS-ESI:
[M+H]^{+} = 586,05/588,05.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
(4R,7S)-4-[4-(2-amino-4,5-difluoro-benciloxi)-3-bromo-5-etoxifenil]-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-quinolina-3-carbonitrilo
(Ejemplo 72 h, 10,9 g) y trietilamina (11,9 ml) en diclorometano
(140 ml), enfriada a 0ºC, se trató con cloruro de metanosulfonilo
(3,3 ml). Después de agitar durante 2 h a 0ºC, la mezcla se diluyó
con ácido clorhídrico 0,2 N y se extrajo con diclorometano. La capa
orgánica se lavó con NH_{4}Cl ac. sat., se secó (MgSO_{4}), se
filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por
cromatografía sobre gel de sílice en 7/3 \rightarrow 2/5 (v/v) de
heptano/acetato de etilo como eluyente.
Rendimiento: 11,0 g. MS-ESI:
[M+H]^{+} = 742,08/744,08.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
N,N-{2-[2-Bromo-4-((4R,7S)-3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-quinolin-4-il)-6-etoxi-fenoximetil]-4,5-difluoro-fenil}-bismetanosulfonamida
(Ejemplo 72i, 11,0 g) en dioxano (190 ml) y se trató con NaOH 2 N
(80 ml). Después de 2 h, la mezcla se inactivó con ácido
clorhídrico 2 N y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica
se lavó con NH_{4}Cl ac. sat., se secó (MgSO_{4}), se filtró y
se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía
sobre gel de sílice 1/0 \rightarrow 3/1 (v/v) de en
tolueno/acetona como eluyente.
Rendimiento: 7,98 g. MS-ESI:
[M+H]^{+} = 664,06/666,06; anál. HPLC Tr= 17,18 min (método
8).
Pureza quiral: 99,2% (levorrotatoria o
-) (método 9).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
73
La actividad agonista de los compuestos en el
receptor de FSH humana se ensayó en células de Ovario de Hámster
Chino (CHO) transfectadas con el receptor de FSH humano y
co-transfectadas con un elemento de respuesta a
AMPc (CRE)/promotor que dirige la expresión de un gen indicador de
luciferasa de luciérnaga. La unión del compuesto al receptor de FSH
acoplado a G dará como resultado un aumento de AMPc, que, a su vez,
inducirá una transactivación aumentada de la construcción
indicadora de luciferasa. Se cuantificó la actividad de luciferasa
usando un contador de luminiscencia. Los compuestos se ensayaron en
el intervalo de concentraciones de 0,1 nM a 10 \muM. Este ensayo
se usó para determinar la CE_{50} (concentración de compuesto de
ensayo que provoca la mitad (el 50%) de estimulación máxima de
luciferasa) y la eficacia de los compuestos en comparación con FSH
humana recombinante. Para esto se usó el programa software
XLfit (Excel versión 2.0, built 30, ID Business Solutions
Limited).
Los compuestos de todos los ejemplos tenían una
actividad (CE_{50}) de menos de 10^{-6} M. Algunos de los
compuestos, tales como los de los ejemplos 1, 3, 5, 7, 11, 15, 17,
22, 23, 24, 25, 34, 38, 39, 42, 50, 51, 54, 56, 58, 62 y 72
mostraron un valor de CE_{50} de menos de 10^{-8} M.
Claims (15)
1. Un derivado de
4-fenil-5-oxo-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina
de acuerdo con la Fórmula I.
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en la
que
- \quad
- R^{1} es alquilo (C1-6), alquenilo (C2-6) o alquinilo (C2-6);
- \quad
- R^{2} y R^{3} son independientemente halógeno, alquilo (C1-4), alquenilo (C2-4), alquinilo (C2-4), alcoxi (C1-4), alqueniloxi (C3-4) o alquiniloxi (C3-4);
- \quad
- R^{4} es fenilo o heteroarilo (C2-5), los dos sustituidos con R^{7} y opcionalmente sustituidos en el anillo (hetero)aromático con uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxi, amino, halógeno, nitro, trifluorometilo, ciano, alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), alquiltio (C1-4) y (di)alquilamino (C1-4);
- \quad
- R^{7} es H, alquiltio (C1-4), alquilsulfonilo (C1-4), (di)alquilamino (C1-4), R^{8}R^{9}-amino, R^{10}R^{11}-aminocarbonilo, R^{12}R^{13}-aminoalquilcarbonilamino (C1-4), R^{14}R^{15}-aminoalquilo (C1-4), R^{16}-oxi, R^{17}R^{18}-aminocarbonilalcoxi (C1-4), R^{19}-oxialquilo (C1-4). R^{19}-oxicarbonilalquilo (C1-4), R^{20}R^{21}-aminosulfonilo, R^{20}-oxisulfonilo, aminoiminometilo, (di)alquilaminoiminometilo (C1-4) o heterocicloalquiliminometilo (C2-6), trifluorometilsulfonilo; R^{23}-oxicarbonilo, R^{23}-carbonilo o R^{23}R^{24}-aminocarbonilo;
- \quad
- R^{8} es H o alquilo (C1-4);
- \quad
- R^{9} es alquilsulfonilo (C1-4), alquilcarbonilo (C1-6), alquenilcarbonilo (C2-6), alquinilcarbonilo (C2-6), cicloalquilcarbonilo (C3-6), cicloalquil (C3-6)-alquilcarbonilo (C1-4), alcoxicarbonilo (C1-4), alqueniloxicarbonilo (C3-4), alquiniloxicarbonilo (C3-4), (di)alquilaminocarbonilo (C1-4), heterocicloalquilcarbonilo (C2-6), alquilo (C5-8), cicloalquilo (C3-6), cicloalquil (C3-6)-alquilo (C1-4), (di)alquilamino (C1-4)-alquilo (C2-4), heterocicloalquil (C2-6)-aquilo (C2-4) o fenilcarbonilo, fenilsulfonilo, fenilalcoxialquil (C1-4)-carbonilo (C1-4), fenilalquilo (C1-4), heteroarilcarbonilo (C2-5), heteroarilsulfonilo (C2-5), heteroaril (C2-5)-alquilo (C1-4) opcionalmente sustituido en el anillo (hetero)aromático con uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxi, amino, halógeno, nitro, trifluorometilo, ciano, alquil (C1-4)-alcoxi (C1-4) o (di)alquilamino (C1-4);
- \quad
- R^{10} es H o alquilo (C1-4);
- \quad
- R^{11} es hidroxialquilo (C2-4), aminoalquilo (C2-4), alcoxi (C1-4)-alquilo (C2-4) o (di)-alquilamino (C1-4)-alquilo (C2-4); o
- \quad
- R^{10}R^{11} en R^{10}R^{11}-aminocarbonilo pueden estar unidos en un anillo heterocicloalquenilo (C4-6) o un anillo heterocicloalquilo (C2-6) sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4)-alquilo (C1-4) e hidroxi alquilo (C1-4);
- \quad
- R^{12} y R^{13} son independientemente H, alquilo (C1-6), alquenilo (C2-6), alquinilo (C2-6), cicloalquilo (C3-6), hidroxialquilo (C2-4), alcoxi (C1-4)-alquilo (C2-4), cicloalquil (C3-6)-alquilo (C1-4), heterocicloalquil (C2-6)-alquiloamino (C1-4)-alquilo (C2-4), (di)alquilamino (C1-4)-alquilo (C2-4) o fenilalquilo (C1-4), heteroaril (C2-5)-alquilo (C1-4), opcionalmente sustituido en el anillo (hetero)aromático con uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxi, amino, halógeno, nitro, trifluorometilo, ciano, alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4) y (di)alquilamino (C1-4); o
- \quad
- R^{12}R^{13} en R^{12}R^{13}-aminoalquilcarbonilamino (C1-4) pueden estar unidos en un anillo heterocicloalquenilo (C4-6) o un anillo heterocicloalquilo (C2-6), opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4)-alquilo (C1-4) e hidroxialquilo (C1-4);
- \quad
- R^{14} y R^{15} son independientemente H, alquilo (C1-6), heterocicloalquil (C2-6)-alquilo (C1-4), cicloalquil (C3-6)-alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4)-alquilo (C2-4), hidroxialquilo (C2-4), (di)alquilamino (C1-4)-alquilo (C2-4), aminoalquilo (C2-4), alcoxicarbonil (C1-4)-alquilo (C1-4), alquilcarbonilo (C1-6), cicloalquilcarbonilo (C3-6), alcoxicarbonilo (C1-4), alqueniloxicarbonilo (C3-4), (di)alquilaminocarbonilo (C1-4), heterocicloalquilcarbonilo (C2-6) o heteroaril (C2-5)-alquilo (C1-4), fenilalquilo (C1-4), heteroarilcarbonilo (C2-5), fenilcarbonilo, opcionalmente sustituido en el anillo (hetero)aromático con uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxi, amino, halógeno, nitro, trifluorometilo, ciano, alquilo (C1-4) o alcoxi (C1-4), (di)alquilamino (C1-4); o
- \quad
- R^{14}R^{15} en R^{14}R^{15}-aminoalquilo (C1-4) pueden estar unidos en un anillo heterocicloalquenilo (C4-6) o un anillo heterocicloalquilo (C2-6), opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4)-alquilo (C1-4) e hidroxialquilo (C1-4);
- \quad
- R^{16} es heterocicloalquil (C2-6)-alquilo (C1-4), (di)alquilamino (C1-4)-alquilo (C2-4), alcoxi (C2-4)-alquilo (C1-4), hidroxialquilo (C2-4), aminoalquilo (C2-4), hidroxicarbonilalquilo (C1-4), alcoxicarbonil (C1-4)-alquilo (C1-4), alcoxicarbonilo (C1-4), alqueniloxicarbonilo (C3-4), alquiniloxicarbonilo (C3-4), (di)alquilaminocarbonilo (C1-4), heterocicloalquilcarbonilo (C2-6) o fenilalquilo (C1-4), heteroaril (C2-5)-alquilo (C1-4), opcionalmente sustituido en el anillo (hetero)aromático con uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxi, amino, halógeno, nitro, trifluorometilo, ciano, alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4) y (di)alquilamino (C1-4);
- \quad
- R^{17} y R^{18} son independientemente H, alquilo (C1-6), cicloalquil (C3-6)-alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4)-alquilo (C2-4), hidroxialquilo (C2-4), aminoalquilo (C2-4), (di)alquilamino (C1-4)-alquilo (C2-4), heterocicloalquil (C2-6)-alquilo (C2-4) o fenilalquilo (C1-4), heteroaril (C2-5)-alquilo (C1-4), opcionalmente sustituido en el anillo (hetero)aromático con uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxi, amino, halógeno, nitro, trifluorometilo, ciano, alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4) y (di)alquilamino (C1-4); o
- \quad
- R^{17}R^{18} en R^{17}R^{18}-aminocarbonilalcoxi (C1-4) pueden estar unidos en un anillo heterocicloalquenilo (C4-6) o un anillo heterocicloalquilo (C2-6), opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4)-alquilo (C1-4) e hidroxi-alquilo (C1-4);
- \quad
- R^{19} es H o alquilo (C1-6);
- \quad
- R^{20} y R^{21} son independientemente H, alquilo (C1-6), alquenilo (C1-6), (C1-6)alquinilo o alcoxi (C1-4)-alquilo (C1-4); o
- \quad
- R^{20}R^{21} en R^{20}R^{21}-aminosulfonilo pueden estar unidos en un anillo heterocicloalquenilo (C4-6) o un anillo heterocicloalquilo (C2-6), opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4)-alquilo (C1-4) e hidroxi-alquilo (C1-4);
- \quad
- X es O o N-R^{22};
- \quad
- Y es CH_{2}, C(O) o SO_{2}
- \quad
- Z es CN o NO_{2};
- \quad
- R^{22} es H o alquilo (C1-4);
- \quad
- R^{23} y R^{24} son independientemente H, alquilo (C1-4), alquenilo (C2-4), alquinilo (C2-4), cicloalquilo (C3-6), cicloalquil (C3-6)-alquilo (C1-4), heterocicloalquilo (C2-6), heterocicloalquil (C2-6)-alquilo (C1-4), alcoxicarbonil (C1-4)-alquilo (C1-4), (di)alquilaminocarbonil (C1-4)-alquilo (C1-4) o fenilaminocarbonilalquilo (C1-4), heteroarilaminocarbonil (C2-5)-alquilo (C1-4), fenilo, heteroarilo (C2-5), fenilalquilo (C1-4), heteroaril (C2-5)-alquilo (C1-4), opcionalmente sustituido en el (hetero)átomo con uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxi, amino, halógeno, nitro, trifluorometilo, ciano, alquilo (C1-4), alquenilo (C2-4), alquinilo (C2-4), alcoxi (C1-4) y (di)alquilamino (C1-4); o
- \quad
- R^{23}R^{24} en R^{23}R^{24}-aminocarbonilo pueden estar unidos en un anillo heterocicloalquenilo (C4-6) o un anillo heterocicloalquilo (C2-6), opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4)-alquilo (C1-4) e hidroxi-alquilo (C1-4); con la condición de que se excluyen los compuestos de fórmula I en la que X es O, R^{4} es fenilo y R^{7} se selecciona entre H, alquiltio (C1-4), alquilsulfonilo (C1-4), dialquilamino (C1-4), R^{23}-oxicarbonilo, R^{23}-carbonilo y R^{23}R^{24}-aminocarbonilo, y los compuestos de fórmula I en la que X es O, R^{4} es heteroarilo (C2-5) y R^{7} es H o (di)alquilamino (C1-4).
2. El derivado de
4-fenil-5-oxo-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina
de acuerdo con la reivindicación 1 en el que R^{1} es alquilo
(C1-6).
3. El derivado de
4-fenil-5-oxo-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina
de acuerdo con las reivindicaciones 1-2 en el que
R^{2} es halógeno.
4. El derivado de
4-fenil-5-oxo-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina
de acuerdo con las reivindicaciones 1-3 en el que
R^{3} es alcoxi (C1-4).
\global\parskip0.980000\baselineskip
5. El derivado de
4-fenil-5-oxo-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina
de acuerdo con las reivindicaciones 1-4 en el que Z
es CN.
6. El derivado de
4-fenil-5-oxo-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina
de acuerdo con las reivindicaciones 1-5 en el que X
es O.
7. El derivado de
4-fenil-5-oxo-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina
de acuerdo con las reivindicaciones 1-6 en el que Y
es CH_{2}.
8. El derivado de
4-fenil-5-oxo-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina
de acuerdo con las reivindicaciones 1-7 en el que
R^{7} es R^{8}R^{9}-amino,
R^{10}R^{11}-aminocarbonilo,
R^{12}R^{13}-amino-alquilcarbonilamino
(C1-4),
R^{14}R^{15}-aminoalquilo (C1-4)
o R^{17}R^{18}-aminocarbonilalcoxi
(C1-4).
9. El derivado de
4-fenil-5-oxo-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina
de acuerdo con las reivindicaciones 1-8 en el
que
- \quad
- R^{8} es H;
- \quad
- R^{9} es alquilsulfonilo (C1-4), alquilcarbonilo (C1-6), cicloalquilcarbonilo (C3-6), alcoxicarbonilo (C1-4), alqueniloxicarbonilo (C3-4), (di)alquilaminocarbonilo (C1-4), heterocicloalquilcarbonilo (C2-6) o fenilcarbonilo, fenilalcoxialquil (C1-4)-carbonilo (C1-4), heteroarilcarbonilo (C2-5), heteroarilsulfonilo (C2-5) o heteroaril (C2-5)-alquilo (C1-4), opcionalmente sustituido en el anillo (hetero)aromático con uno o más sustituyentes seleccionados entre, halógeno o alcoxi (C1-4);
- \quad
- R^{10} es H o alquilo (C1-4);
- \quad
- R^{11} es hidroxialquilo (C2-4), aminoalquilo (C2-4), alcoxi (C1-4)-alquilo (C2-4) o (di)-alquilamino (C1-4)-alquilo (C2-4); o
- \quad
- R^{10}R^{11} en R^{10}R^{11}-aminocarbonilo pueden estar unidos en un anillo heterocicloalquenilo (C4-6) o un anillo heterocicloalquilo (C2-6), opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo (C1-4);
- \quad
- R^{12} y R^{13} son independientemente H, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-6), hidroxi-alquilo (C2-4). alcoxi (C1-4)-alquilo (C2-4), heterocicloalquil (C2-6)-alquilo (C1-4) o (di)-alquilamino (C1-4)-alquilo (C2-4) o fenilalquilo (C1-4) o heteroaril (C2-5)-alquilo (C1-4) opcionalmente sustituido en el anillo (hetero)aromático con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno; o
- \quad
- R^{12}R^{13} en R^{12}R^{13}-aminoalquilcarbonilamino (C1-4) pueden estar unidos en un anillo heterocicloalquenilo (C4-6) o un anillo heterocicloalquilo (C2-6), opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo (C1-4) o hidroxialquilo (C1-4);
- \quad
- R^{14}R^{15} son independientemente H, alquilo (C1-6), hidroxialquilo (C2-4), alcoxicarbonil (C1-4)-alquilo (C1-4), alquilcarbonilo (C1-6), cicloalquilcarbonilo (C3-6), alcoxicarbonilo (C1-4), heteroaril (C2-5)-alquilo (C1-4), heteroarilcarbonilo (C2-5) o fenilcarbonilo;
- \quad
- R^{16} es heterocicloalquil (C2-6)-alquilo (C1-4), (di)alquilamino (C1-4)-alquilo (C2-4), alcoxi (C2-4)-alquilo (C1-4), hidroxicarbonilalquilo (C1-4), alcoxicarbonil (C1-4)-alquilo (C1-4); o fenilalquilo (C1-4) o heteroaril (C2-5)-alquilo (C1-4), opcionalmente sustituido en el anillo (hetero)aromático con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno o alcoxi (C1-4);
- \quad
- R^{17} y R^{18} son independientemente H, alquilo (C1-6). cicloalquil (C3-6)-alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4)-alquilo (C2-4) o heterocicloalquil (C2-6)-alquilo (C2-4); o fenilalquilo (C1-4) o heteroaril (C2-5)-alquilo (C1-4), opcionalmente sustituido en el anillo (hetero)aromático con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno; o
- \quad
- R^{17}R^{18} en R^{17}R^{18}-aminocarbonil-alcoxi (C1-4) pueden estar unidos en un anillo heterocicloalquenilo (C4-6) o un anillo heterocicloalquilo (C2-6), opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo (C1-4) o hidroxialquilo (C1-4).
10. El derivado de
4-fenil-5-oxo-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina
de acuerdo con la reivindicación 8 en el que R^{7} es
R^{8}R^{9}-amino.
11. El derivado de
4-fenil-5-oxo-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina
de acuerdo con la reivindicación 10 en el que R^{8} es H y
R^{9} es alquilsulfonilo (C1-4).
12. Un derivado de
4-fenil-5-oxo-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo seleccionado entre
el grupo de
N-{3-[2-Bromo-4-{3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolin-4-il)-6-etoxi-fenoximetil]-fenil}-3,4,5-trimetoxi-benzamida;
\global\parskip1.000000\baselineskip
N-{3-[2-Bromo-4-{3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolin-4-il)-6-etoxi-fenoximetil]-fenil}-2-[(piridin-4-ilmetil)-amino]-acetamida;
N-{3-[2-Bromo-4-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolin-4-il)-6-etoxi-fenoximetil]-fenil}-2-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-acetamida;
4-{3-Bromo-4-[3-(3,6-dihidro-2H-piridina-1-carbonil)-benciloxi]-5-etoxifenil}-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-quinolina-3-carbonitrilo;
3-[Bis-(2-metoxi-etil)-amino]-N-{3-[2-bromo-4-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-quinolin-4-il)-6-etoxi-fenoximetil]-fenil}-propionamida;
2-{3-[2-Bromo-4-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolin-4-il)-6-etoxi-fenoximetil]-fenoxi}-N,N-dimetil-acetamida;
4-{3-Bromo-5-etoxi-4-[3-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etoxi)-benciloxi]-fenil}-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-quinolina-3-carbonitrilo;
{2-[2-Bromo-4-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-quinolin-4-il)-6-etoxi-fenoximetil]-fenilo-amida
del ácido furan-2-carboxílico;
N-{2-[2-Bromo-4-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolin-4-il)-6-etoxi-fenoximetil]-fenil}-acrilamida;
{2-[2-Bromo-4-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-quinolin-4-il)-6-etoxi-fenoximetil]-fenil}-amida
del ácido ciclopropanocarboxílico;
Éster metílico del ácido
2-[2-bromo-4-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolin-4-il)-6-etoxi-fenoximetil]-fenil}-carbámico;
1-{2-[2-Bromo-4-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolin-4-il)-6-etoxi-fenoximetil]-fenil}-3-metil-urea;
Éster metílico del ácido
{3-[2-bromo-4-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolin-4-il)-6-etoxi-fenoximetil]-piridin-2-il}-carbámico
4-(3-Bromo-5-etoxi-4-{3-[(1H-imidazol-4-ilmetil)-amino]-benciloxi}fenil)-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-quinolina-3-carbonitrilo;
N-{3-[2-Bromo-4-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolin-4-il)-6-etoxi-fenoximetil]-fenil}-metanosulfonamida;
Éster alílico del ácido
{4-[2-bromo-4-{3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolin-4-il)-6-etoxi-fenoximetil]-fenil)-carbámico;
4-[3-Bromo-5-etoxi-4-{1-metanosulfonil-1H-pirrol-2-ilmetoxi)-fenil]-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-quinolina-3-carbonitrilo;
4-[2-Bromo-4-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolin-4-il)-6-etoxi-fenoximetil]-N-metil-benzamidina;
4-{3-Bromo-5-etoxi-4-[{piridin-3-ilmetil)-amino]-fenil}-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-quinolina-3-carbonitrilo;
N-(2-{[2-Bromo-4-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolin-4-il)-6-etoxi-fenilamino]-metil}-fenil)-metanosulfonamida;
4-{3-Bromo-4-[2-(ciclopropilmetil-amino)-benciloxi]-5-etoxi-fenil}-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-quinolina-3-carbonitrilo;
o
N-{2-[2-Bromo-4-((4R,7S)-3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-quinolin-4-il)-6-etoxi-fenoximetil]-4,5-difluoro-fenil}-metanosulfonamida.
13. Un derivado de
4-fenil-5-oxo-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina
de acuerdo con las reivindicaciones 1-12 para uso
en terapia.
\newpage
14. Una composición farmacéutica que comprende
un derivado de
4-fenil-5-oxo-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina
de una cualquiera de las reivindicaciones 1-12 y
auxiliares farmacéuticamente adecuados.
15. Uso del derivado de
4-fenil-5-oxo-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina
de una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, o
una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo para la
preparación de un medicamento para el tratamiento de trastornos de
fertilidad.
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