CN101212972B - 作为用于治疗不育的药物的4-苯基-5-氧代-1,4,5,6,7,8-六氢喹啉衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及根据式I的4-苯基-5-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢喹啉衍生物或其可药用盐，其中取代基如说明书中所定义。本发明化合物是有效的FSH受体活化剂，因此可用于治疗生育障碍，例如控制卵巢高度刺激和IVF过程。
Description
本发明涉及4-苯基-5-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢喹啉衍生物、含有所述衍生物的药物组合物以及所述衍生物在制备用于治疗生育障碍的药物中的用途。
促性腺激素在各项机体功能(包括新陈代谢、温度调节和生殖过程)中具有重要作用。促性腺激素作用于特定类型的生殖腺细胞，启动卵巢和睾丸的分化及类固醇的形成。例如，垂体的促性腺激素FSH(促卵泡激素)在刺激卵泡的发育和成熟中具有中枢作用，而LH(黄体生成素)可以诱导排卵(Sharp，R.M.Clin Endocrinol.33：787-807，1990；Dorrington和Armstrong，Recent Prog.Horm.Res.35：301-342，1979)。目前，FSH在临床上用于刺激卵巢，也就是高度刺激卵巢以体外受精(IVF)和诱导不育性不排卵妇女排卵(Insler，V.，Int.J.Fertility，33：85-97，1988，Navot and Rosenwaks，J.VitroFert.Embryo Transfer 5：3-13，1988)，以及还可用于男性性腺机能减退和男性不育。
促性腺激素FSH是在促性腺释放激素的影响下由腺垂体释放，并且是在妊娠期间由胎盘释放出来的。在女性中，FSH作用于促进卵泡发育的卵巢，因而是调节雌激素分泌的主要激素。在男性中，FSH决定生精小管的完整性，同时作用于支持细胞以支撑配子形成。纯化FSH在临床上被用于治疗女性不育和某些类型的男性精子发生衰竭。用于治疗目的促性腺激素可由人尿源分离得到，但纯度较低(Morse等人，Amer.J.Reproduct.Immunol.and Microbiology 17：143，1988)。或者，它们也可以重组促性腺激素制备。重组人类FSH可商购得到，并且可用于辅助生殖(Olijve等人.Mol.Hum.Reprod.2：371，1996；Devroey等人.Lancet 339：1170，1992)。
FSH激素的作用由属于G蛋白偶联受体大家族中的一员的特异性质膜受体介导。这些受体由单一的多肽与七个跨膜结构域构成，能够与Gs蛋白相互作用，例如导致腺苷酸环化酶的激活。
FSH受体是在卵泡生长过程中具有高度特异性的靶，且唯一表达在卵巢中。通常是在激活由FSH介导的受体之后开始诱导阻断这种受体或者抑制该信号传递，这样将干扰卵泡的发育，进而干扰排卵和生育。低分子量的FSH拮抗剂可能构成了新型避孕药的基础，而低分子量的FSH激动剂则可用于与天然FSH相同的临床目的，也就是可用于治疗不育及代表体外受精的卵巢过度刺激。
具有拮抗特性的低分子量FSH类似物公开在国际申请WO2000/08015(Applied Research Systems ARS Holding N.V.)和WO2002/09706(Affymax Research Institute)中。
某些四氢喹啉衍生物最近作为FSH调节物质，即具有激动或拮抗特性的物质被公开在国际申请WO2003/004028(AKZO NOBEL N.V.)中。仍然需要选择性激活FSH受体的低分子量激素类似物。
为此，本发明提供了通式I的4-苯基-5-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢喹啉衍生物或其可药用盐
式I
其中
R1是(1-6C)烷基、(2-6C)烯基或(2-6C)炔基；
R2是卤素、(1-4C)烷氧基、氟代(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基或氟代(1-4C)烷基；或当R3是R9，R10-氨磺酰基时，R2可以是H；
R3是OH、NO2、CN、氟代(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基(2-4C)烷氧基、羟基(2-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基羰基、(3-4C)烯氧基羰基、(1-4C)烷氧基羰基氧基、(3-4C)烯氧基羰基氧基、R7，R8-氨基、R9，R10-氨基、R9，R10-氨基羰基、R9，R10-氨磺酰基或苯基(1-4C)烷氧基，其中苯基环任选被一个或多个选自下述的取代基取代：羟基、氨基、卤素、硝基、三氟甲基、氰基、(1-4C)烷基、(2-4C)烯基、(2-4C)炔基、(1-4C)烷氧基、(二)(1-4C)烷基氨基；
R4是R11-苯基或R11-(2-5C)杂芳基，其中苯基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自下述的取代基取代：羟基、氨基、卤素、硝基、三氟甲基、氰基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷硫基、(1-4C)烷氧基、(2-4C)烯基、(2-4C)炔基；
R7是H、(1-4C)烷基；
R8是(1-4C)烷磺酰基、(1-4C)烷基羰基、(2-4C)烯基羰基、(3-6C)环烷基羰基、(1-4C)烷氧基羰基、(3-4C)烯氧基羰基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基羰基、(3-4C)烯基氧基(1-4C)烷基羰基苯基羰基、(2-5C)杂芳基羰基、苯基(1-4C)烷基羰基、(2-5C)杂芳基(1-4C)烷基羰基，其中苯基环或杂芳香环任选被一个或多个选自下述的取代基取代：羟基、氨基、卤素、硝基、三氟甲基、氰基、(1-4C)烷基、(2-4C)烯基、(2-4C)炔基、(1-4C)烷氧基、(二)(1-4C)烷基氨基；
R9和R10独立地选自H、(1-6C)烷基、(3-6C)环烷基、(3-6C)环烷基(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基(2-4C)烷基；
或者R9和R10可以连接形成任选被一个或多个(1-4C)烷基取代基取代的(4-6C)杂环烯基环或(2-6C)杂环烷基环；
R11是H、(1-6C)烷氧基羰基、R12，R13-氨基、(1-6C)烷基羰基、(1-6C)烷磺酰基、R14-氧基、R14，R15-氨基、R14，R15-氨基羰基、R14，R15-氨磺酰基；
R12是H、(1-4C)烷基；
R13是(1-4C)烷磺酰基、(1-4C)烷基羰基、(3-6C)环烷基羰基、(1-4C)烷氧基羰基、(3-4C)烯氧基羰基、(二)(1-4C)烷基氨基-(1-4C)烷基羰基、(2-6C)杂环烷基(1-4C)烷基羰基、(4-6C)杂环烯基(1-4C)烷基羰基或(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基羰基；
R14和R15独立地选自H、(1-6C)烷基、(3-4C)烯基、(3-4C)炔基、(3-6C)环烷基、(3-6C)环烷基(1-4C)烷基、羟基(2-4C)烷基、氨基(2-4C)烷基、(1-4C)烷氧基(2-4C)烷基、(二)(1-4C)烷基氨基(2-4C)烷基、(2-6C)杂环烷基(2-4C)烷基、(4-6C)杂环烯基(2-4C)烷基、苯基(1-4C)烷基和(2-5C)杂芳基(1-4C)烷基；
X是O或R16-N；
Y是CH2、C(O)或SO2；
Z是CN或NO2；
R16是H、(1-4C)烷基、(1-4C)烷基羰基。
根据本发明的4-苯基-5-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢喹啉衍生物是有效的FSH受体活化剂，由于它们表现得类似激动剂，因而可用于与天然FSH相同的临床目的，其优势在于可以通过合成制得，可以显示出改变了的稳定性且可以通过不同途径给药。
因此，本发明的FSH-受体激动剂可用于治疗不育障碍，例如控制卵巢高度刺激和IVF过程。
定义中使用的术语(1-4C)烷基和(1-6C)烷基是指分别具有1-4个和1-6个碳原子的直链或支链烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基等。
术语(2-4C)烷氧基(2-4C)烷基是指其中烷基含有2-4个碳原子的烷氧基与具有2-4个碳原子的烷基相连。
术语氟代(1-4C)烷基和氟代(1-4C)烷氧基是指分别具有1-4个碳原子的直链或支链烷基和烷氧基，它们被至少一个氟原子取代。
术语(2-4C)烯基、(3-4C)烯基和(2-6C)烯基是指分别具有2-4个、3-4个和2-6个碳原子的直链或支链烯基，例如乙烯基、2-丁烯基和正戊烯基。
术语(2-4C)炔基是指具有2-4个碳原子的直链或支链炔基，例如乙炔基和丙炔基。
术语(3-6C)环烷基是指具有3-6个碳原子的环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
术语(3-6C)环烷基(1-4C)烷基是指被定义同上的(3-6C)环烷基取代的前述(1-4C)烷基。
术语(2-6C)杂环烷基是指具有2-6个碳原子、优选3-5个碳原子，且至少包括一个选自N、O和/或S中的杂原子的杂环烷基，其可以通过杂原子(如果可行的话)或碳原子相连。优选的杂原子是N或O。最优选的是哌啶-1-基、吗啉-4-基、吡咯烷-1-基和哌嗪-1-基。
术语(4-6C)杂环烯基是指具有4-6个碳原子、优选5-6个碳原子，且至少包括一个选自N、O和/或S中的杂原子的杂环烯基，其可以通过杂原子(如果可行的话)或碳原子相连。优选的杂原子是N或O。
术语(2-5C)杂芳基是指具有2-5个碳原子和至少一个选自N、O和S中的杂原子的杂芳香基团，如咪唑基、噻二唑基、吡啶基、噻吩基或呋喃基。优选的杂芳基是噻吩基、呋喃基和吡啶基。(2-5C)杂芳基可以通过碳原子或杂原子(如果可行的话)相连。
本文中使用的术语(二)(1-4C)烷基氨基是指被烷基单或二取代的烷基，其中每个烷基含有1-4个碳原子且定义同上。
术语卤素是指氟、氯、溴或碘；优选氯、溴或碘。
术语可药用盐是指那些落入医学判断范围之内适合以接触方式用于人体或低级动物组织而无异常毒性、刺激性、变态反应等的盐，并且它们与合理的益处/风险比例相适应。可药用盐是本领域众所周知的。它们可以在本发明化合物的最终分离和纯化过程中获得，或者如果存在游离碱官能团的话，通过将该游离碱官能团与适宜的无机酸例如盐酸、磷酸、或硫酸，或者与有机酸例如抗坏血酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、马来酸、丙二酸、富马酸、羟基乙酸、琥珀酸、丙酸、乙酸、甲磺酸等反应而获得。酸官能团可以与有机或无机碱例如氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂反应。
本发明一方面涉及式I化合物，其中R1是(1-6C)烷基。更具体地说，本发明涉及其中R1是(1-4C)烷基的化合物。
本发明另一方面涉及根据式I的化合物，其中R2是卤素。更具体地说，R2是Br。
在本发明另一方面，式I化合物中的R3是R9，R10-氨磺酰基。特别地，R9和R10独立地是(1-6C)烷基。
本发明另一方面涉及式I化合物，其中R4是R11-苯基或R11-(2-5C)杂芳基，所述苯基或杂芳基任选进一步被一个(1-4C)烷氧基取代。特别地，本发明涉及其中R11是H或R12，R13-氨基的化合物。
本发明又一方面涉及式I化合物，其中X是O。
在另一方面，本发明涉及式I化合物，其中Y是CH2。
本发明另一方面涉及其中Z是CN的化合物。
本发明再一方面涉及上述基团R1-R16以及X、Y和Z的一种或多种特定定义被合并于式I的4-苯基-5-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢喹啉衍生物中的化合物。
本发明再一方面涉及根据式I的化合物，其在结合测试中具有小于10-8M的EC50(如实施例43所述)。
适合制备本发明化合物的一般性方法概述如下。
FG1和FG2是官能基团
A＝(被取代的)苯基或(被取代的)杂芳基
在某些情形中，根据所要进行反应的类型，含有官能基团的Rx-基团可能需要另外进行临时性保护，这是本领域技术人员显而易见的(参见Protective groups in Organic Synthesis，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，John Wiley&sons，Inc.，New York，1999)。
其中R1、R2、R3、R4、X、Y和Z定义同上的式I的4-苯基-5-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢喹啉衍生物可以采用多种方法制备。方法A由通式结构II的适当被官能化的4-苯基-5-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢喹啉衍生物出发，其中R1、R2、R4、X、Y和Z定义同上以及FG1是官能基团，例如硝基、叠氮基、(任选被保护的)氨基、(任选被保护的)羟基、羧
II-a I-a：R8＝酰基或磺酰基 I-b：R7＝烷基
R8＝酰基或磺酰基
酸、磺酰氯等，它们可以转化为R3所定义的基团。
例如，将通式II-a化合物N-酰化或N-磺酰化得到通式I-a化合物，其中R1、R2、R4、X、Y和Z定义同上，R7是H以及R8是酰基或磺酰基。
在典型实验中，将化合物II-a在溶剂例如二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙醇、四氢呋喃、1，4-二
烷、甲苯、1-甲基-吡咯烷-2-酮或吡啶中与被适当取代的酰卤、酸酐或磺酰卤在碱例如三乙胺、N，N-二异丙基乙基胺(DiPEA)或吡啶存在下反应，分别得到式I-a的N-乙酰化或N-磺酰化衍生物。或者，N-乙酰化的通式I-a化合物可以通过将衍生物II-a与被适当取代的羧酸在偶联试剂例如二异丙基碳二亚胺(DIC)、(3-二甲氨基丙基)-乙基-碳二亚胺(EDCI)、O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)或O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)和叔胺碱(例如DiPEA)存在下、在溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺或二氯甲烷中、在环境温度或高温下反应得到。
其中R1、R2、R4、R8、X、Y和Z定义同上以及R7是(1-4C)烷基的通式I-b化合物可以通过将衍生物I-a使用通式R7-Hal的被适当取代的烷基卤化物N-烷基化得到。上述反应通常在碱例如碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠或氢化钠存在下，在适宜溶剂例如二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、乙醇、二甲亚砜、四氢呋喃或1，4-二
烷中进行。
或者，式I-b化合物可以通过本领域已知的使用烷基醛(例如乙醛、(异)丁醛)、丙酮或丁酮进行还原烷基化得到。通常，将通式II-a化合物使用适宜的羰基化合物和还原剂例如氰基硼氢化钠或三乙酰基硼氢化钠在适宜溶剂例如甲醇、乙醇、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺或其混合物中，任选在酸例如乙酸存在下处理，得到通式II-b化合物。通式II-b化合物随后通过与由II-a制备通式I-a化合物所述相同的方法，可以N-酰化或N-磺酰化得到通式I-b化合物。
通式II-b化合物还可以通过三步得到。首先，可以将式II-a化合物通过使用2，4-二硝基苯磺酰氯(DNS-Cl)N-磺酰化而转化为2，4-二硝基苯磺酰胺衍生物II-c。
该磺酰胺可以通过与式R7-OH(R7＝烷基)的被适当取代的伯或仲醇、三苯基膦(任选树脂结合)和偶氮二羧酸二烷基酯在适宜溶剂例如1，4-二
烷、四氢呋喃或二氯甲烷中，在高温或环境温度下进行本领域已知的Mitsunobu反应烷基化，得到通式II-d化合物。或者，通式II-c的磺酰胺可以使用式R7-Hal(Hal＝Cl、Br、I)的烷基卤化物和适宜碱例如K2CO3在溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃或1，4-二
烷中烷基化。N-S磺酰胺键使用伯胺例如丙胺在适宜溶剂例如二氯甲烷中裂解，随后得到式II-b化合物。或者，N-S磺酰胺键还可以使用巯基乙酸和叔胺碱在溶剂例如二氯甲烷中裂解。这类型反应的介绍可以参见有关文献。例如参见：Tetrahedron Lett.38(1997)5831-5834，Bioorg.Med.Chem.Lett.10(2000)835-838。
I-c：R9＝(被取代的)烷基或 I-d：R9＝(被取代的)烷基或环烷基
环烷基 R10＝(被取代的)烷基或环烷基
采用与制备衍生物II-b所述相同的方法，通过将化合物II-a与(被取代的)烷基醛或(环状)酮(例如丙醛、环己酮、丙酮或乙醛)在还原条件下反应，或者通过将衍生物II-c使用R9-OH或R9-Hal烷基化，再除去DNS-基团，制备得到其中R1、R2、R4、R9、X、Y和Z定义同上的通式I-c化合物。化合物I-c可以再次使用被适当取代的醛或酮还原烷基化以引入R10，得到其中R1、R2、R4、R9、R10、X、Y和Z定义同上的通式I-d化合物。在某些情形中，可以还原烷基化II-a两次得到其中R9＝R10的通式I-d化合物(例如当使用甲醛时，R9＝R10＝甲基)。
通式II-a化合物可以通过将通式II-e化合物中的硝基还原为相应的氨基得到。通常，将化合物II-e使用锌粉和乙酸在适宜溶剂例如THF或二
烷中、在0℃至回流温度的温度下处理。替代性方法包括使用铁、SnCl2或氢气在过渡金属催化剂例如钯或铂-活性碳存在下，使用本领域技术人员熟知的方法和试剂进行处理。或者，通式II-a化合物可以通过将通式II-f化合物中已知的N-保护基团(＝式II-f中的PG)例如烯丙氧基羰基(Alloc)、芴-9-基-甲氧羰基(Fmoc)或叔丁氧羰基(Boc)裂解得到相应的衍生物II-a而得到。相关的保护基团处理方法可以参见Protective groups in Organic Synthesis，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，John Wiley&sons，Inc.，New York，1999。
可由皂化相应烷基酯II-g得到的通式II-h羧酸衍生物可以与通式结构R9R10NH的胺，使用前面由II-a制备衍生物I-a所述的偶联试剂缩合，得到其中R1、R2、R4、R9、R10、X、Y和Z定义同上的式I-e化合物。或者，通式II-h化合物可以通过本领域已知的方法转化为相应的通式II-i的酰氯：将通式II-h的羧酸使用亚硫酰氯或草酰氯和DMF在适宜溶剂例如二氯甲烷或甲苯中处理，得到相应的酰氯II-i。
接下来与通式结构R9R10NH的胺任选在适宜叔胺碱存在下反应，得到通式I-e化合物。
其中R1、R2、R4、X、Y和Z定义同上以及R是氰基的通式I-f化合物可以通过将通式I-g的酰胺使用三氟乙酸酐和适宜碱例如三乙胺或吡啶在适宜溶剂例如二氯甲烷、1，4-二
烷或四氢呋喃中、在0℃或环境温度下脱水得到。由酰胺脱水得到芳基腈的相关方法可以参见有关文献，例如参见：Org.Prep.Proced.Int.26(1994)429-438，Acta Chem.Scand.53(1999)714-720，J.Org.Chem.57(1992)2700-2705。式I-g化合物按照衍生物I-e的合成步骤制备。
可以将其中R1、R2、R4、X、Y和Z定义同上的通式II-j化合物使用(被取代的)烷基卤化物E-Hal(E＝烷基、氟代烷基、烷氧基烷基、羟烷基、(被取代的)苯基烷基或(被取代的)杂芳基烷基；Hal＝Cl、Br、I)O-烷基化，通过使用碱例如碳酸钾或碳酸铯在适宜溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺、丙酮，四氢呋喃、1，4-二
烷或1-甲基-吡咯烷-2-酮中处理，得到其中R1、R2、R4、X、Y和Z定义同上以及E是烷基、氟代烷基、烷氧基烷基、羟烷基、(被取代的)苯基烷基或(被取代的)杂芳基烷基的通式I-h化合物。或者，也可以采用将衍生物II-c转化为化合物的II-d的Mitsunobu条件实现上述转化。
II-j I-h：E＝(被取代的)烷基
通式I化合物还可以通过对通式III化合物中的官能基团FG2进行操作得到(方法B)。例如，将通式III-a中的氨基按照与将衍生物II-a转化为I-a和I-b相同的方式官能化，得到其中R1、R2、R3、R12、R13、X、Y和Z定义同上，A是(被取代的)苯基或(被取代的)杂芳基环的通式I-k化合物。
III-a：A＝(被取代的)苯基 I-k：A＝(被取代的)苯基或(被取代的)杂芳基
或(被取代的)杂芳基 R12＝H或环烷基
R13＝酰基或磺酰基
其中R1、R2、R3、R14、X、Y和Z定义同上，R15是H以及A是(被取代的)苯基或(被取代的)杂芳基环的通式I-l化合物，可以通过将通式III-a化合物使用与由II-a制备化合物II-b相同的方法或者通过由II-a经II-c和II-d制备衍生物II-b所述的三步顺序还原烷基化获得。将化合物I-l使用醛或酮在氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠存在下还原烷基化，可以得到其中R1、R2、R3、R14、R15、X、Y和Z定义同上以及A是(被取代的)苯基或(被取代的)杂芳基环的通式I-m化合物。
I-l：A＝(被取代的)苯基或 I-m：A＝(被取代的)苯基或 R15＝(被取代的)烷基，
(被取代的)杂芳基 (被取代的)杂芳基 环烷基
R14＝(被取代的)烷基， R14＝(被取代的)烷基，
环烷基 环烷基
通式III-a化合物可以由通式III-b或III-c化合物参照分别由II-e或II-f制备II-a化合物的方法得到。
III-b：A＝(被取代的)苯基 III-a：A＝(被取代的)苯基 III-c：A＝(被取代的)苯基或
或(被取代的)杂芳基 或(被取代的)杂芳基 (被取代的)杂芳基
PG＝保护基团
其中R1、R2、R3、R14、R15、X、Y和Z定义同上以及A是(被取代的)苯基或(被取代的)杂芳基环的酰胺衍生物I-n，可由羧酸III-e通过与由II-h制备I-e所述相同的方法制备得到(通过酰氯或使用偶联试剂)。
类似地，其中R1、R2、R3、R14、X、Y和Z定义同上以及A是(被取代的)苯基或(被取代的)杂芳基环的通式I-o的酯，可由衍生物III-e和通式R14-OH的醇使用与将III-e转化为相应的酰胺I-n相同的方法得到。
通式III-e化合物可以由相应的烷基酯III-d通过本领域技术人员熟知的碱或酸介导的酯裂解反应得到。
其中R1、R2、R3、R14、X、Y和Z定义同上以及A是(被取代的)苯基或(被取代的)杂芳基环的通式I-p衍生物，可以通过将通式III-g中的羟基使用通式R14-Hal的烷基卤(其中Hal可以是Br、Cl或I)烷基化得到。通常，这类反应在非质子溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺、1，4-二
烷或四氢呋喃中、在碱例如氢化钠、碳酸钾、碳酸铯或三乙胺存在下、在环境温度或高温下进行。或者，通式III-g化合物向通式I-p的芳基醚的转化也可以在Mitsunobu类型的烷基化条件下实现。在这类转化中，式III-g化合物中的羟基的烷基化使用通式R14-OH的醇在(树脂结合)三苯基膦和偶氮二羧酸二乙酯或其衍生物存在下、在适宜非质子溶剂例如四氢呋喃或二氯甲烷中实现。
III-f：A＝(被取代的)苯基 III-g：A＝(被取代的)苯基 I-p：A＝(被取代的)苯基
或(被取代的)杂芳基 或(被取代的)杂芳基 或(被取代的)杂芳基
通式III-g衍生物可以通过裂解通式III-f化合物中的羟基-保护基团得到。本领域技术人员熟知的适宜保护基团是四氢吡喃基(THP)或叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)保护基团。THP和TBS基团的裂解通常通过使用酸例如盐酸、三氟甲磺酸或三氟乙酸在适宜溶剂例如四氢呋喃或甲醇中处理实现。或者，TBS基团也可以通过使用氟化四正丁基铵在四氢呋喃中处理而除去。相关的保护基团处理方法可以参见Protective groups in Organic Synthesis，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，John Wiley&sons，Inc.，New York，1999。
通式I化合物还可以按照转化通式II和III化合物所述方法，通过同时对通式IV中的官能基团FG1和FG2进行处理得到(方法C)。这两个官能基团可以但不必相同。本领域技术人员应该清楚，对官能基团FG1和FG2进行修饰的顺序对于合成结果可能是关键的。很明显，在某些情形中可能需要使用(正交)保护基团。
例如，使用由II-e制备衍生物II-a的方法，可以将通式IV-a的二硝基化合物还原为二氨基化合物IV-b。标准N-酰化或N-磺酰化得到其中R1、R2、R3、X、Y和Z定义同上以及A是(被取代的)苯基或(被取代的)杂芳基环以及R13＝R8的通式I-q化合物。
IV-a：A＝(被取代的)苯基 IV-b：A＝(被取代的)苯基 I-q：A＝(被取代的)苯基或
或(被取代的)杂芳基 或(被取代的)杂芳基 (被取代的)杂芳基
R8＝R13＝酰基或磺酰基
为了允许独立地改变取代基(例如R8和R13)，通式IV化合物中的官能基团可能需要以正交方式官能化。例如，可以将通式IV-c化合物使用与由化合物II-a合成衍生物I-a、I-b、I-c和I-d所述相同的方法官能化，得到其中R1、R2、X、Y和Z定义同上，A是(被取代的)苯基或(被取代的)杂芳基环以及G是NR7R8或NR9R10的通式IV-d化合物。这些化合物可以转化为其中R1、R2、X、Y和Z定义同上，A是(被取代的)苯基或(被取代的)杂芳基环以及G是NR7R8或NR9R10以及K是NR12R13或NR14R15的衍生物I-r。
IV-c：A＝(被取代的)苯基 IV-d： A＝(被取代的)苯基 Ｉ-r：A＝(被取代的)苯基或
或(被取代的)杂芳基 或(被取代的)杂芳基 (被取代的)杂芳基
G＝NR7R8或NR9R10 G＝NR7R8或NR9R10
K＝NR12R13或NR14R15
获得所需通式I化合物的再一可能途径是可以将通式V化合物官能化(方法D)。其中X＝O的通式V-a化合物可以通过O-烷基化、O-酰化或O-磺酰化，使用本领域技术人员熟知的标准条件，用于制备其中R1、R2、R3、R4、Y和Z定义同上以及x＝O的化合物I-s。R4中(杂)芳基环的取代模式定义同上。在典型实验中，将化合物V-a在溶剂例如二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙醇、四氢呋喃、1，4-二
烷、甲苯、1-甲基-吡咯烷-2-酮或吡啶中与式IX的被适当取代的(杂)芳香烷基卤化物、式X的酰氯或式XII的磺酰氯在碱例如三乙胺、N，N-二异丙基乙基胺(DiPEA)、吡啶、碳酸钾、碳酸铯或氢化钠存在下，任选在催化用量的碘化钾或碘化四丁基铵存在下反应，分别得到式I-s的O-烷基化、O-酰化或O-磺酰化衍生物。
或者，其中Y＝CH2的通式I-s的O-烷基化化合物可以使用本领域已知的Mitsunobu反应，用式XIII的醇、三苯基膦(任选树脂结合)
和偶氮二羧酸二烷基酯(例如偶氮二羧酸二乙酯)在适宜溶剂例如1，4-二
烷、四氢呋喃或二氯甲烷中、在高温或环境温度下反应得到。
此外，其中Y＝C(O)的通式I-s的O-酰化化合物可以通过将式XI的(杂)芳香羧酸在偶联试剂例如二异丙基碳二亚胺(DIC)、(3-二甲氨基丙基)-乙基-碳二亚胺(EDCI)、O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)或O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)和叔胺碱(例如DiPEA)存在下、在溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺或二氯甲烷中、在环境温度或高温下反应得到。
类似地，通式I-t化合物可以由化合物V-b通过N-烷基化、N-酰化或N-磺酰化，使用与合成化合物I-s相同的方法利用式IX-XIII的试剂得到。此外，其中Y＝CH2的通式I-t化合物可以通过将式XIV的(杂)芳香醛与化合物V-b和适宜的还原剂例如氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠还原胺化制备得到。或者，可以将通式V-b化合物经与(杂)芳香醛XIV通过本领域技术人员已知的方法反应后，再与还原剂例如硼氢化钠反应，转化为相应的苯甲亚胺，得到其中Y＝CH2的I-t化合物。
其中R1、R2、R3、R4、Y和Z定义同上以及X是NH的通式I-t化合物可以通过与由I-a制备衍生物I-b(如果Y＝C(O)或SO2)相同的方法N-烷基化，或者通过与由II-a制备衍生物化合物II-b所述相同的方法(如果Y＝CH2)，得到其中R16是(1-4C)烷基的通式I-u化合物。
其中R1、R2、R3、R4、X、Y和Z定义同上的通式I化合物还可以由通式VI的环己烷-1，3-二酮、通式VII的烯胺和通式VIII-a-b的苯甲醛出发，通过文献中记载的三组分Hantzsch类型环缩合反应(方法E)制备得到。
相关的Hantzsch类型环缩合反应可以参见：Bioorg.Med.Chem.Lett.12(2002)1481-1484，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1(2002)1141-1156，Synlett(2002)89-92，Drug Dev.Res.51(2000)225-232，Drug Dev.Res.51(2000)233-243，J.Med.Chem.42(1999)1422-1427，同上.5266-5271，同上.41(1998)2643-2650，WO9408966，Arzneim.-Forsch./Drug Res.45(1995)1054-1056，J.Med.Chem.34(1991)2248-2260，同上.17(1974)956-65，Indian J.Chem.，Sect B(1994)526-531，Chem.Rev.72(1972)，1-42。上述反应通常在高温下、在适宜溶剂例如乙酸、(异)丙醇、乙醇、甲醇或其混合物中进行。
其中R2是H以及R3是R9，R10-氨磺酰基以及R1、R4、X、Y和Z定义同上的通式I-w化合物，可以通过将通式I-v化合物使用氢气和过渡金属催化剂例如钯-碳在适宜溶剂例如乙醇、甲醇、乙酸乙酯或其混合物中催化氢化合成得到。
通式II化合物可以由通式XV-a和XV-b衍生物，分别使用与制备通式I-s和I-t化合物相同的方法，使用式IX-XIV试剂得到。
与N-烷基化通式I-t化合物得到I-u相似，可以将其中R1、R2、R4、Y、Z定义同上以及X＝NH的通式II-k化合物N-烷基化得到其中R16是(1-4C)烷基的通式II-l化合物。
通式II和III化合物还可以通过Hantzsch类型环缩合反应合成，分别将化合物VI和VII与式XVI或XVII的醛反应。
通式III化合物还可以由通式V-a和V-b衍生物采用与分别制备通式I-s和I-t化合物所述相同的方法，使用式XVIII-XXIII试剂制备得到。
V-a：X＝O III：A＝(被取代的)苯基
V-b：X＝NR16 或(被取代的)杂芳基
类似地，通式IV化合物可以由通式XV-a和XV-b化合物采用与分别制备通式I-s和I-t化合物所述相同的方法，使用式XVIII-XXIII试剂制备得到。
XV-a：X＝O IV：A＝(被取代的)苯基
XV-b：X＝NR16 或(被取代的)杂芳基
通式IV和V-a-b化合物还可以通过前述Hantzsch类型环缩合反应，分别使用通式XXIV或XXV的取代苯甲醛得到。
IV：A＝(被取代的)苯基 VI VII V-a：X＝O
或(被取代的)杂芳基 V-b：X＝NH
其中R2是Br的通式V-c-d化合物还可以通过邻溴化苯酚或苯胺得到，这是本领域技术人员熟知的。因此，将由化合物VI和VII和醛XXVI通过Hantzsch类型环缩合反应得到的式V-e-f化合物，经使用溴在适宜溶剂例如乙酸、乙醇或二氯甲烷或其混合物中，任选在醋酸钠存在下处理后得到式V-c-d化合物。或者，也可以使用N-溴代琥珀酰亚胺在N，N-二甲基甲酰胺或乙腈中实现上述转化。例如参见：J.Chem.Soc.Perkin Trans.26(2000)1113-1118，J.Org.Chem.44(1979)，4733-4735。
此外，其中R3是氨磺酰基以及X＝O的通式V-i化合物可以通过将通式R9R10NH的胺与通式V-h化合物任选在叔胺碱例如三乙胺或DiPEA存在下反应得到。化合物V-h通过氯磺酰化通式V-g化合物得到。文献中涉及氯磺酰化苯酚的相关实例参见：Tetrahedron 53(1997)4145-4158，Bioorg.Med.Chem.Lett.13(2003)379-382。
通式V化合物还可以由通式XV化合物通过对FG1进行选择性修饰得到。例如，其中R1、R2和Z定义同上以及FG1是NH2的通式XV-c-d化合物可以通过使用与由II-a制备I-a化合物所述相同的条件选择性N-酰化或N-磺酰化，得到其中R1、R2、R8和Z定义同上的通式V-j-k化合物。例如，报道酰化或磺酰化1，2-二氨基苯衍生物时出现类似区域选择性的文献参见：J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1(1988)1939-1943，J.Med.Chem.33(1990)2101-2108，J.Med.Chem.43(2000)4084-4097，Bioorg.Med.Chem.10(2002)3997-4004。例如描述区域选择性官能化邻羟基苯胺衍生物的文献参见：J.Org.Chem.53(1988)4762-4769，JP 2003026630，Pharm.Chem.J.36(2002)，410-412。
通式XV化合物还可以由前述Hantzsch-类型环缩合反应，通过使用通式XXVII的取代苯甲醛制备。此外，其中R2＝Br的通式XV化合物可以通过用通式XXVIII的醛进行Hantzsch反应，再将所得到的苯酚和苯胺参照式V-c-d化合物的制备邻位溴化制备得到。
通式VI的取代环己烷-1，3-二酮可以商购得到，也可以由文献步骤制备得到。相关实例参见：J.Med.Chem.43(2000)4678-4693，Tetrahedron 56(2000)4753-4758，J.Med.Chem.35(1992)3429-3447，同上.24(1981)1026-1034，Org.Synt.Coll.Vol.V(1973)400，Chem.Ber.88(1955)316-327，Justus Liebig Ann.Chem.570(1950)15-31。
式VII-a化合物可以商购得到，化合物VII-b在文献中已有记载，参见例如：Drug Dev.Res.51(2000)225-232。
通式IX-XIV和XVIII-XXIII化合物既可以商购得到，在文献中也有记载，也可以由本领域技术人员方便地合成得到。
其中R2、R3、R4和Y定义同上以及X＝O的通式VIII-a的苯甲醛可方便地由通式XXV-a的苯甲醛使用与将式V-a转化为I-s化合物所述相同的方法制备。类似地，其中R2、R3、R4和Y定义同上以及X＝N-R16的通式VIII-b化合物由XXV-b使用与将式V-b转化为I-t化合物所述相同的方法制备。类似地，通式XVII-a-b的苯甲醛由醛XXV-a-b经与化合物XVIII-XXIII反应制备得到。
按照相同方法，通式XVI-a-b和XXIV-a-b的苯甲醛由通式XXVII-a-b化合物制备。
通式XXV、XXVI、XXVII和XXVIII的苯甲醛可以商购得到，在文献中也有记载，也可以由本领域技术人员制备。例如参见：J.Chem.Soc.，Perkin Trans.2(2000)1119-1124，J.Chem.Soc.，Chem.Commun.4(1993)419-420，Synth.Commun.20(1990)2659-2666，Chem.Pharm.Bull.34(1986)121-129，Indian J.Chem.Sect.B20(1981)1010-1013，Monatsh.Chem.106(1975)1191-1201，DE1070162，J.Org.Chem.23(1958)120，Tetrahedron Lett.25(1984)，2901-2904，J.Org.Chem.25(1960)，2053-2055，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.2(1992)，2235-2242。
此外，其中R2是溴化物以及X是N-H的通式XXV-c和XXVII-c的苯甲醛可以通过将通式XXIX化合物使用与将通式V-f转化为V-d化合物所述相同的方法溴化得到。通式XXIX化合物可以方便地由通式XXX化合物使用与由II-e制备通式II-a化合物所述相同的还原方法制备。通式XXX化合物可以商购得到，在文献中也有记载，也可以由本领域技术人员方便地制备得到。
此外，通式VIII、XVI、XVII、XXIV、XXV、XXVI、XXVII、XXVIII、XXIX、XXX的取代苯甲醛可以由相应的苯甲酸XXXI或通式XXXII的苯甲酸酯通过本领域已知的还原方法制备。此外，将醇XXXIII通过本领域熟知的方法氧化，也可以得到苯甲醛。可由相应甲苯衍生物XXXV苄基溴化制备得到的苄基溴化物XXXIV，也可以通过本领域已知的方法转化为苯甲醛。此外，上述醛也可以通过将相应的通式XXXVI的(环状)缩醛脱保护制备得到。
本发明化合物具有至少两个手性碳原子，因而可以以纯对映体、或对映异构体的混合物、或者非对映异构体的混合物形式获得。获得纯对映体的方法是本领域众所周知的，例如将由光学活性酸和外消旋混合物获得的盐结晶，或者利用手性柱的色谱法。分离非对映异构体，可以利用正相或反相柱。
本发明化合物可以形成水合物或溶剂化物。本领域技术人员已知，当进料化合物使用水冻干时会形成水合物质，或者当其在含有适宜有机溶剂的溶液中浓缩时会形成溶剂化物。本发明化合物包括上面所列举的化合物的水合物或溶剂化物。
发现本发明的4-苯基-5-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢喹啉衍生物是FSH受体的激动剂。测定受体结合的方法、以及测定促性腺激素的生物活性的体外和体内测试都是众所周知的。通常，将被表达的受体与待测化合物接触，然后测定对功能应答的结合或刺激或抑制情况。
为了测定功能应答，将离体的编码有DNA的FSH受体(优选为人受体)基因表达在适宜的寄主细胞中。这种细胞可以是中国仓鼠卵巢细胞，不过其它细胞也是适宜的。优选该细胞是哺乳动物来源的细胞(Jia等人，Mol.Endocrin.，5：759-776，1991)。
构建重组FSH表达细胞系的方法是本领域众所周知的(Sambrook等人，Molecular Cloning：a Laboratory Manual，Cold SpringHarbor Laboratory Press，Cold Spring Harbor，最新版)。受体的表达是通过表达编码所需蛋白质的DNA实现的。定点诱变、附加序列的连接、PCR、以及合适的表达系统的构建技术都是迄今本领域众所周知的。可以利用标准固相技术合成构建编码所需蛋白质的部分或全部DNA，优选包括容易连接的限制位点。可对DNA编码序列提供用来转录和翻译包含的编码序列的适当控制因子。众所周知，现在可以获得与各种宿主相容的表达系统，所述宿主包括：原核宿主例如细菌、和真核宿主例如酵母、植物细胞、昆虫细胞、哺乳动物细胞、禽类细胞等。
然后，将表达受体的细胞与测试化合物接触以观察对功能应答的结合、或刺激或抑制情况。
或者，也可以利用包含所表达受体的离体细胞膜测定化合物的结合情况。
为了测定结合情况，可以利用放射性标记的或荧光标记的化合物。可以使用人类重组FSH作为对照化合物。
在替代方法中，可以进行竞争性结合测定。
另一种测定法涉及通过测定受体介导的cAMP积累的刺激情况来筛选FSH受体激动剂化合物。因此，这种方法包括在宿主细胞表面上表达受体，以及将细胞曝露于测试化合物下。然后测量cAMP的含量。cAMP的水平可以因测试化合物与受体结合后的刺激效应而升高。
除了直接测定在曝露细胞中的例如cAMP水平之外，还可以利用这样的细胞系，也就是它们除了用受体编码的DNA转染之外，还用编码报道基因的第二DNA转染，其表达相应于cAMP水平。这样的报道基因可能是cAMP可诱导的，或者可以以使得与新cAMP应答部分相连的方式构建。一般来说，报道基因可能受对cAMP水平改变起反应的任何反应元件控制。适宜的报道基因例如是LacZ、碱性磷酸酶、火萤荧光素酶和绿荧光蛋白。这类反式激活测定法的原理是本领域众所周知的，描述在例如Stratowa，Ch.，Himmler，A.和Czernilofsky，A.P.，(1995)Curr.Opin.Biotechnol.6：574中。
本发明还涉及药物组合物，其中含有与可药用辅剂和任选的其它治疗剂混合的具有通式I的4-苯基-5-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢喹啉衍生物或其可药用盐。所述辅剂从与组合物中的其它组分相容的角度来说，必须是“可接受的”并且对其接受者无害。
组合物包括例如适合口服、舌下、皮下、静脉内、肌内、局部、或者直肠给药等的组合物，它们均以单位剂量形式给药。
对于口服给药而言，活性组分可以以独立的单元提供，例如片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、溶液剂、混悬剂等。
对于非肠道给药而言，本发明的药物组合物可以以单剂量或多剂量容器的形式提供，例如预定量的注射液，如装在密闭小瓶或安瓿中，还可以在冷冻干燥的(冻干)条件下贮存，使用前只需要加入无菌液体载体例如水。
按照例如描述在标准文献Gennaro，A.R.等人，Remington：TheScience and Practice of Pharmacy(第20版，Lippincott Williams&Wilkins，2000，尤其参见第5部分：PharmaceuticalManufacturing)中的方法，与这类可药用辅剂混合之后，活性剂可以被压制成固体单元剂量形式，例如丸、片，或者加工成胶囊剂或栓剂。通过借助于可药用液体，活性剂可以液体组合物的形式使用，例如为溶液剂、混悬剂、乳剂形式的注射制剂，或者喷雾剂例如鼻腔喷雾剂。
为了制备固体剂量单元，预期可利用常规添加剂，例如填充剂、着色剂、聚合物粘合剂等。通常，可以利用不对所述活性化合物的功能产生干扰的任何一种可药用添加剂。可与本发明的活性剂一起作为固体组合物施用的适当载体包括以适当含量使用的乳糖、淀粉、纤维素衍生物等或其混合物。对于非肠道给药而言，可利用含水混悬剂、等渗盐溶液剂和无菌注射溶液剂，它们含有可药用分散剂和/或润湿剂，例如丙二醇或丁二醇。
本发明进一步包括前述的药物组合物，它与适合于所述组合物的包装材料相结合，所述包装材料包括使用该组合物用于前述用途的说明。
使用活性组分或其药物组合物的精确剂量和给药方案可以随特定化合物、给药途径、以及服用该药物的个体患者年龄和病况不同而不同。
一般来说，非肠道给药要求比更依赖于吸收的其它给药方法更低的剂量。然而，人的适宜剂量可以是0.05-25mg/kg体重。所需剂量可以是单剂量形式或者作为多个子剂量形式，在一天内以适当间隔给药，或者就女性受治疗者而言，所需剂量还可以是在月经周期中以适当的日间隔给药的多个子剂量形式。剂量和给药方案可以随女性和男性受治疗者不同而不同。
因此，根据本发明的化合物可用于治疗。
本发明进一方面还涉及具有通式I的4-苯基-5-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢喹啉衍生物在制造用于治疗对FSH受体介导途径具有响应的障碍的药物中的用途，优选用于治疗生育障碍。因此，需要该治疗的患者可以施用适宜用量的本发明化合物。
在另一方面，本发明涉及具有通式I的4-苯基-5-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢喹啉衍生物在制备用于治疗生育障碍的药物中的用途。
通过下面的实施例对本发明进行示例性描述。
实施例
一般性注释：
在实施例中使用下述缩写：DMA＝N，N-二甲基苯胺，DIPEA＝N，N-二异丙基乙基胺，TFA＝三氟乙酸，HATU＝O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐，Fmoc＝9-芴基甲氧羰基，Fmoc-Cl＝9-芴基甲氧羰基氯化物，DMF＝N，N-二甲基甲酰胺，THF＝四氢呋喃。
除非另外指出，下面实施例中的所有终产物由水/1，4-二烷混合物、水/叔丁醇或水/乙腈混合物冻干。如果化合物以HCl-或TFA盐制备，可以将相应的酸在冻干前以适当用量加入至溶剂混合物中。
实施例中所述终产物的名称采用Beilstein Autonom程序(版本：2.02.304)生成。
使用下述分析HPLC方法测量保留时间：
方法1：柱：5μm Luna C-18(2)150×4.6mm；流速：1ml/min；检测：210nm；柱温：40℃；溶剂A：CH3CN/H2O＝1/9(v/v)；溶剂B：CH3CN；溶剂C：0.1M三氟乙酸水溶液；梯度：溶剂A/B/C＝65/30/5-10/85/5(v/v/v)，持续30.00min，然后保持A/B/C＝10/85/5(v/v/v)不变，持续10.00min。
方法2：与方法1相同，除了所使用的梯度：梯度：溶剂A/B/C＝75/20/5-15/80/5(v/v/v)，持续30.00min，然后保持A/B/C＝15/80/5(v/v/v)不变，持续10.00min。
方法3：与方法1相同，除了所使用的梯度：梯度：溶剂A/B/C＝95/0/5-15/80/5(v/v/v)，持续30.00min，然后保持A/B/C＝15/80/5(v/v/v)不变，持续10.00min。
方法4：与方法1相同，除了所使用的梯度：梯度：溶剂A/B/C＝60/40/0-0/100/0(v/v/v)，持续20.00min，然后保持A/B/C＝0/100/0(v/v/v)不变，持续10.00min。
如果使用适宜的分析HPLC方法观察到各立体异构体出现基线分离，则对非对映异构体比例(diast：)进行测量。或者，当鉴定出与各立体异构体相应的不同信号时，通过1H NMR分析测量非对映异构体比例。
下述方法用于制备性HPLC-纯化：
方法A：柱＝Luna C-18。梯度：0.1％三氟乙酸的H2O溶液/CH3CN(9/1，v/v)/CH3CN＝80/20-0/100(v/v)，持续30-45min，这取决于分离的方便程度。检测：210nm。
方法B：柱＝Luna C-18。梯度：H2O/CH3CN(9/1，v/v)/CH3CN＝80/20-0/100(v/v)，持续30-45min，这取决于分离的方便程度。检测：210nm。
实施例1
4-[3-溴-4，5-双-(3-甲氧基-苄氧基)-苯基]-2-甲基-5-氧代-7-
丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-3-甲腈
(a).3-溴-4，5-双-(3-甲氧基-苄氧基)-苯甲醛
将5-溴-3，4-二羟基苯甲醛(100mg)、3-甲氧基苄基溴(71μl)、碳酸钾(140mg)和碘化四丁基铵(10mg)在5ml DMF中的混合物在60℃下搅拌3h。反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。有机层干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。
收率：143mg。
(b).4-[3-溴-4，5-双-(3-甲氧基-苄氧基)-苯基]-2-甲基-5-氧 代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-3-甲腈
将3-溴-4，5-双-(3-甲氧基-苄氧基)-苯甲醛(143mg)、3-氨基巴豆腈(28mg)、5-丙基环己烷-1，3-二酮(52mg)在乙醇(10ml)中的混合物在80℃下搅拌17h。混合物真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，使用庚烷/乙酸乙酯1/1→2/8(v/v)作为洗脱剂。
收率：122mg。MS-ESI：[M+H]+＝657.4/659.4；分析HPLC Rt＝17.18min(非对映异构体1)Rt＝17.43min(非对映异构体2)(方法4)
非对映异构体比例：4∶1
实施例2
4-[3-溴-4-(3-甲氧基-苄氧基)-5-硝基-苯基]-2-甲基-5-氧代
-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-3-甲腈
(a).3-溴-4-羟基-5-硝基-苯甲醛
将3-溴-4-羟基苯甲醛(250mg)溶解于5ml乙酸中。加入硝酸(52μl)，混合物搅拌3h，期间形成固体。滤出固体，用水洗涤并真空干燥。
收率：249mg。MS-ESI：[M+H]+＝245.8/247.8
(b).3-溴-4-(3-甲氧基-苄氧基)-5-硝基-苯甲醛
向3-溴-4-羟基-5-硝基-苯甲醛(87.4mg)的无水二氯甲烷(7.5ml)溶液中加入3-甲氧基苄醇(35μl)、三苯基膦(103mg)和偶氮二羧酸二乙酯(45μl)。混合物在氮气氛下搅拌17h，然后真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，使用庚烷/乙酸乙酯9/1→1/1(v/v)作为洗脱剂。
收率：50mg。
(c).4-[3-溴-4-(3-甲氧基-苄氧基)-5-硝基-苯基]-2-甲基-5- 氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-3-甲腈
将3-溴-4-(3-甲氧基-苄氧基)-5-硝基-苯甲醛(50mg)、3-氨基巴豆腈(13mg)和5-丙基环己烷-1，3-二酮(25mg)在10ml乙醇中的混合物在80℃下搅拌17h。混合物真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，使用庚烷/乙酸乙酯8/2→1/1(v/v)作为洗脱剂。
收率：50mg。MS-ESI：[M+H]+＝566.2/568.2；分析HPLC Rt＝22.66min(方法1)
非对映异构体比例：4∶1
实施例3
4-[3-氨基-5-溴-4-(3-甲氧基-苄氧基)-苯基]-2-甲基-5-氧代
-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-3-甲腈
将实施例2c所述化合物(81mg)溶解于THF(10ml)中，冷却至0℃。加入乙酸(123μl)，再加入锌粉(187mg)。在室温下搅拌1h后，混合物用二氯甲烷稀释，用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。有机层干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。残余物通过制备性HPLC纯化(方法A)。
收率：15.3mg(TFA盐)。MS-ESI：[M+H]+＝536.4/538.4；分析HPLC：Rt＝18.77min.(方法1)
非对映异构体比例：5∶1
实施例4
4-[3-乙氧基-4-(3-甲氧基-苄氧基)-5-硝基-苯基]-2-甲基-5-氧
代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-3-甲腈
(a).3-乙氧基-4-(3-甲氧基-苄氧基)-5-硝基-苯甲醛
将5-硝基-3-乙氧基-4-羟基苯甲醛(100mg)、3-甲氧基苄基溴(73μl)、碳酸钾(144mg)和碘化四丁基铵(10mg)在DMF(5ml)中的混合物在60℃下搅拌90min。混合物倾入水，用乙酸乙酯萃取。有机层干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，使用庚烷/乙酸乙酯2/1(v/v)作为洗脱剂。
收率：43mg。
(b).4-[3-乙氧基-4-(3-甲氧基-苄氧基)-5-硝基-苯基]-2-甲基 -5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-3-甲腈
将3-乙氧基-4-(3-甲氧基-苄氧基)-5-硝基-苯甲醛(40mg)、3-氨基巴豆腈(10mg)和5-丙基环己烷-1，3-二酮(19mg)在乙醇(2ml)中的混合物在80℃下搅拌17h。混合物真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，使用庚烷/乙酸乙酯1/1(v/v)作为洗脱剂。
收率：50mg。MS-ESI：[M+H]+＝532.4；分析HPLC：Rt＝21.17min.(非对映异构体1)Rt＝21.55min.(非对映异构体2)(hetero1)
非对映异构体比例：4.5∶1
实施例5
4-[3-氨基-5-乙氧基-4-(3-甲氧基-苄氧基)-苯基]-2-甲基-5-氧
代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-3-甲腈
向冷却至0℃的实施例4b所述化合物(100mg)和乙酸(162μl)的THF(5ml)溶液中加入锌粉(246mg)，同时剧烈搅拌。
搅拌30min后，混合物过滤，用二氯甲烷稀释，用水洗涤。有机层干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。
收率：85mg(TFA盐)。MS-ESI：[M+H]+＝502.4；分析HPLC：Rt＝15.28min.(非对映异构体1)Rt＝16.38min.(非对映异构体2)(方法2)
非对映异构体比例4∶1
实施例6
N-[3-溴-5-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢
-喹啉-4-基)-2-(3-甲氧基-苄氧基)-苯基]-丁酰胺
将实施例3所述化合物(100mg)、丁酰氯(21μl)和N，N-二异丙基乙基胺(162μl)在二氯甲烷(5ml)中的混合物搅拌17h。混合物用二氯甲烷稀释，用饱和NaHCO3水溶液洗涤。有机层干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。残余物通过制备性HPLC纯化(方法B)。
收率：52mg。MS-ESI：[M+H]+＝606.2/608.2；分析HPLC：Rt＝21.60min.(非对映异构体1)Rt＝21.99min.(非对映异构体2)(方法1)
非对映异构体比例：4∶1
实施例7
[3-溴-5-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-
喹啉-4-基)-2-(3-甲氧基-苄氧基)-苯基]-氨甲酸甲酯
将实施例3所述化合物(100mg)、氯代甲酸甲酯(17μl)和N，N-二异丙基乙基胺(162μl)在无水二氯甲烷(5ml)中的混合物搅拌17h。混合物用二氯甲烷稀释，用饱和aq.NaHCO3洗涤。有机层干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。残余物通过制备性HPLC纯化(方法B)。
收率：35mg。MS-ESI：[M+H]+＝594.2/596.2；分析HPLC：Rt＝20.33min.(非对映异构体1)Rt＝20.73min.(非对映异构体1)(方法1)
非对映异构体比例：5∶1
实施例8
N-[3-溴-5-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢
-喹啉-4-基)-2-(3-甲氧基-苄氧基)-苯基]-2-甲氧基-乙酰胺
将实施例3所述化合物(100mg)、甲氧基-乙酰氯(24.3mg)和N，N-二异丙基乙基胺(162μl)在二氯甲烷(5ml)中的混合物搅拌17h。混合物用二氯甲烷稀释，用饱和NaHCO3水溶液洗涤。有机层干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。残余物通过制备性HPLC纯化(方法B)。
收率：37mg。MS-ESI：[M+H]+＝608.2/610.2；分析HPLC：Rt＝19.99min.(非对映异构体1)Rt＝20.44min.(非对映异构体2)(方法1)
非对映异构体比例：5∶1
实施例9
呋喃-2-羧酸[3-溴-5-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基
-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-4-基)-2-(3-甲氧基-苄氧基)-苯基]-酰胺
将实施例3所述化合物(100mg)、2-呋喃甲酰氯(28.9mg)和N，N-二异丙基乙基胺(162μl)在二氯甲烷(5ml)中的混合物搅拌17h。混合物用二氯甲烷稀释，用饱和aq.NaHCO3洗涤。有机层干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。残余物通过制备性HPLC纯化(方法B)。
收率：92mg。MS-ESI：[M+H]+＝630.2/632.2；分析HPLC：Rt＝21.27min.(非对映异构体1)Rt＝21.75min.(非对映异构体2)(方法1)
非对映异构体比例：5∶1
实施例10
N-[3-溴-5-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢
-喹啉-4-基)-2-(3-甲氧基-苄氧基)-苯基]-甲磺酰胺
将实施例3所述化合物(100mg)、甲磺酰氯(22μl)和吡啶(46μl)在二氯甲烷(5ml)中的混合物搅拌17h。混合物用二氯甲烷稀释，用饱和aq.NaHCO3洗涤。有机层干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。残余物通过制备性HPLC纯化(方法B)。
收率：55mg。MS-ESI：[M+H]+＝614.2/616.2；分析HPLC：Rt＝18.24min.(方法1)
非对映异构体比例：6∶1
实施例11
2-甲氧基-苯甲酸2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基
-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-4-基)-6-硝基-苯基酯
(a).3-溴-4-羟基-5-硝基-苯甲醛
向冷却后的3-溴-4-羟基苯甲醛(5g)的乙酸(50ml)溶液中加入硝酸(1.17ml)。混合物放至室温。搅拌17h后，滤出所得到的沉淀。固体用水洗涤并真空干燥。
收率：3.7g。
(b).4-(3-溴-4-羟基-5-硝基-苯基)-2-甲基-5-氧代-7-丙基 -1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-3-甲腈
将3-溴-4-羟基-5-硝基-苯甲醛(2g)、3-氨基巴豆腈(667mg)和5-丙基环己烷-1，3-二酮(1.25g)在乙醇(75m1)中的混合物加热至回流17h。混合物真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，使用庚烷/乙酸乙酯1/0→0/1(v/v)作为洗脱剂。
收率：1.8g。MS-ESI：[M+H]+＝446.2/448.2
(c).2-甲氧基-苯甲酸2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基 -1，4，5，6，7， 8-六氢-喹啉-4-基)-6-硝基-苯基酯
将4-(3-溴-4-羟基-5-硝基-苯基)-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-3-甲腈(200mg)、N，N-二异丙基乙基胺(390μl)和2-甲氧基-苯甲酰氯(53μl)在二氯甲烷(4ml)中的混合物搅拌4h。混合物用二氯甲烷稀释，用水洗涤。有机层干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。
残余物通过硅胶色谱法纯化，使用庚烷/乙酸乙酯1/0→0/1(v/v)作为洗脱剂。
收率：90mg。MS-ESI：[M+H]+＝580.2/582.2；分析HPLC：Rt＝24.32min.(方法2)
实施例12
4-[3-溴-5-异丙氨基-4-(3-甲氧基-苄氧基)-苯基]-2-甲基-5-氧
代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-3-甲腈
向实施例3所述化合物(100mg)、乙酸(114μl)和丙酮(20μl)在2ml二氯甲烷和2ml甲醇中的混合物中加入氰基硼氢化钠(25mg)在1ml甲醇中的溶液。搅拌17h后，混合物用二氯甲烷稀释，用水洗涤。残余物通过硅胶色谱法纯化，使用庚烷/乙酸乙酯9/1→0/1(v/v)作为洗脱剂。
收率：94mg。MS-ESI：[M+H]+＝578.4/580.4；分析HPLC：Rt＝23.34min.(非对映异构体1)Rt＝23.73min.(非对映异构体2)(方法1)
非对映异构体比例：5∶1
实施例13
4-[3-溴-5-二甲氨基-4-(3-甲氧基-苄氧基)-苯基]-2-甲基-5-氧
代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-3-甲腈
向实施例3所述化合物(100mg)和乙酸(114μl)在2ml二氯甲烷和2ml甲醇中的混合物中加入37％甲醛的甲醇(64μl)溶液和氰基硼氢化钠(16mg)。
搅拌17h后，真空除去二氯甲烷。残余溶液冷却至0℃，期间形成固体。固体通过过滤收集，用冷甲醇洗涤，然后通过制备性HPLC(方法B)纯化。
收率：90mg。MS-ESI：[M+H]+＝564.4/566.4；分析HPLC：Rt＝16.18min.(非对映异构体1)Rt＝16.71min.(非对映异构体2)(方法1)
非对映异构体比例：10∶1
实施例14
丙烷-1-磺酸[5-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-
六氢-喹啉-4-基)-3-乙氧基-2-(3-甲氧基-苄氧基)-苯基]-酰胺
(a).3-乙氧基-4-羟基-5-硝基-苯甲醛
向3-乙氧基-4-羟基苯甲醛(5g)的乙酸(50ml)溶液中加入分成2份的硝酸(1.4ml)。所得到的悬浮液搅拌17h。固体通过过滤收集，用水洗涤并真空干燥。
收率：5.07g。
(b).4-(3-乙氧基-4-羟基-5-硝基-苯基)-2-甲基-5-氧代-7-丙 基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-3-甲腈
将3-乙氧基-4-羟基-5-硝基-苯甲醛(1.5g)、3-氨基巴豆腈(584mg)和5-丙基环己烷-1，3-二酮(1.09g)在乙醇(60ml)中的混合物回流加热17h。混合物真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，使用庚烷/乙酸乙酯1/0→0/1(v/v)作为洗脱剂。
收率：1.3g。MS-ESI：[M+H]+＝412.3
(c).4-[3-乙氧基-4-(3-甲氧基-苄氧基)-5-硝基-苯基]-2-甲基 -5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-3-甲腈
将4-(3-乙氧基-4-羟基-5-硝基-苯基)-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-3-甲腈(1.5g)、3-甲氧基苄基溴(2.56ml)、氢氧化钾(450mg)和氯化苄基三乙铵(415mg)在60ml二氯甲烷和60ml水中的混合物搅拌48h。有机层分离后干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，使用庚烷/乙酸乙酯7/3→4/6(v/v)作为洗脱剂。
收率：1.2g。MS-ESI：[M+H]+＝532.3
(d).4-[3-氨基-5-乙氧基-4-(3-甲氧基-苄氧基)-苯基]-2-甲基 -5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-3-甲腈
将4-[3-乙氧基-4-(3-甲氧基-苄氧基)-5-硝基-苯基]-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-3-甲腈和乙酸(1.3ml)的THF(33ml)溶液冷却至0℃。加入分成数份的锌粉(3.02g)，同时剧烈搅拌。混合物放至室温，搅拌1h。混合物随后过滤并真空浓缩。残余物溶解于二氯甲烷中，用饱和NaHCO3水溶液洗涤。有机层干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。
收率：1.1g。MS-ESI：[M+H]+＝502.3
(e).丙烷-1-磺酸[5-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基 -1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-4-基)-3-乙氧基-2-(3-甲氧基-苄氧基)- 苯基]-酰胺
向4-[3-氨基-5-乙氧基-4-(3-甲氧基-苄氧基)-苯基]-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-3-腈(220mg)和吡啶(106μl)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入丙烷-1-磺酰氯(94mg)。搅拌17h，混合物用二氯甲烷稀释，用水和饱和NaHCO3水溶液萃取。有机层干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。残余物通过制备性HPLC纯化(方法B)。
收率：41mg。MS-ESI：[M+H]+＝608.4；分析HPLC：Rt＝20.50min.(方法1)
非对映异构体比例：5∶1
实施例15
N-[3-溴-5-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢
-喹啉-4-基)-2-(3-甲氧基-苄氨基)-苯基]-甲磺酰胺
(a).4-氨基-3-硝基-苯甲醛
将4-氟-3-硝基苯甲醛(3g)缓慢加入至50ml浓NH4OH水溶液中。搅拌3h后，混合物用水稀释，用二氯甲烷萃取。有机层干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，使用庚烷/乙酸乙酯1/0→0/1(v/v)作为洗脱剂。
收率：2.1g。MS-ESI：[M+H]+＝167.2
(b).4-氨基-3-溴-5-硝基-苯甲醛
将4-氨基-3-硝基-苯甲醛(2.1g)溶解于25ml二氯甲烷中。加入溴(2ml)和乙酸(1ml)，混合物在室温下搅拌2h。混合物用乙酸乙酯稀释，用NaHSO3水溶液洗涤。有机层干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，使用庚烷/乙酸乙酯1/0→0/1(v/v)作为洗脱剂。
收率：2.5g。MS-ESI：[M+H]+＝245.0/247.0
(c).4-(4-氨基-3-溴-5-硝基-苯基)-2-甲基-5-氧代-7-丙基 -1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-3-甲腈
将4-氨基-3-溴-5-硝基-苯甲醛(665mg)、3-氨基巴豆腈(223mg)、5-丙基环己烷-1，3-二酮(418mg)在50ml乙醇中的混合物在80℃下搅拌4h，然后在室温下搅拌16h。反应混合物真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，使用庚烷/乙酸乙酯1/0→0/1(v/v)作为洗脱剂。
收率：680mg。MS-ESI：[M+H]+＝445.2/447.2
(d).4-(3，4-二氨基-5-溴-苯基)-2-甲基-5-氧代-7-丙基 -1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-3-甲腈
将4-(4-氨基-3-溴-5-硝基-苯基)-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-3-甲腈(600mg)溶解于THF(150ml)中，冷却至0℃。加入乙酸(1.3ml)，再加入锌粉(2g)。所得到的浆状物在0℃下搅拌2h，然后在室温下继续搅拌4h。混合物过滤后，用饱和aq.NaHCO3稀释，再用乙酸乙酯萃取。有机层干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，使用庚烷/乙酸乙酯3/1→0/1(v/v)作为洗脱剂。
收率：316mg。MS-ESI：[M+H]+＝415.2/417.2
(e).[2-氨基-3-溴-5-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基 -1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-4-基)-苯基]-氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯
将4-(3，4-二氨基-5-溴-苯基)-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-3-甲腈(316mg)和N，N-二甲基苯胺(195μl)溶解于二氯甲烷(40ml)中，冷却至0℃。逐滴加入9-芴基甲基氯代甲酸酯(187mg)的二氯甲烷(3ml)溶液。搅拌2h后，反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。有机层干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，使用庚烷/乙酸乙酯1/0→0/1(v/v)作为洗脱剂。
收率：381mg。
(f).[3-溴-5-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六 氢-喹啉-4-基)-2-(3-甲氧基-苄氨基)-苯基]-氨甲酸9H-芴-9-基甲基 酯
向[2-氨基-3-溴-5-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-4-基)-苯基]-氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯的甲醇(5ml)溶液中加入乙酸(143μl)和间甲氧基苯甲醛(304μl)。搅拌2h后，加入氰基硼氢化钠(158mg)。所得到的混合物搅拌3h，然后用水猝灭，再用乙酸乙酯萃取。有机层干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，使用庚烷/乙酸乙酯1/0→0/1(v/v)作为洗脱剂。
收率：145mg。MS-ESI：[M+H]+＝757.6/759.6
(g).4-[3-氨基-5-溴-4-(3-甲氧基-苄氨基)-苯基]-2-甲基-5- 氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-3-甲腈
将[3-溴-5-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-4-基)-2-(3-甲氧基-苄氨基)-苯基]-氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(145mg)溶解于20％哌啶的DMF(5ml)溶液中，搅拌1小时。反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。有机层干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。残余物通过制备性HPLC纯化(方法B)。
收率：70mg。MS-ESI：[M+H]+＝535.4/537.4
(h).N-[3-溴-5-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8- 六氢-喹啉-4-基)-2-(3-甲氧基-苄氨基)-苯基]-甲磺酰胺
向4-[3-氨基-5-溴-4-(3-甲氧基-苄氨基)-苯基]-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-3-甲腈(70mg)和吡啶(40μl)在1ml二氯甲烷中的溶液中分批加入甲磺酰氯(50μl)，直到通过TLC判断转化完全(洗脱剂：庚烷/乙酸乙酯1/1，v/v)。反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。有机层干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。残余物通过制备性HPLC纯化(方法A)。
收率：18mg(TFA盐)。MS-ESI：[M+H]+＝613.4/615.4；分析HPLC：Rt＝21.27min.(方法2)
实施例16
3-溴-5-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹
啉-4-基)-2-(3-硝基-苄氧基)-苯甲酸甲酯
(a).5-甲酰基-2-羟基-苯甲酸甲酯
将5-甲酰基-2-羟基-苯甲酸(11.3g)溶解于甲醇(35ml)和浓硫酸(3ml)中。混合物加热回流40h。加入乙醚，混合物倾入水。有机层干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。残余物溶解于二烷(80ml)和水(50ml)的混合物中，用6N盐酸(2.5ml)处理。15min后，真空除去二
烷。混合物用乙酸乙酯萃取。有机层干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。
收率：8.23g。MS-ESI：[M+H]+＝181.2
(b).3-溴-5-甲酰基-2-羟基-苯甲酸甲酯
向冷却至0℃的5-甲酰基-2-羟基-苯甲酸甲酯(7.93g)的乙酸(50ml)和二氯甲烷(40ml)溶液中加入溴(2.49ml)。搅拌17h后，混合物放至室温。加入醋酸钠(3.61g)，继续搅拌1h。混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。有机层干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。
收率：11.88g。MS-ESI：[M+H]+＝259.0/261.0
(c).3-溴-5-甲酰基-2-(3-硝基-苄氧基)-苯甲酸甲酯
将3-溴-5-甲酰基-2-羟基-苯甲酸甲酯(518mg)、碳酸钾(613mg)、碘化四丁基铵(68mg)和3-硝基苄基溴(525mg)在DMF(10ml)中的混合物在60℃下加热5h。混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。有机层干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。
收率：851mg。MS-ESI：[M+H]+＝394.0/396.0
(d).3-溴-5-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六 氢-喹啉-4-基)-2-(3-硝基-苄氧基)-苯甲酸甲酯
将3-溴-5-甲酰基-2-(3-硝基-苄氧基)-苯甲酸甲酯(788mg)、3-氨基巴豆腈(165mg)和5-丙基环己烷-1，3-二酮(308mg)在乙醇(5ml)中的混合物在80℃下加热17h。混合物真空浓缩。残余物通过制备性HPLC纯化(方法B)。
收率：1.37g。MS-ESI：[M+H]+＝594.4/596.4；分析HPLC：Rt＝24.59min.(非对映异构体1)Rt＝24.89min.(非对映异构体2)(方法2)
实施例17
丙烷-1-磺酸{3-溴-5-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基
-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-4-基)-2-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-苯
基}-酰胺
(a).丙烷-1-磺酸[2-氨基-3-溴-5-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7- 丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-4-基)-苯基]-酰胺
将实施例15d所述化合物(4g)溶解于250ml二氯甲烷中。加入吡啶(1.5ml)，再逐滴加入丙磺酰氯(1.03ml)在50ml二氯甲烷中的溶液。混合物搅拌17h，然后用水洗涤。有机层干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。
收率：5.44g。MS-ESI：[M+H]+＝521.4/523.4
(b).丙烷-1-磺酸{3-溴-5-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基 -1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-4-基)-2-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-苯 基}-酰胺
将丙烷-1-磺酸[2-氨基-3-溴-5-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-4-基)-苯基]-酰胺(842mg)和乙酸(950μl)溶解于甲醇(25ml)中。加入3-吡啶-甲醛(carboxaldehyde)(1.52ml)，所得到的混合物搅拌17h。加入氰基硼氢化钠(1.02g)，继续搅拌17h。混合物用乙酸乙酯稀释，用aq.柠檬酸和NaHCO3水溶液洗涤。有机层干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。残余物通过制备性HPLC纯化(方法A)。
收率：237mg(TFA盐)。MS-ESI：[M+H]+＝612.4/614.4；分析HPLC：Rt＝8.79min.(方法2)
实施例18
3-溴-5-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹
啉-4-基)-2-(3-甲氧基-苄氧基)-N-丙基-苯甲酰胺
将实施例22c所述化合物(100mg)、正丙胺(145μl)、TBTU(75mg)和N，N-二异丙基乙基胺(31μl)在二氯甲烷(10ml)中的混合物搅拌65h。混合物用二氯甲烷稀释，用饱和NaHCO3水溶液萃取。有机层干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。残余物通过制备性HPLC纯化(方法B)。
收率：41mg。MS-ESI：[M+H]+＝605.4/607.4；分析HPLC：Rt＝26.72min.(非对映异构体1)Rt＝27.01min.(非对映异构体2)(方法2)
实施例19
4-{[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六
氢-喹啉-4-基)-6-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯氨基]-甲基}-N-(2-甲氧基-
乙基)-苯甲酰胺
(a).4-{[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基 -1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-4-基)-6-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯氨基]-甲 基}-苯甲酸
将实施例17a所述化合物(600mg)、苯甲酸-4-羧醛(863mg)和乙酸(657μl)在甲醇(5ml)中的混合物搅拌1小时。加入氰基硼氢化钠(361mg)，混合物搅拌17h。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤。有机层干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。
收率：605mg。MS-ESI：[M+H]+＝655.4/657.4
(b).4-{[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基 -1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-4-基)-6-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯氨基]-甲 基}-N-(2-甲氧基-乙基)-苯甲酰胺
将4-{[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-4-基)-6-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯氨基]-甲基}-苯甲酸(200mg)、TBTU(300mg)、N，N-二异丙基乙基胺(536μl)和2-甲氧基乙胺(134μl)在DMF(2ml)中的混合物在室温下搅拌2h。混合物用乙酸乙酯稀释，用NaHCO3水溶液洗涤。有机层干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。残余物通过制备性HPLC纯化(方法B)。
收率：115mg。MS-ESI：[M+H]+＝712.4/714.4；分析HPLC：Rt＝17.99min.(方法2)
实施例20
4-{[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六
氢-喹啉-4-基)-6-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯氨基]-甲基}-N-[2-(1H-咪
唑-4-基)-乙基]-苯甲酰胺
将组胺(283mg)和实施例19a所述化合物(200mg)在TBTU(300mg)和N，N-二异丙基乙基胺(536μl)存在下，按照实施例19b所述方法进行缩合。
收率：123mg(TFA盐)。MS-ESI：[M+H]+＝748.4/750.4；分析HPLC：Rt＝10.38min.(方法2)
实施例21
4-[3-溴-4-(3-甲氧基-苄氧基)-5-(吗啉-4-羰基)-苯基]-2-甲基
-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-3-甲腈
将实施例22c所述化合物(100mg)、吗啉(50μl)、HATU(100mg)和N，N-二异丙基乙基胺(92μl)在二氯甲烷(5ml)中的混合物搅拌17h。混合物用二氯甲烷稀释，用饱和NaHCO3水溶液萃取。有机层干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。残余物通过制备性HPLC纯化(方法B)。
收率：54mg。MS-ESI：[M+H]+＝634.4/636.4；分析HPLC：Rt＝21.32min.(方法2)
实施例22
3-溴-5-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹
啉-4-基)-2-(3-甲氧基-苄氧基)-苯甲酰胺
(a).3-溴-5-甲酰基-2-(3-甲氧基-苄氧基)-苯甲酸甲酯
将实施例16b所述化合物(4.62g)、3-甲氧基苄基溴(3.03ml)、碳酸钾(5.47g)和碘化四丁基铵(606mg)在DMF(90ml)中的混合物在60℃下搅拌5h。混合物倾入水，用乙酸乙酯萃取。有机层干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。残余物由乙醇和二乙基醚(1/1，v/v)重结晶。
收率：5.65g。
(b).3-溴-5-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7， 8-六 氢-喹啉-4-基)-2-(3-甲氧基-苄氧基)-苯甲酸甲酯
将3-溴-5-甲酰基-2-(3-甲氧基-苄氧基)-苯甲酸甲酯(3.78g)、3-氨基巴豆腈(822mg)和5-丙基环己烷-1，3-二酮(1535mg)在乙醇(25ml)中的混合物在80℃下搅拌17h。混合物真空浓缩。
收率：5.9g。
(c).3-溴-5-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六 氢-喹啉-4-基)-2-(3-甲氧基-苄氧基)-苯甲酸
将3-溴-5-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-4-基)-2-(3-甲氧基-苄氧基)-苯甲酸甲酯(5.7g)的二
烷(135ml)和1N NaOH(15ml)溶液搅拌17h。混合物用浓乙酸酸化，用乙酸乙酯萃取。有机层干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。残余物溶解于乙醇中，然后浓缩直到固体沉淀析出。固体通过过滤收集，用石油醚洗涤。
收率：4.2g。MS-ESI：[M+H]+＝563.6/565.2
(d).3-溴-5-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六 氢-喹啉-4-基)-2-(3-甲氧基-苄氧基)-苯甲酰胺
将3-溴-5-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-4-基)-2-(3-甲氧基-苄氧基)-苯甲酸(57mg)、氯化铵(18mg)、HATU(57mg)和N，N-二异丙基乙基胺(34μl)在DMF(0.8ml)中的混合物搅拌17h。混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。有机层干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。残余物通过制备性HPLC纯化(方法B)。
收率：29mg。MS-ESI：[M+H]+＝564.4/566.4；分析HPLC：Rt：19.64min.(方法2)
实施例23
N-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢
-喹啉-4-基)-6-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯基]-3-甲氧基-苯甲酰胺
将实施例17a所述化合物(229mg)和N，N-二甲基苯胺(480mg)的THF(4ml)溶液使用75μl 3-甲氧基苯甲酰氯处理。搅拌17h后，混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤。有机层干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。残余物通过制备性HPLC纯化(方法B)。
收率：151mg。MS-ESI：[M+H]+＝655.4/657.4；分析HPLC：Rt＝20.82min.(方法2)
实施例24
N-[3-溴-5-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢
-喹啉-4-基)-2-(3-甲磺酰氨基-苄氧基)-苯基]-甲磺酰胺
(a).3-溴-4-羟基-5-硝基-苯甲醛
向3-溴-4-羟基-苯甲醛(20g)的乙酸(200ml)溶液中加入发烟硝酸(4.18ml)。所得到的悬浮液搅拌3h。固体通过过滤收集。向滤液中加入另外的420μl发烟硝酸。45min.后，加入水，所得到的沉淀通过过滤收集。合并的固体用水洗涤并真空干燥。
收率：18.26g。MS-ESI：[M+H]+＝245.8/247.8
(b).4-(3-溴-4-羟基-5-硝基-苯基)-2-甲基-5-氧代-7-丙基 -1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-3-甲腈
将3-溴-4-羟基-5-硝基-苯甲醛(18.26g)、3-氨基巴豆腈(6.09g)和5-丙基环己烷-1，3-二酮(11.45g)在乙醇(250ml)中的混合物在80℃下搅拌17h。混合物真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，使用二氯甲烷作为洗脱剂。
收率：16.49g。MS-ESI：[M+H]+＝446.2/448.2
(c).4-(3-氨基-5-溴-4-羟基-苯基)-2-甲基-5-氧代-7-丙基 -1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-3-甲腈
向4-(3-溴-4-羟基-5-硝基-苯基)-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-3-腈(15.8g)和乙酸(30ml)的THF(300ml)溶液中加入分成数份的锌粉(46g)，同时剧烈搅拌。2h后，混合物过滤并浓缩直到形成沉淀。该沉淀通过过滤收集，用乙醇洗涤。
收率：9.27g。MS-ESI：[M+H]+＝416.2/418.2
(d).4-[3-氨基-5-溴-4-(3-硝基-苄氧基)-苯基]-2-甲基-5-氧 代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-3-甲腈
将4-(3-氨基-5-溴-4-羟基-苯基)-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-3-甲腈(5g)、3-硝基苄基溴(2.72g)、碳酸钾(3.65g)和碘化钾(400mg)在DMF(100ml)中的混合物在室温下搅拌65h。混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤。有机层干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，使用庚烷/乙酸乙酯1/0→0/1(v/v)作为洗脱剂。
收率：1.45g。MS-ESI：[M+H]+＝551.4/553.4
(e).N-[3-溴-5-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8- 六氢-喹啉-4-基)-2-(3-硝基-苄氧基)-苯基]-甲磺酰胺
将4-[3-氨基-5-溴-4-(3-硝基-苄氧基)-苯基]-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-3-甲腈(1.15g)和三乙胺(740μl)的二氯甲烷(20ml)溶液使用甲磺酰氯(203μl)处理。搅拌18h后，混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤。有机层干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。将该粗产物N，N-双-甲磺酰基-苯胺衍生物溶解于THF(20ml)中，用2N NaOH(3ml)处理。2h后，混合物用饱和NH4Cl水溶液猝灭，用乙酸乙酯萃取。有机层干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，使用庚烷/乙酸乙酯1/0→0/1(v/v)作为洗脱剂。
收率：950mg。MS-ESI：[M+H]+＝629.2/631.2
(f).N-[2-(3-氨基-苄氧基)-3-溴-5-(3-氰基-2-甲基-5-氧代 -7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-4-基)-苯基]-甲磺酰胺
将N-[3-溴-5-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-4-基)-2-(3-硝基-苄氧基)-苯基]-甲磺酰胺(950mg)和硫化钠(350mg)在乙醇(12ml)和水(250μl)中的混合物加热回流2h。混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤。有机层干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。
收率：709mg。MS-ESI：[M+H]+＝599.2/601.2
(g).N-[3-溴-5-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8- 六氢-喹啉-4-基)-2-(3-甲磺酰氨基-苄氧基)-苯基]-甲磺酰胺
向N-[2-(3-氨基-苄氧基)-3-溴-5-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-4-基)-苯基]-甲磺酰胺(709mg)和吡啶(286μl)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入甲磺酰氯(138μl)。搅拌18h后，混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤。有机层干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。残余物通过制备性HPLC纯化(方法B)。
收率：172mg。MS-ESI：[M+H]+＝677.2/679.2；分析HPLC：Rt＝22.37min.(方法3)
实施例25
4-[3-溴-5-氰基-4-(3-甲氧基-苄氧基)-苯基]-2-甲基-5-氧代
-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-3-甲腈
将实施例22d所述化合物(54mg)的二氯甲烷(1.2ml)溶液冷却至0℃。加入三乙胺(58μl)，再逐滴加入三氟乙酸酐(25μl)。混合物放至室温。再次加入三乙胺(58μl)和三氟乙酸酐(25μl)。搅拌1h后，混合物用水萃取。有机层干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。残余物通过制备性HPLC纯化(方法B)。
收率：26mg。MS-ESI：[M+H]+＝546.2/548.2；分析HPLC：Rt＝24.86min.(方法2)
实施例26
N-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢
-喹啉-4-基)-6-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯基]-N-(3-甲氧基-苄基)-乙酰
胺
(a).丙烷-1-磺酸[3-溴-5-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基 -1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-4-基)-2-(3-甲氧基-苄氨基)-苯基]-酰胺
将实施例17a所述化合物(688mg)与间甲氧基苯甲醛(605μl)在乙酸(570μl)和氰基硼氢化钠(317mg)存在下、在甲醇(6ml)中如实施例17b所述进行缩合。
收率：300mg。MS-ESI：[M+H]+＝641.4/643.4
(b).N-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8- 六氢-喹啉-4-基)-6-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯基]-N-(3-甲氧基-苄基)- 乙酰胺
将丙烷-1-磺酸[3-溴-5-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-4-基)-2-(3-甲氧基-苄氨基)-苯基]-酰胺(120mg)的吡啶(3ml)溶液使用乙酸酐(153μl)处理。搅拌17h后，混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤。有机层干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，使用庚烷/乙酸乙酯1/0→0/1(v/v)作为洗脱剂。
收率：27mg。MS-ESI：[M+H]+＝683.2/685.2；分析HPLC：Rt＝21.09min.(方法2)
实施例27
丙烷-1-磺酸{3-溴-5-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基
-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-4-基)-2-[(3-甲氧基-苄基)-甲基-氨基]-
苯基}-酰胺
将实施例26a所述化合物(180mg)、37％甲醛的水溶液(230μl)和乙酸(160μl)在甲醇(5ml)中的混合物搅拌2h。加入氰基硼氢化钠(176mg)，继续搅拌17h。混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤。有机层干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。残余物通过制备性HPLC纯化(方法B)。
收率：17mg。MS-ESI：[M+H]+＝675.2/677.2；分析HPLC：Rt＝28.11min.(方法2)
实施例28
丙烷-1-磺酸[3-溴-5-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基
-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-4-基)-2-(3-甲氧基-苄氨基)-苯基]-甲基
-酰胺
将实施例26a所述化合物(180mg)、甲基碘(19μl)和碳酸钾(19mg)在DMF(1ml)中的混合物搅拌65h。混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤。有机层干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。残余物通过制备性HPLC纯化(方法B)。
收率：31mg。MS-ESI：[M+H]+＝655.4/657.4；分析HPLC：Rt＝25.00min.(方法2)
实施例29
N-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢
-喹啉-4-基)-6-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯基]-烟酰胺
将实施例17a所述化合物(100mg)、TBTU(123mg)、烟酸(47mg)和N，N-二异丙基乙基胺(168μl)在2ml二氯甲烷和2ml THF中的混合物搅拌65h。混合物用二氯甲烷稀释，用水和饱和NaHCO3水溶液萃取。有机层干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。残余物通过制备性HPLC纯化(方法A)。
收率：74mg(TFA盐)。MS-ESI：[M+H]+＝626.4/628.4；分析HPLC：Rt＝12.03min.(方法2)
实施例30
N-(2-{[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-
六氢-喹啉-4-基)-6-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯氨基]-甲基}-苯基)-乙酰
胺
(a).丙烷-1-磺酸[3-溴-5-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基 -1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-4-基)-2-(2-硝基-苄氨基)-苯基]-酰胺
将实施例17a所述化合物(1.05g)与2-硝基苯甲醛(1.61g)在乙酸(1.21ml)和氰基硼氢化钠(1.34g)存在下、在甲醇(25ml)中如实施例17b所述进行缩合。
收率：1.21g。MS-ESI：[M+H]+＝676.2/678.2
(b).丙烷-1-磺酸[2-(2-氨基-苄氨基)-3-溴-5-(3-氰基-2-甲 基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-4-基)-苯基]-酰胺
将丙烷-1-磺酸[3-溴-5-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-4-基)-2-(2-硝基-苄氨基)-苯基]-酰胺(1.21g)和乙酸(1.6ml)溶解于THF(150ml)中。加入锌粉(2.32g)，同时剧烈搅拌。3h后，混合物过滤，用乙酸乙酯稀释，用饱和NaHCO3水溶液洗涤。残余物通过硅胶色谱法纯化，使用庚烷/乙酸乙酯1/0→0/1(v/v)作为洗脱剂。
收率：430mg。MS-ESI：[M+H]+＝626.4/628.4
(c).N-(2-{[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基 -1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-4-基)-6-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯氨基]-甲 基}-苯基)-乙酰胺
将丙烷-1-磺酸[2-(2-氨基-苄氨基)-3-溴-5-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-4-基)-苯基]-酰胺(430mg)和N，N-二异丙基乙基胺(120μl)的1，2-二氯丙烷(50ml)溶液冷却至0℃，然后使用乙酰氯(49μl)的1，2-二氯丙烷(15ml)溶液处理。搅拌2h后，混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤。有机层干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。残余物通过制备性HPLC纯化(方法A)。
收率：45mg(TFA盐)。MS-ESI：[M+H]+＝668.2/670.2；分析HPLC：Rt＝18.91min.(方法2)
实施例31
(2-{[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六
氢-喹啉-4-基)-6-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯氨基]-甲基}-苯基)-氨甲酸
甲酯
向实施例30b所述化合物(100mg)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入N，N-二异丙基乙基胺(84μl)和氯代甲酸甲酯(12μl)。搅拌17h后，混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤。有机层干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。残余物通过制备性HPLC纯化(方法A)。
收率：19mg(TFA盐)。MS-ESI：[M+H]+＝684.2/686.2；分析HPLC：Rt＝17.90min.(方法2)
实施例32
N-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢
-喹啉-4-基)-6-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯基]-3-(2-哌嗪-1-基-乙酰氨
基)-苯甲酰胺
(a).N-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8- 六氢-喹啉-4-基)-6-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯基]-3-硝基-苯甲酰胺
向实施例17a所述化合物(400mg)和N，N-二甲基苯胺(350μl)在THF(10ml)中的溶液中加入3-硝基苯甲酰氯(150μl)。混合物搅拌17h，然后倾入水，用乙酸乙酯萃取。有机层干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，使用庚烷/乙酸乙酯1/3(v/v)作为洗脱剂。
收率：412mg。MS-ESI：[M+H]+＝670.2/672.2
(b).3-氨基-N-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基 -1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-4-基)-6-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯基]-苯甲 酰胺
向冷却至0℃的N-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-4-基)-6-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯基]-3-硝基-苯甲酰胺(412mg)和乙酸(520μl)的THF(10ml)溶液中加入锌粉(810mg)，同时剧烈搅拌。搅拌4h后，混合物过滤并真空浓缩。残余物溶解于二氯甲烷中，用水洗涤。有机层干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。
收率：257mg。MS-ESI：[M+H]+＝640.4/642.4
(c).N-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8- 六氢-喹啉-4-基)-6-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯基]-3-(2-氯-乙酰氨基)- 苯甲酰胺
向3-氨基-N-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-4-基)-6-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯基]-苯甲酰胺(257mg)的THF(6ml)溶液中加入N，N-二异丙基乙基胺(205μl)和氯代乙酰氯(50μl)。混合物搅拌17h，然后用二氯甲烷稀释，用水和饱和NaHCO3水溶液萃取。有机层干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。
收率：287mg。MS-ESI：[M+H]+＝716.2/718.2
(d).N-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8- 六氢-喹啉-4-基)-6-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯基]-3-(2-哌嗪-1-基-乙 酰氨基)-苯甲酰胺
向N-[2-溴-4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-4-基)-6-(丙烷-1-磺酰氨基)-苯基]-3-(2-氯-乙酰氨基)-苯甲酰胺(143mg)的二氯甲烷(4ml)溶液中加入哌嗪(172mg)。混合物搅拌17h，然后用二氯甲烷稀释，用饱和NaHCO3水溶液萃取。有机层干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。残余物通过制备性HPLC纯化(方法A)。
收率：18mg(TFA盐)。MS-ESI：[M+H]+＝766.4/768.4；分析HPLC：Rt＝4.87min.(方法2)
实施例33
4-[3-溴-5-(2-羟基-乙氧基)-4-(3-甲氧基-苄氧基)-苯基]-2-甲
基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-3-甲腈
(a).3-溴-5-羟基-4-(3-甲氧基-苄氧基)-苯甲醛
将3-溴-4，5-二羟基-苯甲醛(1g)、碳酸锂(314mg)、3-甲氧基苄基氯(742μl)和催化用量的碘化四丁基铵在DMF(5ml)中的混合物在60℃下搅拌17h。混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤。有机层干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。
收率：1.48g。MS-ESI：[M+H]+＝337.2/339.2
(b).4-[3-溴-5-羟基-4-(3-甲氧基-苄氧基)-苯基]-2-甲基-5- 氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-3-甲腈
将3-溴-5-羟基-4-(3-甲氧基-苄氧基)-苯甲醛(1.43g)、3-氨基巴豆腈(350mg)和5-丙基环己烷-1，3-二酮(654mg)在乙醇(100ml)中的混合物在80℃下加热17h。混合物真空浓缩，然后通过硅胶色谱法纯化，使用庚烷/乙酸乙酯1/0→0/1(v/v)作为洗脱剂。
收率：1.31g。MS-ESI：[M+H]+＝537.2/539.2
(c).4-[3-溴-5-(2-羟基-乙氧基)-4-(3-甲氧基-苄氧基)-苯 基]-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-3-甲腈
将4-[3-溴-5-羟基-4-(3-甲氧基-苄氧基)-苯基]-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-3-甲腈(100mg)、2-溴乙醇(16μl)、碘化四丁基铵(5mg)和碳酸钾(50mg)在DMF(2ml)中的混合物在70℃下搅拌17h。混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤。有机层干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。残余物通过制备性HPLC纯化(方法B)。
收率：36mg。MS-ESI：[M+H]+＝581.4/583.4；分析HPLC：Rt＝20.57min.(非对映异构体1)Rt＝20.91min.(非对映异构体2)(方法2)
实施例34
4-[3-溴-4-(3-甲氧基-苄氧基)-5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-2-
甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-3-甲腈
将实施例33b所述化合物(100mg)使用2-甲氧基溴乙烷(22μl)、碳酸钾(50mg)和碘化四丁基铵(5mg)在DMF(2ml)中按照实施例33c所述方法进行烷基化。
收率：48mg。MS-ESI：[M+H]+＝595.2/597.2；分析HPLC：Rt＝24.72min.(非对映异构体1)Rt＝25.08min.(非对映异构体2)(方法2)
实施例35
4-[3-溴-5-羟基-4-(3-甲氧基-苄氧基)-苯基]-2-甲基-5-氧代
-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-3-甲腈
将100mg实施例33b所述化合物通过制备性HPLC纯化(方法B)。
收率：54mg。MS-ESI：[M+H]+＝537.4/539.4；分析HPLC：Rt＝21.85min.(方法2)
实施例36
3-溴-5-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹
啉-4-基)-N，N-二乙基-2-(吡啶-3-基甲氧基)-苯磺酰胺
(a).3-溴-5-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六 氢-喹啉-4-基)-N，N-二乙基-2-羟基-苯磺酰胺
将实施例37b所述化合物(1.5g)和二乙胺(3.1ml)在二
烷(30ml)中的混合物搅拌17h。混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤。有机层干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。
收率：1.43g。MS-ESI：[M+H]+＝536.2/538.2
(b).3-溴-5-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六 氢-喹啉-4-基)-N，N-二乙基-2-(吡啶-3-基甲氧基)-苯磺酰胺
将3-溴-5-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-4-基)-N，N-二乙基-2-羟基-苯磺酰胺(1.43g)、3-甲基吡啶氯(689mg)、碳酸钾(774mg)和碘化钾(93mg)在DMF(40ml)中的混合物在70℃下搅拌2小时，然后在室温下搅拌17h。混合物用乙酸乙酯稀释，用水萃取。有机层干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。残余物通过制备性HPLC纯化(方法A)。
收率：991mg(TFA盐)。MS-ESI：[M+H]+＝627.2/629.2；分析HPLC：Rt＝17.36min.(方法3)
实施例37
3-溴-5-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹
啉-4-基)-N-甲基-2-(吡啶-3-基甲氧基)-苯磺酰胺
(a).4-(3-溴-4-羟基-苯基)-2-甲基-5-氧代-7-丙基 -1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-3-甲腈
将3-溴-4-羟基-苯甲醛(13.07g)、5-丙基环己烷-1，3-二酮(10.02g)和3-氨基巴豆腈(5.34g)在乙醇(165ml)中的混合物在80℃下搅拌17h。所形成的沉淀通过过滤收集。滤液真空浓缩，然后用乙酸乙酯研磨。固体合并后真空干燥。
收率：20.25g。MS-ESI：[M+H]+＝401.2/403.2
(b).3-溴-5-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六 氢-喹啉-4-基)-2-羟基-苯磺酰氯
在氮气氛下的压力容器中，向冷却至-10℃的47ml氯磺酸中缓慢加入4-(3-溴-4-羟基-苯基)-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-3-甲腈(20.25g)。混合物放至室温。搅拌17h后，混合物倾入800ml碎冰，用乙酸乙酯萃取。有机层干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。残余物用乙酸乙酯研磨。固体收集后真空浓缩。
收率：23.7g。MS-ESI：[M+H]+＝499.0/501.0
(c).3-溴-5-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六 氢-喹啉-4-基)-2-羟基-N-甲基-苯磺酰胺
将单甲胺鼓泡通过3-溴-5-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-4-基)-2-羟基-苯磺酰氯(240mg)的二
烷(5ml)溶液，持续30min.。混合物搅拌17h。反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。有机层干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。残余物通过制备性HPLC纯化(方法B)。
收率：60mg。MS-ESI：[M+H]+＝494.2/494.2
(d).3-溴-5-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六 氢-喹啉-4-基)-N-甲基-2-(吡啶-3-基甲氧基)-苯磺酰胺
将3-溴-5-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-4-基)-2-羟基-N-甲基-苯磺酰胺(52mg)、3-吡啶甲基氯.HCl(24mg)和碳酸钾(88mg)在DMF(2ml)中的混合物在70℃下加热2h，然后在室温下加热17h。反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。有机层干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。残余物通过制备性HPLC纯化(方法A)。
收率：15.5mg(TFA盐)。MS-ESI：[M+H]+＝585.2/587.2；分析HPLC：Rt＝8.73min.(非对映异构体1)Rt＝9.44min.(非对映异构体2)(方法2)
非对映异构体比例：10∶1
实施例38
4-[3-溴-5-羟基-4-(吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-2-甲基-5-氧代
-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-3-甲腈
(a).3-溴-5-羟基-4-(吡啶-3-基甲氧基)-苯甲醛
将3-溴-4，5-二羟基-苯甲醛(1g)、3-吡啶甲醇(448μl)、偶氮二羧酸二异丙酯(DIAD)(908μl)和聚合物支持的三苯基膦(1.53g，3mmol/g负载)在THF(50ml)中的混合物在氮气氛下搅拌17h。混合物过滤后，用乙酸乙酯稀释，用水洗涤。有机层干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，使用庚烷/乙酸乙酯1/0→0/1(v/v)作为洗脱剂。
收率：330mg。MS-ESI：[M+H]+＝308.2/310.2
(b).4-[3-溴-5-羟基-4-(吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-2-甲基-5- 氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-3-甲腈
将3-溴-5-羟基-4-(吡啶-3-基甲氧基)-苯甲醛(165mg)、3-氨基巴豆腈(44mg)和5-丙基环己烷-1，3-二酮(83mg)在乙醇(25ml)中的混合物在80℃下搅拌17h。混合物随后真空浓缩，残余物由乙腈重结晶。
收率：105mg(TFA盐)。MS-ESI：[M+H]+＝508.4/510.4；分析HPLC：Rt＝7.65min.(方法2)
实施例39
4-[3-溴-5-氟甲氧基-4-(吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-2-甲基-5-氧
代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-3-甲腈
将实施例38b所述化合物(700mg)、溴-氟-甲烷(1557mg)和碳酸钾(761mg)在DMF(10ml)中的混合物在压力容器中搅拌20h。混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤。有机层干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，使用庚烷/乙酸乙酯2/8(v/v)作为洗脱剂。
收率：842mg(TFA盐)。MS-ESI：[M+H]+＝540.2/542.2；分析HPLC：Rt＝5.84min.(方法1)
非对映异构体比例：7∶1
实施例40
4-[3-溴-5-(2，2-二氟-乙氧基)-4-(吡啶-3-基甲氧基)-苯
基]-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-3-甲腈
将实施例38b所述化合物(150mg)、2，2-二氟-1-溴乙烷(86mg)、碳酸钾(82mg)和催化用量的碘化四丁基铵在DMF(5ml)中的混合物在40℃下搅拌17h。混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤。有机层干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。残余物通过制备性HPLC纯化(方法A)。
收率：113mg(TFA盐)。MS-ESI：[M+H]+＝572.2/574.2；分析HPLC：Rt＝10.99min.(方法2)
实施例41
3-溴-5-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹
啉-4-基)-N，N-二甲基-2-(噻唑-4-基甲氧基)-苯磺酰胺
(a).3-溴-5-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六 氢-喹 啉-4-基)-2-羟基-N，N-二甲基-苯磺酰胺
将二甲胺鼓泡通过实施例37b所述化合物(4.1g)的二
烷(85ml)溶液，持续30min.。混合物用水和二氯甲烷稀释。在水层中形成大量沉淀，通过过滤收集后真空干燥。
收率：2.19g。MS-ESI：[M+H]+＝508.2/510.2
(b).3-溴-5-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六 氢-喹啉-4-基)-N，N-二甲基-2-(噻唑-4-基甲氧基)-苯磺酰胺
将3-溴-5-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-4-基)-2-羟基-N，N-二甲基-苯磺酰胺(200mg)、碳酸钾(109mg)、碘化钾(5mg)和4-氯甲基-噻唑.HCl(71mg)在DMF(4.5ml)中的混合物在60℃下加热6h。混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。有机层干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。残余物通过制备性HPLC纯化(方法B)。
收率：110mg。MS-ESI：[M+H]+＝605.2/607.2；分析HPLC：Rt＝19.62min.(方法2)
实施例42
3-溴-5-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-7-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-喹
啉-4-基)-2-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基甲氧基)-N，N-二甲基-苯磺酰
胺
将实施例41a所述化合物(153mg)、碳酸钾(125mg)和5-氯甲基-1，3-二甲基-1H-吡唑(55mg)在DMF(1.4ml)中的混合物在60℃下加热3h。混合物用1N盐酸稀释，用乙酸乙酯萃取。有机层干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。残余物通过制备性HPLC纯化(方法B)，然后通过氧化铝色谱法纯化，使用乙酸乙酯作为洗脱剂。
收率：51mg。MS-ESI：[M+H]+＝616.2/618.2；分析HPLC：Rt＝18.40min.(方法2)
实施例43
化合物对CHO细胞中表达的人类FSH受体的激动活性
在使用人类FSH受体稳定转染并用cAMP响应元件(CRE)/启动子(导向萤火虫荧光素酶报道基因的表达)共转染的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞中，测试化合物对人类FSH受体的激动活性。化合物与Gs-偶联的FSH受体结合导致cAMP增加，它反过来引起荧光素酶报道构建物的反式激活增大。利用发光计数器量化荧光素酶活性。在浓度范围0.1nM-10μM对化合物进行了测试。利用本测试测量了EC50(测试化合物引起荧光素酶刺激最大值一半(50％)时的浓度)和相对于重组人类FSH而言的效力。为此使用了软件程序XLfit(Excel版本2.0，built30，ID Business Solutions Limited)。
前述实施例所述的化合物均具有小于5.10-6M的活性(EC50)。部分化合物例如实施例2、10、17、19、20、24、30-32、36、37和39-42显示出小于10-8M的EC50。
Claims (13)
1.根据式I的4-苯基-5-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢喹啉衍生物或其可药用盐
其中
R1是(1-6C)烷基；
R2是卤素、(1-4C)烷氧基；
R3是OH、NO2、CN、氟代(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基(2-4C)烷氧基、羟基(2-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基羰基、R7，R8-氨基、R9，R10-氨基、R9，R10-氨基羰基、R9，R10-氨磺酰基或苯基(1-4C)烷氧基，其中所述苯基(1-4C)烷氧基的苯基环任选被一个或多个选自(1-4C)烷氧基的取代基取代；
R4是R11-苯基或R11-(2-5C)杂芳基，其中苯基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自下述的取代基取代：硝基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基；
R7是H；
R8是(1-4C)烷磺酰基、(1-4C)烷基羰基、(1-4C)烷氧基羰基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基羰基、(2-5C)杂芳基羰基；
R9和R10独立地选自H和(1-6C)烷基；
或者R9和R10可以连接形成(2-6C)杂环烷基环；
R11是H、R12，R13-氨基、R14，R15-氨基、R14，R15-氨基羰基；
R12是H；
R13是(1-4C)烷磺酰基、(1-4C)烷基羰基、(1-4C)烷氧基羰基或(2-6C)杂环烷基(1-4C)烷基羰基；
R14和R15独立地选自H、(1-4C)烷氧基(2-4C)烷基和(2-5C)杂芳基(1-4C)烷基；
X是O或R16-N；
Y是CH2或C(O)；
Z是CN；
R16是H、(1-4C)烷基、(1-4C)烷基羰基。
2.根据权利要求1的4-苯基-5-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢喹啉衍生物或其可药用盐，其中R2是卤素。
3.根据权利要求1或2的4-苯基-5-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢喹啉衍生物或其可药用盐，其中R3是R9，R10-氨磺酰基。
4.根据权利要求3的4-苯基-5-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢喹啉衍生物或其可药用盐，其中R9和R10独立地是(1-6C)烷基。
5.根据权利要求4的4-苯基-5-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢喹啉衍生物或其可药用盐，其中R4是R11-苯基或R11-(2-5C)杂芳基，其中苯基或杂芳基任选进一步被一个(1-4C)烷氧基取代。
6.根据权利要求1或2的4-苯基-5-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢喹啉衍生物或其可药用盐，其中R4是R11-苯基或R11-(2-5C)杂芳基，其中苯基或杂芳基任选进一步被一个(1-4C)烷氧基取代。
7.根据权利要求6的4-苯基-5-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢喹啉衍生物或其可药用盐，其中R11是H或R12，R13-氨基。
8.根据权利要求1或2的4-苯基-5-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢喹啉衍生物或其可药用盐，其中Z是CN。
9.根据权利要求1或2的4-苯基-5-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢喹啉衍生物或其可药用盐，其中X是O。
10.根据权利要求1或2的4-苯基-5-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢喹啉衍生物或其可药用盐，其中Y是CH2。
11.根据权利要求5的4-苯基-5-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢喹啉衍生物或其可药用盐，其中R11是H或R12，R13-氨基，Z是CN，X是O和Y是CH2。
12.用于治疗生育障碍的药物组合物，含有根据权利要求1-11中任意一项的4-苯基-5-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢喹啉衍生物或其可药用盐和药学上适宜的辅剂。
13.根据权利要求1-11中任意一项的4-苯基-5-氧代-1，4，5，6，7，8-六氢喹啉衍生物或者其可药用盐在制备用于治疗生育障碍的药物中的用途。
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