CN105408330A - 新的用于治疗和预防呼吸道合胞病毒感染的氮杂-氧代-吲哚 - Google Patents
新的用于治疗和预防呼吸道合胞病毒感染的氮杂-氧代-吲哚 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了具有通式(I)的新化合物，其中R1、R2、R3、R4、W和X如本文所述；包含化合物的组合物和使用化合物的方法。
Description
本发明涉及在哺乳动物中可用于治疗和/或预防的有机化合物，并且特别涉及可用于治疗RSV感染的呼吸道合胞病毒(RSV)抑制剂。
发明领域
呼吸道合胞病毒(RSV)属于副粘液病毒科(Paramyxoviridae)，肺炎病毒亚科(Pneumovirinae)。人RSV是婴儿和儿童急性上呼吸道和下呼吸道感染的主要原因。几乎所有的儿童在三岁之前均至少感染过一次RSV。人类对抗RSV的天然免疫力是不完全的。在正常成人和年龄较大的儿童中，RSV感染主要与上呼吸道症状有关。RSV感染的严重病例经常导致细支气管炎和肺炎，需要住院治疗。下呼吸道感染的高风险因素包括早产、先天性心脏病、慢性肺病和免疫受损病症。童年时代的严重感染可能导致复发性的喘鸣和哮喘。对于老年人而言，RSV-相关的死亡率随年龄而增加。
RSV融合(F)蛋白是病毒包膜上的表面糖蛋白，其与G表面糖蛋白一起介导病毒进入宿主细胞。F蛋白通过融合病毒和宿主细胞膜启动病毒侵入，随后通过使感染细胞混合相邻的未感染细胞促进病毒在感染后的扩散，导致特征性合胞体形成。通过抑制病毒进入和扩散，预期用本文所述的化学品治疗会减少呼吸道症状的持续时间和严重性以及随后的延长住院和并发症的风险。还预期限制个体在家庭、老人院和医院环境中将RSV传播给其他处于潜在高并发症风险中的宿主的能力。
尽管在亚单位疫苗和活-减毒疫苗方面进行了许多尝试，但目前尚无可用于人的RSV疫苗。(利巴韦林的气雾剂形式)是唯一被批准的用于治疗RSV感染的抗病毒药物。然而，由于有限的疗效和潜在的副作用，它在临床上很少使用。MedImmune(CA,USA)开发了两种上市的预防性抗体。
RSV-IGIV(商品名RespiGam)是多克隆-浓缩的RSV中和性抗体，在医院中通过每月输注750mg/kg施用(WandstratTL,AnnPharmacother.1997年1月；31(1)：83-8)。其后，RSV-IGIV的使用主要被帕利珠单抗(商品名)代替，其是一种对抗RSV融合(F)蛋白的人源化的单克隆抗体，在1998年被批准用于预防高风险婴儿。在RSV感染期间，每月一次以15mg/kg肌内施用时，帕利珠单抗在入选婴儿中使得RSV感染导致的住院率降低了45-55％(Pediatrics.1998年9月；102(3)：531-7；FeltesTF等人,JPediatr.2003年10月；143(4)：532-40)。不幸的是，帕利珠单抗在已确定的RSV感染治疗中无效。更新一类单克隆抗体莫维珠单抗(motavizumab)被设计用于潜在替代帕利珠单抗，但是在最近的III期临床试验中没有显示出超过帕利珠单抗的另外的益处(FeltesTF等人,PediatrRes.2011年8月；70(2)：186-91)。
已经发现了多种小分子RSV抑制剂。其中，只有少数的进入了I或II期临床试验。ArrowTherapeutics(现在是英国AstraZeneca的一个部门)于2010年2月在干细胞移植患者中完成了核壳体(N)蛋白抑制剂RSV-604的5年的II期试验(www.clinicaltrials.gov)，但是还没有公布最终的结果。大多数其它小分子由于多种原因而被暂停。
也已经充分研究了对抗RSV的RNAi疗法。ALN-RSV01(AlnylamPharmaceuticals,MA,USA)是靶向RSV基因的siRNA。RSV接种前2天和后3天鼻喷雾施用在成人志愿者中降低了感染率(DeVincenzoJ.等人,ProcNatlAcadSciUSA.2010年5月11日；107(19)：8800-5)。在自然感染的肺移植患者中进行的其它II期试验中，结果不足以形成抗病毒疗效的结论，尽管观察到了某些健康益处(ZamoraMR等人,AmJRespirCritCareMed.2011年2月15日；183(4)：531-8)。在类似患者群中进行的ALN-RSV01的另外的IIb期临床试验正在进行中(www.clinicaltrials.gov)。
无论如何，人们迫切需要针对RSV疾病的安全且有效的治疗。
发明概述
本发明的目的在于式I的新化合物、其制备方法、基于本发明化合物的药物及其生产方法以及式I化合物在治疗或预防RSV感染中的用途。
发明详述
定义
本文中单独或组合使用的术语“C1-6烷基”是指包含1至6个、特别是1至4个碳原子的饱和直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、1-丁基、2-丁基、叔丁基等。特别的“C1-6烷基”是甲基、乙基、异丙基和叔丁基。
本文中单独或组合使用的术语“CxH2x”是指包含1至6个、特别是1至4个碳原子的饱和直链或支链烷基。
单独或组合使用的术语“环烷基”是指包含3至7个碳原子、特别是3至6个碳原子的饱和碳环，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。特别的“环烷基”是环丙基、环戊基和环己基。
单独或组合使用的术语“C1-6烷氧基”是指基团C1-6烷基-O-，其中“C1-6烷基”如上文定义；例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、2-丁氧基、叔丁氧基等。特别的“C1-6烷氧基”是甲氧基和乙氧基，并且更特别是甲氧基。
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。卤素特别是氟、氯或溴。
单独或组合使用的术语“羟基”是指基团-OH。
单独或组合使用的术语“羧基”是指基团-COOH。
单独或组合使用的术语“羰基”是指基团-C(O)-。
单独或组合使用的术语“磺酰基”是指基团-S(O)2-。
本发明化合物可以以它们的可药用盐形式存在。术语“可药用盐”是指常规酸加成盐或碱加成盐，其保持了式I化合物的生物有效性和性能并且由适当的非毒性有机或无机酸或者有机或无机碱形成。酸加成盐包括例如衍生自无机酸例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸的那些，以及衍生自有机酸例如对甲苯磺酸、水杨酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、富马酸等的那些。碱加成盐包括衍生自铵、钾、钠和季铵氢氧化物例如四甲基氢氧化铵的那些。为获得化合物的改善的物理和化学稳定性、吸湿性、流动性和溶解性，对药物化合物成盐的化学修饰是药物化学家的公知技术。其例如描述于BastinR.J.等人,OrganicProcessResearch&Development2000,4,427-435；或Ansel,H.等人：PharmaceuticalDosageFormsandDrugDeliverySystems,第6版(1995),第196和1456-1457页。特别的是式I化合物的钠盐。
包含一个或几个手性中心的通式I化合物可以作为外消旋体、非对映异构体混合物或旋光活性的单一异构体存在。可以根据已知方法将外消旋体分离为对映异构体。特别是，通过与旋光活性酸例如D-或L-酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸或樟脑磺酸反应，从外消旋混合物形成能够通过结晶分离的非对映异构体盐。
RSV融合蛋白抑制剂
本发明提供了(i)具有通式I的新化合物：
其中
R1是卤素；
R2是氮杂环丁烷基，其是未取代的或者被C1-6烷基磺酰基取代；C1-6烷氧基羰基吡咯烷基；C1-6烷基羰基吡咯烷基；环烷基，其是未取代的或者被C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、羧基、卤素或羟基取代；二氧代-四氢噻吩基，其是未取代的或者被C1-6烷基取代；二氧代-四氢噻喃基；二氧代-硫杂环丁烷基；氧代-硫杂环丁烷基；氧代-吡咯烷基，其是未取代的或者被C1-6烷基取代；氧杂环丁烷基；氧代哌啶基；哌啶基；四氢呋喃基；四氢吡喃基；其中x是1-6；
R3是C1-6烷基；
R4是C1-6烷基；
或者R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成环烷基；
W是氮或-CR5，其中R5是氢或卤素；
X是-CH或氮；
或其可药用盐。
本发明进一步的实施方案是(ii)式I化合物，其中
R1是氯；
R2是氮杂环丁烷-3-基、甲基磺酰基氮杂环丁烷-3-基、叔丁氧基羰基吡咯烷基、异丙基羰基吡咯烷基、环戊基、二氟环丁基、二氟环戊基、羧基环己基、羟基环丁基、羟基环己基、羟基环戊基、甲基磺酰基环丁基、氧杂环丁烷-3-基、哌啶-4-基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、
R3是甲基或乙基；
R4是甲基或乙基；
或者R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成环丙基；
W是氮、-CH或-CF；
X是-CH或氮；
或其可药用盐。
本发明的另一个实施方案是(iii)式I化合物或其可药用盐，其中
R1是卤素；
R2是氮杂环丁烷基，其是未取代的或者被C1-6烷基磺酰基取代；C1-6烷氧基羰基吡咯烷基；C1-6烷基羰基吡咯烷基；环烷基，其是未取代的或者被C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、羧基、卤素或羟基取代；二氧代-四氢噻吩基，其是未取代的或者被C1-6烷基取代；二氧代-四氢噻喃基；二氧代-硫杂环丁烷基；氧代-硫杂环丁烷基；氧代-吡咯烷基，其是未取代的或者被C1-6烷基取代；氧杂环丁烷基；氧代哌啶基；哌啶基；四氢呋喃基；四氢吡喃基；其中x是1-6；
R3是C1-6烷基；
R4是C1-6烷基；
或者R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成环烷基；
W是-CR5，其中R5是氢或卤素；
X是氮。
本发明的进一步的实施方案是(iv)式I化合物或其可药用盐，其中
R1是氯；
R2是氮杂环丁烷-3-基、甲基磺酰基氮杂环丁烷-3-基、叔丁氧基羰基吡咯烷基、异丙基羰基吡咯烷基、环戊基、二氟环丁基、二氟环戊基、羧基环己基、羟基环丁基、羟基环己基、羟基环戊基、甲基磺酰基环丁基、氧杂环丁烷-3-基、哌啶-4-基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、
R3是甲基或乙基；
R4是甲基或乙基；
或者R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成环丙基；
W是-CH或-CF；
X是氮。
本发明的另一个实施方案是(v)式I化合物或其可药用盐，其中
R1是卤素；
R2是二氧代-四氢噻吩基；
R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成环烷基；
W是氮；
X是氮。
本发明的另一个实施方案是(vi)式I化合物或其可药用盐，其中
R1是卤素；
R2是二氧代-四氢噻吩基；
R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成环烷基；
W是氮或-CR5，其中R5是氢或卤素；
X是-CH。
将式I的具体化合物包括其活性数据、NMR数据和MS数据概括在下表1和2中。
表1：具体化合物的结构、名称和活性数据
表2：具体化合物的NMR和MS数据
更具体的式I化合物包括以下：
1’-({5-氯-1-[顺式-3-(甲基磺酰基)环丁基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
1’-({5-氯-1-[反式-3-(甲基磺酰基)环丁基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
1’-{[5-氯-1-(2,2-二氧代-2-硫杂螺[3.3]庚-6-基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
1’-{[5-氯-1-(1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
1’-{[5-氯-1-(4-羟基环己基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
1’-{[5-氯-1-(3-羟基环戊基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
1’-{[5-氯-1-(2-氧代哌啶-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
1’-{[5-氯-1-(3,3-二氟环戊基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
1’-{[6-氯-3-(1,1-二氧代四氢噻吩-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]甲基}螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
1’-{[5-氯-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
1’-{[5-氯-1-(反式-3-羟基-3-甲基环丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
1’-{[5-氯-1-(1,1-二氧代四氢噻吩-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
1’-({5-氯-1-[(3S)-1,1-二氧代四氢噻吩-3-基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
1’-({5-氯-1-[(3R)-1,1-二氧代四氢噻吩-3-基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
1’-{[5-氯-1-(1,1-二氧代硫杂环丁烷-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
1-{[5-氯-1-(1,1-二氧代硫杂环丁烷-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-3,3-二甲基-1,3-二氢-2H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-酮；
1’-{[5-氯-1-(1-氧代硫杂环丁烷-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
1’-{[5-氯-1-(1,1-二氧代硫杂环丁烷-3-基)-7-氟-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
1’-{[5-氯-1-(6-氧代哌啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
1’-{[5-氯-1-(5-氧代吡咯烷-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
1’-{[5-氯-1-(1-甲基-5-氧代吡咯烷-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
1’-{[5-氯-1-(1-乙基-5-氧代吡咯烷-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
1’-({5-氯-1-[(3S)-1,1-二氧代四氢噻吩-3-基]-7-氟-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
1’-({5-氯-1-[(3R)-1,1-二氧代四氢噻吩-3-基]-7-氟-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
1’-({5-氯-1-[(3R)-1-(2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
1’-({5-氯-1-[1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
1’-{[5-氯-1-(顺式-3-羟基环丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
1’-{[5-氯-1-(反式-3-羟基环丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
1’-{[5-氯-1-(1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
1’-{[5-氯-1-(2-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛-7-基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
1’-{[5-氯-1-(1,1-二氧代四氢噻吩-3-基)-7-氟-1H-吲哚-2-基]甲基}螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
1’-{[5-氯-1-(1,1-二氧代四氢噻吩-3-基)-1H-吲哚-2-基]甲基}螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；和
1’-{[5-氯-1-(1,1-二氧代四氢噻吩-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]甲基}螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮。
合成
本发明化合物可以通过任何常规方法制备。用于合成这些化合物的合适方法及其原料提供于下文方案和实施例中。除非另外说明，否则所有取代基特别是R1至R4、W和X均如上文所定义。此外，并且除非以其它方式明确说明，所有反应、反应条件、缩略语和符号具有有机化学领域普通技术人员众所周知的含义。
化合物Ia的通用合成途经(方案1)
方案1
化合物Ia可以根据方案1制备。
邻-硝基-N-取代的苯胺IVa可以通过将氟苯IIa与胺IIIa反应产生。该反应可以在适合的碱例如碳酸钾、碳酸铯或三乙胺的存在下在适合的有机溶剂例如乙腈或N,N-二甲基甲酰胺中在温度为50℃至120℃进行数小时至数天。
二胺Va可以通过还原邻-硝基-N-取代的苯胺IVa的硝基制备。该反应可以在Raney镍的存在下用水合肼在有机溶剂例如甲醇或乙醇中在温度为室温至80℃进行数分钟至数小时。该反应还可以在Raney镍的存在下在氢气气氛下在室温进行过夜。
2-(氯甲基)苯并咪唑VIa可以通过将二胺Va与溴乙酸反应制备。该反应可以在浓度为4N至12N的盐酸水溶液中在温度为100℃至150℃进行数小时至数天。2-(氯甲基)苯并咪唑VIa还可以通过将二胺Va与2-氯-1,1,1-三甲氧基乙烷或2-氯-1,1,1-三乙氧基乙烷反应制备。该反应可以通过在4-甲基苯磺酸存在或不存在下在有或无乙醇下在温度为50℃至80℃加热二胺和2-氯-1,1,1-三甲氧基乙烷或2-氯-1,1,1-三乙氧基乙烷数小时而进行。该反应还可以通过在有或无乙醇下在温度为100℃至120℃在微波辐射下加热二胺和2-氯-1,1,1-三甲氧基乙烷或2-氯-1,1,1-三乙氧基乙烷一至数小时而进行。
化合物Ia可以通过将2-(氯甲基)苯并咪唑VIa与酰胺VII反应而制备。该反应可以在适合的碱例如碳酸铯、氢化钠或叔丁醇钠的存在下在有机溶剂例如乙腈或N,N-二甲基甲酰胺中在温度为0℃至100℃进行一至数小时。
化合物Ib的通用合成途径(方案2)
方案2
L1是C1-6烷基；
A是甲磺酸酯或氯；
Y是三氟甲磺酸酯或溴。
化合物Ib可以根据方案2制备。
N-保护的吲哚IX可以通过将吲哚VIII与苯磺酰氯反应制备。该反应可以在氢化钠的存在下在N,N-二甲基甲酰胺中在温度为0℃至室温进行一至数小时。
羟基X或XIII可以通过分别还原酯IX或VIII制备。该反应可以通过在四氢呋喃中在温度为0℃至室温用氢化锂铝处理酯IX或VIII数小时而进行。
化合物XI可以通过用亚硫酰氯或甲磺酰氯处理羟基X，然后是与酰胺VII反应制备。羟基X与亚硫酰氯的反应可以在二氯甲烷中在温度为室温至60℃进行30分钟至数小时。X与甲磺酰氯的反应可以在三乙胺的存在下在二氯甲烷中在温度为0℃至室温进行数小时。与酰胺VII的反应可以在适合的碱例如碳酸铯、氢化钠或叔丁醇钠的存在下在有机溶剂例如乙腈或N,N-二甲基甲酰胺中在温度为0℃至100℃进行一至数小时。
化合物XII可以通过苯磺酰基XI脱保护制备。该反应可以在四丁基氟化铵的存在下在四氢呋喃中在室温进行数小时。
叔丁基(二甲基)甲硅烷基氧基XIV可以通过将羟基XIII与叔丁基-氯-二甲基硅烷在咪唑的存在下在N,N-二甲基甲酰胺中在室温反应一至数小时制备。
化合物XV可以通过将XIV与中间体IIIc反应制备。该反应可以在碱例如碳酸铯的存在下在有机溶剂例如乙腈中在温度为室温至80℃进行数小时或过夜。
羟基XVI可以通过裂解XV的叔丁基(二甲基)甲硅烷基制备。该反应可以通过用四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液在室温处理叔丁基(二甲基)甲硅烷基氧基XV数小时而进行。
化合物XVII可以通过用亚硫酰氯或甲磺酰氯处理羟基XVI而制备。
化合物Ib可以通过用酰胺VII处理XVII制备。该反应可以在适合的碱例如碳酸铯、氢化钠或叔丁醇钠的存在下在有机溶剂例如乙腈或N,N-二甲基甲酰胺中在温度为0℃至100℃进行一至数小时。
化合物Ib可以通过将XII与中间体IIIc反应制备。该反应可以在碱例如碳酸铯的存在下在有机溶剂例如乙腈中在温度为室温至80℃进行数小时或过夜。
中间体IVb的通用合成途径(方案3)
方案3
N-取代的苯胺IId和邻-硝基-N-取代的苯胺IVb可以通过苯胺IIc或IIb分别与2,5-二氢-噻吩1,1-二氧化物IIIb进行Michael加成而制备。Michael加成可以在碱例如碳酸铯的存在下在有机溶剂例如乙腈中在约80℃进行数小时或过夜。
邻-硝基-N-取代的苯胺IVb还可以通过N-取代的苯胺IId的硝化制备。该转化可以通过用硫酸和硝酸在0℃处理IId一至数小时实现。
本发明还涉及制备式I化合物的方法，该方法包括以下反应
(a)式(A)化合物
与在碱的存在下反应；
(b)式(B)化合物
与Y-R2在碱的存在下反应；
其中R1至R4、W和X如上文定义，除非另外说明；A是甲磺酸酯或氯；Y是三氟甲磺酸酯或溴。
在步骤(a)中，碱可以例如是碳酸铯、氢化钠或叔丁醇钠；
在步骤(b)中，碱可以是例如碳酸铯。
根据上述方法制备的式I化合物也是本发明的目的。
药物组合物和施用
本发明还涉及用作治疗活性物质的式I化合物。
另一个实施方案提供了包含本发明化合物和治疗惰性载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物或药物，以及使用本发明化合物制备此类组合物和药物的方法。在一个实例中，可以通过在环境温度、在合适pH下并且以期望的纯度与生理学上可接受的载体(即在所使用的剂量和浓度下对接受者无毒的载体)混合，将式(I)化合物配制成盖伦(galenical)施用形式。制剂的pH主要取决于具体用途以及化合物浓度，但优选约3至约8之间的任意范围。在一个实例中，在pH5的乙酸盐缓冲液中配制式(I)化合物。在另一个实施方案中，式(I)化合物是无菌的。该化合物例如可作为固体或无定型组合物、作为冻干制剂或作为水溶液贮存。
以与良好医疗实践一致的方式配制、给药和施用组合物。在上下文中需要考虑的因素包括被治疗的特别障碍、被治疗的特别哺乳动物、个体患者的临床情况、障碍的原因、活性剂的递送部位、施用方法、施用时间表以及医师已知的其它因素。待施用的化合物的“有效量”将由这些考虑所控制，并且是抑制RSV融合蛋白所需的最小量。例如，此类量可以低于对正常细胞或对哺乳动物整体有毒的量。
在一个实例中，每剂量非肠道施用的本发明化合物的药学上有效量范围将为每天约0.1至约50mg/kg患者体重，或者约0.1至约20mg/kg患者体重，并且所使用的化合物的典型初始范围为约0.3至约15mg/kg/天。在另一个实施方案中，口服单位剂型，例如片剂和胶囊剂优选包含约25至约100mg的本发明化合物。
本发明化合物可以通过任何合适的方式施用，包括口服、局部(包括含服和舌下)、直肠、阴道、经皮、非肠道、皮下、腹膜内、肺内、皮内、鞘内和硬膜外和鼻内施用，并且如果需要的话，对于局部治疗而言包括病灶内(intralesional)施用。非肠道输注包括肌内、静脉内、动脉内、腹膜内或皮下施用。
本发明化合物可以以任何方便的施用形式施用，例如片剂、散剂、胶囊剂、溶液剂、分散剂、混悬剂、糖浆剂、喷雾剂、栓剂、凝胶剂、乳剂、贴剂等。该组合物可以包含药物制剂的常规组分，例如稀释剂、载体、pH修饰剂、甜味剂、填充剂和其它活性剂。
典型的制剂通过混合本发明化合物和载体或赋形剂而制备。合适的载体和赋形剂是本领域技术人员众所周知的，并且详述于例如Ansel,HowardC.等人,Ansel’sPharmaceuticalDosageFormsandDrugDeliverySystems.Philadelphia：Lippincott,Williams&Wilkins,2004；Gennaro,AlfonsoR.等人，Remington：TheScienceandPracticeofPharmacy.Philadelphia：Lippincott,Williams&Wilkins,2000；和Rowe,RaymondC.Handbook ofPharmaceuticalExcipients.Chicago,PharmaceuticalPress,2005。该制剂还可以包含一种或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、助悬剂、防腐剂、抗氧化剂、遮光剂、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、芳香剂、矫味剂、稀释剂和其它已知的添加剂，以提供药物(即本发明化合物或其药物组合物)的良好存在形式或有助于药物产品(即药物)的生产。
合适的口服剂型的实例为片剂，其包含约25mg至约500mg本发明化合物，该化合物与约90mg至约30mg无水乳糖、约5至约40mg交联羧甲基纤维素钠、约5至约30mg聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K30以及约1至约10mg硬脂酸镁混合。首先将粉末状成分混合在一起，然后与PVP溶液混合。所得组合物可以被干燥、制粒、与硬脂酸镁混合并且使用常规设备压制成片剂形式。气溶胶制剂的实例可以如下制备：将本发明化合物(例如5mg至400mg)溶解于合适的缓冲溶液(例如磷酸盐缓冲液)中，如果需要的话加入张力剂(tonicifier)，例如盐，例如氯化钠。可以将溶液过滤，例如使用0.2微米的过滤器，以除去杂质和污染物。
因此，一个实施方案包括药物组合物，其包含式I化合物或其立体异构体或可药用盐。进一步的实施方案包括药物组合物，其包含式I化合物或其立体异构体或可药用盐，以及可药用载体或赋形剂。
适应证和治疗方法
本发明化合物可以用于抑制RSV融合蛋白，从而阻止病毒细胞合胞体功能。因此，本发明化合物可用于治疗或预防RSV感染。
本发明涉及式I化合物在治疗或预防呼吸道合胞病毒感染中的用途。
式I化合物在制备可用于治疗或预防与RSV感染有关的疾病的药物中的用途是本发明的目的。
本发明特别涉及式I化合物在制备用于治疗或预防RSV感染的药物中的用途。
另外的实施方案包括在需要该治疗的哺乳动物中治疗或预防RSV感染的方法，其中该方法包括给所述哺乳动物施用治疗有效量的式I化合物、其立体异构体、互变异构体、前药或可药用盐。
组合治疗
本发明化合物可以与其它抗病毒成分组合用于治疗或预防RSV感染。
实施例
通过参考以下实施例将能更完全地理解本发明。然而，它们不应当被理解为是对本发明范围的限制。
本文所使用的缩略语如下：
μL：微升
μm：微米
μM：微摩尔/升
AUC：曲线下面积
CD3OD：氘代甲醇
CDCl3：氘代氯仿
DMSO-d6：氘代二甲亚砜
EC50：观察到对抗病毒诱导的CPE的最大保护作用
的50％时的化合物浓度
g：克
HPLC：高效液相色谱
Hz：赫兹
ICR：印记控制区
J：偶合常数
LC/MS：液相色谱/质谱
LongStrain：从ATCC获得的亚型RSV株，目录号为VR-26
mg：毫克
MHz：兆赫
mL：毫升
mm：毫米
mmol：毫摩尔
MS(ESI)：质谱(电喷雾电离)
NMR：核磁共振
obsd.：实测值
Ph:苯基
PK：药代动力学
SDPK：单剂量药代动力学
PrepHPLC：制备型高效液相色谱
TEA：三乙胺
TLC：薄层色谱
δ：化学位移
ppm：百万分之几
通用试验条件
应用以下仪器之一通过快速色谱纯化中间体和最终的化合物：i)BiotageSP1系统和Quad12/25Cartridge模块；ii)ISCOcombi-快速色谱仪。硅胶品牌和孔径：i)KP-SIL粒径：40-60μM；ii)CAS登记NO：硅胶：63231-67-4，粒径：47-60微米硅胶；iii)来自QingdaoHaiyangChemicalCo.,Ltd的ZCX，孔：200-300或300-400。
应用XBridgeTMPerpC18(5μm，OBDTM30×100mm)柱或SunFireTMPerpC18(5μm，OBDTM30×100mm)柱，通过在反相柱上的制备型HPLC纯化中间体和最终的化合物。
应用MicroMassPlateformLC(WatersTMalliance2795-ZQ2000)获得LC/MS谱。标准LC/MS条件如下(运行时间为6分钟)：
酸性条件：A：在H2O中的0.1％甲酸；B：在乙腈中的0.1％甲酸；
碱性条件：A：在H2O中的0.01％NH3·H2O；B：乙腈；
中性条件：A：H2O；B：乙腈。
质谱(MS)：通常只报告指示其母体质量的离子，并且除非另有说明，所述的质量离子为正质量离子(M+H)+。
微波辅助的反应在BiotageInitiatorSixty中进行。
NMR谱应用BrukerAvance400MHz获得。
所有涉及空气敏感性试剂的反应均在氩气气氛下进行。除非另有说明，试剂以从供应商处获得的形式、未经进一步纯化使用。
通过上文方案中概述的通用方法制备以下实施例。它们旨在用于说明本发明的含义，但不应当意味着对本发明的含义作出限制。
制备实施例
实施例1-1
1’-({5-氯-1-[顺式-3-(甲基磺酰基)环丁基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮
步骤1：制备4-氯-N-[顺式-3-(甲基磺酰基)环丁基]-2-硝基苯胺
将4-氯-1-氟-2-硝基苯(3.0g，17.1mmol)、碳酸铯(3.25g，10.0mmol)和顺式-3-(甲基磺酰基)环丁胺(1.5g，10.0mmol，CASNo:1363382-80-2)在乙腈(10mL)中的混合物在60℃搅拌加热过夜。冷却至室温后，将反应混合物过滤并且将滤液真空浓缩，得到1.40g的4-氯-N-[顺式-3-(甲基磺酰基)环丁基]-2-硝基苯胺(产率为45.9％)。
步骤2：制备4-氯-N1-[顺式-3-(甲基磺酰基)环丁基]苯-1,2-二胺
将4-氯-N-[顺式-3-(甲基磺酰基)环丁基]-2-硝基苯胺(700mg，2.30mmol)的甲醇(20mL)溶液在氢气气氛下与Raney镍(100mg)搅拌过夜。将产生的混合物过滤并且将滤液真空浓缩，得到300mg的粗4-氯-N1-[顺式-3-(甲基磺酰基)环丁基]苯-1,2-二胺(产率为47.5％)。
步骤3：制备5-氯-2-(氯甲基)-1-[顺式-3-(甲基磺酰基)环丁基]-1H-苯并咪唑
将4-氯-N1-[顺式-3-(甲基磺酰基)环丁基]苯-1,2-二胺(300mg，1.09mmol)和2-氯-1,1,1-三甲氧基乙烷(900mg，5.82mmol，CASNo.74974-54-2)在乙醇(10mL)中的混合物在回流下加热过夜。然后将反应混合物冷却至室温并且通过过滤收集沉淀，得到100mg的5-氯-2-(氯甲基)-1-[顺式-3-(甲基磺酰基)环丁基]-1H-苯并咪唑(产率为27.5％)。
步骤4：制备2-(3-硝基-4-吡啶基)丙二酸二甲酯
在温度为0℃至10℃在N2下，在冷却的氢化钠(22.5g，0.56mol)的干燥甲苯(1500mL)混悬液中滴加入丙二酸二甲酯(92g，0.7mol)，同时搅拌。加入后，将混合物搅拌30分钟。然后在室温在产生的混合物中滴加入4-氯-3-硝基-吡啶(75.0g，0.47mmol，CASNo：13091-23-1)的干燥甲苯(1000mL)溶液，然后将产生的混合物在回流下加热过夜。反应完成后，将混合物冷却至室温，然后倾倒入冰水中，然后用EtOAc(500mL×3)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，然后真空浓缩。将残留物通过快速色谱纯化，得到55g的2-(3-硝基-4-吡啶基)丙二酸二甲酯(产率为38.6％)。
步骤5：制备2-(3-硝基-4-吡啶基)乙酸甲酯
将2-(3-硝基-4-吡啶基)丙二酸二甲酯(5.1g，20mmol)、氯化锂(1.59g，37.6mmol)、水(0.36g，20mmol)和二甲亚砜(100mL)的混合物在100℃加热8小时。将反应混合物冷却，然后用乙酸乙酯(150mL)稀释，然后依次用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤。将合并的水层用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。将有机层合并，然后经硫酸钠干燥，然后过滤并且真空浓缩。将残留物通过快速色谱纯化，得到2.4g的2-(3-硝基-4-吡啶基)乙酸甲酯(产率为61.2％)。
步骤6：制备2-(3-硝基-4-吡啶基)丙-2-烯酸甲酯
将2-(3-硝基-4-吡啶基)乙酸甲酯(37g，0.189mol)、苄基(三乙基)氯化铵(86g，1.233mol)和碳酸钾(53g，0.378mol)在干燥的甲苯(1500mL)中的混合物脱气，然后在混合物中分批加入低聚甲醛(37g，1.233mol)。将反应混合物在80℃搅拌加热1小时。将产生的混合物冷却至室温并且除去溶剂。将残留物溶于冰水(1000mL)中，然后用乙酸乙酯(500mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(500mL)洗涤，然后经硫酸钠干燥，然后真空浓缩。将残留物通过快速柱纯化，得到21.6g的2-(3-硝基-4-吡啶基)丙-2-烯酸甲酯，为棕色固体(产率为55％)。
步骤7：制备1-(3-硝基-4-吡啶基)环丙烷甲酸甲酯
在0℃，在脱气的三甲基氧化锍氯化物(11.6g，0.072mol，CASNo.：47987-92-8)的干燥四氢呋喃(200mL)溶液中加入叔丁醇钾(5.9g，0.072mol)。将产生的混合物在室温搅拌1小时，然后在产生的混合物中滴加2-(3-硝基-4-吡啶基)丙-2-烯酸甲酯(10g，0.048mol)的干燥四氢呋喃(200mL)溶液。将反应混合物在室温搅拌5小时，然后倾倒入冰水中，然后用乙酸乙酯(500mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(500mL)洗涤，然后经硫酸钠干燥，然后真空浓缩。将残留物通过快速色谱纯化，得到3.5g的1-(3-硝基-4-吡啶基)环丙烷甲酸甲酯，为棕色固体(产率为33％)。
步骤8：制备1-(3-氨基-4-吡啶基)环丙烷甲酸甲酯
在10％钯炭(350mg)的存在下，将1-(3-硝基-4-吡啶基)环丙烷甲酸甲酯(3.5g，15.7mmol)的200mL乙醇溶液在氢气(50psi)下在室温搅拌6小时。将产生的混合物过滤并且将滤液真空浓缩，得到2.9g的1-(3-氨基-4-吡啶基)环丙烷甲酸甲酯(产率为96％)，将其用于下面的反应步骤而无需进一步纯化。
步骤9：制备螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮
在1-(3-氨基-4-吡啶基)环丙烷甲酸甲酯(2.9g，15mmol)的100mL水溶液中加入四氟硼酸(6.6mL，50wt％在水中)。将混合物在回流下加热30分钟，然后冷却至室温。然后通过加入碳酸氢钠将混合物调节至pH8，然后用乙酸乙酯(100mL×5)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，然后真空浓缩，得到0.6g的螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮(产率为25％)。
步骤10：制备1’-({5-氯-1-[顺式-3-(甲基磺酰基)环丁基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮
将螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮(48mg，0.30mmol)和叔丁醇钠(30mg，0.32mmol)的混合物在N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中在室温搅拌30分钟。然后历经3分钟，在0℃将混合物滴加入至冷却的5-氯-2-(氯甲基)-1-[顺式-3-(甲基磺酰基)环丁基]-1H-苯并咪唑(100mg，0.30mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(6mL)溶液中。将反应混合物搅拌约5分钟，然后通过制备型HPLC纯化，得到10.5mg标题产物。
实施例1-2
1’-({5-氯-1-[反式-3-(甲基磺酰基)环丁基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮
标题化合物类似于实施例1-1制备，应用反式-3-(甲基磺酰基)环丁胺(CASNo.：1363381-54-7)代替顺式-3-(甲基磺酰基)环丁胺。
实施例2-1
1’-{[5-氯-1-(2,2-二氧代-2-硫杂螺[3.3]庚-6-基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮
步骤1：制备3-羟基环丁烷-1,1-二甲酸二丙-2-基酯
在50psi氢气下，在室温将3-(苄基氧基)环丁烷-1,1-二甲酸二丙-2-基酯(10.3g，30mmol，CASNo.：869109-30-8)的乙醇(100mL)溶液与在炭上的氢氧化钯(II)(2.0g，20％在炭上)振摇2小时。将产生的混合物过滤并且将滤液真空浓缩，得到3-羟基环丁烷-1,1-二甲酸二丙-2-基酯，为粘稠油状物，将其直接用于下面的步骤。
步骤2：制备3-氧代环丁烷-1,1-二甲酸二丙-2-基酯
在冰水浴中，在冷却的3-羟基环丁烷-1,1-二甲酸二丙-2-基酯的二氯甲烷(100mL)溶液中加入1,1,1-三乙氧基-1,1-二氢-1,2-苯碘酰(benziodoxol)-3(1H)-酮(Dess-Martin过碘烷，12.7g，30.0mmol)。然后将混合物自然温至室温并且在室温搅拌2小时。通过加入饱和的连二亚硫酸二钠(20mL)将反应猝灭。在室温搅拌20分钟后，在混合物中加入饱和的碳酸氢钠水溶液(100mL)。将分离的水层用二氯甲烷(150mL×2)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，然后真空浓缩，得到7.5g的3-氧代环丁烷-1,1-二甲酸二丙-2-基酯，为粘稠油状物。
步骤3：制备3-(羟基亚氨基)环丁烷-1,1-二甲酸二丙-2-基酯
将粗3-氧代环丁烷-1,1-二甲酸二丙-2-基酯(4.56g，约18.8mmol)和羟基胺盐酸盐(3.27g，47.0mmol)在吡啶中的混合物在35℃搅拌2小时。将产生的混合物真空浓缩以除去有机溶剂。将残留物溶于乙醚(50mL)并且将该溶液用水(50mL×2)洗涤，然后经硫酸钠干燥，然后真空浓缩，得到粗3-(羟基亚氨基)环丁烷-1,1-二甲酸二丙-2-基酯，将其直接用于下面的步骤而无需任何纯化。
步骤4：制备3-氨基环丁烷-1,1-二甲酸二丙-2-基酯
将粗3-(羟基亚氨基)环丁烷-1,1-二甲酸二丙-2-基酯的乙醇(150mL)溶液与在炭上的氢氧化钯(II)(640mg，20％在炭上)在氢气气氛下在室温搅拌64小时。过滤后，将产生的混合物真空浓缩，得到4.7g的粗3-氨基环丁烷-1,1-二甲酸二丙-2-基酯，为粘稠油状物。
步骤5：制备3-{[(苄基氧基)羰基]氨基}环丁烷-1,1-二甲酸二丙-2-基酯
将3-氨基环丁烷-1,1-二甲酸二丙-2-基酯(4.7g)、氯甲酸苄基酯(2.82mL，20.0mmol)和三乙胺(4.82mL，35mmol)在二氯甲烷(40mL)中的混合物在室温搅拌过夜。将产生的混合物用饱和的碳酸氢钠水溶液(40mL×2)和盐水(40mL)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，然后真空浓缩。将残留物通过快速柱纯化，得到1.25g的3-{[(苄基氧基)羰基]氨基}环丁烷-1,1-二甲酸二丙-2-基酯，为轻粘稠油状物(三步的产率为17.6％)。
步骤6：制备[3,3-二(羟基甲基)环丁基]氨基甲酸苄基酯
在冰水浴中，在冷却的氢化锂铝的四氢呋喃溶液(1M，3.5mL)中滴加入3-{[(苄基氧基)羰基]氨基}环丁烷-1,1-二甲酸二丙-2-基酯(1.25g，3.3mmol)的无水四氢呋喃(10mL)溶液。将产生的混合物在0℃搅拌1小时，并且通过加入水(1mL)将反应猝灭。搅拌30分钟后，将混合物过滤并且将滤液真空浓缩。将残留物溶于二氯甲烷(50mL)中，然后用盐水(50mL)洗涤。将分离的水层用二氯甲烷(50mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，然后真空浓缩，得到粗[3,3-二(羟基甲基)环丁基]氨基甲酸苄基酯。
步骤7：制备二甲磺酸(3-{[(苄基氧基)羰基]氨基}环丁烷-1,1-二基)二甲烷二基酯
在0℃在[3,3-二(羟基甲基)环丁基]氨基甲酸苄基酯的二氯甲烷(20mL)溶液中加入三乙胺(2.05mL，14.7mmol)和甲磺酰氯(0.63mL，8.3mmol).在0℃搅拌1小时后，将产生的混合物用饱和的碳酸氢钠水溶液(30mL)洗涤。将水层用二氯甲烷(30mL×2)萃取。将合并的有机层用饱和的碳酸氢钠水溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤，然后经硫酸钠干燥，然后真空浓缩。将残留物直接用于下面的步骤而无需任何纯化。
步骤8：制备2-硫杂螺[3.3]庚-6-基氨基甲酸苄基酯
将二甲磺酸(3-{[(苄基氧基)羰基]氨基}环丁烷-1,1-二基)二甲烷二基酯的乙醇(6mL)溶液在60℃与无水硫化钠(792mg，3.3mmol)加热2小时。将冷却的反应混合物真空浓缩。将残留物与水(10mL)搅拌，然后用乙醚(15mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(25mL)洗涤，然后经硫酸钠干燥，然后真空浓缩。将残留物直接用于下面的步骤而无需任何纯化。
步骤9：制备(2,2-二氧代-2-硫杂螺[3.3]庚-6-基)氨基甲酸苄基酯
在0℃，在冷却的过氧硫酸钾(3.69g，6.0mmol)的水(5mL)溶液中滴加入2-硫杂螺[3.3]庚-6-基氨基甲酸苄基酯的甲醇(10mL)溶液。将产生的混合物在冰水浴中搅拌3小时。将产生的混合物真空浓缩以除去甲醇。将水层用二氯甲烷(20mL×2)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，然后真空浓缩。将残留物通过快速柱纯化(用在石油醚中的0-50％乙酸乙酯洗脱)，得到380mg的(2,2-二氧代-2-硫杂螺[3.3]庚-6-基)氨基甲酸苄基酯(4步的产率为39.0％)。
步骤10：制备2-硫杂螺[3.3]庚-6-胺2,2-二氧化物
在-10℃，在冷却的(2,2-二氧代-2-硫杂螺[3.3]庚-6-基)氨基甲酸苄基酯(380mg，1.29mmol)的二氯甲烷(3.0mL)溶液中滴加入1M三氯化硼的1,4-二甲基苯溶液(3.0mL，3.0mmol)。将产生的混合物在-10℃搅拌1小时，然后自然温至室温并且在室温搅拌3小时。通过加入盐水(20mL)将反应猝灭。将产生的混合物用二氯甲烷(30mL×3)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，然后真空浓缩。将残留物直接用于下面的步骤而无需任何纯化。
步骤11：制备N-(4-氯-2-硝基苯基)-2-硫杂螺[3.3]庚-6-胺2,2-二氧化物
将2-硫杂螺[3.3]庚-6-胺2,2-二氧化物、4-氯-1-氟-2-硝基苯(525mg，3.0mmol)、碳酸钾(828mg，6.0mmol)和三乙胺(0.83mL，6.0mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的混合物在120℃加热4小时。将产生的混合物用水(20mL)稀释，并且用乙酸乙酯(25mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL×2)洗涤，然后经硫酸钠干燥，然后真空浓缩。将残留物通过硅胶快速色谱纯化(用在二氯甲烷中的0-8％甲醇洗脱)，得到80.0mg的N-(4-氯-2-硝基苯基)-2-硫杂螺[3.3]庚-6-胺2,2-二氧化物，为橙色固体(2步的产率为19.6％)。
步骤12：制备4-氯-N1-(2,2-二氧代-2-硫杂螺[3.3]庚-6-基)苯-1,2-二胺
将N-(4-氯-2-硝基苯基)-2-硫杂螺[3.3]庚-6-胺2,2-二氧化物(80mg，0.25mmol)、Raney镍(200mg水混悬液)和水合肼(0.20mL，85％水溶液)在乙醇(20mL)中的混合物在室温搅拌过夜。将产生的混合物过滤并且将滤液真空浓缩。将残留物溶于二氯甲烷(20mL)中并且将溶液用盐水(15mL)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，然后真空浓缩，得到半固体，将其直接用于下面的步骤而无需任何纯化。
步骤13：制备5-氯-2-(氯甲基)-1-(2,2-二氧代-2-硫杂螺[3.3]庚-6-基)-1H-苯并咪唑
将4-氯-N1-(2,2-二氧代-2-硫杂螺[3.3]庚-6-基)苯-1,2-二胺和2-氯-1,1,1-三乙氧基乙烷(1.5mL)的混合物在120℃微波辐射下加热1小时。将产生的混合物真空浓缩并且将残留物与石油醚(40mL)搅拌。通过过滤收集沉淀，得到50.0mg棕色固体。
步骤14：制备1’-{[5-氯-1-(2,2-二氧代-2-硫杂螺[3.3]庚-6-基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮
将5-氯-2-(氯甲基)-1-(2,2-二氧代-2-硫杂螺[3.3]庚-6-基)-1H-苯并咪唑(50.0mg，0.145mmol)、螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮(24mg，0.150mmol)和碳酸铯(81.0mg，0.250mmol)在乙腈(4mL)中的混合物在室温搅拌4小时。将产生的混合物通过制备型HPLC纯化，得到6.3mg标题产物，为白色固体。
实施例2-2
1’-{[5-氯-1-(1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮
标题化合物类似于实施例2-1制备，应用四氢-2H-噻喃-4-胺1,1-二氧化物(CASNo.：210240-20-3)代替2-硫杂螺[3.3]庚-6-胺2,2-二氧化物。
实施例2-3
1’-[(5-氯-1-环戊基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮
标题化合物类似于实施例2-1制备，应用环戊胺(CASNo.：1003-03-8)代替2-硫杂螺[3.3]庚-6-胺2,2-二氧化物。
实施例2-4
1’-{[5-氯-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮
标题化合物类似于实施例2-1制备，应用氧杂环丁烷-3-胺(CASNo.：21635-88-1)代替2-硫杂螺[3.3]庚-6-胺2,2-二氧化物。
实施例2-5
1’-{[5-氯-1-(3,3-二氟环丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮
标题化合物类似于实施例2-1制备，应用3,3-二氟环丁胺(CASNo.：637031-93-7)代替2-硫杂螺[3.3]庚-6-胺2,2-二氧化物。
实施例2-6
1’-{[5-氯-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮
标题化合物类似于实施例2-1制备，应用四氢-2H-吡喃-4-胺(CASNo.：38041-19-9)代替2-硫杂螺[3.3]庚-6-胺2,2-二氧化物。
实施例2-7
1’-{[5-氯-1-(4-羟基环己基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮
标题化合物类似于实施例2-1制备，应用4-氨基环己醇(CASNo.:6850-65-3)代替2-硫杂螺[3.3]庚-6-胺2,2-二氧化物。
实施例2-8
1’-{[5-氯-1-(3-羟基环戊基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮
标题化合物类似于实施例2-1制备，应用3-氨基环戊醇(CASNo.：13725-38-7)代替2-硫杂螺[3.3]庚-6-胺2,2-二氧化物。
实施例2-9
1’-{[5-氯-1-(2-氧代吡咯烷-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮
标题化合物类似于实施例2-1制备，应用3-氨基吡咯烷-2-酮(CASNo.：2483-65-0)代替2-硫杂螺[3.3]庚-6-胺2,2-二氧化物。
实施例2-10
1’-{[5-氯-1-(2-氧代哌啶-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮
标题化合物类似于实施例2-1制备，应用4-氨基哌啶-2-酮(CASNo.：5513-66-6)代替2-硫杂螺[3.3]庚-6-胺2,2-二氧化物。
实施例2-11
1’-{[5-氯-1-(3,3-二氟环戊基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮
标题化合物类似于实施例2-1制备，应用3,3-二氟环戊胺(CASNo.：939525-61-8)代替2-硫杂螺[3.3]庚-6-胺2,2-二氧化物。
实施例2-12
顺式-4-{5-氯-2-[(2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1’(2’H)-基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-基}环己烷甲酸
标题化合物类似于实施例2-1制备，应用顺式-4-氨基环己烷甲酸(CASNo.：3685-23-2)代替2-硫杂螺[3.3]庚-6-胺2,2-二氧化物。
实施例2-13
1’-{[6-氯-3-(1,1-二氧代四氢噻吩-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]甲基}螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮
标题化合物类似于实施例2-1制备，应用四氢噻吩-3-胺1,1-二氧化物(CASNo.：6338-70-1)代替2-硫杂螺[3.3]庚-6-胺2,2-二氧化物。
实施例2-14
1’-{[5-氯-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮
标题化合物类似于实施例2-1制备，应用四氢呋喃-3-胺(CASNo.：88675-24-5)代替2-硫杂螺[3.3]庚-6-胺2,2-二氧化物。
实施例2-15
3-{5-氯-2-[(2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1’(2’H)-基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
标题化合物类似于实施例2-1制备，应用3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(CASNo.：186550-13-0)代替2-硫杂螺[3.3]庚-6-胺2,2-二氧化物。
实施例2-16
1’-{[5-氯-1-(1,3-二羟基丙-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮
标题化合物类似于实施例2-1制备，应用2-氨基丙-1,3-二醇(CASNo.：534-03-2)代替2-硫杂螺[3.3]庚-6-胺2,2-二氧化物。
实施例2-17
1’-{[5-氯-1-(反式-3-羟基-3-甲基环丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮
标题化合物类似于实施例2-1制备，应用反式-3-氨基-1-甲基环丁醇(CASNo.：1363381-26-3)代替2-硫杂螺[3.3]庚-6-胺2,2-二氧化物。
实施例3-1
1’-{[5-氯-1-(1,1-二氧代四氢噻吩-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮
步骤1：制备N-(4-氯-2-硝基苯基)四氢噻吩-3-胺1,1-二氧化物
将4-氯-2-硝基苯胺(1.72g，10.0mmol，CASNo.：89-63-4)、2,5-二氢噻吩1,1-二氧化物(1.18g，10.0mmol，CASNo.：77-79-2)和碳酸铯(6.50g，20.0mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中的混合物在80℃搅拌下加热16小时。然后，将产生的混合物倾倒入水中并且用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥并且真空浓缩。将残留物通过快速柱纯化(用在石油醚中的25％乙酸乙酯洗脱)，得到N-(4-氯-2-硝基苯基)四氢噻吩-3-胺1,1-二氧化物。
步骤2：制备1’-{[5-氯-1-(1,1-二氧代四氢噻吩-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮
标题化合物类似于实施例2-1制备，应用N-(4-氯-2-硝基苯基)四氢噻吩-3-胺1,1-二氧化物代替N-(4-氯-2-硝基苯基)-2-硫杂螺[3.3]庚-6-胺2,2-二氧化物。
实施例3-2和实施例3-3
1’-({5-氯-1-[(3S)-1,1-二氧代四氢噻吩-3-基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮和1’-({5-氯-1-[(3R)-1,1-二氧代四氢噻吩-3-基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮
标题化合物通过手性分离1’-{[5-氯-1-(1,1-二氧代四氢噻吩-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮制备。
实施例4-1
1’-{[5-氯-1-(1,1-二氧代硫杂环丁烷-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮
步骤1：制备N-(4-氯-2-硝基苯基)硫杂环丁烷-3-胺
将4-氯-1-氟-2-硝基苯(2.55g，14.5mmol，CASNo.：345-18-6)、硫杂环丁烷-3-胺(1.30g，14.5mmol，CASNo.：128861-76-7)和碳酸钾(4.0g，29.0mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中的混合物在搅拌下在50℃加热4小时。冷却至室温后，将反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释并且用水(50mL)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥并且真空浓缩，得到1.20g的N-(4-氯-2-硝基苯基)硫杂环丁烷-3-胺，为橙色粉末。
步骤2：制备N-(4-氯-2-硝基苯基)硫杂环丁烷-3-胺1,1-二氧化物
在温度为10℃至15℃，在N-(4-氯-2-硝基苯基)硫杂环丁烷-3-胺(1.20g，4.90mmol)的甲醇(25mL)浆液中滴加入过硫酸氢钾(6.03g，9.80mmol)的水(25mL)溶液。在室温搅拌过夜后，将产生的混合物用二氯甲烷(50mL)稀释，然后用水(50mL)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥并且真空浓缩。通过过滤收集沉淀，然后真空浓缩，得到1.2g的N-(4-氯-2-硝基苯基)硫杂环丁烷-3-胺1,1-二氧化物，为橙色粉末。
步骤3：制备1’-{[5-氯-1-(1,1-二氧代硫杂环丁烷-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮
标题化合物类似于实施例2-1制备，应用N-(4-氯-2-硝基苯基)硫杂环丁烷-3-胺1,1-二氧化物代替N-(4-氯-2-硝基苯基)-2-硫杂螺[3.3]庚-6-胺2,2-二氧化物。
实施例4-2
1-{[5-氯-1-(1,1-二氧代硫杂环丁烷-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-3,3-二甲基-1,3-二氢-2H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-酮
步骤1：制备3,3-二甲基-1,3-二氢-2H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-酮
将2-(3-溴吡啶-4-基)-2-甲基丙酸乙酯(544mg，2.0mmol，CASNo.：1069115-10-1)、28％氢氧化铵(5mL)、氧化亚铜(I)(14.6mg，0.10mmol)、N,N’-二甲基乙-1,2-二胺(0.20mL)和碳酸钾(56mg，0.40mmol)在乙-1,2-二醇(2mL)中的混合物在120℃微波辐射下加热2小时，然后在120℃油浴中加热过夜。将产生的混合物真空浓缩并且将残留物通过快速柱纯化，得到200mg的3,3-二甲基-1,3-二氢-2H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-酮(产率为61.7％)。
步骤2：制备1-{[5-氯-1-(1,1-二氧代硫杂环丁烷-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-3,3-二甲基-1,3-二氢-2H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-酮
标题化合物类似于实施例4-1制备，应用3,3-二甲基-1,3-二氢-2H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-酮代替螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮。
实施例4-3
1-{[5-氯-1-(1,1-二氧代硫杂环丁烷-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-3,3-二乙基-1,3-二氢-2H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-酮
步骤1：制备3,3-二乙基-1,3-二氢-2H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-酮
3,3-二乙基-1,3-二氢-2H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-酮类似于实施例4-2中3,3-二甲基-1,3-二氢-2H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-酮制备，应用2-(3-溴吡啶-4-基)-2-乙基丁酸乙酯代替2-(3-溴吡啶-4-基)-2-甲基丙酸乙酯。
步骤2：制备1-{[5-氯-1-(1,1-二氧代硫杂环丁烷-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-3,3-二乙基-1,3-二氢-2H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-酮
标题化合物类似于实施例4-1制备，应用3,3-二乙基-1,3-二氢-2H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-酮代替螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮。
实施例5
1’-{[5-氯-1-(1-氧代硫杂环丁烷-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮
步骤1：制备N-(4-氯-2-硝基苯基)硫杂环丁烷-3-胺1-氧化物
在温度为10℃至15℃，在N-(4-氯-2-硝基苯基)硫杂环丁烷-3-胺(2.0g，8.2mmol)的甲醇(25mL)浆液中滴加入过硫酸氢钾(5.0g，8.1mmol)的水(25mL)溶液。在室温搅拌过夜后，将产生的混合物用二氯甲烷(50mL)稀释，然后用水(50mL)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，然后真空浓缩。通过过滤收集沉淀并且真空干燥，得到粗N-(4-氯-2-硝基苯基)硫杂环丁烷-3-胺1-氧化物，为橙色粉末，将其用于下面的步骤而无需纯化。
步骤2：制备1’-{[5-氯-1-(1-氧代硫杂环丁烷-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮
标题化合物类似于实施例4-1制备，应用N-(4-氯-2-硝基苯基)硫杂环丁烷-3-胺1-氧化物代替N-(4-氯-2-硝基苯基)硫杂环丁烷-3-胺1,1-二氧化物。
实施例6
1’-{[5-氯-1-(1,1-二氧代硫杂环丁烷-3-基)-7-氟-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮
步骤1：制备N-(4-氯-2-氟苯基)硫杂环丁烷-3-胺
在4-氯-2-氟苯胺(2.0g，13.7mmol，CASNo.：57946-56-2)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入硫杂环丁烷-3-酮(2.42g，27.4mmol，CASNo.：22131-92-6)、三乙酰氧基硼氢化钠(5.8g，27.4mmol)和乙酸(2.47g，41.1mmol)。将产生的混合物在室温搅拌7天。将反应混合物用饱和的碳酸氢钠水溶液(20mL)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，然后真空浓缩。将残留物通过柱色谱纯化，得到500mg的N-(4-氯-2-氟苯基)硫杂环丁烷-3-胺。
步骤2：制备N-(4-氯-2-氟苯基)硫杂环丁烷-3-胺1,1-二氧化物
N-(4-氯-2-氟苯基)硫杂环丁烷-3-胺1,1-二氧化物类似于实施例4-1中的N-(4-氯-2-硝基苯基)硫杂环丁烷-3-胺1,1-二氧化物制备，应用N-(4-氯-2-氟苯基)硫杂环丁烷-3-胺代替N-(4-氯-2-硝基苯基)硫杂环丁烷-3-胺。
步骤3：制备N-(4-氯-2-氟-6-硝基苯基)硫杂环丁烷-3-胺1,1-二氧化物
在0℃在N-(4-氯-2-氟苯基)硫杂环丁烷-3-胺1,1-二氧化物(500mg，2.0mmol)在浓硫酸(10mL)中的混合物中缓慢加入发烟硝酸(1mL)。将产生的混合物在0℃搅拌1小时。将产生的反应混合物倾倒入冰水(20mL)中，然后用乙酸乙酯(20mL)萃取。将有机层经硫酸钠干燥，然后真空浓缩，得到粗N-(4-氯-2-氟-6-硝基苯基)硫杂环丁烷-3-胺1,1-二氧化物，将其直接用于下面的步骤而无需纯化。
步骤4：制备1’-{[5-氯-1-(1,1-二氧代硫杂环丁烷-3-基)-7-氟-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮
标题化合物类似于实施例4-1制备，应用N-(4-氯-2-氟-6-硝基苯基)硫杂环丁烷-3-胺1,1-二氧化物代替N-(4-氯-2-硝基苯基)硫杂环丁烷-3-胺1,1-二氧化物。
实施例7-1
1’-{[5-氯-1-(6-氧代哌啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮
步骤1：制备(2E)-3-[(4-甲氧基苄基)氨基]丙-2-烯酸甲酯
在0℃，在冷却的丙-2-烯酸甲酯(1.68g，21.0mmol)的叔丁基甲基醚(20mL)溶液中加入(4-甲氧基苯基)甲胺(2.74g，20.0mmol，CASNo.：2393-23-9)。然后将产生的混合物自然温至室温并且在室温搅拌12小时。将产生的反应混合物真空浓缩，得到粗(2E)-3-[(4-甲氧基苄基)氨基]丙-2-烯酸甲酯，将其直接用于下面的步骤。
步骤2：制备1-(4-甲氧基苄基)-6-氧代-1,4,5,6-四氢吡啶-3-甲酸甲酯
在(2E)-3-[(4-甲氧基苄基)氨基]丙-2-烯酸甲酯的四氢呋喃(1.0L)溶液中加入丙烯酰氯(20.0g，221mmol，CASNo.：814-68-6)。在回流下加热16小时后，将产生的混合物真空浓缩并且将残留物通过柱纯化(用在石油醚中的50％乙酸乙酯洗脱)，得到20.0g的1-(4-甲氧基苄基)-6-氧代-1,4,5,6-四氢吡啶-3-甲酸甲酯，为白色固体(2步的产率为36.3％)。
步骤3：制备1-(4-甲氧基苄基)-6-氧代哌啶-3-甲酸甲酯
将1-(4-甲氧基苄基)-6-氧代-1,4,5,6-四氢吡啶-3-甲酸甲酯(20.0g，72.6mmol)的乙醇(500mL)溶液与10％钯炭(5.0g)在50psi氢气下在室温搅拌16小时。将产生的混合物过滤并且将滤液真空浓缩，得到20.0g的1-(4-甲氧基苄基)-6-氧代哌啶-3-甲酸甲酯，为无色油状物(产率为99.3％)。
步骤4：制备1-(4-甲氧基苄基)-6-氧代哌啶-3-甲酰胺
在-10℃，将氨气通过冷却的1-(4-甲氧基苄基)-6-氧代哌啶-3-甲酸甲酯(5.40g，19.5mmol)的甲醇(300mL)溶液30分钟。将产生的混合物温至室温并且在该温度搅拌16小时。将反应混合物真空浓缩，得到5.10g的1-(4-甲氧基苄基)-6-氧代哌啶-3-甲酰胺，为白色粉末(产率为99.7％)。
步骤5：制备5-氨基-1-(4-甲氧基苄基)哌啶-2-酮
在1-(4-甲氧基苄基)-6-氧代哌啶-3-甲酰胺(5.10g，19.5mmol)在乙腈(50mL)和水(50mL)中的溶液中加入二(乙酰基氧基)(苯基)-λ3-碘烷(8.17g，25.4mmol，CASNo.：3240-34-4)。在室温搅拌16小时后，通过加入1N盐酸将产生的混合物酸化至pH1，然后用二氯甲烷(200mL×2)萃取。然后将水层通过10％氢氧化钠水溶液碱化至pH10，然后用二氯甲烷(200mL×2)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，然后真空浓缩，得到3.5g的5-氨基-1-(4-甲氧基苄基)哌啶-2-酮，为无色油状物(产率为76.6％)。
步骤6：制备5-[(4-氯-2-硝基苯基)氨基]-1-(4-甲氧基苄基)哌啶-2-酮
将5-氨基-1-(4-甲氧基苄基)哌啶-2-酮(600mg，2.56mmol)、4-氯-1-氟-2-硝基苯(450mg，2.56mmol)和碳酸钾(710mg，5.12mml)在乙腈(50mL)中的混合物在室温搅拌72小时。将产生的混合物真空浓缩并且将残留物通过硅胶柱纯化(用乙酸乙酯洗脱)，得到400mg的5-[(4-氯-2-硝基苯基)氨基]-1-(4-甲氧基苄基)哌啶-2-酮，为粉末(产率为40.1％)。
步骤7：制备5-[5-氯-2-(氯甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-1-(4-甲氧基苄基)哌啶-2-酮
5-[5-氯-2-(氯甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-1-(4-甲氧基苄基)哌啶-2-酮类似于实施例1中的5-氯-2-(氯甲基)-1-[顺式-3-(甲基磺酰基)环丁基]-1H-苯并咪唑制备，应用5-[(4-氯-2-硝基苯基)氨基]-1-(4-甲氧基苄基)哌啶-2-酮代替4-氯-N-[顺式-3-(甲基磺酰基)环丁基]-2-硝基苯胺。
步骤8：制备1’-({5-氯-1-[1-(4-甲氧基苄基)-6-氧代哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮
将5-[5-氯-2-(氯甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-1-(4-甲氧基苄基)哌啶-2-酮(418mg，1.00mmol)、螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮(192mg，1.20mmol)和碳酸铯(390mg，1.20mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的混合物在室温搅拌16小时。将产生的混合物浓缩并且将残留物通过硅胶柱纯化(用在乙酸乙酯中的5％甲醇洗脱)，得到300mg的1’-({5-氯-1-[1-(4-甲氧基苄基)-6-氧代哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮(产率为55.3％)。
步骤9：制备1’-{[5-氯-1-(6-氧代哌啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮
在0℃，在冷却的1’-({5-氯-1-[1-(4-甲氧基苄基)-6-氧代哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮(270mg，0.498mmol)的乙腈(5mL)溶液中滴加入硝酸二铵铈(IV)(820mg，1.50mmol)的水(5mL)溶液。在室温搅拌16小时后，将产生的混合物真空浓缩。将残留物通过制备型HPLC纯化，得到10mg标题产物。
实施例7-2
1’-{[5-氯-1-(5-氧代吡咯烷-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮
步骤1：制备1-(4-甲氧基苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酸甲酯
将2-亚甲基丁二酸二甲酯(47.5g，300mmol，CASNo.：617-52-7)和1-(4-甲氧基苯基)甲胺(41.2g，300mmol)在甲醇(400mL)中的混合物在室温搅拌过夜。将产生的反应混合物真空浓缩以除去甲醇。将残留的棕色油状物与乙酸乙酯(40mL)和己烷(400mL)剧烈搅拌。通过过滤收集白色沉淀物并且用己烷(40mL×2)洗涤，得到68.0g的1-(4-甲氧基苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酸甲酯(产率为86.1％)。
步骤2：制备4-氨基-1-(4-甲氧基苄基)吡咯烷-2-酮
4-氨基-1-(4-甲氧基苄基)吡咯烷-2-酮类似于实施例7-1中的5-氨基-1-(4-甲氧基苄基)哌啶-2-酮制备，应用1-(4-甲氧基苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酸甲酯代替1-(4-甲氧基苄基)-6-氧代哌啶-3-甲酸甲酯。
步骤3：制备1’-{[5-氯-1-(5-氧代吡咯烷-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮
标题化合物类似于实施例7-1制备，应用4-氨基-1-(4-甲氧基苄基)吡咯烷-2-酮代替5-氨基-1-(4-甲氧基苄基)哌啶-2-酮。
实施例8-1
1’-{[5-氯-1-(1-甲基-5-氧代吡咯烷-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮
在冰水浴中，在冷却的1’-{[5-氯-1-(5-氧代吡咯烷-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮(100mg，0.246mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中加入氢化钠(10.0mg，0.246mmol)。将混合物在0℃搅拌10分钟，然后在0℃将碘甲烷(35mg，0.246mmol)滴加至混合物中。在0℃搅拌30分钟后，将反应混合物通过制备型HPLC纯化，得到15.0mg标题产物。
实施例8-2
1’-{[5-氯-1-(1-乙基-5-氧代吡咯烷-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮
标题化合物类似于实施例8-1制备，应用碘乙烷代替碘甲烷。
实施例9-1和实施例9-2
1’-({5-氯-1-[(3S)-1,1-二氧代四氢噻吩-3-基]-7-氟-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮和1’-({5-氯-1-[(3R)-1,1-二氧代四氢噻吩-3-基]-7-氟-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮
步骤1：制备N-(4-氯-2-氟苯基)四氢噻吩-3-胺1,1-二氧化物
将4-氯-2-氟苯胺(50g，344mmol)、2,5-二氢噻吩1,1-二氧化物(40.8g，345mmol)和碳酸铯(225g，692mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(400mL)中的混合物在80℃搅拌加热16小时。然后将产生的混合物倾倒至水(2L)中，然后用乙酸乙酯(1L×3)萃取。将有机层用盐水(1L×2)洗涤，然后经硫酸钠干燥并且真空浓缩。将残留物通过快速柱纯化(用在石油醚中的25％乙酸乙酯洗脱)，得到15.0g的N-(4-氯-2-氟苯基)四氢噻吩-3-胺1,1-二氧化物(产率为16.5％)。
步骤2：制备N-(4-氯-2-氟-6-硝基苯基)四氢噻吩-3-胺1,1-二氧化物
在0℃，在包含冷却的浓硫酸(80mL)的三颈瓶中缓慢加入N-(4-氯-2-氟苯基)四氢噻吩-3-胺1,1-二氧化物(10.0g，37.9mmol)，然后滴加硝酸(3mL)。将产生的混合物在0℃搅拌1小时，然后倾倒至冰水(200g)中并且用乙酸乙酯(150mL×3)萃取。将有机层用水(200mL)和盐水(200mL)洗涤，然后经硫酸钠干燥并且真空浓缩。将残留物通过快速柱纯化(用在石油醚中的25％乙酸乙酯洗脱)，得到5.3g的N-(4-氯-2-氟-6-硝基苯基)四氢噻吩-3-胺1,1-二氧化物，包含40％的原料。
步骤3：制备5-氯-N2-(1,1-二氧代四氢噻吩-3-基)-3-氟苯-1,2-二胺
将N-(4-氯-2-氟-6-硝基苯基)四氢噻吩-3-胺1,1-二氧化物(8.0g，15.5mmol，60％纯度)和Raney镍(2.0g)在甲醇(100mL)中的混合物在室温氢气气氛下搅拌4小时。将产生的反应混合物通过硅胶过滤并且将滤液真空浓缩。将残留物通过快速柱纯化(用在石油醚中的25％乙酸乙酯洗脱)，得到2.8g的5-氯-N2-(1,1-二氧代四氢噻吩-3-基)-3-氟苯-1,2-二胺(80％纯度，产率为51.8％)。
步骤4：制备5-氯-2-(氯甲基)-1-(1,1-二氧代四氢噻吩-3-基)-7-氟-1H-苯并咪唑
将5-氯-N2-(1,1-二氧代四氢噻吩-3-基)-3-氟苯-1,2-二胺(1.4g，4.0mmol，80％纯度)、2-氯-1,1,1-三甲氧基-乙烷(4.6g，29.8mmol)和4-甲基苯磺酸甲酯(1.7g，9.87mmol)在二氯甲烷(50mL)中的混合物在回流下加热1小时。将产生的反应混合物真空浓缩并且将残留物通过快速柱用甲醇洗脱并且将洗脱液真空浓缩。将残留物溶于乙酸乙酯(50mL)中并且将溶液用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL×3)洗涤，然后经硫酸钠干燥并且真空浓缩，得到1.3g的5-氯-2-(氯甲基)-1-(1,1-二氧代四氢噻吩-3-基)-7-氟-1H-苯并咪唑(90％纯度，产率为86.7％)。
步骤5：制备1’-({5-氯-1-[(3S)-1,1-二氧代四氢噻吩-3-基]-7-氟-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮和1’-({5-氯-1-[(3R)-1,1-二氧代四氢噻吩-3-基]-7-氟-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮
将螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮(618mg，3.86mmol)和叔丁醇钠(389mg，4.05mmol)的混合物在N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中在室温搅拌30分钟。然后历经10分钟在0℃将混合物滴加至冷却的5-氯-2-(氯甲基)-1-(1,1-二氧代四氢噻吩-3-基)-7-氟-1H-苯并咪唑(1.3g，3.86mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中。将反应混合物再搅拌5分钟，然后用水(150mL)稀释。将产生的混合物搅拌15分钟。将沉淀通过过滤收集并且用乙酸乙酯、甲醇和石油醚洗涤，得到650mg的外消旋1’-{[5-氯-1-(1,1-二氧代四氢噻吩-3-基)-7-氟-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮。将外消旋体通过手性分离进行分离。将每种对映异构体的洗脱物分别真空浓缩并且将残留物用在石油醚中的17％乙酸乙酯分别洗涤，得到139.5mg的1’-({5-氯-1-[(3S)-1,1-二氧代四氢噻吩-3-基]-7-氟-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮和182.9mg的1’-({5-氯-1-[(3R)-1,1-二氧代四氢噻吩-3-基]-7-氟-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮。
实施例10-1
1’-{[5-氯-1-(哌啶-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮
步骤1：制备4-{5-氯-2-[(2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1’(2’H)-基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
4-{5-氯-2-[(2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1’(2’H)-基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯类似于实施例2-1制备，应用4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(CASNo.：87120-72-7)代替顺式-3-(甲基磺酰基)环丁胺。
步骤2：制备1’-{[5-氯-1-(哌啶-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮
将4-{5-氯-2-[(2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1’(2’H)-基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg)和1N盐酸溶液在甲醇(5mL)中的混合物在室温搅拌2小时。将产生的混合物用饱和的碳酸钠水溶液碱化，然后用二氯甲烷萃取。将有机层真空浓缩并且将残留物通过快速柱纯化，得到12mg的标题产物。
实施例10-2
1’-{[1-(氮杂环丁烷-3-基)-5-氯-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮
标题化合物类似于实施例10-1制备，应用3-氨基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(CASNo.：193269-78-2)代替4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯。
实施例11
1’-({5-氯-1-[(3R)-1-(2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮
步骤1：制备(3R)-3-[(4-氯-2-硝基苯基)氨基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将(3R)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(3.0g，16.1mmol，CASNo.：147081-49-0)、4-氯-1-氟-2-硝基苯(4.24g，24.2mmol)和碳酸钾(4.44g，32.3mmol)在乙腈(300mL)中的混合物在50℃搅拌加热16小时。将产生的混合物过滤并且将滤液真空浓缩。将残留物通过快速柱纯化(用在石油醚中的25％乙酸乙酯洗脱)，得到4.0g的(3R)-3-[(4-氯-2-硝基苯基)氨基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，为白色固体(产率为72.7％)。
步骤2：制备(3R)-3-[(2-氨基-4-氯苯基)氨基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将N-(4-氯-2-氟-6-硝基苯基)四氢噻吩-3-胺1,1-二氧化物(4.0g，11.7mmol)和Raney镍(400mg)在乙醇(150mL)中的混合物在室温氢气气氛下搅拌16小时。将产生的反应混合物通过硅胶过滤并且将滤液真空浓缩，得到3.5g的(3R)-3-[(2-氨基-4-氯苯基)氨基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(产率为95.9％)。
步骤3：制备(3R)-3-[5-氯-2-(氯甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将(3R)-3-[(2-氨基-4-氯苯基)氨基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.00g，3.21mmol)和2-氯-1,1,1-三甲氧基乙烷(2.50g，16.2mmol)在乙醇(30mL)中的混合物在回流下加热2小时。将产生的混合物真空浓缩并且将残留物通过柱纯化(用在石油醚中的50％乙酸乙酯洗脱)，得到1.10g的(3R)-3-[5-氯-2-(氯甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，为白色粉末(产率为92.5％)。
步骤4：制备5-氯-2-(氯甲基)-1-[(3R)-吡咯烷-3-基]-1H-苯并咪唑盐酸盐
在0℃，在冷却的4N盐酸的乙酸乙酯(100mL)溶液中加入(3R)-3-[5-氯-2-(氯甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.10g，2.97mmol)。将产生的混合物搅拌16小时，同时自然温至室温。将产生的反应混合物过滤并且将滤饼用乙酸乙酯(20mL)洗涤，得到800mg的5-氯-2-(氯甲基)-1-[(3R)-吡咯烷-3-基]-1H-苯并咪唑盐酸盐，为白色粉末(产率为87.9％)。
步骤5：制备1-{(3R)-3-[5-氯-2-(氯甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]吡咯烷-1-基}-2-甲基丙-1-酮
将5-氯-2-(氯甲基)-1-[(3R)-吡咯烷-3-基]-1H-苯并咪唑盐酸盐(307mg，1.00mmol)、异丁酰氯(530mg，5.0mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(390g，3.02mmol)在乙腈(10mL)中的混合物在室温搅拌3小时。将产生的混合物真空浓缩并且将残留物通过快速柱纯化(用100％乙酸乙酯洗脱)，得到100mg的1-{(3R)-3-[5-氯-2-(氯甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]吡咯烷-1-基}-2-甲基丙-1-酮，为白色粉末(产率为29.4％)。
步骤6：制备1’-({5-氯-1-[(3R)-1-(2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮
将1-{(3R)-3-[5-氯-2-(氯甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]吡咯烷-1-基}-2-甲基丙-1-酮(120mg，0.353mmol)、螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮(57mg，0.354mmol)和碳酸铯(138mg，0.425mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的混合物在室温搅拌16小时。将产生的混合物真空浓缩并且将残留物通过制备型HPLC纯化，得到50mg标题产物，为白色粉末。
实施例12
1’-({5-氯-1-[1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮
步骤1：制备3-[(4-氯-2-硝基苯基)氨基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
3-[(4-氯-2-硝基苯基)氨基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯类似于实施例11中的(3R)-3-[(4-氯-2-硝基苯基)氨基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯制备，应用3-氨基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯代替(3R)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。
步骤2：制备N-(4-氯-2-硝基苯基)氮杂环丁烷-3-胺
将3-[(4-氯-2-硝基苯基)氨基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(2.40g，7.32mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液与三氟乙酸(3.0mL)在室温搅拌过夜。将产生的混合物用二氯甲烷(50mL)稀释，然后用饱和的碳酸钠水溶液(40mL)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，然后真空浓缩，得到1.8g的粗N-(4-氯-2-硝基苯基)氮杂环丁烷-3-胺。
步骤3：制备N-(4-氯-2-硝基苯基)-1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-胺
在0℃，在冷却的N-(4-氯-2-硝基苯基)氮杂环丁烷-3-胺(1.80g)的二氯甲烷(20mL)溶液中缓慢加入甲磺酰氯(0.64mL，7.9mmol)，然后加入三乙胺(2.2mL，15.8mmol)。将产生的混合物自然温至室温，然后在该温度搅拌3小时。然后将反应混合物真空浓缩并且将残留物通过快速柱纯化，得到1.62g的N-(4-氯-2-硝基苯基)-1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-胺，为橙色固体(2步的产率为72.4％)。
步骤4：制备1’-({5-氯-1-[1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮
标题化合物类似于实施例2-1制备，应用N-(4-氯-2-硝基苯基)-1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-胺代替N-(4-氯-2-硝基苯基)-2-硫杂螺[3.3]庚-6-胺2,2-二氧化物。
实施例13
1’-{[5-氯-1-(2,2-二甲基-1,1-二氧代四氢噻吩-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮
步骤1：制备N-[(3R)-4-羟基-4-甲基-1-(甲基硫烷基)戊-3-基]苯甲酰胺
在(R)-3-氨基-2-甲基-5-(甲硫基)戊-2-醇(10.0g，61.2mmol，CASNo.：1354942-48-5)的二氯甲烷(200mL)溶液中加入三乙胺(9.0g，89.1mmol)。将混合物搅拌15分钟，然后冷却至0℃。在冷却的混合物中加入苯甲酰氯(10.0g，71.1mmol)并且将产生的混合物在0℃搅拌1小时。将产生的反应混合物用水(150mL)洗涤。将水层用二氯甲烷(150mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，然后经硫酸钠干燥并且真空浓缩。将残留物通过快速柱纯化(用在石油醚中的0-90％乙酸乙酯洗脱)，得到8.0g的N-[(3R)-4-羟基-4-甲基-1-(甲基硫烷基)戊-3-基]苯甲酰胺，为淡黄色油状物(产率为48.9％)。
步骤2：制备(4R)-5,5-二甲基-4-[2-(甲基硫烷基)乙基]-2-苯基-4,5-二氢-1,3-唑
在N-[(3R)-4-羟基-4-甲基-1-(甲基硫烷基)戊-3-基]苯甲酰胺(8.0g，29.9mol)的二氯甲烷(100mL)溶液中加入2,3,4,6,7,8,9,10-八氢嘧啶并[1,2-a]氮杂(10.8g，70.9mol，CASNo.：6674-22-2)和1,1,2,2,3,3,4,4,4-壬氟丁烷-1-磺酰氟(7.2g，23.8mmol，CASNo.：375-72-4)。将产生的混合物在0℃搅拌30分钟。将产生的反应混合物用水(50mL)洗涤并且将水层用二氯甲烷(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，然后经硫酸钠干燥并且真空浓缩。将残留物通过快速柱纯化(用在石油醚中的0-90％乙酸乙酯洗脱)，得到4.0g的(4R)-5,5-二甲基-4-[2-(甲基硫烷基)乙基]-2-苯基-4,5-二氢-1,3-唑，为淡黄色油状物(产率为53.6％)。
步骤3：制备N-[(3R)-2,2-二甲基四氢噻吩-3-基]苯甲酰胺
在乙酸中的1.36N氯化氢(hydrochloride)是通过在冰水浴中在水(28mL)和乙酸(1L)的混合物中滴加入乙酰氯(110mL)制备的。在氯化氢的乙酸(200mL)溶液中加入(4R)-5,5-二甲基-4-[2-(甲基硫烷基)乙基]-2-苯基-4,5-二氢-1,3-唑(4.0g，16.0mmol)。在130℃加热18小时后，将产生的混合物冷却，然后倾倒至冰水中，同时将温度保持低于10℃。收集沉淀，得到2.0g的N-[(3R)-2,2-二甲基四氢噻吩-3-基]苯甲酰胺，为白色固体(2.0g，53.2％)。
步骤4：制备N-[(3R)-2,2-二甲基-1,1-二氧代四氢噻吩-3-基]苯甲酰胺
在N-[(3R)-2,2-二甲基四氢噻吩-3-基]苯甲酰胺(2.0g，8.50mmol)的乙酸乙酯(300mL)溶液中加入饱和的碳酸氢钠水溶液(200mL)，然后在30分钟分批加入3-氯过氧基苯甲酸(6.5g，32.0mol，85％纯度)。将产生的混合物在室温搅拌2小时。然后在反应混合物中加入饱和的硫代硫酸钠水溶液(500mL)和饱和的碳酸氢钠水溶液(500mL)。在室温搅拌1小时后，将产生的混合物用乙酸乙酯(500mL)萃取。将有机层用饱和的硫代硫酸钠水溶液(500mL)、饱和的碳酸氢钠水溶液(500mL)和盐水(500mL)洗涤，然后经硫酸钠干燥并且真空浓缩，得到2.0g的N-[(3R)-2,2-二甲基-1,1-二氧代四氢噻吩-3-基]苯甲酰胺，为无色油状物(产率为88.0％)。
步骤5：制备(3R)-2,2-二甲基四氢噻吩-3-胺1,1-二氧化物盐酸盐
将N-[(3R)-2,2-二甲基-1,1-二氧代四氢噻吩-3-基]苯甲酰胺(2.0g，7.48mmol)和6N盐酸(200mL)的混合物在130℃加热13小时。冷却至室温后，将混合物用二氯甲烷(200mL×3)洗涤并且将水层真空浓缩。将残留物与1,4-二烷(100mL)搅拌。将混悬液过滤并且将滤饼用1,4-二烷洗涤并且真空干燥，得到1.0g的(3R)-2,2-二甲基四氢噻吩-3-胺1,1-二氧化物盐酸盐的盐酸盐(产率为66.9％)。
步骤6：制备(3R)-N-(4-氯-2-硝基苯基)-2,2-二甲基四氢噻吩-3-胺1,1-二氧化物
将4-氯-1-氟-2-硝基苯(1.86g，10.6mmol)、(3R)-2,2-二甲基四氢噻吩-3-胺1,1-二氧化物盐酸盐(1.00g，5.01mmol)、碳酸钾(830mg，6.0mmol)和三乙胺(1.20g，11.9mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的混合物在140℃微波辐射下加热30分钟。将产生的反应混合物冷却，然后倾倒至保持低于10℃的冰水(20mL)中。将沉淀通过过滤收集，然后用水洗涤并且真空干燥。将粗产物通过制备型TLC纯化，得到500mg的(3R)-N-(4-氯-2-硝基苯基)-2,2-二甲基四氢噻吩-3-胺1,1-二氧化物(产率为31.3％)。
步骤7：制备4-氯-N1-[(3R)-2,2-二甲基-1,1-二氧代四氢噻吩-3-基]苯-1,2-二胺
将(3R)-N-(4-氯-2-硝基苯基)-2,2-二甲基四氢噻吩-3-胺1,1-二氧化物(1.50g，4.68mmol)的甲醇(40mL)溶液与Raney镍(300mg)在氢气气氛下搅拌过夜。将产生的混合物过滤并且将滤液真空浓缩，得到粗4-氯-N1-[(3R)-2,2-二甲基-1,1-二氧代四氢噻吩-3-基]苯-1,2-二胺。
步骤8：制备5-氯-2-(氯甲基)-1-[(3R)-2,2-二甲基-1,1-二氧代四氢噻吩-3-基]-1H-苯并咪唑
将4-氯-N1-[(3R)-2,2-二甲基-1,1-二氧代四氢噻吩-3-基]苯-1,2-二胺(300mg，1.01mmol)、2-氯-1,1,1-三甲氧基乙烷(1.95g，12.6mmol)和4-甲基苯磺酸(480mg，2.18mmol)的混合物在60℃微波辐射下加热45分钟。将反应混合物真空浓缩并且将残留物通过制备型HPLC纯化，得到185mg的5-氯-2-(氯甲基)-1-[(3R)-2,2-二甲基-1,1-二氧代四氢噻吩-3-基]-1H-苯并咪唑(产率为52.8％)。
步骤9：制备1’-{[5-氯-1-(2,2-二甲基-1,1-二氧代四氢噻吩-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮
标题化合物类似于实施例1-1制备，应用5-氯-2-(氯甲基)-1-[(3R)-2,2-二甲基-1,1-二氧代四氢噻吩-3-基]-1H-苯并咪唑代替5-氯-2-(氯甲基)-1-[顺式-3-(甲基磺酰基)环丁基]-1H-苯并咪唑。
实施例14-1和实施例14-2
1’-{[5-氯-1-(顺式-3-羟基环丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮和1’-{[5-氯-1-(反式-3-羟基环丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮
步骤1：制备1’-{[5-氯-1-(3-羟基环丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮
1’-{[5-氯-1-(3-羟基环丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮类似于实施例2-1制备，应用3-氨基环丁醇CASNo.：4640-44-2)代替2-硫杂螺[3.3]庚-6-胺2,2-二氧化物。
步骤2：制备1’-{[5-氯-1-(顺式-3-羟基环丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮和1’-{[5-氯-1-(反式-3-羟基环丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮
标题化合物通过制备HPLC分离1’-{[5-氯-1-(3-羟基环丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮制备。
实施例15
1’-{[5-氯-1-(1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮
步骤1：制备N-苄基乙烯磺酰胺
在冷却至0℃的2-氯乙磺酰氯(3.20mL，31.0mmol，CASNo.：1622-32-8)和1-苯基甲胺(3.38mL，31.0mmol，CASNo.：100-46-9)在二氯甲烷(100mL)中的混合物中滴加入三乙胺(8.90mL，64.0mmol)。将产生的混合物自然温至室温并且在该温度搅拌过夜。将产生的混合物真空浓缩并且将残留物通过快速柱纯化(用在石油醚中的0-40％乙酸乙酯洗脱)，得到3.4g的N-苄基乙烯磺酰胺，为粘稠油状物(产率为55.5％)。
步骤2：制备N-苄基-N-(丙-2-烯-1-基)乙烯磺酰胺
将N-苄基乙烯磺酰胺(3.40g，17.2mmol)、3-溴丙-1-烯(1.50mL，17.2mmol，CASNo.：106-95-6)和碳酸钾(4.14g，30.0mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的混合物在室温搅拌4小时。将产生的混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，然后用盐水(40mL×3)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，然后真空浓缩。将残留物通过快速柱纯化(用在石油醚中的0-40％乙酸乙酯洗脱)，得到3.02g的N-苄基-N-(丙-2-烯-1-基)乙烯磺酰胺，为粘稠油状物(产率为74.0％)。
步骤3：制备2-苄基-2,3-二氢-1,2-噻唑1,1-二氧化物
将具有N-苄基-N-(丙-2-烯-1-基)乙烯磺酰胺(3.00g，12.6mmol)的无水二氯甲烷(20mL)溶液的烧瓶脱气并且再填入氩气并且在45℃加热。然后每30分钟分5批加入[1,3-二-(2,4,6-三甲基苯基)-2-亚咪唑烷基]二氯(苯基亚甲基)(三环己基膦)钌(第二代Grubbs催化剂，268mg，0.315mmol，CASNo.：246047-72-3)。将产生的混合物真空浓缩并且将残留物通过快速柱纯化(用在石油醚中的0-40％乙酸乙酯洗脱)，得到1.88g的2-苄基-2,3-二氢-1,2-噻唑1,1-二氧化物，为青色固体(产率为71.3％)。
步骤4：制备N,2-二苄基-1,2-噻唑烷-4-胺1,1-二氧化物
将2-苄基-2,3-二氢-1,2-噻唑1,1-二氧化物(1.46g，6.98mmol)、1-苯基甲胺(0.91mL，8.4mmol)和2,3,4,6,7,8,9,10-八氢嘧啶并[1,2-a]氮杂(111μL，0.70mmol)在无水乙醇(10mL)中的混合物在室温搅拌过夜。将产生的混合物真空浓缩并且将残留物通过快速柱纯化(用在石油醚中的0-40％乙酸乙酯洗脱)，得到1.15g的N,2-二苄基-1,2-噻唑烷-4-胺1,1-二氧化物，为半固体(产率为52.0％)。
步骤5：制备2-苄基-1,2-噻唑烷-4-胺1,1-二氧化物
将N,2-二苄基-1,2-噻唑烷-4-胺1,1-二氧化物(1.15g，3.63mmol)的乙醇溶液在三氟乙酸(20μL)的存在下与在炭上的10％氢氧化钯(200mg)在室温搅拌过夜。将产生的混合物通过加入在甲醇(0.5mL)中的7N氨碱化，然后真空浓缩。将残留物通过快速柱纯化(用在二氯甲烷中的0-8％甲醇洗脱)，得到680mg的2-苄基-1,2-噻唑烷-4-胺1,1-二氧化物，为粘稠油状物(产率为84.4％)。
步骤6：制备2-苄基-N-(4-氯-2-硝基苯基)-1,2-噻唑烷-4-胺1,1-二氧化物
将4-氯-1-氟-2-硝基苯(525mg，3.00mmol)、2-苄基-1,2-噻唑烷-4-胺1,1-二氧化物(680mg，3.06mmol)和碳酸钾(621mg，4.50mmol)的混合物在60℃搅拌加热24小时。将产生的混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，然后用盐水(100mL×3)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，然后真空浓缩。将残留物通过快速柱纯化(用在二氯甲烷中的0-10％甲醇洗脱)，得到660mg的2-苄基-N-(4-氯-2-硝基苯基)-1,2-噻唑烷-4-胺1,1-二氧化物，为橙色固体(产率为57.6％)。
步骤7：制备N-(4-氯-2-硝基苯基)-1,2-噻唑烷-4-胺1,1-二氧化物
将2-苄基-N-(4-氯-2-硝基苯基)-1,2-噻唑烷-4-胺1,1-二氧化物(570mg，1.49mmol)和浓硫酸(12mL)的混合物在室温搅拌2小时。将产生的混合物用饱和的碳酸钠水溶液碱化。将水层真空浓缩以除去水。将残留物与甲醇(50mL)搅拌并且过滤混合物。将滤液真空浓缩。将残留物通过快速柱纯化(用在二氯甲烷中的0-10％甲醇洗脱)，得到250mg的N-(4-氯-2-硝基苯基)-1,2-噻唑烷-4-胺1,1-二氧化物，为橙色固体。
步骤8：制备1’-{[5-氯-1-(1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮
标题化合物类似于实施例2-1制备，应用N-(4-氯-2-硝基苯基)-1,2-噻唑烷-4-胺1,1-二氧化物代替N-(4-氯-2-硝基苯基)-2-硫杂螺[3.3]庚-6-胺2,2-二氧化物。
实施例16
1’-{[5-氯-1-(2-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛-7-基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮
步骤1：制备3-(苄基-三甲基硅烷基甲基-氨基)-氧杂环丁烷-3-甲腈
在10～20℃，在乙酸(140mL)中依次加入苄基-三甲基硅烷基甲基-胺(26.8g，138.6mmol，CASNo.：53215-95-5)和氧杂环丁烷-3-酮(5.0g，69.4mmol，CASNo.：6704-31-0)，然后在0℃滴加入三甲基甲硅烷基氰化物(7.57g，76.3mmol，CASNo.：7677-24-9)。将产生的混合物在室温搅拌3天。将产生的混合物用醚稀释，然后用水洗涤，用5％乙酸洗涤三次并且用盐水洗涤5次。将有机层经硫酸钠干燥，然后真空浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(用在石油醚中的0-40％乙酸乙酯洗脱)，得到5.0g的3-(苄基-三甲基硅烷基甲基-氨基)-氧杂环丁烷-3-甲腈，为无色油状物。
步骤2：制备5-苄基-2-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-7-甲酸乙酯
将3-(苄基-三甲基硅烷基甲基-氨基)-氧杂环丁烷-3-甲腈(5.0g，18.2mmol)、丙-2-烯酸乙酯(9.12g，91.1mmol，CASNo.：9003-32-1)和氟化银(6.9g，54.7mmol)在乙腈(100mL)中的混合物在黑暗中搅拌3天。将固体通过过滤除去，将滤液真空浓缩并且将残留物通过柱色谱纯化(用在石油醚中的0-40％乙酸乙酯洗脱)，得到1.76g的5-苄基-2-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-7-甲酸乙酯，为无色油状物。
步骤3：制备2-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-7-甲酸乙酯
将5-苄基-2-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-7-甲酸乙酯(550mg，2.00mmol)的乙醇溶液在三氟乙酸(20μL)的存在下与在炭上的10％氢氧化钯(105mg)在室温搅拌过夜。将产生的混合物真空浓缩。将残留物溶于二氯甲烷(20mL)中，然后用饱和的碳酸钠水溶液(20mL)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥并且真空浓缩，得到390mg的2-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-7-甲酸乙酯，为粘稠油状物。
步骤4：制备2-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-5,7-二甲酸5-叔丁酯7-乙酯
将2-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-7-甲酸乙酯(333mg，1.80mmol)、二碳酸二叔丁酯(972mg，4.50mmol，CASNo.：24424-99-5)和三乙胺(0.30mL，2.16mmol)在二氯甲烷(10mL)中的混合物在室温搅拌3小时。将产生的混合物真空浓缩。将残留物通过快速柱纯化(用在二氯甲烷中的0-5％甲醇洗脱)，得到514mg的2-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-5,7-二甲酸5-叔丁酯7-乙酯，为略粘稠油状物。
步骤5：制备5-(叔丁氧基羰基)-2-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-7-甲酸
将2-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-5,7-二甲酸5-叔丁酯7-乙酯(514mg，1.80mmol)和氢氧化锂一水合物(378mg，9.0mmol)在水(1mL)和甲醇(10mL)中的混合物在室温搅拌过夜。将产生的混合物真空浓缩。将残留物与饱和的2-羟基丙-1,2,3-三甲酸水溶液(15mL)搅拌，然后用二氯甲烷(15mL×2)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，然后真空浓缩，得到444mg的5-(叔丁氧基羰基)-2-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-7-甲酸，为白色固体(产率为95.9％)。
步骤6：制备7-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-2-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-5-甲酸叔丁酯
在5-(叔丁氧基羰基)-2-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-7-甲酸(444mg，1.72mmol)的无水甲苯(5mL)溶液中加入叠氮磷酸二苯酯(diphenylphosphorazidate)(407μL，1.89mmol，CASNo.：2638-88-9)和三乙胺(275μL，1.89mmol)。将混合物在80℃加热3小时。然后在混合物中加入苯基甲醇(0.5mL)。然后将产生的混合物在90℃加热过夜。将反应混合物真空浓缩。将残留物通过快速柱纯化(用在石油醚中的0-30％乙酸乙酯洗脱)，得到577mg的7-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-2-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-5-甲酸叔丁酯，为略粘稠油状物(产率为92.6％)。
步骤7：制备7-氨基-2-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-5-甲酸叔丁酯
将7-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-2-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-5-甲酸叔丁酯(566mg，1.56mmol)的甲醇溶液在氢气气氛下与10％钯炭(100mg)在室温搅拌50分钟。将产生的混合物过滤，然后真空浓缩，得到343mg的7-氨基-2-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-5-甲酸叔丁酯，为略粘稠油状物(产率为96.3％)。
步骤8：制备7-[(4-氯-2-硝基苯基)氨基]-2-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-5-甲酸叔丁酯
将4-氯-1-氟-2-硝基苯(264mg，1.50mmol)、7-氨基-2-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-5-甲酸叔丁酯(343mg，1.50mmol)和三乙胺(0.44mL，3.12mmol)在四氢呋喃中的混合物在室温搅拌过夜，然后回流加热5小时。将产生的混合物真空浓缩并且将残留物通过快速柱纯化(用在二氯甲烷中的0-5％甲醇洗脱)，得到438mg的7-[(4-氯-2-硝基苯基)氨基]-2-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-5-甲酸叔丁酯，为橙色固体(产率为76.1％)。
步骤9：制备3-{5-氯-2-[(2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1’(2’H)-基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-5-甲酸叔丁酯
3-{5-氯-2-[(2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1’(2’H)-基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-5-甲酸叔丁酯类似于实施例2-1制备，应用7-[(4-氯-2-硝基苯基)氨基]-2-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-5-甲酸叔丁酯代替N-(4-氯-2-硝基苯基)-2-硫杂螺[3.3]庚-6-胺2,2-二氧化物。
步骤10：制备1’-{[5-氯-1-(2-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛-7-基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮
在0℃，在冷却的3-{5-氯-2-[(2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1’(2’H)-基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-5-甲酸叔丁酯(97.7mg，0.182mmol)的二氯甲烷(4.0mL)溶液中滴加入三氟乙酸(1.0mL)。将产生的混合物自然温至室温，然后在该温度搅拌1.5小时。将反应混合物用二氯甲烷(20mL)稀释，然后用饱和的碳酸钠溶液(20mL)洗涤。将水层用二氯甲烷(20mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，然后真空浓缩。将残留物通过制备型HPLC纯化，得到31.2mg标题产物，为白色固体。
实施例17
1’-{[5-氯-1-(1,1-二氧代四氢噻吩-3-基)-7-氟-1H-吲哚-2-基]甲基}螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮
步骤1：制备(5-氯-7-氟-1H-吲哚-2-基)甲醇
在0℃，在冰水浴中，在冷却的5-氯-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(4.56g，20.0mmol，CASNo.：887578-55-4)的四氢呋喃(40mL)溶液中滴加入氢化锂铝的四氢呋喃溶液(2M，10mL)。将产生的混合物在0℃搅拌2小时。通过加入(1mL)使反应猝灭。搅拌30分钟后，将混合物过滤并且将滤液真空浓缩。将残留物溶于二氯甲烷(50mL)中并且用盐水(50mL)洗涤。将分离的水层用二氯甲烷(50mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，然后真空浓缩，得到3.56g的粗(5-氯-7-氟-1H-吲哚-2-基)甲醇(产率为89.2％)。
步骤2：制备2-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-5-氯-7-氟-1H-吲哚
将(5-氯-7-氟-1H-吲哚-2-基)甲醇(3.56g，17.8mmol)、叔丁基-氯-二甲基硅烷(3.67g，24.0mmol，CASNo.：187979-91-5)和咪唑(2.04g，30.0mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中的混合物在室温搅拌1小时。将混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，然后用盐水(30mL×2)洗涤，然后经硫酸钠干燥并且真空浓缩。将残留物通过快速柱纯化(用在石油醚中的0-50％乙酸乙酯洗脱)，得到5.44g的2-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-5-氯-7-氟-1H-吲哚，为粘稠油状物(产率为97.4％)。
步骤3：制备2-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-5-氯-1-(1,1-二氧代四氢噻吩-3-基)-7-氟-1H-吲哚
在2-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-5-氯-7-氟-1H-吲哚(2.50g，8.0mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液中分批加入氢化钠(960mg，24.0mmol，60％纯度)。然后将混合物在室温搅拌10分钟。在产生的混合物中加入2,5-二氢噻吩1,1-二氧化物(9.44g，80.0mmol)。在室温搅拌2天后，将反应混合物用水(30mL)稀释，然后用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(25mL×2)洗涤，然后经硫酸钠干燥并且真空浓缩。将残留物通过快速柱纯化(用在石油醚中的20-50％乙酸乙酯洗脱)，得到230mg的2-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-5-氯-1-(1,1-二氧代四氢噻吩-3-基)-7-氟-1H-吲哚。
步骤4：制备[5-氯-1-(1,1-二氧代四氢噻吩-3-基)-7-氟-1H-吲哚-2-基]甲醇
将2-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-5-氯-1-(1,1-二氧代四氢噻吩-3-基)-7-氟-1H-吲哚(230mg，0.53mmol)和四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(1M，0.5mL)在四氢呋喃(4mL)中的混合物在室温搅拌过夜。然后将混合物真空浓缩并且将残留物通过快速柱纯化(用在石油醚中的0-50％乙酸乙酯洗脱)，得到118mg的[5-氯-1-(1,1-二氧代四氢噻吩-3-基)-7-氟-1H-吲哚-2-基]甲醇。
步骤5：制备1’-{[5-氯-1-(1,1-二氧代四氢噻吩-3-基)-7-氟-1H-吲哚-2-基]甲基}螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮
在0℃，在冷却的[5-氯-1-(1,1-二氧代四氢噻吩-3-基)-7-氟-1H-吲哚-2-基]甲醇(118mg，0.37mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入三乙胺(154μL，1.11mmol)和甲磺酰氯(39μL，0.50mmol)。在0℃搅拌2小时后，将产生的混合物用盐水(25mL×2)洗涤，然后经硫酸钠干燥并且真空浓缩。将残留物和在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮(56mg，0.35mmol)和2-甲基丙-2-醇钠(50.9mg，0.53mmol)在室温搅拌过夜。将产生的混合物通过制备型HPLC纯化，得到30.2mg标题产物。
实施例18
1’-{[5-氯-1-(1,1-二氧代四氢噻吩-3-基)-1H-吲哚-2-基]甲基}螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮
步骤1：制备5-氯-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酸甲酯
在冰水浴中，在5-氯-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(7.56g，36.0mmol，CASNo.：10517-21-2)和氢化钠(1.70g，43.0mmol，60％纯度，在矿物油中)的N,N-二甲基甲酰胺(100mL)混悬液中滴加入苯磺酰氯(6.1mL，47.0mmol)。在室温搅拌2小时后，将混合物倾倒入冰水(100mL)中。通过过滤收集沉淀，将其用石油醚(50mL)洗涤，然后真空干燥，得到11.6g的5-氯-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酸甲酯，为青白色固体(产率为92％)。
步骤2：制备[5-氯-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基]甲醇
在0℃，在氢化锂铝(1.9g，50mmol)的四氢呋喃(150mL)悬浮液中分批加入5-氯-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(11.6g，33mmol)。在室温搅拌3小时后，将产生的混合物用甲醇猝灭，然后通过硅藻土垫过滤。将硅藻土垫用二氯甲烷(100mL)洗涤。将滤液真空浓缩，得到9.7g的[5-氯-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基]甲醇，为棕色油状物(产率为91％)。
步骤3：制备5-氯-2-(氯甲基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚
在冰水浴中，在[5-氯-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基]甲醇(1.93g，6.0mmol)的二氯甲烷(150mL)溶液中加入亚硫酰氯(2.7mL，37mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液。在室温搅拌4小时后，将混合物真空浓缩，得到淡棕色固体，将其用于下面的步骤而无需进一步纯化。
步骤4：制备1’-{[5-氯-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基]甲基}螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮
在冰水浴中，在螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮(960mg，6.0mmol)和氢化钠(0.72g，18mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)混悬液中滴加入5-氯-2-(氯甲基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚(2.04g，6.0mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液。在室温搅拌1小时后，将反应混合物倾倒至冰水(20mL)中，然后用二氯甲烷(30mL×2)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，然后真空浓缩。将残留物通过快速硅胶色谱纯化(用在二氯甲烷中的0-5％甲醇洗脱)，得到600mg的1’-{[5-氯-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基]甲基}螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮，为棕色固体(产率为21.5％)。
步骤5：制备1’-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)甲基]螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮
将1’-{[5-氯-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基]甲基}螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮(167mg，0.36mmol)和在四氢呋喃中的四丁基氟化铵(1mL，1.0M)在四氢呋喃(2mL)中的混合物在室温搅拌16小时。将产生的混合物真空浓缩并且将残留物用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，然后用饱和的氯化铵水溶液(20mL×2)和水(20mL×2)洗涤，然后经无水硫酸钠干燥并且真空浓缩。将残留物用于下面的步骤而无需进一步纯化。
步骤6：制备1’-{[5-氯-1-(1,1-二氧代四氢噻吩-3-基)-1H-吲哚-2-基]甲基}螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮
在1’-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)甲基]螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮(65.0mg，0.20mmol)和2,5-二氢噻吩1,1-二氧化物(236mg，2.0mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液中加入氢化钠(40mg，1.0mmol，60％分散液，在矿物油中)。在室温搅拌过夜后，将产生的混合物通过制备型HPLC纯化，得到标题产物。
实施例19
1’-{[5-氯-1-(1,1-二氧代四氢噻吩-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]甲基}螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮
步骤1：制备1’-{[5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]甲基}螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮
1’-{[5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]甲基}螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮类似于实施例18中的1’-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)甲基]螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮制备，应用5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸甲酯(CASNo.：952182-19-3)代替5-氯-1H-吲哚-2-甲酸甲酯。
步骤2：制备1’-{[5-氯-1-(1,1-二氧代四氢噻吩-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]甲基}螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮
在1’-{[5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]甲基}螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮(97.8mg，0.30mmol)和2,5-二氢噻吩1,1-二氧化物(1.18g，10.0mmol)的乙腈(5mL)溶液中加入碳酸铯(700mg，2.15mmol)。在80℃加热搅拌过夜后，将混合物用二氯甲烷稀释，然后过滤。将滤液真空浓缩并且将残留物通过制备型HPLC纯化，得到标题产物。
生物学实施例
实施例20病毒细胞病变作用(CPE)分析：
为了测定化合物的抗-RSV活性，用包含10％胎牛血清(FBS)的Dulbecco’s改进Eagle’s培养基(DMEM)在96孔板中以6×103个细胞/孔接种。第二天用足够的RSVLong株(ATCC)感染细胞，从而在每孔总共200μL体积中的系列半对数稀释的化合物的存在下，在六天后产生约80-90％的细胞病变作用。利用细胞计数试剂盒-8(CellCountingkit-8)(DojindoMolecularTechnologies)在六天后评估细胞活力。测定450nm处并且参考630nm处的吸光度，确定50％有效浓度(EC50)。
试验了本发明化合物的抗-RSV活性，和本文描述的活化。在上述分析中试验了实施例，并且发现具有约0.0001μM至约10μM的EC50。发现特别的式(I)化合物具有约0.0001μM至约1μM的EC50。发现进一步特别的式(I)化合物具有约0.0001μM至约0.1μM的EC50。
CPE试验结果在表1中给出。
实施例A
可以按照本身已知的方式将式I化合物用作制备如下组成的片剂的活性成分：
实施例B
可以按照本身已知的方式将式I化合物用作制备如下组成的胶囊剂的活性成分：
Claims (16)
1.式(I)化合物
其中
R1是卤素；
R2是氮杂环丁烷基，其是未取代的或者被C1-6烷基磺酰基取代；C1-6烷氧基羰基吡咯烷基；C1-6烷基羰基吡咯烷基；环烷基，其是未取代的或者被C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、羧基、卤素或羟基取代；二氧代-四氢噻吩基，其是未取代的或者被C1-6烷基取代；二氧代-四氢噻喃基；二氧代-硫杂环丁烷基；氧代-硫杂环丁烷基；氧代-吡咯烷基，其是未取代的或者被C1-6烷基取代；氧杂环丁烷基；氧代哌啶基；哌啶基；四氢呋喃基；四氢吡喃基；其中x是1-6；
R3是C1-6烷基；
R4是C1-6烷基；
或者R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成环烷基；
W是氮或-CR5，其中R5是氢或卤素；
X是-CH或氮；
或其可药用盐。
2.权利要求1的化合物，其中
R1是氯；
R2是氮杂环丁烷-3-基、甲基磺酰基氮杂环丁烷-3-基、叔丁氧基羰基吡咯烷基、异丙基羰基吡咯烷基、环戊基、二氟环丁基、二氟环戊基、羧基环己基、羟基环丁基、羟基环己基、羟基环戊基、甲基磺酰基环丁基、氧杂环丁烷-3-基、哌啶-4-基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、
R3是甲基或乙基；
R4是甲基或乙基；
或者R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成环丙基；
W是氮、-CH或-CF；
X是-CH或氮；
或其可药用盐。
3.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中
R1是卤素；
R2是氮杂环丁烷基，其是未取代的或者被C1-6烷基磺酰基取代；C1-6烷氧基羰基吡咯烷基；C1-6烷基羰基吡咯烷基；环烷基，其是未取代的或者被C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、羧基、卤素或羟基取代；二氧代-四氢噻吩基，其是未取代的或者被C1-6烷基取代；二氧代-四氢噻喃基；二氧代-硫杂环丁烷基；氧代-硫杂环丁烷基；氧代-吡咯烷基，其是未取代的或者被C1-6烷基取代；氧杂环丁烷基；氧代哌啶基；哌啶基；四氢呋喃基；四氢吡喃基；其中x是1-6；
R3是C1-6烷基；
R4是C1-6烷基；
或者R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成环烷基；
W是-CR5，其中R5是氢或卤素；
X是氮。
4.权利要求1至3中任意一项的化合物或其可药用盐，其中
R1是氯；
R2是氮杂环丁烷-3-基、甲基磺酰基氮杂环丁烷-3-基、叔丁氧基羰基吡咯烷基、异丙基羰基吡咯烷基、环戊基、二氟环丁基、二氟环戊基、羧基环己基、羟基环丁基、羟基环己基、羟基环戊基、甲基磺酰基环丁基、氧杂环丁烷-3-基、哌啶-4-基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、
R3是甲基或乙基；
R4是甲基或乙基；
或者R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成环丙基；
W是-CH或-CF；
X是氮。
5.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中
R1是卤素；
R2是二氧代-四氢噻吩基；
R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成环烷基；
W是氮；
X是氮。
6.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中
R1是卤素；
R2是二氧代-四氢噻吩基；
R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成环烷基；
W是氮或-CR5，其中R5是氢或卤素；
X是-CH。
7.权利要求1至6中任意一项的化合物，其选自
1’-({5-氯-1-[顺式-3-(甲基磺酰基)环丁基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
1’-({5-氯-1-[反式-3-(甲基磺酰基)环丁基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
1’-{[5-氯-1-(2,2-二氧代-2-硫杂螺[3.3]庚-6-基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
1’-{[5-氯-1-(1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
1’-[(5-氯-1-环戊基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
1’-{[5-氯-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
1’-{[5-氯-1-(3,3-二氟环丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
1’-{[5-氯-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
1’-{[5-氯-1-(4-羟基环己基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
1’-{[5-氯-1-(3-羟基环戊基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
1’-{[5-氯-1-(2-氧代吡咯烷-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
1’-{[5-氯-1-(2-氧代哌啶-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
1’-{[5-氯-1-(3,3-二氟环戊基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
顺式-4-{5-氯-2-[(2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1’(2’H)-基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-基}环己烷甲酸；
1’-{[6-氯-3-(1,1-二氧代四氢噻吩-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]甲基}螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
1’-{[5-氯-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
3-{5-氯-2-[(2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1’(2’H)-基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；
1’-{[5-氯-1-(1,3-二羟基丙-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
1’-{[5-氯-1-(反式-3-羟基-3-甲基环丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
1’-{[5-氯-1-(1,1-二氧代四氢噻吩-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
1’-({5-氯-1-[(3S)-1,1-二氧代四氢噻吩-3-基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
1’-({5-氯-1-[(3R)-1,1-二氧代四氢噻吩-3-基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
1’-{[5-氯-1-(1,1-二氧代硫杂环丁烷-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
1-{[5-氯-1-(1,1-二氧代硫杂环丁烷-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-3,3-二甲基-1,3-二氢-2H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-酮；
1-{[5-氯-1-(1,1-二氧代硫杂环丁烷-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-3,3-二乙基-1,3-二氢-2H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-酮；
1’-{[5-氯-1-(1-氧代硫杂环丁烷-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
1’-{[5-氯-1-(1,1-二氧代硫杂环丁烷-3-基)-7-氟-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
1’-{[5-氯-1-(6-氧代哌啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
1’-{[5-氯-1-(5-氧代吡咯烷-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
1’-{[5-氯-1-(1-甲基-5-氧代吡咯烷-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
1’-{[5-氯-1-(1-乙基-5-氧代吡咯烷-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
1’-({5-氯-1-[(3S)-1,1-二氧代四氢噻吩-3-基]-7-氟-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
1’-({5-氯-1-[(3R)-1,1-二氧代四氢噻吩-3-基]-7-氟-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
1’-{[5-氯-1-(哌啶-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
1’-{[1-(氮杂环丁烷-3-基)-5-氯-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
1’-({5-氯-1-[(3R)-1-(2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
1’-({5-氯-1-[1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
1’-{[5-氯-1-(2,2-二甲基-1,1-二氧代四氢噻吩-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
1’-{[5-氯-1-(顺式-3-羟基环丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
1’-{[5-氯-1-(反式-3-羟基环丁基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
1’-{[5-氯-1-(1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-4-基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
1’-{[5-氯-1-(2-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛-7-基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
1’-{[5-氯-1-(1,1-二氧代四氢噻吩-3-基)-7-氟-1H-吲哚-2-基]甲基}螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
1’-{[5-氯-1-(1,1-二氧代四氢噻吩-3-基)-1H-吲哚-2-基]甲基}螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；和
1’-{[5-氯-1-(1,1-二氧代四氢噻吩-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]甲基}螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮。
8.制备权利要求1至7中任意一项的化合物的方法，该方法包括以下反应：
(a)式(A)化合物
与在碱的存在下反应；
(b)式(B)化合物
与Y-R2在碱的存在下反应；
其中R1至R4、W和X如权利要求1至6中任意一项定义；A是甲磺酸酯或氯；Y是三氟甲磺酸酯或溴。
9.权利要求1至7中任意一项的化合物，其用作治疗活性物质。
10.药物组合物，该药物组合物包含权利要求1至7中任意一项的化合物和治疗惰性载体。
11.权利要求1至7中任意一项的化合物在治疗或预防呼吸道合胞病毒感染中的用途。
12.权利要求1至7中任意一项的化合物在制备用于治疗或预防呼吸道合胞病毒感染的药物中的用途。
13.权利要求1至7中任意一项的化合物，其用于治疗或预防呼吸道合胞病毒感染。
14.权利要求1至7中任意一项的化合物，其根据权利要求8的方法制备。
15.用于治疗或预防呼吸道合胞病毒感染的方法，该方法包括施用有效量的权利要求1至7中任意一项定义的化合物。
16.如上文所述的本发明。
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