JP2008540378A - 不妊症の治療用医薬としての４−フェニル−５−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン誘導体 - Google Patents

Abstract

本発明は、式（Ｉ）

（式中、置換基は、説明において定義されたとおりである）の４−フェニル−５−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン誘導体、またはこの医薬的に許容される塩に関する。本発明の化合物は、有効なＦＳＨレセプターアクチベーターであり、たとえば、制御された卵巣過刺激およびＩＶＦ法において受精障害を治療するために用いることができる。

Description

本発明は、４−フェニル−５−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン誘導体、これを含む医薬組成物および受精障害の治療用医薬を製造するための前記誘導体の使用に関する。

ゴナドトロピンは、代謝、体温調節および繁殖プロセスを含む様々な身体機能において重要な機能を果たす。ゴナドトロピンは特定の生殖細胞種類に対して作用して、卵巣および精巣分化およびステロイド産生を開始させる。下垂体ゴナドトロピンＦＳＨ（卵胞刺激ホルモン）は、たとえば、卵胞発生および成熟の刺激において中心的役割を果たし、一方、ＬＨ（黄体形成ホルモン）は排卵を誘発する（Ｓｈａｒｐ，Ｒ．Ｍ．Ｃｌｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．３３：７８７−８０７，１９９０；Ｄｏｒｒｉｎｇｔｏｎ ａｎｄ Ａｒｍｓｔｒｏｎｇ，Ｒｅｃｅｎｔ Ｐｒｏｇ．Ｈｏｒｍ．Ｒｅｓ．３５：３０１−３４２，１９７９）。現在、ＦＳＨは、卵巣刺激、すなわち、体外受精（ＩＶＦ）のための卵巣過剰刺激および不妊の無排卵の女性において排卵を誘発するために（Ｉｎｓ１ｅｒ，Ｖ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｆｅｒｔｉｌｉｔｙ ３３：８５−９７，１９８８，Ｎａｖｏｔ ａｎｄ Ｒｏｓｅｎｗａｋｓ，Ｊ．Ｖｉｔｒｏ Ｆｅｒｔ．Ｅｍｂｒｙｏ Ｔｒａｎｓｆｅｒ ５：３−１３，１９８８）、ならびに男性の性腺機能低下および男性の不妊症について臨床的に適用される。

ゴナドトロピンＦＳＨは、ゴナドトロピン放出ホルモンおよびエストロゲンの影響下で下垂体前葉から、および妊娠中の胎盤から放出される。女性において、ＦＳＨは卵胞の発生を促進する卵巣に作用し、エストロゲンの分泌を調節する主なホルモンである。男性において、ＦＳＨは細精管の完全性に関与し、セルトリ細胞に作用して、配偶子形成を支持する。精製されたＦＳＨは女性において不妊症を治療するために、および男性においてある種の精子形成障害に関して臨床的に用いられる。治療目的のゴナドトロピンはヒト尿源から単離することができ、純度が低い（Ｍｏｒｓｅ ｅｔ ａｌ，Ａｍｅｒ．Ｊ．Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．ａｎｄ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ １７：１４３，１９８８）。別法として、これらは組み換えゴナドトロピンとして調製することができる。組み換えヒトＦＳＨは商業的に入手可能であり、生殖補助において使用されている（Ｏｌｉｊｖｅ ｅｔ ａｌ．ＭｏＩ．Ｈｕｍ．Ｒｅｐｒｏｄ．２：３７１，１９９６；Ｄｅｖｒｏｅｙ ｅｔ ａｌ．Ｌａｎｃｅｔ ３３９：１１７０，１９９２）。

ＦＳＨホルモンの作用は、Ｇタンパク質結合レセプターの大ファミリーのメンバーである特定の原形質膜レセプターにより媒介される。これらのレセプターは、７個のトランスメンブランドメインを有する１つのポリペプチドからなり、Ｇタンパク質と相互作用することができ、アデニレートサイクラーゼの活性化に至る。

ＦＳＨレセプターは、卵巣卵胞成長過程において高度に特異的な標的であり、卵巣において排他的に発現される。レセプターのブロッキングまたはシグナル化の阻害は、通常、ＦＳＨ媒介レセプター活性化後に誘発され、卵胞発生を妨害し、従って排卵および受精を妨害する。低分子量ＦＳＨ拮抗物質は、新規避妊薬の基礎を形成し、低分子量ＦＳＨ作用物質は、天然のＦＳＨと同じ臨床的目的で、すなわち、不妊症の治療および体外受精のための卵巣過剰刺激のために使用できる。

アゴニスト特性を有する低分子量ＦＳＨ模倣物質は国際出願ＷＯ２０００／０８０１５ （Ａｐｐｌｉｅｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｓｙｓｔｅｍｓ ＡＲＳ Ｈｏｌｄｉｎｇ Ｎ．Ｖ．）およびＷＯ ２００２／０９７０６（Ａｆｆｙｍａｘ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）において開示された。

あるテトラヒドロキノリン誘導体が最近、国際出願ＷＯ２００３／００４０２８（ＡＫＺＯ ＮＯＢＥＬ Ｎ．Ｖ．）において、作用物質特性または拮抗物質特性のいずれかを有するＦＳＨ調節物質として開示されている。

ＦＳＨレセプターを選択的に活性化する低分子量ホルモン模倣物質が依然として必要とされている。

この目的のために、本発明は、一般式Ｉ：

（式中、
Ｒ^１は、（ｌ−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニルまたは（２−６Ｃ）アルキニルであり；
Ｒ^２は、ハロゲン、（ｌ−４Ｃ）アルコキシ、フッ素化（ｌ−４Ｃ）アルコキシ、（ｌ−４Ｃ）アルキル、またはフッ素化（ｌ−４Ｃ）アルキルであり；またはＲ^３がＲ^９，Ｒ^１０−アミノスルホニルである場合、Ｒ^２はＨであってもよく；
Ｒ^３は、ＯＨ、ＮＯ_２、ＣＮ、フッ素化（ｌ−４Ｃ）アルコキシ、（ｌ−４Ｃ）アルコキシ（２−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（２−４Ｃ）アルコキシ、（ｌ−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（３−４Ｃ）アルケニルオキシカルボニル、（ｌ−４Ｃ）アルコキシカルボニルオキシ、（３−４Ｃ）アルケニルオキシカルボニルオキシ、Ｒ^７，Ｒ^８−アミノ、Ｒ^９，Ｒ^１０−アミノ、Ｒ^９，Ｒ^１０−アミノカルボニル、Ｒ^９，Ｒ^１０−アミノスルホニルまたはフェニル（ｌ−４Ｃ）アルコキシであり（フェニル環は場合により、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、（ｌ−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル、（ｌ−４Ｃ）アルコキシ、（ジ）（ｌ−４Ｃ）アルキルアミノから選択される１以上の置換基で置換されていてもよい）；
Ｒ^４はＲ^１１−フェニルまたはＲ^１１−（２−５Ｃ）ヘテロアリールであり（フェニルまたはヘテロアリール基は、場合により、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、（ｌ−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルチオ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニルから選択される１以上の置換基でさらに置換されていてもよい）；
Ｒ^７はＨ、（ｌ−４Ｃ）アルキルであり；
Ｒ^８は（ｌ−４Ｃ）アルキルスルホニル、（ｌ−４Ｃ）アルキルカルボニル、（２−４Ｃ）アルケニルカルボニル、（３−６Ｃ）シクロアルキルカルボニル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（３−４Ｃ）アルケニルオキシカルボニル、（１−４Ｃ）アルコキシ（ｌ−４Ｃ）アルキルカルボニル、（３−４Ｃ）アルケニルオキシ（ｌ−４Ｃ）アルキルカルボニルフェニルカルボニル、（２−５Ｃ）ヘテロアリールカルボニル、フェニル（ｌ−４Ｃ）アルキルカルボニル、（２−５Ｃ）ヘテロアリール（ｌ−４Ｃ）アルキルカルボニルであり（フェニル環またはヘテロ芳香族環は、場合により、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、（ｌ−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル、（ｌ−４Ｃ）アルコキシ、（ジ）（ｌ−４Ｃ）アルキルアミノから選択される１以上の置換基で置換されていてもよい）；
Ｒ^９およびＲ^１０は独立して、Ｈ、（ｌ−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル（ｌ−４Ｃ）アルキルおよび（ｌ−４Ｃ）アルコキシ（２−４Ｃ）アルキルから選択されるか；
またはＲ^９およびＲ^１０は、場合により１以上の（ｌ−４Ｃ）アルキル置換基で置換されていてもよい（４−６Ｃ）ヘテロシクロアルケニル環または（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキル環中で結合していてもよく；
Ｒ^１１は、Ｈ、（ｌ−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｒ^１２，Ｒ^１３−アミノ、（ｌ−６Ｃ）アルキルカルボニル、（ｌ−６Ｃ）アルキルスルホニル、Ｒ^１４−オキシ、Ｒ^１４，Ｒ^１５−アミノ、Ｒ^１４，Ｒ^１５−アミノカルボニル、Ｒ^１４，Ｒ^１５−アミノスルホニルであり；
Ｒ^１２は、Ｈ、（ｌ−４Ｃ）アルキルであり；
Ｒ^１３は、（ｌ−４Ｃ）アルキルスルホニル、（ｌ−４Ｃ）アルキルカルボニル、（３−６Ｃ）シクロアルキルカルボニル、（ｌ−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（３−４Ｃ）アルケニルオキシカルボニル、（ジ）（ｌ−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキルカルボニル、（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキル（ｌ−４Ｃ）アルキルカルボニル、（４−６Ｃ）ヘテロシクロ−アルケニル（ｌ−４Ｃ）アルキルカルボニルまたは（１−４Ｃ）アルコキシ（ｌ−４Ｃ）アルキルカルボニルであり；
Ｒ^１４およびＲ^１５は独立して、Ｈ、（ｌ−６Ｃ）アルキル、（３−４Ｃ）アルケニル、（３−４Ｃ）アルキニル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル（ｌ−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（２−４Ｃ）アルキル、アミノ（２−４Ｃ）アルキル、（ｌ−４Ｃ）アルコキシ（２−４Ｃ）アルキル、（ジ）（ｌ−４Ｃ）アルキルアミノ（２−４Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキル（２−４Ｃ）アルキル、（４−６Ｃ）ヘテロシクロアルケニル（２−４Ｃ）アルキル、フェニル（１−４Ｃ）アルキルおよび（２−５Ｃ）ヘテロアリール（ｌ−４Ｃ）アルキルから選択され；
ＸはＯまたはＲ^１６−Ｎであり；
ＹはＣＨ_２、Ｃ（Ｏ）またはＳＯ_２であり；
ＺはＣＮまたはＮＯ_２であり；
Ｒ^１６はＨ、（ｌ−４Ｃ）アルキル、（ｌ−４Ｃ）アルキルカルボニルであり；
の４−フェニル−５−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン誘導体またはこの医薬的に許容される塩を提供する。

本発明の４−フェニル−５−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン誘導体は、有効なＦＳＨレセプター活性化剤であり、これらは作用物質のように挙動するので、天然のＦＳＨと同じ臨床目的に使用でき、合成により調製でき、変更された安定性を示し、別々に投与できるという利点を有する。

従って、本発明のＦＳＨレセプター作用物質は、受精障害の治療、たとえば、制御された卵巣過剰刺激およびＩＶＦ法に使用できる。

定義において用いられる（ｌ−４Ｃ）アルキルおよび（ｌ−６Ｃ）アルキルなる用語は、それぞれ１から４および１から６個の炭素原子を有する分岐または非分岐アルキル基を意味し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルなどである。

（２−４Ｃ）アルコキシ（２−４Ｃ）アルキルなる用語は、このアルキル基が、２から４個の炭素原子を有し、２から４個の炭素原子を有するアルキル基に結合した、アルコキシ基を意味する。

フッ素化（ｌ−４Ｃ）アルキルおよびフッ素化（ｌ−４Ｃ）アルコキシなる用語は、それぞれ１から４個の炭素原子を有する分岐または非分岐アルキルおよびアルコキシ基であって、少なくとも１個のフッ素原子で置換されているものを意味する。

（２−４Ｃ）アルケニル、（３−４Ｃ）アルケニルおよび（２−６Ｃ）アルケニルなる用語は、それぞれ２から４、３から４および２から６個の炭素原子を有する分岐または非分岐アルケニル基、たとえば、エテニル、２−ブテニル、およびｎ−ペンテニルを意味する。

（２−４Ｃ）アルキニルなる用語は、２から４個の炭素原子を有する分岐または非分岐アルキニル基、たとえば、エチニルおよびプロピニルを意味する。

（３−６Ｃ）シクロアルキルなる用語は、３から６個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルである。

（３−６Ｃ）シクロアルキル（ｌ−４Ｃ）アルキルなる用語は、前記定義の（３−６Ｃ）シクロアルキルアルキル基で置換された、前記定義の（ｌ−４Ｃ）アルキル基を意味する。

（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキルなる用語は、２から６個の炭素原子、好ましくは３から５個の炭素原子を有し、Ｎ、Ｏおよび／またはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有するヘテロシクロアルキル基であって、ヘテロ原子または可能であるならば、炭素原子により結合し得るものを意味する。好ましいヘテロ原子はＮまたはＯである。最も好ましいのは、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピロリジン−１−イルおよびピペラジン−１−イルである。

（４−６Ｃ）ヘテロシクロアルケニルとは、４から６個の炭素原子、好ましくは５から６個の炭素原子、およびＮ、Ｏおよび／またはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有するヘテロシクロアルケニル基であって、ヘテロ原子または可能であるならば炭素原子により結合することができるものを意味する。好ましいヘテロ原子はＮまたはＯである。

（２−５Ｃ）ヘテロアリールなる用語は、２から５個の炭素原子およびＮ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有する複素芳香族基を意味し、たとえば、イミダゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、チエニルまたはフリルである。好ましいヘテロアリール基は、チエニル、フリルおよびピリジニルである。（２−５Ｃ）ヘテロアリール基は、炭素原子またはヘテロ原子（可能であるならば）により結合させることができる。

本明細書において用いられる（ジ）（１−４Ｃ）アルキルアミノなる用語は、アルキル基で一置換または二置換されたアミノ基を意味し、このそれぞれは１から４個の炭素原子を含有し、前記定義と同じ意味を有する。

ハロゲンなる用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味し；塩素、臭素またはヨウ素が好ましい。

医薬的に許容される塩なる用語は、医学的判断の範囲内で、ヒトおよび下等動物の組織に、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などがなく、接触して使用するのに適し、適度な利益／リスク比に相応した塩を意味する。医薬的に許容される塩は当分野において周知である。これらは、本発明の化合物の最終単離および精製の間に得ることができるか、または遊離塩基官能基を適した無機酸、たとえば、塩酸、リン酸、または硫酸、もしくは有機酸、たとえば、アスコルビン酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、マレイン酸、マロン酸、フマル酸、グリコール酸、コハク酸、プロピオン酸、酢酸、メタンスルホン酸などと反応させることにより別々に得ることができる。酸官能基は、有機または無機塩基、たとえば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化リチウムと反応させることができる。

本発明の一つの態様は、式Ｉの化合物（式中、Ｒ^１は（１−６Ｃ）アルキルである）に関する。さらに詳細には、本発明はＲ^１が（１−４Ｃ）アルキルである化合物に関する。

本発明の別の態様は、式Iの化合物（式中、Ｒ^２はハロゲンである）に関する、さらに詳細には、Ｒ^２はＢｒである。

本発明の別の態様において、式Ｉの化合物におけるＲ^３は、Ｒ^９，Ｒ^１０−アミノスルホニルである。特に、Ｒ^９およびＲ^１０は独立して、（ｌ−６Ｃ）アルキルである。

本発明の別の態様は、式中、Ｒ^４がＲ^１１−フェニルまたはＲ^１１−（２−５Ｃ）ヘテロアリールであり、フェニルまたはヘテロアリール基が場合により１個の（ｌ−４Ｃ）アルコキシでさらに置換されていてもよい式Ｉの化合物に関する。特に、本発明は、Ｒ^１１がＨまたはＲ^１２，Ｒ^１３−アミノである化合物に関する。

本発明のさらなる態様は、式中、ＸがＯである式Ｉの化合物に関する。

別の態様において、本発明は、式中、ＹがＣＨ_２である式Ｉの化合物に関する。

本発明の別の態様はＺがＣＮである化合物に関する。

さらにもう一つ別の本発明の態様は、前記定義のＲ^１からＲ^１６およびＸ、ＹおよびＺ基の１以上の定義が、式Ｉの４−フェニル−５−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン化合物の定義に組み入れられる化合物に関する。

本発明のさらに別の態様は、結合分析において１０^−８ Ｍ未満のＥＣ_５０を有する式Ｉの化合物に関する（実施例４３において記載するとおり）。

化合物の適切な一般的調製法を以下に概説する。

いくつかの場合において、官能基を含むＲ^ｘ−基は、行われる反応の種類に応じて追加の一時的保護を必要とし、このことは当業者には容易に理解されるであろう（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９９参照）。

式Ｉの４−フェニル−５−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン誘導体（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｘ、ＹおよびＺは前記定義の通りである）は、以下のいくつかの方法に従って調製することができる。方法Ａは、一般構造式ＩＩの適切に官能化された４−フェニル−５−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン誘導体（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｘ、ＹおよびＺは前記定義の通りであり、ＦＧ１は官能基、たとえば、ニトロ、アジド、（場合により保護されていてもよい）アミノ、（場合により保護されていてもよい）ヒドロキシル、カルボン酸、スルホニルクロリドなどであって、Ｒ^３について定義された基に変換することができる）から出発する。

たとえば、一般式ＩＩ−ａの化合物のＮ−アシル化またはＮ−スルホニル化により、一般式Ｉ−ａ（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｘ、ＹおよびＺは前記定義のとおりであり、Ｒ^７はＨであり、Ｒ^８はアシルまたはスルホニル基である）の化合物が得られる。

典型的な実験において、化合物ＩＩ−ａを溶媒、たとえば、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、トルエン、１−メチル−ピロリジン−２−オンまたはピリジン中、適切に置換されたアシルハロゲン化物、酸無水物またはスルホニルハロゲン化物と、塩基、たとえば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤｉＰＥＡ）またはピリジンの存在下で反応させて、それぞれ式Ｉ−ａのＮ−アシル化またはＮ−スルホニル化誘導体を得る。別法として、カップリング試薬、たとえば、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、（３−ジメチルアミノプロピル）−エチル−カルボジイミド（ＥＤＣＩ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）またはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）および第三アミン塩基（たとえば、ＤｉＰＥＡ）の存在下での、溶媒、たとえば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジクロロメタン中、周囲温度または高温で、誘導体ＩＩ−ａを適切に置換されたカルボン酸と反応させることにより、一般式Ｉ−ａのＮ−アシル化化合物を得ることができる。

一般式Ｉ−ｂ（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^８、Ｘ、ＹおよびＺは前記定義のとおりであり、Ｒ^７は（ｌ−４Ｃ）アルキル基である）の化合物は、誘導体Ｉ−ａの、適切に置換された一般式Ｒ^７−ＨａｌのアルキルハライドでのＮ−アルキル化により調製することができる。この反応は、典型的には、塩基、たとえば、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウムまたは水素化ナトリウムの存在下、適切な溶媒、たとえば、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、エタノール、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサン中で行われる。

別法として、式Ｉ−ｂの化合物は、アルキルアルデヒド（たとえば、アセトアルデヒド、（イソ）ブチルアルデヒド）、アセトンまたはブタノンを用いた、当分野において公知の還元的アルキル化により得ることができる。典型的には、一般式ＩＩ−ａの化合物は、適切なカルボニル化合物および還元剤、たとえば、ナトリウムシアノボロヒドリドまたはナトリウムトリアセトキシボロヒドリドで、適切な溶媒、たとえば、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはこの混合物中、場合により酸、たとえば、酢酸の存在下で処理して、一般式ＩＩ−ｂの化合物を得る。一般式ＩＩ−ｂの化合物を次いで、一般式Ｉ−ａの化合物のＩＩ−ａからの調製について記載されたのと同じ方法により、Ｎ−アシル化またはＮ−スルホニル化して、一般式Ｉ−ｂの化合物を得る。

一般式ＩＩ−ｂの化合物は、３段階シーケンスによって得ることもできる。まず、２，４−ジニトロベンゼンスルホニルクロリド（ＤＮＳ−Ｃｌ）を用いたＮ−スルホニル化により、式ＩＩ−ａの化合物を２，４−ジニトロベンゼンスルホンアミド誘導体ＩＩ−ｃに変換することができる。

適した溶媒、たとえば、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフランまたはジクロロメタン中、高温または周囲温度で、適切に置換された式Ｒ^７−ＯＨ（Ｒ^７＝アルキル）の第一または第二アルコール、トリフェニルホスフィン（場合により樹脂結合）およびジアルキルアゾジカルボキシレートを用いた公知のＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応を用いることにより、スルホンアミドをアルキル化して、一般式ＩＩ−ｄの化合物を得ることができる。別法として、式Ｒ^７−Ｈａｌ（Ｈａｌ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）のアルキルハライドおよび適切な塩基、たとえば、Ｋ_２ＣＯ_３を溶媒、たとえば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサン中で使用して、一般式ＩＩ−ｃのスルホンアミドをアルキル化することができる。第一アミン、たとえば、プロピルアミンとのＮ−Ｓスルホンアミド結合を、適切な溶媒、たとえば、ジクロロメタン中で開裂させて、式ＩＩ−ｂの化合物を得る。別法として、溶媒、たとえば、ジクロロメタン中、メルカプト酢酸および第三アミン塩基を用いて、Ｎ−Ｓスルホンアミド結合を開裂させることができる。これらの種類の反応の優先性は、文献において見出すことができる。たとえば：Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．３８（１９９７）５８３１−５８３４、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１０（２０００）８３５−８３８参照。

誘導体ＩＩ−ｂの調製について記載されたのと同じ方法を用いて、化合物ＩＩ−ａを（置換）アルキルアルデヒドまたは（環状）ケトン（たとえば、プロピオンアルデヒド、シクロヘキサノン、アセトンまたはアセトアルデヒド）と、還元的条件下で反応させるか、または誘導体ＩＩ−ｃをＲ^９−ＯＨまたはＲ^９−Ｈａｌでアルキル化し、続いてＤＮＳ基を除去することにより、一般式Ｉ−ｃ（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^９、Ｘ、ＹおよびＺは前記定義のとおりである）の化合物が調製される。適切に置換されたアルデヒドまたはケトンを用いて化合物Ｉ−ｃを再度還元的アルキル化して、Ｒ^１０を導入し、一般式Ｉ−ｄ（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｘ、ＹおよびＺは前記定義のとおりである）の化合物を得る。数例において、ＩＩ−ａの還元的アルキル化は２度起こり、一般式Ｉ−ｄ（式中、Ｒ^９＝ Ｒ^１０（たとえば、ホルムアルデヒドが用いられる場合、Ｒ^９＝Ｒ^１０＝メチル））の化合物を得る。

一般式ＩＩ−ａの化合物は、一般式ＩＩ−ｅの化合物中のニトロ基を対応するアミノ基に還元することにより得ることができる。典型的には、化合物ＩＩ−ｅを亜鉛末および酢酸で、適切な溶媒、たとえば、ＴＨＦまたはジオキサン中、０℃から還流温度の間の温度で処理する。別の方法は、当業者に周知の方法および試薬を用いた、鉄、ＳｎＣｌ_２、または遷移金属触媒、たとえば、木炭上パラジウムまたは白金の存在下での水素での処理を含む。別法として、一般式ＩＩ−ａの化合物は、一般式ＩＩ−ｆの化合物中の公知Ｎ−保護基（式Ｉｌ−ｆ中、＝ＰＧ）、たとえば、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、フルオレン−９−イル−メトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基の開裂により得ることができ、対応する誘導体ＩＩ−ａを得る。関連する保護基操作は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９９において見出すことができる。

対応するアルキルエステルＩＩ−ｇのケン化により得られる一般式ＩＩ−ｈのカルボン酸誘導体を、誘導体Ｉ−ａのＩＩ−ａからの調製について前述されたカップリング剤を使用して、一般構造式Ｒ^９Ｒ^１０ＮＨのアミンと縮合して、式Ｉ−ｅ（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｘ、ＹおよびＺは前記定義のとおりである）の化合物を得ることができる。別法として、当分野において公知の方法により、一般式ＩＩ−ｈの化合物を一般式ＩＩ−ｉの対応する酸塩化物に変換することができる：一般式ＩＩ−ｈのカルボン酸をチオニルクロリドまたはオキサリルクロリドおよびＤＭＦで適切な溶媒、たとえば、ジクロロメタンまたはトルエン中で処理して、対応する酸塩化物ＩＩ−ｉを得る。その後、一般構造式Ｒ^９Ｒ^１０ＮＨのアミンと、場合により適切な第三アミン塩基の存在下で反応させて、一般式Ｉ−ｅの化合物を得る。

一般式Ｉ−ｆ（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｘ、ＹおよびＺは前記定義のとおりであり、Ｒはシアノである）の化合物は、一般式Ｉ−ｇのアミドを無水トリフルオロ酢酸および適切な塩基、たとえば、トリエチルアミンまたはピリジンを用いて、適切な溶媒、たとえば、ジクロロメタン、１，４−ジオキサンまたはテトラヒドロフラン中、０℃または周囲温度で脱水することにより得ることができる。アリールニトリルを得るためのアミドの関連する脱水は、文献において見出すことができ、たとえば：Ｏｒｇ．Ｐｒｅｐ．Ｐｒｏｃｅｄ．Ｉｎｔ．２６（１９９４）４２９−４３８、Ａｃｔａ Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ．５３（１９９９）７１４−７２０、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５７（１９９２）２７００−２７０５参照。式Ｉ−ｇの化合物は、誘導体Ｉ−ｅについて概説された合成法に従って調製される。

一般式ＩＩ−ｊ（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｘ、ＹおよびＺは前記定義のとおりである）の化合物は、たとえば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンまたはｌ−メチル−ピロリジン−２−オンなどの適切な溶媒中、塩基、たとえば、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムで処理することにより、（置換）アルキルハライドＥ−Ｈａｌ（Ｅ＝アルキル、フッ素化アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、（置換）フェニルアルキルまたは（置換）ヘテロアリールアルキル；Ｈａｌ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）でＯ−アルキル化することができ、一般式Ｉ−ｈ（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｘ、ＹおよびＺは前記定義のとおりであり、Ｅはアルキル、フッ素化アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、（置換）フェニルアルキルまたは（置換）ヘテロアリールアルキルである）の化合物を得る。別法として、誘導体ＩＩ−ｃの化合物ＩＩ−ｄへの変換について記載されるようなＭｉｔｓｕｎｏｂｕ条件を用いて、この変換を行うことができる。

一般式Ｉの化合物は、一般式ＩＩＩの化合物における官能基ＦＧ２の操作によっても得ることができる（方法Ｂ）。たとえば、一般式ＩＩＩ−ａの化合物のアミノ基を、誘導体ＩＩ−ａのＩ−ａおよびＩ−ｂへの変換について記載したのと同じ方法で官能化して、一般式Ｉ−ｋ（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｘ、ＹおよびＺは前記定義のとおりであり、Ａは（置換）フェニルまたは（置換）ヘテロアリール環である）の化合物を得る。

一般式Ｉ−１（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^１４、Ｘ、ＹおよびＺは前記定義のとおりであり、Ｒ^１５はＨであり、Ａは（置換）フェニルまたは（置換）ヘテロアリール環である）の化合物は、ＩＩ−ｂの化合物のＩＩ−ａからの調製について記載されたのと同じ方法を用いた、一般式ＩＩＩ−ａの化合物の還元的アルキル化によるか、またはＩＩ−ａからのＩＩ−ｃおよびＩＩ−ｄを経た誘導体ＩＩ−ｂの調製について記載された３工程シーケンスにより得ることができる。アルデヒドまたはケトンを用いた、ナトリウムシアノボロヒドリドまたはナトリウムトリアセトキシボロヒドリドの存在下での、化合物Ｉ−１の還元的アルキル化により、一般式Ｉ−ｍ（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｘ、ＹおよびＺは前記定義のとおりであり、Ａは（置換）フェニルまたは（置換）ヘテロアリール環である）の化合物を得る。

一般式ＩＩＩ−ａの化合物は、一般式ＩＩＩ−ｂまたはＩＩＩ−ｃの化合物から、それぞれＩＩ−ａの化合物のＩＩ−ｅまたはＩＩ−ｆからの調製と同様にして調製することができる。

アミド誘導体Ｉ−ｎ（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｘ、ＹおよびＺは前記定義のとおりであり、Ａは（置換）フェニルまたは（置換）ヘテロアリール環である）は、Ｉ−ｅの化合物のＩＩ−ｈからの調製について記載されたのと同じ方法（酸塩化物を経由するか、またはカップリング試薬の使用による）により、カルボン酸ＩＩＩ−ｅから調製することができる。

同様に、一般式Ｉ−ｏ（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^１４、Ｘ、ＹおよびＺは前記定義のとおりであり、Ａは（置換）フェニルまたは（置換）ヘテロアリール環である）のエステルは、誘導体ＩＩＩ−ｅおよび一般式Ｒ^１４−ＯＨのアルコールから、ＩＩＩ−ｅの対応するアミドＩ−ｎへの変換について記載されたのと同じ方法を用いて得ることができる。

一般式ＩＩＩ−ｅの化合物は、当業者に周知の、塩基または酸によるエステル開裂により、対応するアルキルエステルＩＩＩ−ｄから調製することができる。

一般式Ｉ−ｐ（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^１４、Ｘ、ＹおよびＺは前記定義の通りであり、Ａは（置換）フェニルまたは（置換）ヘテロアリール環である）の誘導体は、一般式ＩＩＩ−ｇの化合物中のヒドロキシル基を、一般式Ｒ^１４−Ｈａｌ（式中、ＨａｌはＢｒ、ＣｌまたはＩである）のアルキルハライドでアルキル化することにより調製できる。典型的には、かかる反応は、非プロトン性溶媒、たとえば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサンまたはテトラヒドロフラン中、塩基、たとえば、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムまたはトリエチルアミンの存在下、周囲温度または高温で行われる。別法として、一般式ＩＩＩ−ｇの化合物の一般式Ｉ−ｐのアリールエーテルへの変換は、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕタイプのアルキル化条件下で行うことができる。かかる変換において、式ＩＩＩ−ｇの化合物中のヒドロキシル基のアルキル化は、一般式Ｒ^１４−ＯＨのアルコールと共に、（樹脂結合）トリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシレートまたはこの誘導体の作用のもとで、適した非プロトン性溶媒、たとえば、テトラヒドロフランまたはジクロロメタン中で行われる。

一般式ＩＩＩ−ｇの誘導体は、一般式ＩＩＩ−ｆの化合物中のヒドロキシル保護基の開裂により得ることができる。当業者に周知の適した保護基は、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）またはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）保護基である。ＴＨＰおよびＴＢＳ基の開裂は、一般に、酸、たとえば、塩酸、トリフルオロメタンスルホン酸またはトリフルオロ酢酸での、適した溶媒、たとえば、テトラヒドロフランまたはメタノール中での処理により行われる。別法として、ＴＢＳ基は、テトラヒドロフラン中テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリドでの処理により除去できる。関連する保護基操作は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９において見出すことができる。

一般式Ｉの化合物は、一般式ＩＩおよびＩＩＩの化合物の変換について記載された方法に従って、一般式ＩＶの化合物中の両官能基ＦＧ１およびＦＧ２の操作（方法Ｃ）によっても得ることができる。２つの官能基は同一であり得るが、同一である必要はない。当業者には、官能基ＦＧ１およびＦＧ２が修飾される順序は、功を奏する合成結果を得るために重要であることは明らかである。明らかに、いくつかの場合において、（オルトゴナル（ｏｒｔｈｏｇｏｎａｌ））保護基の使用は必要である。

たとえば、一般式ＩＶ−ａのジニトロ化合物は、誘導体ＩＩ−ａのＩＩ−ｅからの調製について記載された方法を用いて、ジアミノ化合物ＩＶ−ｂに還元することができる。標準的Ｎ−アシル化またはＮ−スルホニル化により、一般式Ｉ−ｑ（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｘ、ＹおよびＺは前記定義のとおりであり、Ａは（置換）フェニルまたは（置換）ヘテロアリール環であり、Ｒ^１３＝Ｒ^８である）の化合物が得られる。

置換基（たとえば、Ｒ^８およびＲ^１３）の独立した変化を許容するために、一般式ＩＶの化合物中の官能基はオルトゴナル（ｏｒｔｈｏｇｏｎａｌ）な形態で官能化する必要がある。たとえば、一般式ＩＶ−ｃの化合物は、誘導体Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃおよびＩ−ｄの化合物ＩＩ−ａからの合成について記載されたのと同じ方法を用いて官能化することができ、一般式ＩＶ−ｄ（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｘ、ＹおよびＺは前記定義のとおりである、Ａは（置換）フェニルまたは（置換）ヘテロアリール環であり、ＧはＮＲ^７Ｒ^８またはＮＲ^９Ｒ^１０である）の化合物を得る。これらの化合物は、誘導体Ｉ−ｒ（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｘ、ＹおよびＺは前記定義のとおりであり、Ａは（置換）フェニルまたは（置換）ヘテロアリール環であり、ＧはＮＲ^７Ｒ^８またはＮＲ^９Ｒ^１０であり、ＫはＮＲ^１２Ｒ^１３またはＮＲ^１４Ｒ^１５である）に変換することができる。

一般式Ｉの所望の化合物に到達するさらに別の可能性は、一般式Ｖの化合物の官能化である（方法Ｄ）。一般式Ｖ−ａ（式中、Ｘ＝Ｏ）の化合物を用いて、化合物Ｉ−ｓ（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、ＹおよびＺは前記定義のとおりであり、Ｘ＝Ｏ）を、当業者に周知、標準的条件を用いたＯ−アルキル化、Ｏ−アシル化またはＯ−スルホニル化により調製することができる。Ｒ^４中の（ヘテロ）アリール環の置換パターンは、すでに定義した通りである。典型的な実験において、溶媒、たとえば、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、トルエン、１−メチル−ピロリジン−２−オンまたはピリジン中、塩基、たとえば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤｉＰＥＡ）、ピリジン、炭酸カリウム、炭酸セシウムまたは水素化ナトリウムの存在下、場合により触媒量のヨウ化カリウムまたはテトラブチルアンモニウムヨージドの存在下で、化合物Ｖ−ａを一般式ＩＸの適切に置換された（ヘテロ）芳香族アルキルハライド、式Ｘのアシルクロリドまたは式ＸＩＩのスルホニルクロリドと反応させて、それぞれ式Ｉ−ｓのＯ−アルキル化、Ｏ−アシル化またはＯ−スルホニル化誘導体を得る。

別法として、一般式Ｉ−ｓ（式中、ＹはＣＨ_２である）のＯ−アルキル化化合物は、適切な溶媒、たとえば、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフランまたはジクロロメタン中、高温または周囲温度での、式ＸＩＩＩのアルコール、トリフェニルホスフィン（場合により樹脂結合）およびジアルキルアゾジカルボキシレート（たとえば、ジエチルアゾジカルボキシレート）を用いた、当分野において公知のＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応を用いて得ることができる。

さらに、一般式Ｉ−ｃ（式中、ＹはＣ（Ｏ）である）のＯ−アシル化化合物は、式ＸＩの（ヘテロ）芳香族カルボン酸を、カップリング試薬、たとえば、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、（３−ジメチルアミノプロピル）−エチル−カルボジイミド（ＥＤＣＩ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）またはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）および第三アミン塩基（たとえば、ＤｉＰＥＡ）の存在下、溶媒、たとえば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジクロロメタン中、周囲温度または高温で反応させることにより得ることができる。

同様に、一般式Ｉ−ｔの化合物は、化合物Ｖ−ｂから、Ｎ−アルキル化、Ｎ−アシル化またはＮ−スルホニル化により、化合物Ｉ−ｓの合成について記載したものと同じ方法を用い、式ＩＸ−ＸＩＩＩの試薬を用いて調製することができる。さらに、一般式Ｉ−ｔ（式中、ＹはＣＨ２である）の化合物は、式ＸＩＶの（ヘテロ）芳香族アルデヒドを化合物Ｖ−ｂおよび適した還元剤、たとえば、ナトリウムシアノボロヒドリドまたはナトリウムトリアセトキシボロヒドリドで還元的にアミノ化させることにより調製できる。別法として、一般式Ｖ−ｂの化合物は、当業者に周知の方法による（ヘテロ）芳香族アルデヒドＸＩＶとの反応により対応するベンズイミンに変換でき、続いて還元剤、たとえば、ナトリウムボロヒドリドで還元して、化合物Ｉ−ｔ（式中、Ｙ＝ＣＨ２である）を得る。

一般式Ｉ−ｔ（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、ＹおよびＺは前記定義のとおりであり、ＸはＮＨである）の化合物は、誘導体Ｉ−ｂのＩ−ａからの調製について記載されたのと同じ方法によるか（Ｙ＝Ｃ（Ｏ）またはＳＯ_２である場合）、または誘導体化合物ＩＩ−ｂのＩＩ−ａからの調製について記載されたのと同じ方法により（Ｙ＝ＣＨ_２の場合）、Ｎ−アルキル化して、一般式Ｉ−ｕ（式中、Ｒ^１６は（１−４Ｃ）アルキル基である）の化合物を得ることができる。

一般式Ｉ（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｘ、ＹおよびＺは前記定義のとおりである）の化合物は、一般式ＶＩのシクロヘキサン−１，３−ジオン、一般式ＶＩＩのエナミンおよび一般式ＶＩＩＩ−ａ−ｂのベンズアルデヒドから出発して、十分に裏付けされた３成分Ｈａｎｔｚｓｃｈ型シクロ縮合反応（方法Ｅ）により調製することもできる。

関連するＨａｎｔｚｓｃｈ型環縮合反応は：Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１２（２００２）１４８１−１４８４，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１（２００２）１１４１−１１５６，Ｓｙｎｌｅｔｔ（２００２）８９−９２，Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．５１（２０００）２２５−２３２，Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．５１（２０００）２３３−２４３，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４２（１９９９）１４２２−１４２７，ｉｂｉｄ．５２６６−５２７１，ｉｂｉｄ．４１（１９９８）２６４３−２６５０，ＷＯ ９４０８９６６，Ａｒｚｎｅｉｍ．−Ｆｏｒｓｃｈ．／Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ．４５（１９９５）１０５４−１０５６，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３４（１９９１）２２４８−２２６０，ｉｂｉｄ．１７（１９７４）９５６−６５，Ｉｎｄｉａｎ Ｊ．Ｃｈｅｍ．，Ｓｅｃｔ Ｂ（１９９４）５２６−５３１，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．７２（１９７２），１−４２において見出すことができる。前述の反応は、典型的には、高温で適した溶媒、たとえば、酢酸、（イソ）プロパノール、エタノール、メタノールまたはこの混合物中で行われる。

一般式Ｉ−ｗ（式中、Ｒ^２はＨであり、Ｒ^３はＲ^９，Ｒ^１０−アミノスルホニルであり、Ｒ^１、Ｒ^４、Ｘ、ＹおよびＺは前記定義のとおりである）の化合物は、水素および遷移金属触媒、たとえば、木炭上パラジウムを用いた、適切な溶媒、たとえば、エタノール、メタノール、エチルアセテートまたはこの混合物中での一般式Ｉ−ｖの化合物の接触水素化により合成することができる。

一般式ＩＩの化合物は、一般式ＸＶ−ａおよびＸＶ−ｂの誘導体から、それぞれ一般式Ｉ−ｓおよびＩ−ｔの化合物について記載されたのと同じ方法を用い、式ＩＸ−ＸＩＶの試薬を用いて得ることができる。

一般式Ｉ−ｔの化合物をＮ−アルキル化してＩ−ｕを得るのと同様に、一般式ＩＩ−ｋ（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｙ、Ｚは前記定義のとおりであり、Ｘ＝ＮＨ）の化合物をＮ−アルキル化して、一般式ＩＩ−ｌ（式中、Ｒ^１６は（１−４Ｃ）アルキル基である）の化合物を得ることができる。

一般式ＩＩおよびＩＩＩの化合物は、化合物ＶＩおよびＶＩＩをそれぞれ式ＸＶＩまたはＸＶＩＩのアルデヒドと反応させることによる、Ｈａｎｔｚｓｃｈ型シクロ縮合反応により合成することもできる。

一般式ＩＩＩの化合物は、それぞれ一般式Ｉ−ｓおよびＩ−ｔの化合物の調製について記載されたのと同じ方法を用いて、式ＸＶＩＩＩ−ＸＸＩＩＩの試薬を使用して、一般式Ｖ−ａおよびＶ−ｂの誘導体から得ることもできる。

同様に、一般式ＩＶの化合物は、それぞれ一般式Ｉ−ｓおよびＩ−ｔの化合物の調製について記載されたのと同じ方法を使用して、式ＸＶＩＩＩ−ＸＸＩＩＩの試薬を用いて、一般式ＸＶ−ａおよびＸＶ−ｂの誘導体から調製することができる。

一般式ＩＶおよびＶ−ａ−ｂの化合物は、すでに記載されたＨａｎｔｚｓｃｈ型シクロ−縮合により、それぞれ一般式ＸＸＩＶまたはＸＸＶの置換ベンズアルデヒドを使用することにより調製することもできる。

一般式Ｖ−ｃ−ｄ（式中、Ｒ^２はＢｒである）の化合物は、当業者に周知のフェノールまたはアニリンのオルト臭素化により得ることもできる。従って、Ｈａｎｔｚｓｃｈ型シクロ縮合反応により化合物ＶＩおよびＶＩＩおよびアルデヒドＸＸＶＩから合成される、式Ｖ−ｅ−ｆの化合物は、適切な溶媒、たとえば、酢酸、エタノールまたはジクロロメタンまたはこの混合物中、場合により酢酸ナトリウムの存在下で、臭素での処理により、式Ｖ−ｃ−ｄの化合物を生成する。別法として、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリル中Ｎ−ブロモスクシンイミドを使用して、この変換を達成することができる。たとえば：Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．２ ６（２０００）１１１３−１１１８、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４４（１９７９）、４７３３−４７３５参照。

さらに、一般式Ｖ−ｉ（式中、Ｒ^３はスルファモイル基であり、Ｘ＝Ｏである）の化合物は、一般式Ｒ^９Ｒ^１０ＮＨのアミンを一般式Ｖ−ｈの化合物と、場合により第三アミン塩基 たとえば、トリエチルアミンまたはＤｉＰＥＡの存在下で反応させることにより得ることができる。化合物Ｖ−ｈは、一般式Ｖ−ｇの化合物のクロロスルホニル化により得られる。フェノールのクロロスルホニル化に関する文献における関連する例としては：Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ５３（１９９７）４１４５−４１５８、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１３（２００３）３７９−３８２参照。

一般式Ｖの化合物は、一般式ＸＶの化合物から、ＦＧ１の選択的修飾によっても調製することができる。たとえば、一般式ＸＶ−ｃ−ｄ（式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＺは前記定義のとおりであり、ＦＧ１はＮＨ_２である）の化合物は、化合物Ｉ−ａのＩＩ−ａからの調製について記載されたのと同じ条件を用いて選択的にＮ−アシル化またはＮ−スルホニル化することができ、一般式Ｖ−ｊ−ｋ（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^８およびＺは前記定義のとおりである）の化合物を得る。１，２−ジアミノベンゼン誘導体のアシル化またはスルホニル化における同様の位置選択性を記載している文献における例については：Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ、Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１（１９８８）１９３９−１９４３、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３３（１９９０）２１０１−２１０８、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４３（２０００）４０８４−４０９７、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１０（２００２）３９９７−４００４参照。オルト−ヒドロキシアニリン誘導体の位置選択的官能化を記載する例については：Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５３（１９８８）４７６２−４７６９、ＪＰ ２００３０２６６３０、Ｐｈａｒｍ．Ｃｈｅｍ．Ｊ．３６（２００２）、４１０−４１２参照。

一般式ＸＶの化合物は、すでに記載されたＨａｎｔｚｓｃｈ−型シクロ−縮合により、一般式ＸＸＶＩＩの置換ベンズアルデヒドの使用により調製することもできる。さらに、一般式ＸＶ（式中、Ｒ^２＝Ｂｒ）の化合物は、一般式ＸＸＶＩＩＩのアルデヒドとのＨａｎｔｚｓｃｈ反応、続いて式Ｖ−ｃ−ｄの化合物の調製と同様にして、結果として得られるフェノールおよびアニリンをオルト−臭素化して調製することができる。

一般式ＶＩの置換シクロヘキサン−１，３−ジオンは商業的に入手可能であるか、または文献の方法により調製することができる。関連する例は：Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４３（２０００）４６７８−４６９３、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ５６（２０００）４７５３−４７５８、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３５（１９９２）３４２９−３４４７、ｉｂｉｄ．２４（１９８１）１０２６−１０３４、Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔ．Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．Ｖ（１９７３）４００、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．８８（１９５５）３１６−３２７、Ｊｕｓｔｕｓ Ｌｉｅｂｉｇ Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．５７０（１９５０）１５−３１において見出すことができる。

式ＶＩＩ−ａの化合物は、商業的に入手可能であり、化合物ＶＩＩ−ｂは文献に記載されており、たとえば：Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．５１（２０００）２２５−２３２参照。

一般式ＩＸからＸＩＶおよびＸＶＩＩＩからＸＸＩＩＩの化合物は、商業的に入手可能であるか、文献において記載されているか、または当業者により容易に合成される。

一般式ＶＩＩＩ−ａ（式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＹは前記定義のとおりであり、Ｘ＝Ｏである）のベンズアルデヒドは、一般式ＸＸＶ−ａのベンズアルデヒドから、式Ｖ−ａからＩ−ｓへの化合物の変換について記載されたのと同じ方法をい用いて容易に調製される。同様に、一般式ＶＩＩＩ−ｂ（式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＹは前記定義のとおりであり、Ｘ＝Ｎ−Ｒ^１６である）の化合物は、式Ｖ−ｂからＩ−ｔへの化合物の変換について記載されたのと同じ方法を用いてＸＸＶ−ｂから調製される。同様に、一般式ＸＶＩＩ−ａ−ｂのベンズアルデヒドは、アルデヒドＸＸＶ−ａ−ｂから、化合物ＸＶＩＩＩからＸＸＩＩＩとの反応により調製される。

同じ方法に従って、一般式ＸＶＩ−ａ−ｂおよびＸＸＩＶ−ａ−ｂのベンズアルデヒドは、一般式ＸＸＶＩＩ−ａ−ｂの化合物から調製される。

一般式ＸＸＶ、ＸＸＶＩ、ＸＸＶＩＩおよびＸＸＶＩＩＩのベンズアルデヒドは商業的に入手可能であるか、文献において十分に立証されているか、または当業者により調製することができる。たとえば：参照。Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．２（２０００）１１１９−１１２４．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．４（１９９３）４１９−４２０，Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．２０（１９９０）２６５９−２６６６，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．３４（１９８６）１２１−１２９，Ｉｎｄｉａｎ Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｅｃｔ．Ｂ ２０（１９８１）１０１０−１０１３，Ｍｏｎａｔｓｈ．Ｃｈｅｍ．１０６（１９７５）１１９１−１２０１，ＤＥ １０７０１６２，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２３（１９５８）１２０，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．２５（１９８４），２９０１−２９０４，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２５（１９６０），２０５３−２０５５，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．２（１９９２），２２３５−２２４２。

さらに、一般式ＸＸＶ−ｃおよびＸＸＶＩＩ−ｃ（式中、Ｒ^２はブロミドであり、ＸはＮ−Ｈである）のベンズアルデヒドは、一般式Ｖ−ｆの化合物のＶ−ｄへの変換について記載されたのと同じ手順を用いた一般式ＸＸＩＸの化合物の臭素化により得ることができる。一般式ＸＸＩＸの化合物は、一般式ＩＩ−ｅからのＩＩ−ａの化合物の調製について記載されたのと同じ還元法を用いて、一般式ＸＸＸの化合物から、容易に調製される。一般式ＸＸＸの化合物は商業的に入手可能であるか、文献において報告されているか、または当業者により容易に調製することができる。

さらに、一般式ＶＩＩＩ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＸＩＶ、ＸＸＶ、ＸＸＶＩ、ＸＸＶＩＩ、ＸＸＶＩＩＩ、ＸＸＩＸ、ＸＸＸの置換ベンズアルデヒドは、対応する安息香酸ＸＸＸＩまたは一般式ＸＸＸＩＩの安息香酸エステルから、当分野において公知の還元法により調製することができる。さらに、当分野において周知の方法によるアルコールＸＸＸＩＩＩの酸化により、ベンズアルデヒドが生成する。臭化ベンジルＸＸＸＩＶは、対応するトルエン誘導体ＸＸＸＶからベンジル臭素化により調製することができ、これも公知の方法によりベンズアルデヒドに変換することができる。さらに、アルデヒドは対応する一般式ＸＸＸＶＩの（環状）アセタールの脱保護により得ることができる。

本発明の化合物は、少なくとも２個のキラル炭素原子を有し、従って、純粋なエナンチオマーとして、またはエナンチオマーの混合物として、またはジアステレオマーの混合物として得られる。純粋なエナンチオマーを得る方法は、当分野において周知であり、たとえば、光学活性な酸およびラセミ混合物から得られる塩の結晶化、またはキラルカラムを使用したクロマトグラフィーである。ジアステレオマーの分離のために、順相または逆相カラムを使用できる。

本発明の化合物は水和物または溶媒和物を形成することができる。水を用いて凍結乾燥された場合、帯電した化合物は水和した種を形成するか、または適した有機溶媒を含む溶液中で濃縮された場合に溶媒和した種を形成することが当業者には知られている。本発明の化合物は、本発明の化合物は記載された化合物の水和物および溶媒和物を包含する。

本発明の４−フェニル−５−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン誘導体は、ＦＳＨレセプターの作用物質であることが判明した。レセプター結合を決定する方法、ならびにゴナドトロピンの生物活性を決定するためのインビトロおよびインビボアッセイは周知である。一般に、発現されたレセプターを試験される化合物と接触させ、機能的反応の結合、刺激または阻害を測定する。

機能的反応を測定するために、ＦＳＨレセプター遺伝子、好ましくはヒトレセプターをコード化する単離されたＤＮＡは、適した宿主細胞中で発現される。このような細胞は、チャイニーズ・ハムスター卵巣細胞であるが、他の細胞も適している。好ましくは、細胞は哺乳動物起源のものである（Ｊｉａ ｅｔ ａｌ，Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．，５：７５９−７７６、１９９１）。

組み換えＦＳＨ発現株細胞を構築する方法は当分野において周知である（Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，ｌａｔｅｓｔ ｅｄｉｔｉｏｎ）。レセプターの発現は、所望のタンパク質をコード化するＤＮＡの発現により達成される。部位指向性突然変異誘発、付加配列の結紮、ＰＣＲ、および適した発現系の構築のための技術はすべて、今のところ当分野において周知である。所望のタンパク質をコード化するＤＮＡの一部、または全部は、好ましくは結紮を容易にするための制限部位を含む、標準的固相技術を用いて合成的に構築することができる。含められたコード配列の転写および翻訳のための適した調節エレメントをＤＮＡコード配列に提供することができる。周知のように、原核細胞宿主、たとえば細菌および真核細胞宿主、たとえば、酵母、植物細胞、昆虫細胞、哺乳動物細胞、鳥類細胞などを含む様々な宿主と適合性である発現系が現在入手可能である。

次いでレセプターを発現する細胞を試験化合物と接触させると、結合、または機能的反応の刺激または阻害が観察される。

別法として、発現されたレセプターを含有する単離された細胞膜を使用して、試験化合物の結合を測定することができる。

結合の測定のために、放射性または蛍光化合物を使用できる。対照化合物として、ヒト組み換えＦＳＨを使用できる。

代替法においても、競合結合分析を行うことができる。

別の分析法は、レセプターによるｃＡＭＰ蓄積の刺激を測定することによるＦＳＨレセプター作用物質化合物のスクリーニングを含む。したがって、このような方法は、宿主細胞の細胞表面上のレセプターの発現および細胞を試験化合物にさらすことを含む。次にｃＡＭＰの量を測定する。ｃＡＭＰの量は、レセプターに対する結合に対しての試験化合物の刺激効果により増大する。

たとえば、暴露された細胞におけるｃＡＭＰレベルの直接測定に加えて、株細胞を使用することができ、この株細胞はＤＮＡをコード化するレセプターを用いたトランスフェクションに加えて、レポーター遺伝子をコード化する第二のＤＮＡでトランスフェクトすることもでき、前記レポーター遺伝子の発現はｃＡＭＰのレベルに対応する。このようなレポーター遺伝子は、ｃＡＭＰ誘発性であるか、または新規ｃＡＭＰ反応性エレメントに対して結合するような方法で構築することができる。一般に、レポーター遺伝子発現は、ｃＡＭＰの変化するレベルに対して反応する任意の反応エレメントにより制御される。適したレポーター遺伝子は、たとえば、ＬａｃＺ、アルカリホスファターゼ、ホタルルシフェラーゼおよび緑色蛍光タンパク質である。このようなトランス活性化分析の原則は、当分野において周知であり、たとえば、Ｓｔｒａｔｏｗａ，Ｃｈ．，Ｈｉｍｍｌｅｒ，Ａ．およびＣｚｅｒｎｉｌｏｆｓｋｙ，Ａ．Ｐ．，（１９９５）Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．６：５７４に記載されている。

本発明はさらに、一般式Ｉを有する４−フェニル−５−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン誘導体またはこの医薬的に許容される塩を含む、医薬的に許容される助剤および場合により他の治療薬との混合物における医薬組成物にも関する。助剤は、組成物の他の成分と適合性であり、この受容体（ｒｅｃｉｐｉｅｎｔ）に対して有害でないという意味で「許容される」。

医薬組成物は、たとえば、経口、舌下、皮下、静脈内、筋肉内、鼻、局所、または直腸投与などに適したものを含み、すべて投与用の単位剤形である。

経口投与に関して、活性成分は独立した単位、たとえば、錠剤、カプセル、散剤、顆粒剤、溶液、懸濁液などとして提供することができる。

非経口投与に関して、本発明の医薬組成物は、単剤または多剤容器中、たとえば密封バイアルおよびアンプル中などの所定量の注射液などで提供することができ、使用前に無菌液体担体、たとえば、水を添加することのみを必要とするフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存することもできる。

このような医薬的に許容される助剤と、たとえば、標準的文献、Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａ．Ｒ．ら．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（２０ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００，特にパート５：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ参照）に記載されているように混合して、活性剤を圧縮して、固体投与単位、たとえば、丸薬、錠剤にするか、またはカプセルまたは坐剤に加工することができる。医薬的に許容される液体により、活性剤を流体組成物として、たとえば、注射製剤として、溶液、懸濁液、乳液の形態において、またはスプレー、たとえば鼻スプレーとして適用することができる。

固体投与単位を製造するために、通常の添加剤、たとえば、充填剤、着色剤、高分子結合剤などが想定される。一般に、任意の医薬的に許容される添加剤であって、活性化合物の機能を妨害しないものを使用できる。適した担体であって、これとともに本発明の活性薬剤を固体組成物として投与できるものとしては、ラクトース、デンプン、セルロース誘導体など、またはこの混合物が挙げられ、適切な量で使用される。非経口投与に関して、水性懸濁液、等張生理食塩水および無菌注射可能な溶液であって、医薬的に許容される分散剤および／または湿潤剤、たとえば、プロピレングリコールまたはブチレングリコールを含有するものを使用できる。

本発明はさらに、前述の医薬組成物を前記組成物に適した包装材料との組み合わせにおいて含み、前記包装材料は、前記のような使用に関して組成物の使用説明書を含む。

活性成分、またはこの医薬組成物の投与の正確な用量および投与計画は、具体的な化合物、投与経路、および医薬が投与される個々の対象の年齢および状態によって変わり得る。

一般に、非経口投与は、より吸収に依存する他の投与方法よりも少ない用量を必要とする。しかしながら、ヒトについて適した用量は、体重１ｋｇあたり０．０５から２５ｍｇである。所望の用量は、１回、または１日を通して適した間隔で投与される複数回の副用量として提供することができるか、もしくは女性受容体の場合、月経周期全体にわたって適切に１日ごとに投与することができる用量として提供できる。用量ならびに投与計画は女性と男性受容体の間で異なり得る。

このように、本発明による化合物を治療において使用できる。

本発明のさらなる態様は、ＦＳＨレセプターによる経路に応答した障害の治療、好ましくは受精障害の治療のために使用される医薬の製造のための、一般式Ｉを有する４−フェニル−５−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン誘導体の使用にある。従って、これを必要とする患者に、適切な量の本発明による化合物を投与することができる。

さらなる態様において、本発明は、受精障害の治療のために使用される医薬の製造のための、一般式Ｉを有する４−フェニル−５−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン誘導体の使用にある。

本発明を以下の実施例により説明する。

（実施例）
概評
次の略語が実施例において使用される：ＤＭＡ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、ＨＡＴＵ＝Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、Ｆｍｏｃ＝９−フルオレニルメトキシカルボニル、Ｆｍｏｃ−Ｃｌ＝９−フルオレニルメトキシカルボニルクロリド、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン。

別の記載がない限り、以下の実施例の全ての最終生成物を水／１，４−ジオキサン混合物、水／ｔｅｒｔ−ブタノールまたは水／アセトニトリル混合物から凍結乾燥された。化合物がＨＣ１−もしくはＴＦＡ塩として調製されたならば、それぞれの酸を凍結乾燥の前に溶媒混合物に対して適切な量で添加した。

実施例において記載される最終生成物の名称は、Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ Ａｕｔｏｎｏｍ ｐｒｏｇｒａｍ（ｖｅｒｓｉｏｎ：２．０２．３０４）を用いて一般化された。

以下の分析的ＨＰＬＣ法を、保持時間の決定のために使用した：
方法１：カラム：５μｍ Ｌｕｎａ Ｃ−１８（２）１５０×４．６ｍｍ；流量：１ｍｌ／分；検出：２１０ｎｍ；カラム温度：４０℃；溶媒Ａ：ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ＝１／９（ｖ／ｖ）；溶媒Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ；溶媒Ｃ：０．１ Ｍ水性トリフルオロ酢酸；勾配：３０．００分で溶媒Ａ／Ｂ／Ｃ＝６５／３０／５から１０／８５／５（ｖ／ｖ／ｖ）、次いでさらに１０．００分間Ａ／Ｂ／Ｃ＝１０／８５／５（ｖ／ｖ／ｖ）で一定。

方法２：使用された勾配以外は方法１と同じ：勾配：３０．００分で溶媒Ａ／Ｂ／Ｃ＝７５／２０／５から１５／８０／５（ｖ／ｖ／ｖ）、次いでさらに１０．００分間Ａ／Ｂ／Ｃ＝１５／８０／５（ｖ／ｖ／ｖ）で一定。

方法３：使用した勾配以外は方法１と同じ：勾配：３０．００分間で溶媒Ａ／Ｂ／Ｃ＝９５／０／５から１５／８０／５（ｖ／ｖ／ｖ）、次いでさらに１０．００分間、Ａ／Ｂ／Ｃ＝１５／８０／５（ｖ／ｖ／ｖ）で一定。

方法４：使用した勾配以外は方法１と同じ：勾配：２０．００分間で溶媒Ａ／Ｂ／Ｃ＝６０／４０／０から０／１００／０（ｖ／ｖ／ｖ）、次いでさらに１０．００分間、Ａ／Ｂ／Ｃ＝０／１００／０（ｖ／ｖ／ｖ）で一定。

適した分析的ＨＰＬＣ法を用いて個々のジアステレオマーのベースライン分離が観察されたならば、ジアステレオマー比が決定された。別法として、ジアステレオマー比は、ジアステレオマーに対応する別個のシグナルが特定される場合、^１Ｈ ＮＭＲ分析により決定された。

以下の方法を分取ＨＰＬＣ精製に使用した：
方法Ａ：カラム＝Ｌｕｎａ Ｃ−１８。勾配：分離に容易性に応じて、３０−４５分で０．１％ Ｈ_２Ｏ／ＣＨ_３ＣＮ（９／１、ｖ／ｖ）／ＣＨ_３ＣＮ中トリフルオロ酢酸＝８０／２０から０／１００（ｖ／ｖ）。検出：２１０ｎｍ。

方法Ｂ：カラム＝Ｌｕｎａ Ｃ−１８。勾配：分離の容易性に応じて、３０−４５分でＨ_２Ｏ／ＣＨ_３ＣＮ（９／１、ｖ／ｖ）／ＣＨ_３ＣＮ＝８０／２０から０／１００（ｖ／ｖ）。検出：２１０ｎｍ。

４−［３−ブロモ−４，５−ビス−（３−メトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル
（ａ）３−ブロモ−４，５−ビス−（３−メトキシ−ベンジルオキシ）ベンズアルデヒド
５−ブロモ−３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（１００ｍｇ）、３−メトキシベンジルブロミド（７１μｌ）、炭酸カリウム（１４０ｍｇ）およびテトラブチルアンモニウムヨージド（１０ｍｇ）のＤＭＦ５ｍｌ中混合物を６０℃で３時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、エチルアセテートで抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮した。
収量：１４３ｍｇ。

（ｂ）４−［３−ブロモ−４，５−ビス−（３−メトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル
３−ブロモ−４，５−ビス−（３−メトキシ−ベンジルオキシ）−ベンズアルデヒド（１４３ｍｇ）、３−アミノクロトニトリル（２８ｍｇ）、５−プロピルシクロヘキサン−１，３−ジオン（５２ｍｇ）のエタノール（１０ｍｌ）中混合物を８０℃で１７時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上、溶離剤としてヘプタン／エチルアセテート １／１→２／８（ｖ／ｖ）中、クロマトグラフィーにより精製した。
収量：１２２ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６５７．４／６５９．４；分析的ＨＰＬＣ Ｒ_ｔ＝１７．１８分（ジアステレオマー１）Ｒ_ｔ＝１７．４３分（ジアステレオマー２）（方法４）
ジアステレオマー比：４：１

４−［３−ブロモ−４−（３−メトキシ−ベンジルオキシ）−５−ニトロ−フェニル］−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル
（ａ）３−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−ニトロ−ベンズアルデヒド
３−ブロモ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（２５０ｍｇ）を酢酸５ｍｌ中に溶解させた。硝酸（５２μｌ）を添加し、混合物を３時間撹拌し、この間に固体が形成した。固体を濾過し、水で洗浄し、真空中で乾燥した。
収量：２４９ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２４５．８／２４７．８
（ｂ）３−ブロモ−４−（３−メトキシ−ベンジルオキシ）−５−ニトロ−ベンズアルデヒド
３−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−ニトロ−ベンズアルデヒド（８７．４ｍｇ）の乾燥ジクロロメタン（７．５ｍｌ）中溶液に、３−メトキシベンジルアルコール（３５μｌ）、トリフェニルホスフィン（１０３ｍｇ）およびジエチルジアゾカルボキシレート（４５μｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下で１７時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上、溶離剤としてヘプタン／エチルアセテート ９／１→１／１（ｖ／ｖ）中、クロマトグラフィーにより精製した。
収量：５０ｍｇ。

（ｃ）４−［３−ブロモ−４−（３−メトキシ−ベンジルオキシ）−５−ニトロ−フェニル］−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル
３−ブロモ−４−（３−メトキシ−ベンジルオキシ）−５−ニトロ−ベンズアルデヒド（５０ｍｇ）、３−アミノクロトニトリル（１３ｍｇ）および５−プロピルシクロヘキサン−１，３−ジオン（２５ｍｇ）のエタノール１０ｍｌ中混合物を８０℃で１７時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上、溶離剤としてヘプタン／エチルアセテート ８／２→１／１（ｖ／ｖ）中、クロマトグラフィーにより精製した。
収量：５０ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５６６．２／５６８．２；分析的ＨＰＬＣ Ｒ_ｔ＝２２．６６分（方法１）
ジアステレオマー比：４：１

４−［３−アミノ−５−ブロモ−４−（３−メトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル
実施例２ｃにおいて記載された化合物（８１ｍｇ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）中に溶解させ、０℃に冷却した。酢酸（１２３μｌ）を添加し、続いて亜鉛末（１８７ｍｇ）を添加した。室温で１時間撹拌後、混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液および塩水で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製した（方法Ａ）。
収量：１５．３ｍｇ（ＴＦＡ塩として）。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５３６．４／５３８．４；分析的ＨＰＬＣ：Ｒ_ｔ＝１８．７７分。（方法１）
ジアステレオマー比：５：１

４−［３−エトキシ−４−（３−メトキシ−ベンジルオキシ）−５−ニトロ−フェニル］−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル
（ａ）３−エトキシ−４−（３−メトキシ−ベンジルオキシ）−５−ニトロ−ベンズアルデヒド
５−ニトロ−３−エトキシ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１００ｍｇ）、３−メトキシベンジルブロミド（７３μｌ）、炭酸カリウム（１４４ｍｇ）およびテトラブチルアンモニウムヨージド（１０ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍｌ）中混合物を６０℃で９０分間撹拌した。混合物を水中に注ぎ、およびエチルアセテートで抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上、溶離剤としてヘプタン／エチルアセテート ２／１（ｖ／ｖ）中、クロマトグラフィーにより精製した。
収量：４３ｍｇ。
（ｂ）４−［３−エトキシ−４−（３−メトキシ−ベンジルオキシ）−５−ニトロ−フェニル］−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル
３−エトキシ−４−（３−メトキシ−ベンジルオキシ）−５−ニトロ−ベンズアルデヒド（４０ｍｇ）、３−アミノクロトニトリル（１０ｍｇ）および５−プロピルシクロヘキサン−１，３−ジオン（１９ｍｇ）のエタノール（２ｍｌ）中混合物を８０℃で１７時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上、溶離剤としてヘプタン／エチルアセテート １／１（ｖ／ｖ）中、クロマトグラフィーにより精製した。
収量：５０ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５３２．４；分析的ＨＰＬＣ：Ｒ_ｔ＝２１．１７分。（ジアステレオマー１）Ｒ_ｔ＝２１．５５分。（ジアステレオマー２）（ヘテロ１）
ジアステレオマー比：４．５：１

４−［３−アミノ−５−エトキシ−４−（３−メトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル
０℃に冷却された、実施例４ｂにおいて記載された化合物（１００ｍｇ）および酢酸（１６２μｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）中溶液に、激しく撹拌しながら、亜鉛末（２４６ｍｇ）を添加した。
３０分間撹拌後、混合物を濾過し、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮した。
収量：８５ｍｇ（ＴＦＡ塩として）。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５０２．４；分析的ＨＰＬＣ：Ｒ_ｔ＝１５．２８分。（ジアステレオマー１）Ｒ_ｔ＝１６．３８分。（ジアステレオマー２）（方法２）
ジアステレオマー比 ４：１

Ｎ−［３−ブロモ−５−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−２−（３−メトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−ブチルアミド
実施例３において記載された化合物（１００ｍｇ）、ブチリルクロリド（２１μｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１６２μｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）中混合物を１７時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製した（方法Ｂ）。
収量：５２ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６０６．２／６０８．２；分析的ＨＰＬＣ：Ｒ_ｔ＝２１．６０分。（ジアステレオマー１）Ｒ_ｔ＝２１．９９分。（ジアステレオマー２）（方法１）
ジアステレオマー比：４：１

［３−ブロモ−５−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−２−（３−メトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−カルバミン酸メチルエステル
実施例３において記載された化合物（１００ｍｇ）、メチルクロロホルメート（１７μｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１６２μｌ）の乾燥ジクロロメタン（５ｍｌ）中混合物を１７時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製した（方法Ｂ）。
収量：３５ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５９４．２／５９６．２；分析的ＨＰＬＣ：Ｒ_ｔ＝２０．３３分。（ジアステレオマー１）Ｒ_ｔ＝２０．７３分。（ジアステレオマー１）（方法１）
ジアステレオマー比：５：１

Ｎ−［３−ブロモ−５−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−２−（３−メトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−メトキシ−アセトアミド
実施例３において記載された化合物（１００ｍｇ）、メトキシ−アセチルクロリド（２４．３ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１６２μｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）中混合物を１７時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製した（方法Ｂ）。
収量：３７ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６０８．２／６１０．２；分析的ＨＰＬＣ：Ｒ_ｔ＝１９．９９分。（ジアステレオマー１）Ｒ_ｔ＝２０．４４分。（ジアステレオマー２）（方法１）
ジアステレオマー比：５：１

フラン−２−カルボン酸［３−ブロモ−５−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−２−（３−メトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−アミド
実施例３において記載された化合物（１００ｍｇ）、２−フロイルクロリド（２８．９ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１６２μｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）中混合物を１７時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製した（方法Ｂ）。
収量：９２ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６３０．２／６３２．２；分析的ＨＰＬＣ：Ｒ_ｔ＝２１．２７分。（ジアステレオマー１）Ｒ_ｔ＝２１．７５分。（ジアステレオマー２）（方法１）
ジアステレオマー比：５：１

Ｎ−［３−ブロモ−５−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−２−（３−メトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−メタンスルホンアミド
実施例３において記載された化合物（１００ｍｇ）、メタンスルホニルクロリド（２２μｌ）およびピリジン（４６μｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）中混合物を１７時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製した（方法Ｂ）。
収量：５５ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６１４．２／６１６．２；分析的ＨＰＬＣ：Ｒ_ｔ＝１８．２４分。（方法１）
ジアステレオマー比：６：１

２−メトキシ−安息香酸 ２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−６−ニトロ−フェニルエステル
（ａ）３−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−ニトロ−ベンズアルデヒド
３−ブロモ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（５ｇ）の酢酸（５０ｍｌ）中冷却溶液に、硝酸（１．１７ｍｌ）を添加した。混合物を室温にした。１７時間撹拌後、得られた沈殿を濾過した。固体を水で洗浄し、真空中で乾燥した。
収量：３．７ｇ。

（ｂ）４−（３−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−ニトロ−フェニル）−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル
３−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−ニトロ−ベンズアルデヒド（２ｇ）、３−アミノクロトニトリル（６６７ｍｇ）および５−プロピルシクロヘキサン−１，３−ジオン（１．２５ｇ）のエタノール（７５ｍｌ）中混合物を１７時間加熱還流した。混合物を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上、溶離剤としてヘプタン／エチルアセテート １／０→０／１（ｖ／ｖ）中、クロマトグラフィーにより精製した。
収量：１．８ｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４４６．２／４４８．２
（ｃ）２−メトキシ−安息香酸 ２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−６−ニトロ−フェニルエステル
４−（３−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−ニトロ−フェニル）−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル（２００ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３９０μｌ）および２−メトキシ−ベンゾイルクロリド（５３μｌ）のジクロロメタン（４ｍｌ）中混合物を４時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮した。
残留物をシリカゲル上、溶離剤としてヘプタン／エチルアセテート １／０→０／１（ｖ／ｖ）中、クロマトグラフィーにより精製した。
収量：９０ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５８０．２／５８２．２；分析的ＨＰＬＣ：Ｒ_ｔ＝２４．３２分。（方法２）

４−［３−ブロモ−５−イソプロピルアミノ−４−（３−メトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル
実施例３において記載された化合物（１００ｍｇ）、酢酸（１１４μｌ）およびアセトン（２０μｌ）のジクロロメタン２ｍｌおよびメタノール２ｍｌ中混合物に、メタノール１ｍｌ中ナトリウムシアノボロヒドリド（２５ｍｇ）を添加した。１７時間撹拌後、混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。残留物をシリカゲル上、溶離剤としてヘプタン／エチルアセテート ９／１→０／１（ｖ／ｖ）中、クロマトグラフィーにより精製した。
収量：９４ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５７８．４／５８０．４；分析的ＨＰＬＣ：Ｒ_ｔ＝２３．３４分。（ジアステレオマー１）Ｒ_ｔ＝２３．７３分。（ジアステレオマー２）（方法１）
ジアステレオマー比：５：１

４−［３−ブロモ−５−ジメチルアミノ−４−（３−メトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル
実施例３において記載された化合物（１００ｍｇ）および酢酸（１１４μｌ）のジクロロメタン２ｍｌおよびメタノール２ｍｌ中混合物に、３７％ホルムアルデヒドのメタノール（６４μｌ）およびナトリウムシアノボロヒドリド（１６ｍｇ）中溶液を添加した。
１７時間撹拌後、ジクロロメタンを真空中で除去した。残存する溶液を０℃に冷却し、この間に固体が形成した。固体を濾過により集め、冷メタノールで洗浄し、次いで分取ＨＰＬＣにより精製した（方法Ｂ）。
収量：９０ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５６４．４／５６６．４；分析的ＨＰＬＣ：Ｒ_ｔ＝１６．１８分。（ジアステレオマー１）Ｒ_ｔ＝１６．７１分。（ジアステレオマー２）（方法１）
ジアステレオマー比：１０：１

プロパン−１−スルホン酸［５−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−３−エトキシ−２−（３−メトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−アミド
（ａ）３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロ−ベンズアルデヒド
３−エトキシ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（５ｇ）の酢酸（５０ｍｌ）中溶液に、硝酸（１．４ｍｌ）を２回に分けて添加した。得られた懸濁液を１７時間撹拌した。固体を濾過により集め、水で洗浄し、真空中で乾燥した。
収量：５．０７ｇ。

（ｂ）４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロ−フェニル）−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル
３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロ−ベンズアルデヒド（１．５ｇ）、３−アミノクロトニトリル（５８４ｍｇ）および５−プロピルシクロヘキサン−１，３−ジオン（１．０９ｇ）のエタノール（６０ｍｌ）中混合物を還流温度で１７時間加熱した。混合物を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上、溶離剤としてヘプタン／エチルアセテート １／０→０／１（ｖ／ｖ）中、クロマトグラフィーにより精製した。
収量：１．３ｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４１２．３
（ｃ）４−［３−エトキシ−４−（３−メトキシ−ベンジルオキシ）−５−ニトロ−フェニル］−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル
４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロ−フェニル）−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル（１．５ｇ）、３−メトキシベンジルブロミド（２．５６ｍｌ）、水酸化カリウム（４５０ｍｇ）およびベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（４１５ｍｇ）のジクロロメタン６０ｍｌおよび水６０ｍｌ中混合物を４８時間撹拌した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上、溶離剤としてヘプタン／エチルアセテート ７／３→４／６（ｖ／ｖ）中、クロマトグラフィーにより精製した。
収量：１．２ｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５３２．３
（ｄ）４−［３−アミノ−５−エトキシ−４−（３−メトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル
４−［３−エトキシ−４−（３−メトキシ−ベンジルオキシ）−５−ニトロ−フェニル］−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−３−カルボニトリルおよび酢酸（１．３ｍｌ）のＴＨＦ（３３ｍｌ）中溶液を０℃に冷却した。亜鉛末（３．０２ｇ）を激しく撹拌しながら数回に分けて添加した。混合物を室温にし、１時間撹拌した。混合物を次いで濾過し、真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタン中に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮した。
収量：１．１ｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５０２．３
（ｅ）プロパン−１−スルホン酸［５−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−３−エトキシ−２−（３−メトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−アミド
４−［３−アミノ−５−エトキシ−４−（３−メトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル（２２０ｍｇ）およびピリジン（１０６μｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）中溶液にプロパン−１−スルホニルクロリド（９４ｍｇ）を添加した。１７時間撹拌後、混合物をジクロロメタンで希釈し、水および飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製した（方法Ｂ）。
収量：４１ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６０８．４；分析的ＨＰＬＣ：Ｒ_ｔ＝２０．５０分。（方法１）
ジアステレオマー比：５：１

Ｎ−［３−ブロモ−５−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−２−（３−メトキシ−ベンジルアミノ）−フェニル］−メタンスルホンアミド
（ａ）４−アミノ−３−ニトロ−ベンズアルデヒド
４−フルオロ−３−ニトロベンズアルデヒド（３ｇ）を濃ＮＨ_４ＯＨ水溶液５０ｍｌにゆっくりと添加した。３時間撹拌後、混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上、溶離剤としてヘプタン／エチルアセテート １／０→０／１（ｖ／ｖ）中、クロマトグラフィーにより精製した。
収量：２．１ｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１６７．２
（ｂ）４−アミノ−３−ブロモ−５−ニトロ−ベンズアルデヒド
４−アミノ−３−ニトロ−ベンズアルデヒド（２．１ｇ）をジクロロメタン２５ｍｌ中に溶解させた。臭素（２ｍｌ）および酢酸（１ｍｌ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をエチルアセテートで希釈し、ＮａＨＳＯ_３水溶液で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上、溶離剤としてヘプタン／エチルアセテート １／０→０／１（ｖ／ｖ）中、クロマトグラフィーにより精製した。
収量：２．５ｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２４５．０／２４７．０
（ｃ）４−（４−アミノ−３−ブロモ−５−ニトロ−フェニル）−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル
４−アミノ−３−ブロモ−５−ニトロ−ベンズアルデヒド（６６５ｍｇ）、３−アミノクロトニトリル（２２３ｍｇ）、５−プロピルシクロヘキサン−１，３−ジオン（４１８ｍｇ）のエタノール５０ｍ中混合物を８０℃で４時間、次いで室温で１６時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上、溶離剤としてヘプタン／エチルアセテート １／０→０／１（ｖ／ｖ）中、クロマトグラフィーにより精製した。
収量：６８０ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４４５．２／４４７．２
（ｄ）４−（３，４−ジアミノ−５−ブロモ−フェニル）−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル
４−（４−アミノ−３−ブロモ−５−ニトロ−フェニル）−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル（６００ｍｇ）をＴＨＦ（１５０ｍｌ）中に溶解させ、０℃に冷却した。酢酸（１．３ｍｌ）を添加し、続いて亜鉛末（２ｇ）を添加した。得られたスラリーを０℃で２時間、次いでさらに４時間室温で撹拌した。混合物を濾過し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で希釈し、続いてエチルアセテートで抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上、溶離剤としてヘプタン／エチルアセテート ３／１→０／１（ｖ／ｖ）中、クロマトグラフィーにより精製した。
収量：３１６ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４１５．２／４１７．２
（ｅ）［２−アミノ−３−ブロモ−５−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−フェニル］−カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル
４−（３，４−ジアミノ−５−ブロモ−フェニル）−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル（３１６ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（１９５μｌ）をジクロロメタン（４０ｍｌ）中に溶解させ、０℃に冷却した。９−フルオレニルメチルクロロホルメート（１８７ｍｇ）のジクロロメタン（３ｍｌ）中溶液を滴下した。２時間撹拌後、反応混合物を水で希釈し、エチルアセテートで抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上、溶離剤としてヘプタン／エチルアセテート １／０→０／１（ｖ／ｖ）中、クロマトグラフィーにより精製した。
収量：３８１ｍｇ。

（ｆ）［３−ブロモ−５−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−２−（３−メトキシ−ベンジルアミノ）−フェニル］−カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル
［２−アミノ−３−ブロモ−５−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−フェニル］−カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステルのメタノール（５ｍｌ）中溶液に、酢酸（１４３μｌ）およびｍ−アニスアルデヒド（３０４μｌ）を添加した。２時間撹拌後、ナトリウムシアノボロヒドリド（１５８ｍｇ）を添加した。得られた混合物を３時間撹拌し、次いで水でクエンチし、続いてエチルアセテートで抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上、溶離剤としてヘプタン／エチルアセテート １／０→０／１（ｖ／ｖ）中、クロマトグラフィーにより精製した。
収量：１４５ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝７５７．６／７５９．６
（ｇ）４−［３−アミノ−５−ブロモ−４−（３−メトキシ−ベンジルアミノ）−フェニル］−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル
［３−ブロモ−５−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−２−（３−メトキシ−ベンジルアミノ）−フェニル］−カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル（１４５ｍｇ）を２０％ＤＭＦ中ピペリジン（５ｍｌ）中に溶解させ、１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、エチルアセテートで抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製した（方法Ｂ）。
収量：７０ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Η］^＋＝５３５．４／５３７．４
（ｈ）Ｎ−［３−ブロモ−５−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−２−（３−メトキシ−ベンジルアミノ）−フェニル］−メタンスルホンアミド
４−［３−アミノ−５−ブロモ−４−（３−メトキシ−ベンジルアミノ）−フェニル］−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル（７０ｍｇ）およびピリジン（４０μｌ）のジクロロメタン１ｍｌ中溶液に、ＴＬＣ（溶離剤：ヘプタン／エチルアセテート １／１、ｖ／ｖ）により判断して完全な変換が観察されるまで、メタンスルホニルクロリド（５０μｌ）を数回に分けて添加した。反応混合物を水で希釈し、エチルアセテートで抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製した（方法Ａ）。
収量：１８ｍｇ（ＴＦＡ塩として）。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６１３．４／６１５．４；分析的ＨＰＬＣ：Ｒ_ｔ＝２１．２７分。（方法２）

３−ブロモ−５−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−２−（３−ニトロ−ベンジルオキシ）−安息香酸メチルエステル
（ａ）５−ホルミル−２−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル
５−ホルミル−２−ヒドロキシ−安息香酸（１１．３ｇ）をメタノール（３５ｍｌ）および濃硫酸（３ｍｌ）中に溶解させた。混合物を還流温度で４０時間加熱した。ジエチルエーテルを添加し、混合物を水中に注いだ。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をジオキサン（８０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）の混合物中に溶解させ、６Ｎ塩酸（２．５ｍｌ）で処理した。１５分後、ジオキサンを真空中で除去した。混合物をエチルアセテートで抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮した。
収量：８．２３ｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１８１．２
（ｂ）３−ブロモ−５−ホルミル−２−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル
０℃に冷却した、５−ホルミル−２−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル（７．９３ｇ）の酢酸（５０ｍｌ）およびジクロロメタン（４０ｍｌ）中溶液に、臭素（２．４９ｍｌ）を添加した。１７時間撹拌後、混合物を室温にした。酢酸ナトリウム（３．６１ｇ）を添加し、撹拌を１時間続けた。混合物を水で希釈し、エチルアセテートで抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮した。
収量：１１．８８ｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２５９．０／２６１．０
（ｃ）３−ブロモ−５−ホルミル−２−（３−ニトロ−ベンジルオキシ）−安息香酸メチルエステル
３−ブロモ−５−ホルミル−２−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル（５１８ｍｇ）、炭酸カリウム（６１３ｍｇ）、テトラブチルアンモニウムヨージド（６８ｍｇ）および３−ニトロベンジルブロミド（５２５ｍｇ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）中混合物を６０℃で５時間加熱した。混合物を水で希釈し、エチルアセテートで抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮した。
収量：８５１ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３９４．０／３９６．０
（ｄ）３−ブロモ−５−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−２−（３−ニトロ−ベンジルオキシ）−安息香酸メチルエステル
３−ブロモ−５−ホルミル−２−（３−ニトロ−ベンジルオキシ）−安息香酸メチルエステル（７８８ｍｇ）、３−アミノクロトニトリル（１６５ｍｇ）および５−プロピルシクロヘキサン−１，３−ジオン（３０８ｍｇ）のエタノール（５ｍｌ）中混合物を８０℃で１７時間加熱した。混合物を真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製した（方法Ｂ）。
収量：１．３７ｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５９４．４／５９６．４；分析的ＨＰＬＣ：Ｒ_ｔ＝２４．５９分。（ジアステレオマー１）Ｒ_ｔ＝２４．８９分。（ジアステレオマー２）（方法２）

プロパン−１−スルホン酸 ｛３−ブロモ−５−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−２−［（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−フェニル｝−アミド
（ａ）プロパン−１−スルホン酸［２−アミノ−３−ブロモ−５−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７、８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−フェニル］−アミド
実施例１５ｄにおいて記載された化合物（４ｇ）をジクロロメタン２５０ｍｌ中に溶解させた。ピリジン（１．５ｍｌ）を添加し、続いてプロパンスルホニルクロリド（１．０３ｍｌ）のジクロロメタン５０ｍｌ中溶液を滴下した。混合物を１７時間撹拌し、次いで水で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮した。
収量：５．４４ｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５２１．４／５２３．４
（ｂ）プロパン−１−スルホン酸 ｛３−ブロモ−５−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−２−［（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−フェニル｝−アミド
プロパン−１−スルホン酸 ［２−アミノ−３−ブロモ−５−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−フェニル］−アミド（８４２ｍｇ）および酢酸（９５０μｌ）をメタノール（２５ｍｌ）中に溶解させた。３−ピリジン−カルボキシアルデヒド（１．５２ｍｌ）を添加し、得られた混合物を１７時間撹拌した。ナトリウムシアノボロヒドリド（１．０２ｇ）を添加し、撹拌を１７時間続けた。混合物をエチルアセテートで希釈し、クエン酸水溶液およびＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製した（方法Ａ）。
収量：２３７ｍｇ（ＴＦＡ塩として）。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６１２．４／６１４．４；分析的ＨＰＬＣ：Ｒ_ｔ＝８．７９分。（方法２）

３−ブロモ−５−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−２−（３−メトキシ−ベンジルオキシ）−Ｎ−プロピル−ベンズアミド
実施例２２ｃにおいて記載された化合物（１００ｍｇ）、ｎ−プロピルアミン（１４５μｌ）、ＴＢＴＵ（７５ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３１μｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中混合物を６５時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製した（方法Ｂ）。
収量：４１ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６０５．４／６０７．４；分析的ＨＰＬＣ：Ｒ_ｔ＝２６．７２分。（ジアステレオマー１）Ｒ_ｔ＝２７．０１分。（ジアステレオマー２）（方法２）

４−｛［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−６−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−フェニルアミノ］−メチル｝−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−ベンズアミド
（ａ）４−｛［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−６−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−フェニルアミノ］−メチル｝−安息香酸
実施例１７ａにおいて記載された化合物（６００ｍｇ）、安息香酸−４−カルボキシアルデヒド（８６３ｍｇ）および酢酸（６５７μｌ）のメタノール（５ｍｌ）中混合物を１時間撹拌した。ナトリウムシアノボロヒドリド（３６１ｍｇ）を添加し、混合物を１７時間撹拌した。反応混合物をエチルアセテートで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮した。
収量：６０５ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６５５．４／６５７．４
（ｂ）４−｛［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−６−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−フェニルアミノ］−メチル｝−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−ベンズアミド
４−｛［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−６−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−フェニルアミノ］−メチル｝−安息香酸（２００ｍｇ）、ＴＢＴＵ（３００ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５３６μｌ）および２−メトキシエチルアミン（１３４μｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）中混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をエチルアセテートで希釈し、ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した。
有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮した。
残留物を分取ＨＰＬＣにより精製した（方法Ｂ）。
収量：１１５ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝７１２．４／７１４．４；分析的ＨＰＬＣ：Ｒ_ｔ＝１７．９９分。（方法２）

４−｛［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−６−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−フェニルアミノ］−メチル｝−Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−ベンズアミド
ヒスタミン（２８３ｍｇ）および実施例１９ａにおいて記載された化合物（２００ｍｇ）のＴＢＴＵ（３００ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５３６μｌ）の存在下での縮合を実施例１９ｂにおいて記載された方法に従って行った。
収量：１２３ｍｇ（ＴＦＡ塩として）。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Η］^＋＝７４８．４／７５０．４；分析的ＨＰＬＣ：Ｒ_ｔ＝１０．３８分。（方法２）

４−［３−ブロモ−４−（３−メトキシ−ベンジルオキシ）−５−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニル］−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル
実施例２２ｃにおいて記載された化合物（１００ｍｇ）、モルホリン（５０μｌ）、ＨＡＴＵ（１００ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９２μｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）中混合物を１７時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製した（方法Ｂ）。
収量：５４ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６３４．４／６３６．４；分析的ＨＰＬＣ：Ｒ_ｔ＝２１．３２分。（方法２）

３−ブロモ−５−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−２−（３−メトキシ−ベンジルオキシ）−ベンズアミド
（ａ）３−ブロモ−５−ホルミル−２−（３−メトキシ−ベンジルオキシ）−安息香酸メチルエステル
実施例１６ｂにおいて記載された化合物（４．６２ｇ）、３−メトキシベンジルブロミド（３．０３ｍｌ）、炭酸カリウム（５．４７ｇ）およびテトラブチルアンモニウムヨージド（６０６ｍｇ）のＤＭＦ（９０ｍｌ）中混合物を６０℃で５時間撹拌した。混合物を水中に注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をエタノールおよびジエチルエーテルから再結晶した（１／１、ｖ／ｖ）。
収量：５．６５ｇ。

（ｂ）３−ブロモ−５−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−２−（３−メトキシ−ベンジルオキシ）−安息香酸メチルエステル
３−ブロモ−５−ホルミル−２−（３−メトキシ−ベンジルオキシ）−安息香酸メチルエステル（３．７８ｇ）、３−アミノクロトニトリル（８２２ｍｇ）および５−プロピルシクロヘキサン−１，３−ジオン（１５３５ｍｇ）のエタノール（２５ｍｌ）中混合物を８０℃で１７時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。
収量：５．９ｇ。

（ｃ）３−ブロモ−５−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−２−（３−メトキシ−ベンジルオキシ）−安息香酸
３−ブロモ−５−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−２−（３−メトキシ−ベンジルオキシ）−安息香酸メチルエステル（５．７ｇ）のジオキサン（１３５ｍｌ）およびＩＮ ＮａＯＨ（１５ｍｌ）中溶液を１７時間撹拌した。混合物を濃酢酸で酸性化し、エチルアセテートで抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をエタノール中に溶解させ、次いで固体が沈殿するまで濃縮した。固体を濾過により集め、石油エーテルで洗浄した。
収量：４．２ｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５６３．６／５６５．２
（ｄ）３−ブロモ−５−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−２−（３−メトキシ−ベンジルオキシ）−ベンズアミド
３−ブロモ−５−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−２−（３−メトキシ−ベンジルオキシ）−安息香酸（５７ｍｇ）、アンモニウムクロリド（１８ｍｇ）、ＨＡＴＵ（５７ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３４μｌ）のＤＭＦ（０．８ｍｌ）中混合物を１７時間撹拌した。混合物を水で希釈し、エチルアセテートで抽出した。
有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製した（方法Ｂ）。
収量：２９ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５６４．４／５６６．４；分析的ＨＰＬＣ：Ｒ_ｔ：１９．６４分。（方法２）

Ｎ−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−６−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−フェニル］−３−メトキシ−ベンズアミド
実施例１７ａにおいて記載された化合物（２２９ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（４８０ｍｇ）のＴＨＦ（４ｍｌ）中溶液を３−メトキシベンゾイルクロリド７５μｌで処理した。
１７時間撹拌後、混合物をエチルアセテートで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮した。
残留物を分取ＨＰＬＣにより精製した（方法Ｂ）。
収量：１５１ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６５５．４／６５７．４；分析的ＨＰＬＣ：Ｒ_ｔ＝２０．８２分。（方法２）

Ｎ−［３−ブロモ−５−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−２−（３−メタンスルホニルアミノ−ベンジルオキシ）−フェニル］−メタンスルホンアミド
（ａ）３−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−ニトロ−ベンズアルデヒド
３−ブロモ−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（２０ｇ）の酢酸（２００ｍｌ）中溶液に発煙硝酸（４．１８ｍｌ）を添加した。得られた懸濁液を３時間撹拌した。固体を濾過により集めた。さらに発煙硝酸４２０μｌを濾液に添加した。４５分後、水を添加し、得られた沈殿を濾過により集めた。合わせた固体を水で洗浄し、真空中で乾燥した。
収量：１８．２６ｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２４５．８／２４７．８
（ｂ）４−（３−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−ニトロ−フェニル）−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル
３−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−ニトロ−ベンズアルデヒド（１８．２６ｇ）、３−アミノクロトニトリル（６．０９ｇ）および５−プロピルシクロヘキサン−１，３−ジオン（１１．４５ｇ）のエタノール（２５０ｍｌ）中混合物を８０℃で１７時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上、溶離剤としてジクロロメタン中、クロマトグラフィーにより精製した。
収量：１６．４９ｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４４６．２／４４８．２
（ｃ）４−（３−アミノ−５−ブロモ−４−ヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル
４−（３−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−ニトロ−フェニル）−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７、８−ヘキサヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル（１５．８ｇ）および酢酸（３０ｍｌ）のＴＨＦ（３００ｍｌ）中溶液に、激しく撹拌しながら、亜鉛末（４６ｇ）を数回に分けて添加した。２時間後、混合物を濾過し、沈殿が形成されるまで濃縮した。この沈殿を濾過により集め、エタノールで洗浄した。
収量：９．２７ｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４１６．２／４１８．２
（ｄ）４−［３−アミノ−５−ブロモ−４−（３−ニトロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７、８−ヘキサヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル
４−（３−アミノ−５−ブロモ−４−ヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル（５ｇ）、３−ニトロベンジルブロミド（２．７２ｇ）、炭酸カリウム（３．６５ｇ）およびヨウ化カリウム（４００ｍｇ）のＤＭＦ（１００ｍｌ）中混合物を６５時間室温で撹拌した。混合物をエチルアセテートで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上、溶離剤としてヘプタン／エチルアセテート １／０→０／１（ｖ／ｖ）中、クロマトグラフィーにより精製した。
収量：１．４５ｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５５１．４／５５３．４
（ｅ）Ｎ−［３−ブロモ−５−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−２−（３−ニトロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−メタンスルホンアミド
４−［３−アミノ−５−ブロモ−４−（３−ニトロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル（１．１５ｇ）およびトリエチルアミン（７４０μｌ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）中溶液をメタンスルホニルクロリド（２０３μｌ）で処理した。１８時間撹拌後、混合物をエチルアセテートで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮した。粗Ｎ，Ｎ−ビス−メタンスルホニル−アニリン誘導体をＴＨＦ（２０ｍｌ）中に溶解させ、２Ｎ ＮａＯＨ（３ｍｌ）で処理した。２時間後、混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチし、エチルアセテートで抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上、溶離剤としてヘプタン／エチルアセテート １／０→０／１（ｖ／ｖ）中、クロマトグラフィーにより精製した。
収量：９５０ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６２９．２／６３１．２
（ｆ）Ｎ−［２−（３−アミノ−ベンジルオキシ）−３−ブロモ−５−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミド
Ｎ−［３−ブロモ−５−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−２−（３−ニトロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−メタンスルホンアミド（９５０ｍｇ）および硫化ナトリウム（３５０ｍｇ）のエタノール（１２ｍｌ）および水（２５０μｌ）中混合物を還流温度で２時間加熱した。混合物をエチルアセテートで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮した。
収量：７０９ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５９９．２／６０１．２
（ｇ）Ｎ−［３−ブロモ−５−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−２−（３−メタンスルホニルアミノ−ベンジルオキシ）−フェニル］−メタンスルホンアミド
Ｎ−［２−（３−アミノ−ベンジルオキシ）−３−ブロモ−５−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミド（７０９ｍｇ）およびピリジン（２８６μｌ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）中溶液に、メタンスルホニルクロリド（１３８μｌ）を添加した。１８時間撹拌後、混合物をエチルアセテートで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮した。
残留物を分取ＨＰＬＣにより精製した（方法Ｂ）。
収量：１７２ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６７７．２／６７９．２；分析的ＨＰＬＣ：Ｒ_ｔ＝２２．３７分。（方法３）

４−［３−ブロモ−５−シアノ−４−（３−メトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル
実施例２２ｄにおいて記載された化合物（５４ｍｇ）のジクロロメタン（１．２ｍｌ）中溶液を０℃に冷却した。トリエチルアミン（５８μｌ）を添加し、続いて無水トリフルオロ酢酸（２５μｌ）を滴下した。混合物を室温にした。再び、トリエチルアミン（５８μｌ）および無水トリフルオロ酢酸（２５μｌ）を添加した。１時間撹拌後、混合物を水で抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製した（方法Ｂ）。
収量：２６ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５４６．２／５４８．２；分析的ＨＰＬＣ：Ｒ_ｔ＝２４．８６分。（方法２）

Ｎ−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−６−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−フェニル］−Ｎ−（３−メトキシ−ベンジル）−アセトアミド
（ａ）プロパン−１−スルホン酸 ［３−ブロモ−５−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７、８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−２−（３−メトキシ−ベンジルアミノ）−フェニル］−アミド
実施例１７ａにおいて記載された化合物（６８８ｍｇ）のｍ−アニスアルデヒド（６０５μｌ）との酢酸（５７０μｌ）およびナトリウムシアノボロヒドリド（３１７ｍｇ）の存在下、メタノール（６ｍｌ）中での縮合を実施例１７ｂにおいて記載されたようにして行った。
収量：３００ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６４１．４／６４３．４
（ｂ）Ｎ−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−６−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−フェニル］−Ｎ−（３−メトキシ−ベンジル）−アセトアミド
プロパン−１−スルホン酸 ［３−ブロモ−５−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７、８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−２−（３−メトキシ−ベンジルアミノ）−フェニル］−アミド（１２０ｍｇ）のピリジン（３ｍｌ）中溶液を無水酢酸（１５３μｌ）で処理した。１７時間撹拌後、混合物をエチルアセテートで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上、溶離剤としてヘプタン／エチルアセテート １／０→０／１（ｖ／ｖ）中、クロマトグラフィーにより精製した。
収量：２７ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６８３．２／６８５．２；分析的ＨＰＬＣ：Ｒ_ｔ＝２１．０９分。（方法２）

プロパン−１−スルホン酸 ｛３−ブロモ−５−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−２−［（３−メトキシ−ベンジル）−メチル−アミノ］−フェニル｝−アミド
実施例２６ａにおいて記載された化合物（１８０ｍｇ）、３７％水中ホルムアルデヒド（２３０μｌ）および酢酸（１６０μｌ）のメタノール（５ｍｌ）中混合物を２時間撹拌した。ナトリウムシアノボロヒドリド（１７６ｍｇ）を添加し、撹拌を１７時間続けた。混合物をエチルアセテートで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮した。
残留物を分取ＨＰＬＣにより精製した（方法Ｂ）。
収量：１７ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６７５．２／６７７．２；分析的ＨＰＬＣ：Ｒ_ｔ＝２８．１１分。（方法２）

プロパン−１−スルホン酸 ［３−ブロモ−５−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−２−（３−メトキシ−ベンジルアミノ）−フェニル］−メチル−アミド
実施例２６ａにおいて記載された化合物（１８０ｍｇ）、ヨウ化メチル（１９μｌ）および炭酸カリウム（１９ｍｇ）のＤＭＦ（１ｍｌ）中混合物を６５時間撹拌した。混合物をエチルアセテートで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮した。
残留物を分取ＨＰＬＣにより精製した（方法Ｂ）。
収量：３１ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６５５．４／６５７．４；分析的ＨＰＬＣ：Ｒ_ｔ＝２５．００分。（方法２）

Ｎ−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−６−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−フェニル］−ニコチンアミド
実施例１７ａにおいて記載された化合物（１００ｍｇ）、ＴＢＴＵ（１２３ｍｇ）、ニコチン酸（４７ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１６８μｌ）のジクロロメタン２ｍｌおよびＴＨＦ２ｍｌ中混合物を６５時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、水および飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製した（方法Ａ）。
収量：７４ｍｇ（ＴＦＡ塩として）。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６２６．４／６２８．４；分析的ＨＰＬＣ：Ｒ_ｔ＝１２．０３分。（方法２）

Ｎ−（２−｛［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−６−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−フェニルアミノ］−メチル｝−フェニル）−アセトアミド
（ａ）プロパン−１−スルホン酸 ［３−ブロモ−５−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−２−（２−ニトロ−ベンジルアミノ）−フェニル］−アミド
実施例１７ａにおいて記載された化合物（１．０５ｇ）の２−ニトロベンズアルデヒド（１．６１ｇ）との酢酸（１．２１ｍｌ）およびナトリウムシアノボロヒドリド（１．３４ｇ）の存在下、メタノール（２５ｍｌ）中での縮合を実施例１７ｂにおいて記載されたようにして行った。
収量：１．２１ｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６７６．２／６７８．２
（ｂ）プロパン−１−スルホン酸 ［２−（２−アミノ−ベンジルアミノ）−３−ブロモ−５−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−フェニル］−アミド
プロパン−１−スルホン酸［３−ブロモ−５−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−２−（２−ニトロ−ベンジルアミノ）−フェニル］−アミド（１．２１ｇ）および酢酸（１．６ｍｌ）をＴＨＦ（１５０ｍｌ）中に溶解させた。激しく撹拌しながら亜鉛末（２．３２ｇ）を添加した。３時間後、混合物を濾過し、エチルアセテートで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した。残留物をシリカゲル上、溶離剤としてヘプタン／エチルアセテート １／０→０／１（ｖ／ｖ）中、クロマトグラフィーにより精製した。
収量：４３０ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６２６．４／６２８．４
（ｃ）Ｎ−（２−｛［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−６−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−フェニルアミノ］−メチル｝−フェニル）−アセトアミド
プロパン−１−スルホン酸［２−（２−アミノ−ベンジルアミノ）−３−ブロモ−５−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−フェニル］−アミド（４３０ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２０μｌ）の１，２−ジクロロプロパン（５０ｍｌ）中溶液を０℃に冷却し、次いで１，２−ジクロロプロパン（１５ｍｌ）中アセチルクロリド（４９μｌ）で処理した。２時間撹拌後、混合物をエチルアセテートで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮した。
残留物を分取ＨＰＬＣにより精製した（方法Ａ）。
収量：４５ｍｇ（ＴＦＡ塩として）。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６６８．２／６７０．２；分析的ＨＰＬＣ：Ｒ_ｔ＝１８．９１分。（方法２）

（２−｛［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−６−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−フェニルアミノ］−メチル｝−フェニル）−カルバミン酸メチルエステル
実施例３０ｂにおいて記載された化合物（１００ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍｌ）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８４μｌ）およびメチルクロロホルメート（１２μｌ）を添加した。１７時間撹拌後、混合物をエチルアセテートで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮した。
残留物を分取ＨＰＬＣにより精製した（方法Ａ）。
収量：１９ｍｇ（ＴＦＡ塩として）。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６８４．２／６８６．２；分析的ＨＰＬＣ：Ｒ_ｔ＝１７．９０分。（方法２）

Ｎ−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−６−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−フェニル］−３−（２−ピペラジン−１−イル−アセチルアミノ）−ベンズアミド
（ａ）Ｎ−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−６−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−フェニル］−３−ニトロ−ベンズアミド
実施例１７ａにおいて記載された化合物（４００ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（３５０μｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中溶液に、３−ニトロベンゾイルクロリド（１５０μｌ）を添加した。混合物を１７時間撹拌し、次いで水中に注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮した。
残留物をシリカゲル上、溶離剤としてヘプタン／エチルアセテート １／３（ｖ／ｖ）中、クロマトグラフィーにより精製した。
収量：４１２ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６７０．２／６７２．２
（ｂ）３−アミノ−Ｎ−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−６−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−フェニル］−ベンズアミド
０℃に冷却した、Ｎ−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−６−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−フェニル］−３−ニトロ−ベンズアミド（４１２ｍｇ）および酢酸（５２０μｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中溶液に、亜鉛末（８１０ｍｇ）を激しく撹拌しながら添加した。４時間撹拌後、混合物を濾過し、真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタン中に溶解させ、水で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮した。
収量：２５７ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６４０．４／６４２．４
（ｃ）Ｎ−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−６−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−フェニル］−３−（２−クロロ−アセチルアミノ）−ベンズアミド
３−アミノ−Ｎ−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−６−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−フェニル］−ベンズアミド（２５７ｍｇ）のＴＨＦ（６ｍｌ）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２０５μｌ）およびクロロアセチルクロリド（５０μｌ）を添加した。混合物を１７時間撹拌し、次いでジクロロメタンで希釈し、水および飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮した。
収量：２８７ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝７１６．２／７１８．２
（ｄ）Ｎ−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−６−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−フェニル］−３−（２−ピペラジン−１−イル−アセチルアミノ）−ベンズアミド
Ｎ−［２−ブロモ−４−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−６−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−フェニル］−３−（２−クロロ−アセチルアミノ）−ベンズアミド（１４３ｍｇ）のジクロロメタン（４ｍｌ）中溶液に、ピペラジン（１７２ｍｇ）を添加した。混合物を１７時間撹拌し、次いでジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮した。
残留物を分取ＨＰＬＣにより精製した（方法Ａ）。
収量：１８ｍｇ（ＴＦＡ塩として）。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝７６６．４／７６８．４；分析的ＨＰＬＣ：Ｒ_ｔ＝４．８７分。（方法２）

４−［３−ブロモ−５−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−４−（３−メトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル
（ａ）３−ブロモ−５−ヒドロキシ−４−（３−メトキシ−ベンジルオキシ）−ベンズアルデヒド
３−ブロモ−４，５−ジヒドロキシ−ベンズアルデヒド（１ｇ）、炭酸リチウム（３１４ｍｇ）、３−メトキシベンジルクロリド（７４２μｌ）および触媒量のテトラブチルアンモニウムヨージドのＤＭＦ（５ｍｌ）中混合物を６０℃で１７時間撹拌した。混合物をエチルアセテートで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮した。
収量：１．４８ｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３３７．２／３３９．２
（ｂ）４−［３−ブロモ−５−ヒドロキシ−４−（３−メトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル
３−ブロモ−５−ヒドロキシ−４−（３−メトキシ−ベンジルオキシ）−ベンズアルデヒド（１．４３ｇ）、３−アミノクロトニトリル（３５０ｍｇ）および５−プロピルシクロヘキサン−１，３−ジオン（６５４ｍｇ）のエタノール（１００ｍｌ）中混合物を８０℃で１７時間加熱した。混合物を真空中で濃縮し、次いでシリカゲル上、溶離剤としてヘプタン／エチルアセテート １／０→０／１（ｖ／ｖ）中、クロマトグラフィーにより精製した。
収量：１．３１ｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５３７．２／５３９．２
（ｃ）４−［３−ブロモ−５−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−４−（３−メトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル
４−［３−ブロモ−５−ヒドロキシ−４−（３−メトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル（１００ｍｇ）、２−ブロモエタノール（１６μｌ）、テトラブチルアンモニウムヨージド（５ｍｇ）および炭酸カリウム（５０ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍｌ）中混合物を７０℃で１７時間撹拌した。混合物をエチルアセテートで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮した。
残留物を分取ＨＰＬＣにより精製した（方法Ｂ）。
収量：３６ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５８１．４／５８３．４；分析的ＨＰＬＣ：Ｒ_ｔ＝２０．５７分。（ジアステレオマー１）Ｒ_ｔ＝２０．９１分。（ジアステレオマー２）（方法２）

４−［３−ブロモ−４−（３−メトキシ−ベンジルオキシ）−５−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル
２−メトキシブロモエタン（２２μｌ）、炭酸カリウム（５０ｍｇ）およびテトラブチルアンモニウムヨージド（５ｍｇ）を用いたＤＭＦ（２ｍｌ）中での実施例３３ｂにおいて記載された化合物（１００ｍｇ）のアルキル化を、実施例３３ｃにおいて記載された方法に従って行った。
収量：４８ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５９５．２／５９７．２；分析的ＨＰＬＣ：Ｒ_ｔ＝２４．７２分。（ジアステレオマー１）Ｒ_ｔ＝２５．０８分。（ジアステレオマー２）（方法２）

４−［３−ブロモ−５−ヒドロキシ−４−（３−メトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル
実施例３３ｂにおいて記載された化合物１００ｍｇを分取ＨＰＬＣにより精製した（方法Ｂ）。
収量：５４ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５３７．４／５３９．４；分析的ＨＰＬＣ：Ｒ_ｔ＝２１．８５分。（方法２）

３−ブロモ−５−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（ピリジン−３−イルメトキシ）−ベンゼンスルホンアミド
（ａ）３−ブロモ−５−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−ヒドロキシ−ベンゼンスルホンアミド
実施例３７ｂにおいて記載された化合物（１．５ｇ）およびジエチルアミン（３．１ｍｌ）のジオキサン（３０ｍｌ）中混合物を１７時間撹拌した。混合物をエチルアセテートで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮した。
収量：１．４３ｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５３６．２／５３８．２
（ｂ）３−ブロモ−５−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（ピリジン−３−イルメトキシ）−ベンゼンスルホンアミド
３−ブロモ−５−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−ヒドロキシ−ベンゼンスルホンアミド（１．４３ｇ）、３−ピコリルクロリド（６８９ｍｇ）、炭酸カリウム（７７４ｍｇ）およびヨウ化カリウム（９３ｍｇ）のＤＭＦ（４０ｍｌ）中混合物を７０℃で２時間、次いで室温で１７時間撹拌した。混合物をエチルアセテートで希釈し、水で抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製した（方法Ａ）。
収量：９９１ｍｇ（ＴＦＡ塩として）。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６２７．２／６２９．２；分析的ＨＰＬＣ：Ｒ_ｔ＝１７．３６分。（方法３）

３−ブロモ−５−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−３−イルメトキシ）−ベンゼンスルホンアミド
（ａ）４−（３−ブロモ−４−ヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル
３−ブロモ−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（１３．０７ｇ）、５−プロピルシクロヘキサン−１，３−ジオン（１０．０２ｇ）および３−アミノクロトニトリル（５．３４ｇ）のエタノール（１６５ｍｌ）中混合物を８０℃で１７時間撹拌した。沈殿が形成し、これを濾過により集めた。濾液を真空中で濃縮し、次いでエチルアセテートで摩砕した。固体を結合し、真空中で乾燥した。
収量：２０．２５ｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４０１．２／４０３．２
（ｂ）３−ブロモ−５−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−２−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニルクロリド
窒素雰囲気下、圧力容器中、−１０℃に冷却されたクロロスルホン酸４７ｍｌに、４−（３−ブロモ−４−ヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル（２０．２５ｇ）をゆっくりと添加した。混合物を室温にした。１７時間撹拌後、混合物をクラッシュアイス８００ｍｌ上に注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をエチルアセテートで摩砕した。固体を集め、真空中で乾燥した。
収量：２３．７ｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４９９．０／５０１．０
（ｃ）３−ブロモ−５−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド
３０分間、モノ−メチルアミンを３−ブロモ−５−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−２−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニルクロリド（２４０ｍｇ）のジオキサン（５ｍｌ）中溶液に吹き込んだ。混合物を１７時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、エチルアセテートで抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製した（方法Ｂ）。
収量：６０ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４９４．２／４９４．２
（ｄ）３−ブロモ−５−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−３−イルメトキシ）−ベンゼンスルホンアミド
３−ブロモ−５−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド（５２ｍｇ）、３−ピコリルクロリド、ＨＣｌ（２４ｍｇ）および炭酸カリウム（８８ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍｌ）中混合物を７０℃で２時間、次いで室温で１７時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、エチルアセテートで抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製した（方法Ａ）。
収量：１５．５ｍｇ（ＴＦＡ塩として）。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５８５．２／５８７．２；分析的ＨＰＬＣ：Ｒ_ｔ＝８．７３分。（ジアステレオマー１）Ｒ_ｔ＝９．４４分。（ジアステレオマー２）（方法２）
ジアステレオマー比：１０：１

４−［３−ブロモ−５−ヒドロキシ−４−（ピリジン−３−イルメトキシ）−フェニル］−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル
（ａ）３−ブロモ−５−ヒドロキシ−４−（ピリジン−３−イルメトキシ）−ベンズアルデヒド
３−ブロモ−４，５−ジヒドロキシ−ベンズアルデヒド（１ｇ）、３−ピリジンカルビノール（４４８μｌ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）（９０８μｌ）およびポリマー支持トリフェニルホスフィン（１．５３ ｇ、３ ｍｍｏｌ／ｇ装填）のＴＨＦ（５０ｍｌ）中混合物を窒素雰囲気下で１７時間撹拌した。混合物を濾過し、エチルアセテートで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上、溶離剤としてヘプタン／エチルアセテート １／０→０／１（ｖ／ｖ）中、クロマトグラフィーにより精製した。
収量：３３０ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３０８．２／３１０．２
（ｂ）４−［３−ブロモ−５−ヒドロキシ−４−（ピリジン−３−イルメトキシ）−フェニル］−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル
３−ブロモ−５−ヒドロキシ−４−（ピリジン−３−イルメトキシ）−ベンズアルデヒド（１６５ｍｇ）、３−アミノクロトニトリル（４４ｍｇ）および５−プロピルシクロヘキサン−１，３−ジオン（８３ｍｇ）のエタノール（２５ｍｌ）中混合物を８０℃で１７時間撹拌した。混合物を次いで真空中で濃縮し、残留物をアセトニトリルから再結晶した。
収量：１０５ｍｇ（ＴＦＡ塩として）。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５０８．４／５１０．４；分析的ＨＰＬＣ：Ｒ_ｔ＝７．６５分。（方法２）

４−［３−ブロモ−５−フルオロメトキシ−４−（ピリジン−３−イルメトキシ）−フェニル］−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル
圧力容器中、実施例３８ｂにおいて記載された化合物（７００ｍｇ）、ブロモ−フルオロ−メタン（１５５７ｍｇ）および炭酸カリウム（７６１ｍｇ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）中混合物を２０時間撹拌した。混合物をエチルアセテートで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上、溶離剤としてヘプタン／エチルアセテート ２／８（ｖ／ｖ）中、クロマトグラフィーにより精製した。
収量：８４２ｍｇ（ＴＦＡ塩として）。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５４０．２／５４２．２；分析的ＨＰＬＣ：Ｒ_ｔ＝５．８４分。（方法１）
ジアステレオマー比：７：１

４−［３−ブロモ−５−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−４−（ピリジン−３−イルメトキシ）−フェニル］−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル
実施例３８ｂにおいて記載された化合物（１５０ｍｇ）、２，２−ジフルオロ−１−ブロモエタン（８６ｍｇ）、炭酸カリウム（８２ｍｇ）および触媒量のテトラブチルアンモニウムヨージドのＤＭＦ（５ｍｌ）中混合物を４０℃で１７時間撹拌した。混合物をエチルアセテートで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製した（方法Ａ）。
収量：１１３ｍｇ（ＴＦＡ塩として）。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５７２．２／５７４．２；分析的ＨＰＬＣ：Ｒ_ｔ＝１０．９９分。（方法２）

３−ブロモ−５−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（チアゾール−４−イルメトキシ）−ベンゼンスルホンアミド
（ａ）３−ブロモ−５−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド
３０分間、ジメチルアミンを実施例３７ｂにおいて記載された化合物（４．１ｇ）のジオキサン（８５ｍｌ）中溶液に吹き込んだ。混合物を水およびジクロロメタンで希釈した。水性層において、大量の沈殿が形成し、これを濾過により集め、真空中で乾燥した。
収量：２．１９ｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５０８．２／５１０．２
（ｂ）３−ブロモ−５−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（チアゾール−４−イルメトキシ）−ベンゼンスルホンアミド
３−ブロモ−５−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド（２００ｍｇ）、炭酸カリウム（１０９ｍｇ）、ヨウ化カリウム（５ｍｇ）および４−クロロメチル−チアゾール、ＨＣｌ（７１ｍｇ）のＤＭＦ（４．５ｍｌ）中混合物を６０℃で６時間加熱した。混合物を水で希釈し、エチルアセテートで抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製した（方法Ｂ）。
収量：１１０ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６０５．２／６０７．２；分析的ＨＰＬＣ：Ｒ_ｔ＝１９．６２分。（方法２）

３−ブロモ−５−（３−シアノ−２−メチル−５−オキソ−７−プロピル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−４−イル）−２−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド
実施例４１ａにおいて記載された化合物（１５３ｍｇ）、炭酸カリウム（１２５ｍｇ）、および５−クロロメチル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール（５５ｍｇ）のＤＭＦ（１．４ｍｌ）中混合物を６０℃で３時間加熱した。混合物を１Ｎ塩酸で希釈し、エチルアセテートで抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し（方法Ｂ）、次いで溶離剤としてエチルアセテートを用いて、酸化アルミニウム上クロマトグラフィーにより精製した。
収量：５１ｍｇ。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Η］^＋＝６１６．２／６１８．２；分析的ＨＰＬＣ：Ｒ_ｔ＝１８．４０分。（方法２）

ＣＨＯ細胞において発現されたヒトＦＳＨレセプターでの化合物の作用物質活性
ヒトＦＳＨレセプターでの化合物の作用物質活性を、ヒトＦＳＨレセプターで安定にトランスフェクトされ、ｃＡＭＰ反応性エレメント（ＣＲＥ）／ホタルルシフェラーゼレポーター遺伝子の発現を行うプロモーターでコトランスフェクトされたチャイニーズ・ハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞において試験した。化合物のＧｓとカップリングしたＦＳＨレセプターとの結合の結果、ｃＡＭＰが増大し、これは次に、ルシフェラーゼレポーター構築物のトランス活性化の増大を誘発するであろう。ルシフェラーゼ活性は、発光カウンターを用いて定量化した。化合物を０．１ｎＭから１０μＭの濃度範囲で試験した。ＥＣ_５０（ルシフェラーゼ刺激の最大の半分（５０％）を引き起こす試験化合物の濃度）を決定し、組み換えヒトＦＳＨと比較した化合物の有効性を決定するためにこの分析法を使用した。このために、ソフトウェアプログラムＸＬｆｉｔ（Ｅｘｃｅｌ ｖｅｒｓｉｏｎ ２．０、ｂｕｉ１ｔ ３０、ＩＤ Ｂｕｓｉｎｅｓｓ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ）を使用した。

前記実施例において記載された化合物はすべて、５．１０^−６Ｍ未満のＥＣ_５０を有する。たとえば、実施例２、１０、１７、１９、２０、２４、３０−３２、３６、３７、および３９−４２の化合物などのいくつかの化合物は、１０^−８ Ｍ未満のＥＣ_５０を示した。

Claims (13)

1. 式Ｉ：
   

   

   （式中、
   Ｒ^１は、（ｌ−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニルまたは（２−６Ｃ）アルキニルであり；
   Ｒ^２は、ハロゲン、（ｌ−４Ｃ）アルコキシ、フッ素化（ｌ−４Ｃ）アルコキシ、（ｌ−４Ｃ）アルキル、またはフッ素化（ｌ−４Ｃ）アルキルであり；またはＲ^３がＲ^９，Ｒ^１０−アミノスルホニルである場合、Ｒ^２はＨであってもよく；
   Ｒ^３は、ＯＨ、ＮＯ_２、ＣＮ、フッ素化（ｌ−４Ｃ）アルコキシ、（ｌ−４Ｃ）アルコキシ（２−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（２−４Ｃ）アルコキシ、（ｌ−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（３−４Ｃ）アルケニルオキシカルボニル、（ｌ−４Ｃ）アルコキシカルボニルオキシ、（３−４Ｃ）アルケニルオキシカルボニルオキシ、Ｒ^７，Ｒ^８−アミノ、Ｒ^９，Ｒ^１０−アミノ、Ｒ^９，Ｒ^１０−アミノカルボニル、Ｒ^９，Ｒ^１０−アミノスルホニルまたはフェニル（ｌ−４Ｃ）アルコキシであり（フェニル環は場合により、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、（ｌ−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル、（ｌ−４Ｃ）アルコキシ、（ジ）（ｌ−４Ｃ）アルキルアミノから選択される１以上の置換基で置換されていてもよい）；
   Ｒ^４はＲ^１１−フェニルまたはＲ^１１−（２−５Ｃ）ヘテロアリールであり（フェニルまたはヘテロアリール基は、場合により、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、（ｌ−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルチオ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニルから選択される１以上の置換基でさらに置換されていてもよい）；
   Ｒ^７はＨ、（ｌ−４Ｃ）アルキルであり；
   Ｒ^８は（ｌ−４Ｃ）アルキルスルホニル、（ｌ−４Ｃ）アルキルカルボニル、（２−４Ｃ）アルケニルカルボニル、（３−６Ｃ）シクロアルキルカルボニル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（３−４Ｃ）アルケニルオキシカルボニル、（１−４Ｃ）アルコキシ（ｌ−４Ｃ）アルキルカルボニル、（３−４Ｃ）アルケニルオキシ（ｌ−４Ｃ）アルキルカルボニルフェニルカルボニル、（２−５Ｃ）ヘテロアリールカルボニル、フェニル（ｌ−４Ｃ）アルキルカルボニル、（２−５Ｃ）ヘテロアリール（ｌ−４Ｃ）アルキルカルボニルであり（フェニル環またはヘテロ芳香族環は、場合によりヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、（ｌ−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル、（ｌ−４Ｃ）アルコキシ、（ジ）（ｌ−４Ｃ）アルキルアミノから選択される１以上の置換基で置換されていてもよい）；
   Ｒ^９およびＲ^１０は独立して、Ｈ、（ｌ−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル（ｌ−４Ｃ）アルキルおよび（ｌ−４Ｃ）アルコキシ（２−４Ｃ）アルキルから選択されるか；
   またはＲ^９およびＲ^１０は、場合により１以上の（ｌ−４Ｃ）アルキル置換基で置換されていてもよい（４−６Ｃ）ヘテロシクロアルケニル環または（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキル環中で結合していてもよく；
   Ｒ^１１は、Ｈ、（ｌ−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｒ^１２，Ｒ^１３−アミノ、（ｌ−６Ｃ）アルキルカルボニル、（ｌ−６Ｃ）アルキルスルホニル、Ｒ^１４−オキシ、Ｒ^１４，Ｒ^１５−アミノ、Ｒ^１４，Ｒ^１５−アミノカルボニル、Ｒ^１４，Ｒ^１５−アミノスルホニルであり；
   Ｒ^１２は、Ｈ、（ｌ−４Ｃ）アルキルであり；
   Ｒ^１３は、（ｌ−４Ｃ）アルキルスルホニル、（ｌ−４Ｃ）アルキルカルボニル、（３−６Ｃ）シクロアルキルカルボニル、（ｌ−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（３−４Ｃ）アルケニルオキシカルボニル、（ジ）（ｌ−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキルカルボニル、（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキル（ｌ−４Ｃ）アルキルカルボニル、（４−６Ｃ）ヘテロシクロ−アルケニル（ｌ−４Ｃ）アルキルカルボニルまたは（１−４Ｃ）アルコキシ（ｌ−４Ｃ）アルキルカルボニルであり；
   Ｒ^１４およびＲ^１５は独立して、Ｈ、（ｌ−６Ｃ）アルキル、（３−４Ｃ）アルケニル、（３−４Ｃ）アルキニル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル（ｌ−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（２−４Ｃ）アルキル、アミノ（２−４Ｃ）アルキル、（ｌ−４Ｃ）アルコキシ（２−４Ｃ）アルキル、（ジ）（ｌ−４Ｃ）アルキルアミノ（２−４Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキル（２−４Ｃ）アルキル、（４−６Ｃ）ヘテロシクロアルケニル（２−４Ｃ）アルキル、フェニル（１−４Ｃ）アルキルおよび（２−５Ｃ）ヘテロアリール（ｌ−４Ｃ）アルキルから選択され；
   ＸはＯまたはＲ^１６−Ｎであり；
   ＹはＣＨ_２、Ｃ（Ｏ）またはＳＯ_２であり；
   ＺはＣＮまたはＮＯ_２であり；
   Ｒ^１６はＨ、（ｌ−４Ｃ）アルキル、（ｌ−４Ｃ）アルキルカルボニルである）
   に記載の４−フェニル−５−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン誘導体またはこの医薬的に許容される塩。
2. Ｒ^１が（１−６Ｃ）アルキルである、請求項１に記載の４−フェニル−５−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン誘導体。
3. Ｒ^２がハロゲンである、請求項１または２に記載の４−フェニル−５−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン誘導体。
4. Ｒ^３がＲ^９，Ｒ^１０−アミノスルホニルである、請求項１から３のいずれか１項に記載の４−フェニル−５−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン誘導体。
5. Ｒ^９およびＲ^１０が独立して（１−６Ｃ）アルキルである、請求項４に記載の４−フェニル−５−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン誘導体。
6. Ｒ^４がＲ^１１−フェニルまたはＲ^１１−（２−５Ｃ）ヘテロアリールであり、フェニルまたはヘテロアリール基が、場合により１個の（ｌ−４Ｃ）アルコキシでさらに置換されていてもよい請求項１から５のいずれか１項に記載の４−フェニル−５−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン誘導体。
7. Ｒ^１１がＨまたはＲ^１２，Ｒ^１３−アミノである、請求項６に記載の４−フェニル−５−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン誘導体。
8. ＺがＣＮである、請求項１から７のいずれか１項に記載の４−フェニル−５−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン誘導体。
9. ＸがＯである、請求項１から８のいずれか１項に記載の４−フェニル−５−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン誘導体。
10. ＹがＣＨ_２である、請求項１から９のいずれか１項に記載の４−フェニル−５−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン誘導体。
11. 治療において用いられる、請求項１から１０のいずれか１項に記載の４−フェニル−５−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン誘導体。
12. 請求項１から１０のいずれか１項に記載の４−フェニル−５−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン誘導体、および医薬的に適した助剤を含む医薬組成物。
13. 請求項１から１０のいずれか１項に記載の４−フェニル−５−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン誘導体、もしくはこの医薬的に許容される塩または溶媒和物の、受精障害の治療用医薬を製造するための使用。