JP5129738B2 - 不妊症の治療用医薬としての4−フェニル−5−オキソ−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロキノリン誘導体 - Google Patents
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R1は、(l−6C)アルキル、(2−6C)アルケニルまたは(2−6C)アルキニルであり;
R2は、ハロゲン、(l−4C)アルコキシ、フッ素化(l−4C)アルコキシ、(l−4C)アルキル、またはフッ素化(l−4C)アルキルであり;またはR3がR9,R10−アミノスルホニルである場合、R2はHであってもよく;
R3は、OH、NO2、CN、フッ素化(l−4C)アルコキシ、(l−4C)アルコキシ(2−4C)アルコキシ、ヒドロキシ(2−4C)アルコキシ、(l−4C)アルコキシカルボニル、(3−4C)アルケニルオキシカルボニル、(l−4C)アルコキシカルボニルオキシ、(3−4C)アルケニルオキシカルボニルオキシ、R7,R8−アミノ、R9,R10−アミノ、R9,R10−アミノカルボニル、R9,R10−アミノスルホニルまたはフェニル(l−4C)アルコキシであり(フェニル環は場合により、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、(l−4C)アルキル、(2−4C)アルケニル、(2−4C)アルキニル、(l−4C)アルコキシ、(ジ)(l−4C)アルキルアミノから選択される1以上の置換基で置換されていてもよい);
R4はR11−フェニルまたはR11−(2−5C)ヘテロアリールであり(フェニルまたはヘテロアリール基は、場合により、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、(l−4C)アルキル、(1−4C)アルキルチオ、(1−4C)アルコキシ、(2−4C)アルケニル、(2−4C)アルキニルから選択される1以上の置換基でさらに置換されていてもよい);
R7はH、(l−4C)アルキルであり;
R8は(l−4C)アルキルスルホニル、(l−4C)アルキルカルボニル、(2−4C)アルケニルカルボニル、(3−6C)シクロアルキルカルボニル、(1−4C)アルコキシカルボニル、(3−4C)アルケニルオキシカルボニル、(1−4C)アルコキシ(l−4C)アルキルカルボニル、(3−4C)アルケニルオキシ(l−4C)アルキルカルボニルフェニルカルボニル、(2−5C)ヘテロアリールカルボニル、フェニル(l−4C)アルキルカルボニル、(2−5C)ヘテロアリール(l−4C)アルキルカルボニルであり(フェニル環またはヘテロ芳香族環は、場合により、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、(l−4C)アルキル、(2−4C)アルケニル、(2−4C)アルキニル、(l−4C)アルコキシ、(ジ)(l−4C)アルキルアミノから選択される1以上の置換基で置換されていてもよい);
R9およびR10は独立して、H、(l−6C)アルキル、(3−6C)シクロアルキル、(3−6C)シクロアルキル(l−4C)アルキルおよび(l−4C)アルコキシ(2−4C)アルキルから選択されるか;
またはR9およびR10は、場合により1以上の(l−4C)アルキル置換基で置換されていてもよい(4−6C)ヘテロシクロアルケニル環または(2−6C)ヘテロシクロアルキル環中で結合していてもよく;
R11は、H、(l−6C)アルコキシカルボニル、R12,R13−アミノ、(l−6C)アルキルカルボニル、(l−6C)アルキルスルホニル、R14−オキシ、R14,R15−アミノ、R14,R15−アミノカルボニル、R14,R15−アミノスルホニルであり;
R12は、H、(l−4C)アルキルであり;
R13は、(l−4C)アルキルスルホニル、(l−4C)アルキルカルボニル、(3−6C)シクロアルキルカルボニル、(l−4C)アルコキシカルボニル、(3−4C)アルケニルオキシカルボニル、(ジ)(l−4C)アルキルアミノ(1−4C)アルキルカルボニル、(2−6C)ヘテロシクロアルキル(l−4C)アルキルカルボニル、(4−6C)ヘテロシクロ−アルケニル(l−4C)アルキルカルボニルまたは(1−4C)アルコキシ(l−4C)アルキルカルボニルであり;
R14およびR15は独立して、H、(l−6C)アルキル、(3−4C)アルケニル、(3−4C)アルキニル、(3−6C)シクロアルキル、(3−6C)シクロアルキル(l−4C)アルキル、ヒドロキシ(2−4C)アルキル、アミノ(2−4C)アルキル、(l−4C)アルコキシ(2−4C)アルキル、(ジ)(l−4C)アルキルアミノ(2−4C)アルキル、(2−6C)ヘテロシクロアルキル(2−4C)アルキル、(4−6C)ヘテロシクロアルケニル(2−4C)アルキル、フェニル(1−4C)アルキルおよび(2−5C)ヘテロアリール(l−4C)アルキルから選択され;
XはOまたはR16−Nであり;
YはCH2、C(O)またはSO2であり;
ZはCNまたはNO2であり;
R16はH、(l−4C)アルキル、(l−4C)アルキルカルボニルであり;
の4−フェニル−5−オキソ−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロキノリン誘導体またはこの医薬的に許容される塩を提供する。
概評
次の略語が実施例において使用される:DMA=N,N−ジメチルアニリン、DIPEA=N,N−ジイソプロピルエチルアミン、TFA=トリフルオロ酢酸、HATU=O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、Fmoc=9−フルオレニルメトキシカルボニル、Fmoc−Cl=9−フルオレニルメトキシカルボニルクロリド、DMF=N,N−ジメチルホルムアミド、THF=テトラヒドロフラン。
方法1:カラム:5μm Luna C−18(2)150×4.6mm;流量:1ml/分;検出:210nm;カラム温度:40℃;溶媒A:CH3CN/H2O=1/9(v/v);溶媒B:CH3CN;溶媒C:0.1 M水性トリフルオロ酢酸;勾配:30.00分で溶媒A/B/C=65/30/5から10/85/5(v/v/v)、次いでさらに10.00分間A/B/C=10/85/5(v/v/v)で一定。
方法A:カラム=Luna C−18。勾配:分離に容易性に応じて、30−45分で0.1% H2O/CH3CN(9/1、v/v)/CH3CN中トリフルオロ酢酸=80/20から0/100(v/v)。検出:210nm。
(a)3−ブロモ−4,5−ビス−(3−メトキシ−ベンジルオキシ)ベンズアルデヒド
5−ブロモ−3,4−ジヒドロキシベンズアルデヒド(100mg)、3−メトキシベンジルブロミド(71μl)、炭酸カリウム(140mg)およびテトラブチルアンモニウムヨージド(10mg)のDMF5ml中混合物を60℃で3時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、エチルアセテートで抽出した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。
収量:143mg。
3−ブロモ−4,5−ビス−(3−メトキシ−ベンジルオキシ)−ベンズアルデヒド(143mg)、3−アミノクロトニトリル(28mg)、5−プロピルシクロヘキサン−1,3−ジオン(52mg)のエタノール(10ml)中混合物を80℃で17時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上、溶離剤としてヘプタン/エチルアセテート 1/1→2/8(v/v)中、クロマトグラフィーにより精製した。
収量:122mg。MS−ESI:[M+H]+=657.4/659.4;分析的HPLC Rt=17.18分(ジアステレオマー1)Rt=17.43分(ジアステレオマー2)(方法4)
ジアステレオマー比:4:1
(a)3−ブロモ−4−ヒドロキシ−5−ニトロ−ベンズアルデヒド
3−ブロモ−4−ヒドロキシベンズアルデヒド(250mg)を酢酸5ml中に溶解させた。硝酸(52μl)を添加し、混合物を3時間撹拌し、この間に固体が形成した。固体を濾過し、水で洗浄し、真空中で乾燥した。
収量:249mg。MS−ESI:[M+H]+=245.8/247.8
(b)3−ブロモ−4−(3−メトキシ−ベンジルオキシ)−5−ニトロ−ベンズアルデヒド
3−ブロモ−4−ヒドロキシ−5−ニトロ−ベンズアルデヒド(87.4mg)の乾燥ジクロロメタン(7.5ml)中溶液に、3−メトキシベンジルアルコール(35μl)、トリフェニルホスフィン(103mg)およびジエチルジアゾカルボキシレート(45μl)を添加した。混合物を窒素雰囲気下で17時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上、溶離剤としてヘプタン/エチルアセテート 9/1→1/1(v/v)中、クロマトグラフィーにより精製した。
収量:50mg。
3−ブロモ−4−(3−メトキシ−ベンジルオキシ)−5−ニトロ−ベンズアルデヒド(50mg)、3−アミノクロトニトリル(13mg)および5−プロピルシクロヘキサン−1,3−ジオン(25mg)のエタノール10ml中混合物を80℃で17時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上、溶離剤としてヘプタン/エチルアセテート 8/2→1/1(v/v)中、クロマトグラフィーにより精製した。
収量:50mg。MS−ESI:[M+H]+=566.2/568.2;分析的HPLC Rt=22.66分(方法1)
ジアステレオマー比:4:1
実施例2cにおいて記載された化合物(81mg)をTHF(10ml)中に溶解させ、0℃に冷却した。酢酸(123μl)を添加し、続いて亜鉛末(187mg)を添加した。室温で1時間撹拌後、混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和NaHCO3水溶液および塩水で洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製した(方法A)。
収量:15.3mg(TFA塩として)。MS−ESI:[M+H]+=536.4/538.4;分析的HPLC:Rt=18.77分。(方法1)
ジアステレオマー比:5:1
(a)3−エトキシ−4−(3−メトキシ−ベンジルオキシ)−5−ニトロ−ベンズアルデヒド
5−ニトロ−3−エトキシ−4−ヒドロキシベンズアルデヒド(100mg)、3−メトキシベンジルブロミド(73μl)、炭酸カリウム(144mg)およびテトラブチルアンモニウムヨージド(10mg)のDMF(5ml)中混合物を60℃で90分間撹拌した。混合物を水中に注ぎ、およびエチルアセテートで抽出した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上、溶離剤としてヘプタン/エチルアセテート 2/1(v/v)中、クロマトグラフィーにより精製した。
収量:43mg。
(b)4−[3−エトキシ−4−(3−メトキシ−ベンジルオキシ)−5−ニトロ−フェニル]−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−3−カルボニトリル
3−エトキシ−4−(3−メトキシ−ベンジルオキシ)−5−ニトロ−ベンズアルデヒド(40mg)、3−アミノクロトニトリル(10mg)および5−プロピルシクロヘキサン−1,3−ジオン(19mg)のエタノール(2ml)中混合物を80℃で17時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上、溶離剤としてヘプタン/エチルアセテート 1/1(v/v)中、クロマトグラフィーにより精製した。
収量:50mg。MS−ESI:[M+H]+=532.4;分析的HPLC:Rt=21.17分。(ジアステレオマー1)Rt=21.55分。(ジアステレオマー2)(ヘテロ1)
ジアステレオマー比:4.5:1
0℃に冷却された、実施例4bにおいて記載された化合物(100mg)および酢酸(162μl)のTHF(5ml)中溶液に、激しく撹拌しながら、亜鉛末(246mg)を添加した。
30分間撹拌後、混合物を濾過し、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。
収量:85mg(TFA塩として)。MS−ESI:[M+H]+=502.4;分析的HPLC:Rt=15.28分。(ジアステレオマー1)Rt=16.38分。(ジアステレオマー2)(方法2)
ジアステレオマー比 4:1
実施例3において記載された化合物(100mg)、ブチリルクロリド(21μl)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(162μl)のジクロロメタン(5ml)中混合物を17時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製した(方法B)。
収量:52mg。MS−ESI:[M+H]+=606.2/608.2;分析的HPLC:Rt=21.60分。(ジアステレオマー1)Rt=21.99分。(ジアステレオマー2)(方法1)
ジアステレオマー比:4:1
実施例3において記載された化合物(100mg)、メチルクロロホルメート(17μl)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(162μl)の乾燥ジクロロメタン(5ml)中混合物を17時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製した(方法B)。
収量:35mg。MS−ESI:[M+H]+=594.2/596.2;分析的HPLC:Rt=20.33分。(ジアステレオマー1)Rt=20.73分。(ジアステレオマー1)(方法1)
ジアステレオマー比:5:1
実施例3において記載された化合物(100mg)、メトキシ−アセチルクロリド(24.3mg)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(162μl)のジクロロメタン(5ml)中混合物を17時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製した(方法B)。
収量:37mg。MS−ESI:[M+H]+=608.2/610.2;分析的HPLC:Rt=19.99分。(ジアステレオマー1)Rt=20.44分。(ジアステレオマー2)(方法1)
ジアステレオマー比:5:1
実施例3において記載された化合物(100mg)、2−フロイルクロリド(28.9mg)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(162μl)のジクロロメタン(5ml)中混合物を17時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製した(方法B)。
収量:92mg。MS−ESI:[M+H]+=630.2/632.2;分析的HPLC:Rt=21.27分。(ジアステレオマー1)Rt=21.75分。(ジアステレオマー2)(方法1)
ジアステレオマー比:5:1
実施例3において記載された化合物(100mg)、メタンスルホニルクロリド(22μl)およびピリジン(46μl)のジクロロメタン(5ml)中混合物を17時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製した(方法B)。
収量:55mg。MS−ESI:[M+H]+=614.2/616.2;分析的HPLC:Rt=18.24分。(方法1)
ジアステレオマー比:6:1
(a)3−ブロモ−4−ヒドロキシ−5−ニトロ−ベンズアルデヒド
3−ブロモ−4−ヒドロキシベンズアルデヒド(5g)の酢酸(50ml)中冷却溶液に、硝酸(1.17ml)を添加した。混合物を室温にした。17時間撹拌後、得られた沈殿を濾過した。固体を水で洗浄し、真空中で乾燥した。
収量:3.7g。
3−ブロモ−4−ヒドロキシ−5−ニトロ−ベンズアルデヒド(2g)、3−アミノクロトニトリル(667mg)および5−プロピルシクロヘキサン−1,3−ジオン(1.25g)のエタノール(75ml)中混合物を17時間加熱還流した。混合物を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上、溶離剤としてヘプタン/エチルアセテート 1/0→0/1(v/v)中、クロマトグラフィーにより精製した。
収量:1.8g。MS−ESI:[M+H]+=446.2/448.2
(c)2−メトキシ−安息香酸 2−ブロモ−4−(3−シアノ−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−4−イル)−6−ニトロ−フェニルエステル
4−(3−ブロモ−4−ヒドロキシ−5−ニトロ−フェニル)−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−3−カルボニトリル(200mg)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(390μl)および2−メトキシ−ベンゾイルクロリド(53μl)のジクロロメタン(4ml)中混合物を4時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。
残留物をシリカゲル上、溶離剤としてヘプタン/エチルアセテート 1/0→0/1(v/v)中、クロマトグラフィーにより精製した。
収量:90mg。MS−ESI:[M+H]+=580.2/582.2;分析的HPLC:Rt=24.32分。(方法2)
実施例3において記載された化合物(100mg)、酢酸(114μl)およびアセトン(20μl)のジクロロメタン2mlおよびメタノール2ml中混合物に、メタノール1ml中ナトリウムシアノボロヒドリド(25mg)を添加した。17時間撹拌後、混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。残留物をシリカゲル上、溶離剤としてヘプタン/エチルアセテート 9/1→0/1(v/v)中、クロマトグラフィーにより精製した。
収量:94mg。MS−ESI:[M+H]+=578.4/580.4;分析的HPLC:Rt=23.34分。(ジアステレオマー1)Rt=23.73分。(ジアステレオマー2)(方法1)
ジアステレオマー比:5:1
実施例3において記載された化合物(100mg)および酢酸(114μl)のジクロロメタン2mlおよびメタノール2ml中混合物に、37%ホルムアルデヒドのメタノール(64μl)およびナトリウムシアノボロヒドリド(16mg)中溶液を添加した。
17時間撹拌後、ジクロロメタンを真空中で除去した。残存する溶液を0℃に冷却し、この間に固体が形成した。固体を濾過により集め、冷メタノールで洗浄し、次いで分取HPLCにより精製した(方法B)。
収量:90mg。MS−ESI:[M+H]+=564.4/566.4;分析的HPLC:Rt=16.18分。(ジアステレオマー1)Rt=16.71分。(ジアステレオマー2)(方法1)
ジアステレオマー比:10:1
(a)3−エトキシ−4−ヒドロキシ−5−ニトロ−ベンズアルデヒド
3−エトキシ−4−ヒドロキシベンズアルデヒド(5g)の酢酸(50ml)中溶液に、硝酸(1.4ml)を2回に分けて添加した。得られた懸濁液を17時間撹拌した。固体を濾過により集め、水で洗浄し、真空中で乾燥した。
収量:5.07g。
3−エトキシ−4−ヒドロキシ−5−ニトロ−ベンズアルデヒド(1.5g)、3−アミノクロトニトリル(584mg)および5−プロピルシクロヘキサン−1,3−ジオン(1.09g)のエタノール(60ml)中混合物を還流温度で17時間加熱した。混合物を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上、溶離剤としてヘプタン/エチルアセテート 1/0→0/1(v/v)中、クロマトグラフィーにより精製した。
収量:1.3g。MS−ESI:[M+H]+=412.3
(c)4−[3−エトキシ−4−(3−メトキシ−ベンジルオキシ)−5−ニトロ−フェニル]−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−3−カルボニトリル
4−(3−エトキシ−4−ヒドロキシ−5−ニトロ−フェニル)−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−3−カルボニトリル(1.5g)、3−メトキシベンジルブロミド(2.56ml)、水酸化カリウム(450mg)およびベンジルトリエチルアンモニウムクロリド(415mg)のジクロロメタン60mlおよび水60ml中混合物を48時間撹拌した。有機層を分離し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上、溶離剤としてヘプタン/エチルアセテート 7/3→4/6(v/v)中、クロマトグラフィーにより精製した。
収量:1.2g。MS−ESI:[M+H]+=532.3
(d)4−[3−アミノ−5−エトキシ−4−(3−メトキシ−ベンジルオキシ)−フェニル]−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−3−カルボニトリル
4−[3−エトキシ−4−(3−メトキシ−ベンジルオキシ)−5−ニトロ−フェニル]−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−3−カルボニトリルおよび酢酸(1.3ml)のTHF(33ml)中溶液を0℃に冷却した。亜鉛末(3.02g)を激しく撹拌しながら数回に分けて添加した。混合物を室温にし、1時間撹拌した。混合物を次いで濾過し、真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタン中に溶解させ、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。
収量:1.1g。MS−ESI:[M+H]+=502.3
(e)プロパン−1−スルホン酸[5−(3−シアノ−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−4−イル)−3−エトキシ−2−(3−メトキシ−ベンジルオキシ)−フェニル]−アミド
4−[3−アミノ−5−エトキシ−4−(3−メトキシ−ベンジルオキシ)−フェニル]−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−3−カルボニトリル(220mg)およびピリジン(106μl)のジクロロメタン(5ml)中溶液にプロパン−1−スルホニルクロリド(94mg)を添加した。17時間撹拌後、混合物をジクロロメタンで希釈し、水および飽和NaHCO3水溶液で抽出した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製した(方法B)。
収量:41mg。MS−ESI:[M+H]+=608.4;分析的HPLC:Rt=20.50分。(方法1)
ジアステレオマー比:5:1
(a)4−アミノ−3−ニトロ−ベンズアルデヒド
4−フルオロ−3−ニトロベンズアルデヒド(3g)を濃NH4OH水溶液50mlにゆっくりと添加した。3時間撹拌後、混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上、溶離剤としてヘプタン/エチルアセテート 1/0→0/1(v/v)中、クロマトグラフィーにより精製した。
収量:2.1g。MS−ESI:[M+H]+=167.2
(b)4−アミノ−3−ブロモ−5−ニトロ−ベンズアルデヒド
4−アミノ−3−ニトロ−ベンズアルデヒド(2.1g)をジクロロメタン25ml中に溶解させた。臭素(2ml)および酢酸(1ml)を添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。混合物をエチルアセテートで希釈し、NaHSO3水溶液で洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上、溶離剤としてヘプタン/エチルアセテート 1/0→0/1(v/v)中、クロマトグラフィーにより精製した。
収量:2.5g。MS−ESI:[M+H]+=245.0/247.0
(c)4−(4−アミノ−3−ブロモ−5−ニトロ−フェニル)−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−3−カルボニトリル
4−アミノ−3−ブロモ−5−ニトロ−ベンズアルデヒド(665mg)、3−アミノクロトニトリル(223mg)、5−プロピルシクロヘキサン−1,3−ジオン(418mg)のエタノール50m中混合物を80℃で4時間、次いで室温で16時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上、溶離剤としてヘプタン/エチルアセテート 1/0→0/1(v/v)中、クロマトグラフィーにより精製した。
収量:680mg。MS−ESI:[M+H]+=445.2/447.2
(d)4−(3,4−ジアミノ−5−ブロモ−フェニル)−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−3−カルボニトリル
4−(4−アミノ−3−ブロモ−5−ニトロ−フェニル)−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−3−カルボニトリル(600mg)をTHF(150ml)中に溶解させ、0℃に冷却した。酢酸(1.3ml)を添加し、続いて亜鉛末(2g)を添加した。得られたスラリーを0℃で2時間、次いでさらに4時間室温で撹拌した。混合物を濾過し、飽和NaHCO3水溶液で希釈し、続いてエチルアセテートで抽出した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上、溶離剤としてヘプタン/エチルアセテート 3/1→0/1(v/v)中、クロマトグラフィーにより精製した。
収量:316mg。MS−ESI:[M+H]+=415.2/417.2
(e)[2−アミノ−3−ブロモ−5−(3−シアノ−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−4−イル)−フェニル]−カルバミン酸9H−フルオレン−9−イルメチルエステル
4−(3,4−ジアミノ−5−ブロモ−フェニル)−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−3−カルボニトリル(316mg)およびN,N−ジメチルアニリン(195μl)をジクロロメタン(40ml)中に溶解させ、0℃に冷却した。9−フルオレニルメチルクロロホルメート(187mg)のジクロロメタン(3ml)中溶液を滴下した。2時間撹拌後、反応混合物を水で希釈し、エチルアセテートで抽出した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上、溶離剤としてヘプタン/エチルアセテート 1/0→0/1(v/v)中、クロマトグラフィーにより精製した。
収量:381mg。
[2−アミノ−3−ブロモ−5−(3−シアノ−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−4−イル)−フェニル]−カルバミン酸9H−フルオレン−9−イルメチルエステルのメタノール(5ml)中溶液に、酢酸(143μl)およびm−アニスアルデヒド(304μl)を添加した。2時間撹拌後、ナトリウムシアノボロヒドリド(158mg)を添加した。得られた混合物を3時間撹拌し、次いで水でクエンチし、続いてエチルアセテートで抽出した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上、溶離剤としてヘプタン/エチルアセテート 1/0→0/1(v/v)中、クロマトグラフィーにより精製した。
収量:145mg。MS−ESI:[M+H]+=757.6/759.6
(g)4−[3−アミノ−5−ブロモ−4−(3−メトキシ−ベンジルアミノ)−フェニル]−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−3−カルボニトリル
[3−ブロモ−5−(3−シアノ−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−4−イル)−2−(3−メトキシ−ベンジルアミノ)−フェニル]−カルバミン酸9H−フルオレン−9−イルメチルエステル(145mg)を20%DMF中ピペリジン(5ml)中に溶解させ、1時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、エチルアセテートで抽出した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製した(方法B)。
収量:70mg。MS−ESI:[M+Η]+=535.4/537.4
(h)N−[3−ブロモ−5−(3−シアノ−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−4−イル)−2−(3−メトキシ−ベンジルアミノ)−フェニル]−メタンスルホンアミド
4−[3−アミノ−5−ブロモ−4−(3−メトキシ−ベンジルアミノ)−フェニル]−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−3−カルボニトリル(70mg)およびピリジン(40μl)のジクロロメタン1ml中溶液に、TLC(溶離剤:ヘプタン/エチルアセテート 1/1、v/v)により判断して完全な変換が観察されるまで、メタンスルホニルクロリド(50μl)を数回に分けて添加した。反応混合物を水で希釈し、エチルアセテートで抽出した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製した(方法A)。
収量:18mg(TFA塩として)。MS−ESI:[M+H]+=613.4/615.4;分析的HPLC:Rt=21.27分。(方法2)
(a)5−ホルミル−2−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル
5−ホルミル−2−ヒドロキシ−安息香酸(11.3g)をメタノール(35ml)および濃硫酸(3ml)中に溶解させた。混合物を還流温度で40時間加熱した。ジエチルエーテルを添加し、混合物を水中に注いだ。有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をジオキサン(80ml)および水(50ml)の混合物中に溶解させ、6N塩酸(2.5ml)で処理した。15分後、ジオキサンを真空中で除去した。混合物をエチルアセテートで抽出した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。
収量:8.23g。MS−ESI:[M+H]+=181.2
(b)3−ブロモ−5−ホルミル−2−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル
0℃に冷却した、5−ホルミル−2−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル(7.93g)の酢酸(50ml)およびジクロロメタン(40ml)中溶液に、臭素(2.49ml)を添加した。17時間撹拌後、混合物を室温にした。酢酸ナトリウム(3.61g)を添加し、撹拌を1時間続けた。混合物を水で希釈し、エチルアセテートで抽出した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。
収量:11.88g。MS−ESI:[M+H]+=259.0/261.0
(c)3−ブロモ−5−ホルミル−2−(3−ニトロ−ベンジルオキシ)−安息香酸メチルエステル
3−ブロモ−5−ホルミル−2−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル(518mg)、炭酸カリウム(613mg)、テトラブチルアンモニウムヨージド(68mg)および3−ニトロベンジルブロミド(525mg)のDMF(10ml)中混合物を60℃で5時間加熱した。混合物を水で希釈し、エチルアセテートで抽出した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。
収量:851mg。MS−ESI:[M+H]+=394.0/396.0
(d)3−ブロモ−5−(3−シアノ−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−4−イル)−2−(3−ニトロ−ベンジルオキシ)−安息香酸メチルエステル
3−ブロモ−5−ホルミル−2−(3−ニトロ−ベンジルオキシ)−安息香酸メチルエステル(788mg)、3−アミノクロトニトリル(165mg)および5−プロピルシクロヘキサン−1,3−ジオン(308mg)のエタノール(5ml)中混合物を80℃で17時間加熱した。混合物を真空中で濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製した(方法B)。
収量:1.37g。MS−ESI:[M+H]+=594.4/596.4;分析的HPLC:Rt=24.59分。(ジアステレオマー1)Rt=24.89分。(ジアステレオマー2)(方法2)
(a)プロパン−1−スルホン酸[2−アミノ−3−ブロモ−5−(3−シアノ−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7、8−ヘキサヒドロ−キノリン−4−イル)−フェニル]−アミド
実施例15dにおいて記載された化合物(4g)をジクロロメタン250ml中に溶解させた。ピリジン(1.5ml)を添加し、続いてプロパンスルホニルクロリド(1.03ml)のジクロロメタン50ml中溶液を滴下した。混合物を17時間撹拌し、次いで水で洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。
収量:5.44g。MS−ESI:[M+H]+=521.4/523.4
(b)プロパン−1−スルホン酸 {3−ブロモ−5−(3−シアノ−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−4−イル)−2−[(ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−フェニル}−アミド
プロパン−1−スルホン酸 [2−アミノ−3−ブロモ−5−(3−シアノ−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−4−イル)−フェニル]−アミド(842mg)および酢酸(950μl)をメタノール(25ml)中に溶解させた。3−ピリジン−カルボキシアルデヒド(1.52ml)を添加し、得られた混合物を17時間撹拌した。ナトリウムシアノボロヒドリド(1.02g)を添加し、撹拌を17時間続けた。混合物をエチルアセテートで希釈し、クエン酸水溶液およびNaHCO3水溶液で洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製した(方法A)。
収量:237mg(TFA塩として)。MS−ESI:[M+H]+=612.4/614.4;分析的HPLC:Rt=8.79分。(方法2)
実施例22cにおいて記載された化合物(100mg)、n−プロピルアミン(145μl)、TBTU(75mg)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(31μl)のジクロロメタン(10ml)中混合物を65時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和NaHCO3水溶液で抽出した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製した(方法B)。
収量:41mg。MS−ESI:[M+H]+=605.4/607.4;分析的HPLC:Rt=26.72分。(ジアステレオマー1)Rt=27.01分。(ジアステレオマー2)(方法2)
(a)4−{[2−ブロモ−4−(3−シアノ−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−4−イル)−6−(プロパン−1−スルホニルアミノ)−フェニルアミノ]−メチル}−安息香酸
実施例17aにおいて記載された化合物(600mg)、安息香酸−4−カルボキシアルデヒド(863mg)および酢酸(657μl)のメタノール(5ml)中混合物を1時間撹拌した。ナトリウムシアノボロヒドリド(361mg)を添加し、混合物を17時間撹拌した。反応混合物をエチルアセテートで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。
収量:605mg。MS−ESI:[M+H]+=655.4/657.4
(b)4−{[2−ブロモ−4−(3−シアノ−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−4−イル)−6−(プロパン−1−スルホニルアミノ)−フェニルアミノ]−メチル}−N−(2−メトキシ−エチル)−ベンズアミド
4−{[2−ブロモ−4−(3−シアノ−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−4−イル)−6−(プロパン−1−スルホニルアミノ)−フェニルアミノ]−メチル}−安息香酸(200mg)、TBTU(300mg)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(536μl)および2−メトキシエチルアミン(134μl)のDMF(2ml)中混合物を室温で2時間撹拌した。混合物をエチルアセテートで希釈し、NaHCO3水溶液で洗浄した。
有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。
残留物を分取HPLCにより精製した(方法B)。
収量:115mg。MS−ESI:[M+H]+=712.4/714.4;分析的HPLC:Rt=17.99分。(方法2)
ヒスタミン(283mg)および実施例19aにおいて記載された化合物(200mg)のTBTU(300mg)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(536μl)の存在下での縮合を実施例19bにおいて記載された方法に従って行った。
収量:123mg(TFA塩として)。MS−ESI:[M+Η]+=748.4/750.4;分析的HPLC:Rt=10.38分。(方法2)
実施例22cにおいて記載された化合物(100mg)、モルホリン(50μl)、HATU(100mg)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(92μl)のジクロロメタン(5ml)中混合物を17時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和NaHCO3水溶液で抽出した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製した(方法B)。
収量:54mg。MS−ESI:[M+H]+=634.4/636.4;分析的HPLC:Rt=21.32分。(方法2)
(a)3−ブロモ−5−ホルミル−2−(3−メトキシ−ベンジルオキシ)−安息香酸メチルエステル
実施例16bにおいて記載された化合物(4.62g)、3−メトキシベンジルブロミド(3.03ml)、炭酸カリウム(5.47g)およびテトラブチルアンモニウムヨージド(606mg)のDMF(90ml)中混合物を60℃で5時間撹拌した。混合物を水中に注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をエタノールおよびジエチルエーテルから再結晶した(1/1、v/v)。
収量:5.65g。
3−ブロモ−5−ホルミル−2−(3−メトキシ−ベンジルオキシ)−安息香酸メチルエステル(3.78g)、3−アミノクロトニトリル(822mg)および5−プロピルシクロヘキサン−1,3−ジオン(1535mg)のエタノール(25ml)中混合物を80℃で17時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。
収量:5.9g。
3−ブロモ−5−(3−シアノ−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−4−イル)−2−(3−メトキシ−ベンジルオキシ)−安息香酸メチルエステル(5.7g)のジオキサン(135ml)およびIN NaOH(15ml)中溶液を17時間撹拌した。混合物を濃酢酸で酸性化し、エチルアセテートで抽出した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をエタノール中に溶解させ、次いで固体が沈殿するまで濃縮した。固体を濾過により集め、石油エーテルで洗浄した。
収量:4.2g。MS−ESI:[M+H]+=563.6/565.2
(d)3−ブロモ−5−(3−シアノ−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−4−イル)−2−(3−メトキシ−ベンジルオキシ)−ベンズアミド
3−ブロモ−5−(3−シアノ−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−4−イル)−2−(3−メトキシ−ベンジルオキシ)−安息香酸(57mg)、アンモニウムクロリド(18mg)、HATU(57mg)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(34μl)のDMF(0.8ml)中混合物を17時間撹拌した。混合物を水で希釈し、エチルアセテートで抽出した。
有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製した(方法B)。
収量:29mg。MS−ESI:[M+H]+=564.4/566.4;分析的HPLC:Rt:19.64分。(方法2)
実施例17aにおいて記載された化合物(229mg)およびN,N−ジメチルアニリン(480mg)のTHF(4ml)中溶液を3−メトキシベンゾイルクロリド75μlで処理した。
17時間撹拌後、混合物をエチルアセテートで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。
残留物を分取HPLCにより精製した(方法B)。
収量:151mg。MS−ESI:[M+H]+=655.4/657.4;分析的HPLC:Rt=20.82分。(方法2)
(a)3−ブロモ−4−ヒドロキシ−5−ニトロ−ベンズアルデヒド
3−ブロモ−4−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド(20g)の酢酸(200ml)中溶液に発煙硝酸(4.18ml)を添加した。得られた懸濁液を3時間撹拌した。固体を濾過により集めた。さらに発煙硝酸420μlを濾液に添加した。45分後、水を添加し、得られた沈殿を濾過により集めた。合わせた固体を水で洗浄し、真空中で乾燥した。
収量:18.26g。MS−ESI:[M+H]+=245.8/247.8
(b)4−(3−ブロモ−4−ヒドロキシ−5−ニトロ−フェニル)−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−3−カルボニトリル
3−ブロモ−4−ヒドロキシ−5−ニトロ−ベンズアルデヒド(18.26g)、3−アミノクロトニトリル(6.09g)および5−プロピルシクロヘキサン−1,3−ジオン(11.45g)のエタノール(250ml)中混合物を80℃で17時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上、溶離剤としてジクロロメタン中、クロマトグラフィーにより精製した。
収量:16.49g。MS−ESI:[M+H]+=446.2/448.2
(c)4−(3−アミノ−5−ブロモ−4−ヒドロキシ−フェニル)−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−3−カルボニトリル
4−(3−ブロモ−4−ヒドロキシ−5−ニトロ−フェニル)−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7、8−ヘキサヒドロ−キノリン−3−カルボニトリル(15.8g)および酢酸(30ml)のTHF(300ml)中溶液に、激しく撹拌しながら、亜鉛末(46g)を数回に分けて添加した。2時間後、混合物を濾過し、沈殿が形成されるまで濃縮した。この沈殿を濾過により集め、エタノールで洗浄した。
収量:9.27g。MS−ESI:[M+H]+=416.2/418.2
(d)4−[3−アミノ−5−ブロモ−4−(3−ニトロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7、8−ヘキサヒドロ−キノリン−3−カルボニトリル
4−(3−アミノ−5−ブロモ−4−ヒドロキシ−フェニル)−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−3−カルボニトリル(5g)、3−ニトロベンジルブロミド(2.72g)、炭酸カリウム(3.65g)およびヨウ化カリウム(400mg)のDMF(100ml)中混合物を65時間室温で撹拌した。混合物をエチルアセテートで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上、溶離剤としてヘプタン/エチルアセテート 1/0→0/1(v/v)中、クロマトグラフィーにより精製した。
収量:1.45g。MS−ESI:[M+H]+=551.4/553.4
(e)N−[3−ブロモ−5−(3−シアノ−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−4−イル)−2−(3−ニトロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−メタンスルホンアミド
4−[3−アミノ−5−ブロモ−4−(3−ニトロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−3−カルボニトリル(1.15g)およびトリエチルアミン(740μl)のジクロロメタン(20ml)中溶液をメタンスルホニルクロリド(203μl)で処理した。18時間撹拌後、混合物をエチルアセテートで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗N,N−ビス−メタンスルホニル−アニリン誘導体をTHF(20ml)中に溶解させ、2N NaOH(3ml)で処理した。2時間後、混合物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、エチルアセテートで抽出した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上、溶離剤としてヘプタン/エチルアセテート 1/0→0/1(v/v)中、クロマトグラフィーにより精製した。
収量:950mg。MS−ESI:[M+H]+=629.2/631.2
(f)N−[2−(3−アミノ−ベンジルオキシ)−3−ブロモ−5−(3−シアノ−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−4−イル)−フェニル]−メタンスルホンアミド
N−[3−ブロモ−5−(3−シアノ−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−4−イル)−2−(3−ニトロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−メタンスルホンアミド(950mg)および硫化ナトリウム(350mg)のエタノール(12ml)および水(250μl)中混合物を還流温度で2時間加熱した。混合物をエチルアセテートで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。
収量:709mg。MS−ESI:[M+H]+=599.2/601.2
(g)N−[3−ブロモ−5−(3−シアノ−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−4−イル)−2−(3−メタンスルホニルアミノ−ベンジルオキシ)−フェニル]−メタンスルホンアミド
N−[2−(3−アミノ−ベンジルオキシ)−3−ブロモ−5−(3−シアノ−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−4−イル)−フェニル]−メタンスルホンアミド(709mg)およびピリジン(286μl)のジクロロメタン(20ml)中溶液に、メタンスルホニルクロリド(138μl)を添加した。18時間撹拌後、混合物をエチルアセテートで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。
残留物を分取HPLCにより精製した(方法B)。
収量:172mg。MS−ESI:[M+H]+=677.2/679.2;分析的HPLC:Rt=22.37分。(方法3)
実施例22dにおいて記載された化合物(54mg)のジクロロメタン(1.2ml)中溶液を0℃に冷却した。トリエチルアミン(58μl)を添加し、続いて無水トリフルオロ酢酸(25μl)を滴下した。混合物を室温にした。再び、トリエチルアミン(58μl)および無水トリフルオロ酢酸(25μl)を添加した。1時間撹拌後、混合物を水で抽出した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製した(方法B)。
収量:26mg。MS−ESI:[M+H]+=546.2/548.2;分析的HPLC:Rt=24.86分。(方法2)
(a)プロパン−1−スルホン酸 [3−ブロモ−5−(3−シアノ−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7、8−ヘキサヒドロ−キノリン−4−イル)−2−(3−メトキシ−ベンジルアミノ)−フェニル]−アミド
実施例17aにおいて記載された化合物(688mg)のm−アニスアルデヒド(605μl)との酢酸(570μl)およびナトリウムシアノボロヒドリド(317mg)の存在下、メタノール(6ml)中での縮合を実施例17bにおいて記載されたようにして行った。
収量:300mg。MS−ESI:[M+H]+=641.4/643.4
(b)N−[2−ブロモ−4−(3−シアノ−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−4−イル)−6−(プロパン−1−スルホニルアミノ)−フェニル]−N−(3−メトキシ−ベンジル)−アセトアミド
プロパン−1−スルホン酸 [3−ブロモ−5−(3−シアノ−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7、8−ヘキサヒドロ−キノリン−4−イル)−2−(3−メトキシ−ベンジルアミノ)−フェニル]−アミド(120mg)のピリジン(3ml)中溶液を無水酢酸(153μl)で処理した。17時間撹拌後、混合物をエチルアセテートで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上、溶離剤としてヘプタン/エチルアセテート 1/0→0/1(v/v)中、クロマトグラフィーにより精製した。
収量:27mg。MS−ESI:[M+H]+=683.2/685.2;分析的HPLC:Rt=21.09分。(方法2)
実施例26aにおいて記載された化合物(180mg)、37%水中ホルムアルデヒド(230μl)および酢酸(160μl)のメタノール(5ml)中混合物を2時間撹拌した。ナトリウムシアノボロヒドリド(176mg)を添加し、撹拌を17時間続けた。混合物をエチルアセテートで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。
残留物を分取HPLCにより精製した(方法B)。
収量:17mg。MS−ESI:[M+H]+=675.2/677.2;分析的HPLC:Rt=28.11分。(方法2)
実施例26aにおいて記載された化合物(180mg)、ヨウ化メチル(19μl)および炭酸カリウム(19mg)のDMF(1ml)中混合物を65時間撹拌した。混合物をエチルアセテートで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。
残留物を分取HPLCにより精製した(方法B)。
収量:31mg。MS−ESI:[M+H]+=655.4/657.4;分析的HPLC:Rt=25.00分。(方法2)
実施例17aにおいて記載された化合物(100mg)、TBTU(123mg)、ニコチン酸(47mg)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(168μl)のジクロロメタン2mlおよびTHF2ml中混合物を65時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、水および飽和NaHCO3水溶液で抽出した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製した(方法A)。
収量:74mg(TFA塩として)。MS−ESI:[M+H]+=626.4/628.4;分析的HPLC:Rt=12.03分。(方法2)
(a)プロパン−1−スルホン酸 [3−ブロモ−5−(3−シアノ−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−4−イル)−2−(2−ニトロ−ベンジルアミノ)−フェニル]−アミド
実施例17aにおいて記載された化合物(1.05g)の2−ニトロベンズアルデヒド(1.61g)との酢酸(1.21ml)およびナトリウムシアノボロヒドリド(1.34g)の存在下、メタノール(25ml)中での縮合を実施例17bにおいて記載されたようにして行った。
収量:1.21g。MS−ESI:[M+H]+=676.2/678.2
(b)プロパン−1−スルホン酸 [2−(2−アミノ−ベンジルアミノ)−3−ブロモ−5−(3−シアノ−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−4−イル)−フェニル]−アミド
プロパン−1−スルホン酸[3−ブロモ−5−(3−シアノ−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−4−イル)−2−(2−ニトロ−ベンジルアミノ)−フェニル]−アミド(1.21g)および酢酸(1.6ml)をTHF(150ml)中に溶解させた。激しく撹拌しながら亜鉛末(2.32g)を添加した。3時間後、混合物を濾過し、エチルアセテートで希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。残留物をシリカゲル上、溶離剤としてヘプタン/エチルアセテート 1/0→0/1(v/v)中、クロマトグラフィーにより精製した。
収量:430mg。MS−ESI:[M+H]+=626.4/628.4
(c)N−(2−{[2−ブロモ−4−(3−シアノ−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−4−イル)−6−(プロパン−1−スルホニルアミノ)−フェニルアミノ]−メチル}−フェニル)−アセトアミド
プロパン−1−スルホン酸[2−(2−アミノ−ベンジルアミノ)−3−ブロモ−5−(3−シアノ−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−4−イル)−フェニル]−アミド(430mg)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(120μl)の1,2−ジクロロプロパン(50ml)中溶液を0℃に冷却し、次いで1,2−ジクロロプロパン(15ml)中アセチルクロリド(49μl)で処理した。2時間撹拌後、混合物をエチルアセテートで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。
残留物を分取HPLCにより精製した(方法A)。
収量:45mg(TFA塩として)。MS−ESI:[M+H]+=668.2/670.2;分析的HPLC:Rt=18.91分。(方法2)
実施例30bにおいて記載された化合物(100mg)のジクロロメタン(5ml)中溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(84μl)およびメチルクロロホルメート(12μl)を添加した。17時間撹拌後、混合物をエチルアセテートで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。
残留物を分取HPLCにより精製した(方法A)。
収量:19mg(TFA塩として)。MS−ESI:[M+H]+=684.2/686.2;分析的HPLC:Rt=17.90分。(方法2)
(a)N−[2−ブロモ−4−(3−シアノ−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−4−イル)−6−(プロパン−1−スルホニルアミノ)−フェニル]−3−ニトロ−ベンズアミド
実施例17aにおいて記載された化合物(400mg)およびN,N−ジメチルアニリン(350μl)のTHF(10ml)中溶液に、3−ニトロベンゾイルクロリド(150μl)を添加した。混合物を17時間撹拌し、次いで水中に注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。
残留物をシリカゲル上、溶離剤としてヘプタン/エチルアセテート 1/3(v/v)中、クロマトグラフィーにより精製した。
収量:412mg。MS−ESI:[M+H]+=670.2/672.2
(b)3−アミノ−N−[2−ブロモ−4−(3−シアノ−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−4−イル)−6−(プロパン−1−スルホニルアミノ)−フェニル]−ベンズアミド
0℃に冷却した、N−[2−ブロモ−4−(3−シアノ−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−4−イル)−6−(プロパン−1−スルホニルアミノ)−フェニル]−3−ニトロ−ベンズアミド(412mg)および酢酸(520μl)のTHF(10ml)中溶液に、亜鉛末(810mg)を激しく撹拌しながら添加した。4時間撹拌後、混合物を濾過し、真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタン中に溶解させ、水で洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。
収量:257mg。MS−ESI:[M+H]+=640.4/642.4
(c)N−[2−ブロモ−4−(3−シアノ−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−4−イル)−6−(プロパン−1−スルホニルアミノ)−フェニル]−3−(2−クロロ−アセチルアミノ)−ベンズアミド
3−アミノ−N−[2−ブロモ−4−(3−シアノ−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−4−イル)−6−(プロパン−1−スルホニルアミノ)−フェニル]−ベンズアミド(257mg)のTHF(6ml)中溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(205μl)およびクロロアセチルクロリド(50μl)を添加した。混合物を17時間撹拌し、次いでジクロロメタンで希釈し、水および飽和NaHCO3水溶液で抽出した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。
収量:287mg。MS−ESI:[M+H]+=716.2/718.2
(d)N−[2−ブロモ−4−(3−シアノ−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−4−イル)−6−(プロパン−1−スルホニルアミノ)−フェニル]−3−(2−ピペラジン−1−イル−アセチルアミノ)−ベンズアミド
N−[2−ブロモ−4−(3−シアノ−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−4−イル)−6−(プロパン−1−スルホニルアミノ)−フェニル]−3−(2−クロロ−アセチルアミノ)−ベンズアミド(143mg)のジクロロメタン(4ml)中溶液に、ピペラジン(172mg)を添加した。混合物を17時間撹拌し、次いでジクロロメタンで希釈し、飽和NaHCO3水溶液で抽出した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。
残留物を分取HPLCにより精製した(方法A)。
収量:18mg(TFA塩として)。MS−ESI:[M+H]+=766.4/768.4;分析的HPLC:Rt=4.87分。(方法2)
(a)3−ブロモ−5−ヒドロキシ−4−(3−メトキシ−ベンジルオキシ)−ベンズアルデヒド
3−ブロモ−4,5−ジヒドロキシ−ベンズアルデヒド(1g)、炭酸リチウム(314mg)、3−メトキシベンジルクロリド(742μl)および触媒量のテトラブチルアンモニウムヨージドのDMF(5ml)中混合物を60℃で17時間撹拌した。混合物をエチルアセテートで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。
収量:1.48g。MS−ESI:[M+H]+=337.2/339.2
(b)4−[3−ブロモ−5−ヒドロキシ−4−(3−メトキシ−ベンジルオキシ)−フェニル]−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−3−カルボニトリル
3−ブロモ−5−ヒドロキシ−4−(3−メトキシ−ベンジルオキシ)−ベンズアルデヒド(1.43g)、3−アミノクロトニトリル(350mg)および5−プロピルシクロヘキサン−1,3−ジオン(654mg)のエタノール(100ml)中混合物を80℃で17時間加熱した。混合物を真空中で濃縮し、次いでシリカゲル上、溶離剤としてヘプタン/エチルアセテート 1/0→0/1(v/v)中、クロマトグラフィーにより精製した。
収量:1.31g。MS−ESI:[M+H]+=537.2/539.2
(c)4−[3−ブロモ−5−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−4−(3−メトキシ−ベンジルオキシ)−フェニル]−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−3−カルボニトリル
4−[3−ブロモ−5−ヒドロキシ−4−(3−メトキシ−ベンジルオキシ)−フェニル]−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−3−カルボニトリル(100mg)、2−ブロモエタノール(16μl)、テトラブチルアンモニウムヨージド(5mg)および炭酸カリウム(50mg)のDMF(2ml)中混合物を70℃で17時間撹拌した。混合物をエチルアセテートで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。
残留物を分取HPLCにより精製した(方法B)。
収量:36mg。MS−ESI:[M+H]+=581.4/583.4;分析的HPLC:Rt=20.57分。(ジアステレオマー1)Rt=20.91分。(ジアステレオマー2)(方法2)
2−メトキシブロモエタン(22μl)、炭酸カリウム(50mg)およびテトラブチルアンモニウムヨージド(5mg)を用いたDMF(2ml)中での実施例33bにおいて記載された化合物(100mg)のアルキル化を、実施例33cにおいて記載された方法に従って行った。
収量:48mg。MS−ESI:[M+H]+=595.2/597.2;分析的HPLC:Rt=24.72分。(ジアステレオマー1)Rt=25.08分。(ジアステレオマー2)(方法2)
実施例33bにおいて記載された化合物100mgを分取HPLCにより精製した(方法B)。
収量:54mg。MS−ESI:[M+H]+=537.4/539.4;分析的HPLC:Rt=21.85分。(方法2)
(a)3−ブロモ−5−(3−シアノ−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−4−イル)−N,N−ジエチル−2−ヒドロキシ−ベンゼンスルホンアミド
実施例37bにおいて記載された化合物(1.5g)およびジエチルアミン(3.1ml)のジオキサン(30ml)中混合物を17時間撹拌した。混合物をエチルアセテートで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。
収量:1.43g。MS−ESI:[M+H]+=536.2/538.2
(b)3−ブロモ−5−(3−シアノ−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−4−イル)−N,N−ジエチル−2−(ピリジン−3−イルメトキシ)−ベンゼンスルホンアミド
3−ブロモ−5−(3−シアノ−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−4−イル)−N,N−ジエチル−2−ヒドロキシ−ベンゼンスルホンアミド(1.43g)、3−ピコリルクロリド(689mg)、炭酸カリウム(774mg)およびヨウ化カリウム(93mg)のDMF(40ml)中混合物を70℃で2時間、次いで室温で17時間撹拌した。混合物をエチルアセテートで希釈し、水で抽出した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製した(方法A)。
収量:991mg(TFA塩として)。MS−ESI:[M+H]+=627.2/629.2;分析的HPLC:Rt=17.36分。(方法3)
(a)4−(3−ブロモ−4−ヒドロキシ−フェニル)−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−3−カルボニトリル
3−ブロモ−4−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド(13.07g)、5−プロピルシクロヘキサン−1,3−ジオン(10.02g)および3−アミノクロトニトリル(5.34g)のエタノール(165ml)中混合物を80℃で17時間撹拌した。沈殿が形成し、これを濾過により集めた。濾液を真空中で濃縮し、次いでエチルアセテートで摩砕した。固体を結合し、真空中で乾燥した。
収量:20.25g。MS−ESI:[M+H]+=401.2/403.2
(b)3−ブロモ−5−(3−シアノ−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−4−イル)−2−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニルクロリド
窒素雰囲気下、圧力容器中、−10℃に冷却されたクロロスルホン酸47mlに、4−(3−ブロモ−4−ヒドロキシ−フェニル)−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−3−カルボニトリル(20.25g)をゆっくりと添加した。混合物を室温にした。17時間撹拌後、混合物をクラッシュアイス800ml上に注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をエチルアセテートで摩砕した。固体を集め、真空中で乾燥した。
収量:23.7g。MS−ESI:[M+H]+=499.0/501.0
(c)3−ブロモ−5−(3−シアノ−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−4−イル)−2−ヒドロキシ−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド
30分間、モノ−メチルアミンを3−ブロモ−5−(3−シアノ−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−4−イル)−2−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニルクロリド(240mg)のジオキサン(5ml)中溶液に吹き込んだ。混合物を17時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、エチルアセテートで抽出した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製した(方法B)。
収量:60mg。MS−ESI:[M+H]+=494.2/494.2
(d)3−ブロモ−5−(3−シアノ−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−4−イル)−N−メチル−2−(ピリジン−3−イルメトキシ)−ベンゼンスルホンアミド
3−ブロモ−5−(3−シアノ−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−4−イル)−2−ヒドロキシ−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド(52mg)、3−ピコリルクロリド、HCl(24mg)および炭酸カリウム(88mg)のDMF(2ml)中混合物を70℃で2時間、次いで室温で17時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、エチルアセテートで抽出した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製した(方法A)。
収量:15.5mg(TFA塩として)。MS−ESI:[M+H]+=585.2/587.2;分析的HPLC:Rt=8.73分。(ジアステレオマー1)Rt=9.44分。(ジアステレオマー2)(方法2)
ジアステレオマー比:10:1
(a)3−ブロモ−5−ヒドロキシ−4−(ピリジン−3−イルメトキシ)−ベンズアルデヒド
3−ブロモ−4,5−ジヒドロキシ−ベンズアルデヒド(1g)、3−ピリジンカルビノール(448μl)、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(DIAD)(908μl)およびポリマー支持トリフェニルホスフィン(1.53 g、3 mmol/g装填)のTHF(50ml)中混合物を窒素雰囲気下で17時間撹拌した。混合物を濾過し、エチルアセテートで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上、溶離剤としてヘプタン/エチルアセテート 1/0→0/1(v/v)中、クロマトグラフィーにより精製した。
収量:330mg。MS−ESI:[M+H]+=308.2/310.2
(b)4−[3−ブロモ−5−ヒドロキシ−4−(ピリジン−3−イルメトキシ)−フェニル]−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−3−カルボニトリル
3−ブロモ−5−ヒドロキシ−4−(ピリジン−3−イルメトキシ)−ベンズアルデヒド(165mg)、3−アミノクロトニトリル(44mg)および5−プロピルシクロヘキサン−1,3−ジオン(83mg)のエタノール(25ml)中混合物を80℃で17時間撹拌した。混合物を次いで真空中で濃縮し、残留物をアセトニトリルから再結晶した。
収量:105mg(TFA塩として)。MS−ESI:[M+H]+=508.4/510.4;分析的HPLC:Rt=7.65分。(方法2)
圧力容器中、実施例38bにおいて記載された化合物(700mg)、ブロモ−フルオロ−メタン(1557mg)および炭酸カリウム(761mg)のDMF(10ml)中混合物を20時間撹拌した。混合物をエチルアセテートで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上、溶離剤としてヘプタン/エチルアセテート 2/8(v/v)中、クロマトグラフィーにより精製した。
収量:842mg(TFA塩として)。MS−ESI:[M+H]+=540.2/542.2;分析的HPLC:Rt=5.84分。(方法1)
ジアステレオマー比:7:1
実施例38bにおいて記載された化合物(150mg)、2,2−ジフルオロ−1−ブロモエタン(86mg)、炭酸カリウム(82mg)および触媒量のテトラブチルアンモニウムヨージドのDMF(5ml)中混合物を40℃で17時間撹拌した。混合物をエチルアセテートで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製した(方法A)。
収量:113mg(TFA塩として)。MS−ESI:[M+H]+=572.2/574.2;分析的HPLC:Rt=10.99分。(方法2)
(a)3−ブロモ−5−(3−シアノ−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−4−イル)−2−ヒドロキシ−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド
30分間、ジメチルアミンを実施例37bにおいて記載された化合物(4.1g)のジオキサン(85ml)中溶液に吹き込んだ。混合物を水およびジクロロメタンで希釈した。水性層において、大量の沈殿が形成し、これを濾過により集め、真空中で乾燥した。
収量:2.19g。MS−ESI:[M+H]+=508.2/510.2
(b)3−ブロモ−5−(3−シアノ−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−4−イル)−N,N−ジメチル−2−(チアゾール−4−イルメトキシ)−ベンゼンスルホンアミド
3−ブロモ−5−(3−シアノ−2−メチル−5−オキソ−7−プロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−キノリン−4−イル)−2−ヒドロキシ−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド(200mg)、炭酸カリウム(109mg)、ヨウ化カリウム(5mg)および4−クロロメチル−チアゾール、HCl(71mg)のDMF(4.5ml)中混合物を60℃で6時間加熱した。混合物を水で希釈し、エチルアセテートで抽出した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製した(方法B)。
収量:110mg。MS−ESI:[M+H]+=605.2/607.2;分析的HPLC:Rt=19.62分。(方法2)
実施例41aにおいて記載された化合物(153mg)、炭酸カリウム(125mg)、および5−クロロメチル−1,3−ジメチル−1H−ピラゾール(55mg)のDMF(1.4ml)中混合物を60℃で3時間加熱した。混合物を1N塩酸で希釈し、エチルアセテートで抽出した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製し(方法B)、次いで溶離剤としてエチルアセテートを用いて、酸化アルミニウム上クロマトグラフィーにより精製した。
収量:51mg。MS−ESI:[M+Η]+=616.2/618.2;分析的HPLC:Rt=18.40分。(方法2)
ヒトFSHレセプターでの化合物の作用物質活性を、ヒトFSHレセプターで安定にトランスフェクトされ、cAMP反応性エレメント(CRE)/ホタルルシフェラーゼレポーター遺伝子の発現を行うプロモーターでコトランスフェクトされたチャイニーズ・ハムスター卵巣(CHO)細胞において試験した。化合物のGsとカップリングしたFSHレセプターとの結合の結果、cAMPが増大し、これは次に、ルシフェラーゼレポーター構築物のトランス活性化の増大を誘発するであろう。ルシフェラーゼ活性は、発光カウンターを用いて定量化した。化合物を0.1nMから10μMの濃度範囲で試験した。EC50(ルシフェラーゼ刺激の最大の半分(50%)を引き起こす試験化合物の濃度)を決定し、組み換えヒトFSHと比較した化合物の有効性を決定するためにこの分析法を使用した。このために、ソフトウェアプログラムXLfit(Excel version 2.0、bui1t 30、ID Business Solutions Limited)を使用した。
Claims (10)
- 式I:
R1は、(l−6C)アルキル、(2−6C)アルケニルまたは(2−6C)アルキニルであり;
R2は、ハロゲン、(l−4C)アルコキシ、フッ素化(l−4C)アルコキシ、(l−4C)アルキル、またはフッ素化(l−4C)アルキルであり;またはR3がR9,R10−アミノスルホニルである場合、R2はHであってもよく;
R3は、OH、NO2、CN、フッ素化(l−4C)アルコキシ、(l−4C)アルコキシ(2−4C)アルコキシ、ヒドロキシ(2−4C)アルコキシ、(l−4C)アルコキシカルボニル、(3−4C)アルケニルオキシカルボニル、(l−4C)アルコキシカルボニルオキシ、(3−4C)アルケニルオキシカルボニルオキシ、R7,R8−アミノ、R9,R10−アミノ、R9,R10−アミノカルボニル、R9,R10−アミノスルホニルまたはフェニル(l−4C)アルコキシであり(フェニル環は場合により、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、(l−4C)アルキル、(2−4C)アルケニル、(2−4C)アルキニル、(l−4C)アルコキシ、(ジ)(l−4C)アルキルアミノから選択される1以上の置換基で置換されていてもよい);
R4は、R11−フェニルまたはR11−(2−5C)ヘテロアリールであり(フェニルまたはヘテロアリール基は、場合により、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、(l−4C)アルキル、(1−4C)アルキルチオ、(1−4C)アルコキシ、(2−4C)アルケニル、(2−4C)アルキニルから選択される1以上の置換基でさらに置換されていてもよい);
R7は、H、(l−4C)アルキルであり;
R8は、(l−4C)アルキルスルホニル、(l−4C)アルキルカルボニル、(2−4C)アルケニルカルボニル、(3−6C)シクロアルキルカルボニル、(1−4C)アルコキシカルボニル、(3−4C)アルケニルオキシカルボニル、(1−4C)アルコキシ(l−4C)アルキルカルボニル、(3−4C)アルケニルオキシ(l−4C)アルキルカルボニルフェニルカルボニル、(2−5C)ヘテロアリールカルボニル、フェニル(l−4C)アルキルカルボニル、(2−5C)ヘテロアリール(l−4C)アルキルカルボニルであり(フェニル環またはヘテロ芳香族環は、場合によりヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、(l−4C)アルキル、(2−4C)アルケニル、(2−4C)アルキニル、(l−4C)アルコキシ、(ジ)(l−4C)アルキルアミノから選択される1以上の置換基で置換されていてもよい);
R9およびR10は、独立して、H、(l−6C)アルキル、(3−6C)シクロアルキル、(3−6C)シクロアルキル(l−4C)アルキルおよび(l−4C)アルコキシ(2−4C)アルキルから選択されるか;または
R9およびR10は、場合により1以上の(l−4C)アルキル置換基で置換されていてもよい(4−6C)ヘテロシクロアルケニル環または(2−6C)ヘテロシクロアルキル環中で結合していてもよく;
R11は、H、(l−6C)アルコキシカルボニル、R12,R13−アミノ、(l−6C)アルキルカルボニル、(l−6C)アルキルスルホニル、R14−オキシ、R14,R15−アミノ、R14,R15−アミノカルボニル、R14,R15−アミノスルホニルであり;
R12は、H、(l−4C)アルキルであり;
R13は、(l−4C)アルキルスルホニル、(l−4C)アルキルカルボニル、(3−6C)シクロアルキルカルボニル、(l−4C)アルコキシカルボニル、(3−4C)アルケニルオキシカルボニル、(ジ)(l−4C)アルキルアミノ(1−4C)アルキルカルボニル、(2−6C)ヘテロシクロアルキル(l−4C)アルキルカルボニル、(4−6C)ヘテロシクロ−アルケニル(l−4C)アルキルカルボニルまたは(1−4C)アルコキシ(l−4C)アルキルカルボニルであり;
R14およびR15は、独立して、H、(l−6C)アルキル、(3−4C)アルケニル、(3−4C)アルキニル、(3−6C)シクロアルキル、(3−6C)シクロアルキル(l−4C)アルキル、ヒドロキシ(2−4C)アルキル、アミノ(2−4C)アルキル、(l−4C)アルコキシ(2−4C)アルキル、(ジ)(l−4C)アルキルアミノ(2−4C)アルキル、(2−6C)ヘテロシクロアルキル(2−4C)アルキル、(4−6C)ヘテロシクロアルケニル(2−4C)アルキル、フェニル(1−4C)アルキルおよび(2−5C)ヘテロアリール(l−4C)アルキルから選択され;
Xは、OまたはR16−Nであり;
Yは、CH2、C(O)またはSO2であり;
Zは、CNまたはNO2であり;
R16は、H、(l−4C)アルキル、(l−4C)アルキルカルボニルである)
に記載の4−フェニル−5−オキソ−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロキノリン誘導体またはこの医薬的に許容される塩。 - R1が(1−6C)アルキルである、請求項1に記載の4−フェニル−5−オキソ−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロキノリン誘導体。
- R2がハロゲンである、請求項1または2に記載の4−フェニル−5−オキソ−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロキノリン誘導体。
- R3がR9,R10−アミノスルホニルである、請求項1から3のいずれか1項に記載の4−フェニル−5−オキソ−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロキノリン誘導体。
- R9およびR10が独立して(1−6C)アルキルである、請求項4に記載の4−フェニル−5−オキソ−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロキノリン誘導体。
- R4がR11−フェニルまたはR11−(2−5C)ヘテロアリールであり、フェニルまたはヘテロアリール基が、場合により1個の(l−4C)アルコキシでさらに置換されていてもよい請求項1から5のいずれか1項に記載の4−フェニル−5−オキソ−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロキノリン誘導体。
- R11がHまたはR12,R13−アミノである、請求項6に記載の4−フェニル−5−オキソ−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロキノリン誘導体。
- ZがCNである、請求項1から7のいずれか1項に記載の4−フェニル−5−オキソ−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロキノリン誘導体。
- XがOである、請求項1から8のいずれか1項に記載の4−フェニル−5−オキソ−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロキノリン誘導体。
- YがCH2である、請求項1から9のいずれか1項に記載の4−フェニル−5−オキソ−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロキノリン誘導体。
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