MX2007013742A

MX2007013742A - Derivados de 4-fenil-5-oxo-4,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina como medicamentos para el tratamiento de infertilidad.

Info

Publication number: MX2007013742A
Application number: MX2007013742A
Authority: MX
Inventors: Cornelis Marius Timmers; Willem Frederik Johan Karstens; Pedro Manuel Grima Poveda
Original assignee: Organon Nv
Priority date: 2005-05-04
Filing date: 2006-05-02
Publication date: 2008-01-24
Also published as: AR056338A1; US20080300270A1; IL186676A; HRP20090189T1; NZ562685A; UA92008C2; PL1879580T3; EP1879580A1; WO2006117370A1; CN101212972B; US8034945B2; RS50968B; JP5129738B2; PT1879580E; CN101212972A; DK1879580T3; CA2606682A1; CA2606682C; BRPI0611118A2; SI1879580T1

Abstract

La presente invencion se refiere a un derivado de 4-fenil-5-oxo-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina tal como se describe en la formula (I), caracterizado porque los substituyentes se definen tal como en la descripcion, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. Los compuestos de la presente invencion son potentes activadores del receptor FSH y tambien se pueden utilizar para tratar trastorno de fertilidad, por ejemplo, en hiperestimulacion de ovarios controlada y procedimientos IVF.

Description

DERIVADOS DE 4-FEN1L-5-OXO-1.4.5.6.7.8- HEXAHIDROQUINOLINA COMO MEDIC MENTOS PARA EL TRATAMIENTO DE INFERTILIDAD Campo de la Invención La presente invención se refiere a derivados de 4-fenil-5-oxo-1 ,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina, a composiciones farmacéuticas que comprenden las mismas y al uso de dichos derivados para la fabricación de medicamentos para el tratamiento de trastornos de fertilidad. Antecedentes de la Invención Las gonadotropinas sirven funciones importantes en una variedad de funciones del cuerpo, incluyendo metabolismo, regulación de temperatura y el proceso reproductivo. Las gonadotropinas actúan en tipos de células gonadales específicos para iniciar la diferenciación ovariana testicular y la esteroidogenesis. La gonadotropina de pituitaria FSH (hormona de estimulación de folículo), juega por ejemplo un papel importante en la estimulación de desarrollo y maduración de folículos, en tanto que LH (hormona leutinizante) induce la ovulación (Sharp, R.M. Clin Endocrinol. 33:787-807, 1990; Dorrington y Armstrong, Recent Prog. Horm. Res. 35:301-342,1979). Actualmente, FSH se aplica en forma clínica, para estimulación ovariana, es decir hiper-estimulación ovariana para fertilización in vitro (IVF) e inducción de ovulación en mujeres anovulatorias infértiles (Insler, V., Int. J. Fertility 33:85-97, 1988, Navot y Rosenwaks, J. Vitro Fert. Embryo Transfer 5:3-13, 1988), así como para hipogonadismo masculino e infertilidad masculina. La FHS gonadotropina es liberada de la pituitaria anterior bajo la influencia de la hormona de liberación de gonadotropina y estrógenos, y de la placenta durante el embarazo. En las mujeres, FSH actúa en los ovarios promoviendo el desarrollo de folículs y es la hormona principal que regula la secreción de estrógenos. En los hombres, FHS es responsable de la integridad de los túbulos seminiferosos y actúa en las células Sertoli para soportar la gametogénesis. FSH purificada se utiliza clínicamente para tratar infertilidad en mujeres y algunos tipos de falla de espermatogénesis en hombres. Las gonadotropinas destinadas para propósitos terapéuticos se pueden aislar de fuentes de orina humana y tienen baja pureza (Morse y asociados, Amer. J. Reproduct. Immunol, and Microbiology 17:143, 1988). Como alternativa, se pueden preparar como gonadotropinas recombinantes. La FSH humana recombinante está disponible comercialmente y está siendo utilizada en reproducción asistida (Olijve y asociados, Mol. Hum. Reprod. 2:371, 1996; Devroey y asociados, Lancet 339:1170, 1992). Las acciones de la hormona FSH son transmitidas por un receptor de membrana de plasma específico que es un elemento de la gran familia de receptores acoplados a proteína-G. Estos receptores consisten en u polipéptido simple consiste dominios transmembrana y tienen la capacidad de interactuar con la proteína Gs, conduciendo a la activación de la ciclasa de adenilato. El receptor FSH es un objetivo altamente específico en el proceso de crecimiento de folículo ovaríano y se expresa en forma exclusiva en los ovarios. El bloqueo de receptor o inhibición de la señalización, la cual es reducida normalmente después de activación del receptor transmitida por FSH, perturbará el desarrolló del folículo y por lo tanto la ovulación y la fertilidad. Los antagonistas FSH de bajo peso molecular forman la base de nuevos anticonceptivos, con agonistas FSH de bajo peso molecular que se pueden utilizar para los mismos propósitos clínicos que FSH nativo, es decir, para el tratamiento de infertilidad y para hiperestimulación ovariana en el comportamiento de fertilización m vitro. Los miméticos FSH de bajo peso molecular con propiedades agonistas, se describen en la Solicitud Internacional WO 2000/08015 (Applied Research Systems ARS Holding N.V.) y en la Solicitud Internacional WO 2002/09706 (Affymax Research Institute). Se han descrito recientemente ciertos derivados de tetrahidroquinolina en la Solicitud Internacional WO 2003/004028 (AKZO NOBEL N.V.) como sustancias de modulación FSH que tienen ya sea propiedades agonistas o antagonistas. Permanece la necesidad de miméticos hormonales de bajo peso molecular que activen en forma selectiva el receptor FSH.

Para dicho fin, la presente invención proporciona derivados de 4-fenil-5-oxo-1 ,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina de la fórmula general I Fórmula l en donde R es alquilo de (C1-6), alquenilo de (C2-6) o alquinilo de (C2-6); R2 es halógeno, alcoxi de (C1-4), alcoxi de (C1-4) fluorinado, alquilo de (C1-4), o alquilo de (C1-4) flurinado; o R2 puede ser H cuando R3 es R9,R10-aminosulfonilo; R3 es OH, NO2, CN, alcoxí de (C1-4) fluorinado, (C1-4)alcox(C2-4)alcoxi, hidroxialcoxi de (C2-4), alcoxicarbonilo de (C1-4), alqueniloxicarbonilo de (C3-4), alcoxicarboniloxi de (C1-4), alqueniloxicarboniloxi de (C3-4), R7,R8-amino, R9,R10-amino, R9,R10-aminocarbonilo, R9,R10-aminosulfonilo o fenilalcoxi de (C1-4), en donde el anillo fenilo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, amino, halógeno, nitro, trifluorometilo, ciano, alquilo de (C1-4), alquenilo de (C2-4), alquinílo de (C2-4), alcoxi de (C1-4), (di)(C1-4)alquilamino; R4 es R11 .fenilo o R11-(2-5C)heteroarilo, en donde el grupo fenilo o heteroarilo es opcionalmente sustituido en forma adicional con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, amino, halógeno, nitro, trifluorometilo, ciano, alquilo de (C1-4), alquiltio de (C1-4), alcoxi de (C1-4), alquenilo de (C2-4), alquinilo de (C2-4); R7 es H, alquilo de (C1-4); R8 es alquilsulfonilo de (C1-4), alquilcarbonilo de (C1-4), alquenilcarbonilo de (C2-4), cicloalquilcarbonilo de (C3-6), alcoxicarbonilo de (C1-4), alqueniloxicarbonilo de (C3-4), (C1-4)alcoxi(C1-4)alquilcarbonilo, (C3-4)alqueniloxi(C1- 4)alquilcarbonílo fenilcarbonilo, heteroarilcarbonilo de (C2-5), fenilalquilcarbonilo de (C1-4), (C2-5)heteroaril(C 1 - 4)alquilcarbonílo, en donde el anillo fenilo o el anillo heteroaromático es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, amino, halógeno, nitro, trifluorometilo, ciano, alquilo de (C1-4), alquenilo de (C2-4), alquinilo de (C2-4), (C1 -4)alcoxi, (di)(C -4C)alquilamino ; R9 y R10 son seleccionados independientemente de H, alquilo de (C1-6), cicloalquilo de (C3-6), (C3-6)cicloalquil(C 1 - 4)alquilo y (C1 -4)alcoxi(C2-4)alquilo; o R9 y R10 pueden unirse en un anillo heterocicloalquenilo de (C4-6) o un anillo heterocicloalquilo de (C2-6), opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes alquilo de (C1-4); R11 es H, alcoxicarbonilo de (C1-6), R12,R13-amino, alquilcarbonilo de (C1-6), alquilsulfonilo de (C1-6), R1 -oxi, R1 ,R15-amino, R14,R 5-aminocarbonilo, R1 ,R15- aminosulfonilo; R12 es H, alquilo de (C1-4); R13 es alquilsulfonilo de (C1-4), alquilcarbonilo de (C1-4), cicloalquilcarbonilo de (C3-6), alcoxicarbonilo de (C1-4), alqueniloxicarbonilo de (C3-4), (d i ) (C 1 -4)alquilamino-(C1 -4)alquilcarbonilo, (C2-6)heterocicloalquil(C1-4)alquilcarbonilo, (C4-6)heterociclo-alquenil(C1 -4)alquilcarbonilo o (C1- 4)alcoxi(C1-4)alquilcarbonilo; R14 y R15 son seleccionados independientemente de H, alquilo de (C1-6), alquenílo de (C3-4), alquinilo de (C3-6), cicloalquilo de (C3-6), (3-6C)cicloalquil(C 1 -4)alquilo, hidroxialquilo de (C2-4), aminoalquilo de (C2-4), (C1-4)alcoxi(C2-4)alquilo, (di)(C1 -4)alquilamino(C2-4)alquilo, (C2-6)heterocicloalquil(C2-4)alquilo, (C4-6)heterocicloalqueníl(C2-4)alquilo, fenilalquilo de (C1-4) y (C2-5)heteroaril(C1 -4)alquilo; X es O o R16-N; Y es CH2, C(O) o SO2; Z es CN o NO2; R16 es H, alquilo de (C1-4), alquilcarbonilo de (C1-4); o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los derivados de 4-fenil-5-oxo-1 ,4,5,6,7,8-hexahidroquinolína de acuerdo con la presente invención, son presentes actividades de receptor FSH'y se puede utilizar para los mismos propósitos clínicos, como FHS nativo, ya que se comportan tipo agonistas, con la ventaja de que se pueden preparar en forma sintética, pueden desplegar propiedades de estabilidad alterados y se pueden administrar en forma diferente. Por lo tanto, los agonistas de receptor-FSH de la presente invención se pueden utilizar para tratar trastornos de fertilidad, por ejemplo, en hiper-estimulación ovariana controlada y procedimientos IVF. Los términos alquilo de (C1-4) y alquilo de (C1-6) tal como se utilizan en la definición significan grupos alquilo ramificados o no ramificados que tienen de 1 a 4 y de 1 a 6 átomos de carbono, respectivamente, siendo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, seg-butilo, isobutilo y ter-butilo, etc. El término (C2-4)alcoxi(C2-4)alquilo significa un grupo alcoxi, el grupo alquilo contiene de 2 a 4 átomos de carbono, adheridos a un grupo alquilo que tiene de 2 a 4 átomos de carbono. Los términos alquilo de (C1-4) fluorinado y alcoxi de (C1-4) fluorinado significan grupos alquilo o alcoxi ramificados o no ramificados, que tienen de 1 a 4 átomos de carbono respectivamente los cuales son sustituidos con al amenos un átomo de flúor. Los términos alquenilo de (C2-4), alquenilo de (3-4C) y alquenilo de (C2-6) significan grupos alquenilo ramificados o no ramificados que tienen 2 a 4, 3 a 4 y 2 a 6 átomos de carbono respectivamente, tales como etenilo, 2-butenilo, y n-pentenilo. Los términos alquinilo de (C2-4) significan grupos alquinilo ramificados o no ramificados que tienen 2 a 4 átomos de carbono tales como etinilo y propinilo. El término cicloalquilo de (C3-6) significa un grupo cicloalquilo que tienen 3 a 6 átomos de carbono siendo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciciohexilo. El término (C3-6)cicloalquil(C1 -4)a Iq u ilo significa un grupo alquilo de (C1-4), tal como se definió anteriormente, sustituido con un grupo cicloalquilalquilo de (C3-6), tal como es definió previamente. El término heterocicloalquilo de (C2-6) significa un grupo heterocicloalquilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, preferentemente 3 a 5 átomos de carbono, y que incluye al menos un heteroátomo seleccionado de N, O y/o S, el cual puede ser adherido a través de un heteroátomo si es factible, o un átomo de carbono. Los heteroátomos preferidos son N o O. Los más preferidos son piperidin-1 -ilo, morfolín-4-ilo, pirro I id i n-1-ilo y piperazin-1 -ilo.

El término heterocicloalquenilo de (C4-6) significa un grupo heterocicloalquenilo, que tiene de 4 a 6 átomos de carbono preferentemente 5 a 6 átomos de carbono, e incluye al menos un heteroátomo seleccionado de N, O y/o S, el cual puede ser adherido a través de un heteroátomo, si es factible, o un átomo de carbono. Los heteroátomos preferidos son N o O. El término heteroarilo de (C2-5) significa un grupo heteroaromático que tiene de 2 a 5 átomos de carbono y al menos un heteroátomo seleccionado N, O y S, tipo imidazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, tienilo o furilo. Los grupos heteroarilo preferidos son tienilo, furilo y piridinilo. El grupo heteroarilo de (C2-5) puede adherirse a través de un átomo de carbono o un heteroátomo, si es factible. El término (di )( C 1 -4)alquilamino tal como se utiliza en la presente invención significa un grupo amino, mono sustituido o disustituido con grupos alquilo, cada uno de los cuales contiene de 1 a 4 átomos de carbono y tiene el mismo significado definido anteriormente. El término halógeno significa flúor, cloro, bromo o yodo, en donde cloro, bromo o yodo son lo preferidos. El término sal farmacéuticamente aceptable representa sales que, dentro del alcance del juicio médico, son adecuadas para utilizarse en contacto para tejidos de humanos y animales inferiores sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares indebida, y corresponden a una proporción beneficio/riesgo razonable. Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la técnica. Se pueden obtener durante el aislamiento y purificación final de los compuestos de la presente invención, o por separado haciendo reaccionar la función de base libre con ácido mineral adecuado tal como ácido clorhídrico, ácido fosfórico, o ácido sulfúrico, o con un ácido orgánico, tal como por ejemplo ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido maleico, ácido malónico, ácido fumárico, ácido glicólico, ácido succínico, ácido propiónico, ácido acético, ácido metansulfónico, y similares. La función de ácido se puede hacer reaccionar una base orgánica o mineral, tipo hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o hidróxido se litio. En un aspecto de la presente invención, se refiere a compuestos de la fórmula I, en donde R1 es alquilo de (C1-6). Más en particular, la presente invención se refiere a compuestos en donde R1 es alquilo de (C1-4). Otro aspecto de la presente invención se refiere a compuestos de acuerdo con la fórmula I, en donde R2 es halógeno. Más en particular, R2 es Br. En otro aspecto de la presente invención, R3 en el compuesto de la fórmula I, es R9, R10-aminosulfonilo. En particular, R9 y R10 son independientemente alquilo de (C1-6). Otro aspecto de la presente invención, se refiere a compuestos de la fórmula I, en donde R4 es R11-fenilo o R11- heteroarilo de (C2-5), siendo opcionalmente el grupo fenilo o heteroarilo sustituido en forma adicional con un alcoxi de (C1-4). En particular, la presente invención se refiere a compuestos en donde R11 es H o R 2,R13-amino. Un aspecto adicional de la presente invención se refiera a compuestos de la fórmula I, en donde X es O. En otro aspecto, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula I, en donde Y es CH2. Otro aspecto de la presente invención, se refiere a un compuesto en donde Z es CN. Aún otro aspecto de la presente invención se refiere a compuestos en donde una o más de las definiciones específicas de los grupos R1 a R16 y X, Y y Z a son tal como se define anteriormente, se combinan en la definición de el compuesto 4-fenil-5-oxo-1 ,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina de la fórmula I. Aún en otro aspecto de la presente invención, se refiere a compuestos de acuerdo con la fórmula I, los cuales tienen un EC50 en el ensayo de enlace menor a 10~8 M (tal como se describe en el ejemplo 43). A continuación se indican métodos generales adecuados para la preparación de los compuestos: VI Vil VIII FG1 y FG2 son grupos funcionales A = fenilo (substituido) o eteroanlo (substituido) En algunos casos, los grupos Rx que comprenden grupos funcionales, pueden necesitar una protección temporal adicional dependiendo del tipo de reacción que se lleve a cabo, las cuales serán fácilmente reconocidas por un experto en la técnica (ver la publicación de Protective groups in Organic Synthesis, T. W. Greene y P.G.M. Wuts, John Wiley & sons, Inc., Nueva York, 1999). Los derivados de 4-fenil-5-oxo-1 ,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina de la fórmula I, en donde R1, R2, R3, R4, X, Y y Z son tal como se definió anteriormente, se pueden preparar siguiendo varias estrategias. El Método A inicia a partir de derivados de 4-fenil-5-oxo-1 ,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina funcionalizados en forma adecuada de la estructura general II, en donde R1, R2, R4, X, Y y Z son tal como se definió anteriormente y FG1 es un grupo funcional, tal como nitro, azido (opcionalmente protegido) amino, (opcionalmente protegido) hidroxilo, ácido carboxílico, cloruro de sulfonilo y similares, los cuales se pueden convertir a grupos definidos para R3. ll-a I-a- R8 = grupo acilo o sulfonilo |-b- R7 = alquilo R8 = grupo acilo o sulfonilo Por ejemplo, la N-acilación o N-sulfonilación de compuestos de la fórmula general ll-a, produce compuestos de la fórmula general l-a, en donde R1, R2, R4, X, Y y Z son tal como se definió anteriormente, R7 es H y R8 es un grupo acilo o sulfonilo. En un experimento típico, los compuestos ll-a se hacen reaccionar en un solvente, tal como diclorometano, N,N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, etanol, terahidrofurano, 1,4-dioxano, tolueno, 1 -metil-pirrolidin-2-ona o piridina con un haluro de acilo sustituido en forma adecuada, anhídrido de ácido o haluro de sulfonilo en la presencia de una base tal como trietilamina, N. ?/-di-isopropiletilamina (DiPEA) o piridina, para producir derivados ?/-acilados o ?/-sulfonilados de la fórmula l-a, respectivamente. Como alternativa, los compuestos ?/-acilados de la fórmula general l-a se pueden obtener mediante reacción de derivados ll-a con ácidos carboxílicos sustituidos en forma adecuada en la presencia de un reactivo de acoplamiento tal como carbodi-imida de di-ísopropilo (DIC), (3-dimetilaminopropil)-etil-carbodi-imida (EDCI), o tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-?/,N,N',?/'-tetrametiluronio (TBTU) o hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1 - \)-N, N, ?T, ?/'-tetrametiluronío (HATU) y base de amina terciaria (por ejemplo, DiPEA) en un solvente tal como N, ?/-dimetilformamida o diclorometano a temperatura ambiente o a una temperatura elevada. Los compuestos de la fórmula general l-b, en donde R1, R2, R4, R8, X, Y y Z son tal como se definió anteriormente y R7 es un grupo alquilo de (C1-4), se pueden preparar mediante N-acilación de derivados l-a con haluros alquilos sustituidos en forma adecuada de la fórmula general R7-Hal. Esta reacción se lleva a cabo normalmente en la presencia de una base tal como carbonato de potasio, carbonato de cesio, hidróxido de sodio o hidruro de sodio en solventes adecuados tales como diclorometano, N, ?/-dimetilformamida, etanol, sulfóxido de dimetilo, tetrahidrofurano o 1,4-dioxano. ll-b- R7= alquilo l-b: R7 = alquilo 4 R8 = grupo acilo o sulfonilo DNS-CI ll-c: DNS= 2,4-d?n?trobenceno -d: R7 = alquilo sulfonilo DNS = 2,4-d?n?trobenceno sulfonilo Como alternativa, los compuestos de la fórmula l-b se pueden obtener mediante alquilación reductiva conocida en la técnica con aldehidos de alquilo (por ejemplo acetaldehído, (iso)butiraldehído), acetona, butanona. Normalmente., los compuestos de la fórmula general ll-a se tratan con el compuesto carbonilo adecuado y un agente de reducción tal como cianoboro hidruro de sodio o triacetoxi borohidruro de sodio en un solvente adecuado tal como metano, etanol, diclorometano ?/,?/-dimetilformamida o mezclas de los mismos, opcionalmente en la presencia de ácidos tales como ácido acético, para proporcionar compuestos de la fórmula general II-b. Los compuestos de la fórmula general ll-b pueden ser N-acilados o N-sulfonilados posteriormente para proporcionar compuestos de la fórmula general l-b a través de los mismos métodos descritos para la preparación de los compuestos de la fórmula general l-a de ll-a. Los compuestos de la fórmula general ll-b, también se pueden obtener a través de una secuencia de tres pasos. Primero, los compuestos de la fórmula ll-a se pueden convertir en derivados de 2,4-dinitrobencensulfonamida ll-c mediante N-sulfonilación con cloruro de 2,4-dinitrobencensulfonilo (DNS-C1). Las sulfonamida se puede alquilar para proporcionar compuestos de la fórmula general ll-d utilizando reacciones Mitsunobu conocidas en la técnica con alcoholes primarios o secundarios, sustituidos en forma adecuada de la fórmula R7-OH (R7 = alquil), trifenilfosfina (opcionalmente enlazado con resina) y un azodicarboxilato de dialquilo en solventes adecuados tales como 1,4-dioxano, tetrahidrofurano o diclorometano a temperatura elevada o a temperatura ambiente. Como alternativa, la sulfonamida de la fórmula general ll-c puede ser alquilada utilizando haluros de alquilo de la fórmula R7-Hal (Hal = Cl, Br, I) y una base adecuada tal como K2CO3 en un solvente tal como N. N-dimetilformamida, tetrahidrofurano o 1,4-dioxano. La disociación de enlace de sulfonamida N-S con amina primaria tal como propilamína en un solvente adecuado tal como diclorometano, proporciona opcionalmente con el compuesto de la fórmula ll-b. Como alternativa, el enlace de sulfonamida N-S puede ser disociado utilizando ácido mercaptoacético y una base de amina terciaria en un solvente tal como diclorometano. La procedencia de estos tipos de reacciones se puede encontrar en la literatura, por ejemplo, ver la publicación Tetrahedron Lett. 38 (1997) 5831-5834, Bioorg. Med. Chem. Lett. 10 (2000) 835-838.

R9 = alquilo (substituido) o -d: R9= alquilo (substituido) o cicloalquilo cicloalquilo R10 = alquilo (substituido) o cicloalquilo Utilizando los métodos descritos para la preparación de derivados ll-b, se prepararon los compuestos de la fórmula general l-c, en donde R1, R2, R4, R9, X, y Z son tal como se definió previamente, haciendo reaccionar los compuestos ll-a con (substituidos) aldehidos de alquilo (cíclicos) cetonas (por ejemplo, propionaldehído, ciclohexanona, acetona, o acetaldehído) bajo condiciones de reducción o mediante alquilación de derivados ll-c con R9-OH o R9-Hal, seguido de la eliminación del grupo DNS Los compuestos l-c se pueden alquilar en forma reductiva nuevamente utilizando aldehidos o cetonas substituidos en forma adecuada para introducir R10, produciendo compuestos de la fórmula general l-d, en donde R1, R2, R4, R9, R10, X, Y y Z, son tal como se definió anteriormente En algunos casos, la alquilación reductiva de ll-a puede ocurrir dos veces para producir compuestos de la fórmula general l-d en donde R9 = R10 (por ejemplo cuando el formaldehído se utiliza, R9 = R10 = metil) Los compuestos de la fórmula general ll-a se pueden obtener mediante la reducción del grupo nitro en compuestos de la fórmula general ll-e al grupo amino correspondiente Normalmente, los compuestos ll-e se tratan con polvo de zinc y ácido acético en un solvente adecuado, tal como THF o dioxano a temperaturas entre 0°C y temperatura de reflujo Los métodos alternativos incluyen el tratamiento con hierro, SnCI2, o hidrógeno o en la presencia de un catalizador de metal de transición, tal como paladio o platino sobre carbón, utilizando métodos y reactivos bien conocidos para los expertos en la técnica. Como alternativa, se pueden obtener compuestos de la fórmula general ll-a mediante disociación de grupos de N-protección conocidos (= PG en la fórmula ll-f) tales como un grupo aliloxicarbonilo (Aloe), fluoren-9-il-metoxicarbonilo (Fmoc) o ter-butoxícarbonilo (Boc) en compuestos de la fórmula general ll-f para proporcionar los derivados correspondientes II-a. La manipulaciones relacionadas con el grupo de protección se pueden encontrar en la Publicación de Protective groups in Organic Synthesis, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, John Wiley & sons, Inc., Nueva York, 1999. Los derivados de ácido carboxílico de la fórmula general ll-h, accesibles mediante saponificación de los esteres de alquilo correspondientes ll-g, se pueden condensar con aminas de la estructura general R9R10NH utilizando un reactivo de acoplamiento tal como se describió anteriormente para la preparación de derivados l-a procedente de ll-a para producir compuestos de la fórmula l-e, en donde R1, R2, R4, R9, R 0, X, Y y Z son tal como se definió anteriormente. Como alternativa, los compuestos de la fórmula general ll-h, se pueden convertir a los cloruros de ácidos correspondientes de la fórmula general ll-¡ a través de métodos conocidos en la técnica: tratamiento de ácidos carboxílicos de la fórmula general ll-h con I l-i cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo y DMF en un solvente adecuado tal como diclorometano o tolueno produce los cloruros de ácido correspondientes ll-¡. La reacción subsecuente con aminas de la estructura general R9R10NH, opcíonalmente en la presencia de una base amina terciaria adecuada, produce compuestos de la fórmula general I-e. Los compuestos de la fórmula general l-f, en donde R1, R2, R4, X, Y y Z son tal como se definió anteriormente y R es ciano, se pueden obtener mediante deshidratacíón de amidas de la fórmula general l-g con anhídrido trifluoroacético en la base adecuada tal como trietilamina o piridina en un solvente adecuado tal como diclorometano, 1,4-dioxano o tetrahidrofurano a una temperatura de 0°C o a temperatura ambiente. Las deshidrataciones relacionadas de amidas para producir nitrilos de arilo se pueden encontrar en la literatura, por ejemplo, ver: Org. Prep. Proced. Int. 26 (1994) 429-438, Acta Chem. Scand. 53 (1999) 714-720, J. Org. Chem. 57 (1992) 2700-2705. Los compuestos de la fórmula l-g se preparan de acuerdo con la síntesis señalada para los derivados I-e. ?-g l-f Los compuestos de la fórmula ll-j en donde R1, R2, R4, X, Y y Z son tal como se definió anteriormente pueden ser O-alquilados con (substituidos) haluros de alquilo E-Hal (E = alquilo, alquilo fluorinado, alcoxialquilo, hidroxialquilo, (substituido) fenilaquílo o (substituido) heteroarilalquilo; Hal = CI, Br, I) mediante el tratamiento con una base tal como carbonato de potasio o carbonato de cesio en solventes adecuados tales como ?/,?/-dimetílformamida, acetona, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano ó 1 -metil-pirrolidín-2-ona para proporcionar compuestos de la fórmula general l-h, en donde R1, R2, R4, X, Y y Z son tal como se definió previamente y E es alquilo, alquilo fluorinado, alcoxialquilo, hidroxialquilo fenilalquilo (substituido) o heteroarilalquilo (substituido). Como alternativa, se pueden utilizar condiciones Mitsunobu tal como se describió para la conversión de derivados ll-c a compuestos ll-d para efectuar esta conversión ll-j l-h: E = alquilo (substituido) Los compuestos de la fórmula general I se pueden obtener mediante manipulación de los grupos funcionales FG2 en compuestos de la fórmula general lll (método B). Por ejemplo, la funcionalización del grupo amino de los compuestos de la fórmula general lll-a en la misma forma que se describe para la conversión de los derivados ll-a en l-a, y l-b, produce compuestos de la fórmula general l-k, en donde R1, R2, R3, R12, R13, X, Y y Z son tal como se definió anteriormente, A es un fenilo (substituido) o un anillo heteroarilo (substituido). -a: A= fenilo (substituido) o l-k: A = . fen ilo (substituido) o heteroaplo (substituido) heteroaplo (substituido) R12 = H ó alquilo R13 = grupo acilo o sulfonilo Compuestos de la fórmula general I-I, en donde R1, R2, R3, R14, X, Y y Z son son tal como se definió anteriormente, R15 es H y A es un (substituido) fenilo o un anillo (substituido) heteroarilo, se pueden obtener mediante la alquilación reductiva de los compuestos de la fórmula general lll-a utilizando los mismos métodos descritos para la preparación de los compuestos ll-b procedentes de ll-a o a través de la secuencia de 3 pasos descrita para la preparación de los derivados ll-b procedentes de ll-a a través de ll-c y ll-d. La alquilación reductiva de los compuestos 1-1 con aldehidos y cetonas en la presencia de cianoborohidruro de sodio o triacetoxiborohidruro de sodio, pueden producir los compuestos de la fórmula general l-m, en donde R1, R2, R3, R 4, R15, X, Y y Z son tal como se definió anteriormente, y A es un (substituido) anillo fenilo o un (substituido) anillo heteroarilo.

- A = fenilo (substituido) o l-m: A = fenilo (substituido) o heteroaplo (substituido) heteroaplo (substituido) Rit = alquilo (substituido), R14 = alquilo (substituido), cicloalquilo cicloalquilo R's = alquilo (substituido), cicloalquilo Los compuestos de la fórmula general lll-a se pueden preparar a partir de compuestos de la fórmula general lll-b ó III-c en analogía a la preparación de los compuestos ll-a procedentes de ll-e ó ll-f, respectivamente. lll-b: A =fen?lo (substituido) o l-a: A = fenilo (substituido) o ,-c A = fenilo (substituido) o heteroarilo (substituido) heteroarilo (substituido) heteroarilo (substituido) PG= grupo protector Derivados de amida l-n, en donde R1, R2, R3, R14, R15, X, Y y Z son tal como se definió anteriormente y A es un (substituido) anillo fenilo o (substituido) anillo heteroarilo, se pueden preparar a partir de ácidos carboxílícos lll-e, a través de los mismos métodos (a través de cloruro de ácido o a través del uso de reactivos de acoplamientos) que fueron descritos para la preparación de los compuestos I-e procedentes de ll-h. lll-d: A = fenilo (substituido) o lll-e A = fen?lo (substituido) o l-n: A = fenilo (substituido) o heteroarilo (substituido) heteroarilo (substituido) heteroarilo (substituido) l-o' A = fenilo (substituido) o heteroaplo (substituido) En forma similar, esteres de la fórmula general l-o, en donde R1, R2, R3, R14, X, Y y Z son tal como se definió anteriormente y A es un (substituido) anillo fenilo o (substituido) anillo heteroarilo se puede obtener de derivados lll-e y alcoholes de la fórmula general R14-OH utilizando los mismos métodos que se describen para la conversión de lll-e en las amidas correspondientes l-n. Los compuestos de la fórmula general lll-e se pueden preparar a partir de los esteres de alquilo correspondientes lll-d a través de disociación de éster transmitida por base o ácido, bien conocidos para los expertos en la técnica. Los derivados de la fórmula general l-p, en donde R1, R2, , 14 X, Y y Z son tal como se definió previamente y A es un (substituido) anillo fenilo o (substituido) anillo heteroarilo, se puede preparar mediante alquilación del grupo hidroxilo compuesto de la fórmula general lll-g con un haluro de alquilo de la fórmula general R 4-Hal, en donde Hal puede ser Br, Cl, o I. Normalmente, dicha reacción se lleva a cabo en un solvente aprótico tal como ?/,?/-dimetilformamida, 1,4-dioxano, o tetrahidrofurano en la presencia de una base, tal como hidruro de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, o amina de trietilo a temperatura ambiente o a temperatura elevada. Como alternativa, la conversión de los compuestos de la fórmula general lll-g en éteres de arilo de la fórmula general l-p se puede lograr bajo condiciones de alquilación tipo Mitsunobu. En dicha transformación, la alquilación del grupo hidroxilo en compuestos de la fórmula lll-g se efectúa con alcoholes de la fórmula general R14-OH bajo la entidad de (enlace de resina) fosfina de trifenilo y azodicarboxilato de dietilo o en sus derivados en un solvente aprótico adecuado tal como tetrahidrofurano o diclorometano. lll-f: A = fen?lo (substituido) o |||-g: A = fenilo (substituido) o |.p. A = fenilo (substituido) o heteroarilo (substituido) heteroarilo (substituido) heteroarilo (substituido) Derivados de la fórmula general lll-g se puede obtener mediante disociación del grupo de protección hidroxilo en compuestos de la fórmula general lll-f. Los grupos protectores adecuados, conocidos para los expertos en la técnica, son grupos de protección tetrahidropiranilo (THP) o de ter-butildimetilsililo (TBS). La disociación de los grupos THP y TBS se logra generalmente mediante tratamiento con ácidos, tales como ácido clorhídrico, ácido trifluorometanosulfónico o ácido trifluoroacético en un solvente adecuado, tal como tetrahidrofurano o metanol. Como alternativa, el grupo TBS se puede eliminar mediante tratamiento con fluoruro de tetra-n-butilamonio en tetrahidrofurano. Las manipulaciones del grupo de protección relacionadas se pueden encontrar en la Publicación de Protective groups in Organic Synthesis, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, John Wiley & sons, Inc., Nueva York, 1999. Los compuestos de la fórmula general I también se pueden obtener mediante manipulación de ambos grupos funcionales FG1 y FG2 en compuestos de la fórmula general IV (método C), a lo largo de las líneas descritas para las conversiones de los compuestos de la fórmula general II y lll. Los dos grupos funcionales pueden ser, aunque no necesariamente, idénticos. Queda claro para los expertos en la técnica, que el orden en el cual se modifican los grupos funcionales FG1 y FG2 puede ser crucial para un resultado sintético exitoso. Claramente, en algunos casos puede ser necesario el uso de grupos protectores (ortogonales). Por ejemplo, los compuestos dinítro de la fórmula general IV-a, se pueden reducir a los compuestos de amino IV-b utilizando los métodos descritos para la preparación de los derivados ll-a procedentes de ll-e. La ?/-acilación o N-sulfonilación estándar produce los compuestos de la fórmula general l-q, en donde R1, R2, R3, X, Y y Z son tal como se definió previamente y A es un (substituido) anillo fenilo o (substituido) anillo heteroarilo y R 3 = R8.

IV-a: A =fen?lo (substituido) o IV-b: A =fen?lo (substituido) o i-q: A = fen?l° (substituido) o heteroaplo (substituido) heteroarilo (substituido) heteroarilo (substituido) Rß = R13 = grupo acilo o sulfonilo Para permitir la variación independiente de los substituyentes (por ejemplo, R8 y R13), los grupos funcionales en los compuestos de la fórmula general IV necesitan ser funcionalizados en una forma ortogonal. Por ejemplo, los compuestos de la fórmula general IV-c se pueden funcionalizar utilizando los mismos métodos descritos para la síntesis de derivados l-a, l-b, l-c y l-d de los compuestos ll-a para producir compuestos de la fórmula general IV-d, en donde R , R2, X, Y y Z son tal como se definió previamente, A es un anillo (substituido) fenilo o un anillo (substituido) heteroarilo y G es NR7R8 ó NR9R10. Estos compuestos se pueden convertir a derivados l-r, en donde R1, R2, X, Y y Z son tal como se definió previamente, A es un anillo (substituido) fenilo o un anillo (substituido) heteroarilo y G es NR7R8 ó NR9R10 y K es NR12R13 ó NR1 R15.

IV-cr A =fen?l° (susituido) o = fenilo (substituido) o fen? (su st?tu?do) o heteroarilo (substituido) heteroarilo (substituido) '"'• M heteroarilo (substituido) G = NR7R8 ó NR9R1° G = NR7R8 Ó NR9R10 K=NR12R" ÓNR,4R1= Aún otra posibilidad de llegar a los compuestos deseados de la fórmula general I puede ser la funcionalizacíón de compuestos de la fórmula general V (método D). Los compuestos de la fórmula general V-a en donde X = O se pueden utilizar para preparar los compuestos l-s, en donde R1, R2, R3, R4, Y y Z son tal como se definió anteriormente y X = O, mediante O-alquílación, O-acilación o O-sulfonilación utilizando condiciones estándar, bien conocidas para los expertos en la técnica. El patrón de substitución del anillo (hetero)arilo en R4, es tal como se definió previamente. En un experimento típico, los compuestos V-a, se hacen reaccionar en un solvente, tal como diclorometano, ?/,?/-d?met?lformam?da, sulfóxido dimetilo, etanol, tetrahidrofurano, 1,4-d?oxano, tolueno, 1 -metil-pi rrohdi n-2-ona o pipdina con un haluro de alquilo (hetero)aromát?co substituido en forma adecuada en la fórmula IX, cloruro de acilo de la formula X, o cloruro de sulfonilo de la formula XII en la presencia de una base tal como tpetilamina, N,N-dnsopropiletilamma (DiPEA), pipdina, carbonato de potasio, carbonato de cesio o hidruro de sodio, opcionalmente en la presencia de una cantidad catalítica de yoduro de potasio o yoduro de tetrabutilamomo, para producir derivados O-alquilados, O-ac?lados u O-sulfonilados de la fórmula l-s, respectivamente V-a X = O l-s X=0 Vb X = NH l-t X=NH Como alternativa, los compuestos O-alquilados de la formula general l-s en donde Y = CH2 se pueden obtener utilizando reacciones Mitsunobu conocidas en la técnica con alcoholes de la formula XIII, t rife n i If osf i na (opcionalmente enlazado por resina) y un azodicarboxilato dialquilo (por ejemplo, azodicarboxilato dietilo) en solventes adecuados tales como 1,4-dioxano, tetrahidrofurano o diclorometano a temperatura ambiente o temperatura elevada. Además, los compuestos O-acilados de la fórmula general l-s, en donde Y = C(O) se pueden obtener mediante reacción de un ácido carboxílico (hetero)aromático de la fórmula XI en la presencia de un reactivo de acoplamiento tal como carbodiimida de diisopropilo (DIC), (3-dimetilaminopropil)-etil-carbodiimida (EDCI), tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1 -il)-/V, N,N',N'-tetrametiluronio) (TBTU) ó hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1 - \)-N, N, ?T, ?/'-tetrametiluronio (HATU) y una base amina terciaria (por ejemplo, DiPEA) en un solvente tal como ?/,?/-dimetilformamida o diclorometano a temperatura ambiente o temperatura elevada. De igual forma, los compuestos de la fórmula general l-t se pueden preparar a partir de compuestos V-b mediante N-alquilación, ?/-acilación o ?/-sulfonilación utilizando los mismos métodos descritos para la síntesis de compuestos l-s, utilizando los reactivos de la fórmula IX-XIII. Además, los compuestos de la fórmula l-t en donde Y = CH2 se pueden preparar mediante amínación reductiva de aldehidos (hetero)aromáticos de la fórmula XIV con compuestos V-b y un agente de reducción adecuado tal como cianoborohidruro de sodio o triacetoxiborohídruro de sodio. Como alternativa, los compuestos de la fórmula general V-b se pueden convertir a las bencíminas correspondientes al momento de la reacción con aldehidos (hetero)aromáticos XIV mediante métodos conocidos para los expertos en la técnica, seguido de reducción con un agente de reducción tal como borohidruro de sodio para proporcionar los compuestos l-t en los cuales Y = CH2. i-t l-u Los compuestos de la fórmula general l-t en donde R1, R2, R3, R4, Y y Z son tal como se definió anteriormente y X es NH se puede ?/-alquilar a través de los mismos métodos que se describen para la preparación de los derivados l-b procedentes de l-a (si Y = C(O) ó SO2) o a través de los mismos métodos que se describieron para la preparación de compuestos derivados ll-b procedentes de ll-a (si Y = CH2) para producir compuestos de la fórmula general l-u, en donde R16 es un grupo alquilo(1-4C). Los compuestos de la fórmula general I, en donde R1, R2, R3, R4, X, Y y Z son tal como se definió previamente, también se pueden preparar a partir de ciclohexano-1 ,3-diones de la fórmula general VI, en aminas de la fórmula general Vil y benzaldehídos de la fórmula general Vlll-a-b, a través de la reacción de ciclo-condensación típo-Hantzsch de tres componentes bien documentada (Método E).

Se pueden encontrar reacciones de ciclo-condensación tipo-Hantzsch relacionadas en: Bioorg. Med. Chem. Lett. 12 (2002) 1481-1484, J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1 (2002) 1141-1156, Synlett (2002) 89-92, Drug Dev. Res. 51 (2000) 225-232, Drug Dev. Res. 51 (2000) 233-243, J. Med. Chem. 42 (1999) 1422-1427, ibid. 5266-5271, ¡bid. 41 (1998) 2643-2650, WO 9408966, Arzneim. -Forsch ./Drug Res. 45 (1995) 1054-1056, J. Med. Chem., 34 (1991) 2248-2260, ibid . 17 (1974) 956-65, Indian J. Chem., Sect B (1994) 526-531, Chem. Rev. 72 (1972), 1-42. La reacción antes mencionada normalmente se lleva a cabo a temperatura elevada en solventes adecuados tales como ácido acético, (iso)propanol, etanol, metanol o mezclas de los mismos. Los compuestos de la fórmula general l-w, en donde R2 es H, y R3 es R9,R10 -aminosulfonilo y R1, R4, X, Y y Z son tal como se definió anteriormente se pueden sintetizar mediante hidrogenación catalítica de compuestos de la fórmula general I- v, utilizando hidrógeno y un catalizador de metal de transición tal como paladio sobre carbón en solventes adecuados tales como etanol, metanol, acetato etilo o mezclas de los mismos. l-v l-w Los compuestos de la fórmula general II son accesibles a partir de derivados de la fórmula general XV-a y XV-b utilizando los mismos métodos descritos para la preparación de los compuestos de la fórmula general l-s y l-t, respectivamente, utilizando reactivos de la fórmula IX-XIV.

XV-a: X = O II XV-b: X = NR,ß En forma similar a las N-alquilaciones de compuestos de la fórmula general l-t para producir l-u, de compuestos de la fórmula general ll-k, en donde R1, R2, R4, Y, Z son tal como se definió previamente y X = NH, pueden ser ?/-alquilados para producir compuestos de la fórmula general ll-l, en donde R16 es un grupo (1 -4C)alquilo. ll-k Los compuestos de la fórmula general II y lll también se pueden sintetizar a través de reacciones de ciclo-condensación de tipo-Hantzsch haciendo reaccionar los compuestos VI y Vil con aldehidos de la fórmula XVI ó XVll, respectivamente.

VI Vil lll: A = fenilo (substituido) o heteroarilo (substituido) Los compuestos de la fórmula general lll también son accesibles a partir de los derivados de la fórmula general V-a y V-b utilizando los mismos métodos descritos para la preparación de los compuestos de la fórmula general l-s y l-t, respectivamente, utilizando reactivos de la fórmula XVlll -XX 111.

V-a: X = O lll' A = fenilo (substituido) o V-b- X = NR16 heteroarilo (substituido) En forma similar, los compuestos de la fórmula IV se pueden preparar a partir de derivados de la fórmula general XV-a y XV-b utilizando los mismos métodos a los descritos para la do) preparación de compuestos de la fórmula general l-s e l-t respectivamente, utilizando reactivos de la fórmula XVlll -XX lll.

Los compuestos de la fórmula general IV y V-a-b también se pueden preparar mediante ciclo-condensación tipo-Hantzsch mencionada previamente, utilizando benzaldehídos substituidos de la fórmula general XXIV ó XXV, respectivamente.

Los compuestos de la fórmula general V-c-d en los cuales R2 es Br también se pueden obtener mediante or.o-brominación de los fenoles o anilinas, los cuales son bien conocidos para los expertos en la técnica. Por lo tanto, los compuestos de la fórmula V-e-f — sintetizados a partir de compuestos VI y Vil y aldehidos XXVI a través de una reacción de ciclocondensación tipo-Hantzsch — produce compuestos de la fórmula V-c-d al momento del tratamiento con bromo en un solvente adecuado tal como ácido acético, etanol o diclorometano o mezclas de los mismos, opcionalmente en la presencia de acetato de sodio.

Como alternativa, se pueden utilizar ?/-bromosuccinimida en N, ?/-dimetilformam¡da o acetonitrilo para lograr esta conversión.

Por ejemplo, ver la Publicación de: J. Chem. Soc. Perkin Trans.2 6 (2000) 1113-1118, J. Org. Chem. 44 (1979), 4733- XXVI-a X = 0 V-e X = O V-c X = 0 XXVI-b X = NH V-f X = NH V-d X = NH Además, los compuestos de la formula general V-i, en donde R3 es un grupo sulfamoilo y X = O, se pueden obtener haciendo reaccionar aminas de la fórmula general R9R10NH con compuestos de la formula general V-h, opcionalmente en la presencia de una base de amina terciana tal como tpetilamina o DiPEA Los compuestos V-h se obtienen mediante clorosulfonilación de los compuestos de la fórmula general V-g Para ejemplos relacionados en la literatura con relación a la clorosulfonilación de fenoles, ver la Publicación de Tetrehedron 53 (1997) 4145-4158, Bioorg Med Chem Lett 13 (2003) 379-382 XV-c X = O V-j x = o XV-d X = NH V-k X = NH Los compuestos de la fórmula general V se pueden preparar a partir de compuestos de la fórmula general XV mediante modificación selectiva de FG1. Por ejemplo, los compuestos de la fórmula general XV-c-d, en donde R , R2 y Z son tal como se definió anteriormente y FG1 es NH2, se pueden ?/-acilar o ?/-sulfonilar selectivamente, utilizando las mismas condiciones descritas para preparación de compuestos l-a procedentes de ll-a, para proporcionar compuestos de la fórmula general V-j-k, en donde R1, R2, R8 y Z son tal como se definió anteriormente. Por ejemplo, en la literatura que reporta una regio selectividad similar en la acilación o sulfonilación de derivados de 1 ,2-diaminobenceno, ver la Publicación de: J. Chem. Soc, Perkin Trans 1 (1988) 1939-1943, J. Med. Chem. 33 (1990) 2101-2108, J. Med. Chem. 43 (2000) 4084-4097, Bioorg. Med. Chem. 10 (2002) 3997-4004. Por ejemplo, se describe la funcionalización regio selectiva de derivados de anilina orfo-hidroxi, ver la Publicación de: J. Org. Chem. 53 (1988) 4762-4769, JP 2003026630, Pharm. Chem. J. 36 (2002), 410-412. Los compuestos de la fórmula general XV también se pueden preparar a través de la ciclo-condensación tipo-Hantzsch antes mencionada, utilizando benzaldehídos substituidos de la fórmula general XXVII. Además, los compuestos de la fórmula general XV en donde R2 = Br se pueden preparar mediante reacción Hantzsch con aldehidos de la fórmula general XXVIll, seguido de orío-brominación de los fenoles de anilina resultantes, en analogía con la preparación de los compuestos de la fórmula V-c-d.

XXVI I XV XV-c: X = O XXVIII-a:X = 0 XV-d: X = NH XXVIll-b: X = NH Los ciclohexano-1 ,3-dionas substituidos de la fórmula general VI están comercialmente disponibles o se pueden preparar mediante procedimientos que se encuentran en la literatura. Los ejemplos relevantes que se encuentran en las Publicaciones de: J. Med. Chem. 43 (2000) 4678-4693, Tetrahedron 56 (2000) 4753-4758, J. Med. Chem. 35 (1992) 3429-3447, ibid. 24 (1981) 1026-1034, Org. Synt. Coll. Vol. V (1973) 400, Chem. Ver. 88 (1955) 316-327, Justus Liebíg Ann. Chem. 570 (1950) 15-31.

VI Vll-a Vll-b Los compuestos de la fórmula Vll-a están comercialmente disponibles y el compuesto Vll-b ha sido documentado en la literatura, ver por ejemplo: Drug Dev. Res. 51 (2000) 225-232. Los compuestos de la fórmula general IX a XIV y XVlll a XXIII están ya sea comercialmente disponibles, documentados en la literatura o se pueden ser sintetizados fácilmente por un experto en la técnica.

Los benzaldehídos de la fórmula general Vlll-a, en donde R2, R3, R4 y Y son tal como se definió anteriormente y X = O, se pueden preparar fácilmente a partir de benzaldehídos de la fórmula general XXV-a utilizando los mismos métodos que se describieron para la conversión de compuestos de la fórmula V-a a l-s. De igual manera, los compuestos de la fórmula general Vlll-b, en donde R2, R3, R4 e Y son tal como se definió previamente y X = N-R16, se preparan a partir de XXV-b utilizando los mismos métodos que se describen para la conversión de los compuestos de la fórmula V-b a l-t. En forma similar, los benzaldehídos de la fórmula general XVII-a-b se preparan a partir de aldehidos XXV-a-b, al momento de la reacción con compuestos XVlll a XXIII.

VIII-a:X=0 XXV-a' X = O XVII-a X=0 Vlll-b: X = NR18 XXV-b- X ¡ NR16 XVIl-b:X = NR18 XVI-a- X = O XXVI l-a X = 0 XXI -a: X = O XVI-b:X=NRld XXVIl-b: X = NR16 XXIV-b: X = NR18 A = fenilo (substituido) ó heroaplo (substituido) Siguiendo la misma estrategia, los benzaldehídos de la fórmula general XVI-a-b y XXIV-a-b se preparan a partir de compuestos de la fórmula general XXVIl-a-b. Los benzaldehídos de la fórmula general XXV, XXVI, XXVII y XXVIll están comercialmente disponibles, se documentan en la literatura o pueden ser preparados por un experto en la técnica. Ver por ejemplo las Publicaciones de: J. Chem. Soc, Perkin Trans. 2 (2000) 1119-1124, J. Chem. Soc, Chem. Commun. 4 (1993) 419-420, Synth. Commun. 20 (1990) 2659-2666, Chem, Pharm. Bull. 34 (1986) 121-129, Indian J. Chem. Sect. B 20 (1981) 1010-1013, Monatsh. Chem. 106 (1975) 1191-1201, DE 1070162, J. Org. Chem. 23 (1958) 120, Tetrahedron Lett. 25 (1984), 2901-2904, J. Org. Chem. 25 (1960), 2053- 2055, J. Chem. Soc, Perkin Trans 2 (1992), 2235-2242. Además, los benzaldehídos de la fórmula general XXV-c y XXVIl-c en donde R2 es bromuro y X es N-H se pueden obtener mediante brominación de los compuestos de la fórmula general XXIX utilizando los mismos procedimientos descritos para la conversión de compuestos de la fórmula general V-f a V-d. Los compuestos de la fórmula general XXIX se preparan fácilmente a partir de compuestos de la fórmula general XXX utilizando los mismos métodos de reducción que se describieron para preparación de los compuestos de la fórmula general ll-a procedente de ll-e. Los compuestos de la fórmula general XXX están comercialmente disponibles, se reportan en la literatura o pueden ser preparados fácilmente por un experto en la técnica.

XXX-a: L = R3 XXIX-a: L = R3 XXV-c: L = R3 XXX-b: L = FG1 XXIX-b: L = FG1 XXVI l-c: L = FG1 Además, los benzaldehídos substituidos de las fórmulas generales VIII, XVI, XVll, XXIV, XXV, XXVI, XXVII, XXVIll, XXIX, XXX se pueden preparar a partir de los ácidos benzoicos correspondientes XXXI o esteres benzoicos de la fórmula general XXXII a través de métodos de reducción conocidos en la técnica. Además, la oxidación de alcoholes XXXIII a través de métodos conocidos en la técnica también producen benzaldehídos. Los bromuros de bencilo XXXIV, los cuales se pueden preparar a partir de los derivados de tolueno correspondientes XXXV mediante brominación bencílica, se pueden convertir también en benzaldehídos a través de métodos conocidos en la técnica. Además, los aldehidos se pueden obtener mediante desprotección de los acétales correspondientes (cíclicos) de la fórmula general XXXVI.

XXXI XXXII XXXIII ubstituyentes XXXIV XXXV XXXVI Los compuestos de la presente invención poseen al menos dos átomos de carbono quirálicos y por consiguiente se pueden obtener como enantiómeros puros, o como una mezcla de enantiómeros, o como una mezcla de diastereómeros. Los métodos para obtener los enantiómeros puros son bien conocidos en la técnica, por ejemplo, cristalización de sales que se obtienen a partir de ácidos ópticamente activos y la mezcla racémica, o cromatografía utilizando columnas quirálicas. Para la separación de diastereómeros, se puede utilizar columnas de fase recta o fase inversa. Los compuestos de la presente invención pueden formar hidratos o solvatos. Es conocidos para los expertos en la técnica que los compuestos cargados forman especies hidratadas cuando se liofilizan con agua, o forman especies solvatadas cuando se concentran en una solución con un solvente orgánico adecuado. Los compuestos de la presente invención incluyen los hidratos o solvatos de los compuestos descritos. Los derivados de 4-fenil-5-oxo-1 ,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina de la presente invención, se encontraron como agonistas del receptor FSH. Los métodos para determinar el enlace de receptor, así como ensayos in vitro e in vivo para determinar actividad biológica, de gonadotropinas son bien conocidos. En general, el receptor expresado se contacta con el compuesto que será probado y se mide el enlace o estimulación o inhibición de una respuesta funcional. Para medir una respuesta funcional, el ADN aislado que codifica el gen receptor FSH, preferentemente el receptor humano, se expresa en células huésped adecuadas. Dicha célula debe ser la célula de Ovario de Hámster Chino, pero también otras células son adecuadas. Preferentemente, las células son de origen mamífero (Jia et al, Mol. Endocrin., 5:759-776, 1991). Los métodos para construir líneas de células que expresan FSH recombinantes son bien conocidos en la técnica (Sambrook y asociados, Molecular Cloning: a Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, última edición). La expresión de receptor se logra mediante la expresión del ADN que codifica la proteína deseada. Las técnicas para mutagénesis dirigida al sitio, ligadura de secuencias adicionales, PCR, y construcción de sistemas de expresión adecuados también son todas conocidas hasta ahora en la técnica. Las partes, o todo el ADN que codifica la proteína deseada pueden construirse en forma sintética utilizando técnicas de fase sólida estándar, preferentemente que incluyen sitios de restricción para facilidad de ligadura. Los elementos de control adecuado para la transcripción y traducción de las secuencias de codificación incluidas se pueden proporcionar a las secuencias que codifican el ADN. También se sabe, que los sistemas de expresión que ahora están disponibles son compatibles con una variedad de huéspedes, incluyendo huéspedes procarióticos tales como bacterias y huéspedes eucarióticos tales como ligadura, células de planta, células de insectos, células de mamíferos, células aviar, y similares. Las células que expresan el receptor, posteriormente se ponen en contacto con el compuesto de prueba para observar el enlace o estimulación o inhibición de una respuesta funcional. Como alternativa, las membranas de células aisladas contienen el receptor expresado se pueden utilizar para medir el enlace del compuesto de prueba. Para medir el enlace, se pueden utilizar compuestos radioactivos o fluorescentes. Como el compuesto de referencia, se puede utilizar FSH recombinante humano. Como alternativa, también se pueden llevar a cabo ensayos de enlace de competición. Otro ensayo implica clasificación de compuestos agonistas de receptor FSH que determina la estimulación de la acumulación cAMP transmitida por receptor. Por lo tanto, dicho método implica la expresión de receptor en la superficie celular de la célula huésped y la exposición de la célula al compuesto de prueba. Posteriormente se mide la cantidad de cAMP. El nivel de cAMP será incrementado, mediante un efecto de estimulación del compuesto de prueba al momento del enlace al receptor. Además de medida directa, por ejemplo, de niveles cAMP en la célula expuesta, las líneas celulares se pueden utilizar además para transfección con el ADN que codifica el receptor que también se transfecta con un segundo ADN que codifica un gen reportero, cuya expresión responde al nivel de cAMP. Dichos genes reporteros pueden ser cAMP inducibles o pueden ser construidos de tal forma que se conecten a elementos novedosos que responden a cAMP. En general, la expresión del gen reportero puede ser controlada a través de cualquier elemento de respuesta que reaccione a cambio de niveles de cAMP. Los generes reporteros adecuados son por ejemplo, LacZ, fosfatasa alcalina, luciferasa de luciérnaga y proteína de fluorescencia verde. Los principios de dichos ensayos de transactivación son bien conocidos en la técnica y se describen, por ejemplo en la Publicación de Stratowa, Ch., Himmler, A. and Czernilofsky, A.P., (1995) Curr. Opin. Biotechnol. 6:574. La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende un derivado de 4-fenil-5-oxo-1 ,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos que tienen la fórmula general I en mezcla en adiciones con auxiliares farmacéuticamente aceptables y opcionalmente otros agentes terapéuticos. Los auxiliares deben ser "aceptables" en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la composición y no perjudiciales para los receptores. Las composiciones farmacéuticas incluyen, por ejemplo, las adecuadas para administración oral, sublingual, subcutánea, intravenosa, intramuscular, nasal, local o rectal, y similares, todas en formas de dosificación de unidad para administración. Para la administración oral, el ingrediente activo se puede presentar en la forma de unidades independientes, tales como tabletas, cápsulas, polvos, granulos, soluciones, suspensiones, y similares. Para administración parenteral, la composición farmacéutica de la presente invención se puede presentar en contenedores de dosis de unidad o dosis múltiples, por ejemplo, líquidos de inyección en cantidades determinadas previamente, por ejemplo, frascos sellados o ampolletas y también se puede almacenar en una condición secada por congelación (liofilizada) que requiere únicamente la adición de un vehículo o líquido estéril, por ejemplo, agua, antes de su uso. Mezclados con dichos auxiliares farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, tal como se describe en la referencia estándar, Gennaro. A.R. y asociados, Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20th Edición., Lippincott Williams & Wilkins, 2000, ver especialmente Parte 5: Pharmaceutical Manufacturing), el agente activo se puede comprimir en la unidad de dosificación sólida, tales como pildoras, tabletas o procesarse en cápsulas o supositorios. Por medio de líquidos farmacéuticamente aceptables, el agente activo se puede aplicar en una composición de fluido, por ejemplo, como una preparación de inyección, en la forma de una solución, suspensión o emulsión, o como un rocío, por ejemplo, un rocío nasal. Para elaborar unidades de dosificación sólidas, se contempla el uso de aditivos convencionales tales como rellenadores, colorantes, enlazadores poliméricos, y similares. En general se puede utilizar cualquier derivado farmacéuticamente aceptable que no interfiera con la función de los compuestos activos. Dichos vehículos con los cuales el agente activo de la presente invención se puede administrar tal como composiciones sólidas incluyen lactosa, almidón, derivados de celulosa y similares, o mezclas de los mismos, utilizados en cantidades adecuadas. Para la administración parenteral, también se pueden utilizar suspensiones acuosas, soluciones salinas isotónicas y soluciones inyectables estériles que contienen agentes de dispersión farmacéuticamente aceptables y/o agentes de humectación, tales como propilénglícol o buti lénglicol . La presente invención ¡ncluye además una composición farmacéutica, tal como se describió anteriormente, en combinación con un material de empaque adecuado para la composición, incluyendo el material de empaque instrucciones para el uso de la composición para utilizarse como se describe anteriormente. La dosis exacta y régimen de administración del ingrediente activo, o una composición farmacéutica del mismo, puede variar con el compuesto particular, en la ruta de administración y la edad y condición del sujeto individual a quien se administrará el medicamento. En administración parenteral general se requieren dosis inferiores que otros métodos de administración, los cuales son más dependientes de la absorción. Sin embargo, una dosis adecuada para humanos puede ser 0.05-25 mg por kg de peso corporal. La dosis deseada puede presentarse como una dosis o como subdosis múltiples administradas en intervalos adecuados a lo largo del día, o en caso de receptores femeninos, como dosis que serán administradas en intervalos diarios adecuados a lo largo del ciclo menstrual. La dosificación, así como el régimen de administración puede diferir entre un receptor hombre o un receptor mujer. Por lo tanto, los compuestos de acuerdo con la presente invención se pueden utilizar en terapia. Un aspecto adicional de la presente invención reside en el uso de un derivado de 4-fenil-5-oxo-1 ,4,5,6,7,8-hexahidroquínolina que tiene la fórmula general I para la fabricación de un medicamento que será utilizado para el tratamiento de trastornos que responden a trayectorias transmitidas por el receptor FSH, preferentemente para el tratamiento de trastornos de fertilidad. Por lo tanto, los pacientes que necesitan de los mismos, se les puede administrar cantidades adecuadas de los compuestos de acuerdo con la presente invención. Aún en otro aspecto, la presente invención reside en el uso de un derivado de 4-fenil-5-oxo-1 ,4,5,6,7,8-hexahidroquinolína que tiene la fórmula general I para la fabricación de un medicamento que será utilizado para el tratamiento de trastornos de fertilidad. La presente invención se ilustra a través de los siguientes ejemplos.

EJEMPLOS Comentarios Generales: Se utilizan las siguientes abreviaturas en los ejemplos: DMA = ?/,?/-dimetilanilina, DIPEA = ?/,?/-diisopropíletilamina, TFA = ácido trifluoroacético, HATU = hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1 -il)-?/,?/,?/',?/'-tetrametiluronio, Fmoc = 9-fluorenilmetoxicarbonilo, Fmoc-C1 = 9-fluorenilmetoxicarbonilcloruro, DMF = ?/,?/-dimetilformamida, THF = tetrahidrofurano. A menos que se indique lo contrario, todos los productos finales de los ejemplos que se encuentran a continuación fueron liofilizados a partir de mezclas agua/1 ,4-dioxano, agua/ter-butanol o agua/acetonitrilo. Si el compuesto fue preparado como una sal HCl- ó TFA, Los ácidos respectivos se agregaron en cantidades adecuadas a la mezcla de solvente antes de la liofilización. Los nombres de los productos finales descritos en los ejemplos se generaron utilizando el programa Beilstein Autonom (versión: 2.02.304). Se utilizaron los siguientes métodos HPLC analíticos para determinación de tiempos de retención: Método 1: Columna: 5 µm Luna C-18(2) 150x4.6 mm; flujo: 1 ml/min; detección: 210 nm; temperatura de columna: 40°C; solvente A: CH3CN/H2O = 1/9 (v/v); solvente B: CH3CN; solvente C: 0.1 M ácido trifluoroacético acuoso; gradiente: solvente A/B/C = 65/30/5 a 10/85/5 (v/v/v) en 30.00 min, posteriormente constante durante 10.00 minutos adicionales en A/B/C = 10/85/5 (v/v/v). Método 2: Idéntico al método 1, excepto para el gradiente utilizado: Gradiente: solvente A/B/C = 75/20/5 a 15/80/5 (v/v/v) en 30.00 minutos, posteriormente constantes durante 10.00 minutos adicionales en A/B/C = 15/80/5 (v/v/v). Método 3: Idéntico al método 1, excepto para el gradiente utilizado: Gradiente: solvente A/B/C = 95/0/5 a 15/80/5 (v/v/v) en 30.00 min, posteriormente constante durante 10.00 minutos adicionales en A/B/C = 15/80/5 (v/v/v). Método 4: Idéntico al método 1, excepto para el ingrediente utilizado: Gradiente: solvente A/B/C = 60/40/0 a 0/100/0 (v/v/v) en 20.00 minutos, posteriormente constante durante 10.00 minutos adicionales en A/B/C = 0/100/0 (v/v/v). Se determinó la proporción diastereoméríca si se observó una separación de línea de base de los diastereómeros individuales utilizando el método HPLC analítico adecuado. Como alternativa, se determinó la proporción diastereomérica mediante análisis H RMN cuando se identificaron señales distintas que corresponden a los diasterómeros. Se utilizaron los siguientes métodos para HPLC purificaciones de preparación: Método A: Columna = Luna C-18. Gradiente: 0.1% de ácido trifluoroacético en H2O/CH3CN (9/1, v/v)/CH3CN = 80/20 a 0/100 (v/v) en 30-45 minutos, dependiendo de la facilidad de separación. Detección: 210 nm. Método B: Columna = Luna C-18. Gradiente: H2O/CH3CN (9/1, v/v)/CH3CN = 80/20 a 0/100 (v/v) en 30-45 min, dependiendo de la facilidad de separación. Detección: 210 nm. Ejemplo 1 4-[3-Bromo-4,5-bis-(3-metoxi-benciloxi)-fenin-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-quinolina-3-carbonitrilo (a). 3-Bromo-4,5-bis-(3-metoxi-benciloxi)-benzaldehído Una mezcla de 5-bromo-3,4-dihidroxibenzaldehído (100 mg), bromuro de 3-metoxíbencilo (71 µl), carbonato de potasio (140 mg) y yoduro de tetrabutilamonio (10 mg) en 5 ml de DMF se agitó a una temperatura de 60°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extractó con acetato de etilo. La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró y concentró in vacuo. Producción: 143 mg. (b). 4-[3-Bromo-4,5-bis-(3-metoxi-benciloxi)-fenill-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4.5,6,7,8-hexahidro-quinolina-3-carbonitrilo Una mezcla de 3-bromo-4,5-bis-(3-metoxi-benc¡lox¡)-benzaldehído (143 mg), 3-amínocrotonitrílo (28 mg), 5-propilciclohexano-1 ,3-diona (52 mg) en etanol (10 ml) se agitó a una temperatura de 80°C durante 17 horas. La mezcla se concentró in vacuo. El residuo se purificó medíante cromatografía sobre gel de sílice en heptano/acetato de etilo 1/1 — 2/8 (v/v) como el eluente. Rendimiento: 122 mg. MS-ESI: [M + H]+ = 657.4/659.4; anal. HPLC Rt = 17.18 min (diast. 1) Rt=17.43 min (diast.2) (método 4) Proporción Diast.: 4:1 Ejemplo 2 4-r3-Bromo-4-(3-metox¡-benciloxi)-5-nitro-fen¡H-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-quinolina-3-carbonitrilo (a). 3-Bromo-4-hiddroxi-5-nitro-benzaldehído Se disolvió 3-Bromo-4-hidrox¡benzaldehído (250 mg) en 5 ml de ácido acético. Se agregó ácido nítrico (52 µl) y la mezcla se agitó durante 3 horas tiempo en el cual se formó un sólido. El sólido se filtró, se lavó con agua y se secó in vacuo. Rendimiento: 249 mg. MS-ESI: [M + H]+ = 245.8/247.8 (b). 3-Bromo-4-(3-metoxi-benciloxi)-5-nitro-benzaldehído A una solución de 3-bromo-4-hidroxi-5-nitro-benzaldehído (87.4 mg) en diclorometano seco (7.5 ml) se le agregó alcohol 3-metoxibencílico (35 µl), trifenilfosfina (103 mg) y azodicarboxilato de dietilo (45 µL). La mezcla se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno durante 17 horas y posteriormente se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice en heptano/acetato de etilo 9/1 ? 1/1 (v/v) como el eluente. Rendimiento: 50 mg. (c). 4-r3-Bromo-4-(3-metoxi-benc¡lox¡)-5-nitro-feniH-2- metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-quinolina-3-carbonitrilo Una mezcla de 3-bromo-4-(3-metoxi-benciloxi)-5-nítro-benzaldehído (50 mg), 3-aminocrotonitrilo (13 mg) y 5-propilciclohexano-1 ,3-diona (25 mg) en 10 ml de etanol se agitó a una temperatura de 80°C durante 17 horas. La mezcla se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice en heptano/acetato de etilo 8/2 — »• 1/1 (v/v) como el eluente. Rendimiento: 50 mg. MS-ESI: [M + H]+ = 566.2/568.2; anal.

HPLC R, = 22.66 min (método 1) Proporción diast.: 4:1 Ejemplo 3 4-f3-Amino-5-bromo-4-(3-metoxi-benciloxi)-fenin-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-quinolina-3-carbonitrilo El compuesto descrito en el ejemplo 2c (81 mg), se disolvió en THF (10 ml) y se enfrío a una temperatura de 0°C.

Se agregó ácido acético (123 µl), seguido de la adición de polvo de zinc (187 mg). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, la mezcla se diluyó con diclorometano y se lavó con NaHCO3 acuosa saturada y salmuera. La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró y concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación (Método A). Rendimiento: 15.3 mg (en la forma de sal TFA). MS-ESI: [M + H]+ = 536.4/538.4; anal. HPLC: Rt = 18.77 min. (método 1). Proporción diast: 5:1 Ejemplo 4 4-í3-Etoxi-4-(3-metoxi-bencilox¡)-5-nitro-fenill-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexah¡dro-quinolina-3-carbonitrilo (a). 3-Etox¡-4-(3-metoxi-benciloxi)-5-nitro-benzaldehído Una mezcla de 5-nitro-3-etoxi-4-hidroxibenzaldehído (100 mg), bromuro de 3-metoxibencilo (73 µl), carbonato de potasio (144 mg) y yoduro de tetrabutilamonio (10 mg) en DMF (5 ml) se agitó a una temperatura de 60°C durante 90 minutos. La mezcla se vertió en agua y se extractó con acetato de etilo. La capa orgánica se secó (MgSO ), se filtró y concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice en heptano/acetato de etilo 2/1 (v/v) como el eluente. Rendimiento: 43 mg. (b). 4-,3-Etoxi-4-(3-metoxi-benciloxi)-5-nitro-fenil.-2-metil-5-oxo-7-propil-1.4,5,6,7,8-hexahidro-quinolina-3-carbonitrilo Una mezcla de 3-etoxi-4-(3-metoxi-benciloxi)-5-nitro-benzaldehído (40 mg), 3-amínocrotonitrilo (10 mg) y 5-propilciclohexano-1 ,3-diona (19 mg) en etanol (2 ml) se agitó a una temperatura de 80°C durante 17 horas. La mezcla se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice en heptano/acetato de etilo 1/1 (v/v) como el eluente. Rendimiento: 50 mg. MS-ESI: [M + H]+ = 532.4; anal. HPLC: Rt = 21.17 min. (díast.1) Rt = 21.55 min. (diast 2.) (hetero 1) Proporción diast.: 4.5:1 Ejemplo 5 4-f3-Amino-5-etoxi-4-(3-metoxi-benciloxi)-fenill-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-quinolina-3-carbonitrilo A una solución del compuesto que se describe en el Ejemplo 4b (100 mg) y ácido acético (162 µl) en THF (5 ml), enfriado a una temperatura de 0°C, se le agregó polvo de zinc (246 mg) bajo agitación vigorosa. Después de agitar durante 30 minutos, la mezcla se filtró, se diluyó con diclorometano y se lavó con agua. La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró y concentró in vacuo. Rendimiento: 85 mg (en la forma de sal TFA). MS-ESI: [M + H]+ = 502.4; anal. HPLC: R, = 15.28 min. (diast.1) Rt = 16.38 min. (diast.2) (método 2). Proporción diast. 4:1 Ejemplo 6 N-,3-Bromo-5-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexah¡dro-quinolin-4-il)-2-(3-metoxi-benciloxi)-fenill-butiramida Una mezcla del compuesto descrito en el ejemplo 3 (100 mg), cloruro de butirilo (21 µl) y ?/,?/-di¡sopropilet¡lamina (162 µl) en diclorometano (5 ml) se agitó durante 17 horas. La mezcla se diluyó con diclorometano y se lavó con NaHCO3 acuoso saturado. La capa orgánica se secó (MgSO ), se filtró, y concentró in vacuo. EL residuo se purificó mediante HPLC (Método B).

Rendimiento: 52 mg. MS-ESI: [M + H]+ = 606.2/608.2; anal. HPLC: Rt = 21.60 min. (diast.1) Rt = 21.99 min. (diast.2) (método 1 ) Proporción diast: 4:1 Ejemplo 7 Éster de ácido metílico í3-Bromo-5-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-quinolin-4-il)-2-(3-metoxi-bencilox¡)-fen¡p-carbámico Una mezcla del compuesto descrito en el ejemplo 3 (100 mg), cloroformato de metilo (17 µl) y N, ?/-diisopropiletilamina (162 µl) en diclorometano seco (5 ml) se agitó durante 17 horas. La mezcla se diluyó con diclorometano y se lavó con NaHCO3 acuoso saturado. La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró y concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante el HPLC de preparación (Método B). Rendimiento: 35 mg. MS-ESI: [M + H]+ = 594.2/596.2; anal. HPLC: Rt = 20.33 min. (diast. 1) Rt = 20.73 min. (diast.1) (método 1 ) Proporción diast.: 5:1 Ejemplo 8 ?/-,3-Bromo-5-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1.4.5.6,7,8-hexah¡dro-quinolin-4-il)-2-(3-metoxi-benciloxi)-fenill-2-metoxi-acetamida Una mezcla del compuesto descrito en el ejemplo 3 (100 mg), cloruro de metoxi-acetilo (24.3 mg) y N,N- diisopropiletilamina (162 µl) en diclorometano (5 ml) se agitó durante 17 horas. La mezcla se diluyó con diclorometano y se lavó con NaHCO3 acuoso saturado. La capa orgánica se secó (MgSO ), se filtró y concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación (Método B). Rendimiento: 37 mg. MS-ESI: [M + H]+ = 608.2/610.2; anal. HPLC: Rt = 19.99 min. (diast.1) Rt = 20.44 min. (diast.2) (método 1 ) Proporción diast.: 5: 1 Ejemplo 9 .3-bromo-5-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-quinolin-4-il)-2-(3-metox¡-benciloxi)-fenill-amida de ácido furan-2-carboxílico Una mezcla del compuesto descrito en el ejemplo 3 (100 mg), cloruro de 2-furoilo (28.9 mg) y ?/,?/-diísopropiletilamina (162 µl) en díclorometano (5 ml) se agitó durante 17 horas. La mezcla se diluyó con diclorometano y se lavó con acuoso saturado NaHCO3. La capa orgánica se secó (MgSO ), se filtró y concentró ¡n vacuo. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación (Método B). Rendimiento: 92 mg. MS-ESI: [M + H]+ = 630.2/632.2; anal. HPLC: R, = 21.27 mín. (diast.1) Rt = 21.75 min. (diast.2) (método 1 ) Proporción diast.: 5: 1 Ejemplo 10 N-r3-Bromo-5-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1.4,5.6.7.8-hexahidro-quinolin-4-il)-2-(3-metoxi-bencilox¡)-fen¡H-metanosulfonamida Una mezcla del compuesto descrito en el ejemplo 3 (100 mg), cloruro de metanosulfonilo (22 µl) y piridina (46 µl) en diclorometano (5 ml) se agitó durante 17 horas. La mezcla se diluyó con diclorometano y se lavó con ?aHCO3 acuoso saturado. La capa orgánica se secó (MgSO ), se filtró y concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación (Método B). Rendimiento: 55 mg. MS-ESI: [M + H]+ = 614.2/616.2; anal. HPLC: R, = 18.24 min. (método 1) Proporción diast.: 6: 1 Ejemplo 11 Éster 2-bromo-4-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil- 1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-quinolin-4-il)-6-nitro-fen¡lo de ácido 2-metoxi-benzoico (a). 3-Bromo-4-hidroxi-5-nitro-benzaldehído A una solución enfriada de 3-bromo-4-hidroxibenzaldeh ido (5 g) en acido acético (50 ml) se le agregó ácido nítrico (1.17 ml). La mezcla se dejó llegar a temperatura ambiente. Después de agitar durante 17 horas, el precipitado resultante se filtró. El sólido se lavó con agua y se secó in vacuo. Rendimiento: 3.7 g. (b). 4-(3-Bromo-4-h¡droxi-5-nitro-fenil)-2-met¡l-5-oxo-7- propil-1,4,5,6.7.8-hexahidro-quinolina-3-carbonitrilo Una mezcla de 3-bromo-4-hídroxi-5-nitro-benzaldehído (2 g), 3-aminocrotonitrilo (667 mg) y 5-propilciclohexano-1 ,3-diona (1.25 g) en etanol (75 ml) se calentó a temperatura de reflujo durante 17 horas. La mezcla se concentró ¡n vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice en heptano/acetato de etilo 1/0 ? 0/1 (v/v) como el eluente. Rendimiento: 1.8 g, MS-ESI: [M + H]+ = 446.2/448.2 (c). éster 2-bromo-4-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1.4,5.6,7,8-hexahidro-quinolin-4-il)-6-nitro-fenilo ácido 2-metoxibenzoico Una mezcla de 4-(3-bromo-4-hidroxi-5-nitro-fenil)-2-metil- 5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-quinolina-3-carbonitrilo (200 mg), ?/,?/-diisopropiletilamina (390 µl) y cloruro de 2-metoxi-benzoilo (53 µl) en diclorometano (4 ml) se agitó durante 4 horas. La mezcla se diluyó con diclorometano y se lavó con agua. La capa orgánica se secó (MgSO ), se filtró y concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice en heptano/acetato de etilo 1/0 -? 0/1 (v/v) como el eluente. Rendimiento: 90 mg. MS-ESI: [M + H]+ = 580.2/582.2; anal.

HPLC: Rt = 24.32 min. (método 2) Ejemplo 12 4-r3-Bromo-5-isoprop¡lam¡no-4-(3-metoxi-benciloxi)-fenil1- 2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-quinolina-3-carbonitrilo A una mezcla del compuesto descrito en el ejemplo 3 (100 mg), ácido acético (114 µl) y acetona (20 µl) en 2 ml de diclorometano y 2 ml de metanol, se le agregó cianoborohidruro de sodio (25 mg) en 1 ml de metanol. Después de agitar durante 17 horas, la mezcla se diluyó con diclorometano y se lavó con agua. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice en heptano/acetato de etilo 9/1 ? 0/1 (v/v) como el eluente. Rendimiento: 94 mg. MS-ESI: [M + H]+ = 578.4/580.4; anal. HPLC: Rt = 23.34 min. (diast.1) Rt = 23.73 min. (diast.2) (método 1 ) Proporción diast.: 5: 1 Ejemplo 13 4-f3-Bromo-5-dimetilamino-4-(3-metoxi-benciloxi)-fenil1-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-quinolina-3-carbonitrilo Una mezcla del compuesto descrito en el ejemplo 3 (100 mg) y ácido acético (114 µl) en 2 ml de diclorometano y 2 ml de metanol, se le agregó una solución de formaldehído al 37% en metanol (64 µl) y cianoborohidruro de sodio (16 mg). Después de agitar durante 17 horas, se eliminó el diclorometano in vacuo. La solución restante se enfrío a una temperatura de 0°C, tiempo en el cual se formó un sólido. El sólido se recolectó mediante filtración, y e lavó con metanol frío, y posteriormente se purificó mediante HPLC de preparación (Método B). Rendimiento: 90 mg. MS-ESI: [M + H]+ = 564.4/566.4; anal. HPLC: Rt = 16.18 min. (diast. 1) R, = 16.71 mín. (diast.2) (método 1 ) Proporción diast.: 10:1 Ejemplo 14 r5-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-quinolin -4 -il)-3-etoxi-2-(3-metoxi-benciloxi)- fe nill-amida de ácido propano-1 -sulfónico (a). 3-Etoxi-4-hidroxi-5-nitro-benzaldehído A una solución de 3-etoxi-4-hidroxibenzaldehído (5 g) en ácido acético (50 ml) se le agregó ácido nítrico (1.4 ml) en 2 porciones. La suspensión resultante se agitó durante 17 horas.

El sólido se recolectó mediante filtración, se lavó con agua y secó in vacuo. (b). 4-(3-Etoxi-4-hidroxi-5-nitro-fenil)-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-quinolina-3-carbonitrilo Una mezcla de 3-etoxi-4-hidroxi-5-nitro-benzaldehído (1.5 g), 3-aminocrotonitrilo (584 mg) y 5-propilciclohexano-1 ,3-diona (1.09 g) en etanol (60 ml) se calentó a temperatura de reflujo durante 17 horas. La mezcla se concentró in vacuo. Le residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice en heptano/acetato de etilo 1/0 ? 0/1 (v/v) como el eluente.

Rendimiento: 1.3 g. MS-ESI: [M + H]+ = 412.3 (c). 4-[3-etoxi-4-(3-metoxi-benciloxi)-5-nitro-fenill-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-quinolin-3-carbonitrilo Una mezcla de 4-(3-etoxi-4-hidroxi-5-nitro-fenil)-2-metil-5-oxo-7-propil-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-quinolin-3-carbonitrilo (1.5 g), bromuro de 3-metoxibencilo (2.56 ml), hidróxido de potasio (450 mg), y cloruro de amonio de benciltrietilo (415 mg) en 60 ml de díclorometano y 60 ml de agua se agitó durante 48 horas. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice en heptano/acetato de etilo 7/3 -? 4/6 (v/v) como el eluente. Rendimiento: 1.2 g. MS-ESI: [M + H]+ = 532.3. (d). 4-[3-amino-5-etoxi-4-(3-metoxi-benciloxi)-fenill-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5.6.7,8-hexahidro-quinolin-3-carbonitrilo Una solución de 4-[3-etoxi-4-(3-metoxi-benciloxi)-5-nitro-fenil]-2-metil-5-oxo-7-propíl-1,4,5,6,7,8-hexahidro-quinolin-3-carbonitrilo y ácido acético (1.3 ml) en THF (33 ml) se enfrió a una temperatura de 0°C. Se agregó polvo de zinc (3.02 g) en porciones bajo agitación vigorosa. La mezcla se dejó llegar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. Posteriormente la mezcla se filtró y concentró in vacuo. El residuo se disolvió en diclorometano y se lavó con NaHCO3 acuoso saturado. La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró y concentró in vacuo. Rendimiento: 1.1 g. MS-ESI: [M + H]+ = 502.3 (e). r5-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-quinolin-4-il)-3-etoxi-2-(3-metoxi-benciloxi)-fenip-amida de ácido propano-1 -sulfónico A una solución de 4-[3-amino-5-etoxi-4-(3-metoxi-benciloxi)-fenil]-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-quinolin-3-carbonitrilo (220 mg) y piridina (106 µl) en diclorometano (5 ml), se le agregó cloruro de propano-1-sulfonílo (94 mg). Después de agitar durante 17 horas, la mezcla se diluyó con diclorometano y se extractó con agua y NaHCO3 acuoso saturado. La capa orgánica se secó (MgSO ), se filtró y concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación (Método B). Rendimiento: 41 mg. MS-ESI: [M + H]+ = 608.4; anal. HPLC: Rt = 20.50 min. (método 1). Proporción diast.: 5:1. Ejemplo 15 N-f3-bromo-5-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-quinolin-4-il)-2-(3-metoxi-bencilamino)-fenin-metanosulfonamida (a). 4-amino-3-nitro-benzaldehído Se agregó lentamente 4-fluoro-3-nitrobenzaldehído (3 g) a 50 ml de NH4OH acuoso saturado. Después de agitar durante 3 horas, la mezcla se diluyó con agua y se extractó con diclorometano. La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró y concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice en heptano/acetato de etilo 1/0 — > 0/1 (v/v) como el eluente. Rendimiento: 2.1 g. MS-ESI: [M + H]+ = 167.2. (b). 4-amino-3-bromo-5-nitro-benzaldehído Se disolvió 4-amino-3-nitro-benzaldehído (2.1 g) en 25 ml de diclorometano. Se agregaron bromuro (2 ml) y ácido acético (1 ml) y la mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con NaHSO3 acuoso. La capa orgánica se secó (MgSO ), se filtró y concentró in vacuo. El rocío se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice en heptano/acetato de etilo 1/0 -? 0/1 (v/v) como el eluente. Rendimiento: 2.5 g. MS-ESI: [M + H]+ = 245.0/247.0 (c). 4-(4-amino-3-bromo-5-nitro-fenil)-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4.5,6.7.8-hexahídro-quinolin-3-carbonitrilo Se agitó una mezcla de 4-amino-3-bromo-5-nitro-benzaldehído (665 mg), 3-aminocrotonitrílo (223 mg), 5-propilciclohexano-1 ,3-diona (418 mg) en 50 ml de etanol a una temperatura de 80°C durante 4 horas, posteriormente a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice en heptano/acetato de etilo 1/0 ? 0/1 (v/v) como el eluente.

Rendimiento: 680 mg. MS-ESI: [M + H]+ = 445.2/447.2. (d). 4-(3,4-d¡amino-5-bromo-fenil)-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-quinol¡n-3-carbonitrilo Se disolvió 4-(4-amino-3-bromo-5-nitro-fenil)-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-quinolin-3-carbonitrilo (600 mg) en THF (150 ml) y se enfrió a una temperatura de 0°C. Se agregó ácido acético (1.3 ml), seguido de la adición de polvo de zinc (2 g). La pasta resultante se agitó a una temperatura de 0°C durante 2 horas, y posteriormente otras 4 horas a temperatura ambiente. La mezcla se filtró y se diluyó con NaHCO3 acuoso saturado, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se secó (MgSO ), se filtró y concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice en heptano/acetato de etilo 3/1 ? 0/1 (v/v) como el eluente. Rendimiento: 316 mg. MS-ESI: [M + H]+ = 415.2/417.2 (e). Éster 9H-fluoren-9-M-metílico de ácido r2-amino-3-bromo-5-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-quinolin-4-il)-fenil1-carbámico Se disolvieron 4-(3,4-diamino-5-bromo-feníl)-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-quinolin-3-carbonitrílo (316 mg) y N, N-dimetilanilina (195 µl) en diclorometano (40 ml) y se enfriaron a una temperatura de 0°C. Se agregó en forma de gotas una solución de 9-fluorenilmetilo (187 mg) en diclorometano (3 ml). Después de agitar durante 2 horas, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extractó con acetato de etilo. La capa orgánica se secó (MgSO ), se filtró y concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice en heptano/acetato de etilo 1/0 -? 0/1 (v/v) como el eluente. Rendimiento: 381 mg. (f). Éster 9H-fluoren-9-il-metílico de ácido f3-bromo-5-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-quinolin-4-il)-2-(3-metoxi-bencilamino)-fenill-carbámico A una solución de éster 9H-fluoren-9-il-metílico de ácido [2-amino-3-bromo-5-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-quinolin-4-il)-feníl]-carbámico en metanol (5 ml), se le agregó ácido acético (143 µl) y m-anisaldehído (304 µl). Después de agitar durante 2 horas, se agregó cianoborohídruro de sodio (158 mg). La mezcla resultante se agitó durante 3 horas y posteriormente se extinguió con agua, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se secó (MgSO ), se filtró y concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice en heptano/acetato de etilo 1/0 -? 0/1 (v/v) como el eluente. Rendimiento: 145 mg. MS-ESI: [M + H]+ = 757.6/759.6 (g). 4-[3-amino-5-bromo-4-(3-metoxi-bencilam¡no)-fenil]-2-metil-5-oxo-7-propíl-1,4,5,6,7,8-hexahidro-quinolin-3-carbonitrílo Se disolvió éster 9H-fluoren-9-il-metílico de ácido [3- bromo-5-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propíl-1,4,5,6,7,8-hexahidro-quinolin-4-il)-2-(3-metoxi-bencilamíno)-fenil]-carbám¡co (145 mg) en 20% de piperídina en DMF (5 ml) y se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extractó con acetato de etilo. La capa orgánica se secó (MgSO ), se filtró y concentró ¡n vacuo. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación (Método B). Rendimiento: 70 mg. MS-ESI: [M + H]+ = 535.4/537.4. (h). N-[3-bromo-5-(3-ciano-2-metíl-5-oxo-7-propil-1,4, 5,6,7, 8-hexahidro-quinol¡n-4-il)-2-(3-metoxi-bencilamino)-fenilj-metanosulfonamida A una solución de 4-[3-amino-5-bromo-4-(3-metox¡-bencilamino)-fenil]-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-quinolin-3-carbonitrilo (70 mg) y piridina (40 µl) en 1 ml de diclorometano, se le agregó cloruro de metanosulfonilo (50 µl) en porciones hasta que se observó la conversión total tal como se juzgó mediante TLC (eluente: heptano/acetato de etilo 1/1, v/v). La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extractó con acetato de etilo. La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró y concentró ¡n vacuo. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación (Método A). Rendimiento: 18 mg (en la forma de sal TFA). MS-ESI: [M + H] + = 613.4/615.4; anal. HPLC: R, = 21.27 min. (método 2). Ejemplo 16 Éster metílico de ácido 3-bromo-5-(3-ciano-2-metil-5-oxo- 7-propil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-quinolin-4-il)-2-(3-nitro-benciloxi)-benzoico (a). Éster metílico de ácido 5-formil-2-hidroxi-benzoico. Se disolvió ácido 5-formil-2-hidroxi-benzoico (11.3 g) en metanol (35 ml) y ácido sulfúrico concentrado (3 ml). La mezcla se calentó a temperatura de reflujo durante 40 horas. Se agregó éter dietílíco y la mezcla se vertió en agua. La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró y concentró in vacuo. El residuo se disolvió en una mezcla de dioxano (80 ml) y agua (50 ml) y se trató con ácido clorhídrico 6N (2.5 ml). Después de 15 minutos, se eliminó el dioxano in vacuo. La mezcla se extractó con acetato de etilo. La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró y concentró in vacuo. Rendimiento: 8.23 g. MS-ESI: [M + H]+ = 181.2. (b). Éster metílico de ácido 3-bromo-5-formil-2-hidroxi-benzoico A una solución de éster metílico de ácido 5-formil-2-hidroxi-benzoico (7.93 g) en ácido acético (50 ml) y diclorometano (40 ml), se enfriaron a una temperatura de 0°C, se agregó bromuro (2.49 ml). Después de agitar durante 17 horas, la mezcla se dejó llegar a temperatura ambiente. Se agregó acetato de sodio (3.61 g) y se continuó con la agitación durante 1 hora. La mezcla se diluyó con agua y se extractó con acetato de etilo. La capa orgánica se secó (MgSO ), se filtró y concentró in vacuo.

Rendimiento: 11.88 g. MS-ESI: [M + H]+ = 259.0/261.0 (c). Éster metílico de ácido 3-bromo-5-formil-2-(3-nitro-benciloxi)-benzoico Una mezcla de éster metílico de ácido 3-bromo-5-formil-2-hidroxi-benzoico (518 mg), carbonato de potasio (613 mg), yoduro de tetrabutilamonio (68 mg), y bromuro de 3-nitrobencilo (525 mg) en DMF (10 ml) se calentó a una temperatura de 60°C durante 5 horas. La mezcla se diluyó con agua y se extractó con acetato de etilo. La capa orgánica se secó (MgSO ), se filtró y concentró in vacuo. Rendimiento: 851 mg. MS-ESI: [M + H]+ = 394.0/396.0. (d). Éster metílico de ácido 3-bromo-5-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-quinolin-4-il)-2-(3-nitro-benciloxi)-benzoico Una mezcla de éster metílico de ácido 3-bromo-5-formil-2- (3-nitro-bencíloxi)-benzo¡co (788 mg), 3-aminocrotonítrilo (165 mg), y 5-propilciclohexano-1 ,3-diona (308 mg) en etanol (5 ml) se calentó a una temperatura de 80°C durante 17 horas. La mezcla se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación (Método B). Rendimiento: 1.37 g. MS-ESI: [M + H]+ = 594.4/596.4; anal. HPLC: Rt = 24.59 min. (diast.1) Rt = 24.89 min. (diast.2) (método 2). Ejemplo 17 (3-bromo-5-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4.5.6,7,8- hexahidro-quinolin-4-il)-2-f(p¡r¡din-3-ilmetil)-amino1-fenil)-amida de ácido propan-1 -sulfónico (a). f2-am¡no-3-bromo-5-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil- 1,4,5,6,7,8-hexahidro-quinolin-4-¡l)-feniH-amida de ácido propan-1 -sulfónico El compuesto que se describe en el Ejemplo 15d (4 g) se disolvió en 250 ml de diclorometano. Se agregó píridina (1.5 ml), seguido de la adición en forma de gotas de una solución de cloruro de propanosulfonílo (1.03 ml) en 50 ml de diclorometano. La mezcla se agitó durante 17 horas y posteriormente se lavó con agua. La capa orgánica se secó (MgSO ), se filtró y concentró in vacuo. Rendimiento: MS-ESI: [M + H]+ = 521.4/523.4. (b). .3-bromo-5-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-quinolin-4-il)-2-r(piridin-3-ilmetil)-amino1-fenil>-amida del ácido propan-1 -sulfónico Se disolvieron [2-amino-3-bromo-5-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-p rop i I- 1 ,4,5,6,7,8-hexahidro-quinolin-4-il)-fenil]-amida del ácido propan-1 -sulfónico (842 mg) y ácido acético (950 µl) en metanol (25 ml). Se agregó 3-piridin-carboxaldehído (1.52 ml) y la mezcla resultante se agitó durante 17 horas. Se agregó cianoborohidruro de sodio (1.02 g) y se continuó con la agitación durante 17 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con ácido cítrico acuoso y NaHCO3 acuoso. La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró y concentró in vacuo.

El residuo se purificó mediante HPLC de preparación (Método A). Rendimiento: 237 mg (en la forma de sal TFA). MS-ESI: [M + H] + = 612.4/614.4; anal. HPLC: R, = 8.79 min. (método 2). Ejemplo 18 3-bromo-5-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1,415,6,7,8-hexahidro-quinolin-4-il)-2-(3-metoxi-benciloxi)-N-propil-benzamida Una mezcla del compuesto descrito en el ejemplo 22c (100 mg), n-propilamina (145 ?l), TBTU (75 mg), y N,N-diisopropiletilamina (31 µl) en diclorometano (10 ml) se agitó durante 65 horas. La mezcla se diluyó con diclorometano y se extractó con NaHCO3 acuoso saturado. La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró y concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación (Método B). Rendimiento: 41 mg. MS-ESI: [M + H]+ = 605.4/607.4; anal.

HPLC: R, = 26.72 min. (diast.1) R, = 27.01 min. (diast.2) (método 2). Ejemplo 19 4-([2-bromo-4-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1.4,5.6.7,8-hexahidro-quinolin-4-il)-6-(propan-1 -sulfo nilamino)- fe nilaminol-metil)-N-(2-metoxi-etil)-benzamida (a). Ácido 4-{.2-bromo-4-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil- 1.4,5,6.718-hexahidro-quinolin-4-il)-6-(propan-1-sulfonilamino)-fenilaminol-metiP-benzoico Una mezcla del compuesto descrito en el ejemplo 17a (600 mg), ácido-4-carboxaldehído-benzoico (863 mg) y ácido acético (657 µl) en metanol (5 ml), se agitó durante 1 hora. Se agregó cianoborohidruro de sodio (361 mg) y la mezcla se agitó durante 17 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. La capa orgánica se secó (MgSO4) se filtró y concentró in vacuo. Rendimiento: 605 mg. MS-ESI: [M + H]+ = 655.4/657.4. (b). 4-(r2-bromo-4-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5, 6,7, 8-hexahidro-quinolin-4-il)-6-(propan-1 -sulfo nilamino)-fenilaminol-metil>-N-(2-metoxi-etil)-benzamida Una mezcla de ácido 4-{[2-bromo-4-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-quinolin-4-il)-6-(propan-1-sulfonilamino)-fenilamino]-metil}-benzoico (200 mg), TBTU (300 mg), N,N-diisopropíletilamina (536 µl) y 2-metoxietilamina (134 µl) en DMF (2 ml), se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con NaHCO3 acuoso. La capa orgánica se secó (MgSO ), se filtró y concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación (Método B). Rendimiento: 115 mg. MS-ESI: [M + H]+ = 712.4/714.4; anal. HPLC: Rt = 17.99 min. (método 2). Ejemplo 20 4-{r2-bromo-4-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5.6,7,8-hexahidro-quinolin-4-il)-6-(propan-1 -sulfo nilamino)- fe n i la mi nol -metil|-N-[2-(1H-imidazol-4-il)-etin-benzamida La condensación de histamina (283 mg) y el compuesto descrito en el ejemplo 19a (200 mg) en la presencia de TBTU (300 mg) y N, N-diisopropiletilamina (536 µl) se llevó a cabo de acuerdo con el método descrito en el ejemplo 19b. Rendimiento: 123 mg (en la forma de sal TFA). MS-ESI: [M + H] + = 748.4/750.4; anal. HPLC: R, = 10.38 min. (método 2). Ejemplo 21 4-[3-bromo-4-(3-metoxi-benciloxi)-5-(morfolin-4-carbonil)-fenill-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-quinolin-3-carbonitrilo Una mezcla del compuesto descrito en el ejemplo 22c (100 mg), morfolina (50 µl), HATU (100 mg), y N,N-diisopropíletilamina (92 µl) en diclorometano (5 ml) se agitó durante 2 horas. La mezcla se diluyó con diclorometano y se extractó con NaHCO3 acuoso. La capa orgánica se secó (MgSO ), se filtró y concentró ¡n vacuo. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación (Método B). Rendimiento: 54 mg. MS-ESI: [M + H]+ = 634.4/636.4; anal. HPLC: Rt = 21.32 min. (método 2). Ejemplo 22 3-bromo-5-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-quinolín-4-il)-2-(3-metox¡-benciloxi)-benzamida (a), éster metílico de ácido 3-bromo-5-formil-2-(3-metoxi-benciloxQ-benzoico Una mezcla del compuesto descrito en el ejemplo 16b (4.62 g), bromuro de 3-metoxibencilo (3.03 ml), carbonato de potasio (5.47 g) y yoduro de tetrabutilamonio (606 mg) en DMF (90 ml) se agitó a una temperatura de 60°C durante 5 horas. La mezcla se vertió en agua y se extractó con acetato de etilo. La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró y concentró in vacuo. El residuo se recrístalizó a partir de etanol y éter dietílico (1/1, v/v). Rendimiento: 5.65 g. (b). Éster metílico de ácido 3-bromo-5-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-quinolin-4-il)-2-(3-metoxi-benciloxQ-benzoico Una mezcla de éster metílico de ácido 3-bromo-5-formil-2- (3-metoxi-bencíloxi)-benzoico (3.78 g), 3-aminocrotonílo (822 mg) y 5-propilciclohexan-1 ,3-diona (1535 mg) en etanol (25 ml) se agitó a una temperatura de 80°C durante 17 horas. La mezcla se concentró in vacuo. Rendimiento: 5.9 g. (c). Ácido 3-bromo-5-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4, 5,6,7, 8-hexahidro-quinolin-4-il)-2-(3-metoxi-bencilox¡)-benzoico Una solución de éster metílico de ácido 3-bromo-5-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-quinolin-4-íl)- 2-(3-metoxi-benciloxi)-benzoico (5.7 g) en dioxano (135 ml) y 1N NaOH (15 ml) se agitó durante 17 horas. La mezcla se acidificó con ácido acético concentrado y se extractó con acetato de etilo. La capa orgánica se secó (MgSO ), se filtró y concentró in vacuo. El residuo se disolvió en etanol y posteriormente se concentró hasta que se precipitó un sólido.

El sólido se recolectó mediante filtración y se lavó con éter de petróleo. Rendimiento: 4.2 g. MS-ESI: [M + H] + = 563.6/565.2. (d). 3-bromo-5-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-quinolin-4-il)-2-(3-metoxi-benciloxi)-benzamida Una mezcla de ácido 3-bromo-5-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4, 5,6,7, 8-hexahidro-quinolin-4-il)-2-(3-metox¡-benciloxi)-benzoico (57 mg), cloruro de amonio (18 mg), HATU (57 mg), y N, N-diisopropiletilamina (34 µl) en DMF (0.8 ml) se agitó durante 17 horas. La mezcla se diluyó con agua y se extractó con acetato de etilo. La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró y concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación (Método B). Rendimiento: 29 mg. MS-ESI: [M + H]+ = 564.4/566.4; anal.

HPLC: Rt : 19.64 min. (método 2). Ejemplo 23 N-r2-bromo-4-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1.4.5,6.7,8-hexahidro-quinolin-4-il)-6-(propan-1-sulfon¡lamino)-feniH-3- metoxi-benzamida Una solución del compuesto descrito en el ejemplo 17a (229 mg) y N,N-d?met?lan?l?na (480 mg) en THF (4 ml), se trató con 75 µl de cloruro de 3-metox?benzoílo Después de agitar durante 17 horas, la mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavo con agua La capa orgánica se secó (MgSO ), se filtro y concentro in vacuo El residuo se purificó mediante HPLC de preparación (Método B) Rendimiento 151 mg MS-ESI [M + H]+ = 6554/657 4, anal HPLC Rt = 20 82 min (método 2) Ejemplo 24 N-f3-bromo-5-(3-c?ano-2-met?l-5-oxo-7- rop?l-1,4,5,6,7,8-hexah?dro-qu?nol?n-4-?l)-2-(3-metanosulfon?lam?no-benc?lox?)-fenill-metanosulfonamida (a) 3-bromo-4-h?drox?-5-n?tro-benzaldeh?do A una solución de 3-bromo-4-h?drox?-benzaldehído (20 g) en ácido acético (200 ml) se le agregó ácido nítrico humeante (4 18 ml) La suspensión resultante se agito durante 3 horas El sólido se recolectó mediante filtración Se agregaron otros 420 µl de ácido nítrico ahumado al filtrado Después de 45 minutos, se agrego agua y el precipitado resultante se recolecto mediante filtración Los sólidos combinados se lavaron con agua y se secaron m vacuo Rendimiento 18 26 g MS-ESI [M + H]+ = 245 8/247 8 (b). 4-(3-bromo-4-hidroxi-5-nitro-fenil)-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-quinolin-3-carbonitrilo Una mezcla de 3-bromo-4-hidroxi-5-nitro-benzaldehído (18.26 g), 3-aminocrotonitrilo (6.09 g) y 5-propilcíclohexano-1,3-diona (11.45 g) en etanol (250 ml) se agitó a una temperatura de 80°C durante 17 horas. La mezcla se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice en díclorometano como el eluente. Rendimiento: 16.49 g. MS-ESI: [M + H]+ = 446.2/448.2 (c). 4-(3-amino-5-bromo-4-hidroxi-fenil)-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-quinolin-3-carbonitrilo A una solución de 4-(3-bromo-4-hidroxi-5-nitro-fenil)-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-quinolin-3-carbonitrilo (15.8 g) y ácido acético (30 ml) en THF (300 ml), se le agregó en porciones polvo de zinc (46 g) bajo agitación vigorosa. Después de 2 horas, la mezcla se filtró y concentró hasta que se formó un precipitado. Este precipitado se recolectó mediante filtración y se lavó con etanol. Rendimiento: 9.27 g. MS-ESI: [M + H]+ =416.2/418.2. (d). 4-.3-amino-5-bromo-4-(3-nitro-benciloxi)-fenip-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-quinolin-3-carbonitrilo Una mezcla de 4-(3-amino-5-bromo-4-hidroxi-fenil)-2-metil- 5-oxo-7-propíl-1,4,5,6,7,8-hexahidro-quinolin-3-carbonitrilo (5 g), bromuro de 3-nitrobencilo (2.72 g), carbonato de potasio (3.65 g), y yoduro de potasio (400 mg) en DMF (100 ml), se agitó durante 65 horas a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró y concentró ¡n vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice en heptano/acetato de etilo 1/0 ? 0/1 (v/v) como el eluente. Rendimiento: 1.45 g. MS-ESI: [M + H]+ = 551.4/553.4 (e). N-.3-bromo-5-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-quinolin-4-il)-2-(3-nitro-benciloxi)-fen¡H-metanosulfonamida Una solución de 4-[3-amino-5-bromo-4-(3-n¡tro-bencilox¡)-fenil]-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-quinolin-3-carbonitrilo (1.15 g) y tríetilamina (740 µl) en diclorometano (20 ml) se trató con cloruro de metanosulfonilo (203 µl). Después de agitar durante 18 horas, la mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró y concentró in vacuo. El derivado de N,N-bis-metanosulfonil-anilina crudo se disolvió en THF (20 ml) y se trató con 2N NaOH (3 ml). Después de 2 horas, la mezcla se extinguió con NH4CI acuoso saturado y se extractó con acetato de etilo. La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró y concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice en heptano/acetato de etilo 1/0 — * 0/1 (v/v) como el eluente. Rendimiento: 950 mg. MS-ESI: [M + H]+ = 629.2/631.2 (f). N-f2-(3-amino-benciloxi)-3-bromo-5-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexah¡dro-quinolin-4-il)-fen¡n-metanosulfonamida Una mezcla de N-[3-bromo-5-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-quinol¡n-4-il)-2-(3-n¡tro-benciloxi)-fenilj-metanosulfonamida (950 mg) y sulfuro de sodio (350 mg) en etanol (12 ml) y agua (250 µl) se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. La capa orgánica se secó (MgSO ), se filtró y concentró in vacuo. Rendimiento: 709 mg. MS-ESI: [M + H]+ = 599.2/601.2. (g). N-f3-bromo-5-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil- 1,4, 5,6,7.8-hexahidro-quinolin-4-il)-2-(3-metanosul fo nilamino-benciloxi)-fenil1-metanosulfonamida A una solución de N-[2-(3-amino-benciloxi)-3-bromo-5-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7- propil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-quinolin-4-il)-fenil]-metanosulfonamida (709 mg) y piridina (286 µl) en diclorometano (20 ml) se agregó cloruro de metanosulfonilo (138 µl). Después de agitar durante 18 horas, la mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró y concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación (Método B). Rendimiento: 172 mg. MS-ESI: [M + H]+ = 677.2/679.2; anal. HPLC: R, = 22.37 min. (método 3).

Ejemplo 25 4-f3-bromo-5-ciano-4-(3-metoxi-benciloxi)-fenip-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4.5,6,7,8-hexahidro-quinolin-3-carbonitrilo Una solución del compuesto descrito en el ejemplo 22d (54 mg) en diclorometano (1.2 ml) se enfrió a una temperatura de 0°C. Se agregó trietilamina (58 µl), seguido de adición en forma de gotas de anhídrido trifluoroacético (25 µl). La mezcla se dejo llegar a temperatura ambiente. Nuevamente, se agregaron trietilamina (58 µl) y anhídrido trifluoroacético (25 µl). Después de agitar durante 1 hora, la mezcla se extractó con agua. La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró y concentró in vacuo.

El residuo se purificó mediante HPLC de preparación (Método B). Rendimiento: MS-ESI: [M + H]+ = 546.2/548.2; anal. HPLC: R, = 24.86 min. (método 2). Ejemplo 26 N-,2-bromo-4-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5.6.7,8-hexahidro-quinolin-4-il)-6-(propan-1 -sulfo nilamino)- fe n i 11 - N - (3-metoxi-benciP-acetamida (a). [3-bromo-5-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil- 1,4, 5,6,7, 8-hexahidro-quinolin-4-il)-2-(3-metoxi-bencilamino)-fenill-amida de ácido propano-1 -sulfónico La condensación del compuesto descrito en el ejemplo 17a (688 mg) con m-anisaldehído (605 µl) en la presencia de ácido acético (570 µl) y cianoborohidruro de sodio (317 mg) en metanol (6 ml) se llevó a cabo como se describe en el ejemplo 17b. Rendimiento: 300 mg. MS-ESI: [M + H]+ =641.4/643.4 (b). N-[2-bromo-4-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4, 5.6,7, 8-hexahidro-quinolin-4-il)-6-(propan-1 -sulfo nilamino)-fenill-N-(3-metoxi-bencil)-acetamida Una solución de [3-bromo-5-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1, 4, 5,6,7, 8-hexahidro -quinolin -4 -il)-2-(3-metox¡-bencilamino)-fenil]-amida de ácido propano-1 -sulfónico (120 mg) en pirídina (3 ml), se trató con anhídrido acético (153 µl).

Después de agitar durante 17 horas, la mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró y concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice en heptano/acetato de etilo 1/0 -? 0/1 (v/v) como el eluente. Rendimiento: 27 mg. MS-ESI: [M + H]+ = 683.2/685.2; anal.

HPLC: Rt = 21.09 min. (método 2). Ejemplo 27 ,3-bromo-5-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-quinolin-4-il)-2-í(3-metoxi-bencil)-metil-amino?-fenil)-amida de ácido propano-1-sul fónico Una mezcla del compuesto descrito en el ejemplo 26a (180 mg), formaldehído en agua (230 µl) y ácido acético (160 µl) en metanol (5 ml) se agitó durante 2 horas. Se agregó cianoborohidruro de sodio (176 mg) y se continuó con la agitación durante 17 horas La mezcla se diluyo con acetato de etilo y se lavó con agua La capa orgánica se secó (MgSO ), se filtró y concentro in vacuo El residuo se purifico mediante HPLC de preparación (Método B) Rendimiento 17 mg MS-ESI [M + H]+ = 675 2/677 2, anal HPLC Rt = 28 11 min (método 2) Ejemplo 28 f3-bromo-5-(3-c?ano-2-met?l-5-oxo-7-prop?l-1,4,5,6,7,8-hexah?dro-qu?nol?n-4-?l)-2-(3-metox?-benc?lam?no)-fen?l.-met?l-amida de acido propano-1 -sulfonico Una mezcla del compuesto descrito en el ejemplo 26a (180 mg), yoduro de metilo (19 µl) y carbonato de potasio (19 mg) en DMF (1 ml), se agito durante 65 horas La mezcla se diluyo con acetato de etilo y se lavo con agua La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtro y concentro m vacuo El residuo se purifico mediante HPLC de preparación (Método B) Rendimiento 31 mg MS-ESI [M + H]+ = 655 4/657 4, anal HPLC Rt = 25 00 mm (método 2) Ejemplo 29 N-r2-bromo-4-(3-c?ano-2-met?l-5-oxo-7-prop?l-1.4.5.6.7.8-hexah?dro-qu?nol?n-4-?l)-6-(propan-1 -sulfo nilamino)- fe nill-nicotinamida Una mezcla del compuesto descrito en el ejemplo 17a (100 mg), TBTU (123 mg), ácido nicotínico (47 mg), y N,N-díisopropiletilamina (168 µl) en 2 ml de diclorometano y 2 ml de THF, se agitó durante 65 horas. La mezcla se diluyó con diclorometano y se extractó con agua y NaHCO3 acuoso saturado. La capa orgánica se secó (MgSO ), se filtró y concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación (Método A). Rendimiento: 74 mg (en la forma de sal TFA). MS-ESI: [M + H]+ = 626.4/628.4; anal. HPLC: R, = 12.03 min. (método 2). Ejemplo 30 N-(2-..2-bromo-4-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil- 1,4, 5,6,7, 8-hexahidro-quinolin-4-il)-6-(propan-1 -sulfo nilamino)-fenilamino1-metil)-fen¡l)-acetam¡da (a). í3-bromo-5-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4, 5,6,7, 8-hexahidro -quinolin -4 -il)-2-(2-nitro -bencilamino)-fenill-amida de ácido propano-1 -sulfónico La condensación del compuesto descrito en el ejemplo 17a (1.05 g) con 2-nitrobenzaldehído (1.61 g) en la presencia de ácido acético (1.21 ml) y cíanoborohidruro de sodio (1.34 g) en metanol (25 ml), se llevó a cabo tal como se describe en el ejemplo 17b. Rendimiento: 1.21 g. MS-ESI: [M + H]+ = 676.2/678.2. (b). .2-(2-amino-bencilamino)-3-bromo-5-(3-ciano-2-metil- 5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-quinolin-4-il)-fenin-amida de ácido propano-1 -sulfónico Se disolvieron [3-bromo-5-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-quinolin-4-il)-2-(2-nitro-bencilamino)-fenilj-amida de ácido propano-1 -sulfónico (1.21 g) y ácido acético (1.6 ml) en THF (150 ml). Se agregó polvo de zinc (2.32 g) bajo agitación vigorosa. Después de 3 horas, la mezcla se filtró, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con NaHCO3 acuoso saturado. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice en heptano/acetato de etilo 1/0 ? 0/1 (v/v) como el eluente. Rendimiento: 430 mg. MS-ESI: [M + H]+ = 626.4/628.4. (c). N-(2- 2-bromo-4-(3-ciano-2-met¡l-5-oxo-7-propil-1.4.5.6.7.8-hexahidro-quinolin-4-il)-6-(propan-1-sulfonilamino)-fenilaminol-metil)-fenil)-acetamida Una solución de [2-(2-amino-bencilamíno)-3-bromo-5-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-quinolín-4-il)-fenilj-amida de ácido propano-1 -sulfónico (430 mg) y N,N-diisopropiletílamina (120 µl) en 1 ,2-dicloropropano (50 ml), se enfriaron a una temperatura de 0°C y posteriormente se trató con cloruro de acetilo (49 µl) en 1 ,2-dicloropropano (15 ml). Después de agitar durante 2 horas, la mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. La capa orgánica se secó (MgSO ), se filtró y concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación (Método A). Rendimiento: 45 mg (en la forma de sal TFA). MS-ESI: [M + H]+ = 668.2/670.2; anal. HPLC: R, = 18.91 min. (método 2). Ejemplo 31 Éster metílico de ácido (2-{[2-bromo-4-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-114,5,6.7,8-hexahidro-quinolin-4-il)-6-(propan-1-sulfonilamino)- fe nilamino1-metil)-fen i l)-carbám ico A una solución del compuesto descrito en el ejemplo 30b (100 mg) en diclorometano (5 ml), se le agregó N,N-diisopropiletilamína (84 µl) y metilcloroformato (12 µl). Después de agitar durante 17 horas, la mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. La capa orgánica se secó (MgSO ), se filtró y concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación (Método A). Rendimiento: 19 mg (en la forma de sal TFA). MS-ESI: [M + H] + = 684.2/686.2; anal. HPLC: Rt = 17.90 min. (método 2). Ejemplo 32 N-f2-bromo-4-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1.4.5.6.7.8-hexah¡dro-quinolin-4-il)-6-(propan-1 -sulfo nilamino)- fe nill-3-(2-piperazin-1-il-acetilamino)-benzamida ( a ) . N-r2-bromo-4-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil- 1,4, 5,6,7, 8-hexahidro-qu i nolin-4-il)-6-(propan-1 -suifon i lamino)-fenill-3-nitro-benzamida A una solución del compuesto descrito en el ejemplo 17a (400 mg) y N ,N-dimetilanilina (350 µl) en THF (10 ml) se le agregó cloruro de 3-nitrobenzoílo (150 µl). La mezcla se agitó durante 17 horas, posteriormente se vertió en agua y se extractó con acetato de etilo. La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró y concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice en heptano/acetato de etilo 1/3 (v/v) como el eluente. Rendimiento: 412 mg. MS-ESI: [M + H]+ = 670.2/672.2. (b). 3-am¡no-N-f2-bromo-4-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil- 1.4,5.6,7,8-hexahidro-quinolin-4- il)-6-(propan-1 -sulfo nilamino)-fenill-benzamida A una solución de N-[2-bromo-4-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8- hexahidro-quinolin-4-il)-6-(propan-1-sulfonilamino)-fenil]-3-nitro-benzamida (412 mg) y ácido acético (520 µl) en THF (10 ml), enfriada a una temperatura de 0°C, se le agregó polvo de zinc (810 mg) bajo agitación vigorosa. Después de agitar durante 4 horas, la mezcla se filtró y concentró in vacuo. El residuo se disolvió en diclorometano y se lavó con agua. La capa orgánica se secó (MgSO ) se filtró y concentró ¡n vacuo. Rendimiento: 257 mg. MS-ESI: [M + H]+ = 640.4/642.4. (c). N-r2-bromo-4-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil- 1,4, 5,6,7, 8-hexahidro-quinolin-4-il)-6-(propan-1 -sulfo nilamino)-fenip-3-(2-cloro-acetilamino)-benzamida A una solución de 3-amino-N-[2-bromo-4-(3-ciano-2-metil- 5-o?o-7-propil-1,4,5,6,7,8- hexahidro-quinolin-4-il)-6-(propan-1-sulfonilamino)-feníl]-benzamida (257 mg) en THF (6 ml), se le agregaron N, N-diisopropiletilamina (205 µl) y cloruro de cloroacetilo (50 µl). La mezcla se agitó durante 17 horas, posteriormente se diluyó con diclorometano y se extractó con agua y NaHCO3 acuoso saturado. La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró y concentró in vacuo. Rendimiento: 287 mg. MS-ESI: [M + H]+ = 716.2/718.2. (d). N-r2-bromo-4-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4, 5,6,7, 8-hexahidro-quinolin-4-il)-6-(propan-1 -sulfo nilamino)-fenill-3-(2-piperazin-1-il-acet¡lamino)-benzamida A una solución de N-[2-bromo-4-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8- hexahid ro -quinolin -4 -il)-6-(propan-1 -sulfonilamino)- fe nil]-3-(2-cloro-acetilamino)-benzamida (143 mg) en diclorometano (4 ml) (4 ml), se le agregó piperazina (172 mg). La mezcla se agitó durante 17 horas, posteriormente se diluyó con diclorometano y se extractó con NaHCO3 acuoso saturado. La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró y concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación (Método A). Rendimiento: 18 mg (en la forma de sal TFA). MS-ESI: [M + H]+ = 766.4/768.4; anal. HPLC: Rt = 4.87 min. (método 2). Ejemplo 33 4-.3-bromo-5-(2-hidroxi-etoxi)-4-(3-metoxi-bencilox¡)-feniH-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-quinolin-3-carbonitrilo (a). 3-bromo-5-h¡droxi-4-(3-metoxi-benc¡loxi)-benzaldehído Una mezcla de 3-bromo-4,5-dihidroxi-benzaldehído (1 g), carbonato de litio (314 mg), cloruro de 3-metoxibencilo (742 µl) y una cantidad catalítica de yoduro de tetrabutilamonio en DMF (5 ml), se agitó a una temperatura de 60°C durante 17 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró y concentró in vacuo. Rendimiento: 1.48 g. MS-ESI: [M + H]+ =337.2/339.2. (b). 4-f3-bromo-5-hidrox¡-4-(3-metoxi-benc¡loxi)-fen¡p-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-quinolin-3-carbonitrilo Una mezcla de 3-bromo-5-hidroxi-4-(3-metoxi-bencilox¡)-benzaldehído (1.43 g), 3-aminocrotonitrilo (350 mg) y 5-isopropílciclohexano-1 ,3-diona (654 mg) en etanol (100 ml) se calentó a una temperatura de 80°C durante 17 horas. La mezcla se concentró in vacuo y posteriormente se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice en heptano/acetato de etilo 1/0 — > 0/1 (v/v) como el eluente. Rendimiento: 1.31 g. MS-ESI: [M + H]* = 537.2/539.2. (c). 4-f3-bromo-5-(2-hidroxi-etoxi)-4-(3-metoxi-benciloxi)-fenill-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-quinolin-3-carbonitrilo Una mezcla de 4-[3-bromo-5-hidroxi-4-(3-metoxi-benciloxi)-fenil]-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexahidro- quinolin-3-carbonitrilo (100 mg), 2-bromoetanol (16 µl), yoduro de tetrabutilamonio (5 mg) y carbonato de potasio (50 mg) en DMF (2 ml), se agitó a una temperatura de 70°C durante 17 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró y concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación (Método B). Rendimiento: 36 mg. MS-ESI: [M + H]+ = 581.4/583.4; anal. HPLC: Rt = 20.57 min. (diast.1) Rt = 20.91 min. (diast.2) (método 2). Ejemplo 34 4-r3-bromo-4-(3-metoxi-benciloxi)-5-(2-metoxi-etoxi)-fenil.- 2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-quinolin-3-carbonitrilo La alquilación del compuesto descrito en el ejemplo 33b (100 mg), utilizando 2-metoxibromoetano (22 µl), carbonato de potasio (50 mg) y yoduro de tetrabutilamonio (5 mg) en DMF (2 ml) se llevó a cabo de acuerdo con el método descrito en el ejemplo 33c. Rendimiento: 48 mg. MS-ESI: [M + H]+ = 595.2/597.2; anal.

HPLC: Rt = 24.72 min. (diast.1) Rt = 25.08 min. (diast.2) (método 2). Ejemplo 35 4-[3-bromo-5-hidroxi-4-(3-metoxi-benciloxi)-fen¡H-2-metil- -oxo-7-propil-1,4,5.6.7,8-hexahidro-quinolin-3-carbonitrilo Se purificaron 100 mg del compuesto descrito en el ejemplo 33b, mediante HPLC de preparación (Método B). Rendimiento: 54 mg. MS-ESI: [M + H]+ = 537.4/539.4; anal. HPLC: Rt = 21.85 min. (método 2). Ejemplo 36 3-bromo-5-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexah¡dro-quinolin-4-il)-N,N-dietil-2-(piridin-3-ilmetoxi)-bencenosulfonamida (a). 3-bromo-5-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-qu¡nolin-4-il)-N,N-dietil-2-hidroxi-bencenosulfonamida Una mezcla del compuesto descrito en el ejemplo 37b (1.5 g) y dietilamina (3.1 ml) en dioxano (30 ml) se agitó durante 17 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró y concentró ¡n vacuo. Rendimiento: 1.43 g. MS-ESI: [M + H]+ = 536.2/538.2. (b). 3-bromo-5-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-qu¡nolin-4-il)-N,N-dietil-2-(piridin-3-ilmetoxi)-bencenosulfonamida Una mezcla de 3-bromo-5-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil- 1,4,5,6,7,8-hexahídro- quinolin -4-il)-N,N-díet il-2 -hid roxi-bencenosulfonamida (1.43 g), cloruro de 3-picolilo (689 mg), carbonato de potasio (774 mg) y yoduro de potasio (93 mg) en DMF (40 ml) se agitó a una temperatura de 70°C durante 2 horas, y posteriormente a temperatura ambiente durante 17 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se extractó con agua. La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró y concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación (Método A). Rendimiento: 991 mg (en la forma de sal TFA). MS-ESI: [M + H] + = 627.2/629.2; anal. HPLC: R, = 17.36 min. (método 3). Ejemplo 37 3-bromo-5-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-quinolin-4-il)-N-metil-2-(piridin-3-ilmetoxi)-bencenosulfonamida (a). 4-(3-bromo-4-hidroxi-fenil)-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-quinolin-3-carbonitrilo Una mezcla de 3-bromo-4-hidroxí-benzaldehído (13.07 g), 5-propilcíclohexano-1 ,3-diona (10.02 g), y 3-aminocrotonilo (5.34 g) en etanol (165 ml), se agitó a una temperatura de 80°C durante 17 horas. Se formó un precipitado, el cual se recolectó mediante filtración. El filtrado se concentró ¡n vacuo y posteriormente se trituró con acetato de etilo. Los sólidos se combinaron y se secaron in vacuo. Rendimiento: 20.25 g. MS-ESI: [M + H]+ = 401.2/403.2. (b). cloruro de 3-bromo-5-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-quinolin-4-il)-2-hidroxi-bencenosulfonilo A 47 ml de ácido clorosulfónico, enfriado a una temperatura de -10°C en un recipiente de presión bajo una atmósfera de nitrógeno, se le agregó lentamente 4-(3-bromo-4-hidroxi-fenil)-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-quinolin-3-carbonitrilo (20.25 g). La mezcla se dejó llegar a temperatura ambiente. Después de agitar durante 17 horas, la mezcla se vertió sobre 800 ml de hielo triturado y se extractó con acetato de etilo. La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró y concentró in vacuo. El residuo se trituró con acetato de etilo. Los sólidos se recolectaron y secaron in vacuo. Rendimiento: 23.7 g. MS-ESI: [M + H]+ = 499.0/501.0. (c). 3-bromo-5-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-quinolin-4-il)-2-hidroxi-N-metil-bencenosulfonamida Durante 30 minutos, se sometió a burbujeo la mono-metilamina a través de una solución de cloruro de 3-bromo-5-(3-ciano-2-metíl-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexah¡dro-quinolin-4-il)-2-hidroxi-bencenosulfonilo (240 mg) en dioxano (5 ml). La mezcla se agitó durante 17 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extractó con acetato de etilo. La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró y concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación (Método B). Rendimiento: MS-ESI: [M + H]+ = 494.2/494.2. (d). 3-bromo-5-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexah¡dro-quinolin-4-il)-N-metil-2-(piridin-3-ilmetoxi)-bencenosulfonamida Una mezcla de 3-bromo-5-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1 ,4,5,6,7,8-hexahidro- quinolin-4-il)-2-hidroxi-N-metil- bencenosulfonamída (52 mg), cloruro de 3-picolilo, HCl (24 mg) y carbonato de potasio (88 mg) en DMF (2 ml) se calentó a una temperatura de 70°C durante 2 horas, posteriormente a temperatura ambiente durante 17 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extractó con acetato de etilo. La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró y concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación (Método A). Rendimiento: 15.5 mg (en la forma de sal TFA). MS-ESI: [M + H] + = 585.2/587.2; anal. HPLC: R, = 8.73 min. (diast.1) Rt = 9.44 min. (diast.2) (método 2). Proporción diast.: 10:1 Ejemplo 38 4-[3-bromo-5-hidroxi-4-(piridin-3-ilmetoxi)-fenin-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-quinolin-3-carbonitrilo (a). 3-bromo-5-hidroxi-4-(piridin-3-ilmetoxi)-benzaldehído Una mezcla de 3-bromo-4,5-dihidroxi-benzaldehido (1 g), 3-piridínocarbinol (448 µl), azodicarboxílato de diisopropilo (DIAD) (908 µl) y trifenilfosfina soportada con polímero (1.53 g, 3 mmol/g de carga) en THF (50 ml) se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno durante 17 horas. La mezcla se filtró, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró y concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice en heptano/acetato de etilo 1/0 ? 0/1 (v/v) como el eluente. Rendimiento: 330 mg. MS-ESI: [M + H]+ = 308.2/310.2 (b). 4-[3-bromo-5-hidroxi-4-(piridin-3-ilmetoxi)-fenip-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-quinolin-3-carbonitrilo Una mezcla de 3-bromo-5-hídroxi-4-(pirid¡n-3-ilmetoxi)-benzaldehído (165 mg), 3- amínocrotonitrilo (44 mg) y 5-propilciclohexano-1 ,3-diona (83 mg) en etanol (25 ml) se agitó a una temperatura de 80°C durante 17 horas. La mezcla se concentró posteriormente in vacuo, y el residuo se recristalizó a partir de acetonitrilo. Rendimiento: 105 mg (en la forma de sal TFA). MS-ESI: [M + H] + = 508.4/510.4; anal. HPLC: Rt = 7.65 min. (método 2). Ejemplo 39 4-[3-bromo-5-fluorometox¡-4-(piridin-3-ilmetoxi)-fen¡p-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-quinolin-3-carbonitrilo Una mezcla del compuesto descrito en el ejemplo 38b (700 mg), bromo-fluoro-metano (1557 mg) y carbonato de potasio (761 mg) en DMF (10 ml) en un recipiente de presión, se agitó durante 20 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró y concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice en heptano/acetato de etilo 2/8 (v/v) como el eluente. Rendimiento: 842 mg (en la forma de sal TFA). MS-ESI: [M + H] + = 540.2/542.2; anal. HPLC: Rt = 5.84 min. (método 1).

Proporción diast.: 7:1. Ejemplo 40 4-í3-bromo-5-(2,2-difluoro-etoxi)-4-(piridin-3-ilmetoxi)-fenil1-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-quinolin-3-carbonitrilo Una mezcla del compuesto descrito en el ejemplo 38b (150 mg), 2,2-difluoro-1 -bromoetano (86 mg), carbonato de potasio (82 mg), y una cantidad catalítica de yoduro de tetrabutilamonio en DMF (5 ml) se agitó a una temperatura de 40°C durante 17 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. La capa orgánica se secó (MgSO ), se filtró y concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación (Método A). Rendimiento: 113 mg (en la forma de sal TFA). MS-ESI: [M + H] + = 572.2/574.2; anal. HPLC: Rt = 10.99 min. (método 2). Ejemplo 41 3-bromo-5-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4.5,6,7,8-hexahidro-quinolin-4-il)-N,N-dimetil-2-(tiazol-4-ilmetoxi)-bencenosulfonamida (a). 3-b romo-5-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1, 4.5.6.7.8-hexahidro-quinolin-4-il)-2-hidroxi-N,N-dimet¡l-bencenosulfonamida Durante 30 minutos, se sometió a burbujeo dimetilamina a través de una solución del compuesto descrito en el ejemplo 37b (4.1 g) en dioxano (85 ml). La mezcla se diluyó con agua y diclorometano. En la capa acuosa, se formó un precipitado voluminoso, el cual se recolectó mediante filtración y se secó in vacuo. Rendimiento: 2.19 g. MS-ESI: [M + H]+ = 508.2/510.2. (b). 3-bromo-5-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-quinolin-4-il)-N,N-dimetil-2-(tiazol-4-ilmetoxi)-bencenosulfonamida Una mezcla de 3-bromo-5-(3-ciano-2-metíl-5-oxo-7-propil- 1,4,5,6,7,8-hexahidro- quínolin-4-il)-2-hidrox¡-N,N-dimetil-bencenosulfonamída (200 mg), carbonato de potasio (109 mg), yoduro de potasio (5 mg) y 4-clorometil-tiazol, HCl (71 mg) en DMF (4.5 ml) se calentó a una temperatura de 60°C durante 6 horas. La mezcla se diluyó con agua y se extractó con acetato de etilo. La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró y concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación (Método B). Rendimiento: 110 mg. MS-ESI: [M + H]+ = 605.2/607.2; anal.

HPLC: R, = 19.62 min. (método 2). Ejemplo 42 3-bromo-5-(3-ciano-2-metil-5-oxo-7-propil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-quinolin-4-il)-2-(2,5-dimetil-2H-pirazol-3-ilmetoxi)- N,N-dimetil-bencenosulfonamida Una mezcla del compuesto descrito en el ejemplo 41a (153 mg), carbonato de potasio (125 mg), y 5-clorometil-1 ,3-dimetil-1H-pirazol (55 mg) en DMF (1.4 ml) se calentó a una temperatura de 60°C durante 3 horas. La mezcla se diluyó con ácido clorhídrico 1N y se extractó con acetato de etilo. La capa orgánica se secó (MgSO ), se filtró y concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación (Método B), posteriormente se purificó mediante cromatografía sobre óxido de aluminio utilizando acetato de etilo como el eluente. Rendimiento: MS-ESI: [M + ?]+ = 616.2/618.2; anal. HPLC: R, = 18.40 min. (método 2). Ejemplo 43 Actividad agonista de compuestos en el receptor FSH humano expresado en células CHO La actividad agonista en los compuestos en el receptor FSH humano se probó en células de Ovario de Hámster Chino (CHO) transfectadas en forma estable con el receptor FSH humano y co-transfectadas con el elemento de respuesta a cAMP (CRE)/promotor que dirige la expresión de un gen reportero de luciferasa de luciérnaga. El enlace del compuesto al receptor FSH acoplado con Gs dará como resultado un incremento de cAMP, lo cual a su vez inducirá una tras-activación incrementada de la construcción de la construcción reportera de luciferasa. La actividad de luciferasa se cuantificó utilizando un contador de luminiscencia. El compuesto se probó en el rango de concentración de 0.1 nM a 10 µM. Este ensayo se utilizó para determinar el EC50 (concentración del compuesto de prueba que origina la estimulación de lucíferasa máxima- media (50%)) y la eficacia de los compuestos en comparación con FSH humana recombinante. Para esto, se utilizó el programa de software Xl/it (Excel versión 2.0, construcción 30, ID Business Solutions Limited).

Los compuestos de todos los ejemplos tuvieron una actividad (EC50) menor a 5.10"6 M. Algunos de los compuestos, tales como los de los ejemplos 2,10, 17, 19,, 20, 24, 30, 32 36, 37 y 39 a 42 mostraron un EC50 menor a 1 O"8 M.

Claims

REIVINDICACIONES 1. Un derivado de 4-fenil-5-oxo-1 ,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina de acuerdo con la fórmula I:
Fóirimula l en donde R1 es alquilo de (C1-6), alquenilo de (C2-6) o alquinilo de (C2-6); R2 es halógeno, alcoxi de (C1-4), alcoxi de (C1-4) fluorinado, alquilo de (C1-4), o alquilo de (C1-4) flurinado; o R2 puede ser H cuando R3 es R9,R 0-aminosulfonilo; R3 es OH, NO2, CN, alcoxi de (C1-4) fluorinado, (C1-4)alcox(C2-4)alcoxi, hidroxialcoxi de (C2-4), alcoxicarbonilo de (C1-4), alqueniloxicarbonilo de (C3-4), alcoxicarboniloxi de (C1-4), alqueniloxicarboniloxí de (C3-4), R7,R8-amino, R9,R10-amino,
R9,R10-aminocarbonílo, R9,R10-aminosulfonilo o fenilalcoxí de (C1-4), en donde el anillo fenilo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, amino, halógeno, nitro, trifluorometilo, ciano, alquilo de (C1-4), alquenilo de (C2-4), alquinilo de (C2-4), alcoxi de (C1-4), (d?)(C1 -4)alqu?lam?no, R4 es R11 fenilo o R11-(2-5C)heteroaplo, en donde el grupo fenilo o heteroaplo es opcionalmente sustituido en forma adicional con uno o mas sustituyentes seleccionados de hidroxi, amino, halógeno, nitro, tpfluorometilo, ciano, alquilo de (C1-4), alquiltio de (C1-4), alcoxi de (C1-4), alquenilo de (C2-4), alquinilo de (C2-4), R7 es H, alquilo de (C1-4), R8 es alquilsulfonilo de (C1-4), alquilcarbonilo de (C1-4), alquenilcarbonilo de (C2-4), cicloalquilcarbonilo de (C3-6), alcoxicarbonilo de (C1-4), alqueniloxicarbonilo de (C3-4), (C1-4)alcox?(C1-4)alqu?lcarbon?lo (C3-4)alquen?lox?(C1- 4)alqu?lcarbon?lo fenilcarbonilo, heteroaplcarbonilo de (C2-5), fenilalquilcarbonilo de (C1-4), (C2-5)heteroapl(C1 - 4)alqu?lcarbon?lo, en donde el anillo fenilo o el anillo heteroaromático es opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados de hidroxi, amino, halógeno, nitro, tpfluorometilo, ciano, alquilo de (C1-4), alquenilo de (C2-4), alquinilo de (C2-4), (C 1 -4)alcox? , (d?)(C -4C)alqu?lam?no , R9 y R10 son seleccionados independientemente de H, alquilo de (C1-6), cicloalquilo de (C3-6), (C3-6)c?cloalqu?l(C 1 -4)alqu?lo y (C1 -4)alcox?(C2-4)alqu?lo, o R9 y R10 pueden unirse en un anillo heterocicloalquenilo de (C4-6) o un anillo heterocicloalquilo de (C2-6), opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes alquilo de (C1-4), R11 es H, alcoxicarbonilo de (C1-6), R12, R13-am?no, alquilcarbonilo de (C1-6), alquilsu Ifonilo de (C1-6), R14-ox?, R14,R15-am?no, R 4,R 5-am?nocarbon?lo, R 4,R15- ammosulfonilo,
R12 es H, alquilo de (C1-4), R13 es alquilsulfonilo de (C1-4), alquilcarbonilo de (C1-4), cicloalquilcarbonilo de (C3-6) alcoxicarbonilo de (C1-4), alqueniloxicarbonilo de (C3-4), (d?)(C1 -4)alqu?lam?no-(C1 -4)alqu?lcarbon?lo, (C2-6)heteroc?cloalqu?l(C1-4)alqu?lcarbon?lo, (C4-6)heteroc?clo-alquen?l(C1 -4)alqu?lcarbon?lo o (C1- 4)alcox?(C1-4)alqu?lcarbon?lo, R14 y R 5 son seleccionados independientemente de H, alquilo de (C1-6), alquenilo de (C3-4), alqumilo de (C3-6), cicloalquilo de (C3-6), (3-6C)c?cloalqu?l(C 1 -4)alqu?lo, hidroxialquilo de (C2-4), ammoalquilo de (C2-4), (C1-4)alcox?(C2-4)alqu?lo, (d?)(C 1 -4)alqu?lam?no(C2-4)alqu?lo, (C2-6)heteroc?cloalqu?l(C2-4)alqu?lo, (C4-6)heteroc?cloalquen?l(C2-4)alqu?lo, fenilalquilo de (C1-4) y (C2-5)heteroapl(C1 -4)alqu?lo, X es O o R16-N, Y es CH2, C(O) o SO2, Z es CN o NO2, R16 es H, alquilo de (C1-4), alquilcarbonilo de (C1-4), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo 2 El derivado de 4-fen?l-5-oxo-1 ,4,5,6,7,8- hexahidroquinolina tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es (1 -6C)alquilo. 3. El derivado de 4-fenil-5-oxo-1 ,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina tal como se describe en las reivindicaciones de la 1 a la 2, caracterizado porque R2 es halógeno. 4. El derivado de 4-fenil-5-oxo-1 ,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina tal como se describe en las reivindicaciones de la 1 a la 3, caracterizado porque R3 es R9,R10-aminosulfonilo.
5. El derivado de 4-fenil-5-oxo-1 ,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina tal como se describe en la reivindicación 4, caracterizado porque R9 y R 0 son independientemente (1-6C)alquilo.
6. El derivado de 4-fenil-5-oxo-1 ,4,5,6,7,8-hexahidroquínolina tal como se describe en las reivindicaciones de la 1 a la 5, caracterizado porque R4 es R11-fenilo ó R11-(2-5C)heteroarilo, en donde el grupo fenilo o heteroarilo es substituido opcionalmente en forma adicional con un (1-4C)alcoxilo.
7. El derivado de 4-fenil-5-oxo-1 ,4,5,6,7,8-hexahidroquínolina tal como se describe en las reivindicación 6, caracterizado porque R1 es H ó R 2, R13-amíno.
8. El derivado de 4-fenil-5-oxo-1 ,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina tal como se describe en las reivindicaciones de la 1 a la 7, caracterizado porque Z es CN.
9. El derivado de 4-fenil-5-oxo-1 ,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina tal como se describe en las reivindicaciones de la 1 a la 8, caracterizado porque X es O.
10. El derivado de 4-fenil-5-oxo-1 ,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina tal como se describe en las reivindicaciones de la 1 a la 9, caracterizado porque Y es CH2.
11. El derivado de 4-fenil-5-oxo-1 ,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina tal como se describe en las reivindicaciones de la 1 a la 10, para utilizarse en terapia.
12. Una composición farmacéutica que comprende un derivado de 4-fenil-5-oxo-1 ,4,5,6,7,8-hexahidroquinolina tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 10, y auxiliares farmacéuticamente aceptables.
13. El uso del derivado de 4-fenil-5-oxo-1 ,4,5,6,7,8-hexahidroquinolína tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 10, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos de fertilidad.