KR20160030271A - 호흡기 세포융합 바이러스 감염의 치료 및 예방을 위한 아자-옥소-인돌 - Google Patents

호흡기 세포융합 바이러스 감염의 치료 및 예방을 위한 아자-옥소-인돌 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 신규한 화합물, 상기 화합물을 포함하는 조성물 및 상기 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다:
화학식 I
Figure pct00133

상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, W 및 X는 본원에 기술된 바와 같다.

Description

호흡기 세포융합 바이러스 감염의 치료 및 예방을 위한 아자-옥소-인돌{NOVEL AZA-OXO-INDOLES FOR THE TREATMENT AND PROPHYLAXIS OF RESPIRATORY SYNCYTIAL VIRUS INFECTION}
본 발명은 포유동물의 치료 및/또는 예방에 유용한 유기 화합물, 구체적으로 호흡기 세포융합 바이러스(RSV) 감염의 치료에 유용한 RSV 억제제에 관한 것이다.
RSV는 뉴모비리내(Pneumovirinae)의 아과인 파라믹소비리대(Paramyxoviridae) 과에 속한다. 인간 RSV는 유아 및 소아에서 급성 상부 및 하부 호흡관 감염의 주원인이다. 거의 모든 소아가 3 세까지 1 회 이상 RSV에 의해 감염된다. RSV에 대한 천연 인간 면역은 불완전하다. 정상 성인 및 청소년에서, RSV 감염은 상부 호흡관 증상과 주로 관련되어 있다. RSV 감염의 중증 경우는 입원을 필요로 하는 세기관지염 및 폐렴을 종종 유발한다. 하부 호흡관 감염에 대한 고위험 인자는 조산, 선천성 심장 질환, 만성 폐 질환 및 면역손상된 병태를 포함한다. 어린 나이에서 중증 감염은 재발성 천명 및 천식을 유발할 수 있다. 장년층의 경우, RSV 관련 사망률은 연령이 높아짐에 따라 더 높아진다.
RSV 융합(F) 단백질은 G 표면 당단백질과 함께 숙주 세포로의 바이러스 도입을 매개하는 바이러스 막 상의 표면 당단백질이다. F 단백질은 바이러스 및 숙주 세포 막을 융합함으로써 바이러스 침투를 개시한 후, 감염된 세포를 인접하는 비감염된 세포와 혼합함으로써 감염 후 바이러스 확산을 촉진하여, 특징적인 세포융합 형성을 초래한다. 바이러스 진입 및 확산을 억제함으로써, 본원에 기술된 화학물질을 사용한 치료가 호흡기 증상의 지속기간 및 중증도, 및 이어지는 연장된 입원 및 합병증의 위험을 감소시킬 것으로 기대된다. 또한, 가정, 양로원 및 병원 환경에서 RSV를 잠재적으로 합병증의 위험이 높은 다른 숙주에게 전염시키는 개인의 능력을 제한할 것이 기대된다.
서브유닛 백신 및 약독화된 생백신 방법에서의 많은 시도들에도 불구하고 인간 사용을 위해 이용될 수 있는 RSV 백신은 없다. 리바비린의 에어로졸 형태인 비라졸(Virazole: 등록상표)은 RSV 감염의 치료를 위해 유일하게 승인된 항바이러스 약물이다. 그러나, 이 약물은 한정된 효능 및 잠재적인 부작용으로 인해 임상적으로 거의 사용되지 않는다. 2 종의 시판되는 예방 항체가 메디뮨(MedImmune)(미국 캘리포니아주 소재)에 의해 개발되었다.
RSV-IGIV(상표명 레스피감(RespiGam))는 병원에서 750 mg/kg의 매월 관주를 통해 투여되는 다중클론-농축된 RSV 중화 항체이다(문헌[Wandstrat TL, Ann Pharmacother. 1997 Jan; 31(1):83-8]). 그 후, RSV-IGIV의 사용은 1998년 고위험 유아에서의 예방을 위해 승인된, RSV 융합(F) 단백질에 대한 인간화된 단일클론 항체인 팔리비주맙(상표명 시나기스(Synagis: 등록상표))에 의해 거의 대체되었다. 팔리비주맙은 RSV 계절의 지속기간 동안 매월 1 회 15 mg/kg으로 근육내로 투여되었을 때, 선택된 유아들에서 RSV 감염에 의해 야기된 입원율의 45 % 내지 55 % 감소를 나타내었다(문헌[Pediatrics. 1998 Sep; 102(3):531-7; Feltes TF et al., J Pediatr. 2003 Oct; 143(4):532-40]). 불운하게도, 팔리비주맙은 확립된 RSV 감염의 치료에 효과적이지 않다. 보다 새로운 버전의 단일클론 항체인 모타비주맙은 팔리비주맙의 잠재적인 대체물로서 디자인되었지만 최근 III 기 임상 시험에서 팔리비주맙에 비해 추가 이점을 보이지 못하였다(문헌[Feltes TF et al., Pediatr Res. 2011 Aug; 70(2):186-91]).
다수의 소분자 RSV 억제제가 발견되었다. 그 중에서 극소수만이 I 또는 II 기 임상 시험에 도달하였다. 애로우 테라퓨틱스(Arrow Therapeutics)(현재 아스트라제네카(AstraZeneca)의 자회사, 영국 소재)는 2010년 2월까지 줄기세포 이식 환자에서 뉴클레오캡시드(N) 단백질 억제제 RSV-604의 5 년 II 기 시험을 완료하였으나(www.clinicaltrials.gov), 최종 결과를 공개하지 않았다. 대다수의 다른 소분자는 다양한 이유로 보류되었다.
RSV에 대한 RNAi 치료제도 철저히 연구되었다. ALN-RSV01(알나일람 파마슈티칼스(Alnylam Pharmaceuticals), 미국 매사추세츠주 소재)은 RSV 유전자를 표적화하는 siRNA이다. RSV 접종 전 2 일 동안 및 RSV 접종 후 3 일 동안 투여된 비강 분무는 성인 자원자들 사이의 감염률을 감소시켰다(문헌[DeVincenzo J. et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 2010 May 11;107(19):8800-5]). 천연적으로 감염된 폐 이식 환자를 이용한 또 다른 II 기 시험에서, 일부 건강 이점이 관찰되었지만, 결과는 항바이러스 효능이라는 결론에 충분하지 않았다(문헌[Zamora MR et al., Am J Respir Crit Care Med. 2011 Feb 15;183(4):531-8]). ALN-RSV01에 대한 유사한 환자 집단에서 추가 IIb 기 임상 시험이 진행되고 있다(www.clinicaltrials.gov).
그럼에도 불구하고, RSV 질환에 대한 안전하고 효과적인 치료가 절실히 필요하다.
본 발명의 목적은 화학식 I의 신규한 화합물, 이의 제조 방법, 본 발명에 따른 화합물을 기제로 하는 약제 및 이의 제조 방법, 및 RSV 감염의 치료 또는 예방을 위한 화학식 I의 화합물의 용도이다.
정의
본원에 사용된 용어 "C1 - 6알킬"은 단독 또는 조합으로 1 내지 6 개, 특히 1 내지 4 개의 탄소 원자를 함유하는 포화 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 1-부틸, 2-부틸, t-부틸 등을 나타낸다. 구체적인 "C1 - 6알킬" 기는 메틸, 에틸, 이소프로필 및 t-부틸이다.
용어 "CxH2x"는 단독 또는 조합으로 1 내지 6 개, 특히 1 내지 4 개의 탄소 원자를 함유하는 포화 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 나타낸다.
용어 "사이클로알킬"은 단독 또는 조합으로 3 내지 7 개의 탄소 원자, 특히 3 내지 6 개의 탄소 원자를 함유하는 포화 탄소 고리, 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등을 지칭한다. 구체적인 "사이클로알킬" 기는 사이클로프로필, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실이다.
용어 "C1 - 6알콕시"는 단독 또는 조합으로 "C1 - 6알킬"이 상기 정의된 바와 같은 기 C1 - 6알킬-O-, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, 2-부톡시, t-부톡시 등을 나타낸다. 구체적인 "C1 - 6알콕시" 기는 메톡시 및 에톡시, 더욱 특히 메톡시이다.
용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다. 할로겐은 특히 불소, 염소 또는 브롬이다.
용어 "하이드록시"는 단독 또는 조합으로 기 -OH를 지칭한다.
용어 "카복시"는 단독 또는 조합으로 기 -COOH를 지칭한다.
용어 "카본일"은 단독 또는 조합으로 기 -C(O)-를 지칭한다.
용어 "설폰일"은 단독 또는 조합으로 기 -S(O)2-를 지칭한다.
본 발명에 따른 화합물은 이의 약학적으로 허용되는 염의 형태로 존재할 수 있다. 용어 "약학적으로 허용되는 염"은 화학식 I의 화합물의 생물학적 효능 및 성질을 보유하고 적합한 무독성 유기 또는 무기 산, 또는 유기 또는 무기 염기로부터 형성되는 통상적인 산 부가 염 또는 염기 부가 염을 지칭한다. 산 부가 염은 예를 들면, 무기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 설팜산, 인산 및 질산으로부터 유도된 산 부가 염, 및 유기 산, 예컨대 p-톨루엔설폰산, 살리실산, 메탄설폰산, 옥살산, 석신산, 시트르산, 말산, 락트산, 푸마르산 등으로부터 유도된 산 부가 염을 포함한다. 염기 부가 염은 수산화 암모늄, 수산화 칼륨, 수산화 나트륨 및 수산화 사차 암모늄, 예를 들면, 수산화 테트라메틸 암모늄으로부터 유도된 염기 부가 염을 포함한다. 화합물의 개선된 물리적 및 화학적 안정성, 흡습성, 유동성 및 용해도를 수득하기 위해 약학적 화합물을 염으로 화학적으로 변형시키는 것은 약품 화학자에게 주지된 기법이다. 이 기법은 예를 들면, 문헌[Bastin R.J., et. al., Organic Process Research & Development 2000, 4, 427-435] 또는 문헌[Ansel, H., et. al., In: Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 6th ed. (1995), pp. 196 and 1456-1457]에 기재되어 있다. 화학식 I의 화합물의 나트륨 염이 특별하다.
1 개 또는 여러 개의 키랄 중심을 함유하는 화학식 I의 화합물은 라세미체, 부분입체 이성질체 혼합물 또는 광학적 활성 단일 이성질체로서 존재할 수 있다. 라세미체는 공지된 방법에 따라 거울상 이성질체로 분리될 수 있다. 특히, 결정화에 의해 분리될 수 있는 부분입체 이성질체 염은 광학적 활성 산, 예컨대 D-타르타르산, L-타르타르산, 만델산, 말산, 락트산 또는 캄포르설폰산과의 반응에 의해 라세미체 혼합물로부터 형성된다.
RSV 융합 단백질의 억제제
본 발명은 (i) 하기 화학식 I의 신규한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
R1은 할로겐이고;
R2는 비치환되거나 C1 - 6알킬설폰일로 치환된 아제티딘일; C1 - 6알콕시카본일피롤리딘일; C1 - 6알킬카본일피롤리딘일; 비치환되거나 C1 - 6알킬, C1 - 6알킬설폰일, 카복시, 할로겐 또는 하이드록시로 치환된 사이클로알킬; 비치환되거나 C1 - 6알킬로 치환된 다이옥소테트라하이드로티오페닐; 다이옥소테트라하이드로티오피란일; 다이옥소티에탄일; 옥소티에탄일; 비치환되거나 C1 - 6알킬로 치환된 옥소피롤리딘일; 옥세탄일; 옥소피페리딘일; 피페리딘일; 테트라하이드로푸란일; 테트라하이드로피란일;
Figure pct00002
이고;
x는 1 내지 6이고;
R3은 C1 - 6알킬이고,
R4는 C1 - 6알킬이거나;
R3 및 R4는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로알킬을 형성하고;
W는 질소 또는 -CR5이고;
R5는 수소 또는 할로겐이고;
X는 -CH 또는 질소이다.
본 발명의 추가 양태는 (ii)
R1이 클로로이고;
R2가 아제티딘-3-일, 메틸설폰일아제티딘-3-일, t-부톡시카본일피롤리딘일, 이소프로필카본일피롤리딘일, 사이클로펜틸, 다이플루오로사이클로부틸, 다이플루오로사이클로펜틸, 카복시사이클로헥실, 하이드록시사이클로부틸, 하이드록시사이클로헥실, 하이드록시사이클로펜틸, 메틸설폰일사이클로부틸, 옥세탄-3-일, 피페리딘-4-일, 테트라하이드로푸란일, 테트라하이드로피란일,
Figure pct00003
Figure pct00004
이고;
R3이 메틸 또는 에틸이고,
R4가 메틸 또는 에틸이거나;
R3 및 R4가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로프로필을 형성하고;
W가 질소, -CH 또는 -CF이고;
X가 -CH 또는 질소인
화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 다른 양태는 (iii)
R1이 할로겐이고;
R2가 비치환되거나 C1 - 6알킬설폰일로 치환된 아제티딘일; C1 - 6알콕시카본일피롤리딘일; C1 - 6알킬카본일피롤리딘일; 비치환되거나 C1 - 6알킬, C1 - 6알킬설폰일, 카복시, 할로겐 또는 하이드록시로 치환된 사이클로알킬; 비치환되거나 C1 - 6알킬로 치환된 다이옥소테트라하이드로티오페닐; 다이옥소테트라하이드로티오피란일; 다이옥소티에탄일; 옥소티에탄일; 비치환되거나 C1 - 6알킬로 치환된 옥소피롤리딘일; 옥세탄일; 옥소피페리딘일; 피페리딘일; 테트라하이드로푸란일; 테트라하이드로피란일;
Figure pct00005
이고;
x가 1 내지 6이고;
R3이 C1 - 6알킬이고,
R4가 C1 - 6알킬이거나;
R3 및 R4가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로알킬을 형성하고;
W가 -CR5이고;
R5가 수소 또는 할로겐이고;
X가 질소인
화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 추가 양태는 (iv)
R1이 클로로이고;
R2가 아제티딘-3-일, 메틸설폰일아제티딘-3-일, t-부톡시카본일피롤리딘일, 이소프로필카본일피롤리딘일, 사이클로펜틸, 다이플루오로사이클로부틸, 다이플루오로사이클로펜틸, 카복시사이클로헥실, 하이드록시사이클로부틸, 하이드록시사이클로헥실, 하이드록시사이클로펜틸, 메틸설폰일사이클로부틸, 옥세탄-3-일, 피페리딘-4-일, 테트라하이드로푸란일, 테트라하이드로피란일,
Figure pct00006
이고;
R3이 메틸 또는 에틸이고,
R4가 메틸 또는 에틸이거나;
R3 및 R4가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로프로필을 형성하고;
W가 -CH 또는 -CF이고;
X가 질소인
화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 다른 양태는 (v)
R1이 할로겐이고;
R2가 다이옥소테트라하이드로티오페닐이고;
R3 및 R4가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로프로필을 형성하고;
W가 질소이고;
X가 질소인
화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 다른 양태는 (vi)
R1이 할로겐이고;
R2가 다이옥소테트라하이드로티오페닐이고;
R3 및 R4가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로알킬을 형성하고;
W가 질소 또는 -CR5이고;
R5가 수소 또는 할로겐이고;
X가 -CH인
화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
화학식 I의 구체적인 화합물, 이의 활성 데이터, NMR 데이터 및 MS 데이터 등이 하기 표 1 및 2에 요약된다.
[표 1]
구체적인 화합물의 구조, 명칭 및 활성 데이터
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
[표 2]
구체적인 화합물의 NMR 및 MS 데이터
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
화학식 I의 더욱 구체적인 화합물은 하기 화합물들을 포함한다:
1'-({5-클로로-1-[시스-3-(메틸설폰일)사이클로부틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
1'-({5-클로로-1-[트랜스-3-(메틸설폰일)사이클로부틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
1'-{[5-클로로-1-(2,2-다이옥사이도-2-티아스피로[3.3]헵트-6-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
1'-{[5-클로로-1-(1,1-다이옥사이도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
1'-{[5-클로로-1-(4-하이드록시사이클로헥실)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
1'-{[5-클로로-1-(3-하이드록시사이클로펜틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
1'-{[5-클로로-1-(2-옥소피페리딘-4-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
1'-{[5-클로로-1-(3,3-다이플루오로사이클로펜틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
1'-{[6-클로로-3-(1,1-다이옥사이도테트라하이드로티오펜-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]메틸}스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
1'-{[5-클로로-1-(테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
1'-{[5-클로로-1-(트랜스-3-하이드록시-3-메틸사이클로부틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
1'-{[5-클로로-1-(1,1-다이옥사이도테트라하이드로티오펜-3-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
1'-({5-클로로-1-[(3S)-1,1-다이옥사이도테트라하이드로티오펜-3-일]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
1'-({5-클로로-1-[(3R)-1,1-다이옥사이도테트라하이드로티오펜-3-일]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
1'-{[5-클로로-1-(1,1-다이옥사이도티에탄-3-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
1-{[5-클로로-1-(1,1-다이옥사이도티에탄-3-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-3,3-다이메틸-1,3-다이하이드로-2H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-온;
1'-{[5-클로로-1-(1-옥사이도티에탄-3-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
1'-{[5-클로로-1-(1,1-다이옥사이도티에탄-3-일)-7-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
1'-{[5-클로로-1-(6-옥소피페리딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
1'-{[5-클로로-1-(5-옥소피롤리딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
1'-{[5-클로로-1-(1-메틸-5-옥소피롤리딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
1'-{[5-클로로-1-(1-에틸-5-옥소피롤리딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
1'-({5-클로로-1-[(3S)-1,1-다이옥사이도테트라하이드로티오펜-3-일]-7-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
1'-({5-클로로-1-[(3R)-1,1-다이옥사이도테트라하이드로티오펜-3-일]-7-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
1'-({5-클로로-1-[(3R)-1-(2-메틸프로판오일)피롤리딘-3-일]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
1'-({5-클로로-1-[1-(메틸설폰일)아제티딘-3-일]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
1'-{[5-클로로-1-(시스-3-하이드록시사이클로부틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
1'-{[5-클로로-1-(트랜스-3-하이드록시사이클로부틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
1'-{[5-클로로-1-(1,1-다이옥사이도-1,2-티아졸리딘-4-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
1'-{[5-클로로-1-(2-옥사-5-아자스피로[3.4]옥트-7-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
1'-{[5-클로로-1-(1,1-다이옥사이도테트라하이드로티오펜-3-일)-7-플루오로-1H-인돌-2-일]메틸}스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
1'-{[5-클로로-1-(1,1-다이옥사이도테트라하이드로티오펜-3-일)-1H-인돌-2-일]메틸}스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온; 및
1'-{[5-클로로-1-(1,1-다이옥사이도테트라하이드로티오펜-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]메틸}스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온.
합성
본 발명의 화합물은 임의의 통상적인 수단에 의해 제조될 수 있다. 본 화합물 및 이의 출발 물질의 합성에 적합한 방법이 하기 반응식 및 실시예에 제공되어 있다. 모든 치환기, 특히 R1 내지 R4, W 및 X는 달리 표시되지 않는 한 상기 정의된 바와 같다. 나아가, 달리 명시되지 않는 한, 모든 반응, 반응 조건, 약어 및 부호는 유기화학에서 통상의 기술을 가진 자에게 주지된 의미를 갖는다.
화학식 Ia 에 대한 일반적인 합성 경로(반응식 1)
[반응식 1]
Figure pct00027
화학식 Ia의 화합물을 반응식 1에 따라 제조할 수 있다.
플루오로벤젠(IIa)을 아민(IIIa)과 반응시켜 o-니트로-N-치환된 아닐린(IVa)을 생성할 수 있다. 이 반응은 적합한 염기, 예컨대 탄산 칼륨, 탄산 세슘 또는 트라이에틸아민의 존재하에 적합한 유기 용매, 예컨대 아세토니트릴 또는 N,N-다이메틸포름아미드 중에서 50 내지 120 ℃의 온도에서 수 시간 내지 수 일 동안 수행될 수 있다.
o-니트로-N-치환된 아닐린(IVa)의 니트로 기를 환원시켜 다이아민(Va)을 제조할 수 있다. 이 반응은 레이니 니켈과 하이드라진 수화물의 존재하에 유기 용매, 예컨대 메탄올 또는 에탄올 중에서 실온 내지 80 ℃의 온도에서 수 분 내지 수 시간 동안 수행될 수 있다. 또한, 이 반응은 레이니 니켈의 존재하에 수소 대기하에 실온에서 하룻밤 동안 수행될 수 있다.
다이아민(Va)을 브로모아세트산과 반응시켜 2-(클로로메틸)벤즈이미다졸(VIa)을 제조할 수 있다. 이 반응은 염산 수용액 중에서 4 내지 12 N의 농도에서 100 내지 150 ℃의 온도에서 수 시간 내지 수 일 동안 수행될 수 있다. 또한, 다이아민(Va)을 2-클로로-1,1,1-트라이메톡시에탄 또는 2-클로로-1,1,1-트라이에톡시에탄과 반응시켜 2-(클로로메틸)벤즈이미다졸(VIa)을 제조할 수 있다. 이 반응은 4-메틸벤젠설폰산의 존재하에 또는 부재하에 에탄올의 존재하에 또는 부재하에 50 내지 80 ℃의 온도에서 수 시간 동안 다이아민과 2-클로로-1,1,1-트라이메톡시에탄 또는 2-클로로-1,1,1-트라이에톡시에탄을 가열하여 수행될 수 있다. 또한, 이 반응은 에탄올의 존재하에 또는 부재하에 100 내지 120 ℃의 온도에서 1 내지 수 시간 동안 마이크로파 조사하에 다이아민과 2-클로로-1,1,1-트라이메톡시에탄 또는 2-클로로-1,1,1-트라이에톡시에탄을 가열하여 수행될 수 있다.
2-(클로로메틸)벤즈이미다졸(VIa)을 아미드(VII)와 반응시켜 화합물(Ia)을 제조할 수 있다. 이 반응은 적합한 염기, 예컨대 탄산 세슘, 수소화 나트륨 또는 나트륨 t-부톡사이드의 존재하에 유기 용매, 예컨대 아세토니트릴 또는 N,N-다이메틸포름아미드 중에서 0 내지 100 ℃의 온도에서 1 내지 수 시간 동안 수행될 수 있다.
화학식 Ib 에 대한 일반적인 합성 경로(반응식 2)
[반응식 2]
Figure pct00028
상기 식에서,
L1은 C1 - 6알킬이고;
A는 메탄설폰에이트 또는 클로로이고;
Y는 트라이플루오로메탄설폰에이트 또는 브로모이다.
화학식 Ib의 화합물을 반응식 2에 따라 제조할 수 있다.
인돌(VIII)을 벤젠설폰일 클로라이드와 반응시켜 N-보호된 인돌(IX)을 제조할 수 있다. 이 반응은 수소화 나트륨의 존재하에 N,N-다이메틸포름아미드 중에서 0 ℃ 내지 실온의 온도에서 1 내지 수 시간 동안 수행될 수 있다.
에스터(IX 또는 VIII)를 각각 환원시켜 하이드록시(X 또는 XIII)를 제조할 수 있다. 이 반응은 에스터(IX 또는 VIII)를 테트라하이드로푸란 중에서 0 ℃ 내지 실온의 온도에서 수 시간 동안 수소화 알루미늄 리튬으로 처리하여 수행될 수 있다.
하이드록시(X)를 티온일 클로라이드 또는 메탄설폰일 클로라이드로 처리한 후 아미드(VII)와 반응시켜 화합물(XI)을 제조할 수 있다. 하이드록시(X)와 티온일 클로라이드의 반응은 다이클로로메탄 중에서 실온 내지 60 ℃의 온도에서 30 분 내지 수 시간 동안 수행될 수 있다. 하이드록시(X)와 메탄설폰일 클로라이드의 반응은 트라이에틸아민의 존재하에 다이클로로메탄 중에서 0 ℃ 내지 실온의 온도에서 수 시간 동안 수행될 수 있다. 아미드(VII)와의 반응은 적합한 염기, 예컨대 탄산 세슘, 수소화 나트륨 또는 나트륨 t-부톡사이드의 존재하에 유기 용매, 예컨대 아세토니트릴 또는 N,N-다이메틸포름아미드 중에서 0 내지 100 ℃의 온도에서 1 내지 수 시간 동안 수행될 수 있다.
벤젠설폰일(XI)을 탈보호하여 아미드(VII)를 제조할 수 있다. 이 반응은 불화 테트라부틸암모늄의 존재하에 테트라하이드로푸란 중에서 실온에서 수 시간 동안 수행될 수 있다.
하이드록시(XIII)를 이미다졸의 존재하에 N,N-다이메틸포름아미드 중에서 실온에서 1 내지 수 시간 동안 t-부틸-클로로-다이메틸실란과 반응시켜 t-부틸(다이메틸)실일옥시(XIV)를 제조할 수 있다.
t-부틸(다이메틸)실일옥시(XIV)를 중간체(IIIc)와 반응시켜 t-부틸(다이메틸)실일(XV)을 제조할 수 있다. 이 반응은 염기, 예컨대 탄산 세슘의 존재하에 유기 용매, 예컨대 아세토니트릴 중에서 실온 내지 80 ℃의 온도에서 수 시간 또는 하룻밤 동안 수행될 수 있다.
t-부틸(다이메틸)실일옥시(XV)를 절단하여 하이드록시(XVI)를 제조할 수 있다. 이 반응은 t-부틸(다이메틸)실일옥시(XV)를 실온에서 수 시간 동안 테트라하이드로푸란 중 불화 테트라부틸암모늄의 용액으로 처리하여 수행될 수 있다.
하이드록시(XVI)를 티온일 클로라이드 또는 메탄설폰일 클로라이드로 처리하여 화합물(XVII)을 제조할 수 있다.
화합물(XVII)을 아미드(VII)로 처리하여 화합물(Ib)을 제조할 수 있다. 이 반응은 적합한 염기, 예컨대 탄산 세슘, 수소화 나트륨 또는 나트륨 t-부톡사이드의 존재하에 유기 용매, 예컨대 아세토니트릴 또는 N,N-다이메틸포름아미드 중에서 0 내지 100 ℃의 온도에서 1 내지 수 시간 동안 수행될 수 있다.
또한, 화합물(XII)을 중간체(IIIc)와 반응시켜 화합물(Ib)을 제조할 수 있다. 이 반응은 염기, 예컨대 탄산 세슘의 존재하에 유기 용매, 예컨대 아세토니트릴 중에서 실온 내지 80 ℃의 온도에서 수 시간 또는 하룻밤 동안 수행될 수 있다.
중간체( IVb )에 대한 일반적인 합성 경로(반응식 3)
[반응식 3]
Figure pct00029
아닐린(IIc 또는 IIb)을 각각 2,5-다이하이드로-티오펜 1,1-다이옥사이드(IIIb)와 마이클 첨가반응시켜 N-치환된 아닐린(IId) 및 o-니트로-N-치환된 아닐린(IVb)을 제조할 수 있다. 마이클 첨가반응은 염기, 예컨대 탄산 세슘의 존재하에 유기 용매, 예컨대 아세토니트릴 중에서 약 80 ℃에서 수 시간 또는 하룻밤 동안 수행될 수 있다.
또한, N-치환된 아닐린(IId)을 질화반응시켜 o-니트로-N-치환된 아닐린(IVb)을 제조할 수 있다. 이 전환은 N-치환된 아닐린(IId)을 0 ℃에서 1 내지 수 시간 동안 황산 및 질산으로 처리하여 수행될 수 있다.
또한, 본 발명은
(a) 하기 화학식 A의 화합물을 염기의 존재하에 하기 화학식 C의 화합물과 반응시키는 단계;
(b) 하기 화학식 B의 화합물을 염기의 존재하에 하기 화학식 D의 화합물과 반응시키는 단계
를 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
[화학식 A]
Figure pct00030
[화학식 C]
Figure pct00031
[화학식 B]
Figure pct00032
[화학식 D]
Y-R2
상기 식에서,
R1 내지 R4, W 및 X는 달리 표시되지 않는 한 상기 정의된 바와 같고;
A는 메탄설폰에이트 또는 클로로이고;
Y는 트라이플루오로메탄설폰에이트 또는 브로모이다.
단계 (a)에서, 염기는 예컨대 탄산 세슘, 수소화 나트륨 또는 나트륨 t-부톡사이드일 수 있다.
단계 (b)에서, 염기는 예컨대 탄산 세슘일 수 있다.
상기 방법에 따라 제조된 화학식 I의 화합물은 또한 본 발명의 목적이다.
약학 조성물 및 투여
또한, 본 발명은 치료적 활성 물질로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
다른 양태는 본 발명의 화합물 및 치료적 불활성 담체, 희석제 또는 부형제를 함유하는 약학 조성물 또는 약제, 및 이러한 조성물 및 약제를 제조하기 위한 본 발명의 화합물의 사용 방법을 제공한다. 하나의 예에서, 화학식 I의 화합물을 상온에서 적절한 pH에서 적절한 정도의 순도로 생리학적으로 허용되는 담체, 즉, 사용되는 복용량 및 농도에서 수용자에게 비-독성인 담체와 혼합함으로써 생약 투여 형태로 제형화시킬 수 있다. 제형의 pH는 주로 화합물의 특정 용도 및 농도에 따라 달라지지만, 바람직하게는 약 3 내지 약 8의 범위이다. 하나의 예에서, 화학식 I의 화합물을 아세테이트 완충제 중에서, pH 5에서 제형화시킨다. 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물은 멸균성이다. 상기 화합물은, 예를 들어, 고체 또는 비정형 조성물로서, 동결건조된 제형으로서 또는 수용액으로서 저장될 수 있다.
조성물은 양호한 의학적 실시와 일치하는 방식으로 제형화되고 복용되고 투여된다. 이러한 맥락에서 고려하기 위한 인자는 치료될 구체적인 질환, 치료될 구체적인 포유동물, 개별적인 환자의 임상적인 병태, 질환의 원인, 약품의 전달 부위, 투여 방법, 투여 계획, 및 의료진에게 공지된 다른 인자를 포함한다. 투여될 화합물의 "효과량"은 이러한 고려사항에 의해 지배될 것이고, RSV 융합 단백질을 억제하는데 필요한 최소량이다. 예를 들어, 이러한 양은 전체로서 정상 세포, 또는 포유동물에게 독성인 양보다 적을 수 있다.
하나의 예에서, 복용량 당 비경구적으로 투여되는 본 발명의 화합물의 약학 효과량은 1 일 당 환자의 체중을 기준으로 약 0.1 내지 약 50 mg/kg, 다르게는 약 0.1 내지 약 20 mg/kg이고, 사용된 화합물의 전형적인 개시 범위는 약 0.3 내지 약 15 mg/kg/일이다. 다른 양태에서, 경구 단위 복용량 형태, 예컨대 정제 및 캡슐은, 바람직하게는 약 25 내지 약 100 mg의 본 발명의 화합물을 함유한다.
본 발명의 화합물은 임의의 적합한 수단, 예컨대 경구, 국소(예컨대, 볼 및 설하), 직장, 질, 경피, 비경구, 피하, 복강내, 폐내, 피내, 척추강내 및 경막외 및 비강내, 및 국소 치료의 경우 필요에 따라, 병변내 투여에 의해 투여될 수 있다. 비경구 주입은 근육내, 정맥내, 동맥내, 복강내 또는 피하 투여를 포함한다.
본 발명의 화합물은 임의의 편리한 투여 형태로, 예컨대 정제, 분말, 캡슐, 용액, 분산액, 현탁액, 시럽, 비말, 좌제, 겔, 유화액, 패치 등으로 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 약학 제제에 통상적인 성분, 예컨대 희석제, 담체, pH 개질제, 감미제, 벌크화제 및 추가 활성 약품을 함유할 수 있다.
전형적인 제형은 본 발명의 화합물과 담체 또는 부형제를 혼합함으로써 제조된다. 적합한 담체 및 부형제는 당해 분야의 숙련자에게 주지되어 있고, 예컨대 문헌[Ansel, Howard C., et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004]; 문헌[Gennaro, Alfonso R., et al., Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000]; 및 문헌[Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005]에 상세히 기술되어 있다. 제형은 또한 하나 이상의 완충제, 안정화제, 계면활성제, 습윤제, 윤활제, 유화제, 현탁제, 보존제, 산화방지제, 불투명화제, 활주제, 가공 보조제, 착색제, 감미제, 방향제, 향미제, 희석제, 및 약물(즉, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학 조성물)의 우아한 제시를 제공하거나 약학 제품(즉, 약제)의 제조에 도움을 주는 다른 공지된 첨가제를 포함할 수 있다.
적합한 경구 복용량 형태의 예는 약 90 내지 약 30 mg의 무수 락토스, 약 5 내지 약 40 mg의 나트륨 크로스카멜로스, 약 5 내지 약 30 mg의 폴리비닐피롤리돈(PVP) K30, 및 약 1 내지 약 10 mg의 스테아르산 마그네슘과 혼합된 약 25 내지 약 500 mg의 본 발명의 화합물을 함유하는 정제이다. 분말화된 성분은 먼저 함께 혼합되고, 이어서 PVP의 용액과 혼합된다. 생성된 조성물은 건조되고, 과립화되고, 스테아르산 마그네슘과 혼합되고, 통상적인 장치에 의해 정제 형태로 압축될 수 있다. 에어로졸 제형의 예는 본 발명의 화합물(예를 들어, 5 내지 400 mg)을 적합한 완충제 용액, 예컨대 포스페이트 완충제에 용해시키고, 긴장제, 예컨대 염화 나트륨과 같은 염을 필요에 따라 첨가함으로써 제조될 수 있다. 용액은, 예컨대 0.2 ㎛ 필터를 사용하여 여과되어 불순물 및 오염물이 제거될 수 있다.
따라서, 하나의 양태는, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학 조성물을 포함한다. 다른 양태는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염을 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 포함하는 약학 조성물을 포함한다.
적응증 및 치료 방법
본 발명의 화합물을 이용하여 RSV 융합 단백질을 억제하고, 이에 따라 바이러스 세포 세포융합 기능을 방지할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 RSV 감염의 치료 또는 예방에 유용하다.
본 발명은 RSV 감염의 치료 또는 예방을 위한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
RSV 감염과 관련된 질환의 치료 또는 예방에 유용한 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도가 본 발명의 목적이다.
본 발명은 특히 RSV 감염의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
다른 양태는 치료 효과량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 전구약물 또는 약학적으로 허용되는 염을, 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여함을 포함하는, 상기 포유동물의 RSV 감염의 치료 또는 예방 방법을 포함한다.
병용 요법
본 발명의 화합물은 RSV 감염의 치료 또는 예방을 위한 다른 항바이러스 성분과 병용될 수 있다.
실시예
본 발명은 하기 실시예를 참고하여 더욱 완전히 이해될 것이다. 그러나, 하기 실시예가 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 간주되어서는 안 된다.
본원에 사용된 약어는 다음과 같다:
μL: 마이크로리터
μm: 마이크로미터
μM: 1 리터 당 마이크로몰
AUC: 곡선 하 면적
CD3OD: 중수소처리된 메탄올
CDCl3: 중수소처리된 클로로포름
DMSO-d6: 중수소처리된 다이메틸설폭사이드
EC50: 바이러스 유도된 CPE에 대한 최대 보호 효과의 50%가 관찰되는 화합물 농도
g: 그램
HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피
Hz: 헤르츠
ICR: 각인 제어 영역
J: 커플링 상수
LC/MS: 액체 크로마토그래피/질량 분광분석
LongStrain: 카탈로그 번호 VR-26을 갖는, ATCC로부터 수득된 A 아형 RSV 균주
mg: 밀리그램
MHz: 메가헤르츠
mL: 밀리리터
mm: 밀리미터
mmol: 밀리몰
MS (ESI): 질량 분광(전자 분무 이온화)
NMR: 핵 자기 공명
obsd.: 관측치
Ph: 페닐
PK: 약동학
SDPK: 단일 복용량 약동학
Prep-HPLC: 분취용 고성능 액체 크로마토그래피
TEA: 트라이에틸아민
TLC: 박층 크로마토그래피
δ: 화학적 이동
ppm: 백만분율
일반적인 실험 조건
하기 기구들 중 하나를 이용한 플래쉬 크로마토그래피로 중간체 및 최종 화합물을 정제하였다: i) 바이오테이지(Biotage) SP1 시스템 및 쿠아드(Quad) 12/25 카트리지 모듈, ii) ISCO 콤비-플래쉬 크로마토그래피 기구. 실리카 겔 브랜드 및 공극 크기: i) KP-SIL 60 Å, 입자 크기: 40 내지 60 ㎛; ii) CAS 등록 번호: 실리카 겔: 63231-67-4, 입자 크기: 47 내지 60 ㎛ 실리카 겔; iii) 칭다오 하이양 케미칼 컴파니 리미티드(Qingdao Haiyang Chemical Co., Ltd)로부터 입수가능한 ZCX, 공극: 200-300 또는 300-400.
X 브리지(Bridge: 상표) Perp C18(5 ㎛, OBD(상표) 30 x 100 mm) 컬럼 또는 선파이어(SunFire: 상표) Perp C18(5 ㎛, OBD(상표) 30 x 100 mm) 컬럼을 사용하여 역상 컬럼 상에서의 Prep-HPLC로 중간체 및 최종 화합물을 정제하였다.
마이크로매스 플레이트폼(MicroMass Plateform) LC(워터스(Waters: 상표) 알리언스 2795-ZQ2000)를 사용하여 LC/MS 스펙트럼을 수득하였다. 표준 LC/MS 조건은 다음과 같았다(실행 시간 6 분):
산성 조건: A: H2O 중의 0.1 % 포름산; B: 아세토니트릴 중의 0.1 % 포름산;
염기성 조건: A: H2O 중의 0.01 % NH3 ·H2O; B: 아세토니트릴;
중성 조건: A: H2O; B: 아세토니트릴.
질량 스펙트럼(MS): 일반적으로 모 질량을 표시하는 이온만이 보고되고, 달리 기재되지 않는 한, 제시된 질량 이온은 양성 질량 이온(M+H)+이다.
마이크로파 보조된 반응을 바이오테이지 이니시에이터 식스티(Biotage Initiator Sixty)에서 수행하였다.
브루커 아반스(Bruker Avance) 400 MHz를 이용하여 NMR 스펙트럼을 수득하였다.
공기 민감성 시약을 사용하는 모든 반응을 아르곤 대기 하에 수행하였다. 달리 언급되어 있지 않는 한, 시약을 추가 정제 없이 상업적 공급자로부터 제공받은 상태로 사용하였다.
하기 실시예는 상기 반응식들에 요약된 일반적인 방법에 의해 제조되었다. 이들은 본 발명의 의미를 예시하기 위한 것일 뿐, 결코 본 발명의 의미 내의 한정을 나타내지는 않는다.
제조 실시예
실시예 1-1
1'-({5- 클로로 -1-[ 시스 -3-( 메틸설폰일 ) 사이클로부틸 ]-1H- 벤즈이미다졸 -2-일} 메틸 ) 스피로 [사이클로프로판-1,3'- 피롤로[2,3-c]피리딘 ]-2'(1'H)-온
단계 1: 4- 클로로 -N-[ 시스 -3-( 메틸설폰일 ) 사이클로부틸 ]-2- 니트로아닐린의 제조
Figure pct00033
아세토니트릴(10 mL) 중 4-클로로-1-플루오로-2-니트로벤젠(3.0 g, 17.1 mmol), 탄산 세슘(3.25 g, 10.0 mmol) 및 시스-3-(메틸설폰일)사이클로부탄아민(1.5 g, 10.0 mmol, CAS 번호: 1363382-80-2)의 혼합물을 교반하에 60 ℃에서 하룻밤 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 여과하고 여과액을 진공 농축하여 4-클로로-N-[시스-3-(메틸설폰일)사이클로부틸]-2-니트로아닐린(1.40 g, 수율 45.9 %)을 수득하였다.
단계 2: 4- 클로로 - N 1 -[ 시스 -3-( 메틸설폰일 ) 사이클로부틸 ]벤젠-1,2- 다이아민 의 제조
Figure pct00034
메탄올(20 mL) 중 4-클로로-N-[시스-3-(메틸설폰일)사이클로부틸]-2-니트로아닐린(700 mg, 2.30 mmol)의 용액을 레이니 니켈(100 mg)과 수소 대기하에 하룻밤 동안 교반하였다. 생성 혼합물을 여과하고 여과액을 진공 농축하여 조질 4-클로로-N1-[시스-3-(메틸설폰일)사이클로부틸]벤젠-1,2-다이아민(300 mg, 수율 47.5 %)을 수득하였다.
단계 3: 5- 클로로 -2-( 클로로메틸 )-1-[ 시스 -3-( 메틸설폰일 ) 사이클로부틸 ]-1H-벤 즈이미다졸 의 제조
Figure pct00035
에탄올(10 mL) 중 4-클로로-N1-[시스-3-(메틸설폰일)사이클로부틸]벤젠-1,2-다이아민(300 mg, 1.09 mmol) 및 2-클로로-1,1,1-트라이메톡시에탄(900 mg, 5.82 mmol, CAS 번호: 74974-54-2)의 혼합물을 하룻밤 동안 환류하에 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 침전물을 여과로 수거하여 5-클로로-2-(클로로메틸)-1-[시스-3-(메틸설폰일)사이클로부틸]-1H-벤즈이미다졸(100 mg, 수율 27.5 %)을 수득하였다.
단계 4: 다이메틸 2-(3-니트로-4- 피리딜 ) 프로판다이오에이트의 제조
Figure pct00036
무수 톨루엔(1500 mL) 중 수소화 나트륨(22.5 g, 0.56 mol)의 냉각된 현탁액에 교반하에 0 내지 10 ℃의 온도에서 N2 대기하에 다이메틸 말론에이트(92 g, 0.7 mol)를 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 이어서, 생성 혼합물에 무수 톨루엔(1000 mL) 중 4-클로로-3-니트로-피리딘(75.0 g, 0.47 mmol, CAS 번호: 13091-23-1)의 용액을 실온에서 적가한 후, 생성 혼합물을 하룻밤 동안 환류하에 가열하였다. 반응을 완료한 후, 혼합물을 실온으로 냉각한 후 빙수에 부은 후 EtOAc(500 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산 나트륨으로 건조시킨 후 진공 농축하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 다이메틸 2-(3-니트로-4-피리딜)프로판다이오에이트(55 g, 수율 38.6 %)를 수득하였다.
단계 5: 메틸 2-(3-니트로-4- 피리딜 )아세테이트의 제조
Figure pct00037
다이메틸 2-(3-니트로-4-피리딜)프로판다이오에이트(5.1 g, 20 mmol), 염화 리튬(1.59 g, 37.6 mmol), 물(0.36 g, 20 mmol) 및 다이메틸 설폭사이드(100 mL)의 혼합물을 100 ℃에서 8 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각한 후 에틸 아세테이트(150 mL)로 희석한 후 물(100 mL) 및 염수(100 mL)로 연속하여 세척하였다. 합한 수 층을 에틸 아세테이트(100 mL x 2)로 추출하였다. 유기 층을 합한 후 황산 나트륨으로 건조시킨 후 여과하고 진공 농축하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 메틸 2-(3-니트로-4-피리딜)아세테이트(2.4 g, 수율 61.2 %)를 수득하였다.
단계 6: 메틸 2-(3-니트로-4- 피리딜 ) 프로프 -2- 엔오에이트의 제조
Figure pct00038
무수 톨루엔(1500 mL) 중 메틸 2-(3-니트로-4-피리딜)아세테이트(37 g, 0.189 mol), 벤질(트라이에틸)암모늄 클로라이드(86 g, 1.233 mol) 및 탄산 칼륨(53 g, 0.378 mol)의 혼합물을 탈기시킨 후 혼합물에 파라포름알데하이드(37 g, 1.233 mol)를 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 1 시간 동안 교반하에 가열하였다. 생성 혼합물을 실온으로 냉각하고 용매를 제거하였다. 잔사를 빙수(1000 mL)에 용해시킨 후 에틸 아세테이트(500 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(500 mL)로 세척한 후 황산 나트륨으로 건조시킨 후 진공 농축하였다. 잔사를 플래쉬 컬럼으로 정제하여 메틸 2-(3-니트로-4-피리딜)프로프-2-엔오에이트(21.6 g, 수율 55 %)를 수득하였다.
단계 7: 메틸 1-(3-니트로-4- 피리딜 ) 사이클로프로판카복실레이트의 제조
Figure pct00039
무수 테트라하이드로푸란(200 mL) 중 트라이메틸 설폭소늄 클로라이드(11.6 g, 0.072 mol, CAS 번호: 47987-92-8)의 탈기된 용액에 0 ℃에서 칼륨 t-부톡사이드(5.9 g, 0.072 mol)를 첨가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 생성 혼합물에 무수 테트라하이드로푸란(200 mL) 중 메틸 2-(3-니트로-4-피리딜)프로프-2-엔오에이트(10 g, 0.048 mol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반한 후 빙수에 부은 후 에틸 아세테이트(500 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(500 mL)로 세척한 후 황산 나트륨으로 건조시킨 후 진공 농축하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 갈색 고체로서 메틸 1-(3-니트로-4-피리딜)사이클로프로판카복실레이트(3.5 g, 수율 33 %)를 수득하였다.
단계 8: 메틸 1-(3-아미노-4- 피리딜 ) 사이클로프로판카복실레이트의 제조
Figure pct00040
에탄올(200 mL) 중 메틸 1-(3-니트로-4-피리딜)사이클로프로판카복실레이트(3.5 g, 15.7 mmol)의 용액을 수소(50 psi) 대기하에 실온에서 6 시간 동안 10 % 팔라듐/탄소(350 mg)의 존재하에 교반하였다. 생성 혼합물을 여과하고 여과액을 진공 농축하여 메틸 1-(3-아미노-4-피리딜)사이클로프로판카복실레이트(2.9 g, 수율 96 %)를 수득하고, 추가 정제 없이 다음 단계 반응에 사용하였다.
단계 9: 스피로 [사이클로프로판-1,3'- 피롤로[2,3-c]피리딘 ]-2'(1'H)-온의 제조
Figure pct00041
물(100 mL) 중 메틸 1-(3-아미노-4-피리딜)사이클로프로판카복실레이트(2.9 g, 15 mmol)의 용액에 테트라플루오로붕산(6.6 mL, 물 중 50 중량%)을 첨가하였다. 혼합물을 30 분 동안 환류하에 가열한 후 실온으로 냉각하였다. 이어서, 중탄산 나트륨을 첨가하여 혼합물의 pH를 8로 조정한 후 에틸 아세테이트(100 mL x 5)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산 나트륨으로 건조시킨 후 진공 농축하여 스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온(0.6 g, 수율 25 %)을 수득하였다.
단계 10: 1'-({5- 클로로 -1-[ 시스 -3-( 메틸설폰일 ) 사이클로부틸 ]-1H- 벤즈이미 다졸-2-일} 메틸 ) 스피로 [사이클로프로판-1,3'- 피롤로[2,3-c]피리딘 ]-2'(1'H)-온의 제조
스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온(48 mg, 0.30 mmol) 및 나트륨 t-부톡사이드(30 mg, 0.32 mmol)의 혼합물을 N,N-다이메틸포름아미드(4 mL) 중에서 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 N,N-다이메틸포름아미드(6 mL) 중 5-클로로-2-(클로로메틸)-1-[시스-3-(메틸설폰일)사이클로부틸]-1H-벤즈이미다졸(100 mg, 0.30 mmol)의 냉각된 용액에 3 분간에 걸쳐 0 ℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 약 5 분 동안 교반한 후 Prep-HPLC로 정제하여 표제 생성물(10.5 mg)을 수득하였다.
실시예 1-2
1'-({5- 클로로 -1-[트랜스-3-( 메틸설폰일 ) 사이클로부틸 ]-1H- 벤즈이미다졸 -2-일} 메틸 ) 스피로 [사이클로프로판-1,3'- 피롤로[2,3-c]피리딘 ]-2'(1'H)-온
시스-3-(메틸설폰일)사이클로부탄아민 대신에 트랜스-3-(메틸설폰일)사이클로부탄아민(CAS 번호: 1363381-54-7)을 사용하여 실시예 1-1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 2-1
1'-{[5- 클로로 -1-(2,2- 다이옥사이도 -2- 티아스피로[3.3]헵트 -6-일)-1H- 벤즈이미다졸 -2-일] 메틸 } 스피로 [사이클로프로판-1,3'- 피롤로[2,3-c]피리딘 ]-2'(1'H)-온
단계 1: 다이프로판 -2-일 3- 하이드록시사이클로부탄 -1,1- 다이카복실레이트 의 제조
Figure pct00042
에탄올(100 mL) 중 다이프로판-2-일 3-(벤질옥시)사이클로부탄-1,1-다이카복실레이트(10.3 g, 30 mmol, CAS 번호: 869109-30-8)의 용액을 수산화 팔라듐(II)/탄소(2.0 g, 탄소상 20 %)와 수소(50 psi) 대기하에 실온에서 2 시간 동안 진탕하였다. 생성 혼합물을 여과하고 여과액을 진공 농축하여 다이프로판-2-일 3-하이드록시사이클로부탄-1,1-다이카복실레이트를 점성 오일로서 수득하고, 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 2: 다이프로판 -2-일 3- 옥소사이클로부탄 -1,1- 다이카복실레이트의 제조
Figure pct00043
빙수욕에서 다이클로로메탄(100 mL) 중 다이프로판-2-일 3-하이드록시사이클로부탄-1,1-다이카복실레이트의 냉각된 용액에 1,1,1-트라이아세톡시-1,1-다이하이드로-1,2-벤즈요오독솔-3(1H)-온(데스-마르틴(Dess-Martin) 퍼요오디난, 12.7 g, 30.0 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 자연적으로 가온하고 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 다이소듐 다이티오나이트 포화 수용액(20 mL)을 첨가하여 반응을 급랭하였다. 실온에서 20 분 동안 교반한 후, 혼합물에 중탄산 나트륨 포화 수용액(100 mL)을 첨가하였다. 분리된 수 층을 다이클로로메탄(150 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산 나트륨으로 건조시킨 후 진공 농축하여 점성 오일로서 다이프로판-2-일 3-옥소사이클로부탄-1,1-다이카복실레이트(7.5 g)를 수득하였다.
단계 3: 다이프로판 -2-일 3-( 하이드록시이미노 ) 사이클로부탄 -1,1- 다이카복 실레이트의 제조
Figure pct00044
피리딘 중 조질 다이프로판-2-일 3-옥소사이클로부탄-1,1-다이카복실레이트(4.56 g, 약 18.8 mmol) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(3.27 g, 47.0 mmol)의 혼합물을 35 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 생성 혼합물을 진공 농축하여 유기 용매를 제거하였다. 잔사를 다이에틸 에터(50 mL) 중에 용해시키고 용액을 물(50 mL x 2)로 세척한 후 황산 나트륨으로 건조시킨 후 진공 농축하여 조질 다이프로판-2-일 3-(하이드록시이미노)사이클로부탄-1,1-다이카복실레이트를 수득하고, 임의의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 4: 다이프로판 -2-일 3- 아미노사이클로부탄 -1,1- 다이카복실레이트의 제조
Figure pct00045
에탄올(150 mL) 중 조질 다이프로판-2-일 3-(하이드록시이미노)사이클로부탄-1,1-다이카복실레이트의 용액을 수산화 팔라듐(II)/탄소(640 mg, 탄소상 20 %)와 수소 대기하에 실온에서 64 시간 동안 교반하였다. 생성 혼합물을 여과한 후 진공 농축하여 점성 오일로서 조질 다이프로판-2-일 3-아미노사이클로부탄-1,1-다이카복실레이트(4.7 g)를 수득하였다.
단계 5: 다이프로판 -2-일 3-{[( 벤질옥시 )카본일]아미노} 사이클로부탄 -1,1-다이카복실레이트의 제조
Figure pct00046
다이클로로메탄(40 mL) 중 조질 다이프로판-2-일 3-아미노사이클로부탄-1,1-다이카복실레이트(4.7 g), 벤질 카보노클로라이데이트(2.82 mL, 20.0 mmol) 및 트라이에틸아민(4.82 mL, 35 mmol)의 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 생성 혼합물을 중탄산 나트륨 포화 수용액(40 mL x 2) 및 염수(40 mL)로 세척하였다. 유기 층을 황산 나트륨으로 건조시킨 후 진공 농축하였다. 잔사를 플래쉬 컬럼으로 정제하여 연한 점성 오일로서 다이프로판-2-일 3-{[(벤질옥시)카본일]아미노}사이클로부탄-1,1-다이카복실레이트(1.25 g, 3 개 단계의 수율 17.6 %)를 수득하였다.
단계 6: 벤질 [3,3-비스( 하이드록시메틸 ) 사이클로부틸 ] 카밤에이트의 제조
Figure pct00047
테트라하이드로푸란 중 수소화 알루미늄 리튬의 냉각된 용액(1 M, 3.5 mL)에 빙수욕에서 무수 테트라하이드로푸란(10 mL) 중 다이프로판-2-일 3-{[(벤질옥시)카본일]아미노}사이클로부탄-1,1-다이카복실레이트(1.25 g, 3.3 mmol)의 용액을 적가하였다. 생성 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하고 물(1 mL)을 첨가하여 반응을 급랭하였다. 30 분 동안 교반한 후, 혼합물을 여과하고 여과액을 진공 농축하였다. 잔사를 다이클로로메탄(50 mL) 중에 용해시킨 후 염수(50 mL)로 세척하였다. 분리된 수 층을 다이클로로메탄(50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산 나트륨으로 건조시킨 후 진공 농축하여 조질 벤질 [3,3-비스(하이드록시메틸)사이클로부틸]카밤에이트를 수득하였다.
단계 7: (3-{[( 벤질옥시 )카본일]아미노} 사이클로부탄 -1,1- 다이일 ) 다이메탄 다이일 다이메탄설폰에이트의 제조
Figure pct00048
다이클로로메탄(20 mL) 중 벤질 [3,3-비스(하이드록시메틸)사이클로부틸]카밤에이트의 냉각된 용액에 0 ℃에서 트라이에틸아민(2.05 mL, 14.7 mmol) 및 메탄설폰일 클로라이드(0.63 mL, 8.3 mmol)를 첨가하였다. 0 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 생성 혼합물을 중탄산 나트륨 포화 수용액(30 mL)으로 세척하였다. 수 층을 다이클로로메탄(30 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 중탄산 나트륨 포화 수용액(50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척한 후 황산 나트륨으로 건조시킨 후 진공 농축하였다. 잔사를 임의의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 8: 벤질 2- 티아스피로[3.3]헵트 -6- 일카밤에이트의 제조
Figure pct00049
에탄올(6 mL) 중 (3-{[(벤질옥시)카본일]아미노}사이클로부탄-1,1-다이일)다이메탄다이일 다이메탄설폰에이트의 용액을 황화 나트륨 9수화물(792 mg, 3.3 mmol)과 60 ℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 진공 농축하였다. 잔사를 물(10 mL)과 교반한 후 다이에틸 에터(15 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(25 mL)로 세척한 후 황산 나트륨으로 건조시킨 후 진공 농축하였다. 잔사를 임의의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 9: 벤질 (2,2- 다이옥사이도 -2- 티아스피로[3.3]헵트 -6-일) 카밤에이트의 제조
Figure pct00050
물(5 mL) 중 퍼옥시황산 칼륨(3.69 g, 6.0 mmol)의 냉각된 용액에 0 ℃에서 메탄올(10 mL) 중 벤질 2-티아스피로[3.3]헵트-6-일카밤에이트의 용액을 적가하였다. 생성 혼합물을 빙수욕에서 3 시간 동안 교반하였다. 생성 혼합물을 진공 농축하여 메탄올을 제거하였다. 수 층을 다이클로로메탄(20 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산 나트륨으로 건조시킨 후 진공 농축하였다. 잔사를 (석유 에터 중 0 내지 50 % 에틸 아세테이트로 용리하는) 플래쉬 컬럼으로 정제하여 벤질 (2,2-다이옥사이도-2-티아스피로[3.3]헵트-6-일)카밤에이트(380 mg, 4 개 단계의 수율 39.0 %)를 수득하였다.
단계 10: 2- 티아스피로[3.3]헵탄 -6-아민 2,2- 다이옥사이드의 제조
Figure pct00051
-10 ℃에서 다이클로로메탄(3.0 mL) 중 벤질 (2,2-다이옥사이도-2-티아스피로[3.3]헵트-6-일)카밤에이트(380 mg, 1.29 mmol)의 냉각된 용액에 1,4-다이메틸벤젠 중 3염화 붕소 1 M 용액(3.0 mL, 3.0 mmol)을 적가하였다. 생성 혼합물을 -10 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후 실온으로 자연적으로 가온하고 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 염수(20 mL)를 첨가하여 반응을 급랭하였다. 생성 혼합물을 다이클로로메탄(30 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산 나트륨으로 건조시킨 후 진공 농축하였다. 잔사를 임의의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 11: N-(4- 클로로 -2- 니트로페닐 )-2- 티아스피로[3.3]헵탄 -6-아민 2,2- 다이옥사이드의 제조
Figure pct00052
N,N-다이메틸포름아미드(10 mL) 중 2-티아스피로[3.3]헵탄-6-아민 2,2-다이옥사이드, 4-클로로-1-플루오로-2-니트로벤젠(525 mg, 3.0 mmol), 탄산 칼륨(828 mg, 6.0 mmol) 및 트라이에틸아민(0.83 mL, 6.0 mmol)의 혼합물을 120 ℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 생성 혼합물을 물(20 mL)로 희석한 후 에틸 아세테이트(25 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(30 mL x 2)로 세척한 후 황산 나트륨으로 건조시킨 후 진공 농축하였다. 잔사를 (다이클로로메탄 중 0 내지 8 % 메탄올로 용리하는) 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 주황색 고체로서 N-(4-클로로-2-니트로페닐)-2-티아스피로[3.3]헵탄-아민 2,2-다이옥사이드(80.0 mg, 2 개 단계의 수율 19.6 %)를 수득하였다.
단계 12: 4- 클로로 - N 1 -(2,2- 다이옥사이도 -2- 티아스피로[3.3]헵트 -6-일)벤젠-1,2-다 이아 민의 제조
Figure pct00053
에탄올(20 mL) 중 N-(4-클로로-2-니트로페닐)-2-티아스피로[3.3]헵탄-6-아민 2,2-다이옥사이드(80 mg, 0.25 mmol), 레이니 니켈(물 중 현탁액 200 mg) 및 하이드라진 수화물(0.20 mL, 85 % 수용액)의 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 생성 혼합물을 여과하고 여과액을 진공 농축하였다. 잔사를 다이클로로메탄(20 mL) 중에 용해시키고 용액을 염수(15 mL)로 세척하였다. 유기 층을 황산 나트륨으로 건조시킨 후 진공 농축하여 반고체를 수득하고, 임의의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 13: 5- 클로로 -2-( 클로로메틸 )-1-(2,2- 다이옥사이도 -2- 티아스피로[3.3] 헵트-6-일)-1H- 벤즈이미다졸의 제조
Figure pct00054
4-클로로-N1-(2,2-다이옥사이도-2-티아스피로[3.3]헵트-6-일)벤젠-1,2-다이아민 및 2-클로로-1,1,1-트라이에톡시에탄(1.5 mL)의 혼합물을 120 ℃에서 1 시간 동안 마이크로파 조사하에 가열하였다. 생성 혼합물을 진공 농축하고 잔사를 석유 에터(40 mL)와 교반하였다. 침전물을 여과로 수거하여 갈색 고체(50.0 mg)를 수득하였다.
단계 14: 1'-{[5- 클로로 -1-(2,2- 다이옥사이도 -2- 티아스피로[3.3]헵트 -6-일)-1H- 벤즈이미다졸 -2-일] 메틸 } 스피로 [사이클로프로판-1,3'- 피롤로[2,3-c]피리딘 ]-2'(1'H)-온의 제조
아세토니트릴(4 mL) 중 5-클로로-2-(클로로메틸)-1-(2,2-다이옥사이도-2-티아스피로[3.3]헵트-6-일)-1H-벤즈이미다졸(50.0 mg, 0.145 mmol), 스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]-피리딘-2'(1'H)-온(24 mg, 0.150 mmol) 및 탄산 세슘(81.0 mg, 0.250 mmol)의 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 생성 혼합물을 Prep-HPLC로 정제하여 백색 고체로서 표제 생성물(6.3 mg)을 수득하였다.
실시예 2-2
1'-{[5- 클로로 -1-(1,1- 다이옥사이도테트라하이드로 -2H- 티오피란 -4-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일] 메틸 } 스피로 [사이클로프로판-1,3'- 피롤로[2,3-c]피리딘 ]-2'(1'H)-온
2-티아스피로[3.3]헵탄-6-아민 2,2-다이옥사이드 대신에 테트라하이드로-2H-티오피란-4-아민 1,1-다이옥사이드(CAS 번호: 210240-20-3)를 사용하여 실시예 2-1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 2-3
1'-[(5- 클로로 -1- 사이클로펜틸 -1H- 벤즈이미다졸 -2-일) 메틸 ] 스피로 [사이클로프로판-1,3'- 피롤로[2,3-c]피리딘 ]-2'(1'H)-온
2-티아스피로[3.3]헵탄-6-아민 2,2-다이옥사이드 대신에 사이클로펜탄아민(CAS 번호: 1003-03-8)을 사용하여 실시예 2-1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 2-4
1'-{[5- 클로로 -1-( 옥세탄 -3-일)-1H- 벤즈이미다졸 -2-일] 메틸 } 스피로 [사이클로프로판-1,3'- 피롤로[2,3-c]피리딘 ]-2'(1'H)-온
2-티아스피로[3.3]헵탄-6-아민 2,2-다이옥사이드 대신에 옥세탄-3-아민(CAS 번호: 21635-88-1)을 사용하여 실시예 2-1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 2-5
1'-{[5- 클로로 -1-(3,3- 다이플루오로사이클로부틸 )-1H- 벤즈이미다졸 -2-일] 메틸 } 스피로 [사이클로프로판-1,3'- 피롤로[2,3-c]피리딘 ]-2'(1'H)-온
2-티아스피로[3.3]헵탄-6-아민 2,2-다이옥사이드 대신에 3,3-다이플루오로사이클로부탄아민(CAS 번호: 637031-93-7)을 사용하여 실시예 2-1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 2-6
1'-{[5- 클로로 -1-( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일)-1H- 벤즈이미다졸 -2-일] 메틸 } 스피로 [사이클로프로판-1,3'- 피롤로[2,3-c]피리딘 ]-2'(1'H)-온
2-티아스피로[3.3]헵탄-6-아민 2,2-다이옥사이드 대신에 테트라하이드로-2H-피란-4-아민(CAS 번호: 38041-19-9)을 사용하여 실시예 2-1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 2-7
1'-{[5- 클로로 -1-(4- 하이드록시사이클로헥실 )-1H- 벤즈이미다졸 -2-일] 메틸 }스피로[사이클로프로판-1,3'- 피롤로[2,3-c]피리딘 ]-2'(1'H)-온
2-티아스피로[3.3]헵탄-6-아민 2,2-다이옥사이드 대신에 4-아미노사이클로헥산올(CAS 번호: 6850-65-3)을 사용하여 실시예 2-1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 2-8
1'-{[5- 클로로 -1-(3- 하이드록시사이클로펜틸 )-1H- 벤즈이미다졸 -2-일] 메틸 }스피로[사이클로프로판-1,3'- 피롤로[2,3-c]피리딘 ]-2'(1'H)-온
2-티아스피로[3.3]헵탄-6-아민 2,2-다이옥사이드 대신에 3-아미노사이클로펜탄올(CAS 번호: 13725-38-7)을 사용하여 실시예 2-1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 2-9
1'-{[5- 클로로 -1-(2- 옥소피롤리딘 -3-일)-1H- 벤즈이미다졸 -2-일] 메틸 } 스피로 [사이클로프로판-1,3'- 피롤로[2,3-c]피리딘 ]-2'(1'H)-온
2-티아스피로[3.3]헵탄-6-아민 2,2-다이옥사이드 대신에 3-아미노피롤리딘-2-온(CAS 번호: 2483-65-0)을 사용하여 실시예 2-1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 2-10
1'-{[5- 클로로 -1-(2- 옥소피페리딘 -4-일)-1H- 벤즈이미다졸 -2-일] 메틸 } 스피로 [사이클로프로판-1,3'- 피롤로[2,3-c]피리딘 ]-2'(1'H)-온
2-티아스피로[3.3]헵탄-6-아민 2,2-다이옥사이드 대신에 4-아미노피페리딘-2-온(CAS 번호: 5513-66-6)을 사용하여 실시예 2-1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 2-11
1'-{[5- 클로로 -1-(3,3- 다이플루오로사이클로펜틸 )-1H- 벤즈이미다졸 -2-일] 메틸 } 스피로 [사이클로프로판-1,3'- 피롤로[2,3-c]피리딘 ]-2'(1'H)-온
2-티아스피로[3.3]헵탄-6-아민 2,2-다이옥사이드 대신에 3,3-다이플로오로사이클로펜탄아민(CAS 번호: 939525-61-8)을 사용하여 실시예 2-1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 2-12
시스 -4-{5- 클로로 -2-[(2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'- 피롤로[2,3-c]피리딘 ]-1'(2'H)-일) 메틸 ]-1H- 벤즈이미다졸 -1-일} 사이클로헥산카복실산
2-티아스피로[3.3]헵탄-6-아민 2,2-다이옥사이드 대신에 시스-4-아미노사이클로헥산카복실산(CAS 번호: 3685-23-2)을 사용하여 실시예 2-1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 2-13
1'-{[6- 클로로 -3-(1,1- 다이옥사이도테트라하이드로티오펜 -3-일)-3H- 이미다 조[ 4,5-b]피리딘 -2-일] 메틸 } 스피로 [사이클로프로판-1,3'- 피롤로[2,3-c]피리딘 ]-2'(1'H)-온
2-티아스피로[3.3]헵탄-6-아민 2,2-다이옥사이드 대신에 테트라하이드로티오펜-3-아민 1,1-다이옥사이드(CAS 번호: 6338-70-1)를 사용하여 실시예 2-1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 2-14
1'-{[5- 클로로 -1-( 테트라하이드로푸란 -3-일)-1H- 벤즈이미다졸 -2-일] 메틸 } 스피로 [사이클로프로판-1,3'- 피롤로[2,3-c]피리딘 ]-2'(1'H)-온
2-티아스피로[3.3]헵탄-6-아민 2,2-다이옥사이드 대신에 테트라하이드로푸란-3-아민(CAS 번호: 88675-24-5)을 사용하여 실시예 2-1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 2-15
t-부틸 3-{5- 클로로 -2-[(2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'- 피롤로[2,3-c]피리딘 ]-1'(2'H)-일) 메틸 ]-1H- 벤즈이미다졸 -1-일} 피롤리딘 -1- 카복실레이트
2-티아스피로[3.3]헵탄-6-아민 2,2-다이옥사이드 대신에 t-부틸 3-아미노피롤리딘-1-카복실레이트(CAS 번호: 186550-13-0)를 사용하여 실시예 2-1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 2-16
1'-{[5- 클로로 -1-(1,3- 다이하이드록시프로판 -2-일)-1H- 벤즈이미다졸 -2-일]메틸} 스피로 [사이클로프로판-1,3'- 피롤로[2,3-c]피리딘 ]-2'(1'H)-온
2-티아스피로[3.3]헵탄-6-아민 2,2-다이옥사이드 대신에 2-아미노프로판-1,3-다이올(CAS 번호: 534-03-2)을 사용하여 실시예 2-1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 2-17
1'-{[5- 클로로 -1-(트랜스-3- 하이드록시 -3- 메틸사이클로부틸 )-1H- 벤즈이미다졸 -2-일] 메틸 } 스피로 [사이클로프로판-1,3'- 피롤로[2,3-c]피리딘 ]-2'(1'H)-온
2-티아스피로[3.3]헵탄-6-아민 2,2-다이옥사이드 대신에 트랜스-3-아미노-1-메틸사이클로부탄올(CAS 번호: 1363381-26-3)을 사용하여 실시예 2-1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 3-1
1'-{[5- 클로로 -1-(1,1- 다이옥사이도테트라하이드로티오펜 -3-일)-1H- 벤즈이미다졸 -2-일] 메틸 } 스피로 [사이클로프로판-1,3'- 피롤로[2,3-c]피리딘 ]-2'(1'H)-온
단계 1: N-(4- 클로로 -2- 니트로페닐 ) 테트라하이드로티오펜 -3-아민 1,1- 다이 옥사이드의 제조
Figure pct00055
N,N-다이메틸포름아미드(50 mL) 중 4-클로로-2-니트로아닐린(1.72 g, 10.0 mmol, CAS 번호: 89-63-4), 2,5-다이하이드로티오펜 1,1-다이옥사이드(1.18 g, 10.0 mmol, CAS 번호: 77-79-2) 및 탄산 세슘(6.50 g, 20.0 mmol)의 혼합물을 80 ℃에서 16 시간 동안 교반하에 가열하였다. 이어서, 생성 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척한 후 황산 나트륨으로 건조시키고 진공 농축하였다. 잔사를 (석유 에터 중 25 % 에틸 아세테이트로 용리하는) 플래쉬 컬럼으로 정제하여 N-(4-클로로-2-니트로페닐)테트라하이드로티오펜-3-아민 1,1-다이옥사이드를 수득하였다.
단계 2: 1'-{[5- 클로로 -1-(1,1- 다이옥사이도테트라하이드로티오펜 -3-일)-1H-벤 즈이미다 졸-2-일] 메틸 } 스피로 [사이클로프로판-1,3'- 피롤로[2,3-c]피리딘 ]-2'(1'H)-온의 제조
N-(4-클로로-2-니트로페닐)-2-티아스피로[3.3]헵탄-6-아민 2,2-다이옥사이드 대신에 N-(4-클로로-2-니트로페닐)테트라하이드로티오펜-3-아민 1,1-다이옥사이드를 사용하여 실시예 2-1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 3-2 및 3-3
1'-({5- 클로로 -1-[(3S)-1,1- 다이옥사이도테트라하이드로티오펜 -3-일]-1H- 벤 즈이미다졸-2-일} 메틸 ) 스피로 [사이클로프로판-1,3'- 피롤로[2,3-c]피리딘 ]-2'(1'H)-온 및 1'-({5- 클로로 -1-[(3R)-1,1- 다이옥사이도테트라하이드로티오펜 -3-일]-1H- 벤 즈이미다졸-2-일} 메틸 ) 스피로 [사이클로프로판-1,3'- 피롤로[2,3-c]피리딘 ]-2'(1'H)-온
1'-{[5-클로로-1-(1,1-다이옥사이도테트라하이드로티오펜-3-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온을 키랄 분리하여 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 4-1
1'-{[5- 클로로 -1-(1,1- 다이옥사이도티에탄 -3-일)-1H- 벤즈이미다졸 -2-일] 메틸 } 스피로 [사이클로프로판-1,3'- 피롤로[2,3-c]피리딘 ]-2'(1'H)-온
단계 1: N-(4- 클로로 -2- 니트로페닐 ) 티에탄 -3- 아민의 제조
Figure pct00056
N,N-다이메틸포름아미드(50 mL) 중 4-클로로-1-플루오로-2-니트로벤젠(2.55 g, 14.5 mmol, CAS 번호: 345-18-6), 티에탄-3-아민(1.30 g, 14.5 mmol, CAS 번호: 128861-76-7) 및 탄산 칼륨(4.0 g, 29.0 mmol)의 혼합물을 50 ℃에서 4 시간 동안 교반하에 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석하고 물(50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 황산 나트륨으로 건조시키고 진공 농축하여 주황색 분말로서 N-(4-클로로-2-니트로페닐)티에탄-3-아민(1.20 g)을 수득하였다.
단계 2: N-(4- 클로로 -2- 니트로페닐 ) 티에탄 -3-아민 1,1- 다이옥사이드의 제조
Figure pct00057
메탄올(25 mL) 중 N-(4-클로로-2-니트로페닐)티에탄-3-아민(1.20 g, 4.90 mmol)의 슬러리에 물(25 mL) 중 옥손(6.03 g, 9.80 mmol)의 용액을 10 내지 15 ℃의 온도에서 적가하였다. 실온에서 하룻밤 동안 교반한 후, 생성 혼합물을 다이클로로메탄(50 mL)으로 희석한 후 물(50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 황산 나트륨으로 건조시키고 진공 농축하였다. 침전물을 여과로 수거한 후 진공 건조시켜 주황색 분말로서 N-(4-클로로-2-니트로페닐)티에탄-3-아민 1,1-다이옥사이드(1.2 g)를 수득하였다.
단계 3: 1'-{[5- 클로로 -1-(1,1- 다이옥사이도티에탄 -3-일)-1H- 벤즈이미다졸 -2-일] 메틸 } 스피로 [사이클로프로판-1,3'- 피롤로[2,3-c]피리딘 ]-2'(1'H)-온의 제조
N-(4-클로로-2-니트로페닐)-2-티아스피로[3.3]헵탄-6-아민 2,2-다이옥사이드 대신에 N-(4-클로로-2-니트로페닐)티에탄-3-아민 1,1-다이옥사이드를 사용하여 실시예 2-1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 4-2
1-{[5- 클로로 -1-(1,1- 다이옥사이도티에탄 -3-일)-1H- 벤즈이미다졸 -2-일] 메틸 }-3,3- 다이메틸 -1,3- 다이하이드로 -2H- 피롤로[2,3-c]피리딘 -2-온
단계 1: 3,3- 다이메틸 -1,3- 다이하이드로 -2H- 피롤로 [2,3-c]-피리딘-2-온의 제조
Figure pct00058
에탄-1,2-다이올(2 mL) 중 에틸 2-(3-브로모피리딘-4-일)-2-메틸프로판오에이트(544 mg, 2.0 mmol, CAS 번호: 1069115-10-1), 28 % 수산화 암모늄(5 mL), 산화 구리(I)(14.6 mg, 0.10 mmol), N,N'-다이메틸에탄-1,2-다이아민(0.20 mL) 및 탄산 칼륨(56 mg, 0.40 mmol)의 혼합물을 120 ℃에서 2 시간 동안 마이크로파 조사하에 가열한 후 120 ℃에서 오일욕 중 하룻밤 동안 가열하였다. 생성 혼합물을 진공 농축하고 잔사를 플래쉬 컬럼으로 정제하여 3,3-다이메틸-1,3-다이하이드로-2H-피롤로[2,3-c]-피리딘-2-온(200 mg, 수율 61.7 %)을 수득하였다.
단계 2: 1-{[5- 클로로 -1-(1,1- 다이옥사이도티에탄 -3-일)-1H- 벤즈이미다졸 -2-일] 메틸 }-3,3- 다이메틸 -1,3- 다이하이드로 -2H- 피롤로[2,3-c]피리딘 -2-온의 제조
스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온 대신에 3,3-다이메틸-1,3-다이하이드로-2H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-온을 사용하여 실시예 4-1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 4-3
1-{[5- 클로로 -1-(1,1- 다이옥사이도티에탄 -3-일)-1H- 벤즈이미다졸 -2-일] 메틸 }-3,3- 다이에틸 -1,3- 다이하이드로 -2H- 피롤로[2,3-c]피리딘 -2-온
단계 1: 3,3- 다이에틸 -1,3- 다이하이드로 -2H- 피롤로[2,3-c]피리딘 -2-온의 제조
Figure pct00059
에틸 2-(3-브로모피리딘-4-일)-2-메틸프로판오에이트 대신에 에틸 2-(3-브로모피리딘-4-일)-2-에틸부탄오에이트를 사용하여 실시예 4-2에서 3,3-다이메틸-1,3-다이하이드로-2H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-온과 유사하게 3,3-다이에틸-1,3-다이하이드로-2H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-온을 제조하였다.
단계 2: 1-{[5- 클로로 -1-(1,1- 다이옥사이도티에탄 -3-일)-1H- 벤즈이미다졸 -2-일] 메틸 }-3,3- 다이에틸 -1,3- 다이하이드로 -2H- 피롤로[2,3-c]피리딘 -2-온의 제조
스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온 대신에 3,3-다이에틸-1,3-다이하이드로-2H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-온을 사용하여 실시예 4-1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 5
1'-{[5- 클로로 -1-(1- 옥사이도티에탄 -3-일)-1H- 벤즈이미다졸 -2-일] 메틸 } 스피로 [사이클로프로판-1,3'- 피롤로[2,3-c]피리딘 ]-2'(1'H)-온
단계 1: N-(4- 클로로 -2- 니트로페닐 ) 티에탄 -3-아민 1- 옥사이드의 제조
Figure pct00060
메탄올(25 mL) 중 N-(4-클로로-2-니트로페닐)티에탄-3-아민(2.0 g, 8.2 mmol)의 슬러리에 물(25 mL) 중 옥손(5.0 g, 8.1 mmol)의 용액을 10 내지 15 ℃의 온도에서 적가하였다. 실온에서 하룻밤 동안 교반한 후, 생성 혼합물을 다이클로로메탄(50 mL)으로 희석한 후 물(50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 황산 나트륨으로 건조시킨 후 진공 농축하였다. 침전물을 여과로 수거하고 진공 건조시켜 주황색 분말로서 조질 N-(4-클로로-2-니트로페닐)티에탄-3-아민 1-옥사이드를 수득하고, 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 2: 1'-{[5- 클로로 -1-(1- 옥사이도티에탄 -3-일)-1H- 벤즈이미다졸 -2-일]메틸} 스피로 [사이클로프로판-1,3'- 피롤로[2,3-c]피리딘 ]-2'(1'H)-온의 제조
N-(4-클로로-2-니트로페닐)티에탄-3-아민 1,1-다이옥사이드 대신에 N-(4-클로로-2-니트로페닐)티에탄-3-아민 1-옥사이드를 사용하여 실시예 4-1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 6
1'-{[5- 클로로 -1-(1,1- 다이옥사이도티에탄 -3-일)-7- 플루오로 -1H- 벤즈이미다졸 -2-일] 메틸 } 스피로 [사이클로프로판-1,3'- 피롤로[2,3-c]피리딘 ]-2'(1'H)-온
단계 1: N-(4- 클로로 -2- 플루오로페닐 ) 티에탄 -3- 아민의 제조
Figure pct00061
다이클로로메탄(20 mL) 중 4-클로로2-플루오로아닐린(2.0 g, 13.7 mmol, CAS 번호: 57946-56-2)의 용액에 티에탄-3-온(2.42 g, 27.4 mmol, CAS 번호: 22131-92-6), 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(5.8 g, 27.4 mmol) 및 아세트산(2.47 g, 41.1 mmol)을 첨가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 7 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 중탄산 나트륨 포화 수용액(20 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 황산 나트륨으로 건조시킨 후 진공 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 N-(4-클로로-2-플루오로페닐)티에탄-3-아민(500 mg)을 수득하였다.
단계 2: N-(4- 클로로 -2- 플루오로페닐 ) 티에탄 -3-아민 1,1- 다이옥사이드의 제조
Figure pct00062
N-(4-클로로-2-니트로페닐)티에탄-3-아민 대신에 N-(4-클로로-2-플루오로페닐)티에탄-3-아민을 사용하여 실시예 4-1에서 N-(4-클로로-2-니트로페닐)티에탄-3-아민 1,1-다이옥사이드와 유사하게 N-(4-클로로-2-플루오로페닐)티에탄-3-아민 1,1-다이옥사이드를 제조하였다.
단계 3: N-(4- 클로로 -2- 플루오로 -6- 니트로페닐 ) 티에탄 -3-아민 1,1- 다이옥사 이드의 제조
Figure pct00063
농축 황산(10 mL) 중 N-(4-클로로-2-플루오로페닐)티에탄-3-아민 1,1-다이옥사이드(500 mg, 2.0 mmol)의 혼합물에 발연 질산(1 mL)을 0 ℃에서 서서히 첨가하였다. 생성 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 생성 반응 혼합물을 빙수(20 mL)에 부은 후 에틸 아세테이트(20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 황산 나트륨으로 건조시킨 후 진공 농축하여 조질 N-(4-클로로-2-플루오로-6-니트로페닐)티에탄-3-아민 1,1-다이옥사이드를 수득하고, 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 4: 1'-{[5- 클로로 -1-(1,1- 다이옥사이도티에탄 -3-일)-7- 플루오로 -1H- 벤 즈이미다졸-2-일] 메틸 } 스피로 [사이클로프로판-1,3'- 피롤로[2,3-c]피리딘 ]-2'(1'H)-온의 제조
N-(4-클로로-2-니트로페닐)티에탄-3-아민 1,1-다이옥사이드 대신에 N-(4-클로로-2-플루오로-6-니트로페닐)티에탄-3-아민 1,1-다이옥사이드를 사용하여 실시예 4-1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 7-1
1'-{[5- 클로로 -1-(6- 옥소피페리딘 -3-일)-1H- 벤즈이미다졸 -2-일] 메틸 } 스피로 [사이클로프로판-1,3'- 피롤로[2,3-c]피리딘 ]-2'(1'H)-온
단계 1: 메틸 (2E)-3-[(4-메톡시벤질)아미노] 프로프 -2- 엔오에이트의 제조
Figure pct00064
0 ℃에서 t-부틸 메틸 에터(20 mL) 중 메틸 프로프-2-엔오에이트(1.68 g, 21.0 mmol)의 냉각된 용액에 (4-메톡시페닐)메탄아민(2.74 g, 20.0 mmol, CAS 번호: 2393-23-9)을 첨가하였다. 이어서, 생성 혼합물을 실온으로 자연적으로 가온되게 하고 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 생성 반응 혼합물을 진공 농축하여 메틸 (2E)-3-[(4-메톡시벤질)아미노]프로프-2-엔오에이트를 수득하고, 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 2: 메틸 1-(4-메톡시벤질)-6-옥소-1,4,5,6- 테트라하이드로피리딘 -3- 카 복실레이트의 제조
Figure pct00065
테트라하이드로푸란 중 메틸 (2E)-3-[(4-메톡시벤질)아미노]프로프-2-엔오에이트의 용액(1.0 L)에 아크릴로일 클로라이드(20.0 g, 221 mmol, CAS 번호: 814-68-6)를 첨가하였다. 16 시간 동안 환류하에 가열한 후, 생성 혼합물을 진공 농축하고 잔사를 (석유 에터 중 50 % 에틸 아세테이트로 용리하는) 컬럼으로 정제하여 백색 고체로서 메틸 1-(4-메톡시벤질)-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카복실레이트(20.0 g, 2 개 단계의 수율 36.3 %)를 수득하였다.
단계 3: 메틸 1-(4-메톡시벤질)-6- 옥소피페리딘 -3- 카복실레이트의 제조
Figure pct00066
에탄올(500 mL) 중 메틸 1-(4-메톡시벤질)-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카복실레이트(20.0 g, 72.6 mmol)의 용액을 10 % 팔라듐/탄소(5.0 g)와 수소(50 psi) 대기하에 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 생성 혼합물을 여과하고 여과액을 진공 농축하여 무색 오일로서 메틸 1-(4-메톡시벤질)-6-옥소피페리딘-3-카복실레이트(20.0 g, 수율 99.3 %)를 수득하였다.
단계 4: 1-(4-메톡시벤질)-6- 옥소피페리딘 -3- 카복스아미드의 제조
Figure pct00067
암모니아 기체를 -10 ℃에서 메탄올(300 mL) 중 메틸 1-(4-메톡시벤질)-6-옥소피페리딘-3-카복실레이트(5.40 g, 19.5 mmol)의 냉각된 용액을 통해 30 분 동안 통과시켰다. 생성 혼합물을 실온으로 가온되게 하고 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 농축하여 백색 분말로서 1-(4-메톡시벤질)-6-옥소피페리딘-3-카복스아미드(5.10 g, 수율 99.7 %)를 수득하였다.
단계 5: 5-아미노-1-(4-메톡시벤질)피페리딘-2-온의 제조
Figure pct00068
아세토니트릴(50 mL) 및 물(50 mL) 중 1-(4-메톡시벤질)-6-옥소피페리딘-3-카복스아미드(5.10 g, 19.5 mmol)의 용액에 비스(아세틸옥시)(페닐)-λ3-요오단(8.17 g, 25.4 mmol, CAS 번호: 3240-34-4)을 첨가하였다. 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, 생성 혼합물을 1 N 염산을 첨가하여 pH 1로 산성화시킨 후 다이클로로메탄(200 mL x 2)으로 추출하였다. 이어서, 수 층을 10 % 수산화 나트륨 수용액을 사용하여 pH 10으로 염기성화시킨 후 다이클로로메탄(200 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산 나트륨으로 건조시킨 후 진공 농축하여 무색 오일로서 5-아미노-1-(4-메톡시벤질)피페리딘-2-온(3.5 g, 수율 76.6 %)을 수득하였다.
단계 6: 5-[(4- 클로로 -2- 니트로페닐 )아미노]-1-(4-메톡시벤질)피페리딘-2-온의 제조
Figure pct00069
아세토니트릴(50 mL) 중 5-아미노-1-(4-메톡시벤질)피페리딘-2-온(600 mg, 2.56 mmol), 4-클로로-1-플루오로-2-니트로벤젠(450 mg, 2.56 mmol) 및 탄산 칼륨(710 mg, 5.12 mmol)의 혼합물을 실온에서 72 시간 동안 교반하였다. 생성 혼합물을 진공 농축하고 잔사를 (에틸 아세테이트로 용리하는) 실리카 컬럼으로 정제하여 분말로서 5-[(4-클로로-2-니트로페닐)아미노]-1-(4-메톡시벤질)피페리딘-2-온(400 mg, 수율 40.1 %)을 수득하였다.
단계 7: 5-[5- 클로로 -2-( 클로로메틸 )-1H- 벤즈이미다졸 -1-일]-1-(4-메톡시벤질)피페리딘-2-온의 제조
Figure pct00070
4-클로로-N-[시스-3-(메틸설폰일)사이클로부틸]-2-니트로아닐린 대신에 5-[(4-클로로-2-니트로페닐)아미노]-1-(4-메톡시벤질)피페리딘-2-온을 사용하여 실시예 1에서 5-클로로-2-(클로로메틸)-1-[시스-3-(메틸설폰일)사이클로부틸]-1H-벤즈이미다졸과 유사하게 5-[5-클로로-2-(클로로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-1-(4-메톡시벤질)피페리딘-2-온을 제조하였다.
단계 8: 1'-({5-클로로-1-[1-(4-메톡시벤질)-6-옥소피페리딘-3-일]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온의 제조
Figure pct00071
N,N-다이메틸포름아미드(20 mL) 중 5-[5-클로로-2-(클로로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-1-(4-메톡시벤질)피페리딘-2-온(418 mg, 1.00 mmol), 스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온(192 mg, 1.20 mmol) 및 탄산 세슘(390 mg, 1.20 mmol)의 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 생성 혼합물을 농축하고 잔사를 (에틸 아세테이트 중 5 % 메탄올로 용리하는) 실리카 컬럼으로 정제하여 1'-({5-클로로-1-[1-(4-메톡시벤질)-6-옥소피페리딘-3-일]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온(300 mg, 수율 55.3 %)을 수득하였다.
단계 9: 1'-{[5- 클로로 -1-(6- 옥소피페리딘 -3-일)-1H- 벤즈이미다졸 -2-일] 메 틸} 스피로 [사이클로프로판-1,3'- 피롤로[2,3-c]피리딘 ]-2'(1'H)-온의 제조
아세토니트릴(5 mL) 중 1'-({5-클로로-1-[1-(4-메톡시벤질)-6-옥소피페리딘-3-일]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온(270 mg, 0.498 mmol)의 냉각된 용액에 물(5 mL) 중 다이암모늄 세륨(IV) 니트레이트(820 mg, 1.50 mmol)의 용액을 0 ℃에서 적가하였다. 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, 생성 혼합물을 진공 농축하였다. 잔사를 Prep-HPLC로 정제하여 표제 생성물(10 mg)을 수득하였다.
실시예 7-2
1'-{[5- 클로로 -1-(5- 옥소피롤리딘 -3-일)-1H- 벤즈이미다졸 -2-일] 메틸 } 스피로 [사이클로프로판-1,3'- 피롤로[2,3-c]피리딘 ]-2'(1'H)-온
단계 1: 메틸 1-(4-메톡시벤질)-5- 옥소피롤리딘 -3- 카복실레이트의 제조
Figure pct00072
메탄올(400 mL) 중 다이메틸 2-메틸리덴부탄다이오에이트(47.5 g, 300 mmol, CAS 번호: 617-52-7) 및 1-(4-메톡시페닐)메탄아민(41.2 g, 300 mmol)의 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 생성 반응 혼합물을 진공 농축하여 메탄올을 제거하였다. 잔사 갈색 오일을 에틸 아세테이트(40 mL) 및 헥산(400 mL)과 격렬하게 교반하였다. 백색 침전물을 여과로 수거하고 헥산(40 mL x 2)으로 세척하여 메틸 1-(4-메톡시벤질)-5-옥소피롤리딘-3-카복실레이트(68.0 g, 수율 86.1 %)를 수득하였다.
단계 2: 4-아미노-1-(4-메톡시벤질) 피롤리딘 -2-온의 제조
Figure pct00073
메틸 1-(4-메톡시벤질)-6-옥소피페리딘-3-카복실레이트 대신에 메틸 1-(4-메톡시벤질)-5-옥소피롤리딘-3-카복실레이트를 사용하여 실시예 7-1에서 5-아미노-1-(4-메톡시벤질)피페리딘-2-온과 유사하게 4-아미노-1-(4-메톡시벤질)피롤리딘-2-온을 제조하였다.
단계 3: 1'-{[5- 클로로 -1-(5- 옥소피롤리딘 -3-일)-1H- 벤즈이미다졸 -2-일] 메 틸} 스피로 [사이클로프로판-1,3'- 피롤로[2,3-c]피리딘 ]-2'(1'H)-온의 제조
5-아미노-1-(4-메톡시벤질)피페리딘-2-온 대신에 4-아미노-1-(4-메톡시벤질)피롤리딘-2-온을 사용하여 실시예 7-1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 8-1
1'-{[5- 클로로 -1-(1- 메틸 -5- 옥소피롤리딘 -3-일)-1H- 벤즈이미다졸 -2-일] 메틸 } 스피로 [사이클로프로판-1,3'- 피롤로[2,3-c]피리딘 ]-2'(1'H)-온
N,N-다이메틸포름아미드(5 mL) 중 1'-{[5-클로로-1-(5-옥소피롤리딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온(100 mg, 0.246 mmol)의 냉각된 용액에 빙수욕 중 수소화 나트륨(10.0 mg, 0.246 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 10 분 동안 교반한 후 혼합물에 요오도메탄(35 mg, 0.246 mmol)을 0 ℃에서 적가하였다. 0 ℃에서 30 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 Prep-HPLC로 정제하여 표제 생성물(15.0 mg)을 수득하였다.
실시예 8-2
1'-{[5- 클로로 -1-(1-에틸-5- 옥소피롤리딘 -3-일)-1H- 벤즈이미다졸 -2-일] 메틸 } 스피로 [사이클로프로판-1,3'- 피롤로[2,3-c]피리딘 ]-2'(1'H)-온
요오도메탄 대신에 요오도에탄을 사용하여 실시예 8-1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 9-1 및 9-2
1'-({5- 클로로 -1-[(3S)-1,1- 다이옥사이도테트라하이드로티오펜 -3-일]-7- 플 루오로-1H- 벤즈이미다졸 -2-일} 메틸 ) 스피로 [사이클로프로판-1,3'- 피롤로[2,3-c]피리 딘]-2'(1'H)-온 및 1'-({5- 클로로 -1-[(3R)-1,1- 다이옥사이도테트라하이드로티오펜 -3-일]-7- 플루오로 -1H- 벤즈이미다졸 -2-일} 메틸 ) 스피로 [사이클로프로판-1,3'- 피롤로[2,3-c]피리딘 ]-2'(1'H)-온
단계 1: N-(4- 클로로 -2- 플루오로페닐 ) 테트라하이드로티오펜 -3-아민 1,1- 다 이옥사이드의 제조
Figure pct00074
N,N-다이메틸포름아미드(400 mL) 중 4-클로로-2-플루오로아닐린(50 g, 344 mmol), 2,5-다이하이드로티오펜 1,1-다이옥사이드(40.8 g, 345 mmol) 및 탄산 세슘(225 g, 692 mmol)의 혼합물을 80 ℃에서 16 시간 동안 교반하에 가열하였다. 이어서, 생성 혼합물을 물(2 L)에 부은 후 에틸 아세테이트(1 L x 3)로 추출하였다. 유기 층을 염수(1 L x 2)로 세척한 후 황산 나트륨으로 건조시키고 진공 농축하였다. 잔사를 (석유 에터 중 25 % 에틸 아세테이트로 용리하는) 플래쉬 컬럼으로 정제하여 N-(4-클로로-2-플루오로페닐)테트라하이드로티오펜-3-아민 1,1-다이옥사이드(15.0 g, 수율 16.5 %)를 수득하였다.
단계 2: N-(4- 클로로 -2- 플루오로 -6- 니트로페닐 ) 테트라하이드로티오펜 -3-아민 1,1- 다이옥사이드의 제조
Figure pct00075
0 ℃에서 냉각된 농축 황산(80 mL)을 함유하는 3구 병에 N-(4-클로로-2-플루오로페닐)테트라하이드로티오펜-3-아민 1,1-다이옥사이드(10.0 g, 37.9 mmol)를 서서히 첨가한 후 질산(3 mL)을 적가하였다. 생성 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후 빙수(200 g)에 붓고 에틸 아세테이트(150 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 물(200 mL) 및 염수(200 mL)로 세척한 후 황산 나트륨으로 건조시키고 진공 농축하였다. 잔사를 (석유 에터 중 25 % 에틸 아세테이트로 용리하는) 플래쉬 컬럼으로 정제하여 출발 물질 40 %를 함유하는 N-(4-클로로-2-플루오로-6-니트로페닐)테트라하이드로티오펜-3-아민 1,1-다이옥사이드(5.3 g)를 수득하였다.
단계 3: 5- 클로로 - N 2 -(1,1- 다이옥사이도테트라하이드로티오펜 -3-일)-3- 플루 오로벤젠-1,2- 다이아민의 제조
Figure pct00076
메탄올(100 mL) 중 N-(4-클로로-2-플루오로-6-니트로페닐)테트라하이드로티오펜-3-아민 1,1-다이옥사이드(8.0 g, 15.5 mmol, 순도 60 %) 및 레이니 니켈(2.0 g)의 혼합물을 실온에서 수소 대기하에 4 시간 동안 교반하였다. 생성 반응 혼합물을 실리카 겔을 통해 여과하고 여과액을 진공 농축하였다. 잔사를 (석유 에터 중 25 % 에틸 아세테이트로 용리하는) 플래쉬 컬럼으로 정제하여 5-클로로-N2-(1,1-다이옥사이도테트라하이드로티오펜-3-일)-3-플루오로벤젠-1,2-다이아민(2.8 g, 순도 80 %, 수율 51.8 %)을 수득하였다.
단계 4: 5- 클로로 -2-( 클로로메틸 )-1-(1,1- 다이옥사이도테트라하이드로티오 펜-3-일)-7- 플루오로 -1H- 벤즈이미다졸의 제조
Figure pct00077
다이클로로메탄(50 mL) 중 5-클로로-N2-(1,1-다이옥사이도테트라하이드로티오펜-3-일)-3-플루오로벤젠-1,2-다이아민(1.4 g, 4.0 mmol, 순도 80 %), 2-클로로-1,1,1-트라이메톡시-에탄(4.6 g, 29.8 mmol) 및 메틸 4-메틸벤젠설폰에이트(1.7 g, 9.87 mmol)의 혼합물을 1 시간 동안 환류하에 가열하였다. 생성 반응 혼합물을 진공 농축하고 잔사를 플래쉬 컬럼을 통해 메탄올로 용리하고 용리액을 진공 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트(50 mL) 중 용해시키고 용액을 중탄산 나트륨 포화 수용액(50 mL x 3)으로 세척한 후 황산 나트륨으로 건조시키고 진공 농축하여 5-클로로-2-(클로로메틸)-1-(1,1-다이옥사이도테트라하이드로티오펜-3-일)-7-플루오로-1H-벤즈이미다졸(1.3 g, 순도 90 %, 수율 86.7 %)을 수득하였다.
단계 5: 1'-({5- 클로로 -1-[(3S)-1,1- 다이옥사이도테트라하이드로티오펜 -3-일]-7- 플루오로 -1H- 벤즈이미다졸 -2-일} 메틸 ) 스피로 [사이클로프로판-1,3'- 피롤로[2,3-c]피리딘 ]-2'(1'H)-온 및 1'-({5- 클로로 -1-[(3R)-1,1- 다이옥사이도테트라하이드 로티오펜-3-일]-7- 플루오로 -1H- 벤즈이미다졸 -2-일} 메틸 ) 스피로 [사이클로프로판-1,3'-피 롤로[2,3-c]피 리딘]-2'(1'H)-온의 제조
스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온(618 mg, 3.86 mmol) 및 나트륨 t-부톡사이드(389 mg, 4.05 mmol)의 혼합물을 N,N-다이메틸포름아미드(4 mL) 중 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 N,N-다이메틸포름아미드(10 mL) 중 5-클로로-2-(클로로메틸)-1-(1,1-다이옥사이도테트라하이드로티오펜-3-일)-7-플루오로-1H-벤즈이미다졸(1.3 g, 3.86 mmol)의 냉각된 용액에 0 ℃에서 10 분 간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 추가로 5 분 동안 교반한 후 물(150 mL)로 희석하였다. 생성 혼합물을 15 분 동안 교반하였다. 침전물을 여과로 수거하고 에틸 아세테이트, 메탄올 및 석유 에터로 세척하여 라세미 1'-{[5-클로로-1-(1,1-다이옥사이도테트라하이드로티오펜-3-일)-7-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온(650 mg)을 수득하였다. 라세미체를 키랄 분리에 의해 분리하였다. 각각의 거울상 이성질체의 용리액을 각각 진공 농축하고 잔사를 각각 석유 에터 중 17 % 에틸 아세테이트로 세척하여 1'-({5-클로로-1-[(3S)-1,1-다이옥사이도테트라하이드로티오펜-3-일]-7-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온(139.5 mg) 및 1'-({5-클로로-1-[(3R)-1,1-다이옥사이도테트라하이드로티오펜-3-일]-7-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온(182.9 mg)을 수득하였다.
실시예 10-1
1'-{[5- 클로로 -1-(피페리딘-4-일)-1H- 벤즈이미다졸 -2-일] 메틸 } 스피로 [사이클로프로판-1,3'- 피롤로[2,3-c]피리딘 ]-2'(1'H)-온
단계 1: t-부틸 4-{5- 클로로 -2-[(2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'- 피롤 로[ 2,3-c]피리딘 ]-1'(2'H)-일) 메틸 ]-1H- 벤즈이미다졸 -1-일}피페리딘-1- 카복실레이 트의 제조
Figure pct00078
시스-3-(메틸설폰일)사이클로부탄아민 대신에 t-부틸 4-아미노피페리딘-1-카복실레이트(CAS 번호: 87120-72-7)를 사용하여 실시예 2-1과 유사하게 t-부틸 4-{5-클로로-2-[(2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-1'(2'H)-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸-1-일}피페리딘-1-카복실레이트를 제조하였다.
단계 2: 1'-{[5- 클로로 -1-(피페리딘-4-일)-1H- 벤즈이미다졸 -2-일] 메틸 } 스피 로[사이클로프로판-1,3'- 피롤로[2,3-c]피리딘 ]-2'(1'H)-온의 제조
t-부틸 4-{5-클로로-2-[(2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-1'(2'H)-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸-1-일}피페리딘-1-카복실레이트(100 mg) 및 메탄올 중 1 N 염산 용액(5 mL)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 생성 혼합물을 탄산 나트륨 포화 수용액으로 염기성화시킨 후 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 진공 농축하고 잔사를 플래쉬 컬럼으로 정제하여 표제 생성물(12 mg)을 수득하였다.
실시예 10-2
1'-{[1-( 아제티딘 -3-일)-5- 클로로 -1H- 벤즈이미다졸 -2-일] 메틸 } 스피로 [사이클로프로판-1,3'- 피롤로[2,3-c]피리딘 ]-2'(1'H)-온
t-부틸 4-아미노피페리딘-1-카복실레이트 대신에 t-부틸 3-아미노아제티딘-1-카복실레이트(CAS 번호: 193269-78-2)를 사용하여 실시예 10-1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 11
1'-({5- 클로로 -1-[(3R)-1-(2- 메틸프로판오일 ) 피롤리딘 -3-일]-1H- 벤즈이미다졸 -2-일} 메틸 ) 스피로 [사이클로프로판-1,3'- 피롤로[2,3-c]피리딘 ]-2'(1'H)-온
단계 1: t-부틸 (3R)-3-[(4- 클로로 -2- 니트로페닐 )아미노] 피롤리딘 -1- 카복실 레이트의 제조
Figure pct00079
아세토니트릴(300 mL) 중 t-부틸 (3R)-3-아미노피롤리딘-1-카복실레이트(3.0 g, 16.1 mmol, CAS 번호: 147081-49-0), 4-클로로-1-플루오로-2-니트로벤젠(4.24 g, 24.2 mmol) 및 탄산 칼륨(4.44 g, 32.3 mmol)의 혼합물을 50 ℃에서 16 시간 동안 교반 하에 가열하였다. 생성 혼합물을 여과하고 여과액을 진공 농축하였다. 잔사를 (석유 에터 중 25 % 에틸 아세테이트로 용리하는) 플래쉬 컬럼으로 정제하여 백색 고체로서 t-부틸 (3R)-3-[(4-클로로-2-니트로페닐)아미노]피롤리딘-1-카복실레이트(4.0 g, 수율 72.7 %)를 수득하였다.
단계 2: t-부틸 (3R)-3-[(2-아미노-4- 클로로페닐 )아미노] 피롤리딘 -1- 카복실 레이트의 제조
Figure pct00080
에탄올(150 mL) 중 N-(4-클로로-2-플루오로-6-니트로페닐)테트라하이드로티오펜-3-아민 1,1-다이옥사이드(4.0 g, 11.7 mmol) 및 레이니 니켈(400 mg)의 혼합물을 실온에서 수소 대기하에 16 시간 동안 교반하였다. 생성 반응 혼합물을 실리카 겔을 통해 여과하고 여과액을 진공 농축하여 t-부틸 (3R)-3-[(2-아미노-4-클로로페닐)아미노]피롤리딘-1-카복실레이트(3.5 g, 수율 95.9 %)를 수득하였다.
단계 3: t-부틸 (3R)-3-[5- 클로로 -2-( 클로로메틸 )-1H- 벤즈이미다졸 -1-일] 피 롤리딘-1- 카복실레이트의 제조
Figure pct00081
에탄올(30 mL) 중 t-부틸 (3R)-3-[(2-아미노-4-클로로페닐)아미노]피롤리딘-1-카복실레이트(1.00 g, 3.21 mmol) 및 2-클로로-1,1,1-트라이메톡시에탄(2.50 g, 16.2 mmol)의 혼합물을 2 시간 동안 환류하에 가열하였다. 생성 혼합물을 진공 농축하고 잔사를 (석유 에터 중 50 % 에틸 아세테이트로 용리하는) 컬럼으로 정제하여 백색 분말로서 t-부틸 (3R)-3-[5-클로로-2-(클로로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]피롤리딘-1-카복실레이트(1.10 g, 수율 92.5 %)를 수득하였다.
단계 4: 5- 클로로 -2-( 클로로메틸 )-1-[(3R)- 피롤리딘 -3-일]-1H- 벤즈이미다졸 하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00082
에틸 아세테이트(100 mL) 중 냉각된 4 N 하이드로클로라이드 용액에 0 ℃에서 t-부틸 (3R)-3-[5-클로로-2-(클로로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]피롤리딘-1-카복실레이트(1.10 g, 2.97 mmol)를 첨가하였다. 생성 혼합물을, 실온으로 자연적으로 가온하면서, 16 시간 동안 교반하였다. 생성 반응 혼합물을 여과하고 여과 케이크를 에틸 아세테이트(20 mL)로 세척하여 백색 분말로서 5-클로로-2-(클로로메틸)-1-[(3R)-피롤리딘-3-일]-1H-벤즈이미다졸 하이드로클로라이드(800 mg, 수율 87.9 %)를 수득하였다.
단계 5: 1-{(3R)-3-[5- 클로로 -2-( 클로로메틸 )-1H- 벤즈이미다졸 -1-일] 피롤리딘 -1-일}-2- 메틸프로판 -1-온의 제조
Figure pct00083
아세토니트릴(10 mL) 중 5-클로로-2-(클로로메틸)-1-[(3R)-피롤리딘-3-일]-1H-벤즈이미다졸 하이드로클로라이드(307 mg, 1.00 mmol), 이소부티릴 클로라이드(530 mg, 5.0 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(390 g, 3.02 mmol)의 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 생성 혼합물을 진공 농축하고 잔사를 (100 % 에틸 아세테이트로 용리하는) 플래쉬 컬럼으로 정제하여 백색 분말로서 1-{(3R)-3-[5-클로로-2-(클로로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]피롤리딘-1-일}-2-메틸프로판-1-온(100 mg, 수율 29.4 %)을 수득하였다.
단계 6: 1'-({5- 클로로 -1-[(3R)-1-(2- 메틸프로판오일 ) 피롤리딘 -3-일]-1H- 벤즈이미다졸 -2-일} 메틸 ) 스피로 [사이클로프로판-1,3'- 피롤로[2,3-c]피리딘 ]-2'(1'H)-온의 제조
N,N-다이메틸포름아미드(3 mL) 중 1-{(3R)-3-[5-클로로-2-(클로로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]피롤리딘-1-일}-2-메틸프로판-1-온(120 mg, 0.353 mmol), 스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온(57 mg, 0.354 mmol) 및 탄산 세슘(138 mg, 0.425 mmol)의 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 생성 혼합물을 진공 농축하고 Prep-HPLC로 정제하여 백색 분말로서 표제 생성물(50 mg)을 수득하였다.
실시예 12
1'-({5- 클로로 -1-[1-( 메틸설폰일 ) 아제티딘 -3-일]-1H- 벤즈이미다졸 -2-일} 메틸 ) 스피로 [사이클로프로판-1,3'- 피롤로[2,3-c]피리딘 ]-2'(1'H)-온
단계 1: t-부틸 3-[(4- 클로로 -2- 니트로페닐 )아미노] 아제티딘 -1- 카복실레이 트의 제조
Figure pct00084
t-부틸 (3R)-3-아미노피롤리딘-1-카복실레이트 대신에 t-부틸 3-아미노아제티딘-1-카복실레이트를 사용하여 실시예 11에서 t-부틸 (3R)-3-[(4-클로로-2-니트로페닐)아미노]피롤리딘-1-카복실레이트와 유사하게 t-부틸 3-[(4-클로로-2-니트로페닐)아미노]아제티딘-1-카복실레이트를 제조하였다.
단계 2: N-(4- 클로로 -2- 니트로페닐 ) 아제티딘 -3- 아민의 제조
Figure pct00085
다이클로로메탄(15 mL) 중 t-부틸 3-[(4-클로로-2-니트로페닐)아미노]아제티딘-1-카복실레이트(2.40 g, 7.32 mmol)의 용액을 실온에서 하룻밤 동안 트라이플루오로아세트산(3.0 mL)과 교반하였다. 생성 혼합물을 다이클로로메탄(50 mL)으로 희석한 후 탄산 나트륨 포화 수용액(40 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 황산 나트륨으로 건조시킨 후 진공 농축하여 조질 N-(4-클로로-2-니트로페닐)아제티딘-3-아민(1.8 g)을 수득하였다.
단계 3: N-(4- 클로로 -2- 니트로페닐 )-1-( 메틸설폰일 ) 아제티딘 -3- 아민의 제조
Figure pct00086
다이클로로메탄(20 mL) 중 N-(4-클로로-2-니트로페닐)아제티딘-3-아민(1.80 g)의 냉각된 용액에 메탄설폰일 클로라이드(0.64 mL, 7.9 mmol)를 서서히 첨가한 후 트라이에틸아민(2.2 mL, 15.8 mmol)을 0 ℃에서 첨가하였다. 생성 혼합물을 실온으로 자연적으로 가온한 후 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공 농축하고 잔사를 플래쉬 컬럼으로 정제하여 주황색 고체로서 N-(4-클로로-2-니트로페닐)-1-(메틸설폰일)아제티딘-3-아민(1.62 g, 2 개 단계의 수율 72.4 %)을 수득하였다.
단계 4: 1'-({5- 클로로 -1-[1-( 메틸설폰일 ) 아제티딘 -3-일]-1H- 벤즈이미다졸 -2-일} 메틸 ) 스피로 [사이클로프로판-1,3'- 피롤로[2,3-c]피리딘 ]-2'(1'H)-온의 제조
N-(4-클로로-2-니트로페닐)-2-티아스피로[3.3]헵탄-6-아민 2,2-다이옥사이드 대신에 N-(4-클로로-2-니트로페닐)-1-(메틸설폰일)아제티딘-3-아민을 사용하여 실시예 2-1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 13
1'-{[5- 클로로 -1-[(2,2- 다이메틸 -1,1- 다이옥사이도테트라하이드로티오펜 -3-일)-1H- 벤즈이미다졸 -2-일] 메틸 } 스피로 [사이클로프로판-1,3'- 피롤로[2,3-c]피리딘 ]-2'(1'H)-온
단계 1: N-[(3R)-4- 하이드록시 -4- 메틸 -1-( 메틸설판일 )펜탄-3-일] 벤즈아미드 의 제조
Figure pct00087
다이클로로메탄(200 mL) 중 (R)-3-아미노-2-메틸-5-(메틸티오)펜탄-2-올(10.0 g, 61.2 mmol, CAS 번호: 1354942-48-5)의 용액에 트라이에틸아민(9.0 g, 89.1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 15 분 동안 교반한 후 0 ℃로 냉각하였다. 냉각된 혼합물에 벤조일 클로라이드(10.0 g, 71.1 mmol)를 첨가하고 생성 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 생성 반응 혼합물을 물(150 mL)로 세척하였다. 수 층을 다이클로로메탄(150 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(200 mL)로 세척한 후 황산 나트륨으로 건조시키고 진공 농축하였다. 잔사를 (석유 에터 중 0 내지 90 % 에틸 아세테이트로 용리하는) 플래쉬 컬럼으로 정제하여 연황색 오일로서 N-[(3R)-4-하이드록시-4-메틸-1-(메틸설판일)펜탄-3-일]벤즈아미드(8.0 g, 수율 48.9 %)를 수득하였다.
단계 2: (4R)-5,5- 다이메틸 -4-[2-( 메틸설판일 )에틸]-2- 페닐 -4,5- 다이하이드 로-1,3- 옥사졸의 제조
Figure pct00088
다이클로로메탄(100 mL) 중 N-[(3R)-4-하이드록시-4-메틸-1-(메틸설판일)펜탄-3-일]벤즈아미드(8.0 g, 29.9 mmol)의 용액에 2,3,4,6,7,8,9,10-옥타하이드로피리미도[1,2-a]아제핀(10.8 g, 70.9 mmol, CAS 번호: 6674-22-2) 및 1,1,2,2,3,3,4,4,4-노나플루오로부탄-1-설폰일 플루오라이드(7.2 g, 23.8 mmol, CAS 번호: 375-72-4)를 첨가하였다. 생성 혼합물을 0 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 생성 반응 혼합물을 물(50 mL)로 세척하고 수 층을 다이클로로메탄(50 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(50 mL)로 세척한 후 황산 나트륨으로 건조시키고 진공 농축하였다. 잔사를 (석유 에터 중 0 내지 90 % 에틸 아세테이트로 용리하는) 플래쉬 컬럼으로 정제하여 연황색 오일로서 (4R)-5,5-다이메틸-4-[2-(메틸설판일)에틸]-2-페닐-4,5-다이하이드로-1,3-옥사졸(4.0 g, 수율 53.6 %)을 수득하였다.
단계 3: N-[(3R)-2,2- 다이메틸테트라하이드로티오펜 -3-일] 벤즈아미드의 제조
Figure pct00089
빙수욕에서 물(28 mL) 및 아세트산(1 L)의 혼합물에 아세틸 클로라이드(110 mL)를 적가하여 아세트산 중 1.36 N 하이드로클로라이드를 제조하였다. 아세트산 중 하이드로클로라이드의 용액(200 mL)에 (4R)-5,5-다이메틸-4-[2-(메틸설판일)에틸]-2-페닐-4,5-다이하이드로-1,3-옥사졸(4.0 g, 16.0 mmol)을 첨가하였다. 130 ℃에서 18 시간 동안 가열한 후, 생성 혼합물을 냉각한 후 빙수에 붓는데 그 동안 온도를 10 ℃ 미만으로 유지하였다. 침전물을 수거하여 백색 고체로서 N-[(3R)-2,2-다이메틸테트라하이드로티오펜-3-일]벤즈아미드(2.0 g, 53.2 %)를 수득하였다.
단계 4: N-[(3R)-2,2- 다이메틸 -1,1- 다이옥사이도테트라하이드로티오펜 -3-일] 벤즈아미드의 제조
Figure pct00090
에틸 아세테이트(300 mL) 중 N-[(3R)-2,2-다이메틸테트라하이드로티오펜-3-일]벤즈아미드(2.0 g, 8.50 mmol)의 용액에 중탄산 나트륨 포화 수용액(200 mL)을 첨가한 후 3-클로로퍼옥시벤조산(6.5 g, 32.0 mol, 순도 85 %)을 30 분 동안 나누어 첨가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물에 티오황산 나트륨 포화 수용액(500 mL) 및 중탄산 나트륨 포화 수용액(500 mL)을 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 생성 혼합물을 에틸 아세테이트(500 mL)로 추출하였다. 유기 층을 티오황산 나트륨 포화 수용액(500 mL), 중탄산 나트륨 포화 수용액(500 mL) 및 염수(500 mL)로 세척한 후 황산 나트륨으로 건조시키고 진공 농축하여 무색 오일로서 N-[(3R)-2,2-다이메틸-1,1-다이옥사이도테트라하이드로티오펜-3-일]벤즈아미드(2.0 g, 수율 88.0 %)를 수득하였다.
단계 5: (3R)-2,2- 다이메틸테트라하이드로티오펜 -3-아민 1,1- 다이옥사이드 하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00091
N-[(3R)-2,2-다이메틸-1,1-다이옥사이도테트라하이드로티오펜-3-일]벤즈아미드(2.0 g, 7.48 mmol) 및 6 N 염산(200 mL)의 혼합물을 130 ℃에서 13 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 다이클로로메탄(200 mL x 3)으로 세척하고 수 층을 진공 농축하였다. 잔사를 1,4-다이옥산(100 mL)과 교반하였다. 현탁액을 여과하고 여과 케이크를 1,4-다이옥산으로 세척하고 진공 건조시켜 (3R)-2,2-다이메틸테트라하이드로티오펜-3-아민 1,1-다이옥사이드 하이드로클로라이드 염(1.0 g, 수율 66.9 %)을 수득하였다.
단계 6: (3R)-N-(4- 클로로 -2- 니트로페닐 )-2,2- 다이메틸테트라하이드로티오 펜-3-아민 1,1- 다이옥사이드의 제조
Figure pct00092
N,N-다이메틸포름아미드(10 mL) 중 4-클로로-1-플루오로-2-니트로벤젠(1.86 g, 10.6 mmol), (3R)-2,2-다이메틸테트라하이드로티오펜-3-아민 1,1-다이옥사이드 하이드로클로라이드(1.00 g, 5.01 mmol), 탄산 칼륨(830 mg, 6.0 mmol) 및 트라이에틸아민(1.20 g, 11.9 mmol)의 혼합물을 140 ℃에서 30 분 동안 마이크로파 조사하에 가열하였다. 생성 반응 혼합물을 냉각한 후 10 ℃ 미만으로 유지된 빙수(20 mL)에 부었다. 침전물을 여과로 수거한 후 물로 세척하고 진공 건조시켰다. 조질 생성물을 분취용 TLC로 정제하여 (3R)-N-(4-클로로-2-니트로페닐)-2,2-다이메틸테트라하이드로티오펜-3-아민 1,1-다이옥사이드(500 mg, 수율 31.3 %)를 수득하였다.
단계 7: 4- 클로로 - N 1 -[(3R)-2,2- 다이메틸 -1,1- 다이옥사이도테트라하이드로티 오펜-3-일]벤젠-1,2- 다이아민의 제조
Figure pct00093
메탄올(40 mL) 중 (3R)-N-(4-클로로-2-니트로페닐)-2,2-다이메틸테트라하이드로티오펜-3-아민 1,1-다이옥사이드(1.50 g, 4.68 mmol)의 용액을 레이니 니켈(300 mg)과 수소 대기하에 하룻밤 동안 교반하였다. 생성 혼합물을 여과하고 여과액을 진공 농축하여 조질 4-클로로-N1-[(3R)-2,2-다이메틸-1,1-다이옥사이도테트라하이드로티오펜-3-일]벤젠-1,2-다이아민을 수득하였다.
단계 8: 5- 클로로 -2-( 클로로메틸 )-1-[(3R)-2,2- 다이메틸 -1,1- 다이옥사이도 테트라하이드로티오펜-3-일]-1H- 벤즈이미다졸의 제조
Figure pct00094
4-클로로-N1-[(3R)-2,2-다이메틸-1,1-다이옥사이도테트라하이드로티오펜-3-일]벤젠-1,2-다이아민(300 mg, 1.01 mmol), 2-클로로-1,1,1-트라이메톡시에탄(1.95 g, 12.6 mmol) 및 4-메틸벤젠설폰산(480 mg, 2.18 mmol)의 혼합물을 60 ℃에서 45 분 동안 마이크로파 조사하에 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 농축하고 잔사를 Prep-HPLC로 정제하여 5-클로로-2-(클로로메틸)-1-[(3R)-2,2-다이메틸-1,1-다이옥사이도테트라하이드로티오펜-3-일]-1H-벤즈이미다졸(185 mg, 수율 52.8 %)을 수득하였다.
단계 9: 1'-{[5- 클로로 -1-[(2,2- 다이메틸 -1,1- 다이옥사이도테트라하이드로티오펜 -3-일)-1H- 벤즈이미다졸 -2-일] 메틸 } 스피로 [사이클로프로판-1,3'- 피롤로 [2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온의 제조
5-클로로-2-(클로로메틸)-1-[시스-3-(메틸설폰일)사이클로부틸]-1H-벤즈이미다졸 대신에 5-클로로-2-(클로로메틸)-1-[(3R)-2,2-다이메틸-1,1-다이옥사이도테트라하이드로티오펜-3-일]-1H-벤즈이미다졸을 사용하여 실시예 1-1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 14-1 및 실시예 14-2
1'-{[5- 클로로 -1-( 시스 -3- 하이드록시사이클로부틸 )-1H- 벤즈이미다졸 -2-일]메틸} 스피로 [사이클로프로판-1,3'- 피롤로[2,3-c]피리딘 ]-2'(1'H)-온 및 1'-{[5- 클 로로-1-(트랜스-3- 하이드록시사이클로부틸 )-1H- 벤즈이미다졸 -2-일] 메틸 } 스피로 [사이클로프로판-1,3'- 피롤로[2,3-c]피리딘 ]-2'(1'H)-온
단계 1: 1'-{[5- 클로로 -1-(3- 하이드록시사이클로부틸 )-1H- 벤즈이미다졸 -2-일] 메틸 } 스피로 [사이클로프로판-1,3'- 피롤로[2,3-c]피리딘 ]-2'(1'H)-온의 제조
Figure pct00095
2-티아스피로[3.3]헵탄-6-아민 2,2-다이옥사이드 대신에 3-아미노사이클로부탄올(CAS 번호: 4640-44-2)을 사용하여 실시예 2-1과 유사하게 1'-{[5-클로로-1-(3-하이드록시사이클로부틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온을 제조하였다.
단계 2: 1'-{[5- 클로로 -1-( 시스 -3- 하이드록시사이클로부틸 )-1H- 벤즈이미다졸 -2-일] 메틸 } 스피로 [사이클로프로판-1,3'- 피롤로[2,3-c]피리딘 ]-2'(1'H)-온 및 1'-{[5-클로로-1-(트랜스-3- 하이드록시사이클로부틸 )-1H- 벤즈이미다졸 -2-일] 메틸 }스피로[사이클로프로판-1,3'- 피롤로[2,3-c]피리딘 ]-2'(1'H)-온의 제조
1'-{[5-클로로-1-(3-하이드록시사이클로부틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온을 Prep-HPLC로 분리하여 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 15
1'-{[5- 클로로 -1-(1,1- 다이옥사이도 -1,2- 티아졸리딘 -4-일)-1H- 벤즈이미다졸 -2-일] 메틸 } 스피로 [사이클로프로판-1,3'- 피롤로[2,3-c]피리딘 ]-2'(1'H)-온
단계 1: N- 벤질에텐설폰아미드의 제조
Figure pct00096
0 ℃로 냉각된 다이클로로메탄(100 mL) 중 2-클로로에탄설폰일 클로라이드(3.20 mL, 31.0 mmol, CAS 번호: 1622-32-8) 및 1-페닐메탄아민(3.38 mL, 31.0 mmol, CAS 번호: 100-46-9)의 혼합물에 트라이에틸아민(8.90 mL, 64.0 mmol)을 적가하였다. 생성 혼합물을 실온으로 자연적으로 가온하고 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 생성 혼합물을 진공 농축하고 잔사를 (석유 에터 중 0 내지 40 % 에틸 아세테이트로 용리하는) 플래쉬 컬럼으로 정제하여 점성 오일로서 N-벤질에텐설폰아미드(3.4 g, 수율 55.5 %)를 수득하였다.
단계 2: N-벤질-N-( 프로프 -2-엔-1-일) 에텐설폰아미드의 제조
Figure pct00097
N,N-다이메틸포름아미드(20 mL) 중 N-벤질에텐설폰아미드(3.40 g, 17.2 mmol), 3-브로모프로프-1-엔(1.50 mL, 17.2 mmol, CAS 번호: 106-95-6) 및 탄산 칼륨(4.14 g, 30.0 mmol)의 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 생성 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석한 후 염수(40 mL x 3)로 세척하였다. 유기 층을 황산 나트륨으로 건조시킨 후 진공 농축하였다. 잔사를 (석유 에터 중 0 내지 40 % 에틸 아세테이트로 용리하는) 플래쉬 컬럼으로 정제하여 점성 오일로서 N-벤질-N-(프로프-2-엔-1-일)에텐설폰아미드(3.02 g, 수율 74.0 %)를 수득하였다.
단계 3: 2-벤질-2,3- 다이하이드로 -1,2-티아졸 1,1- 다이옥사이드의 제조
Figure pct00098
무수 다이클로로메탄(20 mL) 중 N-벤질-N-(프로프-2-엔-1-일)에텐설폰아미드(3.00 g, 12.6 mmol)의 용액으로 플라스크를 탈기시키고 아르곤으로 역충전하고 45 ℃에서 가열하였다. 이어서, [1,3-비스-(2,4,6-트라이메틸페닐)-2-이미다졸리딘일리덴]다이클로로(페닐메틸렌)(트라이사이클로헥실포스핀)루테늄(2세대 그룹스(Grubbs) 촉매, 268 mg, 0.315 mmol, CAS 번호: 246047-72-3)을 30 분마다 5 회 분량으로 첨가하였다. 생성 혼합물을 진공 농축하고 잔사를 (석유 에터 중 0 내지 40 % 에틸 아세테이트로 용리하는) 플래쉬 컬럼으로 정제하여 담색 고체로서 2-벤질-2,3-다이하이드로-1,2-티아졸 1,1-다이옥사이드(1.88 g, 수율 71.3 %)를 수득하였다.
단계 4: N,2- 다이벤질 -1,2- 티아졸리딘 -4-아민 1,1- 다이옥사이드의 제조
Figure pct00099
무수 에탄올(10 mL) 중 2-벤질-2,3-다이하이드로-1,2-티아졸 1,1-다이옥사이드(1.46 g, 6.98 mmol), 1-페닐메탄아민(0.91 mL, 8.4 mmol) 및 2,3,4,6,7,8,9,10-옥타하이드로피리미도[1,2-a]아제핀(111 μL, 0.70 mmol)의 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 생성 혼합물을 진공 농축하고 잔사를 (석유 에터 중 0 내지 40 % 에틸 아세테이트로 용리하는) 플래쉬 컬럼으로 정제하여 반고체로서 N,2-다이벤질-1,2-티아졸리딘-4-아민 1,1-다이옥사이드(1.15 g, 수율 52.0 %)를 수득하였다.
단계 5: 2-벤질-1,2- 티아졸리딘 -4-아민 1,1- 다이옥사이드의 제조
Figure pct00100
에탄올 중 N,2-다이벤질-1,2-티아졸리딘-4-아민 1,1-다이옥사이드(1.15 g, 3.63 mmol)의 용액을 트라이플루오로아세트산(20 μL)의 존재하에 10 % 수산화 팔라듐/탄소(200 mg)와 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 생성 혼합물을 메탄올 중 7 N 암모니아(0.5 mL)를 첨가하여 염기성화시킨 후 진공 농축하였다. 잔사를 (다이클로로메탄 중 0 내지 8 % 메탄올로 용리하는) 플래쉬 컬럼으로 정제하여 점성 오일로서 2-벤질-1,2-티아졸리딘-4-아민 1,1-다이옥사이드(680 mg, 수율 84.4 %)를 수득하였다.
단계 6: 2-벤질-N-(4- 클로로 -2- 니트로페닐 )-1,2- 티아졸리딘 -4-아민 1,1- 다 이옥사이드의 제조
Figure pct00101
4-클로로-1-플루오로-2-니트로벤젠(525 mg, 3.00 mmol), 2-벤질-1,2-티아졸리딘-4-아민 1,1-다이옥사이드(680 mg, 3.06 mmol) 및 탄산 칼륨(621 mg, 4.50 mmol)의 혼합물을 60 ℃에서 24 시간 동안 교반하에 가열하였다. 생성 혼합물을 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석한 후 염수(100 mL x 3)로 세척하였다. 유기 층을 황산 나트륨으로 건조시킨 후 진공 농축하였다. 잔사를 (다이클로로메탄 중 0 내지 10 % 메탄올로 용리하는) 플래쉬 컬럼으로 정제하여 주황색 고체로서 2-벤질-N-(4-클로로-2-니트로페닐)-1,2-티아졸리딘-4-아민 1,1-다이옥사이드(660 mg, 수율 57.6 %)를 수득하였다.
단계 7: N-(4- 클로로 -2- 니트로페닐 )-1,2- 티아졸리딘 -4-아민 1,1- 다이옥사이 드의 제조
Figure pct00102
2-벤질-N-(4-클로로-2-니트로페닐)-1,2-티아졸리딘-4-아민 1,1-다이옥사이드(570 mg, 1.49 mmol) 및 농축 황산(12 mL)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 생성 혼합물을 탄산 나트륨 포화 수용액을 사용하여 염기성화시켰다. 수 층을 진공 농축하여 물을 제거하였다. 잔사를 메탄올(50 mL)과 교반하고 혼합물을 여과하였다. 여과액을 진공 농축하였다. 잔사를 (다이클로로메탄 중 0 내지 10 % 메탄올로 용리하는) 플래쉬 컬럼으로 정제하여 주황색 고체로서 N-(4-클로로-2-니트로페닐)-1,2-티아졸리딘-4-아민 1,1-다이옥사이드(250 mg)를 수득하였다.
단계 8: 1'-{[5- 클로로 -1-(1,1- 다이옥사이도 -1,2- 티아졸리딘 -4-일)-1H- 벤즈이미다졸 -2-일] 메틸 } 스피로 [사이클로프로판-1,3'- 피롤로[2,3-c]피리딘 ]-2'(1'H)-온의 제조
N-(4-클로로-2-니트로페닐)-2-티아스피로[3.3]헵탄-6-아민 2,2-다이옥사이드 대신에 N-(4-클로로-2-니트로페닐)-1,2-티아졸리딘-4-아민 1,1-다이옥사이드를 사용하여 실시예 2-1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 16
1'-{[5- 클로로 -1-(2-옥사-5- 아자스피로[3.4]옥트 -7-일)-1H- 벤즈이미다졸 -2-일] 메틸 } 스피로 [사이클로프로판-1,3'- 피롤로[2,3-c]피리딘 ]-2'(1'H)-온
단계 1: 3-(벤질- 트라이메틸실란일메틸 -아미노)- 옥세탄 -3- 카보니트릴의 제조
Figure pct00103
아세트산(140 mL)에 벤질-트라이메틸실란일메틸-아민(26.8 g, 138.6 mmol, CAS 번호: 53215-95-5) 및 옥세탄-3-온(5.0 g, 69.4 mmol, CAS 번호: 6704-31-0)을 연속하여 10 내지 20 ℃에서 첨가한 후 트라이메틸실일 시아나이드(7.57 g, 76.3 mmol, CAS 번호: 7677-24-9)를 0 ℃에서 적가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 생성 혼합물을 에터로 희석한 후 물로 세척하고, 5 % 아세트산으로 3 회 및 염수로 5 회 세척하였다. 유기 층을 황산 나트륨으로 건조시킨 후 진공 농축하였다. 잔사를 (석유 에터 중 0 내지 40 % 에틸 아세테이트로 용리하는) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일로서 3-(벤질-트라이메틸실란일메틸-아미노)-옥세탄-3-카보니트릴(5.0 g)을 수득하였다.
단계 2: 에틸 5-벤질-2-옥사-5- 아자스피로[3.4]옥탄 -7- 카복실레이트의 제조
Figure pct00104
아세토니트릴(100 mL) 중 3-(벤질-트라이메틸실란일메틸-아미노)-옥세탄-3-카보니트릴(5.0 g, 18.2 mmol), 에틸 프로프-2-엔오에이트(9.12 g, 91.1 mmol, CAS 번호: 9003-32-1) 및 불화 은(6.9 g, 54.7 mmol)의 혼합물을 암실에서 3 일 동안 교반하였다. 고체를 여과 제거하고 여과액을 진공 농축하고 잔사를 (석유 에터 중 0 내지 40 % 에틸 아세테이트로 용리하는) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 5-벤질-2-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-7-카복실레이트(1.76 g)를 무색 오일로서 수득하였다.
단계 3: 에틸 2-옥사-5- 아자스피로[3.4]옥탄 -7- 카복실레이트의 제조
Figure pct00105
에탄올 중 에틸 5-벤질-2-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-7-카복실레이트(550 mg, 2.00 mmol)의 용액을 트라이플루오로아세트산(20 μL)의 존재하에 10 % 수산화 팔라듐/탄소(105 mg)와 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 생성 혼합물을 진공 농축하였다. 잔사를 다이클로로메탄(20 mL)에 용해시킨 후 탄산 나트륨 포화 수용액(20 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 황산 나트륨으로 건조시키고 진공 농축하여 점성 오일로서 에틸 2-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-7-카복실레이트(390 mg)를 수득하였다.
단계 4: 5-t-부틸 7-에틸 2-옥사-5- 아자스피로[3.4]옥탄 -5,7- 다이카복실레 이트의 제조
Figure pct00106
다이클로로메탄(10 mL) 중 에틸 2-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-7-카복실레이트(333 mg, 1.80 mmol), 다이-t-부틸 다이카본에이트(972 mg, 4.50 mmol, CAS 번호: 24424-99-5) 및 트라이에틸아민(0.30 mL, 2.16 mmol)의 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 생성 혼합물을 진공 농축하였다. 잔사를 (다이클로로메탄 중 0 내지 5 % 메탄올로 용리하는) 플래쉬 컬럼으로 정제하여 5-t-부틸 7-에틸 2-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-5,7-다이카복실레이트(514 mg)를 연한 점성 오일로서 수득하였다.
단계 5: 5-(t- 부톡시카본일 )-2-옥사-5- 아자스피로[3.4]옥탄 -7- 카복실산의 제조
Figure pct00107
물(1 mL) 및 메탄올(10 mL) 중 5-t-부틸 7-에틸 2-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-5,7-다이카복실레이트(514 mg, 1.80 mmol) 및 수산화 리튬 1수화물(378 mg, 9.0 mmol)의 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 생성 혼합물을 진공 농축하였다. 잔사를 2-하이드록시프로판-1,2,3-트라이카복실산 포화 수용액(15 mL)과 교반한 후 다이클로로메탄(15 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산 나트륨으로 건조시킨 후 진공 농축하여 백색 고체로서 5-(t-부톡시카본일)-2-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-7-카복실산(444 mg, 수율 95.9 %)을 수득하였다.
단계 6: t-부틸 7-{[( 벤질옥시 )카본일]아미노}-2-옥사-5- 아자스피로[3.4]옥 탄-5- 카복실레이트의 제조
Figure pct00108
무수 톨루엔(5 mL) 중 5-(t-부톡시카본일)-2-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-7-카복실산(444 mg, 1.72 mmol)의 용액에 다이페닐 포스포라지데이트(407 μL, 1.89 mmol, CAS 번호: 2638-88-9) 및 트라이에틸아민(275 μL, 1.89 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80 ℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물에 페닐메탄올(0.5 mL)을 첨가하였다. 이어서, 생성 혼합물을 90 ℃에서 하룻밤 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 농축하였다. 잔사를 (석유 에터 중 0 내지 30 % 에틸 아세테이트로 용리하는) 플래쉬 컬럼으로 정제하여 연한 점성 오일로서 t-부틸 7-{[(벤질옥시)카본일]아미노}-2-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-5-카복실레이트(577 mg, 수율 92.6 %)를 수득하였다.
단계 7: t-부틸 7-아미노-2-옥사-5- 아자스피로[3.4]옥탄 -5- 카복실레이트의 제조
Figure pct00109
메탄올(566 mg, 1.56 mmol) 중 t-부틸 7-{[(벤질옥시)카본일]아미노}-2-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-5-카복실레이트(566 mg, 1.56 mmol)의 용액을 10 % 팔라듐/탄소(100 mg)와 수소 대기하에 실온에서 50 분 동안 교반하였다. 생성 혼합물을 여과한 후 진공 농축하여 연한 점성 오일로서 t-부틸 7-아미노-2-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-5-카복실레이트(343 mg, 수율 96.3 %)를 수득하였다.
단계 8: t-부틸 7-[(4- 클로로 -2- 니트로페닐 )아미노]-2-옥사-5- 아자스피 로[ 3.4]옥탄 -5- 카복실레이트의 제조
Figure pct00110
테트라하이드로푸란 중 4-클로로-1-플루오로-2-니트로벤젠(264 mg, 1.50 mmol), t-부틸 7-아미노-2-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-5-카복실레이트(343 mg, 1.50 mmol) 및 트라이에틸아민(0.44 mL, 3.12 mmol)의 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반한 후 환류하에 5 시간 동안 가열하였다. 생성 혼합물을 진공 농축하고 잔사를 (다이클로로메탄 중 0 내지 5 % 메탄올로 용리하는) 플래쉬 컬럼으로 정제하여 t-부틸 7-[(4-클로로-2-니트로페닐)아미노]-2-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-5-카복실레이트(438 mg, 수율 76.1 %)를 주황색 고체로서 수득하였다.
단계 9: t-부틸 3-{5- 클로로 -2-[(2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'- 피롤로[2,3-c]피리딘 ]-1'(2'H)-일) 메틸 ]-1H- 벤즈이미다졸 -1-일}-2-옥사-5- 아자스피로[ 3.4]옥탄-5- 카복실레이트의 제조
Figure pct00111
N-(4-클로로-2-니트로페닐)-2-티아스피로[3.3]헵탄-6-아민 2,2-다이옥사이드 대신에 t-부틸 7-[(4-클로로-2-니트로페닐)아미노]-2-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-5-카복실레이트를 사용하여 실시예 2-1과 유사하게 t-부틸 3-{5-클로로-2-[(2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-1'(2'H)-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸-1-일}-2-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-5-카복실레이트를 제조하였다.
단계 10: 1'-{[5- 클로로 -1-(2-옥사-5- 아자스피로[3.4]옥트 -7-일)-1H- 벤즈이미다졸 -2-일] 메틸 } 스피로 [사이클로프로판-1,3'- 피롤로[2,3-c]피리딘 ]-2'(1'H)-온의 제조
다이클로로메탄(4.0 mL) 중 t-부틸 3-{5-클로로-2-[(2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-1'(2'H)-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸-1-일}-2-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-5-카복실레이트(97.7 mg, 0.182 mmol)의 냉각된 용액에 트라이플루오로아세트산(1.0 mL)을 0 ℃에서 적가하였다. 생성 혼합물을 실온으로 자연적으로 가온한 후 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 다이클로로메탄(20 mL)으로 희석한 후 탄산 나트륨 포화 용액(20 mL)으로 세척하였다. 수 층을 다이클로로메탄(20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산 나트륨으로 건조시킨 후 진공 농축하였다. 잔사를 Prep-HPLC로 정제하여 표제 생성물(31.2 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 17
1'-{[5- 클로로 -1-(1,1- 다이옥사이도테트라하이드로티오펜 -3-일)-7- 플루오로 -1H-인돌-2-일] 메틸 } 스피로 [사이클로프로판-1,3'- 피롤로[2,3-c]피리딘 ]-2'(1'H)-온
단계 1: (5- 클로로 -7- 플루오로 -1H-인돌-2-일)메탄올의 제조
Figure pct00112
빙수욕에서 테트라하이드로푸란(40 mL) 중 에틸 5-클로로-7-플루오로-1H-인돌-2-카복실레이트(4.56 g, 20.0 mmol, CAS 번호: 887578-55-4)의 냉각된 용액에 테트라하이드로푸란 중 수소화 알루미늄 리튬 용액(2 M, 10 mL)을 0 ℃에서 적가하였다. 생성 혼합물을 0 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 물(1 mL)을 첨가하여 반응을 급랭하였다. 30 분 동안 교반한 후, 혼합물을 여과하고 여과액을 진공 농축하였다. 잔사를 다이클로로메탄(50 mL) 중에 용해시키고 염수(50 mL)로 세척하였다. 분리된 수 층을 다이클로로메탄(50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산 나트륨으로 건조시킨 후 진공 농축하여 조질 (5-클로로-7-플루오로-1H-인돌-2-일)메탄올(3.56 g, 수율 89.2 %)을 수득하였다.
단계 2: 2-({[t-부틸( 다이메틸 )실일] 옥시 } 메틸 )-5- 클로로 -7- 플루오로 -1H- 인 돌의 제조
Figure pct00113
N,N-다이메틸포름아미드(30 mL) 중 (5-클로로-7-플루오로-1H-인돌-2-일)메탄올(3.56 g, 17.8 mmol), t-부틸-클로로-다이메틸실란(3.67 g, 24.0 mmol, CAS 번호: 187979-91-5) 및 이미다졸(2.04 g, 30.0 mmol)의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석한 후 염수(30 mL x 2)로 세척한 후 황산 나트륨으로 건조시키고 진공 농축하였다. 잔사를 (석유 중 0 내지 50 % 에틸 아세테이트로 용리하는) 플래쉬 컬럼으로 정제하여 점성 오일로서 2-({[t-부틸(다이메틸)실일]옥시}메틸)-5-클로로-7-플루오로-1H-인돌(5.44 g, 수율 97.4 %)을 수득하였다.
단계 3: 2-({[t-부틸( 다이메틸 )실일] 옥시 } 메틸 )-5- 클로로 -1-(1,1- 다이옥사 이도테트라하이드로티오펜-3-일)-7- 플루오로 -1H- 인돌의 제조
Figure pct00114
N,N-다이메틸포름아미드(20 mL) 중 2-({[t-부틸(다이메틸)실일]옥시}메틸)-5-클로로-7-플루오로-1H-인돌(2.50 g, 8.0 mmol)의 용액에 수소화 나트륨(960 mg, 24.0 mmol, 순도 60 %)을 나누어 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 생성 혼합물에 2,5-다이하이드로티오펜 1,1-다이옥사이드(9.44 g, 80.0 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 2 일 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물(30 mL)로 희석한 후 에틸 아세테이트(30 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(25 mL x 2)로 세척한 후 황산 나트륨으로 건조시키고 진공 농축하였다. 잔사를 (석유 중 20 내지 50 % 에틸 아세테이트로 용리하는) 플래쉬 컬럼으로 정제하여 2-({[t-부틸(다이메틸)실일]옥시}메틸)-5-클로로-1-(1,1-다이옥사이도테트라하이드로티오펜-3-일)-7-플루오로-1H-인돌(230 mg)을 수득하였다.
단계 4: [5- 클로로 -1-(1,1- 다이옥사이도테트라하이드로티오펜 -3-일)-7- 플루오로 -1H-인돌-2-일]메탄올의 제조
Figure pct00115
테트라하이드로푸란(4 mL) 중 2-({[t-부틸(다이메틸)실일]옥시}메틸)-5-클로로-1-(1,1-다이옥사이도테트라하이드로티오펜-3-일)-7-플루오로-1H-인돌(230 mg, 0.53 mmol) 및 테트라하이드로푸란 중 불화 테트라부틸암모늄 용액(1 M, 0.5 mL)의 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 진공 농축하고 잔사를 (석유 중 0 내지 50 % 에틸 아세테이트로 용리하는) 플래쉬 컬럼으로 정제하여 [5-클로로-1-(1,1-다이옥사이도테트라하이드로티오펜-3-일)-7-플루오로-1H-인돌-2-일]메탄올(118 mg)을 수득하였다.
단계 5: 1'-{[5- 클로로 -1-(1,1- 다이옥사이도테트라하이드로티오펜 -3-일)-7- 플루오로 -1H-인돌-2-일] 메틸 } 스피로 [사이클로프로판-1,3'- 피롤로[2,3-c]피리딘 ]-2'(1'H)-온의 제조
다이클로로메탄(20 mL) 중 [5-클로로-1-(1,1-다이옥사이도테트라하이드로티오펜-3-일)-7-플루오로-1H-인돌-2-일]메탄올(118 mg, 0.37 mmol)의 냉각된 용액에 트라이에틸아민(154 μL, 1.11 mmol) 및 메탄설폰일 클로라이드(39 μL, 0.50 mmol)를 0 ℃에서 첨가하였다. 0 ℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 생성 혼합물을 염수(25 mL x 2)로 세척한 후 황산 나트륨으로 건조시키고 진공 농축하였다. 잔사 및 N,N-다이메틸포름아미드(5 mL) 중 스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온(56 mg, 0.35 mmol) 및 나트륨 2-메틸프로판-2-올레이트(50.9 mg, 0.53 mmol)를 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 생성 혼합물을 Prep-HPLC로 정제하여 표제 생성물(30.2 mg)을 수득하였다.
실시예 18
1'-{[5- 클로로 -1-(1,1- 다이옥사이도테트라하이드로티오펜 -3-일)-1H-인돌-2-일] 메틸 } 스피로 [사이클로프로판-1,3'- 피롤로[2,3-c]피리딘 ]-2'(1'H)-온
단계 1: 메틸 5- 클로로 -1-( 페닐설폰일 )-1H-인돌-2- 카복실레이트의 제조
Figure pct00116
N,N-다이메틸포름아미드(100 mL) 중 메틸 5-클로로-1H-인돌-2-카복실레이트(7.56 g, 36.0 mmol, CAS 번호: 10517-21-2) 및 수소화 나트륨(1.70 g, 43.0 mmol, 광유 중 순도 60 %)의 현탁액에 벤젠설폰일 클로라이드(6.1 mL, 47.0 mmol)를 빙수욕에서 적가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 빙수(100 mL)에 부었다. 침전물을 여과로 수거하고 석유 에터(50 mL)로 세척한 후 진공 건조시켜 담백색 고체로서 메틸 5-클로로-1-(페닐설폰일)-1H-인돌-2-카복실레이트(11.6 g, 수율 92 %)를 수득하였다.
단계 2: [5- 클로로 -1-( 페닐설폰일 )-1H-인돌-2-일]메탄올의 제조
Figure pct00117
0 ℃에서 테트라하이드로푸란(150 mL) 중 수소화 알루미늄 리튬(1.9 g, 50 mmol)의 현탁액에 메틸 5-클로로-1-(페닐설폰일)-1H-인돌-2-카복실레이트(11.6 g, 33 mmol)를 나누어 첨가하였다. 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 생성 혼합물을 메탄올로 급랭한 후 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 셀라이트 패드를 다이클로로메탄(100 mL)으로 세척하였다. 여과액을 진공 농축하여 갈색 오일로서 [5-클로로-1-(페닐설폰일)-1H-인돌-2-일]메탄올(9.7 g, 수율 91 %)을 수득하였다.
단계 3: 5- 클로로 -2-( 클로로메틸 )-1-( 페닐설폰일 )-1H- 인돌의 제조
Figure pct00118
다이클로로메탄(150 mL) 중 [5-클로로-1-(페닐설폰일)-1H-인돌-2-일]메탄올(1.93 g, 6.0 mmol)의 용액에 빙수욕에서 다이클로로메탄(10 mL) 중 티온일 클로라이드(2.7 mL, 37 mmol)의 용액을 첨가하였다. 실온에서 4 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 진공 농축하여 연갈색 고체를 수득하고, 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 4: 1'-{[5- 클로로 -1-( 페닐설폰일 )-1H-인돌-2-일] 메틸 } 스피로 [사이클로프로판-1,3'- 피롤로[2,3-c]피리딘 ]-2'(1'H)-온의 제조
Figure pct00119
N,N-다이메틸포름아미드(10 mL) 중 스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온(960 mg, 6.0 mmol) 및 수소화 나트륨(0.72 g, 18 mmol)의 현탁액에 빙수욕에서 N,N-다이메틸포름아미드(5 mL) 중 5-클로로-2-(클로로메틸)-1-(페닐설폰일)-1H-인돌(2.04 g, 6.0 mmol)의 용액을 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 빙수(20 mL)에 부은 후 다이클로로메탄(30 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후 진공 농축하였다. 잔사를 (다이클로로메탄 중 0 내지 5 % 메탄올로 용리하는) 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 갈색 고체로서 1'-{[5-클로로-1-(페닐설폰일)-1H-인돌-2-일]메틸}스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온(600 mg, 수율 21.5 %)을 수득하였다.
단계 5: 1'-[(5- 클로로 -1H-인돌-2-일) 메틸 ] 스피로 [사이클로프로판-1,3'-피롤로[ 2,3-c]피리딘 ]-2'(1'H)-온의 제조
Figure pct00120
테트라하이드로푸란(2 mL) 중 1'-{[5-클로로-1-(페닐설폰일)-1H-인돌-2-일]메틸}스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온(167 mg, 0.36 mmol) 및 테트라하이드로푸란 중 불화 테트라부틸암모늄(1 mL, 1.0 M)의 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 생성 혼합물을 진공 농축하고 잔사를 에틸 아세테이트(20 mL x 2)로 추출한 후 염화 암모늄 포화 수용액(20 mL x 2) 및 물(20 mL x 2)로 세척한 후 무수 황산 나트륨으로 건조시키고 진공 농축하였다. 잔사를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 6: 1'-{[5- 클로로 -1-(1,1- 다이옥사이도테트라하이드로티오펜 -3-일)-1H-인돌-2-일] 메틸 } 스피로 [사이클로프로판-1,3'- 피롤로[2,3-c]피리딘 ]-2'(1'H)-온의 제조
N,N-다이메틸포름아미드(2 mL) 중 1'-[(5-클로로-1H-인돌-2-일)메틸]스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온(65.0 mg, 0.20 mmol) 및 2,5-다이하이드로티오펜 1,1-다이옥사이드(236 mg, 2.0 mmol)의 용액에 수소화 나트륨(40 mg, 1.0 mmol, 광유 중 60 % 분산액)을 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 동안 교반한 후, 생성 혼합물을 Prep-HPLC로 정제하여 표제 생성물을 수득하였다.
실시예 19
1'-{[5- 클로로 -1-(1,1- 다이옥사이도테트라하이드로티오펜 -3-일)-1H- 피롤로[ 2,3-b]피리딘-2-일] 메틸 } 스피로 [사이클로프로판-1,3'- 피롤로[2,3-c]피리딘 ]-2'(1'H)-온
단계 1: 1'-{[5- 클로로 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -2-일] 메틸 } 스피로 [사이클로프로판-1,3'- 피롤로[2,3-c]피리딘 ]-2'(1'H)-온의 제조
Figure pct00121
메틸 5-클로로-1H-인돌-2-카복실레이트 대신에 메틸 5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실레이트(CAS 번호: 952182-19-3)를 사용하여 실시예 18에서 1'-[(5-클로로-1H-인돌-2-일)메틸]스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온과 유사하게 1'-{[5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]메틸}스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온을 제조하였다.
단계 2: 1'-{[5- 클로로 -1-(1,1- 다이옥사이도테트라하이드로티오펜 -3-일)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -2-일] 메틸 } 스피로 [사이클로프로판-1,3'- 피롤로[2,3-c]피리 딘]-2'(1'H)-온의 제조
아세토니트릴(5 mL) 중 1'-{[5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]메틸}스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온(97.8 mg, 0.30 mmol) 및 2,5-다이하이드로티오펜 1,1-다이옥사이드(1.18 g, 10.0 mmol)의 용액에 탄산 세슘(700 mg, 2.15 mmol)을 첨가하였다. 80 ℃에서 하룻밤 동안 교반하에 가열한 후, 혼합물을 다이클로로메탄으로 희석한 후 여과하였다. 여과액을 진공 농축하고 잔사를 Prep-HPLC로 정제하여 표제 생성물을 수득하였다.
생물학적 실시예
실시예 20
바이러스 세포변성 효과( CPE ) 분석
화합물의 항-RSV 활성을 측정하기 위하여, 96-웰 플레이트를 10 % 소 태아 혈청(FBS)을 함유하는 둘베코 개질 이글 배지(Dulbecco's modified Eagle's medium: DMEM)에서 6 x 103 세포/웰로 시딩하였다. 다음 날, 세포를 충분한 RSV LongStrain(ATCC)으로 총 부피 200 μL/웰의 연속적인 하프-로그(half-log) 희석된 화합물의 존재하에 감염시켜 6 일 후에 약 80 내지 90 % 세포변성 효과를 생성하였다. 세포 카운팅(Cell Counting) 키트-8(도진도 몰레큘러 테크놀로지즈(Dojindo Molecular Technologies))을 사용하여 6 일 후에 세포의 생존력을 평가하였다. 630 nm를 기준으로 450 nm에서의 흡광도를 측정하여 50 % 효과 농도(EC50)를 결정하였다.
본 발명의 화합물을 본원에 기술된 바와 같이 항-RSV 활성 및 활성화에 대해 시험하였다. 실시예 화합물이 상기 분석에서 시험되었고, 약 0.0001 내지 약 10 μM의 EC50을 갖는 것으로 밝혀졌다. 화학식 I의 구체적인 화합물은 약 0.0001 내지 약 1 μM의 EC50을 갖는 것으로 밝혀졌다. 화학식 I의 더욱 구체적인 화합물은 약 0.0001 내지 약 0.1 μM의 EC50을 갖는 것으로 밝혀졌다.
CPE 분석의 결과는 표 1에 제공되어 있다.
실시예 A
화학식 I의 화합물은 하기 조성의 정제의 제조를 위한 활성 성분으로서 그 자체로 공지된 방식으로 사용될 수 있다:
Figure pct00122
실시예 B
화학식 I의 화합물은 하기 조성의 캡슐의 제조를 위한 활성 성분으로서 그 자체로 공지된 방식으로 사용될 수 있다:
Figure pct00123

Claims (16)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    화학식 I
    Figure pct00124

    상기 식에서,
    R1은 할로겐이고;
    R2는 비치환되거나 C1 - 6알킬설폰일로 치환된 아제티딘일; C1 - 6알콕시카본일피롤리딘일; C1 - 6알킬카본일피롤리딘일; 비치환되거나 C1 - 6알킬, C1 - 6알킬설폰일, 카복시, 할로겐 또는 하이드록시로 치환된 사이클로알킬; 비치환되거나 C1 - 6알킬로 치환된 다이옥소테트라하이드로티오페닐; 다이옥소테트라하이드로티오피란일; 다이옥소티에탄일; 옥소티에탄일; 비치환되거나 C1 - 6알킬로 치환된 옥소피롤리딘일; 옥세탄일; 옥소피페리딘일; 피페리딘일; 테트라하이드로푸란일; 테트라하이드로피란일;
    Figure pct00125
    이고;
    x는 1 내지 6이고;
    R3은 C1 - 6알킬이고,
    R4는 C1 - 6알킬이거나;
    R3 및 R4는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로알킬을 형성하고;
    W는 질소 또는 -CR5이고;
    R5는 수소 또는 할로겐이고;
    X는 -CH 또는 질소이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 클로로이고;
    R2가 아제티딘-3-일, 메틸설폰일아제티딘-3-일, t-부톡시카본일피롤리딘일, 이소프로필카본일피롤리딘일, 사이클로펜틸, 다이플루오로사이클로부틸, 다이플루오로사이클로펜틸, 카복시사이클로헥실, 하이드록시사이클로부틸, 하이드록시사이클로헥실, 하이드록시사이클로펜틸, 메틸설폰일사이클로부틸, 옥세탄-3-일, 피페리딘-4-일, 테트라하이드로푸란일, 테트라하이드로피란일,
    Figure pct00126
    이고;
    R3이 메틸 또는 에틸이고,
    R4가 메틸 또는 에틸이거나;
    R3 및 R4가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로프로필을 형성하고;
    W가 질소, -CH 또는 -CF이고;
    X가 -CH 또는 질소인
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서,
    R1이 할로겐이고;
    R2가 비치환되거나 C1 - 6알킬설폰일로 치환된 아제티딘일; C1 - 6알콕시카본일피롤리딘일; C1 - 6알킬카본일피롤리딘일; 비치환되거나 C1 - 6알킬, C1 - 6알킬설폰일, 카복시, 할로겐 또는 하이드록시로 치환된 사이클로알킬; 비치환되거나 C1 - 6알킬로 치환된 다이옥소테트라하이드로티오페닐; 다이옥소테트라하이드로티오피란일; 다이옥소티에탄일; 옥소티에탄일; 비치환되거나 C1 - 6알킬로 치환된 옥소피롤리딘일; 옥세탄일; 옥소피페리딘일; 피페리딘일; 테트라하이드로푸란일; 테트라하이드로피란일;
    Figure pct00127
    이고;
    x가 1 내지 6이고;
    R3이 C1 - 6알킬이고,
    R4가 C1 - 6알킬이거나;
    R3 및 R4가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로알킬을 형성하고;
    W가 -CR5이고;
    R5가 수소 또는 할로겐이고;
    X가 질소인
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 클로로이고;
    R2가 아제티딘-3-일, 메틸설폰일아제티딘-3-일, t-부톡시카본일피롤리딘일, 이소프로필카본일피롤리딘일, 사이클로펜틸, 다이플루오로사이클로부틸, 다이플루오로사이클로펜틸, 카복시사이클로헥실, 하이드록시사이클로부틸, 하이드록시사이클로헥실, 하이드록시사이클로펜틸, 메틸설폰일사이클로부틸, 옥세탄-3-일, 피페리딘-4-일, 테트라하이드로푸란일, 테트라하이드로피란일,
    Figure pct00128

    Figure pct00129
    이고;
    R3이 메틸 또는 에틸이고,
    R4가 메틸 또는 에틸이거나;
    R3 및 R4가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로프로필을 형성하고;
    W가 -CH 또는 -CF이고;
    X가 질소인
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  5. 제1항에 있어서,
    R1이 할로겐이고;
    R2가 다이옥소테트라하이드로티오페닐이고;
    R3 및 R4가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로프로필을 형성하고;
    W가 질소이고;
    X가 질소인
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  6. 제1항에 있어서,
    R1이 할로겐이고;
    R2가 다이옥소테트라하이드로티오페닐이고;
    R3 및 R4가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로알킬을 형성하고;
    W가 질소 또는 -CR5이고;
    R5가 수소 또는 할로겐이고;
    X가 -CH인
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    1'-({5-클로로-1-[시스-3-(메틸설폰일)사이클로부틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
    1'-({5-클로로-1-[트랜스-3-(메틸설폰일)사이클로부틸]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
    1'-{[5-클로로-1-(2,2-다이옥사이도-2-티아스피로[3.3]헵트-6-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
    1'-{[5-클로로-1-(1,1-다이옥사이도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
    1'-[(5-클로로-1-사이클로펜틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)메틸]스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
    1'-{[5-클로로-1-(옥세탄-3-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
    1'-{[5-클로로-1-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
    1'-{[5-클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
    1'-{[5-클로로-1-(4-하이드록시사이클로헥실)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
    1'-{[5-클로로-1-(3-하이드록시사이클로펜틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
    1'-{[5-클로로-1-(2-옥소피롤리딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
    1'-{[5-클로로-1-(2-옥소피페리딘-4-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
    1'-{[5-클로로-1-(3,3-다이플루오로사이클로펜틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
    시스-4-{5-클로로-2-[(2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-1'(2'H)-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸-1-일}사이클로헥산카복실산;
    1'-{[6-클로로-3-(1,1-다이옥사이도테트라하이드로티오펜-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]메틸}스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
    1'-{[5-클로로-1-(테트라하이드로푸란-3-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
    t-부틸 3-{5-클로로-2-[(2'-옥소스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-1'(2'H)-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸-1-일}피롤리딘-1-카복실레이트;
    1'-{[5-클로로-1-(1,3-다이하이드록시프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
    1'-{[5-클로로-1-(트랜스-3-하이드록시-3-메틸사이클로부틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
    1'-{[5-클로로-1-(1,1-다이옥사이도테트라하이드로티오펜-3-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
    1'-({5-클로로-1-[(3S)-1,1-다이옥사이도테트라하이드로티오펜-3-일]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
    1'-({5-클로로-1-[(3R)-1,1-다이옥사이도테트라하이드로티오펜-3-일]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
    1'-{[5-클로로-1-(1,1-다이옥사이도티에탄-3-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
    1-{[5-클로로-1-(1,1-다이옥사이도티에탄-3-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-3,3-다이메틸-1,3-다이하이드로-2H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-온;
    1-{[5-클로로-1-(1,1-다이옥사이도티에탄-3-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-3,3-다이에틸-1,3-다이하이드로-2H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-온;
    1'-{[5-클로로-1-(1-옥사이도티에탄-3-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
    1'-{[5-클로로-1-(1,1-다이옥사이도티에탄-3-일)-7-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
    1'-{[5-클로로-1-(6-옥소피페리딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
    1'-{[5-클로로-1-(5-옥소피롤리딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
    1'-{[5-클로로-1-(1-메틸-5-옥소피롤리딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
    1'-{[5-클로로-1-(1-에틸-5-옥소피롤리딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
    1'-({5-클로로-1-[(3S)-1,1-다이옥사이도테트라하이드로티오펜-3-일]-7-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
    1'-({5-클로로-1-[(3R)-1,1-다이옥사이도테트라하이드로티오펜-3-일]-7-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
    1'-{[5-클로로-1-(피페리딘-4-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
    1'-{[1-(아제티딘-3-일)-5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
    1'-({5-클로로-1-[(3R)-1-(2-메틸프로판오일)피롤리딘-3-일]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
    1'-({5-클로로-1-[1-(메틸설폰일)아제티딘-3-일]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
    1'-{[5-클로로-1-[(2,2-다이메틸-1,1-다이옥사이도테트라하이드로티오펜-3-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
    1'-{[5-클로로-1-(시스-3-하이드록시사이클로부틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
    1'-{[5-클로로-1-(트랜스-3-하이드록시사이클로부틸)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
    1'-{[5-클로로-1-(1,1-다이옥사이도-1,2-티아졸리딘-4-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
    1'-{[5-클로로-1-(2-옥사-5-아자스피로[3.4]옥트-7-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
    1'-{[5-클로로-1-(1,1-다이옥사이도테트라하이드로티오펜-3-일)-7-플루오로-1H-인돌-2-일]메틸}스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온;
    1'-{[5-클로로-1-(1,1-다이옥사이도테트라하이드로티오펜-3-일)-1H-인돌-2-일]메틸}스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온; 및
    1'-{[5-클로로-1-(1,1-다이옥사이도테트라하이드로티오펜-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]메틸}스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[2,3-c]피리딘]-2'(1'H)-온
    으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
  8. (a) 하기 화학식 A의 화합물을 염기의 존재하에 하기 화학식 C의 화합물과 반응시키는 단계;
    (b) 하기 화학식 B의 화합물을 염기의 존재하에 하기 화학식 D의 화합물과 반응시키는 단계
    를 포함하는, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법:
    [화학식 A]
    Figure pct00130

    [화학식 C]
    Figure pct00131

    [화학식 B]
    Figure pct00132

    [화학식 D]
    Y-R2
    상기 식에서,
    R1 내지 R4, W 및 X는 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같고;
    A는 메탄설폰에이트 또는 클로로이고;
    Y는 트라이플루오로메탄설폰에이트 또는 브로모이다.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료적 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물.
  10. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 치료적 불활성 담체를 포함하는 약학 조성물.
  11. 호흡기 세포융합 바이러스 감염의 치료 또는 예방을 위한 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  12. 호흡기 세포융합 바이러스 감염의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  13. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    호흡기 세포융합 바이러스 감염의 치료 또는 예방을 위한 화합물.
  14. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    제8항에 따른 제조 방법에 따라 제조된 화합물.
  15. 효과량의 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 투여함을 포함하는, 호흡기 세포융합 바이러스 감염의 치료 또는 예방 방법.
  16. 상기한 바와 같은 발명.
KR1020167003310A 2013-08-12 2014-08-08 호흡기 세포융합 바이러스 감염의 치료 및 예방을 위한 아자-옥소-인돌 KR20160030271A (ko)

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KR20170066577A (ko) * 2014-10-07 2017-06-14 리바이럴 리미티드 호흡기 세포 융합 바이러스 감염의 치료 및 예방을 위한 스피로-인돌린

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