CN104603106A - 吲哚甲酰胺衍生物及其用途 - Google Patents

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Abstract

提供了已显示可用于治疗由mmpL3途径中关键分子的转运介导的疾病、病症或综合征的式(I)化合物：其中R1、R2、R3、R4、R5和R6如本文所定义。

Description

吲哚甲酰胺衍生物及其用途
发明领域
本发明涉及吲哚甲酰胺衍生物、其药物制剂以及它们用于治疗结核病，特别地是多重耐药性(MDR)和广泛耐药性(XDR)结核病。
背景
在结核病在全世界范围内得以控制之前，它将继续为不发达国家的一个主要杀手以及大多数发达国家的一个持续威胁。已报道，20亿人受潜伏感染，且十分之一的潜伏感染将进展为活动性疾病。结核病(TB)的病原体结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)感染全世界三分之一的人口，导致活动性TB的800-900万个新病例以及每年200万的死亡(Kremer等人,Expert Opin.Investig.Drugs,11,1033-1049(2002)；和Frieden,T.R.等人,The Lancet,362,887-99(2003)；和Diacon,Andreas H.等人,N Eng J Med,360(23),2397-2405(2009))。TB目前用四种药物的组合(异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇)治疗，该治疗施以漫长的6-9月疗程，经常处于保健服务提供者的直接观察之下(Davies,等人,Expert Opin.Investig.Drugs,12,1297-1312(2003))。该方案的主要缺点是治疗时间长(多达2年)和失效率高，其使患者顺从性和适当实现受到挑战。三分之二以上的TB患者不接受完整和适合的TB治疗，这导致高复发率和出现耐药性。
全世界约4％的TB病例为多重耐药性(MDR)，例如对异烟肼和利福平两者均有耐药性。XDR-TB——广泛耐药性结核病(TB)的简称——是一种对至少四种核心抗TB药物有耐药性的TB形式。除了对任何氟喹诺酮(如氧氟沙星或莫西沙星)以及对三种可注射二线药物(阿米卡星、卷曲霉素或卡那霉素)中的至少一种的耐药性之外，XDR-TB还具有对两种最强效的抗TB药物——异烟肼和利福平(MDR-TB)的耐药性。尽管XDR-TB更罕见，但是全世界77个国家到2011年底已报道至少一个病例。世界卫生组织(WHO)估计，全世界在任何时候都有约650,000个MDR-TB病例。MDR结核病的病例数在全世界范围内惊人地增加，其中在高达35％新诊断出的病例以及在76.5％先前已治疗过结核病的患者中检测出MDR。在14％MDR患者中鉴定出XDR结核病，其中不到35岁的患者显示患有MDR结核病的几率为年龄超过35岁的个体的2倍。参见Uhlin,M.等人,J Infect Dis,205(Suppl 2),S325-334(2012)。
MDR-TB和XDR-TB所需的治疗时间均比普通(药物敏感性)TB长得多，并且需要使用二线抗TB药物，而二线抗TB药物比用于药物敏感性TB的一线药物更昂贵且具有更大的副作用。治疗是复杂的并且需要使用更昂贵的、不太有效的毒性抗结核药物更长时间，从而导致较高的患病率和死亡率。
在两种标准TB疗法以及MDR/XDR抗性疗法中仍存在需要解决的数个问题。例如，需要缩短标准TB疗法的持续时间，这可增加顺从性，由此减少抗性。对于MDR/XDR抗性TB，仍需要发现对MDR和XDR TB有活性并且增强治愈率、减少不良反应、缩短治疗时间以及改善患者顺从性(这将减少抵抗)的新型化学实体(chemotype)。
概述
已显示本文所述的化合物可用于治疗结核病，特别地是多重耐药性(MDR)和广泛耐药性(XDR)结核病。
本发明的一方面提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐
其中
R1为H或甲基；
R2为H、甲基、卤代、氰基、三氟甲基或甲氧基；
R3为H、甲基或甲氧基；
R4为H、甲基、卤代、氰基、三氟甲基、甲氧基、-(O(CH2)m)n-吗啉基、哌啶基、((C1-C4)烷基)NH-或(苯基)NH-，其中m为1或2且n为0或1；或
R3和R4与它们所连接的芳族碳原子一起形成稠合的1,3-间二氧杂环戊烯并基团；
R5为H或卤代；
前提条件是R2、R3、R4和R5不都为氢；
R6为
(i)(C4-C6)烷基，其中所述(C4-C6)烷基任选地被苯基取代，所述苯基任选地被一个至两个取代基取代，所述取代基各自独立地选自(C1-C4)烷基、氟取代的(C1-C4)烷基、甲氧基、羟基(C1-C4)烷基、甲氧基(C1-C4)烷基、乙炔基、氰基、卤代或羟基；
(ii)(C5-C7)环烷基或-CH2-(C5-C7)环烷基，其中所述(C5-C7)环烷基任选地被一个至两个取代基取代，所述取代基各自独立地选自(C1-C4)烷基、氟取代的(C1-C4)烷基、甲氧基、羟基(C1-C4)烷基、甲氧基(C1-C4)烷基、乙炔基、氰基、卤代或羟基，前提条件是当R2和R4都为甲基时，R6不是未被取代的环己基；
(iii)螺(C8-C11)环烷基；或
(iv)苯基，其中所述苯基任选地被一个至两个取代基取代，所述取代基各自独立地选自(C1-C4)烷基、氟取代的(C1-C4)烷基、甲氧基、羟基(C1-C4)烷基、甲氧基(C1-C4)烷基、乙炔基、氰基、卤代或羟基，前提条件是当R2和R4都为甲基时，R6不是未被取代的苯基。
在一个实施方案中，提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为H；R2为H、甲基、三氟甲基、甲氧基、氯、溴、氟或氰基；R3为H或甲氧基；R4为H、甲基、三氟甲基、甲氧基、氯、溴、氟、氰基、-(O(CH2)2)-吗啉基、((C1-C4)烷基)NH-或(苯基)NH-；或R3和R4与它们所连接的芳族碳原子一起形成稠合的1,3-间二氧杂环戊烯并基团；R5为H或氯；前提条件是R2、R3、R4和R5不都为氢；R6为(i)C5烷基；(ii)(C5-C7)环烷基、或–CH2-(环己基)，其中所述(C5-C7)环烷基任选地被一个至两个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤代、甲基、异丙基、氟取代的甲基、甲氧基(C1-C4)烷基、乙炔基或氰基，前提条件是当R2和R4都为甲基时，R6不是未被取代的环己基；(iii)螺[2.5]辛-6-基；或(iv)被卤代或甲基取代的苯基。
在另一个实施方案中，提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1为H；R2为H、甲基、三氟甲基、氯、溴、氟或氰基；R3为H；
R4为H、甲基、三氟甲基、氯、溴、氟、氰基或(苯基)NH-；
R5为H或氯；前提条件是R2、R3、R4和R5不都为氢；
R6为(C5-C7)环烷基或-CH2-(环己基)，其中所述(C5-C7)环烷基任选地被一个至两个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤代、甲基、异丙基、氟取代的甲基或乙炔基，前提条件是当R2和R4都为甲基时，R6不是未被取代的环己基。
代表性式(I)化合物包括：
N-环庚基-4,6-二甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺；
4-溴-N-环庚基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
4,6-二甲基-N-(2-甲基环己基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
N-(环己基甲基)-4,6-二甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺；
4,6-二甲基-N-((1R,2S)-2-甲基环己基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
4,6-二甲基-N-((1S,2R)-2-甲基环己基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
N-((1R,2S,3S)-2,3-二甲基环己基)-4,6-二甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺；
N-((1R,2S,3R)-2,3-二甲基环己基)-4,6-二甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺；
N-(反式-4-异丙基环己基)-4,6-二甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺；
N-((1S,2R,3S)-2,3-二甲基环己基)-4,6-二甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺；
4,6-二氟-N-(4-甲基环己基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
4,6-二氯-N-(4-甲基环己基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
N-(4-甲基环己基)-4,6-双(三氟甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
N-((1S,2R,3R)-2,3-二甲基环己基)-4,6-二甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺；
4,6-二氯-N-((1R,2S)-2-甲基环己基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
4,6-二甲基-N-((1R,2S)-2-甲基环戊基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
4,6-二甲基-N-(2-(三氟甲基)环己基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
N-(4-异丙基环己基)-4,6-二甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺；
N-(2-异丙基环己基)-4,6-二甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺；
4,6-二氯-N-(4,4-二氟环己基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
4,6-二氯-N-(顺式-4-甲基环己基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
4,6-二氯-N-(反式-4-甲基环己基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
4,6-二氯-N-(4,4-二甲基环己基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
4,6-二氯-N-(4-(三氟甲基)环己基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
N-(4,4-二甲基环己基)-4,6-二氟-1H-吲哚-2-甲酰胺；
4,6-二氯-N-(4-(氟甲基)环己基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
4,6-二氯-N-(1-乙炔基环己基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
6-氯-N-(4-甲基环己基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
6,7-二氯-N-(4-甲基环己基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
7-氯-N-(4-甲基环己基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
4-氯-N-(4-甲基环己基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
6-甲基-N-((1R,2S)-2-甲基环己基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
4-甲基-N-((1R,2S)-2-甲基环己基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
4-溴-N-((1R,2S)-2-甲基环己基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
6-溴-N-((1R,2S)-2-甲基环己基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
4-氰基-N-((1R,2S)-2-甲基环己基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
6-氰基-N-((1R,2S)-2-甲基环己基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
6-溴-4-甲基-N-((1R,2S)-2-甲基环己基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
4-溴-6-甲基-N-((1R,2S)-2-甲基环己基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
6-氰基-4-甲基-N-((1R,2S)-2-甲基环己基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
4-氰基-6-甲基-N-((1R,2S)-2-甲基环己基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
4-甲基-N-((1R,2S)-2-甲基环己基)-6-(苯基氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
6-氯-4-氟-N-(4-甲基环己基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
4-氯-6-氟-N-(4-甲基环己基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
4,6-二氰基-N-(反式-4-甲基环己基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
4,6-二氟-N-(反式-4-甲基环己基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
5,6-二氯-N-(4-甲基环己基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
4,6-二氰基-N-(4-甲基环己基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；和
4,6-二氯-N-(1-乙炔基环己基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
或其药学上可接受的盐。
特别关注的化合物包括：
4,6-二氟-N-(4-甲基环己基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
4,6-二氯-N-(4-甲基环己基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
N-(4-甲基环己基)-4,6-双(三氟甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
4,6-二氯-N-((1R,2S)-2-甲基环己基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
4-溴-N-环庚基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
5,6-二氯-N-(4-甲基环己基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
4,6-二氯-N-(顺式-4-甲基环己基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
4,6-二氯-N-(反式-4-甲基环己基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
4,6-二氰基-N-(4-甲基环己基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
4,6-二氯-N-(4,4-二甲基环己基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
6-氯-4-氟-N-(4-甲基环己基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
4-氯-6-氟-N-(4-甲基环己基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
4,6-二氯-N-(4-(三氟甲基)环己基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
N-(4,4-二甲基环己基)-4,6-二氟-1H-吲哚-2-甲酰胺；
4,6-二氯-N-(4-(氟甲基)环己基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；和
4,6-二氟-N-(反式-4-甲基环己基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
或其药学上可接受的盐。
特定关注的是4,6-二氯-N-(4,4-二甲基环己基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；和N-(4,4-二甲基环己基)-4,6-二氟-1H-吲哚-2-甲酰胺；或其药学上可接受的盐。
关注的一种化合物具有下列结构：
关注的另一种化合物具有下列结构
本发明的另一方面包括药物组合物，所述药物组合物包含上文所述的任一个实施方案包含的式(I)化合物、或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体或赋形剂。药物组合物还可包含至少一种本文下述的其他药学活性剂。特定关注的其他药学活性剂为抗结核剂。抗结核剂的实例包括异烟肼、利福平、吡嗪酰胺(pyrazinamide)、乙胺丁醇(ethambutol)、链霉素、卡那霉素、阿米卡星、卷曲霉素(capreomycin)、氧氟沙星、左氧氟沙星、莫西沙星、环丝氨酸(cycloserine)、对-氨基水杨酸、乙硫异烟胺(ethioamide)、丙硫异烟胺(prothionamide)、氨硫脲氯法齐明(thioacetazoneclofazimine)、阿莫西林/克拉维酸盐、亚胺培南、利奈唑胺(linezolid)、克拉霉素和硫利达嗪。
在本发明的又一方面，提供了用于治疗由mmpL3途径中关键分子的转运而介导的疾病、病症或综合征的方法，所述方法包括向需要其的患者(特别地是人)施用包括本文所述的任一实施方案的式(I)化合物、或其药学上可接受盐的步骤。特定关注的疾病、病症或综合征为结核病。关注的关键分子为海藻糖单分枝菌酸酯(trehalose monomycolate)。在特定有用的实施方案中，所述人具有(i)痰涂片阳性、痰涂片阴性、或肺外结核病；(ii)由耐药性结核分枝杆菌复合体(结核分枝杆菌(M.tuberculosis))生物体引起的结核病；或(iii)与人免疫缺陷病毒(HIV)感染组合的结核病。化合物可以以本文所述的药物组合物形式施用。
本发明的另一方面包括用于疗法的根据式(I)的化合物(例如式(I)化合物用于治疗由mmpL3途径中关键分子(例如海藻糖单分枝菌酸酯(TMM))的转运而介导的疾病、病症或综合征的用途。
在本发明的又一方面，提供了用于治疗由mmpL3途径中关键分子的转运而介导的疾病、病症或综合征的方法，所述方法包括向需要其的患者(特别地是人)施用以下组合物的步骤
(i)第一组合物，包含根据权利要求1至8的任一种化合物、或其药学上可接受的盐、和药学上可接受的载体或赋形剂；和
(ii)第二组合物，包含至少一种其他药学活性剂和药学上可接受的载体或赋形剂。特定关注的疾病、病症或综合征为结核病。特定关注的关键分子为海藻糖单分枝菌酸酯。在一个实施方案中，所述人具有(i)痰涂片阳性、痰涂片阴性、或肺外结核病；(ii)由耐药性结核分枝杆菌复合体(结核分枝杆菌)生物体引起的结核病；或(iii)与人免疫缺陷病毒(HIV)感染组合的结核病。第一组合物和第二组合物可以同时；或相继以任何次序施用。
定义
如本文所使用，术语“烷基”是指通式CnH2n+1的烃基。链烷烃基可为直链或支链。例如，术语“(C1-C6)烷基”是指含有1至6个碳原子的单价、直链或支链脂族基团(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、新戊基、3,3-二甲基丙基、己基、2-甲基戊基等)。类似地，烷氧基、酰基(例如链烷酰基)、烷氨基、二烷氨基和烷基硫基的烷基部分(即烷基部分)具有如上所述的相同定义。
“卤代-取代的烷基”是指被至少一个卤素原子取代的如上文定义的烷基。例如，当卤素原子为氟时，常见的卤代烷基包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、2,2,2,1,1-戊氟乙基等。也包括混合的卤素取代(例如氯氟甲基)。
术语“炔基”是指源自烃、具有至少一个碳-碳三键的单价基团。术语“C2-C6-炔基”是指源自具有两个至六个碳原子且包含至少一个碳-碳三键的烃的单价基团。炔基可为直链或支链。代表性实例包括乙炔基(HC≡C-)、丙炔基(例如CH3-C≡C-和H-C≡C-CH2-)、丁炔基(例如H-C≡C-CH(CH3)-、H-C≡C-CH2CH2-、CH3-C≡C-CH2-和CH3-CH2-C≡C-)等等。
术语“羟基取代的烷基”是指被一个或多个羟基(-OH)基团取代的如上文定义的烷基(例如-CH2OH、-CH(OH)-CH2OH、-CH(OH)-CH3等)。优选，所述烷基被1至2个羟基、更优选一个羟基取代。
术语“甲氧基取代的烷基”是指被一个或多个甲氧基(-OCH3)基团取代的如上文定义的烷基(例如-CH2OCH3、-CH(OCH3)2、-CH(OCH3)-CH2OCH3、-CH(OCH3)-CH3等)。优选，所述烷基被1至2个甲氧基、更优选一个甲氧基取代。
“卤素”或“卤代”可为氟、氯、溴或碘(作为取代基特别有用的卤素为氟、溴和氯，更特别地为氟和氯)。
术语“环烷基”是指完全氢化且以单环形式存在的非芳族碳环。除非另有说明，否则碳环一般为3至8元环。例如，完全饱和的环烷基包括如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等的基团。
术语“螺环烷基”是指通过共有碳原子连接的两个非芳族碳环。除非另有说明，否则单个碳环一般为3至6元环或联接的环一般为8至11元双环体系。例如，螺旋-(C8-C11)环烷基包括基团如螺[2.5]辛-6-基、螺[3.5]壬-7-基、螺[4.5]癸-8-基和螺[5.5]十一烷-3-基。特别有用的螺环烷基为螺[2.5]辛-6-基。
短语“治疗有效量”意指本发明化合物的量，该量(i)治疗或预防特定疾病、疾患或病症、(ii)减弱、减轻或消除特定疾病、疾患或病症的一种或多种症状、或(iii)预防或延迟本文所述的特定疾病、疾患或病症的一种或多种症状的发作。术语“动物”是指人(雄性或雌性)、伴侣动物(例如狗、猫和马)、动物园动物、海洋动物、鸟和其它类似的动物种类。
如本文所使用，如果此类受试者将在生物学上、在医学上或在生活质量方面受益于此类治疗，则受试者“需要”治疗(优选人)。
短语“药学上可接受的”指示物质或组合物必须与包含于制剂中的其他成分、和/或用其治疗的哺乳动物在化学和/或毒理学上相容。
术语“本发明化合物”(除非另有明确指明)是指式(I)化合物及其盐、以及所有立体异构体(包括非对映异构体和对映异构体)、旋转异构体、互变异构体和同位素标记的化合物(包括氘取代)、以及内在形成的部分(例如多晶型物、溶剂合物和/或水合物)。对于本发明的目的，溶剂合物和水合物为普遍认为的组合物。
详细描述
本发明提供可用于治疗结核病、特别地是MDR或XDR抗性结核病的化合物及其药物制剂。
本发明化合物可通过包括与本领域技术人员熟知的方法类似的方法的合成路径合成，特别按照本文含有的描述。起始材料为一般得自商业来源如Aldrich Chemicals(Milwaukee,Wis.)或使用本领域技术人员熟知的方法容易制备(例如通过一般描述于Louis F.Fieser和Mary Fieser,Reagentsfor Organic Synthesis,第1-19卷，Wiley,New York(1967-1999编辑)、或Beilsteins Handbuch der organischen Chemie,4,Aufl编辑，Springer-Verlag,Berlin(包括增刊)(也经由Beilstein在线数据库得到)的方法来制备)。
为了例证性目的，下面描绘的反应方案提供了用于合成本发明化合物以及关键中间体的可能路径。对于更详细地描述单个反应步骤，参见下面实施例部分。本领域技术人员应理解其它合成路径可用于合成本发明化合物。尽管具体起始材料和试剂在方案中描绘且在下面论述，但是可容易地替换其他起始材料和试剂以提供多种衍生物和/或反应条件。此外，可按照本公开、使用本领域技术人员熟知的常规化学方法进一步修饰很多通过下述方法制备的化合物。
在制备本发明化合物中，对中间体的远端官能度(例如伯或仲氨基或羧基)进行保护可能是必要的。是否需要此类保护将根据远端官能度的性质和制备方法的条件而变。适合的氨基-保护基(NH-Pg)包括乙酰基、三氟乙酰基、叔丁氧基羰基(BOC)、苄基氧基羰基(CBz)和9-芴基亚甲基氧基羰基(Fmoc)。适合的羧基保护基(C(O)O-Pg)包括烷基酯(例如甲基、乙基或叔丁基酯)、苄基酯、硅烷基酯等。是否需要此类保护由本领域技术人员容易确定。对于保护基及其使用的一般描述，参见T.W.Greene,ProtectiveGroups in Organic Synthesis,John Wiley&Sons,New York,1991。
方案1(下面)描述了用于制备式(I)化合物的可能路径。对于更详细的描述，参见下面实施例部分。
方案I
苯胺起始材料(SM-1)一般为商业可得的或可通过本领域技术人员熟知的方法制备。例如，每种下列化合物可商业得自多种供应商；2-氯苯胺；2-氟苯胺；2-溴苯胺；3-氯苯胺；3-氟苯胺；3-溴苯胺；2,3-二氯苯胺；2,3-二氟苯胺；2,5-二氯苯胺；2,5-二氟苯胺；3,5-二氯苯胺；3,5-二氟苯胺；2,3,5-三氯苯胺；2,3,5-二氟苯胺；3-甲基苯胺；3-三氟甲基苯胺；3,4-二甲基苯胺；3,5-二甲基苯胺；3.5-双(三氟甲基)苯胺；3,4,5-三甲基苯胺；3-氨基苄腈；5-氨基-1,3-苯二甲腈；3-三氟甲基苯胺；间茴香胺；对茴香胺；3,4-二甲氧基苯胺；3,5-二甲氧基苯胺；3,4,5-三甲氧基苯胺；3-吗啉-4-基苯胺；3-(哌嗪-1-基)苯胺；N-(间氨基苯基)苯胺；N1-甲基-1,3-苯二胺；N1-乙基-1,3-苯二胺；N1-异丙基-1,3-苯二胺；N1-n-丙基-1,3-苯二胺；N-(正丁基)苯-1,3-二胺；N-(仲丁基)苯-1,3-二胺；N-(异丁基)苯-1,3-二胺；N-(叔丁基)苯-1,3-二胺；3,4-亚甲基二氧基苯胺；3-溴-5-甲基苯胺；3-氨基-5-甲基苄腈；3-氯-5-氟苯胺；螺[2.5]辛-6-胺；螺[3.5]壬-7-胺；螺[4.5]癸-8-胺；和螺[5.5]十一烷-3-胺。其他苯胺衍生物可通过使用本领域技术人员熟知的常规化学方法修饰任一上述化合物或使用下面在实施例部分中描述的合成来制备。
使用本领域技术人员熟知的条件和程序将所需苯胺衍生物(SM-1)转化成其相应的重氮盐衍生物(1a)。例如，所需苯胺衍生物(SM-1)可与亚硝酸钠、在浓氯化氢存在下、在冷却温度(例如-10℃)反应。然后使用常规化学方法，可将重氮盐衍生物(1a)还原为其相应的肼衍生物(1b)。例如，可在高酸性介质(例如浓氯化氢水溶液)下使用二氧化硫(或亚硫酸钠)或氯化亚锡还原重氮盐。为了引入R1基团并且准备对吲哚环体系的环化。当R1为氢时，肼衍生物(1b)与丙酮酸乙酯反应以形成丙酮酸腙衍生物(1c)。当R1为甲基时，肼衍生物(1b)在对甲苯磺酸存在下与2-氧代-丁酸在乙醇中回流(参见例如WO 2007115315)。
然后可使用Fischer吲哚合成(例如添加Bronsted或路易斯酸、或在多磷酸(PPA)存在下在升高的温度)由(1c)制备所需吲哚衍生物(1d)。当R1为甲基时，可选地使用由Liu,Kevin G等人于“Rearrangement of3,3-disubstituted indolenines and synthesis of 2,3-substituted indoles”Organic Letters,8(25),5769-5771(2006)中描述的制备方法制备吲哚衍生物(1d)。吲哚衍生物(1d)也可使用下面在方案II中描述的合成来制备。
方案II
所需苯甲醛衍生物(SM-2)用所需叠氮化物酯(SM-3)在强碱(例如于乙醇中的乙醇钠)存在下缩合。然后在升高的温度、在非质子溶剂(例如二甲苯)中将叠氮化物中间体(2a)环化成吲哚，从而制备所需吲哚酯(1d)。可选地，可使用三氟甲磺酸亚铁(II)催化剂实现吲哚环化，如由J.Bonnamour,于Org.Lett.,13,2012-2014(2011)所述。然后可将酯衍生物(1d)用于上文所述的合成，从而制备本发明的所需化合物(I)。
来自方案I或II的吲哚衍生物(1d)的酯基团可使用常规化学方法(例如于水性介质中在室温用氢氧化锂处理)水解，从而形成吲哚羧酸衍生物(1e)。
数种羧酸衍生物(1e)也商业可得。适合的商购可得的羧酸衍生物包括：4,6-二甲基-1H-吲哚-2-甲酸；6-甲基-1H-吲哚-2-甲酸；4-甲基-1H-吲哚-2-甲酸；3,4-二甲基-1H-吲哚-2-甲酸；4,6-二氯-1H-吲哚-2-甲酸；6,7-二氯-1H-吲哚-2-甲酸；4,7-二氯-1H-吲哚-2-甲酸；6-氯-1H-吲哚-2-甲酸；4-氯-1H-吲哚-2-甲酸；5-氯-1H-吲哚-2-甲酸；7-氯-1H-吲哚-2-甲酸；4,6-二氟-1H-吲哚-2-甲酸；4-氟-1H-吲哚-2-甲酸；6-氟-1H-吲哚-2-甲酸；4-氯-6-氟-1H-吲哚-2-甲酸；6-氯-4-氟-1H-吲哚-2-甲酸；6-溴-1H-吲哚-2-甲酸；4-溴-1H-吲哚-2-甲酸；4,6-二甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸；5,6-二甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸；5H-[1,3]间二氧杂环戊烯并[4,5-f]吲哚-6-甲酸；4,5-二甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸；6-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸；4-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸；和5-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸。
最终式(I)化合物可通过传统肽偶联化学、使用所需氨基化合物(R6-NH2)来制备。例如，吲哚羧酸衍生物(1e)可在室温、在二甲基甲酰胺(DMF)中、在2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸酯(HATU)和N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)存在下、用所需胺(R6-NH2)处理。可使用本领域技术人员熟知的其他肽偶联试剂和条件。
商业可得的适合的胺包括：正丁基胺；仲丁基胺；异丁基胺；叔丁基胺；戊基胺；异戊基胺；新戊基胺；正己基胺；4-甲基戊基胺；3-甲基戊基胺；2-甲基戊基胺；2,2-二甲基丁基胺；2,3-二甲基丁基胺；3,3-二甲基丁基胺；环己基胺；2-甲基环己基胺；顺式-2-甲基环己基胺；反式-2-甲基环己基胺；3-甲基环己基胺；4-甲基环己基胺；顺式-4-甲基环己基胺；反式-4-甲基环己基胺盐酸盐；4-乙基环己基胺；2-异丙基环己基胺；4-异丙基环己基胺；反式-4-异丙基环己基胺；2-(三氟甲基)环己-1-胺；(1S,2R)-2-(三氟甲基)环己-1-胺；4-(三氟甲基)环己-1-胺；2-氨基环己醇；(1R,2S)-2-氨基环己醇；(1R,2R)-2-氨基环己醇；2-甲氧基环己基胺；(1S,2R)-2-甲氧基环己基胺；(1R,2S)-2-甲氧基环己基胺；反式-2-甲氧基环己基胺；4,4-二甲基环己基胺盐酸盐；2-氨基环己烷-1-甲腈；反式-2-氨基环己烷-1-甲腈；顺式-2-氨基环己烷-1-甲腈；(4-氨基环己基)甲醇；反式-(4-氨基环己基)甲醇；反式-4-(甲氧基甲基)环己胺盐酸盐；顺式-4-(甲氧基甲基)环己胺盐酸盐；(1R,2S,3S)-2,3-二甲基环己-1-胺盐酸盐；(1R,2S,3R)-2,3-二甲基环己-1-胺盐酸盐；(1S,2R,3S)-2,3-二甲基环己-1-胺；1-乙炔基环己基胺；4,4-二氟环己基胺；(1R,2S)-2-甲基环戊-1-胺；环庚基胺；环己烷甲胺；苯胺；对氯苯胺；对氟苯胺；对异丙基苯胺；邻甲基苯胺；间甲基苯胺；对甲基苯胺；苄基胺；和1-甲基-3-苯基丙基胺。
化合物和中间体可被分离且作为化合物本身或作为其盐使用。如本文所使用，术语“盐”是指本发明化合物或中间体的酸加成或碱加成盐。“盐”特别包括“药学上可接受的盐”。术语“药学上可接受的盐”是指保持本发明化合物的生物有效性和性质的盐，并且其通常不是生物学或其他方面不希望的。在很多情况下，本发明化合物由于氨基和/或羧基或者与其类似基团的存在能够形成酸式和/或碱式盐。
药学上可接受的酸加成盐可与无机酸和有机酸形成，例如乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、氯化物/盐酸盐、氯茶碱盐、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。
可以衍生为盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。
可以衍生为盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺基水杨酸等。药学上可接受的碱加成盐可与无机碱和有机碱形成。
可以衍生为盐的无机碱包括例如铵盐和周期表I至XII族的金属。在某些实施方案中，所述盐源自钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌和铜；特别适合的盐包括铵、钾、钠、钙和镁盐。
可以衍生为盐的有机碱包括例如伯、仲和叔胺，取代的胺包括天然存在的取代的胺、环胺、碱性离子交换树脂等。某些有机胺包括异丙胺、苄星青霉素(benzathine)、胆碱盐(cholinate)、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺、哌嗪和氨丁三醇。
本发明的药学上可接受的盐可通过常规化学方法由母体化合物、碱性或酸性部分合成。一般来说，此类盐可以通过将这些化合物的游离酸形式与化学计算量的适合的碱(例如Na、Ca、Mg或K氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应而制备，或者通过将这些化合物的游离碱形式与化学计算量的适合的酸反应而制备。这类反应通常是在水中或者在有机溶剂中或者在两者的混合物中进行。一般来说，当适合时，应用非水介质如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈是希望的。其它适合的盐的列表可见于例如“Remington's Pharmaceutical Sciences”，第20版，Mack PublishingCompany,Easton,Pa.,(1985)；和Stahl和Wermuth的“Handbook ofPharmaceutical Salts：Properties,Selection,and Use”(Wiley-VCH,Weinheim,Germany,2002)。
本文给出的任何通式也旨在表示化合物的未标记形式以及同位素标记形式。同位素标记的化合物具有由本文给出的通式描绘的结构，除了一个或多个原子被具有所选原子质量或质量数的原子替代之外。可并入本发明化合物的同位素的实例分别包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，如2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl、125I。本发明包括如本文所定义的各种同位素标记的化合物，例如掺入了放射性同位素如3H、13C和14C的那些。此类同位素标记的化合物可用于代谢研究(用14C)、反应动力学研究(用例如2H或3H)、检测或成像技术如正电子发射造影术(PET)或单电子发射计算机造影术(SPECT)，包括药物或底物组织分布测定、或可用于患者的放射治疗。特别地，18F或标记的化合物对于PET或SPECT研究而言是特别合乎需要的。同位素标记的本发明化合物一般可通过进行方案中或下文所述的实施例和制备例中所公开的程序、通过用容易可得的同位素标记的试剂替代非同位素标记的试剂来制备。
此外，用较重的同位素、特别是氘(即2H或D)取代可以提供由更好的代谢稳定性产生的某些治疗优势，例如增加的体内半衰期、降低的剂量需求、减少的cyp抑制(竞争性或时间依赖性)或治疗指数的改善。例如，用氘取代可以调节未氘化化合物的不合需要的副作用，如竞争性cyp抑制、时间依赖性cyp失活等。应理解，氘在该上下文中被视为本发明化合物中的取代基(包括二聚体的单体和接头部分两者)。这种较重同位素(具体而言氘)的浓度可由同位素富集因子定义。如本文所使用的术语“同位素富集因子”意指指定同位素的同位素丰度与天然丰度之间的比率。如果本发明化合物中的取代基指示为氘，则对于每个指定的氘原子，此类化合物的同位素富集因子为至少3500(在每个指定的氘原子，52.5％氘掺入)、至少4000(60％氘掺入)、至少4500(67.5％氘掺入)、至少5000(75％氘掺入)、至少5500(82.5％氘掺入)、至少6000(90％氘掺入)、至少6333.3(95％氘掺入)、至少6466.7(97％氘掺入)、至少6600(99％氘掺入)或至少6633.3(99.5％氘掺入)。
同位素标记的本发明化合物一般可通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与随附实施例和制备例中描述的方法类似的方法、使用适合的同位素标记的试剂代替先前采用的未标记的试剂来制备。
根据本发明的药学上可接受的溶剂合物包括其中结晶溶剂可以被同位素取代例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO的那些。
本领域技术人员将意识到，本发明化合物可含有手性中心，并且就此可以以不同异构形式存在。如本文所使用，术语“异构体”是指具有相同分子式但原子的排列和构型上有差异的不同化合物。也如本文所使用，术语“旋光异构体”或“立体异构体”是指可对于本发明的给定化合物而言存在的各种立体异构构型中的任何一种，包括几何异构体。应理解，取代基可连接在碳原子的手性中心上。因此，本发明包括所述化合物的对映异构体、非对映异构体或外消旋物。
“对映异构体”是互为不可叠加镜像的一对立体异构体。一对对映异构体的1:1混合物是“外消旋”混合物。在适宜的情况下，该术语用于指外消旋混合物。
“非对映异构体”是具有至少两个不对称原子但是不互为镜像的立体异构体。绝对立体化学根据Cahn-lngold-Prelog R-S体系来说明。当一种化合物是纯对映异构体时，每个手性碳上的立体化学可以用R或S来说明。拆分的其绝对构型不明的化合物可以根据它们在钠D线波长下旋转平面偏振光的方向(右旋或左旋)而被指定为(+)或(-)。本文所述的某些化合物含有一个或多个不对称中心或轴，因此可以产生对映异构体、非对映异构体和在绝对立体化学上被定义为(R)-或(S)-的其它立体异构形式。
除非另有说明，否则本发明化合物意在包括所有此类可能的异构体，包括外消旋混合物、光学纯形式和中间体混合物。光学活性(R)-和(S)-异构体可使用手性合成子或手性试剂进行制备、或使用常规技术进行拆分。如果所述化合物含有双键，则取代基可以为E或Z构型。如果化合物含有双取代的环烷基，环烷基取代基可具有顺式-或反式-构型。也旨在包括所有互变异构形式。
含有能够用作氢键的供体和/或受体的基团的本发明化合物能够与适合的共晶形成剂形成共晶。这些共晶可通过已知共晶形成程序由本发明化合物制备。此类程序包括研磨、加热、共升华、共熔或使在溶液中的本发明化合物与共晶形成剂在结晶条件下接触以及分离由此形成的共晶。适合的共晶形成剂包括于WO 2004/078163中描述的那些。因此，本发明进一步提供包含本发明化合物的共晶。
尽管未受任何特定作用机制束缚，但是据信本发明化合物靶向mmpL3(一种必要的膜结合蛋白，特别地是涉及关键分子如海藻糖单分枝菌酸酯(TMM)的转运。已知的一线或二线TB剂没有一种抑制mmpL3途径。TMM是分枝杆菌细胞壁生物合成中的必要组分，因此可用于治疗结核病，特别地是MDR和XDR抗性结核病。因此，本发明化合物可用于制备用于治疗结核病的药物。
本发明化合物通常用作药物组合物(例如本发明化合物和至少一种药学上可接受的载体)。如本文所使用，术语“药学上可接受的载体”包括普遍认为是安全的(GRAS)溶剂、分散介质、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如抗菌剂、抗真菌剂)、等渗剂、盐、防腐剂、药物稳定剂、缓冲剂(例如马来酸、酒石酸、乳酸、柠檬酸、乙酸、碳酸氢钠、磷酸钠等)等及其组合，如本领域技术人员已知(参见例如Remington's PharmaceuticalSciences，第18版，Mack Printing Company,1990，第1289-1329页)。除非任何常规载体与活性成分不相容，否则考虑其在治疗或药物组合物中的应用。为了本发明的目的，溶剂合物和水合物为考虑的药物组合物，其包含本发明化合物和溶剂(即溶剂合物)或水(即水合物)。
制剂可使用常规溶解和混合程序来制备。例如，将松散的原料药(即本发明化合物或化合物的稳定形式(例如与环糊精衍生物或其它已知络合剂络合))在一种或多种上文所述的赋形剂存在下溶解于适合的溶剂中。本发明化合物通常被配制成药用剂型，从而提供容易可控的药物剂量以及使患者得到精致的和容易可操作的产物。
用于应用的药物组合物(或制剂)可用多种方式包装，取决于用于施用药物的方法。一般来说，用于分配的制品包括容器，所述容器已在其中放置有呈适合形式的药物制剂。适合的容器为本领域技术人员熟知并且包括如瓶(塑料和玻璃)、安瓿、塑料包、金属圆筒等的材料。容器也可包括防止不慎接触包装中的内含物的防干扰装置(tamper-proof assemblage)。另外，所述容器已在其上设置有描述容器内含物的标签。所述标签还可包括适合的主要事项。
在某些情况下，施用与至少一种其他药学(或治疗)活性剂(例如一线或二线抗结核药物，以及对于HIV或AIDS患者，HIV/AIDS药物)组合的本发明化合物可能是有利的。本发明化合物可与一种或多种其它治疗剂同时、或之前或之后施用。可选地，本发明化合物可通过相同或不同的施用途径单独施用、或与其它试剂在相同的药物组合物中一起施用。
适合的其他TB剂包括一线药物(如异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇及其组合)；二线药物(如链霉素、卡那霉素、阿米卡星、卷曲霉素、氧氟沙星、左氧氟沙星、莫西沙星、环丝氨酸、对-氨基水杨酸、乙硫异烟胺、丙硫异烟胺、氨硫脲及其组合)；和其他抗结核病药物(如氯法齐明、阿莫西林/克拉维酸盐、亚胺培南、利奈唑胺、克拉霉素、硫利达嗪及其组合)。
其它可能的其他TB剂包括化合物如双环硝基咪唑(例如(S)-6,7-二氢-2-硝基-6-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲氧基]-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪(PA-824)和TBA-354，得自TB Alliance)、贝达喹啉(TMC-207)、delamanid(OPC67683)、噁唑烷酮、2-[(2S)-2-甲基-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-8-硝基-6-三氟甲基-4H-1,3-苯并噻嗪-4-酮(BTZ043)、咪唑并吡啶(例如Q201,得自Quro Science Inc.)及其组合。
适用于辅助疗法的治疗剂包括人免疫缺陷病毒(HIV)药物、免疫抑制剂(例如抗白介素4中和抗体、分枝杆菌疫苗、高剂量静脉内免疫球蛋白、16a-溴表雄甾酮(HE2000)、疫苗、具有HSP65、Ag85、MPT-64和MPT-83的DNA疫苗、dzherelo(来自Ukraine的植物提取物)、细胞因子(如白介素2、白介素7、白介素15、白介素27、白介素12、干扰素γ)、免疫抑制剂(如皮质类固醇、沙利度胺(thalidomide)和依那西普))、类固醇、抗炎剂(例如泼尼松)和本领域技术人员熟知的用于改善对被治疗本文所述的疾病、疾患或病症的患者的护理质量的其它活性剂。
适合的HIV/AIDS药物包括非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)，如依法韦仑(efavirenz)(Sustiva)、依曲韦林(etravirine)(Intelence)和奈韦拉平(Viramune)；
核苷逆转录酶抑制剂(NRTI)，如阿巴卡韦(Abacavir)(Ziagen)、组合药物恩曲他滨和替诺福韦(Truvada)，以及拉米夫定和齐多夫定(Combivir)；蛋白酶抑制剂(PI)，如阿扎那韦(Reyataz)、达芦那韦(darunavir)(Prezista)、福沙那韦(fosamprenavir)(Lexiva)和利托那韦(ritonavir)(Norvir)；进入或融合抑制剂，如恩夫那韦(enfuvirtide)(Fuzeon)和马拉若韦(maraviroc)(Selzentry)；和整合酶抑制剂，如雷特格韦(Isentress)。
供人使用的本发明化合物或其药物组合物通常以治疗剂量口服施用。
对于70kg体重成人以可接受的制剂进行完整治疗持续时间，典型剂量(有效量)范围一般为约300mg至约1100mg/天。本发明化合物的“有效量”为治疗或预防由分枝杆菌感染造成的疾病所需或足够的量，如由结核分枝杆菌、牛分枝杆菌(Mycobacterium bovis)、麻风分枝杆菌(Mycobacteriumleprae)、非洲分枝杆菌(Mycobacterium africanum)、鸟分枝杆菌(Mycobacterium avium)、田鼠分枝杆菌(Mycobacterium microti)、或引起多重耐药性(MDR)TB或广泛耐药性(XDR)TB的任何分枝杆菌属、或引起人疾病已知的任何其它分枝杆菌种类造成的那些疾病。有效量可根据采用的化合物、施用模式、所需治疗和所指示的疾病、以及其它因素如患者年龄、体重、一般健康和性别而变。此外，可每天或相继施用若干分份剂量、以及交错剂量，或剂量可连续输注，或可为快速浓注。另外，如由治疗性或防治性情况的紧急状态指示，本发明化合物的剂量可按比例增加或减少。
通常，化合物、药物组合物或其组合的治疗有效剂量取决于受试者的物种、体重、年龄和个体状况、待治疗的病症或疾病或者其严重程度。具有普通技能的内科医师、药剂师、临床医师或兽医可容易确定预防、治疗或抑制病症或疾病的进展所需的每种活性成分的有效量。
国际结核病照护标准(International Standards for Tuberculosis Care)描述了所有从业人员、公众和私人应跟进对待患有或疑似患有结核病的人的广泛接受的照护水平。该标准旨在促进所有照护提供者在传递对所有年龄的患者的高质量照护方面的有效参与，所述患者包括具有痰涂片阳性、痰涂片阴性和肺外结核病；由耐药性结核分枝杆菌复合体(结核分枝杆菌)生物体引起的结核病；和与人免疫缺陷病毒(HIV)感染组合的结核病的患者。
本发明的另一方面为产品，其包含本发明化合物和至少一种其它治疗剂(或药学活性剂)作为在疗法中同时、单独或相继使用以治疗受试者的组合制剂，所述受试者具有痰涂片阳性、痰涂片阴性和肺外结核病；由耐药性结核分枝杆菌复合体(结核分枝杆菌)生物体引起的结核病；或与人免疫缺陷病毒(HIV)感染组合的结核病。
在本发明的组合疗法中，本发明化合物与其它治疗剂可由相同或不同的制造商制造和/或配制。此外，本发明化合物和其它治疗剂(或药学活性剂)可一起并入组合疗法：(i)在向内科医师发布组合产物之前(例如在包含本发明化合物和其它治疗剂的药盒或固定剂量组合物的情况下)；(ii)在施用前不久由内科医师自身(或在内科医师的指导下)；(iii)由患者自身，例如在相继施用本发明化合物和其它治疗剂期间。
因此，本发明提供本发明化合物用于治疗结核病，特别地是MDR和XDR抗性结核病的用途，其中所述药物制备用于与另一治疗剂一起施用。本发明也提供另一治疗剂的用途，其中所述药物以本发明化合物与其它治疗剂的组合形式施用。
本发明的实施方案通过下列实施例来说明。但是，应理解，本发明的实施方案并不限于这些实施例的具体细节，因为它们的其它变型将对于本领域普通技术人员而言是已知的，或按照本公开是明显的。
实施例
除非另有说明，否则起始材料一般得自商业来源如TCI FineChemicals(Japan)、Shanghai Chemhere Co.,Ltd.(Shanghai,China)、Aurora Fine Chemicals LLC(San Diego,CA)、FCH Group(Ukraine)、Aldrich Chemicals Co.(Milwaukee,Wis.)、Lancaster Synthesis,Inc.(Windham,N.H.)、Acros Organics(Fairlawn,N.J.)、Maybridge ChemicalCompany,Ltd.(Cornwall,England)、Tyger Scientific(Princeton,N.J.)、AstraZeneca Pharmaceuticals(London,England)、ChembridgeCorporation(USA)、Matrix Scientific(USA)、Conier Chem&Pharm Co.,Ltd(China)、Enamine Ltd(Ukraine)、Combi-Blocks,Inc.(San Diego,USA)、Oakwood Products,Inc.(USA)、Apollo Scientific Ltd.(UK)、Allichem LLC.(USA)和Ukrorgsyntez Ltd(Latvia)。
在本文下面所使用的下列缩写具有相应的含义：
h             小时
DCM           二氯甲烷
NMR           核磁共振
TLC           薄层色谱
MS            质谱法
LC-MS         液相色谱-质谱法
HPLC          高效液相色谱
DMSO          二甲基亚砜
TEA           三乙胺
Et3N          三乙胺
DMF           二甲基甲酰胺
THF           四氢呋喃
TBAF          四正丁基氟化铵
DIPEA         N,N-二异丙基乙胺
HATU          2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸酯
NH4Cl         氯化铵
Na2SO4        硫酸钠
NaOH          氢氧化钠
LiOH          氢氧化锂
H2SO4         硫酸
NaHCO3        碳酸氢钠
Na2CO3        碳酸钠
HCl         盐酸
NH2OH.HCl   羟胺盐酸盐
NaCNBH3     氰基硼氢化钠
TFA         三氟乙酸
DMAP        4-二甲氨基吡啶
Boc2O       二碳酸二叔丁酯
JohnPhos    2-(二叔丁基膦基)联苯
通用程序
下列三种方法(A、B或C)用于使用取代的吲哚-2-羧酸和胺合成取代的吲哚-2-甲酰胺
方法A
向吲哚-2-甲酸(1e)(500μL，0.2M于无水DMF中)加入HATU(250μL，0.4M于无水DMF中)和Et3N(50μL，2.0M于无水DMF中)，在室温搅拌5分钟。将所需胺(R6-NH2)溶解于520μL无水DMF中，加入至反应混合物中。将反应混合物在45℃搅拌2小时，真空蒸发溶剂，残余物经由制备型HPLC纯化，获得所需产物吲哚-2-甲酰胺(I)。
文库化合物的纯化方法：
柱：BISCHOFF C18 20*50mm 10μm,A：水(0.1％TFA)B：甲醇，Shimadzu HPLC泵。
文库化合物的QC方法：
柱：ZORBAX SB-C8 30*4.6mm,3.5μm
检测器：UV和ELSD
流动相：A：水(0.03％TFA)，B：CH3CN(0.05％TFA)，
流速：2.000mL/分钟
气压：3.3巴
漂移管温度：35℃
波长：214nm
方法B
在0℃向取代的吲哚-2-甲酸(1e：1mmol)在无水DMF(4mL)中的溶液加入HATU(1.5当量)和所需胺(R6-NH2：1.2当量)，然后加入DIPEA(5.0当量)。将所得混合物在室温搅拌12h至24h。向反应混合物加入水(10mL)，搅拌10分钟。将所生成的固体过滤收集，用水、己烷洗涤，干燥。在某些情况下，反应混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩。粗化合物通过硅胶柱色谱(100–200目)或纯化系统(Teledyne Isco)、使用乙酸乙酯和己烷/石油醚的适合混合物或制备型HPLC进行纯化，获得所需产物吲哚-2-甲酰胺(I)。
方法C
向吲哚-2-甲酸(1e：1mmol)在DMF(4mL)中的溶液加入DIPEA(2当量)，然后加入HATU(1.2当量)。将混合物搅拌15分钟，然后加入所需胺(R6-NH2)。将混合物在室温放置搅拌5-16小时，然后加入饱和NH4Cl溶液。混合物用乙酸乙酯萃取，将合并的有机萃取液用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。粗材料在纯化系统(TeledyneIsco)上使用乙酸乙酯和环己烷的适合混合物进行纯化，获得所需产物吲哚-2-甲酰胺(I)。
关键中间体的制备
由3,5-二氯苯胺制备中间体4,6-二氯-1H-吲哚-2-甲酸(I-1d)：
步骤1：制备中间体(3,5-氯苯基)肼(I-1a)
在-10℃向3,5-二氯苯胺(15.0g，92.58mmol,x 4个批次)在浓HCl(45mL，对每个批次)中的冷悬浮液加入NaNO2(7g，101.44mmol，对每个批次)在水(65mL，对每个批次)中的溶液，搅拌30分钟。然后缓慢加入SnCl2(52.49g，277.7mmol，对每个批次)在浓HCl(45mL，对每个批次)中的溶液。在添加结束后，形成白色沉淀，将其在4℃贮存7h。沉淀固体通过过滤收集，用己烷洗涤，悬浮于10％NaOH水溶液(pH＝13)中，用乙酸乙酯萃取(4x 200mL)。将有机层用水(250mL)、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩。将由此获自4个批次的固体合并，用正己烷洗涤，提供45g(68.6％)的(3,5-氯苯基)肼(I-1a)，为灰白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ6.75(s,1H),6.72(s,2H),5.30(br s,1H,-NH),3.58(br s,2H,-NH2).ESI MS：m/z 179.0(M+2H)。
步骤2:制备中间体2-(2-(3,5-二氯苯基)亚肼基)-丙酸乙酯(I-1b)
向(3,5-氯苯基)肼(I-1a：22g，124.27mmol,x 2个批次)和2-氧代-丙酸乙酯(14.5mL,124.27mmol，对每个批次)在乙醇(120mL，对每个批次)中的混合物加入浓H2SO4(2mL，对每个批次)，将反应混合物在室温搅拌3h。蒸去乙醇，将残余物溶解于乙酸乙酯中，用10％NaHCO3水溶液洗涤。合并的有机层用水、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩，提供52g(76％)2-(2-(3,5-二氯苯基)亚肼基)丙酸乙酯(I-1b)，为灰白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ10.12(s,1H),7.22(s,2H),7.05(s,1H),4.20(q,J＝6.8Hz,2H),2.05(s,3H),1.26(t,J＝7.2Hz,3H).ESI MS：m/z 272.9(M-H)&274.9[(M+2)-H]。
步骤3：制备中间体4,6-二氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(I-1c)
向2-(2-(3,5-二氯苯基)亚肼基)丙酸乙酯(I-1b：26g，94.50mmol,x 2个批次)和多磷酸(260g，对每次批次)的混合物在110℃搅拌3h。将反应混合物倾注入碎冰，充分搅拌，将所生成的沉淀通过过滤收集。获得的固体使用饱和NaHCO3水溶液(pH＝10)碱化，萃取到乙酸乙酯(3x 150mL)中。合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，浓缩。粗化合物使用30％于己烷中的乙酸乙酯作为洗脱液进行纯化(经100-200二氧化硅)，提供36g(73.8％)的4,6-二氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(I-1c)，为灰白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ12.46(s,1H),7.46(s,1H),7.30(s,1H),7.12(s,1H),4.36(q,J＝7.2Hz,2H),1.35(t,J＝7.2Hz,3H).ESI MS：m/z 255.8(M-H)。
最终步骤：制备中间体4,6-二氯-1H-吲哚-2-甲酸(I-1d)
向4,6-二氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(I-1c：50g，193.72mmol)在由THF和水(1:1)组成的溶剂混合物(900mL)中的溶液加入LiOH.H2O(24.41g，581.7mmol)，将反应混合物在室温搅拌18h。蒸去溶剂(THF)，残余物用水(400mL)稀释，用2N HCl水溶液酸化至pH 6.0。将残余物萃取到乙酸乙酯(4x 150mL)中，合并的有机层用盐水洗涤(350ml)，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩，获得39g(87.5％)的4,6-二氯-1H-吲哚-2-甲酸(I-1d)，为浅褐色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ12.25(s,1H),7.43(s,1H),7.25(s,1H),7.05(s,1H).ESI MS：m/z 227.7(M-H)。
制备中间体4,6-二氰基-1H-吲哚-2-甲酸(I-2b)：
步骤1：制备中间体4,6-二氰基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(I-2a)
向经氩气净化的4,6-二氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(I-1c：1g，3.89mmol)在DMF(8mL)中的溶液加入二氰基锌(1.37g，11.67mmol)、Pd2(dba)3(356mg，0.389mmol)，然后加入Xphos(166mg.0.389mmol)，然后将混合物于微波中在160℃搅拌14h。将所生成的反应混合物冷却至室温，用水(10mL)和氨水溶液(2mL；比重0.91)稀释。水层用乙酸乙酯萃取(3x 50mL)。合并的有机层用水、盐水洗涤，经无水Na2SO4溶液干燥，浓缩。粗化合物通过硅胶柱色谱(100-200目)、使用6％于氯仿中的乙酸乙酯的溶剂梯度作为洗脱液纯化，提供300mg(32％)的4,6-二氰基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(I-2a)，为褐色固体。
ESI MS：m/z 237.9(M-H).
最终步骤：制备4,6-二氰基-1H-吲哚-2-甲酸(I-2b)
向4,6-二氰基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(I-2a：500mg，2.09mmol)在乙醇(10mL)中的搅拌溶液加入LiOH.H2O(176mg，4.18mmol)，加热至回流6h。在减压下蒸发乙醇，残余物用乙醚洗涤。将形成的固体溶解于水(20mL)，用饱和的柠檬酸溶液酸化，过滤。固体进一步用水洗涤，在真空下干燥，提供250mg(57％)的4,6-二氰基-1H-吲哚-2-甲酸(I-2b)，为浅褐色固体。
ESI MS：m/z 209.9(M-H)。
制备中间体4-氰基-1H-吲哚-2-甲酸(I-3b)
步骤1：制备中间体4-氰基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(I-3a)
向4-溴-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(500mg，1.86mmol)在DMF(10mL)中的搅拌溶液加入Cu(I)CN(501mg，5.59mmol)，加热至150℃达24h。将反应混合物冷却至室温，加入水(25mL)，将反应混合物用乙酸乙酯萃取(4x50mL)。有机层用水(25mL)、盐水(25mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下蒸发，得到粗产物。粗产物通过硅胶柱色谱(100-200目)、使用10％于石油醚中乙酸乙酯的溶剂梯度进行纯化，提供330mg(82％)的4-氰基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(I-3a)，为灰白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ9.14(s,1H),7.67(d,J＝8.41Hz,1H),7.55(d,J＝6.56Hz,1H),7.41(s,1H),7.38(t,J＝8.41Hz,1H),4.45(q,J＝7.32Hz,2H),1.44(t,J＝7.32Hz,3H).
最终步骤：制备中间体4-氰基-1H-吲哚-2-甲酸(I-3b)
向4-氰基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(I-3a：330mg，1.542mmol)在乙醇(10mL)中的溶液加入LiOH.H2O(129mg，3.08mmol)，将混合物回流16h。在减压下蒸发溶剂，残余物用水(10mL)稀释。水层用10％HCl水溶液酸化至pH 6.0，将沉淀的固体过滤。残余物用水洗涤，在真空下干燥，提供250mg(87％)的4-氰基-1H-吲哚-2-甲酸(I-3b)，为灰白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ13.44(br s,1H),12.46(s,1H),7.79(d,J＝8.88Hz,1H),7.65(d,J＝7.61Hz,1H),7.44-7.38(m,1H),7.12(d,J＝1.27Hz,1H)。
ESI MS：m/z 184.7(M-H).
制备中间体5H-[1,3]间二氧杂环戊烯并[4,5-f]吲哚-6-甲酸(I-4c)
中间体I-4c使用于Dong,Xiaochun；等人,Med.Chem.Lett.,16,5913–5916(2006)中描述的程序进行合成。
步骤1：制备中间体(Z)-2-叠氮基-3-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)丙烯 酸乙酯(I-4a)
向溴乙酸乙酯(20g，119.76mmol)在乙醇(52mL)中的搅拌溶液加入NaN3(7.78g，119.76mmol)在水(24mL)中的溶液，加热至回流4h。在减压下蒸发乙醇，将水层用醚萃取。有机层用水、盐水洗涤，浓缩，干燥，提供3.4g叠氮基乙酸乙酯。
在0℃，将苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-甲醛(1g，6.66mmol)和叠氮基乙酸乙酯(3.4g，26.64mmol)在乙醇(5mL)中的溶液逐滴加入至乙醇钠(1.8g，26.64mmol)在乙醇(5mL)中的溶液并搅拌4h。将反应混合物用NH4Cl水溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤，经无水Na2SO4溶液干燥，在减压下浓缩。粗化合物通过硅胶柱色谱(100-200目)、使用4-6％于石油醚中的乙酸乙酯的溶剂梯度作为洗脱液进行纯化，提供0.6g(34％)的(Z)-2-叠氮基-3-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)丙烯酸乙酯(I-4a)，为灰白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.58(d,J＝1.46Hz,1H),7.19-7.17(m,1H),6.84(s,1H),6.82(d,J＝8.05Hz,1H),6.01(s,2H),4.39-4.23(m,2H),1.42-1.29(m,3H).
步骤2：制备中间体5H-[1,3]间二氧杂环戊烯并[4,5-f]吲哚-6-甲酸乙酯(I-4b)
将(Z)-2-叠氮基-3-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)丙烯酸乙酯(I-4a：0.6g，1.532mmol)在二甲苯(20mL)中的搅拌溶液在150℃保持3h。完全蒸馏出二甲苯，粗化合物通过硅胶柱色谱(100-200目)、使用8-10％于石油醚中的乙酸乙酯的溶剂梯度作为洗脱液进行纯化，提供0.4g(75％)的5H-[1,3]间二氧杂环戊烯并[4,5-f]吲哚-6-甲酸乙酯(I-4b)，为淡黄色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.81(s,1H),7.10(d,J＝1.9Hz,1H),6.99(s,1H),6.83(s,1H),5.97(s,2H),4.37(q,J＝6.98Hz,2H),1.39(t,J＝6.98Hz,3H).
最终步骤：制备中间体5H-[1,3]间二氧杂环戊烯并[4,5-f]吲哚-6-甲酸(I-4c)
向5H-[1,3]间二氧杂环戊烯并[4,5-f]吲哚-6-甲酸乙酯(I-4b：0.4g，1.716mmol)在乙醇(8mL)中的溶液加入LiOH.H2O(0.144g，3.433mmol)，回流16h。在减压下蒸发溶剂，将残余物溶解于水(10mL)中。水层用10％HCl水溶液酸化至pH 6.0，过滤沉淀的固体，残余物用水洗涤，在真空下干燥，提供0.3g(86％)的5H-[1,3]间二氧杂环戊烯并[4,5-f]吲哚-6-甲酸(I-4c)，为灰白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ12.65(s,1H),11.58(s,1H),7.05(s,1H),6.94(d,J＝2.05Hz,1H),6.85(s,1H),5.98(s,2H).ESI MS：203.9(M-H).
制备中间体6-(苄氧基)-4-甲基-1H-吲哚-2-甲酸(I-5a)
中间体I-5a使用与上文对于合成5H-[1,3]间二氧杂环戊烯并[4,5-f]吲哚-6-甲酸(I-4c)所述的程序类似的程序、使用4-(苄氧基)-2-甲基苯甲醛(I-4c)作为起始材料代替苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-甲醛来制备。ESI MS：m/z 282.24(M+H)。
制备中间体4,4-二甲基环己基胺(I-6b)
步骤1：制备中间体4,4-二甲基环己酮肟(I-6a)
在20分钟期间向4,4-二甲基环己酮(50g，396.19mmol)、NH2OH.HCl(35.84g，515.75mmol)在H2O(190mL)和乙醇(250mL)中溶液逐滴加入Na2CO3(54.16g，510.99mmol)在水(170mL)中的溶液。完全添加后，将反应混合物加热至回流3h，蒸发乙醇，将残余物萃取到乙酸乙酯(4x 120mL)中。合并的有机层用水(150mL)、盐水(150mL)洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩，提供45g(80.4％)4,4-二甲基环己酮肟(I-6a)，白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ10.1(s,1H),2.38(m,2H),2.13(m,2H),1.38-1.28(m,4H),0.95(s,6H).
最终步骤：4,4-二甲基环己胺盐酸盐(I-6b)
将4,4-二甲基环己酮肟(I-6a：80g,566.5mmol)在乙醇(650ml)中的溶液放入高压釜中，加入阮内镍(30g)。将反应混合物在80psi的H2气氛下保持16h。去除氢气气氛，将反应混合物通过硅藻土垫过滤。将滤液用1M于乙醚中的HCl(850mL)搅拌，浓缩，得到灰白色残余物。将其再用乙醚(1L)研磨，获得82g(88.4％)的4,4-二甲基环己胺盐酸盐(I-6b)，为白色结晶固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.01(br s,2H),2.88(m,1H),1.80-1.65(m,2H),1.60-1.4(m,2H),1.40-1.30(m,2H),1.25-1.15(m,2H),0.9(s,6H).
制备中间体2-氨基环己烷甲腈(I-7b)
步骤1：制备2-氨基环己-1-烯甲腈(I-7a)
在0℃向冷甲苯(20mL)缓慢加入60％NaH(720mg，18.0mmol)，然后缓慢加入1,5-二氰基戊烷(2.1mL,16.37mmol)在甲苯(5mL)中的溶液。将所得混合物回流4h，冷却至室温。将反应混合物用乙醇(2mL)、水(20mL)和乙酸(2mL)淬灭。分离有机层，水层用乙酸乙酯萃取(3x 20mL)。合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩。将水加入至粗残余物，然后过滤，用己烷洗涤，提供850mg(42％)的2-氨基环己-1-烯甲腈(I-7a)，为浅褐色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ4.21(s,2H),2.2-2.12(m,4H),1.75-1.55(m,4H).
最终步骤：制备2-氨基环己烷甲腈(I-7b)
在0℃向2-氨基环己-1-烯甲腈(I-7a：50mg，0.41mmol)在甲醇(3mL)中的冷溶液加入NaCNBH3(103mg，1.64mmol)和乙酸(5滴)。将所得混合物在室温搅拌16h。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，将有机层用饱和NaHCO3、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，浓缩，提供40mg(78％)的2-氨基环己烷甲腈的非对映异构体混合物(I-7b)，为胶状物。
ESI MS：m/z 125.3(M+H)
制备中间体(1R,2S)-2-甲基环己胺(I-8c)
中间体I-8c使用于PCT公布No.WO2011/14817A1中描述的程序制备。
步骤1：制备中间体(1R,E)-N-(2-甲基亚环己基)-1-苯基乙胺(I-8a)
将2-甲基环己酮(5g，44.64mmol)和(R)-1-苯基乙胺(5.4g，44.64mmol)在甲苯(50mL)中的搅拌溶液在140-145℃保持24h。在减压下除去溶剂，提供8g(84％)的(1R,E)-N-(2-甲基亚环己基)-1-苯基乙胺的非对映异构体混合物(I-8a)，为淡黄色油状物。
步骤2：制备中间体2-甲基-N-((R)-1-苯乙基)环己胺(I-8b)
将(1R,E)-N-(2-甲基亚环己基)-1-苯基乙胺(I-8a：25g，116.27mmol)和阮内镍(3.75g)在乙醇(250mL)中的悬浮液在使用5巴压力的氢气气氛下在帕尔氢化器中保持2天。将反应混合物过滤，在减压下蒸发滤液。粗化合物用含醚HCl处理，将沉淀盐过滤，用冷醚洗涤，干燥，提供20g(80％)的2-甲基-N-((R)-1-苯乙基)-环己胺(I-8b)，为白色固体。
ESI MS：m/z 218.19(M+H)。
最终步骤：制备中间体(1R,2S)-2-甲基环己胺(I-8c)
将2-甲基-N-((R)-1-苯乙基)环己胺(I-8b：30g，178.57mmol)在冰乙酸(160mL)中的溶液用10％Pd-C(0.820mg)处理。将混合物在氢气气氛(45psi)下在帕尔氢化器中于50℃保持19h。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，用6N NaOH(500mL)溶液将滤液调节至pH 12。将化合物用氯仿萃取(3x500mL)，经无水Na2SO4干燥，蒸发，得到7.5g(35％)的(1R,2S)-2-甲基环己胺(I-8c)，为黄色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.32(br s,2H),3.4-3.35(m,1H),2.02-1.25(m,9H),1.1(d,J＝7.03Hz,3H).
下列手性胺使用Speckenbach,B.,等人,Synthesis,1325–1330(1997)中描述的程序来制备。
实施例1
制备4,6-二氯-N-(4,4-二甲基环己基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(1A)：
将4,6-二氯-1H-吲哚-2-甲酸(I-1d：205g，891.1mmol，以9个批次)和4,4-二甲基环己基胺.HCl(I-6b：160.4g，980.2mmol)在无水DMF(2290mL)中的混合物冷却至0℃，加入HATU(406.3g，1070mmol)，然后逐滴加入DIPEA(775.5mL,4450mmol)，将混合物在惰性气氛下在室温搅拌17h。将冰冷的水(7000mL)加入至反应混合物，剧烈搅拌，沉淀的固体通过过滤收集，彻底干燥。来自所有批次的合并的粗固体通过硅胶柱色谱(100–200目)、使用30％-40％于己烷中的乙酸乙酯的溶剂梯度作为洗脱液纯化，提供213g浅褐色固体。将其用乙醚/己烷(3:7)研磨五个周期，得到灰白色固体。固体用木炭在乙酸乙酯/甲醇(4:1)中于70℃处理3h，过滤，提供207g(68.5％)的4,6-二氯-N-(4,4-二甲基环己基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(1A)，为白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ12.06(s,1H),8.44(d,J＝8.0Hz,1H),7.41(s,1H),7.30(s,1H),7.22(s,1H),3.80-3.65(m,1H),1.70-1.60(m,2H),1.60-1.45(m,2H),1.45-1.35(m,2H),1.35-1.20(m,2H),0.95(s,3H),0.93(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)：δ159.3,136.7,133.7,127.5,126.2,124.8,119.3,111.1,100.6,48.1,37.6(2C),32.1,29.3(2C),28.1(2C).ESI MS：m/z 339.01[(M+H]&341.03[(M+2)+H].HPLC纯度：99.7％。
实施例2
制备N-(4,4-二甲基环己基)-4,6-二氟-1H-吲哚-2-甲酰胺(2A)：
将4,6-二氟-1H-吲哚-2-甲酸(5g，25.36mmol x 4个批次)和4,4-二甲基环己基胺.HCl(I-6b：4.6g，28.10mmol，对每个批次)在无水DMF(75mL)中的混合物冷却至0℃，加入HATU(11.62g，30.57mmol，对每个批次)，逐滴加入DIPEA(22mL,127.9mmol，对每个批次)，将混合物在惰性气氛下在室温搅拌17h。将冰冷的水(50mL)在剧烈搅拌下加入至反应混合物。沉淀的固体通过过滤收集，彻底干燥。合并所有批次获得的粗化合物通过硅胶柱色谱(100–200目)、使用30％-40％于己烷中的乙酸乙酯的溶剂梯度作为洗脱液进行纯化，提供23g灰白色固体。将其用乙醚/己烷(3:7)研磨五个周期，提供20.6g(66.2％)的4,6-二氟-N-(4,4-二甲基环己基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(2A)，为白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ11.97(s,1H),8.30(d,J＝8.0Hz,1H),7.26(s,1H),7.12(d,J＝8.8Hz,1H),6.88(t,J＝10.4Hz,1H),3.80-3.65(m,1H),1.70-1.60(m,2H),1.60-1.45(m,2H),1.45-1.35(m,2H),1.35-1.20(m,2H),0.95(s,3H),0.92(s,3H).ESI MS：m/z 307.11(M+H)&308.12[(M+1)+H].HPLC纯度：98.6％.
实施例3
下面表1中的化合物使用上面于方法A中描述的通用程序、用适合的起始材料制备。
表1
实施例4
下表2中的化合物使用上文方法B中描述的通用程序、用适合的起始材料来制备。
表2
实施例5
下面表3中化合物使用上文方法C中描述的通用程序、用适合的起始材料来制备。
表3
实施例6
制备4-甲基-N-((1R,2S)-2-甲基环己基)-6-(苯基氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺 (6A)：
向6-溴-4-甲基-N-((1R,2S)-2-甲基环己基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(4AH：500mg，1.43mmol)在二甲苯(7.5mL)中的搅拌溶液加入Pd(OAc)2(58mg，0.26mmol)、JohnPhos(51mg，0.17mmol)、tBuOK(644mg，5.74mmol)和苯胺(802mg，8.62mmol)。将所得混合物用氩气净化10分钟，然后在密封管中在100℃加热3h。将反应混合物在乙酸乙酯与水之间分配。分离有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩。将粗产物通过柱色谱、然后制备型HPLC进行纯化，获得160mg的4-甲基-N-((1R,2S)-2-甲基环己基)-6-(苯基氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(6A：30％)，为灰白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.98(s,1H),7.3-7.27(m,2H),7.09(d,J＝8.2Hz,2H),6.99(s,1H),6.95-6.90(m,1H),6.76(s,1H),6.71(s,1H),6.11(d,J＝8.87Hz,1H),5.75(br s,1H),4.28-4.25(m,1H),2.52(s,3H),1.97(brs,1H),1.8-1.72(m,1H),1.7-1.6(m,3H),1.42-1.25(m,4H),0.96(d,J＝6.97Hz,3H).ESI MS：m/z 362.19(M+H).HPLC纯度：99.39％.
下表4中的化合物使用上文对于实施例6A所述的程序、用适合的起始材料来制备。
表4
实施例7
制备4-甲基-N-((1R,2S)-2-甲基环己基)-6-吗啉代-1H-吲哚-2-甲酰胺(7A)：
步骤1：制备中间体4-甲基苯磺酸(4-(4,6-二氯-1H-吲哚-2-甲酰胺基)-环己基) 甲酯(I-7A-a)
向4,6-二氯-N-(4-(羟甲基)环己基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(4AX：100mg，0.29mmol)在甲苯(10mL)中的搅拌溶液加入三乙胺(0.08mL,0.58mmol)和DMAP(3.6mg，0.03mmol)。将反应混合物冷却至0℃，然后分批加入对甲苯磺酰氯(112mg，0.58mmol)。将所得白色混浊溶液升温至室温，搅拌16h。反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取(2x 20mL)。合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩。粗化合物通过硅胶柱色谱(100-200目)、使用50％于石油醚中的乙酸乙酯的溶剂梯度作为洗脱液进行纯化，提供70mg(48％)的4-甲基苯磺酸(4-(4,6-二氯-1H-吲哚-2-甲酰胺基)环己基)-甲酯的顺式和反式异构混合物(I-7A-a)，为灰白色固体。
ESI MS：m/z 494.9(M+H)&496.9[(M+2)+H].
最终步骤：制备4,6-二氯-N-(4-(氟甲基)环己基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(7A)：
将4-甲基苯磺酸(4-(4,6-二氯-1H-吲哚-2-甲酰胺基)-环己基)甲酯(I-7A-a：60mg，0.12mmol)在无水THF(10mL)中的搅拌溶液冷却至0℃，然后缓慢加入1M于THF中的TBAF(190mg，0.72mmol)。将反应混合物加热至回流16h，冷却至室温。然后将混合物用冷水淬灭，水相用乙酸乙酯萃取(30mL)。合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩。粗化合物通过硅胶柱色谱(100-200目)、使用10％乙酸乙酯于石油醚中的溶剂梯度作为洗脱液进行纯化，提供20mg(50％)的4,6-二氯-N-(4-(氟甲基)环己基)-1H-吲哚-2-甲酰胺的顺式和反式异构混合物(7A)，为灰白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ12.08(s,1H),8.50(d,J＝8.0Hz,0.36H),8.29(d,J＝6.8Hz,0.64H),7.41(s,1H),7.38(s,0.64H),7.31(s,0.36H),7.23(s,1H),4.46(d,J＝6.4Hz,0.64H),4.34(d,J＝6.4Hz,1H),4.21(d,J＝6.0Hz,0.36H),4.0(m,0.64H),3.77-3.75(m,0.36H),1.92-1.57(m,7H),1.41-1.33(m,1H),1.17-1.08(m,1H).ESI MS：m/z 343.01(M+H)&344.96[(M+2)+H].HPLC纯度：98.12％.
实施例8
制备4,6-二氯-N-(4-(甲氧基甲基)环己基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(8A)：
向甲醇钠(54.6mg，1.01mmol)在甲醇(10mL)中的搅拌悬浮液加入4-甲基苯磺酸(4-(4,6-二氯-1H-吲哚-2-甲酰胺基)环己基)甲酯(I-7A-a：100mg，0.20mmol)。将所得反应混合物加热至回流24h。将反应混合物冷却至室温，蒸发至干，用水稀释。水相用乙酸乙酯萃取(2x 20mL)。合并的有机层用水、盐水洗涤，经无水Na2SO4溶液干燥，在减压下浓缩。粗化合物通过硅胶柱色谱(100-200目)、使用20％于石油醚中的乙酸乙酯的溶剂梯度作为洗脱液进行纯化，提供35mg(49％)的4,6-二氯-N-(4-(甲氧基甲基)环己基)-1H-吲哚-2-甲酰胺的顺式和反式异构混合物(8A)，为白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ12.02(s,1H),8.43(d,J＝8.0Hz,0.52H),8.26(d,J＝7.2Hz,0.48H),7.41(s,1H),7.36(s,0.48H),7.30(s,0.52H),7.21(s,1H),3.97(m,0.52H),3.76-3.74(m,0.48H),3.26-3.15(m,5H),1.89-1.76(m,3H),1.66-1.54(m,4H),1.38-1.30(m,1H),1.08-1.0(m,1H).ESI MS：m/z 355.08(M+H)&357.06[(M+2)+H].HPLC纯度：98.11％.
实施例9
制备N-环己基-4-甲基-6-(2-吗啉代乙氧基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(9A)：
步骤1：制备中间体6-(苄氧基)-N-环己基-4-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(I-9A-a)
中间体I-9A-a根据通用程序中的方法B来制备。
ESI MS：m/z 363.23(M+H)
步骤2：制备中间体N-环己基-6-羟基-4-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(I-9A-b)
向6-(苄氧基)-N-环己基-4-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(I-9A-a：1.5g，4.14mmol)在乙醇(30mL)中的溶液加入10％Pd-C(300mg)，将混合物于帕尔氢化器(50psi)中在室温放置6h。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，用乙醇(30mL)洗涤，在减压下浓缩，提供1.2g(90％)的N-环己基-6-羟基-4-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(I-9A-b)，为灰白色固体。
ESI MS：m/z 273.28(M+H).
步骤3：制备中间体6-(2-溴乙氧基)-N-环己基-4-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺 (I-9A-c)
向N-环己基-6-羟基-4-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(I-9A-b：0.7g，2.57mmol)在乙腈(20mL)中的搅拌溶液加入冷却至0℃的Cs2CO3(1.67g，5.14mmol)，然后逐滴加入1,2-二溴乙烷(1.1mL,12.86mmol)。将反应混合物在室温搅拌16h，用水(20mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(2x 100mL)。合并的乙酸乙酯层用盐水洗涤(100mL)，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩。粗化合物通过硅胶柱色谱(100-200目)、使用50％于石油醚中的乙酸乙酯的溶剂梯度作为洗脱液进行纯化，提供200mg(21％)的6-(2-溴乙氧基)-N-环己基-4-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(I-9A-c)，为灰白色固体。
ESI MS：m/z 379.12(M+H).
最终步骤：制备N-环己基-4-甲基-6-(2-吗啉代乙氧基)-1H-吲哚-2-甲酰胺 (9A)
在0℃向6-(2-溴乙氧基)-N-环己基-4-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(I-9A-c：0.1g，0.26mmol)在乙腈(5mL)中的搅拌溶液加入Cs2CO3(172.7mg，0.53mmol)，然后逐滴加入吗啉(46.12mg，0.53mmol)。将所得反应混合物在室温搅拌16h，用水(10mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(2x 20mL)。合并的乙酸乙酯层用盐水洗涤(20mL)，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩。粗化合物通过制备型HPLC纯化，提供70mg(70％)的N-环己基-4-甲基-6-(2-吗啉代乙氧基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(9A)，为白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ9.10(s,1H),6.75(s,1H),6.69(s,1H),6.63(s,1H),5.95(d,J＝7.92Hz,1H),4.13(t,J＝5.67Hz,2H),3.99-3.97(m,1H),3.75(t,J＝4.84Hz,4H),2.83(t,J＝5.71Hz,2H),2.60-2.49(m,7H),2.06-2.03(m,2H),1.79-1.63(m,3H),1.45-1.42(m,2H),1.39-1.20(m,3H).ESI MS：m/z 386.26(M+H).HPLC纯度：99.62％.
药理学数据
本发明化合物的效应可通过使用下文所述的任一种测定证实。
本文下面所使用的下列缩写具有相应的含义：
Mtb：结核分枝杆菌
TB：结核病
H37Rv：来自ATCC的实验室菌株Mtb(目录号27294)
ATCC：美国典型培养物保藏中心
ADS：白蛋白：葡萄糖：氯化钠
DMSO：二甲基亚砜
MoA：作用机制
MIC：最小抑菌浓度
细菌株、培养基和化学药品
将结核分枝杆菌H37Rv(ATCC#27294)(Mtb)菌株保持在补充有0.05％Tween 80和10％ADS补充剂的Middlebrook 7H9肉汤培养基。ADS补充剂含有5％牛血清白蛋白级分V、2％D-葡萄糖和0.8％氯化钠。补充有10％OADC(油酸、白蛋白、葡萄糖和过氧化氢酶)的Middlebrook 7H11琼脂培养基用作使Mtb生长的固体培养基。化合物的储备溶液使用90％DMSO制备。
最小抑菌浓度(MIC50)测定
在下表5中，MIC50被定义为化合物相较于未经处理的对照抑制50％野生型菌株生长的最低浓度。试验化合物一式两份地进行两倍或三倍系列稀释并且通过mosquito HTS点样至透明384孔板，得到每种化合物的10种稀释液。将体积50μl的Mtb培养物(最终OD600为0.02)加入至各孔，将测定板在37℃温育5天。细菌的生长通过使用Spectramax M2分光光度计在600nM读取吸光度来测量。MIC50值通过使用Activity Base软件确定。
表5
各种体外和体内测定可用于显示本发明化合物的效用，如杀菌活性、抵抗饥饿或缺氧非复制性细菌的活性、抵抗巨噬细胞-胞内细菌的活性、在不同物种如小鼠、大鼠、豚鼠、兔、猴等中短期和确立的动物功效研究。参见Pethe K等人，“A chemical genetic screen in Mycobacteriumtuberculosis identifies carbon-source-dependent growth inhibitors devoidof in vivo efficacy”，Nat.Commun,1(57),1-8(2010)；和Wayne,L.G.In Mycobacterium Tuberculosis Protocols,Parish,T.,Stoker,N.G.编辑，Humana Press,Totowa,NJ，第247-270页(2001)。
作用机制(MoA)：
作用模式研究
为了评价吲哚甲酰胺化合物的作用模式，针对选定的吲哚甲酰胺化合物(实施例4R和4AU)产生Mtb的自发性耐药突变型。简言之，将MtbH37Rv的109个集落形成单位铺板于含有2.5、5和10μM浓度的实施例4R和4AU的7H11板上。将这些板在37℃孵育箱温育3周。将于板上形成的集落在缺少抗生素下进一步继代培养，对实施例1A、2A、4R、4S和4AU的抗性通过MIC测定来确认。将来自选定的六种自发性抗性分离株的基因组DNA分离，如先前由Pethe报道那样使用Solexa系统使其经受全基因组测序。参见Pethe K等人，“A chemical genetic screen in Mycobacteriumtuberculosis identifies carbon-source-dependent growth inhibitors devoidof in vivo efficacy”，Nat.Commun,1(57),1-8(2010)。计算分析和进一步的毛细管测序结果揭示，所有自发性耐药突变型中的突变均被定位至Rv0206c基因。五种突变型显示单个核苷酸多态性，从而导致Rv0206c中的下列氨基酸变化，即V684G、L189R、T311I、S591I和G253E。其中一种突变型显示两个核苷酸变化，从而导致V683G和V684G变化。
Rv0206c编码MmpL3蛋白，该MmpL3蛋白属于“分枝杆菌膜蛋白”大组，是抵抗、结瘤和分裂蛋白家族的一个成员。Mtb中有14个MmpL蛋白，其中“MmpL3”对于Mtb的生存力是必要的，且其也于各种分枝杆菌属物种(包括麻风分枝杆菌(M.leprae))中是保守的。参见Domenech P.等人，“Contribution of the Mycobacterium tuberculosis MmpL proteinfamily to virulence and drug resistance”，Infect.Immun,73(6)第3492-3501页(2005)。据信其与关键分子的转运有关。参见Domenech P.等人,“Contribution of the Mycobacterium tuberculosis MmpL protein familyto virulence and drug resistance”，Infect.Immun,73(6)第3492-3501页(2005)；Grzegorzewicz AE等人，“Inhibition of mycolic acid transportacross the Mycobacterium tuberculosis plasma membrane”，Nat.Chem.Biol.8(4)，第334-341页(2012)；和Tahlan K.等人，“SQ109targets MmpL3,amembrane transporter of trehalose monomycolate involved in mycolic aciddonation to the cell wall core of Mycobacterium tuberculosis”，Antimicrob.Agents Chemother 56(4)，第1797-1809页(2012)。Mmpl3作为海藻糖单分枝菌酸酯(TMM)转运蛋白起作用，对于分枝菌酸转移到细胞被膜中是关键的。参见Grzegorzewicz AE等人，“Inhibition of mycolic acidtransport across the Mycobacterium tuberculosis plasma membrane”，Nat.Chem.Biol.8(4)，第334-341页(2012)。近来，Tullius和同事也显示MmpL3&MmpL11与摄入作为铁源的血红素的关联。参见Wayne,L.G.In Mycobacterium Tuberculosis Protocols,Parish,T.,Stoker,N.G.编辑，Humana Press,Totowa,NJ，第247-270页(2001)。近来，针对数种新型化学抑制剂的自发性耐药突变型已显示具有它们定位至mmpL3的突变。参见Grzegorzewicz AE等人，“Inhibition of mycolic acid transport across theMycobacterium tuberculosis plasma membrane”，Nat.Chem.Biol.8(4)，第334-341页(2012)；La R,V.等人，“MmpL3is the cellular target of theantitubercular pyrrole derivative BM212”，Antimicrob.Agents Chemother56(1)第324-331页(2012)；Scherman M.S.等人，“Screening a library of 1600adamantyl ureas for anti-Mycobacterium tuberculosis activity in vitro andfor better physical chemical properties for bioavailability：Bioorg.Med.Chem 20(10)第3255-3262页(2012)；Stanley,S.A.等人，“Identification of Novel Inhibitors of M.tuberculosis Growth UsingWhole Cell Based High-Throughput Screening”，ACS Chem.Biol.(2012)；和Tahlan,K.等人，“SQ109targets MmpL3,a membrane transporter oftrehalose monomycolate involved in mycolic acid donation to the cell wallcore of Mycobacterium tuberculosis”，Antimicrob.Agents Chemother 56(4)第1797-1809页(2012)。

Claims (31)

1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐
其中
R1为H或甲基；
R2为H、甲基、卤代、氰基、三氟甲基或甲氧基；
R3为H、甲基或甲氧基；
R4为H、甲基、卤代、氰基、三氟甲基、甲氧基、-(O(CH2)m)n-吗啉基、哌啶基、((C1-C4)烷基)NH-或(苯基)NH-，其中m为1或2且n为0或1；或
R3和R4与它们所链接的芳族碳原子一起形成稠合的1,3-间二氧杂环戊烯并基团；
R5为H或卤代；
前提条件是R2、R3、R4和R5不都为氢；
R6为
(i)(C4-C6)烷基，其中所述(C4-C6)烷基任选地被苯基取代，所述苯基任选地被一个至两个取代基取代，所述取代基各自独立地选自(C1-C4)烷基、氟取代的(C1-C4)烷基、甲氧基、羟基(C1-C4)烷基、甲氧基(C1-C4)烷基、乙炔基、氰基、卤代或羟基；
(ii)(C5-C7)环烷基或-CH2-(C5-C7)环烷基，其中所述(C5-C7)环烷基任选地被一个至两个取代基取代，所述取代基各自独立地选自(C1-C4)烷基、氟取代的(C1-C4)烷基、甲氧基、羟基(C1-C4)烷基、甲氧基(C1-C4)烷基、乙炔基、氰基、卤代或羟基，前提条件是当R2和R4都为甲基时，R6不是未被取代的环己基；
(iii)螺(C8-C11)环烷基；或
(iv)苯基，其中所述苯基任选地被一个至两个取代基取代，所述取代基各自独立地选自(C1-C4)烷基、氟取代的(C1-C4)烷基、甲氧基、羟基(C1-C4)烷基、甲氧基(C1-C4)烷基、乙炔基、氰基、卤代或羟基，前提条件是当R2和R4都为甲基时，R6不是未被取代的苯基。
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1为H；
R2为H、甲基、三氟甲基、甲氧基、氯、溴、氟或氰基；
R3为H或甲氧基；
R4为H、甲基、三氟甲基、甲氧基、氯、溴、氟、氰基、-(O(CH2)2)-吗啉基、((C1-C4)烷基)NH-或(苯基)NH-；或
R3和R4与它们所连接的芳族碳原子一起形成稠合的1,3-间二氧杂环戊烯并基团；
R5为H或氯；
前提条件是R2、R3、R4和R5不都为氢；
R6为
(i)C5烷基；
(ii)(C5-C7)环烷基、或–CH2-(环己基)，其中所述(C5-C7)环烷基任选地被一个至两个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤代、甲基、异丙基、氟取代的甲基、甲氧基(C1-C4)烷基、乙炔基或氰基，前提条件是当R2和R4都为甲基时，R6不是未被取代的环己基；
(iii)螺[2.5]辛-6-基；或
(iv)被卤代或甲基取代的苯基。
3.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1为H；
R2为H、甲基、三氟甲基、氯、溴、氟或氰基；
R3为H；
R4为H、甲基、三氟甲基、氯、溴、氟、氰基或(苯基)NH-；
R5为H或氯；
前提条件是R2、R3、R4和R5不都为氢；
R6为(C5-C7)环烷基或-CH2-(环己基)，其中所述(C5-C7)环烷基任选地被一个至两个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤代、甲基、异丙基、氟取代的甲基或乙炔基，前提条件是当R2和R4都为甲基时，R6不是未被取代的环己基。
4.化合物，选自下组：
N-环庚基-4,6-二甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺；
4-溴-N-环庚基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
4,6-二甲基-N-(2-甲基环己基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
N-(环己基甲基)-4,6-二甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺；
4,6-二甲基-N-((1R,2S)-2-甲基环己基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
4,6-二甲基-N-((1S,2R)-2-甲基环己基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
N-((1R,2S,3S)-2,3-二甲基环己基)-4,6-二甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺；
N-((1R,2S,3R)-2,3-二甲基环己基)-4,6-二甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺；
N-(反式-4-异丙基环己基)-4,6-二甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺；
N-((1S,2R,3S)-2,3-二甲基环己基)-4,6-二甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺；
4,6-二氟-N-(4-甲基环己基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
4,6-二氯-N-(4-甲基环己基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
N-(4-甲基环己基)-4,6-双(三氟甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
N-((1S,2R,3R)-2,3-二甲基环己基)-4,6-二甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺；
4,6-二氯-N-((1R,2S)-2-甲基环己基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
4,6-二甲基-N-((1R,2S)-2-甲基环戊基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
4,6-二甲基-N-(2-(三氟甲基)环己基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
N-(4-异丙基环己基)-4,6-二甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺；
N-(2-异丙基环己基)-4,6-二甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺；
4,6-二氯-N-(4,4-二氟环己基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
4,6-二氯-N-(顺式-4-甲基环己基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
4,6-二氯-N-(反式-4-甲基环己基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
4,6-二氯-N-(4,4-二甲基环己基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
4,6-二氯-N-(4-(三氟甲基)环己基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
N-(4,4-二甲基环己基)-4,6-二氟-1H-吲哚-2-甲酰胺；
4,6-二氯-N-(4-(氟甲基)环己基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
4,6-二氯-N-(1-乙炔基环己基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
6-氯-N-(4-甲基环己基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
6,7-二氯-N-(4-甲基环己基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
7-氯-N-(4-甲基环己基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
4-氯-N-(4-甲基环己基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
6-甲基-N-((1R,2S)-2-甲基环己基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
4-甲基-N-((1R,2S)-2-甲基环己基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
4-溴-N-((1R,2S)-2-甲基环己基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
6-溴-N-((1R,2S)-2-甲基环己基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
4-氰基-N-((1R,2S)-2-甲基环己基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
6-氰基-N-((1R,2S)-2-甲基环己基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
6-溴-4-甲基-N-((1R,2S)-2-甲基环己基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
4-溴-6-甲基-N-((1R,2S)-2-甲基环己基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
6-氰基-4-甲基-N-((1R,2S)-2-甲基环己基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
4-氰基-6-甲基-N-((1R,2S)-2-甲基环己基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
4-甲基-N-((1R,2S)-2-甲基环己基)-6-(苯基氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
6-氯-4-氟-N-(4-甲基环己基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
4-氯-6-氟-N-(4-甲基环己基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
4,6-二氰基-N-(反式-4-甲基环己基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
4,6-二氟-N-(反式-4-甲基环己基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
5,6-二氯-N-(4-甲基环己基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
4,6-二氰基-N-(4-甲基环己基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；和
4,6-二氯-N-(1-乙炔基环己基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
或其药学上可接受的盐。
5.化合物，选自下组：
4,6-二氟-N-(4-甲基环己基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
4,6-二氯-N-(4-甲基环己基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
N-(4-甲基环己基)-4,6-双(三氟甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
4,6-二氯-N-((1R,2S)-2-甲基环己基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
4-溴-N-环庚基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
5,6-二氯-N-(4-甲基环己基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
4,6-二氯-N-(顺式-4-甲基环己基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
4,6-二氯-N-(反式-4-甲基环己基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
4,6-二氰基-N-(4-甲基环己基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
4,6-二氯-N-(4,4-二甲基环己基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
6-氯-4-氟-N-(4-甲基环己基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
4-氯-6-氟-N-(4-甲基环己基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
4,6-二氯-N-(4-(三氟甲基)环己基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
N-(4,4-二甲基环己基)-4,6-二氟-1H-吲哚-2-甲酰胺；
4,6-二氯-N-(4-(氟甲基)环己基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；和
4,6-二氟-N-(反式-4-甲基环己基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
或其药学上可接受的盐。
6.化合物，选自下组：
4,6-二氯-N-(4,4-二甲基环己基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；和
N-(4,4-二甲基环己基)-4,6-二氟-1H-吲哚-2-甲酰胺；
或其药学上可接受的盐。
7.化合物，具有下列结构
8.化合物，具有下列结构
9.药物组合物，包含前述权利要求中任一项的式(I)化合物、或其药学上可接受的盐、和药学上可接受的载体或赋形剂。
10.权利要求9的药物组合物，还包含至少一种其他药学活性剂。
11.权利要求10的药物组合物，其中所述至少一种其他药学活性剂为抗结核剂。
12.权利要求11的药物组合物，其中所述抗结核剂选自下组：异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、链霉素、卡那霉素、阿米卡星、卷曲霉素、氧氟沙星、左氧氟沙星、莫西沙星、环丝氨酸、对-氨基水杨酸、乙硫异烟胺、丙硫异烟胺、氨硫脲氯法齐明、阿莫西林/克拉维酸盐、亚胺培南、利奈唑胺、克拉霉素和硫利达嗪。
13.用于治疗由mmpL3途径中关键分子转运而介导的疾病、病症或综合征的方法，所述方法包括向需要其的患者施用根据权利要求1、2、3、4、5、6、7或8中任一项的化合物、或其药学上可接受盐的步骤。
14.权利要求13的方法，其中所述患者为人。
15.权利要求14的方法，其中所述疾病、病症或综合征为结核病。
16.权利要求15的方法，其中所述关键分子为海藻糖单分枝菌酸酯。
17.权利要求14、15或16的方法，其中所述人具有(i)痰涂片阳性、痰涂片阴性、或肺外结核病；(ii)由耐药性结核分枝杆菌复合体(结核分枝杆菌)生物体引起的结核病；或(iii)与人免疫缺陷病毒(HIV)感染组合的结核病。
18.治疗结核病的方法，所述方法包括向需要其的患者施用权利要求10的药物组合物的步骤。
19.权利要求18的方法，其中所述患者为人。
20.权利要求19的方法，其中所述疾病、病症或综合征为结核病。
21.权利要求20的方法，其中所述关键分子为海藻糖单分枝菌酸酯。
22.权利要求19、20或21的方法，其中所述人具有(i)痰涂片阳性、痰涂片阴性、或肺外结核病；(ii)由耐药性结核分枝杆菌复合体(结核分枝杆菌)生物体引起的结核病；或(iii)与人免疫缺陷病毒(HIV)感染组合的结核病
23.根据权利要求1-8的化合物，用于疗法。
24.权利要求23的化合物，其中所述疗法用于治疗由mmpL3途径中关键分子的转运而介导的疾病、病症或综合征。
25.用于治疗由mmpL3途径中关键分子转运而介导的疾病、病症或综合征的方法，所述方法包括向需要其的患者施用以下的步骤：
(i)第一组合物，包含根据权利要求1-8的任一种化合物、或其药学上可接受的盐、和药学上可接受的载体或赋形剂；和
(ii)第二组合物，包含至少一种其他药学活性剂和药学上可接受的载体或赋形剂。
26.权利要求25的方法，其中所述患者为人。
27.权利要求26的方法，其中所述疾病、病症或综合征为结核病。
28.权利要求27的方法，其中所述关键分子为海藻糖单分枝菌酸酯。
29.权利要求26、27或28的方法，其中所述人具有(i)痰涂片阳性、痰涂片阴性、或肺外结核病；(ii)由耐药性结核分枝杆菌复合体(结核分枝杆菌)生物体引起的结核病；或(iii)与人免疫缺陷病毒(HIV)感染组合的结核病。
30.权利要求25、26、27、28、或29的方法，其中所述第一组合物和第二组合物同时施用。
31.权利要求25、26、27、28、或29的方法，其中所述第一组合物和第二组合物以任何次序相继施用。
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