TW201811781A - 呼吸道融合病毒抑制劑 - Google Patents

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喬翰 畢諾德
可麗安納 愛司馬
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瑞典商米迪維艾克提伯拉公司
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Abstract

本發明係關於一種式(I)化合物：其中 W為NR1A 或CR1B R1B ； Z為N或CH； R1A 為C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C3 -C4 環烷基或苯基，其中環烷基或苯基視情況經各獨立地選自C1 -C3 烷基、鹵基、胺基及C1 -C3 烷氧基之取代基單-、雙-或三-取代； 兩個R1B 與其等所連接之碳原子結合並形成C3 -C6 環烷基或雜環基，其中該環烷基係經C(=O)OR1C 、NHC(=O)OR1C 或NHS(=O)2 R1C 取代，且該雜環基係經C(=O)R1C 、C(=O)OR1C 、S(=O)2 R1C 、C(=O)NH2 或C(=O)NR1C R1C' 取代； n為0、1或2； n、q、R1C 、R1C' 、R2 及R3 係如本文所定義， 其等作為RSV之抑制劑之用途及相關態樣。

Description

呼吸道融合病毒抑制劑
本發明係關於異喹啉類似物及其作為呼吸道融合病毒(RSV)之複製之抑制劑的用途、含有該等類似物之醫藥組合物、及使用此等類似物於治療及預防RSV感染之方法。
在全球範圍內，RSV之每年死亡率據估計為160,000例以上且RSV感染之臨床負擔係與流行性感冒之臨床負擔相當(Bourgeois等人2009；Boyce等人，2000；Hall等人，2009；Stockman等人，2012)。RSV之流行季節為自晚秋至早春。處於不良結果風險之主要人群為5歲以下之兒童、免疫功能不全之患者及老年人，特定言之彼等成慣例(institutionalized)者或具有慢性原發疾病者(Hall等人，2009；Falsey等人，2005)。除了支持性護理以外，RSV感染通常無可用療法。吸入式利巴韋林(ribavirin)經批准用於治療經實驗室診斷之RSV感染，但因為其有效性有限、投與複雜且對患者及工作人員具有致突變性潛力，其係僅投與給一些骨髓移植且免疫功能不全之患者。因為缺乏針對RSV感染之有效療法及處於風險之人群中之RSV致病率及/或死亡率的顯著性，所以引入有效RSV藥物將被認為係照護此等患者之重大突破。
本發明提供呈現對RSV之複製之抑制活性的新穎系列化合物。 對於熟習此項技術者而言，本發明之其他目標產生自以下說明及實例。 本發明之一態樣提供一種由式(I)表示之化合物，或其外消旋物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體。 在一實施例中，本發明係關於一種具有式(I)之化合物或其外消旋物、對映異構體、非對映異構體或互變異構體：其中 W為NR1A 或CR1B R1B ； Z為N或CH； R1A 為C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C3 -C4 環烷基或苯基，其中環烷基或苯基視情況經各獨立地選自C1 -C3 烷基、鹵基、胺基及C1 -C3 烷氧基之取代基單-、雙-或三-取代； 兩個R1B 與其等所連接之碳原子結合並形成C3 -C6 環烷基或雜環基，其中該環烷基係經C(=O)OR1C 、NHC(=O)OR1C 或NHS(=O)2 R1C 取代，且該雜環基係經C(=O)R1C 、C(=O)OR1C 、S(=O)2 R1C 、C(=O)NH2 或C(=O)NR1C R1C' 取代； R1C 為C1 -C6 烷基、C3 -C5 環烷基或雜環基，其等中任一者視情況經一個、兩個或三個獨立地選自氟、胺基、三氟甲基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 烷氧基及C1 -C3 烷基胺基之取代基取代； R1C' 為H或C1 -C3 烷基，或R1C 及R1C' 與其等所連接之氮原子結合並形成4員、5員或6員環胺； R2 為鹵基、氰基、羥基、C1 -C3 烷基、C(=O)NH2 或三氟甲基； R3 各係獨立地選自氟、氯、氰基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 烷氧基及三氟甲基； n為0、1或2； q為0、1或2 雜環基為含有1或2個獨立地選自N及O之雜原子的4、5或6員飽和環， 或其鹽。 本發明之另一態樣提供式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用作藥劑。 本發明範圍亦包括式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽的用途，其用於製備用於治療或預防人類中之RSV感染的藥劑。 本發明範圍內包括含有式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑的醫藥組合物。 根據此實施例之另一態樣，本發明醫藥組合物進一步包含治療有效量之至少一種其他抗病毒劑。 本發明亦提供如上所述之醫藥組合物的用途，其用於治療患有RSV感染或處於罹患該感染風險之人類的該感染。 本發明之另一態樣涉及一種治療或預防人類之RSV感染的方法，其藉由將抗-RSV病毒有效量之本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽或如上所述之組合物單獨投與或與至少一種其他抗病毒劑組合一起投與或分開投與給該人類達成。 本發明之另一態樣係關於一種製品，其包含可有效治療RSV感染之組合物；及包括指示該組合物可用於治療由RSV引起之感染之標籤的包裝材料；其中該組合物包含本發明式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。 本發明之又一態樣係關於一種抑制RSV之複製的方法，其包括在RSV之複製受到抑制的條件下使該病毒曝露於有效量之式(I)化合物或其鹽。 本發明範圍中進一步包括式(I)化合物或其鹽用於抑制RSV之複製的用途。
定義 本文中未明確定義之術語應由熟習此項技術者根據揭示內容及上下文對該等術語指定其含義。然而，如本說明書中所用，除非有相反指明，否則以下術語具有所指明的含義且附隨以下約定。在下文所定義之基團、基團或部分中，碳原子數通常指明於基團之前，例如，C1 -C6 烷基意指具有1至6個碳原子之烷基基團(group)或基團(radical)。一般而言，就含兩個或更多個子基團之基團而言，最後一個命名的子基團為基團連接點。例如，取代基「芳基C1 -C3 烷基」意指結合-C1 -C3 烷基之芳基，其中該C1 -C3 烷基結合至核。 在本發明化合物表示為化學名稱形式及呈化學式之情況下，為防任何矛盾，該化學式應優先。標示可用於局部化學式來指示如定義般連接至核分子之鍵結。 除非明確指明，否則在整篇說明書及附隨申請專利範圍中，所給定之化學式或名稱應包涵互變異構體及所有立體、光學及幾何異構體(例如，對映異構體、非對映異構體、E/Z異構體、構型異構體)及其外消旋體以及呈不同比例之個別對映異構體之混合物、非對映異構體之混合物、或其中存有該等異構體及對映異構體之任何前述形式的混合物，以及鹽，包括其醫藥上可接受之鹽及其溶劑合物(諸如(例如)水合物，包括游離化合物之溶劑合物或該化合物之鹽的溶劑合物)。 熟習熟習此項技術者將知曉如何分離、富集或選擇性製備本發明化合物之對映異構體。純立體異構體(例如，對映異構體及非對映異構體)或所需對映異構體過量(ee)或對映異構體純度之混合物的製備係藉由熟習此項技術者所知之(a)對映異構體之分離及解析或(b)對映異構選擇性合成或其組合之許多方法中的一或多者來實現。此等解析方法通常依靠對掌性識別且包括(但不限於)使用對掌性固定相之層析、對映異構選擇性主體-客體錯合、使用對掌性助劑之解析或合成、對映異構選擇性合成、酶性及非酶性動力學解析、或自發對映異構選擇性結晶。該等方法係通常揭示於以下中：Chiral Separation Techniques: A Practical Approach (第2版), G. Subramanian (編), Wiley-VCH, 2000；T.E. Beesley及R.P.W. Scott，Chiral Chromatography, John Wiley & Sons, 1999；及Satinder Ahuja, Chiral Separations by Chromatography, Am. Chem. Soc., 2000。此外，存在同樣熟知之用於定量對映異構體過量或純度的方法(包括但不限於GC、HPLC、CE或NMR)及指派絕對構型及構象的方法(包括但不限於CD、ORD、X射線結晶學或NMR)。 單獨或與另一基團組合之術語「C1 -Cn 烷基」(其中n為2至n之整數)意指具有1至n個C原子之非環狀飽和分支鏈或直鏈一價烴基。例如，術語C1-3 烷基包括基團H3 C-、H3 C-CH2 -、H3 C-CH2 -CH2 -及H3 C-CH(CH3 )-。 術語C1 -Cn 伸烷基(其中n為2至n之整數)意指具有1至n個C原子之非環狀飽和分支鏈或直鏈二價烴基。例如，術語C1 -C3 伸烷基包括基團-CH2 -、-CH2 CH2 -、-CH(CH3 )-、-CH2 CH2 CH2 -、-CH2 CH(CH3 )-及-CH(CH3 )CH2 -。 術語C1 -Cn 鹵烷基係指其中至少一個C原子係經鹵素(較佳氯或氟)取代之C1 -Cm 烷基。例示性C1 -Cn 鹵烷基為三氟甲基。 術語C1 -Cn 烷氧基或C1 -Cn 烷基氧基意指經由氧原子連接之基團-O-C1 -Cn 烷基(其中C1 -Cn 烷基係如上所定義)，且尤其是包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、第三丁氧基、正丁氧基及異丁氧基。 術語「胺基」意指NH2 。 術語「胺基C1 -Cn 烷基」意指經NH2 取代之C1 -Cn 烷基，其中C1 -Cn 烷基係如上所定義。 術語「C1 -Cn 烷基胺基」意指經C1 -Cn 烷基取代之胺基，其中C1 -Cn 烷基係如上所定義。 術語「鹵基」或「鹵素」包括氟、氯、溴及碘。 如本文所用，單獨或與另一基團組合之術語「碳環基」或「碳環」意指由3至14個碳原子組成之單環、雙環或三環結構。術語「碳環基」或「碳環」係指完全飽和及芳族環系及部分飽和環系。術語「碳環基」或「碳環」涵蓋稠合、橋聯及螺環系。 單獨或與另一基團組合之術語「C3 -Cm 環烷基」(其中m為3至m之整數)意指具有3至m個C原子之環狀飽和無分支鏈烴基。例如，術語C3-7 環烷基包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基。 術語「C3 -Cm 環烷氧基」意指經由氧原子連接之基團-O-C3 -Cm 環烷基，其中C3 -Cm 環烷基係如上所定義。 術語「側氧基」或(=O)係用於指示雙鍵連接至碳原子或硫原子，從而提供羰基C(=O)、亞碸S(=O)或磺醯基S(=O)2 部分之氧原子。 如本文所用，單獨或與另一基團組合之術語「芳基」意指含有6個碳原子之碳環芳族單環基團，其可進一步稠合至1或多個5員或6員可為芳族、飽和或不飽和之碳環基團。芳基包括(但不限於)苯基、二氫茚基、茚基、萘基、蒽基、菲基、四氫萘基及二氫萘基。 除非另有定義，否則術語「雜環基」或「雜環」意指由3至14個環原子組成且含有各獨立地選自N、O及S之一個、兩個、三個或四個雜原子的飽和或不飽和單-、雙-或三環系(包括芳族環系)。術語「雜環基」或「雜環」旨在包括所有可能異構體形式及所有稠合、橋聯或螺形式。術語「雜環基」可視情況經一或多個取代基取代。 術語「雜環氧基」意指經由氧原子連接之基團-O-雜環基，其中雜環基係如上所定義。 術語「雜芳基」意指含有各獨立地選自N、O及S之一個、兩個、三個或四個雜原子，由5至14個環原子組成之的單-、雙-或三環系，其中該等雜原子中至少一個為芳族環之一部分。術語「雜芳基」旨在包括所有可能異構體形式及所有稠合、橋聯或螺形式。術語「雜芳基」可視情況經一或多個取代基取代。 如本文所用，表述「C3 -Cm 環烷基C0 -Cn 烷基」(其中m為3至m之整數，且n為1至n之整數)意在包括如上所定義之C3 -Cm 環烷基部分，其係直接鍵連(C0 )或通過如上所定義之中間C1 -Cn 伸烷基連接子鍵連。 如本文所用，表述「碳環基C0 -Cn 烷基」(其中n為1至n之整數)意在包括碳環基部分，其係直接鍵連(C0 )或通過如上所定義之中間C1 -Cn 伸烷基連接子鍵連。 如本文所用，表述「雜環基C0 -Cn 烷基」(其中n為1至n之整數)意在包括雜環基部分，其係直接鍵連(C0 )或通過如上所定義之中間C1 -Cn 伸烷基連接子鍵連。 如本文所用，表述「雜芳基C0 -Cn 烷基」(其中n為1至n之整數)意在包括雜芳基部分，其係直接鍵連(C0 )或通過如上所定義之中間C1 -Cn 伸烷基連接子鍵連。 如本文所用，表述「芳基C0 -Cn 烷基」(其中n為1至n之整數)意在包括芳基部分，其係直接鍵連(C0 )或通過如上所定義之中間C1 -Cn 伸烷基連接子鍵連。 上文所給定之許多術語可在化學式或基團之定義中重複使用且在各情況中彼此獨立地具有上文所給定之含義中的一種。 如本文所用，片語「醫藥上可接受」係指在合理範圍的醫療判斷下適於與人體及動物組織接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症，且符合合理效益/風險比值的化合物、物質、組合物及/或劑型。 如本文所用，片語「醫藥上可接受之鹽」係指所揭示之化合物的衍生物，其中母化合物係藉由製備其酸鹽或鹼鹽進行改質。醫藥上可接受之鹽的實例包括(但不限於)鹼基(諸如胺)之礦物酸鹽或有機酸鹽；及酸基(諸如羧酸)之鹼鹽或有機鹽；及其類似物。例如，該等鹽包括乙酸鹽、抗壞血酸鹽、苯磺酸鹽(benzenesulfonate)、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽(besylate)、碳酸氫鹽、酒石酸氫鹽、溴化物/氫溴酸鹽、依地酸鈣(Ca-edetate)/依地酸鹽(edetate)、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物/鹽酸鹽、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽(edisylate、ethane disulfonate)、依託酸鹽(estolate)、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、麩胺酸鹽、羥乙酸鹽、乙內醯胺苯砷酸鹽、己基間苯二酚鹽、哈胺(hydrabamine)、羥基馬來酸鹽、羥基萘甲酸鹽、碘化物、異硫羥酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽(methanesulfonate、mesylate)、甲基溴化物、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、黏酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、泛酸鹽、苯乙酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、次乙酸鹽、琥珀酸鹽、磺醯胺、硫酸鹽、鞣酸鹽、酒石酸鹽、茶氯鹼鹽、甲苯磺酸鹽、三乙碘化物、銨、苄星(benzathine)、氯普魯卡因(chloroprocaine)、膽鹼、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺及普魯卡因(procaine)。可與諸如鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉、鋅等金屬之陽離子形成其他醫藥上可接受之鹽(亦參見Pharmaceutical salts, Birge, S.M.等人，J. Pharm. Sci., (1977),66 , 1-19)。 可藉由習知化學方法自含有鹼性或酸性部分之母化合物合成本發明之醫藥上可接受之鹽。通常，該等鹽可藉由以下來製備：使該等化合物之游離酸或鹼形式與足量之適當鹼或酸於水或諸如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇、乙腈或其混合物之有機稀釋劑中反應。 除彼等上述者以外，亦包括適用於(例如)純化或單離本發明化合物之其他酸之鹽作為本發明之一部分。 如本文所用，術語「治療」意指投與本發明化合物或組合物來緩和或消除患者之RSV疾病之症狀及/或減少患者之病毒負荷量。 如本文所用，術語「預防」意指在個體曝露於病毒後但在出現疾病之症狀前及/或在偵測到病毒前投與本發明化合物或組合物來預防該疾病之症狀的出現。 術語「治療上有效量」意指本發明化合物之量，其在投與給對其有需要之患者時，係足以對該等化合物具有效用之疾病-狀態、病狀或病症進行治療。該量將足以引發組織系統或患者之研究者或臨床醫師所尋求的生物學或醫學反應。構成治療上有效量之本發明化合物的量將根據諸如以下之因素而變化：化合物及其生物活性、用於投與之組合物、投與時間、投與途徑、化合物之排泄速率、治療之持續時間、待治療之疾病-狀態或病症的類型及其嚴重程度、用於與本發明化合物組合或同時使用之藥物、及患者之年齡、體重、一般健康狀況、性別及飲食。熟習此項技術者可根據其等自身之知識、申請專利當時之技術水平及本發明常規地確定此治療上有效量。 在以下實施例中，詳細描述本發明式(I)化合物之基團及取代基。下文定義之任一者及每一者可與彼此組合。 在式(I)化合物之一實施例中，W為NR1A ，從而提供式(Ia)化合物：在式(Ia)化合物之一構型中，R1A 為C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基。根據此構型之R1A 的代表性值為C1 -C3 氟烷基，諸如2,2,2-三氟乙基。 在式(Ia)化合物之一替代性構型中，R1A 為視情況經取代之C3 -C6 環烷基，諸如環丙基。 在式(I)化合物之一實施例中，W表示式(A1)或(A2)之基團：其中R1B' 為C(=O)R1C 、C(=O)OR1C 或S(=O)2 R1C ； R1C 為C1 -C6 烷基、C3 -C5 環烷基或雜環基，其等中任一者視情況經一個、兩個或三個獨立地選自氟、胺基、三氟甲基、C1 -C3 烷基及C1 -C3 烷基胺基之取代基取代； 在根據此實施例之一構型中，R1B' 為C(=O)OR1C 。 在根據此實施例之另一構型中，R1B' 為C(=O)R1C 。 在根據此實施例之另一構型中，R1B' 為S(=O)2 R1C 。 通常在R1B' 為C(=O)R1C 、C(=O)OR1C 或S(=O)2 R1C 之構型中，R1C 為Me或經甲基取代之環丙基。 在(A1)及(A2)之一構型中，R1B' 為C(=O)OMe。 在(A1)及(A2)之另一構型中，R1B' 為(=O)Me。 在(A1)及(A2)之另一構型中，R1B' 為S(=O)2 Me。 因此，在一實施例中，本發明提供具有式(Ib')或(Ib")之化合物：其中R1B' 為C(=O)R1C 、C(=O)OR1C 或S(=O)2 R1C ； R1C 為C1 -C6 烷基、C3 -C5 環烷基或雜環基，其等中任一者視情況經一個、兩個或三個獨立地選自氟、胺基、三氟甲基、C1 -C3 烷基及C1 -C3 烷基胺基之取代基取代。 在式(I)化合物之一替代性實施例中，W表示式(B)之基團：其中 R1B" 為NHC(=O)OR1C 、NHC(=O)R1C 或NHS(=O)2 R1C ； R1C 為C1 -C6 烷基、C3 -C5 環烷基或雜環基，其等中任一者視情況經一個或兩個獨立地選自氟、胺基、三氟甲基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 烷氧基及C1 -C3 烷基胺基之取代基取代。 在根據此實施例之一構型中，R1B" 為NHC(=O)OR1C 。 通常在此構型中，R1B" 為NHC(=O)OMe。 在根據此實施例之另一構型中，R1B" 為NHS(=O)2 R1C 。 通常在此構型中，R1B" 為NHS(=O)2 Me。 在本發明之一實施例中，Z為CH。 在一替代性實施例中，Z為N。 在式I化合物或式I之任何子基團的典型實施例中，q為0。 在本發明之一實施例中，n為0。 在本發明之一替代性實施例中，n為1。根據此實施例之R3 的代表性值為C1 -C3 烷基、氟或氯。典型地，R3 為甲基。 在本發明之一n為1的實施例中，R3 係位於異喹啉部分之7-位上，從而提供以下通式之化合物：根據此實施例之R3 的典型值為氟、氯或甲基。 在根據此實施例之一構型中，R3 為氟。 在根據此實施例之另一構型中，R3 為氯。 在根據此實施例之另一構型中，R3 為甲基。 在一代表性實施例中，本發明提供式(IIa)化合物：其中 Z為CH或N； R1B' 為C(=O)R1C 、C(=O)OR1C 或S(=O)2 R1C R1C 為C1 -C3 烷基、C3 -C5 環烷基或4員、5員或6員雜環基，其等中任一者視情況經一個、兩個或三個獨立地選自甲基、胺基、氟及三氟甲基之取代基取代， R3 為氟、氯或甲基； n為0或1。 在式(IIa)化合物之一實施例中： Z為CH或N； R1B' 為C(=O)OR1C ； R1C 為C1 -C3 烷基； R3 為氯或甲基； n為1。 在另一代表性實施例中，本發明提供式(IIb)化合物：其中 Z為CH或N； R1B' 為C(=O)R1C 、C(=O)OR1C 或S(=O)2 R1C ； R1C 為C1 -C3 烷基、C3 -C5 環烷基或4員、5員或6員雜環基，其等中任一者視情況經一個、兩個或三個獨立地選自甲基、胺基、氟及三氟甲基之取代基取代， R3 為氟、氯或甲基； n為0或1。 在式(IIb)化合物之一實施例中： Z為CH或N； R1B' 為C(=O)R1C 或S(=O)2 R1C ； R1C 為甲基、環丙基或經三氟甲基取代之環丙基； R3 為氯或甲基； n為1。 在式(IIa)及(IIb)化合物之代表性實施例中，Z為N。在式(IIa)及(IIb)化合物之一實施例中，R1C 為甲基。 在式(IIa)及(IIb)化合物之一實施例中，R1B' 為C(=O)R1C ，且R1C 為經三氟甲基取代之環丙基。 在式(IIa)及(IIb)化合物之一實施例中，n為1且R3 為氯或甲基。 在本發明之一實施例中，式I化合物係選自： 2'-側氧基-1'-((4-(嘧啶-5-基)異喹啉-3-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3'-吲哚啉]-1-甲酸甲酯、 5-(3-((1-(1-胺基環丙烷羰基)-2'-側氧基螺[氮雜環丁烷-3,3'-吲哚啉]-1'-基)甲基)異喹啉-4-基)嘧啶-2-甲醯胺、 1-(甲基磺醯基)-1'-((4-(嘧啶-5-基)異喹啉-3-基)甲基)螺[哌啶-4,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2'(1'H)-酮、 1-(1-胺基環丙烷羰基)-1'-((7-氟-4-(嘧啶-5-基)異喹啉-3-基)甲基)螺[哌啶-4,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2'(1'H)-酮、 1'-((7-氟-4-(嘧啶-5-基)異喹啉-3-基)甲基)-1-(甲基磺醯基)螺[哌啶-4,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2'(1'H)-酮、 1-(1-胺基環丙烷羰基)-1'-((4-(嘧啶-5-基)異喹啉-3-基)甲基)螺[哌啶-4,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2'(1'H)-酮、 1'-(1-胺基環丙烷羰基)-1-((6-氟-4-(嘧啶-5-基)異喹啉-3-基)甲基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮、 1'-((4-(嘧啶-5-基)異喹啉-3-基)甲基)-1-(1-(三氟甲基)環丙烷羰基)螺[哌啶-4,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2'(1'H)-酮、 1-(哌啶-4-羰基)-1'-((4-(嘧啶-5-基)異喹啉-3-基)甲基)螺[哌啶-4,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2'(1'H)-酮、 1'-((4-(嘧啶-5-基)異喹啉-3-基)甲基)-1-(3,3,3-三氟丙醯基)螺[哌啶-4,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2'(1'H)-酮、 1-(1-胺基-3,3-二氟環丁烷羰基)-1'-((4-(嘧啶-5-基)異喹啉-3-基)甲基)螺[哌啶-4,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2'(1'H)-酮、 1'-((4-(嘧啶-5-基)異喹啉-3-基)甲基)-1-((2,2,2-三氟乙基)磺醯基)螺[哌啶-4,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2'(1'H)-酮、 1'-((7-氯-4-(嘧啶-5-基)異喹啉-3-基)甲基)-2'-側氧基螺[氮雜環丁烷-3,3'-吲哚啉]-1-甲酸甲酯、 1'-((7-氟-4-(嘧啶-5-基)異喹啉-3-基)甲基)-2'-側氧基螺[氮雜環丁烷-3,3'-吲哚啉]-1-甲酸甲酯、 1-(哌啶-4-羰基)-1'-((4-(嘧啶-5-基)異喹啉-3-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3'-吲哚啉]-2'-酮、 3-((4-(嘧啶-5-基)異喹啉-3-基)甲基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮、 2'-側氧基-1'-((4-(嘧啶-5-基)異喹啉-3-基)甲基)-1',2'-二氫螺[氮雜環丁烷-3,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1-甲酸甲酯、 1'-((7-氰基-4-(嘧啶-5-基)異喹啉-3-基)甲基)-2'-側氧基螺[氮雜環丁烷-3,3'-吲哚啉]-1-甲酸甲酯、 1'-((7-氯-4-(嘧啶-5-基)異喹啉-3-基)甲基)-1-(甲基磺醯基)螺[哌啶-4,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2'(1'H)-酮、 1-(1-胺基環丙烷羰基)-1'-((7-氯-4-(嘧啶-5-基)異喹啉-3-基)甲基)螺[哌啶-4,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2'(1'H)-酮、 1'-((7-氯-4-(嘧啶-5-基)異喹啉-3-基)甲基)-1-(1-(三氟甲基)環丙烷羰基)螺[哌啶-4,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2'(1'H)-酮、 1'-((4-(嘧啶-5-基)異喹啉-3-基)甲基)-1-(3,3,3-三氟丙醯基)螺[氮雜環丁烷-3,3'-吲哚啉]-2'-酮、 1-(2-胺基-3,3,3-三氟丙醯基)-1'-((4-(嘧啶-5-基)異喹啉-3-基)甲基)螺[哌啶-4,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2'(1'H)-酮、 1'-(2-胺基-3-羥基丙醯基)-1-((4-(嘧啶-5-基)異喹啉-3-基)甲基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮、 1'-((7-氟-4-(嘧啶-5-基)異喹啉-3-基)甲基)-1-(1-(三氟甲基)環丙烷羰基)螺[哌啶-4,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2'(1'H)-酮、 1'-((7-氟-4-(嘧啶-5-基)異喹啉-3-基)甲基)-1-(1-(三氟甲基)環丙烷羰基)螺[氮雜環丁烷-3,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2'(1'H)-酮、 (R)-1'-((4-(嘧啶-5-基)異喹啉-3-基)甲基)-1-(吡咯啶-2-羰基)螺[哌啶-4,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2'(1'H)-酮、 1'-((7-甲基-4-(嘧啶-5-基)異喹啉-3-基)甲基)-2'-側氧基螺[氮雜環丁烷-3,3'-吲哚啉]-1-甲酸甲酯、 1'-((7-甲基-4-(嘧啶-5-基)異喹啉-3-基)甲基)-1-(甲基磺醯基)螺[哌啶-4,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2'(1'H)-酮、 1'-((7-甲基-4-(嘧啶-5-基)異喹啉-3-基)甲基)-2'-側氧基-1',2'-二氫螺[氮雜環丁烷-3,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1-甲酸甲酯、 1'-((7-氟-4-(嘧啶-5-基)異喹啉-3-基)甲基)-1-(甲基磺醯基)螺[氮雜環丁烷-3,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2'(1'H)-酮、 1'-((7-氟-4-(嘧啶-5-基)異喹啉-3-基)甲基)-2'-側氧基-1',2'-二氫螺[氮雜環丁烷-3,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1-甲酸甲酯、 1'-((7-氯-4-(嘧啶-5-基)異喹啉-3-基)甲基)-1-(甲基磺醯基)螺[氮雜環丁烷-3,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2'(1'H)-酮、 1'-((7-氯-4-(嘧啶-5-基)異喹啉-3-基)甲基)-2'-側氧基-1',2'-二氫螺[氮雜環丁烷-3,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1-甲酸甲酯、 1'-((7-氯-4-(嘧啶-5-基)異喹啉-3-基)甲基)-1-(1-(三氟甲基)環丙烷羰基)螺[氮雜環丁烷-3,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2'(1'H)-酮、 ((1s,3S)-1'-((7-氟-4-(嘧啶-5-基)異喹啉-3-基)甲基)-2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-3-基)胺基甲酸甲酯、 ((1R,3R)-1'-((7-氟-4-(嘧啶-5-基)異喹啉-3-基)甲基)-2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-3-基)胺基甲酸甲酯、 3-((7-氟-4-(嘧啶-5-基)異喹啉-3-基)甲基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮、 3-((7-氯-4-(嘧啶-5-基)異喹啉-3-基)甲基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮、 1'-((7-甲氧基-8-甲基-4-(嘧啶-5-基)異喹啉-3-基)甲基)-1-(甲基磺醯基)螺[哌啶-4,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2'(1'H)-酮、 2'-側氧基-1'-((4-(嘧啶-5-基)-7-(三氟甲基)異喹啉-3-基)甲基)-1',2'-二氫螺[氮雜環丁烷-3,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1-甲酸甲酯、 1'-((7-氯-4-(嘧啶-5-基)異喹啉-3-基)甲基)-2'-側氧基-1',2'-二氫螺[哌啶-4,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1-甲酸甲酯、 N-((1S,3S)-1'-((6-氟-1-(嘧啶-5-基)萘-2-基)甲基)-2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-3-基)乙醯胺、 N-((1R,3R)-1'-((7-氯-4-(嘧啶-5-基)異喹啉-3-基)甲基)-2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-3-基)甲磺醯胺、 N-((1S,3S)-1'-((6-氯-1-(嘧啶-5-基)異喹啉-3-基)甲基)-2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-3-基)甲磺醯胺、 1'-((7-氟-4-(嘧啶-5-基)異喹啉-3-基)甲基)-2'-側氧基-1',2'-二氫螺[哌啶-4,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1-甲酸甲酯、 1'-((7-甲基-4-(嘧啶-5-基)異喹啉-3-基)甲基)-1-(1-(三氟甲基)環丙烷羰基)螺[哌啶-4,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2'(1'H)-酮、 1'-((7-甲基-4-(嘧啶-5-基)異喹啉-3-基)甲基)-1-(1-(三氟甲基)環丙烷羰基)螺[哌啶-4,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2'(1'H)-酮、 1'-((7-氯-4-(嘧啶-5-基)異喹啉-3-基)甲基)-2'-側氧基-1',2'-二氫螺[氮雜環丁烷-3,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1-甲酸1-甲基環丙酯、 1'-((7-甲基-4-(嘧啶-5-基)異喹啉-3-基)甲基)-1-(甲基磺醯基)螺[氮雜環丁烷-3,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2'(1'H)-酮、 (1'-((7-氯-4-(嘧啶-5-基)異喹啉-3-基)甲基)-2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-3-基)胺基甲酸甲酯、 1'-((7-甲基-4-(嘧啶-5-基)異喹啉-3-基)甲基)-2'-側氧基-1',2'-二氫螺[哌啶-4,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1-甲酸甲酯、 2'-側氧基-1'-((4-(嘧啶-5-基)異喹啉-3-基)甲基)-1',2'-二氫螺[氮雜環丁烷-3,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1-甲酸1-甲基環丙酯、 1'-((7-氟-4-(嘧啶-5-基)異喹啉-3-基)甲基)-2'-側氧基-1',2'-二氫螺[氮雜環丁烷-3,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1-甲酸1-甲基環丙酯。 在本發明之一典型實施例中，式I化合物係選自： 1'-((7-氯-4-(嘧啶-5-基)異喹啉-3-基)甲基)-1-(1-(三氟甲基)環丙烷羰基)螺[哌啶-4,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2'(1'H)-酮、 1'-((7-甲基-4-(嘧啶-5-基)異喹啉-3-基)甲基)-1-(甲基磺醯基)螺[哌啶-4,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2'(1'H)-酮及 1'-((7-甲基-4-(嘧啶-5-基)異喹啉-3-基)甲基)-2'-側氧基-1',2'-二氫螺[氮雜環丁烷-3,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1-甲酸甲酯。一般合成方法 可藉由多種方法，例如，如下文所顯示及描述之說明性合成反應圖中所描繪來製備本發明化合物。所用之起始物質及試劑係可購自商業供應商或可根據參考文獻中之文獻程序使用熟習此項技術者所熟知之方法來製備。 爲了簡單起見，在下文之一般合成反應圖中，將部分稱為R1 結構單元(building block)或R1 部分。 一般而言，本發明化合物通常係使用反應圖1中所概述之兩種一般方法(方法A及方法B)中的任一種進行製備。通常在鹼性條件下使用鹼(如碳酸銫、氫化鈉或第三丁醇鉀或類似)在有機溶劑(如DMF或乙腈等)中進行的氯甲基或溴甲基異喹啉衍生物(1A)與雙環醯胺或脲衍生物(1B)之偶合提供N-烷基化衍生物(1C)。隨後使用(例如)鈴木反應(即，在鈀催化劑的存在下與合適二羥基硼酸衍生物(1D)反應)適當地引入嘧啶基從而提供二芳基化合物(1E)。用於此目的之代表性鈀催化劑包括但不限於氯化鈀(II)二苯基膦、與二氯甲烷錯合之[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)、肆(三苯基膦)-Pd(0)及類似物。或者，嘧啶基可藉由斯蒂爾反應(Stille reaction)或熟習此項技術者已知之其他方便的二芳基偶合方法引入。本發明化合物之一替代方法係由方法B所說明，其中以相反的順序進行兩個步驟，即，合成以二芳基偶合開始，即，使4-鹵基-3-(鹵甲基)異喹啉(1a)與如方法A所述之合適嘧啶基衍生物(1D)偶合，其後接著鹵甲基異喹啉衍生物(1C)與所需雙環醯胺或脲衍生物(1B)之烷基化。 核心結構之取代基係在偶合之前引入至異喹啉及R1 結構單元上，或其等可在偶合步驟之後引入。或者，最終取代基之前驅體可存在於結構單元上，並在最終化合物合成之稍後階段轉化成所需取代基。 適用於本發明化合物之製備的異喹啉結構單元係市售或可如本文所概述般進行製備。例如，4-溴-3-(溴甲基)異喹啉可如反應圖2中所說明般進行製備。使用(例如)如J.Org. Chem., 1991, 56(8), 2805-2809中所描述之程序，藉由使用氫溴酸及溴處理來實現市售3-甲基異喹啉之溴化，提供溴衍生物(2A)，其後接著藉由使用N-溴代琥珀醯亞胺及四氯化碳處理實現苄基溴化，提供所需結構單元(2B)。 經鹵基取代之異喹啉結構單元的一替代方法係在反應圖3中說明。在交叉偶合反應中，在索諾格席拉(Sonogashira)條件下，即，使用諸如雙(三苯基膦)氯化鈀(II)或等效物之Pd催化劑及諸如碘化銅等之鹵化銅，在諸如三乙胺或類似物之鹼的存在下，使視情況經取代之苯甲醛與可經羥基保護之丙-2-炔-1-醇反應，提供乙炔衍生物(3A)。在硫酸鎂或類似物的存在下與第三丁胺反應，其後接著與碘反應，並視情況進行羥基脫去保護，提供異喹啉衍生物(3B)。苄基羥基可隨後轉化成諸如氯或溴之合適離去基團。典型地，氯衍生物(3C)係藉由使用光氣處理該醇來獲得，而溴衍生物(3D)通常係藉由在三苯基膦的存在下使用四氯化碳處理該醇來獲得。或者，碘衍生物(3B)可進一步進行反應來引入所需R2 取代基或其合適前驅體。 多種R1 結構單元係市售或可根據文獻程序進行製備。例如，下文所顯示之用於製備本發明化合物的R1 部分，構成先前技術之一部分且係例如如下所揭示： 可(例如)如反應圖4中所說明般製備適用於R1 結構單元之中間體，其中W為CR1B R1B 且兩個R1B 與其等所連接之碳原子一起形成氮雜環丁烷部分。在肽偶合條件下，諸如在如HATU、EDC或類似物之偶合劑的存在下，在如DIEA等之胺的存在下，使所需胺基衍生物(4A)與酸(4B)偶合，提供醯胺(4C)。使用合適保護基(Pg2 )(例如，對甲氧基苄基或2,4-二甲氧基苄基，其藉由在如碳酸鉀或類似物之鹼的存在下與相應的苄基氯反應而引入)保護醯胺氮，提供N-經保護之衍生物(4D)。使用(例如)乙酸鈀及三環己基膦或類似物及諸如第三丁醇鈉等之鹼進行後續由鈀催化之閉環，提供螺三環(4E)。根據所用保護基使用適當條件(諸如，就Boc及對甲氧基芐基而言，進行酸處理)移除兩個N-保護基團，提供未經保護之螺三環(4F)。隨後將胺基官能團轉化為最終化合物中所需之基團，或用合適保護基(通常為Boc基團)進行保護。 如反應圖5所概述，隨後在如反應圖4中所概述般製得、市售或經由文獻程序可獲得之含胺基螺三環的N原子上使用最終化合物所需之基團進行取代或使用合適保護基(通常為Boc基團)進行保護。所獲得之胺可隨後藉由在肽偶合條件下與酸R1C C(=O)OH或與醯基氯R1C C(=O)Cl反應轉移至醯胺(5B)，或藉由與氯甲酸酯R1C OC(=O)Cl或酸酐R1C OC(=O)OC(=O)OR1C 或類似物反應轉移至胺基甲酸酯(5C)。使胺與磺醯氯R1C S(=O)2 Cl反應，提供磺醯胺(5D)，而與羰基二咪唑或光氣或類似物反應其後接著與胺H2 NR1C 或HNR1C R1C' 反應，提供脲(5E)。 反應圖6中，適用於製備式I化合物(其中Z1 為NR1A 且R1A 為視情況經取代之C3 -C4 環烷基)之R1 結構單元的路線。使用如在鹼(諸如二異丙基乙胺或類似物)及溶劑(如DMF)之存在下及通常在高溫下的條件，使在取代反應中經硝基取代之芳基鹵(6A)與經適當保護之環烷基胺(6B)反應，提供經取代之苯胺衍生物(6C)。藉由(例如)催化氫化，使用如碳載鈀之催化劑在如MeOH或EtOH等之溶劑中或類似條件實現硝基之還原，提供苯胺(6D)。隨後藉由在如三乙胺或類似物之鹼的存在下與羰基二咪唑或光氣或三光氣反應來進行成環，從而提供雙環化合物(6E)。 本發明化合物(其中Z1 為NR1A 且R1A 為視情況經取代之C1 -C3 烷基)係市售，或可根據(例如)如反應圖7中所說明之文獻程序來製得。使所需之經取代烷基胺H2 N-R1A 與經硝基取代之芳基鹵7A偶合其後接著使硝基還原成胺並藉由與羰基二咪唑等反應進行後續成環，提供帶有所需取代基之雙環(7D)。醫藥組合物 一般技術者將明瞭用於投與本發明化合物之合適製劑且其等包括(例如)錠劑、丸劑、膠囊、栓劑、口含劑、片劑、溶液、糖漿、酏劑、藥囊、可注射劑、吸入劑及散劑等。醫藥活性化合物的含量應為佔以作為整體的組合物之0.05至90重量%，較佳0.1至50重量%範圍。 合適錠劑可(例如)藉由將一或多種本發明化合物與已知之賦形劑(例如，惰性稀釋劑、載劑、黏合劑、崩解劑、佐劑、界面活性劑及/或潤滑劑)混合來獲得。該等錠劑亦可由若干層組成。 合適吸入劑可(例如)藉由呈溶液、乾粉或懸浮液之形式投與一或多種本發明化合物來獲得。本發明化合物可經由呈霧化(nebulized)或氣霧化(aerosolized)劑量之溶液之吸入進行投與。 本發明化合物之每日適用劑量範圍通常係0.01至100 mg/kg體重，較佳0.1至50 mg/kg體重。各劑量單位可合宜地含有5%至95%之活性化合物(重量/重量)。較佳地，此等製劑含有20%至80%之活性化合物。 當然，實際醫藥上有效量或治療劑量將取決於熟習此項技術者所已知之因素，諸如患者之年齡及體重、投與途徑及疾病之嚴重程度。在任何情況中，組合將以允許基於患者之獨特狀況遞送醫藥上有效量之劑量及方式進行投與。組合療法 當本發明組合物含有本發明化合物與一或多種其他治療或預防藥劑之組合時，該化合物及該其他藥劑皆應以在通常呈單療法方案所投與之劑量的約10至100%之間的劑量水平，且更佳地在約10與80%之間的劑量水平存在。因此，根據一實施例，本發明醫藥組合物另外包含一或多種抗病毒劑。 預期用於此等組合療法之抗病毒劑包括可有效抑制病毒在人類中生產及/或複製之藥劑(化合物或生物劑)，其包括但不限於干擾病毒在人類中生產及/或複製所必需之宿主或病毒機制的藥劑。此等藥劑可係選自：RSV融合抑制劑，諸如MDT-637 (MicroDose)、BTA-9881 (Biota)；RSV聚合酶抑制劑，諸如ALS-8112 (Alios)、ALS-8176 (Alios)及病毒唑(Virazole，利巴韋林)；其他藥劑，諸如GS-5806 (Gilead Sciences)及RSV-604 (Novartis)；抗體，諸如Synagis® (帕利珠單抗(palimizumab))、RespiGam® (RSV-IG)、MEDI-557 (MedImmune/AstraZeneca)、ALX-0171 (Ablynx)、莫維珠單抗(motavizumab)(MedImmune/AstraZeneca)；其他生物劑，諸如ALN-RSV-01 (Alnylam)及疫苗，諸如MEDI-559 (MedImmune/AstraZeneca)、RSV F (Novavax)、MEDI-534 (MedImmune/AstraZeneca)。 除以上定義外，在上文合成反應圖及下文實例中使用以下縮寫。若本文中所用之縮寫未經定義，則其具有其所普遍接受之含義。 實例 自以下說明本發明原理之非限制性實例將明瞭本發明之其他特徵。如熟習此項技術者所熟知，必要時反應應在惰性氣氛(包括但不限於氮氣或氬氣)中進行，以保護反應組分免受空氣或水分的影響。溫度係以攝氏度(℃)給定。除非另有說明，否則溶液百分比及比率表示體積比體積之關係。下文實例中所用之反應物可從商業來源獲得，或其等可自如本文所述之市售起始物質或藉由此項技術中已知之方法製得。 本發明化合物(包括中間體)係如實例部分中及本文之一般反應圖中所描述進行製備。熟習此項技術者將明瞭，可使用類似合成路線(進行適當修改)製備本文所述之本發明化合物。適當時藉由(例如)LC、GC或TLC跟蹤本文所述反應之進展，並如熟習此項技術者將輕易實現般，可相應地調整反應時間及溫度。 在Bruker AVANCE II光譜儀上，對於1 H NMR在500 MHz下及對於13 C NMR在126 MHz下操作，使用CDCl3 (氘化氯仿)或DMSO-d6 (氘化DMSO，二甲基-d6 亞碸)作為溶劑，記錄NMR光譜。化學位移(δ)係以相對於用作內參比之四甲基矽烷(TMS)或殘餘溶劑峰之百萬分率(ppm)進行報告。 使用自動化方法來獲得用星號指示之NMR位移，其中可存在殘餘溶劑及/或雜質，積分及化學位移可係不完全準確，信號可係寬且信雜比低且可與來自殘餘溶劑之信號重疊及多重性可被誤解。儘管如此，藉由該自動化方法所獲得之所有光譜均支持每種所分析化合物之結構。 表1中所說明之化合物係在文獻中進行描述且用作合成本發明化合物之中間體並如指示般提及。 表1 中間體之製備 中間體 1 步驟 a) 2- 硝基 -N-(2,2,2- 三氟乙基 ) 苯胺 (I-1a) 將DIPEA (1.6 mL，9.2 mmol，1.25 eq)及1-氟-2-硝基-苯(0.65 mL，6.15 mmol，0.83 eq)添加至2,2,2-三氟乙胺之HCl鹽(1.0 g，7.38 mmol，1 eq)含於DMF (8.4 mL)中的溶液。在80℃下攪拌混合物16小時，隨後倒入至檸檬酸水溶液(10%)中並攪拌5分鐘。用EtOAc (3 x 30 mL)萃取混合物並用鹽水(2 x 10 mL)清洗。經無水Na2 SO4 乾燥有機層，過濾並在減壓下濃縮。藉由使用20% EtOAc/己烷在矽膠(100至200網目)上進行管柱層析法純化所獲得之粗料，提供呈固體之標題化合物(0.84 g，51.7%)。步驟 b) N1-(2,2,2- 三氟乙基 ) 苯 -1,2- 二胺 (I-1b) 將Pd/C (50%水分，500 mg)添加至化合物I-1a (5.0 g，22.7 mmol)之乙醇溶液(50 mL)並在帕爾(Parr)振盪器中在室溫下在40 psi之氫氣壓力下攪拌4小時。通過矽藻土墊過濾反應混合物並在真空中濃縮濾液。藉由使用30% EtOAc含於己烷作為溶離液的管柱層析法(100至200網目矽膠)純化粗製化合物，提供標題化合物(2.8 g，65%)。步驟 c) 1-(2,2,2- 三氟乙基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -2(3H)- 酮 (I-1c) 在環境溫度下在氮氣氛下，將DIPEA (12.3 mL，70 mmol，3 eq)添加至經攪拌之化合物I-1b (4.5 g，23.5 mmol，1 eq)含於DCM (50 mL)中的溶液，其後接著添加CDI (6.1 g，37.7 mmol，1.6 eq)。攪拌反應混合物3小時，隨後用水稀釋並用DCM萃取。用鹽水清洗有機層，經無水Na2 SO4 乾燥並在減壓下濃縮。藉由使用40% EtOAc含於己烷進行矽膠(100至200網目)管柱層析法來純化所獲得之粗製化合物，提供呈固體之標題化合物(1.2 g，23%)。1 H NMR 400 MHz, DMSO-d6 δ 4.68-4.75 (q, J = 9.4 Hz, 2H), 7.01-7.10 (m, 3H), 7.21- 7.22 (m, 1H), 11.11 (s, 1H)。中間體 2 步驟 a) 2-(3- 硝基吡啶 -4- 基 ) 丙二酸 3- 乙 酯 1- 第三丁酯 (I-2a) 在0℃下在N2 氣氛下，將NaH (60%含於礦物油，8.3 g，209 mmol)添加至經攪拌之4-氯-3-硝基吡啶(11 g，69.6 mmol)含於THF (100 mL)中的溶液。在15℃下攪拌混合物1小時，隨後冷卻至0℃並逐滴添加丙二酸第三丁酯乙酯(14.5 g，76.5 mmol)含於THF (50 mL)之溶液。在15℃下攪拌所得反應混合物1小時並隨後用飽和NH4 Cl溶液中止。用水稀釋反應混合物並用EtOAc萃取。用水、鹽水清洗有機層，乾燥(Na2 SO4 )並在減壓下濃縮以獲得呈油狀物之粗製標題化合物(8 g)，其無需進一步純化即可用於下一步驟。步驟 b) 2-(3- 硝基吡啶 -4- 基 ) 乙酸乙酯 (I-2b) 在0℃下在N2 氣氛下，將TFA (25 mL)逐滴添加至經攪拌之I-2a (25 g，80.64 mmol)含於DCM (150 mL)的溶液並在60℃下攪拌所得混合物16小時。藉由揮發物完全蒸餾殆盡來濃縮反應混合物，並用冰冷水緩慢地稀釋。添加NaHCO3 水溶液並用EtOAc萃取混合物。隨後用水及鹽水清洗有機層，乾燥(Na2 SO4 )並在真空中濃縮。藉由使用25% EtOAc/己烷作為溶離液在矽膠(100至200網目)上進行管柱層析法純化所獲得之粗製化合物，獲得呈液體之標題化合物(12.5 g，74%)。MS (ES+) 211.0 [M+H]+ 。步驟 c) 2-(3- 胺基吡啶 -4- 基 ) 乙酸乙酯 (I-2c) 在氮氣下，將10% Pd/C (50%濕氣)添加至I-2b (1 g，4.7 mmol)含於甲醇(10 mL)之溶液。在氫氣氛(50 psi)下在環境溫度下在帕爾振盪器中，攪拌混合物4小時，隨後通過矽藻土過濾並在真空中濃縮濾液以獲得呈油狀物之標題化合物(550 mg，64%)，其無需進一步純化即可用於下一步驟。MS (ES+) 181.2 [M+H]+ 。步驟 d) 1H- 吡咯并 [2,3-c] 吡啶 -2(3H)- 酮鹽酸鹽 (I-2d) 將二異丙醚添加至經攪拌之I-2c (30 g，167 mmol)含於1.4N HCl水溶液的溶液並在環境溫度下攪拌所得混合物16小時。自反應混合物分離二異丙醚並用DCM清洗水性部分。收集水層並在真空中濃縮。使用乙酸乙酯研磨所獲得之粗製化合物並過濾以獲得呈固體之標題化合物(15 g，67%)。步驟 e) 1- 苄基螺 [ 哌啶 -4,3'- 吡咯并 [2,3-c] 吡啶 ]-2'(1'H)- 酮 (I-2e) 在-78℃下，歷時15分鐘將1M LiHMDS/ THF溶液(234 mL)添加至經攪拌之I-2d (11 g，82 mmol)含於THF (200 mL)的溶液。使所得反應混合物緩慢地加熱至0℃並在氮氣氛下在0℃下添加N-苄基-2-氯-N-(2-氯乙基)乙胺。隨後在回流下攪拌所得反應混合物12小時。用10% NH4 Cl水溶液中止反應混合物，用水稀釋並用EtOAc萃取有機組分。用水及鹽水清洗有機部分，乾燥(Na2 SO4 )並在減壓下濃縮以獲得呈淺棕色固體之粗製化合物。藉由使用5% MeOH/DCM進行矽膠(100至200網目)管柱層析法純化粗製化合物，獲得呈灰白色固體之化合物8 (3g，12%)。MS (ES+) 293.7 [M+H]+ 。步驟 f) 螺 [ 哌啶 -4,3'- 吡咯并 [2,3-c] 吡啶 ]-2'(1'H)- 酮 (I-2f) 在氮氣下，將10% Pd/C (50%濕氣)添加至I-2e (5 g，17 mmol)含於甲醇(80 mL)之溶液。在氫氣氛(50 psi，50℃)下在帕爾振盪器中，攪拌所得反應混合物15小時，隨後通過矽藻土過濾並在真空中濃縮濾液以獲得呈油狀物之粗製標題化合物(3 g，86%)。該粗製化合物無需進一步純化即可用於下一步驟中。MS (ES+) 204.3 [M+H]+ 。步驟 g) 2'- 側氧基 -1',2'- 二氫螺 [ 哌啶 -4,3'- 吡咯并 [2,3-c] 吡啶 ]-1- 甲酸第三丁酯 (I-2g) 在0℃下，將二碳酸二第三丁酯(3.9 g，17.2 mmol)添加至經攪拌之I-2f (3.5 g，17.2 mmol)含於甲醇(40 mL)的溶液並在環境溫度下攪拌混合物16小時。在真空中濃縮反應混合物並藉由使用5% MeOH/DCM進行進行矽膠(100至200網目)管柱層析法純化粗料，獲得呈固體之標題化合物(3.9 g，75%)。MS (ES+) 304.2 [M+H]+ 。中間體 3 步驟 a) 3-((2- 溴苯基 ) 胺甲醯基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁酯 (I-3a) 在23℃下，將1-(第三丁氧基羰基)氮雜環丁烷-3-甲酸(5.85 g，29.10 mmol，1 eq )添加至經攪拌之2-溴苯胺(5 g，29.42 mmol，1 eq)及DMAP (4.6 g，37.5 mmol，1.3 eq)含於DCM (83 mL)的溶液，其後接著添加EDAC•HCl (7.24 g，37.93 mmol，1.3 eq)，並在環境溫度下攪拌所得反應混合物12小時。隨後用10%檸檬酸水溶液、水、飽和Na2 CO3 水溶液、鹽水清洗反應混合物，並用DCM萃取有機組分。經無水Na2 SO4 乾燥有機層並在減壓下蒸發以獲得粗製化合物。藉由使用15% EtOAc含於己烷作為溶離液進行矽膠(100至200網目)管柱層析法純化該粗製化合物，獲得呈灰白色固體之標題化合物(6 g，57.6%)。步驟 b) 3-((2- 溴苯基 )(4- 甲氧基苄基 ) 胺甲醯基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁酯 (I-3b) 將K2 CO3 (7.24 g，50.72 mmol，3 eq)添加至經攪拌之化合物I-3a (6 g，16.9 mmol，1 eq)及1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(4.02 g，25.7 mmol)含於乙腈(80 mL)的溶液並在回流下攪拌所得反應混合物12小時。過濾反應混合物並用乙腈清洗固體殘餘物。在真空中濃縮濾液並用己烷/乙酸乙酯(30:1)研磨粗產物，提供呈灰白色固體之標題化合物(6.5g，81.25%)。步驟 c) 1'-(4- 甲氧基苄基 )-2'- 側氧基螺 [ 氮雜環丁烷 -3,3'- 吲哚啉 ]-1- 甲酸第三丁酯 (I-3c) 將Pd(OAc)2 ( 0.0071 g，0.03 mmol，0.025 eq)及PCy3 (0.0088 g，0.03 mmol，0.025 eq)添加至經攪拌、經氬氣脫氣之化合物I-3b (0.5 g，1.27 mmol，1 eq)及t BuONa (0.182 g，1.9mmol，1.5 eq)含於二噁烷(4 mL)的溶液並進一步用氬氣使所得混合物脫氣5分鐘。隨後在微波反應器中在120℃下在微波輻照下攪拌反應混合物1小時。隨後通過矽藻土過濾反應混合物並在減壓下濃縮濾液以獲得粗製物塊，使用水及鹽水對其進行清洗。將有機組分萃取至EtOAc中並經無水硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮至乾燥。隨後使用7% EtOAc-己烷作為溶離液在矽膠(230至400網目)重力管柱上純化粗料，提供標題化合物。步驟 d) 螺 [ 氮雜環丁烷 -3,3'- 吲哚啉 ]-2'- 酮 (I-3d) 將CF3 SO3 H (0.20 mL，2.28 mmol，3 eq)添加至經攪拌之化合物I-3c (0.3 g，0.76 mmol，1 eq)含於TFA (1.2mL)的溶液並在23℃下攪拌所得混合物12小時。隨後在減壓下濃縮反應混合物並使殘餘物溶解於水中並用DCM清洗。使水自水層中完全蒸餾殆盡以獲得標題化合物之對應鹽，其係直接用於下一步驟。步驟 e) 2'- 側氧基螺 [ 氮雜環丁烷 -3,3'- 吲哚啉 ]-1- 甲酸甲酯 (I-3e) 在0℃下，將TEA (0.404 mL 2.89 mmol，3 eq)及氯甲酸甲酯(0.075 mL，0.95 mmol，1 eq)添加至經攪拌之化合物I-3d (0.167 g，0.96 mmol，1 eq)含於DMF的溶液，並在室溫下攪拌所得反應混合物4小時。隨後用水稀釋反應混合物，並用乙酸乙酯萃取有機組分。用鹽水清洗有機層並經無水硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮以獲得粗製標題化合物。步驟 f) 2'- 側氧基螺 [ 氮雜環丁烷 -3,3'- 吲哚啉 ]-1- 甲酸第三丁酯 (I-3f) 在0℃下，將K2 CO3 (2.6 g，18.96 mmol，3 eq)、THF (30 mL)及(Boc)2 O (1.4 mL，6.32 mmol，1 eq)添加至經攪拌之化合物I-3d (1.1 g，6.32 mmol，1 eq)含於水(50 mL)的溶液並隨後在環境溫度下攪拌12小時。用EtOAc稀釋反應混合物，並用鹽水清洗，經無水Na2 SO4 乾燥並在減壓下濃縮以獲得粗料，使用戊烷及乙醚對其進行研磨以獲得呈固體之標題化合物(1 g，58%)。MS (ES-) 273.2 [M-H]- 。中間體 4 1-( 甲基磺醯基 ) 螺 [ 氮雜環丁烷 -3,3'- 吲哚啉 ]-2'- 酮 (I-4) 在0℃下，將三乙胺(2.6 mL)及甲磺醯氯(0.48 mL)添加至經攪拌之I-3d (1.8 g)含於DMF (15 mL)的溶液。在0℃下攪拌所得混合物1小時，然後用冰水稀釋並攪拌10分鐘，形成固體並過濾並乾燥，以獲得呈固體之標題化合物(480 mg，30%)。MS (ES+) 253.14 [M+H]+ 。中間體 5 螺 [ 環丁 烷 -1,3'- 吲哚啉 ]-2',3- 二酮 (I-5) 在室溫於氮氣下，將TEA (1.48 mL，10.6 mol)添加至經攪拌之3-胺基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮(1.0 g，5.3 mmol，如WO2014/060411中所述般製得)含於THF (30 mL)的溶液。使反應混合物冷卻至0℃，隨後添加氯甲酸甲酯(493 μl，6.38 mmol)。在室溫下攪拌所得反應混合物1小時，用水(100 mL)稀釋，用EtOAc (2 x 200 mL)萃取。用水(100 mL)及飽和碳酸氫鹽溶液(50 mL)清洗經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由進行矽膠管柱層析法(溶離液1% MeOH含於DCM)純化粗料以提供呈固體之標題化合物(700 mg，49%)。MS (ES+) 247.20 [M+H]+ 。中間體 6 (1-(2'- 側氧基螺 [ 氮雜環丁烷 -3,3'- 吲哚啉 ]-1- 基羰基 ) 環丙基 ) 胺基甲酸第三丁酯 (I-6) 在室溫下，將EDAC (1.20 g，6.24 mmol)、HOBt (0.960 g，6.24 mmol)、Et3 N (2.1 mL，20.8 mmol)及I-3d (1.50 g，5.20 mmol)添加至經攪拌之1-((第三丁氧基羰基)胺基)環丙烷甲酸(1.36 g，6.77 mmol)含於DMF (20 mL)的溶液。在室溫下攪拌所得反應混合物16小時，隨後用水(30 mL)稀釋並用EtOAc (2 x 30 mL)萃取。用水(3 x 50 mL)清洗有機層，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並在減壓下濃縮以提供呈固體之標題化合物(800 mg，41%)。MS (ES+) 358.26 [M+H]+ 。中間體 7 步驟 a) 2'- 側氧基 -1',2'- 二氫螺 [ 哌啶 -4,3'- 吡咯并 [2,3-c] 吡啶 ]-1- 甲酸甲酯 (I-7) 將TEA (1 mL，7.38 mmol，3 eq)添加至經攪拌之化合物I-2f (0.5 g，2.46 mmol，1 eq)含於THF (3 mL)的溶液，其後接著添加氯甲酸甲酯(0.2 mL，2.46 mmol，1 eq)。在環境溫度下攪拌混合物16小時，隨後用水稀釋並將有機組分萃取至乙酸乙酯中並用水及鹽水清洗。經無水Na2 SO4 乾燥有機層並在減壓下濃縮。藉由使用5% MeOH含於DCM進行矽膠(100至200網目)管柱層析法純化所獲得之粗產物以獲得呈固體之標題化合物(250 mg，39%)。MS (ES+) 262.1 [M+H]+ 。中間體 8 步驟 a) 4- 碘 -3- 甲基異喹啉 (I-8a) 將N-碘代琥珀醯亞胺(5.7 g，25.3 mmol)添加至經攪拌之7-氯-3-甲基異喹啉(4.80 g，20.8 mmol)含於乙酸(50 mL)的溶液。在80℃下加熱混合物3天，隨後冷卻至室溫並用飽和氫氧化鈉溶液(100 mL)中止反應並使用乙酸乙酯(2 x 300 mL)萃取。用飽和硫代硫酸鈉溶液(100 mL)清洗經合併之有機相，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由使用10% EtOAc含於石油醚溶離在矽膠上進行管柱層析法純化所獲得之粗製化合物。收集純溶離份並在減壓下濃縮以提供標題化合物(4 g，62%)。藉由1 H NMR確認結構。步驟 b) 4- 溴 -3-( 溴甲基 )-7- 氯異喹啉 (I-8b) 在室溫於氮氣下，將偶氮二異丁腈(425 mg)及N-溴代琥珀醯亞胺(9.3 g)添加至經攪拌之化合物I-8a (4 g)含於CCl4 (400 mL)的溶液。使所得反應混合物在回流下18小時，隨後冷卻至室溫。添加Na2 S2 O3 飽和溶液(100 mL)並用DCM (2 x 250 mL)萃取混合物。經硫酸鈉乾燥經合併之有機相，過濾並在減壓下濃縮。藉由使用15-20% EtOAc含於石油醚溶離進行矽膠管柱層析法純化粗產物以提供連同不可分離之副產物的標題化合物(2.1 g)。該物質無需進一步純化即可按原樣用於下一步驟。中間體 9 步驟 a) N-(3- 氟苄基 )-1,1- 二甲氧基丙 -2- 胺 (I-9a) 在室溫下，將丙酮醛二甲縮醛(28.3 g)添加至經攪拌之(3-氟苯基)甲胺(20.0 g)含於1,2-二氯乙烷(800 mL)的溶液，其後接著添加三乙醯氧基硼氫化鈉(67.7 g)，攪拌混合物16小時，隨後添加2N NaOH (100 mL)水溶液並攪拌混合物直至有機層幾乎澄清。分層，用DCM (2 x 50 mL)萃取水層。經Na2 SO4 乾燥經合併之有機物，過濾並在減壓下濃縮以獲得粗製標題化合物(32 g)。MS (ES+) 228.17 [M+H]+ 。步驟 b) 7- 氟 -3- 甲基異喹啉 (I-9b) 在＜5℃下，將N-(3-氟苄基)-1,1-二甲氧基丙-2-胺(32 g，141 mmol)逐滴添加至氯磺酸(96.5 mL，1.41 mmol)。將混合物加熱至100℃持續10分鐘，隨後冷卻並倒入至冰(700 g)中。用MTBE (700 mL)清洗混合物，使水層冷卻至5℃並用50% NaOH水溶液(400 mL)鹼化至pH為14。使用DCM (2 x 100 mL)萃取水層。經Na2 SO4 乾燥經合併之有機層，過濾並減壓下濃縮以獲得粗製標題化合物(11 g，34%)。MS (ES+) 162.09 [M+H]+ 。步驟 c) 7- 氟 -4- 碘 -3- 甲基異喹啉 (I-9c) 將N-碘代琥珀醯亞胺(8.38 g)添加至經攪拌之I-9b (5 g)含於乙酸(50 mL)的溶液。使反應混合物在80℃下加熱3天，隨後冷卻至室溫。添加氫氧化鈉溶液(150 mL)並用乙酸乙酯(2 x 200 mL)萃取混合物。用飽和硫代硫酸鈉溶液(100 mL)清洗經合併之有機相，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由使用10% EtOAc含於石油醚溶離的矽膠上管柱層析法純化所獲得之粗製化合物。收集純溶離份並在減壓下濃縮以提供標題化合物(2.3 g，33%)。MS (ES+) 288.01 [M+H]+ 。步驟 d) 4- 溴 -3-( 溴甲基 )-7- 氟異喹啉 (I-9d) 在室溫於氮氣下，將偶氮二異丁腈(343 mg)及N-溴代琥珀醯亞胺(7.44 g)添加至經攪拌之化合物I-9c (3.0 g，10.4 mmol)含於CCl4 (300 mL)的溶液。在回流下攪拌所得混合物18小時，隨後冷卻至室溫。添加Na2 S2 O7 溶液(100 mL)並用DCM (2 x 250 mL)萃取混合物。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾並在減壓下濃縮。將所獲得之粗產物與先前製得之批次合併並藉由使用15至20% EtOAc含於石油醚溶離的二氧化矽上管柱層析法來純化。收集純溶離份並在減壓下濃縮以提供標題化合物。中間體 10 步驟 a) 3-((4- 溴吡啶 -3- 基 ) 胺甲醯基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁酯 (I-10a) 將DMAP (4.64 g，38.0 mmol)及EDAC•HCl (7.27 g，38.0 mmol)添加至3-胺基-4-溴吡啶(5.05 g，29.2 mmol)及N-boc-氮雜環丁烷-3-甲酸(6.17 g，30.6 mmol)含於無水DCM (100 mL)之溶液。在室溫下攪拌混合物三天，隨後用EtOAc稀釋並用水及鹽水清洗兩次。用EtOAc萃取水相一次並經硫酸鈉乾燥經合併之有機相並在減壓下濃縮。藉由使用0至3% MeOH含於DCM溶離的矽膠管柱層析法單離產物，提供標題化合物(9.6 g，92%)。MS (ES+) 356.2及358.2 [M+H]+ 。步驟 b) 3-((4- 溴吡啶 -3- 基 )(2,4- 二甲氧基苄基 ) 胺甲醯基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁酯 (I-10b) 將碳酸銫(1.63 g，50.0 mmol)添加至I-10a (7.12 g，20.0 mmol)含於無水DMF (25 mL)之溶液並在室溫下攪拌混合物30分鐘。添加1-(氯甲基)-2,4-二甲氧基苯(8.77 g，47.0 mmol)含於苯(~10 mL)之溶液並在室溫下攪拌混合物兩小時。添加水並用乙酸乙酯萃取混合物三次。用鹽水清洗有機相，經硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。藉由使用DCM及10至50% EtOAc溶離的矽膠管柱層析法純化產物，提供標題化合物(10.1 g，79%)。步驟 c) 1'-(2,4- 二甲氧基苄基 )-2'- 側氧基 -1',2'- 二氫螺 [ 氮雜環丁烷 -3,3'- 吡咯并 [2,3-c] 吡啶 ]-1- 甲酸第三丁酯 (I-10c) 在氬氣下，將第三丁醇鈉(2.28 g，23.7 mmol)、乙酸鈀(II) (355 mg，1.58 mmol)及三環己基膦(443 mg，1.58 mmol)添加至I-10b含於無水二噁烷(85 mL)之溶液。在氬氣下在95℃下攪拌混合物兩小時，隨後冷卻至室溫並添加至飽和氯化銨溶液。用DCM萃取混合物四次並經硫酸鈉乾燥有機相並在減壓下濃縮。藉由使用DCM及20至60% EtOAc溶離的矽膠管柱層析法單離產物，提供標題化合物(6.72 g，80%)。MS (ES+) 426.4 [M+H]+ 。步驟 d) 2'- 側氧基 -1',2'- 二氫螺 [ 氮雜環丁烷 -3,3'- 吡咯并 [2,3-c] 吡啶 ]-1- 甲酸第三丁酯 (I-10d) 將I-10c (3.22 g，7.58 mmol)含於乙腈(80 mL)之溶液添加至硝酸鈰銨(3.29 g)含於水(40 mL)之冰冷溶液。在室溫下攪拌反應混合物兩小時，隨後添加額外硝酸鈰銨(1,64 g)並在室溫下再攪拌混合物兩小時。添加5%碳酸鉀溶液(400 mL)並用乙酸乙酯萃取混合物四次。經硫酸鈉乾燥有機相並在減壓下濃縮。藉由使用DCM及2至8% MeOH溶離的矽膠管柱層析法單離產物，提供標題化合物(1.05 g，50%)。MS (ES+) 276.3 [M+H]+ 。中間體 11 步驟 a) 3-((4- 溴吡啶 -3- 基 ) 胺甲醯基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁酯 (I-11a) 將N-碘代琥珀醯亞胺(168 mg)添加至經攪拌之6-氟-3-甲基異喹啉(100 mg)含於乙酸(3 mL)的溶液。在80℃下加熱反應混合物3天，隨後冷卻至室溫。添加飽和氫氧化鈉溶液(20 mL)並用EtOAc (2 x 20 mL)萃取混合物。用飽和硫代硫酸鈉溶液(10 mL)清洗經合併之有機相，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由使用10% EtOAc含於石油醚溶離的在矽膠上管柱層析法純化所獲得之粗製化合物。收集純溶離份並在減壓下濃縮以提供標題化合物(30 mg，14%)。MS (ES+) 287.97 [M+H]+ 。步驟 b) 6- 氟 -3- 甲基 -4-( 嘧啶 -5- 基 ) 異喹啉 (I-11b) 在氬氣下，將嘧啶-5-基二羥基硼酸(237 mg，1.92 mmol)及碳酸鈉(554 mg，5.22 mmol)添加至化合物I-11a (500 mg，1.74 mmol)含於1,2-二甲氧基乙烷(20 mL)及水(10 mL)之溶液。用氬氣使反應混合物脫氣15分鐘，隨後在氬氣下在室溫下添加與DCM錯合之[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯鈀(II)(127 mg，0.174 mmol)。在100℃下在密封容器中攪拌反應混合物16小時，隨後冷卻至室溫。添加水(30 mL)並用乙酸乙酯(2 x 50 mL)萃取混合物。經硫酸鈉乾燥有機相，過濾並濃縮。藉由使用30% EtOAc含於石油醚溶離的在二氧化矽上管柱層析法純化所獲得之粗製化合物以提供標題化合物(300 mg)。MS (ES+) 240.23 [M+H]+ 。步驟 c) 3-( 溴甲基 )-6- 氟 -4-( 嘧啶 -5- 基 ) 異喹啉 (I-11c) 在室溫於N2 下，將N-溴代琥珀醯亞胺(0.123 g)及偶氮-異-丁腈(15 mg)添加至經攪拌之化合物I-11c (150 mg)含於CCl4 (30 mL)的溶液。在回流下攪拌反應混合物3小時，隨後添加硫代硫酸鈉之飽和溶液(10 mL)並用DCM (2 x 30 mL)萃取混合物。用鹽水(10 mL)清洗經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮。所獲得之粗料無需進一步純化即可用於以下步驟中。中間體 12 步驟 a) 4- 溴 -3-( 溴甲基 )-7-( 三氟甲基 ) 異喹啉 (I-12a) 根據中間體9中所述之步驟，自(3-(三氟甲基)苯基)甲胺(10 g，57.1 mmol)製備標題化合物。產率3.8 %。MS (ES+) 369.85 [M+H]+ 。步驟 b) 1'-((4- 溴 -7-( 三氟甲基 ) 異喹啉 -3- 基 ) 甲基 )-2'- 側氧基 -1',2'- 二氫螺 [ 氮雜環丁烷 -3,3'- 吡咯并 [2,3-c] 吡啶 ]-1- 甲酸第三丁酯 (I-12b) 在室溫於氮氣下，將碳酸銫(2.35 g，7.21 mmol)添加至經攪拌之化合物I-10d (0.495 g，1.80 mmol)含於乙腈(20 mL)的溶液。攪拌所得懸浮液15分鐘，隨後添加化合物I-12a (0.85 g，1.80 mmol)並在室溫下攪拌懸浮液4小時。用5% MeOH含於DCM (40 mL)稀釋反應混合物並用水(2 X 8 mL)清洗。用鹽水(10 mL)清洗有機相，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由使用5% MeOH含於DCM溶離的在矽膠上管柱層析法來純化粗製化合物以提供呈固體之標題化合物(0.720 g，70%)。MS (ES+) 565.05 [M+H]+2 。步驟 c) 2'- 側氧基 -1'-((4-( 嘧啶 -5- 基 )-7-( 三氟甲基 ) 異喹啉 -3- 基 ) 甲基 )-1',2'- 二氫螺 [ 氮雜環丁烷 -3,3'- 吡咯并 [2,3-c] 吡啶 ]-1- 甲酸第三丁酯 (I-12c) 在微波小瓶中，將化合物I-12b (250 mg，0.32 mmol)、嘧啶-5-基二羥基硼酸(44.00 mg，0.36 mmol)及碳酸鈉(84.00 mg，0.79 mmol)溶於1,2-二甲氧基乙烷(6 mL)及水(0.7 mL)中。用氬氣淨化所得懸浮液5分鐘，隨後添加[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]氯化鈀(II)•CH2 Cl2 (12 mg，0.016 mmol)並用氬氣淨化混合物5分鐘。藉由微波輻照使所得混合物在120℃下加熱90分鐘。用水(15 mL)稀釋反應混合物並用EtOAc (2 x 20 mL)萃取。用EtOAc (2 X 10 mL)清洗水層。使用鹽水(10 mL)清洗經合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。使所獲得之粗料與該相同化合物之另一批次合併並藉由使用5% MeOH含於DCM溶離的矽膠管柱層析法純化以提供呈固體之標題化合物。MS (ES+) 563.19 [M+H]+。步驟 d) 1'-((4-( 嘧啶 -5- 基 )-7-( 三氟甲基 ) 異喹啉 -3- 基 ) 甲基 ) 螺 [ 氮雜環丁烷 -3,3'- 吡咯并 [2,3-c] 吡啶 ]-2'(1'H)- 酮 (I-12d) 在0℃於氮氣下，將TFA (1.5 mL，9.47 mmol)添加至經攪拌之化合物I-12c (0.25 g，0.438 mmol)含於DCM (5 mL)的溶液。在0℃下攪拌溶液2小時，隨後允許達到室溫。添加水(30 mL)並用EtOAc (2 x 50 mL)萃取懸浮液。用鹽水(20 mL)清洗經合併之有機相，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由使用15% MeOH含於DCM溶離的在矽膠上管柱層析法來純化所獲得之粗料，提供呈固體之標題化合物(135 mg，59%)。MS (ES+) 463.14 [M+H]+ 。中間體 13 步驟 a) 5- 甲基 -2-(3-(( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 氧基 ) 丙 -1- 炔 -1- 基 ) 苯甲醛 (I-13a) 將2-(丙-2-炔-1-基氧基)四氫-2H-哌喃(1.15 g)添加至經攪拌之2-碘-5-甲基苯甲醛(1 g)含於三乙胺(50 mL)及DMF (10 mL)的溶液。用氬氣淨化溶液10分鐘，隨後添加Pd(PPh3 )2 Cl2 (30 mg)及碘化銅(I) (15 mg)。用氬氣使反應混合物脫氣15分鐘，並隨後在80℃下在氬氣氛下加熱3小時。將反應混合物倒入至冰冷水(120 mL)中並用EtOAc (2 x 120 mL)萃取。用水(300 mL)及鹽水(500 mL)清洗經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由使用以3% EtOAc含於石油醚溶離的矽膠之管柱層析法純化所獲得之粗製化合物。收集適當溶離份並在減壓下濃縮以獲得呈固體之標題化合物(850 mg，79%)。MS (ES+) 259.1 [M+H]。步驟 b) (4- 碘 -7- 甲基異喹啉 -3- 基 ) 甲醇 N- 氧化物 (I-13b) 將羥胺鹽酸鹽(345 mg)及吡啶(0.5 mL)添加至I-13a (850 mg)含於乙醇(20 mL)之溶液並在室溫下攪拌反應混合物30分鐘。添加碘(2.5 g)並在室溫下攪拌反應混合物2小時，隨後濃縮。將所得殘餘物倒入至水(50 mL)中並用EtOAc (2 x 50 mL)萃取。用硫代硫酸鈉(200 mL)清洗經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，提供呈固體之標題化合物(800 mg，67%)。MS (ES+) 316.1 [M+H]。步驟 c) (7- 甲基 -4-( 嘧啶 -5- 基 ) 異喹啉 -3- 基 ) 甲醇 (I-13c) 用氬氣淨化經攪拌之I-13b (800 mg)、嘧啶-5-基二羥基硼酸(685 mg)及碳酸鈉(702 mg)含於1,2-二甲氧基乙烷(36 mL)及水(4 mL)的溶液10分鐘，隨後添加[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]氯化鈀(II)•CH2 Cl2 (165 mg)並再次用氬氣淨化溶液10分鐘。在密封管中在120℃下攪拌反應混合物16小時，隨後通過矽藻土過濾並在真空中濃縮濾液。藉由使用以3%甲醇含於DCM溶離的矽膠之管柱層析法來純化所獲得之粗料，提供呈固體之標題化合物(300 mg，42%)。MS (ES+) 268.2 [M+H]。步驟 d) 3-( 氯甲基 )-7- 甲基 -4-( 嘧啶 -5- 基 ) 異喹啉 (I-13d) 在0℃下，將PCl3 (0.6 mL)添加至經攪拌之化合物I-13c (300 mg)含於DCM (10 mL)的溶液。在40℃下攪拌反應混合物2小時，隨後在真空下濃縮。添加碳酸氫鈉溶液並用DCM (2 x 20 mL)萃取混合物。經無水硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾並在減壓下濃縮，提供呈固體之粗製標題化合物(190 mg，66 %)。MS (ES+) 270.13 [M+H]。步驟 e) 1'-((7- 甲基 -4-( 嘧啶 -5- 基 ) 異喹啉 -3- 基 ) 甲基 ) 螺 [ 氮雜環丁烷 -3,3'- 吡咯并 [2,3-c] 吡啶 ]-2'(1'H)- 酮 (I-13e) 在室溫下，將碳酸銫(510 mg，1.56 mmol)添加至經攪拌之I-10d (160 mg，0.519 mmol)含於MeCN (10 mL)的溶液。攪拌溶液30分鐘，隨後添加I-13d (200 mg，0.519 mmol)並在室溫下攪拌混合物16小時。添加水(50 mL)並用EtOAc (2 x 50 mL)萃取混合物。經硫酸鈉乾燥經合併之有機相，過濾並在減壓下濃縮。將所獲得之化合物溶解於DCM (5 mL)中，在0℃於氮氣下添加TFA (0.5 mL，3.49 mmol)。在0℃下攪拌所得溶液2小時，隨後在減壓下濃縮，提供呈固體之標題化合物(180 mg，34%)。MS (ES+) 409.22 [M+H]。中間體 14 步驟 a) 1'-((4- 溴異喹啉 -3- 基 ) 甲基 )-2'- 側氧基 -1',2'- 二氫螺 [ 哌啶 -4,3'- 吡咯并 [2,3-c] 吡啶 ]-1- 甲酸第三丁酯 (I-14a) 在真空下加熱碳酸銫(1.62 g，4.98 mmol) 5分鐘，隨後允許冷卻至室溫並用氮氣沖洗燒瓶。添加MeCN (10 mL)及I-2g (504 mg，1.66 mmol)並在室溫下攪拌溶液30分鐘，隨後逐滴添加4-溴-3-(溴甲基)異喹啉(500 mg，1.66 mmol)。攪拌反應混合物18小時，隨後添加水(5 mL)並藉由蒸發移除MeCN並用EtOAc稀釋所得漿液。分離各相並用鹽水及(Na2 SO4 )清洗有機相，過濾並濃縮。藉由使用EtOAc溶離的在矽膠上管柱層析法來純化所獲得之粗料，提供標題化合物(759 mg，87%)。MS (ES+) 523.10及525.09 [M+H]+ 。步驟 b) 2'- 側氧基 -1'-((4-( 嘧啶 -5- 基 ) 異喹啉 -3- 基 ) 甲基 )-1',2'- 二氫螺 [ 哌啶 -4,3'- 吡咯并 [2,3-c] 吡啶 ]-1- 甲酸第三丁酯 (I-14b) 用氬氣淨化經攪拌之化合物I-14a (560 mg，1.07 mmol)、嘧啶-5-基二羥基硼酸(199 mg，1.60 mmol)及碳酸鈉(283 mg)含於1,2-二甲氧基乙烷(10 mL)及水(5 mL)的溶液5分鐘。添加[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]氯化鈀(II)•CH2 Cl2 (78.3 mg)並再次使用氬氣淨化反應混合物10分鐘。攪拌反應混合物並藉由微波輻照在100℃下加熱1小時，隨後通過矽藻土過濾。用水(20 mL)稀釋濾液並用乙酸乙酯(2 X 20 mL)萃取，經硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾並在減壓下濃縮。藉由在二氧化矽上並使用4% MeOH含於DCM溶離的管柱層析法來純化所獲得之粗料。收集含有所需產物之溶離份並在減壓下濃縮以提供呈固體之標題化合物(450 mg，72%)。MS (ES+) 523.5 [M+H]+ 。步驟 b) 1'-((4-( 嘧啶 -5- 基 ) 異喹啉 -3- 基 ) 甲基 ) 螺 [ 哌啶 -4,3'- 吡咯并 [2,3-c] 吡啶 ]-2'(1'H)- 酮 (I-14c) 在0℃下，將TFA (1.97 mL)添加至經攪拌之化合物I-14b (450 mg)含於DCM (20 mL)的溶液。在室溫下攪拌所得混合物5小時，隨後在減壓下濃縮，用飽和碳酸氫鈉溶液鹼化並用DCM (4 x 20 mL)萃取。經Na2 SO4 乾燥經合併之有機層，過濾並濃縮以提供呈固體之標題化合物(350 mg，93%)。MS (ES+) 423.3 [M+H]+ 。中間體 15 步驟 a) 1'-((4- 溴 -7- 氟異喹啉 -3- 基 ) 甲基 )-2'- 側氧基 -1',2'- 二氫螺 [ 哌啶 -4,3'- 吡咯并 [2,3-c] 吡啶 ]-1- 甲酸第三丁酯 (I-15a) 根據實例2步驟b中所述之方法使化合物I-9d (946 mg，2.97 mmol)與I-2g (900 mg，2.97 mmol)反應，提供標題化合物(900 mg，54%)。MS (ES+) 541.2 [M+H]+ 。步驟 b) 1'-((7- 氟 -4-( 嘧啶 -5- 基 ) 異喹啉 -3- 基 ) 甲基 )-2'- 側氧基 -1',2'- 二氫螺 [ 哌啶 -4,3'- 吡咯并 [2,3-c] 吡啶 ]-1- 甲酸第三丁酯 (I-15b) 在氬氣下，將嘧啶-5-基二羥基硼酸(274 mg)及碳酸鈉(626 mg)添加至經攪拌之化合物I-15a (800 mg)含於1,2-二甲氧基乙烷(20 mL)及水(10 mL)的溶液。用氬氣使反應混合物脫氣5分鐘，隨後在氬氣下在室溫下添加與DCM錯合之[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯鈀(II) (241mg)。在密封管中在80℃下攪拌反應混合物6小時，隨後冷卻至室溫。添加水(100 mL)並用乙酸乙酯(2 X 250 mL)萃取混合物。經硫酸鈉乾燥有機相，過濾並濃縮。藉由使用30至40%乙酸乙酯含於石油醚溶離的在矽膠上管柱層析法純化連同先前製備之相同化合物批次的所獲得之粗料。合併純溶離份並在減壓下濃縮，提供標題化合物。MS (ES+) 541.5 [M+H]+ 。步驟 c) 1'-((7- 氟 -4-( 嘧啶 -5- 基 ) 異喹啉 -3- 基 ) 甲基 ) 螺 [ 哌啶 -4,3'- 吡咯并 [2,3-c] 吡啶 ]-2'(1'H)- 酮 (I-15c) 在0℃下，將TFA (2.5 mL)添加至經攪拌之化合物I-15b (600 mg，1.11 mmol)含於DCM (20 mL)的溶液。在室溫下攪拌混合物18小時，隨後添加水並分層。用DCM (3 x 50 mL)清洗水層，隨後用飽和碳酸氫鈉溶液鹼化並用DCM (4 x100 mL)萃取。經Na2 SO4 乾燥經合併之有機層，過濾並濃縮，提供呈固體之標題化合物(380 mg，74%)。MS (ES+) 441.3 [M+H]+ 。中間體 16 步驟 a) 1'-((4- 溴異喹啉 -3- 基 ) 甲基 )-2'- 側氧基螺 [ 氮雜環丁烷 -3,3'- 吲哚啉 ]-1- 甲酸第三丁酯 (I-16a) 在室溫下攪拌化合物I-3f (449 mg，1.64 mmol)及碳酸銫(1.60 g，4.91 mmol)含於乙腈(10 mL)之溶液15分鐘，隨後額外分批添加化合物A-1 (493 mg，1.64 mmol)。在室溫下攪拌溶液16小時，在真空中濃縮並藉由使用梯度之庚烷:EtOAC溶離的在二氧化矽上管柱層析法純化粗產物，提供標題化合物(750 mg，93%)。MS (ES+) 496.1 [M+H]+ 。步驟 b) 1'-((4-( 嘧啶 -5- 基 ) 異喹啉 -3- 基 ) 甲基 ) 螺 [ 氮雜環丁烷 -3,3'- 吲哚啉 ]-2'- 酮 (I-16b) 將化合物I-16a (191 mg，0.386 mmol)、嘧啶-5-基二羥基硼酸(71.8 mg，0.580 mmol)、K2 CO3 (214 mg，1.54 mmol)及PdCl2 (PPh3 )2 (27.1 mg，0.039 mmol)溶解於MeCN中，密封反應容器，隨後藉由微波輻照加熱至130℃持續1小時。濾出固體並濃縮溶液。藉由使用梯度之MeOH含於DCM的二氧化矽層析法純化粗料。收集適當溶離份，濃縮並溶解於DCM (3 mL)中。添加TFA (0.5 mL)並攪拌溶液1小時，隨後在真空中濃縮並自甲苯共蒸發兩次，提供呈固體之標題化合物TFA鹽(90 mg，59%)。MS (ES+) 394.3。中間體 17 步驟 a) 1'-((4- 溴異喹啉 -3- 基 ) 甲基 )-2'- 側氧基 -1',2'- 二氫螺 [ 氮雜環丁烷 -3,3'- 吡咯并 [2,3-c] 吡啶 ]-1- 甲酸第三丁酯 (I-17a) 如中間體16步驟a所述般，使化合物A1 (107 mg，0.356 mmol)與I-10d (140 mg，0.356 mmol)反應，提供標題化合物(170 mg，96%)。MS (ES+) 495.2。步驟 b) 1'-((4-( 嘧啶 -5- 基 ) 異喹啉 -3- 基 ) 甲基 ) 螺 [ 氮雜環丁烷 -3,3'- 吡咯并 [2,3-c] 吡啶 ]-2'(1'H)- 酮 (I-17b) 在氬氣下，將嘧啶-5-基二羥基硼酸(33.6 mg，0.271 mmol)、碳酸氫鈉(42.7 mg，0.509 mmol)及[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯鈀(II) (12.4 mg，0.017 mmol)添加至I-17a (84 mg，0.170 mmol)含於二噁烷(2 mL)、DMF (0.5 mL)、水(0.3 mL)之溶液。用氬氣淨化混合物並藉由微波輻照在120℃下加熱1小時。將反應添加至飽和氯化銨溶液並用DCM萃取四次。經硫酸鈉乾燥有機相並在減壓下濃縮。藉由使用DCM及2至6%甲醇溶離的矽膠管柱層析法單離產物。使殘餘物溶解於DCM (6 mL)中，添加TFA並在室溫下攪拌溶液1小時，隨後在減壓下濃縮。藉由C18 HPLC純化產物，提供標題化合物(51 mg，37%)。MS (ES+) 453.4。中間體 18 步驟 a) 1-((6- 氟 -4-( 嘧啶 -5- 基 ) 異喹啉 -3- 基 ) 甲基 )-2- 側氧基螺 [ 吲哚啉 -3,4'- 哌啶 ]-1'- 甲酸第三丁酯 (I-18a) 在室溫於氮氣下，將碳酸銫(1.29 mg)添加至經攪拌之化合物I-2g (400 mg)含於乙腈(20 mL)的溶液。在室溫攪拌反應混合物15分鐘，隨後添加化合物I-11c (503 mg)並繼續攪拌3小時。濃縮反應化合物，添加水並用乙酸乙酯(2 x 20 mL)萃取混合物，經Na2 SO4 乾燥有機層並在真空中濃縮。藉由使用3% MeOH含於DCM溶離的在矽膠上管柱層析法來純化所獲得之殘餘物，提供呈固體之標題化合物(232 mg，18%)。MS (ES+) 541.3 [M+H]+ 。步驟 b) 1-((6- 氟 -4-( 嘧啶 -5- 基 ) 異喹啉 -3- 基 ) 甲基 ) 螺 [ 吲哚啉 -3,4'- 哌啶 ]-2- 酮 (I-18b) 在0℃下，將TFA (2.5 mL)添加至經攪拌之化合物I-18a (600 mg，1.11 mmol)含於DCM (20 mL)的溶液。在室溫下攪拌混合物1小時，隨後添加水(100 mL)並分層。用DCM (3 x 50 mL)清洗水層，隨後用飽和碳酸氫鈉溶液鹼化並用DCM (4 x100 mL)萃取。經Na2 SO4 乾燥經合併之有機層，過濾並濃縮以提供呈固體之標題化合物(400 mg，60%)。MS (ES+) 441.3 [M+H]+ 。中間體 19 步驟 a) 1'-((4- 溴 -7- 氯異喹啉 -3- 基 ) 甲基 )-2'- 側氧基 -1',2'- 二氫螺 [ 哌啶 -4,3'- 吡咯并 [2,3-c] 吡啶 ]-1- 甲酸第三丁酯 (I-19a) 將碳酸銫(2.1g，6.45 mmol)添加至I-2g (633 mg，2.09 mmol)含於DMF (20 mL)的溶液。在室溫下攪拌漿液1小時，隨後添加I-8b (700 mg，2.09 mmol)並攪拌漿液過夜。在EtOAc與H2 O之間萃取反應混合物。用EtOAc (x 2)進一步萃取水相。經MgSO4 乾燥所收集之有機相，濃縮並在真空中乾燥。藉由使用0至5% MeOH含於DCM溶離的在矽膠上層析法來純化粗料，提供標題化合物(843 mg，72 %)。MS (ES+) 559.33 [M+H]+ 。步驟 b) 1'-((7- 氯 -4-( 嘧啶 -5- 基 ) 異喹啉 -3- 基 ) 甲基 )-2'- 側氧基 -1',2'- 二氫螺 [ 哌啶 -4,3'- 吡咯并 [2,3-c] 吡啶 ]-1- 甲酸第三丁酯 (I-19b) 根據I-12中步驟b中所述之方法使化合物I-19a (1.30 g，2.33 mmol)與嘧啶-5-基二羥基硼酸(866 mg，0.233 mmol)及碳酸鈉(741 mg，6.99 mmol)反應，提供呈固體之標題化合物(600 mg，77%)。步驟 c) 1'-((7- 氯 -4-( 嘧啶 -5- 基 ) 異喹啉 -3- 基 ) 甲基 ) 螺 [ 哌啶 -4,3'- 吡咯并 [2,3-c] 吡啶 ]-2'(1'H)- 酮 (I-19c) 將HCl (4M含於二噁烷) (5 mL)添加至化合物I-19b (600 mg)含於DCM (15 mL)之溶液，在室溫下攪拌所得混合物2小時，隨後在減壓下濃縮。將碳酸氫鈉水溶液添加至所獲得之物質並用DCM (2 x 30 mL)萃取混合物。經無水硫酸鈉乾燥有機層，過濾並濃縮，提供呈固體之標題化合物(500 mg)。MS (ES+) 457.13 [M+H]+ 。中間體 20 1-( 甲基磺醯基 ) 螺 [ 哌啶 -4,3'- 吡咯并 [2,3-c] 吡啶 ]-2'(1'H)- 酮 (I-20) 在0℃下，將三乙胺(2 mL，13.6 mmol)添加至化合物I-2f (400 mg，1.95 mmol)含於DCM (20 mL)之懸浮液，其後接著添加甲磺醯氯(0.15 mL，2.14 mmol)含於DCM (1 mL)之溶液。在室溫下攪拌所得反應混合物1小時，隨後在減壓下濃縮。用水(30 mL)稀釋所獲得之粗料，並濾出所形成之固體並在真空下乾燥，提供呈固體之標題化合物。MS (ES+) 282.07 [M+H]+ 。中間體 21 步驟 a) 1'-((4- 溴 -7- 氟異喹啉 -3- 基 ) 甲基 )-2'- 側氧基 -1',2'- 二氫螺 [ 氮雜環丁烷 -3,3'- 吡咯并 [2,3-c] 吡啶 ]-1- 甲酸第三丁酯 (I-21a) 將碳酸銫(1.63 g，5.01 mmol)添加至I-10d (460 mg，1.67 mmol)含於無水DMF (15 mL)的溶液。在室溫下攪拌懸浮液30分鐘，隨後添加I-9b含於無水DMF (5 mL)之溶液並在室溫下攪拌混合物過夜。將反應混合物添加至氯化銨飽和溶液並用EtOAc萃取三次。用鹽水清洗有機相，經硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。藉由使用DCM及0至8% MeOH溶離的矽膠管柱層析法純化粗產物，提供標題化合物(650 mg，76%)。MS (ES+) 515.29 [M+H]+ 。步驟 b) 1'-((7- 氟 -4-( 嘧啶 -5- 基 ) 異喹啉 -3- 基 ) 甲基 )-2'- 側氧基 -1',2'- 二氫螺 [ 氮雜環丁烷 -3,3'- 吡咯并 [2,3-c] 吡啶 ]-1- 甲酸第三丁酯 (I-21b) 在氬氣下，將嘧啶-5-基二羥基硼酸、碳酸氫鈉、水及肆-(三苯基膦)-Pd(0) (144 mg，0.125 mmol)添加至I-21a (640 mg，1.25 mmol)含於二噁烷(12 mL)之溶液。用氬氣淨化混合物並在微波反應器中在125℃下加熱2小時。將反應混合物添加至飽和氯化銨溶液並用DCM萃取四次。經硫酸鈉乾燥有機相並在減壓下濃縮。藉由使用DCM及20至50%丙酮其後接著4% MeOH含於DCM溶離的矽膠管柱層析法單離粗產物，提供標題化合物(540 mg，85%)。MS (ES+) 513.46 [M+H]+ 。步驟 c) 1'-((7- 氟 -4-( 嘧啶 -5- 基 ) 異喹啉 -3- 基 ) 甲基 ) 螺 [ 氮雜環丁烷 -3,3'- 吡咯并 [2,3-c] 吡啶 ]-2'(1'H)- 酮 (I-21c) 在0℃下，將TFA (1 mL，13.1 mmol)添加至I-21b (600 mg，0.85 mmol)含於DCM (10 mL)之溶液，在室溫下攪拌混合物2小時，隨後使用碳酸氫鈉溶液鹼化至pH值為8並用DCM (3 X 70 mL)萃取。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾並濃縮，提供呈固體之標題化合物(260 mg，41 %)。MS (ES+) 395.38 [M+H]+ 。中間體 22 步驟 a) 1'-((4- 溴 -7- 氯異喹啉 -3- 基 ) 甲基 )-2'- 側氧基 -1',2'- 二氫螺 [ 氮雜環丁烷 -3,3'- 吡咯并 [2,3-c] 吡啶 ]-1- 甲酸第三丁酯 (I-22a) 在室溫於氮氣下，將碳酸銫(7.2 g，22.1 mmol)添加至經攪拌之I-10d (2.0 g，7.26 mmol)含於乙腈(30 mL)的溶液。攪拌反應混合物15分鐘，隨後添加I-8b (2.5 g，7.45 mmol)。攪拌所得反應混合物3小時，隨後在減壓下濃縮。用水(80 mL)稀釋殘餘物，用5% MeOH含於DCM (3 x 100 mL)萃取。用水(80 mL)清洗經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。使用乙醚(30 mL)研磨所獲得之固體，攪拌15分鐘並過濾，提供呈固體之標題化合物(2.9 g，68%)。該化合物無需進一步純化即可用於下一步驟中。MS (ES+) 531.07 [M+H]+ 。步驟 b) 1'-((7- 氯 -4-( 嘧啶 -5- 基 ) 異喹啉 -3- 基 ) 甲基 )-2'- 側氧基 -1',2'- 二氫螺 [ 氮雜環丁烷 -3,3'- 吡咯并 [2,3-c] 吡啶 ]-1- 甲酸第三丁酯 (I-22b) 將碳酸鈉(150 mg，1.42 mmol)添加至I-22a (300 mg，0.566 mmol)及嘧啶-5-基二羥基硼酸(91 mg，0.736 mmol)含於1,2-二甲氧基乙烷(10 mL)及水(1.5 mL)之混合物。用氬氣使混合物脫氣10分鐘，隨後添加[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]氯化鈀(II) (62 mg，0.085 mmol)並使混合物再脫氣5分鐘。在微波反應器中在100℃下攪拌所得混合物2小時，隨後通過矽藻土過濾，濃縮並乾燥。藉由使用0至4% MeOH含於DCM作為溶離液的在二氧化矽上管柱層析法來純化所獲得之粗製化合物，提供呈固體之標題化合物(500 mg，34%)，MS (ES+) 529.2 [M+H]+ 。步驟 c) 1'-((7- 氯 -4-( 嘧啶 -5- 基 ) 異喹啉 -3- 基 ) 甲基 ) 螺 [ 氮雜環丁烷 -3,3'- 吡咯并 [2,3-c] 吡啶 ]-2'(1'H)- 酮 (I-22c) 在0℃下，將TFA (2 mL)添加至I-22b (500 mg，0.945 mmol)含於DCM (5 mL)之溶液，在室溫下攪拌所得混合物2小時，隨後使用碳酸氫鈉溶液鹼化至pH值為8並用DCM (2 X 20 mL)萃取。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾並濃縮。使用乙醚(2 x 5 mL)研磨所獲得之固體並乾燥以提供呈固體之標題化合物(300 mg，66%)，MS (ES+) 429.2 [M+H]+ 。中間體 23 步驟 a) 3-( 羥基亞胺基 ) 螺 [ 環丁烷 -1,3'- 吲哚啉 ]-2'- 酮 (I-23a) 在室溫下，將羥胺鹽酸鹽(3.0 g，43.2 mmol)及碳酸鈉(7.0 g，66.0 mmol)添加至經攪拌之螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-2',3-二酮(4.0 g，21.4 mmol)含於EtOH (100 mL)及水(100 mL)的溶液。在100℃下攪拌所得混合物2小時，隨後在減壓下濃縮。濾掉所形成之沉澱物並用水(50 mL)清洗並乾燥，提供呈固體之標題化合物(3.4 g，78%)。MS (ES+) 203.26 [M+H]+ 。步驟 b) 3- 胺基螺 [ 環丁烷 -1,3'- 吲哚啉 ]-2'- 酮 (I-23b) 在室溫下，將氨含於MeOH (30 mL)之溶液及阮內鎳(Raney nickel，4 g)添加至I-23a (3.5 g)含於MeOH (100 mL)之溶液。在氫氣壓(70 PSI)下氫化所得混合物16小時，隨後通過矽藻土過濾並在減壓下濃縮，提供呈固體之呈非對映異構體混合物之標題化合物(3.0 g，89%)。 MS (ES+) 189.15 [M+H]+ 。中間體 24 步驟 a) 1'-((7- 甲基 -4-( 嘧啶 -5- 基 ) 異喹啉 -3- 基 ) 甲基 )-2'- 側氧基 -1',2'- 二氫螺 [ 哌啶 -4,3'- 吡咯并 [2,3-c] 吡啶 ]-1- 甲酸第三丁酯 (I-24a) 如I-22步驟a所述，藉由使I-13d (622 mg，2.31 mmol)與I-2g (700 mg，2.31 mmol)反應來製備標題化合物。產率400 g，16%。MS (ES+) 537.28 [M+H]+ 。步驟 b) 1'-((7- 甲基 -4-( 嘧啶 -5- 基 ) 異喹啉 -3- 基 ) 甲基 ) 螺 [ 哌啶 -4,3'- 吡咯并 [2,3-c] 吡啶 ]-2'(1'H)- 酮 (I-24b) 將4.0M HCl含於二噁烷(4 mL，16.00 mmol)添加至I-24a (400 mg，0.522 mmol)含於DCM (15 mL)之溶液。在室溫下攪拌溶液90分鐘，隨後在減壓下濃縮。用水(50 mL)稀釋所獲得之殘餘物並用DCM (2 x 30 mL)清洗。用碳酸氫鈉水溶液鹼化水層並用DCM (2 x 30 mL)萃取。經無水硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾並濃縮，提供呈固體之標題化合物(330 mg，41 %)。MS (ES+) 437.23 [M+H]+ 。中間體 25 步驟 a) 1-( 甲基磺醯基 ) 螺 [ 氮雜環丁烷 -3,3'- 吡咯并 [2,3-c] 吡啶 ]-2'(1'H)- 酮 (I-25) 1)在室溫下，將TFA (0.6 mL，7.78 mmol)添加至經攪拌之I-10d (400 mg，1.26 mmol)含於DCM (4 mL)的溶液。在室溫下攪拌溶液2小時，隨後在減壓下濃縮。97.61%。 2)：使殘餘物溶解於DCM (5 mL)中，在0℃下添加三乙胺(0.8 mL，5.724 mmol)及甲磺醯氯(0.15 mL，1.938 mmol)並在0℃下攪拌混合物1小時，隨後用水(10 mL)稀釋並用DCM (2 x 15 mL)萃取。用鹽水(5 mL)清洗經合併之有機相，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將所獲得之粗製化合物與先前製得之批次合併並藉由使用4% MeOH含於DCM溶離的在矽膠上急驟層析法來純化。合併含有標題化合物之溶離份並濃縮，且無需進一步純化即可用於以下步驟。 MS (ES+) 254.03 [M+H]+ 。中間體 26 步驟 a) 5- 氯 -2-(3-(( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 氧基 ) 丙 -1- 炔 -1- 基 ) 苯甲醛 (I-26a) 將2-溴-5-氯苯甲醛(3.09 g，0.01 mol)溶解於Et3 N (15 mL)中。藉由氬氣鼓泡使混合物脫氣5分鐘。隨後，引入碘化銅(I) (53.6 mg，0.28 mmol)及Pd(pph3 )2 Cl2 (98.8 mg，0.14 mmol)，並進一步藉由氬氣鼓泡使混合物脫氣3至5分鐘。添加2-(丙-2-炔-1-基氧基)四氫-2H-哌喃(2.18 mL，0.02 mol)。在50℃下攪拌混合物20小時，隨後添加DCM (50 mL)及H2 O (20 mL)並通過矽藻土薄墊過濾混合物。用鹽水清洗有機層，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並濃縮。藉由使用EtOAc含於正的梯度溶離的在矽膠上管柱層析法純化產物，提供標題化合物(2.18 g，56%)。MS (ES+) 279.27 [M+H]+ 。步驟 b) (7- 氯 -4- 碘異喹啉 -3- 基 ) 甲醇 N- 氧化物 (I-26b) 將羥胺鹽酸鹽(0.21 g，2.96 mmol)添加至I-26a (550 mg，1.97 mmol)及吡啶(0.32 mL，3.95 mmol)含於EtOH (10 mL)之溶液。攪拌混合物60分鐘，隨後添加碘(1.5 g，5.9 mmol)並在室溫下攪拌混合物1小時。LCMS顯示完全轉化為所需產物(形成黑色沉澱)。 在真空下濃縮反應混合物並將所得殘餘物分配於10% Na2 S2 O3 水溶液(20 mL)與EtOAc (40 mL)之間。用10% Na2 S2 O3 水溶液(20 mL)清洗有機層，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並在減壓下濃縮，提供呈固體之粗製標題化合物(375 mg，57 %)。MS (ES+) 336.14 [M+H]+ 。步驟 c) (7- 氯 -4-( 嘧啶 -5- 基 ) 異喹啉 -3- 基 ) 甲醇 N- 氧化物 (I-26c) 藉由使N2 氣通過來使I-26b (0.37 g，1.11 mmol)、嘧啶-5-二羥基硼酸(0.17 g，1.33 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (0.04 g，0.06 mmol)及2M碳酸鉀水溶液(1.28 mL)含於1,4-二噁烷(9 mL)的混合物脫氣3至5分鐘。在100℃下加熱混合物，1小時後使溫度升至119至120℃並攪拌混合物1小時。通過矽藻土墊過濾混合物，濃縮並將殘餘物溶於5% MeOH含於DCM。使混合物通過矽膠墊，隨後藉由在矽膠上管柱層析法來純化，提供標題化合物(200 mg，63%)。LC-MS (ES+) 288.30 [M+H]+ 。步驟 d) 7- 氯 -3-( 氯甲基 )-4-( 嘧啶 -5- 基 ) 異喹啉 (I-26d) 在0℃下，將PCl3 (0.51 mL，5.86 mmol)添加至經攪拌之I-26c (0.22 g，0.75 mmol)含於DCM (8 mL)的溶液。在室溫下攪拌混合物2小時，隨後在真空下濃縮，用飽和NaHCO3 水溶液中和並用DCM (2 x 20 mL)萃取。乾燥(Na2 SO4 )經合併之有機層，過濾並減壓下濃縮，提供呈固體之標題化合物(128 mg，59%)。LC-MS (ES+) 290.28 [M+H]+ 。中間體 27 步驟 a) (3-((4- 溴吡啶 -3- 基 ) 胺甲醯基 ) 環丁基 ) 胺基甲 酸第三丁酯 (I-27a) 在真空中濃縮3-胺基-4-溴吡啶(1.73 g，10.0 mmol)及3-((第三丁氧基羰基)胺基)環丁烷甲酸(2.13 g，10.0 mmol)含於無水DMF (50 mL)之溶液並溶解於無水DMF (40 mL)中。添加DMAP (1.59 g，13.0 mmol)及EDC•HCl (2.49 g，13.0 mmol)並在室溫下攪拌混合物五天，隨後添加(1.59 g，13.0 mmol)及EDC•HCl (2.49 g，13.0 mmol)並在室溫下攪拌混合物兩天。將混合物倒入至水(300 mL)中並用EtOAc (3 x 100 mL)萃取。用鹽水清洗有機相，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並在減壓下濃縮。藉由使用DCM及0至3% MeOH溶離的在矽膠上管柱層析法單離產物。藉由使用丙酮溶離的在矽膠上管柱層析法來純化殘餘物，提供標題化合物(1.75 g，47%)。步驟 b) (3-((4- 溴吡啶 -3- 基 )(4- 甲氧基苄基 ) 胺甲醯基 ) 環丁基 ) 胺基甲酸第三丁酯 (I-27b) 將碳酸銫(3.07 g，9.43 mmol)添加至I-27a (1.74 g，4.71 mmol)含於無水DMF (30 mL)的溶液。在室溫下攪拌溶液1小時，隨後添加4-甲氧基苄基氯(922 mg，5.89 mmol)並在室溫下攪拌懸浮液4小時，隨後倒入至10%氯化銨溶液中並用EtOAc (x3)萃取。使用鹽水清洗經合併之有機層，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並在減壓下濃縮。藉由使用DCM及20至50% EtOAc溶離的在矽膠上管柱層析法純化產物，提供標題化合物(1.93 g，83%)。LC-MS (ES+) 492.40 [M+H]+ 。步驟 c) (1'-(4- 甲氧基苄基 )-2'- 側氧基 -1',2'- 二氫螺 [ 環丁烷 -1,3'- 吡咯并 [2,3-c] 吡啶 ]-3- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯 (I-27c) 在氬氣下，將第三丁醇鈉(941 g，9.79 mmol)、乙酸鈀(110 mg，0.489 mmol)及三環己基膦(137 mg，0.489 mmol)添加至I-27b (1.92 g，3.92 mmol)含於無水二噁烷(40 mL)之溶液。在密封管中在95℃下攪拌混合物4小時，隨後冷卻至室溫並倒入至氯化銨飽和溶液中。用DCM (x4)萃取混合物。乾燥(Na2 SO4 )經合併之有機層，過濾並在減壓下濃縮。藉由使用DCM及20至30%丙酮溶離的在矽膠上管柱層析法單離產物，提供標題化合物(890 mg，56%)。將殘餘物與第二批次(100 mg)合併並藉由使用梯度之0至30%丙酮含於甲苯溶離的在矽膠上管柱層析法再次純化，提供經副產物污染之標題化合物(990 mg)。步驟 d) (2'- 側氧基 -1',2'- 二氫螺 [ 環丁烷 -1,3'- 吡咯并 [2,3-c] 吡啶 ]-3- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯 (I-27d) 將硝酸鈰銨(2.5 g，4.6 mmol)含於水(5 mL)之溶液添加至I-27c (750 mg，1.83 mmol)含於乙腈之冰冷溶液。隨後在室溫下攪拌混合物18小時。添加碳酸鉀溶液(20%，50 mL)並用DCM (x4)萃取混合物。乾燥(Na2 SO4 )經合併之有機層，過濾並在減壓下濃縮。藉由使用梯度之0至65% MeOH含於DCM溶離的在矽膠上管柱層析法純化產物，提供標題化合物(290 mg，55%)。LC-MS (ES+) 290.39 [M+H]+ 。實例 1 步驟 a) 1'-((4- 溴異喹啉 -3- 基 ) 甲基 )-2'- 側氧基螺 [ 氮雜環丁烷 -3,3'- 吲哚啉 ]-1- 甲酸甲酯 (1a) 將TFA (2 mL)添加至化合物I-16a (324 mg，0,66 mmol)含於DCM (8 mL)的溶液。在室溫下攪拌溶液2.5小時，隨後濃縮並與甲苯(x 3)共蒸發並在真空中乾燥。將殘餘物溶解於DCM (8 mL)中，在0℃下添加三乙胺(0.46 mL，3.28 mmol)其後接著添加氯甲酸甲酯(65 μl，0.84 mmol)。使反應保持在0℃下30分鐘，隨後在室溫下1小時。用EtOAc稀釋反應混合物，用NaHCO3 水溶液、檸檬酸水溶液及鹽水清洗。經MgSO4 乾燥有機相並濃縮。藉由使用1至4% MeOH含於DCM溶離的在二氧化矽上層析法來純化粗產物，提供標題化合物(238 mg，80 %)，MS (ES+) 452.2及454.2 [M+H]+ 。步驟 b) 2'- 側氧基 -1'-((4-( 嘧啶 -5- 基 ) 異喹啉 -3- 基 ) 甲基 ) 螺 [ 氮雜環丁烷 -3,3'- 吲哚啉 ]-1- 甲酸甲酯 (1b) 密封化合物1a (115 mg，0.254 mmol)、嘧啶-5-基二羥基硼酸(47.3 mg，0.381 mmol)、K2 CO3 (141 mg，1.02 mmol)及PdCl2 (PPh3 )2 (17.8 mg，0.025 mmol)含於MeCN (2 mL)之溶液，在80℃下加熱18小時，過濾並濃縮濾液。藉由使用梯度之MeOH/DCM溶離的二氧化矽層析法純化所獲得之粗料。收集含有產物之溶離份，濃縮並藉由製備型C18 LCMS在pH 7下純化。收集純溶離份並冷凍乾燥，提供呈固體之標題化合物(51.8 mg，45%)。MS (ES+) 452.2 [M+H]+ 。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.41 (d,J = 0.8 Hz, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.85 (s, 2H), 8.26 – 8.18 (m, 1H), 7.80 – 7.70 (m, 2H), 7.63 (dd,J = 7.4, 1.2 Hz, 1H), 7.34 – 7.27 (m, 1H), 7.20 (td,J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.06 (td,J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 6.87 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.35 (s, 1H), 2.55 (s, 1H), 2.08 (s, 0H)。實例 2 步驟 a) 5-(3-( 溴甲基 ) 異喹啉 -4- 基 ) 嘧啶 -2- 甲腈 (2a) 用氬氣淨化經攪拌之4-碘-3-甲基異喹啉(1.5 g)，5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)嘧啶-2-甲腈(1.67 g)及碳酸鈉(1.47 g)含於1,2-二甲氧基乙烷(20 mL)及水(5 mL)的溶液5分鐘。添加[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]氯化鈀(II)•CH2 Cl2 (0.40 g)並再次使用氬氣淨化反應混合物10分鐘。在密封管中在90℃下攪拌反應混合物16小時，隨後通過矽藻土過濾。使用水(25 mL)稀釋濾液並用乙酸乙酯(2 x 40 mL)萃取。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾並在減壓下濃縮。藉由使用100至200二氧化矽網目且經25至28% EtOAc:石油醚溶離的管柱層析法純化所獲得之粗料。在減壓下濃縮含有所需產物之溶離份，提供呈固體之標題化合物(700 mg，45%)。MS (ES+) 247.1 [M+H]+ 。步驟 b) (1-(1'-((4-(2- 氰基嘧啶 -5- 基 ) 異喹啉 -3- 基 ) 甲基 )-2'- 側氧基螺 [ 氮雜環丁烷 -3,3'- 吲哚啉 ]-1- 基羰基 ) 環丙基 ) 胺基甲酸第三丁酯 (2b) 在室溫下，將碳酸銫(911 mg)添加至經攪拌之化合物I-6 (400 mg，1.12 mmol)含於乙腈(20 mL)的溶液。在室溫下攪拌反應混合物10分鐘，隨後添加化合物2a (598 mg，1.68 mmol)。使溫度上升至70℃並攪拌混合物16小時，隨後在減壓下濃縮。使用水(20 mL)稀釋所獲得之殘餘物並用乙酸乙酯(2 x 20 mL)萃取。經Na2 SO4 乾燥經合併之有機層，過濾並在減壓下濃縮。藉由使用100至200二氧化矽網目經3.1%甲醇含於DCM溶離的管柱層析法來純化所獲得之粗料。收集含有所需產物之溶離份並在減壓下濃縮，提供標題化合物(260 mg，36%)。MS (ES+) 602.36 [M+H]+ 。步驟 c) 5-(3-((1-(1- 胺基環丙烷羰基 )-2'- 側氧基螺 [ 氮雜環丁烷 -3,3'- 吲哚啉 ]-1'- 基 ) 甲基 ) 異喹啉 -4- 基 ) 嘧啶 -2- 甲醯胺 (2c) 在0℃下，將碳酸鉀(175 mg，1.27 mmol)及30%過氧化氫(0.8 mL)添加至經攪拌之化合物2b (220 mg，0.334 mmol)含於DMSO (8 mL)的溶液。在室溫下攪拌所得混合物1小時，隨後用水(15 mL)稀釋並用EtOAc (3 X 15 mL)萃取。經Na2 SO4 乾燥有機層，過濾並在減壓下濃縮。將所獲得之殘餘物懸浮於DCM (10 mL)中，添加TFA (0.37 mL)並室溫下攪拌混合物8小時。在減壓下濃縮混合物並使殘餘物與甲苯共蒸發兩次，隨後溶解於無水DCM (5 mL)及三乙胺(0.3 mL)中，濃縮並隨後用水(10 mL)研磨3小時，過濾並乾燥。用研缽及研杵研磨所獲得之粗料30分鐘，提供呈固體之標題化合物(35 mg，27%)。MS (ES+) 520.2 [M+H]+ 。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.42 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.35 – 8.31 (m, 1H), 8.27 – 8.20 (m, 1H), 7.95 – 7.91 (m, 1H), 7.76 (qd,J = 6.9, 3.5 Hz, 2H), 7.62 – 7.56 (m, 1H), 7.39 – 7.32 (m, 1H), 7.19 (td,J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.08 (t,J = 7.4 Hz, 1H), 6.83 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.00 (s, 1H), 3.95 (s, 0H), 3.39 – 3.34 (m, 2H), 2.30 (s, 2H), 1.12 (s, 1H), 1.08 (s, 1H), 0.72 (s, 2H)。實例 3 步驟 c) 1-( 甲基磺醯基 )-1'-((4-( 嘧啶 -5- 基 ) 異喹啉 -3- 基 ) 甲基 ) 螺 [ 哌啶 -4,3'- 吡咯并 [2,3-c] 吡啶 ]-2'(1'H)- 酮 (3) 在0℃下，將三乙胺(0.19 mL)及甲磺醯氯(0.03 mL)添加至經攪拌之合物3c (150 mg)含於DCM (10 mL)的溶液。在室溫下攪拌所得混合物1小時，隨後用冷水(20 mL)稀釋並用DCM (2 x 20 mL)萃取。用鹽水(20 mL)清洗經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由製備型C18 HPLC純化殘餘物。收集含有所需產物之溶離份並在減壓下濃縮以獲得呈固體之標題化合物(73 mg，41%)。MS (ES+) 501.3 [M+H]+ 。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.39 (d,J = 1.6 Hz, 2H), 9.00 (s, 2H), 8.29 (d,J = 4.6 Hz, 2H), 8.22 (dd,J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.77 (dddd,J = 17.1, 8.1, 6.9, 1.3 Hz, 2H), 7.59 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 7.40 – 7.34 (m, 1H), 5.01 (s, 2H), 3.50 – 3.36 (m, 3H), 2.97 (s, 3H), 2.59 (s, 1H), 1.99 (s, 0H), 1.91 (ddd,J = 13.3, 8.8, 4.4 Hz, 2H), 1.79 (dt,J = 13.7, 4.5 Hz, 2H)。實例 4 步驟 a) (1-(1'-((7- 氟 -4-( 嘧啶 -5- 基 ) 異喹啉 -3- 基 ) 甲基 )-2'- 側氧基 -1',2'- 二氫螺 [ 哌啶 -4,3'- 吡咯并 [2,3-c] 吡啶 ]-1- 基羰基 ) 環丙基 ) 胺基 甲酸第三丁酯 (4a) 在室溫下，將EDAC鹽酸鹽(120 mg，0.627 mmol)、HOBt (96.0 mg，0.627 mmol)、三乙胺(0.292 mL，2.09 mmol)及化合物I-15c (230 mg，0.522 mmol)添加至經攪拌之1-((第三丁氧基羰基)胺基)環丙烷甲酸(137 mg，0.679 mmol)含於DMF (10 mL)的溶液。在室溫下攪拌所得反應混合物4小時，隨後用冰水(20 mL)稀釋並用乙酸乙酯(2 x 30 mL)萃取。用水(3 x 30 mL)清洗有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮以提供呈液體之標題化合物(350 mg，69%)。MS (ES+) 624.5 [M+H]+ 。步驟 b) 1-(1- 胺基環丙烷羰基 )-1'-((7- 氟 -4-( 嘧啶 -5- 基 ) 異喹啉 -3- 基 ) 甲基 ) 螺 [ 哌啶 -4,3'- 吡咯并 [2,3-c] 吡啶 ]-2'(1'H)- 酮 (4b) 在0℃下，將TFA (1.10 mL)添加至經攪拌之化合物4a (300 mg，0.481 mmol)含於DCM (20 mL)的溶液。在室溫下攪拌所得反應混合物1小時，隨後添加水並分層。用DCM (3 x 50 mL)清洗水層，隨後用飽和碳酸氫鈉溶液鹼化並用DCM (4 x 100 mL)萃取。經Na2 SO4 乾燥經合併之有機層，過濾並濃縮。藉由製備型C18 HPLC純化所獲得之粗料，提供標題化合物(95 mg，37%)。MS (ES+) 524.4 [M+H]+ 。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.38 (d,J = 3.4 Hz, 2H), 9.00 (s, 2H), 8.27 (d,J = 5.4 Hz, 2H), 8.04 (dd,J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 7.70 (td,J = 8.9, 2.7 Hz, 1H), 7.57 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 7.47 (dd,J = 9.3, 5.1 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.39 – 3.34 (m, 2H), 2.54 (s, 1H), 2.30 (s, 2H), 1.76 (s, 1H), 1.68 (d,J = 13.9 Hz, 2H), 0.89 (q,J = 4.4 Hz, 2H), 0.67 (t,J = 3.3 Hz, 2H)。實例 5 1'-((7- 氟 -4-( 嘧啶 -5- 基 ) 異喹啉 -3- 基 ) 甲基 )-1-( 甲基磺醯基 ) 螺 [ 哌啶 -4,3'- 吡咯并 [2,3-c] 吡啶 ]-2'(1'H)- 酮 (5) 在0℃下，將三乙胺(0.106 mL)及甲磺醯氯(0.018 mL)添加至經攪拌之化合物I-15c (180 mg)含於DCM (3 mL)的溶液。在室溫下攪拌反應混合物2小時，隨後用冷水(20 mL)稀釋並用DCM (2 x 30 mL)萃取。用鹽水(30 mL)清洗經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由製備型C18 HPLC純化所獲得之粗料。合併純溶離份並在減壓下濃縮以提供呈固體之標題化合物(120 mg，62%)。(ES+) 519.37 [M+H]+ 。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.38 (d,J = 13.6 Hz, 2H), 9.00 (s, 2H), 8.32 – 8.25 (m, 2H), 8.04 (dd,J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 7.70 (td,J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 7.64 – 7.57 (m, 1H), 7.47 (dd,J = 9.3, 5.1 Hz, 1H), 5.00 (s, 2H), 3.45 (ddd,J = 12.4, 8.8, 3.7 Hz, 2H), 3.43 – 3.30 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.56 – 2.51 (m, 1H), 1.91 (ddd,J = 13.3, 8.7, 4.4 Hz, 2H), 1.79 (dt,J = 9.8, 3.4 Hz, 2H)。實例 6 1-(1- 胺基環丙烷羰基 )-1'-((4-( 嘧啶 -5- 基 ) 異喹啉 -3- 基 ) 甲基 ) 螺 [ 哌啶 -4,3'- 吡咯并 [2,3-c] 吡啶 ]-2'(1'H)- 酮 (6) 在室溫下，將1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(98.0 mg)、羥基苯并三唑(78.3 mg)、三乙胺(0.23 mL)及化合物I-14c (180 mg)添加至經攪拌之1-((第三丁氧基羰基)胺基)環丙烷甲酸(111 mg)含於DMF (12 mL)的溶液。在室溫下攪拌所得反應混合物16小時，隨後用冰水(20 mL)稀釋並用EtOAc (2 X 20 mL)萃取。用水(2 X 30 mL)清洗有機層，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並濃縮。將殘餘物溶解於DCM (10 mL)中，在0℃下添加TFA (0.75 mL)並在室溫下攪拌溶液4小時，隨後濃縮。將殘餘物溶解於DCM (10 mL)及三乙胺(1 mL)中並濃縮。藉由使用10 mM碳酸氫銨含於H2 O:乙腈作為溶離液之製備型C18 HPLC純化殘餘物。收集含有所需產物之溶離份並濃縮，隨後凍乾以提供呈固體之標題化合物(95 mg，40%)。MS (ES+) 606.4 [M+H]+ 。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.39 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 9.00 (s, 2H), 8.31 – 8.23 (m, 2H), 8.25 – 8.19 (m, 1H), 7.82 – 7.71 (m, 2H), 7.57 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 7.39 – 7.33 (m, 1H), 5.02 (s, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.37 (s, 1H), 2.54 (s, 1H), 2.30 (s, 2H), 1.76 (s, 1H), 1.81 – 1.72 (m, 1H), 1.70 (s, 2H), 0.89 (q,J = 4.3 Hz, 2H), 0.67 (t,J = 3.3 Hz, 2H)。實例 7 1'-(1- 胺基環丙烷羰基 )-1-((6- 氟 -4-( 嘧啶 -5- 基 ) 異喹啉 -3- 基 ) 甲基 ) 螺 [ 吲哚啉 -3,4'- 哌啶 ]-2- 酮 (7) 如實例4步驟a所述，使化合物I-18b (300 mg，0.681 mmol)與1-((第三丁氧基羰基)胺基)環丙烷甲酸(274 mg，1.36 mmol)反應，其後接著如實例4步驟b中所述之N-脫去保護，提供標題化合物(38 mg，6.6%)。MS (ES+) 524.3 [M+H]+ 。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.39 (d,J = 6.6 Hz, 2H), 8.99 (s, 2H), 8.35 (dd,J = 9.1, 5.7 Hz, 1H), 8.27 (d,J = 4.3 Hz, 2H), 7.67 (td,J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.58 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 7.09 (dd,J = 10.5, 2.4 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.36 (s, 1H), 2.53 (s, 1H), 2.30 (s, 2H), 1.77 (s, 2H), 1.69 (d,J = 13.7 Hz, 2H), 0.88 (t,J = 3.4 Hz, 2H), 0.67 (t,J = 3.3 Hz, 2H)。實例 8 1'-((4-( 嘧啶 -5- 基 ) 異喹啉 -3- 基 ) 甲基 )-1-(1-( 三氟甲基 ) 環丙烷羰基 ) 螺 [ 哌啶 -4,3'- 吡咯并 [2,3-c] 吡啶 ]-2'(1'H)- 酮 (8) 在0℃下，將DIPEA (240 mg，129 mmol)及HATU (93 mg，380 mmol)添加至化合物I-14c之HCl鹽(37.5 mg，0.243 mmol)及1-(三氟甲基)環丙烷甲酸(37.5 mg，0.243 mmol)含於DMF (1.8 mL)之溶液。在室溫下攪拌溶液2小時，隨後用DCM (35 mL)稀釋。使用飽和NaHCO3 (20 mL)清洗有機相。用CH2 Cl2 (5 mL)萃取水相。用飽和NaCl (10 mL)清洗經合併之有機相並濃縮。藉由使用梯度之10 mM NH4 OAc含於95/5 H2 O及MeCN，pH 7及10 mM NH4 OAc含於90/10 MeCN-H2 O，pH 7溶離的製備型C18 HPLC來純化粗料。收集含有產物之溶離份，濃縮並冷凍乾燥，提供標題化合物(51.6 mg，50%)。MS (ES+) 559.3 [M+H]+ 。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.42 – 9.35 (m, 2H), 9.00 (s, 2H), 8.33 – 8.26 (m, 2H), 8.25 – 8.19 (m, 1H), 7.82 – 7.72 (m, 2H), 7.59 (d,J = 4.6 Hz, 1H), 7.36 (dd,J = 8.3, 1.4 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 3.93 (dt,J = 13.8, 5.3 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H), 1.79 (s, 2H), 1.70 (d,J = 13.4 Hz, 2H), 1.30 (d,J = 28.9 Hz, 4H)。實例 9 1-( 哌啶 -4- 羰基 )-1'-((4-( 嘧啶 -5- 基 ) 異喹啉 -3- 基 ) 甲基 ) 螺 [ 哌啶 -4,3'- 吡咯并 [2,3-c] 吡啶 ]-2'(1'H)- 酮 (9) 將化合物I-14c之HCl鹽(110 mg，0.222 mmol)溶解於DMF (2 mL)中，添加HATU及DIEA，其後接著添加1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-甲酸(50.9 mg，0.222 mmol)。在室溫下攪拌反應1小時，隨後在真空中濃縮。 藉由使用梯度之DCM及MeOH溶離的在二氧化矽管柱上層析法純化殘餘物。收集含有所需產物之溶離份，濃縮並溶解於DCM (1.5 mL)中並添加4M HCl含於二噁烷(3 mL)。在室溫下攪拌溶液30分鐘，隨後在真空中濃縮並自甲苯共蒸發兩次。將所獲得之固體溶解於MeOH中，並藉由製備型LCMS在pH 10下純化。收集純溶離份並冷凍乾燥，提供標題化合物(23.6 mg，19%)。MS (ES+) 534.3 [M+H]+ 。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.39 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 8.99 (d,J = 2.2 Hz, 2H), 8.31 – 8.22 (m, 2H), 8.22 (dd,J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.82 – 7.71 (m, 3H), 7.59 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 7.36 (dd,J = 8.3, 1.3 Hz, 1H), 5.02 (d,J = 7.3 Hz, 2H), 3.83 (dt,J = 15.1, 7.0 Hz, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.75 (s, 1H), 3.76 – 3.62 (m, 1H), 3.67 (s, 1H), 2.93 (d,J = 11.7 Hz, 2H), 2.72 (td,J = 11.3, 9.4, 5.7 Hz, 1H), 2.58 – 2.52 (m, 1H), 1.80 – 1.58 (m, 3H), 1.57 – 1.49 (m, 2H), 1.51 – 1.42 (m, 1H)。實例 10 1'-((4-( 嘧啶 -5- 基 ) 異喹啉 -3- 基 ) 甲基 )-1-(3,3,3- 三氟丙醯基 ) 螺 [ 哌啶 -4,3'- 吡咯并 [2,3-c] 吡啶 ]-2'(1'H)- 酮 (10) 將三乙胺(0.3 mL)緩慢地添加至化合物I-14c (150 mg)含於DCM (5.00 mL)之溶液。在氮氣下攪拌所得溶液5分鐘，隨後添加3,3,3-三氟丙醯氯(80.0 mg)並在0℃氮氣下攪拌溶液3小時。在減壓下濃縮反應混合物並用水(20 mL)稀釋所獲得之殘餘物並用5% MeOH含於DCM (2 X 30 mL)萃取。使用鹽水(15 mL)清洗經合併之兩個有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由使用5 % MeOH含於DCM作為溶離液的矽膠層析法純化粗料。合併含有所需化合物之溶離份並濃縮並進一步藉由C18製備型HPLC純化，提供呈固體之標題化合物(25.0 mg，19%)。MS (ES+) 533.4 [M+H]+ 。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.40 (d,J = 0.8 Hz, 1H), 9.37 (s, 1H), 9.00 (t,J = 2.3 Hz, 2H), 8.31 – 8.25 (m, 2H), 8.25 – 8.19 (m, 1H), 7.82 – 7.72 (m, 2H), 7.57 (d,J = 4.7 Hz, 1H), 7.36 (dd,J = 8.2, 1.3 Hz, 1H), 5.02 (d,J = 3.8 Hz, 2H), 3.90 (ddd,J = 13.4, 6.3, 4.3 Hz, 1H), 3.84 – 3.61 (m, 5H), 1.86 – 1.61 (m, 4H)。實例 11 1-(1- 胺基 -3,3- 二氟環丁烷羰基 )-1'-((4-( 嘧啶 -5- 基 ) 異喹啉 -3- 基 ) 甲基 ) 螺 [ 哌啶 -4,3'- 吡咯并 [2,3-c] 吡啶 ]-2'(1'H)- 酮 (11) 將DIEA (0,17 ml，0.98 mmol)添加至化合物I-14c (102 mg，0.21 mmol)、1-(Boc-胺基)-3,3-二氟環丁烷甲酸(51.7 mg，0.21 mmol)及HATU (90 mg，0.24 mmol)含於THF (5 mL)及DCM (2 mL)之漿液。攪拌混合物2小時，隨後用EtOAc稀釋，用NaHCO3 水溶液、檸檬酸水溶液及鹽水清洗。經MgSO4 乾燥有機相並濃縮。藉由使用1至10 % MeOH含於DCM溶離的在二氧化矽上層析法純化產物。將殘餘物溶解於DCM (5 mL)中，添加TFA (0.5 ml，6.5 mmol)並在室溫下攪拌溶液1.5小時，隨後濃縮，與甲苯共蒸發並在真空下乾燥。藉由LC-MS純化粗製化合物，提供標題化合物(41 mg，37 %)。MS (ES+) 556.3 [M+H]+ 。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.39 (d,J = 7.7 Hz, 2H), 8.99 (d,J = 4.1 Hz, 2H), 8.32 – 8.24 (m, 2H), 8.26 – 8.18 (m, 1H), 7.83 – 7.71 (m, 2H), 7.62 – 7.55 (m, 1H), 7.36 (dd,J = 8.5, 1.3 Hz, 1H), 5.02 (q,J = 15.6 Hz, 2H), 3.94 – 3.85 (m, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.76 (dd,J = 17.7, 11.4 Hz, 1H), 3.64 (s, 1H), 3.33 – 3.14 (m, 2H), 2.66 – 2.50 (m, 4H), 1.89 – 1.79 (m, 1H), 1.73 (dd,J = 16.8, 7.5 Hz, 1H), 1.67 (s, 1H)。實例 12 1'-((4-( 嘧啶 -5- 基 ) 異喹啉 -3- 基 ) 甲基 )-1-((2,2,2- 三氟乙基 ) 磺醯基 ) 螺 [ 哌啶 -4,3'- 吡咯并 [2,3-c] 吡啶 ]-2'(1'H)- 酮 (12) 在0℃下，將2,2,2-三氟乙磺醯氯(200 mg，1.10 mmol)添加至化合物I-14c之HCl鹽(130 mg，0.238 mmol)及三乙胺(0.2 mL，1.44 mmol)含於無水DCM (5 mL)之溶液。在0℃下10分鐘後，允許反應達到室溫並繼續攪拌1小時。用DCM (50 mL)稀釋殘餘物並用水(20 mL)清洗。經Na2 SO4 乾燥有機層，過濾並濃縮。藉由製備型C18 HPLC純化粗製化合物。收集含有所需化合物之溶離份，濃縮並藉由製備型C18 HPLC進一步純化。收集含有所需化合物之溶離份，濃縮並藉由製備型C18 HPLC進一步純化。收集純溶離份並在減壓下濃縮，用DCM (50 mL)稀釋殘餘物並用水(2 x 20 mL)清洗。經Na2 SO4 乾燥有機層，過濾並濃縮以獲得呈固體之標題化合物(20 mg，14%)。MS (ES+) 569.2 [M+H]+ 。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.39 (d,J = 2.4 Hz, 2H), 9.00 (s, 2H), 8.32 – 8.26 (m, 2H), 8.22 (dd,J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.82 – 7.71 (m, 2H), 7.61 – 7.56 (m, 1H), 7.37 (dd,J = 8.4, 1.4 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.62 (q,J = 10.1 Hz, 2H), 3.59 (ddd,J = 12.6, 8.9, 3.5 Hz, 2H), 3.52 (dt,J = 12.6, 4.9 Hz, 2H), 1.90 (ddd,J = 13.3, 8.9, 4.2 Hz, 2H), 1.83 – 1.74 (m, 2H), 0.99 (s, 1H)。實例 13 步驟 a) 1'-((4- 溴 -7- 氯異喹啉 -3- 基 ) 甲基 )-2'- 側氧基螺 [ 氮雜環丁烷 -3,3'- 吲哚啉 ]-1- 甲酸甲酯 (13a) 在室溫於氮氣下，將碳酸銫(4.9 g)添加至經攪拌之化合物I-3e (1.2 g)含於乙腈(20 mL)的溶液。在室溫下攪拌反應混合物15分鐘，隨後添加化合物I-8b (2.1 g)。在室溫下攪拌反應混合物3小時，隨後濃縮。將水(20 mL)添加至粗料並攪拌混合物15分鐘。過濾所獲得之固體並乾燥以獲得呈固體之標題化合物(1.1 g，43%)。MS (ES+) 488.21 [M+H]+ 。步驟 d) 1'-((7- 氯 -4-( 嘧啶 -5- 基 ) 異喹啉 -3- 基 ) 甲基 )-2'- 側氧基螺 [ 氮雜環丁烷 -3,3'- 吲哚啉 ]-1- 甲酸甲酯 (13b) 根據I-14步驟b中所述之方法，使化合物13a (1 g，1.95 mmol)與嘧啶-5-基二羥基硼酸(484 mg，3.91 mmol)及碳酸鈉(518 mg，4.89 mmol)反應。藉由矽膠管柱層析法其後接著製備型C18 HPLC純化粗產物，提供呈固體之標題化合物(570 mg，50%)。MS (ES+) 486.07 [M+H]+ 。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.38 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.87 (s, 2H), 8.37 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 7.76 (dd,J = 9.1, 2.2 Hz, 1H), 7.66 – 7.61 (m, 1H), 7.35 (d,J = 9.1 Hz, 1H), 7.20 (td,J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.07 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 6.86 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.04 (s, 4H), 3.64 (s, 3H)。實例 14 步驟 a) 1'-((4- 溴 -7- 氟異喹啉 -3- 基 ) 甲基 )-2'- 側氧基螺 [ 氮雜環丁烷 -3,3'- 吲哚啉 ]-1- 甲酸甲酯 (14a) 使用實例13步驟a中所述之方法，使化合物I-9d (1.50 g，4.22 mmol)與I-3e (1.00 g，4.22 mmol)反應，提供標題化合物(1.60 g，76%)。MS (ES+) 471.9 [M+H]+ 。步驟 b) 1'-((7- 氟 -4-( 嘧啶 -5- 基 ) 異喹啉 -3- 基 ) 甲基 )-2'- 側氧基螺 [ 氮雜環丁烷 -3,3'- 吲哚啉 ]-1- 甲酸甲酯 (14b) 使用I-14步驟b中所述之方法，使化合物14a (1.6 g，3.4 mmol)與嘧啶-5-基二羥基硼酸(843 mg，6.80 mmol)反應。藉由矽膠管柱層析法其後接著製備型C18 HPLC純化粗產物，提供呈固體之標題化合物(845 mg，52%)。MS (ES+) 470.01 [M+H]+ 。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.39 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.86 (s, 2H), 8.04 (dd,J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 7.72 – 7.61 (m, 2H), 7.40 (dd,J = 9.3, 5.1 Hz, 1H), 7.20 (td,J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.06 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 6.87 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.07 – 4.02 (m, 3H), 3.64 (s, 3H)。實例 15 1-( 哌啶 -4- 羰基 )-1'-((4-( 嘧啶 -5- 基 ) 異喹啉 -3- 基 ) 甲基 ) 螺 [ 氮雜環丁烷 -3,3'- 吲哚啉 ]-2'- 酮 (15) 將HATU及DIEA添加至化合物I-16b之TFA鹽(110 mg，0.280 mmol)含於DMF (2 mL)之溶液，其後接著添加1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-甲酸(64.1 mg，0.280 mmol)。在室溫下攪拌反應16小時，隨後在真空中濃縮。 藉由使用梯度之MeOH/DCM溶離的在矽膠上管柱層析法來純化殘餘物。收集含有產物之溶離份，並溶解於DCM (2 mL)中。添加TFA (500 μL)，在室溫下攪拌溶液1小時，隨後在真空中濃縮並與甲苯共蒸發。將殘餘物溶解於水/乙腈中並隨後冷凍乾燥，提供呈TFA鹽之標題化合物(72 mg，71%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.41 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.87 (q,J = 2.9 Hz, 2H), 8.62 (d,J = 11.2 Hz, 1H), 8.34 (d,J = 10.8 Hz, 1H), 8.27 – 8.19 (m, 1H), 7.81 – 7.71 (m, 2H), 7.62 (dd,J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.35 – 7.28 (m, 1H), 7.22 (td,J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.11 – 7.04 (m, 1H), 6.89 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 5.06 – 4.94 (m, 2H), 4.40 – 4.30 (m, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.36 – 3.28 (m, 2H), 2.94 (td,J = 13.1, 11.5, 6.3 Hz, 2H), 2.68 – 2.58 (m, 1H), 1.94 – 1.86 (m, 1H), 1.84 (dd,J = 14.3, 3.7 Hz, 1H), 1.81 – 1.67 (m, 2H), 1.30 – 1.21 (m, 1H)。實例 16 步驟 a) 3-((4- 溴異喹啉 -3- 基 ) 甲基 )-1-(2,2,2- 三氟乙基 )-1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2(3H)- 酮 (16a) 根據I-16步驟a之程序，使4-溴-3-(溴甲基)異喹啉(300 mg，0.997 mmol)與1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮(217 mg，0.997 mmol)反應，提供標題化合物(408.7 mg，70%)。MS (ES+) 436.94及438.92 [M+H]+ 。步驟 b) 3-((4-( 嘧啶 -5- 基 ) 異喹啉 -3- 基 ) 甲基 )-1-(2,2,2- 三氟乙基 )-1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2(3H)- 酮 (16b) 使用I-14步驟b中所述之方法，使化合物16a (150 mg，0.343 mmol)與嘧啶-5-基二羥基硼酸(43 mg，0.343 mmol)反應，提供標題化合物(105 mg，70%)。MS (ES+) 437.15 [M+H]+ 。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.36 (d,J = 2.1 Hz, 2H), 8.96 (s, 2H), 8.31 – 8.24 (m, 2H), 8.24 – 8.18 (m, 1H), 7.77 (dddd,J = 18.1, 8.0, 6.9, 1.4 Hz, 2H), 7.39 – 7.34 (m, 2H), 5.20 (s, 2H), 4.81 (q,J = 9.2 Hz, 2H)。實例 17 2'- 側氧基 -1'-((4-( 嘧啶 -5- 基 ) 異喹啉 -3- 基 ) 甲基 )-1',2'- 二氫螺 [ 氮雜環丁烷 -3,3'- 吡咯并 [2,3-c] 吡啶 ]-1- 甲酸甲酯 (17) 將DIEA (146 mg，1.13 mmol)添加至化合物I-17b (0.113 mmol)含於無水DCM (6 mL)的溶液。使溶液冷卻至0℃並緩慢添加1M氯甲酸甲酯含於DCM (0.15 mL)。攪拌反應30分鐘，隨後使用甲醇中止並在真空中濃縮。藉由HPLC純化產物並冷凍乾燥。產率28 mg，55%。 MS (ES+) 453.41 [M+H]+ 。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.43 (d,J = 0.9 Hz, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.90 (s, 2H), 8.35 (d,J = 4.7 Hz, 1H), 8.27 – 8.19 (m, 2H), 7.81 – 7.71 (m, 3H), 7.35 – 7.29 (m, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.11 (s, 2H), 4.03 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 3.64 (s, 3H)。實例 18 1'-((7- 氰基 -4-( 嘧啶 -5- 基 ) 異喹啉 -3- 基 ) 甲基 )-2'- 側氧基螺 [ 氮雜環丁烷 -3,3'- 吲哚啉 ]-1- 甲酸甲酯 (18) 將氰化鋅(196 mg，1.67 mmol)添加至化合物13b (200 mg，0.333 mmol)含於N,N-二甲基乙醯胺(4 mL)之溶液，使混合物脫氣10分鐘，隨後添加肆(三苯基膦)-鈀(0)(77 mg，0.067 mmol)並使混合物脫氣10分鐘。隨後攪拌混合物並藉由微波輻照在130℃下加熱1小時。添加水(10 mL)並濾出粗製化合物並在真空下乾燥。將粗製化合物與另一批次合併並藉由使用10%甲醇含於DCM溶離的在矽膠上管柱層析法來純化。收集純溶離份，在減壓下濃縮並藉由製備型C18 HPLC純化殘餘物。收集純溶離份並濃縮並藉由SFC進一步純化，提供標題化合物。MS (ES+) 477.34 [M+H]+ 。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.50 (d,J = 0.8 Hz, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.89 (d,J = 5.8 Hz, 3H), 8.02 (dd,J = 8.8, 1.7 Hz, 1H), 7.64 (dd,J = 7.4, 1.2 Hz, 1H), 7.49 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.20 (td,J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.07 (td,J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 6.85 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.33 (s, 6H)。實例 19 1'-((7- 氯 -4-( 嘧啶 -5- 基 ) 異喹啉 -3- 基 ) 甲基 )-1-( 甲基磺醯基 ) 螺 [ 哌啶 -4,3'- 吡咯并 [2,3-c] 吡啶 ]-2'(1'H)- 酮 (19) 在0℃下，將三乙胺(0.16 mL)及甲磺醯氯(0.1 mL)添加至經攪拌之I-19 (180 mg)含於DCM (10 mL)的溶液。在室溫下攪拌混合物1小時，隨後倒入至冰冷水(20 mL)中並用DCM (2 x 20 mL)萃取。經無水硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾並濃縮。藉由製備型C18 HPLC純化所獲得之粗製化合物，提供呈固體之標題化合物(53 mg)。MS (ES+) 535.14 [M+H]+ 。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.40 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 9.01 (s, 2H), 8.36 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 8.32 – 8.24 (m, 2H), 7.78 (dd,J = 9.1, 2.2 Hz, 1H), 7.60 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 7.42 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 3.43 (dtd,J = 23.2, 12.1, 4.2 Hz, 4H), 2.97 (s, 3H), 1.92 (ddd,J = 13.3, 8.6, 4.3 Hz, 2H), 1.79 (dt,J = 13.6, 4.7 Hz, 2H)。實例 20 1-(1- 胺基環丙烷羰基 )-1'-((7- 氯 -4-( 嘧啶 -5- 基 ) 異喹啉 -3- 基 ) 甲基 ) 螺 [ 哌啶 -4,3'- 吡咯并 [2,3-c] 吡啶 ]-2'(1'H)- 酮 (20) 1)將三乙胺(0.2 mL)及HATU (540 mg)添加至經攪拌之1-((第三丁氧基羰基)胺基)環丙烷甲酸(215 mg)含於DMF (8 ml)的溶液。在室溫下攪拌溶液10分鐘，隨後添加化合物I-19 (320 mg)並在室溫下攪拌混合物16小時。將反應混合物倒入至冰冷水(30 mL)中，用EtOAc (3 X 20 mL)萃取並用鹽水(30 ml)清洗。經無水硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾並在減壓下濃縮。藉由使用6% MeOH含於DCM溶離的在矽膠上管柱層析法純化所獲得之粗製化合物。收集適當溶離份並濃縮。 2)使殘餘物溶解於DCM中，添加4.0M HCl含於二噁烷(3 mL)並在室溫下攪拌所得混合物1小時，隨後在減壓下濃縮。使用碳酸氫鈉水溶液鹼化所獲得之物質。使用DCM (2 x 30 mL)萃取水層。經無水硫酸鈉乾燥有機層，過濾並濃縮。藉由製備型C18HPLC純化粗製化合物，提供標題化合物(180 mg)。MS (ES+) 540.2 [M+H]+ 。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.38 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 9.01 (s, 2H), 8.39 – 8.34 (m, 1H), 8.27 (d,J = 5.6 Hz, 2H), 7.81 – 7.75 (m, 1H), 7.58 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 7.41 (d,J = 9.1 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.43 (s, 0H), 3.38 (s, 1H), 2.73 (s, 1H), 2.61 (s, 1H), 2.31 (s, 2H), 1.76 (s, 1H), 1.69 (d,J = 13.3 Hz, 2H), 0.88 (s, 2H), 0.69 – 0.64 (m, 2H)。實例 21 1'-((7- 氯 -4-( 嘧啶 -5- 基 ) 異喹啉 -3- 基 ) 甲基 )-1-(1-( 三氟甲基 ) 環丙烷羰基 ) 螺 [ 哌啶 -4,3'- 吡咯并 [2,3-c] 吡啶 ]-2'(1'H)- 酮 (21) 藉由使用實例8中所述之方法，使化合物I-19與1-(三氟甲基)環丙烷甲酸反應來製備標題化合物。MS (ES+) 593.4 [M+H]+ 。1 H NMR (500 MHz, DMSO) δ 1.30 (d, J = 28.7 Hz, 4H), 1.75 (d, J = 40.6 Hz, 4H), 3.78 (s, 2H), 3.93 (dt, J = 13.9, 4.7, 4.7 Hz, 2H), 5.02 (s, 2H), 7.41 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 9.1, 2.2 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 8.37 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 9.01 (s, 2H), 9.37 (s, 1H), 9.38 (s, 1H)。13 C NMR (126 MHz, DMSO) δ 9.79, 26.65 (q,J = 33.3, 33.1, 33.1 Hz), 31.06, 43.40, 44.40, 118.35, 124.63, 126.52, 127.72, 128.99, 130.54, 132.08, 132.12, 133.42, 139.18, 141.07, 143.95, 146.91, 152.01, 157.60, 158.22, 162.74, 177.22。實例 22 1'-((4-( 嘧啶 -5- 基 ) 異喹啉 -3- 基 ) 甲基 )-1-(3,3,3- 三氟丙醯基 ) 螺 [ 氮雜環丁烷 -3,3'- 吲哚啉 ]-2'- 酮 (22) 根據實例12中所述之方法，用3,3,3-三度丙醯氯(71 mg，0.486 mmol)將化合物I-16b (130 mg，0.124 mmol)醯基化，提供標題化合物(62 mg，92%)。MS (ES+) 504.2 [M+H]+ 。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.41 (d,J = 0.9 Hz, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.90 – 8.84 (m, 2H), 8.26 – 8.18 (m, 1H), 7.81 – 7.71 (m, 2H), 7.60 (dd,J = 7.4, 1.2 Hz, 1H), 7.34 – 7.28 (m, 1H), 7.21 (td,J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.08 (td,J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 6.86 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 5.03 (d,J = 15.9 Hz, 1H), 4.97 (d,J = 15.8 Hz, 1H), 4.40 – 4.32 (m, 2H), 4.04 (d,J = 2.0 Hz, 2H), 3.60 – 3.48 (m, 1H), 3.50 – 3.38 (m, 1H)。實例 23 1-(2- 胺基 -3,3,3- 三氟丙醯基 )-1'-((4-( 嘧啶 -5- 基 ) 異喹啉 -3- 基 ) 甲基 ) 螺 [ 哌啶 -4,3'- 吡咯并 [2,3-c] 吡啶 ]-2'(1'H)- 酮 (23) 根據實例4步驟a中所述之方法，用(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-羥基丙酸(108 mg，0.440 mmol)將化合物I-14c之HCl鹽(120 mg，0.222 mmol)醯基化來製備標題化合物。隨後藉由使用4M HCl/二噁烷含於DCM處理2小時來移除boc基團，提供標題化合物(19 mg，15%)。MS (ES+) 548.8 [M+H]+ 。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.39 (d,J = 13.1 Hz, 2H), 9.00 (q,J = 2.7 Hz, 2H), 8.32 – 8.24 (m, 2H), 8.22 (dd,J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.82 – 7.71 (m, 2H), 7.61 (d,J = 4.8 Hz, 0H), 7.53 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 7.36 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 5.09 – 5.00 (m, 2H), 4.73 – 4.62 (m, 1H), 4.00 (dt,J = 13.4, 4.9 Hz, 1H), 3.97 – 3.84 (m, 1H), 3.87 – 3.75 (m, 2H), 3.64 (ddd,J = 13.3, 9.7, 3.6 Hz, 0H), 3.37 – 3.32 (m, 1H), 2.54 (s, 1H), 2.35 (t,J = 9.3 Hz, 2H), 1.79 (dddd,J = 17.9, 13.6, 8.1, 4.0 Hz, 1H), 1.73 – 1.62 (m, 2H)。實例 24 1'-(2- 胺基 -3- 羥基丙醯基 )-1-((4-( 嘧啶 -5- 基 ) 異喹啉 -3- 基 ) 甲基 ) 螺 [ 吲哚啉 -3,4'- 哌啶 ]-2- 酮 (24) 根據實例20中所述之方法，自化合物I-14c之HCl鹽(400 mg，0.614 mmol)及(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-羥基丙酸(189 mg，0.92 mmol)製備標題化合物。產率75 mg，23%。MS (ES+) 510.2 [M+H]+ 。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.39 (d,J = 10.4 Hz, 2H), 8.99 (d,J = 2.4 Hz, 2H), 8.31 – 8.24 (m, 2H), 8.22 (dd,J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.82 – 7.71 (m, 2H), 7.54 (dd,J = 11.0, 4.8 Hz, 1H), 7.39 – 7.33 (m, 1H), 5.05 – 4.96 (m, 2H), 4.73 (s, 1H), 3.93 – 3.63 (m, 6H), 3.50 – 3.42 (m, 1H), 1.72 (dddd,J = 48.7, 23.7, 13.4, 5.9 Hz, 2H), 1.71 (s, 2H)。實例 25 1'-((7- 氟 -4-( 嘧啶 -5- 基 ) 異喹啉 -3- 基 ) 甲基 )-1-(1-( 三氟甲基 ) 環丙烷羰基 ) 螺 [ 哌啶 -4,3'- 吡咯并 [2,3-c] 吡啶 ]-2'(1'H)- 酮 (25) 將DIEA (0.21 ml，1.2 mmol)添加至化合物I-15c (150 mg，0.27 mmol)、1-(三氟甲基)環丙烷甲酸(42.0 mg，0.27 mmol)及HATU (120 mg，0.32 mmol)含於DMF (8 mL)之漿液。2小時後，用EtOAc稀釋反應混合物，用NaHCO3 水溶液、檸檬酸水溶液及鹽水清洗。經MgSO4 乾燥有機相並濃縮。藉由LC-MS純化所獲得之粗製化合物，提供標題化合物(60 mg，38 %)。19 F NMR (376 MHz, dmso) δ -111.51 (dd, J = 10.3, 6.3 Hz), -66.25。1 H NMR (500 MHz, DMSO) δ 1.30 (d, J = 29.1 Hz, 4H), 1.70 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 3.78 (m, 2H), 3.93 (m, 2H), 5.01 (s, 2H), 7.46 (dd, J = 9.3, 5.1 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 4.8, 0.9 Hz,1H), 7.70 (m, 1H), 8.04 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 8.29 (m, 2H), 9.00 (s, 2H), 9.38 (m, 2H)。13 C NMR (126 MHz, DMSO) δ 9.78, 26.64 (q, J = 33.4, 33.2, 33.2 Hz), 31.05, 43.40 , 44.38, 110.96 (d, J = 21.0 Hz), 118.35, 121.92 (d, J = 25.5 Hz), 124.75 , 125.39 (q, J = 274.0 Hz), 127.52 (d, J = 8.8 Hz), 127.97 (d, J = 9.0 Hz), 129.18 , 130.55, 132.19, 139.19, 141.08, 143.94, 146.04 (d, J = 2.4 Hz), 152.12 (d, J = 5.1 Hz), 157.56, 158.19, 160.30 (d, J = 247.8 Hz), 162.73, 177.16。實例 26 1'-((7- 氟 -4-( 嘧啶 -5- 基 ) 異喹啉 -3- 基 ) 甲基 )-1-(1-( 三氟甲基 ) 環丙烷羰基 ) 螺 [ 氮雜環丁烷 -3,3'- 吡咯并 [2,3-c] 吡啶 ]-2'(1'H)- 酮 (26) 1)將TFA (1.52 mL，19.9 mmol)添加至I-21b (170 mg，0.332 mmol)含於無水DCM (10 mL)之溶液。在室溫下攪拌溶液90分鐘，隨後在減壓下濃縮並與DCM共蒸發兩次。將殘餘物溶解於DCM中並用1M NaOH鹼化至pH值為14。藉由相分離器單離有機相。用DCM萃取水相若干次。合併有機相並在真空下濃縮。 2)將殘餘物溶解於DMF (3.5 mL)中，在0℃下添加1-(三氟甲基)環丙烷甲酸(69.1 mg，0.448 mmol)及HATU (173 mg，0.455 mmol)，其後接著添加DIEA (0.25 mL，1.44 mmol)。在室溫下攪拌反應溶液2小時，隨後用DCM (30 mL)稀釋。使用飽和NaHCO3 (20 mL)清洗有機相。用20 ml DCM萃取水相。經由相分離器單離有機相並合併。在真空下移除溶劑以提供呈油狀物之粗料。藉由製備型HPLC (管柱Phenomenex Gemini-NX 5 μm C18，100 x 30 mm；梯度30至35% B含於A持續13分鐘，40 ml/min流速；溶劑A 10 mM NH4 OAc含於95/5 H2 O - MeCN，pH 7；溶劑B 10 mM NH4 OAc含於90/10 MeCN - H2 O，pH 7)進行純化，提供標題化合物(45.9 mg，25%)。 MS (ES+) 549.3 [M+H]。19 F NMR (376 MHz, DMSO) δ -111.39 (dd,J = 8.9, 5.1 Hz, 1F), -65.57 (3F)。1 H NMR (500 MHz, DMSO) δ 1.23 (m, 3H), 1.37 (m, 1H), 4.14 (m, 2H), 4.41 (m, 2H), 5.02 (s, 2H), 7.43 (dd,J =9.3,. 5.1 Hz, 1H), 7.69 (td,J = 8.9, 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.74 (dd,J = 4.7, 0.9 Hz, 1H), 8.06 (dd,J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 8.25 (d,J = 0.8 Hz, 1H), 8.36 (d,J = 4.7 Hz, 1H), 8.91 (s, 2H), 9.35 (s, 1H), 9.41 (s, 1H)。實例 27 (R)-1'-((4-( 嘧啶 -5- 基 ) 異喹啉 -3- 基 ) 甲基 )-1-( 吡咯啶 -2- 羰基 ) 螺 [ 哌啶 -4,3'- 吡咯并 [2,3-c] 吡啶 ]-2'(1'H)- 酮 (27) 在0℃於氮氣下，將HATU (350 mg)、三乙胺(0.35 mL)及I-14c (400 mg)添加至經攪拌之(R)-1-(第三丁氧基羰基)吡咯啶-2-甲酸(200 mg)含於DMF (15 ml)的溶液。在室溫下攪拌所得混合物2小時，隨後用水(80 mL)稀釋並用EtOAc (2 x 100 mL)萃取。經硫酸鈉乾燥有機層，過濾並在減壓下濃縮。使殘餘物溶解於DCM (10 mL)中，在室溫於氮氣下歷時2分鐘添加4M HCl含於二噁烷(10 mL)。在室溫下攪拌反應混合物1小時，隨後在減壓下濃縮。藉由製備型C18 HPLC (移動相-10mM ABC含於H2 O:MeCN)純化所獲得之粗製化合物。收集適當溶離份並在減壓下濃縮，並藉由製備型C18 HPLC純化殘餘物，提供呈固體之標題化合物(85 mg，40%)。MS (ES+) 520.59 [M+H]+ 。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.99 (s, 3H), 8.31 – 8.19 (m, 4H), 7.82 – 7.71 (m, 3H), 7.63 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 7.58 (d,J = 4.7 Hz, 1H), 7.39 – 7.33 (m, 1H), 5.02 (dd,J = 6.6, 2.0 Hz, 2H), 3.94 (dt,J = 13.3, 5.2 Hz, 1H), 3.84 (ddd,J = 10.3, 7.3, 4.6 Hz, 2H), 3.79 – 3.68 (m, 1H), 3.63 (ddd,J = 13.2, 9.4, 3.7 Hz, 1H), 3.05 – 2.95 (m, 1H), 2.67 – 2.58 (m, 1H), 2.00 (ddd,J = 12.8, 6.4, 3.4 Hz, 1H), 1.85 (ddd,J = 13.5, 8.0, 5.1 Hz, 1H), 1.80 – 1.52 (m, 4H)。實例 28 1'-((7- 甲基 -4-( 嘧啶 -5- 基 ) 異喹啉 -3- 基 ) 甲基 )-2'- 側氧基螺 [ 氮雜環丁烷 -3,3'- 吲哚啉 ]-1- 甲酸甲酯 (28) 將碳酸銫(1.1 g)添加至I-5 (160 mg)含於乙腈(20 mL)之溶液。在室溫於氮氣下攪拌混合物30分鐘，隨後添加化合物I-13d (190 mg)並在室溫下攪拌所得混合物1小時。濃縮反應混合物，用水(50 mL)稀釋並用EtOAc (2 x 50 mL)萃取。經無水硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾並在真空下濃縮。藉由製備型C18 HPLC純化所獲得之粗料。使用乙腈(2 mL):水(5 mL)稀釋所獲得之純化合物並冷凍乾燥，提供呈固體之標題化合物(76 mg，23.39%)。(ES+) 466.36 [M+H]+ 。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.34 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.83 (s, 2H), 7.98 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 7.62 (ddd,J = 13.6, 8.1, 1.5 Hz, 2H), 7.24 – 7.15 (m, 2H), 7.06 (td,J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 6.86 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.33 (d,J = 1.0 Hz, 7H)。實例 29 1'-((7- 甲基 -4-( 嘧啶 -5- 基 ) 異喹啉 -3- 基 ) 甲基 )-1-( 甲基磺醯基 ) 螺 [ 哌啶 -4,3'- 吡咯并 [2,3-c] 吡啶 ]-2'(1'H)- 酮 (29) 根據實例28中所述之方法，藉由使I-13d (227 mg，0.640 mmol)與I-20 (200 mg，0.640 mmol)反應來製備標題化合物。產率140 mg，42%。(ES+) 515.41 [M+H]+ 。1 H NMR (500 MHz, DMSO) δ 1.79 (dt, 2H), 1.91 (ddd, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 3.42 (m, 5H), 4.99 (s, 2H), 7.28 (d, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.98 (m, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.98 (s, 2H), 9.28 (m, 1H), 9.38 (s, 1H)。13 C NMR (126 MHz, DMSO) δ 20.95, 31.05, 34.37, 40.52, 43.39, 43.58, 118.39, 123.71, 124.32, 126.38, 127.29, 129.52, 130.53, 133.17, 133.82, 137.44, 139.34, 141.08, 143.86, 145.45, 152.12, 157.54, 158.06, 177.08。實例 30 1'-((7- 甲基 -4-( 嘧啶 -5- 基 ) 異喹啉 -3- 基 ) 甲基 )-2'- 側氧基 -1',2'- 二氫螺 [ 氮雜環丁烷 -3,3'- 吡咯并 [2,3-c] 吡啶 ]-1- 甲酸甲酯 (30) 在0℃下，將三乙胺(0.5 mL，3.49 mmol)及氯甲酸甲酯(0.02 mL，0.262 mmol) (呈含於DMF之儲備溶液製得)添加至經攪拌之化合物I-13e (180 mg，51%純度)含於DMF (4 mL)的溶液。在0℃下攪拌所得反應混合物2小時，隨後用冰水(30 mL)稀釋並用EtOAc (2 x 30 mL)萃取。使用冰冷水(5 x 30 mL)及鹽水清洗經合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由製備型C18 HPLC純化所獲得之粗料，提供呈固體之標題化合物(45 mg，55%)。MS (ES+) 467.41 [M+H]+ 。1 H NMR (500 MHz, DMSO) δ 2.51 (d,J = 2.3 Hz, 3H), 3.64 (s, 3H, 35), 4.03 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 5.00 (s, 1H), 7.23 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.62 (dd,J = 8.7, 1.4 Hz, 1H), 7.73 (d,J = 4.7 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.34 (d,J = 4.7 Hz, 1H), 8.87 (s, 2H), 9.32 (s, 1H), 9.34 (s, 1H)。13 C NMR (126 MHz, DMSO) δ 20.92, 41.72, 44.28, 51.98, 56.55 (m), 118.29, 123.72, 124.42, 126.36, 127.27, 129.46, 130.35, 133.22, 133.80, 137.49, 137.66, 139.92, 144.41, 145.25, 152.07, 155.98, 157.32, 157.96, 175.04。實例 31 1'-((7- 氟 -4-( 嘧啶 -5- 基 ) 異喹啉 -3- 基 ) 甲基 )-1-( 甲基磺醯基 ) 螺 [ 氮雜環丁烷 -3,3'- 吡咯并 [2,3-c] 吡啶 ]-2'(1'H)- 酮 (31) 將TFA (2.27 mg，20 mmol)添加至I-21b (170 mg，0.33 mmol)含於無水DCM (10 mL)之溶液並在室溫下攪拌溶液90分鐘，隨後在減壓下濃縮並與甲苯共蒸發兩次。將殘餘物溶解於無水DCM (12 mL)中，添加DIEA (429 mg，3.32 mmol)並使溶液在冰浴中冷卻，並緩慢添加1M甲磺醯氯之DCM溶液(0.42 mL)。在冰浴中攪拌溶液20分鐘。用乙醇中止反應並在減壓下蒸發混合物。藉由C18 HPLC純化粗產物並自乙腈水冷凍乾燥所獲得之產物兩次。產率100 mg，61%。MS (ES+) 491.38 [M+H]+ 。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.42 – 9.38 (m, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.92 (s, 2H), 8.39 (d,J = 4.7 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.05 (dd,J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 7.73 – 7.62 (m, 2H), 7.44 (dd,J = 9.3, 5.1 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.13 – 4.05 (m, 4H), 3.18 (s, 3H)。實例 32 1'-((7- 氟 -4-( 嘧啶 -5- 基 ) 異喹啉 -3- 基 ) 甲基 )-2'- 側氧基 -1',2'- 二氫螺 [ 氮雜環丁烷 -3,3'- 吡咯并 [2,3-c] 吡啶 ]-1- 甲酸甲酯 (32) 如實例31中所述，自化合物I-21b (170 mg，0.332 mmol)移除Boc基團，並如實例30中所述用氯甲酸甲酯將因此得到之胺醯基化，提供標題化合物(105 mg，67%)。MS (ES+) 471.4 [M+H]+ 。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.41 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.90 (s, 2H), 8.35 (d,J = 4.7 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.05 (dd,J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 7.74 (dd,J = 4.7, 0.9 Hz, 1H), 7.69 (td,J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 7.42 (dd,J = 9.3, 5.1 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.11 (s, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.64 (s, 3H)。實例 33 1'-((7- 氯 -4-( 嘧啶 -5- 基 ) 異喹啉 -3- 基 ) 甲基 )-1-( 甲基磺醯基 ) 螺 [ 氮雜環丁烷 -3,3'- 吡咯并 [2,3-c] 吡啶 ]-2'(1'H)- 酮 (33) 如實例19中所述，使I-22c (150 mg，0.350 mmol)進行磺醯化反應，提供標題化合物(54 mg，30%)。MS (ES+) 507.09 [M+H]+ 。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.40 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.93 (s, 2H), 8.41 – 8.36 (m, 2H), 8.27 (s, 1H), 7.78 (dd,J = 9.1, 2.2 Hz, 1H), 7.68 – 7.62 (m, 1H), 7.39 (d,J = 9.1 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.14 – 4.05 (m, 4H), 3.18 (s, 3H)。實例 34 1'-((7- 氯 -4-( 嘧啶 -5- 基 ) 異喹啉 -3- 基 ) 甲基 )-2'- 側氧基 -1',2'- 二氫螺 [ 氮雜環丁烷 -3,3'- 吡咯并 [2,3-c] 吡啶 ]-1- 甲酸甲酯 (34) 如實例30中所述，使化合物I-22c (150 mg，0.350 mmol)進行醯化反應，提供標題化合物(51 mg，30%)。MS (ES+) 487.15 [M+H]+ 。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.40 (d,J = 0.8 Hz, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.91 (s, 2H), 8.36 (dd,J = 14.6, 3.5 Hz, 2H), 8.26 – 8.21 (m, 1H), 7.81 – 7.71 (m, 2H), 7.37 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.64 (s, 3H)。實例 35 1'-((7- 氯 -4-( 嘧啶 -5- 基 ) 異喹啉 -3- 基 ) 甲基 )-1-(1-( 三氟甲基 ) 環丙烷羰基 ) 螺 [ 氮雜環丁烷 -3,3'- 吡咯并 [2,3-c] 吡啶 ]-2'(1'H)- 酮 (35) 如實例8中所述，使化合物I-22c (210 mg，0.490 mmol)進行醯化反應，提供標題化合物(65 mg，23%)。MS (ES+) 565.13 [M+H]+ 。1 H NMR* (500 MHz, DMSO) δ 1.23 (m, 3H), 1.37 (s, 1H), 3.31 (m, 1H), 4.14 (s, 1H), 4.42 (s, 1H), 5.02 (s, 2H), 7.38 (d, 1H), 7.76 (m, 2H), 8.24 (s, 1H), 8.38 (dd, 2H), 8.92 (s, 2H), 9.35 (s, 1H), 9.40 (d, 1H)。13 C NMR* (126 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.87, 26.24, 26.51, 26.78, 27.05, 42.33, 44.84, 118.92, 124.73, 125.23, 126.90, 127.11, 127.13, 128.32, 129.54, 130.96, 132.73, 134.05, 137.99, 140.54, 145.11, 147.31, 152.61, 158.01, 158.77, 164.49, 175.71。實例 36 步驟 a) (1'-((4- 溴 -7- 氟異喹啉 -3- 基 ) 甲基 )-2'- 側氧基螺 [ 環丁烷 -1,3'- 吲哚啉 ]-3- 基 ) 胺基甲酸甲酯 (36a) 將碳酸銫(1 g)添加至I-5 (300 mg，0.853 mmol)含於乙腈(20 mL)之溶液。在室溫於氮氣下攪拌溶液30分鐘，隨後添加I-9d (300 mg)並在室溫下攪拌所得混合物4小時。用水(30 mL)稀釋反應混合物並用乙酸乙酯(2 x 50 mL)萃取。經無水硫酸鈉乾燥有機層，過濾並在減壓下濃縮。藉由使用3至5% MeOH含於DCM溶離的在矽膠管柱上急驟層析法來純化所獲得之粗製化合物，提供呈固體之標題化合物的兩種異構體(200 mg，45%)。MS (ES+) 484.25 [M+H]+ 。步驟 b) ((1S,3S)-1'-((7- 氟 -4-( 嘧啶 -5- 基 ) 異喹啉 -3- 基 ) 甲基 )-2'- 側氧基螺 [ 環丁烷 -1,3'- 吲哚啉 ]-3- 基 ) 胺基甲酸甲酯 (36- 順式 ) 及 ((1R,3R)-1'-((7- 氟 -4-( 嘧啶 -5- 基 ) 異喹啉 -3- 基 ) 甲基 )-2'- 側氧基螺 [ 環丁烷 -1,3'- 吲哚啉 ]-3- 基 ) 胺基甲酸甲酯 (36- 反式 ) 用氬氣淨化經攪拌之36a (200 mg)、嘧啶-5-基二羥基硼酸(130 mg)及碳酸鈉(130 mg)含於1,2-二甲氧基乙烷(6 mL)及水(2 mL)的溶液10分鐘，隨後添加[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]氯化鈀(II)•CH2 Cl2 (30 mg)並再次用氬氣淨化10分鐘。在密封管中在120℃下攪拌反應混合物16小時。使反應混合物冷卻至室溫，添加水(15 mL)並用乙酸乙酯(2 x 50 mL)萃取混合物。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾並在減壓下濃縮。藉由使用以3% MeOH含於DCM溶離的矽膠管柱之急驟層析法純化粗料。合併含有純化合物之溶離份並濃縮，並隨後藉由SFC分離兩種異構體，提供呈單獨非對映異構體之兩種標題化合物。 36-順式，異構體-1，產量40 mg。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.39 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.82 (s, 2H), 8.04 (dd,J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 7.76 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.67 (td,J = 8.9, 2.7 Hz, 1H), 7.50 (dd,J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.38 (dd,J = 9.3, 5.1 Hz, 1H), 7.13 (td,J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.03 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 6.78 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.49 (p,J = 8.5 Hz, 1H), 3.54 (s, 3H), 2.44 – 2.29 (m, 4H)。 異構體-2，36-反式，產量15 mg。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.36 (d,J = 2.2 Hz, 2H), 8.03 (dd,J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 7.62 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.47 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 7.41 (dd,J = 9.3, 5.1 Hz, 1H), 7.13 (td,J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.04 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 6.77 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.35 (q,J = 8.5 Hz, 1H), 3.55 (s, 3H), 2.46 – 2.38 (m, 2H)。實例 37 步驟 a) 3-((4- 溴 -7- 氟異喹啉 -3- 基 ) 甲基 )-1-(2,2,2- 三氟乙基 )-1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2(3H)- 酮 (37a) 在室溫下，將碳酸銫(540 mg)添加至經攪拌之化合物A-2 (120 mg)含於MeCN (10 mL)的溶液，攪拌溶液30分鐘，添加I-9d (180 mg)並在室溫下攪拌反應混合物13小時。添加水(30 mL)並用乙酸乙酯(2 x 50 mL)萃取混合物。用鹽水清洗經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由使用梯度之2% MeOH含於DCM溶離的在二氧化矽上管柱層析法來純化所獲得之粗料，提供呈固體之標題化合物(140 mg，48%)。MS (ES+) 457.09 [M+H]+ 。步驟 b) 3-((7- 氟 -4-( 嘧啶 -5- 基 ) 異喹啉 -3- 基 ) 甲基 )-1-(2,2,2- 三氟乙基 )-1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2(3H)- 酮 (37b) 將嘧啶-5-基二羥基硼酸(40 mg，0.312 mmol)及碳酸鈉(45 mg，0.415 mmol)添加至經攪拌之37a (110 mg，0.208 mmol)含於1,2-二甲氧基乙烷(4 mL)及水(1 mL)之溶液。用氬氣淨化溶液5分鐘，隨後添加[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]氯化鈀(II)•CH2 Cl2 (10 mg，0.010 mmol)並再次用氬氣淨化所得反應混合物5分鐘，隨後在微波反應器中在110℃下攪拌並加熱1小時。通過矽藻土過濾反應混合物，用水(50 mL)稀釋濾液並用乙酸乙酯(2 x 50 mL)萃取。經Na2 SO4 乾燥經合併之有機層，過濾並在減壓下濃縮。藉由製備型C18 HPLC純化所獲得之粗料並合併並凍乾，提供呈固體之標題化合物(33 mg，35%)。MS (ES+) 455.30 [M+H]+ 。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.35 (d,J = 12.7 Hz, 2H), 8.97 (s, 2H), 8.31 – 8.24 (m, 2H), 8.03 (dd,J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 7.70 (td,J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 7.47 (dd,J = 9.3, 5.1 Hz, 1H), 7.37 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.80 (q,J = 9.2 Hz, 2H)。實例 38 3-((7- 氯 -4-( 嘧啶 -5- 基 ) 異喹啉 -3- 基 ) 甲基 )-1-(2,2,2- 三氟乙基 )-1H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -2(3H)- 酮 (38) 如實例37中所述，但使用I-8b替代I-9d來製備標題化合物。產率5.3%。MS (ES+) 472.99 [M+H]+ 。1 H NMR* (500 MHz, DMSO) δ 4.80 (q, 2H), 5.20 (s, 2H), 7.37 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 8.27 (m, 2H), 8.35 (d, 1H), 8.97 (s, 2H), 9.34 (s, 1H), 9.37 (s, 1H)。13 C NMR* (126 MHz, DMSO-d 6 ) δ 41.82, 42.10, 42.37, 42.64, 45.07, 104.72, 121.35, 123.58, 124.75, 125.81, 127.14, 127.54, 128.26, 129.45, 130.48, 132.68, 132.74, 133.92, 135.17, 143.20, 147.36, 152.78, 153.04, 158.09, 158.81。實例 39 步驟 a) 3- 甲氧基 -2- 甲基 -6-(3-(( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 ) 氧基 ) 丙 -1- 炔 -1- 基 ) 苯甲醛 (39a) 將雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)(77 mg )及碘化銅(I)(10 mg)添加至經脫氣之6-碘-3-甲氧基-2-甲基苯甲醛(1.8 g)及2-(丙-2-炔-1-基氧基)四氫-2H-哌喃(1.8 g)含於三乙胺(20 mL)的溶液，用氬氣淨化混合物5分鐘，隨後在70℃氬氣下攪拌2小時。在真空下濃縮反應混合物，添加水(50 mL)並用乙酸乙酯(2 x 50 mL)萃取混合物。經無水硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾並在減壓下濃縮。藉由使用梯度之5至10%乙酸乙酯含於石油醚溶離的在矽膠上管柱層析法來純化所獲得之粗料，提供呈糖漿之標題化合物(1.5 g，68%)。MS (ES+) 289.25 [M+H]+ 。步驟 b) (4- 碘 -7- 甲氧基 -8- 甲基異喹啉 -3- 基 ) 甲醇 N- 氧化物 (39b) 在室溫於氮氣下，將羥胺鹽酸鹽(430 mg)及吡啶(0.7 mL)添加至經攪拌之化合物39a (1.4 g)含於EtOH (70 mL)的溶液。在室溫下攪拌反應混合物1小時，隨後添加碘(3.2 g)並在室溫下攪拌混合物16小時。在減壓下濃縮反應混合物，用水(100 mL)稀釋並用乙酸乙酯(2 x 300 mL)萃取。用硫代硫酸鈉飽和溶液(100 mL)、水(30 mL)清洗經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由使用5% MeOH含於DCM溶離的在矽膠管柱上急驟層析法來純化粗料，提供呈固體之標題化合物(200 mg，8.3%)。MS (ES+) 345.96 [M+H]+ 。步驟 c) (7- 甲氧基 -8- 甲基 -4-( 嘧啶 -5- 基 ) 異喹啉 -3- 基 ) 甲醇 N- 氧化物 (39c) 用氬氣淨化經攪拌之化合物39b (200 mg，0.346 mmol)、嘧啶-5-基二羥基硼酸(100 mg，0.799 mmol)及碳酸鈉(120 mg，1.13 mmol)含於1,2-二甲氧基乙烷(6 mL)及水(2 mL)的溶液10分鐘，隨後添加[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]氯化鈀(II)•CH2 Cl2 (26 mg，0.036 mmol)並再次用氬氣淨化混合物10分鐘。在微波反應器中在100℃下攪拌反應混合物1小時，隨後冷卻至室溫。添加水(15 mL)並用乙酸乙酯(2 x 25 mL)萃取混合物。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾並在減壓下濃縮。藉由使用3% MeOH含於DCM溶離的在矽膠上急驟層析法來純化所獲得之粗製化合物，提供呈固體之標題化合物(90 mg，68%)。MS (ES+) 298.13 [M+H]+ 。步驟 d) 3-( 氯甲基 )-7- 甲氧基 -8- 甲基 -4-( 嘧啶 -5- 基 ) 異喹啉 (39d) 在0℃下，將PCl3 (0.5 mL，5.72 mmol)添加至經攪拌之化合物39c (80 mg，0.210 mmol)含於DCM (5 mL)的溶液。在室溫下攪拌反應混合物2小時，隨後在減壓下濃縮。用乙醚(20 mL)清洗殘餘物。濾出所形成之固體並在真空下乾燥以獲得粗製化合物(100 mg，47%)，其無需進一步純化即可用於下一步驟。MS (ES+) 300.11 [M+H]+ 。步驟 e) 1'-((7- 甲氧基 -8- 甲基 -4-( 嘧啶 -5- 基 ) 異喹啉 -3- 基 ) 甲基 )-1-( 甲基磺醯基 ) 螺 [ 哌啶 -4,3'- 吡咯并 [2,3-c] 吡啶 ]-2'(1'H)- 酮 (39e) 在室溫下，將碳酸銫(260 mg，0.798 mmol)添加至經攪拌之I-20 (60 mg，0.209 mmol)含於MeCN (10 mL)的溶液。攪拌反應混合物20分鐘，隨後添加化合物39d (100 mg，0.100 mmol)並在室溫下攪拌反應混合物16小時。用水(30 mL)稀釋反應混合物並用乙酸乙酯(2 x 50 mL)萃取。經無水硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾並在減壓下濃縮。藉由製備型C18 HPLC純化粗製化合物，提供呈固體之標題化合物(12 mg，22 %)。MS (ES+) 545.23 [M+H]+ 。1 H NMR (500 MHz, DMSO) δ 1.79 (dt, J = 13.9, 4.1, 4.1 Hz, 2H), 1.91 (ddd, J = 13.4, 8.8, 4.4 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 3.43 (m, 4H), 3.91 (s, 3H), 4.97 (s, 2H), 7.22 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.95 (s, 2H), 9.38 (s, 1H), 9.49 (s, 1H)。13 C NMR (126 MHz, DMSO) δ 9.69, 31.06, 34.38, 40.53, 43.22, 43.59, 56.36, 118.38, 118.84, 119.55, 123.45, 124.31, 126.96, 129.78, 130.07, 130.58, 139.37, 141.09, 143.40, 143.83, 149.21, 154.89, 157.52, 158.04, 177.06。實例 40 2'- 側氧基 -1'-((4-( 嘧啶 -5- 基 )-7-( 三氟甲基 ) 異喹啉 -3- 基 ) 甲基 )-1',2'- 二氫螺 [ 氮雜環丁烷 -3,3'- 吡咯并 [2,3-c] 吡啶 ]-1- 甲酸甲酯 (40) 如實例30中所述，用氯甲酸甲酯(40 mg，0.423 mmol)將化合物I-12d (135 mg，0.269 mmol)醯基化，提供標題化合物(55 mg，39%)。MS (ES+) [M+H]+ 。1 H NMR (500 MHz, DMSO) δ 3.64 (s, 2H), 4.05 (s, 1H), 4.13 (s, 1H), 5.06 (s, 2H), 7.57 (d, 1H), 7.75 (m, 1H), 8.01 (dd, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.96 (s, 2H), 9.38 (s, 1H), 9.61 (s, 1H)。13 C NMR (126 MHz, DMSO) δ 41.79, 44.28, 52.03, 56.58 (m, 23), 118.38, 123.70 (q), 124.63, 125.97, 126.03, 126.18 (d), 126.75 (m), 127.57 (q), 128.81, 130.33, 136.49, 137.65, 139.88, 144.54, 148.74, 153.88, 156.03, 157.50, 158.28, 175.29。實例 41 步驟 (a) 1'-((4- 溴 -7- 氯異喹啉 -3- 基 ) 甲基 )-2'- 側氧基 -1',2'- 二氫螺 [ 哌啶 -4,3'- 吡咯并 [2,3-c] 吡啶 ]-1- 甲酸甲酯 (41a) 在室溫下，藉由攪拌化合物I-19a (501 mg，0.898 mmol)與4M HCl含於二噁烷(6.75 mL)、MeOH (3 mL)及DCM (11 mL)1小時15分鐘移除該化合物I-19a之Boc基團。在真空下濃縮混合物，並自甲苯共蒸發兩次。將DCM (4 mL)添加至所形成之固體，其後接著添加DIEA (0.8 mL，4.6 mmol)及氯甲酸甲酯。攪拌混合物1小時45分鐘，隨後在真空下濃縮，與DCM共蒸發若干次。藉由在矽膠上管柱層析法(梯度1%至7% MeOH含於DCM)來純化所獲得之油狀物，提供呈固體之標題化合物(410 mg，88%)。MS (ES+) 517.3 [M+H]+ 。步驟 (b) 1'-((7- 氯 -4-( 嘧啶 -5- 基 ) 異喹啉 -3- 基 ) 甲基 )-2'- 側氧基 -1',2'- 二氫螺 [ 哌啶 -4,3'- 吡咯并 [2,3-c] 吡啶 ]-1- 甲酸甲酯 (41b) 在微波小瓶中，用N2 鼓泡化合物40a (133 mg，0.258 mmol)、5-嘧啶二羥基硼酸(34.5 mg，0.278 mmol)、NaHCO3 (62 mg，0.74 mmol)及與DCM錯合之Pd(dppf)Cl2 (36.2 mg，0.044 mmol)含於4.5 mL經脫氣之溶劑(1,4-二噁烷/水/DMF (v/v/v) 6:2:1)之混合物1分鐘。在微波反應器中在110℃下加熱反應混合物1小時並隨後分配於15 mL水與15 mL EtOAc之間。使用2 x 15 mL EtOAc萃取水相。合併有機相，乾燥(Na2 SO4 )，並在真空中濃縮。藉由製備型HPLC (管柱Phenomenex Gemini-NX 5 μm C18，100 x 30 mm；梯度30至40% B於13分鐘內，40 ml/min流速；溶劑A 10 mM NH4 OAc含於95/5 H2 O - MeCN，pH 7；溶劑B 10 mM NH4 OAc含於90/10 MeCN - H2 O，pH 7)純化所獲得之固體，提供標題化合物固體(40.1 mg，30%)。MS (ES+) 515.1 [M+H]。1 H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.38 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 9.00 (s, 2H), 8.36 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.78 (dd,J = 9.1, 2.2 Hz, 1H), 7.59 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 7.41 (d,J = 9.1 Hz, 1H), 5.01 (s, 1H), 3.74 – 3.65 (m, 4H), 3.64 (s, 3H), 1.79 – 1.69 (m, 2H), 1.65 (dt,J = 13.4, 4.7 Hz, 2H)。13 C NMR (126 MHz, DMSO) δ 177.26, 158.21, 157.58, 155.05, 152.00, 146.92, 143.90, 141.26, 139.17, 133.41, 132.11, 132.06, 130.48, 128.98, 127.70, 126.51, 124.60, 118.42, 52.28, 44.35, 43.35, 38.52, 30.94。實例 42 步驟 a) N-(2'- 側氧基螺 [ 環丁烷 -1,3'- 吲哚啉 ]-3- 基 ) 乙醯胺 (42a) 在0℃於氮氣下，將三乙胺(1.3 mL，9.35 mmol)及乙醯氯(0.25 mL，3.51 mmol)添加至經攪拌之I-23b (600 mg，3.19 mmol)含於DCM (10 mL)的懸浮液。在室溫下攪拌所得反應混合物1小時，隨後用水(15 mL)稀釋並用DCM (2 X 250 mL)萃取。經無水硫酸鈉乾燥有機層，過濾並在減壓下濃縮，提供呈固體之標題化合物(400 mg，53%)。MS (ES+) 231.15 [M+H]+ 。步驟 b) N-(1'-((1- 溴 -6- 氟萘 -2- 基 ) 甲基 )-2'- 側氧基螺 [ 環丁烷 -1,3'- 吲哚啉 ]-3- 基 ) 乙醯胺 (42b) 在室溫下，將碳酸銫(1.3 g)添加至化合物42a (400 mg)含於乙腈(10 mL)之溶液。在室溫於氮氣下攪拌混合物30分鐘，隨後添加I-9d (430 mg)並在室溫下攪拌反應混合物4小時。用水(30 mL)稀釋反應混合物並用乙酸乙酯(2 x 50 mL)萃取。經無水硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾並在減壓下濃縮。藉由使用梯度之3至5% MeOH含於DCM溶離的在矽膠上急驟層析法來純化所獲得之粗製化合物，提供呈固體之標題化合物(300 mg，48%)。MS (ES+) 468.26 [M+H]+ 。步驟 c) N-((1S,3S)-1'-((6- 氟 -1-( 嘧啶 -5- 基 ) 萘 -2- 基 ) 甲基 )-2'- 側氧基螺 [ 環丁烷 -1,3'- 吲哚啉 ]-3- 基 ) 乙醯胺 (42c) 用氬氣淨化經攪拌之化合物42b (300 mg，0.641 mmol)、嘧啶-5-基二羥基硼酸(200 mg，1.61 mmol)及碳酸鈉(204 mg，1.92 mmol)含於1,2-二甲氧基乙烷(6 mL)及水(2 mL)的溶液10分鐘，隨後添加[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]氯化鈀(II)•CH2 Cl2 (47 mg，0.064 mmol)並再次用氬氣淨化混合物10分鐘。在密封管中在120℃下攪拌反應混合物16小時，隨後冷卻至室溫。添加水(15 mL)並用乙酸乙酯(2 X 50 mL)萃取混合物。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾並在減壓下濃縮。藉由使用3% MetOH含於DCM溶離的在矽膠上急驟層析法純化粗製化合物。合併適當溶離份並濃縮，提供連同其他非對映異構體之標題化合物(140 mg)。藉由SFC使混合物接受分離，提供呈固體的呈單一異構體之標題化合物(90 mg，30%)。製備型 SFC 條件 管柱/尺寸 ：(R,R)-Whelk-01(250 X30) mm，5 μ CO2 ：60.0% 共溶劑 ：40.0% (100% 乙醇) 總流速 ：100.0 g/min 背壓 ：100.0巴 UV ：217 nm 堆疊時間 ：4.5 min 加載/注射 ：6.5 mg 溶解度 ：甲醇+乙腈+DCM(20+20+3)ml 藉由製備型C18 HPLC進一步純化所獲得之化合物，提供呈固體之純標題化合物(43 mg)。MS (ES+) 468.18 [M+H]+ 。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.40 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.82 (s, 2H), 8.45 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 8.04 (dd,J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 7.67 (td,J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 7.51 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 7.38 (dd,J = 9.3, 5.0 Hz, 1H), 7.13 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.03 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 6.79 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.70 (h,J = 8.6 Hz, 1H), 2.35 (d,J = 8.9 Hz, 4H), 1.82 (s, 3H)。13 C NMR (126 MHz, DMSO-d 6 ) δ 176.81, 168.46, 160.27 (d,J = 247.8 Hz), 158.04, 157.12, 152.10 (d,J = 5.0 Hz), 146.41 (d,J = 2.2 Hz), 142.12, 133.06, 132.24, 129.14, 127.89 (d,J = 9.0 Hz), 127.50, 127.39 (d,J = 8.8 Hz), 124.45, 122.32, 121.92, 121.88 (d,J = 25.1 Hz), 110.94 (d,J = 21.0 Hz), 109.15, 44.12, 41.73, 39.74, 38.92, 22.39。實例 43 步驟 a) N-(1'-((1- 溴 -6- 氯萘 -2- 基 ) 甲基 )-2'- 側氧基螺 [ 環丁烷 -1,3'- 吲哚啉 ]-3- 基 ) 甲磺醯胺 (43a) 在0℃下，將三乙胺(1.4 mL，10.0 mmol)添加至I-23b (500 mg，2.66 mmol)含於DCM (10 mL)之懸浮液，接著添加甲磺醯氯(0.25 mL，3.23 mmol)。在室溫下攪拌所得反應混合物3小時，隨後用DCM (50 mL)稀釋並用水(25 mL)清洗。經Na2 SO4 乾燥有機層，過濾並在減壓下濃縮。藉由使用1至2 % MeOH含於DCM溶離的在矽膠上急驟層析法來純化所獲得之粗料，提供呈固體之標題化合物(300 mg，33%)。MS (ES+) xxx [M+H]+ 。步驟 b) N-(1'-((4- 溴 -7- 氯異喹啉 -3- 基 ) 甲基 )-2'- 側氧基螺 [ 環丁烷 -1,3'- 吲哚啉 ]-3- 基 ) 甲磺醯胺 (43b) 將碳酸銫(900 mg，2.76 mmol)添加至化合物43a (300 mg，0.789 mmol)含於乙腈(10 mL)之溶液並在室溫於氮氣下攪拌混合物30分鐘，隨後添加I-8b (294 mg，0.789 mmol)並在室溫下攪拌所得混合物5小時。用水(30 mL)稀釋反應混合物並用乙酸乙酯(2 x 50 mL)萃取。乾燥(Na2 SO4 )經合併之有機層，過濾並在減壓下濃縮，並藉由使用3至5 % MeOH含於DCM溶離的在矽膠上急驟層析法來純化所獲得之粗料，提供呈固體之標題化合物(270 mg，56%)。MS (ES+) 522.25 [M+H]+ 。步驟 c) N-((1R,3R)-1'-((7- 氯 -4-( 嘧啶 -5- 基 ) 異喹啉 -3- 基 ) 甲基 )-2'- 側氧基螺 [ 環丁烷 -1,3'- 吲哚啉 ]-3- 基 ) 甲磺醯胺 (43c- 反式 ) 及N-((1S,3S)-1'-((6- 氯 -1-( 嘧啶 -5- 基 ) 異喹啉 -3- 基 ) 甲基 )-2'- 側氧基螺 [ 環丁烷 -1,3'- 吲哚啉 ]-3- 基 ) 甲磺醯胺 (43c- 順式 ) 用氬氣淨化經攪拌之化合物43b (250 mg，0.480 mmol)、嘧啶-5-基二羥基硼酸(118 mg，0.952 mmol)及碳酸鈉(153 mg，1.44 mmol)含於1,2-二甲氧基乙烷(15 mL)及水(2 mL)的溶液10分鐘，隨後添加[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]氯化鈀(II)•CH2 Cl2 (36 mg，0.049 mmol)並再次用氬氣淨化混合物10分鐘。在密封管中在100℃下攪拌反應混合物16小時，隨後冷卻至室溫。添加水(15 mL)並用乙酸乙酯(2 X 50 mL)萃取混合物。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾並在減壓下濃縮。藉由使用10 mM碳酸氫銨含於H2 O:乙腈溶離的製備型C18 HPLC來純化粗料。收集適當溶離份並在減壓下濃縮，提供呈混合物之兩種標題化合物(140 mg)。MS (ES+) 520.3 [M+H]+ 。 藉由使用以下條件的SFC分離兩種非對映異構體： 管柱/尺寸： Lux Amylose-1(250 X30) mm，5 μ CO2 ： 60.0% 共溶劑： 40.0% (100% IPA ) 總流速： 100.0 g/min 背壓： 100.0巴 UV: 224 nm 堆疊時間： 7.0 min 加載/注射： 9.5 mg 溶解度： 甲醇 + MeCN + DCM異構體 -1 ( 反式 ) ： 在減壓下濃縮所收集之溶離份以獲得25 mg固體。用戊烷(25 mL)清洗該固體並隨後用MeCN及水稀釋並凍乾，提供呈固體之標題化合物(20 mg，8.0%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.36 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.92 (s, 2H), 8.36 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 7.77 (dd,J = 9.2, 2.2 Hz, 1H), 7.67 (d,J = 9.3 Hz, 1H), 7.47 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 7.37 (d,J = 9.1 Hz, 1H), 7.14 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.06 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 6.78 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.13 (h,J = 8.6 Hz, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.68 – 2.60 (m, 2H), 2.43 (t,J = 10.2 Hz, 2H)。13 C NMR (126 MHz, DMSO-d 6 ) δ 179.15, 158.15, 157.37, 152.02, 147.36, 142.52, 133.36, 132.05, 131.95, 131.60, 129.03, 127.82, 127.58, 126.50, 126.41, 124.14, 122.66, 122.17, 108.83, 43.47, 42.03, 41.59, 40.94, 40.21。異構體 -2 ( 順式 ) ： 在減壓下濃縮所收集之溶離份以獲得50 mg固體。用戊烷(25 mL)清洗該固體並隨後用MeCN及水稀釋並凍乾，提供呈固體之標題化合物(45 mg，18%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.39 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.85 (s, 2H), 8.37 (s, 1H), 7.76 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 7.73 (d,J = 7.1 Hz, 1H), 7.58 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 7.35 (d,J = 9.1 Hz, 1H), 7.14 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.04 (t,J = 7.4 Hz, 1H), 6.79 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.32 (q,J = 8.3 Hz, 1H), 2.95 (s, 2H), 2.45 (d,J = 9.1 Hz, 4H)。13 C NMR (126 MHz, DMSO-d 6 ) δ 176.60, 158.07, 157.18, 151.98, 147.27, 142.13, 133.42, 132.66, 132.06, 131.99, 128.94, 127.61, 127.55, 126.50, 126.39, 124.27, 122.20, 122.18, 109.09, 44.04, 42.99, 41.68, 40.51, 40.28。實例 44 1'-((7- 氟 -4-( 嘧啶 -5- 基 ) 異喹啉 -3- 基 ) 甲基 )-2'- 側氧基 -1',2'- 二氫螺 [ 哌啶 -4,3'- 吡咯并 [2,3-c] 吡啶 ]-1- 甲酸甲酯 (44) 在0℃下，將三乙胺(0.6 mL，4.30 mmol)添加至經攪拌之I-15c (200 mg，0.454 mmol)含於DCM (10 mL)的溶液。30分鐘後，在0℃於氮氣下添加氯甲酸甲酯(60 mg，0.635 mmol)含於DCM (1 mL)之儲備溶液並隨後在室溫下攪拌反應混合物2小時。用水(20 mL)稀釋反應混合物並用DCM (2 x 50 mL)萃取。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾並在減壓下濃縮，並藉由製備型C18 HPLC純化所獲得之固體，提供呈固體之標題化合物(75 mg，33%)。MS (ES+) 499.22 [M+H]+ 。1 H NMR* (500 MHz, DMSO) δ 1.64 (dt, 2H), 1.74 (ddd, 2H), 3.66 (d, 6H), 5.00 (s, 2H), 7.46 (dd, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.69 (td, 1H), 8.04 (dd, 1H), 8.27 (m, 2H), 8.99 (s, 2H), 9.38 (d, 2H)。13 C NMR* (126 MHz, DMSO-d 6 ) δ 30.97, 38.55, 43.38, 44.38, 52.32, 110.90, 111.07, 118.45, 121.84, 122.04, 124.75, 127.51, 127.58, 127.96, 128.03, 129.21, 130.53, 132.23, 139.21, 141.32, 143.93, 146.07, 146.09, 152.13, 152.17, 155.08, 157.59, 158.22, 177.24。實例 45 1'-((7- 甲基 -4-( 嘧啶 -5- 基 ) 異喹啉 -3- 基 ) 甲基 )-1-(1-( 三氟甲基 ) 環丙烷羰基 ) 螺 [ 哌啶 -4,3'- 吡咯并 [2,3-c] 吡啶 ]-2'(1'H)- 酮 (45) 在室溫下，將DIEA (0.2 mL，1.14 mmol)及HATU (210 mg，0.553 mmol)添加至經攪拌之1-(三氟甲基)環丙烷甲酸(110 mg，0.714 mmol)含於DMF (10 mL)的溶液。在室溫下攪拌溶液30分鐘，隨後添加I-24b (300 mg，0.460 mmol)並在室溫下攪拌所得混合物20分鐘。添加冷水(40 ml)並用乙酸乙酯(2 x 40 ml)萃取混合物。使用冰冷水(2 x 50 ml)清洗經合併之有機層並經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由製備型C18 HPLC純化所獲得之粗製化合物。收集適當溶離份，濃縮並用去離子蒸餾水(30 mL)研磨，提供呈固體之標題化合物(166 mg，62%)。MS (ES+) 573.40 [M+H]+ 。1 H NMR* (500 MHz, DMSO) δ 1.27 (s, 2H), 1.33 (s, 2H), 1.70 (s, 2H), 1.79 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.93 (dt, 2H), 5.00 (s, 2H), 7.27 (d, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.98 (m, 1H), 8.28 (m, 2H), 8.97 (s, 2H), 9.30 (d, 1H), 9.37 (s, 1H)。13 C NMR* (126 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.82, 21.00, 26.29, 26.55, 26.82, 27.08, 31.09, 43.52, 44.41, 118.37, 123.78, 124.34, 124.47, 126.43, 126.52, 127.34, 129.57, 130.63, 133.23, 133.86, 137.50, 139.29, 141.11, 143.93, 145.51, 152.15, 157.59, 158.07, 162.77, 177.16。實例 46 1'-((7- 甲基 -4-( 嘧啶 -5- 基 ) 異喹啉 -3- 基 ) 甲基 )-1-(1-( 三氟甲基 ) 環丙烷羰基 ) 螺 [ 哌啶 -4,3'- 吡咯并 [2,3-c] 吡啶 ]-2'(1'H)- 酮 (46) 根據I-22步驟a中所述之方法，藉由使I-4 (230 mg，0.912 mmol)與I-13d (250 mg，0.927 mmol)反應來製備標題化合物。產率61 mg，14%。MS (ES+) 486.35 [M+H]+ 。1 H NMR (500 MHz, DMSO) δ 3.17 (s, 3H), 4.06 (s, 4H), 4.97 (s, 2H), 6.89 (d, 1H), 7.10 (td, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.60 (td, 2H), 7.98 (s, 1H), 8.85 (s, 2H), 9.30 (s, 1H), 9.34 (s, 1H)。13 C NMR (126 MHz, DMSO) δ 20.93, 33.25, 40.82, 44.17, 57.83, 109.49, 122.56, 123.13, 123.67, 124.17, 126.37, 127.22, 128.80, 128.91, 129.55, 133.22, 133.79, 137.42, 142.96, 145.56, 152.08, 157.27, 157.97, 175.17。實例 47 1'-((7- 氯 -4-( 嘧啶 -5- 基 ) 異喹啉 -3- 基 ) 甲基 )-2'- 側氧基 -1',2'- 二氫螺 [ 氮雜環丁烷 -3,3'- 吡咯并 [2,3-c] 吡啶 ]-1- 甲酸 1- 甲基環丙酯 (47) 在0℃下，將氫化鈉(60%，含於礦物油之分散液，0.05 g，2.08 mmol)添加至I-22c (0.34 g，0.793 mmol)含於THF (4 mL)之溶液。在0℃下攪拌混合物30分鐘，隨後添加(1-甲基環丙基)(4-硝基苯基)碳酸酯(0.38 g，1.602 mmol)含於THF (4 mL)之溶液並隨後允許混合物達到室溫並攪拌3小時。添加冰水(20 mL)並用乙酸乙酯(2 x 20 mL)萃取水層。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾並濃縮。藉由製備型C18 HPLC純化所獲得之粗製化合物並收集含有純化合物之溶離份並濃縮，提供標題化合物(63 mg，15%)，MS (ES+) 527.3 [M+H]+ 。1 H NMR (500 MHz, DMSO) δ 0.64 (d, 2H), 0.83 (s, 2H), 1.50 (s, 3H), 3.99 (d, 2H), 4.06 (d, 2H,), 5.01 (s, 2H), 7.37 (d, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.77 (dd, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.91 (s, 2H), 9.35 (s, 1H), 9.39 (d, 1H)。13 C NMR (126 MHz, DMSO) δ 12.47, 21.29, 41.82, 44.32, 56.16, 57.01, 118.43, 124.73, 126.64, 127.83, 129.06, 130.44, 132.24, 133.57, 137.79, 139.99, 144.59, 146.85, 152.13, 155.29, 157.52, 158.28, 175.29。實例 48 1'-((7- 甲基 -4-( 嘧啶 -5- 基 ) 異喹啉 -3- 基 ) 甲基 )-1-( 甲基磺醯基 ) 螺 [ 氮雜環丁烷 -3,3'- 吡咯并 [2,3-c] 吡啶 ]-2'(1'H)- 酮 (48) 根據I-22步驟a中所述之方法，藉由使I-25 (75 mg，0.296 mmol)與I-13d (80 mg，0.296 mmol)反應來製備標題化合物。產率20 mg，14%，呈固體。MS (ES+) 487.35 [M+H]+ 。1 H NMR* (500 MHz, DMSO) δ 2.52 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 4.09 (m, 4H), 5.00 (s, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.99 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.89 (s, 2H), 9.32 (s, 1H), 9.35 (s, 1H)。13 C NMR* (126 MHz, DMSO) δ 21.00, 33.38, 40.86, 44.37, 57.10, 118.21, 123.81, 124.47, 126.44, 127.35, 129.56, 130.53, 133.28, 133.89, 137.52, 137.57, 140.03, 144.53, 145.33, 152.16, 157.44, 158.06, 174.39。實例 49 步驟 a) (1'-((4- 溴 -7- 氯異喹啉 -3- 基 ) 甲基 )-2'- 側氧基螺 [ 環丁烷 -1,3'- 吲哚啉 ]-3- 基 ) 胺基甲酸甲酯 (49a) 根據I-22步驟a中所述之方法，藉由使I-5 (330 mg，0.938 mmol)與I-8b (378 mg，1.01 mmol)反應來製備標題化合物。產率320 mg，56%，呈固體。MS (ES+) 487.35 [M+H]+ 。步驟 b) (1'-((7- 氯 -4-( 嘧啶 -5- 基 ) 異喹啉 -3- 基 ) 甲基 )-2'- 側氧基螺 [ 環丁烷 -1,3'- 吲哚啉 ]-3- 基 ) 胺基甲酸甲酯 (49b) 用氬氣淨化經攪拌之化合物49a (320 mg，0.639 mmol)、嘧啶-5-基二羥基硼酸(159 mg，1.28 mmol)及碳酸鈉(204 mg，1.925 mmol)含於1,2-二甲氧基乙烷(15 mL)及水(2 mL)的溶液10分鐘，隨後添加[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]氯化鈀(II)•CH2 Cl2 (47 mg，0.064 mmol)並再次用氬氣淨化混合物10分鐘。在密封管中在100℃下攪拌反應混合物16小時，隨後冷卻至室溫。添加水(15 mL)並用乙酸乙酯(2 X 50 mL)萃取混合物。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾並在減壓下濃縮。藉由使用3% MeOH含於DCM溶離的在矽膠上急驟層析法純化粗料。合併含有純化合物之溶離份並濃縮，並藉由製備型C18 HPLC進一步純化，提供呈固體的呈兩種非對映異構體之混合物的標題化合物(126 mg，39%)。MS (ES+) 500.36 [M+H]+ 。 使所獲得之混合物接受藉由SFC的對掌性分離，提供兩種非對映異構體。異構體 -1 ： 濃縮所收集之溶離份並藉由製備型C18 HPLC進一步純化。凍乾殘餘物，提供呈固體之標題化合物的純非對映異構體(34 mg)。1 H NMR* (500 MHz, DMSO) δ 2.37 (m, 4H), 3.54 (s, 3H), 4.50 (h, 1H), 4.99 (s, 2H), 6.77 (d, 1H), 7.03 (t, 1H), 7.13 (t, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.75 (m, 2H), 8.36 (d, 1H), 8.83 (s, 2H), 9.32 (s, 1H), 9.38 (s, 1H)。13 C NMR* (126 MHz, DMSO) δ 41.21, 41.66, 44.10, 51.23, 109.14, 121.96, 122.33, 124.32, 126.44, 126.55, 127.53, 127.67, 128.99, 132.04, 132.10, 133.01, 133.48, 142.19, 147.36, 152.03, 155.71, 157.21, 158.12, 176.84。異構體 -2 ： 濃縮所收集之溶離份並藉由製備型C18 HPLC進一步純化，提供呈固體之標題化合物的純非對映異構體(28 mg)。1 H NMR* (500 MHz, DMSO) δ 2.42 (m, 2H), 3.55 (s, 3H), 4.36 (q, 1H), 4.95 (s, 2H), 6.76 (d, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.13 (td, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.76 (dd, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.91 (s, 2H), 9.36 (d, 2H)。13 C NMR* (126 MHz, DMSO) δ 41.41, 43.57, 51.26, 108.83, 122.17, 122.70, 124.22, 126.46, 126.55, 127.64, 127.75, 129.08, 132.00, 132.09, 133.43, 142.55, 147.44, 152.05, 155.58, 157.41, 158.19, 179.38。實例 50 1'-((7- 甲基 -4-( 嘧啶 -5- 基 ) 異喹啉 -3- 基 ) 甲基 )-2'- 側氧基 -1',2'- 二氫螺 [ 哌啶 -4,3'- 吡咯并 [2,3-c] 吡啶 ]-1- 甲酸甲酯 (50) 在0℃下，將三乙胺(0.3 mL，2.15 mmol)及氯甲酸甲酯(0.05 mL，0.646 mmol)添加至經攪拌之I-24b (300 mg，0.276 mmol)含於DCM (10 mL)的溶液。在室溫下攪拌所得反應混合物90分鐘，隨後倒入至冰冷水(50 mL)中並用DCM (2 x 50 mL)萃取。用無水硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾並在真空下濃縮。 藉由製備型HPLC純化粗料。用去離子蒸餾水(15 mL)研磨所獲得之固體並過濾，提供呈固體之標題化合物(75 mg，55 %)。MS (ES+) 495.43 [M+H]+ 。1 H NMR’ (500 MHz, DMSO) δ 1.64 (dt, 2H), 1.74 (ddd, 2H), 2.51 (s, 4H), 3.66 (d, 7H), 4.99 (s, 2H), 7.27 (d, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.98 (s, 1H), 8.26 (m, 2H), 8.96 (s, 2H), 9.29 (s, 1H), 9.37 (s, 1H)。13 C NMR* (126 MHz, DMSO) δ 20.99, 30.98, 38.56, 43.47, 44.37, 52.32, 118.43, 123.77, 124.43, 126.42, 127.33, 129.57, 130.57, 133.23, 133.85, 137.48, 139.28, 141.31, 143.88, 145.52, 152.14, 155.09, 157.58, 158.07, 177.20。實例 51 2'- 側氧基 -1'-((4-( 嘧啶 -5- 基 ) 異喹啉 -3- 基 ) 甲基 )-1',2'- 二氫螺 [ 氮雜環丁烷 -3,3'- 吡咯并 [2,3-c] 吡啶 ]-1- 甲酸 1- 甲基環丙酯 (51) 在0℃下，將氫化鈉(60%，含於礦物油之分散液)(40 mg，1 mmol)添加至I-17b (250 mg，0.34 mmol)含於THF (10 mL)之溶液，在0℃下攪拌混合物30分鐘，隨後添加(1-甲基環丙基)(4-硝基苯基)碳酸酯(200 mg，0.69 mmol)含於THF (10 mL)之溶液並攪拌混合物24小時並允許達至室溫。添加冰水並用乙酸乙酯(2 x 20 mL)萃取水層。經硫酸鈉乾燥有機層，過濾並濃縮。將所獲得之殘餘物溶解於乙酸乙酯(50 mL)中並用1N NaOH水溶液清洗。經硫酸鈉乾燥有機層，過濾並濃縮藉由製備型C18 HPLC純化粗製化合物，並收集純溶離份並凍乾，提供呈固體之標題化合物(62 mg)。MS (ES+) 493.24 [M+H]+ 。1 H NMR* (500 MHz, DMSO) δ 0.64 (d, 2H), 0.83 (s, 2H), 1.50 (s, 3H), 3.99 (d, 2H), 4.06 (d, 2H), 5.02 (s, 2H), 7.32 (m, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.76 (tt, 2H), 8.23 (d, 2H), 8.34 (d, 1H), 8.89 (s, 2H), 9.35 (s, 1H), 9.42 (m, 1H)。13 C NMR* (126 MHz, DMSO) δ 12.40, 21.23, 41.75, 44.40, 56.07, 56.98, 118.33, 123.90, 124.60, 127.09, 127.82, 127.93, 129.44, 130.41, 131.80, 134.96, 137.74, 139.97, 144.49, 146.17, 152.87, 155.22, 157.45, 158.08, 175.15。實例 52 1'-((7- 氟 -4-( 嘧啶 -5- 基 ) 異喹啉 -3- 基 ) 甲基 )-2'- 側氧基 -1',2'- 二氫螺 [ 氮雜環丁烷 -3,3'- 吡咯并 [2,3-c] 吡啶 ]-1- 甲酸 1- 甲基環丙酯 (52) 如實例51中所述，使化合物I-21c (250 mg，0.606 mmol)與(1-甲基環丙基)(4-硝基苯基)碳酸酯反應，提供標題化合物(120 mg，38%)。MS (ES+) 511.42 [M+H]+ 。1 H NMR* (500 MHz, DMSO) δ 0.64 (m, 2H), 0.83 (s, 2H), 1.50 (s, 3H), 3.98 (d, 2H), 4.06 (d, 2H), 5.01 (s, 2H), 7.42 (dd, 1H), 7.70 (m, 2H), 8.05 (dd, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.90 (s, 2H), 9.35 (s, 1H), 9.40 (m, 1H)。13 C NMR* (126 MHz, DMSO-d 6 ) δ 21.23, 41.75, 44.26, 56.08, 56.99, 110.93, 111.10, 118.35, 121.87, 122.07, 124.77, 127.54, 127.61, 127.99, 128.06, 129.19, 130.38, 132.29, 137.75, 139.93, 144.52, 145.89, 145.91, 152.15, 152.19, 155.22, 157.41, 158.18, 159.38, 161.35, 175.17。實例 53 步驟 a) (1'-((7- 氯 -4-( 嘧啶 -5- 基 ) 異喹啉 -3- 基 ) 甲基 )-2'- 側氧基 -1',2'- 二氫螺 [ 環丁烷 -1,3'- 吡咯并 [2,3-c] 吡啶 ]-3- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯 (53a) 將碳酸銫(404 mg，1.24 mmol)添加至I-27d (141 mg，0.414 mmol)含於無水DMF (4 mL)的溶液。在室溫下攪拌懸浮液1小時，隨後添加I-26d (120 mg，0.414 mmol)含於無水DMF (1.5 mL)之溶液並在室溫下攪拌混合物4小時。將反應倒入至10%氯化銨溶液中並用DCM (x3)萃取。乾燥(Na2 SO4 )經合併之有機層，過濾並在減壓下濃縮。藉由使用梯度之0至4% MeOH含於DCM溶離的在矽膠上管柱層析法純化殘餘物，提供標題化合物(165 mg，73%)。MS (ES+) 543.53 [M+H]+ 。步驟 b) ((1s,3s)-1'-((7- 氯 -4-( 嘧啶 -5- 基 ) 異喹啉 -3- 基 ) 甲基 )-2'- 側氧基 -1',2'- 二氫螺 [ 環丁烷 -1,3'- 吡咯并 [2,3-c] 吡啶 ]-3- 基 ) 胺基甲酸甲酯 (53b- 順式 ) 及 ((1r,3r)-1'-((7- 氯 -4-( 嘧啶 -5- 基 ) 異喹啉 -3- 基 ) 甲基 )-2'- 側氧基 -1',2'- 二氫螺 [ 環丁烷 -1,3'- 吡咯并 [2,3-c] 吡啶 ]-3- 基 ) 胺基 甲酸甲酯 (53b- 反式 ) 將TFA (1.3 g，12 mmol)添加至53a (80 mg，0.147)含於無水DCM (10 mL)之溶液。在室溫下攪拌溶液90分鐘，隨後在減壓下濃縮並與甲苯共蒸發兩次。將殘餘物溶解於無水DCM (8 mL)中並添加DIEA (190 mg，1.47 mmol)。使溶液在冰浴中冷卻並添加1M氯甲酸甲酯的無水DCM溶液(0.185 mL)。在0℃下攪拌混合物20分鐘，添加EtOH並將溶液倒入至10%氯化銨溶液(50 mL)中。用DCM (x3)萃取混合物。用鹽水清洗有機相，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並在減壓下濃縮。藉由使用梯度之2至5% MeOH含於DCM溶離的在矽膠上管柱層析法來分離兩種異構體。隨後藉由C18 HPLC使用25至40%乙腈含於具有10 mmol乙酸銨的水作為移動相純化每種異構體，提供兩種標題化合物。順式異構體產率11 mg，15%；反式異構體產率17 mg，23%。實例 54 N-((1S,3S)-1'-((7- 氯 -4-( 嘧啶 -5- 基 ) 異喹啉 -3- 基 ) 甲基 )-2'- 側氧基 -1',2'- 二氫螺 [ 環丁烷 -1,3'- 吡咯并 [2,3-c] 吡啶 ]-3- 基 ) 甲磺醯胺 (54- 順式 ) 及 N-((1R,3R)-1'-((7- 氯 -4-( 嘧啶 -5- 基 ) 異喹啉 -3- 基 ) 甲基 )-2'- 側氧基 -1',2'- 二氫螺 [ 環丁烷 -1,3'- 吡咯并 [2,3-c] 吡啶 ]-3- 基 ) 甲磺醯胺 (54- 反式 ) 將TFA添加至53a (80 mg，0.148 mmol)含於無水DCM (10 mL)之溶液。在室溫下攪拌溶液90分鐘，隨後在減壓下濃縮並與甲苯共蒸發兩次。在真空中乾燥殘餘物過夜，隨後溶解於無水DCM (8 mL)中，添加DIEA (191 mg，1.48 mmol)並使溶液在冰浴中冷卻，並添加新製備之1M甲磺醯氯的無水DCM溶液(0.19 mL)並在冰浴中攪拌混合物10分鐘。添加EtOH並將混合物倒入至10%氯化銨溶液(50 mL)中。用DCM (x3)萃取水相。乾燥(Na2 SO4 )經合併之有機層，過濾並在減壓下濃縮。藉由使用梯度之2至5%MeOH含於DCM溶離的在矽膠上管柱層析法來分離兩種異構體。隨後藉由C18 HPLC使用20至40%乙腈含於具有10 mmol乙酸銨的水作為移動相純化每種異構體，提供兩種標題化合物。 順式異構體：產率15 mg，20%；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.37 (s, 1H), 9.36 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.95 (s, 2H), 8.36 (dd, J = 6.4, 3.5 Hz, 2H), 8.15 – 8.11 (m, 1H), 7.78 (dd, J = 9.1, 2.2 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 4.7, 0.9 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.14 (p, J = 8.4 Hz, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.72 – 2.63 (m, 2H), 2.50 – 2.44 (m, 5H)。13 C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 178.27, 158.18, 157.45, 152.07, 146.97, 144.27, 139.88, 139.53, 133.37, 132.09, 132.02, 129.96, 128.97, 127.65, 126.51, 126.48, 124.32, 117.76, 43.63, 42.13, 41.44, 40.94, 39.39。 反式異構體：產率23 mg，30%。實例 A ： RSV 細胞病變效應 最初使用永生化細胞及RSV之實驗室菌株(Long)在以細胞病變效應(CPE)為基礎之病毒複製檢定中測試本發明化合物。此檢定評估化合物抑制病毒複製之能力。 程序： 藉由在20 μL檢定培養基(定義為補充有2%熱滅活胎牛血清及1%青黴素/鏈黴素之DMEM)中將每孔2,500個HEp-2細胞(ATCC)接種至384-孔黑色透明底板(Greiner Bio-One)來製備檢定板。在含有5% CO2 之培養箱中在37℃下培養檢定板過夜。第二天，在DMSO中製備測試化合物之10點連續稀釋液。隨後用檢定培養基稀釋化合物並將20 μL經稀釋之化合物(含1.5% DMSO)轉移至用於評估抗病毒活性之檢定板。 對於CPE檢定而言，使用稀釋在檢定培養基中之20 μL RSV Long (ATCC)以0.015之感染倍率(MOI)感染細胞。整個檢定板中之DMSO濃度係恆定的，包括陰性及陽性對照。在含有5% CO2 之培養箱中在37℃下培養檢定板3天。添加10 μL CellTiter-Glo (ProMega)評估細胞活力。使用EnVision板讀取器(Perkin Elmer)量測發光。使用來自CPE檢定之原始資料計算EC50 值。 在實例A中所述之檢定中測試本發明化合物，結果係如表2中所示。 表2 各參考文獻(包括本申請案中所引用之所有專利、專利申請案及公開案)係以全文引用之方式併入本文中，如同其等各係個別併入般。此外，應瞭解，在本發明之上述教示中，熟習此項技術者可對本發明進行某些改變或修改，且此等等效物仍將係在由本申請案之隨附申請專利範圍所定義的本發明範圍內。

Claims (20)

  1. 一種式(I)化合物：其中 W為NR1A 或CR1B R1B ； Z為N或CH； R1A 為C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C3 -C4 環烷基或苯基，其中環烷基或苯基視情況經各獨立地選自C1 -C3 烷基、鹵基、胺基及C1 -C3 烷氧基之取代基單-、雙-或三-取代； 兩個R1B 一起與其等所連接之碳原子結合並形成C3 -C6 環烷基或雜環基，其中該環烷基係經C(=O)OR1C 、NHC(=O)OR1C 或NHS(=O)2 R1C 取代，且該雜環基係經C(=O)R1C 、C(=O)OR1C 、S(=O)2 R1C 、C(=O)NH2 或C(=O)NR1C R1C' 取代； R1C 為C1 -C6 烷基、C3 -C5 環烷基或雜環基，其等中任一者視情況經一個、兩個或三個獨立地選自氟、胺基、三氟甲基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 烷氧基及C1 -C3 烷基胺基之取代基取代； R1C' 為H或C1 -C3 烷基，或R1C 及R1C' 一起與其等所連接之氮原子結合並形成4員、5員或6員環胺； R2 為鹵基、氰基、羥基、C1 -C3 烷基、C(=O)NH2 或三氟甲基； R3 各係獨立地選自氟、氯、氰基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 烷氧基及三氟甲基； n為0、1或2； q為0、1或2； 雜環基為含有1或2個獨立地選自N及O之雜原子的4、5或6員飽和環， 或其鹽。
  2. 如請求項1之化合物，其中q為0。
  3. 如請求項1或2之化合物，其中W表示式(A1)或(A2)基團：其中R1B' 為C(=O)R1C 、C(=O)OR1C 、S(=O)2 R1C ； R1C 為C1 -C6 烷基、C3 -C5 環烷基或雜環基，其等中任一者視情況經一個、兩個或三個獨立地選自氟、胺基、三氟甲基、C1 -C3 烷基及C1 -C3 烷基胺基之取代基取代。
  4. 如請求項3之化合物，其中R1B' 為S(=O)2 R1C 。
  5. 如請求項4之化合物，其中R1C 為Me或經甲基取代之環丙基。
  6. 如請求項1或2之化合物，其中W為式B基團：其中R1B" 為NHC(=O)OR1C 、NHC(=O)R1C 或NHS(=O)2 R1C ； R1C 為C1 -C6 烷基、C3 -C5 環烷基或雜環基，其等中任一者視情況經一個或兩個獨立地選自氟、胺基、三氟甲基、C1 -C3 烷基或C1 -C3 烷基胺基之取代基取代。
  7. 如請求項6之化合物，其中R1B" 為NHC(=O)OR1C 。
  8. 如請求項6之化合物，其中R1B" 為NHS(=O)2 R1C 。
  9. 如請求項1或2之化合物，其中n為1。
  10. 如請求項9之化合物，其中R3 為C1 -C3 烷基、氟、氯或較佳甲基。
  11. 如請求項1之化合物，其具有式(IIa)：Z為N或CH； R1B' 為C(=O)R1C 、C(=O)OR1C 或S(=O)2 R1C R1C 為C1 -C3 烷基、C3 -C5 環烷基或4員、5員或6員雜環基，其等中任一者視情況經一個、兩個或三個獨立地選自甲基、胺基、氟及三氟甲基之取代基取代； R3 為氟、氯或甲基； n為0或1。
  12. 如請求項1之化合物，其具有式(IIb)：其中 Z為CH或N； R1B' 為C(=O)R1C 、C(=O)OR1C 或S(=O)2 R1C R1C 為C1 -C3 烷基、C3 -C5 環烷基或4員、5員或6員雜環基，其等中任一者視情況經一個、兩個或三個獨立地選自甲基、胺基、氟及三氟甲基之取代基取代； R3 為氟、氯或甲基； n為0或1。
  13. 如請求項11或12之化合物，其中Z為N。
  14. 如請求項11或12之化合物，其中R1C 為甲基。
  15. 如請求項11或12之化合物，其中R1B' 為C(=O)R1C ，且R1C 為經三氟甲基取代之環丙基。
  16. 如請求項11或12之化合物，其中n為1且R3 為氯或甲基。
  17. 如請求項1之化合物，其係選自： 2'-側氧基-1'-((4-(嘧啶-5-基)異喹啉-3-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3'-吲哚啉]-1-甲酸甲酯、 5-(3-((1-(1-胺基環丙烷羰基)-2'-側氧基螺[氮雜環丁烷-3,3'-吲哚啉]-1'-基)甲基)異喹啉-4-基)嘧啶-2-甲醯胺、 1-(甲基磺醯基)-1'-((4-(嘧啶-5-基)異喹啉-3-基)甲基)螺[哌啶-4,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2'(1'H)-酮、 1-(1-胺基環丙烷羰基)-1'-((7-氟-4-(嘧啶-5-基)異喹啉-3-基)甲基)螺[哌啶-4,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2'(1'H)-酮、 1'-((7-氟-4-(嘧啶-5-基)異喹啉-3-基)甲基)-1-(甲基磺醯基)螺[哌啶-4,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2'(1'H)-酮、 1-(1-胺基環丙烷羰基)-1'-((4-(嘧啶-5-基)異喹啉-3-基)甲基)螺[哌啶-4,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2'(1'H)-酮、 1'-(1-胺基環丙烷羰基)-1-((6-氟-4-(嘧啶-5-基)異喹啉-3-基)甲基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮、 1'-((4-(嘧啶-5-基)異喹啉-3-基)甲基)-1-(1-(三氟甲基)環丙烷羰基)螺[哌啶-4,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2'(1'H)-酮、 1-(哌啶-4-羰基)-1'-((4-(嘧啶-5-基)異喹啉-3-基)甲基)螺[哌啶-4,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2'(1'H)-酮、 1'-((4-(嘧啶-5-基)異喹啉-3-基)甲基)-1-(3,3,3-三氟丙醯基)螺[哌啶-4,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2'(1'H)-酮、 1-(1-胺基-3,3-二氟環丁烷羰基)-1'-((4-(嘧啶-5-基)異喹啉-3-基)甲基)螺[哌啶-4,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2'(1'H)-酮、 1'-((4-(嘧啶-5-基)異喹啉-3-基)甲基)-1-((2,2,2-三氟乙基)磺醯基)螺[哌啶-4,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2'(1'H)-酮、 1'-((7-氯-4-(嘧啶-5-基)異喹啉-3-基)甲基)-2'-側氧基螺[氮雜環丁烷-3,3'-吲哚啉]-1-甲酸甲酯、 1'-((7-氟-4-(嘧啶-5-基)異喹啉-3-基)甲基)-2'-側氧基螺[氮雜環丁烷-3,3'-吲哚啉]-1-甲酸甲酯、 1-(哌啶-4-羰基)-1'-((4-(嘧啶-5-基)異喹啉-3-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3'-吲哚啉]-2'-酮、 3-((4-(嘧啶-5-基)異喹啉-3-基)甲基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮、 2'-側氧基-1'-((4-(嘧啶-5-基)異喹啉-3-基)甲基)-1',2'-二氫螺[氮雜環丁烷-3,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1-甲酸甲酯、 1'-((7-氰基-4-(嘧啶-5-基)異喹啉-3-基)甲基)-2'-側氧基螺[氮雜環丁烷-3,3'-吲哚啉]-1-甲酸甲酯、 1'-((7-氯-4-(嘧啶-5-基)異喹啉-3-基)甲基)-1-(甲基磺醯基)螺[哌啶-4,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2'(1'H)-酮、 1-(1-胺基環丙烷羰基)-1'-((7-氯-4-(嘧啶-5-基)異喹啉-3-基)甲基)螺[哌啶-4,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2'(1'H)-酮、 1'-((7-氯-4-(嘧啶-5-基)異喹啉-3-基)甲基)-1-(1-(三氟甲基)環丙烷羰基)螺[哌啶-4,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2'(1'H)-酮、 1'-((4-(嘧啶-5-基)異喹啉-3-基)甲基)-1-(3,3,3-三氟丙醯基)螺[氮雜環丁烷-3,3'-吲哚啉]-2'-酮、 1-(2-胺基-3,3,3-三氟丙醯基)-1'-((4-(嘧啶-5-基)異喹啉-3-基)甲基)螺[哌啶-4,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2'(1'H)-酮、 1'-(2-胺基-3-羥基丙醯基)-1-((4-(嘧啶-5-基)異喹啉-3-基)甲基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮、 1'-((7-氟-4-(嘧啶-5-基)異喹啉-3-基)甲基)-1-(1-(三氟甲基)環丙烷羰基)螺[哌啶-4,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2'(1'H)-酮、 1'-((7-氟-4-(嘧啶-5-基)異喹啉-3-基)甲基)-1-(1-(三氟甲基)環丙烷羰基)螺[氮雜環丁烷-3,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2'(1'H)-酮、 (R)-1'-((4-(嘧啶-5-基)異喹啉-3-基)甲基)-1-(吡咯啶-2-羰基)螺[哌啶-4,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2'(1'H)-酮、 1'-((7-甲基-4-(嘧啶-5-基)異喹啉-3-基)甲基)-2'-側氧基螺[氮雜環丁烷-3,3'-吲哚啉]-1-甲酸甲酯、 1'-((7-甲基-4-(嘧啶-5-基)異喹啉-3-基)甲基)-1-(甲基磺醯基)螺[哌啶-4,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2'(1'H)-酮、 1'-((7-甲基-4-(嘧啶-5-基)異喹啉-3-基)甲基)-2'-側氧基-1',2'-二氫螺[氮雜環丁烷-3,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1-甲酸甲酯、 1'-((7-氟-4-(嘧啶-5-基)異喹啉-3-基)甲基)-1-(甲基磺醯基)螺[氮雜環丁烷-3,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2'(1'H)-酮、 1'-((7-氟-4-(嘧啶-5-基)異喹啉-3-基)甲基)-2'-側氧基-1',2'-二氫螺[氮雜環丁烷-3,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1-甲酸甲酯、 1'-((7-氯-4-(嘧啶-5-基)異喹啉-3-基)甲基)-1-(甲基磺醯基)螺[氮雜環丁烷-3,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2'(1'H)-酮、 1'-((7-氯-4-(嘧啶-5-基)異喹啉-3-基)甲基)-2'-側氧基-1',2'-二氫螺[氮雜環丁烷-3,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1-甲酸甲酯、 1'-((7-氯-4-(嘧啶-5-基)異喹啉-3-基)甲基)-1-(1-(三氟甲基)環丙烷羰基)螺[氮雜環丁烷-3,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2'(1'H)-酮、 ((1s,3S)-1'-((7-氟-4-(嘧啶-5-基)異喹啉-3-基)甲基)-2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-3-基)胺基甲酸甲酯、 ((1R,3R)-1'-((7-氟-4-(嘧啶-5-基)異喹啉-3-基)甲基)-2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-3-基)胺基甲酸甲酯、 3-((7-氟-4-(嘧啶-5-基)異喹啉-3-基)甲基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮、 3-((7-氯-4-(嘧啶-5-基)異喹啉-3-基)甲基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮、 1'-((7-甲氧基-8-甲基-4-(嘧啶-5-基)異喹啉-3-基)甲基)-1-(甲基磺醯基)螺[哌啶-4,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2'(1'H)-酮、 2'-側氧基-1'-((4-(嘧啶-5-基)-7-(三氟甲基)異喹啉-3-基)甲基)-1',2'-二氫螺[氮雜環丁烷-3,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1-甲酸甲酯、 1'-((7-氯-4-(嘧啶-5-基)異喹啉-3-基)甲基)-2'-側氧基-1',2'-二氫螺[哌啶-4,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1-甲酸甲酯、 N-((1S,3S)-1'-((6-氟-1-(嘧啶-5-基)萘-2-基)甲基)-2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-3-基)乙醯胺、 N-((1R,3R)-1'-((7-氯-4-(嘧啶-5-基)異喹啉-3-基)甲基)-2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-3-基)甲磺醯胺、 N-((1S,3S)-1'-((6-氯-1-(嘧啶-5-基)異喹啉-3-基)甲基)-2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-3-基)甲磺醯胺、 1'-((7-氟-4-(嘧啶-5-基)異喹啉-3-基)甲基)-2'-側氧基-1',2'-二氫螺[哌啶-4,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1-甲酸甲酯、 1'-((7-甲基-4-(嘧啶-5-基)異喹啉-3-基)甲基)-1-(1-(三氟甲基)環丙烷羰基)螺[哌啶-4,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2'(1'H)-酮、 1'-((7-甲基-4-(嘧啶-5-基)異喹啉-3-基)甲基)-1-(1-(三氟甲基)環丙烷羰基)螺[哌啶-4,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2'(1'H)-酮、 1'-((7-氯-4-(嘧啶-5-基)異喹啉-3-基)甲基)-2'-側氧基-1',2'-二氫螺[氮雜環丁烷-3,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1-甲酸1-甲基環丙酯、 1'-((7-甲基-4-(嘧啶-5-基)異喹啉-3-基)甲基)-1-(甲基磺醯基)螺[氮雜環丁烷-3,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2'(1'H)-酮、 (1'-((7-氯-4-(嘧啶-5-基)異喹啉-3-基)甲基)-2'-側氧基螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-3-基)胺基甲酸甲酯、 1'-((7-甲基-4-(嘧啶-5-基)異喹啉-3-基)甲基)-2'-側氧基-1',2'-二氫螺[哌啶-4,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1-甲酸甲酯、 2'-側氧基-1'-((4-(嘧啶-5-基)異喹啉-3-基)甲基)-1',2'-二氫螺[氮雜環丁烷-3,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1-甲酸1-甲基環丙酯及 1'-((7-氟-4-(嘧啶-5-基)異喹啉-3-基)甲基)-2'-側氧基-1',2'-二氫螺[氮雜環丁烷-3,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1-甲酸1-甲基環丙酯。
  18. 如請求項1之化合物，其係選自： 1'-((7-氯-4-(嘧啶-5-基)異喹啉-3-基)甲基)-1-(1-(三氟甲基)環丙烷羰基)螺[哌啶-4,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2'(1'H)-酮、 1'-((7-甲基-4-(嘧啶-5-基)異喹啉-3-基)甲基)-1-(甲基磺醯基)螺[哌啶-4,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2'(1'H)-酮及 1'-((7-甲基-4-(嘧啶-5-基)異喹啉-3-基)甲基)-2'-側氧基-1',2'-二氫螺[氮雜環丁烷-3,3'-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1-甲酸甲酯。
  19. 一種如請求項1至18中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽的用途，其用於製備用於治療或預防人類中之RSV感染的藥劑。
  20. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至18中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，及醫藥上可接受之載劑。
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