CN1984912A - 有丝分裂驱动蛋白抑制剂 - Google Patents

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CN1984912A CNA2005800174322A CN200580017432A CN1984912A CN 1984912 A CN1984912 A CN 1984912A CN A2005800174322 A CNA2005800174322 A CN A2005800174322A CN 200580017432 A CN200580017432 A CN 200580017432A CN 1984912 A CN1984912 A CN 1984912A
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R·康斯坦丁
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Abstract

本发明涉及用于治疗细胞增殖性疾病、治疗至少部分由KSP介导的疾病和抑制KSP的化合物。本发明也涉及包含所述化合物的药物组合物、通过给予所述组合物治疗癌症的方法和所述化合物的制备方法。本发明化合物具有右式。

Description

有丝分裂驱动蛋白抑制剂
                       相关申请的交叉参考
本申请根据35 U.S.C.§119(e)要求2004年4月6日提交的美国申请序列号60/560,235的优先权，将其全文纳入本文作为参考。
                            发明领域
本发明涉及可用于治疗至少部分由KSP介导的疾病的化合物，和其药学上可接受的盐、酯或前药，这些化合物与药学上可接受的载体的组合物。
                            发明背景
驱动蛋白是利用三磷酸腺苷来结合微管并产生机械力的驱动蛋白。驱动蛋白以具有约350个氨基酸残基的驱动结构域(motor domain)为特征。已经解析了一些驱动蛋白驱动结构域的晶体结构。
目前已经鉴定了约100种驱动蛋白相关蛋白(KRP)。驱动蛋白参与多种细胞生物过程，其中包括运输细胞器和小泡和维持内质网。一些KRP与有丝分裂纺锤体的微管或直接与染色体相互作用，并似乎在细胞周期的有丝分裂阶段发挥关键作用。这些有丝分裂KRP在癌症治疗的进展中倍受关注。
驱动蛋白纺锤体蛋白(KSP)(也称为Eg5、HsEg5、KNSL1或KIFII)是几种定位于有丝分裂纺锤体并已知是两极有丝分裂纺锤体形成和/或发挥作用所需的驱动蛋白样发动蛋白(motor protein)中的一种。
在1995年，用抗KSPC末端的抗体耗尽(depletion)KSP显示能阻止有单星状微管排列的有丝分裂中的Hela细胞(Blangy等，Cell 83：1159-1169，1995)。被认为是KSP同系物的bimC和cut7基因的突变造成构巢曲霉(Aspergillus nidulans)(Enos，A.P.和N.R.Morris，Cell 60：1019-1027，1990)和粟酒裂殖酵母(Schizosaccharomycespombe)(Hagan，I.和M.Yanagida，Nature 347：563-566，1990)中心体分离失败。用能在蛋白质水平降低KSP表达的ATRA(全反式视黄酸)处理细胞或用反义寡核苷酸耗尽KSP显示DAN-G胰腺癌细胞生长得到显著抑制，这说明KSP可能参与全反式视黄酸的抗增殖作用(Kaiser，A.等，J.Biol.Chem.274，18925-18931，1999)。有趣的是，非洲爪蟾(Xenopus laevis)Aurora相关蛋白激酶pEg2显示与X1Eg5关联并磷酸化X1Eg5(Giet，R.等，J.Biol.Chem.274：15005-15013，1999)。在癌症药物开发中尤其感兴趣的是Aurora相关激酶的潜在底物。例如，在结肠癌患者中Aurora 1和2激酶在蛋白质和RNA水平过表达且其基因被扩增。
第一种细胞可渗透的KSP小分子抑制剂“单星素”显示可阻止具有单极纺锤体的细胞，但不会像常规化疗剂如紫杉烷和长春花生物碱那样影响微管聚合(Mayer，T.U.等，Science 286：971-974，1999)。在基于表型的筛选中单星素被鉴定为抑制剂，这说明这种化合物可作为抗癌药发展的先导物。这种抑制作用被认为不会竞争三磷酸腺苷且能迅速逆转(DeBonis，S.等，Biochemistry 42：338-349，2003；Kapoor，T.M.等，J.Cell Biol.150：975-988，2000)。
就改进化学疗法的重要性而言，需要有在体内有效抑制KSP和KSP相关蛋白的KSP抑制剂。
                            发明概述
本发明涉及用于治疗至少部分由KSP介导的疾病和抑制KSP的化合物。本发明提供了KSP的小分子抑制剂、含有这种抑制剂的药物组合物、用这种药物组合物治疗患者的方法以及制备这种药物组合物和抑制剂的方法。这些抑制剂可用于预防和/或治疗至少部分由KSP介导的疾病，如细胞增殖性疾病或癌症。
本发明化合物可以用式I描述，或其药物上可接受的盐、立体异构体或前药：
Figure A20058001743200091
式中：
R1选自烷基、烯基、炔基、芳基、杂环基、卤素、氰基、硝基、羧基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂环氧基(heterocyclyloxy)、氨基羰基、氨基羰氧基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、杂环基羰氧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、杂环氧基羰基、氨基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、杂环基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、杂环氧基羰基氨基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、杂环基磺酰基氨基、氨基磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基或杂环基磺酰基；
R2选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂环基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、杂环氧基羰基或氨基羰基；
R3选自烷基、烯基、炔基、芳基或杂环基，或
R2和R3，可与它们所连接的碳原子一起形成具有3-8个环原子的碳环或杂环，所述杂环中1-3个环原子选自N、O或S；
R4选自氢、烷基、芳基或杂环基；
R5选自氢、烷基、芳基、杂环基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、杂环氧基羰基、氨基羰基、烷基羰基、芳基羰基、杂环基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基或杂环基磺酰基；
R6选自氢、烷基、芳基、杂环基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂环氧基、氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基和杂环基磺酰基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、杂环基羰氧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、杂环氧基羰基、烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、杂环氧基羰基氨基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、杂环基羰基氨基、氨基羰氧基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、杂环基磺酰基氨基或氨基磺酰基；和
R7选自氢、烷基、芳基或杂环基，或
R6和R7可与它们所连接的原子一起形成具有5-8个环原子的杂环，该杂环中1-3个环原子选自N、O或S。
在一个实施方式中，本发明化合物是式II化合物，或其药物上可接受的盐、立体异构体或前药：
式中R1、R2、R3、R4和R5的定义如上；
m是0、1、2或3；
q是1、2或3；和
R8选自烷基、芳基或杂环基。
式II也包括式II的互变异构体，如式II-a所示：
在另一实施方式中，本发明化合物是式III化合物，或其药物上可接受的盐、立体异构体或前药：
式中：
R1、R2、R3、R4和R5的定义如本文所述；
m是0、1、2或3；和
R8选自烷基、芳基或杂环基。
在又一实施方式中，本发明化合物是式IV化合物：
式中A和B独立地选自芳基、杂芳基、杂环基、环烷基，所有这些基团都可被1-4个取代基取代，所述取代基选自烷基、烷氧基、卤素、羟基或硝基；
n是1、2或3；
m是0、1、2或3；
p是1、2、3或4；
R8是烷基、芳基或杂环基；
R9是C2-C3烷基；
R10和R11独立地选自氢或C1-C4烷基。
                          优选实施方式
在一个实施方式中，R1是烷基。在另一实施方式中，R1是被芳基或杂环基取代的烷基。在又一实施方式中，R1是苄基。
在一个实施方式中，R2是H。
在一个实施方式中，R3是烷基、烯基、炔基、芳基或杂环基。在另一实施方式中、R3是乙基、异丙基、环丙基、苯基、噻吩基或吡啶基。在又一实施方式中，R3是乙基或异丙基。
在一个实施方式中，R4是烷基。在另一实施方式中，R4是2-氨基乙基、3-氨基丙基、4-氨基丁基、3-(甲基氨基)丙基或3-(乙基氨基)丙基。在又一实施方式中，R4是3-氨基丙基、3-(甲基氨基)丙基或3-(乙基氨基)丙基。
在一个实施方式中，R5是芳基羰基或杂环基羰基。在另一实施方式中，R5是苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、4-溴苯甲酰基、4-甲基苯甲酰基、3-氟-4-甲基苯甲酰基或4-三氟甲基苯甲酰基。在又一实施方式中，R5是4-溴苯甲酰基、3-氟-4-甲基苯甲酰基或4-甲基苯甲酰基。
在一个实施方式中，R6和R7可与它们所连接的原子一起形成杂环。在另一实施方式中，R6和R7与它们所连接的原子一起形成4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-2-基。
在一个实施方式中，m是0。
在一个实施方式中，当m是1、2或3时，R8是烷基。在另一实施方式中，R8是甲基。
在一个实施方式中，m是1。在另一实施方式中，q是2。在又一实施方式中，p是3。在又一实施方式中，n是1。
在一个实施方式中，R9是乙基、异丙基、环丙基或丙基。在又一实施方式中，R9是乙基或异丙基。
在一个实施方式中，A是芳基。在另一实施方式中，A是苯基。
在一个实施方式中，B是芳基。在另一实施方式中，B是被烷基和/或卤索取代的芳基。在又一实施方式中，B是被甲基、氟和/或溴取代的苯基。
在一个实施方式中，R10和R11都是氢。在另一实施方式中，R10或R11中一个是氢，另一个是烷基。在又一实施方式中，R10或R11中一个是氢，另一个是乙基或甲基。
下表1中所列的化合物是本发明范围内的化合物的例子。
                             表1
Figure A20058001743200131
  编号 R1 R3    R4   R5   m   R8
  1 -CH2Ph -CH2CH3    -(CH2)3NH2   -C(O)-4-Br-Ph   0   H
  2 -CH2Ph -CH(CH3)(CH3)    -(CH2)3NH2   -C(O)-4-CH3-Ph   0   H
  3 -CH2Ph -CH2CH3    -(CH2)3NH2   -C(O)-4-CH3-Ph   1   -CH3
  4 -CH2Ph -CH(CH3)(CH3)    -(CH2)3NH2   -C(O)-3-F-4-CH3-Ph   0   H
  5 -CH2Ph -CH(CH3)(CH3)    -(CH2)3NHCH2CH3   -C(O)-4-CH3-Ph   0   H
  6 -CH2Ph -CH(CH3)(CH3)    -(CH2)3NHCH2CH3   -C(O)-3-F-4-CH3-Ph   0   H
  7 -CH2Ph -CH(CH3)(CH3)    -(CH2)3NHCH3   -C(O)-4-CH3-Ph   0   H
本发明化合物的具体例子包括：
N-(3-氨基丙基)-N-[1-(3-苄基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-2-基)丙基]-4-溴苯甲酰胺；
N-(3-氨基丙基)-N-[1-(3-苄基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-2-基)-2-甲基丙基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-(3-氨基丙基)-N-[1-(3-苄基-8-甲基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-2-基)丙基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-(3-氨基丙基)-N-[1-(3-苄基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-2-基)-2-甲基丙基]-3-氟-4-甲基苯甲酰胺；
N-(3-乙基氨基丙基)-N-[1-(3-苄基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-2-基)-2-甲基丙基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-(3-乙基氨基丙基)-N-[1-(3-苄基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-2-基)-2-甲基丙基]-3-氟-4-甲基苯甲酰胺；和
N-(3-甲基氨基丙基)-N-[1-(3-苄基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-2-基)-2-甲基丙基]-4-甲基苯甲酰胺。
由于本发明化合物中存在一个或多个不对称或手性中心，该化合物可具有立体异构现象。本发明考虑了它们的各种立体异构体及其混合物。某些本发明化合物包含不对称取代的碳原子。这种不对称取代的碳原子可导致本发明化合物包含在具体不对称取代碳原子上的立体异构体的混合物或一种立体异构体。结果是，本发明包括本发明化合物的外消旋混合物、非对映异构体混合物、一种对映异构体、以及一种非对映异构体。本文所用术语″S″和″R″构型如IUPAC 1974“部分E的推荐条件，基础立体化学”(RECOMMENDATIONS FOR SECTION E，FUNDAMENTALSTEREOCHEMISTRY)，Pure Appl.Chem.45：13 30，1976所定义。可用本领域熟知方法从市售的手性原材料通过手性合成获得所需对映异构体；或者可用已知技术分离所需对映异构体，从而从对映异构体混合物中获得所需对映异构体。
本发明化合物也可具有几何异构现象。几何异构体包括具有烯基或亚烯基部分的本发明化合物的顺式和反式形式。本发明包括单独的几何异构体和立体异构体及其混合物。
                            发明详述
                            A.定义
提供以下定义是为了更好地理解本发明，本申请通篇使用这些定义。
应理解，这里使用的术语仅是为了描述特定实施方案而不是要限制本发明的范围。必须理解，除非文中有明确说明，单数形式“一个”、“一种”和“这种”在说明书和权利要求书中包括其复数形式。在该说明书和其后的权利要求书中所提及的很多术语的定义如下：
通常，提到具体元素如氢或H，旨在包括该元素的所有同位素。例如，如果R基团定义为包括氢或H，它也包括氘和氚。
术语“烷基”指“未取代的烷基”和“取代的烷基”。
术语“未取代的烷基”指单价脂族烃基，包括具有1-20个碳原子的直链或支链饱和基团。“未取代的烷基”指不含杂原子的烷基。因此该术语包括直链烷基如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基，壬基、癸基、十一烷基、十二烷基等。该术语也包括直链烷基的支链异构体，包括但不限于以下示范性例子：-CH(CH3)2、-CH(CH3)(CH2CH3)、-CH(CH2CH3)2、-C(CH3)3、-C(CH2CH3)3、-CH2CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)(CH2CH3)、-CH2CH(CH2CH3)2、-CH2C(CH3)3、-CH2C(CH2CH3)3、-CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3)、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH2CH2CH(CH3)(CH2CH3)、-CH2CH2CH(CH2CH3)2、-CH2CH2C(CH3)3、-CH2CH2C(CH2CH3)、-CH(CH3)CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH(CH3)CH(CH3)2、-CH(CH2CH3)CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3)等。
该术语也包括环状烷基，本文中也称为“环烷基”。这种基团可包括一个或多个环，可包括(仅以举例方式)环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基，以及用上述直链或支链烷基取代的环。
因此，术语“烷基”包括伯烷基、仲烷基和叔烷基。优选烷基包括具有1-12个碳原子的直链和支链烷基以及具有3-12个碳原子的环烷基。其它优选烷基包括具有1-6个碳原子的直链和支链烷基和具有3-8个碳原子的环烷基。“C1-C6烷基”指含有1-6个碳原子的直链、支链或环状烃基。
术语“取代的烷基”指一个或多个与碳或氢形成的键被与非氢和非碳原子形成的键取代的上述烷基，非氢和非碳原子例如但不限于：卤原子如F、Cl、Br和I；诸如羟基、烷氧基、芳氧基和酯基等基团中的氧原子；诸如巯基(thio group)、烷基和芳基硫醚基团、砜基(-SO2)、磺酰基(-SO2-)和亚砜基(-S(＝O)-)基团中的硫原子；诸如胺、酰胺、烷基胺、二烷基胺、芳基胺、烷基芳基胺、二芳基胺、N-氧化物(N→O)、二酰亚胺(-C(＝O)-NH-C(＝O)-)和烯胺(-C＝C-NH2)基团中的氮原子；诸如三烷基甲硅烷基(-Si(烷基)3，各烷基可以相同或不同)、二烷基芳基甲硅烷基(-Si(烷基)2(芳基)，各烷基可以相同或不同)、烷基二芳基甲硅烷基(-Si(烷基)(芳基)2，各芳基可以相同或不同)和三芳基甲硅烷基(-Si(芳基)3，各芳基可以相同或不同)基团中的硅原子；和各种其它基团中的其它杂原子。
取代的烷基也包括一个或多个与碳原子或氢原子形成的键被与杂原子形成的更高级别的键(如双键或三键)取代的基团，杂原子诸如氧代、羰基、羧基和酯基基团中的氧；诸如亚胺(-C＝N-R)、肟(-C＝N-OH)、腙(-C＝NNH2)和腈(-C≡N)基团中的氮。取代的烷基还包括与碳原子或氢原子形成的一个或多个键被与芳基、杂芳基、杂环基或环烷基形成的键取代的烷基。优选的取代的烷基包括与碳原子或氢原子形成的一个或多个键被与氟、氯或溴形成的一个或多个键取代的烷基等。另一优选的取代的烷基是三氟甲基和含有三氟甲基的其它烷基。其它优选的取代的烷基包括与碳原子或氢原子形成的一个或多个键被与氧原子形成的键取代的烷基，以致于该取代的烷基含有羟基、烷氧基或芳氧基。其它优选的取代的烷基包括具有胺、或者取代的或未取代的烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、(烷基)(芳基)氨基、二芳基氨基、杂环基氨基、二杂环基氨基、(烷基)(杂环基)氨基或(芳基)(杂环基)氨基的烷基。其它优选的取代的烷基包括与碳原子或氢原子形成的一个或多个键被与芳基、杂芳基、杂环基或环烷基形成的键取代的烷基。取代的烷基的例子是：-(CH2)3NH2、-(CH2)3NH(CH3)、-(CH2)3NH(CH3)2、-CH2C(＝CH2)CH2NH2、-CH2C(＝O)CH2NH2、-CH2S(＝O)2CH3、-CH2OCH2NH2和-CO2H。取代烷基的取代基的例子包括但不限于：-CH2OH、-OH、-OCH3、-OC2H5、-OCF3、-OC(＝O)CH3、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)N(CH3)2、-CN、-NO2、-C(＝O)CH3、-CO2H、-CO2CH3、-CONH2、-NH2、-N(CH3)2、-NHSO2CH3、-NHCOCH3、-NHC(＝O)OCH3、-NHSO2CH3、-SO2CH3、-SO2NH2和卤素。
″环烷基″指环原子都是碳的单环烷基或多环烷基。环烷基取代基一般具有3-8个环原子。当与环烷基取代基连用时，本文所用术语″多环″指稠合和非稠合的烷基环状结构。
术语“烯基”指“未取代的烯基”和“取代的烯基”。
术语“未取代的烯基”指直链和支链和环状基团(但不是芳香基)，如上述未取代的烷基中所述，除了在两个碳原子之间至少存在一个双键。例子包括但不限于：乙烯基、-CH＝C(H)(CH3)、-CH＝C(CH3)2、-C(CH3)＝C(H)2、-C(CH3)＝C(H)(CH3)、-C(CH2CH3)＝CH2、环己烯基、环戊烯基、环己二烯基、丁间二烯基、戊二烯基和己二烯基等。“C2-C6烯基”指具有2-6个原子的烯基。
术语“取代的烯基”相对于烯基的含义与取代的烷基相对于未取代的烷基的含义相同。取代的烯基包括非碳或非氢原子连接于与另一碳原子双键连接的碳的烯基和非碳或非氢原子之一连接于未与另一碳原子形成双键的碳的烯基。
术语“炔基”指“未取代的炔基”和“取代的炔基”。
术语“未取代的炔基”指直链和支链基团，如上述未取代的烷基所述，除了在两个碳原子之间至少存在一个三键。例子包括但不限于：-C≡C(H)、-C≡C(CH3)、-C≡C(CH2CH3)、-C(H2)C≡C(H)、-C(H)2C≡C(CH3)和-C(H)2C≡C(CH2CH3)等。“C2-C6炔基”指具有2-6个碳原子的炔基。
术语“取代的炔基”相对于炔基的含义与取代的烷基相对于未取代的烷基的含义相同。取代的炔基包括非碳或非氢原子连接于与另一碳原子三键连接的碳的炔基和非碳或非氢原子连接于未与另一碳原子形成三键的碳的炔基。
术语“芳基”指“未取代的芳基”和“取代的芳基”。
术语“未取代的芳基”指具有6-14个碳原子的单环和多环芳基。“未取代的芳基”指不含杂原子的芳基。因此，该术语包括但不限于(例如)：苯基、联苯基、蒽基、萘基。优选的未取代的芳基是苯基。未取代的芳基可连接于母体化合物环结构以外的一个或多个碳原子、氧原子、氮原子和/或硫原子。
术语“取代的芳基”相对于未取代的芳基的含义与取代的烷基相对于未取代的烷基的含义相同。然而，取代的芳基也包括一个芳环碳原子连接于一个上述非碳或非氢原子的芳基，也包括芳基的一个或多个芳环碳原子连接于本文所述的取代的和/或未取代的烷基、烯基或炔基的芳基。这包括其中芳基的两个碳原子连接于烷基、烯基或炔基的两个碳原子，以限定稠合的环系统(如二氢萘基或四氢萘基)的键连接方式。因此，术语“取代的芳基”包括但不限于：甲苯基和羟苯基等
优选的取代基包括直链和支链烷基、-CH3、-C2H5、-CH2OH、-OH、-OCH3、-OC2H5、-OCF3、-OC(＝O)CH3、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)N(CH3)2、-CN、-NO2、-C(＝O)CH3、-CO2H、-CO2CH3、-CONH2、-NH2、-N(CH3)2、-NHSO2CH3、-NHCOCH3、-NHC(＝O)OCH3、-NHSO2CH3、-SO2CH3、-SO2NH2和卤素。
″芳烷基″或″芳基烷基″指被芳基取代的烷基。用于本发明化合物的芳烷基一般具有掺入芳烷基的烷基部分的1-6个碳原子。用于本发明化合物的合适芳烷基包括例如：苄基、吡啶甲基等。
术语“碳环”指“未取代的碳环”和“取代的碳环”基团。
术语“未取代的碳环”指芳环和非芳环化合物，包括单环、双环和多环化合物，如环烷基或芳基。
术语“杂环基”指“未取代的杂环基”和“取代的杂环基”。
术语“未取代的杂环基”指芳环和非芳环化合物，包括含有3个或多个环原子，其中一个或多个环原子是杂原子如(但不限于)N、O和S的单环、双环和多环化合物，例如但不限于奎宁环基。虽然术语“未取代的杂环基”包括稠合杂环如苯并咪唑基，但它不包括具有其它基团(如连接于一个环原子的烷基或卤素)的杂环基，诸如2-甲基苯并咪唑基等化合物是取代的杂环基。
杂环基的例子包括但不限于：含有1-4个氮原子的不饱和的3-8元环，例如但不限于：吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、二氢吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三唑基(如4H-1，2，4-三唑基、1H-1，2，3-三唑基、2H-1，2，3-三唑基等)、四唑基(如1H-四唑基、2H-四唑基等)；含有1-4个氮原子的饱和的3-8元环，例如但不限于：吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基；含有1-4个氮原子的稠合的不饱和杂环基，例如但不限于：吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、中氮茚基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基、苯并三唑基；含有1-2个氧原子和1-3个氮原子的不饱和的3-8元环，例如但不限于：唑基、异唑基、二唑基(如1，2，4-二唑基、1，3，4-二唑基、1，2，5-二唑基等)；含有1-2个氧原子和1-3个氮原子的饱和的3-8元环，例如但不限于：吗啉基；含有1-2个氧原子和1-3个氮原子的不饱和的稠合杂环基，例如苯并唑基、苯并二唑基、苯并嗪基(如2H-1，4-苯并嗪基等)；含有1-3个硫原子和1-3个氮原子的不饱和的3-8元环，例如但不限于：噻唑基、异噻唑基、噻二唑基(如1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基等)；含有1-2个硫原子和1-3个氮原子的饱和的3-8元环，例如但不限于：噻唑烷基(thiazolodinyl)；含有1-2个硫原子的饱和和不饱和的3-8元环，例如但不限于：噻吩基，二氢二硫杂环己二烯基(dihydrodithiinyl)，二氢二亚硫酰基(dihydrodithionyl)，四氢噻吩，四氢噻喃；含有1-2个硫原子和1-3个氮原子的不饱和的稠合的杂环，例如但不限于：苯并噻唑基，苯并噻二唑基，苯并噻嗪基(如2H-1，4-苯并噻嗪基等)，二氢苯并噻嗪基(如2H-3，4-二氢苯并噻嗪基等)，含有氧原子的不饱和的3-8元环，例如但不限于：呋喃基；含有1-2个氧原子的不饱和的稠合的杂环，如苯并间二氧杂环戊烯基(benzodioxolyl)(如1，3-苯并间二氧杂环戊烯基等)；含有氧原子和1-2个硫原子的不饱和的3-8元环，例如但不限于：二氢氧硫杂环己二烯基(dihydrooxathiinyl)；含有1-2个氧原子和1-2个硫原子的饱和的3-8元环，如1，4-氧硫杂环己烷；含有1-2个硫原子的不饱和的稠合环，如苯并噻吩基、苯并二硫杂环己二烯基(benzodithiinyl)；以及含有氧原子和1-2个氧原子的不饱和的稠合的杂环，如苯并氧硫杂环己二烯基(benzoxathiinyl)。
杂环基也包括环中一个或多个S原子与一个或多个氧原子形成双键的上述基团(亚砜和砜)。例如，杂环基包括四氢噻吩、四氢噻吩氧化物和四氢噻吩1，1-二氧化物。杂环基优选含有5或6个环原子。杂环基更优选包括吗啉、哌嗪、哌啶、吡咯烷、咪唑、吡唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、四唑、硫代吗啉、硫代吗啉(硫代吗啉的S原子与一个或多个O原子连接)、吡咯、高哌嗪、唑烷-2-酮、吡咯烷-2-酮、唑、奎宁环、噻唑、异唑、呋喃和四氢呋喃。
术语“取代的杂环基”指上述未取代的杂环基中一个环原子与非氢原子连接，如上面关于取代的烷基和取代的芳基中所述。例子包括但不限于：2-甲基苯并咪唑基、5-甲基苯并咪唑基、5-氯苯并噻唑基、1-甲基哌嗪基和2-氯吡啶基等。
术语“杂芳基”指“未取代的杂芳基”和“取代的杂芳基”。
本文所用术语“未取代的杂芳基”指具有5-10个环原子的单环或双环芳基，在各环中该环或双环中的一个原子选自S、O或N；0、1或2个环原子是独立地选自S、O或N的额外杂原子；其余环原子是碳，通过任何的环原子与该分子的其余部分相连的基团，例如，吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、唑基、异唑基、噻二唑基、二唑基、硫代苯基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基和萘啶基(naphthyridinyl)等。
术语“取代的杂芳基”指一个或多个环原子连接于非氢原子的上述未取代的杂芳基，如上面关于取代的烷基和取代的芳基中所述。优选的取代基包括直链和支链烷基-CH3、-C2H5、-CH2OH、-OH、-OCH3、-OC2H5、-OCF3、-OC(＝O)CH3、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)N(CH3)2、-CN、-NO2、-C(＝O)CH3、-CO2H、-CO2CH3、-CONH2、-NH2，-N(CH3)2、-NHSO2CH3、-NHCOCH3、-NHC(＝O)OCH3、-NHSO2CH3、-SO2CH3、-SO2NH2和卤素。
术语“联芳基”指未互相稠合的两个芳基连接在一起的基团或取代基。示范性联芳基化合物包括例如：苯基苯、二苯基二氮烯、4-甲硫基-1-苯基苯、苯氧基苯、(2-苯基乙炔基)苯、二苯甲酮、(4-苯基丁-1，3-二炔基)苯、苯基苄基胺、(苯基甲氧基)苯等。优选的任选取代的联芳基包括：2-(苯基氨基)-N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]乙酰胺、1，4-二苯基苯、N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]-2-[苄基氨基]乙酰胺、2-氨基-N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]丙酰胺、2-氨基-N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]乙酰胺、2-(环丙基氨基)-N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]乙酰胺、2-(乙基氨基)-N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]乙酰胺、2-[(2-甲基丙基)氨基]-N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]乙酰胺、5-苯基-2H-苯并[d]1，3-二氧杂环戊烯(dioxolene)、2-氯-1-甲氧基-4-苯基苯、2-[(咪唑基甲基)氨基]-N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]乙酰胺、4-苯基-1-苯氧基苯、N-(2-氨基乙基)[4-(2-苯基乙炔基)苯基]羧酰胺、2-{[(4-氟苯基)甲基]氨基}-N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]乙酰胺、2-{[(4-甲基苯基)甲基]氨基}-N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]乙酰胺、4-苯基-1-(三氟甲基)苯、1-丁基-4-苯基苯、2-(环己基氨基)-N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]乙酰胺、2-(乙基甲基氨基)-N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]乙酰胺、2-(丁基氨基)-N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]乙酰胺、N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]-2-(4-吡啶基氨基)乙酰胺、N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]-2-(奎宁环-3-基氨基)乙酰胺、N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]吡咯烷-2-基羧酰胺、2-氨基-3-甲基-N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]丁酰胺、4-(4-苯基丁-1，3-二炔基)苯基胺、2-(二甲基氨基)-N-[4-(4-苯基丁-1，3-二炔基)苯基]乙酰胺、2-(乙基氨基)-N-[4-(4-苯基丁-1，3-二炔基)苯基]乙酰胺、4-乙基-1-苯基苯、1-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]乙-1-酮、N-(1-氨甲酰基-2-羟丙基)[4-(4-苯基丁-1，3-二炔基)苯基]羧酰胺、N-[4-(2-苯基乙炔基)苯基]丙酰胺、4-甲氧基苯基苯基酮、苯基-N-苯甲酰胺、(叔丁氧基)-N-[(4-苯基苯基)甲基]羧酰胺、2-(3-苯基苯氧基)乙烷异羟肟酸、丙酸3-苯基苯基酯、1-(4-乙氧基苯基)-4-甲氧基苯和[4-(2-苯基乙炔基)苯基]吡咯。
术语“杂芳基芳基”指芳基之一是杂芳基的联芳基。示范性杂芳基芳基包括例如：2-苯基吡啶、苯基吡咯、3-(2-苯基乙炔基)吡啶、苯基吡唑、5-(2-苯基乙炔基)-1，3-二氢嘧啶-2，4-二酮、4-苯基-1，2，3-噻二唑、2-(2-苯基乙炔基)吡嗪、2-苯基噻吩、苯基咪唑、3-(2-哌嗪基苯基)呋喃、3-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡咯等。优选的任选取代的杂芳基芳基包括：5-(2-苯基乙炔基)嘧啶-2-基胺、1-甲氧基-4-(2-噻吩基)苯、1-甲氧基-3-(2-噻吩基)苯、5-甲基-2-苯基吡啶、5-甲基-3-苯基异唑、2-[3-(三氟甲基)苯基]呋喃、3-氟-5-(2-呋喃基)-2-甲氧基-1-丙-2-烯基苯、(羟基亚氨基)(5-苯基(2-噻吩基))甲烷、5-[(4-甲基哌嗪基)甲基]-2-苯基噻吩、2-(4-乙基苯基)噻吩、4-甲硫基-1-(2-噻吩基)苯、2-(3-硝基苯基)噻吩、(叔丁氧基)-N-[(5-苯基(3-吡啶基))甲基]羧酰胺、羟基-N-[(5-苯基(3-吡啶基))甲基]酰胺、2-(苯基甲硫基)吡啶和苄基咪唑。
术语“杂芳基杂芳基”指两个芳基都是杂芳基的联芳基。示范性杂芳基杂芳基包括例如：3-吡啶基咪唑、2-咪唑基吡嗪等。优选的任选取代的杂芳基杂芳基包括：2-(4-哌嗪基-3-吡啶基)呋喃、二乙基(3-吡嗪-2-基(4-吡啶基))胺和二甲基{2-[2-(5-甲基吡嗪-2-基)乙炔基](4-吡啶基)}胺。
取代基本身可以被取代。取代基上的取代基可以是羧基、卤素、硝基、氨基、氰基、羟基、烷基、烷氧基、氨基羰基、-SRa、硫代酰氨基、-SO3H、-SO2Ra或环烷基，其中Ra一般是氢、羟基或烷基。
当取代基包括直链基团时，可以在链内(如2-羟基丙基、2-氨基丁基等)或链末端(如2-羟乙基、3-氰基丙基等)发生取代。取代基可以是共价连接的碳或杂原子的直链、支链或环状结构。
″卤素″或″卤原子″指氯、溴、氟和碘基团。术语″卤代烷基″指用一个或多个卤原子取代的烷基。术语″卤代烷氧基″指用一个或多个卤原子取代的烷氧基。
“氰基”指-CN。
“硝基”指-NO2。
″羧基(carboxy)″或“羧基(carboxyl)”指-C(＝O)-OH。
“羟基(Hydroxy)”或“羟基(bydroxyl)”指-OH。
″烷氧基″指-O-烷基。烷氧基的代表性例子包括甲氧基、乙氧基、叔丁氧基、三氟甲氧基等。
″芳氧基″指-O-芳基。芳氧基的代表性例子包括苯氧基、萘氧基等。
″杂环氧基″指-O-杂环基。
″羰基″指二价基团-C(＝O)-。
“酯”指二价基团-C(＝O)O-。
“巯基”指基团-SH。
“烷基硫醚(sulfide)”或“烷硫基”指基团-S-烷基。
“芳基硫醚”或“芳硫基”指基团-S-芳基。
本文中“烷基羰氧基”指基团-OC(＝O)-烷基。
本文中“芳基羰氧基”指基团-OC(＝O)-芳基。
本文中“杂环基羰氧基”指基团-OC(＝O)-杂环基。
术语“氨基”指“未取代的氨基”和“取代的氨基”。
本文中″未取代的氨基″指基团-NH2。
本文中“取代的氨基”或“取代的胺”指基团-NRbRb，其中Rb各自独立地选自H、烷基、芳基、杂芳基或杂环基。本文所用术语“烷基氨基”指基团-NRcRa，其中Rc是烷基，Rd是H或烷基。术语“二烷基氨基”指基团-NRcRc，其中各Rc可以是相同或不同的烷基。本文所用术语″芳基氨基″指基团-NReRf，其中Re是芳基，Rf是氢、烷基、芳基、杂芳基或杂环基。术语“烷基芳基氨基”指基团-NRcRe，其中Rc是烷基，Re是芳基。术语“二芳基氨基”指基团-NReRe，其中各Re可以是相同或不同的芳基。术语“杂环基氨基”指基团-NRbRg，其中Rb的定义如本文所述，Rg是杂环基。术语“二杂环基氨基”指基团-NRgRg，其中各Rg是相同或不同的杂环基。术语“(烷基)(杂环基)氨基”指基团-NRcRg，其中Rc和Rg的定义如本文所述。术语“(芳基)(杂环基)氨基”指基团-NReRg，其中Re和Rg的定义如本文所述。
本文中″氨基羰基″或“酰胺”指基团-C(O)-NH2或-C(O)-NRbRb，其中Rb各自独立地选自H、烷基、芳基、杂芳基或杂环基。本文中术语“烷基氨基羰基”指酰胺-C(O)-NRcRd，其中Rc是烷基，Rd是H或烷基。本文中术语″芳基氨基羰基″指酰胺-C(O)-NReRf，其中Re是芳基，Rf是氢、烷基、芳基、杂芳基或杂环基。代表性氨基羰基包括例如下列基团。这些氨基羰基可被进一步取代，如有机化学和药物化学领域的技术人员结合本文公开内容所知。
Figure A20058001743200221
“氨基羰氧基”指基团-O-C(＝O)-氨基。
“氨氧基羰基”指基团-C(＝O)-O-氨基。
“烷基羰基”指基团-C(O)-烷基。
“芳基羰基”指基团-C(＝O)-芳基。
“杂环基羰基”指基团-C(＝O)-杂环基。
″烷氧基羰基″或“羧基烷基”指基团-C(＝O)-O-烷基。代表性烷氧基羰基包括例如下列基团。这些烷氧基羰基可被进一步取代，如有机化学和药物化学领域的技术人员结合本文公开内容所知。
″芳氧基羰基″指-C(＝O)-O-芳基。
″杂环氧基羰基″指-C(＝O)-O-杂环基。
本文中“烷基羰基氨基″指-N(Rb)C(＝O)-烷基，其中Rb的定义如上所述。代表性烷基羰基氨基包括例如：-NHC(＝O)CH3、-NHC(＝O)CH2CH3、-NHC(＝O)CH2NH(CH3)、-NHC(＝O)CH2N(CH3)2或-NHC(＝O)(CH2)3OH。这些基团可被进一步取代，如有机化学和药物化学领域的技术人员结合本文公开内容所知。
本文中“芳基羰基氨基″指-N(Rb)C(＝O)-芳基，其中Rb的定义如上所述。
本文中“杂环基羰基氨基″指-N(Rb)C(＝O)-杂环基，其中Rb的定义如上所述。
本文中“烷氧基羰基氨基″指-N(Rb)C(＝O)O-烷基，其中Rb的定义如上所述。
本文中“芳氧基羰基氨基″指-N(Rb)C(＝O)O-芳基，其中Rb的定义如上所述。
本文中“杂环氧基羰基氨基″指-N(Rb)C(＝O)O-杂环基，其中Rb的定义如上所述。
本文中″磺酰基″指基团-SO2-。
本文中“烷基磺酰基氨基″指-NRbS(＝O)2-烷基，其中Rb的定义如上所述。
本文中“芳基磺酰基氨基″指-NRbS(＝O)2-芳基，其中Rb的定义如上所述。
本文中“杂环基磺酰基氨基″指-NRbS(＝O)2-杂环基，其中Rb的定义如上所述。
本文中“氨基磺酰基”指-S(＝O)2NRbRb，其中Rb各自独立地选自H、烷基、芳基、杂芳基或杂环基。
本文中“烷基磺酰基”指-S(＝O)2-烷基。用于本发明化合物的烷基磺酰基一般是主链结构中具有1-6个碳原子的烷基磺酰基。因此，用于本发明化合物的烷基磺酰基一般包括例如：甲磺酰基(即其中的烷基是甲基)、乙基磺酰基(即其中的烷基是乙基)、丙基磺酰基(即其中的烷基是丙基)等。
本文中“芳基磺酰基”指-S(＝O)2-芳基。
本文中“杂环基磺酰基”指-S(＝O)2-杂环基。
本文所用术语″磺酰氨基″指-SO2NH2。
就羟基、胺基和巯基而言，术语“保护”是指用精通此领域的技术人员已知的保护基保护这些官能团使其不参与不希望发生的反应的形式，所述保护基列于，例如《有机合成中的保护基团》(Proective Groups in Organic Synthesis)，Greene，T.W.；Wuts，P.G.M.，John Wiley&Sons，纽约，纽约州，(第三版，1999)，可以其中所述的方法加入或除去。被保护的羟基的例子包括但不限于甲硅烷醚，如将羟基和一种试剂反应所得到的那些，所述试剂如，但不限于：叔丁基二甲基-氯硅烷、三甲基氯硅烷、三异丙基氯硅烷、三乙基氯硅烷；取代的甲基和乙基醚，例如但不限于：甲氧基甲基醚、甲硫基甲基醚、苄氧基甲基醚、叔丁氧基甲基醚、2-甲氧基乙氧基甲基醚、四氢吡喃基醚、1-乙氧基乙基醚、烯丙基醚、苄基醚；酯，例如但不限于：苯甲酰甲酸酯、甲酸酯、乙酸酯、三氯乙酸酯和三氟乙酸酯。被保护的胺基的例子包括但不限于：酰胺如甲酰胺、乙酰胺、三氟乙酰胺和苯甲酰胺；酰亚胺如邻苯二甲酰亚胺和二硫琥珀酰亚胺等。被保护的巯基的例子包括但不限于：硫醚如S-苄基硫醚和S-4-吡啶甲基硫醚；取代的S-甲基衍生物如半硫代、二硫代和氨基硫代缩醛等。
本发明包括的是式I-IV化合物的游离形式，以及它们的药学上可接受的盐、立体异构体和前药。
术语“药学上可接受的盐”在这里指式I-IV的化合物的无毒的酸盐或碱土金属盐。这些盐可在式I-IV的化合物最终的分离和纯化过程中原位制备，或使碱或酸官能团分别与合适的有机或无机酸或碱单独反应。代表性的盐包括但不限于：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、环戊烷丙酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、延胡索酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶盐(pectinate)、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。同时，碱性含氮基团可被以下试剂季铵化，如烷基卤化物，例如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；二烷基硫酸盐，如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸盐；长链卤化物，如癸基、月桂基、肉豆寇基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基卤化物，如苄基和苯乙基溴化物，等等。从而可获得水溶性或油溶性、或水或油可分散的产品。
可用来形成药学上可接受的酸加成盐的酸的例子包括无机酸，如盐酸、硫酸和磷酸，以及有机酸，如草酸、马来酸、甲磺酸、琥珀酸和柠檬酸。碱加成盐可在式I-IV的化合物最终的分离和纯化过程中原位制备，或使羧酸部分与合适的碱(如药学上可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐)或与氨或有机伯、仲、叔胺反应来单独制备。药学上可接受的盐包括，但不限于，基于碱金属或碱土金属的阳离子，如钠、锂、钾、钙、镁、铝盐等，以及铵、季铵和胺阳离子，包括，但不限于，铵、四甲基铵、四乙基铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺等。用来形成碱加成盐的其它代表性的有机胺包括二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等。
术语“药学上可接受的酯”在这里指可在体内水解的酯，并包括那些在人体内崩解以释放母体化合物或其盐的酯。合适的酯基团包括，例如，衍生自药学上可接受的脂肪族羧酸，尤其是链烷酸，链烯酸、环烷酸和链烷双酸的那些，其中各烷基或烯基部分宜含有不超过6个碳原子。具体的酯的代表性的例子包括但不限于：甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和乙基琥珀酸酯。
本文所用的术语“药学上可接受的前药”是指本发明化合物的前药，在合理的医学判断范围内，这些前药适合与人和低等动物的组织接触使用，不具有毒性、刺激性、过敏性反应，等等，有合理的利益/风险比，且对于它们的与其用途是有效的，并且，如果可能的话，还包括本发明化合物的两性离子形式。术语″前药″是指在体内迅速转化(如通过在血液中水解)形成具有上述通式的母体化合物的化合物。关于前药的详细叙述提供在T.Higuchi和V.Stella，“作为新型输递系统的前药”(Pro-drugsas Novel Delivery Systems)，A.C.S.Symposium Series第14卷，以及Edward B.Roche编写的“药物设计中的生物可逆载体”(Bioreversible Carriers in Drug Design)，American Pharmaceutical Association，Pergamon Press，1987，这两种文献都纳入本文作为参考。
术语“抗癌剂”指在实验室中合成或修饰的具有抗癌活性的物质。本文中“抗癌”剂能抑制肿瘤生长。术语“抑制生长”指降低了肿瘤大小和/或重量的增加速率。因此，该术语包括肿瘤大小和/或重量增加但速率降低的情况，以及肿瘤停止生长的情况。如果用酶活性试验筛选抑制剂，可以改变化合物的摄入/排出、溶解性、半衰期等，以使酶抑制与生长抑制相关。下一章节更详尽地描述了此术语。
本发明也包括结构上与上述物质相同、但其中一个或多个原子被原子质量或质量数与通常在天然情况下发现的原子质量或质量数不同的原子取代的同位素标记的化合物。可掺入本发明化合物的同位素的例子包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，分别例如2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。含有上述同位素和/或其它元素的其它同位素的本发明化合物、其前药以及所述化合物和所述前药的药学上可接受的盐在本发明范围内。某些同位素标记的本发明化合物，例如掺入了放射性同位素如3H和14C的化合物，可用于药物和/或底物组织分布试验。尤其优选同位素氚即3H和碳-14即14C，因为它们容易制备和检测。而且，用较重的同位素如氘即2H取代，可提供由代谢稳定性较高产生的某些治疗优点，如体内半衰期增加，需要的剂量减少，因此，在某些情况下优选使用较重的同位素。通常可通过进行已知或参考的方法和通过用容易获得的同位素标记的试剂替换非同位素标记的试剂制备同位素标记的本发明化合物及其前药。
                      B.用途、剂量和给药
本发明提供了新型化合物、包括该化合物的药物组合物，抑制KSP的方法和治疗KSP介导的疾病(包括细胞增殖性疾病如癌症)的方法。
在一个方面，本发明提供了治疗患有细胞增殖性疾病的人类或动物对象的方法。术语″细胞增殖性疾病″包括以下疾病，例如，癌症、肿瘤、增生、再狭窄、心脏肥大、免疫疾病和炎症。本发明提供了治疗需要治疗的人类或动物对象的方法，包括将治疗有效量的式I-IV化合物单独或与其它抗癌剂组合给予对象。
本发明化合物可用于体外或体内抑制癌细胞生长。术语″癌症″指癌症疾病，包括例如：肺和支气管癌；前列腺癌；乳腺癌；胰腺癌；结肠和直肠癌；甲状腺癌；胃癌；肝癌和肝内胆道癌；肾和肾盂癌；膀胱癌；宫体癌；宫颈癌；卵巢癌；多发性骨髓瘤；食道癌；急性髓细胞性白血病；慢性髓细胞性白血病；淋巴细胞白血病；骨髓性白血病；脑癌；口腔和口咽癌；喉癌；小肠癌；非霍奇金淋巴瘤；黑色素瘤和绒毛性结肠腺瘤。
癌症也包括选自下组的肿瘤或瘤：癌、腺癌和肉瘤。
此外，癌症类型可选自生长的实体瘤/恶性肿瘤、粘液状和圆形细胞癌、局部晚期肿瘤、人软组织癌、癌转移、鳞状细胞癌、食道鳞状细胞癌、口腔癌、皮肤T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、肾上腺皮质癌、产ACTH的肿瘤、非小细胞癌、乳腺癌、胃肠道癌、泌尿系统癌、女性生殖道恶性肿瘤、男性生殖道恶性肿瘤、肾癌、脑癌、骨癌、皮肤癌、甲状腺癌、视网膜母细胞瘤、成神经细胞瘤、腹膜渗出物、恶性胸腔积液、间皮瘤、韦尔姆斯氏肿瘤、胆囊癌、滋养层瘤、血管外皮细胞瘤或卡波济氏肉瘤。
在又一优选实施方式中，细胞增殖性疾病选自新生血管发生介导的疾病、良性肿瘤、听神经瘤、神经纤维瘤、化脓性肉芽瘤、胆道癌、绒毛膜癌、食道癌、胃癌、上皮内瘤、肺癌、成神经细胞瘤、慢性髓细胞性白血病、急性髓细胞性白血病或多发性骨髓瘤。
该化合物可单独使用，或与药学上可接受的载体或赋形剂一起形成组合物使用。合适的药学上可接受的载体或赋形剂包括例如：加工助剂以及药物递送改性剂和增强剂，例如磷酸钙、硬脂酸镁、滑石粉、单糖、二糖、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、右旋糖、羟丙基-β-环糊精、聚乙烯基吡咯烷酮、低熔点蜡、离子交换树脂等，以及它们中任何两种或多种的组合。其它合适的药学上可接受的赋形剂见《雷明顿药物科学》(Remington′s Pharmaceutical Sciences)，Mack Pub.Co.，新泽西州，1991，纳入本文作参考。
在一个方面，本发明提供包含至少一种式I-IV的化合物以药学上可接受的载体的药物组合物，所述药物组合物适合单独或与其它抗癌剂一起给予人类或动物对象。
本发明化合物的有效量通常包括通过本文试验、本领域普通技术人员已知的其它KSP活性试验或通过检测对癌症症状的抑制或缓解得到的足以抑制KSP活性的量。
可与载体材料混合产生单一剂型的活性成分的量取决于治疗主体和具体的给药方式。然而应理解，任何具体患者的具体剂量水平都取决于各种因素，包括所用具体化合物的活性、年龄、体重、总体健康状况、性别、饮食、给药时间、给药途径、排泄速率、药物组合和所治疗具体疾病的严重程度。对于给定情况，通过常规试验不难测定治疗有效量，这在普通临床医生的技术和判断范围内。
为了本发明目的，治疗有效剂量通常是每天以单剂或多剂给予主体的总日剂量，可以是(例如)每天0.001-1000mg/kg体重，更优选每天1.0-30mg/kg体重。剂量单位组合物可含有其因数的量，以构成每日剂量。
在另一实施方式中，本发明提供了治疗需要治疗的人类或动物对象的细胞增殖性疾病的方法，该方法包括给予所述对象一定量的式I-IV化合物，以有效减少或防止对象的细胞增殖或肿瘤生长。
在其它方面，本发明提供了使用本文所述化合物的方法。例如，本文所述化合物可用于治疗癌症。本文所述化合物也可用于制造治疗癌症的药物。
在另一实施方式中，本发明提供了治疗需要治疗的人类或动物对象的细胞增殖性疾病的方法，该方法包括给予所述对象一定量的式I-IV化合物与至少一种其它癌症治疗剂，以有效减少或防止对象的细胞增殖。
用作组合治疗的许多合适的抗癌剂可考虑用于本发明组合物和方法。与本发明化合物联用的合适的抗癌剂包括凋亡诱导剂；多核苷酸(如核酶)；多肽(如酶)；药物；生物模拟物；生物碱；烷化剂；抗肿瘤抗生素；抗代谢剂；激素；铂类化合物；结合于抗癌药、毒素和/或放射性核素的单克隆抗体；生物反应修饰剂(如干扰素[如IFN-a]和白介素[如IL-2])；过继性免疫治疗剂；造血生长因子；肿瘤分化诱导剂(如全反式维甲酸)；基因治疗试剂；反义治疗试剂和核苷酸；肿瘤疫苗；新生血管发生抑制剂等。本领域技术人员已知适合与所述式I-IV的化合物共同给药的化疗化合物和抗癌治疗的许多其它例子。
在优选实施方式中，与本发明化合物联用的抗癌剂包括诱导或刺激凋亡的试剂。凋亡诱导剂包括但不限于：辐射；激酶抑制剂(如表皮生长因子受体[EGFR]激酶抑制剂、血管生长因子受体[VGFR]激酶抑制剂、成纤维细胞生长因子受体[FGFR]激酶抑制剂、血小板衍生生长因子受体[PGFR]I激酶抑制剂和Bcr-Ab1激酶抑制剂如STI-571、格列卫和Glivec))；反义分子；抗体[如贺赛汀和利妥昔]；抗雌激素药[如雷洛昔芬和他莫昔芬]；抗雄激素药[如氟他胺、比卡鲁胺、非那雄胺、氨基苯乙哌啶酮(aminoglutethamide)、酮康唑和皮质类固醇]；环加氧酶2(COX-2)抑制剂[如塞来考昔、美洛昔康、NS-398和非类固醇抗炎药(NSAID)]；和癌症化疗药[如伊立替康(Camptosar)、CPT-11、氟达拉滨(Fludara)、达卡巴嗪(DTIC)、地塞米松、米托蒽醌、吉妥单抗(Mylotarg)、VP16、顺铂、5-FU、阿霉素、泰索帝或泰素]；细胞信号转导分子；神经酰胺和细胞因子和星孢素等。
本发明提供了作为KSP抑制剂的化合物。抑制剂可用于(如)在KSP介导的细胞增殖性疾病如肿瘤和/或癌细胞生长的治疗中能够抑制KSP的人用或兽用药物组合物。具体说，该化合物可用于治疗人类或动物(如鼠)癌症。本发明化合物可用于治疗癌症，例如，肺和支气管癌；前列腺癌；乳腺癌；胰腺癌；结肠和直肠癌；甲状腺癌；胃癌；肝癌和肝内胆道癌；肾和肾盂癌；膀胱癌；宫体癌；宫颈癌；卵巢癌；多发性骨髓瘤；食道癌；急性髓细胞性白血病；慢性髓细胞性白血病；淋巴细胞白血病；骨髓性白血病；脑癌；口腔和口咽癌；喉癌；小肠癌；非霍奇金淋巴瘤；黑色素瘤和绒毛性结肠腺瘤。
在另一实施方式中，本发明提供了治疗人类或动物对象的KSP介导的疾病的方法，该方法包括给予需要治疗的人类或动物对象治疗有效量的式I-IV化合物。术语″KSP介导的疾病″指可通过抑制KSP获得有益治疗的疾病。如本文通篇所述，此疾病称为至少部分由KSP介导的疾病。在一种方法中，将有效量的式I-IV化合物给予需要它的患者(如人类或动物对象)，以介导(或调节)KSP活性。
在用式I-IV化合物抑制KSP的方法的一些实施方式中，该化合物对KSP的IC50值小于或等于1mM。在其它实施方式中，IC50值小于或等于100μM，小于或等于25μM，小于或等于10μM，小于或等于1μM，小于或等于0.1μM，小于或等于0.050μM，或者小于或等于0.010μM。
                      C.药物组合物和/或制剂
本发明药物组合物包含用一种或多种药学上可接受的载体配制的治疗有效量的本发明化合物。本文所用术语“药学上可接受的载体”指任何类型的无毒、惰性的固体、半固体或液体填充剂、稀释剂、封装材料或制剂辅料(formulation auxiliary)。可用作药学上可接受的载体的一些物质的例子是糖如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素和其衍生物，如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素和纤维素乙酸酯；粉末状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石粉；赋形剂如可可油和栓剂蜡；油如花生油，棉花籽油；红花油；芝麻油；橄榄油；玉米油和大豆油；二醇；如丙二醇；酯如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂如氢氧化镁和氢氧化铝；藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇和磷酸盐缓冲液，以及其它无毒的相容性润滑剂如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和香味剂、防腐剂和抗氧化剂也可存在于组合物中(根据配方设计师的判断)。本发明药物组合物可通过口服、直肠、胃肠道外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(作为粉末、软膏或滴剂)、含服或作为口腔或鼻腔喷雾、或者用于吸入的液体气溶胶或干燥粉末制剂给予人和其它动物。
口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液剂、悬浮剂、糖浆和酏剂。除了活性化合物以外，液体剂型可含有本领域常用的惰性稀释剂，例如，水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂，如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(具体是棉花籽油、落花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和失水山梨糖醇的脂肪酸酯，及其混合物。除了惰性稀释剂以外，口服组合物也可包括佐剂如湿润剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和香味剂。
可根据已知技术用合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制可注射制剂，如无菌可注射水悬液或油悬液。无菌可注射制剂也可以是无毒的胃肠道外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬液或乳剂，例如作为1，3-丁二醇溶液。可采用的可接受的媒介物(vehicle)和溶剂是水、林格氏溶液、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。此外，无菌不挥发油通常用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可采用任何无刺激性不挥发油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，脂肪酸如油酸可用于制备可注射制剂。
可通过掺入无菌固体组合物形式的杀菌剂对可注射制剂灭菌，所述组合物临用前可溶解于或分散于无菌水或其它无菌可注射介质。
为了延长药效，常常需要减慢皮下或肌肉内注射的药物的吸收。可通过采用水溶性差的结晶材料或无定形材料的液体悬液达到此目的。那么，药物的吸收速率取决于其溶解速率，其溶解速率进而取决于晶体粒度和晶形。或者，可通过将药物溶解或悬浮于油媒介物中来实现胃肠道外给予的药物形式的延迟吸收。通过在生物可降解聚合物如聚交酯-聚乙交酯中形成药物的微胶囊基质，制备可注射长效形式(depotform)。根据药物与聚合物的比率和所用具体聚合物的特性，可控制药物释放速率。其它生物可降解聚合物的例子包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。也可通过将药物包裹到与身体组织相容的脂质体或微乳剂中制备长效可注射剂型。
用于直肠或阴道给药的组合物优选栓剂，可通过混合本发明化合物与合适的无刺激性赋形剂或载体如可可油、聚乙二醇或栓剂蜡来制备所述栓剂，这些赋形剂或载体在室温下为固体，但在体温下为液体，因此在直肠或阴道中融化并释放活性化合物。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉末剂和粒剂。在这些固体剂型中，将活性化合物与至少一种惰性药学上可接受的赋形剂或载体混合，这些赋形剂或载体例如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或a)填充剂或补充剂如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，b)粘合剂如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯树胶，c)保湿剂如甘油，d)崩解剂如琼脂-琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，e)溶液阻滞剂如石蜡，f)吸收促进剂如季铵化合物，g)湿润剂如乙酰醇(acetyl alcohol)和单硬脂酸甘油酯，h)吸附剂如瓷土和膨润土，以及i)润滑剂如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠和它们的混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，该剂型也可包含缓冲剂。
相似类型的固体组合物也可用作采用诸如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等赋形剂的软填充和硬填充明胶胶囊的填充剂。
可制备具有包衣和外壳如肠溶衣和药物制剂领域熟知的其它包衣的片剂、糖衣剂、胶囊、丸剂和粒剂等固体剂型。它们可任选地含有乳浊剂，也可为仅释放活性成分，或优选在肠道的某部分释放，任选以延迟方式释放活性成分的组合物。可采用的包埋组合物的例子包括聚合性物质和蜡。
活性化合物也可以是含有一种或多种上述赋形剂的微胶囊形式。可制备具有包衣和外壳如肠溶衣、控释包衣和药物制剂领域熟知的其它包衣的片剂、糖衣剂、胶囊、丸剂和粒剂等固体剂型。在这些固体剂型中，可将活性化合物与至少一种惰性稀释剂如蔗糖、乳糖或淀粉混合。这种剂型也可包含惰性稀释剂以外的其它物质(如通常实践所知)，如制片润滑剂和其它制片助剂如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型也可包含缓冲剂。它们可任选地含有乳浊剂，也可为仅释放活性成分，或优选在肠道的某部分释放，任选以延迟方式释放活性成分的组合物。可采用的包埋组合物的例子包括聚合性物质和蜡。
用于局部或透皮给予本发明化合物的剂型包括软膏、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶、粉末剂、溶液剂、喷雾剂、吸入剂或或贴剂。在无菌条件下将活性成分与药学上可接受的载体以及任何需要的防腐剂或可能需要的缓冲液混合。也考虑到，眼部制剂、耳滴剂等应属于本发明范围。
除了本发明活性化合物以外，软膏、糊剂、乳膏和凝胶剂可含有赋形剂如动物或植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄芪胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅氧烷、膨润土、硅酸、滑石粉和氧化锌，或其混合物。
也可配制本发明组合物，以作为液体气溶胶或可吸入干燥粉末递送。优选通过支气管树向终末细支气管、最终向实质组织递送液体气溶胶或可吸入干燥粉末制剂。
可用气溶胶形成装置，如喷射式、振动多孔板或超声喷雾器，优选能形成物质中等平均直径主要在1和5μM之间的气溶胶颗粒的装置递送本发明气溶胶化制剂。而且，该制剂优选具有平衡的摩尔渗透压浓度离子强度和氯化物浓度，和能够将有效剂量的本发明化合物递送到感染位点的最小气溶胶化体积。此外，该气溶胶化制剂优选不损伤气道功能，不引起不良副作用。
适合给予本发明气溶胶制剂的气溶胶化装置包括例如：能够将本发明制剂雾化成粒度主要为1-5μM的气溶胶的喷射式、振动多孔板、超声喷雾器和通电式干粉吸入器(energized dry powder inhaler)。在本申请中，主要指所有产生的气溶胶颗粒中至少70％但优选90％以上是1-5μM。喷射式喷雾器通过空气压力工作，将溶液打碎成气溶胶液滴。振动多孔板喷雾器通过利用快速振动的多孔板产生的超声真空将溶剂液滴挤过多孔板来工作。超声喷雾器通过将液体剪切成小气溶胶液滴的压电晶体工作。可获得各种合适装置，包括例如，AeroNeb和AeroDose振动多孔板喷雾器(AeroGen，Inc.，Sunnyvale，加利福尼亚州)，Sidestream喷雾器(Medic-Aid Ltd.，West Sussex，英国)，Pari LC和Pari LC Star喷射式喷雾器(Pari RespiratoryEquipment，Inc.，Richmond，维吉尼亚州)和Aerosonic(DeVilbiss MedizinischeProdukte(Deutschland)GmbH，Heiden，德国)和UltraAire(Omron Healthcare，Inc.，Vernon Hills，伊利诺斯州)超声喷雾器。
也可配制本发明化合物，以用作含有(除本发明化合物以外)赋形剂如乳糖、滑石粉、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末或这些物质的混合物的局部粉末和喷雾剂。喷雾剂还可含有常用推进剂如含氯氟烃。
透皮贴剂具有能够将化合物可控地递送给身体的附加优点。可通过将本发明化合物溶解或分散于合适介质制备这种剂型。也可用吸收增强剂提高化合物跨皮肤的通量。可通过提供速率控制膜或者将该化合物分散于聚合物基质或凝胶来控制速率。
根据本发明治疗方法，可通过给予患者治疗有效量的本发明化合物治疗或预防患者如人或低等哺乳动物的癌症，其用量和时间应该能实现所需结果。本发明化合物的“治疗有效量”指用化合物以可应用于任何医学治疗的合理的益处/风险比治疗癌症的足够量。然而应理解，本发明化合物和组合物的每日总用量将由主治医生在健康医学判断范围内确定。就任何具体患者而言，特定的治疗有效剂量水平将取决于各种因素，包括治疗的疾病和该疾病的严重程度；所用具体化合物的活性；所用具体组合物；患者的年龄、体重、总体健康状况、性别和饮食；给药时间、给药途径和所用具体化合物的排泄速率；治疗的持续时间；与所用具体化合物组合或同时使用的药物；等医学领域熟知的因素。
以单剂或多剂给予人或其它哺乳动物的本发明化合物的每日总剂量可以是，例如0.01-50mg/kg体重，更通常是0.1-25mg/kg体重。单剂组合物可含有所述量或其因数，以构成每日剂量。通常，本发明治疗方案包括每天以单剂或多剂给予需要这种治疗的患者约10mg-2000mg的本发明化合物。
制剂方法是本领域熟知的，公开于(例如)《雷明顿：药学科学和实践》(Remington：The Science and Practice of Pharmacy)，Mack Publishing Company，Easton，PA，第19版(1995)。用于本发明的药物组合物可以是无菌、无热原的溶液或悬液、包衣胶囊、栓剂、冻干粉末、透皮贴剂或本领域已知的其它形式。
用于本申请的“药盒”包括含有药物组合物的容器，也可包括多个容器如分开的药瓶或分开的箔包装。容器可以是本领域已知的任何常规形状或形式，它可由药学上可接受的材料，如纸或纸板箱、玻璃或塑料瓶或罐、可再密封袋(例如，例如将片剂“新补充物(refill)”装好放入一个不同的容器中)、或可根据治疗方案从包装中压出单个剂量的起泡包装制成。所用容器可取决于涉及的准确剂型，例如通常不用常规纸板箱装悬液。在单个包装中一起使用一个以上的容器来出售单剂剂型是可行的。例如，片剂可装在药瓶中，药瓶再装在箱中。
这种药盒的例子称为起泡包装。起泡包装是包装工业中熟知的，广泛用于包装药物单位剂型(片剂、胶囊等)。起泡包装通常由一片覆盖有优选为透明塑料层的相对坚硬的材料组成。在包装过程中，在塑料薄片中形成凹陷。该凹陷具有所包装的单个片剂或胶囊的大小和形状，或可具有能容纳所包装的多个片剂和/或胶囊的大小和形状。下一步，将片剂或胶囊放在凹陷中，使相对坚硬的材料层与塑料薄片在与形成凹陷的方向相反的薄片表面上密封。结果是，根据需要，片剂或胶囊被单独密封或一起密封在塑料薄片和片层之间的凹陷中。所述层的强度优选能使人们用手对凹陷施加压力从而在凹陷处的片层中形成开口后可以从起泡包装中取出片剂或胶囊。然后可通过所述开口取出片剂或胶囊。
可能需要提供书写的记忆辅助物(memory aid)，该书写的记忆辅助物是为医生、药师或其它卫生护理提供者或者对象提供信息和/或说明的类型，如贴近片剂或胶囊的数字的形式或含有相同信息的卡片，该数字对应于应摄入所指定的片剂或胶囊的方案天数。这种记忆辅助物的另一例子是印在卡片上的日历，如“第一周，周一、周二...”等...，“第二周，周一、周二...”等。不难看出记忆辅助物的其它变型。“每日剂量”可以是在给定的一天中服用的单个片剂或胶囊，或者数个片剂或胶囊。当药盒包含分开的组合物时，该药盒中一种或多种组合物的每日剂量可由一种片剂或胶囊组成，而该药盒中另外一种或多种组合物的每日剂量可由几种片剂或胶囊组成。
药盒的另一特定实施方式是分药器，经设计，它能以其预计应用的顺序一次分配每日剂量。该分药器优选装有记忆辅助物，以进一步方便依从治疗。这种记忆辅助物的例子是机械计数器，它说明已分配的每日剂量数。这种记忆辅助物的另一例子是与液晶读出器或声音提醒信号连接的用电池供电的微芯片存储器，用于(例如)读出服用最后一次每日剂量的日期和/或提醒人们何时服用下次剂量。
除了KSP抑制剂以外，本发明药盒也可包括一种或多种其它药物活性化合物。其它化合物优选为另一种KSP抑制剂或用于治疗癌症的另一种化合物。给予其它化合物的剂型可与KSP抑制剂相同或不同。同样，给予其它化合物的时间可与KSP抑制剂相同或不同。
本发明化合物的组合物也可与抗癌谱相似的其它已知抗癌剂联用，以协同增强癌症治疗。该治疗可包括给予含有两种活性物质的组合物或给予本发明化合物，之前或之后给予其它的活性抗癌剂。
当本发明化合物可作为单独的活性药剂给予时，它们也可与用于治疗癌症的一种或多种其它药物联用。与本发明化合物联用以治疗癌症的代表性药物包括例如：伊立替康、拓扑替康、吉西他滨、伊马替尼、曲妥珠单抗、5-氟尿嘧啶、甲酰四氢叶酸、卡铂、顺铂、多西他赛、紫杉醇、替沙他滨(tezacitabine)、环磷酰胺、长春花属生物碱、蒽环类抗生素、利妥昔单抗和曲妥珠单抗、拓扑异构酶I抑制剂、以及其它癌症化疗药。
以治疗量使用与本发明化合物联用的上述化合物，如《医生案头参考》(Physicians′Desk Reference，PDR)第47版(1993)所述，该书纳入本文作参考，或者以本领域普通技术人员已知的治疗有用量使用。
可以推荐的最大临床剂量或较低剂量给予本发明化合物和其它抗癌剂。本发明组合物中活性化合物的剂量水平可以改变，以根据给药途径、疾病严重程度和患者反应获得所需治疗反应。可作为单独组合物或含有两种药物的单剂量形式给予此组合。当作为组合给药时，治疗剂可配制成在相同或不同时间给予的单独组合物，或可作为单一组合物给予该治疗剂。
抗雌激素，如他莫昔芬，能通过诱导细胞周期阻滞抑制乳腺癌生长，这需要细胞周期抑制剂p27Kip的作用。近年来，已证明Ras-Raf-MAP激酶通路的活化能改变p27Kip的磷酸化状态，以减轻其在阻滞细胞周期中的抑制活性，从而产生抗雌激素抗性(Donovan等，J.Biol.Chem.276：40888，2001)。如Donovan等所报道，通过用MEK抑制剂处理抑制MAPK信号转导改变了激素顽固性乳腺癌细胞系中p27的磷酸化状态，从而恢复了激素敏感性。因此，在一个方面，式I-IV化合物可用于治疗激素依赖性癌症，如乳腺癌和前列腺癌，以用常规抗癌剂逆转这些癌症中常见的激素抗性。
在血液学癌症中，如慢性髓细胞性白血病(CML)，染色体易位是形成组成性活化的BCR-AB1酪氨酸激酶的原因。一些痛苦的患者对一种小分子酪氨酸激酶抑制剂格列卫有反应，结果是抑制Ab1激酶活性。然而，许多晚期疾病患者起初对格列卫有反应，但由于Ab1激酶结构域中的抗性突变，后来复发。体外研究证明，BCR-Av1利用Raf激酶途径产生其效果。此外，抑制相同途径中的一种以上激酶能提供对抗性突变的额外保护。因此，在本发明的另一方面，式I-IV化合物与至少一种其它药物如格列卫联用，来治疗血液学癌症如慢性髓细胞性白血病(CML)，以逆转或防止对至少一种其它药物的抗性。
                    D.制备本发明化合物的方法
本发明也提供本文所述的式I-IV化合物的制造方法。
本发明也涉及制备本发明化合物的方法和用于这种方法的合成中间体，如以下所详述。本发明代表性化合物的合成见实施例1-3。本领域技术人员将理解，可通过标准的合成有机化学方法制备本发明化合物。
在一些实施方式中，本发明提供了制备式I-IV化合物的方法，如实施例1-3所述。还考虑到，本发明包括如实施例1-3所述的中间体及其相应合成方法。
测定KSP抑制活性的代表性试验见实施例4。
参照以下实施例，能更容易地理解本发明，提供以下实施例的目的是说明，而不是限制本发明。
                              实施例
参照以下实施例，用本文所述方法或本领域熟知的其它方法合成本发明化合物。
用装有2690分离模块的Waters Millenium色谱系统(Milford，马萨诸塞州)以高效液相色谱(HPLC)表征化合物和/或中间体。分析柱是Alltech(Deerfield，伊利诺斯州)的Alltima C-18反相4.6×250mm柱。采用梯度洗脱，一般从5％乙腈/95％水开始，在40分钟后增加到100％乙腈。所有溶剂都含有0.1％三氟乙酸(TFA)。用220或254nm处的紫外线(UV)吸收来检测化合物。HPLC溶剂购自Burdick和Jackson(Muskegan，密歇根州)或Fisher Scientific(Pittsburgh，宾夕法尼亚州)。在一些情况下，通过薄层色谱(TLC)用背衬有玻璃或塑料的硅胶板，如Baker-Flex硅胶1B2-F软片评价纯度。在紫外线下，或者利用熟知的碘蒸气和其它各种显色技术不难目测到TLC结果。
在两种LCMS设备之一上进行质谱分析：Waters系统(Alliance HT HPLC和Micromass ZQ质谱仪；柱：Eclipse XDB-C18，2.1×50mm；溶剂体系：5-95％(或35-95％、65-95％或95-95％)乙腈的水溶液(含有0.05％TFA)；流速0.8mL/分钟；分子量范围500-1500；锥电压20V；柱温度40℃)或Hewlett Packard系统(1100系列HPLC；柱：Eclipse XDB-C18，2.1×50mm；溶剂体系：1-95％乙腈的水溶液(含有0.05％TFA)；流速0.4mL/分钟；分子量范围150-850；锥电压50V；柱温度30℃)。所有质量都报道为质子化母离子的质量。
GCMS分析是在Hewlett Packard设备(装有质量选择检测器5973的HP6890系列气相色谱；注射器体积：1μL；起始柱温度：50℃；最终柱温度：250℃；升温时间(ramp time)：20分钟；气流流速：1mL/分钟；柱：5％苯基甲基硅氧烷，型号HP190915-443，尺寸：30.0m×25m×0.25m)上进行的。
用Varian 300MHz NMR(Palo Alto，加利福尼亚州)对一些化合物进行核磁共振(NMR)分析。参比谱是TMS或溶剂的已知化学位移。在较高温度(如75℃)下操作一些化合物样品，以促始样品溶解性增加。
通过元素分析(Desert Analytics，Tucson，亚利桑那州)评价一些本发明化合物的纯度。
在实验室装置Mel-Temp设备(Holliston，马萨诸塞州)上测定熔点。
通过Flash 40色谱系统和KP-Sil，60A(Biotage，Charlottesville，维吉尼亚州)，或通过采用硅胶填充料的快速柱色谱(230-400目)，或通过采用C-18反相柱的HPLC进行制备型分离。用于Flash 40 Biotage系统和快速柱色谱的溶剂一般是二氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯、己烷、丙酮、羟胺和三乙胺的水溶液。用于反相HPLC的溶剂一般是不同浓度的乙腈和水(含有0.1％三氟乙酸)。
除非另有说明，所有温度都是摄氏度。同时，在这些实施例和其它地方，简写具有以下含义：
AcOH            ＝乙酸
aq              ＝水性
ATP             ＝三磷酸腺苷
9-BBN           ＝9-硼双环[3.3.1]壬烷
Boc             ＝叔丁氧基羰基
硅藻土(Celite)  ＝过滤剂
DAP或Dap        ＝二氨基丙酸酯
DCM             ＝二氯甲烷
DEAD            ＝偶氮二羧酸二乙酯
DIEA            ＝二异丙基乙胺
DMAP            ＝4-二甲基氨基吡啶
DME             ＝1，2-二甲氧基乙烷
DMF             ＝N，N-二甲基甲酰胺
DMSO            ＝二甲亚砜
DPPA            ＝二苯基磷酰基叠氮
Et3N            ＝三乙胺
EDC             ＝N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺
EDCI            ＝1-(3-二甲基氨基丙基)3-乙基碳二亚胺
EtOAc           ＝乙酸乙酯
EtOH            ＝乙醇
Fmoc            ＝9-芴基甲氧基羰基
Gly-OH        ＝甘氨酸
HATU          ＝O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’N’＝四
                甲基脲鎓六氟磷酸盐
HBTU          ＝2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲
                鎓六氟磷酸盐
Hex           ＝己烷
HOBt          ＝丁醇
HOBT          ＝1-羟基苯并三唑
HPLC          ＝高效液相色谱
NIS           ＝N-碘琥珀酰亚胺
IC50值        ＝使某测定活性降低50％的抑制剂浓度
iPrOH         ＝异丙醇
LC/MS         ＝液相色谱/质谱
LRMS          ＝低分辨质谱
MeOH          ＝甲醇
NaOMe         ＝甲醇钠
nm            ＝纳米
NMP           ＝N-甲基吡咯烷酮
PPA           ＝多磷酸
PPh3          ＝三苯基膦
PTFE          ＝聚 四氟乙烯
RP-HPLC       ＝反相高效液相色谱
RT            ＝室温
sat           ＝饱和
TEA           ＝三乙胺
TFA           ＝三氟乙酸
THF           ＝四氢呋喃
Thr           ＝苏氨酸
TLC           ＝薄层色谱
Trt-Br        ＝叔丁基溴
用购自Advanced Chemistry Development，Inc.的ACD命名软件，5.07版(2001年11月14日)提供示范性化合物的命名。一些化合物和原材料用标准的IUPAC命名法命名。
应理解，本发明的有机物可具有互变异构现象。由于本说明书中的化学结构仅可代表可能的互变异构形式之一，应理解，本发明包括所绘结构的任何互变异构形式。
应理解，本发明不仅限于本文所示说明性实施方式，还包括属于上述公开内容的范围内的所有这些形式。
                                      实施例1
N-(3-氨基丙基)-N-[1-(3-苄基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-2-基)-2-甲基丙基]-4-甲基苯甲酰胺
Figure A20058001743200381
将15g(159.4mmol)2-氨基吡啶(10)与约80g多磷酸混合，加热到120℃以进行搅拌。向得到的溶液中缓慢加入30.5mL(223.2mmo1)4-氯乙酰乙酸乙酯，在120℃、氮气下搅拌2小时。然后将热反应混合物倾入1500mL冰水中，剧烈搅拌。分离水层，用二氯甲烷萃取(6×，约6L)。用饱和的NaHCO3和盐水洗涤合并的有机层，用MgSO4和活性碳干燥。真空去除溶剂，产生30.7g(157.7mmol，99％)2-(氯甲基)-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(11)，为白色固体。
步骤2.2-(氯甲基)-3-碘-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
在80℃、氮气下搅拌21.9g(112.5mmol)步骤1的产物(11)和38.9g(168.8mmol)N-碘琥珀酰亚胺在660mL乙腈中的混合物16小时。然后使反应混合物冷却到室温，真空去除乙腈。用水、饱和的Na2O3S2、饱和的NaHCO3和盐水洗涤得到的固体，然后过滤。40℃减压干燥过夜，产生29.8g(92.9mmol，83％)2-(氯甲基)-3-碘-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(12)，为浅褐色固体。
步骤3.(3-碘-4-氧代-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-2-基)甲基乙酸酯
Figure A20058001743200392
在40℃、氮气下搅拌20.0g(62.4mmol)步骤2的产物(12)与9.2g(93.6mmol)乙酸钾在200mL DMF中的混合物3小时。然后使反应混合物冷却到室温，向反应溶液中加入过量水，使产物从溶液中沉淀出来。过滤该产物，用水洗涤(3X)，40℃减压干燥过夜，产生19.4g(56.4mmol，90％)(3-碘-4-氧代-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-2-基)甲基乙酸酯(13)，为白色固体。
或者，可水解步骤2的产物(12)以提供相应醇(14)。
步骤4.2-(羟甲基)-3-碘-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
在室温下搅拌16.5g(48.0mmol)步骤3的产物(13)与13.3g(96.0mmo1)碳酸钾在300mL甲醇中的混合物3小时。向反应混合物中加入过量水，用乙酸乙酯萃取该混合物(3X)。合并有机层，用MgSO4和活性碳干燥，真空去除溶剂，产生12g(39.7mmol，83％)2-(羟甲基)-3-碘-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(14)，为白色固体。
步骤5.3-苄基-2-(羟甲基)-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
将4.0g(13.24mmol)步骤4的产物(14)、1.0g(1.32mmol)二氯[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物和8.4g(39.72mmol)K3PO4在30mL DMF中的混合物加热到80℃。向得到的溶液中逐滴加入40mL(19.9mmol)B-苄基-9-BBN，在80℃、氮气下搅拌12小时。然后将该反应冷却到0℃，将过量的1N NaOH加入反应混合物。然后在0℃将过量的30％H2O2加入该混合物，导致大量气体逸出。再连续搅拌至少1小时或直到气体停止逸出。用乙酸乙酯萃取该混合物(3X)，用饱和的Na2O3S2和盐水洗涤。合并有机层，用MgSO4和活性碳干燥，真空去除溶剂。将得到的物质加到10cm柱上进行快速色谱。用以下梯度洗脱：100％己烷、20％乙酸乙酯的己烷溶液、33％乙酸乙酯的己烷溶液、43％乙酸乙酯的己烷溶液、50％乙酸乙酯的己烷溶液、57％乙酸乙酯的己烷溶液、67％乙酸乙酯的己烷溶液和100％乙酸乙酯，产生3.2g(12.0mmol，91％)3-苄基-2-(羟甲基)-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(15)，为浅黄色固体。
步骤6.3-苄基-4-氧代-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-2-甲醛(carbaldehyde)
将26.5mL(53.0mmol)草酰氯的40mL二氯甲烷溶液冷却到-78℃。向得到的溶液中加入7.52mL(105.9mmol)DMSO在24mL二氯甲烷中的溶液，在-78℃搅拌1小时。然后加入4.7g(17.65mmol)步骤5的产物(15)在60mL二氯甲烷中的溶液，在-78℃搅拌得到的混合物1小时。然后加入24.6mL(176.5mmol)三乙胺，在-78℃搅拌1小时。然后将该混合物升温到0℃，再搅拌1小时。最后，用1小时使该混合物升温到室温。向反应混合物中加入过量水，用二氯甲烷萃取该混合物(3X)。用MgSO4和活性碳干燥合并的有机层，真空去除溶剂。将得到的物质加到10cm柱上进行快速色谱。用以下梯度洗脱：100％己烷、20％乙酸乙酯的己烷溶液、33％乙酸乙酯的己烷溶液、43％乙酸乙酯的己烷溶液和50％乙酸乙酯的己烷溶液，产生3.1g(11.7mmol，67％)3-苄基-4-氧代-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-2-甲醛(16)，为黄色固体。
步骤7.3-苄基-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-烯基)-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
Figure A20058001743200411
将500mg(1.9mmol)步骤6的产物(16)在15ml THF中的混合物冷却到-78℃。向得到的溶液中逐滴加入7.6ml(3.8mmol)异丙烯基溴化镁，在-78℃搅拌2小时。用饱和的NH4Cl猝灭该反应，用乙酸乙酯萃取(2X)。用MgSO4干燥合并的有机层，真空去除溶剂，产生613mg(2.0mmol，106％)3-苄基-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-烯基)-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(17)，为淡黄色固体。用快速色谱进行纯化。
步骤8.3-苄基-2-(1-羟基-2-甲基丙基)-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
步骤7的产物(17)纯化后，在5ml乙醇中搅拌100mg(0.33mmol)17和85mg活性碳载钯。烧瓶上装有含有氢气的气球，在室温下搅拌该反应混合物过夜。然后，通过PTFE滤器过滤该反应混合物，用乙酸乙酯洗涤。浓缩得到的产物，产生90mg(0.29mmol，88％)3-苄基-2-(1-羟基-2-甲基丙基)-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(18)，为澄清油状物。
步骤9.2-[1-(3-苄基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-2-基)-2-甲基丙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮
将前一批步骤8的产物(18)与上述产物混合，将150mg(0.48mmol)此粗产物溶解于3ml无水四氢呋喃，然后冷却到0℃。将邻苯二甲酰亚胺212mg(1.4mmol)加入该冰冷溶液中，然后加入三苯基膦189mg(0.72mmol)，然后加入DIAD 140μl(0.72mmol)。在氮气下搅拌该反应混合物，升温到室温过夜。蒸发溶剂，将固体再溶解于乙酸乙酯，然后用饱和的NaHCO3和盐水洗涤。然后用MgSO4干燥有机层，真空去除溶剂，得到700mg粗产物，用快速色谱纯化产生95mg(0.22mmol，44％)2-[1-(3-苄基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-2-基)-2-甲基丙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(19)，为白色固体。
步骤10.2-(1-氨基-2-甲基丙基)-3-苄基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
Figure A20058001743200422
将95mg步骤9的产物(19)(0.22mmol)溶解于3ml无水乙醇，然后加入50μl(1.6mmol)肼，在室温下搅拌该反应1小时，然后加热到40℃，持续2.5小时。过滤去除沉淀，用乙酸乙酯洗涤，蒸发去除溶剂，得到75mg粗2-(1-氨基-2-甲基丙基)-3-苄基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(20)。在二氧化硅柱上纯化此粗产物，得到42mg(0.13mmol63％)澄清油状物。
步骤11.2-(3-{[1-(3-苄基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-2-基)-2-甲基丙基]氨基}丙基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮
将42mg(0.13mmol)步骤10的产物(20)溶解于无水CH2Cl2，然后加入邻苯二甲酰亚胺保护的3-氨基丙醛33mg(0.16mmol)和37mg(0.18mmol)乙酸基硼氢化钠，最后加入10μl(0.18mmol)乙酸。在室温下搅拌该反应2.5小时。蒸发溶剂，将产物再溶解于乙酸乙酯，用饱和的NaHCO3和盐水洗涤。用MgSO4干燥有机层，过滤、浓缩、高真空干燥，得到63mg(0.13mmol，94％)2-(3-{[1-(3-苄基-4-氧代-a]嘧啶-2-基)-2-甲基丙基]氨基}丙基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(21)，为白色固体。
步骤12.N-[1-(3-苄基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-2-基)-2-甲基丙基]-N-[3-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)丙基]-4-甲基苯甲酰胺
将63mg(0.13mmol)步骤11的产物(21)溶解于CH2Cl2，然后加入33μl(0.25mmol)4-甲基苯甲酰氯和53μl(0.38mmol)三乙胺。在室温下搅拌该反应2小时。用饱和的NaHCO3和盐水洗涤乙酸乙酯层。用MgSO4干燥有机层，过滤并浓缩。用快速色谱纯化该产物，得到50mg(0.08mmol，64％)N-[1-(3-苄基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-2-基)-2-甲基丙基]-N-[3-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)丙基]-4-甲基苯甲酰胺(22)，为白色固体。
步骤13.N-(3-氨基丙基)-N-[1-(3-苄基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-2-基)-2-甲基丙基]-4-甲基苯甲酰胺
将50mg(0.08mmol)步骤12的产物(22)溶解于1ml无水乙醇。加入18μl肼(0.57mmol)，在室温下搅拌该反应2小时。通过PTFE滤器过滤沉淀，用乙酸乙酯洗涤。蒸发溶剂，用反相HPLC纯化粗产物，得到11mg(0.023mmol)N-(3-氨基丙基)-N-[1-(3-苄基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-2-基)-2-甲基丙基]-4-甲基苯甲酰胺(2)的TFA盐。
                                实施例2
N-(3-氨基丙基)-N-[1-(3-苄基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-2-基)丙基]-4-溴苯甲酰胺
Figure A20058001743200451
步骤1.2-(氯甲基)-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
Figure A20058001743200452
将15g(159.4mmol)2-氨基吡啶(10)与约80g多磷酸混合，加热到120℃以进行搅拌。向得到的溶液中缓慢加入30.5mL(223.2mmol)4-氯乙酰乙酸乙酯，在120℃、氮气下搅拌2小时。然后将热反应混合物倾入1500mL冰水中，剧烈搅拌。分离水层，用二氯甲烷萃取(6×，约6L)。用饱和的NaHCO3和盐水洗涤合并的有机层，用MgSO4和活性碳干燥。真空去除溶剂，产生30.7g(157.7mmol，99％)2-(氯甲基)-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(11)，为白色固体。
步骤2.2-(氯甲基)-3-碘-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶4-酮
Figure A20058001743200461
在80℃、氮气下搅拌21.9g(112.5mmol)步骤1的产物(11)和38.9g(168.8mmol)N-碘琥珀酰亚胺在660mL乙腈中的混合物16小时。然后使反应混合物冷却到室温，真空去除乙腈。用水、饱和的Na2O3S2、饱和的NaHCO3和盐水洗涤得到的固体，然后过滤。40℃减压干燥过夜，产生29.8g(92.9mmol，83％)2-(氯甲基)-3-碘-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(12)，为浅褐色固体。
步骤3.(3-碘-4-氧代-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-2-基)甲基乙酸酯
Figure A20058001743200462
在40℃、氮气下搅拌20.0g(62.4mmol)步骤2的产物(12)与9.2g(93.6mmol)乙酸钾在200mL DMF中的混合物3小时。然后使反应混合物冷却到室温，向反应溶液中加入过量水，使产物从溶液中沉淀出来。过滤该产物，用水洗涤(3X)，40℃减压干燥过夜，产生19.4g(56.4mmol，90％)(3-碘-4-氧代-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-2-基)甲基乙酸酯(13)，为白色固体。
步骤4.2-(羟甲基)-3-碘-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
在室温下搅拌16.5g(48.0mmol)步骤3的产物(13)与13.3g(96.0mmol)碳酸钾在300mL甲醇中的混合物3小时。向反应混合物中加入过量水，用乙酸乙酯萃取该混合物(3X)。合并有机层，用MgSO4和活性碳干燥，真空去除溶剂，产生12g(39.7mmol，83％)2-(羟甲基)-3-碘-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮，为白色固体(14)。
步骤5.3-苄基-2-(羟甲基)-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
将4.0g(13.24mmol)步骤4的产物(14)、1.0g(1.32mmol)二氯[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物和8.4g(39.72mmol)K3PO4在30mL DMF中的混合物加热到80℃。向得到的溶液中逐滴加入40mL(19.9mmol)B-苄基-9-BBN，在80℃、氮气下搅拌12小时。然后将该反应冷却到0℃，将过量的1N NaOH加入反应混合物。然后在0℃将过量的30％H2O2加入该混合物，导致大量气体逸出。再连续搅拌至少1小时或直到气体停止逸出。用乙酸乙酯萃取该混合物(3X)，用饱和的Na2O3S2和盐水洗涤。合并有机层，用MgSO4和活性碳干燥，真空去除溶剂。将得到的物质加到10cm柱上进行快速色谱。用以下梯度洗脱：100％己烷、20％乙酸乙酯的己烷溶液、33％乙酸乙酯的己烷溶液、43％乙酸乙酯的己烷溶液、50％乙酸乙酯的己烷溶液、57％乙酸乙酯的己烷溶液、67％乙酸乙酯的己烷溶液和100％乙酸乙酯，产生3.2g(12.0mmol，91％)3-苄基-2-(羟甲基)-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(15)，为浅黄色固体。
步骤6.3-苄基-4-氧代-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-2-甲醛
Figure A20058001743200472
将26.5mL(53.0mmol)草酰氯的40mL二氯甲烷溶液冷却到-78℃。向得到的溶液中加入7.52mL(105.9mmol)DMSO在24mL二氯甲烷中的溶液，在-78℃搅拌1小时。然后加入4.7g(17.65mmol)步骤5的产物(15)在60mL二氯甲烷中的溶液，在-78℃搅拌得到的混合物1小时。然后加入24.6mL(176.5mmol)三乙胺，在-78℃搅拌1小时。然后将该混合物升温到0℃，再搅拌1小时。最后，用1小时使该混合物升温到室温。向反应混合物中加入过量水，用二氯甲烷萃取该混合物(3X)。用MgSO4和活性碳干燥合并的有机层，真空去除溶剂。将得到的物质加到10cm柱上进行快速色谱。用以下梯度洗脱：100％己烷、20％乙酸乙酯的己烷溶液、33％乙酸乙酯的己烷溶液、43％乙酸乙酯的己烷溶液和50％乙酸乙酯的己烷溶液，产生3.1g(11.7mmol，67％)3-苄基-4-氧代-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-2-甲醛(16)，为黄色固体。
步骤7.3-苄基-2-(1-羟基丙-2-烯基)-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
将2.5g(9.5mmol)步骤6的产物(16)在35mL THF中的混合物冷却到-78℃。向得到的溶液中逐滴加入11.4mL(11.4mmol)乙烯基溴化镁，在-78℃搅拌3小时。用饱和的NH4Cl猝灭该反应，用乙酸乙酯萃取(4X)。用MgSO4干燥合并的有机层，真空去除溶剂，产生2.95g 3-苄基-2-(1-羟基丙-2-烯基)-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(23)，为黄色油状物。
步骤8.3-苄基-2-(1-羟丙基)-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
Figure A20058001743200482
在5mL乙酸乙酯中搅拌0.097g(0.33mmol)步骤7的产物(23)和0.02g活性碳载钯的混合物。烧瓶上装有含有氢气的气球，在室温下搅拌该反应混合物3天。然后，通过硅藻土过滤该反应混合物，用乙酸乙酯洗涤。浓缩得到的有机混合物，得到0.084g(0.28mmol，85％)3-苄基-2-(1-羟丙基)-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(24)，为澄清油状物。
步骤9.1-(3-苄基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-2-基)丙基甲磺酸酯
将0.084g(0.28mmol)步骤8的产物(24)与0.08mL(0.56mmo1)三乙胺在2.5mL无水DCM的混合物冷却到0℃。然后逐滴加入0.03mL(0.34mmol)甲磺酰氯，在氮气下将得到的混合物升温到室温。加入过量DCM，用水、饱和的NaHCO3和盐水洗涤该反应混合物。然后用MgSO4干燥有机层，真空去除溶剂，产生0.106g(0.28mmol，100％)1-(3-苄基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-2-基)丙基甲磺酸酯(25)，为褐色油状物。
步骤10.3-{[1-(3-苄基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-2-基)丙基]氨基}丙基氨基甲酸叔丁酯
Figure A20058001743200491
在60℃、氮气下搅拌0.106g(0.28mmol)步骤9的产物(25)、0.15g(0.84mmol)3-氨基丙基氨基甲酸叔丁酯和0.005g(0.03mmol)碘化钾在5mL DMF中的混合物24小时。用水猝灭该反应，用乙酸乙酯萃取(4X)，用饱和的NaHCO3和盐水洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥。真空去除溶剂，将粗反应混合物加到7cm柱上进行快速色谱。用以下梯度洗脱：50％乙酸乙酯的己烷溶液、100％乙酸乙酯、3％甲醇和0.1％氨的DCM溶液、以及10％甲醇和0.1％氨的DCM溶液，产生0.019g(0.04mmol，15％)3-{[1-(3-苄基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-2-基)丙基]氨基}丙基氨基甲酸叔丁酯(26)，为澄清油状物。
步骤11.3-[[1-(3-苄基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-2-基)丙基](4-溴苯甲酰基)氨基]丙基氨基甲酸叔丁酯
27
将0.019g(0.04mmol)步骤10的产物(26)、0.0005g(0.004mmol)DMAP和0.02mL(0.12mmol)三乙胺在2mL无水DCM中的混合物冷却到0℃。然后加入0.03g(0.12mmol)4-溴苯甲酰氯，在氮气下使得到的混合物升温到室温。3小时后，真空去除溶剂，将得到的混合物加到5cm柱上进行快速色谱。用以下梯度洗脱：20％乙酸乙酯的己烷溶液、33％乙酸乙酯的己烷溶液、50％乙酸乙酯的己烷溶液、66％乙酸乙酯的己烷溶液和100％乙酸乙酯，产生0.013g(0.02mmol，50％)3-[[1-(3-苄基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-2-基)丙基](4-溴苯甲酰基)氨基]丙基氨基甲酸叔丁酯(27)，为澄清油状物。
步骤12.N-(3-氨基丙基)-N-[1-(3-苄基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-2-基)丙基]-4-溴苯甲酰胺
在室温下搅拌0.013g(0.02mmol)步骤11的产物(27)在0.1mL三氟乙酸和1mLDCM中的溶液2小时。真空去除溶剂，产生0.0058g(0.01，50％)N-(3-氨基丙基)-N-[1-(3-苄基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-2-基)丙基]-4-溴苯甲酰胺(1)，为白色固体。
                                 实施例3
合成N-(3-甲基氨基丙基)-N-[1-(3-苄基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-2-基)-2-甲基丙基]-4-甲基苯甲酰胺
用类似于实施例2中步骤11中详述的方法合成化合物38。
向火焰干燥(flame dried)的反应瓶中加入0.015g(0.026mmol)化合物38、0.002mL(0.032mmol)和1mL DMF，冷却到0℃。然后加入0.001g(0.042mmol)，并在氮气下，使该反应升温到室温1.5小时。然后用H2O猝灭该反应，用CH2Cl2萃取(3X)，用饱和的NaHCO3和盐水洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥，真空去除溶剂。对得到的粗产物进行快速柱色谱，用以下梯度洗脱产物：己烷、20％乙酸乙酯的己烷溶液、50％乙酸乙酯的己烷溶液和乙酸乙酯，得到0.01g(0.017mmol，65％)化合物39，为澄清油状物。
通过常规方法去除boc-基团，产生标题化合物7。
用以上实施例所述方法制备下表中的化合物。本领域技术人员了解用于合成的原材料，并且可购得或可用已知方法制备这些原材料。用ACD/Name Batch 5.04版(Advanced Chemistry Development，Inc.；多伦多Ontario)命名化合物。
Figure A20058001743200521
                           实施例4
                     测定KSP活性的试验
该实施例提供了确定KSP体外活性的代表性体外测定法。纯化的牛脑微管购自Cytoskeleton Inc(Denver，美国科罗拉多州)。人KSP的驱动结构域(Eg5，KNSL1)被克隆、表达、并纯化至均匀性(homogeneity)大于95％。Biomol Green购自AffinityResearch Products Ltd.(Matford Court，Exeter，Devon，英国)。微管和KSP发动蛋白(即KSP驱动结构域)用测定缓冲液(20mM Tris-HCl(pH7.5)，1mM MgCl2，10mM DTT和0.25mg/mL BSA)稀释至最终浓度为35μg/mL(微管)和45nM(KSP)。然后将微管/KSP混合物在37℃预孵育10分钟以促进KSP与微管结合。
测定平板(384孔板)的每个孔中含有1.25μL溶于DMSO的抑制剂或测试化合物(对照仅含DMSO)，在其中加入25μLATP溶液(ATP用测定缓冲液稀释至浓度为300μM)和25μL上述微管/KSP溶液。平板在室温下孵育1小时。孵育后在每个孔中加入65μL Biomol Green(一种检测无机磷释放的基于孔雀绿的染料)。再将平板孵育5-10分钟，然后在630nm用Victor II平板读数计测定吸光度。630nm吸光度的量对应于样品中KSP活性的量。然后基于每种浓度下630nm吸光度的降低，用Excel的XLFit或GraphPad Software Inc的Prism数据分析软件通过非线性回归计算每种抑制剂或测试化合物的IC50。

Claims (45)

1.一种式I化合物，或其药物上可接受的盐、立体异构体或前药：
Figure A2005800174320002C1
式中：
R1选自烷基、烯基、炔基、芳基、杂环基、卤素、氰基、硝基、羧基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂环氧基、氨基羰基、氨基羰氧基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、杂环基羰氧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、杂环氧基羰基、氨基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、杂环基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、杂环氧基羰基氨基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、杂环基磺酰基氨基、氨基磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基或杂环基磺酰基；
R2选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂环基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、杂环氧基羰基或氨基羰基；
R3选自烷基、烯基、炔基、芳基或杂环基，或
R2和R3，可与它们所连接的碳原子一起形成具有3-8个环原子的碳环或杂环，该杂环中1-3个环原子选自N、O或S；
R4选自氢、烷基、芳基或杂环基；
R5选自氢、烷基、芳基、杂环基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、杂环氧基羰基、氨基羰基、烷基羰基、芳基羰基、杂环基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基或杂环基磺酰基；
R6选自氢、烷基、芳基、杂环基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂环氧基、氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基和杂环基磺酰基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、杂环基羰氧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、杂环氧基羰基、烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、杂环氧基羰基氨基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、杂环基羰基氨基、氨基羰氧基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、杂环基磺酰基氨基或氨基磺酰基；和
R7选自氢、烷基、芳基或杂环基，或
R6和R7，可与它们所连接的原子一起形成具有5-8个环原子的杂环，该杂环中1-3个环原子选自N，O或S。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物是式II化合物，或其药物上可接受的盐、立体异构体或前药：
Figure A2005800174320003C1
式中R1、R2、R3、R4和R5的定义如上；
m是0、1、2或3；
q是1、2或3；和
R8选自烷基、芳基或杂环基。
3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物是式III化合物，或其药物上可接受的盐、立体异构体或前药：
Figure A2005800174320003C2
式中：
R1、R2、R3、R4和R5的定义如本文所述；
m是0、1、2或3；和
R8选自烷基、芳基或杂环基。
4.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物是式IV化合物：
Figure A2005800174320004C1
式中A和B独立地选自芳基、杂芳基、杂环基、环烷基，所有这些基团都可被1-4个取代基取代，所述取代基选自烷基、烷氧基、卤素、羟基或硝基；
n是1、2或3；
m是0、1、2或3；
p是1、2、3或4；
R8选自烷基、芳基或杂环基；
R9是C2-C3烷基；
R10和R11独立地选自氢或C1-C4烷基。
5.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1是烷基。
6.如权利要求5所述的化合物，其特征在于，R1是被芳基或杂环基取代的烷基。
7.如权利要求6所述的化合物，其特征在于，R1是苄基。
8.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R2是H。
9.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R3选自烷基、烯基、炔基、芳基或杂环基。
10.如权利要求9所述的化合物，其特征在于，R3选自乙基或异丙基、环丙基、苯基，噻吩基或吡啶基。
11.如权利要求10所述的化合物，其特征在于，R3是乙基或异丙基。
12.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R4是烷基。
13.如权利要求12所述的化合物，其特征在于，R4选自2-氨基乙基、3-氨基丙基、4-氨基丁基、3-(甲基氨基)丙基或3-(乙基氨基)丙基。
14.如权利要求13所述的化合物，其特征在于，R4选自3-氨基丙基、3-(甲基氨基)丙基或3-(乙基氨基)丙基。
15.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R5是芳基羰基或杂环基羰基。
16.如权利要求15所述的化合物，其特征在于，R5选自苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、4-溴苯甲酰基、4-甲基苯甲酰基、4-三氟甲基苯甲酰基、3-氟-4-甲基苯甲酰基。
17.如权利要求16所述的化合物，其特征在于，R5选自4-溴苯甲酰基、4-甲基苯甲酰基或3-氟-4-甲基苯甲酰基。
18.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R6和R7与它们连接的原子一起形成杂环。
19.如权利要求2所述的化合物，其特征在于，R8是烷基。
20.如权利要求19所述的化合物，其特征在于，R8是甲基。
21.如权利要求2所述的化合物，其特征在于，m是0或1。
22.如权利要求2所述的化合物，其特征在于，q是2。
23.如权利要求4所述的化合物，其特征在于，p是3。
24.如权利要求4所述的化合物，其特征在于，n是1。
25.如权利要求4所述的化合物，其特征在于，R9选自乙基、异丙基、环丙基或丙基。
26.如权利要求25所述的化合物，其特征在于，R9是乙基或异丙基。
27.如权利要求4所述的化合物，其特征在于，A是芳基。
28.如权利要求27所述的化合物，其特征在于，A是苯基。
29.如权利要求4所述的化合物，其特征在于，B是芳基。
30.如权利要求29所述的化合物，其特征在于，B是被烷基和/或卤素取代的芳基。
31.如权利要求30所述的化合物，其特征在于，B是被甲基、氟和/或溴取代的苯基。
32.如权利要求4所述的化合物，其特征在于，R10和R11是氢。
33.如权利要求32所述的化合物，其特征在于，R10或R11中一个是氢，另一个是烷基。
34.如权利要求33所述的化合物，其特征在于，R10或R11中一个是氢，另一个是乙基或甲基。
35.一种选自下组的化合物：
N-(3-氨基丙基)-N-[1-(3-苄基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-2-基)丙基]-4-溴苯甲酰胺；
N-(3-氨基丙基)-N-[1-(3-苄基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-2-基)-2-甲基丙基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-(3-氨基丙基)-N-[1-(3-苄基-8-甲基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-2-基)丙基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-(3-氨基丙基)-N-[1-(3-苄基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-2-基)-2-甲基丙基]-3-氟-4-甲基苯甲酰胺；
N-(3-乙基氨基丙基)-N-[1-(3-苄基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-2-基)-2-甲基丙基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-(3-乙基氨基丙基)-N-[1-(3-苄基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-2-基)-2-甲基丙基]-3-氟-4-甲基苯甲酰胺；和
N-(3-甲基氨基丙基)-N-[1-(3-苄基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-2-基)-2-甲基丙基]-4-甲基苯甲酰胺。
36.一种药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1所述的化合物和药学上可接受的载体。
37.如权利要求36所述的组合物，还包含至少一种其它的癌症治疗剂。
38.如权利要求37所述的组合物，其特征在于，所述其它的癌症治疗剂选自伊立替康、拓扑替康、吉西他滨、伊马替尼、曲妥珠单抗、5-氟尿嘧啶、甲酰四氢叶酸、卡铂、顺铂、多西他赛、紫杉醇、替沙他滨、环磷酰胺、长春花属生物碱、蒽环类抗生素、利妥昔单抗或曲妥珠单抗。
39.一种治疗哺乳动物患者的至少部分由KSP介导的疾病的方法，所述方法包括给予需要所述治疗的哺乳动物患者治疗有效量的权利要求36所述组合物。
40.如权利要求39所述的方法，其特征在于，所述疾病是细胞增殖性疾病。
41.如权利要求40所述的方法，其特征在于，所述细胞增殖性疾病是癌症。
42.如权利要求41所述的方法，其特征在于，所述癌症选自肺和支气管癌；前列腺癌；乳腺癌；胰腺癌；结肠和直肠癌；甲状腺癌；胃癌；肝癌和肝内胆道癌；肾和肾盂癌；膀胱癌；宫体癌；宫颈癌；卵巢癌；多发性骨髓瘤；食道癌；急性髓细胞性白血病；慢性髓细胞性白血病；淋巴细胞白血病；骨髓性白血病；脑癌；口腔和口咽癌；喉癌；小肠癌；非霍奇金淋巴瘤；黑色素瘤或绒毛性结肠腺瘤。
43.如权利要求39所述的方法，还包括给予哺乳动物患者一种其它的癌症治疗剂。
44.如权利要求43所述的方法，其特征在于，所述其它的癌症治疗剂选自伊立替康、拓扑替康、吉西他滨、伊马替尼、曲妥珠单抗、5-氟尿嘧啶、甲酰四氢叶酸、卡铂、顺铂、多西他赛、紫杉醇、替沙他滨、环磷酰胺、长春花属生物碱、蒽环类抗生素、利妥昔单抗或曲妥珠单抗。
45.如权利要求36所述的组合物在制造治疗癌症的药物中的应用。
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