JP5118631B2 - 不妊症の治療用医薬としての4−フェニル−5−オキソ−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロキノリン誘導体 - Google Patents
不妊症の治療用医薬としての4−フェニル−5−オキソ−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロキノリン誘導体 Download PDFInfo
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Description
R1は(l−6C)アルキル、(2−6C)アルケニルまたは(2−6C)アルキニルであり;
R2はハロゲンであり;
R3はSO2NR5R6または(l−4C)アルコキシであって、場合により、1以上のフッ素原子で置換されていてもよく;
XはOまたはNR7であり;
R4はR8−(2−8C)アルキル、R8−(3−8C)アルケニル、R8−(3−8C)アルキニルまたはR8−(2−4C)アルコキシ(2−4C)アルキルであり;
ZはCNまたはNO2であり;
R5およびR6は独立して、Hまたは(l−4C)アルキルであり;もしくは
R5はR6およびこれらが結合しているNと一緒になって、3−8員飽和環であって、場合により、OおよびSから選択されるさらなるヘテロ原子を含有してもよい環を形成し;
R8はOH、(l−4C)アルコキシ、NH2;NR9C(O)R11、NR9SO2R11またはC(O)NR9R10であり;
R7およびR9は独立して、Hまたは(l−4C)アルキルであり;
R10は(l−4C)アルキル、(l−4C)アルコキシ(l−4C)アルキル、もしくはフェニル(l−4C)アルキルまたは(2−5C)ヘテロアリール(l−4C)アルキルであって、どちらも場合により、(ヘテロ)芳香族環上で、OH、NH2、ハロゲン、NO2、CF3、CN、(l−4C)アルキル、(l−4C)アルコキシおよび(ジ)(l−4C)アルキルアミノから選択される1以上の置換基で置換されていてもよく;
R11は(l−4C)アルキル、(2−4C)アルケニル、(2−4C)アルキニル、(l−4C)アルコキシ(l−4C)アルキル、(3−6C)シクロアルキル、(l−4C)アルコキシ、(ジ)(l−4C)アルキルアミノ、もしくはフェニルまたは(2−5C)ヘテロアリールであって、どちらも場合により、(ヘテロ)芳香族環上で、OH、NH2、ハロゲン、NO2、CF3、CN、(l−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシおよび(ジ)(l−4C)アルキルアミノから選択される1以上の置換基で置換されていてもよい)
の2−メチル−4−フェニル−5−オキソ−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロキノリン誘導体またはこの医薬的に許容される塩を提供する。
次の略語が実施例において使用される。DMA=N,N−ジメチルアニリン、DiPEA=N,N−ジイソプロピルエチルアミン、TFA=トリフルオロ酢酸、HATU=O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、DMF=N,N−ジメチルホルムアミド、THF=テトラヒドロフラン,EtOAc=酢酸エチル。
方法A:カラム=Luna C−18。勾配:分離の容易性に基づいて、30−45分で、H2O/CH3CN(9/1、v/v)/CH3CN=80/20から0/100(v/v)中0.1%トリフルオロ酢酸。検出:210nm。
方法B:カラム=Luna C−18。勾配:分離の容易性に基づいて、30−45分で、H2O/CH3CN(9/1、v/v)/CH3CN=80/20から0/100(v/v)検出:210nm。
(a)4−(3−ブロモ−5−エトキシ−4−ヒドロキシ−フェニル)−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−3
−カルボニトリル
3−ブロモ−5−エトキシ−4−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド(6g)、3−アミノクロトニトリル(2.01g)および5−プロピルシクロヘキサン−1,3−ジオン(3.8g)のエタノール(20ml)中混合物を80℃で4時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲル上、溶離剤としてヘプタン/EtOAc=1/1(v/v)中、クロマトグラフィーにかけた。収量:6.3g。MS−ESI:[M+H]+=445/447
(b)4−[3−ブロモ−4−(4−ブロモ−ブト−2−エニルオキシ)−5−エトキシ−フェニル]−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−3−カルボニトリル
4−(3−ブロモ−5−エトキシ−4−ヒドロキシ−フェニル)−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7、8−ヘキサヒドロ−キノリン−3−カルボニトリル(3.04g)、1,4−ジブロモブテン(11.68g)および炭酸カリウム(1.887g)のジオキサン(100ml)中混合物を80℃で5時間撹拌した。混合物を水中に注ぎ、およびジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をアセトニトリル中に溶解させ、石油エーテルおよびヘプタンで洗浄して、過剰のジブロモブテンの大部分を除去した。アセトニトリル層を真空中で濃縮し、残留物をジクロロメタンおよびヘプタンから再結晶した。収量:3.02g。
MS−ESI:[M+H]+=579.2
(c)4−[4−(4−アジド−ブト−2−エニルオキシ)−3−ブロモ−5−エトキシ−フェニル]−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−3−カルボニトリルおよび4−[4−(2−アジド−ブト−3−エニルオキシ)−3−ブロモ−5−エトキシ−フェニル−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−3−カルボニトリルの混合物
実施例1bにおいて得られた化合物(1.0g)およびアジ化ナトリウム(0.34g)のDMF(50ml)中混合物を2時間撹拌した。混合物を水中に注いだ。結果として得られた沈殿を濾過により集め、水で洗浄し、真空中で乾燥した。収量:914mg:2つの位置異性体の混合物。MS−ESI:[M+H]+=540.2/542.2
(d)4−[4−(4−アミノ−ブト−2−エニルオキシ)−3−ブロモ−5−エトキシ−フェニル]−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−3−カルボニトリルおよび4−[4−(2−アミノ−ブト−3−エニルオキシ)−3−ブロモ−5−エトキシ−フェニル]−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−3−カルボニトリルの混合物
実施例1cにおいて得られた位置異性体化合物の粗混合物(0.914g)のTHF/ジクロロメタン(2/1(v/v)、18ml)中溶液に、水(2ml)および樹脂結合トリフェニルホスフィン(1.13g、3.0ミリモル/g)を添加した。混合物を40℃で8時間撹拌した。樹脂を濾過し、ジクロロメタンおよびメタノールで洗浄した。合した有機層を真空中で濃縮した。収量:0.8g。2つの位置異性体の混合物。MS−ESI:[M+H]+=514.2/516.2
(e)フラン−2−カルボン酸 {4−[2−ブロモ−4−(3−シアノ−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−4−イル)−6−エトキシ−フェノキシ]−ブト−2−エニル}−アミド
実施例1dにおいて得られた生成物(88.8mg)、DiPEA(151μl)および2−フロイルクロリド(34μl)のジクロロメタン(4ml)中溶液を17時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製した(方法B)。収量:46.4mg。MS−ESI:[M+H]+=608.2/610.2;HPLC:Rt=19.45分。(ジアステレオマー1)Rt=19.73分。(ジアステレオマー2)(方法1)。ジアステレオマー比:4:1
実施例1dにおいて記載された生成物(200mg)、DiPEA(339μl)およびイソブチリルクロリド(81μl)のジクロロメタン(4ml)中溶液を17時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製した(方法B)。収量:82mg。MS−ESI:[M+H]+=584.2/586.2;HPLC:Rt=19.41分。(方法1)。ジアステレオマー比:4:1
実施例1dにおいて記載された化合物(88.8mg)、DiPEA(151μl)およびシクロプロパンカルボニルクロリド(31μl)の混合物から、実施例2において記載された手順に従って、標記化合物を得、分取HPLCにより精製した(方法B)。位置異性体(実施例4)も単離することができた。収量:39mg。MS−ESI:[M+H]+=582.2/584.2;HPLC:Rt=18.75分。(ジアステレオマー1)Rt=18.99分。(ジアステレオマー2)(方法1)。ジアステレオマー比:4:1
実施例3参照。実施例3の位置異性体も分取HPLCにより単離した(方法B)。収量:18mg。MS−ESI:[M+H]+=582.2/584.2;HPLC:Rt=20.05分。(ジアステレオマー1)Rt=20.37分。(ジアステレオマー2)(方法1)。ジアステレオマー比:4:1
実施例1dにおいて記載された化合物(88.8mg)、DiPEA(151μl)およびメトキシアセチルクロリド(31μl)の混合物から実施例2において記載された手順に従って、標記化合物を得、分取HPLCにより精製した(方法B)。収量:44.7mg。MS−ESI:[M+H]+=586.4/588.4;HPLC:Rt=17.26分。(ジアステレオマー1)Rt=17.56分。(ジアステレオマー2)(方法1)。ジアステレオマー比:4:1
実施例1dにおいて記載された化合物(88.8mg)、DiPEA(151μl)およびエチルクロロホルメート(33μl)の混合物から、実施例2において記載された手順に従って標記化合物を得、分取HPLCにより精製した(方法B)。位置異性体(実施例7)も単離することができた。収量:45.4mg。MS−ESI:[M+H]+=586.2/588.2。HPLC:Rt=21.21分。(ジアステレオマー1)Rt=21.52分。(ジアステレオマー2)(方法1)。ジアステレオマー比:4:1
実施例6参照。実施例6の位置異性体を分取HPLCにより単離した(方法B)。収量:20mg。MS−ESI:[M+H]+=586.2/588.2;HPLC:Rt=22.96分。(ジアステレオマー1)Rt=23.33分。(ジアステレオマー2)(方法1)。ジアステレオマー比:4:1
実施例1dにおいて記載された化合物(88.8mg)、DiPEA(151μl)およびベンゾイルクロリド(40μl)の混合物から、実施例2において記載された手順に従って標記化合物を得、分取HPLCにより精製した(方法B)。収量:14.5mg。MS−ESI:[M+H]+=618.4/620.4;HPLC:Rt=22.97分。(ジアステレオマー1)Rt=23.27分。(ジアステレオマー2)(方法1)。ジアステレオマー比:3:1
実施例1dにおいて記載された化合物(88.8mg)、DiPEA(151μl)およびアセチルクロリド(24μl)の混合物から、実施例2において記載された手順に従って標記化合物を得、分取HPLCにより精製した(方法B)。収量:16.7mg。MS−ESI:[M+H]+=556.2/568.2;HPLC:Rt=17.13分。(ジアステレオマー1)Rt=17.44分。(ジアステレオマー2)(方法1)。ジアステレオマー比:3:1
(a)4−[2−ブロモ−4−(3−シアノ−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−4−イル)−6−エトキシ−フェノキシ]−ブト−2−エン酸メチルエステル
実施例1aにおいて記載された化合物(1.48g)、炭酸カリウム(0.919g)およびメチル4−ブロモクロトネート(4.759g)のジオキサン(60ml)中混合物を80℃、窒素雰囲気下で17時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上、溶離剤としてヘプタン/EtOAc(1/0から0/1まで)中、クロマトグラフィーにかけた。収量:1.2g。MS−ESI:[M+H]+=543.2/545.2
(b)4−[2−ブロモ−4−(3−シアノ−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−4−イル)−6−エトキシ−フェノキシ]−ブト−2−エン酸
4−[2−ブロモ−4−(3−シアノ−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−4−イル)−6−エトキシ−フェノキシ]−ブト−2−エン酸メチルエステル(1.2g)のジオキサン(100ml)および2N水酸化ナトリウム(2.2ml)中溶液を5日間撹拌した。混合物を水中に注ぎ、4N HCl水溶液を用いてpHを2に調節した。結果として得られた混合物をEtOAcで抽出した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。収量:1.5g。MS−ESI:[M+H]+=529.2/531.2
(c)4−[2−ブロモ−4−(3−シアノ−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−4−イル)−6−エトキシ−フェノキシ]−ブト−2−エン酸(2−メトキシ−エチル)−アミド
4−[2−ブロモ−4−(3−シアノ−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−4−イル)−6−エトキシ−フェノキシ]−ブト−2−エン酸(0.1g)、HATU(0.108g)、DiPEA(165μl)および2−メトキシエチルアミン(25μl)のジクロロメタン中混合物を2時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製した(方法B)。収量:65.5mg。MS−ESI:[M+H]+=586.4/588.4;HPLC:Rt=16.39分。(方法1)。ジアステレオマー比:5:1
実施例10bにおいて記載された化合物(100mg)、DiPEA(165μl)、HATU(108mg)およびイソプロピル−メチル−アミン(29μl)から実施例10cにおいて記載された手順に従って標記化合物を得た。収量:65mg。MS−ESI:[M+H]+=584.4/586.4;HPLC:Rt=19.27分。(ジアステレオマー1)Rt=19.54分。(ジアステレオマー2)(方法1)。ジアステレオマー比:5:1
実施例10bにおいて記載された化合物(100mg)、DiPEA(165μl)、HATU(108mg)および2−ピコリルアミン(29μl)から実施例10cにおいて記載された手順に従って、標記化合物を得た。残留物を分取HPLCにより精製した(方法A)。収量:63mg(TFA塩として)。MS−ESI:[M+H]+=619.4/621.4; HPLC:Rt=9.92分。(方法1)。ジアステレオマー比:5:1
(a)4−[3−ブロモ−4−(4−ブロモ−ブトキシ)−5−エトキシ−フェニル]−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−3−カルボニトリル
実施例1aにおいて記載された化合物(2.23g)、1,4−ジブロモブタン(8.65g)および炭酸カリウム(3g)のDMF(25ml)中混合物を60℃で2時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、ヘプタンで洗浄して、過剰のジブロモブタンのほとんどを除去した。DMF層を水で希釈し、得られた混合物をEtOAcで抽出した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上、溶離剤としてヘプタン/EtOAc(4/1から1/2まで)中、クロマトグラフィーにかけた。収量:2.23g。MS−ESI:[M+H]+=581.1
(b)4−[4−(4−アミノ−ブトキシ)−3−ブロモ−5−エトキシ−フェニル]−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−3−カルボニトリル
工程aの生成物(2g)のジオキサン(60ml)中溶液に、濃NH4OH水溶液(40ml)を添加した。混合物をオートクレーブ中、80℃で17時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。収量:2.21g(HBr塩)。MS−ESI:[M+H]+=516.4/518.4
(c)N−{4−[2−ブロモ−4−(3−シアノ−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−4−イル)−6−エトキシ−フェノキシ]−ブチル}−イソブチルアミド
工程bの生成物(117mg)、トリエチルアミン(81μl)およびイソブチリルクロリド(24μl)のジクロロメタン(3ml)中混合物を17時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、0.5N HCl水溶液で洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上、溶離剤としてヘプタン/EtOAc(1/0から0/1まで)中、クロマトグラフィーにかけた。収量:69mg。MS−ESI:[M+H]+=610.4/612.4;HPLC:Rt=19.45分。(方法1)。ジアステレオマー比:5:1
実施例13bにおいて記載された化合物(150mg)、トリエチルアミン(104μl)およびエタンスルホニルクロリド(28μl)から、実施例13cにおいて記載された手順に従って、標記化合物を得た。収量:99mg。MS−ESI:[M+H]+=608.2/610.2;HPLC:Rt=19.32分。(ジアステレオマー1)Rt=19.57分。(ジアステレオマー2)(方法1)。ジアステレオマー比:4:1
(a)4−[3−ブロモ−4−(3−ブロモ−プロポキシ)−5−エトキシ−フェニル]−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−3−カルボニトリル
実施例1aにおいて記載された化合物(2g)、1,3−ジブロモプロパン(3.67ml)および炭酸カリウム(2.49g)から、実施例13aにおいて記載された手順に従って、標記化合物を得た。収量:2.47g。MS−ESI:[M+H]+=567.2
(b)4−[4−(3−アミノ−プロポキシ)−3−ブロモ−5−エトキシ−フェニル]−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−3−カルボニトリル
工程aの生成物(2.37g)および濃NH4OH水溶液(40ml)から、実施例13bにおいて記載された手順に従って、標記化合物を得た。収量:2.45g(HBr塩)。MS−ESI:[M+H]+=502.3/504.3
(c)シクロプロパンカルボン酸 {3−[2−ブロモ−4−(3−シアノ−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−4−イル)−6−エトキシ−フェノキシ]−プロピル}−アミド
工程bの生成物(165mg)、トリエチルアミン(118μl)およびシクロプロパンカルボニルクロリド(31μl)のジクロロメタン(2ml)中混合物を17時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、0.5N HCl水溶液で洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上、溶離剤としてヘプタン/EtOAc(3/1から0/1)中、クロマトグラフィーにかけた。
収量:111.2mg。MS−ESI:[M+H]+=570.4/572.4; HPLC:Rt=18.23分。(方法1)。ジアステレオマー比:5:1
(a)4−[3−ブロモ−4−(5−クロロ−ペンチルオキシ)−5−エトキシ−フェニル]−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−3−カルボニトリル
実施例1aにおいて記載された化合物(2g)、1,5−ジクロロペンタン(4.76ml)および炭酸カリウム(2.49g)から、実施例13aにおいて記載された手順に従って、標記化合物を得た。収量:2.1g。MS−ESI:[M+H]+=549.2/551.2
(b)4−[4−(5−アミノ−ペンチルオキシ)−3−ブロモ−5−エトキシ−フェニル]−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−3−カルボニトリル
工程aの生成物(2.0g)および濃NH4OH水溶液(40ml)から、実施例13bにおいて記載された手順に従って、標記化合物を得た。収量:2.1g(HCl塩)。MS−ESI:[M+H]+=530.3/532.3
(c)N−{5−[2−ブロモ−4−(3−シアノ−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−4−イル)−6−エトキシ−フェノキシ]−ペンチル}−アセトアミド
工程bの生成物(147.5mg)、トリエチルアミン(108μl)およびアセチルクロリド(22μl)から、実施例15cにおいて記載された手順に従って、標記化合物を得た。収量:53.6mg。MS−ESI:[M+H]+=572.4/574.4;HPLC:Rt=17.44分。(ジアステレオマー1)Rt=17.75分。(ジアステレオマー2)(方法1)。ジアステレオマー比:5:1
実施例16bにおいて記載された化合物(147.5mg)、トリエチルアミン(108μl)およびメトキシアセチルクロリド(28μl)から、実施例15cにおいて記載された手順に従って、標記化合物を得た。収量:88.5mg。MS−ESI:[M+H]+=602.4/604.4;HPLC:Rt=18.87分。(ジアステレオマー1)Rt=19.20分。(ジアステレオマー2)(方法1)。ジアステレオマー比:5:1
実施例13bにおいて記載された化合物(117mg)、トリエチルアミン(81μl)および2−フロイルクロリド(23μl)から、実施例13cにおいて記載された手順に従って、標記化合物を得た。収量:85.7mg。MS−ESI:[M+H]+=610.4/612.4;HPLC:Rt=19.66分。(方法1)。ジアステレオマー比:5:1
(a)4−[3−ブロモ−5−エトキシ−4−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−フェニル−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−3−カルボニトリル
実施例1aにおいて記載された化合物(4g)、炭酸カリウム(3.73g)および2−ブロモエタノール(1.274ml)のDMF(30ml)中混合物を60℃で3時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで2回抽出した。合した有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上、溶離剤としてヘプタン/EtOAc(1/1から0/1まで)中、クロマトグラフィーにかけた。収量:3.1g。MS−ESI:[M+H]+=489.4/491.4
(b)メタンスルホン酸 2−[2−ブロモ−4−(3−シアノ−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−4−イル)−6−エトキシ−フェノキシ]−エチルエステル
工程aの生成物(2.9g)、トリエチルアミン(2.46ml)およびメタンスルホニルクロリド(550μl)のジクロロメタン(50ml)中混合物を17時間撹拌した。混合物を0.5N HCl水溶液で抽出した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上、溶離剤としてジクロロメタン/メタノール(1/0から95/5)中、クロマトグラフィーにかけた。収量:3.38g。MS−ESI:[M+H]+=567.2/569.2
(c)4−[4−(2−アミノ−エトキシ)−3−ブロモ−5−エトキシ−フェニル]−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−3−カルボニトリル
工程bの生成物(3.38g)および濃NH4OH水溶液(60ml)のジオキサン(90ml)中混合物を80℃で、オートクレーブ中17時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。収量:3.82g(MeSO3H塩)。MS−ESI:[M+H]+=488.2/490.2
(d)N−{2−[2−ブロモ−4−(3−シアノ−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−4−イル)−6−エトキシ−フェノキシ]−エチル}−メタンスルホンアミド
工程cの生成物(130.7mg)、トリエチルアミン(93μl)およびメタンスルホニルクロリド21μlのジクロロメタン(3ml)中混合物を17時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、0.5N HCl水溶液で洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製した(方法B)。収量:57.1mg。MS−ESI:[M+H]+=566.0/568.0;HPLC:Rt=12.49分。(方法1)。ジアステレオマー比:4:1
(a)4−[3−ブロモ−4−(6−ブロモ−ヘキシルオキシ)−5−エトキシ−フェニル]−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−3−カルボニトリル
実施例1aにおいて記載された化合物(1g)、1,6−ジブロモヘキサン(2.78ml)および炭酸カリウム(1.24g)から、実施例13aにおいて記載された手順に従って、標記化合物を得た。収量:0.93g。MS−ESI:[M+H]+=607.4/609.4
(b)4−[4−(6−アミノ−ヘキシルオキシ)−3−ブロモ−5−エトキシ−フェニル]−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−3−カルボニトリル
工程aの生成物(0.93g)および濃NH4OH水溶液(20ml)から、実施例13bにおいて記載された手順に従って、標記化合物を得た。収量:1.08g(HBr塩)。MS−ESI:[M+H]+=544.4/546.4
(c)プロパン−2−スルホン酸 {6−[2−ブロモ−4−(3−シアノ−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−4−イル)−6−エトキシ−フェノキシ]−ヘキシル}−アミド
工程bにおいて記載された化合物(134mg)、トリエチルアミン(89μl)およびイソプロピルスルホニルクロリド(29μl)から、実施例13cにおいて記載された手順に従って、標記化合物を得た。収量:22.5mg。MS−ESI:[M+H]+=650.4/652.4;HPLC:Rt=20.20分。(ジアステレオマー1)Rt=20.55分。(ジアステレオマー2)(方法1)。ジアステレオマー比:5:1
(a)4−{3−ブロモ−5−エトキシ−4−[2−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−エトキシ]−フェニル}−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−3−カルボニトリル
実施例1aにおいて記載された化合物(5g)の(2−クロロエトキシ)−エタノール(1.42ml)でのアルキル化は、実施例10aにおいて記載された方法に従って行われた。残留物をシリカゲル上、溶離剤としてヘプタン/EtOAc中、クロマトグラフィーにかけた。収量:3.03g。MS−ESI:[M+H]+=533.2/535.2
(b)メタンスルホン酸 2−{2−[2−ブロモ−4−(3−シアノ−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−4−イル)−6−エトキシ−フェノキシ]−エトキシ}−エチルエステル
実施例19bにおいて記載された方法と同様にして、実施例21aにおいて記載された化合物(3.0g)およびメタンスルホニルクロリド(522μl)から出発して、標記化合物を得た。収量:2.98g。MS−ESI:[M+H]+=611.4/613.4
(c)4−{4−[2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−3−ブロモ−5−エトキシ−フェニル}−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−3−カルボニトリル
実施例19cにおいて記載された方法と同様にして、工程bにおいて記載された化合物(2.98g)から出発して標記化合物を得、これにより3.0gの標記化合物(MeSO3H塩)を得た。少量(214mg)を分取HPLCにより精製した(方法A)。収量:221.7mg(TFA salt)。MS−ESI:[M+H]+=532.2/534.2;HPLC:Rt=15.39分(方法2)。ジアステレオマー比:5:1
実施例19dにおいて記載された方法と同様にして、トリエチルアミン(141μl)の存在下、実施例21cにおいて記載された粗化合物(MeSO3H塩)(214mg)およびシクロプロパンカルボニルクロリド(37μl)から出発して、標記化合物を得た。残留物を分取HPLCにより精製した(方法B)。収量:165mg。MS−ESI:[M+H]+=600.4/602.4;HPLC:Rt=22.40分(方法2)。ジアステレオマー比:8:1
(a)4−(3−ブロモ−4−ヒドロキシ−フェニル)−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−3−カルボニトリル
3−ブロモ−4−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド(13.07g)の3−アミノクロトニトリル(5.34g)および5−プロピルシクロヘキサン−1,3−ジオン(10.02g)との反応を実施例1aにおいて記載された方法に従って行った。収量:20.25g。MS−ESI:[M+H]+=401/403
(b)3−ブロモ−5−(3−シアノ−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−4−イル)−2−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニルクロリド
−10℃、窒素雰囲気下で、実施例23aにおいて記載された化合物(20.25g)を1時間で数回に分けてClSO3H(47ml)に添加した。−10℃で1時間撹拌後、反応混合物を温め(室温)、撹拌をさらに17時間続けた。反応混合物をクラッシュアイス(800ml)上に注ぎ、EtOAcで数回抽出した。合した有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をEtOAcから再結晶した。収量:23.7g。MS−ESI:[M+H]+=499.0/501.0
(c)3−ブロモ−5−(3−シアノ−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−4−イル)−2−ヒドロキシ−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド
ジメチルアミンを実施例23bにおいて記載された化合物(4.1g)のジオキサン(85ml)中懸濁液に30分間吹き込んだ。17時間撹拌後、反応混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄した。抽出の間、標記化合物が水層中で結晶化した。濾過により標記化合物を得た。収量:2.19g。MS−ESI:[M+H]+=508.2/510.2
(d)3−ブロモ−5−(3−シアノ−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−4−イル)−2−[2−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−エトキシ]−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド
実施例23cにおいて記載された化合物(740mg)の2−(2−クロロエトキシ)−エタノール(185μl)でのアルキル化を実施例10aにおいて記載された方法に従って行った。収量:35.6mg。MS−ESI:[M+H]+=596/598;HPLC:Rt=14.73分(方法1)
(a)3−ブロモ−5−ヒドロキシ−4−(4−ニトロ−ベンジルオキシ)−ベンズアルデヒド
3−ブロモ−4,5−ジヒドロキシ−ベンズアルデヒド(2g)、4−ニトロベンジルブロミド(2g)、炭酸リチウム(680mg)および少量のテトラブチルアンモニウムヨージド(約50mg)のDMF(15ml)中混合物を60℃で4時間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。収量:2.82g。MS−ESI:[M+H]+=352.0/354.0
(b)3−ブロモ−5−イソプロポキシ−4−(4−ニトロ−ベンジルオキシ)−ベンズアルデヒド
工程aの生成物(2.82g)、イソプロピルヨージド(1.6ml)および炭酸カリウム(2.21g)のDMF(25ml)中混合物を60℃で4時間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。収量:1.66g。MS−ESI:[M+H]+=394.0/396.0
(c)4−[3−ブロモ−5−イソプロポキシ−4−(4−ニトロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−3−カルボニトリル
工程bの生成物(1.06g)、3−アミノクロトニトリル(221mg)および5−プロピルシクロヘキサン−1,3−ジオン(415mg)のエタノール(20ml)中混合物を80℃で17時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲル上、溶離剤としてヘプタン/EtOAc=1/1(v/v)中、クロマトグラフィーにかけた。収量:750mg。MS−ESI:[M+H]+=594.4/596.4
(d)4−(3−ブロモ−4−ヒドロキシ−5−イソプロポキシ−フェニル)−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,−7、8−ヘキサヒドロ−キノリン−3−カルボニトリル
工程cにおいて単離された生成物(750mg)および酢酸(1.5ml)のTHF(50ml)中溶液に、亜鉛末(1.5g)を激しく撹拌しながら添加した。混合物を2時間撹拌し、次いで濾過した。混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。
収量:720mg。MS−ESI:[M+H]+=457.6/459.6
(e)4−{3−ブロモ−4−[2−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−エトキシ]−5−イソプロポキシ−フェニル}−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−3−カルボニトリル
工程dにおいて記載された粗化合物(100mg)、2−(2−クロロエトキシ)エタノール(27μl)、炭酸カリウム(90mg)および触媒量のテトラブチルアンモニウムヨージドのDMF(3ml)中混合物を20時間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上、溶離剤としてヘプタン/EtOAc(1/0から0/1まで)中、クロマトグラフィーにかけた。収量:29mg。MS−ESI:[M+H]+=547.2/549.2;HPLC:Rt=18.25分。(方法1)。ジアステレオマー比:3:1
(a)1−ニトロ−プロパン−2−オン
ニトロメタン(1.73ml)のTΗF(50ml)中冷却溶液に、水素化ナトリウム(1.28g)を添加した。20分間撹拌後、混合物をアセチルイミダゾール(2.72g)のTΗF(50ml)中溶液に添加し、還流温度で17時間加熱した。沈殿が形成し、これを濾過により集めた。固体を水中に溶解させ、pΗを3に調節した。水性層をEtOAcで3回抽出した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。収量:1.84g。
1−ニトロ−プロパン−2−オン(1.6g)およびアンモニウムアセテート(1.3g)のトルエン(25ml)中混合物を還流温度で17時間加熱した。Dean−Stark装置を用いて、水を反応混合物から除去した。反応混合物を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上、溶離剤としてヘプタン/EtOAc(1/0から0/1)中、クロマトグラフィーにかけた。収量:1.07g。
1−メチル−2−ニトロ−ビニルアミン(1g)、5−プロピルシクロヘキサン−1,3−ジオン(1.61g)および3−ブロモ−5−エトキシ−4−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド(2.57g)のエタノール(50ml)中混合物を還流温度で17時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタン中に溶解させた。沈殿が形成し、これを濾過により集めた。固体をシリカゲル上、溶離剤としてヘプタン/EtOAc(1/0から0/1まで)中クロマトグラフィーにかけた。収量:2.8g。MS−ESI:[M+Η]+=465.0/467.0
(d)4−{3−ブロモ−5−エトキシ−4−[2−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−エトキシ]−フェニル}−2−メチル−3−ニトロ−7−プロピル−4,6,7,8−テトラヒドロ−1H−キノリン−5−オン
工程cにおいて記載された生成物(120mg)、2−(2−クロロ−エトキシ)−エタノール(39mg)および炭酸カリウム(110mg)のDMF(1ml)中混合物を60℃で17時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、1N HCl水溶液で洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ΗPLCにより精製した(方法B)。収量:21.7mg。MS−ESI:[M+Η]+=553.0/555.0;HPLC:Rt=16.12分。(ジアステレオマー1)Rt=16.46分。(ジアステレオマー2)(方法1)。ジアステレオマー比:4:1
実施例23cにおいて記載された化合物(203mg)、2−ブロモエタノール(29.5μl)、炭酸カリウム(187mg)およびヨウ化カリウム(8mg)のDMF(10ml)中混合物を60℃で17時間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製した(方法B)。収量:17mg。MS−ESI:[M+H]+=552.2/554.2;HPLC:Rt=14.56分。(方法1)
実施例1aにおいて記載された化合物(350mg)、2−ブロモエタノール(111μl)、炭酸カリウム(326mg)およびヨウ化カリウム(8mg)から、実施例26において記載された手順に従って標記化合物を得た。収量:272.3mg。MS−ESI:[M+H]+=489.2/491.2;HPLC:Rt=21.15分。(方法2)。ジアステレオマー比:6:1
実施例1bにおいて記載された化合物(150mg)のジオキサン(2.5ml)および水(2.5ml)中溶液に、炭酸カルシウム(130mg)を添加した。混合物を窒素雰囲気下、100℃で4時間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、1N HCl水溶液で洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上、溶離剤としてヘプタン/EtOAc(1/0から0/1)中、クロマトグラフィーにかけた。収量:95mg。MS−ESI:[M+H]+=515.2/517.2;HPLC:Rt=16.19分。(方法1)
実施例23cにおいて記載された化合物(200mg)、2−ブロモエチルメチルエーテル(39μl)、炭酸カリウム(109mg)およびヨウ化カリウム(20mg)のDMF(5ml)中混合物を60℃で17時間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を酸化アルミニウム上、溶離剤としてEtOAc中クロマトグラフィーにかけた。収量:46.8mg。MS−ESI:[M+H]+=566.0/568.0;HPLC:Rt=19.84分。(方法1)
実施例23cにおいて記載された化合物(202mg)、2−(2−メトキシエトキシ)エタノール(78μl)、ジエチルアゾジカルボキシレート(DEAD)(75μl)および樹脂結合トリフェニルホスフィン(237mg(1.69ミリモル/g装填)のジクロロメタン(3ml)およびTHF(0.75ml)中混合物を17時間撹拌した。樹脂を濾過し、メタノールで洗浄した。合した有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製した(方法B)。収量:22.5mg。MS−ESI:[M+H]+=610.2/612.2;HPLC:Rt=19.13分。(方法1)
(a)3−ブロモ−5−クロロスルホニル−4−フルオロ−安息香酸
3−ブロモ−4−フルオロ−安息香酸(2.0g)をクロロスルホン酸(97%、35ml)中に溶解させ、170℃で72時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、氷−水混合物に滴下した。EtOAcで抽出し、乾燥し(MgSO4)、真空中で濃縮して、所望の化合物を得た。収量:2.5g。
3−ブロモ−5−クロロスルホニル−4−フルオロ−安息香酸(3.0g)のジオキサン/水(9/1(v/v)、30ml)中溶液に、DiPEA(5ml)およびモルホリン(1.65ml)を添加した。2時間撹拌後、混合物をEtOAcで希釈し、2M HCl水溶液で洗浄した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、真空中で濃縮した。収量:2.6g。
3−ブロモ−4−フルオロ−5−(モルホリン−4−スルホニル)−安息香酸(500mg)の2−メトキシ−エチルアミン中溶液を80℃で3時間加熱した。混合物を2M NaOH水溶液中に溶解させ、EtOAcで洗浄した。水性層を2M HClで酸性化し、EtOAcで抽出した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、真空中で濃縮した。収量:575mg。
工程cにおいて記載された生成物(571mg)のTHF中溶液に、BH3・THF(4.5ml、1M THF中)を添加した。2時間室温で撹拌後、水性精密検査、抽出(EtOAc)および真空中での濃縮により、粗アルコールを得、これをTHF中に溶解させた。MnO2(587mg)を添加し、混合物を一夜撹拌した。デカライト(decalite)上で濾過し、真空中で濃縮して、所望の化合物を得、これをジエチルエーテルからの結晶化により精製した。収量:243mg。
工程dの生成物(61mg)、3−アミノクロトニトリル(12.3mg)および5−プロピルシクロヘキサン−1,3−ジオン(23.1mg)のエタノール(5ml)中混合物を80℃で17時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を分取HPLCにより精製した(方法B)。収量:57mg。MS−ESI:[M+H]+=607.3/609.3;HPLC:Rt=16.51分。(ジアステレオマー1)Rt=16.83分。(ジアステレオマー2)(方法1)。ジアステレオマー比:9:1
(a)3−ブロモ−4−フルオロ−5−(ピロリジン−1−スルホニル)−安息香酸
3−ブロモ−5−クロロスルホニル−4−フルオロ−安息香酸(3.0g)のジオキサン/水(9/1(v/v)、30ml)中溶液に、DiPEA(5ml)およびピロリジン(1.55ml)を添加した。2時間撹拌後、混合物をEtOAcで希釈し、2M HCl水溶液で洗浄した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、真空中で濃縮した。収量:2.3g。
3−ブロモ−4−フルオロ−5−(ピロリジン−1−スルホニル)−安息香酸(500mg)の2−メトキシ−エチルアミン中溶液を80℃で3時間加熱した。混合物を2M NaOH水溶液中に溶解させ、EtOAcで洗浄した。水性層を2M HClで酸性化し、EtOAcで抽出した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、真空中で濃縮した。収量:543mg。
工程cにおいて記載された生成物(542mg)のTHF中溶液に、BH3・THF(4.0ml、1M THF中)を添加した。2時間室温で撹拌後、水性精密検査、抽出(EtOAc)および真空中での濃縮により、粗アルコールを得、これをTHF中に溶解させた。MnO2(578mg)を添加し、混合物を一夜撹拌した。デカライト上で濾過し、真空中で濃縮して、粗化合物を得、これをジエチルエーテルからの結晶化により精製した。収量:294mg。
工程cの生成物(59mg)、3−アミノクロトニトリル(12.3mg)および5−プロピルシクロヘキサン−1,3−ジオン(23.1mg)のエタノール(5ml)中混合物を80℃で17時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を分取HPLCにより精製した(方法B)。収量:57mg。MS−ESI:[M+H]+=591.3/593.3;HPLC:Rt=18.43分。ジアステレオマー比:9:1
ヒトFSHレセプターでの化合物の作用物質活性を、ヒトFSHレセプターで安定にトランスフェクトされ、cAMP反応性エレメント(CRE)/ホタルルシフェラーゼレポーター遺伝子の発現を行うプロモーターでコトランスフェクトされたチャイニーズ・ハムスター卵巣(CHO)細胞において試験した。化合物のGsとカップリングしたFSHレセプターとの結合の結果、cAMPが増大し、これは次に、ルシフェラーゼレポーター構築物のトランス活性化の増大を誘発するであろう。ルシフェラーゼ活性は、発光カウンターを用いて定量化した。化合物を0.1nMから10μMの濃度範囲で試験した。EC50(ルシフェラーゼ刺激の最大の半分(50%)を引き起こす試験化合物の濃度)を決定し、組み換えヒトFSHと比較した化合物の有効性を決定するためにこの分析法を使用した。このために、ソフトウェアプログラムXLfit(Excel version 2.0、bui1t 30、ID Business Solutions Limited)を使用した。
Claims (9)
- 式I:
R1は(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、または(2−6C)アルキニルであり;
R2はハロゲンであり;
R3はSO2NR5R6または(l−4C)アルコキシであって、場合により、1以上のフッ素原子で置換されていてもよく;
XはOまたはNR7であり;
R4はR8−(2−8C)アルキル、R8−(3−8C)アルケニル、R8−(3−8C)アルキニルまたはR8−(2−4C)アルコキシ(2−4C)アルキルであり;
ZはCNまたはNO2であり;
R5およびR6は独立して、Hまたは(l−4C)アルキルであり;もしくは
R5はR6およびこれらが結合しているNと一緒になって、3−8員飽和環であって、場合により、OおよびSから選択されるさらなるヘテロ原子を含有してもよい環を形成し;
R8はOH、(l−4C)アルコキシ、NH2、NR9C(O)R11、NR9SO2R11またはC(O)NR9R10であり;
R7およびR9は独立して、Hまたは(l−4C)アルキルであり;
R10は(l−4C)アルキル、(l−4C)アルコキシ(l−4C)アルキル、もしくはフェニル(l−4C)アルキルまたは(2−5C)ヘテロアリ−ル(l−4C)アルキルであって、どちらも場合により、(ヘテロ)芳香族環上で、OH、NH2、ハロゲン、NO2、CF3、CN、(l−4C)アルキル、(l−4C)アルコキシおよび(ジ)(l−4C)アルキルアミノから選択される1以上の置換基で置換されていてもよく;
R11は(l−4C)アルキル、(2−4C)アルケニル、(2−4C)アルキニル、(
l−4C)アルコキシ(l−4C)アルキル、(3−6C)シクロアルキル、(l−4C)アルコキシ、(ジ)(l−4C)アルキルアミノ、もしくはフェニルまたは(2−5C)ヘテロアリ−ルであって、どちらも場合により、(ヘテロ)芳香族環上で、OH、NH2、ハロゲン、NO2、CF3、CN、(l−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシおよび(ジ)(l−4C)アルキルアミノから選択される1以上の置換基で置換されていてもよい)
に記載の2−メチル−4−フェニル−5−オキソ−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロキノリン誘導体またはこの医薬的に許容される塩。 - XがOである、請求項1に記載の2−メチル−4−フェニル−5−オキソ−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロキノリン誘導体。
- R1が(l−6C)アルキルである、請求項1または2に記載の2−メチル−4−フェニル−5−オキソ−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロキノリン誘導体。
- R2がCl、BrまたはIである、請求項1から3のいずれか一項に記載の2−メチル−4−フェニル−5−オキソ−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロキノリン誘導体。
- ZがCNである、請求項1から4のいずれか一項に記載の2−メチル−4−フェニル−5−オキソ−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロキノリン誘導体。
- R3がSO2NR5R6である、請求項1から5のいずれか一項に記載の2−メチル−4−フェニル−5−オキソ−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロキノリン誘導体。
- 治療において用いられる、請求項1から6のいずれか一項に記載の2−メチル−4−フェニル−5−オキソ−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロキノリン誘導体であって、
1) フラン−2−カルボン酸{4−[2−ブロモ−4−(3−シアノ−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−4−イル)−6−エトキシ−フェノキシ]−ブト−2−エニル}−アミド;
2) N−{4−[2−ブロモ−4−(3−シアノ−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−4−イル)−6−エトキシ−フェノキシ]−ブト−2−エニル}−イソブチルアミド;
3) シクロプロパンカルボン酸{4−[2−ブロモ−4−(3−シアノ−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−4−イル)−6−エトキシ−フェノキシ]−ブト−2−エニル}−アミド;
4) シクロプロパンカルボン酸{1−[2−ブロモ−4−(3−シアノ−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−4−イル)−6−エトキシ−フェノキシメチル]−アリル}−アミド;
5) N−{4−[2−ブロモ−4−(3−シアノ−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−4−イル)−6−エトキシ−フェノキシ]−ブト−2−エニル}−2−メトキシ−アセトアミド;
6) {4−[2−ブロモ−4−(3−シアノ−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−4−イル)−6−エトキシ−フェノキシ]−ブト−2−エニル}−カルバミン酸エチルエステル;
7) {1−[2−ブロモ−4−(3−シアノ−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−4−イル)−6−エトキシ−フェノキシメチル]−アリル}−カルバミン酸エチルエステル;
8) N−{1−[2−ブロモ−4−(3−シアノ−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−4−イル)−6−エトキシ−フェノキシメチル]−アリル}−ベンズアミド;
9) N−{1−[2−ブロモ−4−(3−シアノ−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−4−イル)−6−エトキシ−フェノキシメチル]−アリル}−アセトアミド;
10) 4−[2−ブロモ−4−(3−シアノ−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−4−イル)−6−エトキシ−フェノキシ]−ブト−2−エン酸(2−メトキシ−エチル)−アミド;
11) 4−[2−ブロモ−4−(3−シアノ−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−4−イル)−6−エトキシ−フェノキシ]−ブト−2−エン酸イソプロピル−メチル−アミド;
12) 4−[2−ブロモ−4−(3−シアノ−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−4−イル)−6−エトキシ−フェノキシ]−ブト−2−エン酸(ピリジン−2−イルメチル)−アミド;
13) N−{4−[2−ブロモ−4−(3−シアノ−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−4−イル)−6−エトキシ−フェノキシ]−ブチル}−イソブチルアミド;
14) エタンスルホン酸{4−[2−ブロモ−4−(3−シアノ−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−4−イル)−6−エトキシ−フェノキシ]−ブチル}−アミド;
15) シクロプロパンカルボン酸{3−[2−ブロモ−4−(3−シアノ−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−4−イル)−6−エトキシ−フェノキシ]−プロピル}−アミド;
16) N−{5−[2−ブロモ−4−(3−シアノ−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−4−イル)−6−エトキシ−フェノキシ]−ペンチル}−アセトアミド;
17) N−{5−[2−ブロモ−4−(3−シアノ−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−4−イル)−6−エトキシ−フェノキシ]−ペンチル}−2−メトキシ−アセトアミド;
18) フラン−2−カルボン酸{4−[2−ブロモ−4−(3−シアノ−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−4−イル)−6−エトキシ−フェノキシ]−ブチル}−アミド;
19) N−{2−[2−ブロモ−4−(3−シアノ−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−4−イル)−6−エトキシ−フェノキシ]−エチル}−メタンスルホンアミド;
20) プロパン−2−スルホン酸{6−[2−ブロモ−4−(3−シアノ−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−4−イル)−6−エトキシ−フェノキシ]−ヘキシル}−アミド;
21) 4−{4−[2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−3−ブロモ−5−エトキシ−フェニル}−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−3−カルボニトリル;
22) シクロプロパンカルボン酸(2−{2−[2−ブロモ−4−(3−シアノ−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−4−イル)−6−エトキシ−フェノキシ]−エトキシ}−エチル)−アミド;
23) 3−ブロモ−5−(3−シアノ−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−4−イル)−2−[2−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−エトキシ]−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド;
24) 4−{3−ブロモ−4−[2−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−エトキシ]−5−イソプロポキシ−フェニル}−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−3−カルボニトリル;
25) 4−{3−ブロモ−5−エトキシ−4−[2−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−エトキシ]−フェニル}−2−メチル−3−ニトロ−7−プロピル−4,6,7,8−テトラヒドロ−1H−キノリン−5−オン;
26) 3−ブロモ−5−(3−シアノ−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−4−イル)−2−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド;
27) 4−[3−ブロモ−5−エトキシ−4−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−フェニル]−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−3−カルボニトリル;
28) 4−[3−ブロモ−5−エトキシ−4−(4−ヒドロキシ−ブト−2−エニルオキシ)−フェニル]−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−3−カルボニトリル;
29) 3−ブロモ−5−(3−シアノ−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−4−イル)−2−(2−メトキシ−エトキシ)−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド;
30) 3−ブロモ−5−(3−シアノ−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−4−イル)−2−[2−(2−メトキシ−エトキシ)−エトキシ]−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド;
31) 4−[3−ブロモ−4−(2−メトキシ−エチルアミノ)−5−(モルホリン−4−スルホニル)−フェニル]−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−3−カルボニトリル;及び
32) 4−[3−ブロモ−4−(2−メトキシ−エチルアミノ)−5−(ピロリジン−1−スルホニル)−フェニル]−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−3−カルボニトリル
から成る群から選択される前記誘導体。 - 請求項1から6のいずれか一項に記載の2−メチル−4−フェニル−5−オキソ−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロキノリン誘導体、および医薬的に適した助剤を含む医薬組成物であって、誘導体が
1) フラン−2−カルボン酸{4−[2−ブロモ−4−(3−シアノ−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−4−イル)−6−エトキシ−フェノキシ]−ブト−2−エニル}−アミド;
2) N−{4−[2−ブロモ−4−(3−シアノ−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−4−イル)−6−エトキシ−フェノキシ]−ブト−2−エニル}−イソブチルアミド;
3) シクロプロパンカルボン酸{4−[2−ブロモ−4−(3−シアノ−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−4−イル)−6−エトキシ−フェノキシ]−ブト−2−エニル}−アミド;
4) シクロプロパンカルボン酸{1−[2−ブロモ−4−(3−シアノ−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−4−イル)−6−エトキシ−フェノキシメチル]−アリル}−アミド;
5) N−{4−[2−ブロモ−4−(3−シアノ−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−4−イル)−6−エトキシ−フェノキシ]−ブト−2−エニル}−2−メトキシ−アセトアミド;
6) {4−[2−ブロモ−4−(3−シアノ−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−4−イル)−6−エトキシ−フェノキシ]−ブト−2−エニル}−カルバミン酸エチルエステル;
7) {1−[2−ブロモ−4−(3−シアノ−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−4−イル)−6−エトキシ−フェノキシメチル]−アリル}−カルバミン酸エチルエステル;
8) N−{1−[2−ブロモ−4−(3−シアノ−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−4−イル)−6−エトキシ−フェノキシメチル]−アリル}−ベンズアミド;
9) N−{1−[2−ブロモ−4−(3−シアノ−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−4−イル)−6−エトキシ−フェノキシメチル]−アリル}−アセトアミド;
10) 4−[2−ブロモ−4−(3−シアノ−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−4−イル)−6−エトキシ−フェノキシ]−ブト−2−エン酸(2−メトキシ−エチル)−アミド;
11) 4−[2−ブロモ−4−(3−シアノ−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−4−イル)−6−エトキシ−フェノキシ]−ブト−2−エン酸イソプロピル−メチル−アミド;
12) 4−[2−ブロモ−4−(3−シアノ−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−4−イル)−6−エトキシ−フェノキシ]−ブト−2−エン酸(ピリジン−2−イルメチル)−アミド;
13) N−{4−[2−ブロモ−4−(3−シアノ−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−4−イル)−6−エトキシ−フェノキシ]−ブチル}−イソブチルアミド;
14) エタンスルホン酸{4−[2−ブロモ−4−(3−シアノ−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−4−イル)−6−エトキシ−フェノキシ]−ブチル}−アミド;
15) シクロプロパンカルボン酸{3−[2−ブロモ−4−(3−シアノ−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−4−イル)−6−エトキシ−フェノキシ]−プロピル}−アミド;
16) N−{5−[2−ブロモ−4−(3−シアノ−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−4−イル)−6−エトキシ−フェノキシ]−ペンチル}−アセトアミド;
17) N−{5−[2−ブロモ−4−(3−シアノ−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−4−イル)−6−エトキシ−フェノキシ]−ペンチル}−2−メトキシ−アセトアミド;
18) フラン−2−カルボン酸{4−[2−ブロモ−4−(3−シアノ−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−4−イル)−6−エトキシ−フェノキシ]−ブチル}−アミド;
19) N−{2−[2−ブロモ−4−(3−シアノ−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−4−イル)−6−エトキシ−フェノキシ]−エチル}−メタンスルホンアミド;
20) プロパン−2−スルホン酸{6−[2−ブロモ−4−(3−シアノ−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−4−イル)−6−エトキシ−フェノキシ]−ヘキシル}−アミド;
21) 4−{4−[2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−3−ブロモ−5−エトキシ−フェニル}−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−3−カルボニトリル;
22) シクロプロパンカルボン酸(2−{2−[2−ブロモ−4−(3−シアノ−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−4−イル)−6−エトキシ−フェノキシ]−エトキシ}−エチル)−アミド;
23) 3−ブロモ−5−(3−シアノ−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−4−イル)−2−[2−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−エトキシ]−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド;
24) 4−{3−ブロモ−4−[2−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−エトキシ]−5−イソプロポキシ−フェニル}−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−3−カルボニトリル;
25) 4−{3−ブロモ−5−エトキシ−4−[2−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−エトキシ]−フェニル}−2−メチル−3−ニトロ−7−プロピル−4,6,7,8−テトラヒドロ−1H−キノリン−5−オン;
26) 3−ブロモ−5−(3−シアノ−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−4−イル)−2−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド;
27) 4−[3−ブロモ−5−エトキシ−4−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−フェニル]−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−3−カルボニトリル;
28) 4−[3−ブロモ−5−エトキシ−4−(4−ヒドロキシ−ブト−2−エニルオキシ)−フェニル]−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−3−カルボニトリル;
29) 3−ブロモ−5−(3−シアノ−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−4−イル)−2−(2−メトキシ−エトキシ)−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド;
30) 3−ブロモ−5−(3−シアノ−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−4−イル)−2−[2−(2−メトキシ−エトキシ)−エトキシ]−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド;
31) 4−[3−ブロモ−4−(2−メトキシ−エチルアミノ)−5−(モルホリン−4−スルホニル)−フェニル]−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−3−カルボニトリル;及び
32) 4−[3−ブロモ−4−(2−メトキシ−エチルアミノ)−5−(ピロリジン−1−スルホニル)−フェニル]−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−3−カルボニトリル
から成る群から選択される前記組成物。 - 請求項1から6のいずれか一項に記載の2−メチル−4−フェニル−5−オキソ−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロキノリン誘導体、もしくはこの医薬的に許容される塩または溶媒和物の、受精障害の治療用医薬を製造するための使用であって、誘導体が、
1) フラン−2−カルボン酸{4−[2−ブロモ−4−(3−シアノ−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−4−イル)−6−エトキシ−フェノキシ]−ブト−2−エニル}−アミド;
2) N−{4−[2−ブロモ−4−(3−シアノ−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−4−イル)−6−エトキシ−フェノキシ]−ブト−2−エニル}−イソブチルアミド;
3) シクロプロパンカルボン酸{4−[2−ブロモ−4−(3−シアノ−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−4−イル)−6−エトキシ−フェノキシ]−ブト−2−エニル}−アミド;
4) シクロプロパンカルボン酸{1−[2−ブロモ−4−(3−シアノ−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−4−イル)−6−エトキシ−フェノキシメチル]−アリル}−アミド;
5) N−{4−[2−ブロモ−4−(3−シアノ−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−4−イル)−6−エトキシ−フェノキシ]−ブト−2−エニル}−2−メトキシ−アセトアミド;
6) {4−[2−ブロモ−4−(3−シアノ−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−4−イル)−6−エトキシ−フェノキシ]−ブト−2−エニル}−カルバミン酸エチルエステル;
7) {1−[2−ブロモ−4−(3−シアノ−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−4−イル)−6−エトキシ−フェノキシメチル]−アリル}−カルバミン酸エチルエステル;
8) N−{1−[2−ブロモ−4−(3−シアノ−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−4−イル)−6−エトキシ−フェノキシメチル]−アリル}−ベンズアミド;
9) N−{1−[2−ブロモ−4−(3−シアノ−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−4−イル)−6−エトキシ−フェノキシメチル]−アリル}−アセトアミド;
10) 4−[2−ブロモ−4−(3−シアノ−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−4−イル)−6−エトキシ−フェノキシ]−ブト−2−エン酸(2−メトキシ−エチル)−アミド;
11) 4−[2−ブロモ−4−(3−シアノ−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−4−イル)−6−エトキシ−フェノキシ]−ブト−2−エン酸イソプロピル−メチル−アミド;
12) 4−[2−ブロモ−4−(3−シアノ−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−4−イル)−6−エトキシ−フェノキシ]−ブト−2−エン酸(ピリジン−2−イルメチル)−アミド;
13) N−{4−[2−ブロモ−4−(3−シアノ−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−4−イル)−6−エトキシ−フェノキシ]−ブチル}−イソブチルアミド;
14) エタンスルホン酸{4−[2−ブロモ−4−(3−シアノ−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−4−イル)−6−エトキシ−フェノキシ]−ブチル}−アミド;
15) シクロプロパンカルボン酸{3−[2−ブロモ−4−(3−シアノ−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−4−イル)−6−エトキシ−フェノキシ]−プロピル}−アミド;
16) N−{5−[2−ブロモ−4−(3−シアノ−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−4−イル)−6−エトキシ−フェノキシ]−ペンチル}−アセトアミド;
17) N−{5−[2−ブロモ−4−(3−シアノ−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−4−イル)−6−エトキシ−フェノキシ]−ペンチル}−2−メトキシ−アセトアミド;
18) フラン−2−カルボン酸{4−[2−ブロモ−4−(3−シアノ−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−4−イル)−6−エトキシ−フェノキシ]−ブチル}−アミド;
19) N−{2−[2−ブロモ−4−(3−シアノ−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−4−イル)−6−エトキシ−フェノキシ]−エチル}−メタンスルホンアミド;
20) プロパン−2−スルホン酸{6−[2−ブロモ−4−(3−シアノ−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−4−イル)−6−エトキシ−フェノキシ]−ヘキシル}−アミド;
21) 4−{4−[2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−3−ブロモ−5−エトキシ−フェニル}−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−3−カルボニトリル;
22) シクロプロパンカルボン酸(2−{2−[2−ブロモ−4−(3−シアノ−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−4−イル)−6−エトキシ−フェノキシ]−エトキシ}−エチル)−アミド;
23) 3−ブロモ−5−(3−シアノ−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−4−イル)−2−[2−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−エトキシ]−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド;
24) 4−{3−ブロモ−4−[2−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−エトキシ]−5−イソプロポキシ−フェニル}−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−3−カルボニトリル;
25) 4−{3−ブロモ−5−エトキシ−4−[2−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−エトキシ]−フェニル}−2−メチル−3−ニトロ−7−プロピル−4,6,7,8−テトラヒドロ−1H−キノリン−5−オン;
26) 3−ブロモ−5−(3−シアノ−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−4−イル)−2−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド;
27) 4−[3−ブロモ−5−エトキシ−4−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−フェニル]−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−3−カルボニトリル;
28) 4−[3−ブロモ−5−エトキシ−4−(4−ヒドロキシ−ブト−2−エニルオキシ)−フェニル]−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−3−カルボニトリル;
29) 3−ブロモ−5−(3−シアノ−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−4−イル)−2−(2−メトキシ−エトキシ)−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド;
30) 3−ブロモ−5−(3−シアノ−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−4−イル)−2−[2−(2−メトキシ−エトキシ)−エトキシ]−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド;
31) 4−[3−ブロモ−4−(2−メトキシ−エチルアミノ)−5−(モルホリン−4−スルホニル)−フェニル]−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−3−カルボニトリル;及び
32) 4−[3−ブロモ−4−(2−メトキシ−エチルアミノ)−5−(ピロリジン−1−スルホニル)−フェニル]−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−3−カルボニトリル
から成る群から選択される前記使用。
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