JP6211195B2 - 呼吸器合胞体ウイルス感染症の処置および予防のための新規アザ−オキソ−インドール - Google Patents
呼吸器合胞体ウイルス感染症の処置および予防のための新規アザ−オキソ−インドール Download PDFInfo
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- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
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Description
本明細書で用いる場合、“C1−6アルキル”という用語は、単独または組み合わせにおいて、1〜6個、とりわけ1〜4個の炭素原子を含有する線状または分枝鎖状の飽和アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、1−ブチル、2−ブチル、tert−ブチルなどを表す。格別の“C1−6アルキル”基は、メチル、エチル、イソプロピルおよびtert−ブチルである。
“シクロアルキル”という用語は、単独または組み合わせにおいて、3〜7個の炭素原子、とりわけ3〜6個の炭素原子を含有する飽和炭素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどをさす。格別の“シクロアルキル”基は、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルである。
“ヒドロキシ”という用語は、単独または組み合わせにおいて、基−OHをさす。
“カルボニル”という用語は、単独または組み合わせにおいて、基−C(O)−をさす。
本発明に従った化合物は、その医薬的に許容しうる塩の形態で存在することができる。“医薬的に許容しうる塩”という用語は、従来の酸付加塩または塩基付加塩であって、式Iの化合物の生物学的有効性および特性を保持し、適した非毒性の有機もしくは無機酸または有機もしくは無機塩基から形成されるものをさす。酸付加塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸および硝酸などの無機酸から誘導されるもの、ならびに、p−トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸などのような有機酸から誘導されるものが挙げられる。塩基付加塩としては、アンモニウム、カリウム、ナトリウムおよび第四級アンモニウムの水酸化物から誘導されるもの、例えば、水酸化テトラメチルアンモニウムなどが挙げられる。化合物の改善された物理的および化学的安定性、吸湿性、流動性ならびに溶解性を得るための、医薬化合物から塩への化学修飾は、薬剤師に周知の技術である。それは、例えば、Bastin R.J.,et al.,Organic Process Research & Development 2000,4,427−435;またはAnsel,H.,et al.,Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,第6版(1995年),196頁および1456−1457頁に記載されている。特定のものは、式Iの化合物のナトリウム塩である。
RSV融合タンパク質の阻害剤
本発明は、(i)一般式Iを有する新規化合物または医薬的に許容しうるその塩を提供する:
R1は、ハロゲンであり;
R2は、非置換またはC1−6アルキルスルホニルにより置換されているアゼチジニル;C1−6アルコキシカルボニルピロリジニル;C1−6アルキルカルボニルピロリジニル;非置換、またはC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、カルボキシ、ハロゲンもしくはヒドロキシにより置換されている、シクロアルキル;非置換またはC1−6アルキルにより置換されているジオキソ−テトラヒドロチオフェニル;ジオキソ−テトラヒドロチオピラニル;ジオキソ−チエタニル;オキソ−チエタニル;非置換またはC1−6アルキルにより置換されているオキソ−ピロリジニル;オキセタニル;オキソピペリジニル;ピペリジニル;テトラヒドロフラニル;テトラヒドロピラニル;
R3は、C1−6アルキルであり;
R4は、C1−6アルキルであり;
または、R3およびR4は、それらが付着している炭素原子と一緒に、シクロアルキルを形成し;
Wは、窒素または−CR5[式中、R5は水素またはハロゲンである]であり;
Xは、−CHまたは窒素である]。
[式中、
R1は、クロロであり;
R2は、アゼチジン−3−イル、メチルスルホニルアゼチジン−3−イル、tert−ブトキシカルボニルピロリジニル、イソプロピルカルボニルピロリジニル、シクロペンチル、ジフルオロシクロブチル、ジフルオロシクロペンチル、カルボキシシクロヘキシル、ヒドロキシシクロブチル、ヒドロキシシクロヘキシル、ヒドロキシシクロペンチル、メチルスルホニルシクロブチル、オキセタン−3−イル、ピペリジン−4−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、
R3は、メチルまたはエチルであり;
R4は、メチルまたはエチルであり;
あるいは、R3およびR4は、それらが付着している炭素原子と一緒に、シクロプロピルを形成し;
Wは、窒素、−CHまたは−CFであり;
Xは、−CHまたは窒素である]。
R1は、ハロゲンであり;
R2は、非置換またはC1−6アルキルスルホニルにより置換されているアゼチジニル;C1−6アルコキシカルボニルピロリジニル;C1−6アルキルカルボニルピロリジニル;非置換、またはC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、カルボキシ、ハロゲンもしくはヒドロキシにより置換されている、シクロアルキル;非置換またはC1−6アルキルにより置換されているジオキソ−テトラヒドロチオフェニル;ジオキソ−テトラヒドロチオピラニル;ジオキソ−チエタニル;オキソ−チエタニル;非置換またはC1−6アルキルにより置換されているオキソ−ピロリジニル;オキセタニル;オキソピペリジニル;ピペリジニル;テトラヒドロフラニル;テトラヒドロピラニル;
R3は、C1−6アルキルであり;
R4は、C1−6アルキルであり;
または、R3およびR4は、それらが付着している炭素原子と一緒に、シクロアルキルを形成し;
Wは、−CR5[式中、R5は水素またはハロゲンである]であり;
Xは、窒素である]。
[式中、
R1は、クロロであり;
R2は、アゼチジン−3−イル、メチルスルホニルアゼチジン−3−イル、tert−ブトキシカルボニルピロリジニル、イソプロピルカルボニルピロリジニル、シクロペンチル、ジフルオロシクロブチル、ジフルオロシクロペンチル、カルボキシシクロヘキシル、ヒドロキシシクロブチル、ヒドロキシシクロヘキシル、ヒドロキシシクロペンチル、メチルスルホニルシクロブチル、オキセタン−3−イル、ピペリジン−4−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、
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あるいは、R3およびR4は、それらが付着している炭素原子と一緒に、シクロプロピルを形成し;
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[式中、
R1は、ハロゲンであり;
R2は、ジオキソ−テトラヒドロチオフェニルであり;
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Wは、窒素であり;
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[式中、
R1は、ハロゲンであり;
R2は、ジオキソ−テトラヒドロチオフェニルであり;
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1’−{[5−クロロ−1−(2,2−ジオキシド−2−チアスピロ[3.3]ヘプト−6−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]メチル}スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−2’(1’H)−オン;
1’−{[5−クロロ−1−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]メチル}スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−2’(1’H)−オン;
1’−{[5−クロロ−1−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]メチル}スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−2’(1’H)−オン;
1’−{[5−クロロ−1−(3−ヒドロキシシクロペンチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]メチル}スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−2’(1’H)−オン;
1’−{[5−クロロ−1−(2−オキソピペリジン−4−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]メチル}スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−2’(1’H)−オン;
1’−{[5−クロロ−1−(3,3−ジフルオロシクロペンチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]メチル}スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−2’(1’H)−オン;
1’−{[6−クロロ−3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]メチル}スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−2’(1’H)−オン;
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1’−{[5−クロロ−1−(1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル]メチル}スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−2’(1’H)−オン。
合成
本発明の化合物は、任意の従来の手段により調製することができる。これらの化合物およびそれらの出発材料の合成に適したプロセスを、以下のスキームおよび実施例に提供する。すべての置換基、とりわけ、R1〜R4、WおよびXは、特記しない限り先に定義したとおりである。さらに、明確に特記しない限り、すべての反応、反応条件、略語および記号は、有機化学分野の技術者に周知の意味を有する。
o−ニトロ−N−置換アニリンIVaは、フルオロベンゼンIIaとアミンIIIaの反応によりもたらすことができる。該反応は、50℃〜120℃の温度において、アセトニトリルまたはN,N−ジメチルホルムアミドなどの適した有機溶媒中、炭酸カリウム、炭酸セシウムまたはトリエチルアミンなどの適した塩基の存在下で、数時間〜数日にわたり実施することができる。
Aは、メタンスルホネートまたはクロロであり;
Yは、トリフルオロメタンスルホネートまたはブロモである。
N−保護インドールIXは、インドールVIIIとベンゼンスルホニルクロリドの反応により調製することができる。該反応は、0℃〜室温の温度において、N,N−ジメチルホルムアミド中、水素化ナトリウムの存在下で、1〜数時間にわたり実施することができる。
化合物Ibは、XVIIをアミドVIIと処理することにより調製することができる。該反応は、0℃〜100℃の温度において、アセトニトリルまたはN,N−ジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中、炭酸セシウム、水素化ナトリウムまたはナトリウムtert−ブトキシドなどの適した塩基の存在下で、1〜数時間にわたり実施することができる。
(a)塩基の存在下での式(A)の化合物
(b)塩基の存在下での式(B)の化合物
これに関し、R1〜R4、WおよびXは、特記しない限り、先に定義したものであり;Aは、メタンスルホネートまたはクロロであり;Yは、トリフルオロメタンスルホネートまたはブロモである。
段階(b)において、塩基は、例えば炭酸セシウムであることができる。
医薬組成物および投与
本発明はまた、治療的に活性な物質として用いるための式Iの化合物に関連する。
適応症および処置方法
本発明の化合物を利用して、RSV融合タンパク質を阻害することができ、したがって、ウイルス細胞合胞体の機能を妨げることができる。したがって、本発明の化合物は、RSV感染症の処置または予防に有用である。
RSV感染症に関連する疾患の処置または予防に有用な医薬品を調製するための式Iの化合物の使用は、本発明の対象である。
他の態様は、RSV感染症の処置を必要としている哺乳類におけるRSV感染症の処置または予防方法であって、該方法が、前記哺乳類に、治療的に有効な量の式Iの化合物、その立体異性体、互変異性体、プロドラッグまたは医薬的に許容しうる塩を投与することを含む、前記方法を包含する。
併用療法
本発明の化合物は、RSV感染症の処置または予防のために、他の抗ウイルス性成分と組み合わせて用いることができる。
本明細書で用いる略語は以下のとおりである:
μL:マイクロリットル
μm:マイクロメートル
μM:マイクロモル毎リットル
AUC:曲線下面積
CD3OD:重水素化メタノール
CDCl3:重水素化クロロホルム
DMSO−d6:重水素化ジメチルスルホキシド
EC50:ウイルスにより引き起こされるCPEに対する最大保護効果の50%が観察されるときの化合物の濃度
g:グラム
HPLC:高速液体クロマトグラフィー
Hz:ヘルツ
ICR:インプリンティング制御領域
J:結合定数
LC/MS:液体クロマトグラフィー/質量分析
ロング株(LongStrain):ATCCからカタログ番号VR−26で得られるA亜型RSV株
mg:ミリグラム
MHz:メガヘルツ
mL:ミリリットル
mm:ミリメートル
mmol:ミリモル
MS(ESI):質量分析(電子スプレーイオン化)
NMR:核磁気共鳴
obsd.:観測値
Ph:フェニル
PK:薬物動態
SDPK:単回投与薬物動態
Prep HPLC:分取高速液体クロマトグラフィー
TEA:トリエチルアミン
TLC:薄層クロマトグラフィー
δ:化学シフト
ppm:百万部あたりの部数
一般的実験条件
中間体および最終化合物は、以下の計測器のうち1つを用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製した:i)Biotage SP1システムおよびQuad 12/25カートリッジモジュール。ii)ISCOコンビ−フラッシュクロマトグラフィー計測器。シリカゲルの銘柄および細孔径:i)KP−SIL 60Å、粒径:40〜60μM;ii)CAS登録番号:シリカゲル:63231−67−4、粒径:47〜60ミクロンシリカゲル;iii)Qingdao Haiyang Chemical Co.,LtdからのZCX、細孔:200〜300または300〜400。
酸性条件:A:H2O中の0.1%ギ酸;B:アセトニトリル中の0.1%ギ酸;
塩基性条件:A:H2O中の0.01% NH3・H2O;B:アセトニトリル;
中性条件:A:H2O;B:アセトニトリル。
マイクロ波で補助した反応は、Biotage Initiator Sixtyで実施した。
空気に敏感な試薬が関与する反応はすべて、アルゴン雰囲気下で実施した。試薬は、特記しない限り、供給業者から受領したままで、さらに精製することなく用いた。
調製例
実施例1−1
1’−({5−クロロ−1−[シス−3−(メチルスルホニル)シクロブチル]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}メチル)スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−2’(1’H)−オン
段階1:4−クロロ−N−[シス−3−(メチルスルホニル)シクロブチル]−2−ニトロアニリンの調製
段階2:4−クロロ−N1−[シス−3−(メチルスルホニル)シクロブチル]ベンゼン−1,2−ジアミンの調製
段階3:5−クロロ−2−(クロロメチル)−1−[シス−3−(メチルスルホニル)シクロブチル]−1H−ベンゾイミダゾールの調製
段階4:ジメチル2−(3−ニトロ−4−ピリジル)プロパンジオエートの調製
段階5:メチル2−(3−ニトロ−4−ピリジル)アセテートの調製
段階6:メチル2−(3−ニトロ−4−ピリジル)プロプ−2−エノエートの調製
段階7:メチル1−(3−ニトロ−4−ピリジル)シクロプロパンカルボキシレートの調製
段階8:メチル1−(3−アミノ−4−ピリジル)シクロプロパンカルボキシレートの調製
段階9:スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−2’(1’H)−オンの調製
段階10:1’−({5−クロロ−1−[シス−3−(メチルスルホニル)シクロブチル]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}メチル)スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−2’(1’H)−オンの調製
スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−2’(1’H)−オン(48mg、0.30mmol)およびナトリウムtert−ブトキシド(30mg、0.32mmol)の混合物を、室温においてN,N−ジメチルホルムアミド(4mL)中で30分間撹拌した。その後、該混合物を、N,N−ジメチルホルムアミド(6mL)中の5−クロロ−2−(クロロメチル)−1−[シス−3−(メチルスルホニル)シクロブチル]−1H−ベンゾイミダゾール(100mg、0.30mmol)の冷却溶液に、0℃で3分間にわたり滴下して加えた。反応混合物を約5分間撹拌した後、分取HPLCにより精製して、10.5mgの表題生成物を得た。
実施例1−2
1’−({5−クロロ−1−[トランス−3−(メチルスルホニル)シクロブチル]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}メチル)スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−2’(1’H)−オン
表題化合物を、シス−3−(メチルスルホニル)シクロブタンアミンの代わりにトランス−3−(メチルスルホニル)シクロブタンアミン(CAS No.:1363381−54−7)を用いることにより実施例1−1と同様に調製した。
実施例2−1
1’−{[5−クロロ−1−(2,2−ジオキシド−2−チアスピロ[3.3]ヘプト−6−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]メチル}スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−2’(1’H)−オン
段階1:ジプロパン−2−イル3−ヒドロキシシクロブタン−1,1−ジカルボキシレートの調製
段階2:ジプロパン−2−イル3−オキソシクロブタン−1,1−ジカルボキシレートの調製
段階3:ジプロパン−2−イル3−(ヒドロキシイミノ)シクロブタン−1,1−ジカルボキシレートの調製
段階4:ジプロパン−2−イル3−アミノシクロブタン−1,1−ジカルボキシレートの調製
段階5:ジプロパン−2−イル3−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}シクロブタン−1,1−ジカルボキシレートの調製
段階6:ベンジル[3,3−ビス(ヒドロキシメチル)シクロブチル]カルバメートの調製
段階7:(3−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}シクロブタン−1,1−ジイル)ジメタンジイルジメタンスルホネートの調製
段階8:ベンジル2−チアスピロ[3.3]ヘプト−6−イルカルバメートの調製
段階9:ベンジル(2,2−ジオキシド−2−チアスピロ[3.3]ヘプト−6−イル)カルバメートの調製
段階10:2−チアスピロ[3.3]ヘプタン−6−アミン2,2−ジオキシドの調製
段階11:N−(4−クロロ−2−ニトロフェニル)−2−チアスピロ[3.3]ヘプタン−6−アミン2,2−ジオキシドの調製
段階12:4−クロロ−N1−(2,2−ジオキシド−2−チアスピロ[3.3]ヘプト−6−イル)ベンゼン−1,2−ジアミンの調製
段階13:5−クロロ−2−(クロロメチル)−1−(2,2−ジオキシド−2−チアスピロ[3.3]ヘプト−6−イル)−1H−ベンゾイミダゾールの調製
段階14:1’−{[5−クロロ−1−(2,2−ジオキシド−2−チアスピロ[3.3]ヘプト−6−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]メチル}スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−2’(1’H)−オンの調製
アセトニトリル(4mL)中の5−クロロ−2−(クロロメチル)−1−(2,2−ジオキシド−2−チアスピロ[3.3]ヘプト−6−イル)−1H−ベンゾイミダゾール(50.0mg、0.145mmol)、スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−2’(1’H)−オン(24mg、0.150mmol)および炭酸セシウム(81.0mg、0.250mmol)の混合物を、室温で4時間攪拌した。得られた混合物を分取HPLCにより精製して、6.3mgの表題生成物を白色固体として得た。
実施例2−2
1’−{[5−クロロ−1−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]メチル}スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−2’(1’H)−オン
表題化合物を、2−チアスピロ[3.3]ヘプタン−6−アミン2,2−ジオキシドの代わりにテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−アミン1,1−ジオキシド(CAS No.:210240−20−3)を用いることにより、実施例2−1と同様に調製した。
実施例2−3
1’−[(5−クロロ−1−シクロペンチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)メチル]スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−2’(1’H)−オン
表題化合物を、2−チアスピロ[3.3]ヘプタン−6−アミン2,2−ジオキシドの代わりにシクロペンタンアミン(CAS No.:1003−03−8)を用いることにより、実施例2−1と同様に調製した。
実施例2−4
1’−{[5−クロロ−1−(オキセタン−3−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]メチル}スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−2’(1’H)−オン
表題化合物を、2−チアスピロ[3.3]ヘプタン−6−アミン2,2−ジオキシドの代わりにオキセタン−3−アミン(CAS No.:21635−88−1)を用いることにより、実施例2−1と同様に調製した。
実施例2−5
1’−{[5−クロロ−1−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]メチル}スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−2’(1’H)−オン
表題化合物を、2−チアスピロ[3.3]ヘプタン−6−アミン2,2−ジオキシドの代わりに3,3−ジフルオロシクロブタンアミン(CAS No.:637031−93−7)を用いることにより、実施例2−1と同様に調製した。
実施例2−6
1’−{[5−クロロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]メチル}スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−2’(1’H)−オン
表題化合物を、2−チアスピロ[3.3]ヘプタン−6−アミン2,2−ジオキシドの代わりにテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン(CAS No.:38041−19−9)を用いることにより、実施例2−1と同様に調製した。
実施例2−7
1’−{[5−クロロ−1−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]メチル}スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−2’(1’H)−オン
表題化合物を、2−チアスピロ[3.3]ヘプタン−6−アミン2,2−ジオキシドの代わりに4−アミノシクロヘキサノール(CAS No.:6850−65−3)を用いることにより、実施例2−1と同様に調製した。
実施例2−8
1’−{[5−クロロ−1−(3−ヒドロキシシクロペンチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]メチル}スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−2’(1’H)−オン
表題化合物を、2−チアスピロ[3.3]ヘプタン−6−アミン2,2−ジオキシドの代わりに3−アミノシクロペンタノール(CAS No.:13725−38−7)を用いることにより、実施例2−1と同様に調製した。
実施例2−9
1’−{[5−クロロ−1−(2−オキソピロリジン−3−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]メチル}スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−2’(1’H)−オン
表題化合物を、2−チアスピロ[3.3]ヘプタン−6−アミン2,2−ジオキシドの代わりに3−アミノピロリジン−2−オン(CAS No.:2483−65−0)を用いることにより、実施例2−1と同様に調製した。
実施例2−10
1’−{[5−クロロ−1−(2−オキソピペリジン−4−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]メチル}スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−2’(1’H)−オン
表題化合物を、2−チアスピロ[3.3]ヘプタン−6−アミン2,2−ジオキシドの代わりに4−アミノピペリジン−2−オン(CAS No.:5513−66−6)を用いることにより、実施例2−1と同様に調製した。
実施例2−11
1’−{[5−クロロ−1−(3,3−ジフルオロシクロペンチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]メチル}スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−2’(1’H)−オン
表題化合物を、2−チアスピロ[3.3]ヘプタン−6−アミン2,2−ジオキシドの代わりに3,3−ジフルオロシクロペンタンアミン(CAS No.:939525−61−8)を用いることにより、実施例2−1と同様に調製した。
実施例2−12
シス−4−{5−クロロ−2−[(2’−オキソスピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−1’(2’H)−イル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル}シクロヘキサンカルボン酸
表題化合物を、2−チアスピロ[3.3]ヘプタン−6−アミン2,2−ジオキシドの代わりにシス−4−アミノシクロヘキサンカルボン酸(CAS No.:3685−23−2)を用いることにより、実施例2−1と同様に調製した。
実施例2−13
1’−{[6−クロロ−3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]メチル}スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−2’(1’H)−オン
表題化合物を、2−チアスピロ[3.3]ヘプタン−6−アミン2,2−ジオキシドの代わりにテトラヒドロチオフェン−3−アミン1,1−ジオキシド(CAS No.:6338−70−1)を用いることにより、実施例2−1と同様に調製した。
実施例2−14
1’−{[5−クロロ−1−(テトラヒドロフラン−3−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]メチル}スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−2’(1’H)−オン
表題化合物を、2−チアスピロ[3.3]ヘプタン−6−アミン2,2−ジオキシドの代わりにテトラヒドロフラン−3−アミン(CAS No.:88675−24−5)を用いることにより、実施例2−1と同様に調製した。
実施例2−15
tert−ブチル3−{5−クロロ−2−[(2’−オキソスピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−1’(2’H)−イル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル}ピロリジン−1−カルボキシレート
表題化合物を、2−チアスピロ[3.3]ヘプタン−6−アミン2,2−ジオキシドの代わりにtert−ブチル3−アミノピロリジン−1−カルボキシレート(CAS No.:186550−13−0)を用いることにより、実施例2−1と同様に調製した。
実施例2−16
1’−{[5−クロロ−1−(1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]メチル}スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−2’(1’H)−オン
表題化合物を、2−チアスピロ[3.3]ヘプタン−6−アミン2,2−ジオキシドの代わりに2−アミノプロパン−1,3−ジオール(CAS No.:534−03−2)を用いることにより、実施例2−1と同様に調製した。
実施例2−17
1’−{[5−クロロ−1−(トランス−3−ヒドロキシ−3−メチルシクロブチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]メチル}スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−2’(1’H)−オン
表題化合物を、2−チアスピロ[3.3]ヘプタン−6−アミン2,2−ジオキシドの代わりにトランス−3−アミノ−1−メチルシクロブタノール(CAS No.:1363381−26−3)を用いることにより、実施例2−1と同様に調製した。
実施例3−1
1’−{[5−クロロ−1−(1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]メチル}スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−2’(1’H)−オン
段階1:N−(4−クロロ−2−ニトロフェニル)テトラヒドロチオフェン−3−アミン1,1−ジオキシドの調製
段階2:1’−{[5−クロロ−1−(1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]メチル}スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−2’(1’H)−オンの調製
表題化合物を、N−(4−クロロ−2−ニトロフェニル)−2−チアスピロ[3.3]ヘプタン−6−アミン2,2−ジオキシドの代わりにN−(4−クロロ−2−ニトロフェニル)テトラヒドロチオフェン−3−アミン1,1−ジオキシドを用いることにより、実施例2−1と同様に調製した。
実施例3−2および実施例3−3
1’−({5−クロロ−1−[(3S)−1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}メチル)スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−2’(1’H)−オンおよび1’−({5−クロロ−1−[(3R)−1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}メチル)スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−2’(1’H)−オン
表題化合物を、1’−{[5−クロロ−1−(1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]メチル}スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−2’(1’H)−オンのキラル分離により調製した。
実施例4−1
1’−{[5−クロロ−1−(1,1−ジオキシドチエタン−3−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]メチル}スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−2’(1’H)−オン
段階1:N−(4−クロロ−2−ニトロフェニル)チエタン−3−アミンの調製
段階2:N−(4−クロロ−2−ニトロフェニル)チエタン−3−アミン1,1−ジオキシドの調製
段階3:1’−{[5−クロロ−1−(1,1−ジオキシドチエタン−3−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]メチル}スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−2’(1’H)−オンの調製
表題化合物を、N−(4−クロロ−2−ニトロフェニル)−2−チアスピロ[3.3]ヘプタン−6−アミン2,2−ジオキシドの代わりN−(4−クロロ−2−ニトロフェニル)チエタン−3−アミン1,1−ジオキシドを用いることにより、実施例2−1と同様に調製した。
実施例4−2
1−{[5−クロロ−1−(1,1−ジオキシドチエタン−3−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]メチル}−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロ−2H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−オン
段階1:3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロ−2H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−オンの調製
段階2:1−{[5−クロロ−1−(1,1−ジオキシドチエタン−3−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]メチル}−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロ−2H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−オンの調製
表題化合物を、スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−2’(1’H)−オンの代わりに3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロ−2H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−オンを用いることにより、実施例4−1と同様に調製した。
実施例4−3
1−{[5−クロロ−1−(1,1−ジオキシドチエタン−3−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]メチル}−3,3−ジエチル−1,3−ジヒドロ−2H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−オン
段階1:3,3−ジエチル−1,3−ジヒドロ−2H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−オンの調製
段階2:1−{[5−クロロ−1−(1,1−ジオキシドチエタン−3−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]メチル}−3,3−ジエチル−1,3−ジヒドロ−2H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−オンの調製
表題化合物を、スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−2’(1’H)−オンの代わりに3,3−ジエチル−1,3−ジヒドロ−2H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−オンを用いることにより、実施例4−1と同様に調製した。
実施例5
1’−{[5−クロロ−1−(1−オキシドチエタン−3−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]メチル}スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−2’(1’H)−オン
段階1:N−(4−クロロ−2−ニトロフェニル)チエタン−3−アミン1−オキシドの調製
段階2:1’−{[5−クロロ−1−(1−オキシドチエタン−3−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]メチル}スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−2’(1’H)−オンの調製
表題化合物を、N−(4−クロロ−2−ニトロフェニル)チエタン−3−アミン1,1−ジオキシドの代わりにN−(4−クロロ−2−ニトロフェニル)チエタン−3−アミン1−オキシドを用いることにより、実施例4−1と同様に調製した。
実施例6
1’−{[5−クロロ−1−(1,1−ジオキシドチエタン−3−イル)−7−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]メチル}スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−2’(1’H)−オン
段階1:N−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)チエタン−3−アミンの調製
段階2:N−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)チエタン−3−アミン1,1−ジオキシドの調製
段階3:N−(4−クロロ−2−フルオロ−6−ニトロフェニル)チエタン−3−アミン1,1−ジオキシドの調製
段階4:1’−{[5−クロロ−1−(1,1−ジオキシドチエタン−3−イル)−7−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]メチル}スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−2’(1’H)−オンの調製
表題化合物を、N−(4−クロロ−2−ニトロフェニル)チエタン−3−アミン1,1−ジオキシドの代わりにN−(4−クロロ−2−フルオロ−6−ニトロフェニル)チエタン−3−アミン1,1−ジオキシドを用いることにより、実施例4−1と同様に調製した。
実施例7−1
1’−{[5−クロロ−1−(6−オキソピペリジン−3−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]メチル}スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−2’(1’H)−オン
段階1:メチル(2E)−3−[(4−メトキシベンジル)アミノ]プロプ−2−エノエートの調製
段階2:メチル1−(4−メトキシベンジル)−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロピリジン−3−カルボキシレートの調製
段階3:メチル1−(4−メトキシベンジル)−6−オキソピペリジン−3−カルボキシレートの調製
段階4:1−(4−メトキシベンジル)−6−オキソピペリジン−3−カルボキサミドの調製
段階5:5−アミノ−1−(4−メトキシベンジル)ピペリジン−2−オンの調製
段階6:5−[(4−クロロ−2−ニトロフェニル)アミノ]−1−(4−メトキシベンジル)ピペリジン−2−オンの調製
段階7:5−[5−クロロ−2−(クロロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル]−1−(4−メトキシベンジル)ピペリジン−2−オンの調製
段階8:1’−({5−クロロ−1−[1−(4−メトキシベンジル)−6−オキソピペリジン−3−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}メチル)スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−2’(1’H)−オンの調製
段階9:1’−{[5−クロロ−1−(6−オキソピペリジン−3−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]メチル}スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−2’(1’H)−オンの調製
アセトニトリル(5mL)中の1’−({5−クロロ−1−[1−(4−メトキシベンジル)−6−オキソピペリジン−3−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}メチル)スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−2’(1’H)−オン(270mg、0.498mmol)の冷却溶液に、0℃の水(5mL)中の硝酸二アンモニウムセリウム(IV)(820mg、1.50mmol)の溶液を滴下して加えた。室温で16時間攪拌後、得られた混合物を減圧濃縮した。残渣を分取HPLCにより精製して、10mgの表題生成物を得た。
実施例7−2
1’−{[5−クロロ−1−(5−オキソピロリジン−3−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]メチル}スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−2’(1’H)−オン
段階1:メチル1−(4−メトキシベンジル)−5−オキソピロリジン−3−カルボキシレートの調製
段階2:4−アミノ−1−(4−メトキシベンジル)ピロリジン−2−オンの調製
段階3:1’−{[5−クロロ−1−(5−オキソピロリジン−3−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]メチル}スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−2’(1’H)−オンの調製
表題化合物を、5−アミノ−1−(4−メトキシベンジル)ピペリジン−2−オンの代わりに4−アミノ−1−(4−メトキシベンジル)ピロリジン−2−オンを用いることにより、実施例7−1と同様に調製した。
実施例8−1
1’−{[5−クロロ−1−(1−メチル−5−オキソピロリジン−3−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]メチル}スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−2’(1’H)−オン
氷水浴中で、N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の1’−{[5−クロロ−1−(5−オキソピロリジン−3−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]メチル}スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−2’(1’H)−オン(100mg、0.246mmol)の冷却溶液に、水素化ナトリウム(10.0mg、0.246mmol)を加えた。混合物を0℃で10分間撹拌した後、該混合物に、0℃においてヨードメタン(35mg、0.246mmol)を滴下して加えた。0℃で30分間攪拌後、反応混合物を分取HPLCにより精製して、15.0mgの表題生成物を得た。
実施例8−2
1’−{[5−クロロ−1−(1−エチル−5−オキソピロリジン−3−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]メチル}スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−2’(1’H)−オン
表題化合物を、ヨードメタンの代わりにヨードエタンを用いることにより、実施例8−1と同様に調製した。
実施例9−1および実施例9−2
1’−({5−クロロ−1−[(3S)−1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル]−7−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}メチル)スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−2’(1’H)−オンおよび1’−({5−クロロ−1−[(3R)−1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル]−7−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}メチル)スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−2’(1’H)−オン
段階1:N−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)テトラヒドロチオフェン−3−アミン1,1−ジオキシドの調製
段階2:N−(4−クロロ−2−フルオロ−6−ニトロフェニル)テトラヒドロチオフェン−3−アミン1,1−ジオキシドの調製
段階3:5−クロロ−N2−(1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル)−3−フルオロベンゼン−1,2−ジアミンの調製
段階4:5−クロロ−2−(クロロメチル)−1−(1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル)−7−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾールの調製
段階5:1’−({5−クロロ−1−[(3S)−1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル]−7−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}メチル)スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−2’(1’H)−オンおよび1’−({5−クロロ−1−[(3R)−1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル]−7−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}メチル)スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−2’(1’H)−オンの調製
スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−2’(1’H)−オン(618mg、3.86mmol)およびナトリウムtert−ブトキシド(389mg、4.05mmol)の混合物を、室温においてN,N−ジメチルホルムアミド(4mL)中で30分間撹拌した。その後、0℃において、該混合物を、N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中の5−クロロ−2−(クロロメチル)−1−(1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル)−7−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール(1.3g、3.86mmol)の冷却溶液に加えた。反応混合物をさらに5分間撹拌した後、水(150mL)で希釈した。得られた混合物を15分間撹拌した。沈殿物を濾過により収集し、酢酸エチル、メタノールおよび石油エーテルで洗浄して、650mgのラセミ1’−{[5−クロロ−1−(1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル)−7−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]メチル}スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−2’(1’H)−オンを得た。該ラセミ化合物をキラル分離により分離した。各エナンチオマーの溶離液をそれぞれ減圧濃縮し、残渣をそれぞれ石油エーテル中の17%酢酸エチルで洗浄して、139.5mgの1’−({5−クロロ−1−[(3S)−1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル]−7−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}メチル)スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−2’(1’H)−オンおよび182.9mgの1’−({5−クロロ−1−[(3R)−1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル]−7−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}メチル)スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−2’(1’H)−オンを得た。
実施例10−1
1’−{[5−クロロ−1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]メチル}スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−2’(1’H)−オン
段階1:tert−ブチル4−{5−クロロ−2−[(2’−オキソスピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−1’(2’H)−イル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル}ピペリジン−1−カルボキシレートの調製
段階2:1’−{[5−クロロ−1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]メチル}スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−2’(1’H)−オンの調製
tert−ブチル4−{5−クロロ−2−[(2’−オキソスピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−1’(2’H)−イル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート(100mg)およびメタノール(5mL)中の1N塩酸溶液の混合物を、室温で2時間攪拌した。得られた混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化した後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を減圧濃縮し、残渣をフラッシュカラムにより精製して、12mgの表題生成物を得た。
実施例10−2
1’−{[1−(アゼチジン−3−イル)−5−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]メチル}スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−2’(1’H)−オン
表題化合物を、tert−ブチル4−アミノピペリジン−1−カルボキシレートの代わりにtert−ブチル3−アミノアゼチジン−1−カルボキシレート(CAS No.:193269−78−2)を用いることにより、実施例10−1と同様に調製した。
実施例11
1’−({5−クロロ−1−[(3R)−1−(2−メチルプロパノイル)ピロリジン−3−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}メチル)スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−2’(1’H)−オン
段階1:tert−ブチル(3R)−3−[(4−クロロ−2−ニトロフェニル)アミノ]ピロリジン−1−カルボキシレートの調製
段階2:tert−ブチル(3R)−3−[(2−アミノ−4−クロロフェニル)アミノ]ピロリジン−1−カルボキシレートの調製
段階3:tert−ブチル(3R)−3−[5−クロロ−2−(クロロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル]ピロリジン−1−カルボキシレートの調製
段階4:5−クロロ−2−(クロロメチル)−1−[(3R)−ピロリジン−3−イル]−1H−ベンゾイミダゾールヒドロクロリドの調製
段階5:1−{(3R)−3−[5−クロロ−2−(クロロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル]ピロリジン−1−イル}−2−メチルプロパン−1−オンの調製
段階6:1’−({5−クロロ−1−[(3R)−1−(2−メチルプロパノイル)ピロリジン−3−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}メチル)スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−2’(1’H)−オンの調製
N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)中の1−{(3R)−3−[5−クロロ−2−(クロロメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル]ピロリジン−1−イル}−2−メチルプロパン−1−オン(120mg、0.353mmol)、スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−2’(1’H)−オン(57mg、0.354mmol)および炭酸セシウム(138mg、0.425mmol)の混合物を、室温で16時間攪拌した。得られた混合物を減圧濃縮し、残渣を分取HPLCにより精製して、50mgの表題生成物を白色粉末として得た。
実施例12
1’−({5−クロロ−1−[1−(メチルスルホニル)アゼチジン−3−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}メチル)スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−2’(1’H)−オン
段階1:tert−ブチル3−[(4−クロロ−2−ニトロフェニル)アミノ]アゼチジン−1−カルボキシレートの調製
段階2:N−(4−クロロ−2−ニトロフェニル)アゼチジン−3−アミンの調製
段階3:N−(4−クロロ−2−ニトロフェニル)−1−(メチルスルホニル)アゼチジン−3−アミンの調製
段階4:1’−({5−クロロ−1−[1−(メチルスルホニル)アゼチジン−3−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}メチル)スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−2’(1’H)−オンの調製
表題化合物を、N−(4−クロロ−2−ニトロフェニル)−2−チアスピロ[3.3]ヘプタン−6−アミン2,2−ジオキシドの代わりN−(4−クロロ−2−ニトロフェニル)−1−(メチルスルホニル)アゼチジン−3−アミンを用いることにより、実施例2−1と同様に調製した。
実施例13
1’−{[5−クロロ−1−(2,2−ジメチル−1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]メチル}スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−2’(1’H)−オン
段階1:N−[(3R)−4−ヒドロキシ−4−メチル−1−(メチルスルファニル)ペンタン−3−イル]ベンズアミドの調製
段階2:(4R)−5,5−ジメチル−4−[2−(メチルスルファニル)エチル]−2−フェニル−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾールの調製
段階3:N−[(3R)−2,2−ジメチルテトラヒドロチオフェン−3−イル]ベンズアミドの調製
段階4:N−[(3R)−2,2−ジメチル−1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル]ベンズアミドの調製
段階5:(3R)−2,2−ジメチルテトラヒドロチオフェン−3−アミン1,1−ジオキシドヒドロクロリドの調製
段階6:(3R)−N−(4−クロロ−2−ニトロフェニル)−2,2−ジメチルテトラヒドロチオフェン−3−アミン1,1−ジオキシドの調製
段階7:4−クロロ−N1−[(3R)−2,2−ジメチル−1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル]ベンゼン−1,2−ジアミンの調製
段階8:5−クロロ−2−(クロロメチル)−1−[(3R)−2,2−ジメチル−1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル]−1H−ベンゾイミダゾールの調製
段階9:1’−{[5−クロロ−1−(2,2−ジメチル−1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]メチル}スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−2’(1’H)−オンの調製
表題化合物を、5−クロロ−2−(クロロメチル)−1−[シス−3−(メチルスルホニル)シクロブチル]−1H−ベンゾイミダゾールの代わりに5−クロロ−2−(クロロメチル)−1−[(3R)−2,2−ジメチル−1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル]−1H−ベンゾイミダゾールを用いることにより、実施例1−1と同様に調製した。
実施例14−1および14−2
1’−{[5−クロロ−1−(シス−3−ヒドロキシシクロブチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]メチル}スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−2’(1’H)−オンおよび1’−{[5−クロロ−1−(トランス−3−ヒドロキシシクロブチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]メチル}スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−2’(1’H)−オン
段階1:1’−{[5−クロロ−1−(3−ヒドロキシシクロブチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]メチル}スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−2’(1’H)−オンの調製
段階2:1’−{[5−クロロ−1−(シス−3−ヒドロキシシクロブチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]メチル}スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−2’(1’H)−オンおよび1’−{[5−クロロ−1−(トランス−3−ヒドロキシシクロブチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]メチル}スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−2’(1’H)−オンの調製
表題化合物を、分取HPLCにより1’−{[5−クロロ−1−(3−ヒドロキシシクロブチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]メチル}スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−2’(1’H)−オンを分離することにより調製した。
実施例15
1’−{[5−クロロ−1−(1,1−ジオキシド−1,2−チアゾリジン−4−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]メチル}スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−2’(1’H)−オン
段階1:N−ベンジルエテンスルホンアミドの調製
段階2:N−ベンジル−N−(プロプ−2−エン−1−イル)エテンスルホンアミドの調製
段階3:2−ベンジル−2,3−ジヒドロ−1,2−チアゾール1,1−ジオキシドの調製
段階4:N,2−ジベンジル−1,2−チアゾリジン−4−アミン1,1−ジオキシドの調製
段階5:2−ベンジル−1,2−チアゾリジン−4−アミン1,1−ジオキシドの調製
段階6:2−ベンジル−N−(4−クロロ−2−ニトロフェニル)−1,2−チアゾリジン−4−アミン1,1−ジオキシドの調製
段階7:N−(4−クロロ−2−ニトロフェニル)−1,2−チアゾリジン−4−アミン1,1−ジオキシドの調製
段階8:1’−{[5−クロロ−1−(1,1−ジオキシド−1,2−チアゾリジン−4−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]メチル}スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−2’(1’H)−オンの調製
表題化合物を、N−(4−クロロ−2−ニトロフェニル)−2−チアスピロ[3.3]ヘプタン−6−アミン2,2−ジオキシドの代わりにN−(4−クロロ−2−ニトロフェニル)−1,2−チアゾリジン−4−アミン1,1−ジオキシドを用いることにより、実施例2−1と同様に調製した。
実施例16
1’−{[5−クロロ−1−(2−オキサ−5−アザスピロ[3.4]オクト−7−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]メチル}スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−2’(1’H)−オン
段階1:3−(ベンジル−トリメチルシラニルメチル−アミノ)−オキセタン−3−カルボニトリルの調製
段階2:エチル5−ベンジル−2−オキサ−5−アザスピロ[3.4]オクタン−7−カルボキシレートの調製
段階3:エチル2−オキサ−5−アザスピロ[3.4]オクタン−7−カルボキシレートの調製
段階4:5−tert−ブチル7−エチル2−オキサ−5−アザスピロ[3.4]オクタン−5,7−ジカルボキシレートの調製
段階5:5−(tert−ブトキシカルボニル)−2−オキサ−5−アザスピロ[3.4]オクタン−7−カルボン酸の調製
段階6:tert−ブチル7−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−2−オキサ−5−アザスピロ[3.4]オクタン−5−カルボキシレートの調製
段階7:tert−ブチル7−アミノ−2−オキサ−5−アザスピロ[3.4]オクタン−5−カルボキシレートの調製
段階8:tert−ブチル7−[(4−クロロ−2−ニトロフェニル)アミノ]−2−オキサ−5−アザスピロ[3.4]オクタン−5−カルボキシレートの調製
段階9:tert−ブチル3−{5−クロロ−2−[(2’−オキソスピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−1’(2’H)−イル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル}−2−オキサ−5−アザスピロ[3.4]オクタン−5−カルボキシレートの調製
段階10:1’−{[5−クロロ−1−(2−オキサ−5−アザスピロ[3.4]オクト−7−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]メチル}スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−2’(1’H)−オンの調製
ジクロロメタン(4.0mL)中のtert−ブチル3−{5−クロロ−2−[(2’−オキソスピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−1’(2’H)−イル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル}−2−オキサ−5−アザスピロ[3.4]オクタン−5−カルボキシレート(97.7mg、0.182mmol)の冷却溶液に、0℃のトリフルオロ酢酸(1.0mL)を滴下して加えた。得られた混合物を自然に室温まで温めた後、その温度で1.5時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン(20mL)で希釈した後、飽和炭酸ナトリウム溶液(20mL)で洗浄した。水層をジクロロメタン(20mL)で抽出した。組み合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。残渣を分取HPLCにより精製して、31.2mgの表題生成物を白色固体として得た。
実施例17
1’−{[5−クロロ−1−(1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル)−7−フルオロ−1H−インドール−2−イル]メチル}スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−2’(1’H)−オン
段階1:(5−クロロ−7−フルオロ−1H−インドール−2−イル)メタノールの調製
段階2:2−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−5−クロロ−7−フルオロ−1H−インドールの調製
段階3:2−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−5−クロロ−1−(1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル)−7−フルオロ−1H−インドールの調製
段階4:[5−クロロ−1−(1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル)−7−フルオロ−1H−インドール−2−イル]メタノールの調製
段階5:1’−{[5−クロロ−1−(1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル)−7−フルオロ−1H−インドール−2−イル]メチル}スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−2’(1’H)−オンの調製
ジクロロメタン(20mL)中の[5−クロロ−1−(1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル)−7−フルオロ−1H−インドール−2−イル]メタノール(118mg、0.37mmol)の冷却溶液に、0℃のトリエチルアミン(154μL、1.11mmol)およびメタンスルホニルクロリド(39μL、0.50mmol)を加えた。0℃で2時間攪拌後、得られた混合物をブライン(25mL×2)で洗浄し、続いて硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮した。残渣ならびにN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中のスピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−2’(1’H)−オン(56mg、0.35mmol)およびナトリウム2−メチルプロパン−2−オレート(50.9mg、0.53mmol)を、室温で一晩攪拌した。得られた混合物を分取HPLCにより精製して、30.2mgの表題生成物を得た。
実施例18
1’−{[5−クロロ−1−(1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル)−1H−インドール−2−イル]メチル}スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−2’(1’H)−オン
段階1:メチル5−クロロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−カルボキシレートの調製
段階2:[5−クロロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−イル]メタノールの調製
段階3:5−クロロ−2−(クロロメチル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドールの調製
段階4:1’−{[5−クロロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−2−イル]メチル}スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−2’(1’H)−オンの調製
段階5:1’−[(5−クロロ−1H−インドール−2−イル)メチル]スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−2'(1’H)−オンの調製
段階6:1’−{[5−クロロ−1−(1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル)−1H−インドール−2−イル]メチル}スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−2’(1’H)−オンの調製
N,N−ジメチルホルムアミド(2mL)中の1’−[(5−クロロ−1H−インドール−2−イル)メチル]スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−2'(1’H)−オン(65.0mg、0.20mmol)および2,5−ジヒドロチオフェン1,1−ジオキシド(236mg、2.0mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(40mg、1.0mmol、鉱油中の60%分散物)を加えた。室温で一晩攪拌後、得られた混合物を分取HPLCにより精製して、表題生成物を得た。
実施例19
1’−{[5−クロロ−1−(1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル]メチル}スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−2’(1’H)−オン
段階1:1’−{[5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル]メチル}スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−2’(1’H)−オンの調製
段階2:1’−{[5−クロロ−1−(1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル]メチル}スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−2’(1’H)−オンの調製
アセトニトリル(5mL)中の1’−{[5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル]メチル}スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−2’(1’H)−オン(97.8mg、0.30mmol)および2,5−ジヒドロチオフェン1,1−ジオキシド(1.18g、10.0mmol)の溶液に、炭酸セシウム(700mg、2.15mmol)を加えた。80℃で一晩加熱攪拌した後、混合物をジクロロメタンで希釈し、続いて濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣を分取HPLCにより精製して、表題生成物を得た。
生物学的実施例
実施例20 ウイルス細胞変性効果(CPE)アッセイ:
化合物の抗RSV活性を測定するために、96ウェルプレートにおいて、10%ウシ胎仔血清(FBS)を含有するダルベッコ変法イーグル培地(DMEM)に、1ウェルあたり6×103細胞を播種する。翌日、細胞を、1ウェルあたり全体積200μLのハーフログの連続希釈化合物の存在下で、6日後に約80〜90%の細胞変性効果をもたらすのに十分なRSVロング株(ATCC)に感染させる。6日後、Cell Counting kit−8(Dojindo Molecular Technologies)を用いて細胞の生存力を評価する。450nmでの吸光度および630nmでの基準を測定して、50%有効濃度(EC50)を決定する。
実施例A
以下の組成の錠剤を生産するために、式Iの化合物を、それ自体が公知の方法で活性成分として用いることができる:
以下の組成のカプセルを生産するために、式Iの化合物を、それ自体が公知の方法で活性成分として用いることができる:
R1は、ハロゲンであり;
R2は、非置換またはC1−6アルキルスルホニルにより置換されているアゼチジニル;C1−6アルコキシカルボニルピロリジニル;C1−6アルキルカルボニルピロリジニル;非置換、またはC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、カルボキシ、ハロゲンもしくはヒドロキシにより置換されている、シクロアルキル;非置換またはC1−6アルキルにより置換されているジオキソ−テトラヒドロチオフェニル;ジオキソ−テトラヒドロチオピラニル;ジオキソ−チエタニル;オキソ−チエタニル;非置換またはC1−6アルキルにより置換されているオキソ−ピロリジニル;オキセタニル;オキソピペリジニル;ピペリジニル;テトラヒドロフラニル;テトラヒドロピラニル;
R3は、C1−6アルキルであり;
R4は、C1−6アルキルであり;
または、R3およびR4は、それらが付着している炭素原子と一緒に、シクロアルキルを形成し;
Wは、窒素または−CR5[式中、R5は水素またはハロゲンである]であり;
Xは、−CHまたは窒素である]。
[2][1]に記載の化合物または医薬的に許容しうるその塩
[式中、
R1は、クロロであり;
R2は、アゼチジン−3−イル、メチルスルホニルアゼチジン−3−イル、tert−ブトキシカルボニルピロリジニル、イソプロピルカルボニルピロリジニル、シクロペンチル、ジフルオロシクロブチル、ジフルオロシクロペンチル、カルボキシシクロヘキシル、ヒドロキシシクロブチル、ヒドロキシシクロヘキシル、ヒドロキシシクロペンチル、メチルスルホニルシクロブチル、オキセタン−3−イル、ピペリジン−4−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、
R3は、メチルまたはエチルであり;
R4は、メチルまたはエチルであり;
あるいは、R3およびR4は、それらが付着している炭素原子と一緒に、シクロプロピルを形成し;
Wは、窒素、−CHまたは−CFであり;
Xは、−CHまたは窒素である]。
[3][1]に記載の化合物または医薬的に許容しうるその塩
[式中、
R1は、ハロゲンであり;
R2は、非置換またはC1−6アルキルスルホニルにより置換されているアゼチジニル;C1−6アルコキシカルボニルピロリジニル;C1−6アルキルカルボニルピロリジニル;非置換、またはC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、カルボキシ、ハロゲンもしくはヒドロキシにより置換されている、シクロアルキル;非置換またはC1−6アルキルにより置換されているジオキソ−テトラヒドロチオフェニル;ジオキソ−テトラヒドロチオピラニル;ジオキソ−チエタニル;オキソ−チエタニル;非置換またはC1−6アルキルにより置換されているオキソ−ピロリジニル;オキセタニル;オキソピペリジニル;ピペリジニル;テトラヒドロフラニル;テトラヒドロピラニル;
R3は、C1−6アルキルであり;
R4は、C1−6アルキルであり;
または、R3およびR4は、それらが付着している炭素原子と一緒に、シクロアルキルを形成し;
Wは、−CR5[式中、R5は水素またはハロゲンである]であり;
Xは、窒素である]。
[4][1]〜[3]のいずれかに記載の化合物または医薬的に許容しうるその塩
[式中、
R1は、クロロであり;
R2は、アゼチジン−3−イル、メチルスルホニルアゼチジン−3−イル、tert−ブトキシカルボニルピロリジニル、イソプロピルカルボニルピロリジニル、シクロペンチル、ジフルオロシクロブチル、ジフルオロシクロペンチル、カルボキシシクロヘキシル、ヒドロキシシクロブチル、ヒドロキシシクロヘキシル、ヒドロキシシクロペンチル、メチルスルホニルシクロブチル、オキセタン−3−イル、ピペリジン−4−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、
R3は、メチルまたはエチルであり;
R4は、メチルまたはエチルであり;
あるいは、R3およびR4は、それらが付着している炭素原子と一緒に、シクロプロピルを形成し;
Wは、−CHまたは−CFであり;
Xは、窒素である]。
[5][1]に記載の化合物または医薬的に許容しうるその塩
[式中、
R1は、ハロゲンであり;
R2は、ジオキソ−テトラヒドロチオフェニルであり;
R3およびR4は、それらが付着している炭素原子と一緒に、シクロアルキルを形成し;
Wは、窒素であり;
Xは、窒素である]。
[6][1]に記載の化合物または医薬的に許容しうるその塩
[式中、
R1は、ハロゲンであり;
R2は、ジオキソ−テトラヒドロチオフェニルであり;
R3およびR4は、それらが付着している炭素原子と一緒に、シクロアルキルを形成し;
Wは、窒素または−CR5[式中、R5は水素またはハロゲンである]であり;
Xは、−CHである]。
[7]以下から選択される、[1]〜[6]のいずれかに記載の化合物
1’−({5−クロロ−1−[シス−3−(メチルスルホニル)シクロブチル]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}メチル)スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−2’(1’H)−オン;
1’−({5−クロロ−1−[トランス−3−(メチルスルホニル)シクロブチル]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}メチル)スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−2’(1’H)−オン;
1’−{[5−クロロ−1−(2,2−ジオキシド−2−チアスピロ[3.3]ヘプト−6−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]メチル}スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−2’(1’H)−オン;
1’−{[5−クロロ−1−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]メチル}スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−2’(1’H)−オン;
1’−[(5−クロロ−1−シクロペンチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)メチル]スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−2’(1’H)−オン;
1’−{[5−クロロ−1−(オキセタン−3−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]メチル}スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−2’(1’H)−オン;
1’−{[5−クロロ−1−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]メチル}スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−2’(1’H)−オン;
1’−{[5−クロロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]メチル}スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−2’(1’H)−オン;
1’−{[5−クロロ−1−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]メチル}スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−2’(1’H)−オン;
1’−{[5−クロロ−1−(3−ヒドロキシシクロペンチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]メチル}スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−2’(1’H)−オン;
1’−{[5−クロロ−1−(2−オキソピロリジン−3−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]メチル}スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−2’(1’H)−オン;
1’−{[5−クロロ−1−(2−オキソピペリジン−4−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]メチル}スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−2’(1’H)−オン;
1’−{[5−クロロ−1−(3,3−ジフルオロシクロペンチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]メチル}スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−2’(1’H)−オン;
シス−4−{5−クロロ−2−[(2’−オキソスピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−1’(2’H)−イル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル}シクロヘキサンカルボン酸;
1’−{[6−クロロ−3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]メチル}スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−2’(1’H)−オン;
1’−{[5−クロロ−1−(テトラヒドロフラン−3−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]メチル}スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−2’(1’H)−オン;
tert−ブチル3−{5−クロロ−2−[(2’−オキソスピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−1’(2’H)−イル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル}ピロリジン−1−カルボキシレート;
1’−{[5−クロロ−1−(1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]メチル}スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−2’(1’H)−オン;
1’−{[5−クロロ−1−(トランス−3−ヒドロキシ−3−メチルシクロブチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]メチル}スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−2’(1’H)−オン;
1’−{[5−クロロ−1−(1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]メチル}スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−2’(1’H)−オン;
1’−({5−クロロ−1−[(3S)−1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}メチル)スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−2’(1’H)−オン;
1’−({5−クロロ−1−[(3R)−1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}メチル)スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−2’(1’H)−オン;
1’−{[5−クロロ−1−(1,1−ジオキシドチエタン−3−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]メチル}スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−2’(1’H)−オン;
1−{[5−クロロ−1−(1,1−ジオキシドチエタン−3−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]メチル}−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロ−2H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−オン;
1−{[5−クロロ−1−(1,1−ジオキシドチエタン−3−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]メチル}−3,3−ジエチル−1,3−ジヒドロ−2H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−オン;
1’−{[5−クロロ−1−(1−オキシドチエタン−3−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]メチル}スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−2’(1’H)−オン;
1’−{[5−クロロ−1−(1,1−ジオキシドチエタン−3−イル)−7−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]メチル}スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−2’(1’H)−オン;
1’−{[5−クロロ−1−(6−オキソピペリジン−3−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]メチル}スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−2’(1’H)−オン;
1’−{[5−クロロ−1−(5−オキソピロリジン−3−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]メチル}スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−2’(1’H)−オン;
1’−{[5−クロロ−1−(1−メチル−5−オキソピロリジン−3−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]メチル}スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−2’(1’H)−オン;
1’−{[5−クロロ−1−(1−エチル−5−オキソピロリジン−3−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]メチル}スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−2’(1’H)−オン;
1’−({5−クロロ−1−[(3S)−1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル]−7−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}メチル)スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−2’(1’H)−オン;
1’−({5−クロロ−1−[(3R)−1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル]−7−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}メチル)スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−2’(1’H)−オン;
1’−{[5−クロロ−1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]メチル}スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−2’(1’H)−オン;
1’−{[1−(アゼチジン−3−イル)−5−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]メチル}スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−2’(1’H)−オン;
1’−({5−クロロ−1−[(3R)−1−(2−メチルプロパノイル)ピロリジン−3−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}メチル)スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−2’(1’H)−オン;
1’−({5−クロロ−1−[1−(メチルスルホニル)アゼチジン−3−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}メチル)スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−2’(1’H)−オン;
1’−{[5−クロロ−1−(2,2−ジメチル−1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]メチル}スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−2’(1’H)−オン;
1’−{[5−クロロ−1−(シス−3−ヒドロキシシクロブチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]メチル}スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−2’(1’H)−オン;
1’−{[5−クロロ−1−(トランス−3−ヒドロキシシクロブチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]メチル}スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−2’(1’H)−オン;
1’−{[5−クロロ−1−(1,1−ジオキシド−1,2−チアゾリジン−4−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]メチル}スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−2’(1’H)−オン;
1’−{[5−クロロ−1−(2−オキサ−5−アザスピロ[3.4]オクト−7−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]メチル}スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−2’(1’H)−オン;
1’−{[5−クロロ−1−(1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル)−7−フルオロ−1H−インドール−2−イル]メチル}スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−2’(1’H)−オン;
1’−{[5−クロロ−1−(1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル)−1H−インドール−2−イル]メチル}スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−2’(1’H)−オン;および
1’−{[5−クロロ−1−(1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル]メチル}スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−2’(1’H)−オン。
[8]以下の反応を含む、[1]〜[7]のいずれかに記載の化合物の調製方法
(a)塩基の存在下での式(A)の化合物
(b)塩基の存在下での式(B)の化合物
これに関し、R1〜R4、WおよびXは、[1]〜[6]のいずれかで定義したとおりであり;Aは、メタンスルホネートまたはクロロであり;Yは、トリフルオロメタンスルホネートまたはブロモである。
[9]治療的に活性な物質として用いるための、[1]〜[7]のいずれかに記載の化合物。
[10][1]〜[7]のいずれかに記載の化合物および治療的に不活性なキャリヤーを含む、医薬組成物。
[11]呼吸器合胞体ウイルス感染症の処置または予防のための、[1]〜[7]のいずれかに記載の化合物の使用。
[12]呼吸器合胞体ウイルス感染症の処置または予防のための医薬品を調製するための、[1]〜[7]のいずれかに記載の化合物の使用。
[13]呼吸器合胞体ウイルス感染症の処置または予防のための、[1]〜[7]のいずれかに記載の化合物。
[14][8]の方法に従って製造された場合の、[1]〜[7]のいずれかに記載の化合物。
[15]呼吸器合胞体ウイルス感染症の処置または予防方法であって、該方法が、有効量の[1]〜[7]のいずれかに定義した化合物を投与することを含む、前記方法。
[16]上記のような発明。
Claims (13)
- 式(I)の化合物または医薬的に許容しうるその塩:
R1は、ハロゲンであり;
R2は、非置換またはC1−6アルキルスルホニルにより置換されているアゼチジニル;C1−6アルコキシカルボニルピロリジニル;C1−6アルキルカルボニルピロリジニル;非置換、またはC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、カルボキシ、ハロゲンもしくはヒドロキシにより置換されている、シクロアルキル;非置換またはC1−6アルキルにより置換されているジオキソ−テトラヒドロチオフェニル;ジオキソ−テトラヒドロチオピラニル;ジオキソ−チエタニル;オキソ−チエタニル;非置換またはC1−6アルキルにより置換されているオキソ−ピロリジニル;オキセタニル;オキソピペリジニル;ピペリジニル;テトラヒドロフラニル;テトラヒドロピラニル;
R3は、C1−6アルキルであり;
R4は、C1−6アルキルであり;
または、R3およびR4は、それらが付着している炭素原子と一緒に、シクロアルキルを形成し;
Wは、窒素または−CR5[式中、R5は水素またはハロゲンである]であり;
Xは、−CHまたは窒素である]。 - 請求項1に記載の化合物または医薬的に許容しうるその塩
[式中、
R1は、クロロであり;
R2は、アゼチジン−3−イル、メチルスルホニルアゼチジン−3−イル、tert−ブトキシカルボニルピロリジニル、イソプロピルカルボニルピロリジニル、シクロペンチル、ジフルオロシクロブチル、ジフルオロシクロペンチル、カルボキシシクロヘキシル、ヒドロキシシクロブチル、ヒドロキシシクロヘキシル、ヒドロキシシクロペンチル、メチルスルホニルシクロブチル、オキセタン−3−イル、ピペリジン−4−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、
R3は、メチルまたはエチルであり;
R4は、メチルまたはエチルであり;
あるいは、R3およびR4は、それらが付着している炭素原子と一緒に、シクロプロピルを形成し;
Wは、窒素、−CHまたは−CFであり;
Xは、−CHまたは窒素である]。 - 請求項1に記載の化合物または医薬的に許容しうるその塩
[式中、
R1は、ハロゲンであり;
R2は、非置換またはC1−6アルキルスルホニルにより置換されているアゼチジニル;C1−6アルコキシカルボニルピロリジニル;C1−6アルキルカルボニルピロリジニル;非置換、またはC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、カルボキシ、ハロゲンもしくはヒドロキシにより置換されている、シクロアルキル;非置換またはC1−6アルキルにより置換されているジオキソ−テトラヒドロチオフェニル;ジオキソ−テトラヒドロチオピラニル;ジオキソ−チエタニル;オキソ−チエタニル;非置換またはC1−6アルキルにより置換されているオキソ−ピロリジニル;オキセタニル;オキソピペリジニル;ピペリジニル;テトラヒドロフラニル;テトラヒドロピラニル;
R3は、C1−6アルキルであり;
R4は、C1−6アルキルであり;
または、R3およびR4は、それらが付着している炭素原子と一緒に、シクロアルキルを形成し;
Wは、−CR5[式中、R5は水素またはハロゲンである]であり;
Xは、窒素である]。 - 請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物または医薬的に許容しうるその塩
[式中、
R1は、クロロであり;
R2は、アゼチジン−3−イル、メチルスルホニルアゼチジン−3−イル、tert−ブトキシカルボニルピロリジニル、イソプロピルカルボニルピロリジニル、シクロペンチル、ジフルオロシクロブチル、ジフルオロシクロペンチル、カルボキシシクロヘキシル、ヒドロキシシクロブチル、ヒドロキシシクロヘキシル、ヒドロキシシクロペンチル、メチルスルホニルシクロブチル、オキセタン−3−イル、ピペリジン−4−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、
R3は、メチルまたはエチルであり;
R4は、メチルまたはエチルであり;
あるいは、R3およびR4は、それらが付着している炭素原子と一緒に、シクロプロピルを形成し;
Wは、−CHまたは−CFであり;
Xは、窒素である]。 - 請求項1に記載の化合物または医薬的に許容しうるその塩
[式中、
R1は、ハロゲンであり;
R2は、ジオキソ−テトラヒドロチオフェニルであり;
R3およびR4は、それらが付着している炭素原子と一緒に、シクロアルキルを形成し;
Wは、窒素であり;
Xは、窒素である]。 - 請求項1に記載の化合物または医薬的に許容しうるその塩
[式中、
R1は、ハロゲンであり;
R2は、ジオキソ−テトラヒドロチオフェニルであり;
R3およびR4は、それらが付着している炭素原子と一緒に、シクロアルキルを形成し;
Wは、窒素または−CR5[式中、R5は水素またはハロゲンである]であり;
Xは、−CHである]。 - 以下から選択される、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物
1’−({5−クロロ−1−[シス−3−(メチルスルホニル)シクロブチル]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}メチル)スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−2’(1’H)−オン;
1’−({5−クロロ−1−[トランス−3−(メチルスルホニル)シクロブチル]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}メチル)スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−2’(1’H)−オン;
1’−{[5−クロロ−1−(2,2−ジオキシド−2−チアスピロ[3.3]ヘプト−6−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]メチル}スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−2’(1’H)−オン;
1’−{[5−クロロ−1−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]メチル}スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−2’(1’H)−オン;
1’−[(5−クロロ−1−シクロペンチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)メチル]スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−2’(1’H)−オン;
1’−{[5−クロロ−1−(オキセタン−3−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]メチル}スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−2’(1’H)−オン;
1’−{[5−クロロ−1−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]メチル}スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−2’(1’H)−オン;
1’−{[5−クロロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]メチル}スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−2’(1’H)−オン;
1’−{[5−クロロ−1−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]メチル}スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−2’(1’H)−オン;
1’−{[5−クロロ−1−(3−ヒドロキシシクロペンチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]メチル}スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−2’(1’H)−オン;
1’−{[5−クロロ−1−(2−オキソピロリジン−3−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]メチル}スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−2’(1’H)−オン;
1’−{[5−クロロ−1−(2−オキソピペリジン−4−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]メチル}スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−2’(1’H)−オン;
1’−{[5−クロロ−1−(3,3−ジフルオロシクロペンチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]メチル}スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−2’(1’H)−オン;
シス−4−{5−クロロ−2−[(2’−オキソスピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−1’(2’H)−イル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル}シクロヘキサンカルボン酸;
1’−{[6−クロロ−3−(1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]メチル}スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−2’(1’H)−オン;
1’−{[5−クロロ−1−(テトラヒドロフラン−3−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]メチル}スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−2’(1’H)−オン;
tert−ブチル3−{5−クロロ−2−[(2’−オキソスピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−1’(2’H)−イル)メチル]−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル}ピロリジン−1−カルボキシレート;
1’−{[5−クロロ−1−(1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]メチル}スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−2’(1’H)−オン;
1’−{[5−クロロ−1−(トランス−3−ヒドロキシ−3−メチルシクロブチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]メチル}スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−2’(1’H)−オン;
1’−{[5−クロロ−1−(1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]メチル}スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−2’(1’H)−オン;
1’−({5−クロロ−1−[(3S)−1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}メチル)スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−2’(1’H)−オン;
1’−({5−クロロ−1−[(3R)−1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}メチル)スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−2’(1’H)−オン;
1’−{[5−クロロ−1−(1,1−ジオキシドチエタン−3−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]メチル}スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−2’(1’H)−オン;
1−{[5−クロロ−1−(1,1−ジオキシドチエタン−3−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]メチル}−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロ−2H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−オン;
1−{[5−クロロ−1−(1,1−ジオキシドチエタン−3−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]メチル}−3,3−ジエチル−1,3−ジヒドロ−2H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−オン;
1’−{[5−クロロ−1−(1−オキシドチエタン−3−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]メチル}スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−2’(1’H)−オン;
1’−{[5−クロロ−1−(1,1−ジオキシドチエタン−3−イル)−7−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]メチル}スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−2’(1’H)−オン;
1’−{[5−クロロ−1−(6−オキソピペリジン−3−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]メチル}スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−2’(1’H)−オン;
1’−{[5−クロロ−1−(5−オキソピロリジン−3−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]メチル}スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−2’(1’H)−オン;
1’−{[5−クロロ−1−(1−メチル−5−オキソピロリジン−3−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]メチル}スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−2’(1’H)−オン;
1’−{[5−クロロ−1−(1−エチル−5−オキソピロリジン−3−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]メチル}スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−2’(1’H)−オン;
1’−({5−クロロ−1−[(3S)−1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル]−7−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}メチル)スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−2’(1’H)−オン;
1’−({5−クロロ−1−[(3R)−1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル]−7−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}メチル)スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−2’(1’H)−オン;
1’−{[5−クロロ−1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]メチル}スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−2’(1’H)−オン;
1’−{[1−(アゼチジン−3−イル)−5−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]メチル}スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−2’(1’H)−オン;
1’−({5−クロロ−1−[(3R)−1−(2−メチルプロパノイル)ピロリジン−3−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}メチル)スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−2’(1’H)−オン;
1’−({5−クロロ−1−[1−(メチルスルホニル)アゼチジン−3−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}メチル)スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−2’(1’H)−オン;
1’−{[5−クロロ−1−(2,2−ジメチル−1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]メチル}スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−2’(1’H)−オン;
1’−{[5−クロロ−1−(シス−3−ヒドロキシシクロブチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]メチル}スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−2’(1’H)−オン;
1’−{[5−クロロ−1−(トランス−3−ヒドロキシシクロブチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]メチル}スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−2’(1’H)−オン;
1’−{[5−クロロ−1−(1,1−ジオキシド−1,2−チアゾリジン−4−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]メチル}スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−2’(1’H)−オン;
1’−{[5−クロロ−1−(2−オキサ−5−アザスピロ[3.4]オクト−7−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]メチル}スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−2’(1’H)−オン;
1’−{[5−クロロ−1−(1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル)−7−フルオロ−1H−インドール−2−イル]メチル}スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−2’(1’H)−オン;
1’−{[5−クロロ−1−(1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル)−1H−インドール−2−イル]メチル}スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−2’(1’H)−オン;および
1’−{[5−クロロ−1−(1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル]メチル}スピロ[シクロプロパン−1,3’−ピロロ[2,3−c]ピリジン]−2’(1’H)−オン。 - 治療的に活性な物質として用いるための、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物および治療的に不活性なキャリヤーを含む、医薬組成物。
- 呼吸器合胞体ウイルス感染症の処置または予防のための、請求項10に記載の医薬組成物。
- 呼吸器合胞体ウイルス感染症の処置または予防のための医薬品を調製するための、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 呼吸器合胞体ウイルス感染症の処置または予防のための、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
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