CN107108557B - 用于治疗和预防呼吸道合胞体病毒(rsv)感染的螺环二氢吲哚类 - Google Patents

用于治疗和预防呼吸道合胞体病毒(rsv)感染的螺环二氢吲哚类 Download PDF

Info

Publication number
CN107108557B
CN107108557B CN201580066385.4A CN201580066385A CN107108557B CN 107108557 B CN107108557 B CN 107108557B CN 201580066385 A CN201580066385 A CN 201580066385A CN 107108557 B CN107108557 B CN 107108557B
Authority
CN
China
Prior art keywords
substituted
compound
rsv
radical
groups
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201580066385.4A
Other languages
English (en)
Other versions
CN107108557A (zh
Inventor
S·科克里尔
N·马修斯
S·沃德
G·卢恩
M·帕拉多斯基
J·M·加斯科涅西蒙奥尔泰
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Inc
Original Assignee
Reviral Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=51946966&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN107108557(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Reviral Ltd filed Critical Reviral Ltd
Publication of CN107108557A publication Critical patent/CN107108557A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN107108557B publication Critical patent/CN107108557B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Abstract

式(I)的苯并咪唑和其药学上可接受的盐：其中X和Y中的一个是N原子或取代的C原子，并且另一个是CH；L是单键、C1‑3亚烷基、C2‑3亚烯基或C2‑3亚炔基；R1是C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、3‑10元环烷基、5‑10元杂环基或5‑12元杂芳基，其每个是未取代的或取代的；Z是卤素、C1‑6卤代烷基、硝基、‑CN、‑N(R2)2、‑OR2、‑SR2、‑S(＝O)R2或‑S(＝O)2R2；每个R2独立地是氢、C1‑6烷基、C2‑6烯基或C2‑6炔基，其中所述烷基、烯基和炔基是未取代的或取代的；并且m是0或1；该式(I)的苯并咪唑和其药学上可接受的盐是RSV的抑制剂并且因而可以被用于治疗或预防RSV感染。

Description

用于治疗和预防呼吸道合胞体病毒(RSV)感染的螺环二氢吲 哚类
技术领域
本发明涉及苯并咪唑化合物和它们在治疗或预防呼吸道合胞体病毒(RSV)中的用途。
背景技术
RSV是副粘病毒科家族的负义、单链RNA病毒。RSV容易地通过来自被感染的人的分泌物经由表面或手递手转移而传播。与流行性感冒不同，其不通过小颗粒气溶胶传播。在成功接种之后，培育期在4到6天之间，在该时间期间通过将感染的与未感染的细胞融合并且通过脱落坏死的上皮细胞，病毒从鼻咽部扩展至下呼吸道。在婴幼儿中，加上增加的粘液分泌和水肿，这可以导致粘液栓——其引起表明细支气管炎的远端肺组织的充气过度和塌陷。低氧是普遍的并且由于呼吸窘迫，供给能力常常受损。在RSV肺炎中，气道的炎性浸润由单核细胞组成并且更广义的概括为包含细支气管、支气管和肺泡。病毒脱落的持续时间和程度已经被发现为与临床症状和疾病的严重程度有关。
在全世界范围内，RSV是婴幼儿和年龄较小的儿童中严重呼吸道感染的诱因。最高的发病率和死亡率发生在那些早产儿和患有慢性肺病和心脏疾病的那些中，但是许多由于RSV感染而住院的婴幼儿在其它方面是健康的。婴幼儿期严重的RSV感染可以导致几年的复发性哮喘并且与哮喘的后期发展有关联。
在老年人中和在免疫功能不全的儿童和成年人以及患有慢性阻塞性肺疾病(COPD)和充血性心力衰竭(CHF)的那些中，RSV也是发病率和死亡率的主要原因。
RSV具有季节性发病率；其是高度可预测的并且发生于两个半球的冬季，在欧洲和北美从九月至五月，在十二月和一月剧烈增加，并且可以在热带国家的全年发生。它影响>90％的两岁年龄的婴幼儿和年龄较小的儿童，并且由于先天免疫力是短期的，许多将在每年被再感染。与流行性感冒一样，在老年人中，RSV引起大约10％的冬季住院治疗以及伴随的10％死亡率。
当前的抗RSV治疗涉及使用针对RSV的单克隆抗体，其被称为帕利珠单抗(palivizumab)。帕利珠单抗的这样的用途是预防药，而不是治疗RSV的治疗药。虽然该抗体通常是有效的，但是其使用被限制于处于高风险下的早产儿和婴幼儿。事实上，其限制的实用性意味着其不能用于需要抗RSV治疗的许多人。因此，亟需现有的抗RSV治疗的有效的替代方案。
另外，各种化合物已经被提议为RSV的抑制剂，包括苯并咪唑基化合物，例如，K DCombrink等，Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters，17(2007),4784-4790公开了化合物BMS-433771和其变体。进一步的苯并咪唑基化合物在WO-02/062290、WO-03/053344和WO-10/103306中公开。
WO 2013/068769公开了具有针对RSV的活性的螺环化合物。但是，存在进一步鉴定化合物，并且具体而言鉴定具有有利的药代动力学分布的化合物的需要。
发明内容
现在已经发现了新型系列的苯并咪唑类作为具有有利的药代动力学的RSV抑制剂是有活性的。
因此，本发明提供了为式(I)的苯并咪唑的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0001314089100000021
其中：
-X和Y中的一个是N原子或取代的C原子，并且另一个是CH；
-L是单键、C1-3亚烷基、C2-3亚烯基或C2-3亚炔基；
-R1是C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-10元环烷基、5-10元杂环基或5-12元杂芳基，其每个是未取代的或取代的；
-Z是卤素、C1-6卤代烷基、硝基、-CN、-N(R2)2、-OR2、-SR2、-S(＝O)R2或-S(＝O)2R2；
-每个R2独立地是氢、C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，其中所述烷基、烯基和炔基是未取代的或取代的；并且
-m是0或1。
具体实施方式
当本文限定的任何基团、环、取代基或部分是取代的时，其通常由下面限定的Q取代。
C1-6烷基或部分是线性的或分支的。C1-6烷基通常是C1-4烷基或C4-6烷基。C1-6烷基和部分的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基(即3-甲基丁-1-基)、叔戊基(即2-甲基丁-2-基)、新戊基(即2,2-二甲基丙-1-基)、正己基、异己基(即4-甲基戊-1-基)、叔己基(即3-甲基戊-3-基)和新戊基(即3,3-二甲基丁-1-基)。为避免疑义，在两个烷基部分存在于基团中的情况下，烷基部分可以是相同的或不同的。C1-6烷基是未取代的或通常被下面限定的一个或多个基团Q取代。例如，C1-6烷基是未取代的或被下面限定的1、2或3个基团Q取代。
Q是卤素、硝基、-CN、OH、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、-CO2R”'、-NR”'2、-SR”'、-S(＝O)R”'、-S(＝O)2R”'、C3-C10环烷基、5-10元杂环基、5-12元芳基或5-12元杂芳基，其中每个R”'独立地选自H、C1-6烷基、C3-10环烷基、5-10元杂环基、5-12元芳基和5-12元杂芳基。
C1-3亚烷基或部分是未取代的或取代的、线性的或分支的、包含1-3个碳原子的饱和的二价脂肪族烃基团或部分。实例包括亚甲基、亚乙基、亚正丙基、亚异丙基和部分。当亚烷基是取代的时，其通常被上面限定的基团Q取代。
C2-6烯基是未取代的或取代的、线性的或分支的具有至少一个不饱和位点——即碳-碳sp2双键——的2-6个碳原子的烃自由基。烯基可以具有“顺式”或“反式”取向，或者可选地“E”或“Z”取向。通常，其是C2-4烯基或C4-6烯基。实例包括乙烯基(ethylenyl)或乙烯基(vinyl)(-CH＝CH2)，和烯丙基(-CH2CH＝CH2)。当烯基是取代的时，其通常被上面限定的基团Q取代。
C2-3亚烯基或部分是线性的或分支的、不饱和的双键脂肪族烃基团或部分，其包含具有至少一个碳-碳sp2双键的两个或三个碳原子。亚烯基可以具有“顺式”或“反式”取向，或者可选地“E”或“Z”取向。实例包括-CH＝CH-、-CH＝CHCH2-和-CH2CH＝CH-基团和部分。
C2-6炔基是未取代的或取代的、线性的或分支的具有至少一个不饱和位点——即碳-碳sp三键——的2-6个碳原子的烃自由基。通常，其是C2-4炔基或C4-6炔基。炔基可以具有“顺式”或“反式”取向，或者可选地“E”或“Z”取向。实例包括乙炔基(-C≡CH)或丙炔基(炔丙基，-CH2C≡CH)。当炔基是取代的时，其通常被上面限定的一个或多个基团Q取代。
C2-3亚炔基是线性的、不饱和的双键脂肪族烃基团或部分，其包含具有至少一个碳-碳sp三键的两个或三个碳原子。亚炔基可以具有“顺式”或“反式”取向，或者可选地“E”或“Z”取向。实例包括-C≡C-、-C≡CCH2-和-CH2C≡C-基团和部分。
C1-6烷氧基是线性的或分支的。其通常是C1-4烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基。C1-6烷氧基是未取代的或通常被限定的一个或多个基团Q取代。
C1-6烷硫基是线性的或分支的。其通常是C1-4烷硫基，例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、正丙硫基、正丁硫基、仲丁硫基或叔丁硫基。C1-6烷硫基是未取代的或通常被限定的一个或多个基团Q取代。
卤素或卤代基团是F、Cl、Br或I。优选地，其是F、Cl或Br。被卤素取代的C1-6烷基可以被称为“C1-6卤代烷基”，其意思是其中一个或多个氢被卤素取代的上面限定的C1-6烷基。同样地，被卤素取代的C1-6烷氧基可以被称为“C1-6卤代烷氧基”，其意思是其中一个或多个氢被卤素取代的上面限定的C1-6烷氧基。通常，C1-6卤代烷基或C1-6卤代烷氧基被1、2或3个所述卤素原子取代。卤代烷基和卤代烷氧基包括全卤代烷基和全卤代烷氧基，比如-CX3和-OCX3，其中X是卤素，例如-CF3、-CCl3、-OCF3和-OCCl3。
C1-6羟烷基是上面限定的C1-6烷基被一个或多个OH基团取代。通常，其被一个、两个或三个OH基团取代。优选地，其被单个OH基团取代。
5-12元芳基是包含5-12个碳原子的芳香族碳环基团，例如6-10个碳原子，比如6或10个碳原子。其是单环或稠合双环系统，其中芳香环被稠合至另一个芳香族碳环。5-12元芳基的实例包括苯基和萘基。当被取代时，芳基通常被C1-4烷基和上面限定的基团Q取代，例如被选自C1-4烷基和上面限定的基团Q的1、2或3个基团取代。
芳烷基是上面限定的芳基，其连接至上面限定的烷基，实例包括苄基。
C3-10环烷基是具有3-10个碳原子的饱和烃环。C3-10环烷基可以是，例如C3-C7环烷基比如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。通常，它是C3-C6环烷基，例如环丙基、环丁基或环戊基。在一个实施方式中，它是环丙基。C3-10环烷基是未取代的或通常被上面限定的一个或多个基团Q取代。
5-12元杂芳基或部分是5-12元芳香族杂环基团，其包含选自O、N和S的1、2、3或4个杂原子。它是单环的或双环的。通常，它包含一个N原子和选自O、N和S的0、1、2、或3个另外的杂原子。它可以是，例如，5-7元杂芳基，例如5-或6-元含N的杂芳基。实例包括吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、呋喃基、噻吩基、吡唑烷基、吡咯基、
Figure BDA0001314089100000041
二唑基、
Figure BDA0001314089100000042
唑基、异
Figure BDA0001314089100000043
唑基、噻唑基、噻二唑基、咪唑基和吡唑基。呋喃基、噻吩基、吡啶基和嘧啶基是优选的。当被取代时，杂芳基通常被选自选自C1-4烷基和上面限定的基团Q的一个或多个，例如1、2或3个基团取代。
5-10元杂环基部分是单环的或双环的非芳香族的、饱和的或不饱和的C5-10碳环，其中环中的至少一个，例如1、2或3个碳原子被选自O、S、SO、SO2、CO和N的原子或基团替代。通常，它是饱和的C5-10环，其中环中的1、2或3个碳原子被选自O、S、SO2、CO和NH的原子或基团替代。更通常地，它是单环，优选地C5-C6单环。实例包括哌啶基、哌啶-2,6-二酮基、哌啶-2-酮基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、S,S-二氧硫代吗啉基、1,3-二氧戊环基、吡咯烷基、咪唑-2-酮基、吡咯烷-2-酮基、四氢呋喃基和四氢吡喃基部分。
为避免疑义，虽然杂芳基和杂环基的上述限定指的是可以存在于环中的“N原子”，但是对于化学领域技术人员将显而易见的是如果N原子经由单键连接至相邻的环原子的每个，则其将被质子化(或者将携带上面限定的取代基)。这样的质子化形式包含在杂芳基和杂环基的当前限定内。
通常，当X和Y中的一个是取代的C原子时，它是被上面限定的Q取代的C原子。更通常地，当X和Y中的一个是取代的C原子时，它是被卤素、硝基、-CN、OH、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、-CO2R”'、-NR”'2、-SR”'、-S(＝O)R”'或-S(＝O)2R”'取代的C原子，其中每个R”'独立地选自H和C1-6烷基。
优选地，当X和Y中的一个是取代的C原子时，它是被卤素、硝基、-CN、OH、C1-4烷氧基、C1-4羟烷基、C1-4烷硫基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、-CO2R”'、-NR”'2、-SR”'、-S(＝O)R”'或-S(＝O)2R”'取代的C原子，其中每个R”'独立地选自H和C1-4烷基。更优选地，当X和Y中的一个是取代的C原子时，它是被卤素、硝基、-CN、OH取代的C原子。仍更优选地，当X和Y中的一个是取代的C原子时，它是被卤素原子取代的C原子。最优选地，当X和Y中的一个是取代的C原子时，它是被氟原子取代的C原子。
因而，在一些实施方式中，X和Y中的一个是N原子或被卤素原子取代的C原子，并且另一个是CH。通常，在这样的实施方式中，X和Y中的一个是N原子或被氟原子取代的C，并且另一个是CH。
在一些实施方式中，R1是C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、5-10元杂环基或5-12元杂芳基，其每个是未取代的或取代的。
通常，当R1是杂环基或杂芳基时，所述杂环基或杂芳基包含一个、两个或三个杂原子，更通常地一个或两个杂原子，并且优选地一个杂原子。通常地，所述杂原子选自N、O和S。更优选地，杂原子选自N和O。优选地，所述杂原子是O。
通常，当R1被取代时，其被上面限定的一个或多个基团(例如，1、2、3或4个基团)Q取代。更通常地，当R1被取代时，其被选自卤素、硝基、-CN、OH、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、-CO2R”'、-NR”'2、-SR”'、-S(＝O)R”'和-S(＝O)2R”'的一个或多个基团(例如，1、2、3或4个基团)取代，其中每个R”'独立地选自H和C1-6烷基。
仍更通常地，当R1被取代时，其被选自卤素、硝基、-CN、OH、C1-4烷氧基、C1-4羟烷基、C1-4烷硫基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、-CO2R”'、-NR”'2、-SR”'、-S(＝O)R”'和-S(＝O)2R”'的一个或多个基团(例如，1、2、3或4个基团)取代，其中每个R”'独立地选自H和C1-4烷基。
优选地，当R1被取代时，其被选自卤素、硝基、-CN、OH的一个或多个基团(例如，1、2、3或4个基团)取代。更优选地，当R1被取代时，其被一个或多个(例如，1、2、3或4个，通常3个)卤素原子取代。仍更优选地，当R1被取代时，其被一个或多个(例如，1、2、3或4个，通常3个)氟原子取代。
优选地，在一些实施方式中，当R1被取代时，其被选自卤素、硝基、-CN、OH的一个或多个基团(例如，1、2、3或4个基团)取代。更优选地，当R1被取代时，其被一个或多个(例如，1、2、3或4个，通常3个)卤素原子或一个或多个(例如，1、2、3或4个，通常1个)–OH基团取代。仍更优选地，当R1被取代时，其被一个或多个(例如，1、2、3或4个，通常3个)氟原子或一个或多个(例如，1、2、3或4个，通常1个)–OH基团取代。
通常，R1是C3-6烷基、C3-6烯基、5-或6-元杂环基或5-或6-元杂芳基，其每个是未取代的或取代的。更通常地，R1是C3-6烷基、C3-6烯基，或5-或6-元杂环基，其每个是未取代的或取代的(例如，被1个或多个卤素原子取代)。
通常，在一些实施方式中，R1是C3-6烷基、C3-6烯基、5-或6-元环烷基、5-或6-元杂环基或5-或6-元杂芳基，其每个是未取代的或取代的。更通常地，R1是C3-6烷基、C3-6烯基、5-或6-元环烷基或5-或6-元杂环基，其每个是未取代的或取代的(例如，被每个独立地选自卤素原子和-OH基团的1个或多个基团取代)。
优选地，R1是C3-6烷基，或5-或6-元杂环基，其每个是未取代的或取代的(例如，被1个或多个卤素原子取代)。更优选地，R1是C5-6烷基，其是未取代的或取代的(例如，被1、2、3或4个卤素原子取代)，或未取代的6-元杂环基。仍更优选地，R1是异戊基或正丁基，其是未取代的或被3个氟原子取代，或R1是未取代的四氢吡喃基。最优选地，R1是未取代的异戊基、被3个氟原子取代的正丁基，或R1是未取代的四氢吡喃基。
优选地，在一些实施方式中，R1是C3-6烷基、5-或6-元环烷基或5-或6-元杂环基，其每个是未取代的或取代的(例如，被每个独立地选自卤素原子和-OH基团的1个或多个基团取代)。更优选地，R1是未取代的或取代的(例如，被1、2、3或4个卤素原子取代的)C5-6烷基、未取代的6-元杂环基、或取代的6-元环烷基(例如，被1、2、3或4个-OH基团取代)。仍更优选地，R1是未取代的四氢吡喃基、羟基环己基、或异戊基或正丁基，其中异戊基或正丁基是未取代的或被3个氟原子取代。最优选地，R1是未取代的四氢吡喃基、羟基环己基、未取代的异戊基或被3个氟原子取代的正丁基。
通常，L是单键或C1-3亚烷基。优选地，L是单键或C1亚烷基。
通常，Z是卤素、C1-6卤代烷基、硝基、-CN、-N(R2)2、-OR2或-SR2。更通常地，Z是卤素、C1-6卤代烷基(例如，C1-4卤代烷基、C1-2卤代烷基或C1卤代烷基)、-N(R2)2或-OR2。仍更通常地，Z是-N(R2)2、-OR2、卤素原子或C1-6卤代烷基。优选地，Z是卤素或-N(R2)2。更优选地，Z是氟、氯、NH2、NHCH3或N(CH3)2。仍更优选地，Z是氯或NH2。
通常，当R2是取代的烷基、烯基或炔基时，所述烷基、烯基或炔基被选自卤素、硝基、-CN、OH、C1-4烷氧基、C1-4羟烷基、C1-4烷硫基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、-CO2R”'、-NR”'2、-SR”'、-S(＝O)R”'和-S(＝O)2R”'的一个或多个基团(例如1、2、3或4个基团)取代，其中每个R”'独立地选自H和C1-4烷基。更通常地，当R2是取代的烷基、烯基或炔基时，所述烷基、烯基或炔基被选自卤素、硝基、-CN、OH的一个或多个基团(例如1、2、3或4个基团)取代。
通常，每个R2独立地是氢、C1-4烷基、C2-4烯基或C2-4炔基，其中所述烷基、烯基和炔基是未取代的或取代的。优选地，每个R2独立地是氢或C1-4烷基，其中所述烷基是未取代的或取代的。更优选地，每个R2独立地是氢或未取代的C1-4烷基。仍更优选地，每个R2独立地是氢或未取代的甲基。最优选地，每个R2是氢。
通常，m是1。
在某些优选的实施方式中，L是直接键(direct bond)并且Z是卤素原子(例如，Z是氯原子)。在其他优选的实施方式中，L是C1亚烷基并且Z是-N(R2)2(例如，Z是-NH2)。
在本发明的化合物的一个特别优选的实施方式中，在式(I)中：
-X和Y中的一个是N原子或被氟原子取代的C，并且另一个是CH；
-R1是C5-6烷基，其是未取代的或者被一个、两个、三个或四个氟原子取代，或未取代的四氢吡喃(tetrahydropyan)
-m是1
-L是单键或C1亚烷基；和
-Z是NH2或氯原子。
在本发明的化合物的另一个特别优选的实施方式中，在式(I)中：
-X和Y中的一个是N原子或被氟原子取代的C，并且另一个是CH。
-R1是C5-6烷基，其是未取代的或被一个、两个、三个或四个氟原子取代，R1是环己基，其是未取代的或被一个或两个-OH基团取代，或者R1是未取代的四氢吡喃；
-m是1
-L是单键或C1亚烷基；和
-Z是NH2或氯原子。
本发明的具体化合物包括如下化合物和其药学上可接受的盐：
-1'-{[5-(氨甲基)-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基]甲基}-6'-氟-1',2'-二氢螺[环丙烷-1,3'-吲哚]-2'-酮；
-1'-((5-(氨甲基)-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[环丙烷-1,3'-吡咯并[2,3-b]吡啶]-2'(1'H)-酮；
-1'-((5-氯-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[环丙烷-1,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2'(1'H)-酮；
-1'-((5-(氨甲基)-1-异戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[环丙烷-1,3'-吡咯并[2,3-b]吡啶]-2'(1'H)-酮；
-1'-((5-(氨甲基)-1-异戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[环丙烷-1,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2'(1'H)-酮；和
-1'-((5-(氨甲基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-6'-氟螺[环丙烷-1,3'-二氢吲哚]-2'-酮。
在某些实施方式中，本发明的具体化合物包括如下化合物和其药学上可接受的盐：
-1'-{[5-(氨甲基)-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基]甲基}-6'-氟-1',2'-二氢螺[环丙烷-1,3'-吲哚]-2'-酮；
-1'-((5-(氨甲基)-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[环丙烷-1,3'-吡咯并[2,3-b]吡啶]-2'(1'H)-酮；
-1'-((5-氯-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[环丙烷-1,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2'(1'H)-酮；
-1'-((5-(氨甲基)-1-异戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[环丙烷-1,3'-吡咯并[2,3-b]吡啶]-2'(1'H)-酮；
-1'-((5-(氨甲基)-1-异戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[环丙烷-1,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2'(1'H)-酮；和
-1'-((5-(氨甲基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-6'-氟螺[环丙烷-1,3'-二氢吲哚]-2'-酮；
-1'-((5-(氨甲基)-1-((1R,4R)-4-羟基环己基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-6'-氟螺[环丙烷-1,3'-二氢吲哚]-2'-酮。
本发明的优选化合物包括1'-{[5-(氨甲基)-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基]甲基}-6'氟-1',2'-二氢螺[环丙烷-1,3'-吲哚]-2'-酮。
在一些实施方式中，当-L-Z是C1-6烷氧基、卤素、三氟甲基或氰基时，R1不是被R100取代的C1-6烷基，
其中R100选自C1-6烷基磺酰基苯基、硫杂环丁烷(thietan)-3-基、二氧硫杂环丁烷-3-基、氧杂环丁烷(oxetan)-3-基、氨基氧杂环丁烷-3-基、羟基、C1-6烷基磺酰基(sufinyl)、三氟甲基-C1-6亚烷基-氨基羰基氧、
Figure BDA0001314089100000081
和SO2R108；
其中R108是C1-6烷基、环烷基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、氨基、吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基、
Figure BDA0001314089100000082
Figure BDA0001314089100000083
或C1-6亚烷基-COR109；其中R109是C1-6烷氧基、氨基、羟基、环烷基磺酰基氨基、环烷基磺酰基氨基(C1-6烷基)、C1-6烷基磺酰基氨基(C1-6烷基)或C2-6烷基-NR110R111；
其中R110是氢，R111是氢、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基磺酰基、或羟基-C1-6烷基，或R110和R111与连接至它们的氮原子一起形成
Figure BDA0001314089100000084
Figure BDA0001314089100000085
Figure BDA0001314089100000086
其是未取代的或被羟基、C1-6烷基羰基或C1-6烷基磺酰基取代。
在一些实施方式中，当-L-Z是C1-6烷氧基、卤素、三氟甲基或氰基时，R1是C2-6烯基、C2-6炔基、5-10元杂环基或5-12元杂芳基，其每个是未取代的或取代的(例如，被上面限定的一个或多个基团Q取代的)，或R1是C1-6烷基，其是未取代的或被选自下列的一个或多个基团(例如，1、2、3或4个基团)取代：卤素、硝基、-CN、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、-CO2R”'、-NR”'2、-SR”'、C3-C10环烷基、5-10元杂环基或5-12元杂芳基，其中每个R”'独立地选自H、C1-6烷基、C3-10环烷基、5-10元杂环基、5-12元芳基和5-12元杂芳基。通常，在这样的实施方式中，当-L-Z是C1-6烷氧基、卤素、三氟甲基或氰基时，R1是5-10-元杂环基或5-12元杂芳基，其每个是未取代的或取代的(例如，被上面限定的一个或多个基团Q取代的)，或R1是C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，其中烷基、烯基或炔基是未取代的或被选自下列的一个或多个基团(例如，1、2、3或4个基团)取代：卤素、硝基、-CN、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、-CO2R”'、-NR”'2、-SR”'、C3-C10环烷基、5-10元杂环基或5-12元杂芳基，其中每个R”'是独立地选自H、C1-6烷基、C3-10环烷基、5-10元杂环基、5-12元芳基和5-12元杂芳基。
在一些实施方式中，-L-Z不是C1-6烷氧基、卤素、三氟甲基或氰基。例如，在一些实施方式中，Z是硝基、-N(R2)2、-SR2、-S(＝O)R2或-S(＝O)2R2，并且L如上面所限定。
在一些实施方式中，R1不是被R100取代的C1-6烷基，其中R100如上面所限定。例如，在一些实施方式中，R1是C2-6烯基、C2-6炔基、5-10-元杂环基或5-12元杂芳基，其每个是未取代的或取代的(例如，被上面限定的一个或多个基团Q取代的)，或R1是C1-6烷基，其是未取代的或被选自下列的一个或多个基团(例如，1、2、3或4个基团)取代：卤素、硝基、-CN、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、-CO2R”'、-NR”'2、-SR”'、C3-C10环烷基、5-10元杂环基或5-12元杂芳基，其中每个R”'独立地选自H、C1-6烷基、C3-10环烷基、5-10元杂环基、5-12元芳基和5-12元杂芳基。
在一些实施方式中，当-L-Z是氯时，R1不是被-S(＝O)2R”'取代的C1-6烷基，其中R”'是H或C1-4烷基。
在一些实施方式中，当-L-Z是氯时，R1是C2-6烯基、C2-6炔基、5-10元杂环基或5-12元杂芳基，其每个是未取代的或取代的(例如，被上面限定的一个或多个基团Q取代的)，或R1是C1-6烷基，其是未取代的或被选自下列的一个或多个基团(例如，1、2、3或4个基团)取代：卤素、硝基、-CN、OH、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、-CO2R”'、-NR”'2、-SR”'、-S(＝O)R”'、C3-C10环烷基、5-10元杂环基、5-12-元芳基或5-12元杂芳基，其中每个R”'独立地选自H、C1-6烷基、C3-10环烷基、5-10元杂环基、5-12元芳基和5-12-元杂芳基。
在一些实施方式中，-L-Z不是氯。例如，在一些实施方式中，Z是F、Br、I、C1-6卤代烷基、硝基、-CN、-N(R2)2、-OR2、-SR2、-S(＝O)R2或–S(＝O)2R2，并且L如上面所限定。通常，在这样的实施方式中，Z是C1-6卤代烷基、硝基、-CN、-N(R2)2、-OR2、-SR2、-S(＝O)R2或–S(＝O)2R2，L如上面所限定。
在一些实施方式中，R1不是被-S(＝O)2R”'取代的C1-6烷基，其中R”'是H或C1-4烷基。例如，在一些实施方式中，R1是C2-6烯基、C2-6炔基、5-10元杂环基或5-12元杂芳基，其每个是未取代的或取代的(例如，被上面限定的一个或多个基团Q取代的)，或R1是C1-6烷基，其是未取代的或被选自下列的一个或多个基团(例如，1、2、3或4个基团)取代：卤素、硝基、-CN、OH、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、-CO2R”'、-NR”'2、-SR”'、-S(＝O)R”'、C3-C10环烷基、5-10元杂环基、5-12元芳基或5-12元杂芳基，其中每个R”'独立地选自H、C1-6烷基、C3-10环烷基、5-10-元杂环基、5-12元芳基和5-12元杂芳基。通常，在这样的实施方式中，R1是5-10元杂环基或5-12元杂芳基，其每个是未取代的或取代的(例如，被上面限定的一个或多个基团Q取代的)，或R1是C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，其中烷基、烯基或炔基是未取代的或被选自下列的一个或多个基团(例如，1、2、3或4个基团)取代：卤素、硝基、-CN、OH、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、-CO2R”'、-NR”'2、-SR”'、-S(＝O)R”'、C3-C10环烷基、5-10元杂环基、5-12-元芳基或5-12-元杂芳基，其中每个R”'独立地选自H、C1-6烷基、C3-10环烷基、5-10元杂环基、5-12元芳基和5-12元杂芳基。
在一些实施方式中，当-L-Z是卤素时，R1不是氮杂环丁烷基(azetidinyl)，其是未取代的或被下列基团取代：C1-6烷基磺酰基；C1-6烷氧基羰基吡咯烷基；C1-6烷基羰基吡咯烷基；环烷基，其是未取代的或被C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、羧基、卤素或羟基取代；二氧-四氢苯硫基，其是未取代的或被C1-6烷基取代；二氧-四氢硫代吡喃基；二氧-硫杂环丁烷基(thietanyl)；氧-硫杂环丁烷基；氧-吡咯烷基，其是未取代的或被C1-6烷基取代；氧杂环丁烷基(oxetanyl)；氧哌啶基；哌啶基；四氢呋喃基；四氢吡喃基；
Figure BDA0001314089100000101
Figure BDA0001314089100000102
在一些实施方式中，当-L-Z是卤素时，R1不是被一个或多个羟基取代的烷基，R1不是环烷基，并且R1不是杂环基。例如，在一些实施方式中，当-L-Z是卤素时，R1是C2-6烯基、C2-6炔基或5-12元杂芳基，其每个是未取代的或取代的(例如，被上面限定的一个或多个基团Q取代的)；或R1是C1-6烷基，其是未取代的或被选自下列的一个或多个(例如，1、2、3或4个)基团取代：卤素、硝基、-CN、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、-CO2R”'、-NR”'2、-SR”'、-S(＝O)R”'、-S(＝O)2R”'、C3-C10环烷基、5-10元杂环基、5-12元芳基或5-12元杂芳基，其中每个R”'独立地选自H、C1-6烷基、C3-10环烷基、5-10元杂环基、5-12元芳基和5-12元杂芳基。通常，在这些实施方式中，当-L-Z是卤素时，R1是5-12元杂芳基，其是未取代的或取代的(例如，被上面限定的一个或多个基团Q取代的)；或R1是C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，烷基、烯基或炔基中的每个是未取代的或被选自下列的一个或多个(例如，1、2、3或4个)基团取代：卤素、硝基、-CN、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、-CO2R”'、-NR”'2、-SR”'、-S(＝O)R”'、-S(＝O)2R”'、C3-C10环烷基、5-10元杂环基、5-12元芳基或5-12-元杂芳基，其中每个R”'独立地选自H、C1-6烷基、C3-10环烷基、5-10元杂环基、5-12元芳基和5-12-元杂芳基。
在一些实施方式中，-L-Z不是卤素。例如，在一些实施方式中，Z是C1-6卤代烷基、硝基、-CN、-N(R2)2、-OR2、-SR2、-S(＝O)R2或-S(＝O)2R2，并且L如上面所限定。
在一些实施方式中，R1不是被一个或多个羟基取代的烷基，R1不是环烷基，并且R1不是杂环基。例如，在一些实施方式中，R1是C2-6烯基、C2-6炔基或5-12元杂芳基，其每个是未取代的或取代的(例如，被上面限定的一个或多个基团Q取代的)；或R1是C1-6烷基，其是未取代的或被选自下列的一个或多个(例如，1、2、3或4个)基团取代：卤素、硝基、-CN、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、-CO2R”'、-NR”'2、-SR”'、-S(＝O)R”'、-S(＝O)2R”'、C3-C10环烷基、5-10元杂环基、5-12元芳基或5-12元杂芳基，其中每个R”'独立地选自H、C1-6烷基、C3-10环烷基、5-10元杂环基、5-12元芳基和5-12元杂芳基。通常，在这些实施方式中，R1是5-12元杂芳基，其是未取代的或取代的(例如，被上面限定的一个或多个基团Q取代的)；或R1是C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，烷基、烯基或炔基中的每个是未取代的或被选自下列的一个或多个(例如，1、2、3或4个)基团取代：卤素、硝基、-CN、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、-CO2R”'、-NR”'2、-SR”'、-S(＝O)R”'、-S(＝O)2R”'、C3-C10环烷基、5-10元杂环基、5-12元芳基或5-12元杂芳基，其中每个R”'是独立地选自H、C1-6烷基、C3-10环烷基、5-10-元杂环基、5-12元芳基和5-12元杂芳基。
在一些实施方式中，当-L-Z是氯时，R1不是二氧四氢硫代吡喃基、四氢吡喃基、氧吡咯烷基、氧哌啶基、四氢呋喃基、叔丁氧基羰基吡咯烷基、二羟基丙基、二氧四氢苯硫基、甲基氧吡咯烷基、乙基氧吡咯烷基、哌啶基、2-甲基丙酰基吡咯烷基、丙酰基吡咯烷基、二甲基二氧四氢苯硫基、二氧噻唑烷基、氧氮杂螺[3.4]辛基、环戊基、二氟环丁基、羟基环己基、羟基环戊基、二氟环戊基、环己烷羧酸、(羟基)(甲基)环丁基或羟基环丁基。在这些实施方式的实例中，当-L-Z是氯时，R1不是杂环基，R1不是环烷基，并且R1不是被一个或多个羟基取代的烷基。通常，在这些实施方式中，当-L-Z是氯时，R1是5-12元杂芳基，其是未取代的或取代的(例如，被上面限定的一个或多个基团Q取代的)；或R1是C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，烷基、烯基或炔基中的每个是未取代的或被选自下列的一个或多个(例如，1、2、3或4个)基团取代：卤素、硝基、-CN、-C1-6烷氧基、-C1-6烷硫基、-C1-6卤代烷基、-C1-4卤代烷氧基、-CO2R”'、-NR”'2、-SR”'、-S(＝O)R”'、-S(＝O)2R”'、C3-C10环烷基、5-10元杂环基、5-12元芳基或5-12元杂芳基，其中每个R”'独立地选自H、C1-6烷基、C3-10环烷基、5-10元杂环基、5-12元芳基和5-12元杂芳基。
在一些实施方式中，R1不是二氧四氢硫代吡喃基、四氢吡喃基、氧吡咯烷基、氧哌啶基、四氢呋喃基、叔丁氧基羰基吡咯烷基、二羟基丙基、二氧四氢苯硫基、甲基氧吡咯烷基、乙基氧吡咯烷基、哌啶基、2-甲基丙酰基吡咯烷基、丙酰基吡咯烷基、二甲基二氧四氢苯硫基、二氧噻唑烷基、氧氮杂螺[3.4]辛基、环戊基、二氟环丁基、羟基环己基、羟基环戊基、二氟环戊基、环己烷羧酸、(羟基)(甲基)环丁基或羟基环丁基。
在一些实施方式中，当-L-Z是卤素时，R1不是被一个基团取代的吡啶，其中该基团选自C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基、-CN和羟基。
在一些实施方式中，当-L-Z是卤素时，R1是C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或3-10元环烷基或5-10元杂环基，其每个是未取代的或取代的(例如，被上面限定的一个或多个基团Q取代的)；或5-12元杂芳基，其是未取代的或被选自下列的一个或多个基团(例如，1、2、3或4个基团)取代：卤素、硝基、C1-6羟烷基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、-CO2R”'、-NR”'2、-SR”'、-S(＝O)R”'、C3-C10环烷基、5-10元杂环基、5-12元芳基或5-12元杂芳基，其中每个R”'独立地选自H、C1-6烷基、C3-10环烷基、5-10元杂环基、5-12元芳基和5-12元杂芳基。
在一些实施方式中，R1是C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-10元环烷基或5-10元杂环基，其每个是未取代的或取代的(例如，被上面限定的一个或多个基团Q取代的)；或5-12元杂芳基，其是未取代的或被选自下列的一个或多个基团(例如，1、2、3或4个基团)取代：卤素、硝基、C1-6羟烷基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、-CO2R”'、-NR”'2、-SR”'、-S(＝O)R”'、C3-C10环烷基、5-10元杂环基、5-12元芳基或5-12元杂芳基，其中每个R”'独立地选自H、C1-6烷基、C3-10环烷基、5-10元杂环基、5-12元芳基和5-12元杂芳基。
在一些实施方式中，当-L-Z是氯时，R1不是被-CN、甲基磺酰基、乙基磺酰基、甲氧基或羟基取代的吡啶。例如，在一些实施方式中，当-L-Z是氯时，R1是C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-10元环烷基或5-10元杂环基，其每个是未取代的或取代的(例如，被上面限定的一个或多个基团Q取代的)；或5-12元杂芳基，其是未取代的或被选自下列的一个或多个基团(例如，1、2、3或4个基团)取代：卤素、硝基、C1-6羟烷基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷基、C1-4卤素烷氧基、-CO2R”'、-NR”'2、-SR”'、-S(＝O)R”'、C3-C10环烷基、5-10元杂环基、5-12元芳基或5-12元杂芳基，其中每个R”'独立地选自H、C1-6烷基、C3-10环烷基、5-10元杂环基、5-12元芳基和5-12元杂芳基。
在一些实施方式中，当-L-Z是C1-6烷氧基、卤素、三氟甲基或氰基时，R1是C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，烷基、烯基或炔基中的每个是未取代的或被选自下列的一个或多个基团(例如，1、2、3或4个基团)取代：卤素、硝基、-CN、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、-CO2R”'、-NR”'2、-SR”'、C3-C10环烷基、5-10元杂环基或5-12元杂芳基；或R1是5-12元杂芳基，其是未取代的或被选自下列的一个或多个基团(例如，1、2、3或4个基团)取代：卤素、硝基、C1-6羟烷基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、-CO2R”'、-NR”'2、-SR”'、-S(＝O)R”'、C3-C10环烷基、5-10元杂环基、5-12元芳基或5-12元杂芳基；其中每个R”'独立地选自H、C1-6烷基、C3-10环烷基、5-10元杂环基、5-12元芳基和5-12元杂芳基。
在一些实施方式中，R1是C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，烷基、烯基或炔基是未取代的或被选自下列的一个或多个基团(例如，1、2、3或4个基团)取代：卤素、硝基、-CN、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、-CO2R”'、-NR”'2、-SR”'、C3-C10环烷基、5-10元杂环基或5-12元杂芳基；或R1是5-12元杂芳基，其是未取代的或被选自下列的一个或多个基团(例如，1、2、3或4个基团)取代：卤素、硝基、C1-6羟烷基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、-CO2R”'、-NR”'2、-SR”'、-S(＝O)R”'、C3-C10环烷基、5-10元杂环基、5-12元芳基或5-12元杂芳基；其中每个R”'独立地选自H、C1-6烷基、C3-10环烷基、5-10元杂环基、5-12元芳基和5-12元杂芳基。
在一些实施方式中，当Z是Cl时，R1是C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，烷基、烯基或炔基是未取代的或被选自下列的一个或多个基团(例如，1、2、3或4个基团)取代：卤素、硝基、-CN、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、-CO2R”'、-NR”'2、-SR”'、-S(＝O)R”'、C3-C10环烷基、5-10元杂环基、5-12元芳基或5-12元杂芳基；或R1是5-12元杂芳基，其是未取代的或被选自下列的一个或多个基团(例如，1、2、3或4个基团)取代：卤素、硝基、C1-6羟烷基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、-CO2R”'、-NR”'2、-SR”'、-S(＝O)R”'、C3-C10环烷基、5-10元杂环基、5-12-元芳基或5-12元杂芳基；其中每个R”'独立地选自H、C1-6烷基、C3-10环烷基、5-10元杂环基、5-12元芳基和5-12元杂芳基。
在一些实施方式中，R1是C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，烷基、烯基或炔基是未取代的或被选自下列的一个或多个基团(例如，1、2、3或4个基团)取代：卤素、硝基、-CN、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、-CO2R”'、-NR”'2、-SR”'、-S(＝O)R”'、C3-C10环烷基、5-10元杂环基、5-12元芳基或5-12元杂芳基；或R1是5-12元杂芳基，，其是未取代的或被选自下列的一个或多个基团(例如，1、2、3或4个基团)取代：卤素、硝基、C1-6羟烷基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、-CO2R”'、-NR”'2、-SR”'、-S(＝O)R”'、C3-C10环烷基、5-10元杂环基、5-12元芳基或5-12元杂芳基；其中每个R”'独立地选自H、C1-6烷基、C3-10环烷基、5-10元杂环基、5-12元芳基和5-12元杂芳基。
本发明的化合物可以包含非对称或手性中心，并且因此以不同的立体异构形式存在。意图是本发明的化合物的所有立体异构形式，包括但不限于非对映体、对映体和阻转异构体，以及其混合物比如外消旋混合物形成本发明的部分。包含一个或多个手性中心的式(I)的化合物可以以对映异构或非对映异构纯形式，或者以异构体混合物的形式使用。
本发明包含上面限定的本发明的化合物的所有几何和位置异构体。例如，如果本发明的化合物含有双键或稠环，则其顺式和反式形式以及其混合物包含在本发明的范围内。单一位置异构体和位置异构体的混合物也在本发明的范围内。
本发明的化合物可以以非溶剂化以及药学上可接受的溶剂比如水、乙醇等的溶剂化形式存在，并且意图是本发明包含溶剂化和非溶剂化形式二者。
本发明的化合物可以以不同的互变异构形式存在，并且所有这样的形式包含在本发明的范围内。术语“互变异构体”或“互变异构形式”指的是经由低能垒可互相转换的不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(也已知为质子移变互变异构体)包括经由质子的迁移的互变现象，比如酮-烯醇互变异构化。价互变异构体包括通过重组一些价电子的互变现象。
本发明的化合物可以根据在WO 2013/068769中教导的反应方案或者通过其类似方案来制备。本发明的化合物也可以通过在下面的实施例中描述的合成方法，或者通过对这些方法的类似方法来制备。
式(I)的苯并咪唑可以转化为其药学上可接受的盐，并且盐可以通过常规方法转化为游离化合物。例如，式(I)的苯并咪唑可以与药学上可接受的酸接触以形成药学上可接受的盐。药学上可接受的盐是具有药学上可接受的酸或碱的盐。
药学上可接受的酸包括无机酸和有机酸二者，无机酸比如盐酸、硫酸、磷酸、焦磷酸、氢溴酸或硝酸，有机酸比如柠檬酸、富马酸、马来酸、苹果酸、抗坏血酸、琥珀酸、酒石酸、苯甲酸、乙酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸或对甲苯磺酸。药学上可接受的碱包括碱金属(例如钠或钾)和碱土金属(例如钙或镁)氢氧化物，和有机碱比如烷基胺、芳烷基胺和杂环胺。
本发明的化合物在生物学测试中已经被发现是呼吸道合胞体病毒(RSV)的抑制剂。这些化合物因此是治疗上有用的。因此，本发明进一步提供了为上面限定的式(I)的苯并咪唑的化合物，或其药学上可接受的盐，其用于通过疗法治疗人或动物体的方法中。本发明还提供了上面限定的本发明的化合物，其用于治疗或预防RSV感染的方法中。仍进一步地，本发明提供了上面限定的本发明的化合物在制造用于治疗或预防RSV感染的药物中的用途。遭受RSV感染或对RSV感染敏感的对象因而可以通过如此方法治疗：该方法包括对其施用上面限定的本发明的化合物。对象的病症因而可以改善或减轻。
RSV感染通常是呼吸道感染。RSV感染可以是儿童中的感染，例如十岁以下的儿童或者两岁以下的婴幼儿。在一个实施方式中，本发明提供了上面限定的化合物，其用于治疗或预防儿科患者中的RSV感染。可选地，感染可以是成年人或老年人中的感染，例如超过60岁的成年人、超过70岁的成年人或超过80岁的成年人。本发明进一步提供了用于治疗或预防老年患者中RSV感染的化合物。
RSV感染可以是免疫功能不全的个体或者遭受COPD或CHF的个体中的感染。在另一个实施方式中，RSV感染是非缺乏免疫力的个体中的感染，例如在其它方面健康的个体。
本发明的化合物可以以多种剂型被施用，例如以片剂、胶囊剂、糖或膜包衣片、液体溶液或悬浮液的形式口服，或者肠胃外地，例如肌肉内、静脉内或皮下。化合物因此可以通过注射、输注，或通过吸入或雾化(nebulaisation)给予。化合物优选地通过口服施用给予。
剂量取决于许多因素，包括患者的年龄、体重和状况以及施用途径。每日剂量可以在宽范围内改变并且将根据每种具体情况中的个体要求进行调节。但是，通常，当化合物单独地被施用至成年人时，适合于每种施用途径的剂量是0.0001至650mg/kg，更通常地在0.001至10mg/kg体重的范围内，例如0.01至1mg/kg。这样的剂量可以每日给予例如1到5次。对于静脉内注射，适合的每日剂量是0.0001至1mg/kg体重，优选地0.0001至0.1mg/kg体重。每日剂量可以作为单一剂量或者根据分开的剂量方案被施用。
单位剂型比如片剂或胶囊剂将通常包含1-250mg的活性成分。例如，式(I)的化合物可以以100-250mg之间的剂量，每天一次、每天两次或三次施用给人患者。例如，式(I)的化合物可以以100-250mg之间的剂量，每天一次、每天两次或三次施用给人患者。
式(I)的化合物和其药学上可接受的盐可以以它们自己使用。可选地，它们可以以药学组合物的形式施用。本发明因此也提供了药物组合物，其包括上文限定的式(I)的化合物和其药学上可接受的盐，联合药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体。选择和制备适合的药物制剂的常规程序在例如"Pharmaceuticals-The Science of Dosage Form Designs",M.E.Aulton,Churchill Livingstone,1988中描述。
取决于施用模式，药物组合物将优选地包括0.05到99％w(重量百分比)、更优选地0.05到80％w、仍更优选地0.10到70％w、并且甚至更优选地0.10到50％w的活性成分，所有重量百分比基于总的组合物。
本发明进一步提供了用于制备本发明的药物组合物的方法，其包括将上文限定的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体混合。
本发明的化合物可以以多种剂型施用。因而，它们可以被口服施用，例如作为片剂、糖锭、锭剂、水性或油性悬浮液、溶液、可分散的粉末或颗粒剂。本发明的化合物也可以肠胃外通过输注技术或通过吸入或雾化施用，不论皮下、静脉内、肌肉内、胸骨内、经皮。化合物也可以作为栓剂被施用。
本发明的药物组合物的固体口服形式可以包含，与活性化合物一起，稀释剂例如乳糖、右旋糖、蔗糖、纤维素、玉米淀粉或马铃薯淀粉；润滑剂例如二氧化硅、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁或钙、和/或聚乙二醇；粘合剂例如淀粉、阿拉伯树胶、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮；崩解剂例如淀粉、藻酸、藻酸盐或羟甲基淀粉钠；泡腾合剂；染料；甜味剂；润湿剂例如卵磷脂、聚山梨醇酯、十二烷基硫酸盐；和一般而言，在药物制剂中使用的无毒性和药学上可接受的非活性物质。这样的药物制品可以以已知的方式制造，例如，通过混合、制粒、压片、糖包衣或膜包衣过程。
用于口服施用的液体分散剂可以是糖浆剂、乳剂和悬浮液。糖浆剂可以包含载体，例如，蔗糖或具有甘油和/或甘露醇和/或山梨醇的蔗糖。
悬浮液和乳剂可以包含载体，例如天然树胶、琼脂、藻酸钠、果胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素或聚乙烯醇。用于肌肉内注射的悬浮液或溶液可以包含，与活性化合物一起，药学上可接受的载体，例如无菌水、橄榄油、油酸乙酯、二醇类例如丙二醇，并且如果需要，适合量的盐酸利多卡因。悬浮液的进一步适合的载体包括无菌水、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚山梨醇酯80、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、气溶胶AOT(即l,2-双(2-乙基己氧基羰基)乙磺酸钠)、普郎尼克F127和/或captisol(即磺丁醚-β-环糊精)。
本发明的化合物可以，例如，被配制为载体中的水性悬浮液，所述载体选自：
(i)0.5％w/v羟丙基甲基纤维素(HPMC)/0.1％w/v聚山梨醇酯80；
(ii)0.67％w/v聚乙烯吡咯烷酮(PVP)/0.33％w/v气溶胶AOT(l,2-双(2-乙基己氧基羰基)乙磺酸钠)；
(iii)1％w/v普郎尼克F 127；和
(iv)0.5％w/v聚山梨醇酯80。
载体可以通过对于本领域技术人员而言已知的标准程序来制备。例如，载体(i)到(iv)中的每个可以通过如下过程制备：称量需要量的赋形剂置于适合的容器中，加入大约80％的最终体积的水并且磁力搅拌直到形成溶液。然后载体以及水补足体积。式I的化合物的水性悬浮液可以通过如下过程制备：称量需要量的式I的化合物置于适合的容器中，加入100％的需要量的载体并磁力搅拌。
用于注射或输注的溶液可以包含载体，例如无菌水，或者优选地它们可以是无菌、水性、等渗盐溶液的形式。
本发明的化合物也可以连同用于治疗病毒感染的其它化合物一起被施用。因而，本发明进一步涉及组合疗法，其中本发明的化合物、或其药学上可接受的盐、或包含本发明的化合物的药物组合物或制剂与另外的一种或多种治疗剂同时地或顺序地或作为组合制品被施用，用于治疗或预防病毒感染，尤其是被RSV引起的感染。
在本文中，在术语“组合”被使用的地方，其将被理解为指同时、分开或顺序施用。在本发明的一个方面，“组合”指同时施用。在本发明的另一个方面，“组合”指分开施用。在本发明的进一步方面，“组合”指顺序施用。在施用是顺序的或分开的地方，施用第二成分的延迟不应当是例如失去组合的有益效果。
用于组合疗法的适合的治疗剂包括
(i)RSV核壳(N)-蛋白抑制剂；
(ii)其它RSV蛋白抑制剂，比如抑制磷蛋白(P)蛋白和大(L)蛋白的那些；
(iii)抗RSV单克隆抗体，比如F-蛋白抗体；
(iv)免疫调节toll样受体化合物；
(v)其它呼吸道病毒抗病毒药，比如抗流感病毒和抗鼻病毒化合物；和/或
(vi)抗炎化合物。
RSV核壳(N)-蛋白在病毒转录和复制中发挥关键作用，介导基因组RNA和病毒编码的RNA依赖性RNA聚合酶之间的相互作用。RSV P-和L-蛋白是RSV的病毒编码的RNA依赖性RNA聚合酶的成分。
根据本发明的进一步的方面，提供了上文限定的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其与上面的(i)到(vi)中列举的治疗剂中的一种或多种组合用于治疗RSV。
下面的实施例阐明本发明。但是，它们不以任何方式限制本发明。
实施例
制备实施例1
1,3-二乙基-2-(4-氟-2-硝基苯基)丙二酸酯
向1,4-二氟-2-硝基-苯(10.06g,63.23mmol)和二乙基丙二酸酯(13.58mL,88.99mmol)在50ml二甲基甲酰胺的溶液中在室温下在氮气气氛下缓慢地加入36.4g碳酸铯。搅拌悬浮液持续48h，然后加入更多的二甲基甲酰胺(20ml)和二乙基丙二酸酯(2mL)，并在室温下进一步搅拌混合物持续24h。然后在真空下浓缩反应混合物并利用正庚烷共沸。加入水(250ml)并利用乙酸乙酯(4x75ml)萃取。有机相用水(1x300ml)洗涤、分离、利用硫酸镁干燥、过滤并在真空下浓缩以得到18.9g(99％)的为黄色油状物的期望产物。
LCMS:M/Z[M+H]+:299.96
1H-NMR:1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.79(dd,J＝8.2,2.7Hz,1H),7.63–7.51(m,1H),7.44–7.33(m,1H),5.27(s,1H),4.27(qd,J＝7.1,2.2Hz,5H),4.21(d,J＝7.1Hz,1H),3.36(d,J＝1.1Hz,0H),1.34–1.25(m,9H)
13C-NMR:13C NMR(126MHz,cdcl3)δ167.00,166.56,162.68,160.67,133.14,133.07,124.24,124.20,120.77,120.60,112.91,112.70,77.26,77.21,77.01,76.75,62.36,61.44,53.74,41.66,14.02,13.94
制备实施例2
2-(4-氟-2-硝基苯基)乙酸乙酯
将二乙基2-(4-氟-2-硝基苯基)丙二酸酯(18.g,60.15mmol)、氯化锂(5.1g,120.3mmol)在二甲基亚砜(150mL)和水(1.08mL,60.15mmol)中的混合物在搅拌的同时在100℃下加热16小时。使反应混合物冷却至室温，加入水(100ml)然后利用乙酸乙酯(150ml)萃取混合物。水层进一步利用乙酸乙酯(2x75ml)萃取并且合并的有机层用盐水(100ml)洗涤、利用硫酸镁干燥、过滤并在真空下蒸发以留下为黄色油状物的期望产物(16g,94％)。该粗品包含有20％的起始原料并且直接用于下个步骤中。
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.86(dd,J＝8.4,2.6Hz,1H),7.39–7.30(m,2H),4.18(q,J＝7.1Hz,2H),4.00(s,3H),1.27(t,J＝7.2Hz,5H)
制备实施例3
6-氟-2,3-二氢-1H-吲哚-2-酮
在氮气气氛下，将铁屑(10.22g,183.11mmol)分批地加入到来自制备实施例2的2-(4-氟-2-硝基-苯基)乙酸乙酯(13.g,45.78mmol)在乙酸(200mL)的溶液中。将反应混合物在80℃下搅拌48小时。使反应混合物冷却至室温、通过硅藻土过滤、用乙酸乙酯(100ml)洗涤并且在真空下浓缩以留下褐色固体。将其溶解在乙酸乙酯(150ml)中并利用饱和的碳酸氢钠水溶液(2x75ml)洗涤。有机层利用硫酸镁干燥并在减压下浓缩。该固体利用醚研制并过滤以得到固体(4.0g)(58％)。
滤液被蒸发并且残渣通过柱层析法(二氧化硅25g，乙酸乙酯：石油醚15:85的梯度至80:20)纯化以得到淡黄色固体第二收获(crop)(1.5g,22％)。
1H-NMR:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.46(s,1H),7.19(dd,J＝8.1,5.7Hz,1H),6.71(ddd,J＝10.3,8.1,2.5Hz,1H),6.61(dd,J＝9.3,2.4Hz,1H),3.43(s,2H)
1H-NMR:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.46(s,1H),7.25–7.11(m,1H),6.71(ddd,J＝10.4,8.2,2.5Hz,1H),6.61(dd,J＝9.3,2.4Hz,1H),3.43(t,J＝1.5Hz,2H)
制备实施例4
6’氟-1’,2’-二氢螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’-酮
向来自制备实施例3的6-氟-2,3-二氢-1H-吲哚-2-酮(3.g,19.85mmol)和二异丙基胺(5.84mL,41.68mmol)在四氢呋喃(30mL)中的溶液中在氮气下在-40℃下在30分钟内逐滴加入正丁基锂(在正己烷中的2.5M溶液，31.76mL，79.4mmol)。在冰浴中使混合物升温至0℃。向该混合物中逐滴加入1,2-二溴乙烷(5.13mL,59.55mmol)在THF(10ml)中的溶液。然后将反应混合物在室温下搅拌48小时，为浅褐色悬浮液。向混合物中小心地加入氯化铵的饱和水溶液(5ml，然后200ml)。利用乙酸(4x75ml)萃取混合物。合并有机层并用盐水(1x150ml)洗涤，使用硫酸镁干燥，过滤然后在真空下浓缩以得到4g橙色-浅褐色固体。将该物质与来自重复反应的产物合并，然后使用快速色谱法(100g二氧化硅，利用石油醚：乙酸乙酯为100:0到40:60的梯度洗脱)进行纯化以得到期望产物6.31g(89％)。
LCMS:M/Z[M+H]+:178.2
1H-NMR:1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ9.18(s,1H),6.88–6.59(m,3H),1.76(m,J＝4.4,4.0Hz,2H),1.53(m,J＝4.3Hz,2H)
制备实施例5
N-[[2-(氯甲基)-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-1,3-苯并二唑-5-基]甲基]氨基甲酸酯
向N-[[2-(羟基甲基)-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-1,3-苯并二唑-5-基]甲基]氨基甲酸叔丁基酯(根据在WO2010/103306中陈述的步骤获得的；960mg，2.48mmol)在四氢呋喃(20mL)中的悬浮液中加入二异丙基乙胺(1.29mL,7.43mmol)并且将该悬浮液在N2下搅拌5分钟。将该悬浮液使用冰浴冷却至0℃并且在5分钟内逐滴加入甲磺酰氯(0.25mL,3.22mmol)。通过移除冰浴将反应升温至室温并在N2下搅拌过夜。将水(8ml)逐滴加入至混合物并且在真空下去除溶剂。进一步加入水(60ml)并且利用乙酸乙酯(1x75ml)然后(3x25ml)萃取残渣。合并有机相并利用柠檬酸溶液(1x35ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(1x60ml)洗涤，利用硫酸镁干燥，过滤并在真空下浓缩以得到1.015g的深色粘性粗品。
制备实施例6
N-[(2-[(6'-氟-2'-氧-1’,2’-二氢螺[环丙烷-1,3'-吲哚]-1'-基甲基]-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-1,3-苯并二唑基(benzodiazyl))甲基]氨基甲酸叔丁基酯
向来自制备实施例4的6'-氟-1,2-螺[环丙烷-1,3'-吲哚]-2'-酮(487.44mg,2.75mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)的溶液中在0℃下在氮气下一次性加入氢氧化钠(0.11mL,2.75mmol)。一旦被加入，移去冰浴并且浑浊溶液在室温下搅拌1小时。向该混合物中在5分钟内在室温下逐滴加入在制备实施例5中获得的粗品N-[[2-(氯甲基)-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-1,3-苯并二唑-5-基]甲基]氨基甲酸酯(1015.mg，2.5mmol；在没有进一步纯化的情况下使用)在DMF(4ml)中的溶液。将混合物在室温下搅拌16小时。利用水(100ml)淬灭反应并且利用乙酸乙酯(3x75ml)萃取。合并的有机相利用水(1x100ml)、盐水(120ml)洗涤，然后利用硫酸镁干燥并且在减压下蒸发。粗品油状物通过利用石油醚：乙酸乙酯(100:0到0:100的梯度)洗脱的快速柱层析法(25g二氧化硅)进行纯化。包含馏分的产物在真空下蒸发并且进一步利用石油醚/乙酸乙酯(4:1)(10ml)研制，过滤并在真空下干燥以得到1030mg(75％)的为米色固体的期望产物。
制备实施例5和6共同得到75％的产率。
LCMS:M/Z[M+H]+:547.0
1H-NMR:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.55(d,J＝8.3Hz,1H),7.45(s,1H),7.34(t,J＝6.3Hz,1H),7.22–7.12(m,2H),7.06(dd,J＝8.2,5.4Hz,1H),6.81(ddd,J＝10.3,8.3,2.4Hz,1H),5.29(s,2H),4.35(t,J＝7.7Hz,2H),4.19(d,J＝5.9Hz,2H),2.33(ddd,J＝16.6,7.8,4.2Hz,2H),1.84(dd,J＝10.2,5.9Hz,2H),1.68(q,J＝3.9,3.4Hz,2H),1.58(q,J＝4.2,3.8Hz,2H),1.38(s,9H)
13C-NMR:13C NMR(126MHz,CDCl3)δ177.08,163.27,161.32,148.40,143.05,142.96,142.59,134.48,133.84,127.54,125.29,125.27,123.52,119.10,119.03,118.96,109.63,109.22,109.04,99.69,99.46,77.24,77.19,76.99,76.73,44.85,42.73,38.22,31.23,30.99,28.42,26.68,22.65,22.62,22.60,19.56
制备实施例7
三甲基-[2-(吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基甲氧基)乙基]硅烷
将在矿物油中的氢化钠60％分散体(1.34g,33.52mmol)在0℃下分批加入到1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(3.3g,27.93mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(25mL)中的溶液中，并且使反应混合物在0℃下搅拌1小时。在那个时间之后，逐滴加入2-(氯甲氧基)乙基-三甲基硅烷(5.93mL,33.52mmol)，维持低于10℃的反应的内部温度。使反应混合物缓慢地升温至室温。1h后的LCMS显示反应完全，其中预期产物在Rt＝5.18min(100-500MW，7min方法)时出现，m/z 249[M+H]+。利用水(200ml)淬灭反应并萃取入EtOAc(200ml)中。有机层利用盐水(3x100ml)洗涤，利用MgSO4干燥并在真空中蒸发以得到为绿色-黄色油状物的粗产物(8.31g)，通过利用DCM:MeOH(100:0到97:3)洗脱的快速色谱法(Biotage,50g)进行纯化以得到两批期望产物，为浅色油状物(4.13g)和透明油状物(3.35g)。
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.35(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),7.94(d,J＝7.7Hz,1H),7.36(d,J＝3.6Hz,1H),7.11(dd,J＝7.9,4.7Hz,1H),6.54(d,J＝3.6Hz,1H),5.72(s,2H),3.61-3.50(m,2H),0.96-0.86(m,2H),-0.06(s,9H)
制备实施例8
1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-3H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮
将三甲基-[2-(吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基甲氧基)乙基]硅烷(3.36g,13.51mmol)在1,4-二
Figure BDA0001314089100000201
烷(30mL)中的溶液逐滴加入到三溴化吡啶
Figure BDA0001314089100000202
(10.5g,32.83mmol)在1,4-二
Figure BDA0001314089100000203
烷(30mL)中的搅拌悬浮液。将反应混合物在室温下搅拌3小时。利用水(100ml)淬灭反应混合物并萃取入EtOAc(2x100ml)。有机层利用盐水(2x100ml)洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并在真空中蒸发以得到为金色油状物的预期产物3,3-二溴-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮(4.92g)：
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.30(dd,J＝5.2,1.6Hz,1H),7.87(dd,J＝7.4,1.6Hz,1H),7.15(dd,J＝7.4,5.1Hz,1H),5.32(d,J＝0.9Hz,2H),3.77；3.68(m,2H),0.98(dd,J＝9.0,7.6Hz,2H),0.01-0.03(m,9H)
将锌粉(5.85g,89.53mmol)加入到3,3-二溴-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮(3.78g,8.95mmol)在四氢呋喃(50mL)中的溶液并加入氯化铵盐溶液(15.mL,8.95mmol)，并且使反应混合物在20℃下搅拌4小时。LCMS和TLC分析(石油醚：EtOAc，3:1)显示完全反应。
过滤反应混合物并在真空中浓缩，并且残渣在EtOAc(100ml)和水(100ml)之间分配，其导致形成白色沉淀。通过硅藻土过滤两层并分离。水层利用EtOAc(2x100ml)萃取，合并的有机层利用盐水(100ml)洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并在真空中蒸发以得到粗产物，其通过利用石油醚：EtOAc(75:25到50:50)洗脱的快速色谱法(Biotage,50g)进行纯化以得到为透明油状物的产物(1.7g)，其在静置后固化为米色固体。
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.23(d,J＝5.4Hz,1H),7.52(ddd,J＝7.6,2.3,1.1Hz,1H),6.99(dd,J＝7.3,5.3Hz,1H),5.27(s,2H),3.70(dd,J＝9.0,7.5Hz,2H),3.60(s,2H),1.04-0.92(m,2H),-0.01(s,9H)
LCMS洁净产物在Rt＝3.99min(7min方法)处，m/z 264.9[MH]+
制备实施例9
1'-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-螺[环丙烷-1,3'-吡咯并[2,3-b]吡啶]-2'-酮
向1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-3H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮(1.22g,4.61mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(15mL)的溶液中在0℃下加入在矿物油中的氢化钠60％分散体(461.42mg,11.54mmol)，并且使反应在0℃下搅拌30min。然后，加入1,2-二溴乙烷(0.42mL,4.84mmol)并且使反应混合物缓慢地升温至室温，过夜。LCMS显示反应不完全-SM：产物比～1:2，其中预期产物在Rt＝4.62min(7min方法)处出现，m/z 290.9[MH]+。利用水(50ml)淬灭反应，萃取入EtOAc(100ml)，有机层利用盐水(3x50ml)洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并在真空中蒸发以得到为橙色油状物的粗产物，其通过利用石油醚：EtOAC(75:25到50:50)洗脱的快速色谱法(50g)进行纯化以得到为透明油状物的产物(679mg)和回收的起始原料(231mg)。
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.21(d,J＝5.3Hz,1H),7.11(d,J＝7.2Hz,1H),6.96(dd,J＝7.3,5.2Hz,1H),5.34(s,2H),3.72(dd,J＝9.0,7.5Hz,2H),1.85(q,J＝4.2Hz,2H),1.58(q,J＝4.2Hz,2H),1.06-0.94(m,2H),-0.01(s,9H)
LCMS–产物在Rt＝4.72min处，m/z 290.9[MH]+
制备实施例10
螺(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3,1'-环丙烷)-2-酮
向1'-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)螺(环丙烷-1,3'-吡咯并[2,3-b]吡啶)-2'-酮(210.mg,0.72mmol)在二氯甲烷(2mL)的溶液中加入2,2,2-三氟乙酸(1.9mL,24.81mmol)，并且使反应混合物在室温下搅拌16小时。LCMS显示中间体存在，其中SEM基团已经在Rt＝0.67min(7min方法)处断裂为RCH2OH，m/z 190.9[MH]+。挥发物在真空中去除，将残渣溶于二氯甲烷(2mL)并利用乙二胺(0.19mL,2.89mmol)处理，并且使反应混合物在室温下搅拌过夜。LCMS显示反应完全，其中预期产物在Rt＝0.88min(100-500MW,7min方法)处出现，m/z161[MH]+。反应混合物利用饱和NaHCO3水溶液稀释并萃取入二氯甲烷(5x50ml)，有机相被干燥(MgSO4)、过滤并在减压下浓缩至干燥以得到为白色固体的粗产物，其通过利用DCM:MeOH(100:0到95:5)洗脱的快速色谱法(Biotage,10g)进行纯化以得到为白色固体的最终产物(102mg)。
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.15(dd,J＝5.1,1.6Hz,1H),7.13(dd,J＝7.1,1.6Hz,1H),6.96(dd,J＝7.3,5.2Hz,1H),1.85(q,J＝4.3Hz,2H),1.59(q,J＝4.3Hz,2H)
制备实施例11
N-[[2-[(2'-氧-螺[环丙烷-1,3'-吡咯并[2,3-b]吡啶]-1'-基)甲基]-1-(4,4,4-三氟丁基)苯并咪唑-5-基]甲基]氨基甲酸叔丁基酯
向螺[1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3,1'-环丙烷]-2-酮(制备实施例10,98.mg,0.6100mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2.5mL)中的溶液中在0℃下加入氢化钠(在矿物油中60％分散体)(36.71mg,0.92mmol)，并且使反应混合物搅拌30min。接着加入N-[[2-(氯甲基)-1-(4,4,4-三氟丁基)苯并咪唑-5-基]甲基]氨基甲酸叔丁基酯(制备实施例5,248.31mg,0.6100mmol)并且使反应在周末(为了方便)升温至室温。LCMS显示反应基本上完全，其中预期中间体在Rt＝3.20min(7min方法)处出现，m/z 530[MH]+。
用水淬灭反应，用EtOAc(50ml)稀释并且有机层利用盐水(3x 50ml)洗涤，利用MgSO4干燥，过滤并在真空中蒸发。残渣通过利用DCM:MeOH(100:0到95:5)洗脱的柱层析法(Biotage,10g)进行纯化以得到为黄色油状物的产物(187mg)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.02(dd,J＝5.1,1.6Hz,1H),7.53(d,J＝8.4Hz,1H),7.47(dd,J＝7.3,1.6Hz,1H),7.32(d,J＝9.9Hz,2H),7.12(d,J＝8.3Hz,1H),7.01(dd,J＝7.3,5.3Hz,1H),5.26(s,2H),4.43(t,J＝7.4Hz,2H),4.16(d,J＝6.1Hz,2H),2.42-2.35(m,3H),2.01(q,J＝7.8Hz,2H),1.78(q,J＝4.0,3.5Hz,2H),1.66(q,J＝3.8Hz,2H),1.36(s,9H)
LCMS产物在Rt＝3.38min(7min方法)处，m/z 530[MH]+
制备实施例12
N-[[1-异戊基-2-[(2'–氧-螺[环丙烷-1,3'-吡咯并[2,3-b]吡啶]-1'-基)甲基]苯并咪唑-5-基]甲基]氨基甲酸叔丁基酯
向螺[1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3,1'-环丙烷]-2-酮(制备实施例10,90.mg,0.5600mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液在0℃下加入氢化钠(在矿物油中60％分散体)(29.22mg,0.7300mmol)，并且使反应混合物在该温度下搅拌1小时。加入N-[[2-(氯甲基)-1-异戊基-苯并咪唑-5-基]甲基]氨基甲酸叔丁基酯(根据在WO 2010/103306中陈述的过程获得的，205.6mg，0.5600mmol)，并且使反应混合物缓慢地升温至室温，过夜。LCMS显示预期产物是存在的(Rt＝3.24min m/z 490)，加上未反应的RHS(Rt＝0.88min m/z 161)和杂质(Rt＝2.37min m/z 508)。
反应混合物利用水(1ml)淬灭，用EtOAc(100ml)稀释，并且用盐水(3x 50ml)洗涤，有机层被干燥(MgSO4)、过滤并在真空中蒸发。粗品通过利用MeOH:DCM(梯度为0:100到5:95)洗脱的柱纯化(Biotage,10g)进行纯化以得到淡黄色油状物，用石油醚共沸以得到为淡黄色泡沫的最终产物，在真空下干燥至恒重(115mg)。
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.15(d,J＝5.4Hz,1H),7.85(s,1H),7.36(s,2H),7.12(dd,J＝7.4,1.5Hz,1H),6.95(dd,J＝7.4,5.3Hz,1H),5.53(s,2H),4.93(s,1H),4.43(d,J＝5.8Hz,2H),4.33(t,J＝8.1Hz,2H),1.90(q,J＝4.3Hz,2H),1.63(dq,J＝10.1,5.9,4.9Hz,5H),1.46(s,9H)
LCMS–洁净产物在Rt＝3.15min处，m/z 490[MH]+
制备实施例13
螺[1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3,1'-环丙烷]-2-酮
将盐酸1,3-二氢吡咯并[2,3-c]吡啶-2-酮(767.mg,4.49mmol)和二异丙胺(2.52mL,17.98mmol)在四氢呋喃(40mL)中的红色悬浮液中在N2下使用干冰/乙腈浴冷却至-40℃。在60min内经由注射器逐滴加入正丁基锂溶液(9.5mL,23.75mmol)。当添加完毕时，干冰/乙腈浴改变为冰浴，并且当反应温度达到0℃时，在90min内逐滴添加1,2-二溴乙烷(0.77mL,9.0mmol)在THF(5ml)中的溶液，并且THF(15ml)的进一步添加导致红色悬浮液。使反应混合物缓慢地升温至室温(在不移除冰浴的情况下)并且使其在室温下从18:30搅拌过夜。小心添加饱和NH4Cl水溶液(60ml)并分离相。利用EtOAc(5x60ml)萃取深红色的粘性水相。合并有机层，用盐水(1x50ml)洗涤，使用MgSO4干燥，通过多孔状淀土过滤并在真空下浓缩。将所得到的粗品米色固体材料(250mg)吸附至二氧化硅上并使用10g预装的Biotage柱色谱分析，利用DCM 90％和DCM/MeOH/NH3(9:1:0.2)10％的混合物以及该混合物达到100％的进一步梯度的梯度洗脱。包含产物的馏分被收集、合并并且在真空下浓缩以得到77mg的为黄褐色固体的产物。
LCMS-LCQ:M/Z[M+H]+:161.27RT:0.45min
1H-NMR:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.70(s,1H),8.33-8.02(m,2H),7.06(d,J＝4.7Hz,1H),1.70(q,J＝3.8,3.4Hz,2H),1.57(q,J＝3.8Hz,2H)
制备实施例14
N-[[1-异戊基-2-[(2'-氧螺[环丙烷-1,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1'-基)甲基]苯并咪唑-5-基]甲基]氨基甲酸叔丁基酯
向使用冰浴冷却至0℃的螺[1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3,1'-环丙烷]-2-酮(制备实施例13,77.04mg,0.4800mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液，一次性加入氢化钠(在矿物油中60％分散体)(22.74mg,0.5700mmol)并且在0℃下搅拌反应混合物1小时。将N-[[2-(氯甲基)-1-异戊基-苯并咪唑-5-基]甲基]氨基甲酸叔丁基酯(160.mg,0.4400mmol)在DMF(1ml)中的溶液在1h内逐滴缓慢加入，并且使反应混合物在室温下搅拌过夜。加入水(3ml)并且粗品材料在真空中使用正庚烷(4x12ml)浓缩以尽可能的去除DMF。添加水(60ml)并且使用EtOAc(5x20ml)萃取粗品。有机层被分离、合并、用盐水(1x50ml)洗涤、使用MgSO4干燥、通过多孔状淀土过滤并在真空下浓缩以得到粗品物质，将其利用醚研制。将所得到的固体吸附在二氧化硅上并通过快速色谱法纯化，使用10g预装的Biotage柱和从DCM 100％到具有从0％到60％的DCM/MeOH/NH3(9:1:0.2)的混合物的梯度洗脱。浓缩馏分所得到的固体使用5g Grace柱纯化，利用从100％EtOAc和从0％到100％的混合物EtOAc/MeOH(95:5)的增加梯度的梯度洗脱。这得到为白色固体的标题化合物(62mg)。
LCMS-LCQ:M/Z[M+H]+:490.08RT:2.57min
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.73(s,1H),8.31(d,J＝19.9Hz,1H),7.68(s,1H),6.80(s,1H),5.34(s,2H),4.89(s,1H),4.44(s,2H),4.23(dd,J＝20.0,12.8Hz,2H),2.24-1.85(m,3H),1.69(s,4H),1.48(s,12H),1.38-1.13(m,12H),0.97(d,J＝6.2Hz,7H)
制备实施例15
2-(氯甲基)-1-四氢吡喃-4-基-苯并咪唑-5-腈
将2-氯-1,1,1-三乙氧基-乙烷(2.17mL,12.66mmol)和3-氨基-4-(四氢吡喃-4-基氨基)苄腈(275.mg,1.27mmol)的混合物加热至80℃持续1h。LCMS显示产物和中间体。过量的反应物在真空下去除并且粗品通过柱色谱法纯化(SiO2 10g，洗脱液：20％EtOAc在石油醚中到100％EtOAc)。收集的第二馏分为期望的产物，其为米色固体(100mg)。
LCMS-LCQ Rt:2.08m/z:276[M+H]
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.37-7.31(m,1H),6.95(s,1H),6.79(d,J＝8.3Hz,1H),5.04(d,J＝8.2Hz,1H),4.36-4.29(m,2H),4.08(s,2H),3.89-3.82(m,2H),3.61(d,J＝11.2Hz,1H),3.42(t,J＝11.7Hz,2H),1.83(d,J＝12.0Hz,2H),1.57-1.44(m,2H),1.36-1.27(m,3H)
收集的第一馏分为中间体，其为白色固体(230mg)，将其悬浮在EtOH(3ml)中并加热4h。然后蒸发溶剂以留下褐色固体，其利用Et2O研制并过滤固体以得到更多量的期望产物(87mg)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.22(d,J＝1.6Hz,1H),7.96(d,J＝8.5Hz,1H),7.65(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),5.19(s,3H),4.79(tt,J＝12.5,4.6Hz,2H),4.05(dd,J＝11.6,4.5Hz,3H),3.55(td,J＝11.7,2.1Hz,3H),2.46-2.31(m,4H),1.94-1.82(m,3H)
LCMS-LCQ Rt:1.94m/z:276[M+H]
制备实施例16
2-[(6'-氟-2'-氧-螺[环丙烷-1,3'-二氢吲哚]-1'-基)甲基]-1-四氢吡喃-4-基-苯并咪唑-5-腈
将6'-氟[螺环丙烷-1,3'-二氢吲哚]-2'-酮(制备实施例3,128.5mg,0.7300mmol)和2-(氯甲基)-1-四氢吡喃-4-基-苯并咪唑-5-腈(制备实施例15,200.mg,0.7300mmol)以及碳酸铯(354.5mg,1.09mmol)在乙腈(10mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。在真空中去除挥发物，残渣在水(20ml)中搅拌并且过滤悬浮液以留下灰色固体，其然后利用Et2O研制并过滤固体(228mg)。
LCMS-MDAP Rt:19.0m/z:417[M+H]
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.18(s,1H),7.90(d,J＝8.5Hz,1H),7.59(d,J＝8.5Hz,1H),7.12-7.02(m,2H),6.80(t,J＝8.7Hz,1H),5.43(s,2H),4.84(t,J＝12.6Hz,1H),4.03(dd,J＝12.3,4.3Hz,2H),3.51-3.44(m,2H),2.43-2.33(m,2H),1.82-1.73(m,2H),1.69(d,J＝4.3Hz,2H),1.57(q,J＝4.3,3.7Hz,2H)
制备实施例17
N-(4-氯-2-硝基-苯基)四氢吡喃-4-胺
将5-氯-2-氟硝基苯(3.5g,19.94mmol)、四氢吡喃-4-胺(2.29ml,21.93mmol)和碳酸钾(5.51g,39.88mmol)在MeCN(100mL)中的混合物在周末在25℃下搅拌，然后加热至50℃直到LCMS显示反应完全。过滤反应混合物并用EtOAc洗涤，并浓缩至干燥以留下橙色固体(5.1g)。
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.20(d,J＝2.6Hz,1H),8.06(d,J＝7.3Hz,1H),7.38(dd,J＝9.2,2.6Hz,1H),6.85(d,J＝9.2Hz,1H),4.03(dt,J＝12.1,3.8Hz,2H),3.77-3.67(m,1H),3.63-3.53(m,2H),2.12-2.03(m,2H),1.68(dtd,J＝14.1,10.2,4.1Hz,2H)
LCMS Rt:4.31m/z:257[M+H]
制备实施例18
4-氯-N1-四氢吡喃-4-基-苯-1,2-二胺
将碳酸钾(16.48g,119.21mmol)和连二硫酸钠(27.67g,158.95mmol)在水(30mL)中的溶液逐滴加入到N-(4-氯-2-硝基-苯基)四氢吡喃-4-胺(5.1g,19.87mmol)在乙腈(70ml)和水(30ml)的溶液中，并且反应混合物在室温下搅拌大约48h。
LCMS Rt:1.97m/z:227[M+H]
将EtOAc(100ml)加入到反应，分离层并且用EtOAc(2x50ml)进一步萃取水层。合并的有机层用饱和盐水溶液(1x 60mL)洗涤。干燥(MgSO4)有机层并在减压下浓缩至干燥以留下褐色固体(4g)并且粗品通过柱层析法(SiO2 25g，洗脱液50％EtOAc在PE中到100％EtOAc)纯化以得到标题化合物(2.0g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ6.54(d,J＝2.2Hz,1H),6.49-6.38(m,2H),4.83(s,2H),4.29(d,J＝7.6Hz,1H),3.86(dt,J＝11.6,3.3Hz,2H),3.39(td,J＝11.3,2.2Hz,3H),1.92-1.83(m,2H),1.37(qd,J＝11.3,4.2Hz,2H).LCMS-LCQ Rt:1.79m/z:227[M+H]
制备实施例19
5-氯-2-(氯甲基)-1-四氢吡喃-4-基-苯并咪唑
将4-氯-N1-四氢吡喃-4-基-苯-1,2-二胺(1.g,4.41mmol)和2-氯乙酸(0.63g,6.62mmol)在4M HCl(50mL)中的混合物加热至60℃直到LCMS显示完全反应(72h)。使反应混合物冷却至室温并且形成的沉淀通过过滤收集并且利用水(2x50ml)洗涤。白色残渣用NaHCO3的饱和溶液处理并且产物用EtOAc(3x100ml)(微溶的)萃取，干燥(MgSO4)并且蒸发溶剂以留下浅褐色固体(658mg,N2006-173-1)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.78(d,J＝8.8Hz,1H),7.71(d,J＝2.1Hz,1H),7.29(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),5.15(s,2H),4.74(tt,J＝12.2,4.4Hz,1H),4.05(dd,J＝11.5,4.5Hz,2H),3.54(td,J＝11.9,2.0Hz,2H),2.45-2.34(m,2H),1.88-1.80(m,2H)
LCMS-LCQ Rt:3.24m/z:285[M+]
制备实施例20
4-(((1R,4R)-4-羟基环己基)氨基)-3-硝基苄腈
在装配有回流冷凝器的烧瓶中，将盐酸反式-4-氨基环己醇(2.70g,17.80mmol)悬浮在异丙醇(15ml)中。向该搅拌的悬浮液中缓慢地加入三乙胺(4.40ml,31.49mmol)，接着加入4-氯-3-硝基苄腈(2.50g,13.69mmol)。所得到的黄色悬浮液在65℃下加热36h，使其冷却至室温，然后向反应混合物中加入水(10ml)。所得到的沉淀通过过滤收集并且相继地用水和异丙醇洗涤，以得到为黄色结晶固体的4-(((1R,4R)-4-羟基环己基)氨基)-3-硝基苄腈(3.28g,12.55mmol,92％)。所得到的固体进一步通过从热乙醇中重结晶而纯化。
m/z 262.2[MH]+
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.49(s,1H),8.18(d,J＝7.8Hz,1H),7.79(d,J＝9.0Hz,1H),7.26(d,J＝9.1Hz,1H),4.63(s,1H),3.67(dtd,J＝14.9,10.4,4.0Hz,1H),3.57-3.41(m,1H),2.05-1.88(m,2H),1.89-1.75(m,2H),1.53-1.19(m,4H)
制备实施例21
3-氨基-4-(((1R,4R)-4-羟基环己基)氨基)苄腈
向充满氮气的烧瓶中相继地添加来自制备实施例20的4-(((1R,4R)-4-羟基环己基)氨基)-3-硝基苄腈(1.31g,5.01mmol)、10％钯碳(0.131g)和甲醇(40ml)。烧瓶然后充满氢并且使混合物在氢气气氛(氢气球)下搅拌。3h后，通过过滤去除Pd/C 10％并且在真空中浓缩滤液。利用二氧化硅的色谱法(二氯甲烷/乙醇/氨，200/8/1)提供了为灰白色结晶固体的3-氨基-4-(((1R,4R)-4-羟基环己基)氨基)苄腈(0.253g，1.09mmol，22％)。
m/z 232.2[MH]+
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ6.89(dd,J＝8.2,2.0Hz,1H),6.75(d,J＝2.0Hz,1H),6.49(d,J＝8.2Hz,1H),5.02(d,J＝7.4Hz,1H),4.94(s,2H),4.57(d,J＝4.3Hz,1H),3.44(d,J＝11.8Hz,2H),3.24(ddd,J＝10.6,7.2,3.7Hz,1H),1.94(dd,J＝11.8,4.1Hz,3H),1.89-1.79(m,3H),1.35-1.19(m,5H)
制备实施例22
2-(氯甲基)-1-((1R,4R)-4-羟基环己基)-1H-苯并[d]咪唑-5-腈
在装配有回流冷凝器的烧瓶中，将2-氯-1,1,1-三乙氧基乙烷(544μl,2.85mmol)立即加入到来自制备实施例21的3-氨基-4-(((1R,4R)-4-羟基环己基)氨基)苄腈(0.220g,0.95mmol)在乙醇(10ml)的溶液中。将所得到的溶液在70℃下加热24小时，然后加入更多的2-氯-1,1,1-三乙氧基乙烷(544μl,2.85mmol)并且加热持续进一步的24h。将所得到的溶液冷却至室温并且在真空中去除溶剂。利用二氧化硅的色谱法(二氯甲烷/乙醇/氨，200/8/1)提供了为白色结晶固体的2-(氯甲基)-1-((1R,4R)-4-羟基环己基)-1H-苯并[d]咪唑-5-腈(0.251g,0.86mmol,91％)。
m/z 289.9[MH]+
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.20-8.14(m,1H),8.01(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),7.65-7.57(m,1H),5.16(d,J＝1.9Hz,2H),4.74(s,1H),4.47(tt,J＝12.5,4.1Hz,1H),3.71(tt,J＝10.4,4.3Hz,1H),2.26(ddt,J＝16.3,12.4,6.2Hz,2H),2.05-1.93(m,2H),1.92-1.82(m,2H),1.51-1.38(m,2H)
制备实施例23
2-((6'-氟-2'-氧螺[环丙烷-1,3'-二氢吲哚]-1'-基)甲基)-1-((1R,4R)-4-羟基环己基)-1H-苯并[d]咪唑-5-腈
向来自制备实施例4的6'-氟螺[环丙烷-1,3'-二氢吲哚]-2'-酮(0.084g,0.475mmol)在乙腈(5ml)中的溶液中相继地加入1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯(142μl,0.95mmol)和来自制备实施例22的2-(氯甲基)-1-((1'R,4'R)-4'-羟基环己基)-1H-苯并[d]咪唑-5-腈(0.165g,0.57mmol)。将所得到的悬浮液在90℃下加热2h。使所得到的深紫色溶液冷却至室温，然后加入水(20ml)。所得到的沉淀通过过滤收集，用水洗涤并且通过利用二氧化硅的色谱法(100％乙酸乙酯)进行纯化，得到为白色结晶固体的2-((6'-氟-2'-氧螺[环丙烷-1,3'-二氢吲哚]-1'-基)甲基)-1-((1R,4R)-4-羟基环己基)-1H-苯并[d]咪唑-5-腈(0.165g,0.38mmol,67％)。
m/z 431.0[MH]+
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.17(d,J＝1.7Hz,1H),7.95(d,J＝8.6Hz,1H),7.56(dd,J＝8.6,1.6Hz,1H),7.09-7.01(m,2H),6.79(ddd,J＝10.3,8.3,2.4Hz,1H),5.38(s,2H),4.72(d,J＝4.4Hz,1H),4.51(s,1H),3.72-3.60(m,1H),2.27-2.16(m,2H),1.92(d,J＝12.2Hz,2H),1.70(dt,J＝6.9,4.2Hz,4H),1.58(q,J＝3.8Hz,2H),1.42-1.29(m,2H)
实施例1
1’-{[5-(氨甲基)-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基]甲基}-6’-氟-1’,2’-二氢螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’-酮
向来自制备实施例6的N-[(2-[(6'-氟-2'-氧-1’,2’-二氢[螺环丙烷-1,3'-吲哚]-1'-基甲基]-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-1,3-苯并二唑基)甲基]氨基甲酸叔丁基酯(1030mg,1.88mmol)在二氯甲烷(3.5mL)中的溶液在氮气下加入氯化氢溶液(2M，在Et2O中)(12.54mL,25.08mmol)。粉红色/白色固体沉淀几乎立即形成并且不均匀混合物在室温下搅拌6小时。然后在真空下在室温下浓缩反应混合物，并且进一步利用3x 20ml DCM共沸。对粗产物进行超声处理并且利用二乙基醚(2x15ml，然后3x 10ml)研制。溶剂通过倾析去除并且进一步利用10ml醚研制。过滤混合物并且干燥以得到865mg的为灰白色固体的期望产物，其为粗HCl盐(95％粗产率)。
粗HCl盐在乙酸乙酯(80ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(80ml)之间分配。分离有机层并且进一步利用乙酸乙酯(3x30ml)萃取水相。合并有机层，利用硫酸镁干燥，过滤并在真空下浓缩。使用快速色谱法(25g预装的Biotage柱，二氧化硅吸附的材料并且利用二氯甲烷/乙醇/氨(100:0:0梯度到95:5:1)洗脱)纯化残渣以得到539mg(65％产率)的为白色固体的期望产物游离碱。
LCMS:M/Z[M+H]+:447.10
1H-NMR:1H NMR(500MHz,DMSOd6)δ7.56(s,1H),7.51(d,J＝8.3Hz,1H),7.23(d,J＝8.3Hz,1H),7.19–7.12(m,1H),7.06(dd,J＝8.3,5.3Hz,1H),6.85–6.76(m,1H),5.28(s,2H),4.35(t,J＝7.5Hz,2H),3.77(s,2H),2.32(dt,J＝21.6,8.1Hz,2H),1.83(p,J＝8.1Hz,2H),1.67(q,J＝3.9,3.4Hz,2H),1.57(q,J＝4.2,3.7Hz,2H)
实施例2
1’-{[5-(氨甲基)-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基]甲基}-6’氟-1’,2’-二氢螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’-酮，盐酸盐
向来自实施例1的1’-{[5-(氨甲基)-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基]甲基}-6’氟-1’,2’-二氢螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’-酮(539.mg,1.21mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液逐滴加入二乙基醚中的2.0M氯化氢溶液(0.6mL,1.21mmol)，并且搅拌反应混合物持续30min。然后在真空下蒸发溶剂。将残渣溶于20ml MeOH中并且在真空中在室温下浓缩并进一步在40℃下干燥以得到为HCl盐的产物。
LCMS:M/Z[M+H]+:447.05
1H-NMR:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.36(s,3H),7.77(s,1H),7.71(d,J＝8.3Hz,1H),7.42(d,J＝8.2Hz,1H),7.15(dd,J＝9.6,2.4Hz,1H),7.08(dd,J＝8.3,5.4Hz,1H),6.82(ddd,J＝10.5,8.3,2.4Hz,1H),5.35(s,2H),4.41(t,J＝7.7Hz,2H),4.09(q,J＝5.8Hz,2H),2.43–2.26(m,2H),1.87(p,J＝8.0Hz,2H),1.63(dq,J＝54.6,4.2Hz,4H)
实施例3
1'-((5-(氨甲基)-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[环丙烷-1,3'-吡咯并[2,3-b]吡啶]-2'(1'H)-酮
将N-[[2-[(2'-氧[螺环丙烷-1,3'-吡咯并[2,3-b]吡啶]-1'-基)甲基]-1-(4,4,4-三氟丁基)苯并咪唑-5-基]甲基]氨基甲酸叔丁基酯(制备实施例11，184.mg，0.35mmol)在二氯甲烷(4mL)中的悬浮液用三氟乙酸(1.86mL,24.32mmol)处理，并且将所得到的溶液在室温下搅拌1h。挥发物在减压下去除，残渣通过SCX-2柱，首先利用MeOH然后利用在MeOH中的2M NH3溶液洗脱进行纯化。包含产物的馏分被合并，在真空中蒸发并且进一步通过利用DCM:MeOH:NH3(98:2:0.2到90:10:1)洗脱的柱层析法(Biotage,10g)进行纯化。包含产物的馏分被合并并且蒸发溶剂以得到白色固体，其进一步在真空喷枪(vaccum pistol)中在40℃下在真空下进一步干燥以得到产物(113mg)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.06-7.98(m,1H),7.51(d,J＝8.3Hz,1H),7.47(d,J＝7.2Hz,1H),7.43(s,1H),7.19(d,J＝8.3Hz,1H),7.00(dd,J＝7.3,5.3Hz,1H),5.26(s,2H),4.43(t,J＝7.4Hz,2H),3.74(s,2H),2.44-2.33(m,2H),2.00(dd,J＝15.1,7.5Hz,2H),1.78(q,J＝4.0,3.5Hz,2H),1.65
Figure BDA0001314089100000291
LCMS Rt:0.51-0.69min m/z:430[M+H]+
实施例4
1'-((5-氯-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[环丙烷-1,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2'(1'H)-酮
向螺[1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3,1'-环丙烷]-2-酮(30.mg，0.1900mmol，制备实施例13)在二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液中在0℃下加入60％氢化钠(8.99mg,0.2200mmol)，在0℃下搅拌5min并在室温下搅拌另一个10min，然后加入5-氯-2-(氯甲基)-1-四氢吡喃-4-基-苯并咪唑(53.41mg，0.1900mmol，制备实施例19)在N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液。
30min后，LCMS显示没有RHS剩余，因此利用H2O(5ml)淬灭反应混合物，并且将产物萃取入EtOAc(3x30ml)。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发溶剂以留下橙色油状物(82mg)，其通过柱色谱法(SiO210g，洗脱液：100％EtOAc到5％MeOH在EtOAc中)进行纯化并且产物通过柱色谱法(6g SiO2；100％EtOAc)再次色谱分离。包含产物的馏分被合并并蒸发溶剂，并且在真空喷枪中在40℃下干燥过夜。获得淡黄色固体(16mg,N2006-192-2)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.40(s,1H),8.24(d,J＝4.8Hz,1H),7.72(d,J＝9.9Hz,2H),7.23(d,J＝8.8Hz,1H),7.15(d,J＝4.6Hz,1H),5.44(s,2H),4.80(dq,J＝12.5,6.8,5.0Hz,1H),4.02(dd,J＝11.1,4.7Hz,3H),3.45(t,J＝11.6Hz,2H),2.35(qd,J＝12.3,4.4Hz,3H),1.84(q,J＝4.1,3.7Hz,2H),1.71(dq,J＝8.2,4.2Hz,5H)
LCMS-MDAP Rt:11.84mz:409[M+H]
实施例5
1'-((5-(氨甲基)-1-异戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)[螺环丙烷-1,3'-吡咯并[2,3-b]吡啶]-2'(1'H)-酮
将N-[[1-异戊基-2-[(2'-氧[螺环丙烷-1,3'-吡咯并[2,3-b]吡啶]-1'-基)甲基]苯并咪唑-5-基]甲基]氨基甲酸叔丁基酯(制备实施例12，115.mg，0.2300mmol)在二氯甲烷(3mL)中的悬浮液用三氟乙酸(1.26mL,16.44mmol)处理，并且使所得到的溶液在室温下搅拌1h。LCMS显示产物在Rt:1.24min处出现，m/z:390[MH]+。在减压下去除挥发物，残渣通过SCX-2柱，首先利用MeOH并且然后利用在MeOH中的2M NH3溶液洗脱进行纯化。包含产物的馏分被合并，在真空中蒸发并且进一步通过利用DCM:MeOH:NH3(98:2:0.2到90:10:1)洗脱的柱层析法(Biotage,10g)进行纯化。包含产物的馏分被合并并且蒸发溶剂以得到白色固体，其进一步在真空喷枪中在40℃下在真空下进一步干燥以得到产物(60mg)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.06(d,J＝5.3Hz,1H),7.53-7.36(m,3H),7.18(d,J＝8.1Hz,1H),7.02(t,J＝6.5Hz,1H),5.25(s,2H),4.31(t,J＝7.6Hz,2H),3.74(s,2H),1.84-1.73(m,2H),1.71-1.53(m,5H),0.94(d,J＝5.8Hz,6H)
LCMS Rt:0.51-0.69min m/z:
Figure BDA0001314089100000311
Rt＝10.77min m/z390[MH]+
实施例6
1'-((5-(氨甲基)-1-异戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[环丙烷-1,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2'(1'H)-酮
将N-[[1-异戊基-2-[(2'-氧螺[环丙烷-1,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1'-基)甲基]苯并咪唑-5-基]甲基]氨基甲酸叔丁基酯(制备实施例14，62mg，0.1300mmol)在二氯甲烷(2mL)中的悬浮液用三氟乙酸(0.68mL,8.86mmol)处理，并且使所得到的溶液在室温下搅拌1h。在减压下去除挥发物，残渣通过SCX-2柱，首先利用MeOH并且然后利用在MeOH中的2MNH3溶液洗脱，进行纯化。包含产物的馏分被合并，在真空中蒸发并且进一步通过利用DCM:MeOH:NH3(98:2:0.2)——该混合物从0％到100％——洗脱的柱层析法(Biotage,10g)纯化。包含产物的馏分被合并并且蒸发溶剂以得到白色固体。进行进一步的醚研制(3x 6ml)以去除另外的杂质从而得到略微不纯净的标题化合物(60mg)。
LCMS-LCQ:M/Z[M+H]+:390.4RT:
Figure BDA0001314089100000312
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.42(s,1H),8.24(d,J＝4.9Hz,1H),7.57(s,1H),7.42(d,J＝8.4Hz,1H),7.22(d,J＝8.4Hz,1H),7.16(d,J＝4.8Hz,1H),5.32(s,2H),4.26(t,J＝8.2Hz,2H),3.79(s,2H),1.85(q,J＝4.0Hz,2H),1.71(q,J＝4.3,3.9Hz,2H),1.68-1.58(m,1H),1.46(q,J＝7.5Hz,2H),0.92(d,J＝6.5Hz,7H)
实施例7
1'-((5-(氨甲基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-6'-氟螺[环丙烷-1,3'-二氢吲哚]-2'-酮
将2-[(6'-氟-2'-氧-螺[环丙烷-1,3'-二氢吲哚]-1'-基)甲基]-1-四氢吡喃-4-基-苯并咪唑-5-腈(制备实施例16，100mg，0.2400mmol)溶解在THF/NH3(6/0.5ml)的混合物中并且在20bar和45℃下使溶液以1ml/min通过H-Cube中的Ni-Ra的小筒而氢化，持续大约45min。蒸发溶剂以留下为白色固体的标题化合物(105mg)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.59-7.54(m,2H),7.16(dd,J＝8.5,1.7Hz,1H),7.10(dd,J＝9.7,2.4Hz,1H),7.03(dd,J＝8.2,5.3Hz,1H),6.78(ddd,J＝10.4,8.3,2.4Hz,1H),5.34(s,2H),4.73(tt,J＝12.2,4.3Hz,1H),4.00(dd,J＝11.5,4.4Hz,2H),3.74(s,2H),3.41(td,J＝11.9,1.9Hz,2H),2.36(qd,J＝12.4,4.6Hz,2H),1.67(q,J＝3.9Hz,2H),1.62(dd,J＝13.0,3.9Hz,2H),1.55(q,J＝3.8Hz,2H)
LCMS-MDAP Rt:10.68m/z:421[M+H]
实施例8
1'-((5-(氨甲基)-1-((1R,4R)-4-羟基环己基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-6'-氟螺[环丙烷-1,3'-二氢吲哚]-2'-酮
向充满氮气的烧瓶中相继地加入2-((6'-氟-2'-氧螺[环丙烷-1,3'-二氢吲哚]-1'-基)甲基)-1-((1R,4R)-4-羟基环己基)-1H-苯并[d]咪唑-5-腈(0.139g,0.32mmoles)、10％钯碳(0.014g)、甲醇(4ml)和37％盐酸(159μl,1.615mmol)。将烧瓶充满氢并在氢气气氛下搅拌3h。将水(10ml)加入到反应混合物，通过过滤去除催化剂并且在真空中浓缩滤液。残渣在水(20ml)和乙酸乙酯(10ml)之间分配，然后利用乙酸乙酯(2x 10ml)萃取水相。使用30％氨水溶液调节水层pH＝10，并且利用乙酸乙酯(4x 20ml)萃取所得到的悬浮液。合并的有机萃取物用盐水(50ml)洗涤，利用硫酸钠干燥并且在真空中浓缩，得到为白色固体的1'-((5-(氨甲基)-1-((1R,4R)-4-羟基环己基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-6'-氟螺[环丙烷-1,3'-二氢吲哚]-2'-酮(0.117g,0.27mmol,84％)。所得到的固体进一步通过从热乙醇中重结晶而纯化。
m/z 435.2[MH]+
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.59(d,J＝8.3Hz,1H),7.56(s,1H),7.12(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),7.07(dd,J＝9.6,2.4Hz,1H),7.03(dd,J＝8.2,5.3Hz,1H),6.77(ddd,J＝10.4,8.2,2.4Hz,1H),5.29(s,2H),4.65(d,J＝4.5Hz,1H),4.41(tt,J＝12.3,4.0Hz,1H),3.74(s,2H),3.61(dp,J＝15.6,5.3,4.6Hz,1H),2.19(qd,J＝12.6,3.3Hz,2H),1.92-1.84(m,2H),1.68(q,J＝3.8Hz,2H),1.56(dt,J＝8.4,3.8Hz,4H),1.36-1.26(m,2H)
实施例9：体外效力
根据下列方案，化合物经历RSV融合分析并且蚀斑减少分析。
RSV融合分析
将HEK 293T/17细胞在T75培养瓶中在包含10％FBS和1x青霉素-链霉素的Dulbecco培养基中培养，并且在使用前加热至37℃。细胞通过首先简单地利用3ml PBS洗涤然后利用3TrypLE在37℃下孵育4min而传代。然后将7ml培养基加入到烧瓶中并且细胞经由对烧瓶底部进行吸移(pipetting)(x3)而分散。两个进一步的T75烧瓶每个接种有在15ml新鲜培养基中的2x 106个细胞。
将细胞以与在6孔板上相同的密度接种在T75板上，将T75烧瓶的区域与来自6孔板的一个1.75cm半径孔进行比较。7.79x 2ml的3x 105个细胞ml-1被用于接种单个T75烧瓶。
HEK细胞如上面所描述从T75烧瓶去除。细胞被计数并且在新鲜培养基中稀释到3x105个细胞/ml。两个T75烧瓶每个接种有15.58ml稀释的细胞。
将要被转染入HEK细胞的质粒DNA(对于pFR-Luc和pcDNA3.1_Gal4/NFκB)首先在包含转染试剂Fugene 6(Promega)的无血清培养基(DMEM+Pen/Strep)中制备。转染如下建立(Luc＝pFR_Luc，Gal4＝pcDNA3.1+_Gal4/NFκB，A2_F＝pcDNA3.1+_A2_F)。
转染
1 Luc+A2_F_1
2 Gal4
将无血清培养基放置在1.5ml微量离心管中，然后将fugene 6加入至培养基中。将管进行涡流1s，然后在RT下孵育5min。然后将质粒DNA加入到管，涡流1s，然后在RT下孵育15min。
然后通过在端部倾斜烧瓶并将试剂直接地添加至已经在烧瓶中的培养基，将转染试剂添加至适合的T75烧瓶。然后将烧瓶在其背部倾斜使得培养基能够完全地混合而不干扰细胞，然后将烧瓶放置在正确的位置并且在37℃和5％CO2下孵育过夜。
在圆底聚丙烯96孔板中1:3以十二点稀释曲线稀释化合物以得到3.3μM、1μM、500nM、200nM或100nM的最高浓度[最终浓度]。对照化合物通常在100nM的浓度下运行。然后对细胞进行计数并在新鲜培养基中稀释至4x 105个细胞/ml。将50μl的转染群体加入到分析板的所有孔中。将100μl稀释的化合物(2排/化合物)、标准曲线(一排)和对照(100nM RV(100％抑制，四个孔)，DMSO(0％抑制，八个孔))加入至适合的孔中。50μl的稀释的(4x 105个细胞/ml)群体2细胞，当然后被加入到所有的孔时。
然后在37℃和5％CO2下孵育板持续24h。
缓冲液被制备用于荧光素酶分析(20mM两性离子缓冲剂，10mM MgSO4，1mM EDTA，10mM DTT)和裂解并在20℃下储存。(25mM tris-磷酸盐，8mM MgCl2，1mM DTT，1％TritonX-100，15％甘油)。制备荧光素底物并在-80℃下储存(100mM Tris-HCl，15.76g/L，辅酶A，10.36g/L，23.5mM荧光素，7.48g/L，26.6mM ATP，14.66g/L
在适合的时间点处如下测量发光：
(a)荧光素酶
将培养基丢弃入Virkon并且利用100ul PBS/孔洗涤板。将20ul/孔的裂解缓冲液加入到每个孔并且在RT下振荡孵育5min。将荧光素以1:50的稀释加入到LAAB以得到工作荧光素缓冲液。加入100μl工作荧光素缓冲液至每个孔并且立即测量发光。
(b)刃天青
将培养基丢弃入Virkon并且将100ul SFM+20ul CellTitre-Blue溶液加入到每个孔。将板在37℃、5％CO2下孵育2h。试卤灵荧光在590nm下测量。
蚀斑减少分析：
将Vero细胞接种在96孔板中，以补充有3％FCS的Optimem的100μL体积以4x 104个细胞/孔的浓度。在37℃在湿润的5％CO2气氛中孵育过夜之后，细胞的单层应当是大约90％融合的。将抗病毒化合物在U形底96孔板中的预热的无血清(SF)Optimem中滴定。对于DMSO溶液中的化合物，在100％DMSO中的滴定首先进行并且每种浓度单独地加入至在4％DMSO下在SF培养基中2x最终浓度，然后与病毒混合(含有病毒的2％最终DMSO)。然后从细胞中去除培养基并且替换为PBS(100μl/孔)。RSV原液被解冻并且在SFOptimem培养基中稀释至4000PFU/mLl。将相等体积的病毒加入到滴定板上的化合物。从细胞去除PBS，然后将细胞利用病毒/化合物溶液(50μl/孔)孵育。细胞在37℃+5％CO2加湿培养箱中孵育2h以使其感染。去除接种液并将培养基(Optimem+1％FCS)加入到细胞(100μl/孔)。随后将细胞在37℃+5％CO2下在加湿培养箱中孵育48h。
免疫染色过程：
从细胞去除培养基并且利用PBS洗涤单层。细胞利用在PBS中的冰冻80％丙酮(100μl/孔)在-20℃下固定20分钟。去除固定剂并且将板倒置使细胞干燥30min。将封闭液(5％脱脂牛奶粉末在PBS-T中)加入到细胞(150μl/孔)并且在室温下孵育板持续30min。去除封闭液并且利用PBS-T洗涤板一次。将封闭液中的一次抗体加入到板(50μl/孔)并且在37℃下孵育1h。然后用PBS-T洗涤板三次。将封闭液中的二次抗体加入到板(50μl/孔)并且在37℃下在黑暗中孵育1h。如上面所述洗涤板然后干燥10min。以42μM，中等品质和5级强度的分辨率在800nM通道中在Odyssey Imager(Li-Cor Biosciences)上扫描板。
数据分析：
保存获得的图像并且利用计算机成像软件的帮助计数蚀斑数目。化合物的EC50值衍生自使用Graphpad Prism软件获得的剂量反应曲线[三个可变的log(抑制剂)vs反应]。
结果表1
Figure BDA0001314089100000341
实施例10：体外药代动力学
使化合物经历下列分析以调查肝脏微粒体稳定性、渗透性、血浆蛋白结合并计算分配/分布系数。
微粒体孵育：实验过程
混合的(pooled)人肝脏微粒体(混合的男性和女性)、混合的大鼠肝脏微粒体(雄性Sprague Dawley大鼠)和混合的狗肝脏微粒体(雄性Beagle狗)购买自声誉良好的商业供应商并且在使用前储存在-80℃下。
在添加NADPH(最终浓度1mM)以开始反应之前，将微粒体(最终蛋白浓度0.5mg/mL)、0.1M磷酸盐缓冲液pH 7.4和测试化合物(最终底物浓度3μM；最终DMSO浓度0.25％)在37℃下预孵育。最终孵育体积是50μL。对照孵育包括其中0.1M磷酸盐缓冲液pH 7.4代替NADPH(减去NADPH)被添加测试的每个化合物。两个对照化合物包含有每个物种。对于每个测试化合物，所有孵育单独地进行。
化合物被孵育0、5、15、30和45min。对照(减去NADPH)仅被孵育45min。在适合的时间点时通过将25μL的孵育物转移至50μL甲醇而停止反应。终止板在4℃下以2,500rpm离心20min以沉淀蛋白质。在蛋白沉淀之后，样本上清液在多达4种化合物的盒中合并，加入内标并且通过LC-MS/MS分析样本。从针对时间的ln峰值面积比率(化合物峰值面积/内标峰值面积)的曲线，确定线的梯度。随后，计算半衰期和内在清除率。
MDR1-MDCK渗透性：实验过程
使用自NIH(Rockville,MD,USA)获得的在6-30传代数目之间的MDR1-MDCK细胞。以3.4x 105个细胞/cm2将细胞接种至Millipore Multiscreen Transwell板上。将细胞在DMEM中培养并且在第3天时更换培养基。在第4天时，进行渗透性研究。细胞培养物和分析孵育在37℃下在5％CO2的气氛以及95％的相对湿度中进行。在分析的那天，通过在期望的pH下升温至37℃利用Hanks Balanced Salt Solution(HBSS)清洗基底外侧和顶表面二者来制备单层。然后在期望的pH下在顶端和基底外侧隔室二者中利用HBSS孵育细胞40min以稳定生理学参数。
通过利用分析缓冲液稀释测试化合物来制备给药溶液以得到10μM的最终测试化合物浓度(1％v/v的最终DMSO浓度)。荧光完整性标记物荧光黄也包含在给药溶液中。分析标准物由测试化合物DMSO稀释液制备并且被转移至缓冲液，维持1％v/v DMSO浓度。
对于A-B渗透性的评估，从顶端隔室去除HBSS并且替换为测试化合物给药溶液。顶端隔室插入物然后被放置在包含新鲜缓冲液(包含1％v/v DMSO)的同伴板(companionplate)中。对于B-A渗透性的评估，从同伴板去除HBSS并且替换为测试化合物给药溶液。将新鲜缓冲液(包含1％v/v DMSO)加入到顶端隔室插入物，其然后被放置入同伴板中。
在60min时，顶端隔室插入物和同伴板被分离并且顶端和基底外侧样本被稀释用于分析。
测试化合物渗透性一式两份被评估。已知渗透性特征的化合物在每个分析板上作为对照运行。
使用利用样本的适合稀释的8点校准通过LC-MS/MS盒分析定量测试和对照化合物。起始浓度(C0)由给药溶液确定并且实验恢复由C0以及顶端和基底外侧隔室浓度二者计算。
贯穿实验的单层的完整性通过使用荧光分析检测荧光黄渗透来检查。如果单层已经被破坏，则荧光黄渗透是高的。
蛋白结合测定：实验过程
测试化合物的溶液(5μM，0.5％最终DMSO浓度)在缓冲液(pH 7.4)和100％物种特异性血浆中制备。使用平衡透析利用由半透膜分离的两个隔室进行实验。将缓冲溶液加入至膜的一侧并且血浆溶液加入至另一侧。在平衡之后，样本取自膜的两侧。标准物在血浆和缓冲液中制备并且在37℃下孵育。测试化合物孵育一式两份进行。对照化合物包含在每个实验中。
每一批化合物的溶液合并入两个组(无蛋白和包含蛋白)，然后通过LC-MS/MS使用两个组的无蛋白(7个点)和包含蛋白的溶液(6个点)的校准标准物分析盒。
LogD测定：实验过程
将0.1M磷酸盐缓冲液pH 7.4(利用辛醇饱和)加入到包含1mg固体测试化合物的小瓶中并且混合并超声处理溶液持续大约15min。将溶液转移至管，离心并且吸去顶部的上清液，留下底部的任何固体化合物。该上清液然后通过0.2μm过滤器进行注射器过滤以产生初始溶液。
包含磷酸盐缓冲液中不同比率的辛醇和化合物的三个小瓶被制备从而覆盖一系列logD值。混合小瓶至平衡，然后离心以确保两相完全分离，然后去除辛醇并分析缓冲液样本。
来自相应小瓶的水溶液然后在四个盒中合并并且使用通用的LC-MS/MS条件分析。每个小瓶中的化合物的量针对6点标准曲线来定量，该标准曲线通过连续地稀释初始溶液产生。然后由这些浓度中计算logD。
LogP测定
LogP值利用可得自ChemAxon的软件使用在Viswanadhan等；J.Chem.Inf.Comput.Sci.1989；29:163-172中描述的方法进行计算。
结果
Figure BDA0001314089100000371
表2
实施例11：体内药代动力学
化合物的药代动力学在雄性Sprague Dawley大鼠的体内以1mg/kg(IV)和10mg/kg(PO)的剂量研究。
方法
Sprague Dawley大鼠经由静脉内和口服施用利用实验化合物治疗。在化合物的给药之后，使用用于每种施用途径的三只动物在十个时间点处连续血液取样。
静脉内弹丸注射以1mg/kg的剂量并且在1mgml的浓度下在40:60二甲基乙酰胺/盐水(0.9％w/v盐水)中被施用。称量动物并且使用在200-250g之间的动物。在给药后0.02、0.08、0.25、0.50、1、2、4、6、8和24小时收集连续血液样本。观察动物的任何明显的临床迹象或征兆。血液样本被递送入抗凝剂(肝素钠)并且在4℃下离心。血浆样本随后在低于-20℃下在分析之前冰冻储存。
在利用乙腈的蛋白沉淀之后，使用电喷雾电离利用串联液相色谱法/质谱法分析样本。采用具有内标物的全矩阵曲线并且计算PK参数。
以类似的方式，通过管饲法以5或10mg/kg的剂量在5mg/ml的浓度下在1％甲基纤维素(Sigma M7140)，0.1％Tween 80——在水中——中进行口服施用。如上面所描述获得连续样本。
结果
Figure BDA0001314089100000381
表3
比较实施例1：体外效力
实施例9的方案重复用于RV039(1'-((5-(氨甲基)-1-异戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[环丙烷-1,3'-二氢吲哚]-2'-酮；在WO 2013/068769中如实施例2的化合物鉴定的)。
结果
RSV融合分析 RSV蚀斑减少分析
IC<sub>50</sub>(nM) IC<sub>50</sub>(nM)
10 31
表4
比较实施例2：体外药代动力学
实施例10的方案重复用于RV039，其是1'-((5-(氨甲基)-1-异戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[环丙烷-1,3'-二氢吲哚]-2'-酮(在WO 2013/068769中如实施例2的化合物鉴定的)。
结果
Figure BDA0001314089100000382
Figure BDA0001314089100000391
表5
比较实施例3：体外药代动力学
实施例11的方案重复用于RV039(1'-((5-(氨甲基)-1-异戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[环丙烷-1,3'-二氢吲哚]-2'-酮；在WO 2013/068769中如实施例2的化合物鉴定的)。RV039以1mg/kg(IV)和5mg/kg(PO)的剂量被施用。
结果
药代动力学性质 值
分布体积(L/kg) 47
T<sub>max</sub> PO(hr) 7.3
生物利用度(％) 4.5％
表6
实施例11：水性制剂
根据如下过程，将实施例1的化合物配制为pH 4的在30％w/v captisol(即磺丁醚-β-环糊精)中的溶液。
30％w/v captisol(即磺丁醚-β-环糊精)的载体通过如下过程制备：称量需要量的captisol置于适合的容器中，加入大约80％最终体积的水并磁力搅拌直到形成溶液。然后载体以及水补足体积。
实施例1的化合物的水溶液通过如下过程制备：称量175mg的该化合物置于适合的容器中并且加入大约80％需要体积的载体。使用盐酸的水溶液将pH调节至pH2并且所得到的混合物被磁力搅拌直到形成溶液。然后制剂以及载体补足体积并且使用氢氧化钠的水溶液将pH调节至pH4。
实施例12：片剂组成
片剂，每个重0.15g并且包含25mg的本发明的化合物，如下制造：
对于10,000个片剂的组成
本发明的化合物(250g)
乳糖(800g)
玉米淀粉(415g)
滑石粉末(30g)
硬脂酸镁(5g)
将本发明的化合物、乳糖和一半玉米淀粉进行混合。然后压迫混合物通过筛0.5mm筛孔大小。将玉米淀粉(10g)悬浮在温水(90mL)中。所得到的糊状物被用于粒化粉末。颗粒被干燥并且在1.4mm筛孔大小的筛上分解为小的碎片。加入剩余量的淀粉、滑石和镁，小心地混合并加工成片剂。
实施例13：注射制剂
Figure BDA0001314089100000401
将本发明的化合物溶解在大部分的水(35℃-40℃)中，并且利用盐酸或氢氧化钠酌情将pH调节至4.0-7.0。该批次用水补足体积并且通过无菌微孔过滤器滤入无菌10mL琥珀色玻璃小瓶(1型)中并用无菌瓶塞和顶封(overseal)进行密封。
实施例14：肌肉内注射
Figure BDA0001314089100000402
将本发明的化合物溶于glycofurol中。然后加入苄醇并溶解，并加入水至3mL。混合物然后通过无菌微孔过滤器过滤并在无菌3mL玻璃小瓶(1型)中密封。
实施例15：糖浆制剂
Figure BDA0001314089100000403
将本发明的化合物溶于甘油和大部分纯净水的混合物中。然后将苯甲酸钠的水溶液加入到溶液，接着山梨醇溶液并最后加入调味剂。利用纯净水补足体积并且很好地混合。

Claims (14)

1.一种化合物，其为如下化合物或其药学上可接受的盐：
1'-{[5-(氨甲基)-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基]甲基}-6'-氟-1',2'-二氢螺[环丙烷-1,3'-吲哚]-2'-酮。
2.一种药物组合物，其包括在权利要求1中限定的化合物和药学上可接受的载体或稀释剂。
3.权利要求1中限定的化合物在制造用于治疗或预防RSV感染的药物中的用途。
4.一种产品，其包含：
(a)权利要求1中限定的化合物，和
(b)至少一种进一步的治疗剂；
其在治疗遭受RSV感染或者对RSV感染敏感的对象中用于同时、分开或连续使用。
5.根据权利要求4所述的产品，其中所述进一步的治疗剂是：
(i)RSV核壳(N)-蛋白抑制剂；
(ii)蛋白抑制剂；
(iii)抗RSV单克隆抗体；
(iv)免疫调节toll样受体化合物；
(v)其它呼吸道病毒抗病毒药；和/或
(vi)抗炎化合物。
6.根据权利要求5所述的产品，其中所述进一步的治疗剂是：
(i)抑制磷蛋白(P)蛋白和/或大(L)蛋白的蛋白抑制剂；
(ii)F-蛋白抗体；或
(iii)抗流感病毒和/或抗鼻病毒化合物。
7.一种药物组合物，其包括(a)权利要求1中限定的化合物，和(b)权利要求5或6中限定的至少一种进一步的治疗剂，以及药学上可接受的载体或稀释剂。
8.一种化合物，其为如下化合物或其药学上可接受的盐：
1'-((5-(氨甲基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-6'-氟螺[环丙烷-1,3'-二氢吲哚]-2'-酮。
9.一种药物组合物，其包括在权利要求8中限定的化合物和药学上可接受的载体或稀释剂。
10.权利要求8中限定的化合物在制造用于治疗或预防RSV感染的药物中的用途。
11.一种产品，其包含：
(a)权利要求8中限定的化合物，和
(b)至少一种进一步的治疗剂；
其在治疗遭受RSV感染或者对RSV感染敏感的对象中用于同时、分开或连续使用。
12.根据权利要求11所述的产品，其中所述进一步的治疗剂是：
(i)RSV核壳(N)-蛋白抑制剂；
(ii)蛋白抑制剂；
(iii)抗RSV单克隆抗体；
(iv)免疫调节toll样受体化合物；
(v)其它呼吸道病毒抗病毒药；和/或
(vi)抗炎化合物。
13.根据权利要求12所述的产品，其中所述进一步的治疗剂是：
(i)抑制磷蛋白(P)蛋白和/或大(L)蛋白的蛋白抑制剂；
(ii)F-蛋白抗体；或
(iii)抗流感病毒和/或抗鼻病毒化合物。
14.一种药物组合物，其包括(a)权利要求8中限定的化合物，和(b)权利要求12或13中限定的至少一种进一步的治疗剂，以及药学上可接受的载体或稀释剂。
CN201580066385.4A 2014-10-07 2015-10-06 用于治疗和预防呼吸道合胞体病毒(rsv)感染的螺环二氢吲哚类 Active CN107108557B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB1417707.5A GB201417707D0 (en) 2014-10-07 2014-10-07 Pharmaceutical compounds
GB1417707.5 2014-10-07
PCT/GB2015/052920 WO2016055780A1 (en) 2014-10-07 2015-10-06 Spiro-indolines for the treatment and prophylaxis of respiratory syncytial virus infection (rsv)

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN107108557A CN107108557A (zh) 2017-08-29
CN107108557B true CN107108557B (zh) 2020-11-10

Family

ID=51946966

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201580066385.4A Active CN107108557B (zh) 2014-10-07 2015-10-06 用于治疗和预防呼吸道合胞体病毒(rsv)感染的螺环二氢吲哚类

Country Status (30)

Country Link
US (1) US10106539B2 (zh)
EP (1) EP3204375B1 (zh)
JP (1) JP6695334B2 (zh)
KR (2) KR102561796B1 (zh)
CN (1) CN107108557B (zh)
AR (1) AR102181A1 (zh)
AU (1) AU2015329778B2 (zh)
BR (1) BR112017007311B1 (zh)
CA (1) CA2963740C (zh)
CL (1) CL2017000839A1 (zh)
CO (1) CO2017004603A2 (zh)
CY (1) CY1121564T1 (zh)
DK (1) DK3204375T3 (zh)
ES (1) ES2718976T3 (zh)
GB (1) GB201417707D0 (zh)
HR (1) HRP20190808T1 (zh)
HU (1) HUE043553T2 (zh)
LT (1) LT3204375T (zh)
MX (1) MX2017004425A (zh)
NZ (1) NZ731323A (zh)
PE (1) PE20170949A1 (zh)
PL (1) PL3204375T3 (zh)
PT (1) PT3204375T (zh)
RS (1) RS58706B1 (zh)
RU (1) RU2734248C2 (zh)
SG (1) SG11201702766YA (zh)
SI (1) SI3204375T1 (zh)
TR (1) TR201903362T4 (zh)
TW (1) TWI718107B (zh)
WO (1) WO2016055780A1 (zh)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3305790B1 (en) 2015-06-08 2020-08-05 Shangdong Danhong Pharmaceutical Co., Ltd. Method for preparing imidazole derivative and intermediate thereof and crystal form
JP6944514B2 (ja) 2016-08-04 2021-10-06 アールイーヴァイラル リミテッド ピリミジン誘導体および呼吸器合胞体ウイルス感染の治療または予防におけるそれらの使用
GB201711704D0 (en) * 2017-07-20 2017-09-06 Reviral Ltd Pharmaceutical compounds
GB201721812D0 (en) * 2017-12-22 2018-02-07 Reviral Ltd Pharmaceutical compounds
CN116077494A (zh) * 2023-01-11 2023-05-09 黑龙江中医药大学 一种治疗呼吸道合胞病毒的药物组合物及其制备方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013068769A1 (en) * 2011-11-10 2013-05-16 Re:Viral Ltd Pharmaceutical compounds
CN105392787A (zh) * 2013-05-14 2016-03-09 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗和预防呼吸道合胞病毒感染的氮杂-氧代-吲哚
CN105408330A (zh) * 2013-08-12 2016-03-16 豪夫迈·罗氏有限公司 新的用于治疗和预防呼吸道合胞病毒感染的氮杂-氧代-吲哚
CN105431419A (zh) * 2013-08-15 2016-03-23 豪夫迈·罗氏有限公司 新的用于治疗和预防呼吸道合胞病毒感染的氮杂-氧代-吲哚

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS57102863A (en) * 1980-12-16 1982-06-26 Takeda Chem Ind Ltd Spiroindolinone and its preparation
PL194216B1 (pl) * 1998-01-23 2007-05-31 Sankyo Co Pochodne spiropiperydyny, lekarstwo oraz środek zapobiegawczy lub terapeutyczny zawierające jako składnik czynny te pochodne i zastosowanie pochodnych spiropiperydyny
DE60013836T2 (de) * 1999-06-28 2006-01-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Replikationsinhibitoren des respiratorischen synzytialvirus
US6774134B2 (en) 2000-12-20 2004-08-10 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic substituted 2-methyl-benzimidazole antiviral agents
US6919331B2 (en) 2001-12-10 2005-07-19 Bristol-Myers Squibb Company Substituted 2-methyl-benzimidazole respiratory syncytial virus antiviral agents
WO2004037247A1 (en) * 2002-10-21 2004-05-06 Irm Llc Oxindoles with anti-hiv activity
JO2355B1 (en) 2003-04-15 2006-12-12 ميرك شارب اند دوم كوربوريشن Hereditary calcitonin polypeptide receptor antagonists
US7390798B2 (en) 2004-09-13 2008-06-24 Merck & Co., Inc. Carboxamide spirolactam CGRP receptor antagonists
JP4913061B2 (ja) 2004-10-13 2012-04-11 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション Ｃｇｒｐ受容体拮抗薬
WO2010103306A1 (en) 2009-03-10 2010-09-16 Astrazeneca Uk Limited Benzimidazole derivatives and their use as antivaral agents
CN104903313B (zh) 2012-10-16 2017-12-29 爱尔兰詹森科学公司 Rsv抗病毒化合物
KR20160007629A (ko) * 2013-05-14 2016-01-20 에프. 호프만-라 로슈 아게 호흡기 세포융합 바이러스 감염의 치료 및 예방을 위한 아자-옥소-인돌
JP2016518421A (ja) * 2013-05-14 2016-06-23 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ 呼吸器合胞体ウイルス感染症の処置および予防のためのアザ−オキソ−インドール
KR20160030271A (ko) * 2013-08-12 2016-03-16 에프. 호프만-라 로슈 아게 호흡기 세포융합 바이러스 감염의 치료 및 예방을 위한 아자-옥소-인돌
BR112016002638A2 (pt) * 2013-08-12 2017-08-01 Hoffmann La Roche novos aza-oxo-indóis para o tratamento e profilaxia de infecção pelo virus sincicial respiratório
EP3033333A1 (en) * 2013-08-15 2016-06-22 F. Hoffmann-La Roche AG Novel aza-oxo-indoles for the treatment and prophylaxis of respiratory syncytial virus infection
KR20160030569A (ko) * 2013-08-15 2016-03-18 에프. 호프만-라 로슈 아게 호흡기 세포융합 바이러스 감염의 치료 및 예방을 위한 신규한 아자-옥소-인돌

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013068769A1 (en) * 2011-11-10 2013-05-16 Re:Viral Ltd Pharmaceutical compounds
CN105392787A (zh) * 2013-05-14 2016-03-09 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗和预防呼吸道合胞病毒感染的氮杂-氧代-吲哚
CN105408330A (zh) * 2013-08-12 2016-03-16 豪夫迈·罗氏有限公司 新的用于治疗和预防呼吸道合胞病毒感染的氮杂-氧代-吲哚
CN105431419A (zh) * 2013-08-15 2016-03-23 豪夫迈·罗氏有限公司 新的用于治疗和预防呼吸道合胞病毒感染的氮杂-氧代-吲哚

Also Published As

Publication number Publication date
TR201903362T4 (tr) 2019-04-22
KR102561796B1 (ko) 2023-07-31
CL2017000839A1 (es) 2017-10-13
NZ731323A (en) 2022-09-30
JP2017530992A (ja) 2017-10-19
SG11201702766YA (en) 2017-05-30
RU2017113026A3 (zh) 2019-03-22
PL3204375T3 (pl) 2019-06-28
TW201625583A (zh) 2016-07-16
EP3204375A1 (en) 2017-08-16
ES2718976T3 (es) 2019-07-05
WO2016055780A1 (en) 2016-04-14
AU2015329778A1 (en) 2017-05-04
US10106539B2 (en) 2018-10-23
HUE043553T2 (hu) 2019-09-30
CA2963740A1 (en) 2016-04-14
AR102181A1 (es) 2017-02-08
AU2015329778B2 (en) 2020-04-23
RU2017113026A (ru) 2018-11-13
TWI718107B (zh) 2021-02-11
CN107108557A (zh) 2017-08-29
JP6695334B2 (ja) 2020-05-20
SI3204375T1 (sl) 2019-05-31
MX2017004425A (es) 2017-10-11
RS58706B1 (sr) 2019-06-28
DK3204375T3 (en) 2019-04-01
LT3204375T (lt) 2019-05-10
US20170305908A1 (en) 2017-10-26
CY1121564T1 (el) 2020-05-29
CA2963740C (en) 2022-11-29
AU2015329778A8 (en) 2017-05-18
GB201417707D0 (en) 2014-11-19
PE20170949A1 (es) 2017-07-13
KR20230116097A (ko) 2023-08-03
EP3204375B1 (en) 2019-02-13
BR112017007311A2 (pt) 2017-12-19
PT3204375T (pt) 2019-04-01
KR20170066577A (ko) 2017-06-14
BR112017007311B1 (pt) 2022-11-22
HRP20190808T1 (hr) 2019-08-23
CO2017004603A2 (es) 2017-10-31
RU2734248C2 (ru) 2020-10-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN107108557B (zh) 用于治疗和预防呼吸道合胞体病毒(rsv)感染的螺环二氢吲哚类
CN107660205B (zh) 作为lsd1抑制剂的杂环化合物
KR101996335B1 (ko) 약제학적 화합물
EP2440559B1 (en) Egfr inhibitors and methods of treating disorders
CA3005921A1 (en) Substituted-(pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-pyrimidin derivatives and use thereof as inhibitors of influenza virus replication
US20150166533A1 (en) Novel 1,3-dihydro-2h-benzimidazol-2-one derivatives substituted with benzimidazoles as respiratory syncytial virus antiviral agents
US11332465B2 (en) Diarylthiohydantoin compound as androgen receptor antagonist
EP3033341B1 (en) Novel aza-oxo-indoles for the treatment and prophylaxis of respiratory syncytial virus infection
AU2014209853A1 (en) Quinoxalinones and dihydroquinoxalinones as respiratory syncytial virus antiviral agents
WO2022008911A1 (en) Benzodiazepine derivatives useful in treating a respiratory syncytial virus infection
US20150322045A1 (en) Cyanoguanidines and uses thereof
EP3887372B1 (en) Further heteroaromatic compounds having activity against rsv
US10131673B2 (en) Piperidine substituted tricyclic pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives with inhibitory activity on the replication of the respiratory syncytial virus (RSV)
CN115698011A (zh) Pb2抑制剂及其制备方法和用途
CN114787155A (zh) 药物化合物
CN114761397A (zh) 用于治疗呼吸道合胞病毒(rsv)感染的苯并二氮䓬衍生物
CN111465600A (zh) 药物化合物
TWI602818B (zh) 稠合雜環化合物作爲蛋白激酶抑制劑

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
TR01 Transfer of patent right
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20221201

Address after: New York, United States

Patentee after: PFIZER Inc.

Address before: Steve Niki

Patentee before: REELWELL A/S