CN101087781A - 用于治疗肺结核的吲哚衍生物 - Google Patents

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Abstract

式(I)化合物或其可药用盐或其在体内可水解的酯在制备用于治疗结核分枝杆菌(M.tb)的药物中的应用。

Description

用于治疗肺结核的吲哚衍生物
本发明涉及化合物，其制备，含有所述化合物的药物组合物及其在治疗，特别是治疗肺结核中的应用。
肺结核是世界上单一最大的感染性疾病杀手，其每年杀死约2百万人。世界上每秒钟就有人被TB感染，而每年约1％的世界人口重新被TB感染。总共三分之一的世界人口被TB杆菌感染，而被TB感染的5-10％的人生病或者在其生命期间有时具有传染性。现今使用的药物是40多年前发现的，而从此以后，却没有发现和开发任何新治疗药剂的主要研究成果。因此，用对抗药性及敏感性TB迅速有效的药物抵抗这种疾病，是迫切的医学需要。
对TB的联合治疗包括四种药物：利福平、异烟肼、pyrizinamide和乙胺丁醇，需要最少持续治疗六个月。使用多种药物有助于避免抗药性突变体的出现，而六个月的治疗则有助于防止复发。另一方面，多种药物治疗和长时间持续治疗是顺从性的主要障碍。以通过DOTS(直接观察治疗服务)实现“顺从性”为目标的控制计划表对任何治疗施加了巨大的管理负担。目前，仅有25％的TB患者可以采用DOTS。WHO估计，甚至降至4个月的治疗在世界范围内可以容许DOTS达到TB患者的50％以上，并由此在TB控制程序中具有直接的优点。在四种抗TB药物中，利福平在将治疗持续时间缩短至六个月中起着主要的作用，而在抗利福平TB的情况下，持续时间增加至18个月。
目前良好地确立了利福平的RNA聚合酶抑制的机理。抗利福平的药物几乎唯一地反映rpoB基因的突变，该基因编码RNA聚合酶的β亚单位(利福平结合位点)，这表明其在体内是通过抑制RNA聚合物来起作用的。因此，RNA聚合酶是有效的药物靶子，并且可以开发RNA聚合酶抑制剂作为TB的高效药物。
真核生物核RNA聚合酶(RNAP)由四个截然不同的亚单位组成：β、β’、ω和α二聚物。第五个亚单位，σ因子，可逆地与RNAP结合，形成RNAP全酶，并提供启动子识别功能。在基因组中编码的σ因子的数目是可以完全不同的。结核分支杆菌(M.tuberculosis)基因组编码13个不同的假定的σ因子。通常可以看出，每一个σ因子具有其自己的特异性，从而得以抑制不同亚组基因的转录。
因此，作为多亚单位酶的RNA聚合酶给了我们发现抑制剂的机会，所述抑制剂能够结合于除了活性位点以外的各种各样的位点，从而特异性地抑制原核生物酶。
我们目前出乎意料地发现，某些羧酸吲哚化合物作为M.肺结核RNA聚合酶抑制剂的具有有用的特性。某些这样的化合物描述于我们公开的专利申请WO-00/46195中，用作单核细胞趋化因子蛋白-1(MCP-1)的抑制剂。MCP-1趋化因子，并且与许多炎性疾病有牵连。其中MCP-1可以起作用的其它疾病范围是动脉粥样硬化、牛皮癣、皮肤的迟发型超敏反应、炎性肠炎、多发性硬化和脑创伤。
因此，按照本发明，提供了式(I)化合物或其可药用盐或其在体内可水解的酯在制备用于治疗结核分枝杆菌(Mycobacteriumtuberculosis)(M.tb)的药物中的应用
Figure A20058004440100071
其中X是键或CH2
R1是氢或C1-10烷基或C5-10芳基或任选取代的C5-10芳基或C5-10杂芳基环；
R2是羧基、氰基、-C(O)CH2OH、-CONHR8、-C(O)NHSO2R9、四唑-5-基、-(CH2)1-3-NR18R19、SO3H或式(VI)基团
其中R8选自氢、C1-10烷基或任选取代的C5-10芳基或任选取代的C4-20杂环基。R8是基团-(CHR13)r-COOH，其中r是1-3的整数，并且每一个R13基团独立地选自氢或C1-10烷基；R9是任选取代的C1-10烷基或任选取代的C5-10芳基或任选取代的C4-20杂环基；R10、R11和R12独立地选自氢、卤素或C1-10烷基，或者任选取代的C5-10芳基或任选取代的C4-20杂环基；R18和R19独立地是C1-3烷基，或者R18和R19与相邻的氮原子合起来代表吗啉或哌嗪环；
R3是氢、卤素或任选取代的C1-10烷基或任选取代的C2-10链烯基或任选取代的C2-10炔基或任选取代的C5-10芳基或任选取代的C4-20杂环基或任选取代的C1-10烷氧基或任选取代的具有最多15个碳原子的芳烷基或任选取代的具有最多15个碳原子的芳烷基氧基或任选取代的具有最多7个碳原子的环烷基；
R4是基团NO2、NHR14、NHCHR14R15、NHCOR15、NHSO2R15、NHC(X1)NHR16或NHCONHSO2R，者其中X1是O或S，R14是氢或C1-10烷基或任选取代的C5-10芳基或任选取代的C4-20杂环基；R15是任选取代的C1-10烷基、任选取代的C5-10芳基或任选取代的C4-20杂环基，并且R16是氢、任选取代的C1-10烷基或任选取代的C4-20杂芳基，R17是任选取代的C1-10烷基或任选取代的C4-20杂芳基；
R5、R6和R7独立地选自氢、卤素、官能团、任选取代的烃基或任选取代的杂环基。
式(I)化合物是M.tb RNA聚合酶抑制剂。另外，式(I)化合物还抑制M.tb的生长。因此，这些化合物可以用于治疗肺结核疾病。
在本说明书中，术语“烷基”在单独使用或用作后缀时，包括直链或支链结构。这些基团可以含有多达10个、优选多达6个而更优选多达4个碳原子。同样，术语“链烯基”和“炔基”是指含有例如2-10个、优选2-6个碳原子的不饱和直链或支链结构。环状部分例如环烷基、环链烯基和环炔基就性质上来说是类似的，但是具有至少3个碳原子，例如多达10个、多达7个或多达5个碳原子。术语烷氧基“烷氧基”包括如本领域所理解的烷基，特别是如所定义的烷基，更特别是多达6个碳原子的烷基。
术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘。
至于芳基，包括芳族碳环基例如苯基和萘基。
术语“杂环基”包括芳族或非芳族环，例如含有4-20个，例如多达16个，或多达10个环原子，适宜地5-8个环原子，例如5、6或7环原子，在每一情况下其中至少一个是杂原子例如氧、硫或氮。这样的基团的实例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡咯烷基、咪唑基、三唑基、噻唑基、四唑基、唑基、异唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、苯并噻唑基、苯并唑基、苯并噻吩基或苯并呋喃基。
“杂芳基”是指上面描述的具有芳族特性的基团。术语“芳烷基”是指多达20个碳原子(例如多达15或多达10个碳原子)的芳基取代的烷基，特别是苯乙基或苄基，更特别是苄基。
本说明书中使用的其它用语包括“烃基”，其是指包含碳和氢原子的任何有机结构。例如，其可以是烷基、链烯基、炔基、芳基、杂环基、烷氧基、芳烷基、环烷基、环链烯基或环炔基中的任何之一。特别是，其可以是C1-10烷基，例如C1-6烷基或C1-4烷基，或者C1-10烷氧基，例如C1-6烷氧基或C1-4烷氧基。
术语“官能团”是指反应性取代基。其可以包括给电子基团或吸电子基团。这样的基团的实例包括卤素、氰基、硝基、C(O)nR18、OR18、S(O)nR18、NR19R20、C(O)NR19R20、OC(O)NR19R20、-NR19C(O)nR18、-NR18CONR19R20、-N＝CR19R20、S(O)mNR19R20或-NR19S(O)mR18，其中R18、R19和R20独立地选自氢或任选取代的烃基，或者R19和R20共同形成多达10个、多达7个或多达5个环原子的任选取代的环，所述环任选含有1或2个另外的杂原子例如S(O)m、氧和氮，n是1或2的整数，m是1或2。
在本发明的另一个方面中，我们提供上面定义的式(I)化合物，条件是R4是选自NO2、NHR14、NHCHR14R15、NHC(X1)NHR16和NHCONHSO2R17的基团，其中X1、R14、R15、R16和R17如前文所定义。
适宜地，R1是任选取代的苯基、吡啶基、萘基、呋喃基或噻吩基环，而尤其是取代的苯基或吡啶基或噻吩基环，例如取代的苯基或吡啶基环，或取代的苯基环。
适宜的任选取代基包括烷基、链烯基、炔基、卤素、卤烷基包括全卤烷基例如三氟甲基、巯基、烷氧基、卤烷氧基、链烯基氧基、炔基氧基、羟基烷氧基、烷氧基烷氧基、烷酰基、烷酰氧基、氰基、硝基、氨基、一-或二-烷基氨基、肟基、磺酰氨基(sulphonamido)、氨基甲酰基、一或二烷基氨基甲酰基或S(O)mR21，其中m如上所定义，并且R21是烃基。
特别的取代基包括三氟甲基、C1-4烷基、卤素、三氟甲氧基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、硝基、氨基甲酰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷硫基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、磺酰氨基、氨基甲酰基C1-4烷基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基C1-4烷基、N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基-C1-4烷基、羟基C1-4烷基或C1-4烷氧基C1-4烷基。
此外或或者，两个这样的取代基可以共同形成与环上的相邻碳原子连接的式-O(CH2)1-4O-的二价基团。
对于R1中的环，优选的取代基是一个或多个非极性取代基例如卤素。
特别是，R1被一个或多个卤素基团，例如两个卤素基团或三个卤素基团，特别是两个卤素基团取代。特别的卤素基团是氯、溴和氟，例如氯和溴、氯和氟和溴和氟。氯是特别的卤素基团。R1基团的特别实例是3，4-二氯苯基、3-氟-4-氯苯基、3-氯苯基、3-氟-苯基、3-氟-4-氯苯基、3-氯-4-氟苯基或3，5-二氯苯基。
基团R2的实例包括羧基、氰基、四唑-5-基、-C(O)NHSO2R9、CONHR8，其中R8选自烷基、芳基、杂芳基和杂环基，或者R8是基团-(CHR13)r-COOH，其中r是1-3的整数，并且每一个R13基团独立地选自氢或烷基如C1-4烷基；R9是任选取代的烷基或任选取代的芳基如任选取代的苯基或任选取代的杂环基：或者R2是式(VI)基团
Figure A20058004440100111
其中R10、R11和R12独立地选自氢或烷基，特别是C1-4烷基或卤素。
合宜地，R2是羧基或其可药用盐或酯；或者-C(O)NHSO2R9或四唑-5-基。
合宜地，R2是羧基或其可药用盐或酯，或者上面式(VI)基团。
适宜的基团R3包括氢、氟、氯、溴、碘、甲基、苄基、氰基、三氟甲基、羟基甲基、烷氧基烷基如C1-4烷氧基甲基、甲氧基、苄氧基、羧基烷氧基如羧基甲氧基、甲硫基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基或羧基C3-6环烷基、-(CHR22)r-NR23R24(其中r是0-2，每一个R22独立地是氢或烷基，特别是C1-4烷基，R23和R24独立地选自H和C1-4烷基，或者R23和R24与其连接的氮共同形成5或6元环，所述环任选含有一个选自O、N、S、S(O)或SO2的另外的杂原子。适宜地，R23和R24共同形成杂环例如吗啉代或哌嗪基。
其它这样的基团R3包括任选取代的芳基，例如任选取代的苯基或萘基。对于苯基R3，适宜的取代基包括一个或多个选自下列的基团：氯、氟、甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、甲酰基、苯基、甲氧基、苯氧基或苯基。
R3可以包括上面所列的取代基，特别是，氢或小的取代基例如C1-4烷基特别是甲基，或者苄基或三氟甲基，并且优选是氢。
R4可以合宜地包括基团NO2、NH2、NHSO2R15、NHC(X1)NHR16或NHCHR14R15，其中R14、R15、R16和X1如前面所定义。更合宜地，R14是氢。更合宜地，R15、R16和R17独立地是任选取代的芳烷基、芳基、杂环基或杂芳基如苯基或吡啶基，特别是任选被一个或多个卤素、CF3、OCF3、NO2、NH2和C1-6烷基取代的苯基。
适宜地，在R4是基团NHCHR14R15的情况下，R14是氢或烷基或芳基或任选取代的芳基或任选取代的杂芳基环例如任选取代的5或6元杂芳基，R15是氢或烷基或芳基或任选取代的芳基或任选取代的杂芳基环例如任选取代的5或6元杂芳基。
烃基R18、R19和R20的适宜的取代基包括卤素、全卤烷基如三氟甲基、巯基、羟基、羧基、烷氧基、杂芳基、杂芳基氧基、链烯基氧基、炔基氧基、烷氧基烷氧基、芳基氧基(其中芳基可以被卤素、硝基、或羟基取代)、氰基、硝基、氨基、一-或二-烷基氨基、肟基或S(O)nRx，其中n如上所定义，Rx是烷基如C1-4烷基。
这些烃基或杂环基的适宜的取代基包括上面所列的R18、R19和R20的取代基。
对于基团R14、R15、R16和R17，如它们出现在R4的定义中那样，适宜的任选取代基包括如前文定义的官能团，以及芳基或杂环基，两者本身可以被一个或多个官能团或另外的芳基或杂环基取代。
基团R15、R16和R17的取代基的特别实例包括选自下列的基团：卤素如氯；羟基；氰基；氨基；一-或二-烷基氨基；C1-4烷氧基；羧基；磺酰氨基；CONH2；烷基酰氨基，其中烷基部分任选被例如官能团如羧基取代；吗啉代；吡啶基；嘧啶基；任选被下列基团取代的苯基：卤素如氯，羟基，烷氧基如甲氧基，氨基甲酰基，酰基如乙酰基或羟基烷基，其中烷基适宜地包括至少两个碳原子，如羟基乙基。苯基R15的取代基的其它实例是烷酰基氨基如甲酰基氨基。
当R15、R16和/或R17是杂环基，或者当R16和R17一起形成任选取代的杂环基时，它们可以被下列基团取代：官能团例如卤素或羟基，或烷基例如甲基或乙基，或链烯基或炔基，任一这些基团可以被取代，例如被羟基取代，以及被另外的杂芳基例如吡啶基取代。杂环基R15、R16和/或R17的特别实例是任选取代的噻吩基、任选取代的咪唑基、任选取代的吡啶基。
因此，噻吩基R15、R16和/或R17可以包括吡啶基-噻吩基，尽管对于R15、R16和/或R17，取代的咪唑基的实例是甲基咪唑基，并且卤代吡啶基特别是氯吡啶基是关于这些基团的取代的吡啶基部分的实例。
R15的特别实例包括任选被官能团取代的烷基，尤其是甲基或者，尤其是，其中杂环基可以任选被官能团如卤素或羟基取代或被烷基如甲基取代的杂环基。优选地，R15是取代的烷基。在取代基是官能团的情况下，优选是式NR19R20的基团，其中R19和R20如上面所定义。因此，取代的烷基R15的实例包括吗啉代甲基或被取代的烷基氨基取代的烷基如甲基，其中取代基包括羧基、烷酰基、苯基或烷基磺酰基。
R15的其它实例是任选例如被烷基如甲基、官能团如氯或杂环基如吡啶基取代的杂环基。
R16和R17的特别实例是烷基如甲基。
R5、R6和R7-以及在适当的情况下还有R4-的特别实例包括氢、羟基、卤素、任选取代的烷基如芳烷基、羧基烷基或其酰胺衍生物；烷氧基；芳氧基；芳烷氧基；或者任选被烷基、芳基或芳烷基取代的氨基。
基团R5、R6和R7的特别实例是氢、羟基、卤素、烷基或烷氧基，例如氢。特别是，R6和R7是氢。R5可以是氢，但是另外还适宜地是小的取代基例如羟基、卤素或甲氧基。同样，R7可以是卤素如氯或溴，烷基如乙基或甲基，烷氧基如乙氧基或甲氧基。
X独立地是键或CH2，优选CH2。
式(I)化合物的适宜的可药用盐包括酸加成盐例如甲烷磺酸盐、延胡索酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐以及与磷酸和硫酸形成的盐。在另一方面，适宜的盐是碱加成盐如碱金属盐例如钠盐，碱土金属盐例如钙或镁盐，有机胺盐例如三乙胺、吗啉、N-甲基哌啶，N-乙基哌啶、普鲁卡因、二苄基胺、N，N-二苄基乙胺或氨基酸例如赖氨酸的盐。可以有一个以上的阳离子或阴离子，这取决于带电官能团的数目和阳离子或阴离子的化合价。优选的可药用盐是钠盐。
含有羧基或羟基的式(I)化合物的体内水解的酯是，例如，在人或动物体内水解产生母酸或醇的可药用酯。
对于羧基，适宜的可药用酯包括烷基酯如C1-6烷基酯例如乙基酯，C1-6烷氧基甲基酯例如甲氧基甲基，C1-6烷酰氧基甲基酯例如新戊酰氧基甲基，2-苯并[c]呋喃酮基酯，C3-8环烷氧基-羰基氧基C1-6烷基酯例如1-环己基羰基氧基乙基；1，3-二氧杂环戊烯-2-酮基甲基酯例如5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮基甲基；和C1-6烷氧基羰基氧基乙酯例如1-甲氧基羰基氧基乙基，并且可以在本发明化合物中的任何羧基上形成。
式(I)化合物的适宜的可药用酯是含有羟基的式(I)化合物的体内可水解的酯，包括无机酯例如磷酸酯和α-酰氧基烷基酯，和作为酯的体内水解的结果分解产生母羟基的相关化合物。α-酰氧基烷基酯的实例包括乙酰氧基甲氧基和2，2-二甲基丙酰氧基甲氧基。对于羟基，体内可水解的酯形成基团的选择包括烷酰基、苯甲酰基、苯基乙酰基和取代的苯甲酰基和苯基乙酰基、烷氧基羰基(产生烷基碳酸酯)、二烷基氨基甲酰基和N-(二烷基氨基乙基)-N-烷基氨基甲酰基(产生氨基甲酸酯)、二烷基氨基乙酰基和羧基乙酰基。
不能在体内水解的酯可以用作制备式(I)化合物的中间体，因此其形成本发明的另外方面。
式(I)化合物是通过例如描述于国际专利申请PCT/GB98/02340、PCT/GB98/02341、WO-01/51466、WO-01/51467、WO-00/46195的方法以及通过常规的文献资料中的方法适宜地制备的。
特别是，其中R4是NHCOR15或NHSO2R15的式(I)化合物可以通过以下方法制备：将式(VII)化合物
Figure A20058004440100141
其中X、R1、R3、R5、R6和R7如关于式(I)中所定义，R2’是如关于式(I)中所定义的基团R2或其保护了的形式，
与式(VIII)化合物反应
                            Z-R22
                            (VIII)
其中Z是离去基团并且R22是基团COR15或SO2R15’，其中R15’是关于式(I)所定义的基团R15或其前体；
并且其后如果需要或必要：
(i)将前体基团R15’转化为基团R15和/或将基团R15转化为不同的这样的基团；
(ii)将基团R2’脱保护为基团R2。
适宜的离去基团Z包括卤素如氯。
该反应是在有机溶剂如二氯甲烷或四氢呋喃中，在碱如三乙胺或吡啶存在下适宜地进行。在该反应中使用中等温度例如0℃-50℃，而以室温为宜。
其中R4是基团NHC(X1)NHR16的式(I)化合物，可以经由非常类似的方法，通过将式(VII)化合物与式(VII A)化合物反应来制得：
                        R16NC(X1)
                        (VII A)
其中X1和R16如上所定义。
该反应是在有机溶剂如二氯甲烷或氯仿中，在碱如三乙胺或吡啶存在下适宜地进行。在该反应中使用中等温度例如0℃-50℃，而以室温为宜。
其中R4是基团NHCONHSO2R17的式(I)化合物，可以经由非常类似的方法，通过将式(VII)化合物与式(VII B)化合物反应来制得：
                        R17SO2NCO
                        (VII B)
其中R17如上所定义。
该反应是在有机溶剂如二氯甲烷或氯仿中，在碱如三乙胺或吡啶存在下适宜地进行。在该反应中使用中等温度例如0℃-50℃，而以室温为宜。
其中R2是基团CONHSO2R9的式(I)化合物，可以经由非常类似的方法，通过将式(VII C)化合物与式(VII D)化合物反应来制得：
Figure A20058004440100151
                        R9SO2NH2
                        (VII D)
其中R1、R3、R4、R5、R6、R7和R9如上所定义。
该反应是在有机溶剂例如二甲基甲酰胺中，在碱例如DMAP以及偶联试剂例如EDCI存在下适宜地进行。在该反应中使用中等温度例如0℃-50℃，而以室温为宜。
其中R4是基团NHCHR14R15的式(I)化合物，可以经由非常类似的还原胺化方法，由式(VII)化合物与式(VIII)的羰基化合物制得，
                        OCR14R15
                        (VIII)
其中R14和R15如上所定义。
该还原胺化反应是在有机溶剂例如甲醇或乙醇中，在乙酸和还原剂例如NaCNBH3存在下适当地进行。在该反应中使用中等温度例如0℃-50℃，而以室温为宜。
式(VII)化合物是通过将硝基转化成氨基而由化合物IX适当地制得的。
Figure A20058004440100161
其中R2’、R3、R5、R6和R7如上所定义。
式(IX)化合物可以通过将式(X)化合物
Figure A20058004440100162
与式(XI)化合物反应来制得
                        R1-X-Z1
                        (XI)
其中R1、R3、R5、R6和R7如关于式(I)中所定义，且R2’如关于(VII)中所定义，且X如关于式(I)中所定义，且Z1是离去基团。
式(XII)化合物
Figure A20058004440100171
可以通过将式(XIII)化合物与三甲基甲硅烷基叠氮或叠氮化钠在氧化二丁基锡存在下反应来制得，
其中X、R1、R3、R4、R5、R6、R7和R9如上所定义。
该反应是在有机溶剂例如甲苯中适当地进行。在该反应中采用高温，例如50℃-120℃，并且以回流条件为宜。
式(XIII)化合物可以通过将式(XIV)化合物与三氯氧化磷反应来制得，
Figure A20058004440100173
其中X、R1、R3、R4、R5、R6、R7和R9如上所定义。
该反应是通过将化合物XIV在三氯氧化磷中的溶液回流来适当地进行。
式(XIV)化合物可以通过常规方法而由相应的酸制得。
式(X)化合物是已知化合物或者可以通过常规文献方法由已知化合物制得。
按照本发明的另一个方面，提供本文定义的式(I)化合物或其可药用盐或其在体内可水解的酯，用于治疗人类或动物身体的方法中。特别是，将该化合物用于治疗Tb的方法中。
按照本发明的另一个方面，提供通过抑制RNA聚合酶的M.Tb治疗方法，所述方法包括向所述人类或动物给药有效量的式(I)化合物或其可药用盐或其在体内可水解的酯。
本发明还提供药物组合物，所述药物组合物包含本文定义的式(I)化合物或其可药用盐或其在体内可水解的酯以及可药用稀释剂或载体。
本发明的组合物可以是适合口服施用的形式(例如作为片剂、锭剂、硬或软胶囊、水或油性悬浮液、乳液、可分散散剂或颗粒剂、糖浆剂或酏剂)、适合局部使用的形式(例如作为霜剂、软膏、凝胶，或水或油性溶液或悬浮剂)、适合吸入给药的形式(例如作为细分的粉末或液体气雾剂)、适合吹入给药的形式(例如作为细分的粉末)或适合非肠道给药的形式(例如作为静脉内、皮下、肌肉内或肌肉内计量的灭菌水或油溶液或作为直肠给药的栓剂)。
本发明的组合物可以通过常规方法使用本领域熟知的常规药学赋形剂获得。所以，口服使用的组合物可以含有例如一种或多种着色剂、甜味剂、调味剂和/或防腐剂。
适合片剂的药学可接受赋形剂包括，例如，惰性稀释剂例如乳糖，碳酸钠，磷酸钙或碳酸钙，制粒和崩解剂例如玉米淀粉或藻酸；粘合剂例如淀粉；润滑剂例如硬脂酸镁，硬脂酸或滑石粉；防腐剂例如对羟基苯甲酸乙酯或丙酯，和抗氧化剂，例如抗坏血酸。片剂可以未包衣或包衣以改变其崩解性和活性成分在胃肠道内的后续吸收作用，或者改进其稳定性和/或表观，在上述两种情况中，利用本领域熟知的常规包衣剂和方法。
口服施用的组合物可以是硬明胶胶囊的形式，其中该活性成分与惰性固体稀释剂，例如，碳酸钙，磷酸钙或高岭土混和，或作为软明胶胶囊，其中活性成分与水或油例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
水悬浮液一般含有细粉形式的与一种或多种助悬剂共存的活性成分，助悬剂例如羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，藻酸钠，聚乙烯吡咯烷酮，黄芪胶和阿拉伯胶；分散或湿润剂例如卵磷脂或氧化烯与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)，或氧化乙烯与长链脂肪醇的缩合产物，例如十七乙烯氧基鲸蜡醇，或氧化乙烯与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物例如聚氧化乙烯山梨糖醇一油酸酯，或氧化乙烯与处理脂肪醇的缩合产物，例如十七乙烯氧基鲸蜡醇，或氧化乙烯与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物例如聚氧乙烯山梨糖醇一油酸酯，或氧化乙烯与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物，例如聚乙烯脱水山梨糖醇一油酸酯。水悬浮液也可以含有一种或多种防腐剂(例如对羟基苯甲酸乙酯或丙酯，抗氧化剂(例如抗坏血酸)，着色剂，调味剂和/或甜味剂(例如蔗糖，糖精或天冬甜素)。
可以通过将活性成分悬浮在植物油(例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(例如液体石蜡)中制备油性悬浮剂。油性悬浮剂还可以含有增稠剂例如蜂蜡，硬石蜡或鲸蜡醇。可以加入甜味剂例如上述那些，和调味剂以提高可口的口服制剂。这些组合物可以通过加入抗氧化剂例如抗坏血酸来防腐。
适合通过加入水制备含水悬浮剂的可分散散剂和颗粒剂一般含有与分散剂或湿润剂、助悬剂和一种或多种防腐剂混和的活性成分。适当的分散剂或湿润剂和助悬剂例如上文提及的那些。还可以存在其他赋形剂例如甜味剂、调味剂和着色剂。
本发明的药物组合物还可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油，例如橄榄油或花生油，或矿物油，例如液体石蜡或这些任何的混和物。适当的乳化剂可以是，例如，天然树胶例如阿拉伯胶或黄芪胶，天然磷脂例如大豆卵磷脂，衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯(例如脱水山梨糖醇一油酸酯)和该偏酯与环氧乙烷的缩合产物例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇一油酸酯。乳液还可以含有甜味剂、调味剂和防腐剂。
糖浆剂和酏剂可以用甜味剂例如甘油、丙二醇、山梨糖醇、天冬甜素或蔗糖配制，和还可以含有缓和剂、防腐剂、调味剂和/或着色剂。
该药物组合物还可以是灭菌可注射水或油悬浮剂形式，它可以按照已知方法利用一种或多种适当的分散或湿润剂和助悬剂配制，它们在上文中提及。灭菌可注射制剂还可以是无毒肠道外可接受的稀释剂或溶剂中的灭菌可注射溶液或悬浮剂，例如在1，3-丁二醇中的溶液。
栓剂制剂可以通过将活性组分与适宜的无刺激性赋形剂混合来制备，所述赋形剂在常温是固体但在直肠温度是液体，因此在直肠中融化以释放出药物。适宜的赋形剂包括，例如，可可油和聚乙二醇。
局部制剂例如乳膏、软膏、凝胶剂和水或油溶液剂或悬混剂，通常可以通过用本领域众所周知的方法将活性组分与常规的可局部使用的载体或稀释剂进行配制来获得。
通过吹入法给药的组合物可以采用细碎的粉末形式，该粉末包含平均直径例如30μ左右的粒子，该粉末本身包含单独的活性组分或用一种或多种可药用载体如乳糖稀释的活性组分。然后吹入粉末盛在含有例如1-50mg活性组分的与涡轮吸入器(turbo-inhaler)装置一起使用的胶囊中，例如用于已知药物复方色甘酸钠(sodium cromoglycate)的吸入的装置。
吸入法给药的组合物可以采用常规增压气雾剂的形式，其经过调整可以含有细碎粉末固体或液滴的气雾剂形式给药活性组分。可以使用常规气雾推进剂，并且气雾剂装置可以方便地加以调节以给药计量的活性组分。
对于有关制剂的另外的信息，读者可以参考Chapter 25.2 inVolume 5 of Comprehensive Medicinal Chemistry(Corwin Hansch；Chairman of Editorial Board)，Pergamon Press 1990。
与一种或多种赋形剂混合生成单一剂型的活性组分的量，将根据被治疗的宿主和给药的具体途径而变化。例如，口服给药于人类的制剂通常含有与适宜的赋形剂混合的例如0.5mg-2g活性剂，赋形剂的量为全部组合物的约5-约98％。单位剂型通常含有约1mg-约500mg活性组分。对于有关给药途径和剂量方案的另外的信息，读者可以参考Chapter 25.3 in Volume 5 of Comprehensive MedicinalChemistry(Corwin Hansch；Chairman of Editorial Board)，PergamonPress 1990。
式I化合物的治疗或预防目的的剂量大小，将根据疾病的性质和严重程度、动物或患者的年龄和性别，按照众所周知的医学原则进行变化。如上面所述，式I化合物可用于治疗单独或部分由rats的法呢基化作用引起的疾病或病症。
在将式I化合物用于治疗或预防的目的中，通常给药例如0.5mg-75mg/kg体重的剂量范围，如果需要则以分开的剂量给药。当采用肠胃外途径时，通常给药较低的剂量。因此，例如，对于静脉内给药，通常采用例如0.5mg-30mg/kg体重的剂量范围。同样，对于吸入给药，采用例如0.5mg-25mg/kg体重的剂量范围。不过，口服给药是优选的。
材料和方法：
天然纯RNA聚合酶的纯化：
由于在结核分枝杆菌培养物的操作和处理中存在操作危险，因此，从紧密相关的、非致病性的替代物种例如牛分枝杆菌(Mycobacterium bovis)BCG Pasteur-Meriux(PM)来纯化天然形式的该酶。对于RNA聚合酶的所有四个亚单位，肺分枝杆菌与牛分枝杆菌BCG(PM)共享＞99％氨基的氨基酸序列一致性。把纯化方法标准化以获得其核心形式(没有σ亚单位)的纯化酶。把该肺分枝杆菌的持家σ因子σA从E.coli BL21DE3中克隆、表达和纯化。将由重组σA与得自牛分枝杆菌BCG(PM)的核心RNA聚合酶构成的全酶在体外重建并且用于筛选。
如下所述纯化天然核心RNA聚合酶：将冷冻的细胞团(40g湿重)重悬在120ml TGED(25mM Tris.Cl pH 8.0，5％w/v甘油，0.1mMEDTA.Na2，1mM DTT，1mM PMSF和1mM NaN3)缓冲液中，并且通过French压力池(AMINCO Co.)，该压力池使用单程以16,000psi用于细胞裂解。裂解后，加入120ml TGED，使用Branson超声器把裂解物的粘度降低。使用大探针，以5和50％占空度的输出量进行超声处理，每次进行3次5分钟周期。通过以10,000×g离心15分钟来除去细胞碎屑。向悬浮液中缓慢地加入10％w/v聚亚乙基亚胺(PEI)，同时混合以使最终浓度达到0.8％，并且在4℃混合5分钟。通过以6000×g离心10分钟来取出核酸沉淀，用含有0.5M NaCl的200ml TGED缓冲液洗涤，并且将结合的RNA聚合酶在含有1.0M NaCl的200mlTGED缓冲液中洗脱。通过如上所述进行离心来取出沉淀，使用上清液进行硫酸铵沉淀。使用60％饱和硫酸铵溶液将上清液中的蛋白沉淀出来，并且通过以12,500×g离心45分钟来取出沉淀。将硫酸铵离心团逐渐重悬在缓冲液A(I)(TGED缓冲液，pH 7.6)中，并且以相同缓冲液进行透析。通过以12,500×g离心45分钟来将透析液澄清，并且负载到用缓冲液A(I)平衡的60ml阴离子交换色谱柱(DEAESepharose Fast Flow)上。所用的流速为2.5ml/分钟。在260和280nm监测OD。将柱用120ml缓冲液A(I)洗涤，并且把结合的蛋白用5倍柱体积的梯度0-100％B(TGED缓冲液，pH 7.6加0.6M NaCl)洗脱下来。收集级份(每次10ml)，并且检测酶活性。合并所需的级份，把电导率调节至缓冲液A(D)(TGED缓冲液，pH 8.0加150mM NaCl)的电导率之后，负载到15ml ds-DNA纤维素柱上。所用流速为0.5ml/分钟。在260和280nm监测OD。将该柱用30ml(2倍柱体积)缓冲液A(D)洗涤，并且把结合的蛋白用5倍柱体积的梯度0-100％B(TGED缓冲液，pH 8.0加600mM NaCl)洗脱下来。合并活性级份，通过以下方式进行浓缩；超滤(10,000的NMWL)，依次用前透析缓冲液(50mM Tris.Cl，pH 7.6，50mM KCl，5mM DTT，1mM NaN3，1mMPMSF，5％(v/v)甘油)以及贮藏缓冲液(50mM Tris.Cl，pH 7.6，50mMKCl，5mM DTT，1mM NaN3，1mM PMSF，50％(v/v)glycerol)进行透析过夜。
把含有重组结核分枝杆菌σA的质粒pARC 8171转化到BL-21(DE3)细胞中，并且在隔板时烧瓶中，在摇动器上，在含有50μg/ml卡那霉素的Terrific肉汤培养基中于37℃生长，使用100μM IPTG在0.6的OD600诱导2小时。将细胞离心，在-70℃贮藏直至进一步处理。对于σA的纯化，将冷冻的细胞沉淀重悬在1×PBS中，并且使用FrenchPressure Cell以16000psi将细胞裂解。将细胞裂解物在4℃以17,500×g离心30分钟。σA大部分以包含体形式存在。将该包含体离心团重悬在1×PBS中，并且使用不连续蔗糖梯度(67％(3ml)：53％(3ml)：40％(4ml))进行纯化。将2ml重悬的离心团覆盖在该梯度上，并且以100,000×g离心2小时。使用注射器取出在67％和53％蔗糖界面上的包含体，并且用0.5％Triton-X-100 1×PBS中的溶液进行洗涤。将洗涤的包含体用变性缓冲液(50mM Tris-Cl pH 8.0，6M胍HCl，10％甘油，10mM氯化镁，10mM氯化锌，1mM EDTA和10mM DTT)进行变性，通过以100,000×g离心来取出不溶部分。通过以下方式让变性的蛋白重新折叠：用再变性缓冲液(50mM Tris-Cl pH 8.0，200mM KCl，20％甘油，10mM氯化镁，10mM氯化锌，1mM EDTA,和1mM DTT)透析直至胍HCl浓度达到25mM或更小。通过以100,000×g离心来取出不溶蛋白，并且将含有重新折叠的σA的上清液用贮藏缓冲液透析。
对于所有纯化蛋白，都检测其核酸酶污染，并且在-70℃贮藏。
酶分析：
在96孔Corning costar平板中进行用于筛选抑制剂的体外转录分析。把噬菌体T4的基因组DNA用作模板。分析缓冲液由50mMTris.Cl，pH 8.0，50mM KCl，0.1mM DTT，12.5mM MgCl2，0.05mMEDTA和2％(v/v)甘油组成。分析混合物在分析缓冲液中含有2.5ug/ml核心RNA加合物马、5ug/ml重组σA、20ug/ml T4噬菌体DNA、500uM(分别)ATP、GTP、UTP和20uM[3H-CTP]。通过把核心RNA聚合酶与σA在冰上培养10分钟，然后加到分析缓冲液中来重建全酶。以下列顺序加到96孔平板中：DNA，然后在5％DMSO中的化合物，之后是重建的全酶，最好是在分析缓冲液中的核苷酸。用平板密封器把分析平板密封，并且在37℃培养30分钟-1小时。通过加入含有140mM EDTA和1500ug/ml t-RNA的10ul停止混合物来停止反应。为了沉淀出标记的RNA产物，将215ul 12％TCA加到各个孔中，并且把平板在4℃保持1小时。将RNA沉淀过滤到在96孔MultiScreen平板内的GF-B膜上。通过用5％TCA洗涤3次，以及用95％乙醇洗涤2次来除去为掺入的标记物。将平板在室温干燥过夜。第二天向每个孔中加入50ul闪烁液(Optiphase)，并且使用Trilux将平板计数。
当在上述酶分析中测试时，所有实施例化合物都具有小于50μM的IC50。
通过下列实施例来举例说明本发明，本发明不限于这些实施例。
实施例1
N-{[1-(3-氯苄基)-4-硝基-1H-吲哚-2-基]羰基}噻吩-2-磺酰胺
Figure A20058004440100241
把1-(3-氯苄基)-4-硝基-1H-吲哚-2-甲酸(0.3105mmol)溶解在THF中，加入4-二甲基氨基吡啶(0.3726mmol)、噻吩-2-磺酰胺(0.6211mmol)、EDCI(0.3726mmol)(1-(3-(二甲基氨基)丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)。将反应于室温搅拌4小时。通过TLC(30％乙酸乙酯在己烷中的混合物)来监测反应的进程以确定不存在原料吲哚-2-甲酸。真空下除去THF。然后将该反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。将合并的有机萃取液用无水Na2SO4干燥并真空浓缩，并将残余物通过快速色谱法纯化，用己烷-40％乙酸乙酯作为洗脱剂，获得了所需的最终产物，产率5％。MS；(ES+)＝475.92/(ES-)＝473.95，1HNMR(DMSO，ppm)：6.09(s，2H，NCH2)；6.99-7.19(m，2H，CH2)；7.25-7.39(m，5H，)；7.48(d，1H)；7.56-7.59(m，2H)；7.98(s，1H)；8.08(s，1H).
实施例2
N-{[4-氨基-1-(3-氯苄基)-1H-吲哚-2-基]羰基}噻吩-2-磺酰胺
Figure A20058004440100251
把N-{[1-(3-氯苄基)-4-硝基-1H-吲哚-2-基]羰基}噻吩-2-磺酰胺(8.5393mmol)溶解在乙醇中，加入2M氯化铵水溶液(25.6179mmol)和铁粉末(17.0786mmol)。将反应在75℃加热4小时，然后用TLC(20％乙酸乙酯在己烷中的溶液)监测反应进程。将该反应混合物用硅藻土过滤并真空浓缩。然后将该反应混合物在水和乙酸乙酯直接分配。将合并的有机萃取液用无水Na2SO4干燥并真空浓缩，并将残余物通过快速色谱法纯化，用己烷-20％乙酸乙酯作为洗脱剂，获得了所需的最终产物，产率84％。MS；(ES+)＝445.98/(ES-)＝444.00，1HNMR(DMSO，ppm)：5.39(s，2H，NH2)；6.09(s，2H，NCH2)；6.99-7.19(m，2H，CH2)；7.25-7.39(m，5H，)；7.48(d，1H)；7.56-7.59(m，2H)；7.98(s，1H)；8.08(s，1H).
实施例3
1H-吲哚-2-甲酸，1-[(3-氯苯基)甲基]-4-[[[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]磺酰基]氨基]-
Figure A20058004440100261
把4-氨基-1-(3-氯苄基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(0.6082mmol)溶解在无水二氯甲烷(5.0ml)中，一次性加入4-叔丁基苯磺酰氯(0.7299mmol)和吡啶(0.7299mmol)。将反应搅拌8小时。然后通过TLC(20％乙酸乙酯在己烷中的混合物)来监测反应的进程以确定不存在原料4-氨基吲哚。真空下除去二氯甲烷，并将残余物通过快速色谱法纯化，用己烷-20％乙酸乙酯作为洗脱剂，获得了相应的酯产物，产率91％。然后，如实施例H方案中所描述，将该酯进行水解，获得酸，产率98％。MS；(ES+)＝497.0；(ES-)＝494.8；1HNMR(DMSO，ppm)：1.25(s，9H，C(CH3)3)；5.75(s，2H，NH2)；6.85-7.15(m，3H，)；7.25-7.65(m，9H)；10.35(s，1H，NH)；13.1(s，1H，COOH).
实施例4
1-(3-氯苄基)-4-({[(4-硝基苯基)氨基]硫代羰基}氨基)-1H-吲哚-2-甲酸
把4-氨基-1-(3-氯苄基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(0.6082mmol)溶解在无水二氯甲烷(5.0ml)中；一次性加入异硫氰酸对硝基苯酯(0.7299mmol)和吡啶(0.7299mmol)。将反应搅拌8小时。然后通过TLC(20％乙酸乙酯在己烷中的混合物)来监测反应的进程以确定不存在原料4-氨基吲哚。真空下除去二氯甲烷，并将残余物通过快速色谱法纯化，用乙烷-20％乙酸乙酯作为洗脱剂，获得了相应的酯产物，产率94％。将获得的酯如实施例H方案所述进行水解，产率98％。MS；(ES+)＝481.0；(ES-)＝478.8；1HNMR(DMSO，ppm)：5.85(s，2H，NCH2)；7.0(s，1H)；7.15-7.35(m，5H，arom)；7.6-7.8(m，4H，arom)；8.2-8.3(m，2H，arom)；10.3(s，1H，NH)；10.4(s，1H，NH)；13.0(s，1H，COOH).
使用适宜的氨基酯和相应的硫代异氰酸酯、异氰酸酯和磺酰基异氰酸酯，重复上述方法。然后将获得的相应产物进行水解。由此获得下面实施例5和6中描述的产物。
实施例5
1-(3-氯苄基)-4-({[(4-异丙基苯基)氨基]羰基}氨基)-1H-吲哚-2-甲酸
产率92％。MS；(ES+)＝462.07；(ES-)＝460.08；1HNMR(DMSO，ppm)：1.1-1.25(m，6H，2CH3)；2.75-2.85(m，1H，CH)；5.9(s，2H，NCH2)；7.0(d，1H)；7.05-7.25(m，5H，arom)；7.25-7.4(m，3H，arom)；7.45-7.50(m，2H，arom)；7.7(s，1H，arom)；7.85(s，1H，arom)；9.1(s，1H，arom).
实施例6
1H-吲哚-2-甲酸，1-[(3-氯苯基)甲基]-4-[[[(苯基磺酰基)氨基]羰基]氨基]-，乙酯
Figure A20058004440100291
MS；((ES+))＝512.2；((ES-))＝509.8  1HNMR(DMSO，ppm)：1.25-1.35(m，3H，CH3)；4.15-4.35(m，2H，OCH2，)；5.75(s，2H，NCH2)；6.85(t，1H)；7.05-7.15(m，2H，arom)；7.25-7.35(m，3H，arom)；7.5-7.75(m，5H，arom)；8.0(d，2H，arom)；9.05(s，1H，NH)；10.8(s，1H，NH).
实施例7
1-(3-氯苄基)-4-{[4-(三氟甲氧基)苄基]氨基}-1H-吲哚-2-甲酸
Figure A20058004440100301
把4-氨基-1-(3-氯苄基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(0.6082mmol)溶解在无水甲醇(5.0ml)中，一次性加入4-三氟甲氧基苯甲醛(0.7299mmol)和冰醋酸(0.6082mmol)。将反应搅拌1/2小时，然后加入氰基硼氢钠(0.6082mmol)。再继续搅拌16小时，然后通过TLC(20％乙酸乙酯在己烷中的混合物)来监测反应的进程以确定不存在原料4-氨基吲哚。真空下除去甲醇，将酯水解后，把残余物通过快速色谱法纯化，用乙烷-20％乙酸乙酯作为洗脱剂，获得了所需的最终产物，产率98％。MS；(ES+)＝475.0；(ES-)＝473.0；1HNMR(DMSO，ppm)：4.3(d，2H，CH2)；5.75(s，2H，NCH2)；6.35(s，1H，arom)；6.65-6.7(m，2H，arom)；6.95-7.55(m，10H，arom)；12.55(s，1H，COOH).
使用适宜的氨基吲哚酯化合物，重复上述方法。由此获得下面实施例8-29中描述的化合物。
实施例8
1-(3-氯苄基)-4-[(4-异丙基苄基)氨基]-1H-吲哚-2-甲酸
Figure A20058004440100311
产率94％。MS；(ES+)＝433.2；(ES-)＝431.2 1HNMR(DMSO，ppm)：1.05-1.30(m，6H，C(CH3)2)；2.75-2.90(s，1H，CH)；4.20(s，2H，NCH2)；5.75(s，2H，NCH2)；6.35(m，3H，arom)；6.8-7.6(m，10H，arom)；12.55(s，1H，COOH).
实施例9
1-(3-氯苄基)-4-{[4-(三氟甲基)苄基]氨基}-1H-吲哚-2-甲酸
Figure A20058004440100321
95％产率。MS；(ES+)＝459.2；(ES-)＝457.2；1HNMR(DMSO，ppm)：4.45(d，2H，NH2)；5.65(s，2H，NH2)；6.35(s，1H，arom)；6.65(m，2H)；6.85(d，1H，arom)；7.0(s，1H，)；7.15(s，1H)；7.2-7.25(m，2H)；7.35(d，1H)；7.5-7.7(m，4H).
实施例10
1-(3-氯苄基)-4-[(4-乙基苄基)氨基]-1H-吲哚-2-甲酸
Figure A20058004440100331
95％产率。MS；(ES+)＝419.2；(ES-)＝417.2；1HNMR(DMSO，ppm)：1.15(t，3H，CH3)；2.55-2.6(m，2H，CH2)；4.25(s，2H，NCH2)；5.57(S，2H，NCH2)；6.35(m，2H)；6.6(d，1H，CH，arom)；6.9(d，1H，arom)；7.05-7.15(m，4H，arom)；7.25-7.4(m，5H，arom).
实施例11
4-[(4-叔丁基苄基)氨基]-1-(3-氯苄基)-1H-吲哚-2-甲酸
Figure A20058004440100341
93％产率。MS；(ES+)＝447.2；(ES-)＝445.2；1HNMR(DMSO，ppm)：1.25(s，9H，C(CH3)3)；4.25(s，2H，NCH2)；5.57(S，2H，NCH2)；6.35(m，2H)；6.6(d，1H，CH，arom)；6.9(d，1H，arom)；7.1(d，1H，arom)；7.25-7.4(m，8H，arom).
实施例12
4-{[(6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基]氨基}-1-(3-氯苄基)-1H-吲哚-2-甲酸
Figure A20058004440100351
96％产率。MS；(ES+)＝469.2；(ES-)＝466.8；1HNMR(DMSO，ppm)：4.25(s，2H，NCH2)；5.7(s，2H，NCH2)；6.0(s，2H，CH2)；6.25(s，1H)；6.5(s，1H，CH，arom)；6.65(d，1H，arom)；6.8-6.9(m，2H，arom)；6.95-7.05(m，2H，arom)；7.15(s，1H，arom)；7.25-7.3(m，2H，arom)；7.45(d，1H，arom)；12.6(s，1H，COOH).
实施例13
4-[(联苯-4-基甲基)氨基]-1-(3-氯苄基)-1H-吲哚-2-甲酸
89％产率。MS；(ES+)＝467.2；(ES-)＝465.2；1HNMR(DMSO，ppm)：4.3(s，2H，NCH2)；5.75(s，2H，NCH2)；6.40(s，1H，arom)；6.55(s，1H，arom)；6.65(d，1H，arom)；6.95(d，1H，arom)；7.05-7.15(m，2H，arom)；7.15-7.25(m，2H，arom)；7.35-7.70(m，10H，arom)；12.55(s，1H，COOH).
实施例14
1-(5-氯-噻吩-2-基甲基)-4-(4-异丙基-苄基氨基)-1H-吲哚-2-甲酸
81％产率。MS；(ES+)＝439.2，(ES-)＝437.0；1HNMR(DMSO-d6，ppm)1.15(d，6H，2 X CH3)；2.85(q，1H，CH)；4.35(d，2H，CH2)；5.90(s，2H，CH2)；6.0(d，1H，NH)；6.65(s，1H，arom)；6.8(d，1H，arom)；6.95(m，3H，arom)；7.15(d，2H，arom)；7.3(d，2H，arom)；7.4(s，1H，arom).
实施例15
1-(3-氯苄基)-4-({[5-(3-氯苯基)-2-呋喃基]甲基}氨基)-1H-吲哚-2-甲酸
Figure A20058004440100381
93％产率。MS；(ES+)＝491；(ES-)＝489；1HNMR(DMSO，ppm)：4.55(s，2H，NCH2)；5.8(s，2H，NCH2)；6.25(d，1H，arom)；6.50(d，1H，arom)；6.70-6.85(m，2H，arom)；6.95-7.1 5(m，4H，arom)；7.2-7.35(m，3H，arom)；7.45(t，1H，arom)；7.45(t，1H，arom)；7.75-7.8(m，2H，arom)；7.85(s，1H，NH)；12.75(s，1H，COOH).Purity by HPLC is 92.32％.
实施例16
1-(3-氯苄基)-4-[(基甲基)氨基]-1H-吲哚-2-甲酸
Figure A20058004440100391
90％产率。MS；(ES+)＝433；(ES-)＝431；1HNMR(DMSO，ppm)：2.2-2.4(m，9H，NCH2)；4.25(s，2H，NCH2)；5.8(s，2H，NCH2)；6.0(s，1H，arom)；6.25(d，1H，arom)；6.70(d，1H，arom)；6.85-7.0(m，3H，arom)；7.1-7.15(m，2H，arom)；7.25-7.35(m，2H，arom)；7.85(s，1H，NH)；12.75(s，1H，COOH).
实施例17
1-(3-氯苄基)-4-[(4-吡咯烷-1-基苄基)氨基]-1H-吲哚-2-甲酸
Figure A20058004440100401
88％产率。MS；(ES+)＝460.08；(ES-)＝458.11；1HNMR(DMSO，ppm)：1.8-2.0(m，4H)；3.15-3.25(m，4H)；3.7(s，2H，NCH2)；5.75(s，2H，NCH2)；6.35-6.45(m，2H)；6.55-6.90(m，4H，arom)；7.0-7.15(m，3H，arom)；7.2-7.35(m，2H，arom)；7.6(d，1H，arom).
实施例18
1-(3-氯苄基)-4-{[4-(1，2，3-噻二唑-4-基)苄基]氨基}-1H-吲哚-2-甲酸
Figure A20058004440100411
88％产率。MS；(ES+)＝473；(ES-)＝475；1HNMR(DMSO，ppm)：4.5(s，2H，NCH2)；5.8(s，2H，NCH2)；6.1(d，1H)；6.7(d，1H，arom)；6.9-7.05(m，2H，arom)；7.1(s，1H，arom)；7.15-7.35(m，4H，arom)；7.55(d，1H，arom)；7.7(s，1H，arom)；8.1(d，1H，arom)；9.6(s，1H，arom).
实施例19
1-(3-氯苄基)-4-{[4-(2-噻吩基)苄基]氨基}-1H-吲哚-2-甲酸
Figure A20058004440100421
89％产率。MS；(ES+)＝472.93；(ES-)＝471.03；1HNMR(DMSO，ppm)：4.5(s，2H，NCH2)；5.8(s，2H，NCH2)；6.1(d，1H)；6.7(d，1H，arom)；6.7-6.95(m，2H，arom)；7.05(d，1H，arom)；7.1-7.15(m，2H，arom)；7.2-7.3(m，2H，arom)；7.4-7.55(m，5H，arom)；7.55-7.65(m，2H，arom).
实施例20
1-(3-氯苄基)-4-[(3-氯-4-氟苄基)氨基]-1H-吲哚-2-甲酸
Figure A20058004440100431
88％产率。MS；(ES+)＝442.87；(ES-)＝441.00；1HNMR(DMSO，ppm)：4.4-4.45(m，2H，NCH2)；5.8(s，2H，NCH2)；6.0(d，1H，arom)；6.7(d，1H，arom)；6.9-7.1(m，2H，arom)；7.1(s，1H，arom)；7.25-7.5(m，4H，arom)；7.6(d，1H，CH)；7.7(s，1H，NH)；12.8(bs，1H，COOH).
实施例21
1-(3，5-二氯-苄基)-4-(4-异丙基-苄基氨基)-1H-吲哚-2-甲酸
Figure A20058004440100432
90％产率。MS，(ES+)＝467.2，(ES-)＝465，1HNMR(DMSO-d6，ppm)：1.15(d，6H，2XCH3)；2.85(q，1H，CH)；4.35(d，2H，CH2)；5.8(s，2H，CH2)；6.0(d，1H，arom)；6.6(d，1H，arom)；6.75(t，1H，arom)；6.95(t，2H，arom)；7.05(s，2H，arom)；7.1 5(d，2H，arom)；7.3(d，2H，arom)；7.45(s，1H，arom)；7.6(s，1H，arom).
实施例22
4-{[3，5-二(三氟甲基)苄基]氨基}-1-(3-氯苄基)-1H-吲哚-2-甲酸
Figure A20058004440100441
94％产率。MS；(ES+)＝527.20；(ES-)＝524.80.1HNMR(DMSO，ppm)：4.6(d，2H，NCH2)；5.8(s，2H，NCH2)；6.05(d，1H，arom)；6.7(d，1H，arom)；6.9-7.1(m，4H，arom)；7.25-7.35(m，2H，arom)；7.65(s，1H，arom)；8.0(s，1H.arom)；8.15(s，2H，arom).
实施例23
1-(3-氯苄基)-4-{[(4-甲氧基-1-萘基)甲基]氨基}-1H-吲哚-2-甲酸
Figure A20058004440100451
92％产率。MS；(ES+)＝471.20；(ES-)＝469.0.1HNMR(DMSO，ppm)：3.95(s，3H，OCH3)；4.75(d，2H，NCH2)；5.85(s，2H，NCH2)；6.05(d，1H，arom)；6.6(d，1H，arom)；6.65(s，1H，arom)；6.85-6.95(m，2H，arom)；7.05(d，1H，arom)；7.15(s，1H，arom)；7.2-7.35(m，2H，arom)；7.4-7.65(m，4H，arom)；8.15-8.25(m，2H，arom).
实施例24
1-(3-氯苄基)-4-{[(2-乙氧基-1-萘基)甲基]氨基}-1H-吲哚-2-甲酸
88％产率。MS；(ES+)＝485.20；(ES-)＝483.0.1HNMR(DMSO，ppm)：1.4(t，3H，CH3)；4.25(dd，2H，OCH2)；4.75(d，2H，NCH2)；5.85(s，2H，NCH2)；6.35-6.5(m，2H，arom)；6.65(d，1H，arom)；6.95(d，1H，arom)；7.05-7.15(m，2H，arom)；7.2-7.55(m，5H，arom)；7.65(s，1H，arom)；7.8-7.95(m，2H，arom)；8.15(d，1H，arom).
实施例25
4-{[4-(苄氧基)-2-甲氧基苄基]氨基}-1-(3-氯苄基)-1H-吲哚-2-甲酸
96％产率。MS；(ES-)＝525.0.1HNMR(DMSO，ppm)：3.85(s，3H，OCH3)；4.30(s，2H，NCH2)；5.05(s，2H，OCH2)；5.85(s，2H，NCH2)；6.35-6.65(m，4H，arom)；6.85(t，1H，arom)；7.0-7.15(m，3H，arom)；7.2-7.5(m，9H，arom).HPLC：93.76％：254nM.
实施例26
1-(3-氯苄基)-4-[(4-异丙基苄基)氨基]-7-甲基-1H-吲哚-2-甲酸
Figure A20058004440100471
75％产率。MS：447((ES+))，1H NMR(CDCl3)，1.30(d，6H)，2.50(s，3H)，2.85-2.30(m，1H)，4.49(s，2H)，6.05(s，1H)，6.30(d，1H)，6.60(d，1H)，6.90-7.00(m，2H)，7.1 0-7.30(m，4H)，7.35-7.45(m，2H)，7.55(s 1H).
实施例27
1-(3-氯苄基)-7-氟-4-[(4-异丙基苄基)氨基]-1H-吲哚-2-甲酸
Figure A20058004440100472
70％产率。MS：451((ES+))，1H NMR(CDCl3)，1.30(d，6H)，2.85-2.30(m，1H)，4.40(s，2H)，6.00(s，1H)，6.20(d，1H)，6.65-6.70(m，2H)，7.05(s，1H)，7.15-7.30(m，4H)，7.35 7.40(m，2H)，7.55(s，1H).
实施例28
7-溴-1-(3-氯苄基)-4-[(4-异丙基苄基)氨基]-1H-吲哚-2-甲酸
Figure A20058004440100481
65％产率。MS：513.2((ES+))，1H NMR(DMSO)，1.20(d，6H)，2.80-2.95(m，1H)，4.40(d，2H)，6.00(d，1H)，6.30(s，1H)，6.75(d，1H)，6.90(s，1H)，6.95-7.05(t，1H)，7.10-7.20(m，3H)，7.25-7.45(m，4H)，7.85(s，1H).
实施例29
7-氯-1-(3-氯苄基)-4-[(4-异丙基苄基)氨基]-1H-吲哚-2-甲酸
Figure A20058004440100482
86％产率。MS：465((ES-))，1H NMR(DMSO)，1.20(d，6H)，2.75-2.95(m，1H)，4.40(d，2H)，6.05(d，1H)，6.25(s，1H)，6.75(d，1H)，6.90(s，1H)，7.00(d，1H)，7.20(d，2H)，7.25-7.40(m，4H)，7.90(s，1H).
实施例30
1-(3-氯苄基)-N-(4-异丙基苄基)-2-(1H-四唑-5-基)-1H-吲哚-4-胺
把1-(3-氯苄基)-4-[(4-异丙基苄基)氨基]-1H-吲哚-2-甲腈(1.0mmol)溶解在甲苯(10ml)中，并加入三甲基甲硅烷基叠氮(2.0mmol)和氧化二丁锡(0.10mmol)。将反应加热至回流24小时，然后用TLC(20％乙酸乙酯在己烷中的溶液)监测反应进程。将反应真空浓缩至干，并将获得的残余物在水和乙酸乙酯之间分配。将合并的有机萃取液用无水Na2SO4干燥并真空浓缩，并将残余物通过快速色谱法纯化，用己烷-20％乙酸乙酯作为洗脱剂，获得了所需的最终产物，产率33％。MS；(ES+)＝457/(ES-)＝455.HNMR(DMSO-d6)；1.15-1.25(d，6H，2CH3)；2.85-2.90(m，1H，CH)；4.40(s，2H，-NH-CH2)；6.0(bs，3H，NH-CH2&NH)；6.50-6.60(d，2H，arom)；6.75-6.85(t，1H，arom)；7.0-7.40(m，9H，arom).
实施例31
1H-吲哚-4-胺，1-[(3-氯苯基)甲基]-2-(1H-四唑-5-基)-
Figure A20058004440100492
是按照实施例30的方案，但是由4-氨基-1-(3-氯苄基)-1H-吲哚-2-甲腈开始制得的。
MS；((ES+))＝325/((ES-))＝323.1HNMR(DMSO-d6)；5.90(s，2H，-N-CH2)；6.30(d，1H，NH2)；6.70(d，1H，Aro)；6.90-7.0(m，3H，Aro)；7.05(s，1H，NH)；7.25-7.35(m，3H，Aro)；7.60(s，1H，Aro).
制备中间体：
1-(3-氯苄基)-4-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure A20058004440100501
把4-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(0.5g)溶解在DMF中，一次性加入氢化钠(0.116g)。将反应搅拌1/2小时，然后滴加3-氯苄基氯(0.468g)。再继续搅拌8小时，然后通过TLC(20％乙酸乙酯在己烷中的混合物)来监测反应的进程以确定不存在原料吲哚。真空下除去DMF，然后通过加入冷水(5.0ml)将该反应混合物中止。真空中过滤固体，用正己烷洗涤该固体，并且真空干燥，获得了所需的产物，为浅黄色固体(0.61g，74％)。MS；(ES+)＝358.8 1HNMR(CDCl3，ppm)：1.37-1.42(m，3H，CH3)；4.34-4.41(m，2H，CH2)；5.88(s，2H，NCH2)；6.87-7.01(d，1H)；7.17(s，1H)；7.18-7.39(m，2H)；7.42(t，1H)；7.63(d，1H)；8.05(s，1H)；8.18(d，1H).
使用适宜的卤化物，重复实施例1中描述的方法。由此获得下面描述的化合物。
1-[(5-氯-2-噻吩基)甲基]-4-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure A20058004440100511
68％产率；MS；(ES+)＝365.0：1HNMR(DMSO，ppm)：1.30-1.45(m，3H，CH3)；4.35-4.45(m，2H，OCH2)；6.05(s，2H，NCH2)；6.95(d，1H，arom)；7.15(d，1H，arom)；7.65(t，1H，arom)；7.75(s，1H，arom)；8.2(d，1H，arom)；8.45(d，1H，arom).
1-(3，5-二氯苄基)-4-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure A20058004440100512
72％产率；MS；(ES+)＝393.0：1HNMR(DMSO，ppm)：1.30-1.45(m，3H，CH3)；4.35-4.45(m，2H，OCH2)；6.0(s，2H，NCH2)；7.05-7.10(m，2H，arom)；7.5-7.65(m，1H，arom)；7.85(s，1H，arom)；8.15-8.25(m，2H，arom).
4-硝基-1-(3-氯苄基)-7-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure A20058004440100521
85％产率。MS：373((ES+))，1H NMR(DMSO)，1.30(t，3H)，2.30(s，3H)，4.30-4.40(q，2H)，6.10(s，2H)，6.80(d，1H)，6.95(d，1H)，7.05(d，1H)，7.15(s，1H)，7.30-7.40(m，2H)，7.65(d 1H).
4-硝基-1-(3-氯苄基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
80％产率。MS：377((ES+))，1H NMR(DMSO)，1.30(t，3H)，4.30-4.40(q，2H)，6.10(s，2H)，6.80(dd，1H)，6.95(d，1H)，7.05(dd，1H)，7.15(s，1H)，7.30-7.40(m，2H)，7.65(d 1H).
4-硝基-1-(3-氯苄基)-7-溴-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure A20058004440100531
80％产率。
MS：438((ES+))，1H NMR(DMSO)，1.30(t，3H)，4.30-4.40(q，2H)，6.00(s，2H)，6.75(d，1H)，6.90(d，1H)，7.00(d，1H)，7.15(s，1H)，7.30-7.40(m，2H)，7.60(d 1H).
4-硝基-1-(3-氯苄基)-7-氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure A20058004440100532
85％产率。MS：393((ES+))，1H NMR(DMSO)，1.30(t，3H)，4.30-4.40(q，2H)，6.00(s，2H)，6.75(d，1H)，6.90(d，1H)，7.00(d，1H)，7.15(s，1H)，7.30-7.40(m，2H)，7.60(d 1H).
下面的化合物是由相应的硝基化合物，使用实施例2的方案制备的。
4-氨基-1-(3-氯苄基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure A20058004440100541
68％产率。MS；(ES+)＝329.0 1HNMR(CDCl3，ppm)：1.37-1.42(m，3H，CH3)；4.27(s，2H，NH2)；4.34-4.41(m，2H，CH2)；5.73(s，2H，NCH2)；6.38(d，1H)；6.70(d，1H)；6.91(d，1H)，7.11-7.24(m，4H)；7.36(s，1H).
4-氨基-1-(5-氯-噻吩-2-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure A20058004440100542
75％产率。MS；((ES+))＝335.8，1HNMR(DMSO-d6，ppm)-1.25(t，3H，-CH3)；4.4(q，2H，-CH2-)；5.8(s，2H，-CH2-)；6.2(d，1H，Aro.)；6.8(d，1H，Aro.)；7.0(m，3H，Aro.)7.4(s，1H，Aro.).
4-氨基-1-(3，5-二氯-苄基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure A20058004440100551
78％产率。MS；((ES+))＝364.3，1HNMR(DMSO-d6)-1.3(t，3H，-CH3)；4.3(q，2H，-CH2-)；5.75(s，2H，-CH2-)6.2(d，1H，Aro.)；6.6(d，1H，Aro.)；6.95(d，1H，Aro.)；7.0(m，2H，Aro.)；7.45(m，1H，Aro.)，7.45(m，1H，Aro.)；7.55(s，1H，Aro.).
4-氨基-1-(3-氯苄基)-7-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure A20058004440100552
60％产率。MS：343((ES+))，1H NMR(DMSO)，1.30(t，3H)，2.30(s，3H)，4.30-4.40(q，2H)，6.00(s，2H)，6.70(d，1H)，6.90(d，1H)，7.05(d，1H)，7.15(s，1H)，7.30-7.40(m，2H)，7.60(d 1H).
4-氨基-1-(3-氯苄基)-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure A20058004440100561
60％产率。MS：347((ES+))，1H NMR(DMSO)，1.30(t，3H)，4.30-4.40(q，2H)，6.10(s，2H)，6.80(dd，1H)，6.95(d，1H)，7.10(dd，1H)，7.15(s，1H)，7.30-7.40(m，2H)，7.50(d 1H).
4-氨基-1-(3-氯苄基)-7-溴-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure A20058004440100562
70％产率。MS：408，410((ES+))，1H NMR(DMSO)，1.30(t，3H)，4.30-4.40(q，2H)，6.10(s，2H)，6.80(d，1H)，6.95(d，1H)，7.10(d，1H)，7.15(s，1H)，7.30-7.40(m，2H)，7.50(d 1H).
4-氨基-1-(3-氯苄基)-7-氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure A20058004440100571
70％产率。MS：363((ES+))，1H NMR(DMSO)，1.30(t，3H)，4.30-4.40(q，2H)，6.10(s，2H)，6.80(d，1H)，6.95(d，1H)，7.10(d，1H)，7.15(s，1H)，7.30-7.40(m，2H)，7.50(d 1H).Yield：70％
1-(3-氯苄基)-4-硝基-1H-吲哚-2-甲酸
Figure A20058004440100572
把1-(3-氯苄基)-4-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(0.806mmol)溶解在乙醇中，并滴加2M氢氧化钠水溶液(4.0ml)。将反应搅拌16小时，然后用TLC(20％乙酸乙酯在己烷中的溶液)监测反应进程。然后将反应在真空中浓缩至干，并把残余物溶解在水中。通过滴加乙酸将溶液酸化至PH 3，产生固体沉淀，将其过滤出来。用水洗涤并真空干燥，获得了所需的最终产物，95％产率。MS；(ES-)＝329.0.1HNMR(DMSO，ppm)：6.05(s，2H，NCH2)；6.85-6.95(m，1H)；7.2(s，1H)；7.25-7.35(m，2H)；7.5-7.6(t，1H)；7.8(s，1H)；8.15-8.25(m，2H)；13.85(bs，1H).
1-(3-氯苄基)-4-硝基-1H-吲哚-2-甲酰胺
把1-(3-氯苄基)-4-硝基-1H-吲哚-2-甲酸(1.5mmol)溶解在乙酸乙酯(30ml)中，并滴加亚硫酰氯(15mmol)。将反应在65℃加热3小时，然后用TLC(20％乙酸乙酯在己烷中的溶液)监测反应进程。将反应在真空中浓缩至干，并把获得的粗制酰基氯用于下一步骤。
把上面获得的粗制酰基氯冷却至0℃，并滴加氨溶液。将反应搅拌0.5小时；滤出所得黄色固体沉淀。真空中干燥，获得了所需的最终产物，95％产率。
MS；(ES+)＝331.97/(ES-)＝329.03，1HNMR(DMSO，ppm)：6.0(s，2H，NH2)；7.09(d，1H，CH，arom)；7.1(s，1H，CH，arom)；7.25-7.39(m，2H，arom)；7.50(t，1H，arom)；7.7(s，1H，arom)；7.90(s，1H，arom)；8.10(d，1H，arom)8.15(d，1H，arom)；8.45(s，1H，arom).
1-(3-氯苄基)-4-硝基-1H-吲哚-2-甲腈
Figure A20058004440100582
把1-(3-氯苄基)-4-硝基-1H-吲哚-2-甲酰胺(1.2mmol)溶解在三氯氧化磷(3.0ml)中。将反应加热至回流15小时，然后用TLC(20％乙酸乙酯在己烷中的溶液)监测反应进程。把该反应混合物倒在碎冰上，并滴加氨溶液以保持碱性PH。然后把该反应混合物在水和乙酸乙酯(3x20ml)之间分配。将合并的有机萃取液用无水NaSO4干燥并真空浓缩，并将残余物通过快速色谱法纯化，用己烷-20％乙酸乙酯作为洗脱剂，获得了所需的最终产物，95％产率。
4-氨基-1-(3-氯苄基)-1H-吲哚-2-甲腈
Figure A20058004440100591
使用1-(3-氯苄基)-4-硝基-1H-吲哚-2-甲腈，重复实施例3中描述的方法。92％产率。
1-(3-氯苄基)-4-[(4-异丙基苄基)氨基]-1H-吲哚-2-甲腈
Figure A20058004440100592
使用4-氨基-1-(3-氯苄基)-1H-吲哚-2-甲腈(0.50mmol)，并重复实施例4中描述的方法。68.18％产率。
MS；(ES+)＝414/(ES-)＝412.HNMR(DMSO-d6)；1.20-1.30(d，6H，2CH3)；2.85-2.95(m，1H，CH)；4.45(s，2H，-NH-CH2)；5.40(s，2H，NH-CH2)；6.80(bs，1H，NH)；7.0-7.15(m，2H，Arom)；7.20-7.40(m，10H，Arom).

Claims (13)

1.式(I)化合物或其可药用盐或其在体内可水解的酯在制备用于治疗结核分枝杆菌(M.tb)的药物中的应用
Figure A2005800444010002C1
其中X是键或CH2；
R1是氢或C1-10烷基或C5-10芳基或任选取代的C5-10芳基或C5-10杂芳基环；
R2是羧基、氰基、-C(O)CH2OH、-CONHR8、-C(O)NHSO2R9、四唑-5-基、-(CH2)1-3-NR18R19、SO3H或式(VI)基团
Figure A2005800444010002C2
其中R8选自氢、C1-10烷基或任选取代的C5-10芳基或任选取代的C4-20杂环基，R8是基团-(CHR13)r-COOH，其中r是1-3的整数，并且每一个R13基团独立地选自氢或C1-10烷基；R9是任选取代的C1-10烷基或任选取代的C5-10芳基或任选取代的C4-20杂环基；R10、R11和R12独立地选自氢、卤素或C1-0烷基，或者任选取代的C5-10芳基和任选取代的C4-20杂环基；R18和R19独立地是C1-3烷基，或者R18和R19与相邻的氮原子合起来代表吗啉或哌嗪环；
R3是氢、卤素或任选取代的C1-10烷基或任选取代的C2-10链烯基或任选取代的C2-10炔基或任选取代的C5-10芳基或任选取代的C4-20杂环基或任选取代的C1-10烷氧基或任选取代的具有最多15个碳原子的芳烷基或任选取代的具有最多15个碳原子的芳烷基氧基或任选取代的具有最多7个碳原子的环烷基；
R4是基团NO2、NHR14、NHCHR14R15、NHCOR15、NHSO2R15、NHC(X1)NHR16或NHCONHSO2R，者其中X1是O或S，R14是氢或C1-10烷基或任选取代的C5-10芳基或任选取代的C4-20杂环基；R15是任选取代的C1-10烷基、任选取代的C5-10芳基或任选取代的C4-20杂环基，并且R16是氢、任选取代的C1-10烷基或任选取代的C4-20杂芳基，R17是任选取代的C1-10烷基或任选取代的C4-20杂芳基；
R5、R6和R7独立地选自氢、卤素、官能团、任选取代的烃基或任选取代的杂环基。
2.权利要求1的应用，其中在式I化合物中，X是CH2。
3.权利要求1的应用，其中在式I化合物中，R1是氢或C1-10烷基或任选取代的C5-10芳基环。
4.权利要求1的应用，其中在式I化合物中，R2是羧基或式(VI)的基团。
5.权利要求1的应用，其中在式I化合物中，R3是氢、卤素、三氟甲基、C1-4烷基或任选取代的苯基或任选取代的苄基。
6.权利要求1的应用，其中在式I化合物中，R14是氢或C1-10烷基；且R15、R16和R17独立地选自氢、任选取代的C1-10烷基和任选取代的C5-10芳基。
7.权利要求1的应用，其中在式I化合物中，R5，R6 and R7独立地选自氢、卤素，C1-6烷基或C1-6烷氧基。
8.如在权利要求1-7任一项中所定义的式(I)化合物或其可药用盐或其在体内可水解的酯，条件是：R4是选自NO2、NHR14、NHCHR14R15、NHC(X1)NHR16和NHCONHSO2R17的基团，其中X1、R14、R15、R16和R17如上面权利要求1中所定义。
9.用于治疗人体或动物体的方法中的如权利要求8中所定义的式(I)化合物或其可药用盐或其在体内可水解的酯。
10.药物组合物，所述组合物包含如权利要求8中所要求的式(I)化合物或其可药用盐或其在体内可水解的酯与可药用稀释剂或载体。
11.治疗结核分枝杆菌的方法，所述方法包括给人或动物施用如权利要求1中所要求的式(I)化合物或其可药用盐或其在体内可水解的酯。
12.制备如权利要求1中所要求的式(I)化合物或其可药用盐或其在体内可水解的酯的方法，所述方法包括：
(a)对于制备其中R4是NHCOR15或NHSO2R15的式(I)化合物，将式(VII)化合物
Figure A2005800444010004C1
其中X、R1、R3、R5、R6和R7如权利要求1中所定义，R2’是如权利要求1中所定义的基团R2或其保护了的形式，
与式(VIII)化合物反应
Z-R22
(VIII)
其中Z是离去基团，并且R22是基团COR15或SO2R15’，其中R15’是如权利要求1中所定义的基团R15或其前体；
并且其后如果需要或必要：
(i)将前体基团R15’转化为基团R15和/或将基团R15转化为不同的这样的基团；
(ii)将基团R2’脱保护为基团R2；或
(b)对于制备其中R4是基团NHC(X1)NHR16的式(I)化合物，将式(VII)化合物与式(VII A)化合物反应：
R16NC(X1)
(VIIA)
其中X1和R16如权利要求1中所定义；或
(c)对于制备其中R4是基团NHCONHSO2R17的式(I)化合物，将式(VII)化合物与式(VII B)化合物反应：
R17SO2NCO
(VII B)
其中R17如权利要求1中所定义；或
(d)对于制备其中R2是基团CONHSO2R9的式(I)化合物，将式(VIIC)化合物与式(VII D)化合物反应：
Figure A2005800444010005C1
R9SO2NH2
(VII D)
其中R1、R3、R4、R5、R6、R7和R9如上所定义；或
(e)对于制备其中R4是基团NHCHR14R15的式(I)化合物，将式(VII)化合物与式(VIII)的羰基化合物进行还原胺化反应，
OCR14R15
(VIII)
其中R14和R15如权利要求1中所定义。
13.用于制备如权利要求2-8任一项中所定义的式(I)化合物的权利要求12的方法。
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