CN105431419A - 新的用于治疗和预防呼吸道合胞病毒感染的氮杂-氧代-吲哚 - Google Patents
新的用于治疗和预防呼吸道合胞病毒感染的氮杂-氧代-吲哚 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了具有通式的新化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、W和X如本文所述；包含化合物的组合物和使用化合物的方法。
Description
本发明涉及在哺乳动物中可用于治疗和/或预防的有机化合物，并且特别涉及可用于治疗RSV感染的呼吸道合胞病毒(RSV)抑制剂。
发明领域
呼吸道合胞病毒(RSV)属于副粘液病毒科(Paramyxoviridae)，肺炎病毒亚科(Pneumovirinae)。人RSV是婴儿和儿童急性上呼吸道和下呼吸道感染的主要原因。几乎所有的儿童在三岁之前均至少感染过一次RSV。人类对抗RSV的天然免疫力是不完全的。在正常成人和年龄较大的儿童中，RSV感染主要与上呼吸道症状有关。RSV感染的严重病例经常导致细支气管炎和肺炎，需要住院治疗。下呼吸道感染的高风险因素包括早产、先天性心脏病、慢性肺病和免疫受损病症。童年时代的严重感染可能导致复发性的喘鸣和哮喘。对于老年人而言，RSV-相关的死亡率随年龄而增加。
RSV融合(F)蛋白是病毒包膜上的表面糖蛋白，其与G表面糖蛋白一起介导病毒进入宿主细胞。F蛋白通过融合病毒和宿主细胞膜启动病毒侵入，随后通过使感染细胞混合相邻的未感染细胞促进病毒在感染后的扩散，导致特征性合胞体形成。通过抑制病毒进入和扩散，预期用本文所述的化学品治疗会减少呼吸道症状的持续时间和严重性以及随后的延长住院和并发症的风险。还预期限制个体在家庭、老人院和医院环境中将RSV传播给其他处于潜在高并发症风险中的宿主的能力。
尽管在亚单位疫苗和活-减毒疫苗方面进行了许多尝试，但目前尚无可用于人的RSV疫苗。(利巴韦林的气雾剂形式)是唯一被批准的用于治疗RSV感染的抗病毒药物。然而，由于有限的疗效和潜在的副作用，它在临床上很少使用。MedImmune(CA,USA)开发了两种上市的预防性抗体。
RSV-IGIV(商品名RespiGam)是多克隆-浓缩的RSV中和性抗体，在医院中通过每月输注750mg/kg施用(WandstratTL,AnnPharmacother.1997年1月；31(1)：83-8)。其后，RSV-IGIV的使用主要被帕利珠单抗(商品名)代替，其是一种对抗RSV融合(F)蛋白的人源化的单克隆抗体，在1998年被批准用于预防高风险婴儿。在RSV感染期间，每月一次以15mg/kg肌内施用时，帕利珠单抗在入选婴儿中使得RSV感染导致的住院率降低了45-55％(Pediatrics.1998年9月；102(3)：531-7；FeltesTF等人,JPediatr.2003年10月；143(4)：532-40)。不幸的是，帕利珠单抗在已确定的RSV感染治疗中无效。更新一类单克隆抗体莫维珠单抗(motavizumab)被设计用于潜在替代帕利珠单抗，但是在最近的III期临床试验中没有显示出超过帕利珠单抗的另外的益处(FeltesTF等人,PediatrRes.2011年8月；70(2)：186-91)。
已经发现了多种小分子RSV抑制剂。其中，只有少数的进入了I或II期临床试验。ArrowTherapeutics(现在是英国AstraZeneca的一个部门)于2010年2月在干细胞移植患者中完成了核壳体(N)蛋白抑制剂RSV-604的5年的II期试验(www.clinicaltrials.gov)，但是还没有公布最终的结果。大多数其它小分子由于多种原因而被暂停。
也已经充分研究了对抗RSV的RNAi疗法。ALN-RSV01(AlnylamPharmaceuticals,MA,USA)是靶向RSV基因的siRNA。RSV接种前2天和后3天鼻喷雾施用在成人志愿者中降低了感染率(DeVincenzoJ.等人,ProcNatlAcadSciUSA.2010年5月11日；107(19)：8800-5)。在自然感染的肺移植患者中进行的其它II期试验中，结果不足以形成抗病毒疗效的结论，尽管观察到了某些健康益处(ZamoraMR等人,AmJRespirCritCareMed.2011年2月15日；183(4)：531-8)。在类似患者群中进行的ALN-RSV01的另外的IIb期临床试验正在进行中(www.clinicaltrials.gov)。
无论如何，人们迫切需要针对RSV疾病的安全且有效的治疗。
发明概述
本发明的目的在于式I的新化合物、其制备方法、基于本发明化合物的药物及其生产方法以及式I化合物在治疗或预防RSV感染中的用途。
发明详述
定义
本文中单独或组合使用的术语“C1-6烷基”是指包含1至6个、特别是1至4个碳原子的饱和直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、1-丁基、2-丁基、叔丁基等。特别的“C1-6烷基”是甲基、乙基、异丙基和叔丁基。
单独或组合使用的术语“-CyH2y-”是指化学连接或包含1至6个碳原子的饱和直链或支链烷基，特别是该术语是指化学连接或包含1至4个碳原子的饱和直链或支链烷基。
单独或组合使用的术语“环烷基”是指包含3至7个碳原子、特别是3至6个碳原子的饱和碳环，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。特别的“环烷基”是环丙基、环戊基和环己基。
单独或组合使用的术语“C1-6烷氧基”是指基团C1-6烷基-O-，其中“C1-6烷基”如上文定义；例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、2-丁氧基、叔丁氧基等。特别的“C1-6烷氧基”是甲氧基和乙氧基，并且更特别是甲氧基。
单独或组合使用的术语“氰基”是指基团-CN。
单独或组合使用的术语“氨基”是指伯氨基(-NH2)、仲氨基(-NH-)或叔氨基
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。卤素特别是氟、氯或溴。
单独或组合使用的术语“羟基”是指基团-OH。
单独或组合使用的术语“羰基”是指基团-C(O)-。
单独或组合使用的术语“羧基”是指基团-COOH。
单独或组合使用的术语“磺酰基”是指基团-S(O)2-。
本发明化合物可以以它们的可药用盐形式存在。术语“可药用盐”是指常规酸加成盐或碱加成盐，其保持了式I化合物的生物有效性和性能并且由适当的非毒性有机或无机酸或者有机或无机碱形成。酸加成盐包括例如衍生自无机酸例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸的那些，以及衍生自有机酸例如对甲苯磺酸、水杨酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、富马酸等的那些。碱加成盐包括衍生自铵、钾、钠和季铵氢氧化物例如四甲基氢氧化铵的那些。为获得化合物的改善的物理和化学稳定性、吸湿性、流动性和溶解性，对药物化合物成盐的化学修饰是药物化学家的公知技术。其例如描述于BastinR.J.等人,OrganicProcessResearch&Development2000,4,427-435；或Ansel,H.等人：PharmaceuticalDosageFormsandDrugDeliverySystems,第6版(1995),第196和1456-1457页。特别的是式I化合物的钠盐。
包含一个或几个手性中心的通式I化合物可以作为外消旋体、非对映异构体混合物或旋光活性的单一异构体存在。可以根据已知方法将外消旋体分离为对映异构体。特别是，通过与旋光活性酸例如D-或L-酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸或樟脑磺酸反应，从外消旋混合物形成能够通过结晶分离的非对映异构体盐。
RSV融合蛋白抑制剂
本发明提供了(i)具有通式I的新化合物：
其中
W是氮或-CR9，其中R9是卤素；
X是氮或-CR10，条件是
当X是-CR10时，R1是氢，R2是卤素，R3是氢，其中R10是C1-6烷基磺酰基苯基；
当X是氮时，R1是卤素，R2是氢，R3是
R4和R5与它们所连接的碳原子一起形成环烷基；
R6是氢或C1-6烷基；
R7是氢、氨基羰基、C1-6烷氧基羰基-CyH2y-、C1-6烷基羰基、C1-6烷基磺酰基、羧基或氰基，其中y是0-6；
R8是C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基、氰基或羟基；
或其可药用盐。
本发明的进一步的实施方案是(ii)式I化合物，其中
W是氮或-CF；
X是氮或-CR10，条件是
当X是-CR10时，R1是氢，R2是氯，R3是氢，其中R10是甲基磺酰基苯基；
当X是氮时，R1是氯，R2是氢，R3是
R4和R5与它们所连接的碳原子一起形成环丙基；
R6是氢或甲基；
R7是氢、氨基羰基、乙氧基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基甲基、甲基羰基、甲基磺酰基、羧基或氰基；
R8是甲氧基、甲基磺酰基、乙基磺酰基、氰基或羟基；
或其可药用盐。
本发明的另一个实施方案是(iii)式I化合物或其可药用盐，其中
R1是卤素；
R2是氢；
R3是
R4和R5与它们所连接的碳原子一起形成环烷基；
R6是氢或C1-6烷基；
R7是氢、氨基羰基、C1-6烷氧基羰基-CyH2y-、C1-6烷基羰基、C1-6烷基磺酰基、羧基或氰基，其中y是0-6；
R8是C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基、氰基或羟基；
W是氮；
X是氮。
本发明的进一步的实施方案是(iv)式I化合物或其可药用盐，其中
R1是氯；
R2是氢；
R3是
R4和R5与它们所连接的碳原子一起形成环丙基；
R6是氢或甲基；
R7是氢、氨基羰基、乙氧基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基甲基、甲基羰基、甲基磺酰基、羧基或氰基；
R8是甲氧基、甲基磺酰基、乙基磺酰基、氰基或羟基；
W是氮；
X是氮。
本发明的另一个实施方案是(v)式I化合物或其可药用盐，其中
R1是氢；
R2是卤素；
R3是氢；
R4和R5与它们所连接的碳原子一起形成环烷基；
W是氮；
X是-CR10，其中R10是C1-6烷基磺酰基苯基。
本发明的另一个实施方案是(vi)式I化合物或其可药用盐，其中
R1是卤素；
R2是氢；
R3是羧基苯基；
R4和R5与它们所连接的碳原子一起形成环烷基；
W是-CR9，其中R9是卤素；
X是氮。
将式I的具体化合物包括其活性数据、NMR数据和MS数据概括在下表1和2中。
表1：具体化合物的结构、名称和活性数据
表2：具体化合物的NMR和MS数据
更具体的式I化合物包括如下：
5-{5-氯-2-[(2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1’(2’H)-基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-基}吡啶-2-甲腈；
4-{5-氯-2-[(2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1’(2’H)-基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-基}苯甲酸乙酯；
1’-({5-氯-1-[6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
1’-({5-氯-1-[3-(甲基磺酰基)苯基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
1’-({5-氯-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
3-{5-氯-2-[(2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1’(2’H)-基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-基}苄腈；
1’-{[5-氯-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
1’-({5-氯-1-[5-(甲基磺酰基)吡啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
1’-({5-氯-1-[6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
4-{5-氯-2-[(2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1’(2’H)-基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-基}苯甲酸；
4-{5-氯-2-[(6’-氟-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’(2’H)-基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-基}苯甲酸；和
1’-{[5-氯-1-(6-羟基吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮。
合成
本发明化合物可以通过任何常规方法制备。用于合成这些化合物的合适方法及其原料提供于下文方案和实施例中。除非另外说明，否则所有取代基特别是R1至R10、W和X均如上文所定义。此外，并且除非以其它方式明确说明，所有反应、反应条件、缩略语和符号具有有机化学领域普通技术人员众所周知的含义。
化合物Ia的通用合成途经(方案1)
方案1
Y是Br、I或C1-6烷基磺酰基。
化合物Ia可以根据方案1制备。
邻-硝基-N-取代的苯胺IV可以通过将氟苯IIa与胺IIIa反应产生。该反应可以在适合的碱例如2-甲基丙-2-醇钾、2-甲基丙-2-醇钠、碳酸钾或乙基-二异丙基-胺的存在下在适合的有机溶剂例如N,N-二甲基甲酰胺中在温度为20℃至120℃进行数小时。
邻-硝基-N-取代的苯胺IV还可以通过将苯胺IIb与IIIb反应产生。该反应可以在适合的碱例如碳酸钾的存在下在适合的有机溶剂例如N,N-二甲基甲酰胺中在温度为100℃至160℃在微波辐射下进行30分钟至数小时。该反应还可以用三(二亚苄基丙酮)二钯、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨和碳酸铯在1,4-二烷中在温度为100℃至150℃进行数小时。
二胺V可以通过还原邻-硝基-N-取代的苯胺IVa的硝基制备。该反应可以在Raney镍的存在下用水合肼在有机溶剂例如甲醇或乙醇中在温度为室温至80℃进行10分钟至数小时。该反应还可以在Raney镍的存在下在氢气气氛下在室温进行过夜。
2-(氯甲基)苯并咪唑VI可以通过将二胺V与溴乙酸反应制备。该反应可以在浓度为4N至12N的盐酸水溶液中在温度为100℃至150℃进行数小时至数天。2-(氯甲基)苯并咪唑VI还可以通过将二胺V与2-氯-1,1,1-三甲氧基乙烷或2-氯-1,1,1-三乙氧基乙烷反应制备。该反应可以通过在4-甲基苯磺酸存在或不存在下在有或无乙醇下在温度为50℃至80℃加热二胺V和2-氯-1,1,1-三甲氧基乙烷或2-氯-1,1,1-三乙氧基乙烷数小时而进行。或者，该反应可以通过在有或无乙醇下在温度为100℃至120℃在微波辐射下加热二胺V和2-氯-1,1,1-三甲氧基乙烷或2-氯-1,1,1-三乙氧基乙烷一至数小时而进行。
化合物Ia可以通过将2-(氯甲基)苯并咪唑VI与酰胺VII反应而制备。该反应可以在适合的碱例如碳酸铯、氢化钠或叔丁醇钾的存在下在有机溶剂例如乙腈或N,N-二甲基甲酰胺中在温度为0℃至100℃进行一至数小时。
化合物Ib的通用合成途径(方案2)
方案2
化合物Ib可以根据方案2制备。
N-保护的吲哚IX可以通过将吲哚VIII与苯磺酰氯反应制备。该反应可以在氢化钠的存在下在N,N-二甲基甲酰胺中在温度为0℃至室温进行一至数小时。
羟基X可以通过还原乙酯IX制备。该反应可以通过在四氢呋喃中在温度为0℃至室温用氢化锂铝处理烷基酯IX数小时而进行。
3-碘-吲哚XI可以通过用1-碘吡咯烷-2,5-二酮处理2-羟基甲基-吲哚X制备。该反应可以在适合的溶剂例如乙腈中在0℃进行一至数小时。
3-苯基吲哚XII可以通过将碘XI与苯基硼酸反应制备。该反应可以在适合的钯催化剂例如1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁-钯(II)二氯化物和适合的碱例如碳酸钾的存在下在N,N-二甲基乙酰胺中在温度为50℃至100℃进行数小时。
甲磺酸酯XIII可以通过将羟基XII与甲磺酰氯反应制备。该反应通过用甲磺酰氯用适合的有机碱例如三乙胺或二异丙基乙基胺在二氯甲烷中在温度为0℃至室温处理羟基XII一至数小时而进行。
中间体XIV可以通过将甲磺酸酯XIII与酰胺VII反应制备。该反应可以在碱例如碳酸铯、氢化钠或叔丁醇钠的存在下在有机溶剂例如乙腈或N,N-二甲基甲酰胺中在温度为0℃至室温进行一至数小时。
化合物Ib可以通过裂解XIV的苯磺酰基制备。该反应可以通过用四-正-丁基氟化铵在适合的溶剂例如二氯甲烷或四氢呋喃中在室温处理XIV30分钟至数小时进行。
本发明还涉及制备式I化合物的方法，该方法包括以下反应
(a)式(A)化合物
与在碱的存在下反应；
(b)式(B)化合物
与四-正-丁基氟化铵反应；
其中R1至R5、R10、W和X如上文定义，除非另外说明。
在步骤(a)中，碱可以例如是碳酸铯、氢化钠或叔丁醇钠。
根据上述方法制备的式I化合物也是本发明的目的。
药物组合物和施用
本发明还涉及用作治疗活性物质的式I化合物。
另一个实施方案提供了包含本发明化合物和治疗惰性载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物或药物，以及使用本发明化合物制备此类组合物和药物的方法。在一个实例中，可以通过在环境温度、在合适pH下并且以期望的纯度与生理学上可接受的载体(即在所使用的剂量和浓度下对接受者无毒的载体)混合，将式(I)化合物配制成盖伦(galenical)施用形式。制剂的pH主要取决于具体用途以及化合物浓度，但优选约3至约8之间的任意范围。在一个实例中，在pH5的乙酸盐缓冲液中配制式(I)化合物。在另一个实施方案中，式(I)化合物是无菌的。该化合物例如可作为固体或无定型组合物、作为冻干制剂或作为水溶液贮存。
以与良好医疗实践一致的方式配制、给药和施用组合物。在上下文中需要考虑的因素包括被治疗的特别障碍、被治疗的特别哺乳动物、个体患者的临床情况、障碍的原因、活性剂的递送部位、施用方法、施用时间表以及医师已知的其它因素。待施用的化合物的“有效量”将由这些考虑所控制，并且是抑制RSV融合蛋白所需的最小量。例如，此类量可以低于对正常细胞或对哺乳动物整体有毒的量。
在一个实例中，每剂量非肠道施用的本发明化合物的药学上有效量范围将为每天约0.1至约50mg/kg患者体重，或者约0.1至约20mg/kg患者体重，并且所使用的化合物的典型初始范围为约0.3至约15mg/kg/天。在另一个实施方案中，口服单位剂型，例如片剂和胶囊剂优选包含约25至约100mg的本发明化合物。
本发明化合物可以通过任何合适的方式施用，包括口服、局部(包括含服和舌下)、直肠、阴道、经皮、非肠道、皮下、腹膜内、肺内、皮内、鞘内和硬膜外和鼻内施用，并且如果需要的话，对于局部治疗而言包括病灶内施用。非肠道输注包括肌内、静脉内、动脉内、腹膜内或皮下施用。
本发明化合物可以以任何方便的施用形式施用，例如片剂、散剂、胶囊剂、溶液剂、分散剂、混悬剂、糖浆剂、喷雾剂、栓剂、凝胶剂、乳剂、贴剂等。该组合物可以包含药物制剂的常规组分，例如稀释剂、载体、pH修饰剂、甜味剂、填充剂和其它活性剂。
典型的制剂通过混合本发明化合物和载体或赋形剂而制备。合适的载体和赋形剂是本领域技术人员众所周知的，并且详述于例如Ansel,HowardC.等人,Ansel’s PharmaceuticalDosageFormsandDrugDeliverySystems.Philadelphia：Lippincott,Williams&Wilkins,2004；Gennaro,AlfonsoR.等人，Remington：TheScience andPracticeofPharmacy.Philadelphia：Lippincott,Williams&Wilkins,2000；和Rowe,RaymondC.HandbookofPharmaceuticalExcipients.Chicago,PharmaceuticalPress,2005。该制剂还可以包含一种或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、助悬剂、防腐剂、抗氧化剂、遮光剂、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、芳香剂、矫味剂、稀释剂和其它已知的添加剂，以提供药物(即本发明化合物或其药物组合物)的良好存在形式或有助于药物产品(即药物)的生产。
合适的口服剂型的实例为片剂，其包含约25mg至约500mg本发明化合物，该化合物与约90mg至约30mg无水乳糖、约5至约40mg交联羧甲基纤维素钠、约5至约30mg聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K30以及约1至约10mg硬脂酸镁混合。首先将粉末状成分混合在一起，然后与PVP溶液混合。所得组合物可以被干燥、制粒、与硬脂酸镁混合并且使用常规设备压制成片剂形式。气溶胶制剂的实例可以如下制备：将本发明化合物(例如5mg至400mg)溶解于合适的缓冲溶液(例如磷酸盐缓冲液)中，如果需要的话加入张力剂(tonicifier)，例如盐如氯化钠。可以将溶液过滤，例如使用0.2微米的过滤器，以除去杂质和污染物。
因此，一个实施方案包括药物组合物，其包含式I化合物或其立体异构体或可药用盐。进一步的实施方案包括药物组合物，其包含式I化合物或其立体异构体或可药用盐，以及可药用载体或赋形剂。
适应证和治疗方法
本发明化合物可以用于抑制RSV融合蛋白，从而阻止病毒细胞合胞体功能。因此，本发明化合物可用于治疗或预防RSV感染。
本发明涉及式I化合物在治疗或预防呼吸道合胞病毒感染中的用途。
式I化合物在制备可用于治疗或预防与RSV感染有关的疾病的药物中的用途也是本发明的目的。
本发明特别涉及式I化合物在制备用于治疗或预防RSV感染的药物中的用途。
另外的实施方案包括在需要该治疗的哺乳动物中治疗或预防RSV感染的方法，其中该方法包括给所述哺乳动物施用治疗有效量的式I化合物、其立体异构体、互变异构体、前药或可药用盐。
组合治疗
本发明化合物可以与其它抗病毒成分组合用于治疗或预防RSV感染。
实施例
通过参考以下实施例将能更完全地理解本发明。然而，它们不应当被理解为是对本发明范围的限制。
本文所使用的缩略语如下：
μL：微升
μm：微米
μM：微摩尔/升
AUC：曲线下面积
CD3OD：氘代甲醇
CDCl3：氘代氯仿
DMSO-d6：氘代二甲亚砜
EC50：观察到对抗病毒诱导的CPE的最大保护作用
的50％时的化合物浓度
g：克
HPLC：高效液相色谱
Hz：赫兹
ICR：印记控制区
J：偶合常数
LC/MS：液相色谱/质谱
LongStrain：从ATCC获得的亚型RSV株，目录号为VR-26
mg：毫克
MHz：兆赫
mL：毫升
mm：毫米
mmol：毫摩尔
MS(ESI)：质谱(电喷雾电离)
NMR：核磁共振
obsd.：实测值
Ph：苯基
PK：药代动力学
SDPK：单剂量药代动力学
PrepHPLC：制备型高效液相色谱
TEA：三乙胺
TLC：薄层色谱
δ：化学位移
ppm：百万分之几
通用试验条件
应用以下仪器之一通过快速色谱纯化中间体和最终的化合物：i)BiotageSP1系统和Quad12/25Cartridge模块；ii)ISCOcombi-快速色谱仪。硅胶品牌和孔径：i)KP-SIL，粒径：40-60μM；ii)CAS登记NO：硅胶：63231-67-4，粒径：47-60微米硅胶；iii)来自QingdaoHaiyangChemicalCo.,Ltd的ZCX，孔：200-300或300-400。
应用XBridgeTMPerpC18(5μm，OBDTM30×100mm)柱或SunFireTMPerpC18(5μm，OBDTM30×100mm)柱，通过在反相柱上的制备型HPLC纯化中间体和最终的化合物。
应用MicroMassPlateformLC(WatersTMalliance2795-ZQ2000)获得LC/MS谱。标准LC/MS条件如下(运行时间为6分钟)：
酸性条件：A：在H2O中的0.1％甲酸；B：在乙腈中的0.1％甲酸；
碱性条件：A：在H2O中的0.01％NH3·H2O；B：乙腈；
中性条件：A：H2O；B：乙腈。
质谱(MS)：通常只报告指示其母体质量的离子，并且除非另有说明所述的质量离子为正质量离子(M+H)+。
微波辅助的反应在BiotageInitiatorSixty中进行。
NMR谱应用BrukerAvance400MHz获得。
所有涉及空气敏感性试剂的反应均在氩气气氛下进行。除非另有说明，试剂以从供应商处获得的形式、未经进一步纯化使用。
通过上文方案中概述的通用方法制备以下实施例。它们旨在用于说明本发明的含义，但不应当意味着对本发明的含义作出限制。
制备实施例
实施例1
5-{5-氯-2-[(2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1’(2’H)-基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-基}吡啶-2-甲腈
步骤1：制备5-硝基吡啶-2-甲腈
将2-溴-5-硝基吡啶(12.0g，59.1mmol，CASNo.：4487-59-6)和氰化亚酮(I)(7.94g，88.7mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中的混合物回流加热16小时。冷却至室温后，将反应混合物倾倒至水中，然后用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥并且过滤。将滤液真空浓缩，得到8.0g的5-硝基吡啶-2-甲腈(产率为90.8％)。
步骤2：制备5-氨基吡啶-2-甲腈
在5-硝基吡啶-2-甲腈(7.0g，46.9mmol)的甲醇(150mL)溶液中加入10％钯炭(2.0g)和氨基甲酸(7.0g，115mmol)。回流加热16小时后，将产生的混合物过滤并且将滤液真空浓缩。将残留物溶于水(150mL)中并且将产生的混合物用乙酸乙酯(150mL×3)萃取。将有机层经硫酸钠干燥并且真空浓缩，得到5.1g的5-氨基吡啶-2-甲腈(产率为91.3％)。
步骤3：制备5-[(4-氯-2-硝基苯基)氨基]吡啶-2-甲腈
将4-氯-1-氟-2-硝基苯(880mg，5.03mmol，CASNo.：345-18-6)、5-氨基吡啶-2-甲腈(1.19g，10.0mmol，CASNo.：55338-73-3)和2-甲基丙-2-醇钾(1.12g，10.0mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物倾倒至冰水中。通过过滤收集沉淀，得到0.7g的5-[(4-氯-2-硝基苯基)氨基]吡啶-2-甲腈(产率为50.7％)。
步骤4：制备5-[(2-氨基-4-氯苯基)氨基]吡啶-2-甲腈
在5-[(4-氯-2-硝基苯基)氨基]吡啶-2-甲腈(600mg，2.18mmol)的甲醇(10mL)溶液中在氮保护下加入Raney镍(200mg)。将产生的混合物在氢气气氛下在室温搅拌过夜。将产生的混合物通过硅胶垫过滤。将滤液真空浓缩。将残留物通过制备型TLC纯化(在石油醚中的50％乙酸乙酯)，得到190mg的5-[(2-氨基-4-氯苯基)氨基]吡啶-2-甲腈(产率为35.6％)。
步骤5：制备5-[5-氯-2-(氯甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]吡啶-2-甲腈
将5-[(2-氨基-4-氯苯基)氨基]吡啶-2-甲腈(190mg，0.78mmol)和2-氯-1,1,1-三甲氧基乙烷(602mg，3.89mmol，CASNo.：74974-54-2)在乙醇(10mL)中的混合物回流加热2小时。将产生的反应混合物真空浓缩并且将残留物通过制备型TLC纯化(在石油醚中的50％乙酸乙酯)，得到200mg的5-[5-氯-2-(氯甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]吡啶-2-甲腈(产率为84.6％)。
步骤6：制备2-(3-硝基-4-吡啶基)丙二酸二甲酯
在温度为0℃至10℃、N2下，在冷却的氢化钠(22.5g，0.56mol)的干燥甲苯(1500mL)混悬液中滴加入丙二酸二甲酯(92g，0.7mol)，同时搅拌。加入后，将混合物搅拌30分钟。然后在室温在产生的混合物中滴加入4-氯-3-硝基-吡啶(75.0g，0.47mmol，CASNo：13091-23-1)的干燥甲苯(1000mL)溶液，然后将产生的混合物回流加热过夜。反应完成后，将反应混合物冷却至室温，然后倾倒至冰水中，然后用EtOAc(500mL×3)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，然后真空浓缩。将残留物通过快速色谱纯化，得到55g的2-(3-硝基-4-吡啶基)丙二酸二甲酯(产率为38.6％)。
步骤7：制备2-(3-硝基-4-吡啶基)乙酸甲酯
将2-(3-硝基-4-吡啶基)丙二酸二甲酯(5.1g，20mmol)、氯化锂(1.59g，37.6mmol)、水(0.36g，20mmol)和二甲亚砜(100mL)的混合物在100℃加热8小时。将反应混合物冷却，然后用乙酸乙酯(150mL)稀释，然后依次用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤。将合并的水层用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。将有机层合并，然后经硫酸钠干燥，然后过滤并且真空浓缩。将残留物通过快速色谱纯化，得到2.4g的2-(3-硝基-4-吡啶基)乙酸甲酯(产率为61.2％)。
步骤8：制备2-(3-硝基-4-吡啶基)丙-2-烯酸甲酯
将2-(3-硝基-4-吡啶基)乙酸甲酯(37g，0.189mol)、苄基(三乙基)氯化铵(86g，1.233mol)和碳酸钾(53g，0.378mol)在干燥的甲苯(1500mL)中的混合物脱气，然后在混合物中分批加入低聚甲醛(37g，1.233mol)。将反应混合物在搅拌下在80℃加热1小时。将产生的混合物冷却至室温，然后将溶剂除去。将残留物溶于冰水(1000mL)中，然后用乙酸乙酯(500mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(500mL)洗涤，然后经硫酸钠干燥，然后真空浓缩。将残留物通过快速柱纯化，得到21.6g的2-(3-硝基-4-吡啶基)丙-2-烯酸甲酯，为棕色固体(产率为55％)。
步骤9：制备1-(3-硝基-4-吡啶基)环丙烷甲酸甲酯
在0℃，在脱气的三甲基氧化锍氯化物(11.6g，0.072mol，CASNo.：47987-92-8)的干燥四氢呋喃(200mL)溶液中加入叔丁醇钾(5.9g，0.072mol)。将产生的混合物在室温搅拌1小时。然后在产生的混合物中滴加入2-(3-硝基-4-吡啶基)丙-2-烯酸甲酯(10g，0.048mol)的干燥四氢呋喃(200mL)溶液。将反应混合物在室温搅拌5小时，然后倾倒入冰水中，然后用乙酸乙酯(500mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(500mL)洗涤，然后经硫酸钠干燥，然后真空浓缩。将残留物通过快速柱纯化，得到3.5g的1-(3-硝基-4-吡啶基)环丙烷甲酸甲酯，为棕色固体(产率为33％)。
步骤10：制备1-(3-氨基-4-吡啶基)环丙烷甲酸甲酯
将1-(3-硝基-4-吡啶基)环丙烷甲酸甲酯(3.5g，15.7mmol)的200mL乙醇溶液在10％钯炭(350mg)的存在下在氢气(50psi)下在室温搅拌6小时。将产生的混合物过滤并且将滤液真空浓缩，得到2.9g的1-(3-氨基-4-吡啶基)环丙烷甲酸甲酯(产率为96％)，将其用于下面的步骤反应而无需进一步纯化。
步骤11：制备螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮
在1-(3-氨基-4-吡啶基)环丙烷甲酸甲酯(2.9g，15mmol)的100mL水溶液中加入四氟硼酸(6.6mL，50wt％，在水中)。将混合物回流加热30分钟，然后冷却至室温。然后通过加入碳酸氢钠将混合物调节至pH8。将反应混合物用乙酸乙酯(100mL×5)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，然后真空浓缩，得到0.6g的螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮(产率为25％)。
步骤12：制备5-{5-氯-2-[(2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1’(2’H)-基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-基}吡啶-2-甲腈
将5-[5-氯-2-(氯甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]吡啶-2-甲腈(150mg，0.495mmol)、螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮(87.0mg，0.544mmol)和碳酸铯(194mg，0.594mmol)在乙腈(5mL)中的混合物在室温搅拌过夜。将产生的混合物过滤并且将滤液通过制备型HPLC纯化，得到65mg标题产物。
实施例2-1
1’-({5-氯-1-[2-(甲基磺酰基)吡啶-4-基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮
步骤1：制备2,4-二(甲基磺酰基)吡啶
将2,4-二氯吡啶(1.68g，11.0mmol，CASNo.：26452-80-2)、甲亚磺酸钠(3.96g，33.0mmol，85％纯度，CASNo.：20277-69-4)和四丁基氯化铵(917mg，3.3mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的混合物在150℃微波辐射下加热1小时。然后将产生的混合物与水(20mL)搅拌。通过过滤收集沉淀，得到1.59g的2,4-二(甲基磺酰基)吡啶，为淡青色固体(产率为61.5％)。
步骤2：制备N-(4-氯-2-硝基苯基)-2-(甲基磺酰基)吡啶-4-胺
将2,4-二(甲基磺酰基)吡啶(1.41g，6.0mmol)、4-氯-2-硝基苯胺(1.03g，6.0mmol，CASNo.：89-63-4)和碳酸钾(828mg，6.0mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的混合物在160℃微波辐射加热30分钟。将产生的混合物用乙酸乙酯(30mL)稀释，然后用盐水(20mL)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，然后真空浓缩。将残留物通过硅胶快速色谱纯化(用在二氯甲烷中的0-8％甲醇洗脱)，得到864mg的N-(4-氯-2-硝基苯基)-2-(甲基磺酰基)吡啶-4-胺，为橙色固体(产率为44.0％)和294mg的N-(4-氯-2-硝基苯基)-4-(甲基磺酰基)吡啶-2-胺(产率为15.0％)。
步骤3：制备4-氯-N1-[2-(甲基磺酰基)吡啶-4-基]苯-1,2-二胺
将N-(4-氯-2-硝基苯基)-2-(甲基磺酰基)吡啶-4-胺(839mg，2.57mmol)、Raney镍(1.0g水混悬液)和水合肼(1.5mL，85％水溶液)在乙醇(30mL)中的混合物在室温搅拌过夜。将产生的混合物过滤并且将滤液真空浓缩。将残留物溶于二氯甲烷(20mL)中并且将溶液用盐水(15mL)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，然后真空浓缩，得到660mg的4-氯-N1-[2-(甲基磺酰基)吡啶-4-基]苯-1,2-二胺(产率为86.5％)。
步骤4：制备5-氯-2-(氯甲基)-1-[2-(甲基磺酰基)吡啶-4-基]-1H-苯并咪唑
将4-氯-N1-[2-(甲基磺酰基)吡啶-4-基]苯-1,2-二胺(296mg，1.0mmol)和2-氯-1,1,1-三乙氧基乙烷(852mg，4.34mmol)的混合物在120℃微波辐射加热2小时。将产生的混合物真空浓缩并且将残留物与石油醚(40mL)搅拌。通过过滤收集沉淀，得到300mg的5-氯-2-(氯甲基)-1-[2-(甲基磺酰基)吡啶-4-基]-1H-苯并咪唑，为棕色固体(产率为84.3％)。
步骤5：制备1’-({5-氯-1-[2-(甲基磺酰基)吡啶-4-基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮
将5-氯-2-(氯甲基)-1-[2-(甲基磺酰基)吡啶-4-基]-1H-苯并咪唑(150mg，0.42mmol)、螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮(74mg，0.46mmol)和碳酸铯在乙腈(5mL)中的混合物在80℃加热1小时。过滤后，将产生的混合物真空浓缩。将残留物通过制备型HPLC纯化，得到120mg的标题产物，为淡棕色固体。
实施例2-2
1’-({5-氯-1-[4-(乙基磺酰基)吡啶-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮
标题化合物类似于实施例2-1制备，应用乙亚磺酸钠(CASNo.:20035-59-4)代替甲亚磺酸钠。
实施例3
(4-{5-氯-2-[(2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1’(2’H)-基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-基}苯基)乙酸乙酯
步骤1：制备{4-[(4-氯-2-硝基苯基)氨基]苯基}乙酸乙酯
将(4-氨基苯基)乙酸乙酯(205mg，1.14mmol，CASNo.：5438-70-0)、4-氯-1-氟-2-硝基苯(200mg，1.14mmol)和乙基-二异丙基-胺(0.80mL，4.57mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的混合物在100℃加热12小时。将产生的混合物用水(20mL)稀释，然后用乙酸乙酯(25mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL×2)洗涤，然后经硫酸钠干燥，然后真空浓缩。将粗{4-[(4-氯-2-硝基苯基)氨基]苯基}乙酸乙酯直接用于下面的步骤而无需进一步纯化。
步骤2：制备4-[5-氯-2-(氯甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙酸乙酯
{4-[5-氯-2-(氯甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙酸乙酯类似于实施例2-1中的5-氯-2-(氯甲基)-1-[2-(甲基磺酰基)吡啶-4-基]-1H-苯并咪唑制备，应用{4-[(4-氯-2-硝基苯基)氨基]苯基}乙酸乙酯代替N-(4-氯-2-硝基苯基)-2-(甲基磺酰基)吡啶-4-胺。
步骤3：制备(4-{5-氯-2-[(2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1’(2’H)-基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-基}苯基)乙酸乙酯
在螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮(88mg，0.55mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中加入2-甲基丙-2-醇钠(55mg，0.57mmol)。将混合物在室温搅拌30分钟，然后将反应混合物滴加入{4-[5-氯-2-(氯甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯基}乙酸乙酯(200mg，0.55mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中。将混合物搅拌30分钟，然后通过加入10％盐酸中和至pH7。将产生的混合物通过制备型HPLC纯化，得到标题产物。
实施例4-1
1’-[(5-氯-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮
步骤1：制备4-氯-2-硝基-N-苯基苯胺
用氩气吹扫和再填充后，将包含4-氯-2-硝基苯胺(1.72g，10.0mmol)。碘苯(2.04g，10.0mmol，CASNo.：591-50-4)、三(二亚苄基丙酮)二钯(183mg，0.20mmol)、4,5-二(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(231mg，0.40mmol)、碳酸铯(6.52g，20.0mmol)和1,4-二烷(10mL)的混合物的密封管在120℃加热过夜。将产生的混合物真空浓缩并且将残留物通过快速柱纯化(用在石油醚中的0-50％的乙酸乙酯洗脱)，得到1.89g的4-氯-2-硝基-N-苯基苯胺，为棕色粘稠油状物(产率为75.6％)。
步骤2：制备1’-[(5-氯-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮
标题化合物类似于实施例2-1制备，应用4-氯-2-硝基-N-苯基苯胺代替N-(4-氯-2-硝基苯基)-2-(甲基磺酰基)吡啶-4-胺。
实施例4-2
4-{5-氯-2-[(2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1’(2’H)-基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-基}苯甲酸乙酯
标题化合物类似于实施例4-1制备，应用4-溴苯甲酸乙酯(CASNo.：5798-75-4)代替碘苯。
实施例4-3
1’-({5-氯-1-[6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮
步骤1：制备5-溴-2-(甲基磺酰基)吡啶
将2-氯-5-溴-吡啶(9.80g，50.0mmol，CASNo.：53939-30-3)和甲硫醇钠(5.25g，75.0mmol，CASNo.：5188-07-8)在N,N-二甲基甲酰胺(25mL)中的混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物用水(50mL)稀释，然后用乙酸乙酯(60mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL×2)洗涤，然后经硫酸钠干燥，然后真空浓缩，得到5-溴-2-(甲基硫烷基)吡啶和2,5-二(甲基硫烷基)吡啶的混合物，将其直接用于下面的步骤。
在冷却的上述混合物的二氯甲烷(80mL)溶液中分批加入3-氯苯过氧酸(30.2g，175mmol)。将产生的混合物在室温搅拌2天。然后过滤后将反应混合物用1N氢氧化钠(50mL×2)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，然后真空浓缩，得到9.26g粗5-溴-2-(甲基磺酰基)吡啶(产率为78.4％)，将其直接用于下面的步骤而无需进一步纯化。
步骤2：制备1’-({5-氯-1-[6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮
标题化合物类似于实施例4-1制备，应用5-溴-2-(甲基磺酰基)吡啶代替碘苯。
实施例4-4
1’-({5-氯-1-[3-(甲基磺酰基)苯基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮
标题化合物类似于实施例4-1制备，应用1-溴-3-(甲基磺酰基)苯(CASNo.：34896-80-5)代替碘苯。
实施例4-5
1’-({5-氯-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮
标题化合物类似于实施例4-1制备，应用1-溴-4-(甲基磺酰基)苯(CASNo.：3466-32-8)代替碘苯。
实施例4-6
3-{5-氯-2-[(2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1’(2’H)-基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-基}苯甲酸甲酯
标题化合物类似于实施例4-1制备，应用3-溴苯甲酸甲酯(CASNo.：618-89-3)代替碘苯。
实施例4-7
3-{5-氯-2-[(2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1’(2’H)-基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-基}苄腈
标题化合物类似于实施例4-1制备，应用4-氯-1-氟-2-硝基苯和3-溴苄腈(CASNo.：6952-59-6)代替4-氯-2-硝基苯胺和碘苯。
实施例4-8
1’-{[1-(3-乙酰基苯基)-5-氯-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮
标题化合物类似于实施例4-1制备，应用4-氯-1-氟-2-硝基苯和1-(3-溴苯基)乙酮(CASNo.：2142-63-4)代替4-氯-2-硝基苯胺和碘苯。
实施例4-9
1’-{[5-氯-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮
标题化合物类似于实施例4-1制备，应用4-氯-1-氟-2-硝基苯和5-溴-2-甲氧基吡啶(CASNo.：13472-85-0)代替4-氯-2-硝基苯胺和碘苯。
实施例5-1
1’-({5-氯-1-[5-(甲基磺酰基)吡啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮
步骤1：制备5-溴-N-(4-氯-2-硝基苯基)吡啶-3-胺
5-溴-N-(4-氯-2-硝基苯基)吡啶-3-胺类似于实施例4-1的4-氯-2-硝基-N-苯基苯胺制备，应用3-溴-5-碘吡啶(CASNo.：233770-01-9)代替碘苯。
步骤2：制备N-(4-氯-2-硝基苯基)-5-(甲基磺酰基)吡啶-3-胺
将5-溴-N-(4-氯-2-硝基苯基)吡啶-3-胺(326mg，1.0mmol)、甲亚磺酸钠(240mg，2.0mmol，85％纯度，CASNo.：20277-69-4)、碘化亚铜(I)(38.1mg，0.10mmol)、L-吡咯烷-2-甲酸(23.2mg，0.20mmol)和氢氧化钠(8.0mg，0.20mmol)在二甲亚砜(4.0mL)和水(0.8mL)中的混合物在150℃微波辐射下加热1小时。将产生的混合物用水(10mL)稀释，然后用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，然后经硫酸钠干燥，然后真空浓缩。将残留物通过快速柱纯化(用在石油醚中的0-30％乙酸乙酯洗脱)，得到156mg的N-(4-氯-2-硝基苯基)-5-(甲基磺酰基)吡啶-3-胺，为棕色固体(产率为47.9％)。
步骤3：制备1’-({5-氯-1-[5-(甲基磺酰基)吡啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮
标题化合物类似于实施例3-1制备，应用N-(4-氯-2-硝基苯基)-5-(甲基磺酰基)吡啶-3-胺代替{4-[(4-氯-2-硝基苯基)氨基]苯基}乙酸乙酯。
实施例5-2
1’-({5-氯-1-[6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮
标题化合物类似于实施例5-1制备，应用2,6-二溴吡啶(CASNo.：626-05-1)代替3-溴-5-碘吡啶。
实施例5-3
1’-({5-氯-1-[3-甲基-5-(甲基磺酰基)苯基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮
标题化合物类似于实施例5-1制备，应用1,3-二溴-5-甲基苯(CASNo.：615-59-8)代替3-溴-5-碘吡啶。
实施例6-1
4-{5-氯-2-[(2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1’(2’H)-基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-基}苯甲酸
将4-{5-氯-2-[(2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1’(2’H)-基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-基}苯甲酸乙酯(200mg，0.42mmol，实施例4-2)的四氢呋喃(4mL)溶液与1M氢氧化锂水溶液(4mL)在室温搅拌2小时。将产生的混合物真空浓缩以除去有机溶剂，然后用1N盐酸酸化至pH<7。通过过滤收集沉淀，然后真空干燥，得到178mg标题产物。
实施例6-2
3-{5-氯-2-[(2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1’(2’H)-基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-基}苯甲酸
标题化合物类似于实施例6-1制备，应用3-{5-氯-2-[(2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1’(2’H)-基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-基}苯甲酸甲酯(实施例4-6)代替4-{5-氯-2-[(2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1’(2’H)-基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-基}苯甲酸乙酯。
实施例6-3
4-{5-氯-2-[(6’-氟-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’(2’H)-基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-基}苯甲酸
步骤1：制备4-{5-氯-2-[(6’-氟-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’(2’H)-基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-基}苯甲酸乙酯
4-{5-氯-2-[(6’-氟-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’(2’H)-基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-基}苯甲酸乙酯类似于实施例4-1制备，应用4-氨基苯甲酸乙酯代替碘苯。
步骤2：制备4-{5-氯-2-[(6’-氟-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’(2’H)-基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-基}苯甲酸
标题化合物类似于实施例6-1制备，应用4-{5-氯-2-[(6’-氟-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’(2’H)-基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-基}苯甲酸乙酯代替4-{5-氯-2-[(2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1’(2’H)-基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-基}苯甲酸乙酯。
实施例7
4-{5-氯-2-[(2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1’(2’H)-基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-基}苯甲酰胺
将4-{5-氯-2-[(2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1’(2’H)-基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-基}苯甲酸乙酯(95mg，0.20mmol，实施例4-2)和7N氨的甲醇溶液的混合物在90℃微波辐射下加热4小时。将产生的混合物真空浓缩。将残留物通过制备型HPLC纯化，得到4.0mg标题产物。
实施例8
1’-{[5-氯-1-(6-羟基吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮
将1’-{[5-氯-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮(实施例4-9)和三溴化硼(CASNo.：5967-37-3)在二氯甲烷中的混合物回流加热2小时。将产生的混合物真空浓缩并且将残留物通过制备型HPLC纯化，得到标题产物。
实施例9-1
1’-({6-氯-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1H-吲哚-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮
步骤1：制备5-氯-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酸甲酯
在冰水浴中，在5-氯-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(7.56g，36.0mmol，CASNo.：10517-21-2)和氢化钠(1.70g，43.0mmol，60％纯度，在矿物油中)的N,N-二甲基甲酰胺(100mL)混悬液中滴加入苯磺酰氯(6.1mL，47.0mmol，CASNo.：98-09-9)。在室温搅拌2小时后，将混合物倾倒至冰水(100mL)中。通过过滤收集产生的沉淀，将其用石油醚(50mL)洗涤，然后真空干燥，得到11.6g的5-氯-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酸甲酯，为青白色固体(产率为92％)。
步骤2：制备[5-氯-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基]甲醇
在0℃，在氢化锂铝(1.9g，50mmol)的四氢呋喃(150mL)混悬液中分批加入5-氯-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(11.6g，33mmol)。在室温搅拌3小时后，将产生的混合物用甲醇猝灭，然后通过硅藻土垫过滤。将滤液真空浓缩，得到9.7g的[5-氯-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基]甲醇，为棕色油状物(产率为91％)。
步骤3：制备[6-氯-3-碘-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基]甲醇
在0℃，在冷却的[5-氯-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基]甲醇(642mg，2.00mmol)的乙腈(25mL)溶液中缓慢加入1-碘吡咯烷-2,5-二酮(450mg，2.0mmol，CASNo.：516-12-1)。将产生的混合物在0℃搅拌1小时，然后真空浓缩。将残留物通过快速柱纯化，得到[6-氯-3-碘-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基]甲醇。
步骤4：制备{6-氯-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基}甲醇
将[6-氯-3-碘-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基]甲醇(447mg，1.0mmol)、4-甲磺酰基苯基硼酸(200mg，1.0mmol，CASNo.：149104-88-1)、1,1’-二(二苯基膦基)二茂铁-钯(II)二氯化物(41.0mg，0.05mmol)和碳酸钾(276mg，2.0mmol)在N,N-二甲基乙酰胺(4mL)中的混合物在80℃、氮气气氛加热2小时。将产生的混合物用水(50mL)稀释，然后用乙酸乙酯(100mL)萃取。将有机层经硫酸钠干燥，然后真空浓缩。将残留物通过快速柱纯化(用在二氯甲烷中的2％甲醇洗脱)，得到381mg的{6-氯-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基}甲醇(产率为80.0％)。
步骤5：制备1’-({6-氯-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1H-吲哚-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮
在0℃，在冷却的{6-氯-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基}甲醇(380mg，0.80mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入甲磺酰氯(100mg，0.88mmol)和三乙胺(162mg，1.60mmol)。搅拌1小时后，将产生的混合物用二氯甲烷(3mL)稀释，然后用水和盐水洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，然后真空浓缩。将残留物溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，将2-甲基丙-2-醇钠(77mg，0.80mmol)加入至溶液中，然后加入螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮)(128mg，0.80mmol)。在室温搅拌过夜后，将产生的混合物用乙酸乙酯(100mL)萃取。将有机层用水和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥，然后真空浓缩。将残留物溶于二氯甲烷(6mL)中并且用四正丁基氟化铵(2mL，1M，在四氢呋喃中)处理。在室温搅拌30分钟后，将混合物真空浓缩并且将残留物通过制备型HPLC纯化，得到标题产物。
实施例9-2
1’-({6-氯-3-[3-(甲基磺酰基)苯基]-1H-吲哚-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮
标题化合物类似于实施例8-1制备，应用3-甲磺酰基苯基硼酸(CASNo.：373384-18-0)代替4-甲磺酰基苯基硼酸。
生物学实施例
实施例40病毒细胞病变作用(CPE)分析：
为了测定化合物的抗-RSV活性，用包含10％胎牛血清(FBS)的Dulbecco’s改进Eagle’s培养基(DMEM)在96孔板中以6×103个细胞/孔接种。第二天用足够的RSVLong株(ATCC)感染细胞，从而在每孔总共200μL体积中的系列半对数稀释的化合物的存在下，在6天后产生约80-90％的细胞病变作用。利用细胞计数试剂盒-8(CellCountingkit-8)(DojindoMolecularTechnologies)在6天后评估细胞活力。测定450nm处并且参考630nm处的吸光度，确定50％有效浓度(EC50)。
试验了本发明化合物的抗-RSV活性，和本文描述的活化。在上述分析中试验了实施例，并且发现具有约0.0001μM至约10μM的EC50。发现特别的式(I)化合物具有约0.0001μM至约1μM的EC50。发现进一步特别的式(I)化合物具有约0.0001μM至约0.1μM的EC50。
CPE试验结果在表1中给出。
实施例A
可以按照本身已知的方式将式I化合物用作制备如下组成的片剂的活性成分：
实施例B
可以按照本身已知的方式将式I化合物用作制备如下组成的胶囊剂的活性成分：
Claims (16)
1.式(I)化合物
其中
W是氮或-CR9，其中R9是卤素；
X是氮或-CR10，条件是
当X是-CR10时，R1是氢，R2是卤素，R3是氢，其中R10是C1-6烷基磺酰基苯基；
当X是氮时，R1是卤素，R2是氢，R3是
R4和R5与它们所连接的碳原子一起形成环烷基；
R6是氢或C1-6烷基；
R7是氢、氨基羰基、C1-6烷氧基羰基-CyH2y-、C1-6烷基羰基、C1-6烷基磺酰基、羧基或氰基，其中y是0-6；
R8是C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基、氰基或羟基；
或其可药用盐。
2.权利要求1的化合物，其中
W是氮或-CF；
X是氮或-CR10，条件是
当X是-CR10时，R1是氢，R2是氯，R3是氢，其中R10是甲基磺酰基苯基；
当X是氮时，R1是氯，R2是氢，R3是
R4和R5与它们所连接的碳原子一起形成环丙基；
R6是氢或甲基；
R7是氢、氨基羰基、乙氧基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基甲基、甲基羰基、甲基磺酰基、羧基或氰基；
R8是甲氧基、甲基磺酰基、乙基磺酰基、氰基或羟基；
或其可药用盐。
3.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中
R1是卤素；
R2是氢；
R3是
R4和R5与它们所连接的碳原子一起形成环烷基；
R6是氢或C1-6烷基；
R7是氢、氨基羰基、C1-6烷氧基羰基-CyH2y-、C1-6烷基羰基、C1-6烷基磺酰基、羧基或氰基，其中y是0-6；
R8是C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基、氰基或羟基；
W是氮；
X是氮。
4.权利要求1至3中任意一项的化合物或其可药用盐，其中
R1是氯；
R2是氢；
R3是
R4和R5与它们所连接的碳原子一起形成环丙基；
R6是氢或甲基；
R7是氢、氨基羰基、乙氧基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基甲基、甲基羰基、甲基磺酰基、羧基或氰基；
R8是甲氧基、甲基磺酰基、乙基磺酰基、氰基或羟基；
W是氮；
X是氮。
5.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中
R1是氢；
R2是卤素；
R3是氢；
R4和R5与它们所连接的碳原子一起形成环烷基；
W是氮；
X是-CR10，其中R10是C1-6烷基磺酰基苯基。
6.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中
R1是卤素；
R2是氢；
R3是羧基苯基；
R4和R5与它们所连接的碳原子一起形成环烷基；
W是-CR9，其中R9是卤素；
X是氮。
7.权利要求1至6中任意一项的化合物，其选自
5-{5-氯-2-[(2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1’(2’H)-基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-基}吡啶-2-甲腈；
1’-({5-氯-1-[2-(甲基磺酰基)吡啶-4-基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
1’-({5-氯-1-[4-(乙基磺酰基)吡啶-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
(4-{5-氯-2-[(2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1’(2’H)-基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-基}苯基)乙酸乙酯；
1’-[(5-氯-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
4-{5-氯-2-[(2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1’(2’H)-基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-基}苯甲酸乙酯；
1’-({5-氯-1-[6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
1’-({5-氯-1-[3-(甲基磺酰基)苯基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
1’-({5-氯-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
3-{5-氯-2-[(2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1’(2’H)-基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-基}苯甲酸甲酯；
3-{5-氯-2-[(2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1’(2’H)-基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-基}苄腈；
1’-{[1-(3-乙酰基苯基)-5-氯-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
1’-{[5-氯-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
1’-({5-氯-1-[5-(甲基磺酰基)吡啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
1’-({5-氯-1-[6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
1’-({5-氯-1-[3-甲基-5-(甲基磺酰基)苯基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
4-{5-氯-2-[(2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1’(2’H)-基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-基}苯甲酸；
3-{5-氯-2-[(2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1’(2’H)-基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-基}苯甲酸；
4-{5-氯-2-[(6’-氟-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’(2’H)-基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-基}苯甲酸；
4-{5-氯-2-[(6’-氟-2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-1’(2’H)-基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-基}苯甲酸；
1’-{[5-氯-1-(6-羟基吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
1’-({6-氯-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1H-吲哚-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；和
1’-({6-氯-3-[3-(甲基磺酰基)苯基]-1H-吲哚-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮。
8.制备权利要求1至7中任意一项的化合物的方法，该方法包括以下反应：
(a)式(A)化合物
与在碱的存在下反应；
(b)式(B)化合物
与四-正-丁基氟化铵反应；
其中R1至R5、R10、W和X如权利要求1至6中任意一项定义。
9.权利要求1至7中任意一项的化合物，其用作治疗活性物质。
10.药物组合物，该药物组合物包含权利要求1至7中任意一项的化合物和治疗惰性载体。
11.权利要求1至7中任意一项的化合物在治疗或预防呼吸道合胞病毒感染中的用途。
12.权利要求1至7中任意一项的化合物在制备用于治疗或预防呼吸道合胞病毒感染的药物中的用途。
13.权利要求1至7中任意一项的化合物，其用于治疗或预防呼吸道合胞病毒感染。
14.权利要求1至7中任意一项的化合物，其根据权利要求8的方法制备。
15.用于治疗或预防呼吸道合胞病毒感染的方法，该方法包括施用有效量的权利要求1至7中任意一项的化合物。
16.如上文所述的本发明。
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Cited By (2)
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|---|---|---|---|---|
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Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002062290A2 (en) * | 2000-12-20 | 2002-08-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic substituted 2-methyl-benzimidazole antiviral agents |
-
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Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002062290A2 (en) * | 2000-12-20 | 2002-08-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic substituted 2-methyl-benzimidazole antiviral agents |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| K.D.COMBRINK,等，: "Respiratory syncytial virus fusion inhibitors. Part 6:An examination of the effect of structural variation of the benzimidazol-2-one heterocycle moiety", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》 * |
| KUO-LONG YU 等: "Respiratory syncytial virus fusion inhibitors. Part 4:Optimization for oral bioavailability", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》 * |
| SIN, NY;等: "Respiratory syncytial virus fusion inhibitors. Part 7: Structure-activity relationships associated with a series of isatin oximes that demonstrate antiviral activity in vivo", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》 * |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107108557A (zh) * | 2014-10-07 | 2017-08-29 | 瑞威有限公司 | 用于治疗和预防呼吸道合胞体病毒(rsv)感染的螺环二氢吲哚类 |
| CN107108557B (zh) * | 2014-10-07 | 2020-11-10 | 瑞威有限公司 | 用于治疗和预防呼吸道合胞体病毒(rsv)感染的螺环二氢吲哚类 |
| CN111465600A (zh) * | 2017-07-20 | 2020-07-28 | 瑞威有限公司 | 药物化合物 |
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Legal Events
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| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20160323 |
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| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication | ||
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