KR20150048759A - 인돌 카르복스아미드 유도체 및 그의 용도 - Google Patents

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KR20150048759A
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얀 이리체크
라빈더 레디 콘드레디
폴 윌리엄 스미스
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노파르티스 아게
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Abstract

mmpL3 경로에서 필수 분자의 수송에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 증후군을 치료하는데 유용한 것으로 밝혀진 화학식 I의 화합물이 제공된다.
<화학식 I>

상기 식에서 R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 본원에 정의된 바와 같다.

Description

인돌 카르복스아미드 유도체 및 그의 용도 {INDOLE CARBOXAMIDE DERIVATIVES AND USES THEREOF}
본 발명은 인돌 카르복스아미드 유도체, 그의 제약 제제, 및 결핵, 특히 다중-약물 내성 (MDR) 및 광범위 약물-내성 (XDR) 결핵의 치료를 위한 그의 용도에 관한 것이다.
전세계적으로 결핵이 통제될 때까지는, 이는 계속해서 개발도상국에서 주요 사망원인이 될 것이고, 대부분의 중진국에서 지속적인 위협이 될 것이다. 20억명의 사람이 잠재적으로 감염되어 있고, 1/10 잠복 감염이 활성 질환으로 진행될 것으로 보고되어 있다. 결핵 (TB) 병원체인 미코박테리움 투베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis)는 세계 인구의 1/3을 감염시켜 매해 8 내지 9백만의 새로운 활성 TB 케이스를 발생시키고, 2백만명을 사망하게 한다 (Kremer, et al., Expert Opin. Investig. Drugs, 11, 1033-1049 (2002); 및 Frieden, T.R., et al., The Lancet, 362, 887-99 (2003); 및 Diacon, Andreas H., et al., N Eng J Med, 360(23), 2397-2405 (2009)). TB는 현재, 종종 건강관리 제공자의 직접 관찰 하에 장기간의 6-9개월 치료 과정을 시행하는 4종-약물 조합물 (이소니아지드, 리팜핀, 피라진아미드, 에탐부톨)에 의해 치료된다 (Davies, et al., Expert Opin. Investig. Drugs, 12, 1297-1312 (2003)). 이러한 요법의 주요 단점은 치료 기간이 길고 (최대 2년) 실패율이 높다는 것이며, 이는 환자 순응도 및 적절한 구현을 도전과제가 되게 한다. 2/3 초과의 TB 환자는 충분하고 적절한 TB 치료를 받지 못하며, 이는 높은 재발률 및 약물 내성의 발생을 야기한다.
전세계적으로 약 4%의 TB 케이스가 다중-약물 내성 (MDR), 예를 들어 이소니아지드 및 리팜피신 둘 다에 대해 내성이다. 광범위 약물-내성 결핵 (TB)에 대한 약어인 XDR-TB는 핵심 항-TB 약물 중 적어도 4종에 대해 내성인 TB의 형태이다. XDR-TB는 플루오로퀴놀론 (예컨대 오플록사신 또는 목시플록사신) 중 임의의 것 및 3종의 주사가능한 2차 약물 (아미카신, 카프레오마이신 또는 카나마이신) 중 적어도 1종에 대한 내성에 더하여, 2종의 가장 강력한 항-TB 약물, 이소니아지드 및 리팜피신에 대한 내성 (MDR-TB)을 수반한다. XDR-TB가 보다 드물기는 하지만, 2011년 말에 전세계적으로 77개국에서 하나 이상의 케이스가 보고되었다. 세계 보건 기구(World Health Organization: WHO)는 임의의 한 시점에서 세계적으로 약 650,000 MDR-TB 케이스가 존재하는 것으로 추정한다. MDR 결핵 케이스의 수는 전세계적으로 놀랄만큼 증가하고 있으며, 새롭게 진단되는 케이스의 최대 35%에서 및 결핵으로 이전에 치료받았던 환자의 76.5%에서 MDR이 검출되었다. XDR 결핵은 MDR 환자의 14%에서 확인되었고, 35세 미만의 환자는 MDR 결핵 가능성이 35세 초과의 개체의 가능성의 2배인 것으로 나타났다. 문헌 [Uhlin, M., et al., J Infect Dis, 205(Suppl 2), S325-334 (2012)]을 참조한다.
MDR-TB 및 XDR-TB는 둘 다 통상적인 (약물-감수성) TB보다 치료하는데 실질적으로 오랜 시간이 소요되고, 약물-감수성 TB에 사용되는 1차 약물보다 더 고가이며 더 많은 부작용을 갖는 2차 항-TB 약물의 사용을 필요로 한다. 치료는 복잡하고, 보다 고가이며 덜 효과적이고 독성이 있는 항-결핵 약물의 보다 오랜 기간의 사용을 필요로 하여, 높은 이환율 및 사망률을 야기한다.
표준 TB 요법 뿐만 아니라 MDR/XDR 내성 요법 둘 다에서 조정될 필요가 있는 몇몇 이슈들이 여전히 존재한다. 예를 들어, 표준 TB 요법의 지속기간을 단축시킬 필요가 있고, 이는 순응도를 증가시킬 수 있어서 내성을 감소시킬 수 있다. MDR/XDR 내성 TB와 관련하여, 치유율을 증진시키고, 부작용을 감소시키고, 치료 기간을 단축시키고, 환자 순응도를 개선시켜 내성을 감소시키는 MDR 및 XDR TB에 대해 활성인 신규 화학형을 발견하는 것에 대한 미충족 요구가 존재한다.
본원에 기재된 화합물은 결핵, 특히 다중-약물 내성 (MDR) 및 광범위 약물-내성 (XDR) 결핵의 치료에 유용한 것으로 밝혀졌다.
본 발명의 한 측면은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서
R1은 H 또는 메틸이고;
R2는 H, 메틸, 할로, 시아노, 트리플루오로메틸 또는 메톡시이고;
R3은 H, 메틸 또는 메톡시이고;
R4는 H, 메틸, 할로, 시아노, 트리플루오로메틸, 메톡시, -(O(CH2)m)n-모르폴리닐, 피페리디닐, ((C1-C4)알킬)NH- 또는 (페닐)NH-이고, 여기서 m은 1 또는 2이고 n은 0 또는 1이거나; 또는
R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 방향족 탄소 원자와 함께 융합된 1,3-디옥솔로 기를 형성하고;
R5는 H 또는 할로이고;
단 R2, R3, R4 및 R5는 모두 수소인 것은 아니고;
R6은
(i) (C4-C6)알킬 (여기서 상기 (C4-C6)알킬은 (C1-C4)알킬, 플루오로-치환된 (C1-C4)알킬, 메톡시, 히드록시(C1-C4)알킬, 메톡시(C1-C4)알킬, 에티닐, 시아노, 할로 또는 히드록시로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 임의로 치환된 페닐로 임의로 치환됨);
(ii) (C5-C7)시클로알킬 또는 -CH2-(C5-C7)시클로알킬 (여기서 상기 (C5-C7)시클로알킬은 (C1-C4)알킬, 플루오로-치환된 (C1-C4)알킬, 메톡시, 히드록시(C1-C4)알킬, 메톡시(C1-C4)알킬, 에티닐, 시아노, 할로 또는 히드록시로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 임의로 치환되고, 단 R2 및 R4가 둘 다 메틸인 경우에 R6은 비치환된 시클로헥실이 아님);
(iii) 스피로형(C8-C11)시클로알킬; 또는
(iv) 페닐 (여기서 상기 페닐은 (C1-C4)알킬, 플루오로-치환된 (C1-C4)알킬, 메톡시, 히드록시(C1-C4)알킬, 메톡시(C1-C4)알킬, 에티닐, 시아노, 할로 또는 히드록시로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 임의로 치환되고, 단 R2 및 R4가 둘 다 메틸인 경우에 R6은 비치환된 페닐이 아님)이다.
한 실시양태에서, R1이 H이고; R2가 H, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 클로로, 브로모, 플루오로 또는 시아노이고; R3이 H 또는 메톡시이고; R4가 H, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 클로로, 브로모, 플루오로, 시아노, -(O(CH2)2)-모르폴리닐, ((C1-C4)알킬)NH- 또는 (페닐)NH-이거나; 또는 R3 및 R4가 이들이 부착되어 있는 방향족 탄소 원자와 함께 융합된 1,3-디옥솔로 기를 형성하고; R5가 H 또는 클로로이고; 단 R2, R3, R4 및 R5가 모두 수소인 것은 아니고; R6이 (i) C5 알킬; (ii) (C5-C7)시클로알킬 또는 -CH2-(시클로헥실) (여기서 상기 (C5-C7)시클로알킬은 할로, 메틸, 이소프로필, 플루오로-치환된 메틸, 메톡시(C1-C4)알킬, 에티닐 또는 시아노로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 임의로 치환되고, 단 R2 및 R4가 둘 다 메틸인 경우에 R6은 비치환된 시클로헥실이 아님); (iii) 스피로[2.5]옥탄-6-일; 또는 (iv) 할로 또는 메틸로 치환된 페닐인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, R1이 H이고; R2가 H, 메틸, 트리플루오로메틸, 클로로, 브로모, 플루오로 또는 시아노이고; R3이 H이고; R4가 H, 메틸, 트리플루오로메틸, 클로로, 브로모, 플루오로, 시아노 또는 (페닐)NH-이고; R5가 H 또는 클로로이고; 단 R2, R3, R4 및 R5가 모두 수소인 것은 아니고; R6이 (C5-C7)시클로알킬 또는 -CH2-(시클로헥실)이고, 여기서 상기 (C5-C7)시클로알킬이 할로, 메틸, 이소프로필, 플루오로-치환된 메틸 또는 에티닐로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 임의로 치환되고, 단 R2 및 R4가 둘 다 메틸인 경우에 R6은 비치환된 시클로헥실이 아닌 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
화학식 I의 대표적인 화합물은 하기를 포함한다: N-시클로헵틸-4,6-디메틸-1H-인돌-2-카르복스아미드; 4-브로모-N-시클로헵틸-6-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-2-카르복스아미드; 4,6-디메틸-N-(2-메틸시클로헥실)-1H-인돌-2-카르복스아미드; N-(시클로헥실메틸)-4,6-디메틸-1H-인돌-2-카르복스아미드; 4,6-디메틸-N-((1R,2S)-2-메틸시클로헥실)-1H-인돌-2-카르복스아미드; 4,6-디메틸-N-((1S,2R)-2-메틸시클로헥실)-1H-인돌-2-카르복스아미드; N-((1R,2S,3S)-2,3-디메틸시클로헥실)-4,6-디메틸-1H-인돌-2-카르복스아미드; N-((1R,2S,3R)-2,3-디메틸시클로헥실)-4,6-디메틸-1H-인돌-2-카르복스아미드; N-(트랜스-4-이소프로필시클로헥실)-4,6-디메틸-1H-인돌-2-카르복스아미드; N-((1S,2R,3S)-2,3-디메틸시클로헥실)-4,6-디메틸-1H-인돌-2-카르복스아미드; 4,6-디플루오로-N-(4-메틸시클로헥실)-1H-인돌-2-카르복스아미드; 4,6-디클로로-N-(4-메틸시클로헥실)-1H-인돌-2-카르복스아미드; N-(4-메틸시클로헥실)-4,6-비스(트리플루오로메틸)-1H-인돌-2-카르복스아미드; N-((1S,2R,3R)-2,3-디메틸시클로헥실)-4,6-디메틸-1H-인돌-2-카르복스아미드; 4,6-디클로로-N-((1R,2S)-2-메틸시클로헥실)-1H-인돌-2-카르복스아미드; 4,6-디메틸-N-((1R,2S)-2-메틸시클로펜틸)-1H-인돌-2-카르복스아미드; 4,6-디메틸-N-(2-(트리플루오로메틸)시클로헥실)-1H-인돌-2-카르복스아미드; N-(4-이소프로필시클로헥실)-4,6-디메틸-1H-인돌-2-카르복스아미드; N-(2-이소프로필시클로헥실)-4,6-디메틸-1H-인돌-2-카르복스아미드; 4,6-디클로로-N-(4,4-디플루오로시클로헥실)-1H-인돌-2-카르복스아미드; 4,6-디클로로-N-(시스-4-메틸시클로헥실)-1H-인돌-2-카르복스아미드; 4,6-디클로로-N-(트랜스-4-메틸시클로헥실)-1H-인돌-2-카르복스아미드; 4,6-디클로로-N-(4,4-디메틸시클로헥실)-1H-인돌-2-카르복스아미드; 4,6-디클로로-N-(4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)-1H-인돌-2-카르복스아미드; N-(4,4-디메틸시클로헥실)-4,6-디플루오로-1H-인돌-2-카르복스아미드; 4,6-디클로로-N-(4-(플루오로메틸)시클로헥실)-1H-인돌-2-카르복스아미드; 4,6-디클로로-N-(1-에티닐시클로헥실)-1H-인돌-2-카르복스아미드; 6-클로로-N-(4-메틸시클로헥실)-1H-인돌-2-카르복스아미드; 6,7-디클로로-N-(4-메틸시클로헥실)-1H-인돌-2-카르복스아미드; 7-클로로-N-(4-메틸시클로헥실)-1H-인돌-2-카르복스아미드; 4-클로로-N-(4-메틸시클로헥실)-1H-인돌-2-카르복스아미드; 6-메틸-N-((1R,2S)-2-메틸시클로헥실)-1H-인돌-2-카르복스아미드; 4-메틸-N-((1R,2S)-2-메틸시클로헥실)-1H-인돌-2-카르복스아미드; 4-브로모-N-((1R,2S)-2-메틸시클로헥실)-1H-인돌-2-카르복스아미드; 6-브로모-N-((1R,2S)-2-메틸시클로헥실)-1H-인돌-2-카르복스아미드; 4-시아노-N-((1R,2S)-2-메틸시클로헥실)-1H-인돌-2-카르복스아미드; 6-시아노-N-((1R,2S)-2-메틸시클로헥실)-1H-인돌-2-카르복스아미드; 6-브로모-4-메틸-N-((1R,2S)-2-메틸시클로헥실)-1H-인돌-2-카르복스아미드; 4-브로모-6-메틸-N-((1R,2S)-2-메틸시클로헥실)-1H-인돌-2-카르복스아미드; 6-시아노-4-메틸-N-((1R,2S)-2-메틸시클로헥실)-1H-인돌-2-카르복스아미드; 4-시아노-6-메틸-N-((1R,2S)-2-메틸시클로헥실)-1H-인돌-2-카르복스아미드; 4-메틸-N-((1R,2S)-2-메틸시클로헥실)-6-(페닐아미노)-1H-인돌-2-카르복스아미드; 6-클로로-4-플루오로-N-(4-메틸시클로헥실)-1H-인돌-2-카르복스아미드; 4-클로로-6-플루오로-N-(4-메틸시클로헥실)-1H-인돌-2-카르복스아미드; 4,6-디시아노-N-(트랜스-4-메틸시클로헥실)-1H-인돌-2-카르복스아미드; 4,6-디플루오로-N-(트랜스-4-메틸시클로헥실)-1H-인돌-2-카르복스아미드; 5,6-디클로로-N-(4-메틸시클로헥실)-1H-인돌-2-카르복스아미드; 4,6-디시아노-N-(4-메틸시클로헥실)-1H-인돌-2-카르복스아미드; 및 4,6-디클로로-N-(1-에티닐시클로헥실)-1H-인돌-2-카르복스아미드; 또는 그의 제약상 허용되는 염.
특히 관심 화합물은 하기를 포함한다: 4,6-디플루오로-N-(4-메틸시클로헥실)-1H-인돌-2-카르복스아미드; 4,6-디클로로-N-(4-메틸시클로헥실)-1H-인돌-2-카르복스아미드; N-(4-메틸시클로헥실)-4,6-비스(트리플루오로메틸)-1H-인돌-2-카르복스아미드; 4,6-디클로로-N-((1R,2S)-2-메틸시클로헥실)-1H-인돌-2-카르복스아미드; 4-브로모-N-시클로헵틸-6-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-2-카르복스아미드; 5,6-디클로로-N-(4-메틸시클로헥실)-1H-인돌-2-카르복스아미드; 4,6-디클로로-N-(시스-4-메틸시클로헥실)-1H-인돌-2-카르복스아미드; 4,6-디클로로-N-(트랜스-4-메틸시클로헥실)-1H-인돌-2-카르복스아미드; 4,6-디시아노-N-(4-메틸시클로헥실)-1H-인돌-2-카르복스아미드; 4,6-디클로로-N-(4,4-디메틸시클로헥실)-1H-인돌-2-카르복스아미드; 6-클로로-4-플루오로-N-(4-메틸시클로헥실)-1H-인돌-2-카르복스아미드; 4-클로로-6-플루오로-N-(4-메틸시클로헥실)-1H-인돌-2-카르복스아미드; 4,6-디클로로-N-(4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)-1H-인돌-2-카르복스아미드; N-(4,4-디메틸시클로헥실)-4,6-디플루오로-1H-인돌-2-카르복스아미드; 4,6-디클로로-N-(4-(플루오로메틸)시클로헥실)-1H-인돌-2-카르복스아미드; 및 4,6-디플루오로-N-(트랜스-4-메틸시클로헥실)-1H-인돌-2-카르복스아미드; 또는 그의 제약상 허용되는 염.
특정한 관심대상은 4,6-디클로로-N-(4,4-디메틸시클로헥실)-1H-인돌-2-카르복스아미드; 및 N-(4,4-디메틸시클로헥실)-4,6-디플루오로-1H-인돌-2-카르복스아미드; 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
하나의 관심 화합물은 하기 구조를 갖는다.
Figure pct00002
또 다른 관심 화합물은 하기 구조를 갖는다.
Figure pct00003
본 발명의 또 다른 측면은 상기 기재된 실시양태 중 어느 하나를 절충하는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 포함한다. 제약 조성물은 하기 본원에 기재된 하나 이상의 추가의 제약 작용제를 추가로 포함할 수 있다. 특히 관심대상인 추가의 제약 작용제는 항결핵제이다. 항결핵제의 예는 이소니아지드, 리팜피신, 피라진아미드, 에탐부톨, 스트렙토마이신, 카나마이신, 아미카신, 카프레오마이신, 오플록사신, 레보플록사신, 목시플록사신, 시클로세린, 파라-아미노살리실산, 에티오아미드, 프로티온아미드, 티오아세타존 클로파지민, 아목시실린과 클라불라네이트, 이미페넴, 리네졸리드, 클라리트로마이신 및 티오리다진을 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면에서, mmpL3 경로에서 필수 분자의 수송에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 증후군을 치료하는 것을 필요로 하는 환자 (특히 인간)에게 본원에 기재된 실시양태 중 임의의 것을 포함하는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 질환, 장애 또는 증후군을 치료하는 방법이 제공된다. 특히 관심 질환, 장애 또는 증후군은 결핵이다. 관심 필수 분자는 트레할로스 모노미콜레이트이다. 특히 유용한 실시양태에서, 인간은 (i) 객담 도말-양성, 객담 도말-음성 또는 폐외 결핵; (ii) 약물 내성 미코박테리움 투베르쿨로시스 복합체 (엠. 투베르쿨로시스) 유기체에 의해 유발된 결핵; 또는 (iii) 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 감염과 조합된 결핵을 갖는다. 화합물은 본원에 기재된 제약 조성물로서 투여될 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은 요법에 사용하기 위한 화학식 I에 따른 화합물 (예를 들어, mmpL3 경로에서 필수 분자 (예를 들어, 트레할로스 모노미콜레이트(TMM))의 수송에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 증후군의 치료를 위한 화학식 I의 화합물의 용도)을 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면에서, mmpL3 경로에서 필수 분자의 수송에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 증후군을 치료하는 것을 필요로 하는 환자 (특히 인간)에게
(i) 특허청구범위 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물 중 어느 하나 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제1 조성물; 및
(ii) 하나 이상의 추가의 제약 작용제 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제2 조성물
을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 질환, 장애 또는 증후군을 치료하는 방법이 제공된다. 특히 관심 질환, 장애 또는 증후군은 결핵이다. 특히 관심 필수 분자는 트레할로스 모노미콜레이트이다. 한 실시양태에서, 인간은 (i) 객담 도말-양성, 객담 도말-음성 또는 폐외 결핵; (ii) 약물 내성 미코박테리움 투베르쿨로시스 복합체 (엠. 투베르쿨로시스) 유기체에 의해 유발된 결핵; 또는 (iii) 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 감염과 조합된 결핵을 갖는다. 제1 및 제2 조성물은 동시에; 또는 임의의 순서로 순차적으로 투여될 수 있다.
정의
본원에 사용된 용어 "알킬"은 일반식 CnH2n +1의 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 알칸 라디칼은 직쇄형 또는 분지형일 수 있다. 예를 들어, 용어 "(C1-C6)알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 1가, 직쇄형 또는 분지형 지방족 기 (예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 네오펜틸, 3,3-디메틸프로필, 헥실, 2-메틸펜틸 등)를 지칭한다. 유사하게, 알콕시, 아실 (예를 들어, 알카노일), 알킬아미노, 디알킬아미노 및 알킬티오 기의 알킬 부분 (즉, 알킬 모이어티)은 상기와 동일한 정의를 갖는다.
"할로-치환된 알킬"은 1개 이상의 할로겐 원자로 치환된 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. 예를 들어, 할로겐 원자가 플루오로인 경우에, 통상적인 할로알킬 기는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2,2,2,1,1-펜타플루오로에틸 등을 포함한다. 혼합된 할로겐 치환도 또한 포함된다 (예를 들어, 클로로플루오로메틸).
용어 "알키닐"은 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 탄화수소로부터 유래된 1가 기를 지칭한다. 용어 "C2-C6-알키닐"은 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖고 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 탄화수소로부터 유래된 1가 기를 지칭한다. 알키닐 기는 비분지형 또는 분지형일 수 있다. 대표적인 예는 에티닐 (HC≡C-), 프로피닐 (예를 들어, CH3-C≡C- 및 H-C≡C-CH2-), 부티닐 (예를 들어, H-C≡C-CH(CH3)-, H-C≡C-CH2CH2-, CH3-C≡C-CH2- 및 CH3-CH2-C≡C-) 등을 포함한다.
용어 "히드록시-치환된 알킬"은 1개 이상의 히드록실 (-OH) 기로 치환된 상기 정의된 바와 같은 알킬 기 (예를 들어, -CH2OH, -CH(OH)-CH2OH, -CH(OH)-CH3 등)를 지칭한다. 바람직하게는, 알킬 기는 1 내지 2개의 히드록실 기, 보다 바람직하게는 1개의 히드록실 기로 치환된다.
용어 "메톡시-치환된 알킬"은 1개 이상의 메톡시 (-OCH3) 기로 치환된 상기 정의된 바와 같은 알킬 기 (예를 들어, -CH2OCH3, -CH(OCH3)2, -CH(OCH3)-CH2OCH3, -CH(OCH3)-CH3 등)를 지칭한다. 바람직하게는, 알킬 기는 1 내지 2개의 메톡시 기, 보다 바람직하게는 1개의 메톡시 기로 치환된다.
"할로겐" 또는 "할로"는 플루오린, 염소, 브로민 또는 아이오딘일 수 있다 (치환기로서 특히 유용한 할로겐은 플루오린, 브로민 및 염소, 보다 특히 플루오린 및 염소임).
용어 "시클로알킬"은 완전 수소화되고 모노시클릭 고리로서 존재하는 비방향족 카르보시클릭 고리를 지칭한다. 달리 명시되지 않는 한, 카르보시클릭 고리는 일반적으로 3- 내지 8-원 고리이다. 예를 들어, 완전 포화 시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등과 같은 기를 포함한다.
용어 "스피로시클로알킬"은 공통 탄소 원자를 통해 연결된 2개의 비방향족 카르보시클릭 고리를 지칭한다. 달리 명시되지 않는 한, 개개의 카르보시클릭 고리는 일반적으로 3- 내지 6-원 고리이거나, 또는 연결된 고리는 일반적으로 8- 내지 11-원 비시클릭 고리계이다. 예를 들어, 스피로형-(C8-C11)시클로알킬 기는 스피로[2.5]옥탄-6-일, 스피로[3.5]노난-7-일, 스피로[4.5]데칸-8-일 및 스피로[5.5]운데칸-3-일과 같은 기를 포함한다. 특히 유용한 스피로시클로알킬 기는 스피로[2.5]옥탄-6-일이다.
어구 "치료 유효량"은 (i) 특정한 질환, 상태 또는 장애를 치료 또는 예방하거나, (ii) 특정한 질환, 상태 또는 장애의 하나 이상의 증상을 약화, 개선 또는 제거하거나, 또는 (iii) 본원에 기재된 특정한 질환, 상태 또는 장애의 하나 이상의 증상의 개시를 예방 또는 지연시키는 본 발명의 화합물의 양을 의미한다. 용어 "동물"은 인간 (남성 또는 여성), 반려 동물 (예를 들어, 개, 고양이 및 말), 동물원 동물, 해양 동물, 조류 및 다른 유사한 동물 종을 지칭한다.
본원에 사용된 대상체는 이러한 대상체가 치료로부터 생물학적으로, 의학적으로 또는 삶의 질 측면에서 이익을 얻을 경우에, 이러한 치료를 "필요로 하는" 것이다 (바람직하게는 인간).
어구 "제약상 허용되는"은 물질 또는 조성물이 제제를 구성하는 다른 성분들 및/또는 이것으로 치료되는 포유동물과 화학적으로 및/또는 독성학적으로 상용성이어야 함을 나타낸다.
용어 "본 발명의 화합물"은 (달리 구체적으로 확인되지 않는 한) 화학식 I의 화합물 및 그의 염, 뿐만 아니라 모든 입체이성질체 (부분입체이성질체 및 거울상이성질체 포함), 회전이성질체, 호변이성질체 및 동위원소 표지된 화합물 (중수소 치환 포함), 뿐만 아니라 고유하게 형성된 모이어티 (예를 들어, 다형체, 용매화물 및/또는 수화물)를 지칭한다. 본 발명의 목적상, 용매화물 및 수화물은 일반적으로 조성물로 고려된다.
본 발명은 결핵, 특히 MDR 또는 XDR 내성 결핵 치료에 유용한 화합물 및 그의 제약 제제를 제공한다.
본 발명의 화합물은 특히 본원에 포함된 기재의 관점에서 통상의 기술자에게 널리 공지된 것과 유사한 방법을 포함하는 합성 경로에 의해 합성될 수 있다. 출발 물질은 일반적으로 상업적 공급원, 예컨대 알드리치 케미칼스(Aldrich Chemicals) (위스콘신주 밀워키)에서 입수가능하거나, 또는 통상의 기술자에게 널리 공지된 방법을 사용하여 용이하게 제조된다 (예를 들어, 문헌 [Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, New York (1967-1999 ed.) 또는 Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin] (증보 포함) (또한 바일스타인 온라인 데이터베이스를 통해서도 입수가능)에 일반적으로 기재되어 있는 방법에 의해 제조됨).
예시적 목적을 위해, 하기 도시된 반응식은 본 발명의 화합물 뿐만 아니라 주요 중간체를 합성하기 위한 잠재적 경로를 제공한다. 개별 반응 단계의 보다 상세한 설명에 대해, 하기 실시예 섹션을 참조한다. 통상의 기술자는 본 발명의 화합물을 합성하기 위해 다른 합성 경로를 사용할 수 있음을 인지할 것이다. 구체적 출발 물질 및 시약이 반응식에 도시되고 하기에 논의되어 있지만, 다른 출발 물질 및 시약이 용이하게 치환되어 다양한 유도체 및/또는 반응 조건을 제공할 수 있다. 또한, 하기 기재된 방법에 의해 제조되는 많은 화합물은 통상의 기술자에게 널리 공지된 통상의 화학을 사용하여 본 개시내용의 관점에서 추가로 변형될 수 있다.
본 발명의 화합물의 제조에 있어서, 중간체의 원위 관능기 (예를 들어, 1급 또는 2급 아미노 또는 카르복실 기)를 보호하는 것이 필요할 수 있다. 이러한 보호에 대한 필요성은 원위 관능기의 성질 및 제조 방법의 조건에 따라 달라질 것이다. 적합한 아미노-보호기 (NH-Pg)는 아세틸, 트리플루오로아세틸, t-부톡시카르보닐 (BOC), 벤질옥시카르보닐 (CBz) 및 9-플루오레닐메틸렌옥시카르보닐 (Fmoc)을 포함한다. 적합한 카르복실 보호기 (C(O)O-Pg)는 알킬 에스테르 (예를 들어, 메틸, 에틸 또는 t-부틸), 벤질 에스테르, 실릴 에스테르 등을 포함한다. 이러한 보호에 대한 필요성은 통상의 기술자에 의해 용이하게 결정된다. 보호기 및 그의 사용의 일반적 설명에 대해, 문헌 [T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991]을 참조한다.
반응식 1 (하기)은 화학식 I의 화합물을 생성하기 위한 잠재적 경로를 기재한다. 보다 상세한 설명에 대해서는, 하기 실시예 섹션을 참조한다.
<반응식 1>
Figure pct00004
아닐린 출발 물질 (SM-1)은 일반적으로 상업적으로 입수가능하거나, 또는 통상의 기술자에게 널리 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 각각의 하기 화합물은 다양한 공급업체로부터 상업적으로 입수가능하다: 2-클로로아닐린; 2-플루오로아닐린; 2-브로모아닐린; 3-클로로아닐린; 3-플루오로아닐린; 3-브로모아닐린; 2,3-디클로로아닐린; 2,3-디플루오로아닐린; 2,5-디클로로아닐린; 2,5-디플루오로아닐린; 3,5-디클로로아닐린; 3,5-디플루오로아닐린; 2,3,5-트리클로로아닐린; 2,3,5-디플루오로아닐린; 3-메틸아닐린; 3-트리플루오로메틸아닐린; 3,4-디메틸아닐린; 3,5-디메틸아닐린; 3.5-비스(트리플루오로메틸)아닐린; 3,4,5-트리메틸아닐린; 3-아미노벤조니트릴; 5-아미노-1,3-벤젠디카르보니트릴; 3-트리플루오로메틸아닐린; m-아니시딘; p-아니시딘; 3,4-디메톡시아닐린; 3,5-디메톡시아닐린; 3,4,5-트리메톡시아닐린; 3-모르폴린-4-일아닐린; 3-(피페라진-1-일)아닐린; N-(m-아미노페닐)아닐린; N1-메틸-1,3-벤젠디아민; N1-에틸-1,3-벤젠디아민; N1-이소프로필-1,3-벤젠디아민; N1-n-프로필-1,3-벤젠디아민; N-(n-부틸)벤젠-1,3-디아민; N-(sec-부틸)벤젠-1,3-디아민; N-(이소-부틸)벤젠-1,3-디아민; N-(t-부틸)벤젠-1,3-디아민; 3,4-메틸렌디옥시아닐린; 3-브로모-5-메틸아닐린; 3-아미노-5-메틸벤조니트릴; 3-클로로-5-플루오로아닐린; 스피로[2.5]옥탄-6-아민; 스피로[3.5]노난-7-아민; 스피로[4.5]데칸-8-아민; 및 스피로[5.5]운데칸-3-아민. 다른 아닐린 유도체는 통상의 기술자에게 널리 공지된 통상의 화학을 사용하거나 또는 하기 실시예 섹션에 기재된 합성법을 사용하여 임의의 상기 화합물을 변형하는 것에 의해 제조될 수 있다.
목적하는 아닐린 유도체 (SM-1)는 통상의 기술자에게 널리 공지된 조건 및 절차를 사용하여 그의 상응하는 디아조늄 염 유도체 (1a)로 전환된다. 예를 들어, 목적하는 아닐린 유도체 (SM-1)는 냉각 온도 (예를 들어, -10℃)에서 진한 염화수소의 존재 하에 아질산나트륨과 반응될 수 있다. 이어서 디아조늄 염 유도체 (1a)는 통상의 화학을 사용하여 그의 상응하는 히드라진 유도체 (1b)로 환원될 수 있다. 예를 들어, 디아조늄 염은 고도의 산성 매질 (예를 들어, 진한 수성 염화수소) 중에서 이산화황 (또는 아황산나트륨) 또는 염화제1주석을 사용하여 환원될 수 있다. R1 기의 도입 및 인돌 고리계로의 고리화를 위한 제조법. R1이 수소인 경우에, 히드라진 유도체 (1b)는 에틸 피루베이트와 반응되어 피루베이트 히드라존 유도체 (1c)를 형성한다. R1이 메틸인 경우에, 히드라진 유도체 (1b)는 p-톨루엔술폰산의 존재 하에 에탄올 중에서 2-옥소-부티르산과 함께 환류된다 (예를 들어, WO 2007115315 참조).
이어서 피셔 인돌 합성법 (예를 들어, 브론스테드 또는 루이스 산의 첨가, 또는 승온에서 폴리인산 (PPA)의 존재 하)을 사용하여 (1c)로부터 목적하는 인돌 유도체 (1d)가 제조될 수 있다. R1이 메틸인 경우에, 인돌 유도체 (1d)는 대안적으로 문헌 [Liu, Kevin G;, et al., in "Rearrangement of 3,3-disubstituted indolenines and synthesis of 2,3-substituted indoles" Organic Letters, 8(25), 5769-5771 (2006)]에 의해 기재된 제조법을 사용하여 제조될 수 있다. 인돌 유도체 (1d)는 또한 하기 반응식 II에 기재된 합성법을 사용하여 제조될 수 있다.
<반응식 II>
Figure pct00005
목적하는 벤즈알데히드 유도체 (SM-2)는 강염기 (예를 들어, 에탄올 중 소듐 에톡시드)의 존재 하에 목적하는 아지드 에스테르 (SM-3)와 함께 축합된다. 이어서 아지드 중간체 (2a)는 비-양자성 용매 (예를 들어, 크실렌) 중에서 승온 하에 인돌로 고리화되어 목적하는 인돌 에스테르 (1d)를 생성한다. 대안적으로, 인돌 고리화는 문헌 [J. Bonnamour, in Org. Lett., 13, 2012-2014 (2011)]에 기재된 바와 같이 철(II) 트리플레이트 촉매를 사용하여 달성될 수 있다. 이어서 에스테르 유도체 (1d)가 상기 기재된 합성법에 사용되어 본 발명의 목적하는 화합물 I을 생성할 수 있다.
반응식 I 또는 II로부터의 인돌 유도체 (1d)의 에스테르 기는 통상의 화학 (예를 들어, 실온에서 수성 매질 중에서 수산화리튬으로 처리)을 사용하여 가수분해되어 인돌 카르복실산 유도체 (1e)를 형성할 수 있다.
몇몇 카르복실산 유도체 (1e)는 또한 상업적으로 입수가능하다. 적합한 상업적으로 입수가능한 카르복실산 유도체는 하기를 포함한다: 4,6-디메틸-1H-인돌-2-카르복실산; 6-메틸-1H-인돌-2-카르복실산; 4-메틸-1H-인돌-2-카르복실산; 3,4-디메틸-1H-인돌-2-카르복실산; 4,6-디클로로-1H-인돌-2-카르복실산; 6,7-디클로로-1H-인돌-2-카르복실산; 4,7-디클로로-1H-인돌-2-카르복실산; 6-클로로-1H-인돌-2-카르복실산; 4-클로로-1H-인돌-2-카르복실산; 5-클로로-1H-인돌-2-카르복실산; 7-클로로-1H-인돌-2-카르복실산; 4,6-디플루오로-1H-인돌-2-카르복실산; 4-플루오로-1H-인돌-2-카르복실산; 6-플루오로-1H-인돌-2-카르복실산; 4-클로로-6-플루오로-1H-인돌-2-카르복실산; 6-클로로-4-플루오로-1H-인돌-2-카르복실산; 6-브로모-1H-인돌-2-카르복실산; 4-브로모-1H-인돌-2-카르복실산; 4,6-디메톡시-1H-인돌-2-카르복실산; 5,6-디메톡시-1H-인돌-2-카르복실산; 5H-[1,3]디옥솔로[4,5-f]인돌-6-카르복실산; 4,5-디메톡시-1H-인돌-2-카르복실산; 6-메톡시-1H-인돌-2-카르복실산; 4-메톡시-1H-인돌-2-카르복실산; 및 5-메톡시-1H-인돌-2-카르복실산.
최종 화학식 I의 화합물은 목적하는 아미노 화합물 (R6-NH2)을 사용하여 전통적인 펩티드 커플링 화학에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 인돌 카르복실산 유도체 (1e)는 실온에서 디메틸포름아미드 (DMF) 중 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (DIPEA)의 존재 하에 목적하는 아민 (R6-NH2)으로 처리될 수 있다. 통상의 기술자에게 널리 공지된 다른 펩티드 커플링 시약 및 조건이 사용될 수 있다.
상업적으로 입수가능한 적합한 아민은 하기를 포함한다: n-부틸아민; sec-부틸아민; 이소-부틸아민; t-부틸아민; 펜틸아민; 이소-펜틸아민; 네오-펜틸아민; n-헥실아민; 4-메틸펜틸아민; 3-메틸펜틸아민; 2-메틸펜틸아민; 2,2-디메틸부틸아민; 2,3-디메틸부틸아민; 3,3-디메틸부틸아민; 시클로헥실아민; 2-메틸시클로헥실아민; 시스-2-메틸시클로헥실아민; 트랜스-2-메틸시클로헥실아민; 3-메틸시클로헥실아민; 4-메틸시클로헥실아민; 시스-4-메틸시클로헥실아민; 트랜스-4-메틸시클로헥실아민 히드로클로라이드; 4-에틸시클로헥실아민; 2-이소프로필시클로헥실아민; 4-이소프로필시클로헥실아민; 트랜스-4-이소프로필시클로헥실아민; 2-(트리플루오로메틸)시클로헥산-1-아민; (1S,2R)-2-(트리플루오로메틸)시클로헥산-1-아민; 4-(트리플루오로메틸)시클로헥산-1-아민; 2-아미노시클로헥산올; (1R,2S)-2-아미노시클로헥산올; (1R,2R)-2-아미노시클로헥산올; 2-메톡시시클로헥실아민; (1S,2R)-2-메톡시시클로헥실아민; (1R,2S)-2-메톡시시클로헥실아민; 트랜스-2-메톡시시클로헥실아민; 4,4-디메틸시클로헥실아민 히드로클로라이드; 2-아미노시클로헥산-1-카르보니트릴; 트랜스-2-아미노시클로헥산-1-카르보니트릴; 시스-2-아미노시클로헥산-1-카르보니트릴; (4-아미노시클로헥실)메탄올; 트랜스-(4-아미노시클로헥실)메탄올; 트랜스-4-(메톡시메틸)시클로헥산아민 히드로클로라이드; 시스-4-(메톡시메틸)시클로헥산아민 히드로클로라이드; (1R,2S,3S)-2,3-디메틸시클로헥산-1-아민 히드로클로라이드; (1R,2S,3R)-2,3-디메틸시클로헥산-1-아민 히드로클로라이드; (1S,2R,3S)-2,3-디메틸시클로헥산-1-아민; 1-에티닐시클로헥실아민; 4,4-디플루오로시클로헥실아민; (1R,2S)-2-메틸시클로펙탄-1-아민; 시클로헵틸아민; 시클로헥산메탄아민; 아닐린; p-클로로아닐린; p-플루오로아닐린; p-이소프로필아닐린; o-메틸아닐린; m-메틸아닐린; p-메틸아닐린; 벤질아민; 및 1-메틸-3-페닐프로필아민.
화합물 및 중간체는 단리될 수 있고, 화합물 그 자체로서 또는 그의 염으로서 사용될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "염" 또는 "염들"은 본 발명의 화합물 또는 중간체의 산 부가 또는 염기 부가 염을 지칭한다. "염"은 특히 "제약상 허용되는 염"을 포함한다. 용어 "제약상 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하고 전형적으로 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아닌 염을 지칭한다. 많은 경우에, 본 발명의 화합물은 아미노 및/또는 카르복실 기 또는 그와 유사한 기의 존재에 의해 산 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다.
제약상 허용되는 산 부가염은 무기 산 및 유기 산에 의해 형성될 수 있고, 예를 들어 아세테이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 브로마이드/히드로브로마이드, 비카르보네이트/카르보네이트, 비술페이트/술페이트, 캄포르술포네이트, 클로라이드/히드로클로라이드, 클로르테오필로네이트, 시트레이트, 에탄디술포네이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 히푸레이트, 히드로아이오다이드/아이오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우릴술페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸술페이트, 나프토에이트, 나프실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥타데카노에이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/히드로겐 포스페이트/디히드로겐 포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술포살리실레이트, 타르트레이트, 토실레이트 및 트리플루오로아세테이트 염이 있다.
염이 유도될 수 있는 무기 산은, 예를 들어 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 인산 등을 포함한다.
염이 유도될 수 있는 유기 산은, 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 톨루엔술폰산, 술포살리실산 등을 포함한다. 제약상 허용되는 염기 부가염은 무기 및 유기 염기에 의해 형성될 수 있다.
염이 유도될 수 있는 무기 염기는, 예를 들어 암모늄 염 및 주기율표의 I 내지 XII족으로부터의 금속을 포함한다. 특정 실시양태에서, 염은 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 은, 아연 및 구리로부터 유도되고; 특히 적합한 염은 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염을 포함한다.
염이 유도될 수 있는 유기 염기는, 예를 들어 1급, 2급 및 3급 아민, 자연 발생 치환된 아민을 비롯한 치환된 아민, 시클릭 아민, 염기성 이온 교환 수지 등을 포함한다. 특정 유기 아민은 이소프로필아민, 벤자틴, 콜리네이트, 디에탄올아민, 디에틸아민, 리신, 메글루민, 피페라진 및 트로메타민을 포함한다.
본 발명의 제약상 허용되는 염은 통상의 화학적 방법에 의해 모 화합물, 염기성 또는 산성 모이어티로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 이들 화합물의 유리 산 형태를 화학량론적 양의 적절한 염기 (예컨대 Na, Ca, Mg 또는 K 히드록시드, 카르보네이트, 비카르보네이트 등)와 반응시키거나, 또는 이들 화합물의 유리 염기 형태를 화학량론적 양의 적절한 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 이러한 반응은 전형적으로 물 또는 유기 용매, 또는 그 둘의 혼합물 중에서 수행된다. 일반적으로, 실행가능한 경우에, 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴과 같은 비-수성 매질의 사용이 바람직하다. 추가의 적합한 염의 목록은, 예를 들어 문헌 ["Remington's Pharmaceutical Sciences", 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); 및 "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)]에서 찾아볼 수 있다.
본원에 주어진 임의의 화학식은 또한 화합물의 비표지된 형태 뿐만 아니라 동위원소 표지된 형태를 나타내는 것으로 의도된다. 동위원소 표지된 화합물은 1개 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된 것을 제외하고는 본원에 주어진 화학식에 의해 도시된 구조를 갖는다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오린 및 염소의 동위원소, 예컨대 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl, 125I를 포함한다. 본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 다양한 동위원소 표지된 화합물, 예를 들어 3H, 13C 및 14C와 같은 방사성 동위원소가 존재하는 화합물을 포함한다. 이러한 동위원소 표지된 화합물은 대사 연구 (14C 사용), 반응 동역학적 연구 (예를 들어, 2H 또는 3H 사용), 검출 또는 영상화 기술, 예컨대 약물 또는 기질 조직 분포 검정을 비롯한 양전자 방출 단층촬영 (PET) 또는 단일-광자 방사 컴퓨터 단층촬영 (SPECT), 또는 환자의 방사성 치료에 유용하다. 특히, 18F 또는 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 특히 바람직할 수 있다. 동위원소 표지된 본 발명의 화합물은 일반적으로, 비-동위원소 표지된 시약을 용이하게 입수가능한 동위원소 표지된 시약으로 치환함으로써 반응식 또는 하기에 기재된 실시예 및 제조예에 개시된 절차를 수행하는 것에 의해 제조될 수 있다.
추가로, 보다 무거운 동위원소, 특히 중수소 (즉, 2H 또는 D)로의 치환은 보다 큰 대사 안정성으로 인한 특정의 치료 이점, 예를 들어 생체내 반감기의 증가, 투여량 요건의 감소, cyp 억제의 감소 (경쟁적 또는 시간 의존적) 또는 치료 지수의 개선을 제공할 수 있다. 예를 들어, 중수소로의 치환은 비중수소화 화합물의 바람직하지 않은 부작용, 예컨대 경쟁적 cyp 억제, 시간 의존적 cyp 불활성화 등을 조정할 수 있다. 이러한 문맥에서 중수소는 본 발명의 화합물 (이량체의 모노머 및 링커 모이어티 둘 다를 포함)에서의 치환기로서 간주되는 것으로 이해된다. 이러한 보다 무거운 동위원소, 특히 중수소의 농도는 동위원소 농축 계수에 의해 정의될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "동위원소 농축 계수"는 명시된 동위원소의 동위원소 존재비와 천연 존재비 사이의 비율을 의미한다. 본 발명의 화합물의 치환기가 표시된 중수소인 경우에, 이러한 화합물은 각각의 지정된 중수소 원자에 대해 적어도 3500 (각각의 지정된 중수소 원자에서의 52.5% 중수소 혼입), 적어도 4000 (60% 중수소 혼입), 적어도 4500 (67.5% 중수소 혼입), 적어도 5000 (75% 중수소 혼입), 적어도 5500 (82.5% 중수소 혼입), 적어도 6000 (90% 중수소 혼입), 적어도 6333.3 (95% 중수소 혼입), 적어도 6466.7 (97% 중수소 혼입), 적어도 6600 (99% 중수소 혼입) 또는 적어도 6633.3 (99.5% 중수소 혼입)의 동위원소 농축 계수를 갖는다.
동위원소-표지된 본 발명의 화합물은 기존에 사용된 비-표지된 시약 대신 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 통상의 기술자에게 공지된 통상의 기술에 의해 또는 첨부하는 실시예 및 제조예에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 일반적으로 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 제약상 허용되는 용매화물은 결정화 용매가 동위원소 치환될 수 있는 것, 예를 들어 D2O, d6-아세톤, d6-DMSO인 것을 포함한다.
본 발명의 화합물이 키랄 중심을 함유할 수 있고, 이에 따라 상이한 이성질체 형태로 존재할 수 있다는 것이 통상의 기술자에 의해 인식될 것이다. 본원에 사용된 용어 "이성질체"는 동일한 분자식을 갖지만 원자의 배열 및 배위가 다른 상이한 화합물을 지칭한다. 또한 본원에 사용된 용어 "광학 이성질체" 또는 "입체이성질체"는 본 발명의 주어진 화합물에 대해 존재할 수 있는 다양한 입체 이성질체 배위 중 임의의 것을 지칭하고, 기하 이성질체를 포함한다. 치환기는 탄소 원자의 키랄 중심에 부착될 수 있는 것으로 이해된다. 따라서, 본 발명은 화합물의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 라세미체를 포함한다.
"거울상이성질체"는 서로 비-중첩가능한 거울상인 한 쌍의 입체이성질체이다. 한 쌍의 거울상이성질체의 1:1 혼합물은 "라세미" 혼합물이다. 상기 용어는 적절한 경우에 라세미 혼합물을 지정하는데 사용된다.
"부분입체이성질체"는 적어도 2개의 비대칭 원자를 갖지만 서로 거울상이 아닌 입체이성질체이다. 절대 입체화학은 칸-인골드-프렐로그(Cahn-Ingold-Prelog) R-S 시스템에 따라 명시된다. 화합물이 순수한 거울상이성질체인 경우에, 각각의 키랄 탄소에서의 입체화학은 R 또는 S에 의해 명시될 수 있다. 절대 배위가 알려지지 않은 분해된 화합물은 이들이 나트륨 D 선의 파장에서 평면 편광을 회전시키는 방향 (우선성 또는 좌선성)에 따라 (+) 또는 (-)로 지정될 수 있다. 본원에 기재된 특정 화합물은 1개 이상의 비대칭 중심 또는 축을 함유하며, 따라서 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 절대 입체화학의 관점에서 (R)- 또는 (S)-로서 정의될 수 있는 다른 입체이성질체 형태를 생성할 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 본 발명의 화합물은 라세미 혼합물, 광학적으로 순수한 형태 및 중간체 혼합물을 비롯한 모든 이러한 가능한 이성질체를 포함하는 것으로 의도된다. 광학 활성 (R)- 및 (S)- 이성질체는 키랄 합성단위체 또는 키랄 시약을 사용하여 제조될 수 있거나, 또는 통상의 기술을 사용하여 분해될 수 있다. 화합물이 이중 결합을 함유하는 경우에, 치환기는 E 또는 Z 배위일 수 있다. 화합물이 이치환된 시클로알킬을 함유하는 경우에, 시클로알킬 치환기는 시스- 또는 트랜스-배위를 가질 수 있다. 모든 호변이성질체 형태가 또한 포함되는 것으로 의도된다.
수소 결합에 대한 공여자 및/또는 수용자로서 작용할 수 있는 기를 함유하는 본 발명의 화합물은 적합한 공-결정 형성제를 사용하여 공-결정을 형성할 수 있다. 이들 공-결정은 공지된 공-결정 형성 절차에 의해 본 발명의 화합물로부터 제조될 수 있다. 이러한 절차는 분쇄, 가열, 공-승화, 공-용융, 또는 결정화 조건 하에 용액 중에서 본 발명의 화합물을 공-결정 형성제와 접촉시키고 이에 의해 형성된 공-결정을 단리하는 것을 포함한다. 적합한 공-결정 형성제는 WO 2004/078163에 기재된 것을 포함한다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 포함하는 공-결정을 추가로 제공한다.
임의의 특정한 작용 메카니즘에 얽매이는 것은 아니지만, 본 발명의 화합물은 mmpL3 (필수 막 결합된 단백질)을 표적화하고, 특히 트레할로스 모노미콜레이트 (TMM)와 같은 필수 분자의 수송에 관여되는 것으로 여겨진다. 공지된 1차 또는 2차 TB 작용제 중 어느 것도 mmpL3 경로를 억제하는 것으로 공지되어 있지 않다. TMM은 미코박테리아 세포벽 생합성에 필수 성분이며, 따라서 결핵, 특히 MDR 및 XDR 내성 결핵의 치료에 유용하다. 따라서, 본 발명의 화합물은 결핵의 치료를 위한 의약의 제조에 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 전형적으로 제약 조성물 (예를 들어, 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체)로서 사용된다. 본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 담체"는 통상의 기술자에게 공지되어 있는 바와 같은, 일반적으로 안전한 것으로 인정되는 (GRAS) 용매, 분산 매질, 계면활성제, 항산화제, 보존제 (예를 들어, 항박테리아제, 항진균제), 등장화제, 염, 보존제, 약물 안정화제, 완충제 (예를 들어, 말레산, 타르타르산, 락트산, 시트르산, 아세트산, 중탄산나트륨, 인산나트륨 등) 등 및 그의 조합을 포함한다 (예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289- 1329] 참조). 임의의 통상의 담체가 활성 성분과 비상용성인 경우를 제외하고는, 치료 또는 제약 조성물에서의 그의 용도가 고려된다. 본 발명의 목적상, 용매화물 및 수화물은 본 발명의 화합물 및 용매 (즉, 용매화물) 또는 물 (즉, 수화물)을 포함하는 제약 조성물로 간주된다.
제제는 통상의 용해 및 혼합 절차를 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 벌크 약물 물질 (즉, 본 발명의 화합물 또는 화합물의 안정화된 형태 (예를 들어, 시클로덱스트린 유도체 또는 다른 공지된 착물화제와의 복합체))을 하나 이상의 상기 기재된 부형제의 존재 하에 적합한 용매 중에 용해시킨다. 본 발명의 화합물은 전형적으로 제약 투여 형태로 제제화되어, 용이하게 제어가능한 투여량의 약물을 제공하고, 환자에게 우아하고 용이하게 취급가능한 제품을 제공한다.
적용을 위한 제약 조성물 (또는 제제)은 약물을 투여하기 위해 사용되는 방법에 따라 다양한 방식으로 포장될 수 있다. 일반적으로, 분배를 위한 물품은 그 안에 제약 제제가 적절한 형태로 배치되어 있는 용기를 포함한다. 적합한 용기는 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있고, 병 (플라스틱 및 유리), 앰플, 플라스틱 백, 금속 실린더 등과 같은 물질을 포함한다. 용기는 패키지의 내용물에 무분별하게 접근하는 것을 방지하기 위해 부정조작-방지 집합체를 또한 포함할 수 있다. 또한, 용기는 용기의 내용물을 기재한 표지가 그 위에 배치된다. 표지는 적절한 경고문을 또한 포함할 수 있다.
특정 경우에, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 추가의 제약 (또는 치료) 작용제 (예를 들어, 1차 또는 2차 항결핵 약물, 및 HIV 또는 AIDS 환자의 경우에 HIV/AIDS 약물)와 조합되어 투여되는 것이 유리할 수 있다. 본 발명의 화합물은 하나 이상의 다른 치료제(들)와 동시에, 또는 그 전 또는 그 후에 투여될 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 화합물은 동일하거나 상이한 투여 경로에 의해 개별적으로, 또는 다른 작용제(들)와 동일한 제약 조성물로 함께 투여될 수 있다.
적합한 추가의 TB 작용제는 1차 약물 (예컨대 이소니아지드, 리팜피신, 피라진아미드, 에탐부톨 및 그의 조합); 2차 약물 (예컨대 스트렙토마이신, 카나마이신, 아미카신, 카프레오마이신, 오플록사신, 레보플록사신, 목시플록사신, 시클로세린, 파라-아미노살리실산, 에티오아미드, 프로티온아미드, 티오아세타존 및 그의 조합); 및 다른 항결핵 약물 (예컨대 클로파지민, 아목시실린과 클라불라네이트, 이미페넴, 리네졸리드, 클라리트로마이신, 티오리다진 및 그의 조합)을 포함한다.
다른 잠재적인 추가의 TB 작용제는 비시클릭 니트로이미다졸 (예를 들어, (S)-6,7-디히드로-2-니트로-6-[[4-(트리플루오로메톡시)페닐]메톡시]-5H-이미다조[2,1-b][1,3]옥사진 (PA-824) 및 TBA-354, TB 얼라이언스(TB Alliance)로부터 입수가능), 베다퀼린 (TMC-207), 델라마니드 (OPC67683), 옥사졸리디논, 2-[(2S)-2-메틸-1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]-8-니트로-6-트리플루오로메틸-4H-1,3-벤조티아진-4-온 (BTZ043), 이미다조피리딘 (예를 들어 Q201, 큐로 사이언스 인크.(Quro Science Inc.)로부터 입수가능)과 같은 화합물 및 그의 조합을 포함한다.
부가 요법을 위한 적합한 치료제는 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 약물, 면역요법제, (예를 들어, 항-인터류킨 4 중화 항체, 미코박테리움 바카에(mycobaterium vaccae), 고-용량 정맥내 이뮤노글로불린, 16a-브로모에피안도스테론 (HE2000), RUTI® 백신, HSP65, Ag85, MPT-64 및 MPT-83을 함유하는 DNA 백신, 드제레로 (우크라이나로부터의 식물 추출물), 시토카인 (예컨대 인터류킨 2, 인터류킨 7, 인터류킨 15, 인터류킨 27, 인터류킨 12, 인터페론 γ), 면역억제제 (예컨대 코르티코스테로이드, 탈리도미드 및 에타네르셉트)), 스테로이드, 항염증제 (예를 들어, 프레드니손) 및 본원에 기재된 질환, 상태 또는 장애를 치료할 환자를 위한 관리의 질을 개선시키는데 사용하기 위한 통상의 기술자에게 널리 공지된 기타 작용제를 포함한다.
적합한 HIV/AIDS 약물은 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제 (NNRTI), 예컨대 에파비렌즈 (수스티바), 에트라비린 (인텔렌스) 및 네비라핀 (비라뮨); 뉴클레오시드 역전사효소 억제제 (NRTI), 예컨대 아바카비르 (지아겐), 및 조합 약물 엠트리시타빈 및 테노포비르 (트루바다), 및 라미부딘 및 지도부딘 (콤비비르); 프로테아제 억제제 (PI), 예컨대 아타자나비르 (레야타즈), 다루나비르 (프레지스타), 포삼프레나비르 (렉시바) 및 리토나비르 (노르비르); 진입 또는 융합 억제제, 예컨대 엔푸비르티드 (푸제온) 및 마라비록 (셀젠트리); 및 인테그라제 억제제, 예컨대 랄테그라비르 (이센트레스)를 포함한다.
인간에 사용하기 위한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약 조성물은 전형적으로 치료 용량으로 경구로 투여된다.
전형적인 용량 (효과량) 범위는 허용가능한 제제에 있어서 전체 치료 기간 동안 70 kg 체중 성인에 대해 일반적으로 약 300 mg 내지 약 1100 mg/일이다. 본 발명의 화합물의 "유효량"은 미코박테리아 감염에 의해 유발되는 질환, 예컨대 미코박테리움 투베르쿨로시스, 미코박테리움 보비스(Mycobacterium bovis), 미코박테리움 레프라에(Mycobacterium leprae), 미코박테리움 아프리카눔(Mycobacterium africanum), 미코박테리움 아비움(Mycobacterium avium), 미코박테리움 미크로티(Mycobacterium microti), 또는 다중-약물 내성 (MDR) TB 또는 광범위 내성 (XDR) TB를 유발하는 임의의 미코박테리움, 또는 인간에서 질환을 유발하는 것으로 공지된 임의의 기타 미코박테리움 종에 의해 유발되는 질환을 치료 또는 예방하는데 필요하거나 또는 충분한 양이다. 유효량은 사용되는 화합물, 투여 방식, 목적하는 치료 및 명시된 질환, 뿐만 아니라 환자의 연령, 체중, 전반적 건강 및 성별과 같은 기타 인자에 따라 달라질 수 있다. 또한, 수 회의 분할 투여량, 뿐만 아니라 교차 투여량은 매일 또는 순차적으로 투여될 수 있거나, 또는 용량은 연속 주입될 수 있거나 또는 볼루스 주사일 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물의 투여량은 치료 또는 예방 상황의 요건에 의해 지시되는 바와 같이 비례적으로 증가 또는 감소될 수 있다.
일반적으로, 화합물, 제약 조성물 또는 그의 조합물의 치료 유효 투여량은 대상체의 종, 체중, 연령 및 개별 상태, 치료할 장애 또는 질환 또는 그의 중증도에 의존한다. 통상의 기술을 가진 의사, 약사, 임상의 또는 수의사는 장애 또는 질환의 진행을 예방, 치료 또는 억제하는데 필요한 각 활성 성분의 유효량을 용이하게 결정할 수 있다.
결핵 관리에 대한 국제 표준(International Standards for Tuberculosis Care)은 모든 진료의, 공중 및 민간이 결핵을 앓고 있거나 또는 결핵에 걸린 것으로 의심되는 사람을 다루는데 있어서 따라야 할 널리 용인되는 관리 수준을 기재한다. 표준은 객담 도말-양성, 객담 도말-음성 및 폐외 결핵; 약물 내성 미코박테리움 투베르쿨로시스 복합체 (엠. 투베르쿨로시스) 유기체에 의해 유발된 결핵; 및 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 감염과 조합된 결핵을 가진 환자를 비롯한 모든 연령의 환자에 대해 고-품질의 관리를 제공하는데 있어서 모든 관리 제공자의 효과적인 업무를 용이하게 하는 것을 의도한다.
본 발명의 또 다른 측면은 객담 도말-양성, 객담 도말-음성 및 폐외 결핵; 약물 내성 미코박테리움 투베르쿨로시스 복합체 (엠. 투베르쿨로시스) 유기체에 의해 유발된 결핵; 또는 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 감염과 조합된 결핵을 가진 대상체를 치료하기 위한 요법에서 동시적, 개별적 또는 순차적 사용을 위한 조합 제제로서의 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 다른 치료제 (또는 제약 작용제)를 포함하는 제품이다.
본 발명의 조합 요법에서, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제는 동일하거나 상이한 제조업체에 의해 제조 및/또는 제제화될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제 (또는 제약 작용제)는 (i) 조합 생성물의 의사에게의 배포 이전에 (예를 들어 본 발명의 화합물 및 다른 치료제 또는 고정 용량 조성물을 포함하는 키트의 경우); (ii) 투여 직전 의사 자신에 의해 (또는 의사의 지시 하에); (iii) 예를 들어 본 발명의 화합물 및 다른 치료제의 순차적 투여 동안 환자 자신에서 조합 요법으로 함께 합해질 수 있다.
따라서, 본 발명은 의약이 또 다른 치료제와의 투여를 위해 제조되는 것인, 결핵, 특히 MDR 및 XDR 내성 결핵을 치료하기 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다. 본 발명은 또한, 의약이 본 발명의 화합물과 다른 치료제의 조합물로서 투여되는 것인, 또 다른 치료제의 용도를 제공한다.
본 발명의 실시양태는 하기 실시예에 의해 예시된다. 그러나, 본 발명의 실시양태의 다른 변형이 통상의 기술자에게 공지되어 있거나, 또는 본 개시내용의 관점에서 통상의 기술자에게 명백할 것이기 때문에, 본 발명의 실시양태는 이들 실시예의 구체적 세부사항에 제한되지는 않는 것으로 이해되어야 한다.
실시예
달리 명시되지 않는 한, 출발 물질은 상업적 공급원, 예컨대 TCI 파인 케미칼스(TCI Fine Chemicals) (일본), 상하이 켐헤레 캄파니, 리미티드(Shanghai Chemhere Co., Ltd.) (중국 상하이), 오로라 파인 케미칼스 LLC(Aurora Fine Chemicals LLC) (캘리포니아주 샌디에고), FCH 그룹 (우크라이나), 알드리치 케미칼스 코포레이션 (위스콘신주 밀워키), 랭커스터 신테시스, 인크.(Lancaster Synthesis, Inc.) (뉴햄프셔주 윈드햄), 아크로스 오가닉스(Acros Organics) (뉴저지주 페어론), 메이브리지 케미칼 캄파니, 리미티드(Maybridge Chemical Company, Ltd.) (잉글랜드 콘월), 타이거 사이언티픽(Tyger Scientific) (뉴저지주 프린스턴), 아스트라제네카 파마슈티칼스(AstraZeneca Pharmaceuticals) (잉글랜드 런던), 켐브리지 코포레이션(Chembridge Corporation) (미국), 매트릭스 사이언티픽(Matrix Scientific) (미국), 코니에르 켐 & 팜 캄파니, 리미티드(Conier Chem & Pharm Co., Ltd) (중국), 엔아민 리미티드(Enamine Ltd) (우크라이나), 콤비-블록스, 인크.(Combi-Blocks, Inc.) (미국, 샌디에고), 오크우드 프로덕츠, 인크.(Oakwood Products, Inc.) (미국), 아폴로 사이언티픽 리미티드(Apollo Scientific Ltd.) (영국), 알리켐 엘엘씨.(Allichem LLC.) (미국) 및 우크로르그신테즈 리미티드(Ukrorgsyntez Ltd) (라트비아)로부터 일반적으로 입수가능하다.
아래 본원에 사용된 하기 약어는 상응하는 의미를 갖는다:
h 시간
DCM 디클로로메탄
NMR 핵 자기 공명
TLC 박층 크로마토그래피
MS 질량 분광측정법
LC-MS 액체 크로마토그래피-질량 분광측정법
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
DMSO 디메틸술폭시드
TEA 트리에틸아민
Et3N 트리에틸아민
DMF 디메틸포름아미드
THF 테트라히드로푸란
TBAF 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드
DIPEA N,N-디이소프로필에틸아민
HATU 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
NH4Cl 염화암모늄
Na2SO4 황산나트륨
NaOH 수산화나트륨
LiOH 수산화리튬
H2SO4 황산
NaHCO3 중탄산나트륨
Na2CO3 탄산나트륨
HCl 염산
NH2OH.HCl 히드록실아민 히드로클로라이드
NaCNBH3 소듐 시아노보로히드레이트
TFA 트리플루오로아세트산
DMAP 4-디메틸아미노피리딘
Boc2O 디-tert-부틸 디카르보네이트
JohnPhos 2-(디-tert-부틸포스피노)비페닐
일반적 절차
하기 3가지의 방법 (A, B 또는 C)을 사용하여 치환된 인돌-2-카르복실산 및 아민을 사용하여 치환된 인돌-2-카르복사미드를 합성하였다.
Figure pct00006
방법 A
인돌-2-카르복실산 (1e) (500 μL, 무수 DMF 중 0.2 M)에 HATU (250 μL, 무수 DMF 중 0.4 M) 및 Et3N (50 μL, 무수 DMF 중 2.0 M)을 첨가하고, 실온에서 5분 동안 교반하였다. 목적 아민 (R6-NH2)을 520 μL 무수 DMF 중에 용해시키고, 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 45℃에서 2시간 동안 교반하고, 용매를 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 정제용 HPLC를 통해 정제하여 목적 생성물 인돌-2-카르복스아미드 (I)를 수득하였다.
라이브러리 화합물에 대한 정제 방법:
칼럼: 비스초프(BISCHOFF) C18 20*50mm 10μm, A: 물 (0.1%TFA) B: 메탄올, 시마즈 HPLC 펌프.
라이브러리 화합물에 대한 QC 방법:
칼럼: 조르박스(ZORBAX) SB-C8 30*4.6mm, 3.5μm
검출기: UV 및 ELSD
이동상: A: 물 (0.03%TFA), B: CH3CN (0.05%TFA),
유량: 2.000 mL/분
기체 압력: 3.3 bar
드리프트 튜브 온도: 35℃
파장: 214 nm
방법 B
건조 DMF (4 mL) 중 치환된 인돌-2-카르복실산 (1e: 1 mmol)의 용액에 0℃에서 HATU (1.5 당량) 및 목적 아민 (R6-NH2: 1.2 당량)에 이어서 DIPEA (5.0 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 12시간 내지 24시간 동안 교반하였다. 반응물 혼합물에 물 (10 mL)을 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물, 헥산으로 세척하고, 건조시켰다. 일부 경우에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 화합물을 실리카 겔 (100-200 메쉬) 상에서 칼럼 크로마토그래피 또는 에틸 아세테이트 및 헥산/석유 에테르의 적절한 혼합물을 사용하는 콤비플래쉬(CombiFlash)® 정제 시스템 (텔레다인 이스코(Teledyne Isco)) 또는 정제용 HPLC에 의해 정제하여 목적 생성물 인돌-2-카르복스아미드 (I)를 수득하였다.
방법 C
DMF (4 mL) 중 인돌-2-카르복실산 (1e: 1 mmol)의 용액에 DIPEA (2 당량)에 이어서 HATU (1.2 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반한 후, 목적 아민 (R6-NH2)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5-16시간 동안 교반 상태로 둔 후, 포화 NH4Cl 용액을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 에틸 아세테이트 및 시클로헥산의 적절한 혼합물을 사용하는 콤비플래쉬® 정제 시스템 (텔레다인 이스코)에 의해 정제하여 목적 생성물 인돌-2-카르복스아미드 (I)를 수득하였다.
주요 중간체의 제조
3,5-디클로로 아닐린 (I-1d)으로부터 중간체 4,6-디클로로-1H-인돌-2-카르복실산의 제조:
Figure pct00007
단계 1: 중간체 (3,5-클로로페닐)히드라진 (I-1a)의 제조
Figure pct00008
진한 HCl (각각의 배치에 대해 45 mL) 중 3,5-디클로로아닐린 (15.0 g, 92.58 mmol, x 4 배치)의 차가운 현탁액에 물 (각각의 배치에 대해 65 mL) 중 NaNO2 (각각의 배치에 대해 7 g, 101.44 mmol)의 용액을 -10℃에서 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 이어서, 진한 HCl (각각의 배치에 대해 45 mL) 중 SnCl2 (각각의 배치에 대해 52.49 g, 277.7 mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 첨가가 완결된 후 백색 침전물이 형성되었으며, 이를 4℃에서 7시간 동안 보관하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 헥산으로 세척하고, 10% 수성 NaOH 용액 (pH = 13) 중에 현탁시키고, 에틸 아세테이트 (4 x 200 mL)로 추출하였다. 유기 층을 물 (250 mL), 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 이에 따라 수득된 4개의 배치로부터의 고체를 합하고, n-헥산으로 세척하여 3,5-클로로페닐)히드라진 (I-1a)을 회백색 고체로서 45 g (68.6%) 수득하였다.
Figure pct00009
단계 2: 중간체 에틸 2-(2-(3,5-디클로로페닐)히드라조노)-프로파노에이트 (I-1b)의 제조
Figure pct00010
에탄올 (각각의 배치에 대해 120 mL) 중 (3,5-클로로페닐)히드라진 (I-1a: 22 g, 124.27 mmol, x 2 배치) 및 2-옥소-프로피온산 에틸 에스테르 (각각의 배치에 대해 14.5 mL, 124.27 mmol)의 혼합물에 진한 H2SO4 (각각의 배치에 대해 2 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 에탄올을 증류시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 10% 수성 NaHCO3 용액으로 세척하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 에틸 2-(2-(3,5-디클로로페닐)히드라조노)프로파노에이트 (I-1b)를 회백색 고체로서 52 g (76%) 수득하였다.
Figure pct00011
단계 3: 중간체 에틸 4,6-디클로로-1H-인돌-2-카르복실레이트 (I-1c)의 제조
Figure pct00012
에틸 2-(2-(3,5-디클로로페닐)히드라조노)프로피오네이트 (I-1b: 26 g, 94.50 mmol, x 2 배치) 및 폴리인산 (각각의 배치에 대해 260 g)의 혼합물을 110℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 분쇄된 얼음에 붓고, 잘 교반하고, 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 수득된 고체를 포화 수성 NaHCO3 (pH = 10)을 사용하여 염기성화시키고, 에틸 아세테이트 (3 x 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 헥산 중 30% 에틸 아세테이트를 용리액으로서 사용하여 조 화합물을 (100-200 실리카 상에서) 정제하여 에틸 4,6-디클로로-1H-인돌-2-카르복실레이트 (I-1c)를 회백색 고체로서 36 g (73.8%) 수득하였다.
Figure pct00013
최종 단계: 중간체 4,6-디클로로-1H-인돌-2-카르복실산 (I-1d)의 제조
THF & 물 (1:1)로 이루어진 용매 혼합물 (900 mL) 중 에틸 4,6-디클로로-1H-인돌-2-카르복실레이트 (I-1c: 50 g, 193.72 mmol)의 용액에 LiOH.H2O (24.41 g, 581.7 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매 (THF)를 증류시키고, 잔류물을 물 (400 mL)로 희석하고, 2N 수성 HCl로 pH 6.0으로 산성화시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (4 x 150 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수 (350 ml)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 4,6-디클로로-1H-인돌-2-카르복실산 (I-1d)을 밝은 갈색 고체로서 39g (87.5%) 수득하였다.
Figure pct00014
중간체 4,6-디시아노-1H-인돌-2-카르복실산 (I-2b)의 제조:
Figure pct00015
단계 1: 중간체 에틸 4,6-디시아노-1H-인돌-2-카르복실레이트 (I-2a)의 제조
Figure pct00016
아르곤 퍼징된 DMF (8 mL) 중 에틸 4,6-디클로로-1H-인돌-2-카르복실레이트 (I-1c: 1 g, 3.89 mmol)의 용액에 디시아노아연 (1.37 g, 11.67 mmol), Pd2(dba)3 (356 mg, 0.389 mmol)에 이어서 Xphos (166 mg, 0.389 mmol)를 첨가한 다음, 혼합물을 마이크로웨이브 내에서 160℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 물 (10 mL) 및 암모니아 용액 (2 mL; 비중 0.91)으로 희석하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 용액 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 화합물을 실리카 겔 (100-200 메쉬) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 클로로포름 중 6% 에틸 아세테이트의 용매 구배를 사용하여 정제하여 에틸 4,6-디시아노-1H-인돌-2-카르복실레이트 (I-2a)를 갈색 고체로서 300 mg (32%) 수득하였다.
Figure pct00017
최종 단계: 4,6-디시아노-1H-인돌-2-카르복실산 (I-2b)의 제조
에탄올 (10 mL) 중 에틸 4,6-디시아노-1H-인돌-2-카르복실레이트 (I-2a: 500 mg, 2.09 mmol)의 교반 용액에 LiOH.H2O (176 mg, 4.18 mmol)를 첨가하고, 환류 하에 6시간 동안 가열하였다. 에탄올을 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 디에틸 에테르로 세척하였다. 형성된 고체를 물 (20 mL) 중에 용해시키고, 포화 시트르산 용액을 사용하여 산성화시키고, 여과하였다. 고체를 추가로 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 4,6-디시아노-1H-인돌-2-카르복실산 (I-2b)을 밝은 갈색 고체로서 250 mg (57%) 수득하였다.
Figure pct00018
중간체 4-시아노-1H-인돌-2-카르복실산 (I-3b)의 제조
Figure pct00019
단계 1: 중간체 에틸 4-시아노-1H-인돌-2-카르복실레이트 (I-3a)의 제조
Figure pct00020
DMF (10 mL) 중 에틸 4-브로모-1H-인돌-2-카르복실레이트 (500 mg, 1.86 mmol)의 교반 용액에 Cu(I)CN (501 mg, 5.59 mmol)을 첨가하고, 150℃로 24시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (25 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (4 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 물 (25 mL), 염수 (25 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 (100-200 메쉬) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 석유 에테르 중 10% 에틸 아세테이트의 용매 구배를 사용하여 정제하여 에틸 4-시아노-1H-인돌-2-카르복실레이트 (I-3a)를 회백색 고체로서 330 mg (82%) 수득하였다.
Figure pct00021
최종 단계: 중간체 4-시아노-1H-인돌-2-카르복실산 (I-3b)의 제조
에탄올 (10 mL) 중 에틸 4-시아노-1H-인돌-2-카르복실레이트 (I-3a: 330 mg, 1.542 mmol)의 용액에 LiOH.H2O (129 mg, 3.08 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 환류하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 물 (10 mL)로 희석하였다. 수성 층을 10% 수성 HCl 용액을 사용하여 pH 6.0으로 산성화시키고, 침전된 고체를 여과하였다. 잔류물을 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 4-시아노-1H-인돌-2-카르복실산 (I-3b)을 회백색 고체로서 250 mg (87%) 수득하였다.
Figure pct00022
중간체 5H-[1,3]디옥솔로[4,5-f]인돌-6-카르복실산 (I-4c)의 제조
Figure pct00023
문헌 [Dong, Xiaochun; et al., Med. Chem. Lett., 16,　5913 - 5916 (2006)]에 기재된 절차를 사용하여 중간체 I-4c를 합성하였다.
단계 1: 중간체 (Z)-에틸 2-아지도-3-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)아크릴레이트 (I-4a)의 제조
Figure pct00024
에탄올 (52 mL) 중 에틸 브로모 아세테이트 (20 g, 119.76 mmol)의 교반 용액에 물 (24 mL) 중 NaN3 용액 (7.78 g, 119.76 mmol)을 첨가하고, 환류 하에 4시간 동안 가열하였다. 에탄올을 감압 하에 증발시키고, 수성 층을 에테르로 추출하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 농축시키고, 건조시켜 에틸 아지도 아세테이트 3.4 g을 수득하였다.
에탄올 (5 mL) 중 벤조[d][1,3]디옥솔-5-카르브알데히드 (1 g, 6.66 mmol) 및 에틸 아지도 아세테이트 (3.4 g, 26.64 mmol)의 용액을 에탄올 (5 mL) 중 소듐 에톡시드 (1.8 g, 26.64 mmol)에 0℃에서 적가하고, 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 용액 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 화합물을 실리카 겔 (100-200 메쉬) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 석유 에테르 중 4-6% 에틸 아세테이트의 용매 구배를 사용하여 정제하여 (Z)-에틸 2-아지도-3-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)아크릴레이트 (I-4a)를 회백색 고체로서 0.6 g (34%) 수득하였다.
Figure pct00025
단계 2: 중간체 에틸 5H-[1,3]디옥솔로[4,5-f]인돌-6-카르복실레이트 (I-4b)의 제조
Figure pct00026
크실렌 (20 mL) 중 (Z)-에틸 2-아지도-3-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)아크릴레이트 (I-4a: 0.6 g, 1.532 mmol)의 교반 용액을 150℃에서 3시간 동안 유지하였다. 크실렌을 완전히 증류시키고, 조 화합물을 실리카 겔 (100-200 메쉬) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 석유 에테르 중 8-10% 에틸 아세테이트의 용매 구배를 사용하여 정제하여 에틸 5H-[1,3]디옥솔로[4,5-f]인돌-6-카르복실레이트 (I-4b)를 연황색 고체로서 0.4 g (75%) 수득하였다.
Figure pct00027
최종 단계: 중간체 5H-[1,3]디옥솔로[4,5-f]인돌-6-카르복실산 (I-4c)의 제조
에탄올 (8 mL) 중 에틸 5H-[1,3]디옥솔로[4,5-f]인돌-6-카르복실레이트 (I-4b: 0.4 g, 1.716 mmol)의 용액에 LiOH.H2O (0.144 g, 3.433 mmol)를 첨가하고, 16시간 동안 환류하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 물 (10 mL) 중에 용해시켰다. 수성 층을 10% 수성 HCl 용액을 사용하여 pH 6.0으로 산성화시키고, 침전된 고체를 여과하고, 잔류물을 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 5H-[1,3]디옥솔로[4,5-f]인돌-6-카르복실산 (I-4c)을 회백색 고체로서 0.3 g (86%) 수득하였다.
Figure pct00028
중간체 6-(벤질옥시)-4-메틸-1H-인돌-2-카르복실산 (I-5a)의 제조
Figure pct00029
중간체 I-5a를 5H-[1,3]디옥솔로[4,5-f]인돌-6-카르복실산 (I-4c)의 합성에 대한 상기 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 벤조[d][1,3]디옥솔-5-카르브알데히드 대신 출발 물질로서 4-(벤질옥시)-2-메틸벤즈알데히드 (I-4c)를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00030
중간체 4,4-디메틸시클로헥실 아민 (I-6b)의 제조
Figure pct00031
단계 1: 중간체 4,4-디메틸시클로헥사논 옥심 (I-6a)의 제조
Figure pct00032
H2O (190 mL) 및 에탄올 (250 mL) 중 4,4-디메틸시클로헥사논 (50 g, 396.19 mmol), NH2OH.HCl (35.84 g, 515.75 mmol)에 물 (170 mL) 중 Na2CO3 (54.16 g, 510.99 mmol)의 용액을 20 분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응 혼합물을 환류 하에 3시간 동안 가열하였다. 에탄올을 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (4 x 120 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (150 mL), 염수 (150 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 4,4-디메틸 시클로헥사논 옥심 (I-6a)을 백색 고체로서 45 g (80.4%) 수득하였다.
Figure pct00033
최종 단계: 4,4-디메틸시클로헥산아민 히드로클로라이드 (I-6b)
에탄올 (650 ml) 중 4,4-디메틸시클로헥사논 옥심 (I-6a: 80g, 566.5 mmol)을 오토클레이브에서 녹이고, 라니 Ni (30 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 H2 분위기 하에 80 psi에서 16시간 동안 유지하였다. 수소 분위기를 제거하고, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 에테르 중 1M HCl (850 mL)과 함께 교반하고, 농축시켜 회백색 잔류물을 수득하였다. 이를 다시 에테르 (1L)로 연화처리하여 4,4-디메틸시클로헥산아민 히드로클로라이드 (I-6b)를 백색 결정질 고체로서 82 g (88.4%) 수득하였다.
Figure pct00034
중간체 2-아미노시클로헥산카르보니트릴 (I-7b)의 제조
Figure pct00035
단계 1: 2-아미노시클로헥스-1-엔카르보니트릴 (I-7a)의 제조
Figure pct00036
차가운 톨루엔 (20 mL)에 0℃에서 60% NaH (720 mg, 18.0 mmol)를 천천히 첨가하고, 이어서 톨루엔 (5 mL) 중 1,5-디시아노펜탄 (2.1 mL, 16.37 mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 4시간 동안 환류하고, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 에탄올 (2 mL), 물 (20 mL) 및 아세트산 (2 mL)으로 켄칭하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 물을 조 잔류물에 첨가한 다음, 여과하고, 헥산으로 세척하여 2-아미노시클로헥스-1-엔카르보니트릴 (I-7a)을 연한 갈색 고체로서 850 mg (42%) 수득하였다.
Figure pct00037
최종 단계: 2-아미노시클로헥산카르보니트릴 (I-7b)의 제조
메탄올 (3 mL) 중 2-아미노시클로헥스-1-엔카르보니트릴 (I-7a: 50 mg, 0.41 mmol)의 차가운 용액에 0℃에서 NaCNBH3 (103 mg, 1.64 mmol) 및 아세트산 (5 방울)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 유기 층을 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 2-아미노시클로헥산카르보니트릴 (I-7b)의 부분입체이성질체 혼합물 40 mg (78%)을 검으로서 수득하였다.
Figure pct00038
중간체 (1R,2S)-2-메틸시클로헥산아민 (I-8c)의 제조
Figure pct00039
중간체 I-8c를 PCT 공개 번호 WO2011/14817 A1에 기재된 절차를 사용하여 제조하였다.
단계 1: 중간체 (1R,E)-N-(2-메틸시클로헥실리덴)-1-페닐에탄아민 (I-8a)의 제조
Figure pct00040
톨루엔 (50 mL) 중 2-메틸시클로헥사논 (5 g, 44.64 mmol) 및 (R)-1-페닐에탄아민 (5.4 g, 44.64 mmol)의 교반 용액을 140-145℃에서 24시간 동안 유지하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 (1R,E)-N-(2-메틸시클로헥실리덴)-1-페닐에탄아민 (I-8a)의 부분입체이성질체 혼합물을 연황색 오일로서 8 g (84%) 수득하였다.
단계 2: 중간체 2-메틸-N-((R)-1-페닐에틸)시클로헥산아민 (I-8b)의 제조
Figure pct00041
에탄올 (250 mL) 중 (1R,E)-N-(2-메틸시클로헥실리덴)-1-페닐에탄아민 (I-8a: 25 g, 116.27 mmol) 및 라니-Ni (3.75 g)의 현탁액을 파르 수소화기에서 수소 분위기 하에 5 bar 압력을 사용하여 2 일 동안 유지시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 조 화합물을 에테르성 HCl로 처리하고, 침전된 염을 여과하고, 차가운 에테르로 세척하고, 건조시켜 2-메틸-N-((R)-1-페닐에틸)-시클로헥산아민 (I-8b)을 백색 고체로서 20 g (80%) 수득하였다.
Figure pct00042
최종 단계: 중간체 (1R,2S)-2-메틸시클로헥산아민 (I-8c)의 제조
빙초산 (160 mL) 중 2-메틸-N-((R)-1-페닐에틸)시클로헥산아민 (I-8b: 30 g, 178.57 mmol)의 용액을 10% Pd-C (0.820 mg)로 처리하였다. 혼합물을 파르 수소화기에서 수소 분위기 (45 psi) 하에 50℃에서 19시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 6N NaOH (500 mL) 용액을 사용하여 pH 12로 조정하였다. 화합물을 클로로포름 (3 x 500 mL)으로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 (1R,2S)-2-메틸시클로헥산아민 (I-8c)을 황색 고체로서 7.5 g (35%) 수득하였다.
Figure pct00043
문헌 [Speckenbach, B., et al., Synthesis, 1325 - 1330 (1997)]에 기재된 절차를 사용하여 하기 키랄 아민을 제조하였다.
Figure pct00044
실시예 1
4,6-디클로로-N-(4,4-디메틸시클로헥실)-1H-인돌-2-카르복스아미드 (1A)의 제조:
Figure pct00045
건조 DMF (2290 mL) 중 4,6-디클로로-1H-인돌-2-카르복실산 (I-1d: 9 배치에서 205 g, 891.1 mmol) 및 4,4-디메틸시클로헥실아민.HCl (I-6b: 160.4 g, 980.2 mmol)의 혼합물을 0℃로 냉각시키고, HATU (406.3 g, 1070 mmol)에 이어서 DIPEA (775.5 mL, 4450 mmol)를 적가하고, 혼합물을 실온에서 불활성 분위기 하에 17시간 동안 교반하였다. 빙냉수 (7000 mL)를 반응 혼합물에 첨가하고, 격렬히 교반하고, 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 완전히 건조시켰다. 모든 배치로부터 합한 조 고체를 실리카 겔 (100-200 메쉬) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산 중 30%-40% 에틸 아세테이트의 용매 구배를 사용하여 정제하여 밝은 갈색 고체 213 g을 수득하였다. 이것을 에테르/헥산 (3:7)으로 5 사이클로 연화처리하여 회백색 고체를 수득하였다. 고체를 70℃에서 에틸 아세테이트/메탄올 중 목탄 (4:1)으로 3시간 동안 처리하고, 여과하여 4,6-디클로로-N-(4,4-디메틸시클로헥실)-1H-인돌-2-카르복스아미드 (1A)를 백색 고체로서 207 g (68.5%) 수득하였다.
Figure pct00046
실시예 2
N-(4,4-디메틸시클로헥실)-4,6-디플루오로-1H-인돌-2-카르복스아미드 (2A)의 제조:
Figure pct00047
건조 DMF (75 mL) 중 4,6-디플루오로-1H-인돌-2-카르복실산 (5 g, 25.36 mmol x 4 배치) 및 4,4-디메틸시클로헥실아민.HCl (I-6b: 각각의 배치에 대해 4.6 g, 28.10 mmol)의 혼합물을 0℃로 냉각시키고, HATU (각각의 배치에 대해 11.62 g, 30.57 mmol)에 이어서 DIPEA (각각의 배치에 대해 22 mL, 127.9 mmol)를 적가하고, 혼합물을 실온에서 불활성 분위기 하에 17시간 동안 교반하였다. 빙냉수 (50 mL)를 반응 혼합물에 격렬히 교반하면서 첨가하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 완전히 건조시켰다. 모든 배치를 합한 것으로부터 수득된 조 화합물을 실리카 겔 (100-200 메쉬) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산 중 30%-40% 에틸 아세테이트의 용매 구배를 사용하여 정제하여 회백색 고체 23 g을 수득하였다. 이것을 에테르/헥산 (3:7)으로 5 사이클로 연화처리하여 4,6-디플루오로-N-(4,4-디메틸시클로헥실)-1H-인돌-2-카르복스아미드 (2A)를 백색 고체로서 20.6 g (66.2%) 수득하였다.
Figure pct00048
실시예 3
하기 표 1의 화합물을 상기 방법 A에 기재된 일반적 절차를 사용하여 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하였다.
<표 1>
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
실시예 4
하기 표 2의 화합물을 상기 방법 B에 기재된 일반적 절차를 사용하여 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하였다.
<표 2>
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
Figure pct00071
Figure pct00072
Figure pct00073
Figure pct00074
Figure pct00075
Figure pct00076
Figure pct00077
실시예 5
하기 표 3의 화합물을 상기 방법 C에 기재된 일반적 절차를 사용하여 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하였다.
<표 3>
Figure pct00078
실시예 6
4-메틸-N-((1R,2S)-2-메틸시클로헥실)-6-(페닐아미노)-1H-인돌-2-카르복스아미드 (6A)의 제조:
Figure pct00079
크실렌 (7.5 mL) 중 6-브로모-4-메틸-N-((1R,2S)-2-메틸시클로헥실)-1H-인돌-2-카르복스아미드 (4AH: 500 mg, 1.43 mmol)의 교반 용액에 Pd(OAc)2 (58 mg, 0.26 mmol), JohnPhos (51 mg, 0.17 mmol), tBuOK (644 mg, 5.74 mmol) 및 아닐린 (802 mg, 8.62 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 아르곤으로 10분 동안 퍼징한 다음, 밀봉된 튜브에서 100℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피에 이어서 정제용 HPLC에 의해 정제하여 4-메틸-N-((1R,2S)-2-메틸시클로헥실)-6-(페닐아미노)-1H-인돌-2-카르복스아미드 (6A: 30%)를 회백색 고체로서 160 mg 수득하였다.
Figure pct00080
하기 표 4의 화합물을 실시예 6A에 대해 상기 기재된 절차를 사용하여 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하였다.
<표 4>
Figure pct00081
Figure pct00082
실시예 7
4-메틸-N-((1R,2S)-2-메틸시클로헥실)-6-모르폴리노-1H-인돌-2-카르복스아미드 (7A)의 제조:
Figure pct00083
단계 1: 중간체 (4-(4,6-디클로로-1H-인돌-2-카르복스아미도)-시클로헥실) 메틸 4-메틸벤젠술포네이트 (I-7A-a)의 제조
Figure pct00084
톨루엔 (10 mL) 중 4,6-디클로로-N-(4-(히드록시메틸)시클로헥실)-1H-인돌-2-카르복스아미드 (4AX: 100 mg, 0.29 mmol)의 교반 용액에 트리에틸아민 (0.08 mL, 0.58 mmol) 및 DMAP (3.6 mg, 0.03 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음, p-토실 클로라이드 (112 mg, 0.58 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 생성된 백색 혼탁한 용액을 실온으로 가온되도록 하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 화합물을 실리카 겔 (100-200 메쉬) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 석유 에테르 중 50% 에틸 아세테이트의 용매 구배를 사용하여 정제하여 (4-(4,6-디클로로-1H-인돌-2-카르복스아미도)시클로헥실)-메틸 4-메틸벤젠술포네이트 (I-7A-a)의 시스 및 트랜스 이성질체 혼합물을 회백색 고체로서 70 mg (48%) 수득하였다.
Figure pct00085
최종 단계: 4,6-디클로로-N-(4-(플루오로메틸)시클로헥실)-1H-인돌-2-카르복스아미드 (7A)의 제조:
건조 THF (10 mL) 중 (4-(4,6-디클로로-1H-인돌-2-카르복스아미도)-시클로헥실)메틸 4-메틸벤젠술포네이트 (I-7A-a: 60 mg, 0.12 mmol)의 교반 용액을 0℃로 냉각시킨 다음, THF 중 1M TBAF (190 mg, 0.72 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 16시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 이어서, 혼합물을 냉수로 켄칭하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 화합물을 실리카 겔 (100-200 메쉬) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 석유 에테르 중 10% 에틸 아세테이트의 용매 구배를 사용하여 정제하여 4,6-디클로로-N-(4-(플루오로메틸)시클로헥실)-1H-인돌-2-카르복스아미드 (7A)의 시스 및 트랜스 이성질체 혼합물을 회백색 고체로서 20 mg (50%) 수득하였다.
Figure pct00086
실시예 8
4,6-디클로로-N-(4-(메톡시메틸)시클로헥실)-1H-인돌-2-카르복스아미드 (8A)의 제조:
Figure pct00087
메탄올 (10 mL) 중 소듐 메톡시드 (54.6 mg, 1.01 mmol)의 교반 현탁액에 (4-(4,6-디클로로-1H-인돌-2-카르복스아미도)시클로헥실)메틸 4-메틸벤젠술포네이트 (I-7A-a: 100 mg, 0.20 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 환류 하에 24시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 증발 건조시키고, 물로 희석하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 용액 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 화합물을 실리카 겔 (100-200 메쉬) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 석유 에테르 중 20% 에틸 아세테이트의 용매 구배를 사용하여 정제하여 4,6-디클로로-N-(4-(메톡시메틸)시클로헥실)-1H-인돌-2-카르복스아미드 (8A)의 시스 및 트랜스 이성질체 혼합물을 백색 고체로서 35 mg (49%) 수득하였다.
Figure pct00088
실시예 9
N-시클로헥실-4-메틸-6-(2-모르폴리노에톡시)-1H-인돌-2-카르복스아미드 (9A)의 제조:
Figure pct00089
단계 1: 중간체 6-(벤질옥시)-N-시클로헥실-4-메틸-1H-인돌-2-카르복스아미드 (I-9A-a)의 제조
Figure pct00090
중간체 I-9A-a를 방법 B에 따라 일반적 절차로 제조하였다.
Figure pct00091
단계 2: 중간체 N-시클로헥실-6-히드록시-4-메틸-1H-인돌-2-카르복스아미드 (I-9A-b)의 제조
Figure pct00092
에탄올 (30 mL) 중 6-(벤질옥시)-N-시클로헥실-4-메틸-1H-인돌-2-카르복스아미드 (I-9A-a: 1.5 g, 4.14 mmol)의 용액에 10% Pd-C (300 mg)를 첨가하고, 혼합물을 파르 수소화기 (50 psi)에 실온에서 6시간 동안 넣어두었다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 에탄올 (30 mL)로 세척하고, 감압 하에 농축시켜 N-시클로헥실-6-히드록시-4-메틸-1H-인돌-2-카르복스아미드 (I-9A-b)를 회백색 고체로서 1.2 g (90%) 수득하였다.
Figure pct00093
단계 3: 중간체 6-(2-브로모에톡시)-N-시클로헥실-4-메틸-1H-인돌-2-카르복스아미드 (I-9A-c)의 제조
Figure pct00094
아세토니트릴 (20 mL) 중 N-시클로헥실-6-히드록시-4-메틸-1H-인돌-2-카르복스아미드 (I-9A-b: 0.7 g, 2.57 mmol)의 교반 용액에 Cs2CO3 (1.67 g, 5.14 mmol)을 첨가하고, 0℃로 냉각시키고, 이어서 1,2-디브로모에탄 (1.1 mL, 12.86 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 물 (20 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 화합물을 실리카 겔 (100-200 메쉬) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 석유 에테르 중 50% 에틸 아세테이트의 용매 구배를 사용하여 정제하여 6-(2-브로모에톡시)-N-시클로헥실-4-메틸-1H-인돌-2-카르복스아미드 (I-9A-c)를 회백색 고체로서 200 mg (21%) 수득하였다.
Figure pct00095
최종 단계: N-시클로헥실-4-메틸-6-(2-모르폴리노에톡시)-1H-인돌-2-카르복스아미드 (9A)의 제조
0℃에서 아세토니트릴 (5 mL) 중 6-(2-브로모에톡시)-N-시클로헥실-4-메틸-1H-인돌-2-카르복스아미드 (I-9A-c: 0.1 g, 0.26 mmol)의 교반 용액에 Cs2CO3 (172.7 mg, 0.53 mmol)에 이어서 모르폴린 (46.12 mg, 0.53 mmol)을 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 물 (10 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2x 20 mL)로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 화합물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 N-시클로헥실-4-메틸-6-(2-모르폴리노에톡시)-1H-인돌-2-카르복스아미드 (9A)를 백색 고체로서 70 mg (70%) 수득하였다.
Figure pct00096
약리학적 데이터
본 발명의 화합물의 유용성은 하기 본원에 기재된 검정 중 어느 하나를 사용하는 것에 의해 입증될 수 있다.
아래 본원에 사용된 하기 약어는 상응하는 의미를 갖는다:
Mtb: 미코박테리움 투베르쿨로시스
TB: 결핵
H37Rv: ATCC로부터의 Mtb의 실험실 균주 (카탈로그 # 27294)
ATCC: 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션
ADS: 알부민:덱스트로스:염화나트륨
DMSO: 디메틸 술폭시드
MoA: 작용 메카니즘
MIC: 최소 억제 농도
박테리아 균주, 배양 배지 및 화학물질
미코박테리움 투베르쿨로시스 H37Rv (ATCC #27294) (Mtb) 균주를 0.05 % 트윈(Tween) 80 및 10 % ADS 보충제가 보충된 미들브룩(Middlebrook) 7H9 브로쓰 배지에 유지시켰다. ADS 보충제는 5% 소 혈청 알부민 분획 V, 2% D-덱스트로스 및 0.8% 염화나트륨을 함유한다. 10% OADC (올레산, 알부민, 덱스트로스 및 카탈라제)가 보충된 미들브룩 7H11 한천 배지를 Mtb를 성장시키기 위한 고체 배지로서 사용하였다. 화합물의 원액은 90% DMSO를 사용하여 제조하였다.
최소 억제 농도 (MIC50) 결정
아래 표 5에서, MIC50은 비처리 대조군과 비교하여 야생형 균주의 50% 성장을 억제하는 화합물의 최저 농도로 정의된다. 시험 화합물을 중복하여 2 또는 3배 연속 희석하고, 모스퀴토 HTS에 의해 384-웰 투명 플레이트에 스폿팅하여, 각 화합물의 10 희석물을 생성하였다. Mtb 배양물의 50μl 부피 (최종 OD600 0.02)를 각 웰에 첨가하고, 검정 플레이트를 37℃에서 5일 동안 인큐베이션하였다. 스펙트라맥스(Spectramax) M2 분광광도계를 사용하여 600nM에서 흡광도를 판독함으로써 박테리아의 성장을 측정하였다. 활성 염기 소프트웨어를 사용하여 MIC50 값을 결정하였다.
<표 5>
Figure pct00097
Figure pct00098
Figure pct00099
Figure pct00100
Figure pct00101
Figure pct00102
다양한 시험관내 및 생체내 검정을 사용하여 본 발명의 화합물의 유용성, 예컨대 살박테리아 활성, 고갈 또는 저산소성 비-복제 박테리아에 대한 활성, 대식세포-세포내 박테리아에 대한 활성, 마우스, 래트, 기니-피그, 토끼, 원숭이 등과 같은 다양한 종에서의 급성 및 확립된 동물 효능 연구를 보여줄 수 있다. 문헌 [Pethe K, et. al., "A chemical genetic screen in Mycobacterium tuberculosis identifies carbon-source-dependent growth inhibitors devoid of in vivo efficacy", Nat.Commun, 1(57), 1-8 (2010); 및 Wayne, L. G. In Mycobacterium Tuberculosis Protocols, Parish, T., Stoker, N. G., Eds., Humana Press, Totowa, NJ, pp 247-270 (2001)]을 참조한다.
작용 메카니즘 (MoA):
작용 방식 연구.
인돌카르복스아미드 화합물의 작용 방식을 평가하기 위해, 선택된 인돌카르복스아미드 화합물 (실시예 4R 및 4AU)에 대한 Mtb의 자발적 내성 돌연변이체를 생성하였다. 간략하게, Mtb H37Rv의 109 콜로니 형성 단위를 2.5, 5 및 10μM 농도의 실시예 4R 및 4AU를 함유하는 7H11 플레이트 상에 플레이팅하였다. 이들 플레이트를 37℃ 인큐베이터에서 3주 동안 인큐베이션하였다. 플레이트 상에 형성된 콜로니를 항생제의 부재 하에 추가로 계대-배양하고, 실시예 1A, 2A, 4R, 4S 및 4AU에 대한 내성을 MIC 결정에 의해 확인하였다. 선택된 6개의 자발적 내성 단리물로부터 게놈 DNA를 단리하고, 페테(Pethe)에 의해 이미 보고된 바와 같은 솔렉사(Solexa) 시스템을 사용하여 전체 게놈을 서열분석하였다. 문헌 [Pethe K, et al., "A chemical genetic screen in Mycobacterium tuberculosis identifies carbon-source-dependent growth inhibitors devoid of in vivo efficacy", Nat.Commun, 1(57), 1-8 (2010)]을 참조한다. 컴퓨터화된 분석 및 추가의 모세관 서열분석 결과는 모든 자발적 내성 돌연변이체에서의 돌연변이가 Rv0206c 유전자에 대해 맵핑됨을 보여주었다. 돌연변이체 중 5종은 Rv0206c에서 다음과 같은 아미노산 변화 중 하나, 즉 V684G, L189R, T311I, S591I 및 G253E를 야기하는 단일 뉴클레오티드 다형체를 나타내었다. 돌연변이체 중 1종은 V683G 및 V684G 변화를 야기하는 2개의 뉴클레오티드 변화를 나타내었다.
Rv0206c는 내성, 근류형성 및 분화 단백질 패밀리의 구성원인 "미코박테리아 막 단백질 대형" 군에 속하는 MmpL3 단백질을 코딩한다. Mtb에는 14종의 MmpL 단백질이 존재하며, 이중 'MmpL3'은 Mtb의 생존에 필수적이고, 엠. 레프라에를 비롯한 다양한 미코박테리움 종에 걸쳐 또한 보존된다. 문헌 [Domenech P., et. al., "Contribution of the Mycobacterium tuberculosis MmpL protein family to virulence and drug resistance", Infect.Immun, 73(6) pp 3492-3501 (2005)]을 참조한다. 이는 필수 분자의 수송에 관여되는 것으로 여겨진다. 문헌 [Domenech P., et. al., "Contribution of the Mycobacterium tuberculosis MmpL protein family to virulence and drug resistance", Infect.Immun, 73(6) pp 3492-3501 (2005); Grzegorzewicz AE et al., "Inhibition of mycolic acid transport across the Mycobacterium tuberculosis plasma membrane", Nat.Chem.Biol. 8(4), pp 334-341 (2012); 및 Tahlan K., et al., "SQ109 targets MmpL3, a membrane transporter of trehalose monomycolate involved in mycolic acid donation to the cell wall core of Mycobacterium tuberculosis" Antimicrob.Agents Chemother 56(4), pp1797-1809 (2012)]을 참조한다. Mmpl3은 세포 외피로의 미콜산의 전위에 필수적인 트레할로스 모노미콜레이트 (TMM) 수송체로서 작용한다. 문헌 [Grzegorzewicz AE, et, al., "Inhibition of mycolic acid transport across the Mycobacterium tuberculosis plasma membrane" Nat.Chem.Biol. 8(4), pp 334-341 (2012)]을 참조한다. 최근, 툴리우스(Tullius) 및 동료들은 철의 공급원으로서 MmpL3 & MmpL11과 헴의 흡수의 연관성을 또한 밝혀내었다. 문헌 [Wayne, L. G. In Mycobacterium Tuberculosis Protocols, Parish, T., Stoker, N. G., Eds., Humana Press, Totowa, NJ, pp 247-270 (2001)]을 참조한다. 최근, 몇몇 신규 화학적 억제제에 대해 생성된 자발적 내성 돌연변이체가 mmpL3에 대해 맵핑되는 그의 돌연변이를 갖는 것으로 밝혀졌다. 문헌 [Grzegorzewicz AE, et, al., "Inhibition of mycolic acid transport across the Mycobacterium tuberculosis plasma membrane" Nat.Chem.Biol. 8(4), pp 334-341 (2012); La R, V., et, al., "MmpL3 is the cellular target of the antitubercular pyrrole derivative BM212" Antimicrob.Agents Chemother 56(1) pp 324-331 (2012); Scherman M.S., et. al., "Screening a library of 1600 adamantyl ureas for anti-Mycobacterium tuberculosis activity in vitro and for better physical chemical properties for bioavailability: Bioorg.Med.Chem 20(10) pp 3255-3262 (2012); Stanley, S.A., et. al., "Identification of Novel Inhibitors of M. tuberculosis Growth Using Whole Cell Based High-Throughput Screening" ACS Chem.Biol. (2012); 및 Tahlan, K., et. al., "SQ109 targets MmpL3, a membrane transporter of trehalose monomycolate involved in mycolic acid donation to the cell wall core of Mycobacterium tuberculosis" Antimicrob.Agents Chemother 56(4) pp 1797-1809 (2012)]을 참조한다.

Claims (31)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure pct00103

    상기 식에서
    R1은 H 또는 메틸이고;
    R2는 H, 메틸, 할로, 시아노, 트리플루오로메틸 또는 메톡시이고;
    R3은 H, 메틸 또는 메톡시이고;
    R4는 H, 메틸, 할로, 시아노, 트리플루오로메틸, 메톡시, -(O(CH2)m)n-모르폴리닐, 피페리디닐, ((C1-C4)알킬)NH- 또는 (페닐)NH-이고, 여기서 m은 1 또는 2이고 n은 0 또는 1이거나; 또는
    R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 방향족 탄소 원자와 함께 융합된 1,3-디옥솔로 기를 형성하고;
    R5는 H 또는 할로이고;
    단 R2, R3, R4 및 R5는 모두 수소인 것은 아니고;
    R6은
    (i) (C4-C6)알킬 (여기서 상기 (C4-C6)알킬은 (C1-C4)알킬, 플루오로-치환된 (C1-C4)알킬, 메톡시, 히드록시(C1-C4)알킬, 메톡시(C1-C4)알킬, 에티닐, 시아노, 할로 또는 히드록시로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 임의로 치환된 페닐로 임의로 치환됨);
    (ii) (C5-C7)시클로알킬 또는 -CH2-(C5-C7)시클로알킬 (여기서 상기 (C5-C7)시클로알킬은 (C1-C4)알킬, 플루오로-치환된 (C1-C4)알킬, 메톡시, 히드록시(C1-C4)알킬, 메톡시(C1-C4)알킬, 에티닐, 시아노, 할로 또는 히드록시로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 임의로 치환되고, 단 R2 및 R4가 둘 다 메틸인 경우에 R6은 비치환된 시클로헥실이 아님);
    (iii) 스피로형(C8-C11)시클로알킬; 또는
    (iv) 페닐 (여기서 상기 페닐은 (C1-C4)알킬, 플루오로-치환된 (C1-C4)알킬, 메톡시, 히드록시(C1-C4)알킬, 메톡시(C1-C4)알킬, 에티닐, 시아노, 할로 또는 히드록시로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 임의로 치환되고, 단 R2 및 R4가 둘 다 메틸인 경우에 R6은 비치환된 페닐이 아님)이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 H이고;
    R2가 H, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 클로로, 브로모, 플루오로 또는 시아노이고;
    R3이 H 또는 메톡시이고;
    R4가 H, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 클로로, 브로모, 플루오로, 시아노, -(O(CH2)2)-모르폴리닐, ((C1-C4)알킬)NH- 또는 (페닐)NH-이거나; 또는
    R3 및 R4가 이들이 부착되어 있는 방향족 탄소 원자와 함께 융합된 1,3-디옥솔로 기를 형성하고;
    R5가 H 또는 클로로이고;
    단 R2, R3, R4 및 R5가 모두 수소인 것은 아니고;
    R6이
    (i) C5 알킬;
    (ii) (C5-C7)시클로알킬 또는 -CH2-(시클로헥실) (여기서 상기 (C5-C7)시클로알킬은 할로, 메틸, 이소프로필, 플루오로-치환된 메틸, 메톡시(C1-C4)알킬, 에티닐 또는 시아노로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 임의로 치환되고, 단 R2 및 R4가 둘 다 메틸인 경우에 R6은 비치환된 시클로헥실이 아님);
    (iii) 스피로[2.5]옥탄-6-일; 또는
    (iv) 할로 또는 메틸로 치환된 페닐인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서,
    R1이 H이고;
    R2가 H, 메틸, 트리플루오로메틸, 클로로, 브로모, 플루오로 또는 시아노이고;
    R3이 H이고;
    R4가 H, 메틸, 트리플루오로메틸, 클로로, 브로모, 플루오로, 시아노 또는 (페닐)NH-이고;
    R5가 H 또는 클로로이고;
    단 R2, R3, R4 및 R5가 모두 수소인 것은 아니고;
    R6이 (C5-C7)시클로알킬 또는 -CH2-(시클로헥실)이고, 여기서 상기 (C5-C7)시클로알킬이 할로, 메틸, 이소프로필, 플루오로-치환된 메틸 또는 에티닐로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 임의로 치환되고, 단 R2 및 R4가 둘 다 메틸인 경우에 R6은 비치환된 시클로헥실이 아닌 것인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  4. N-시클로헵틸-4,6-디메틸-1H-인돌-2-카르복스아미드;
    4-브로모-N-시클로헵틸-6-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-2-카르복스아미드;
    4,6-디메틸-N-(2-메틸시클로헥실)-1H-인돌-2-카르복스아미드;
    N-(시클로헥실메틸)-4,6-디메틸-1H-인돌-2-카르복스아미드;
    4,6-디메틸-N-((1R,2S)-2-메틸시클로헥실)-1H-인돌-2-카르복스아미드;
    4,6-디메틸-N-((1S,2R)-2-메틸시클로헥실)-1H-인돌-2-카르복스아미드;
    N-((1R,2S,3S)-2,3-디메틸시클로헥실)-4,6-디메틸-1H-인돌-2-카르복스아미드;
    N-((1R,2S,3R)-2,3-디메틸시클로헥실)-4,6-디메틸-1H-인돌-2-카르복스아미드;
    N-(트랜스-4-이소프로필시클로헥실)-4,6-디메틸-1H-인돌-2-카르복스아미드;
    N-((1S,2R,3S)-2,3-디메틸시클로헥실)-4,6-디메틸-1H-인돌-2-카르복스아미드;
    4,6-디플루오로-N-(4-메틸시클로헥실)-1H-인돌-2-카르복스아미드;
    4,6-디클로로-N-(4-메틸시클로헥실)-1H-인돌-2-카르복스아미드;
    N-(4-메틸시클로헥실)-4,6-비스(트리플루오로메틸)-1H-인돌-2-카르복스아미드;
    N-((1S,2R,3R)-2,3-디메틸시클로헥실)-4,6-디메틸-1H-인돌-2-카르복스아미드;
    4,6-디클로로-N-((1R,2S)-2-메틸시클로헥실)-1H-인돌-2-카르복스아미드;
    4,6-디메틸-N-((1R,2S)-2-메틸시클로펜틸)-1H-인돌-2-카르복스아미드;
    4,6-디메틸-N-(2-(트리플루오로메틸)시클로헥실)-1H-인돌-2-카르복스아미드;
    N-(4-이소프로필시클로헥실)-4,6-디메틸-1H-인돌-2-카르복스아미드;
    N-(2-이소프로필시클로헥실)-4,6-디메틸-1H-인돌-2-카르복스아미드;
    4,6-디클로로-N-(4,4-디플루오로시클로헥실)-1H-인돌-2-카르복스아미드;
    4,6-디클로로-N-(시스-4-메틸시클로헥실)-1H-인돌-2-카르복스아미드;
    4,6-디클로로-N-(트랜스-4-메틸시클로헥실)-1H-인돌-2-카르복스아미드;
    4,6-디클로로-N-(4,4-디메틸시클로헥실)-1H-인돌-2-카르복스아미드;
    4,6-디클로로-N-(4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)-1H-인돌-2-카르복스아미드;
    N-(4,4-디메틸시클로헥실)-4,6-디플루오로-1H-인돌-2-카르복스아미드;
    4,6-디클로로-N-(4-(플루오로메틸)시클로헥실)-1H-인돌-2-카르복스아미드;
    4,6-디클로로-N-(1-에티닐시클로헥실)-1H-인돌-2-카르복스아미드;
    6-클로로-N-(4-메틸시클로헥실)-1H-인돌-2-카르복스아미드;
    6,7-디클로로-N-(4-메틸시클로헥실)-1H-인돌-2-카르복스아미드;
    7-클로로-N-(4-메틸시클로헥실)-1H-인돌-2-카르복스아미드;
    4-클로로-N-(4-메틸시클로헥실)-1H-인돌-2-카르복스아미드;
    6-메틸-N-((1R,2S)-2-메틸시클로헥실)-1H-인돌-2-카르복스아미드;
    4-메틸-N-((1R,2S)-2-메틸시클로헥실)-1H-인돌-2-카르복스아미드;
    4-브로모-N-((1R,2S)-2-메틸시클로헥실)-1H-인돌-2-카르복스아미드;
    6-브로모-N-((1R,2S)-2-메틸시클로헥실)-1H-인돌-2-카르복스아미드;
    4-시아노-N-((1R,2S)-2-메틸시클로헥실)-1H-인돌-2-카르복스아미드;
    6-시아노-N-((1R,2S)-2-메틸시클로헥실)-1H-인돌-2-카르복스아미드;
    6-브로모-4-메틸-N-((1R,2S)-2-메틸시클로헥실)-1H-인돌-2-카르복스아미드;
    4-브로모-6-메틸-N-((1R,2S)-2-메틸시클로헥실)-1H-인돌-2-카르복스아미드;
    6-시아노-4-메틸-N-((1R,2S)-2-메틸시클로헥실)-1H-인돌-2-카르복스아미드;
    4-시아노-6-메틸-N-((1R,2S)-2-메틸시클로헥실)-1H-인돌-2-카르복스아미드;
    4-메틸-N-((1R,2S)-2-메틸시클로헥실)-6-(페닐아미노)-1H-인돌-2-카르복스아미드;
    6-클로로-4-플루오로-N-(4-메틸시클로헥실)-1H-인돌-2-카르복스아미드;
    4-클로로-6-플루오로-N-(4-메틸시클로헥실)-1H-인돌-2-카르복스아미드;
    4,6-디시아노-N-(트랜스-4-메틸시클로헥실)-1H-인돌-2-카르복스아미드;
    4,6-디플루오로-N-(트랜스-4-메틸시클로헥실)-1H-인돌-2-카르복스아미드;
    5,6-디클로로-N-(4-메틸시클로헥실)-1H-인돌-2-카르복스아미드;
    4,6-디시아노-N-(4-메틸시클로헥실)-1H-인돌-2-카르복스아미드; 및
    4,6-디클로로-N-(1-에티닐시클로헥실)-1H-인돌-2-카르복스아미드
    로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  5. 4,6-디플루오로-N-(4-메틸시클로헥실)-1H-인돌-2-카르복스아미드;
    4,6-디클로로-N-(4-메틸시클로헥실)-1H-인돌-2-카르복스아미드;
    N-(4-메틸시클로헥실)-4,6-비스(트리플루오로메틸)-1H-인돌-2-카르복스아미드;
    4,6-디클로로-N-((1R,2S)-2-메틸시클로헥실)-1H-인돌-2-카르복스아미드;
    4-브로모-N-시클로헵틸-6-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-2-카르복스아미드;
    5,6-디클로로-N-(4-메틸시클로헥실)-1H-인돌-2-카르복스아미드;
    4,6-디클로로-N-(시스-4-메틸시클로헥실)-1H-인돌-2-카르복스아미드;
    4,6-디클로로-N-(트랜스-4-메틸시클로헥실)-1H-인돌-2-카르복스아미드;
    4,6-디시아노-N-(4-메틸시클로헥실)-1H-인돌-2-카르복스아미드;
    4,6-디클로로-N-(4,4-디메틸시클로헥실)-1H-인돌-2-카르복스아미드;
    6-클로로-4-플루오로-N-(4-메틸시클로헥실)-1H-인돌-2-카르복스아미드;
    4-클로로-6-플루오로-N-(4-메틸시클로헥실)-1H-인돌-2-카르복스아미드;
    4,6-디클로로-N-(4-(트리플루오로메틸)시클로헥실)-1H-인돌-2-카르복스아미드;
    N-(4,4-디메틸시클로헥실)-4,6-디플루오로-1H-인돌-2-카르복스아미드;
    4,6-디클로로-N-(4-(플루오로메틸)시클로헥실)-1H-인돌-2-카르복스아미드; 및
    4,6-디플루오로-N-(트랜스-4-메틸시클로헥실)-1H-인돌-2-카르복스아미드
    로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  6. 4,6-디클로로-N-(4,4-디메틸시클로헥실)-1H-인돌-2-카르복스아미드; 및
    N-(4,4-디메틸시클로헥실)-4,6-디플루오로-1H-인돌-2-카르복스아미드
    로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  7. 하기 구조를 갖는 화합물.
    Figure pct00104
  8. 하기 구조를 갖는 화합물.
    Figure pct00105
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 하나 이상의 추가의 제약 작용제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 상기 하나 이상의 추가의 제약 작용제가 항결핵제인 제약 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 상기 항결핵제가 이소니아지드, 리팜피신, 피라진아미드, 에탐부톨, 스트렙토마이신, 카나마이신, 아미카신, 카프레오마이신, 오플록사신, 레보플록사신, 목시플록사신, 시클로세린, 파라-아미노살리실산, 에티오아미드, 프로티온아미드, 티오아세타존 클로파지민, 아목시실린과 클라불라네이트, 이미페넴, 리네졸리드, 클라리트로마이신 및 티오리다진으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제약 조성물.
  13. mmpL3 경로에서 필수 분자의 수송에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 증후군을 치료하는 것을 필요로 하는 환자에게 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 질환, 장애 또는 증후군을 치료하는 방법.
  14. 제13항에 있어서, 상기 환자가 인간인 방법.
  15. 제14항에 있어서, 상기 질환, 장애 또는 증후군이 결핵인 방법.
  16. 제15항에 있어서, 상기 필수 분자가 트레할로스 모노미콜레이트인 방법.
  17. 제14항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인간이 (i) 객담 도말-양성, 객담 도말-음성 또는 폐외 결핵; (ii) 약물 내성 미코박테리움 투베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis) 복합체 (엠. 투베르쿨로시스) 유기체에 의해 유발된 결핵; 또는 (iii) 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 감염과 조합된 결핵을 갖는 것인 방법.
  18. 결핵의 치료를 필요로 하는 환자에게 제10항의 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 결핵을 치료하는 방법.
  19. 제18항에 있어서, 상기 환자가 인간인 방법.
  20. 제19항에 있어서, 상기 질환, 장애 또는 증후군이 결핵인 방법.
  21. 제20항에 있어서, 상기 필수 분자가 트레할로스 모노미콜레이트인 방법.
  22. 제19항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인간이 (i) 객담 도말-양성, 객담 도말-음성 또는 폐외 결핵; (ii) 약물 내성 미코박테리움 투베르쿨로시스 복합체 (엠. 투베르쿨로시스) 유기체에 의해 유발된 결핵; 또는 (iii) 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 감염과 조합된 결핵을 갖는 것인 방법.
  23. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 요법에 사용하기 위한 화합물.
  24. 제23항에 있어서, 상기 요법이 mmpL3 경로에서 필수 분자의 수송에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 증후군의 치료를 위한 것인 화합물.
  25. mmpL3 경로에서 필수 분자의 수송에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 증후군을 치료하는 것을 필요로 하는 환자에게
    (i) 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물 중 어느 하나 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제1 조성물; 및
    (ii) 하나 이상의 추가의 제약 작용제 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제2 조성물
    을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 질환, 장애 또는 증후군을 치료하는 방법.
  26. 제25항에 있어서, 상기 환자가 인간인 방법.
  27. 제26항에 있어서, 상기 질환, 장애 또는 증후군이 결핵인 방법.
  28. 제27항에 있어서, 상기 필수 분자가 트레할로스 모노미콜레이트인 방법.
  29. 제26항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인간이 (i) 객담 도말-양성, 객담 도말-음성 또는 폐외 결핵; (ii) 약물 내성 미코박테리움 투베르쿨로시스 복합체 (엠. 투베르쿨로시스) 유기체에 의해 유발된 결핵; 또는 (iii) 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 감염과 조합된 결핵을 갖는 것인 방법.
  30. 제25항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 및 제2 조성물이 동시에 투여되는 것인 방법.
  31. 제25항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 및 제2 조성물이 임의의 순서로 순차적으로 투여되는 것인 방법.
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