CN101326182A

CN101326182A - 2-嘧啶基吡唑并吡啶ErbB激酶抑制剂

Info

Publication number: CN101326182A
Application number: CNA2006800458598A
Authority: CN
Inventors: D·E·厄林; R·D·哈巴德; A·G·沃特森; K·彼得罗夫; N·小比富尔科; J·W·威尔逊; J·G·巴迪昂; 张玫; M·亚马贝
Original assignee: SmithKline Beecham Corp
Current assignee: SmithKline Beecham Corp
Priority date: 2005-12-05
Filing date: 2006-12-04
Publication date: 2008-12-17
Anticipated expiration: 2026-12-04
Also published as: WO2007067506A2; ES2421450T3; JP2009518310A; US20090149456A1; WO2007067506A3; EP1971606A2; JP5103403B2; US7807673B2; CN101326182B; EP1971606B1

Abstract

本发明提供2－嘧啶基吡唑并吡啶化合物，包含所述化合物的组合物，以及它们的制备方法和它们用作药物的用途。

Description

2-嘧啶基吡唑并吡啶ErbB激酶抑制剂

技术领域

本发明涉及嘧啶衍生物，包含该嘧啶衍生物的组合物和药物，以及制备和使用这种化合物、组合物和药物的方法。这种嘧啶衍生物可用于治疗与不适当的ErbB家族激酶活性相关的疾病。

背景技术

酶的一个重要的大家族是蛋白激酶家族。目前，约有500种不同的已知蛋白激酶。蛋白激酶用于通过将ATP-Mg²⁺复合物的γ-磷酸转移到各种蛋白质的氨基酸侧链上而催化所述氨基酸侧链的磷酸化。这些酶控制细胞内的大多数信号转导过程，由此通过蛋白质中丝氨酸、苏氨酸、和酪氨酸残基的羟基进行可逆磷酸化而支配细胞功能、生长、分化和破坏(细胞程序死亡)。研究表明，蛋白激酶是许多细胞功能的关键调节剂，所述细胞功能包括信号转导、转录调节、细胞运动性、和细胞分裂。几种致癌基因也已经表现出编码蛋白激酶，表明激酶在肿瘤发生中起作用。这些过程被高度地调节，经常是通过其中每种激酶本身受一种或多种激酶调节的复杂的相互配合的途径进行。因此，异常的或不适当的蛋白激酶活性可以有助于与这种异常的激酶活性相关的疾病状态的发生。由于蛋白激酶的生理学相关性、多样性和遍在性，蛋白激酶已经成为生物化学和医学研究中最重要的和最广泛研究的酶家族之一。

一类蛋白激酶是蛋白酪氨酸激酶(PTK)。异常的PTK活性已经牵涉各种病症，包括银屑病、类风湿性关节炎、支气管炎、以及癌症。开发用于这种病症的有效治疗是医学领域中持久不变和正在进行的研究对象。PTK的ErbB家族(包括c-ErbB-2、EGFR、和ErbB-4)作为治疗靶是有吸引力的一组PTK。目前，特别感兴趣的是ErbB家族PTK在过度增殖疾病特别是在人类恶性肿瘤中的作用。升高的EGFR活性牵涉例如非小细胞肺癌、膀胱癌、和头颈癌。此外，增强的c-ErbB-2活性已经牵涉乳癌、卵巢癌、胃癌和胰腺癌。因此，ErbB家族PTK的抑制将为以异常的ErbB家族PTK活性为特征的病症提供治疗。ErbB家族PTK的生物学作用以及它们在各种疾病状态中的牵涉在例如美国专利5,773,476；国际专利申请WO 99/35146；M.C.Hung等，Seminars in Oncology，26：4，Suppl.12(8月)1999，51-59；Ullrich等，Cell，61：203-212，April 20，1990；Modjtahedi等，Int′l.J.of Oncology，13：335-342，1998；J.R.Woodburn，Pharmacol.Ther.，82：2-3，241-250，1999；Normanno，N.、Bianco，C、Strizzi，L.、Mancino，M.、Maiello，M.R.、DeLuca，A.、Caponigro，F.、Salomon，D.S.，Current Drug Targets，2005，6，243-257；Hynes，N.E.、Lane，H.A.，Nature Reviews Cancer，2005，5，341-345；和Ben-Baruch，N.、Yarden，Y.，Progress in Oncology，2004，46-72中讨论。

本发明人发现了新的嘧啶化合物，其为ErbB家族激酶活性的抑制剂。认为这种衍生物可用于治疗与不适当的ErbB家族激酶活性相关的病症。

发明内容

在本发明的第一方面中，提供式(I)的化合物：

其中：

a为0、1、2或3；

每个R¹相同或不同并且独立地选自卤代、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、Ay、Het、-OR⁶、-R⁴OR⁶、-OC(O)R⁶、-C(O)R⁶、-R⁴C(O)R⁶、-C(O)NR⁶R⁷、-R⁴C(O)NR⁶R⁷、-CO₂R⁶、-C(S)R⁶、-C(S)NR⁶R⁷、-S(O)_fR⁶、-R⁴S(O)_fR⁶、-S(O)₂NR⁶R⁷、-NR⁶R⁷、-R⁴NR⁶R⁷、-N(R⁶)-R⁴R⁷、-N(R⁶)-R⁴-OR⁷、-N(R⁶)-R⁴-S(O)_fR⁷、-N(R⁶)-R⁴-CN、-C(NH)NR⁶R⁷、-N(R⁶)C(O)R⁶、-N(R⁶)S(O)₂R⁶、-N(R⁶)-C(O)-NR⁶R⁷、-N(R⁶)-S(O)₂-NR⁶R⁷、-CN、和-NO₂；

f为0、1或2；

Ay为任选地被选自以下的取代基取代一次、两次或三次的芳基：卤代、C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、NH₂、N(H)C_1-3烷基、N(C_1-3烷基)₂、CN和NO₂；

Het为5-6元杂环或杂芳基，具有1或2个选自N、O和S的杂原子并且任选地被选自以下的取代基取代1、2或3次：卤代、C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、羟基、氧代、C(O)(C_1-3烷基)、SO₃(H)、SO₂(C_1-3烷基)、C_1-3烷基-SO₃(H)、C_1-3烷基-SO₂(C_1-3烷基)、NH₂、N(H)C_1-3烷基、N(C_1-3烷基)₂、CN和NO₂；

环A选自芳基、杂环和杂芳基；

R⁹为C_1-4亚烷基、C_2-4亚烯基或C_3-4亚环烷基；

Y¹为-C(O)-、-N(H)C(O)-、-C(S)-或-N(H)C(S)-；

b和c每个相同或不同并且各自独立地为0、1或2；

每个R²相同或不同并且独立地选自卤代、烷基、-OR⁶、-S(O)_fR⁶、-NR⁶R⁷、-CN和-NO₂；

d为0、1或2；

每个R³相同或不同并且独立地选自卤代、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、Ay、Het、-OR⁶、-R⁴OR⁶、-OAy、-R⁴OAy、-OC(O)R⁶、-COR⁶、-R⁴C(O)R⁶、-C(O)Ay、-C(O)NR⁶R⁷、-R⁴C(O)NR⁶R⁷、-C(O)N(H)Ay、-C(O)N(H)Het、-CO₂R⁶、-CO₂Ay、-C(S)R⁶、-C(S)NR⁶R⁷、-S(O)_fR⁶、-R⁴S(O)_fR⁶、-S(O)_fAy、-S(O)₂NR⁶R⁷、-NR⁶R⁷、-R⁴NR⁶R⁷、-N(R⁸)Ay、-R⁴N(H)Ay、-N(H)Het、-N(H)R⁴Het、-N(R⁶)-R⁴R⁷、-N(R⁶)-R⁴-OR⁷、-N(R⁶)-R⁴-S(O)_fR⁷、-N(R⁶)-R⁴-CN、-C(NH)NR⁶R⁷、-N(H)C(O)R⁶、-N(H)C(O)Ay、-N(H)SO₂R⁶、-N(R⁶)-C(O)-NR⁶R⁷、-N(R⁶)-S(O)₂-NR⁶R⁷、-CN和-NO₂；

每个R⁴相同或不同并且独立地为C_1-4亚烷基或C_3-4亚烯基；

e为0或1；

环B选自芳基和杂芳基；

g为0、1、2、3或4；

每个Z相同或不同并且独立地为式ii部分：

(Alk)_m-(Y²)_n-(Alk)_p-(R⁵)_q

其中：

m、n和p相同或不同并且各自独立地为0或1；

每个Alk相同或不同并且独立地选自C_1-4亚烷基和C_3-4亚烯基；

Y²为-O-、-C(O)-、-S(O)_f-、-N(H)-或-N(Alk)-；

q为1或2；

每个R⁵相同或不同并且独立地选自H、卤代、烷基、烯基、环烷基、环烯基、Ay、Het、氧代、-OR⁶、-OAy、-C(O)R⁶、-OC(O)R⁶、-C(O)Ay、-OC(O)Ay、-C(O)NR⁶R⁷、-CO₂R⁶、-CO₂Ay、-S(O)_fR⁶、-S(O)_fAy、-S(O)₂NR⁶R⁷、-C(S)R⁶、-C(S)NR⁶R⁷、-C(S)N(H)Ay、-NR⁶R⁷、-N(R⁸)Ay、-N(R⁸)Het、-N(R⁶)-R⁴R⁷、-N(R⁶)-R⁴-OR⁷、-N(R⁶)-R⁴-S(O)_fR⁷、-N(R⁶)-R⁴-CN、-NHC(O)R⁶、-N(H)S(O)₂R⁶、-C(NH)NR⁶R⁷、-N(R⁶)-C(O)-NR⁶R⁷、-N(R⁶)-S(O)₂-NR⁶R⁷、-N(R⁶)-C(O)-R⁴NR⁶R⁷、-N(R⁶)-S(O)₂-R⁴NR⁶R⁷、-CN和-NO₂；

每个R⁶和R⁷相同或不同并且各自独立地选自H、烷基、烯基、炔基、C_3-6环烷基和C_3-6环烯基；和

每个R⁸相同或不同并且为H或烷基，

或其可药用的盐或溶剂合物。

本发明的第二方面中，提供药物组合物，其包括式(I)的化合物或其可药用的盐或溶剂合物。在一个实施方案中，药物组合物另外包括一种或多种可药用的载体、稀释剂和赋形剂。

在本发明的第三方面中，提供治疗哺乳动物的病况的方法，所述病况是由至少一种ErbB家族激酶的不适当活性所介导的，所述方法包括对所述哺乳动物给予治疗有效量的式(I)的化合物或其可药用的盐或溶剂合物。

在本发明的第四方面中，提供治疗哺乳动物的病况的方法，所述病况是由至少两种ErbB家族激酶的不适当活性所介导的，所述方法包括对所述哺乳动物给予治疗有效量的式(I)的化合物或其可药用的盐或溶剂合物。

在第五方面中，本发明提供治疗哺乳动物的易感瘤的方法，包括对所述哺乳动物给予治疗有效量的式(I)的化合物或其可药用的盐或溶剂合物。

在本发明的第六方面中，提供制备式(I)的化合物的方法。该方法包括以下步骤：

a)使式(VII)的化合物：

与式(VIII)的化合物或式(IX)的化合物反应：

其中LG为离去基团和W为O或S，

以制备式(I)的化合物；

b)任选地将式(I)的化合物转化为其可药用的盐或溶剂合物；和

c)任选地将式(I)的化合物或其可药用的盐或溶剂合物转化为不同的式(I)的化合物或其可药用的盐或溶剂合物。

在本发明的第七方面中，提供了用于治疗的式(I)的化合物或其可药用的盐或溶剂合物。

在本发明的第八方面中，提供了式(I)的化合物或其可药用的盐或溶剂合物制备药物的用途，所述药物用于治疗由至少一种ErbB家族激酶的不适当活性所介导的病况。

在本发明的第九方面中，提供了式(I)的化合物或其可药用的盐或溶剂合物制备药物的用途，所述药物用于治疗由至少两种ErbB家族激酶的不适当活性所介导的病况。

在本发明的另一个方面中，提供了式(I)的化合物或其可药用的盐或溶剂合物制备药物的用途，所述药物用于治疗易感瘤。

发明详述

如本文中使用的，术语“ErbB家族激酶”是指包括EGFR(又名ErbB-1)、ErbB-2、和ErbB-4的那些ErbB激酶。

如本文中使用的，“本发明的化合物”或“式(I)的化合物”是指式(I)的化合物或其可药用的盐或溶剂合物。类似地、对于可分离的中间体诸如例如式(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)和(XIX)的化合物、措辞“式(数字)的化合物”是指该式的化合物及其可药用的盐和溶剂合物。

如本文中使用的，术语“烷基”(和“亚烷基”)是指包含1到8个碳原子的直链或支链的烃链，除非明确说明不同的原子数。本文中使用的“烷基”的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、异丁基、异丙基、和叔丁基。本文中使用的“亚烷基”的实例包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、和亚异丁基。“烷基”还包括被取代的烷基。烷基(和亚烷基)基团可以任选地被卤素或羟基取代一次或多次。因此，术语“烷基”包括例如三氟甲基和三氟乙基，以及其它的卤代的烷基，和羟基甲基和其它羟基化的烷基。

如本文中使用的，术语“烯基”(和“亚烯基”)是指包含2到8个碳原子和至少一个到最多三个碳-碳双键的直链或支链的烃链，除非明确说明不同的原子数。本文中使用的“烯基”的实例包括但不限于乙烯基和丙烯基。本文中使用的“亚烯基”的实例包括但不限于亚乙烯基、亚丙烯基和亚丁烯基。“烯基”(和“亚烯基”)还包括被取代的烯基。烯基可以任选地被卤素或羟基取代一次或多次。

如本文中使用的，术语“炔基”是指包含2到8个碳原子和至少一个到最多三个碳-碳三键的直链或支链的烃链，除非明确说明不同的原子数。本文中使用的“炔基”的实例包括但不限于乙炔基和丙炔基。“炔基”还包括被取代的炔基。炔基可以任选地被卤素或羟基取代一次或多次。

如本文中使用的，术语“环烷基”是指具有3到8个碳原子的饱和单环碳环，除非明确说明不同的原子数。“环烷基”包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。“环烷基”还包括被取代的环烷基。环烷基可以任选地在任何可用的碳上被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤代、C_1-3烷基(包括卤代烷基，例如，全氟烷基)、-OH和氧代。优选的环烷基包括C_3-6环烷基和被取代的C_3-6环烷基。

如本文中使用的，术语“环烯基”是指具有3到8个碳原子和最多3个碳-碳双键的非芳香族的单环碳环，除非明确说明不同的原子数。“环烯基”包括例如环丁烯基、环戊烯基和环己烯基。“环烯基”还包括被取代的环烯基。环烯基可以任选地在任何可用的碳上被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤代、C_1-3烷基(包括卤代烷基，例如，全氟烷基)、-OH和氧代。

术语“卤代”或“卤素”是指氟代、氯代、溴代和碘代。

本文中使用的术语“氧代”是指直接连接于烃环(即，环烯基、芳基、杂环或杂芳基环)的碳原子的基团＝O，以及-N-氧化物、砜和亚砜(其中N或S是杂环或杂芳基环的原子)。

如本文中使用的，术语“烷氧基”是指基团-O-烷基，其中烷基如上述定义的。本文中使用的“烷氧基”的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、和叔丁氧基。“烷氧基”还包括被取代的烷氧基。烷氧基可以任选地被卤素取代一次或多次。

术语“芳基”是指芳族单环碳环基团和具有6到10个碳原子的并且具有至少一个芳环的稠合双环碳环基团，除非明确说明不同的原子数。具体的芳基的实例包括但不限于苯基、茚基和萘基。本发明的一个特定的芳基为苯基。

术语“杂环”和“杂环的”是指单环的饱和或不饱和非芳族基团和稠合双环的饱和或不饱和的非芳族基团，具有5到10个环成员(除非另作说明)，包括1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子，除非明确说明不同的杂原子数。具体的杂环基团的实例包括但不限于四氢呋喃、二氢吡喃、四氢吡喃、吡喃、硫杂环丁烷、1，4-二氧杂环己烷、1，3-二氧杂环己烷、1，3-二氧杂环戊烷、哌啶、哌嗪、吡咯烷、吗啉、硫代吗啉、四氢噻唑、噁唑烷、四氢噻喃、四氢噻吩等。

术语“杂芳基”是指芳香族的单环基团和其中至少一个环为芳香环的稠合双环基团，具有5到10个环成员(除非另作说明)，包括1、2、3、或4个选自N、O和S的杂原子，除非明确说明不同的杂原子数。“杂芳基”还包括被氧代取代的杂芳基，例如，N-氧化物、硫氧化物、和二氧化物。特定的杂芳基的实例包括但不限于呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、吡唑、三唑、四唑、噻唑、噁唑、异噁唑、噁二唑、噻二唑、异噻唑、吡啶、哒嗪、吡嗪、嘧啶、四氢嘧啶、三嗪、喹啉、四氢喹啉、异喹啉、四氢异喹啉、苯并呋喃、苯并噻吩、吲哚、吲唑、苯并二噁烷、苯并二氧芑、苯并二噻烷、苯并哌啶、和苯并哌嗪(benzopiperzine)。

术语“成员”(及其变体例如，“元”)在杂环基团和杂芳基的范围中是指形成该环的总的原子，包括碳原子和杂原子N、O和/或S。因此，6元杂环的实例为哌啶，6元杂芳基环的实例为吡啶。

本发明提供式(I)的化合物：

其中：a为0、1、2或3；

f为0、1或2；

Het为5-6元杂环或杂芳基、具有1或2个选自N、O和S的杂原子并且任选地被选自以下的取代基取代1、2或3次：卤代、C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、羟基、氧代、C(O)(C_1-3烷基)、SO₃(H)、SO₂(C_1-3烷基)、C_1-3烷基-SO₃(H)、C_1-3烷基-SO₂(C_1-3烷基)、NH₂、N(H)C_1-3烷基、N(C_1-3烷基)₂、CN和NO₂；

环A选自芳基、杂环和杂芳基；

R⁹为C_1-4亚烷基，C_2-4亚烯基或C_3-4亚环烷基；

Y¹为-C(O)-、-N(H)C(O)-、-C(S)-或-N(H)C(S)-；

b和c每个相同或不同并且各自独立地为0、1或2；

d为0、1或2；

每个R⁴相同或不同并且独立地为C_1-4亚烷基或C_3-4亚烯基；

e为0或1；

环B选自芳基和杂芳基；

g为0、1、2、3或4；

每个Z相同或不同并且独立地为式ii部分：

(Alk)_m-(Y²)_n-(Alk)_p-(R⁵)_q

其中：

m、n和p相同或不同并且各自独立地为0或1；

每个Alk相同或不同并且独立地选自C_1-4亚烷基和C_3-4亚烯基；

Y²为-O-、-C(O)-、-S(O)_f-、-N(H)-或-N(Alk)-；

q为1或2；

每个R⁸相同或不同并且为H或烷基，或其可药用的盐或溶剂合物。

在一个实施方案中，式(I)的化合物定义为其中a为1或2。在一个具体的实施方案中，a为0。在一个具体的实施方案中，a为2。

每个R¹可以通过任何适当的碳或杂原子结合于环A(得到例如N-甲基或N-氧化物)。在一个实施方案中，式(I)的化合物定义为其中每个R¹相同或不同并且独立地选自卤代、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、AV、Het、-OR⁶、-R⁴OR⁶、-OC(O)R⁶、-C(O)R⁶、-R⁴C(O)R⁶、-C(O)NR⁶R⁷、-CO₂R⁶、C(S)R⁶、C(S)NR⁶R⁷、-S(O)_fR⁶、-R⁴S(O)_fR⁶、-S(O)₂NR⁶R⁷、-NR⁶R⁷、-R⁴NR⁶R⁷、-N(R⁶)C(O)R⁶、-N(R⁶)S(O)₂R⁶、-N(R⁶)-C(O)-NR⁶R⁷、-N(R⁶)-S(O)₂-NR⁶R⁷、-CN和-NO₂、或其任何子集。在一个具体的实施方案中，式(I)的化合物定义为其中每个R¹相同或不同并且独立地选自卤代、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、-OR⁶、-R⁴OR⁶、-OC(O)R⁶、-C(O)R⁶、-R⁴C(O)R⁶、-C(O)NR⁶R⁷、-S(O)_fR⁶、-R⁴S(O)_fR⁶、-NR⁶R⁷、-R⁴NR⁶R⁷、-N(R⁶)C(O)R⁶、-N(R⁶)S(O)₂R⁶、-CN和-NO₂或其任何子集。在一个具体的实施方案中，式(I)的化合物定义为其中每个R¹相同或不同并且独立地选自卤代、烷基、烯基、炔基、-OR⁶、-C(O)NR⁶R⁷、-S(O)_fR⁶、-S(O)₂NR⁶R⁷、-NR⁶R⁷、-N(H)C(O)R⁶、-N(H)S(O)₂R⁶、-CN和-NO₂、或其任何子集。在一个优选的实施方案中，每个R¹相同或不同并且独立地选自F、C1、烷基和-OR⁶或其任何子集。

定义R¹的基团的具体实例包括但不限于F、C1、Br、CH₃、CF₃、CH₂CH₃、CH(CH₃)₂、OCH₃、OCF₃、OCH₂CH₃、NH₂、N(H)烷基(例如，N(H)CH₃)、N(H)C(O)烷基(例如，N(H)C(O)CH₃)、CN和NO₂。在一个具体的实施方案中，每个R¹相同或不同并且独立地选自F、Cl、CH₃、CF₃、OCH₃、和OCF₃。

式(I)中的

在本文中称为“环A”。环A选自芳基、杂环和杂芳基。

环A可通过任何适当的碳或杂原子结合于R⁴。在一个实施方案中，环A为芳基。在另一个实施方案中，环A为杂环或杂芳基。在一个实施方案中，式(I)的化合物定义为其中环A为芳基或杂芳基。在一个具体的实施方案中，环A为苯基。在另一个具体的实施方案中，环A为5-6元杂芳基，具有1或2个选自N、O和S的杂原子。

定义环A的基团的具体实例包括但不限于呋喃、四氢呋喃、噻吩、吡咯、吡咯啉、吡咯烷、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、咪唑、咪唑烷、吡唑、吡唑啉、吡唑烷、三唑、苯基、吡喃、四氢吡喃、吡啶、哌啶、isoxane、吗啉、硫代吗啉、哒嗪、嘧啶、吡嗪、哌嗪、萘基、二氢萘(dihydro-naphthyline)、茚、二氢茚、苯并呋喃、苯并噻吩、吲哚、异吲哚、二氢吲哚、吲唑、苯并咪唑、喹啉、四氢喹啉、异喹啉、四氢异喹啉、喹唑啉、喹喔啉、苯并哌啶、苯并哌嗪、苯并三唑、苯并吡喃、苯并二氢吡喃、异苯并二氢吡喃、苯并二噁烷、和苯并二氧杂环戊烷、或其任何子集。在一个实施方案中，环A选自苯基、呋喃、吡咯、吡唑、噻吩、异噁唑、吡啶、苯并呋喃和苯并二噁烷、或其任何子集。在一个具体的实施方案中，环A为苯基。

在一个实施方案中，R⁹为C_1-4亚烷基。在一个实施方案中，R⁹为C_1-3亚烷基。在一个具体的实施方案中，R⁹选自亚甲基、亚乙基和亚异丙基。在一个具体的实施方案中，R⁹为亚甲基。

在一个实施方案中，Y¹为-C(O)-或N(H)C(O)。在一个具体的实施方案中，Y¹为-C(O)-。

在一个实施方案中，式(I)的化合物定义为其中b为0或1。在一个优选的实施方案中，b为0。

在一个实施方案中，式(I)的化合物定义为其中c为0或1。在一个优选的实施方案中，c为0。

在其中b和/或c为1或2的某些实施方案中，每个R²相同或不同并且独立地选自卤代、烷基、-OR⁶、-NR⁶R⁷和-CN。在一个具体的实施方案中，每个R²相同或不同并且独立地选自卤代、烷基、-OR⁶和-CN。在一个优选的实施方案中，当b为1或2时，每个R²相同或不同并且独立地选自卤代和烷基；更优选卤代，特别是F或Cl。

在一个实施方案中，式(I)的化合物定义为其中d为0或1。在一个具体的实施方案中，d为1。在一个优选的实施方案中，d为0。

在其中d为1或2的本发明的具体实施方案中，每个R³相同或不同并且独立地选自卤代、烷基、烯基、炔基、环烷基、Ay、Het、-OR⁶、-R⁴OR⁶、-OC(O)R⁶、-COR⁶、-R⁴C(O)R⁶、-C(O)NR⁶R⁷、-S(O)_fR⁶、-R⁴S(O)_fR⁶、-S(O)₂NR⁶R⁷、-NR⁶R⁷、-R⁴NR⁶R⁷、-N(R⁸)Ay、-R⁴N(H)Ay、-N(H)Het、-N(R⁶)-R⁴-OR⁷、-N(R⁶)-R⁴-S(O)_fR⁷、-N(R⁶)-R⁴-CN、-N(H)C(O)R⁶、-N(H)SO₂R⁶、-N(R⁶)-C(O)-NR⁶R⁷、-N(R⁶)-S(O)₂-NR⁶R⁷、-CN和-NO₂。在一个具体的实施方案中，式(I)的化合物定义为其中每个R³相同或不同并且独立地选自卤代、烷基、环烷基、Ay、Het、-OR⁶、-COR⁶、-C(O)NR⁶R⁷、-S(O)_fR⁶、-S(O)₂NR⁶R⁷、-NR⁶R⁷、-R⁴NR⁶R⁷、-N(R⁸)Ay、-N(H)Het、-N(H)C(O)R⁶、-N(H)SO₂R⁶、-CN和-NO₂。在其中d为1或2的一个实施方案中，式(I)的化合物定义为其中每个R³相同或不同并且独立地选自卤代、烷基、环烷基、-OR⁶、-COR⁶、-C(O)NR⁶R⁷、-S(O)_fR⁶、-S(O)₂NR⁶R⁷、-NR⁶R⁷和-CN。

在一个实施方案中，其它变量的定义中的R⁴为C_1-4亚烷基。在一个具体的实施方案中，R⁴为C_1-3亚烷基。在一个具体的实施方案中，R⁴为亚甲基。

在一个实施方案中，式(I)的化合物定义为其中e为0。在其中e为1的一个实施方案中，基团(R⁴)e为C_1-4亚烷基。在一个具体的实施方案中，基团(R⁴)e为C_1-3亚烷基。在一个实施方案中，基团(R⁴)e为亚甲基。在另一个实施方案中，基团(R⁴)e为-CH(CH₃)-。在另一个实施方案中，基团(R⁴)e为亚丙基或亚异丙基。

式(I)中的

在本文中称为“环B”。环B可通过任何适当的碳或杂原子结合于R⁴或-N(H)-(其中e为0)。在一个优选的实施方案中，环B为芳基。在另一个实施方案中，环B为杂芳基。在一个具体的实施方案中，环B为苯基。在另一个具体的实施方案中，环B为5-10元杂芳基，具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子。

定义环B的特定基团包括但不限于呋喃、四氢呋喃、噻吩、吡咯、吡咯琳、吡咯烷、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、咪唑、咪唑烷、吡唑、吡唑啉、吡唑烷、三唑、苯基、吡喃、四氢吡喃、吡啶、哌啶、iosxane、吗啉、硫代吗啉、哒嗪、嘧啶、吡嗪、哌嗪、萘基、二氢萘、茚、二氢茚、苯并呋喃、苯并噻吩、吲哚、异吲哚(insoindole)、二氢吲哚、吲唑、苯并咪唑、喹啉、异喹啉、四氢异喹啉、喹唑啉、喹喔啉、苯并哌啶、苯并哌嗪、苯并三唑、苯并吡喃、苯并二氢吡喃、异苯并二氢吡喃、苯并二噁烷、和苯并二氧杂环戊烷、或其任何子集。在一个实施方案中，环B选自苯基、呋喃、吡咯、吡唑、噻吩、异噁唑、吡啶、苯并呋喃、苯并二噁烷和四氢异喹啉、或其任何子集。

表示环B上的可能的取代基Z的数目的变量g的定义应该理解为符合环B的大小并且由环B的大小决定。取代基Z可以通过任何可用的碳或杂原子结合于环B。

类似地，部分Z应该理解为在考虑到环B的定义的情况下限定，以便避免普通有机化学工作者认为是明显不能实施的实施方案。例如，在其中环B为杂环或杂芳基的那些实施方案中，g不是0，并且Z结合于环B的杂原子；则Z定义为通过适合于结合于环B的杂原子的任一个碳或杂原子结合于环B的部分。因此，当环B为含氮杂芳基并且Z结合于环B的N时，则Z定义为能够结合于环B的N的部分；因此，在这种实施方案中，Z不能是例如卤代。能够与环B的N结合的Z部分的实例包括但不限于H、烷基(例如，N-甲基)和氧代(例如，N-氧化物)。用于与环B的杂原子结合的Z的其它适当的定义对于本领域技术人员来说是显而易见的。

在一个实施方案中，式(I)的化合物定义为其中g为0、1、2或3。在一个具体的实施方案中，g为0、1或2。在一个优选实施方案中，g为1。在另一个优选实施方案中，g为2。

在其中g为1、2、3或4的实施方案中，每个Z相同或不同并且独立地为式ii部分：

(Alk)_m-(Y²)_n-(Alk)_p-(R⁵)_q (ii)

其中：

m、n和p相同或不同并且各自独立地为0或1(意思是上述式(ii)中的变量Alk、Y²和Alk分别为存在或不存在)；

每个Alk相同或不同并且独立地选自C_1-4亚烷基和C_3-4亚烯基；

Y²为-O-、-C(O)-、-S(O)_f-、-N(H)-或-N(Alk)-；

q为1或2；和

每个R⁵相同或不同并且独立地选自H、卤代、烷基、烯基、环烷基、环烯基、Ay、Het、氧代、-OR⁶、-OAy、-C(O)R⁶、-OC(O)R⁶、-C(O)Ay、-OC(O)Ay、-C(O)NR⁶R⁷、-CO₂R⁶、-CO₂Ay、-S(O)_fR⁶、-S(O)_fAy、-S(O)₂NR⁶R⁷、-C(S)R⁶、-C(S)NR⁶R⁷、-C(S)N(H)Ay、-NR⁶R⁷、-N(R⁸)Ay、-N(R⁸)Het、-N(R⁶)-R⁴R⁷、-N(R⁶)-R⁴-OR⁷、-N(R⁶)-R⁴-S(O)_fR⁷、-N(R⁶)-R⁴-CN、-NHC(O)R⁶、-N(H)S(O)₂R⁶、-C(NH)NR⁶R⁷、-N(R⁶)-C(O)-NR⁶R⁷、-N(R⁶)-S(O)₂-NR⁶R⁷、-N(R⁶)-C(O)-R⁴NR⁶R⁷、-N(R⁶)-S(O)₂-R⁴NR⁶R⁷、-CN和-NO₂。

在一个实施方案中，式(I)的化合物定义为其中g为1、2、3或4和m为0。在另一个实施方案中，其中m为1，基团(Alk)_m优选为C_1-3亚烷基。

在一个实施方案中，式(I)的化合物定义为其中g为1、2、3或4和n为0。在一个实施方案中，其中n为1，Y²为-O-、-C(O)-或-N(H)-。在一个具体的实施方案中，g为1、2、3或4，n为1和Y²为-O-或-C(O)-。在一个具体的实施方案中，Y²为-C(O)-。在另一个具体的实施方案中，Y²为-O-。

在一个实施方案中，式(I)的化合物定义为其中g为1、2、3或4和p为0。在另一个实施方案中，其中p为1，基团(Alk)p优选为C_1-3亚烷基。

在一个实施方案中，式(I)的化合物定义为其中g为1、2、3或4并且q为1。

在其中g为1、2、3或4并且q为1的一个具体的实施方案中，每个R⁵相同或不同并且独立地选自H、卤代、烷基、烯基、环烷基、Ay、Het、氧代、-OR⁶、-OAy、-C(O)R⁶、-OC(O)R⁶、-C(O)Ay、-C(O)NR⁶R⁷、-CO₂R⁶、-S(O)_fR⁶、-S(O)₂NR⁶R⁷、-C(S)NR⁶R⁷、-NR⁶R⁷、-N(R⁸)Ay、-N(R⁸)Het、-N(R⁶)-R⁴R⁷、-N(R⁶)-R⁴-OR⁷、-N(R⁶)-R⁴-S(O)_fR⁷、-N(R⁶)-R⁴-CN、-NHC(O)R⁶、-N(H)S(O)₂R⁶、-C(NH)NR⁶R⁷、-N(R⁶)-C(O)-NR⁶R⁷、-N(R⁶)-S(O)₂-NR⁶R⁷、-N(R⁶)-C(O)-R⁴NR⁶R⁷、-CN和-NO₂。在一个具体的实施方案中，每个R⁵相同或不同并且独立地选自H、卤代、烷基、环烷基、Ay、Het、-OR⁶、-C(O)R⁶、-OC(O)R⁶、-C(O)NR⁶R⁷、-S(O)_fR⁶、-S(O)₂NR⁶R⁷、-C(S)NR⁶R⁷、-NR⁶R⁷、-N(R⁸)Ay、-N(R⁸)Het、-N(R⁶)-R⁴-OR⁷、-N(R⁶)-R⁴-S(O)_fR⁷、-N(R⁶)-R⁴-CN、-NHC(O)R⁶、-N(H)S(O)₂R⁶、和-CN。在一个优选的实施方案中，每个R⁵相同或不同并且独立地选自H、卤代、烷基、环烷基、Ay、Het、-OR⁶、-C(O)R⁶、-C(O)NR⁶R⁷、-S(O)_fR⁶、-S(O)₂NR⁶R⁷、-NR⁶R⁷、-N(R₆)-R⁴-CN、和-CN。

每个单独的变量n、Y²、p、q和R⁵应该理解为在考虑到构成部分Z的其它变量的定义的情况下定义，以便避免有机化学工作者认为明显不能实施的实施方案。例如，在其中n为1和p为0，使得Z为部分(ii-a)的那些实施方案中，

(Alk)_m-(Y²)-(R⁵)_q (ii-a)

(其中所有的变量如上述定义)变量R⁵应该在考虑到Y²的情况下定义，使得有机化学工作者认为明显不能实施的实施方案得到避免。例如，如果Y²为O和p为0，则R⁵不是卤代或产生过氧化物的基团、等等。因此，在一个实施方案中，其中n为1和p为0；则q为1并且R⁵为通过适合于与Y²结合的任一碳或杂原子结合的基团。

在一个具体的实施方案中，如果Z定义为如下述部分：

1)n为1，Y²为-O-和p为0；则q为1和R⁵不是卤代、氧代、腈、硝基或通过O或S结合的基团；

2)n为1，Y²为-C(O)-和p为0；则q为1和R⁵不是卤代、氧代、腈、硝基、或通过-CO₂-或-C(S)-结合的基团；

3)n为1，Y²为-N(H)-或-N(Alk)-和p为0；则q为1和R⁵不是卤代、氧代、腈、或硝基；或

4)n为1，Y²为-S(O)_f-和p为0；则q为1和R⁵不是卤代、氧代、腈、硝基或通过S结合的基团。

在一个具体的实施方案中，如果Z定义为如下述部分，其中：

1)n为1，Y²为-O-和p为0；则q为1和R⁵不是：卤代、通过杂原子结合的Het、氧代、-OR⁶、-OAy、-OC(O)R⁶、-OC(O)Ay、-NR⁶R⁷、-N(R⁸)Ay、-N(R⁸)Het、-N(R⁶)-R⁴R⁷、-N(R⁶)-R⁴-OR⁷、-N(R⁶)-R⁴-S(O)_fR⁷、-N(R⁶)-R⁴-CN、-NHC(O)R⁶、-N(H)S(O)₂R⁶、-C(NH)NR⁶R⁷、-N(R⁶)-C(O)-NR⁶R⁷、-N(R⁶)-S(O)₂-NR⁶R⁷、-N(R⁶)-C(O)-R⁴NR⁶R⁷、-N(R⁶)-S(O)₂-R⁴NR⁶R⁷、-CN或-NO₂；

2)n为1，Y²为-C(O)-和p为0；则q为1和R⁵不是：卤代、氧代、-C(O)NR⁶R⁷、-CO₂R⁶、-CO₂Ay、-S(O)_fR⁶、-S(O)_fAy、-S(O)₂NR⁶R⁷、-C(S)R⁶、-C(S)NR⁶R⁷、-C(S)N(H)Ay、-CN或-NO₂；

3)n为1，Y²为-N(H)-或-N(Alk)-和p为0；则q为1和R⁵不是：卤代、-OC(O)R⁶、-OC(O)Ay、-N(R⁶)-C(O)-NR⁶R⁷、-N(R⁶)-S(O)₂-NR⁶R⁷、-N(R⁶)-C(O)-R⁴NR⁶R⁷、-N(R⁶)-S(O)₂-R⁴NR⁶R⁷、-CN或-NO₂；或

4)n为1，Y²为-S(O)_f-和p为0；则q为1和R⁵不是：卤代、氧代、-OR⁶、-OAy、-OC(O)R⁶、-OC(O)Ay、-S(O)_fR⁶、-S(O)_fAy、-S(O)₂NR⁶R₇、-C(S)R⁶、-C(S)NR⁶R⁷、-C(S)N(H)Ay、-CN或-NO₂。

定义Z的基团的具体实例包括但不限于

H(例如，g为0)

卤代(例如，F或Cl)

烷基(例如，CH₃、CF₃)

Het(例如，具有1或2个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环或杂芳基及其被取代的变体)

OR⁶(例如，OH、OCH₃)

CN

C(O)R⁶(例如，C(O)CH₃和C(O)CF₃)

C(O)Ay(例如，C(O)苯基及其被取代的变体)

C(O)NR⁶R⁷(例如，C(O)NH₂)

C(O)Het(例如，C(O)吗啉及其被取代的变体)

C(O)-Alk-Ay(例如，C(O)-CH₂-苯基及其被取代的变体)

SO₂R⁶(例如，SO₂CH₃、SO₂CH₂CH₃、SO₂CH₂CH₂OH)

SO₂NR⁶R⁷(例如，SO₂NH₂、SO₂N(H)CH₃和SO₂N(H)环丙基)

Alk-NR⁶R⁷(例如，-(CH₂)₃-N(CH₃)₂)

N(H)C(O)R⁶(例如，NHC(O)CH₃)

N(H)-Alk-NR⁶R⁷(例如，NH-(CH₂)₃-N(CH₃)₂)

N(H)C(O)-Alk-NR⁶R⁷(例如，N(H)C(O)-CH₂-NH₂)

N(H)-Alk-Het(例如，NH-(CH₂)₃-哌嗪-N-CH₃)

Alk-SO₂R⁶(例如，CH₂-SO₂CH₃、CH₂-SO₂CH₂CH₃、CH₂CH₃-SO₂CH₃和CH₂CH₃-SO₂CH₂CH₃)

Alk-SO₂NR⁶R⁷(例如，CH₂CH₃-SO₂NH₂)

Alk-Het(例如，烷基-吗啉、烷基-哌啶、烷基-吡咯烷、及其被取代的变体)

O-Alk-OR⁶(例如，O-CH₂-OCH₃、O-CH₂CH₃-OCH₃)

O-Alk-NR⁶R⁷(例如，O-(CH₂)₂-NH₂、O-(CH₂)₂-N(H)CH₃、O-(CH₂)₂-N(CH₃)₂、O-(CH₂)₂-N(CH₂CH₃)₂、O-(CH₂)₃-NH₂、O-(CH₂)₃-N(H)CH₃、O-(CH₂)₃-N(CH₃)₂、O-(CH₂)₃-N(CH₂CH₃)₂、O-CH₂CH(CH₃)-NH₂、O-CH₂CH(CH₃)-N(H)CH₃、O-CH₂CH(CH₂)-N(CH₃)₂、O-CH₂CH(CH₃)-N(CH₂CH₃)₂)

O-Alk-Het(例如，O-(CH₂)₂-吗啉、O-CH₂-吡咯烷、O-(CH₂)₂-吡咯烷、O-CH₂-哌啶、O-(CH₂)₂-哌啶及其被取代的变体)。

应该理解，本发明包括本文中上述定义的特定基团的所有组合和子集。

本发明的化合物的特定实例包括在随后的实施例中描述的那些及其可药用的盐和溶剂合物。本发明的具体化合物包括：

N-[3-(3-{2-[(2-甲基-1，2，3，4-四氢-7-异喹啉基)氨基]-4-嘧啶基}吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)苯基]-2-(2-噻吩基)乙酰胺；

N-[3-(3-{2-[(3-{[2-(1-吡咯烷基)乙基]氧基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)苯基]-2-(2-噻吩基)乙酰胺；

N-{5-[3-(2-{[2-(二甲基氨基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基]氨基}嘧啶-4-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-2-甲氧基苯基}-2-(2-噻吩基)乙酰胺；

N-[2-甲氧基-5-(3-{2-[(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)氨基]嘧啶-4-基}吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)苯基]-2-(2-噻吩基)乙酰胺；

N-{3-[3-(2-{[3-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基]苯基}-2-(2-噻吩基)乙酰胺；

N-{3-[3-(2-{[2-(二甲基氨基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基]氨基}嘧啶-4-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基]苯基}-2-(2-噻吩基)乙酰胺；

N-{2-甲基-5-[3-(2-{[3-(1-吡咯烷基甲基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基]苯基}-2-(2-噻吩基)乙酰胺；

N-[5-(3-{2-[(5-{[2-(二甲基氨基)乙基]氧基}-2-甲基苯基)氨基]-4-嘧啶基}吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-2-甲基苯基]-2-(2-噻吩基)乙酰胺；

N-[5-(3-{2-[(3-{[2-(二甲基氨基)乙基]氧基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-2-甲基苯基]-2-(2-噻吩基)乙酰胺；

N-[2-甲基-5-(3-{2-[(2-甲基-1，2，3，4-四氢-7-异喹啉基)氨基]-4-嘧啶基}吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)苯基]-2-(2-噻吩基)乙酰胺；

N-[5-(3-{2-[(3-{[2-(二甲基氨基)乙基]氧基}-2-甲基苯基)氨基]-4-嘧啶基}吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-2-氟苯基]-2-(2-噻吩基)乙酰胺；

N-{2-氟-5-[3-(2-{[3-(1-吡咯烷基甲基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基]苯基}-2-(2-噻吩基)乙酰胺；

N-[5-(3-{2-[(5-{[2-(二甲基氨基)乙基]氧基}-2-甲基苯基)氨基]-4-嘧啶基}吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-2-氟苯基]-2-(2-噻吩基)乙酰胺；

N-[2-氟-5-(3-{2-[(2-甲基-1，2，3，4-四氢-7-异喹啉基)氨基]-4-嘧啶基}吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)苯基]-2-(2-噻吩基)乙酰胺；

N-[5-(3-{2-[(3-{[2-(二甲基氨基)乙基]氧基}-2-甲基苯基)氨基]-4-嘧啶基}吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-2-(甲基氧基)苯基]-2-(2-噻吩基)乙酰胺；

N-[5-(3-{2-[(3-{[2-(二甲基氨基)乙基]氧基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-2-(甲基氧基)苯基]-2-(2-噻吩基)乙酰胺；

N-[5-(3-{2-[(5-{[2-(二甲基氨基)乙基]氧基}-2-甲基苯基)氨基]-4-嘧啶基}吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-2-(甲基氧基)苯基]-2-(2-噻吩基)乙酰胺；

N-{3-[6-甲基-3-(2-{[3-(1-吡咯烷基甲基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基]苯基}-2-(2-噻吩基)乙酰胺；

N-[3-(3-{2-[(3-{[2-(二甲基氨基)乙基]氧基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}-6-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)苯基]-2-(2-噻吩基)乙酰胺；和

N-{3-[3-(2-{[4-(4-乙酰基-1-哌嗪基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)-6-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基]苯基}-2-(2-噻吩基)乙酰胺，

及其可药用的盐和溶剂合物。

本领域技术人员应该理解，本发明的化合物还可以以其可药用的盐或溶剂合物的形式使用。式(I)的化合物的可药用盐包括由可药用的(即，无毒的)无机酸或有机酸或无机碱或有机碱形成的常规的盐以及季铵盐。代表性的盐包括以下：乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、乙二胺四乙酸钙盐、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、克拉维酸盐、柠檬酸盐、二盐酸盐、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰基对氨基苯砷酸盐、己基间苯二酚盐、哈胺、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、羟乙磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、马来酸单钾盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺、草酸盐、双羟萘酸盐(朴酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、钾、水杨酸盐、钠、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、丹宁酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、甲苯磺酸盐、三乙基碘、三甲基铵和戊酸盐。本身不是可药用的其它的盐例如草酸盐，可用于制备作为在得到本发明化合物中的中间体的盐，并且这些形成本发明的另一个方面。

本文中使用的术语“溶剂合物”是指由溶质(式(I)的化合物)和溶剂形成的可变化学计量的复合物。用于本发明目的这种溶剂不能妨碍溶质的生物活性。适当的溶剂的实例包括但不限于水、甲醇、乙醇和乙酸。优选地，使用的溶剂为可药用的溶剂。适当的可药用溶剂的实例包括但不限于水、乙醇和乙酸。最优选使用的溶剂为水。

制备化合物例如式(I)的化合物的可药用的盐和溶剂合物的方法在本领域中是常规的。参见，例如，Burger′s Medicinal Chemistry And DrugDiscovery 5th Edition，Vol 1：Principles And Practice。

如本领域技术人员显而易见的，在如下所述制备式(I)的化合物的方法中，某些中间体可为该化合物的可药用的盐或溶剂合物的形式。应用于在制备式(I)的化合物的方法使用的任何中间体的那些术语具有与上述对于式(I)的化合物所述相同的含义。制备中间体的可药用的盐和溶剂合物的方法为本领域公知的，并且与制备化合物例如式(I)的化合物的可药用的盐和溶剂合物的方法相似。

某些式(I)的化合物可以作为立体异构形式存在(例如它们可以包含一个或多个不对称碳原子或可以表现出顺-反式异构现象)。各个立体异构体(对映体和非对映体)及其混合物被包括在本发明范围内。本发明还涵盖了式(I)所示化合物的各个异构体，以及与它的在其中一个或多个手性中心反转的异构体的混合物。某些式(I)的化合物可以作为区域异构体的混合物制备得到。本发明涵盖了区域异构体的混合物以及各个化合物。同样地，应该理解，式(I)的化合物可以作为与式中所示不同的互变异构形式存在，并且这些也被包括在本发明范围内。

式(I)的化合物及其盐和溶剂合物被认为具有抗癌和抗肿瘤活性。这一作用目前被认为是由于对一种或多种ErbB家族蛋白激酶的抑制以及这种抑制对生长依赖于ErbB家族蛋白激酶活性的细胞系的影响引起的。在文献中充分记载了一种或多种ErbB家族蛋白激酶的抑制被认为引起治疗学的抗肿瘤和抗癌作用。参见，例如，Normanno，N.、Bianco，C，Strizzi，L.、Mancino，M.、Maiello，M.R.、DeLuca，A.、Caponigro，F.、Salomon，D.S.，Current Drug Targets，2005，6，243-257；Hynes，N.E.、Lane，H.A.，Nature Reviews Cancer，2005，5，341-345；和Ben-Baruch，N.、Yarden，Y.，Progress in Oncology，2004，46-72。

本发明的化合物典型地为一种或多种ErbB家族激酶(EGFR、ErbB-2、和/或ErbB-4)的抑制剂。本发明不限于对于ErbB家族激酶抑制具有选择性的那些式(I)的化合物；更合适地，本发明还特别地考虑了可针对不同于ErbB家族激酶的那些激酶具有活性的式(I)的化合物。“ErbB抑制剂”是指如下的化合物，其在如下所述的ErbB抑制酶测定法中针对至少一种ErbB家族激酶表现出大于约6的pIC₅₀和/或在如下所述的亚甲基蓝细胞测定法中针对过度表达至少一种ErbB家族激酶的至少一种细胞系(例如，BT474或HN5)表现出IC₅₀最小为约5μM的效能。在更具体的实施方案中，“ErbB抑制剂”是指如下的化合物，其在如下所述的ErbB抑制酶测定法中针对至少一种ErbB家族激酶表现出大于约6.5的pIC₅₀和/或在如下所述的亚甲基蓝细胞测定法中针对过度表达至少一种ErbB家族激酶的至少一种细胞系(例如，BT474或HN5)表现出IC₅₀最小为1μM的效能。

本发明另外提供式(I)的化合物用于哺乳动物例如人类的医学治疗。特别地，本发明提供式(I)的化合物，用于治疗哺乳动物的由至少一种ErbB家族激酶介导的病况，更特别地，用于治疗哺乳动物的由一种或多种ErbB家族激酶的不适当活性介导的病况。在一个实施方案中，本发明提供式(I)的化合物，用于治疗由至少两种ErbB家族激酶介导的病况，更特别地，用于治疗哺乳动物的由两种或多种ErbB家族激酶的不适当活性介导的病况。

本文中所述的不适当的ErbB家族激酶活性为与在特定的哺乳动物受试者中期望的正常ErbB家族激酶活性不同的任何ErbB激酶活性。不适当的活性可以由EGFR(ErbB-1)、ErbB-2、和ErbB-4中的一种或多种产生。不适当的ErbB家族激酶活性可以为如下形式：例如活性的异常增加、或ErbB家族激酶活性的时序(timing)和/或控制的偏差。然后，这种不适当的活性可以由例如蛋白激酶或配体的超量表达或突变引起不适当的或不受控制的受体激活而引起。此外，还应该理解，不希望的ErbB家族激酶活性可归于异常来源，例如恶性肿瘤。也就是说，ErbB家族活性的水平不必须是认为不适当的异常，而是来自异常来源的活性。

本发明还提供式(I)的化合物用于治疗易感瘤。

本文中使用的“易感瘤”是指对用ErbB抑制剂的治疗敏感的赘生物。已经涉及一种或多种ErbB家族激酶的不适当活性并且因此对用ErbB抑制剂的治疗敏感的赘生物为本领域已知的，并且包括原发性和转移性肿瘤和癌症。参见，Normanno，N.、Bianco，C、Strizzi，L.Mancino，M.、Maiello，M.R.、DeLuca，A.、Caponigro，F.、Salomon，D.S.CurrentDrug Targets，2005，6，243-257；Hynes，N.E.、Lane，H.A.Nature ReviewsCancer，2005，5，341-345；和Ben-Baruch，N.、Yarden，Y.Progress inOncology，2004，46-72。例如，本发明范围内的易感瘤包括但不限于乳癌、结肠癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、膀胱癌、卵巢癌、胃癌、胰腺癌、头颈癌、食道癌、黑素瘤、和肾癌。

本发明提供治疗有需要的哺乳动物的几种病况的方法，所有方法都包括给予治疗有效量的式(I)的化合物的步骤。需要用本发明的化合物治疗的哺乳动物典型地为人类。

如本文中使用的，术语“治疗”是指指定病况的减轻、病况症状的消除或减少、病况进展的延缓或消除和在以前患病的受试者中病况复发的防止或延迟。

如本文中使用的，术语“治疗有效量”是指式(I)的化合物的量，在将其给予受试者时足以引起例如研究人员或临床医师所寻求的细胞培养物、组织、系统、哺乳动物(包括人类)的生物学或医学响应。该术语还包括其有效增强正常生理机能的用量范围(scope amount)。例如，用于治疗由至少一种ErbB家族激酶的不适当活性介导的病况的式(I)的化合物的治疗有效量为足以治疗受试者病况的量。类似地，用于治疗易感瘤的式(I)的化合物的治疗有效量为足以治疗受试者的易感瘤的量。在本发明的一个实施方案中，式(I)的化合物的治疗有效量为足以调节、调整、结合或抑制至少一种ErbB家族激酶的量。

本发明提供治疗哺乳动物(例如，人类)的由至少一种ErbB家族激酶介导的病况的方法，该方法包括对哺乳动物给予治疗有效量的式(I)的化合物。至少一种ErbB家族激酶介导的病况为本领域已知的，并且包括但不限于赘生物。

本发明另外的方面提供治疗患有由一种或多种ErbB家族激酶的不适当活性介导的病况的哺乳动物的方法，包括对该哺乳动物给予治疗有效量的式(I)的化合物。在一个实施方案中，由一种或多种ErbB家族激酶的不适当活性介导的病况为易感瘤。

本发明还提供治疗有需要的哺乳动物(例如，人类)的易感瘤(癌症或肿瘤)的方法，该方法包括对哺乳动物给予治疗有效量的式(I)的化合物。

在一个具体的实施方案中，本发明提供治疗有需要的哺乳动物的乳癌的方法，包括对该哺乳动物给予治疗有效量的式(I)的化合物。在另一个实施方案中，本发明提供治疗有需要的哺乳动物的结肠癌的方法，包括对该哺乳动物给予治疗有效量的式(I)的化合物。在另一个实施方案中，本发明提供治疗有需要的哺乳动物的非小细胞肺癌的方法，包括对该哺乳动物给予治疗有效量的式(I)的化合物。

式(I)的化合物的精确的治疗有效量根据许多因素而定，所述因素包括但不限于被治疗受试者的年龄和体重、需要治疗的确切病况及其严重性、制剂的性质、和给药途径，并且最终由医生或兽医判断。典型地，式(I)的化合物以每天0.1到200mg/kg接受者(哺乳动物)体重的范围给予，更通常以每天1到100mg/kg体重的范围给予，用于治疗。可接受的日剂量可为约0.1到约2000mg/天，并且优选为约0.1到约100mg/天。因此，对于需要治疗由至少一种ErbB家族激酶介导的病况的70kg成年人，每天的实际量通常为70到700mg，并且这个量可以以每天单一的剂量给予或更通常以每天多个(例如2、3、4、5、或6个)亚剂量给予，使得总的日剂量相同。盐或溶剂合物的治疗有效量可以确定为式(I)的化合物本身的治疗有效量的某一比例。考虑到相似的剂量将适合于治疗上述的其它病况。

式(I)的化合物可单独用于前述病况每一种的治疗或可用于与某些已有的化疗提供相加的或协同的作用，和/或用于增加某些已有的化疗和放疗的有效性。

在一个方面中，本发明提供通过给予治疗有效量的式(I)的化合物调节、调整、结合或抑制至少一种ErbB家族激酶的方法，用于治疗由至少一种ErbB家族激酶介导的病况。“调节、调整、结合或抑制至少一种ErbB家族激酶”是指调节、调整、结合或抑制至少一种ErbB家族激酶(例如，c-ErbB-2、EGFR、和ErbB-4)的活性，以及调节、调整、结合或抑制至少一种ErbB家族激酶的超量表达。这种病况包括与至少一种ErbB家族激酶超量表达有关的某些赘生物(包括癌症和肿瘤)。

本发明还提供式(I)的化合物制备药物的用途，所述药物用于治疗有需要的哺乳动物(例如，人类)的由至少一种ErbB家族激酶介导的病况。本发明另外提供(I)的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗哺乳动物的易感瘤。本发明另外提供(I)的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗哺乳动物的乳癌。本发明另外提供(I)的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗哺乳动物的结肠癌。本发明另外提供(I)的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗哺乳动物的非小细胞肺癌。

尽管有可能将治疗有效量的式(I)的化合物作为未加工的化学品给药用于治疗，但是其典型地作为药物组合物或制剂的活性成分存在。因此，本发明另外提供包括式(I)化合物的药物组合物。药物组合物可另外包括一种或多种可药用的载体、稀释剂和/或赋形剂。所述载体、稀释剂和/或赋形剂在与制剂的其它组分充分相容并且对其接受者无害的意义上必须是可接受的。根据本发明的另一个方面，提供了制备药物制剂的方法，包括将式(I)的化合物与一种或多种可药用的载体、稀释剂和/或赋形剂混合。

药物制剂可作为每单位剂量包含预定量的活性成分的单位剂量形式存在。这种单位可以包含例如0.5mg到1g、优选1mg到700mg、更优选5mg到100mg的式(I)的化合物，根据被治疗的病况、给药途径和患者的年龄、体重和病况而定，或者药物制剂可作为每单位剂量包含预定量的活性成分的单位剂量形式存在。优选的单位剂量制剂为包含本文中上述的日剂量或亚剂量、或其适当的分剂量(fraction)的活性成分的那些。此外，这种药物制剂可通过药剂学领域公知的任何方法制备。

药物制剂可适合于通过任何适当的途径给药，例如通过经口(包括经颊或舌下)、直肠、鼻、局部(包括经颊、舌下或透皮)、阴道或非肠道(包括皮下、肌内、静脉内或皮内)途径。这种制剂可通过药剂学领域已知的任何方法制备，例如通过使活性成分与载体或赋形剂达到结合而制备。

适合于经口给药的药物制剂可作为离散的单位存在，例如胶囊或片剂；粉剂或颗粒剂；在水或非水液体中的溶液剂或悬浮剂；食用的泡沫剂或起泡体(whips)；或水包油液体乳剂或油包水液体乳剂。

例如，对于片剂或胶囊形式的经口给药，可以将活性药物组分与口服的无毒性可药用的惰性载体例如乙醇、甘油、水等组合。如下制备粉剂：通过将化合物粉碎为适当的细粒径并且与经过类似粉碎的药物载体例如可食用的碳水化合物诸如例如淀粉或甘露醇混合。还可以存在有调味剂、防腐剂、分散剂和着色剂。

胶囊的制备是通过如上所述制备粉末混合物并且填充形成的明胶外壳进行。在填充操作之前可以向粉末混合物中加入助流剂和润滑剂，例如胶态氧化硅、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固体聚乙二醇。还可以加入崩解剂或增溶剂例如琼脂、碳酸钙或碳酸钠以改善胶囊被摄取时药物的可利用性。

此外，在期望或需要时，也可以将适当的粘合剂、润滑剂、崩解剂、和着色剂并入混合物中。适当的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖例如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味剂、天然和合成的树胶例如阿拉伯胶、黄蓍胶或海藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。用于这些剂型的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。片剂如下制备，例如，制备粉末混合物、造粒或压制成块(slugging)、加入润滑剂和崩解剂并且压成片剂。粉末混合物如下制备，将适当粉碎的化合物与如上所述的稀释剂或基质混合，并且任选地与粘合剂如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、或聚乙烯基吡咯烷酮；溶液缓凝剂(solutionretardant)，例如石蜡；吸收促进剂(resorption accelerator)，例如季盐；和/或吸收剂(absorption agent)，例如膨润土、白陶土、或磷酸氢钙混合。粉末混合物可以通过用粘合剂例如糖浆、淀粉糊、阿拉伯胶浆或纤维素材料或聚合物材料的溶液润湿并且强制过筛进行造粒。作为造粒的替代方案，粉末混合物可以通过压片机并且得到不完整成形的压制块，其破裂为颗粒。颗粒可以通过加入硬脂酸、硬脂酸盐、滑石或矿物油被润滑，以防止粘着制片用机头。然后将经过润滑的混合物压制为片剂。本发明的化合物还可以与自由流动的惰性载体合并并且直接压制为片剂而不经历造粒或压制成块步骤。可以提供包括虫胶密封包衣的透明或不透明的保护性包衣、糖或聚合物材料的包衣和蜡的抛光包衣。可以向这些包衣加入染料，以使不同的单位剂量区别开来。口服用流体例如溶液剂、糖浆剂和酏剂可以制备为剂量单位形式，以便给出的量包含预定量的化合物。可以通过将化合物溶解在经过适当调味的水溶液中制备糖浆剂，而通过使用无毒的醇媒介物制备酏剂。可以通过将化合物分散在无毒的媒介物中配制悬浮剂。还可以加入增溶剂和乳化剂例如乙氧基化异硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇醚、防腐剂、调味添加剂例如胡椒薄荷油或天然的甜味剂或糖精或其他人工甜味剂等。

在适当时，用于经口给药的剂量单位制剂可为微囊化的。制剂还可以制备为延长释放或持续释放，例如通过将颗粒物质包衣或包埋在聚合物、蜡等中。

式(I)的化合物还可以以脂质体递送系统的形式给予，例如小单层脂质体、大单层脂质体和多层脂质体。脂质体可从各种磷脂类例如胆固醇、硬脂胺或卵磷脂形成。

式(I)的化合物还可以通过使用单克隆抗体作为化合物分子与其连接的单独的载体递送。化合物还可以与作为可靶向药物载体的可溶性聚合物偶联。这种聚合物可以包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟基丙基(甲基丙烯酰胺)-苯酚、聚羟基乙基天冬酰胺-苯酚、或被棕榈酰基取代的聚氧化乙烯聚赖氨酸。此外，化合物可与可用于实现药物的受控释放的一类可生物降解的聚合物偶联，所述聚合物为，例如，聚乳酸、聚ε己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和交联的或两亲性的水凝胶嵌段共聚物。

适合于透皮给药的药物制剂可作为预定保持与接受者的表皮接触一段时间的离散的贴片剂存在。例如，活性成分可以通过如在Pharmaceutical Research，3(6)，318(1986)中概述的离子电渗疗法从贴片剂递送。

适合于局部给药的药物制剂可配制为膏剂、霜剂、悬浮液剂、洗剂、粉剂、溶液剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油剂。

对于眼睛或其它外部组织例如口和皮肤的治疗，制剂优选作为局部用膏剂或霜剂被施用。在配制膏剂时，可以将活性成分与石蜡软膏基质或水可混溶的软膏基质使用。或者，活性成分可以使用水包油型霜剂基质或油包水型基质被配制为霜剂。

适合于对眼睛局部给药的药物制剂还包括滴眼剂，其中将活性成分溶解于或悬浮于适当的载体中，特别是含水溶剂。

适合于口中局部给药的药物制剂包括锭剂、软锭剂、和漱口剂。

适合于直肠给药的药物制剂可作为栓剂或作为灌肠剂存在。

其中载体为固体的适合于鼻给药的药物制剂包括粒径为例如20到500微米的粗粉末，其以其中使用鼻吸(snuff)的方式给药，即，通过鼻部通道从保持靠近鼻子的粉末容器迅速吸入。用于作为鼻喷雾剂或作为滴鼻剂给药的其中载体为液体的适当的制剂包括活性成分的水性或油性溶液。

适合于吸入给药的药物制剂包括细颗粒的粉剂或雾剂(mist)，其可以通过各种类型的计量式的剂量加压喷雾器、雾化器或吹入器产生。

适合于阴道给药的药物制剂可作为阴道栓剂、棉塞、霜剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾制剂存在。适合于非肠道给药的药物制剂包括含水和非水的无菌注射溶液，其可以包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使制剂与预定接受者的血液等渗的溶质；和含水和非水的无菌悬浮液，其可以包括助悬剂和增稠剂。制剂可存在于单位剂量或多次剂量容器中，例如密封的安瓿和小瓶，并且可储存在冷冻干燥(冻干)条件下，只需在即将使用之前加入无菌的液体载体例如注射用水。当场制备的注射溶液和悬浮液可以从无菌的粉末、颗粒和片剂制备。

应该理解，除了上面具体提及的成分之外，在考虑到所讨论的制剂类型的情况下，制剂可以包括本领域常规的其它试剂，例如适合于口服给药的那些制剂可以包括调味剂。

在上述的治疗和使用方法中，式(I)的化合物可单独使用、与一种或多种其它式(I)的化合物组合、或与其它治疗剂组合使用。特别地，在治疗由至少一种ErbB家族激酶介导的病况的方法和治疗易感瘤的方法中，考虑了与其它化疗、激素和/或抗体药物的组合，以及与外科手术治疗和放疗的组合。本文中使用的术语“化疗”是指对其所给予的受试者具有治疗学作用的任何化学药物。“化疗”药物包括但不限于抗肿瘤剂、镇痛药和止吐剂。止吐剂包括但不限于5HT₃拮抗剂例如昂丹司琼、格拉司琼等；甲氧氯普胺(metaclopromide)；地塞米松和神经激肽-1拮抗剂。如本文中使用的，“抗肿瘤剂”包括细胞生长抑制剂和胞毒剂。因此，本发明的组合治疗包括给予至少一种式(I)的化合物和使用至少一种其它治疗方法。在一个实施方案中，本发明的组合治疗包括给予至少一种式(I)的化合物和至少一种其它化疗剂。在一个具体的实施方案中，本发明包括给予至少一种式(I)的化合物和至少一种抗肿瘤剂。在另外的方面中，本发明提供如上所述的治疗和使用的方法，其包括给予式(I)的化合物以及至少一种化疗剂。在一个具体的实施方案中，化疗剂为抗肿瘤剂。在另一个实施方案中，本发明提供如上所述的药物组合物，另外包括至少一种其它化疗剂，更具体地，化疗剂为抗肿瘤剂。

式(I)的化合物和至少一种另外的癌症治疗可以在与这种其它抗癌治疗的任何治疗适当的组合中伴随地或顺序地组合使用。在一个实施方案中，其它抗癌治疗为至少一种另外的化疗治疗，包括给药至少一种抗肿瘤剂。在另一个实施方案中，其它抗癌治疗为至少一种另外的化疗治疗，包括给药至少一种止吐剂。式(I)的化合物与其它抗肿瘤剂的组合给予可通过本发明的组合以(1)包括两种化合物的单元药物组合物或(2)各自包括一种化合物的单独的药物组合物的形式伴随给药。该组合可以以顺序的方式分别给药，其中首先给予一种抗肿瘤剂，然后给予另一种，或反之亦然。这种顺序给药可以在时间上接近或远离。

在式(I)的化合物与化疗剂组合使用时，每种化合物的剂量可以不同于该化合物单独使用时的剂量。适当的剂量可由本领域技术人员容易地理解。选择式(I)的化合物和其它治疗活性剂的适当剂量和给药的相对时间以便实现期望的组合治疗效果，并且其在场的临床医师的知识和判断范围内。

可与本发明的化合物组合使用的许多化疗剂之一为抗肿瘤剂。抗肿瘤剂可以以细胞周期特异性的方式诱导抗肿瘤作用，即，是时期特异性的并且在细胞周期的特定时相起作用；或者结合DNA和以非细胞周期特异性的方式起作用，即，非细胞周期特异性的并且通过其它机制起作用。两种类型的抗肿瘤剂都可以与本发明的化合物组合使用。

典型地，可以使用针对所治疗的易感瘤有活性的任何化疗剂与式(I)的化合物组合，条件是特定的药物与使用式(I)的化合物的治疗临床上相容。可用于本发明的典型的抗肿瘤剂包括但不限于抗微管剂，例如二萜类和长春花生物碱；铂配位复合物；烷化剂，例如氮芥类、氧氮磷杂环己烯(oxazaphosphorin)类、烷基磺酸酯类、亚硝基脲和三嗪类；抗生素类，例如蒽环类、放线菌素和博来霉素；拓扑异构酶II抑制剂，例如表鬼臼毒素；抗代谢物，例如嘌呤和嘧啶类似物和抗叶酸化合物；拓扑异构酶I抑制剂，例如喜树碱；激素和激素类似物；信号转导途径抑制剂；非受体酪氨酸激酶血管生成抑制剂；免疫治疗剂；促凋亡剂；和细胞周期信号抑制剂。

抗微管剂或抗有丝分裂剂为针对细胞周期的M期或有丝分裂期过程中肿瘤细胞的微管有活性的时期特异性药物。抗微管剂的实例包括但不限于二萜类和长春花生物碱。二萜类的实例包括但不限于紫杉醇及其类似物多西他赛。长春花生物碱的实例包括但不限于长春碱、长春新碱、和长春瑞滨。

铂配位复合物为非时相特异性抗肿瘤剂，其与DNA相互作用。铂复合物进入肿瘤细胞，经历、水合离子形式并且与DNA形成链内和链间交联产生对肿瘤不利的生物效果。铂配位复合物的实例包括但不限于顺铂和卡铂。

烷化剂是非时相特异性抗肿瘤剂并且是强亲电子剂。典型地，烷化剂通过烷基化经由DNA分子的亲核部分例如磷酸根、氨基、和羟基与DNA形成共价连接。这种烷基化破坏核酸功能，导致细胞死亡。烷化剂的实例包括但不限于氮芥类，例如环磷酰胺、美法仑、和苯丁酸氮芥；磺酸烷基酯类，例如白消安；亚硝基脲，例如卡莫司汀；和三嗪类，例如达卡巴嗪。

抗生素类化疗剂为非时相特异性药物，其与DNA结合或插入DNA。典型地，这种作用产生稳定的DNA复合物或断链，其破坏核酸的正常功能，导致细胞死亡。抗生素抗肿瘤剂的实例包括但不限于放线菌素，例如放线菌素D；蒽环类，例如柔红霉素和多柔比星；和博来霉素。

拓扑异构酶Il抑制剂包括但不限于表鬼臼毒素。

表鬼臼毒素为衍生自曼德拉植物的时相特异性抗肿瘤剂。表鬼臼毒素典型地影响处于细胞周期的S和G₂相的细胞，通过与拓扑异构酶II和DNA形成三元复合物，引起DNA断链。断链累积，随后细胞死亡。表鬼臼毒素的实例包括但不限于依托泊苷和替尼泊苷。

抗代谢物抗肿瘤剂为时相特异性抗肿瘤剂，其在细胞周期的S相(DNA合成)通过抑制DNA合成或抑制嘌呤或嘧啶碱基合成并且从而限制DNA合成起作用。因此，S相没有进行，随后细胞死亡。抗代谢物抗肿瘤剂的实例包括但不限于氟脲嘧啶、甲氨蝶呤、阿糖胞苷、巯基嘌呤和硫鸟嘌呤。

包括喜树碱和喜树碱衍生物的喜树碱类作为拓扑异构酶I抑制剂是可获得的或处于开发阶段。喜树碱类的细胞毒活性被认为与其拓扑异构酶I抑制活性有关。喜树碱类的实例包括但不限于伊立替康、拓扑替康、以及7-(4-甲基哌嗪基-亚甲基)-10，11-亚乙二氧基-20-喜树碱的各种光学形式。

激素和激素类似物是用于治疗其中激素与癌生长和/或不生长之间有关系的癌症有用化合物。被认为可用于治疗赘生物的激素和激素类似物的实例包括但不限于肾上腺皮质激素类，例如泼尼松和泼尼松龙，可用于治疗恶性淋巴瘤和儿童急性白血病；氨鲁米特和其它芳香酶抑制剂例如阿那曲唑、来曲唑(letrazole)、伏氯唑(vorazole)、和依西美坦，可用于治疗肾上腺皮质癌和激素依赖性乳癌，包含雌激素受体；孕激素类(progestrins)，例如乙酸甲地孕酮，可用于治疗激素依赖性乳癌和子宫内膜癌；雌激素、雄激素、和抗雄激素类，例如氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺、乙酸环丙孕酮和5α-还原酶例如非那雄胺和度他雄胺，可用于治疗前列腺癌和良性前列腺增生；抗雌激素类，例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬、和iodoxyfene，可用于治疗激素依赖性乳癌；和促性腺激素释放激素(GnRH)及其类似物，其刺激促黄体生成激素(LH)和/或促卵泡激素(FSH)的释放，用于治疗前列腺癌，例如LHRH激动剂和拮抗剂例如乙酸戈舍瑞林和luprolide。

信号转导途径抑制剂是阻断或抑制引起胞内改变的化学过程的那些抑制剂。如本文中使用的，这种改变是细胞增殖或分化或存活。可用于本发明的信号转导抑制剂包括受体酪氨酸激酶、非受体酪氨酸激酶、SH2/SH3结构域阻断剂、丝氨酸/苏氨酸激酶、磷脂酰肌醇-3激酶、内消旋肌醇信号、和Ras致癌基因的抑制剂。

几种蛋白酪氨酸激酶催化牵涉调节细胞生长的各种蛋白质中的特定酪氨酰残基的磷酸化。这种蛋白酪氨酸激酶可以大致地被分类为受体或非受体激酶。

调节细胞生长中所牵涉的并且有时称为生长因子受体的其它受体酪氨酸激酶也可以与本发明的化合物组合。除了表皮生长因子受体(EGFr、ErbB2和ErbB4)之外，可与式(I)的化合物组合的其他生长因子受体抑制剂包括例如血小板衍生生长因子受体(PDGFr)、血管内皮生长因子受体(VEGFR)、具有免疫球蛋白样和表皮生长因子同源性结构域的酪氨酸激酶(TIE-2)、胰岛素生长因子受体-1(IGFR-1)、巨噬细胞菌落刺激因子(cfms)、BTK、ckit、cmet、成纤维细胞生长因子(FGF)受体、Trk受体(TrkA、TrkB、和TrkC)、ephrin(eph)受体、和RET原癌基因和Akt激酶的抑制剂。几种生长因子受体抑制剂处于开发中，包括配体拮抗剂、抗体、酪氨酸激酶抑制剂、反义寡核苷酸和适体。抑制生长因子受体功能的生长因子受体和药物描述在例如Kath，John C.，Exp.Opin.Ther.Patents(2000)10(6)：803-818；Shawver等人DDT VoI 2，No.2February1997；和Lofts，F.J.等人，″Growth Factor Receptors as Targets″，NewMolecular Targets for Cancer Chemotherapy，Workman，Paul和Kerr，David编辑，CRC Press 1994，London中。在一个实施方案中，本发明提供治疗上述列举的各种病况的方法，包括将式(I)的化合物与不同的ErbB抑制剂组合给予。在一个优选的实施方案中，该方法包括将式(I)的化合物与拉帕替尼组合给予。

酪氨酸激酶不是生长因子受体激酶，被称为非受体酪氨酸激酶。可用于本发明的非受体酪氨酸激酶(为抗肿瘤药物的靶或潜在靶)包括cSrc、Lck、Fyn、Yes、Jak、cAbl、FAK(粘着斑激酶)、Brutons酪氨酸激酶和Bcr-Abl。这种非受体激酶和抑制非受体酪氨酸激酶功能的药物描述在Sinn，S.和Corey，S.J.，(1999)Journal of Hematotherapy and StemCell Research 8(5)：465-80；和Bolen，J.B.，Brugge，J.S.，(1997)AnnualReview of Immunology.15：371-404中。SH2/SH3结构域阻断剂为破坏各种酶或衔接蛋白(包括PI3-K p85亚单位、Src家族激酶、衔接分子(Shc、Crk、Nck、Grb2)和Ras-GAP)中SH2或SH3结构域结合的药剂。作为抗癌药物靶的SH2/SH3结构域在Smithgall，T.E.(1995)，Journal ofPharmacological and Toxicological Methods.34(3)125-32中讨论。

丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂，包括Polo-样激酶(“PLK”，例如，PLK1、PLK2和PLK3)，其在调节细胞周期的过程中起关键作用，包括进入和离开有丝分裂；MAP激酶级联阻断剂，包括Raf激酶(Rafk)、有丝分裂原或胞外调节激酶(MEKs)、和胞外调节激酶(ERKs)的阻断剂；和蛋白激酶C家族成员阻断剂，包括PKCs(α、β、γ、ε、μ、λ、η、ζ)、IkB激酶家族(IKKa、IKKb)、PKB家族激酶、Akt激酶家族成员、和TGFβ受体激酶的亚类的阻断剂也可以用于与本发明的化合物组合。这种丝氨酸/苏氨酸激酶及其抑制剂描述在GlaxoSmithKline的PCT公开WO04/014899；Yamamoto，T.、Taya，S.、Kaibuchi，K.，(1999)，Journalof Biochemistry.126(5)799-803；Brodt，P、Samani，A.、和Navab，R.(2000)，Biochemical Pharmacology，60.1101-1107；Massague，J.、Weis-Garcia，F.(1996)Cancer Surveys.27：41-64；Philip，P.A.、和Harris，A.L.(1995)，Cancer Treatment and Research.78：3-27；Lackey，K.等人，Bioorganicand Medicinal Chemistry Letters，(10)，2000，223-226；和Martinez-lacaci，L.等人，Int.J.Cancer(2000)，88(1)，44-52中。在一个实施方案中，本发明的方法包括将式(I)的化合物与PLK抑制剂，更优选与PCT公开WO04/014899中描述的化合物组合给予。

磷脂酰肌醇-3激酶家族成员的抑制剂，包括PI3-激酶、ATM、DNA-PK、和Ku的阻断剂，也可以用于与本发明组合。这种激酶在Abraham，R.T.(1996)，Current Opinion in Immunology.8(3)412-8；Canman，C.E.，Lim，D.S.(1998)，Oncogene 17(25)3301-3308；Jackson，S.P.(1997)，International Journal of Biochemistry and Cell Biology.29(7)：935-8；和Zhong，H.等人，Cancer Res，(2000)60(6)，1541-1545中讨论。

还可以用于与本发明组合的是内消旋肌醇信号抑制剂，例如磷脂酶C阻断剂和肌醇类似物。这种信号抑制剂描述在Powis，G.，和Kozikowski A.，(1994)New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy，Paul Workman和David Kerr编辑，CRC Press 1994，London中。

可用于与本发明组合的另一组信号转导途径抑制剂是Ras致癌基因的抑制剂。这种抑制剂包括法呢基转移酶、香叶基-香叶基转移酶和CAAX蛋白酶类的抑制剂，以及反义寡核苷酸、核酶和免疫治疗。这种抑制剂已经表现出在包含野生型突变Ras的细胞中阻断Ras激活，由此起到抗增殖剂的作用。Ras致癌基因抑制在Scharovsky，O.G.，Rozados，V.R.，Gervasoni，S.I.Matar，P.(2000)，Journal of Biomedical Science.7(4)292-8；Ashby，M.N.(1998)，Current Opinion in Lipidology.9(2)99-102；和BioChim.Biophys.Acta，(1989)1423(3)：19-30中讨论。

如上所述，受体激酶配体结合的抗体有可能起到信号转导抑制剂的作用。这一组信号转导途径抑制剂包括对受体酪氨酸激酶的胞外配体结合结构域使用人源化抗体。例如，lmclone C225 EGFR特异性抗体(参见Green，M.C.等人，Monoclonal Antibody Therapy for Solid Tumors，Cancer Treat.Rev.，(2000)，26(4)，269-286)；赫赛汀(

)ErbB2抗体(参见Tyrosine Kinase Signaling in Breast Cancer：ErbB FamilyReceptor Tyrosine Kinases，Breast Cancer Res.，2000，2(3)，176-183)；和2CB VEGFR2特异性抗体(参见Brekken，R.A.等人，SelectiveInhibition of VEGFR2 Activity by a Monoclonal Anti-VEGF AntibodyBlocks Tumor Growth in Mice，Cancer Res.(2000)60，5117-5124)。

受体激酶血管生成抑制剂也可以用于本发明。血管生成相关的VEGFR和TIE2的抑制剂在上述关于信号转导抑制剂中讨论(两种受体都是受体酪氨酸激酶)。其它抑制剂可与本发明的化合物组合使用。例如，抗-VEGF抗体，其不识别VEGFR(受体酪氨酸激酶)，但是结合于该配体；整联蛋白的小分子抑制剂(α_vβ₃)抑制血管生成；内皮生长抑素和血管生长抑素(非-RTK)也可证明可用于与PLK抑制剂组合。

用于免疫疗法的药物也可与式(I)的化合物组合使用。

用于促凋亡疗法的药物(例如，bcl-2反义寡核苷酸)也可用于本发明的组合。蛋白质的Bcl-2家族成员阻断细胞程序死亡。因此，bcl-2的向上调节涉及耐化学品性。研究已经表明表皮生长因子(EGF)刺激bcl-2家族的抗凋亡成员(即，mcl-1)。因此，设计用于向下调节肿瘤中bcl-2表达的策略已经显示临床益处，并且现在处于II/III期临床试验，即Genta的G3139bcl-2反义寡核苷酸。这种使用bcl-2反义寡核苷酸策略的促凋亡策略在Water JS等人，J.Clin.Oncol.18：1812-1823(2000)；和Kitada S等人，Antisense Res.Dev.4：71-79(1994)中讨论。

细胞周期信号抑制剂抑制牵涉控制细胞周期的分子。细胞周期蛋白依赖性激酶(CDKs)和它们的相互作用细胞周期蛋白控制整个真核细胞周期进展。不同的细胞周期蛋白/CDK复合物的配位激活和失活是整个细胞周期正常进展所需要的。几种细胞周期信号抑制剂处于开发阶段。例如，细胞周期蛋白依赖性激酶(包括CDK2、CDK4、和CDK6)及其抑制剂的实例描述在例如Rosania等人，Exp.Opin.Ther Patents10(2)：215-230(2000)中。

在一个实施方案中，本发明的方法包括对哺乳动物给予式(I)的化合物与信号转导途径抑制剂，特别是与埃罗替尼(

)的组合。

式(I)的化合物可使用如下所述的方法制备。在所有如下所述的方案中，应该理解，根据本领域技术人员已知的一般原理，在必要时可使用保护基，例如，参见T.W.Green和P.G.M.Wuts(1991)Protecting Groupsin Organic Synthesis，John Wiley&Sons。这些基团可以在化合物合成的适宜阶段使用本领域技术人员已知的方法除去。所述方法以及反应条件和它们的进行顺序的选择应该与式(I)化合物的制备相符。

式(I)的化合物可以方便地通过以下方案1所示的方法制备。

方案1

其中：

X^-为阴离子(优选为卤)；

LG为适当的离去基团；

W为O或S；和

所有其它变量如上述定义。

通常，制备式(I)的化合物(所有的结构式和所有的变量如上述定义)的方法包括以下步骤：

a)使式(VII)的化合物与式(VIII)的化合物或式(IX)的化合物反应以制备式(I)的化合物；

更具体地，制备式(I)的化合物的方法包括以下步骤：

a)使式(II)的化合物与三氟乙酸衍生物反应以制备式(III)的化合物；

b)使式(HI)的化合物与式(XIII)的化合物反应以制备式(IV)的化合物；

c)使式(IV)的化合物与式(XII)的1-氨基吡啶鎓化合物反应以制备式(V)的化合物；

d)使式(V)的化合物与式(XI)的化合物反应以制备式(VI)的化合物；

e)使式(VI)的化合物与碱反应以制备式(VII)的化合物；

f)使式(VII)的化合物与式(VIII)的化合物或式(IX)的化合物反应以制备式(I)的化合物；

g)任选地将式(I)的化合物转化为其可药用的盐或溶剂合物；和

h)任选地将式(I)的化合物或其可药用的盐或溶剂合物转化为不同的式(I)的化合物或其可药用的盐或溶剂合物。

如本领域技术人员显而易见的，前述步骤的顺序对于本发明的方法来说不是决定性的，并且该方法可以以任何适当的步骤次序进行。

其中Y¹为-C(O)-的式(I)的化合物(即，式(I-A)的化合物)通过使式(VII)的化合物与式(VIII)的化合物反应制备。

其中所有变量如上述定义。

式(VIII)的化合物中的适当的离去基团对于本领域技术人员来说是显而易见的，包括例如卤和羟基基团。典型地，反应在适当的溶剂例如二氯甲烷(DCM)或四氢呋喃中进行。本领域技术人员应该理解，在LG为羟基时，反应可以在适当的偶联剂例如二环己基碳二亚胺(DCC)或乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)的存在下进行。式(VIII)的化合物为市售的，或者可以使用本领域的常规技术合成。本领域技术人员应该理解，可以使用常规方法将式(I-A)的化合物转化为不同的式(I)的化合物，例如，其中Y¹不是-C(O)-的式(I)的化合物。式(I-A)的化合物的代表性的转化如下所述。

其中Y¹为-N(H)C(O)-或Y¹为-N(H)C(S)-的式(I)的化合物(即，式(I-B)的化合物)可以通过使式(VII)的化合物与式(IX)的适当的异氰酸酯或异硫氰酸酯反应制备。

其中所有变量如上述定义。

这个反应可使用本领域用于这种偶联反应的常规条件进行，包括使用溶剂例如四氢呋喃、1，4-二氧杂环己烷或DCM，在环境温度或在约40到约100℃加热进行。式(IX)的化合物为市售的，或者可使用本领域常规的方法合成。

式(VII)的化合物可以通过使式(VI)的化合物与碱反应制备。

其中所有变量如上述定义。

适当的碱包括氢氧化锂和氢氧化钠。这个反应可以在适当的溶剂中进行。用于这个反应的适当的溶剂的实例包括但不限于四氢呋喃和水。反应可以在环境温度或在约40到约60℃加热下进行。

式(VI)的化合物可以通过使式(V)的化合物与式(XI)的胺反应制备

其中所有变量如上述定义。

反应在适当的容器中可以在溶剂中在回流条件下进行或者在微波装置中在约100到约180℃的温度下进行。用于这个反应的适当的溶剂的实例包括但不限于异丙醇、1，4-二氧杂环己烷、乙醇和N，N-二甲基甲酰胺。如有机化学领域技术人员显而易见的，对于制备某些式(VI)的化合物，期望催化这个反应。例如，对于其中e为0和环B为芳基的式(XI)和(VI)的化合物，可能期望在催化量的酸例如盐酸或氢溴酸的存在下进行该反应。又如本领域技术人员显而易见的，还有可能期望在使式(V)的化合物与式(XI)的化合物反应之前引入适当的保护基。例如，在其中Z为包含伯胺或仲胺的基团的实施方案中，优选在胺需要保护时进行保护基的加入，保护为例如其相应的三氟乙酰胺。对于例如此项保护的各个反应，适当的保护基的选择、引入和除去为本领域中惯用的。式(XI)的化合物为市售的，或者可以使用本领域的常规技术合成。

式(V)的化合物可以通过使式(IV)的化合物与式(XII)的1-氨基吡啶鎓化合物反应制备。

其中所有变量如上述定义。

反应典型地在碱的存在下在适当的溶剂中进行。适当的碱的实例包括但不限于碳酸钾和氢氧化钾。适当的溶剂的实例包括环境温度的二甲基亚砜、二氯甲烷、甲醇、和N，N-二甲基甲酰胺。式(XII)的化合物为市售的，或者可以使用本领域的常规技术合成。

式(IV)的化合物可以通过使式(III)的化合物与式(XIII)的化合物反应制备。

其中所有变量如上述定义。

反应典型地使用常规的Sonagashira反应条件进行。特别地，反应典型地在催化剂铜(I)类物质和碱的存在下在溶剂例如四氢呋喃中根据Sonogashira，Kenkichi“Palladium-catalyzed alkynylation，HANDBOOKOF ORGANOPALLADIUM CHEMISTRY FOR ORGANIC SYNTHESIS1，493-529，2002的方法进行。适当的催化剂的实例包括钯催化剂，例如二氯双(三苯膦)合钯(II)。适当的碱的实例为三乙胺。式(XIII)的化合物为市售的，或者可以使用本领域的常规技术合成。

式(III)的化合物可以在本领域技术人员公知的条件下使用三氟乙酸衍生物例如三氟乙酸酐从相应的式(II)的3-乙炔基苯胺制备。

其中所有变量如上述定义。

式(II)的化合物为市售的，或者可以使用本领域的常规技术合成。

如上所述，该方法的步骤次序对于实践本发明不是决定性的。例如，对于本领域技术人员来说显而易见的是，可以在与式(XI)的化合物反应之前进行与式(VIII)的化合物反应以引入如下部分。

这个方法可以通过使用标准反应条件使式(XIV)的化合物与式(XI)的胺反应进行。

其中所有变量如上述定义。

可以方便地通过除去式(V)的化合物的三氟乙酰基并且如上所述与式(VIII)的化合物反应制备式(XIV)的化合物。除去式(V)的化合物的三氟乙酰基可以使用本领域中公知的用于除去这种基团的技术实现。

根据本发明的另一个方法，式(I)的化合物可以如以下方案2所示制备。

方案2

其中：

Me为-CH₃；

X^-为阴离子(优选为卤)；

LG为适当的离去基团；

W为O或S；和

所有其它变量如上述定义。

a)使式(XV)的化合物与式(X)的化合物反应以制备式(XVI)的化合物；

b)使式(XVI)的化合物与式(XII)的1-氨基吡啶鎓化合物反应以制备式(XVII)的化合物；

c)将式(XVII)的化合物氧化以制备式(XVIII)的化合物；

d)使式(XVIII)的化合物与式(XI)的化合物反应以制备式(XIX)的化合物；

e)还原式(XIX)的化合物以制备式(VII)的化合物；

如本领域技术人员显而易见的，前述步骤次序对于本发明的方法来说不是决定性的，并且可以根据取代基的性质的不同而异。该方法可以使用任何适当的步骤次序进行。

使式(VII)的化合物与式(VIII)的化合物或式(IX)的化合物反应以制备式(I)的化合物的方法如上所述。

根据方案2，式(VII)的化合物可以通过还原式(XIX)的化合物制备。

其中所有变量如上述定义。

方便地，可以采用还原硝基的标准条件还原式(XIX)的化合物的硝基，以制备式(VII)的化合物。用于这个还原的适当的反应条件的实例包括但不限于在乙醇中与硫化钠非水合物反应。

式(XIX)的化合物可以通过使式的化合物(XVIII)的化合物与式(XI)的化合物反应制备。

其中所有变量如上述定义。

这个反应典型地通过微波加热式(XVIII)的化合物和式(XI)的化合物在溶剂例如乙醇中的溶液到约120到180℃的温度进行，使用催化量的酸例如盐酸。

式(XVIII)的化合物可以通过使用标准试剂氧化式(XVII)的化合物制备。

其中所有变量如上述定义。

可用于这个反应的适当的氧化试剂的实例包括但不限于在溶剂例如DCM中的50％的间氯过氧苯甲酸(mCPBA)。

式(XVII)的化合物可以使用与上述用于制备式(V)的化合物所述相似的方法制备。

生产其中c为0的式(I)的化合物(即，式(I-D)的化合物)的替代方法在以下方案3中表示。

方案3

其中：

每个Hal为相同或不同的卤素；并且

所有其它变量如上定义。

a)使式(XX)的化合物与式(XXI)的化合物反应以制备式(XXII)的化合物；

b)使式(XXII)的化合物与羟胺反应以制备式(XXIII)的化合物；

c)使式(XXIII)的化合物与适合于将羟胺转化为离去基团的试剂在碱的存在下反应，以制备式(XXIV)的化合物；

d)加热式(XXIV)的化合物以制备式(XXV)的化合物；

e)将式(XXV)的化合物乙酰化以制备式(XXVI)的化合物；

f)使式(XXVI)的化合物与二甲基甲酰胺缩二甲醇(dimethyl acetyl)反应以制备式(XXVII)的插烯化合物；

g)使式(XXVII)的化合物与式(XXVIII)的化合物在加热下反应，以制备式(XXIX)的化合物；

h)使式(XXIX)的化合物与式(XXX)的化合物反应，以制备式(I-D)的化合物；

i)任选地将式(I-D)的化合物转化为其可药用的盐或溶剂合物；和

j)任选地将式(I-D)的化合物或其可药用的盐或溶剂合物转化为不同的式(I)的化合物或其可药用的盐或溶剂合物。

如本领域技术人员显而易见的，前述步骤次序对于本发明的方法来说不是决定性的，并且该方法可以以任何适当的步骤次序进行。例如，可以在通过方案3中所示的反应顺序形成嘧啶环之前将式(XXVI)的化合物用式(XXX)的试剂酰胺化。

更具体地，式(I)的化合物可以通过使式(XXIX)的化合物与式(XXX)的化合物反应制备。

其中所有变量如上述定义。

反应典型地通过在适当的钯催化剂例如Pd₂dba₃的存在下在碱例如Cs₂CO₃与添加剂例如Xantphos的存在下在溶剂例如1，4-二氧杂环己烷中加热式(XXX)的化合物与式(XXIX)的化合物的混合物进行。使用这些条件使式(XXIX)的化合物反应变为式(XXX)的化合物的优选的方法为在至少150℃的温度下在微波装置中辐射。

本领域技术人员应该理解，式(XXX)的化合物为酰胺衍生物，使得Y¹包含结合于式(XXX)化合物的胺的CO。因此该反应可以提供包含酰胺的式(I)的目标化合物，使得Y¹为结合于胺的羰基。

式(XXVI)的化合物可以通过二步法转化为式(XXIX)的化合物，首先将式(XXVI)的化合物转化为式(XXVII)的插烯酰胺，然后使插烯酰胺与式(XXVIII)的胍反应。

其中所有变量如上述定义。

式(XXVI)的化合物到式(XXVII)插烯酰胺的转化可以通过将式(XXVI)的化合物与试剂例如二甲基甲酰胺缩二甲醇在约100℃的温度下加热实现。实现这个转化的替代试剂包括但不限于二甲基甲酰胺缩二叔丁醇。

式(XXVII)的插烯酰胺与式(XXVIII)的胍的反应典型地在碱例如三乙胺和碳酸钾的存在下在溶剂例如二氧杂环己烷中加热进行。加热反应的优选方法为在至少150℃的温度下在微波装置中辐射该混合物。

式(XXVI)的化合物可以通过式(XXV)化合物的乙酰化制备。

其中所有变量如上述定义。

该反应可以通过使式(XXV)的化合物与适当的乙酰化试剂在酸催化剂的存在下在加热下反应进行。优选地，将反应加热到约100℃的温度。适当的乙酰化试剂的实例包括但不限于乙酸酐。适当的酸催化剂的实例为硫酸。

式(XXV)的化合物可以通过加热式(XXIV)的化合物获得。

典型地，反应在溶剂例如1，2-二氯乙烷中在至少150℃的温度下进行。实现这种转化的有用的加热式(XXIV)的化合物的方法为使用微波装置。

式(XXIV)的化合物可以通过在碱的存在下用将羟胺部分转化为离去基团的适合试剂处理式(XXIII)的化合物制备。

其中所有变量如上述定义。

实现这种转化的适当的试剂包括在溶剂例如DCM中的三氟乙酸酐与碱例如三乙胺。

式(XXIII)的化合物可以通过使式(XXII)的化合物与羟胺反应制备。

其中所有变量如上述定义。

反应可以在溶剂例如MeOH中在碱例如氢氧化钠(特别是10％氢氧化钠水溶液)的存在下进行。

式(XXII)的化合物可以通过使式(XX)的化合物与式(XXI)的吡啶化合物缩合制备。

其中所有变量如上述定义。

用于使式(XX)的化合物与式(XXI)的化合物反应的适当的条件包括但不限于在溶剂例如四氢呋喃中用碱例如氢化钠处理式(XX)的化合物并用式(XXI)的化合物处理该混合物。在式(XX)的化合物中，Hal优选为Br或I。在式(XXI)的化合物中，Hal优选为Cl。

在本发明另外的实施方案中，其中c为1和R²为F的式(I)的化合物(即，式(I-E)的化合物)可以根据以下方案3a中所示的方法制备。根据这个方法，式(XXVI)的化合物可以通过二步法被转化为式(XXXII)的氟衍生物。可以使用与方案3中描述的上述那些相似的方法将式(XXXII)的氟衍生物转化为式(I-E)的化合物。

方案3a

其中每个Hal为相同或不同的卤素；并且所有其它变量如上定义。

a)将式(XXVI)的化合物溴化以制备式(XXXI)的化合物；

b)将式(XXXI)的化合物氟化以制备式(XXXII)的化合物；

c)使式(XXXII)的化合物与二甲基甲酰胺缩二叔丁醇反应以制备式(XXXIII)的化合物；

d)使式(XXXIII)的化合物与式(XXVIII)的化合物在加热下反应以制备式(XXXIV)的化合物；

e)使式(XXXIV)的化合物与式(XXX)的化合物反应以制备式(I-E)的化合物；

f)任选地将式(I-E)的化合物转化为其可药用的盐或溶剂合物；和

g)任选地将式(I-E)的化合物或其可药用的盐或溶剂合物转化为不同的式(I)的化合物或其可药用的盐或溶剂合物。

如本领域技术人员显而易见的，前述步骤次序对于本发明的方法来说不是决定性的，并且该方法可以以任何适当的步骤次序进行。

更具体地，式(I-E)的化合物可以通过使式(XXXIV)的化合物与式(XXX)的化合物以与上述方案3中式(XXIX)的化合物与式(XXX)的化合物反应相似的方式反应制备。

式(XXXIV)的化合物可以通过使式(XXXIII)的化合物与式(XXVIII)的化合物在加热下以与上述方案3中式(XXVII)的插烯化合物与式(XXVIII)的化合物反应相似的方式反应制备。

式(XXXIII)的化合物可以通过使式(XXXII)的化合物与二甲基甲酰胺缩二叔丁醇以与上述方案3中式(XXVI)化合物的反应以制备式(XXVII)的化合物相似的方式反应制备。

式(XXXII)的化合物可通过将式(XXXI)的化合物氟化制备。

其中所有变量如上述定义。

这个反应可以通过在溶剂例如二甲基乙酰胺中用氟化试剂例如氟化钾处理式(XXXI)的溴化物化合物进行。适当的氟化试剂的实例包括但不限于氟化钾。

式(XXXI)的化合物可以通过在适当的溶剂中用适当的溴化剂将式(XXVI)的化合物溴化制备。

其中所有变量如上述定义。

溴化剂的实例包括溴。适当的溶剂的实例为冰醋酸。

本领域技术人员应该理解，用于制备特定的式(I)的化合物的反应顺序的选择根据期望的特定的式(I)的化合物以及起始原料的可用性的不同而异。

如本领域技术人员显而易见的，可使用本领域公知的技术将式(I)的化合物转化为另一种式(I)的化合物。例如，将其中Y¹为-C(O)-的式(I)的化合物(即，式(I-A)的化合物)转化为另一种式(I)的化合物的一个方法包括用Lawesson试剂处理式(I-A)的化合物。

用于这个反应的适当的条件对于有机合成领域技术人员来说是显而易见的。

在其中环B-(Z)g部分为四氢异喹啉基团并且其中该四氢异喹啉胺为仲胺的式(I)的化合物可以被转化为其中胺为带有甲基的叔胺的另一种式(I)的化合物。这个转化可以通过还原胺化方法实现。还原胺化方法在文献中有详细记载，并且包括例如将带有仲胺的化合物在适当的溶剂中在甲醛水溶液和三乙酰氧基硼氢化钠和催化性酸的存在下搅拌。适当的溶剂的实例包括DCM或N，N-二甲基甲酰胺。适当的酸的实例为乙酸。

基于本公开内容和其中包含的实施例，本领域技术人员可以容易地将式(I)的化合物或其可药用的盐或溶剂合物转化为不同的式(I)的化合物或其可药用的盐或溶剂合物。

本发明还提供放射性标记的式(I)的化合物和生物素酰基化的式(I)的化合物及其固体载体结合形式。

放射性标记的式(I)的化合物和生物素酰基化的式(I)的化合物可以使用常规方法制备。例如，放射性标记的式(I)的化合物的制备可以通过使式(I)的化合物与氚气体在适当的催化剂的存在下反应，以产生放射性标记的式(I)的化合物，来进行。

在一个实施方案中，式(I)的化合物为氚化的。

放射性标记的式(I)的化合物和生物素酰基化的式(I)的化合物可用于以下分析法中，用于鉴定抑制至少一种ErbB家族激酶的化合物，用于鉴定治疗由至少一种ErbB家族激酶介导的病况的化合物，用于治疗易感瘤。因此，本发明提供了鉴定这种化合物的测定方法，该方法包括使放射性标记的式(I)的化合物或生物素酰基化的式(I)的化合物特异性结合靶蛋白或细胞匀浆的步骤。更具体地，适当的测定方法包括竞争性结合测定法。放射性标记的式(I)的化合物和生物素酰基化的式(I)的化合物及其固体载体结合形式可以根据本领域中常规的方法用于测定法中。

以下实施例意在仅仅用于说明而不打算以任何方式限制本发明的范围，本发明由下述权利要求限定。

实施例

如本文中使用的，用于这些方法、方案和实施例中的符号和惯例与用于现代的科学文献中的那些一致，例如the Journal of the AmericanChemical Society或the Journal of Biological Chemistry。标准的单字母或三字母缩写通常用于表示氨基酸性残基，假设其为L-构型，除非另作说明。所有的起始原料得自商业的供应商并且不经纯化使用，除非另作说明。具体地，以下缩写可用于实施例和说明书全文中：

g(克)； mg(毫克)；

L(升)； mL(毫升)；

μl(微升)； psi(磅/平方英寸)；

M(体积摩尔)； mM(体积毫摩尔)；

i.v.(静脉内)； Hz(赫兹)；

MHz(兆赫)； mol(摩尔)；

mmol(毫摩尔)； rt(室温)；

min(分钟)； h(小时)；

mp(熔点)； TLC(薄层色谱法)；

Tr(保留时间)； RP(反相)；

MeOH(甲醇)； i-PrOH(异丙醇)；

TEA(三乙胺)； TFA(三氟乙酸)；

TFAA(三氟乙酸酐)； THF(四氢呋喃)；

DMSO(二甲基亚砜)； AcOEt(EtOAc)；

DME(1，2-二甲氧基乙烷)； DCM(CH₂Cl₂；二氯甲烷)；

DCE(二氯乙烷)； DMF(N，N-二甲基甲酰胺)；

DMPU(N，N′-二甲基亚丙基脲)； CDI(1，1-羰基二咪唑)；

IBCF(isobutyl CHCl₃ate)； HOAc(乙酸)；

HOSu(N-羟基琥珀酰亚胺)； HOBT(1-羟基苯并三唑)；

mCPBA(间氯过氧苯甲酸)； KOH(氢氧化钾)；

Na₂CO₃(碳酸钠)； NaHCO₃(碳酸氢钠)；

LiOH·H₂O(氢氧化锂一水合物)； K₂CO₃(碳酸钾)；

CHCl₃(氯仿)； Na₂SO₄(硫酸钠)；

BOC(叔丁基氧基羰基)； Ac(乙酰基)；

DCC(二环己基碳二亚胺)； CBZ(苄基氧基羰基)；

FMOC(9-芴基甲氧基羰基)； atm(大气压)；

TMSE(2-(三甲基甲硅烷基)乙基)； TMS(三甲基甲硅烷基)；

TIPS(三异丙基甲硅烷基)； TBS(叔丁基二甲基甲硅烷基)；

DMAP(4-二甲基氨基吡啶)； BSA(牛血清白蛋白)；

ATP(三磷酸腺苷)； HRP(辣根过氧化酶)；

Ac₂O(乙酸酐)； DMA(二甲基乙酰基)；

Pd₂dba₃(三(二亚苄基丙酮)合二钯(0))；

NaCNBH₃(氰基硼氢化钠)； TMSCI(氯三甲基甲硅烷)；

DMEM(Dulbecco氏改进的Eagle培养基)；

HPLC(高压液相色谱法)；

BOP(双(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯)；

TBAF(氟化四正丁基铵)；

HBTU(O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐)；

HEPES(4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酸)；

DPPA(叠磷酸二苯酯)； fHNO₃(发烟HNO₃)；

EDC(乙基碳二亚胺盐酸盐)；和

EDTA(乙二胺四乙酸)。

所有称醚时是指乙醚；盐水是指饱和的NaCl水溶液。除非另有陈述，所有的温度表示为℃(摄氏度)。除非另作说明，所有的反应在惰性气氛下在rt进行。

¹H NMR谱在Varian VXR-300、Varian Unity-300、Varian Unity-400仪器、或General Electric QE-300上记录。化学位移表示为百万分之一(ppm，δ单位)。偶合常数的单位为赫兹(Hz)。分裂图描述表观的峰裂数并且指定为s(单峰)、d(双峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、m(多重峰)、br(宽峰)。

低分辩率质谱(MS)在JOEL JMS-AX505HA、JOEL SX-102、或SCIEX-APIiii光谱仪上记录；高分辨率MS使用JOEL SX-102A光谱仪获得。所有的质谱在电喷射离子化(ESI)、化学离子化(CI)、电子轰击(EI)下或通过快原子轰击(FAB)方法得到。红外(IR)光谱在Nicolet 510 FT-IR光谱仪上使用1-mm NaCl池得到。所有的反应都通过在0.25mm E.Merck硅胶板(60F-254)上的薄层色谱法进行监控，使用紫外光、5％磷钼酸或对甲氧基苯甲醛乙醇溶液可视化，或通过质谱法(电喷射或AP)监控。快速柱色谱法在硅胶(230-400目，Merck)上进行或使用自动硅胶色谱法(Isco，Inc.Sq 16x或100sg Combiflash)进行。

报告的HPLC保留时间(Tr)在连接于在210-500nm读数的Waters996二极管阵列检测器的Waters 2795装置上得到。使用的柱为SynergiMax-RP(50×2mm)#00B-4337-B0型号。溶剂梯度为在6分钟内从15％MeOH：水到100％MeOH(0.1％甲酸)。流速为0.8mL/分钟。注射体积为3微升。

实施例1：N-{3-[3-(2-{[3-(1，3-噁唑-5-基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基]苯基}-2-(2-噻吩基)乙酰胺

步骤A：N-(3-乙炔基-苯基)-2，2，2-三氟-乙酰胺

向冷却到0℃的3-乙炔基苯胺(10g，86mmol)的DCM溶液加入TEA(17mL，128mmol)和TFAA(14.3ml，102mmol)。在TLC显示反应完成时，将溶液用DCM和水稀释。将各层分离。有机相用水和盐水洗涤，用MgSO₄干燥并且浓缩，得到标题化合物，为灰白色固体，其以粗品用于下一个反应。

¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)：δ11.32(s，1H)，7.78(d，J＝1.6Hz，1H)，7.67(d，J＝8.0Hz，1H)，7.41(t，J＝8.0Hz，1H)，7.32(m，1H)，4.25(s，1H)ppm.

步骤B：N-[3-(2-氯-嘧啶-4-基乙炔基)-苯基]-2，2，2-三氟-乙酰胺

向2，4-二氯嘧啶(14.5g，97.5mmol)、二氯双(三苯膦)合钯(II)(1.3g，2.6mmol)、和碘化亚铜(I)(25mg，0.13mmol)在脱气的THF中的混合物加入TEA(34mL，263mmol)，并将混合物加热到50℃。在45分钟内将N-(3-乙炔基-苯基)-2，2，2-三氟-乙酰胺(14g，65mmol)的THF溶液加入到混合物中。在几小时之后，将反应冷却到rt并且用DCM稀释。有机混合物用水和盐水洗涤，用MgSO₄干燥并且浓缩。粗物质通过二氧化硅纯化，得到标题化合物，为灰白色固体。

¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)：δ11.43(s，1H)，8.83(d，J＝4.8Hz，1H)，8.00(s，1H)，7.80(d，J＝4.8Hz，1H)，7.76(m，1H)，7.54-7.52(m，2H).

步骤C：N-{3-[3-(2-氯-4-嘧啶基)吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基]苯基}-2，2，2-三氟乙酰胺

将N-[3-(2-氯-嘧啶-4-基乙炔基)-苯基]-2，2，2-三氟-乙酰胺(9.14g，28.1mmol)、碘化N-氨基吡啶鎓(6.24g，28.1mmol)、KOH(1.57g，28.9mmol)和K₂CO₃(7.76g)在DMSO(175mL)中搅拌直到通过LC/MS分析所有的起始原料都已经消耗。将反应倾倒在水中，得到沉淀物，将其滤出，用水充分洗涤并且干燥。粗产物在EtOAc中研磨并且过滤，得到7.45g的标题化合物，R_f＝0.2(2∶1己烷/EtOAc)。

步骤D：2，2，2-三氟-N-{3-[3-(2-{[3-(1，3-噁唑-5-基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基]苯基}乙酰胺盐酸盐

向N-{3-[3-(2-氯-4-嘧啶基)吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基]苯基}-2，2，2-三氟乙酰胺(0.5g，1.2mmol)在i-PrOH(4mL)中的混合物加入5-(3-氨基苯基)噁唑(0.25g，1.56mmol)和2滴浓HCl。反应在微波中加热到120℃，维持40分钟并且使其冷却到rt。得到的固体滤出，用i-PrOH洗涤并且干燥，以98％收率得到标题化合物，为棕黄色固体(0.68g)。ES-LC/MSm/z＝542[M+H]⁺。

步骤E：4-[2-(3-氨基苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-N-[3-(1，3-噁唑-5-基)苯基]-2-嘧啶胺

将2，2，2-三氟-N{3-[3-(2-{[3-(1，3-噁唑-5-基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基]苯基}乙酰胺盐酸盐(0.68g，1.26mmol)和LiOH(69mg，1.64mmol)在THF(15mL)和水(5mL)中的溶液在50℃搅拌6h。反应用DCM提取。合并的有机相用MgSO₄干燥并且蒸发干，得到标题化合物为棕黄色固体(0.55g，98％收率)。

¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)：δ9.73(s，1H)，8.82(d，J＝6.7Hz，1H)，8.60(d，J＝8.9Hz，1H)，8.42(s，1H)，8.29(d，J＝5.3Hz，1H)，8.24(s，1H)，7.76(d，J＝7.7Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.35-7.44(m，3H)，7.10-7.19(m，2H)，6.83(s，1H)，6.69-6.73(m，2H)，6.58(d，J＝5.3Hz，1H)，5.30(bs，2H)ppm.ES-LC/MSm/z＝446[M+H]⁺.

步骤F：N-{3-[3-(2-{[3-(1，3-噁唑-5-基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基]苯基}-2-(2-噻吩基)乙酰胺(标题化合物)

向搅拌的4-[2-(3-氨基苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-N-[3-(1，3-噁唑-5-基)苯基]-2-嘧啶胺(100mg，0.22mmol)在1ml THF中的溶液加入2-噻吩乙酰氯(40mg，0.25mmol)。在15分钟之后，LC/MS显示反应完成，加入几个当量的PS-三胺并将混合物搅拌16h，随后加入25mg的TEA。将混合物过滤并将树脂用THF充分洗涤。将滤液浓缩并将粗产物通过HPLC(Agilent，50-90％梯度，在15分钟内)纯化，得到标题化合物(45mg，36％收率)。

¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ10.34(s，1H)，9.71(s，1H)，8.81(d，J＝6.8Hz，1H)，8.49(d，J＝8.6Hz，1H)，8.18-8.37(m，3H)，7.87(s，1H)，7.67-7.72(m，2H)，7.54(s，1H)，7.24-7.42(m，6H)，7.09(t，J＝6.9Hz，1H)，6.93-6.95(m，2H)，6.49(d，J＝5.3Hz，1H)，3.84(s，2H)ppm.ES-LC/MS m/z＝570[M+H]⁺

实施例2：N-[3-(3-{2-[(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-氟苯基)氨基]-4-嘧啶基}吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)苯基]-2-(2-噻吩基)乙酰胺

步骤A：{3-[3-(2-氯-4-嘧啶基)吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基]苯基}胺

将N-{3-[3-(2-氯-4-嘧啶基)吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基]苯基}-2，2，2-三氟乙酰胺(1.0g，2.4mmol)(参见实施例1步骤C)和LiOH(125mg，3.0mmol)在THF(25ml)和水(8ml)中的溶液在50℃搅拌2h。反应用DCM提取。合并的有机相用MgSO₄干燥并且蒸发干，得到标题化合物，为黄色固体(0.79g，99％收率)。

¹HNMR(400MHz，d₆-DMSO)：δ8.90(d，J ＝6.7Hz，1H)，8.47(d，J＝5.3Hz，1H)，8.45(s，1H)，7.66(t，J＝7.9Hz，1H)，7.22(dt，J＝1.3，6.9Hz，1H)，7.17(d，J＝7.7Hz，1H)，7.08(d，J＝5.5Hz，1H)，6.75-6.79(m，1H)，6.71(t，J＝7.9Hz，2H)，5.32(bs，2H)ppm.ES-LC/MS m/z＝322，324[M+H]⁺.

步骤B：N-{3-[3-(2-氯-4-嘧啶基)吡唑并[15-a]吡啶-2-基]苯基}-2-(2-噻吩基)乙酰胺

向搅拌的{3-[3-(2-氯-4-嘧啶基)吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基]苯基}胺(200mg，0.62mmol)和TEA(64mg，0.63mmol)在THF(25mL)中的溶液滴加2-噻吩乙酰氯(118mg，0.73mmol)。在搅拌20分钟之后，15分钟。LC/MS分析显示反应完成，加入几个当量的PS-三胺并将混合物搅拌16h，随后加入25mg TEA。然后将混合物过滤并将树脂用THF充分洗涤。将滤液浓缩并将粗产物在水和DCM之间分配。将各层分离，并将水相用DCM提取。将有机相合并，用MgSO₄干燥，过滤，真空浓缩，得到标题化合物(270mg，98％收率)。

¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ10.41(s，1H)，8.92(d，J＝6.9Hz，1H)，8.48(d，J＝5.3Hz，1H)，8.43(d，J＝9.0Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.78(d，J＝8.1Hz，1H)，7.67(t，J＝7.3Hz，1H)，7.49(t，J＝7.9Hz，1H)，7.40-7.43(m，1H)，7.31(d，J＝6.8Hz，1H)，7.24(dt，J＝1.1，6.8Hz，1H)，7.07(d，J＝5.5Hz，1H)，6.99-7.01(m，2H)，3.91(s，2H)ppm.ES-LC/MS m/z＝446，448[M+H]⁺.

步骤C：N’-(2-氟-4-硝基苯基)-N，N-二甲基-1，3-丙二胺[3-(二甲基氨基)丙基](2-氟-4-硝基苯基)胺

向1，2-二氟-4-硝基苯(1g，6.28mmol)的THF(62ml)溶液加入TEA(1.58g，15.7mmol)，随后加入N，N-二甲基-1，3-丙二胺(0.77g，7.54mmol)，并将得到的反应在rt搅拌18h。反应用EtOAc稀释，并用饱和NaHCO₃水溶液猝灭。将各层分离，并将水相用EtOAc提取。将有机相合并，用MgSO₄干燥，过滤，真空浓缩到硅胶上。使用ISCO色谱法(己烷∶EtOAc)纯化，得到黄色固体，为期望的产物。ES-LC/MS m/z＝242[M+H]⁺。

步骤D：N¹-[3-(二甲基氨基)丙基]-2-氟-1，4-苯二胺

将(二甲基氨基)丙基](2-氟-4-硝基苯基)胺盐酸盐(8.2g，34mmol)溶解于EtOAc(100ml)中并且用Pd/C(10％，1.8g，1.7mmol)处理，置于RT的1atm的H₂下。将反应搅拌24h。反应用硅藻土处理，并将得到的浆状物在硅藻土上过滤。将滤液真空浓缩，得到中间体苯胺，为深红色油状物。将其溶解于乙醚(15mL)中并且在冰-水中冷却，在搅拌下滴加含1M氯化氢的乙醚(34mL)。继续搅拌20分钟，然后将得到的白色-灰色固体滤出并用乙醚洗涤，得到标题化合物(6.56g，78％收率)。

¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ6.53(t，J＝9.3Hz，1H)，6.41(dd，J＝2.1，13.6Hz，1H)，6.32(d，J＝8.5Hz，1H)，3.00-3.08(m，4H)，2.68(s，6H)，1.85-1.92(m，2H)ppm.ES-LC/MSm/z＝212[M+H]⁺.

步骤E：N-[3-(3-{2-[(4-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-3-氟苯基)氨基]-4-嘧啶基}吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)苯基]-2-(2-噻吩基)乙酰胺(标题化合物)

向N-{3-[3-(2-氯-4-嘧啶基)吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基]苯基}-2-(2-噻吩基)乙酰胺(100mg，0.22mmoL)在i-PrOH(4mL)中的浆状物加入N¹-[3-(二甲基氨基)丙基]-2-氟-1，4-苯二胺(75mg，0.30mmol)和2滴浓HCl。将反应在微波中加热到120℃，维持20分钟并且使其冷却到rt。加入N¹-[3-(二甲基氨基)丙基]-2-氟-1，4-苯二胺(75mg，0.30mmol)的第二批料并将反应微波加热到120℃，维持另外的1h。将反应浓缩并将粗产物通过HPLC(Agilent，50-90％梯度，在15分钟内)纯化，得到标题化合物(50mg，36％收率)，为油状物，其固化为深绿色固体。

¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ10.33(s，1H)，9.27(s，1H)，8.79(d，J＝7.0Hz，1H)，8.42(bd，J＝6.8Hz，1H)，8.15-8.17(m，2H)，7.85(s，1H)，7.71(d，J＝8.4Hz，1H)，7.51(d，J＝14.3Hz，1H)，7.35-7.43(m，3H)，7.23(d，J＝7.5Hz，1H)，7.18(d，J＝8.6Hz，1H)，7.08(t，J＝7.8Hz，1H)，6.93-6.95(m，2H)，6.60(t，J＝9.4Hz，1H)，6.38(d，J＝5.3Hz，1H)，3.84(s，2H)，3.05(t，J＝7.0Hz，2H)，2.37(t，J＝7.0Hz，2H)，2.18(s，6H)，1.69(五重峰，J＝7.0Hz，2H)ppm.ES-LC/MS m/z＝621[M+H]⁺.

实施例3：2-苯基-N-(3-{3-[2-(苯基氨基)-4-嘧啶基]吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基}苯基)乙酰胺

步骤A：三甲基[(3-硝基苯基)乙炔基]甲硅烷

3-硝基碘苯(50g，0.201mol)和二异丙基胺(56.3ml，0.402mol)溶解于无水THF(1000mL)并使氩气鼓泡通过溶液20分钟。加入碘化亚铜(I)(3.83g，0.02mol)和双(三苯膦)合二氯化钯(7.05g，0.01mol)，然后在约30分钟内滴加三甲基甲硅烷基乙炔(31.2mL，0.221mol)，保持温度为约25℃。在加入完成之后，将混合物在rt搅拌过夜。将混合物过滤并用THF洗涤。将滤液减压浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，使用己烷/EtOAc(20/1)，得到标题化合物(43.22g)，为浅棕色固体。

步骤B：1-乙炔基-3-硝基苯

在氩气气氛下将1-(3-硝基苯基)-2-三甲基甲硅烷基乙炔(43g，0.197mol)的乙醚(800mL)溶液冷却到0℃。在30分钟中内向这个溶液中滴加TBAF溶液(1M，在THF中，217mL，0.217mol)，同时保持温度低于10℃。将反应混合物在0℃搅拌30分钟。将反应混合物倾倒在水中并用乙醚提取两次。将有机层合并，用盐水洗涤并且用Na₂SO₄干燥。减压下除去溶剂。残余物通过硅胶色谱法纯化，使用己烷/EtOAc＝20/1，得到标题化合物，为橙色油状物(26g)。

步骤C：4-碘代-2-(甲硫基)嘧啶

4-氯-2-甲硫基嘧啶(40g，249mmol)加入到氢碘酸(57％，在水中，200mL)。将悬浮液在Rt避光剧烈搅拌72h。形成亮黄色固体，通过过滤收集该固体。将固体加入到饱和NaHCO₃水溶液(500mL)并且搅拌2分钟。将其用氯仿(600mL)提取，分离水溶液并且另外用氯仿(350，然后300mL)提取2次。将有机提取液合并，用水(100mL)洗涤，用MgSO₄干燥并且过滤。真空除去有机溶剂，得到无色油状物。加入正-己烷并且除去溶剂，得到标题化合物，为白色固体(57.9g，230mmol，92％)。

步骤D：2-(甲硫基)-4-[(3-硝基苯基)乙炔基]嘧啶

将4-碘代-2-(甲硫基)嘧啶(39.7g，0.157mol)和二异丙基胺(44.2mL，0.315mol)溶解于无水THF(720mL)并将氩气鼓泡通过溶液20分钟。加入碘化亚铜(I)(2.99g，14.3mmol)和双(三苯膦)合二氯化钯(5.51g，7.85mmol)，然后在约30分钟内滴加在无水THF(100mL)中的1-乙炔基-3-硝基苯(25.4g，0.173mol)，保持温度为约25℃。在加入完成之后，混合物在rt搅拌过夜。将混合物过滤并用THF洗涤。将滤液减压浓缩。残余物用EtOAc/MeOH洗涤，得到浅-黄色固体(42g)。

步骤E：3-[2-(甲硫基)-4-嘧啶基]-2-(3-硝基苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶

向0℃的2-(甲硫基)-4-[(3-硝基苯基)乙炔基]嘧啶(4.0g，14.7mmol)和碘化N-氨基吡啶鎓(6.53g，29.4mmol)的DCM(150mL)溶液加入含氢氧化钾(2.06g，36.8mmol)的水(50mL)。使反应回温到rt并且搅拌16h。混合物用DCM和水稀释。将有机层分离并将水层用DCM提取。合并的有机层用MgSO₄干燥，过滤并且浓缩，得到黑色固体。残余物溶解于DCM并且加入MeOH，直到形成产物，为沉淀。产物通过过滤收集并且干燥，得到标题化合物(2.02g)，为灰白色固体。

¹HNMR(400MHz，d₆-DMSO)：δ11.36(s，1H)，8.62(d，1H，J＝9.2)，8.54(d，1H，J＝5.6)，7.94(s，1H)，7.82(d，1H，J＝8.8)，7.54(t，1H，J＝8.0)，7.46(d，1H，J＝9.2)，7.16(d，1H，J＝5.2)，2.59(s，3H).

步骤F：3-[2-(甲基亚硫酰基)-4-嘧啶基]-2-(3-硝基苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶

通过加料漏斗向3-[2-(甲硫基)-4-嘧啶基]-2-(3-硝基苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶(0.82g，2.26mmol)的DCM(22mL)溶液加入50％mCPBA(818mg，2.37mmol)的DCM(6mL)溶液。将反应搅拌10分钟和饱和NaHCO₃水溶液，将各层分离。水层用DCM提取并将合并的有机层用MgSO₄干燥，过滤并且浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化(50％EtOAC/己烷洗脱)，得到产物(567mg)，为黄色固体。

¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ8.93(d，1H，J＝6.8)，8.68(d，1H，J＝5.6)，8.57(d，1H，J＝8.8)，8.44(s，1H，8.37-8.35(m，1H，8.08(d，1H，J＝7.6)，7.78(t，1H，J＝8.0)，7.61-7.65(m，1H)，7.21-7.26(m，2H)，2.84(s，3H).

步骤G：4-[2-(3-硝基苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-N-苯基-2-嘧啶胺

将3-[2-(甲基亚硫酰基)-4-嘧啶基]-2-(3-硝基苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶(1.5g，3.9mmol)溶解于苯胺(5mL)。将黑色的混合物在100℃加热5h。将混合物冷却并且加入EtOAc(20mL)和1N HCl(10mL)。水层用EtOAc(20mL)提取并将有机提取液合并，用1N HCl(15mL)、盐水(10mL)洗涤，用MgSO₄干燥并且过滤。真空除去有机溶剂。粗物质通过硅胶色谱法(30-50％EtOAc/己烷)纯化，得到标题产物(830mg，52％收率)。

¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ6.58(d，1H，J＝5.3Hz)，6.98(m，1H)，7.05(m，1H)，7.19(brs，1H)，7.28-7.36(m，3H)，7.57-7.63(m，3H)，8.00(m，1H)，8.25-8.31(m，3H)，8.54(m，1H)，8.69(m，1H)；ES-LC/MS：m/z(M+H)＝409.

步骤H：4-[2-(3-氨基苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-N-苯基-2-嘧啶胺

向4-[2-(3-硝基苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-N-苯基-2-嘧啶胺(809mg，1.98mmol)的1，4-二氧杂环己烷(16mL)溶液加入含硫化钠非水合物(1.05g，6mmol)的水(4mL)。将混合物在90℃加热5h，使其冷却到rt并且真空浓缩。残余物用EtOAc和水稀释。将有机层分离并将水层用EtOAc提取。合并的有机层用MgSO₄干燥，过滤并且浓缩，得到黑色固体。粗物质通过硅胶色谱法(己烷/EtOAc 30-50％)纯化，得到标题产物(462mg，62％收率)。

¹H NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.75(brs，2H)，6.63(d，1H，J＝5.3Hz)，6.78(m，1H)，6.91(m，1H)，6.96-7.00(m，2H)，7.06(m，1H)，7.16(m，1H)，7.22-7.36(m，4H)，7.65(m，1H)，8.17(d，1H，J＝5.3Hz)，8.42(m，1H)，8.52(m，1H)；ES-LC/MSm/z＝379[M+H]⁺.

步骤I：2-苯基-N-(3-{3-[2-(苯基氨基)-4-嘧啶基]吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基}苯基)乙酰胺(标题化合物)

向4-[2-(3-氨基苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-N-苯基-2-嘧啶胺(40mg，0.1mmol)的DCM(1.2mL)溶液加入苯甲酰甲基氯(0.017mL，0.11mmol)。在TLC显示反应完成时，溶液用DCM稀释并用饱和NaHCO₃溶液和用盐水洗涤。有机相用MgSO₄干燥并且浓缩。粗物质通过硅胶色谱法(己烷/EtOAc：30-50％)纯化，得到标题化合物，为带棕色的固体(25mg，50％收率)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ3.65(s，2H)，6.52(d，21H，J＝5.3Hz)，6.92(m，1H)，7.12(m，2H)，7.21-7.26(m，4H)，7.30-7.33(m，4H)，7.41(m，1H)，7.48(m，1H)，7.69(m，2H)，7.75(m，1H)，7.90(m，1H)，7.90(s，1H)，8.26(d，1H，J＝5.3Hz)，8.47(m，1H)，8.83(m，1H)，9.56(s，1H)，10.34(s，1H)；.ES-LC/MS m/z＝497[M+H]⁺.

实施例4：N-(3-{3-[2-(苯基氨基)-4-嘧啶基]吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基}苯基)-2-(2-噻吩基)乙酰胺

使用上述实施例3步骤I中所述的酰化条件从4-[2-(3-氨基苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-N-苯基-2-嘧啶和2-噻吩乙酰氯合成标题化合物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ3.88(s，2H)，6.53(d，1H，J＝5.3Hz)，6.90-6.98(m，3H)，7.12(m，1H)，7.21-7.28(m，3H)，7.38-7.50(m，3H)，7.69-7.75(m，3H)，7.90(m，1H)，8.27(d，1H，J＝5.3Hz)，8.47(m，1H)，8.84(d，1H，J＝7.1Hz)，9.56(s，1H)，10.37(s，1H)；ES-LC/MS m/z＝503[M+H]⁺.

实施例5：2-(3-氯苯基)-N-(3-{3-[2-(苯基氨基)-4-嘧啶基]吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基}苯基)乙酰胺

向4-[2-(3-氨基苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-N-苯基-2-嘧啶(30mg，0.08mmol)(参见实施例3步骤H)的THF(3mL)溶液加入CDI(14mg，0.09mmol)。将得到混合物在rt搅拌1小时。向混合物加入(3-氯苯基)乙酸(15mg，0.09mmol)，然后在rt搅拌15h。加入甲醇(2mL)并将混合物真空浓缩。残余物通过硅胶上的色谱法(己烷/EtOAc)纯化，得到标题化合物(25mg，60％收率)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ3.68(s，2H)，6.53(d，1H，J＝5.3Hz)，6.92(m，1H)，6.92(m，1H)，7.12(m，1H)，7.21-7.50(m，9H)，7.68-7.76(m，3H)，7.89(m，1H)，8.26(d，1H，J＝5.3Hz)，8.47(m，1H)，8.83(d，1H，J＝6.8Hz)，9.56(s，1H)，10.35(s，1H).ES-LC/MS m/z＝531[M+H]⁺.

实施例6：2-(2，5-二氟苯基)-N-(-3-{3-[2-(苯基氨基)-4-嘧啶基]吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基}苯基)乙酰胺

使用实施例5中所述的偶联条件从4-[2-(3-氨基苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-N-苯基-2-嘧啶(参见实施例3步骤H)和(2，5-二氟苯基)乙酸合成标题化合物。

¹HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ3.76(s，2H)，6.53(d，1H，J＝5.3Hz)，6.94(m，1H)，7.10-7.27(m，7H)，7.41-7.48(m，2H)，7.69-7.76(m，3H)，7.89(m，1H)，8.27(d，1H，J＝5.3Hz)，8.48(m，1H)，8.83(m，1H)，9.56(s，1H)，10.39(s，1H).ES-LC/MS m/z＝533[M+H]⁺.

实施例7：N-[3-(3-{2-[(2-甲基-1，2，3，4-四氢-7-异喹啉基)氨基]-4-嘧啶基}吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)苯基]-2-(2-噻吩基)乙酰胺

步骤A：N-(3-{3-[2-({3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基}苯基)-2，2，2-三氟乙酰胺

使用实施例1步骤D所述的置换条件从N-{3-[3-(2-氯-4-嘧啶基)吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基]苯基}-2，2，2-三氟乙酰胺(参见实施例1步骤C)和3-(二甲基氨基甲基)苯胺制备标题化合物，以78％收率得到产物。ES-LC/MS m/z＝532[M+H]⁺。

步骤B：4-[2-(3-氨基苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-N-{3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-2-嘧啶胺

使用实施例1步骤E中所述的水解条件从N-(3-{3-[2-({3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基}苯基)-2，2，2-三氟乙酰胺制备标题化合物，以定量的收率产生产物。ES-LC/MS m/z＝436[M+H]⁺。

步骤C：N-(3-{3-[2-({3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基}苯基)-2-(2-噻吩基)乙酰胺(标题化合物)

使用实施例1步骤F所述的酰化条件从4-[2-(3-氨基苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-N-{3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-2-嘧啶胺和2-噻吩乙酰氯制备标题化合物，以88％收率产生产物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ2.11(s，6H)，3.26(s，2H)，3.86(s，2H)，6.46(d，1H，J＝5.3Hz)，6.85(d，1H，J＝7.5Hz)，6.96(m，2H)，7.10-7.19(m，2H)，7.26(d，1H，J＝7.9Hz)，7.36-7.48(m，3H)，7.62(d，1H，J＝8.2Hz)，7.69(s，1H)，7.73(d，1H，J＝9.1Hz)，7.89(s，1H)，8.23(d，1H，J＝5.3Hz)，8.51(d，1H，J＝8.8Hz)，8.82(d，1H，J＝6.9Hz)，9.52(s，1H)，10.35(s，1H)；ES-LC/MS m/z＝560[M+H]⁺.

实施例8：N-[3-(3-{2-[(2-甲基-1，2，3，4-四氢-7-异喹啉基)氨基]-4-嘧啶基}吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)苯基]-2-(2-噻吩基)乙酰胺

步骤A：2-甲基-7-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉

将7-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉(4.15g，23.3mmol)与低聚甲醛(3.7g，116mmol)、HOAc(6.7mL，116mmol)、氰基硼氢化钠(7.3g，116mmol)合并在DCE(300mL)中并且加热回流15h。将反应冷却并且通过与饱和NaHCO₃水溶液搅拌猝灭。有机层用MgSO₄干燥。真空除去溶剂并将粗的油状物通过硅胶快速柱色谱法(40-100％EtOAc/己烷)纯化。纯化得到3.0g(67％)标题化合物，为油状物。

¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.14(s，1H)，8.09(dd，J＝8.5，2.4Hz，1H)，7.52(d，J＝8.2Hz，1H)，4.22(s，2H)，3.29-3.23(m，2H)，3.16-3.08(m，2H)，2.67(s，3H).

步骤B：2-甲基-1，2，3，4-四氢-7-异喹啉胺

将2-甲基-7-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉(3.0g，15.6mmol)溶解于EtOAc(10mL)并且在55PSI的氢气气氛下与10％Pd/C(0.3g)一起剧烈搅拌。将反应在rt搅拌15h。将反应过滤通过硅藻土并且浓缩，得到2.2g(87％)的期望的2-甲基-1，2，3，4-四氢-7-异喹啉胺产物，为白色粉末。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ6.83(d，J＝8.3Hz，1H)，6.44(d，J＝8.0Hz，1H)，6.24(s，1H)，4.97(s，2H)，3.87(m，2H)，3.11(t，J＝6.4Hz，2H)，2.85-2.68(m，2H)，2.58(s，3H).

步骤C：2，2，2-三氟-N-[3-(3-{2-[(2-甲基-1，2，3，4-四氢-7-异喹啉基)氨基]-4-嘧啶基}吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)苯基]乙酰胺

使用实施例1步骤D中所述的置换条件从N-{3-[3-(2-氯-4-嘧啶基)吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基]苯基}-2，2，2-三氟乙酰胺(参见实施例1步骤C)和2-甲基-1，2，3，4-四氢-7-异喹啉胺制备标题化合物，以72％收率产生产物。ES-LC/MS m/z＝544[M+H]⁺。

步骤D：N-{4-[2-(3-氨基苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-2-嘧啶基}-2-甲基-1，2，3，4-四氢-7-异喹啉胺

使用实施例1步骤E所述的水解条件从2，2，2-三氟-N-[3-(3-{2-[(2-甲基-1，2，3，4-四氢-7-异喹啉基)氨基]-4-嘧啶基}吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)苯基]乙酰胺制备标题化合物，以定量的收率产生产物。ES-LC/MSm/z＝448[M+H]⁺。

步骤E：N-[3-(3-{2-[(2-甲基-1，2，3，4-四氢-7-异喹啉基)氨基]-4-嘧啶基}吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)苯基]-2-(2-噻吩基)乙酰胺(标题化合物)。

使用实施例1步骤F所述的酰化条件从N-{4-[2-(3-氨基苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-2-嘧啶基}-2-甲基-1，2，3，4-四氢-7-异喹啉胺和2-噻吩乙酰氯制备标题化合物，以89％收率产生产物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ2.31(s，3H)，2.57(t，2H，J＝5.7Hz)，2.74(t，2H，J＝5.6Hz)，3.38(s，2H)，3.88(s，2H)，6.47(d，1H，J＝5.3Hz)，6.97(m，3H)，7.13(t，1H，J＝6.8Hz)，7.27(d，1H，J＝7.5Hz)，7.38-7.50(m，5H)，7.75(d，1H，J＝8.1Hz)，7.90(s，1H)，8.23(d，1H，J＝5.3Hz)，8.46(d，1H，J＝8.6Hz)，8.83(d，1H，J＝7.0Hz)，9.43(s，1H)，10.36(s，1H).ES-LC/MS m/z＝572[M+H]⁺.

实施例9：N-[3-(3-{2-[(3-氟苯基)氨基]-4-嘧啶基}吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)苯基]-2-(2-噻吩基)乙酰胺

步骤A：2，2，2-三氟-N-[3-(3-{2-[(3-氟苯基)氨基]-4-嘧啶基}吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)苯基]乙酰胺

向N-{3-[3-(2-氯-4-嘧啶基)吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基]苯基}-2，2，2-三氟乙酰胺(参见实施例1步骤C)(2.27g，5.4mmol)在EtOH(60mL)中的混合物加入3-氟苯胺(0.62mL，6.48mmol)和5滴浓HCl。将反应加热到80℃，维持16h，使其冷却到rt并且浓缩。混合物在DCM和饱和NaHCO₃水溶液之间分配。分离的水层用DCM提取两次并将合并的有机层用MgSO₄干燥，过滤并且浓缩，在研磨残余物之后得到标题化合物，为灰白色固体(2.15g，98％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.34(s，1H)，9.78(s，1H)，8.83(d，1H，J＝7.2)，8.43(d，1H，J＝9.2)，8.30(d，1H，J＝5.2)，7.97(s，1H)，7.79-7.72(m，2H)，7.52-7.40(m，4H)，7.22(q，1H，J＝7.6)，7.12(t，1H，J＝6.8)，6.69(m，1H)，6.56(d，1H，J＝5.2).

步骤B：4-[2-(3-氨基苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-N-(3-氟苯基)-2-嘧啶胺

将2，2，2-三氟-N-(3-{3-[2-(3-氟-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-苯基)-乙酰胺(2.15g，4.4mmol)和LiOH(277mg，6.6mmol)在THF(44mL)和水(10mL)中的溶液搅拌16h。反应用DCM提取。合并的有机相用MgSO₄干燥并且通过硅胶纯化，得到标题化合物，为白色固体。

¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)：δ9.75(s，1H)，8.78(d，J＝6.8Hz，1H)，8.52(d，J＝9.2Hz，1H)，8.25(d，J＝5.6Hz，1H)，7.80(d，J＝12.4Hz，1H)，7.47-7.43(m，2H)，7.29-7.23(m，1H)，7.12-7.06(m，2H)，6.77(s，1H)，6.71(dt，J＝8.4和2.4Hz，1H)，6.66-6.62(m，2H)，6.54(d，J＝5.6Hz，1H)，5.21(s，2H)ppm.HRMS C₂₃H₁₇FN₆[M+H]+计算值：397.1577实测值：397.1558.

步骤C：N-[3-(3-{2-[(3-氟苯基)氨基]-4-嘧啶基}吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)苯基]-2-(2-噻吩基)乙酰胺

通过与实施例1步骤F相似的方法从4-[2-(3-氨基苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-N-(3-氟苯基)-2-嘧啶胺和2-噻吩基乙酰氯以67％收率制备标题化合物。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ10.34(s，1H)，9.80(s，1H)，8.84(d，1H)，8.48(d，1H)，8.30(d，1H)，7.89(s，1H)，7.78(m，1H)，7.73(d，1H)，7.53-7.37(m，4H)，7.30-7.22(m，2H)，7.12(m，1H)，6.96(m，2H)，6.71(m，1H)，6.55(d，1H)，3.86(s，2H)；HRMS：C₂₉H₂₂N_6OFS(M+H)⁺计算值：521.1560实测值：521.1548.

实施例10：N-[3-(3-{2-[(3-{[2-(1-吡咯烷基)乙基]氧基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)苯基]-2-(2-噻吩基)乙酰胺

步骤A：2-氯乙基3-硝基苯基醚

在85℃向3-硝基苯酚(5.0g，36mmol)和K₂CO₃(7.45g，54mmol)在2-丁酮中的混合物加入1-溴-2-氯乙烷(1.7mL，71.9mmol)并将反应搅拌24h。将混合物冷却到rt并且真空浓缩。粗产物用EtOAc(200mL)和水(200mL)稀释并且进行分离。水层用EtOAc(200mL)提取两次，将有机物合并，用MgSO₄干燥并且真空浓缩到硅胶上。通过柱色谱法进行纯化，使用梯度的EtOAc/己烷，得到黄色油状物，其在静置时固化，得到4.22g(58％收率)的标题产物，为灰白色固体。

¹H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 7.8(m，1H)，7.7(t，J＝2.4Hz，1H)，7.6(t，J＝8.2Hz，1H)7.4(dd，J＝8.2，2.6Hz，1H)，4.4(m，2H)，4.0(m，2H).

步骤B：3-[(2-氯乙基)氧基]苯胺

将2-氯乙基3-硝基苯基醚溶解于EtOAc(90mL)。向其中加入Pt w/硫化物(2.04g，0.524mmol)，然后用H₂吹扫并且在1大气压的H₂下在RT搅拌过夜。将反应过滤通过硅藻土短柱并且真空浓缩，得到3.4g(95％收率)的标题化合物，为无色油状物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 6.9(t，J＝8.0Hz，1H)，6.1(m，2H)，6.1(ddd，J＝8.1，2.4，0.8Hz，1H)，5.0(s，2H)，4.1(m，2H)，3.9(m，2H).

步骤C：N-(3-{3-[2-({3-[(2-氯乙基)氧基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基}苯基)-2，2，2-三氟乙酰胺

将N-{3-[3-(2-氯-4-嘧啶基)吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基]苯基}-2，2，2-三氟乙酰胺(1.0g，2.75mmol)(参见实施例1步骤C)在i-PrOH(20mL)中搅拌并将3-[(2-氯乙基)氧基]苯胺(0.494g，2.89mmol)与3滴浓HCl一起加入并且加热到85℃，维持18h。将混合物热过滤并用i-PrOH洗涤，得到标题产物，为黄色固体，为HCl盐(1.2g，74％收率)。ES-LC/MS m/z553(M+H)。

步骤D：4-[2-(3-氨基苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-N-(3-{[2-(1-吡咯烷基)乙基]氧基}苯基)-2-嘧啶胺

N-(3-{3-[2-({3-[(2-氯乙基)氧基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基}苯基)-2，2，2-三氟乙酰胺(0.5g，0.85mmol)溶解于吡咯烷中并且加热到50℃，维持18h。反应完成之后，将反应冷却并且直接吸收到硅胶上。通过柱色谱法纯化，使用0-20％梯度的EtOAc/MeOH w/NH₄OH得到期望的产物，为黄色固体，310mg，74％收率。ES-LC/MS m/z 492[M+H]⁺。

步骤E：N-[3-(3-{2-[(3-{[2-(1-吡咯烷基)乙基]氧基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)苯基]-2-(2-噻吩基)乙酰胺(标题化合物)

使用实施例1步骤F所述的酰化条件从4-[2-(3-氨基苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-N-(3-{[2-(1-吡咯烷基)乙基]氧基}苯基)-2-嘧啶胺和2-噻吩乙酰氯制备标题化合物，并且通过柱色谱法纯化，使用0-20％梯度的EtOAc/MeOH w/NH₄OH，以44％收率产生产物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 1.6(s，4H)2.7(s，3H)3.8(s，2H)4.0(t，J＝6.0Hz，2H)6.5(m，2H)6.9(m，2H)7.1(m，3H)7.2(m，2H)7.4(m，2H)7.4(m，1H)7.5(t，J＝2.3Hz，1H)7.7(m，1H)7.9(d，J＝1.8Hz，1H)8.2(d，J＝5.3Hz，1H)8.5(s，1H)8.8(d，J＝7.0Hz，1H)9.5(s，1H)10.3(s，1H).ES-LC/MS m/z 616[M+H]⁺.

实施例11：N-[3-(3-{2-[(3-{[3-(4-吗啉基)丙基]氧基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)苯基]-2-(2-噻吩基)乙酰胺

步骤A.N-(3-{3-[2-({3-[(3-氯丙基)氧基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基}苯基)-2，2，2-三氟乙酰胺

如实施例10步骤C所述，该化合物从N-{3-[3-(2-氯-4-嘧啶基)-吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基]苯基}-2，2，2-三氟乙酰胺(参见实施例1步骤C)和3-[(2-氯丙基)氧基]苯胺合成，以81％收率得到深黄色固体。ES-LCMS m/z567[M+H]⁺。

步骤B.4-[2-(3-氨基苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-N-(3-{[3-(4-吗啉基)丙基]氧基}苯基)-2-嘧啶胺

该化合物通过如实施例10步骤D中所述用吗啉进行氯置换从N-(3-{3-[2-({3-[(3-氯丙基)氧基]-苯基}氨基)-4-嘧啶基]吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基}苯基)-2，2，2-三氟乙酰胺合成，以71％收率得到橙色固体。ES-LC/MS m/z 522[M+H]⁺。

步骤C.N-[3-(3-{2-[(3-{[3-(4-吗啉基)丙基]氧基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)苯基]-2-(2-噻吩基)乙酰胺(标题化合物)。

标题化合物如实施例10步骤E中所述用2-噻吩基乙酰氯酰化从4-[2-(3-氨基苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-N-(3-{[3-(4-吗啉基)丙基]氧基}苯基)-2-嘧啶胺合成，以37％收率得到浅棕色固体。

¹H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 1.8(d，J＝1.1Hz，2H)2.3(s，6H)3.5(d，J＝4.6Hz，4H)3.9(s，2H)3.9(m，2H)6.5(m，2H)7.0(m，2H)7.1(m，2H)7.3(dt，J＝7.6，1.4Hz，2H)7.4(m，3H)7.5(t，J＝2.1Hz，1H)7.7(d，J＝1.8Hz，1H)7.9(t，J＝1.8Hz，1H)8.2(d，J＝5.3Hz，1H)8.5(d，J＝8.6Hz，1H)8.8(m，1H)9.5(s，1H)10.3(s，1H).ES-LC/MS m/z 646[M+H]⁺.

实施例12：N-[3-(3-{2-[(3-{[3-(二甲基氨基)丙基]氧基}苯基)-氨基]-4-嘧啶基}吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)苯基]-2-(2-噻吩基)乙酰胺

步骤A.4-[2-(3-氨基苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-N-(3-{[3-(二甲基氨基)丙基]氧基}苯基)-2-嘧啶胺

该化合物通过如实施例10步骤D中所述用二甲胺进行氯置换从N-(3-{3-[2-({3-[(3-氯丙基)氧基]-苯基}氨基)-4-嘧啶基]吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基}苯基)-2，2，2-三氟乙酰胺(参见实施例11步骤A)合成，以87％收率得到橙色固体。ES-LC/MS m/z 480[M+H]⁺。

步骤B.N-[3-(3-{2-[(3-{[3-(二甲基氨基)丙基]氧基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)苯基]-2-(2-噻吩基)乙酰胺(标题化合物)

标题化合物如实施例10步骤E中所述用2-噻吩基乙酰氯进行酰化从4-[2-(3-氨基苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-N-(3-{[3-(二甲基氨基)丙基]氧基}苯基)-2-嘧啶胺合成，以48％收率得到浅棕色固体。

¹HNMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 1.8(s，2H)2.1(s，6H)2.3(s，2H)3.9(s，2H)3.9(d，J＝6.2Hz，2H)6.5(m，2H)7.0(m，2H)7.1(m，2H)7.3(s，2H)7.4(m，2H)7.5(m，2H)7.7(m，1H)7.9(d，J＝2.2Hz，1H)8.2(d，J＝5.3Hz，1H)8.5(s，1H)8.8(d，J＝7.0Hz，1H)9.5(s，1H)10.3(s，1H).ES-LC/MS m/z 604[M+H]⁺.

实施例13：N-[3-(3-{2-[(3-{[3-(1-吡咯烷基)丙基]氧基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)苯基]-2-(2-噻吩基)乙酰胺

步骤A.4-[2-(3-氨基苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-N-(3-{[3-(1-吡咯烷基)丙基]氧基}苯基)-2-嘧啶胺

该化合物如实施例10步骤D中所述通过用吡咯烷进行氯置换从N-(3-{3-[2-({3-[(3-氯丙基)氧基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基}苯基)-2，2，2-三氟乙酰胺(参见实施例11步骤A)合成，以87％收率得到橙色固体。ES-LC/MS m/z 506[M+H]⁺。

步骤B.N-[3-(3-{2-[(3-{[3-(1-吡咯烷基)丙基]氧基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)苯基]-2-(2-噻吩基)乙酰胺(标题化合物)

标题化合物如实施例10步骤E中所述用2-噻吩基乙酰氯进行酰化从4-[2-(3-氨基苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-N-(3-{[3-(1-吡咯烷基)丙基]氧基}苯基)-2-嘧啶胺合成，以51％收率得到浅棕色固体。

¹H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 1.6(s，4H)1.8(s，2H)2.4(s，4H)3.9(s，2H)3.9(d，J＝6.2Hz，2H)6.5(m，2H)7.0(m，2H)7.1(m，2H)7.3(ddd，J＝6.3，1.3，1.2Hz，2H)7.4(m，3H)7.5(t，J＝2.3Hz，1H)7.7(m，1H)7.9(d，J＝1.8Hz，1H)8.2(d，J＝5.1Hz，1H)8.5(s，1H)8.8(m，1H)9.5(s，1H)10.3(s，1H).ES-LC/MS m/z 630[M+H]⁺.

实施例14：N-[3-(3-{2-[(3-{[2-(二乙基氨基)乙基]氧基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)苯基]-2-(2-噻吩基)乙酰胺

步骤A.4-[2-(3-氨基苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-N-(3-{[2-(二乙基氨基)乙基]氧基}苯基)-2-嘧啶胺

标题化合物如实施例10步骤D中所述通过用二乙胺进行氯置换从N-(3-{3-[2-({3-[(2-氯乙基)氧基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基}苯基)-2，2，2-三氟乙酰胺(参见实施例10步骤C)合成，以76％收率得到橙色固体。ES-LC/MS m/z 494[M+H]⁺。

步骤B.N-[3-(3-{2-[(3-{[2-(二乙基氨基)乙基]氧基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)苯基]-2-(2-噻吩基)乙酰胺(标题化合物)

标题化合物如实施例10步骤E中所述用2-噻吩基乙酰氯进行酰化从4-[2-(3-氨基苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-N-(3-{[2-(二乙基氨基)乙基]氧基}苯基)-2-嘧啶胺合成，以49％收率得到浅棕色固体。

¹HNMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 1.2(t，J＝7.2Hz，6H)3.2(s，4H)3.5(s，2H)3.9(s，2H)4.3(s，2H)6.5(d，J＝5.3Hz，1H)6.6(s，1H)7.0(m，2H)7.1(d，J＝1.5Hz，1H)7.3(d，J＝5.1Hz，1H)7.4(m，2H)7.5(m，1H)7.6(s，1H)7.7(s，1H)7.9(s，1H)8.2(d，J＝5.3Hz，1H)8.5(s，1H)8.8(d，J＝7.0Hz，1H)9.6(s，2H)10.4(s，1H).ES-LC/MS m/z 618[M+H]⁺.

实施例15：N-[3-(3-{2-[(3-{[2-(二甲基氨基)乙基]氧基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)苯基]-2-(2-噻吩基)乙酰胺

步骤A.4-[2-(3-氨基苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-N-(3-{[2-(二甲基氨基)乙基]氧基}苯基)-2-嘧啶胺

标题化合物如实施例10步骤D中所述通过用二甲胺进行氯置换从N-(3-{3-[2-({3-[(2-氯乙基)氧基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基}苯基)-2，2，2-三氟乙酰胺(参见实施例10步骤C)合成，以85％收率得到橙色固体。ES-LC/MS m/z 466[M+H]⁺。

步骤B.N-[3-(3-{2-[(3-{[2-(二甲基氨基)乙基]氧基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)苯基]-2-(2-噻吩基)乙酰胺(标题化合物)。

标题化合物如实施例10步骤E中所述使用2-噻吩基乙酰氯进行酰化从4-[2-(3-氨基苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-N-(3-{[2-(二乙基氨基)乙基]氧基}苯基)-2-嘧啶胺合成，以57％收率得到浅棕色固体。

¹H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 2.8(s，5H)3.8(d，J＝0.9Hz，3H)3.9(s，1H)4.2(s，1H)6.5(d，J＝5.3Hz，1H)6.6(s，1H)6.9(m，6H)7.1(s，3H)7.2(s，1H)7.4(m，1H)7.6(s，1H)7.7(s，1H)7.9(s，1H)8.2(d，J＝5.5Hz，1H)8.5(s，1H)8.8(m，1H)9.6(s，1H)10.4(s，1H).ES-LC/MS m/z 590[M+H]⁺.

实施例16：N-(3-{3-[2-(1，2，3，4-四氢-7-异喹啉基氨基)-4-嘧啶基]吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基}苯基)-2-(2-噻吩基)乙酰胺

步骤A：2，2，2-三氟-N-[2-(4-硝基苯基)乙基]乙酰胺

将TFAA(17.0g，83，4mmol)滴加到保持在0℃的[2-(4-硝基苯基)乙基]胺盐酸盐和TEA(35mL，252.0mmol)在DCM(500mL)中的悬浮液中。在1小时内使反应回温到rt。真空除去溶剂并将残余物在EtOAc和水之间分配。有机物用盐水洗涤并用Na₂SO₄干燥。真空除去溶剂，得到21.9g(100％)的酰化的胺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.50(m，1H)，8.16(d，J＝8.6Hz，2H)，7.49(d，J＝8.7Hz，2H)，3.47(q，J＝6.4Hz，2H)，2.94(t，J＝7.1Hz，2H).

步骤B：7-硝基-2-(三氟乙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉

2，2，2-三氟-N-[2-(4-硝基苯基)乙基]乙酰胺(21.9g，83,4mmol)溶解于HOAc(80mL)和硫酸(120mL)中和低聚甲醛(4.0g，125mmol)在rt加入。将溶液在rt搅拌24h。在搅拌下将反应小心地倾倒入约1L的冰中。将得到的棕色泥浆悬浮液提取到EtOAc中。有机物用饱和NaHCO₃水溶液、盐水洗涤并且用MgSO₄干燥。除去溶剂并将棕色固体与己烷一起研磨。将棕色固体真空干燥，得到15g(66％)的期望的四氢异喹啉产物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.25(d，J＝27.0Hz，1H)，8.05(m，1H)，7.47(d，J＝8.5Hz，1H)，4.88(d，J＝18.1Hz，2H)，3.81(m，2H)，3.06-2.97(m，2H).

步骤C：2-(三氟乙酰基)-1，2，3，4-四氢-7-异喹啉胺

7-硝基-2-(三氟乙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(15g，54.7mmol)与5％Pd/C(1.5g)在EtOAc(50mL)中在氢气下(1大气压)剧烈搅拌15h，然后过滤通过硅藻土。将滤液真空浓缩，得到11.2g(84％)的棕黄色固体2-(三氟乙酰基)-1，2，3，4-四氢-7-异喹啉胺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ6.84-6.79(m，1H)，6.46-6.40(m，1H)，6.35(m，1H)，4.95(s，2H)，4.56(s，2H)，3.76-3.68(m，2H)，2.74-2.66(m，2H).

步骤D：2-(2-噻吩基)-N-{3-[3-(2-{[1-(三氟乙酰基)-1，2，3，4-四氢-7-异喹啉基]氨基}-4-嘧啶基)吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基]苯基}乙酰胺

该化合物如实施例2步骤E中所述(在160℃微波处理10分钟)通过用2-(三氟乙酰基)-1，2，3，4-四氢-7-异喹啉胺进行氯置换从N-{3-[3-(2-氯-4-嘧啶基)吡唑并-[1，5-a]吡啶-2-基]苯基}-2-(2-噻吩基)乙酰胺(参见实施例2步骤B)合成。通过柱色谱法纯化，使用0-30％梯度的EtOAc/MeOH，以31％收率得到产物，为浅棕黄色固体。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ10.38(s，1H)，9.68(s，1H)，8.84(d，1H)，8.47(m，1H)，8.24(d，1H)，7.90(s，1H)，7.74(s，2H)，7.44(m，4H)，7.29(d，1H)，7.13(m，2H)，6.97(s，2H)，6.50(d，1H)，4.69(s，2H)，3.88(s，2H)，3.38(m，2H)，2.88(m，2H).ES-LC/MS m/z＝654[M+H]⁺.

步骤E：N-(3-{3-[2-(1，2，3，4-四氢-7-异喹啉基氨基)-4-嘧啶基]吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基}苯基)-2-(2-噻吩基)乙酰胺(标题化合物)

将2-(2-噻吩基)-N-{3-[3-(2-{[1-(三氟乙酰基)-1，2，3，4-四氢-7-喹啉基]氨基}-4-嘧啶基)吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基]苯基}乙酰胺(0.075g，0.11mmol)和LiOH(50mg，1.2mmol)在MeOH(10mL)中的溶液搅拌30分钟。将反应混合物蒸发干并将粗物质承载在DCM中，并且用盐水洗涤。通过柱色谱法纯化，使用0-30％梯度的EtOAc/MeOH，以42％收率得到产物，为黄色固体。

¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)：δ10.36(s，1H)，9.41(s，1H)，8.83(d，1H)，8.48(d，1H)，8.22(d，1H)，7.89(s，1H)，7.75(d，2H)，7.43(m，5H)，7.28(d，1H)，7.12(t，1H)，6.97(m，3H)，6.44(d，1H)，3.88(s，2H)，3.77(s，2H)，2.93(t，2H)，2.62(m，2H).ES-LC/MS m/z＝558[M+H]⁺.

实施例17：N-{3-[3-(2-{[3-(1，3-噁唑-5-基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基]苯基}-2-(3-噻吩基)乙酰胺

步骤A.2，2，2-三氟-N-{3-[3-(2-{[3-(1，3-噁唑-5-基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基]苯基}乙酰胺

向N-{3-[3-(2-氯-4-嘧啶基)吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基]苯基}-2，2，2-三氟乙酰胺(1.0g，0.002mol)(参见实施例1步骤C)在1，4-二氧杂环己烷(25mL)和i-PrOH(5mL)中的溶液加入3-(1，3-噁唑-5-基)苯胺(1.15g，0.007mols)随后加入催化用12M HCl。在90℃加热过夜之后，反应用饱和的NaHCO₃(25mL)猝灭，通过旋转蒸发除去溶剂，水层用DCM(25mL)提取，将有机层浓缩，并且通过柱色谱法纯化(含5-50％EtOAc的己烷，然后用100％EtOAc)，得到产物(0.89g，69％)，为灰白色固体。ES-LC/MSm/z＝542[M+H]⁺。

步骤B.4-[2-(3-氨基苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-N-[3-(1，3-噁唑-5-基)苯基]-2-嘧啶胺的制备

将2，2，2-三氟-N-{3-[3-(2-{[3-(1，3-噁唑-5-基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基]苯基}乙酰胺(0.89g，0.002mols)和1M LiOH(8.22mL，0.008mols)在10∶1 THP∶水(20mL)中的溶液在60℃加热5h。反应用盐水(25mL)洗涤，分离有机层，水层用EtOAc(25mL)提取，将有机层合并，过滤通过棉塞，并通过旋转蒸发除去溶剂。粗产物通过柱色谱法纯化(含5％-75％EtOAc的己烷，然后用100％EtOAc)，得到苯胺(0.70g，96％)，为浅黄色泡沫状物。ES-LC/MS m/z＝446[M+H]⁺。

步骤C.N-{3-[3-(2-{[3-(1，3-噁唑-5-基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基]苯基}-2-(3-噻吩基)乙酰胺(标题化合物)的制备

向4-[2-(3-氨基苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-N-[3-(1，3-噁唑-5-基)苯基]-2-嘧啶胺(50mg，0.112mmol)在5∶1 THF∶DMA(2mL)中的溶液加入HOBT(46mg，0.34mmol)、0.28g聚苯乙烯结合的碳二亚胺树脂(280mg，0.34mmol)，和3-噻吩基乙酸(48mg，0.34mmol)。在rt搅拌48h之后，加入过量的Dowex 550A OH阴离子交换树脂并使得到的混合物搅拌过夜。然后通过真空过滤滤出固体并且用THF(25mL)和MeOH(25mL)漂洗。将滤液减压浓缩并且通过质谱指导的(mass-guided prep LC)制备性LC(C18，15％H₂O(含0.1％甲酸)/CH₃OH到100％CH₃OH梯度)纯化，得到标题化合物(30mg，47％)。

1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ3.65(s，2H)，6.51(d，1H，J＝5.37Hz)，7.07-7.12(m，2H)，7.23-7.48(m，7H)，7.55(s，1H)，7.68-7.76(m，2H)，7.89(s，1H)，8.20(s，1H)，8.27(d，1H，J＝5.37Hz)，8.38(s，1H)，8.50-8.51(m，1H)，8.81(d，1H，J＝6.84Hz)，9.73(s，1H)，10.28(s，1H).ES-LC/MS m/z＝570[M+H]⁺..

实施例18：2-(1H-吲哚-3-基)-N-{3-[3-(2-{[3-(1，3-噁唑-5-基)苯基]氨基)-4-嘧啶基)吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基]苯基}乙酰胺

向4-[2-(3-氨基苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-N-[3-(1，3-噁唑-5-基)苯基]-2-嘧啶胺(50mg，0.112mmol)(参见实施例17步骤B)在5∶1THF∶DMA(2mL)中的溶液加入HOBT(46mg，0.34mmol)、0.28g聚苯乙烯结合的碳二亚胺树脂(280mg，0.34mmol)、和1H-吲哚-3-基乙酸(59mg，0.34mmol)。在rt搅拌48h之后，加入过量的Dowex 550A OH阴离子交换树脂并使得到的混合物搅拌过夜。然后通过真空过滤滤出固体并且用THF(25mL)和MeOH(25mL)漂洗。将滤液减压浓缩并且通过质量导向的制备型LC(mass-guided prep LC)(C18，15％H₂O(含0.1％甲酸)/CH₃OH到100％CH₃OH梯度)纯化，得到标题化合物(34.5mg，51％)。

1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ3.72(s，2H)，6.50(d，1H，J＝5.37Hz)，6.95-6.98(m，1H)，7.04-7.11(m，2H)，7.22-7.41(m，5H)，7.55(s，1H)，7.59(d，1H，J＝7.81Hz)，7.68-7.69(m，1H)，7.74-7.76(m，1H)，7.90(s，1H)，8.19(s，1H)，8.25(d，1H，J＝5.37Hz)，8.38(s，1H)，8.49-8.51(m，1H)，8.81(d，1H，J＝6.84Hz)，9.72(s，1H)，10.26(s，1H)，10.90(s，1H).ES-LC/MS m/z＝603[M+H]⁺..

实施例19：2-(3-甲基-5-异噁唑基)-N-{3-[3-(2-{[3-(1，3-噁唑-5-基)苯基]氨基)-4-嘧啶基)吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基]苯基}乙酰胺

向4-[2-(3-氨基苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-N-[3-(1，3-噁唑-5-基)苯基]-2-嘧啶胺(50mg，0.112mmol)(参见实施例17步骤B)在5∶1THF∶DMA(2mL)中的溶液加入HOBT(46mg，0.34mmol)、0.28g聚苯乙烯结合的碳二亚胺树脂(280mg，0.34mmol)、和(3-甲基-5-异噁唑基)乙酸(48mg，0.34mmol)。在rt搅拌48h之后，加入过量的Dowex 550AOH阴离子交换树脂并将得到的混合物搅拌过夜。然后通过真空过滤滤出固体并且用THF(25mL)和MeOH(25mL)漂洗。将滤液减压浓缩并且通过质量导向的制备型LC(C18，15％H₂O(含0.1％甲酸)/CH₃OH-100％CH₃OH梯度)纯化，得到标题化合物(39mg，61％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ2.19(s，3H)，3.88(s，2H)，6.25(s，1H)，6.50(d，1H，J＝5.37Hz)，7.09-7.12(m，1H)，7.29-7.45(m，5H)，7.55(s，1H)，7.69-7.73(m，2H)，7.87(s，1H)，8.19(s，1H)，8.27(d，1H，J＝5.37Hz)，8.38(s，1H)，8.50-8.51(m，1H)，8.81(d，1H，J＝7.32Hz)，9.73(s，1H)，10.44(s，1H).ES-LC/MS m/z＝569[M+H]⁺.

实施例20：2-(2，6-二氟苯基)-N-{3-[3-(2-{[3-(1，3-噁唑-5-基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基]苯基}乙酰胺

向4-[2-(3-氨基苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-N-[3-(1，3-噁唑-5-基)苯基]-2-嘧啶胺(50mg，0.112mmol)(参见实施例17步骤B)在5∶1THF∶DMA(2mL)中的溶液加入HOBT(46mg，0.34mmol)、0.28g聚苯乙烯结合的碳二亚胺树脂(280mg，0.34mmol)、和(2，6-二氟苯基)乙酸(58mg，0.34mmol)。在rt搅拌48h之后，加入过量的Dowex 550A OH阴离子交换树脂并将得到的混合物搅拌过夜。然后通过真空过滤滤出固体并且用THF(25mL)和MeOH(25mL)漂洗。将滤液减压浓缩并且通过质量导向的制备型LC(C18，15％H₂O(含0.1％甲酸)/CH₃OH到100％CH₃OH梯度)纯化，得到标题化合物(44.5mg，66％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ3.77(s，2H)，6.51(d，1H，J＝5.37Hz)，7.07-7.11(m，3H)，7.26-7.43(m，6H)，7.56(s，1H)，7.69-7.74(m，2H)，7.87(s，1H)，8.20(s，1H)，8.27(d，1H，J＝5.37Hz)，8.38(s，1H)，8.51-8.53(m，1H)，8.81(d，1H，J＝6.84Hz)，9.73(s，1H)，10.44(s，1H).ES-LC/MS m/z＝600[M+H]⁺.

实施例21：N-{3-[3-(2-{[3-(1，3-噁唑-5-基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基]苯基}-2-(3-吡啶基)乙酰胺

向4-[2-(3-氨基苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-N-[3-(1，3-噁唑-5-基)苯基]-2-嘧啶胺(50mg，0.112mmol)(参见实施例17步骤B)在5∶1THF∶DMA(2mL)中的溶液加入HOBT(46mg，0.34mmol)、0.28g聚苯乙烯结合的碳二亚胺树脂(280mg，0.34mmol)、和3-吡啶基乙酸(46mg，0.34mmol)。在rt搅拌48h之后，加入过量的Dowex 550A OH阴离子交换树脂并将得到的混合物搅拌过夜。然后通过真空过滤滤出固体并且用THF(25mL)和MeOH(25mL)漂洗。将滤液减压浓缩并且通过质量导向的制备型LC(C18，15％H₂O(含0.1％甲酸)/CH₃OH到100％CH₃OH梯度)纯化，得到标题化合物(27.8mg，44％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ3.70(s，2H)，6.50(d，1H，J＝5.37Hz)，7.09-7.11(m，1H)，7.26(d，1H，J＝7.32Hz)，7.30-7.43(m，5H)，7.55(s，1H)，7.69-7.74(m，3H)，7.88(s，1H)，8.19(s，1H)，8.27(d，1H，J＝5.37Hz)，8.38(s，1H)，8.43-8.44(m，1H)，8.51(s，2H)，8.81(d，1H，J＝6.84Hz)，9.73(s，1H)，10.39(s，1H).ES-LC/MS m/z＝565[M+H]⁺.

实施例22：N-{3-[3-(2-{[3-(1，3-噁唑-5-基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基]苯基}-2-(4-吡啶基)乙酰胺

向4-[2-(3-氨基苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-N-[3-(1，3-噁唑-5-基)苯基]-2-嘧啶胺(50mg，0.112mmol)(参见实施例17步骤B)在5∶1THF∶DMA(2mL)中的溶液加入HOBT(46mg，0.34mmol)、0.28g聚苯乙烯结合的碳二亚胺树脂(280mg，0.34mmol)、和4-吡啶基乙酸(46mg，0.34mmol)。在rt搅拌48h之后，加入过量的Dowex 550A OH阴离子交换树脂并将得到的混合物搅拌过夜。然后通过真空过滤滤出固体并且用THF(25mL)和MeOH(25mL)漂洗。将滤液减压浓缩并且通过质量导向的制备型LC(C18，15％水(含0.1％甲酸)/CH₃OH到100％CH₃OH梯度)纯化，得到标题化合物(36.3mg，57％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ3.70(s，2H)，6.51(d，1H，J＝5.37Hz)，7.09-7.11(m，1H)，7.27-7.43(m，7H)，7.55(s，1H)，7.68-7.73(m，2H)，7.89(s，1H)，8.19(s，1H)，8.27(d，1H，J＝5.37Hz)，8.38(s，1H)，8.48-8.51(m，3H)，8.81(d，1H，J＝6.84Hz)，9.73(s，1H)，10.40(s，1H).ES-LC/MSm/z＝565[M+H]⁺.

实施例23：N-{3-[3-(2-{[3-(1，3-噁唑-5-基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基]苯基}-2-(2-吡啶基)乙酰胺

向4-[2-(3-氨基苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-N-[3-(1，3-噁唑-5-基)苯基]-2-嘧啶胺(50mg，0.112mmol)(参见实施例17步骤B)在5∶1THF∶DMA(2mL)中的溶液加入HOBT(46mg，0.34mmol)、0.28g聚苯乙烯结合的碳二亚胺树脂(280mg，0.34mmol)、和2-吡啶基乙酸(46mg，0.34mmol)。在rt搅拌48h之后，加入过量的Dowex 550A OH阴离子交换树脂并将得到的混合物搅拌过夜。然后通过真空过滤滤出固体并且用THF(25mL)和MeOH(25mL)漂洗。将滤液减压浓缩并且通过质量导向的制备型LC(C18，15％水(含0.1％甲酸)/CH₃OH到100％CH₃OH梯度)纯化，得到标题化合物(20.7mg，33％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ3.84(s，2H)，6.51(d，1H，J＝5.37Hz)，7.10(t，1H，J＝6.84Hz)，7.24-7.43(m，7H)，7.56(s，1H)，7.69-7.76(m，3H)，7.91(s，1H)，8.20(s，1H)，8.27(d，1H，J＝4.88Hz)，8.38(s，1H)，8.48-8.53(m，2H)，8.81(d，1H，J＝6.84Hz)，9.73(s，1H)，10.40(s，1H).ES-LC/MS m/z＝565[M+H]⁺.

实施例24：N-(3-{3-[2-({3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-氨基)-4-嘧啶基]吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基}苯基)-2-(3-噻吩基)乙酰胺

步骤A.4-[2-(3-氨基苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-N-{3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-2-嘧啶胺

向N-{3-[3-(2-氯-4-嘧啶基)吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基]苯基}-2，2，2-三氟乙酰胺(3.0g，0.007mols)(参见实施例1步骤C)在1，4-二氧杂环己烷(60mL)和i-PrOH(60mL)中的溶液加入3-[(二甲基氨基)甲基]苯胺(1.61g，0.011mol)，随后加入催化用12M HCl。在90℃加热四天之后，反应用饱和的NaHCO₃(100mL)猝灭，通过旋转蒸发除去溶剂，水层用DCM提取(3×200mL)，将有机层浓缩，并且通过柱色谱法纯化(0-100％9∶1∶0.1DCM∶MeOH∶NH₄OH)，得到产物(1.25g，40％)为棕黄色泡沫状物。ES-LC/MS m/z＝436[M+H]⁺。

步骤B.N-(3-{3-[2-({3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基}苯基)-2-(3-噻吩基)乙酰胺(标题化合物)

向4-[2-(3-氨基苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-N-{3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-2-嘧啶胺(50mg，0.115mmol)在5∶1THF∶DMA(2mL)中的溶液加入HOBT(46mg，0.34mmol)、0.28g聚苯乙烯结合的碳二亚胺树脂(280mg，0.34mmol)、和3-噻吩基乙酸(48mg，0.34mmol)。在rt搅拌48h之后，加入过量的Dowex 550A OH阴离子交换树脂并将得到的混合物搅拌过夜。然后通过真空过滤滤出固体并且用THF(25mL)和MeOH(25mL)漂洗。将滤液减压浓缩并且通过柱色谱法纯化(0-100％9∶1∶0.1DCM∶MeOH∶NH₄OH)，得到标题化合物(32mg，50％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ2.27(s，6H)，3.46(s，2H)，3.78(s，2H)，6.54(d，1H，J＝5.31Hz)，6.90(dd，1H，J＝1.47，6.96Hz)，6.99-7.00(m，1H)，7.06(dd，1H，J＝1.28，4.94Hz)，7.22-7.38(m，8H)，7.53-7.56(m，2H)，7.61-7.63(m，1H)，7.77-7.80(m，1H)，8.16(d，1H，J＝5.31Hz)，8.32-8.35(m，1H)，8.46-8.48(m，1H).ES-LC/MS m/z＝560[M+H]⁺.

实施例25：2-(2，6-二氟苯基)-N-(3-{3-[2-({3-[(二甲基氨基)甲基]-苯基}氨基)-4-嘧啶基]吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基}苯基)乙酰胺

向4-[2-(3-氨基苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-N-{3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-2-嘧啶胺(50mg，0.115mmol)(参见实施例24步骤A)在5∶1THF∶DMA(2mL)中的溶液加入HOBT(46mg，0.34mmol)、0.28g聚苯乙烯结合的碳二亚胺树脂(280mg，0.34mmol)、和(2，6-二氟苯基)乙酸(59mg，0.34mmol)。在rt搅拌48h之后，加入过量的Dowex 550A OH阴离子交换树脂并将得到的混合物搅拌过夜。然后通过真空过滤滤出固体并且用THF(25mL)和MeOH(25mL)漂洗。将滤液减压浓缩并且通过柱色谱法纯化(DCM：0-100％90∶9∶1DCM∶MeOH∶NH₄OH)(aq)，得到标题化合物(37.7mg，56％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ2.11(s，6H)，3.31(s，2H)，3.76(s，2H)，6.45(d，1H，J＝5.31Hz)，6.84(d，1H，J＝7.33Hz)，7.04-7.19(m，4H)，7.24(d，1H，J＝7.87Hz)，7.31-7.46(m，3H)，7.61(d，1H，J＝7.14Hz)，7.68(s，1H)，7.70-7.73(m，1H)，7.85-7.86(m，1H)，8.22(d，1H，J＝5.31Hz)，8.49-8.51(m，1H)，8.79(d，1H，J＝6.96Hz)，9.51(s，1H)，10.42(s，1H).ES-LC/MS m/z＝590[M+H]⁺.

实施例26：N-(3-{3-[2-({3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基}苯基)-2-(3-吡啶基)乙酰胺

向4-[2-(3-氨基苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-N-{3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-2-嘧啶胺(50mg，0-115mmol)(参见实施例24步骤A)在5∶1THF∶DMA(2mL)中的溶液加入HOBT(46mg，0.34mmol)、0.28g聚苯乙烯结合的碳二亚胺树脂(280mg，0.34mmol)、和3-吡啶基乙酸(47mg，0.34mmol)。在rt搅拌48h之后，加入过量的Dowex 550A OH阴离子交换树脂并将得到的混合物搅拌过夜。然后通过真空过滤滤出固体并且用THF(25mL)和MeOH(25mL)漂洗。将滤液减压浓缩并且通过柱色谱法纯化(DCM：0-100％90∶9∶1DCM∶MeOH∶NH₄OH(aq))，得到标题化合物(43.8mg，69％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ2.12(s，6H)，3.34(s，2H)，3.68(s，2H)，6.45(d，1H，J＝5.31Hz)，6.85(d，1H，J＝7.51Hz)，7.10(dd，1H，J＝1.28，6.78Hz)，7.14-7.18(m，1H)，7.23-7.25(m，1H)，7.30-7.34(m，1H)，7.37-7.46(m，2H)，7.61-7.62(m，1H)，7.68-7.74(m，3H)，7.86-7.87(m，1H)，8.22(d，1H，J＝5.31Hz)，8.42-8.43(m，1H)，8.48-8.50(m，2H)，8.80(d，1H，J＝6.96Hz)，9.52(s，1H)，10.37(s，1H).ES-LC/MS m/z＝555[M+H]⁺.

实施例27：N-(3-{3-[2-({3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基}苯基)-2-(2-吡啶基)乙酰胺

向4-[2-(3-氨基苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-N-{3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-2-嘧啶胺(50mg，0.115mmol)(参见实施例24步骤A)在5∶1THF∶DMA(2mL)中的溶液加入HOBT(46mg，0.34mmol)、0.28g聚苯乙烯结合的碳二亚胺树脂(280mg，0.34mmol)、和2-吡啶基乙酸(47mg，0.34mmol)。在rt搅拌48h之后，加入过量的Dowex 550A OH阴离子交换树脂并将得到的混合物搅拌过夜。然后通过真空过滤滤出固体并且用THF(25mL)和MeOH(25mL)漂洗。将滤液减压浓缩并且通过柱色谱法纯化(DCM：0-100％90∶9∶1DCM∶MeOH∶NH₄OH(aq))，得到标题化合物(35.2mg，55％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ2.13(s，6H)，3.34(s，2H)，3.84(s，2H)，6.46(d，1H，J＝5.31Hz)，6.86(d，1H，J＝6.95Hz)，7.10(dd，1H，J＝1.28，6.77Hz)，7.16-7.20(m，1H)，7.24-7.27(m，2H)，7.37-7.48(m，3H)，7.62-7.64(m，1H)，7.70-7.77(m，3H)，7.90-7.91(m，1H)，8.22(d，1H，J＝5.31Hz)，8.47-8.53(m，2H)，8.81(d，1H，J＝6.95Hz)，9.53(s，1H)，10.39(s，1H).ES-LC/MS m/z＝555[M+H]⁺.

实施例28：N-(3-{3-[2-({3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基}苯基)-2-(3-甲基-5-异噁唑基)乙酰胺

向4-[2-(3-氨基苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-N-{3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-2-嘧啶胺(50mg，0.115mmol)(参见实施例24步骤A)在5∶1THF∶DMA(2mL)中的溶液加入HOBT(46mg，0.34mmol)、0.28g聚苯乙烯结合的碳二亚胺树脂(280mg，0.34mmol)、和(3-甲基-5-异噁唑基)乙酸(49mg，0.34mmol)。在rt搅拌48h之后，加入过量的Dowex 550A OH阴离子交换树脂并将得到的混合物搅拌过夜。然后通过真空过滤滤出固体并且用THF(25mL)和MeOH(25mL)漂洗。将滤液减压浓缩并且通过柱色谱法纯化(DCM：0-100％90∶9∶1DCM∶MeOH∶NH₄OH(aq))，得到标题化合物(43.5mg，68％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ2.13(s，6H)，2.19(s，3H)，3.34(s，2H)，3.88(s，2H)，6.25(s，1H)，6.47(d，1H，J＝5.31Hz)，6.87(d，1H，J＝7.32Hz)，7.10-7.20(m，2H)，7.28-7.30(m，1H)，7.41-7.48(m，2H)，7.62-7.64(m，1H)，7.69-7.74(m，2H)，7.86-7.87(m，1H)，8.24(d，1H，J＝5.31Hz)，8.50-8.52(m，1H)，8.82(d，1H，J＝6.77Hz)9.53(s，1H)，10.43(s，1H).ES-LC/MS m/z＝559[M+H]⁺.

实施例29：N-(3-{3-[2-({3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基}苯基)-2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噻唑-4-基)乙酰胺

向4-[2-(3-氨基苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-N-{3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-2-嘧啶胺(50mg，0.115mmol)(参见实施例24步骤A)在5∶1THF∶DMA(2mL)中的溶液加入HOBT(46mg，0.34mmol)、0.28g聚苯乙烯结合的碳二亚胺树脂(280mg，0.34mmol)、和(5-甲基-2-苯基-1，3-噻唑-4-基)乙酸(80mg，0.34mmol)。在rt搅拌48h之后，加入过量的Dowex550A OH阴离子交换树脂并将得到的混合物搅拌过夜。然后通过真空过滤滤出固体并且用THF(25mL)和MeOH(25mL)漂洗。将滤液减压浓缩并且通过柱色谱法纯化(DCM：0-100％90∶9∶1DCM∶MeOH∶NH₄OH(aq))，得到标题化合物(50.1mg，67％)。

1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ2.11(s，6H)，2.43(s，3H)，3.31(s，2H)，3.81(s，2H)，6.45(d，1H，J＝5.31Hz)，6.84(d，1H，J＝6.96Hz)，7.08-7.11(m，1H)，7.14-7.18(m，1H)，7.23-7.25(m，1H)，7.38-7.46(m，5H)，7.59-7.62(m，1H)，7.68(s，1H)，7.75-7.81(m，3H)，7.89(s，1H)，8.21(d，1H，J＝5.49Hz)，8.48-8.51(m，1H)，8.79(d，1H，J＝6.96Hz)9.50(s，1H)，10.35(s，1H).ES-LC/MS m/z＝651[M+H]⁺.

实施例30：N-[3-(4-氟-3-{2-[(2-甲基-1，2，3，4-四氢-7-异喹啉基)氨基]-4-嘧啶基}吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)苯基]-2-(2-噻吩基)乙酰胺

步骤A：1-氨基-3-氟吡啶鎓硝酸盐

向氧化钡(7.1g)和硝酸钡(8.1g)的水(50mL)溶液加入3-氟吡啶(8.0g)。在5分钟内向溶液滴加含硫酸羟胺(8.2g)的水(20mL)。将反应加热到90℃，维持12h。过滤除去沉淀物并将滤液浓缩，得到粗的棕色粘性固体(7.0g，77％收率)。将粗的1-氨基-3-氟吡啶鎓硝酸盐不经进一步纯化用于下一步。

步骤B：N-{3-[3-(2-氯-4-嘧啶基)-4-氟吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基]苯基}-2，2，2-三氟乙酰胺和N-{3-[3-(2-氯-4-嘧啶基)-6-氟吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基]苯基}-2，2，2-三氟乙酰胺

向N-[3-(2-氯-嘧啶-4-基乙炔基)-苯基]-2，2，2-三氟-乙酰胺(参见实施例1步骤B)(5.0g)在DMF(40mL)中的溶液加入1-氨基-3-氟吡啶鎓硝酸盐(5.4g)和K₂CO₃(6.0g)。将反应保持在RT搅拌1.5h。将DMF溶液倾倒在5％LiCl溶液(60mL)中并且用EtOAc提取(2×30mL)。合并的有机相干燥(Na₂SO₄)并且浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱法分离，得到两种产物。首先洗脱的是N-{3-[3-(2-氯-4-嘧啶基)-6-氟吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基]苯基}-2，2，2-三氟乙酰胺(2.0g，30％收率)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 7.08(d，1H，J＝5.49Hz)，7.45(d，1H，J＝7.68Hz)，7.55(t，1H，J＝7.96Hz)，7.73-7.79(m，1H)，7.83(d，1H，J＝0.91Hz)，7.95(t，1H，J＝1.74Hz)，8.41(dd，1H，J＝9.97，5.76Hz)，8.49(d，1H，J＝5.49Hz)，9.27(dd，1H，J＝4.30，2.29Hz).ES-LC/MS m/z＝436[M+H]⁺.

随后洗脱的是N-{3-[3-(2-氯-4-嘧啶基)-4-氟吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基]苯基}-2，2，2-三氟乙酰胺(2.67g，40％收率)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 7.09-7.15(m，1H)，7.32-7.41(m，2H)，7.45(t，1H，J＝7.96Hz)，7.55(dd，1H，J＝5.12，2.56Hz)，7.68-7.74(m，1H)，7.92(t，1H，J＝1.83Hz)，8.72(d，1H，J＝5.12Hz)，8.78(d，1H，J＝6.77Hz)，11.31(s，1H).ES-LC/MS m/z＝436[M+H]⁺.

步骤C：3-[3-(2-氯-4-嘧啶基)-4-氟吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基]苯胺

向N-{3-[3-(2-氯-4-嘧啶基)-4-氟吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基]苯基}-2，2，2-三氟乙酰胺(0.40g)在THF(27mL)和水(3mL)中的溶液加入5％LiOH溶液(2.3mL)。将反应保持在RT搅拌15h并且用饱和NaHCO₃溶液(20mL)处理并且用EtOAc(2×20mL)提取。将有机相干燥(Na₂SO₄)并且浓缩，得到粗的3-[3-(2-氯-4-嘧啶基)-4-氟吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基]苯胺(0.30g，95％收率)，为黄色固体。ES-LC/MS m/z＝340[M+H]⁺。

步骤D：N-{3-[3-(2-氯-4-嘧啶基)-4-氟吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基]苯基}-2-(2-噻吩基)乙酰胺

向3-[3-(2-氯-4-嘧啶基)-4-氟吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基]苯胺(0.28g)在THF(15mL)中的溶液加入2-噻吩基乙酰氯(0.16g)。将反应保持在RT搅拌0.5h并且用饱和NaHCO₃溶液(8mL)处理。在用EtOAc(2×10mL)提取、用Na₂SO₄干燥并且浓缩之后，粗的混合物通过硅胶柱色谱法纯化，得到N-{3-[3-(2-氯-4-嘧啶基)-4-氟吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基]苯基}-2-(2-噻吩基)乙酰胺，为黄色固体(0.36g，95％)。ES-LC/MS m/z＝464[M+H]⁺。

步骤E：N-[3-(4-氟-3-{2-[(2-甲基-1，2，3，4-四氢-7-异喹啉基)氨基]-4-嘧啶基}吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)苯基]-2-(2-噻吩基)乙酰胺(标题化合物)

向N-{3-[3-(2-氯-4-嘧啶基)-4-氟吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基]苯基}-2-(2-噻吩基)乙酰胺(0.080g)在i-PrOH(5mL)中的溶液加入2-甲基-1，2，3，4-四氢-7-异喹啉胺(0.041g)和2滴浓盐酸。将反应在密封管中在180℃微波处理10min。通过旋转蒸发除去i-PrOH并将残余物用饱和NaHCO₃(5mL)处理，用EtOAc(2×5mL)提取，并且干燥(Na₂SO₄)。浓缩并且用柱色谱法纯化得到标题化合物，为白色固体(0.060g，60％收率)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ2.25(s，3H)，2.63(s，2H)，3.17(s，2H)，3.84(s，2H)，6.80(s，1H)，6.89(dd，1H，J＝4.94，3.11Hz)，6.95(d，2H，J＝3.66Hz)，6.99-7.05(m，1H)，7.08(d，1H，J＝7.68Hz)，7.18(s，1H)，7.24-7.30(m，2H)，7.35-7.37(m，1H)，7.58(d，1H，J＝1.10Hz)，8.05(t，1H，J＝1.83Hz)，8.44(d，1H，J＝5.12Hz)，8.72(d，1H，J＝6.95Hz)，9.39(s，1H)，10.32(s，1H).ES-LC/MS m/z＝590[M+H]⁺.

实施例31：N-[3-(3-{2-[(3-{[2-(二甲基氨基)乙基]氧基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}-4-氟吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)苯基]-2-(2-噻吩基)乙酰胺

标题化合物使用实施例30步骤E中所述的方法从N-{3-[3-(2-氯-4-嘧啶基)-4-氟吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基]苯基}-2-(2-噻吩基)乙酰胺(参见实施例30步骤D)(0.080g)和3-{[2-(二甲基氨基)乙基]氧基}苯胺(0.062g)合成。标题化合物作为白色固体分离得到(0.056g，55％收率)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ2.13(s，6H)，2.52(t，2H，J＝6.13Hz)，3.83(s，2H)，3.87(t，2H，J＝6.13Hz)，6.42(d，1H，J＝8.17Hz)，6.85(dd，1H，J＝4.74，2.26Hz)，6.95(m，2H)，7.01(m，3H)，7.12(m，1H)，7.28(m，2H)，7.35(m，1H)，7.40(s，1H)，7.56(m，1H)，7.98(s，1H)，8.45(d，1H，J＝4.94Hz)，8.72(d，1H，J＝6.95Hz)，9.55(s，1H)，10.29(s，1H).ES-LC/MS m/z＝608[M+H]⁺.

实施例32：N-[3-(4-氟-3-{2-[(3-氟苯基)氨基]-4-嘧啶基}吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)苯基]-2-(2-噻吩基)乙酰胺

标题化合物使用实施例30步骤E中所述的方法从N-{3-[3-(2-氯-4-嘧啶基)-4-氟吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基]苯基}-2-(2-噻吩基)乙酰胺(参见实施例30步骤D)(0.080g)和3-氟苯胺(0.041g)合成。标题化合物作为白色固体分离得到(0.059g，65％收率)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ3.83(s，2H)，6.60(m，1H)，6.94(m，2H)，7.01-7.12(m，3H)，7.21-7.31(m，3H)，7.49-7.58(m，2H)，7.97(s，1H)，8.50(d，1H，J＝5.03Hz)，8.73(d，1H，J＝6.70Hz)，9.78(s，1H)，10.27(s，1H).ES-LC/MS m/z ＝539[M+H]⁺.

实施例33：N-[3-(6-氟-3-{2-[(3-氟苯基)氨基]-4-嘧啶基}吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)苯基]-2-(2-噻吩基)乙酰胺

步骤A：3-[3-(2-氯-4-嘧啶基)-6-氟吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基]苯胺

标题化合物使用实施例30步骤C中所述的方法从N-{3-[3-(2-氯-4-嘧啶基)-6-氟吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基]苯基}-2，2，2-三氟乙酰胺(参见实施例30步骤B)(0.32g)合成。粗的3-[3-(2-氯-4-嘧啶基)-6-氟吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基]苯胺作为黄色固体分离得到(0.24g，96％收率)。ES-LC/MSm/z＝340[M+H]⁺。

步骤B：N-{3-[3-(2-氯-4-嘧啶基)-6-氟吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基]苯基}-2-(2-噻吩基)乙酰胺

标题化合物使用实施例30步骤D中所述的方法从3-[3-(2-氯-4-嘧啶基)-6-氟吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基]苯胺(0.20g)合成，为黄色固体(0.26g，96％收率)。ES-LC/MS m/z＝464[M+H]⁺。

步骤C：N-[3-(6-氟-3-{2-[(3-氟苯基)氨基]-4-嘧啶基}吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)苯基]-2-(2-噻吩基)乙酰胺(标题化合物)

标题化合物使用实施例30步骤E中所述的方法从N-{3-[3-(2-氯-4-嘧啶基)-6-氟吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基]苯基}-2-(2-噻吩基)乙酰胺(0.070g)和3-氟苯胺(0.033g)合成。标题化合物作为白色固体分离得到(0.048g，66％收率)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ3.84(s，2H)，6.54(d，1H，J＝5.52Hz)，6.70(m，1H)，6.94(m，2H)，7.24(m，2H)，7.34-7.45(m，3H)，7.60(m，1H)，7.68-7.77(m，2H)，7.87(s，1H)，8.29(d，1H，J＝5.52Hz)，8.51(m，1H)，9.16(m，1H)，9.81(s，1H)，10.32(s，1H).ES-LC/MS m/z＝539[M+H]⁺.

实施例34：N-[3-(3-{2-[(3-{[2-(二甲基氨基)乙基]氧基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}-6-氟吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)苯基]-2-(2-噻吩基)乙酰胺

标题化合物使用实施例30步骤E中所述的方法从N-{3-[3-(2-氯-4-嘧啶基)-6-氟吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基]苯基}-2-(2-噻吩基)乙酰胺(实施例33步骤B)(0.070g)和3-{[2-(二甲基氨基)乙基]氧基}苯胺(0.057g)合成。标题化合物作为白色固体分离得到(0.050g，55％收率)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ2.15(s，6H)，2.56(t，2H，J ＝6.08Hz)，3.84(s，2H)，3.95(t，2H，J＝6.08Hz)，6.46(d，1H，J＝5.69Hz)，6.51(m，1H)，6.95(m，1H)，7.12(t，1H，J＝8.85Hz)，7.23(m，2H)，7.35(m，1H)，7.40(t，1H，J＝7.90Hz)，7.50(s，1H)，7.59(m，1H)，7.71(m，1H)，7.86(s，1H)，8.24(d，1H，J＝5.69Hz)，8.53(m，1H)，9.15(m，1H)，9.56(s，1H)，10.32(s，1H).ES-LC/MS m/z＝608[M+H]⁺.

实施例35：N-[3-(6-氟-3-{2-[(2-甲基-1，2，3，4-四氢-7-异喹啉基)氨基]-4-嘧啶基}吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)苯基]-2-(2-噻吩基)乙酰胺

标题化合物使用实施例30步骤E中所述的方法从N-{3-[3-(2-氯-4-嘧啶基)-6-氟吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基]苯基}-2-(2-噻吩基)乙酰胺(实施例33步骤B)(0.070g)和2-甲基-1，2，3，4-四氢-7-异喹啉胺(0.036g)合成。标题化合物作为白色固体分离得到(0.048g，55％收率)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ2.28(s，3H)，2.55(m，2H)，2.71(m，2H)，3.11(m，1H)，3.35(s，1H)，3.84(s，2H)，6.18(s，1H)，6.31(m，1H)，6.44(d，1H，J＝5.50Hz)，6.94(m，2H)，7.23(m，1H)，7.34-7.45(m，2H)，7.55(m，1H)，7.71(d，1H，J＝8.79Hz)，7.87(s，1H)，8.21(d，1H，J＝5.41Hz)，8.48(s，1H)，9.14(m，1H)，9.43(s，1H)，10.34(s，1H).ES-LC/MS m/z＝590[M+H]⁺.

实施例36：N-(5-{3-[2-({3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-2-氟苯基)-2-(2-噻吩基)乙酰胺

步骤A：N-(5-溴-2-氟苯基)-2，2，2-三氟乙酰胺

向4-氟-3-硝基溴苯(5.0g，23mmol)在无水EtOH(500mL)中的溶液加入SnCl₂二水合物(31g，136mmol)并将得到的混合物rt搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物悬浮于EtOAc中，用1N NaOH洗涤，并且过滤通过硅藻土垫。有机层通过旋转蒸发浓缩，并且溶解于DCM(500mL)。向这个溶液中加入TEA(26mL，184mmol)和TFAA(6.5mL，46mmol)。在搅拌过夜之后，反应用1N HCl洗涤，用Na₂SO₄干燥，浓缩并且通过柱色谱法纯化，得到标题化合物(5.6g，87％)，为白色固体。ES-LC/MS m/z＝287[M+H]⁺。

步骤B：2，2，2-三氟-N-{2-氟-5-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]苯基}乙酰胺

在N₂下向烘干的烧瓶中加入N-(5-溴-2-氟苯基)-2，2，2-三氟乙酰胺(5.6g，20mmol)、脱气的无水THF(200mL)、二氯双(三苯膦)合钯(II)(1.7g，2.5mmol)，碘化亚铜(I)(0.28g，1，5mmol)、和三甲基甲硅烷基乙炔(7.0mL，50mmol)。然后，滴加TEA(27mL，197mmol)并将得到的混合物在60℃加热过夜。粗的反应混合物吸附到硅胶上并且通过柱色谱法纯化，得到期望的产物(5.3g，89％)，为灰白色固体。ES-LC/MS m/z＝302[M-H]^-。

步骤C：N-(5-乙炔基-2-氟苯基)-2，2，2-三氟乙酰胺

2，2，2-三氟-N-{2-氟-5-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]苯基}乙酰胺(5.3g，17mmol)在THF(400mL)中的溶液冷却到0℃，并且滴加1.0M的TBAF的THF溶液(17mL，17mmol)。将得到的混合物在0℃搅拌10min。将反应用水(150mL)猝灭，减压浓缩，并且用DCM提取。将合并的有机层减压浓缩并将粗的固体不经进一步纯化用于下一个反应。ES-LC/MSm/z＝230[M-H]^-。

步骤D：N-{5-[(2-氯-4-嘧啶基)乙炔基]-2-氟苯基}-2，2，2-三氟乙酰胺

在N₂下向烘干的烧瓶中加入2，4-二氯嘧啶(5.1g，34mmol)、脱气的无水THF(250mL)、二氯双(三苯膦)合钯(II)(595mg，0.85mmol)、碘化亚铜(I)(97mg，0.5mmol)、和TEA(9.5mL，68mmol)，并将得到的悬浮液加热到60℃。滴加N-(5-乙炔基-2-氟苯基)-2，2，2-三氟乙酰胺(3.9g，17mmol)的THF(100mL)溶液并将得到的混合物在60℃搅拌过夜。在16h之后，粗的反应混合物过滤通过硅藻土，吸附在硅胶上，并且通过柱色谱法纯化，得到期望的产物(4.6g，78％)，为灰白色固体。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ8.65(d，J＝5.1Hz，1H)，8.58(d，J＝7.3Hz，1H)，7.49(m，1H)，7.41(d，J＝5.0Hz，1H)，7.24(m，1H).ES-LC/MS m/z＝344[M+H]⁺.

步骤E：N-{5-[3-(2-氯-4-嘧啶基)吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-2-氟苯基}-2，2，2-三氟乙酰胺

向N-{5-[(2-氯-4-嘧啶基)乙炔基]-2-氟苯基}-2，2，2-三氟乙酰胺(4.6g，13mmol)在DMF(100mL)中的溶液加入碘化氨基吡啶鎓(5.9g，27mmol)和K₂CO₃(5.5g，40mmol)。在rt搅拌2h之后，反应混合物用乙醚(250mL)和EtOAc(250mL)稀释，并且用水洗涤。将有机层吸附在硅胶上并且通过柱色谱法纯化，得到期望的产物(3.2g，55％)，为棕黄色固体。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)：δ8.57(m，2H)，8.31(d，J＝5.5Hz，1H)，8.14(s，1H)，7.47(m，2H)，7.31(t，J＝9.4Hz，1H)，7.04(t，J＝6.8Hz)，6.99(d，J＝5.3Hz，1H).ES-LC/MS m/z＝436[M+H]⁺.

步骤F：N-(5-{3-[2-({3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-2-氟苯基)-2，2，2-三氟乙酰胺

将N-{5-[3-(2-氯-4-嘧啶基)吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-2-氟苯基}-2，2，2-三氟乙酰胺(0.20g，0.46mmol)和3-[(二甲基氨基)甲基]苯胺(86mg，0.57mmol)在i-PrOH(6mL)和12N HCl(6滴)中的悬浮液在微波中在180℃加热20分钟。将反应混合物用DCM(50mL)稀释并用5％Na₂CO₃水溶液洗涤。水层用20％MeOH/DCM提取，并将合并的有机相用MgSO₄干燥并且浓缩。粗产物通过柱色谱法纯化，得到标题化合物(0.16g，65％收率)。

¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)：δ10.8(bs，1H)，9.57(s，1H)，8.84(d，J＝6.8Hz，1H)，8.50(d，J＝9.0Hz，1H)，8.29(d，J＝5.3Hz，1H)，7.82(dd，J＝7.3，2.0Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.65(d，J＝8.0Hz，1H)，7.57-7.59(m，1H)，7.44-7.51(m，2H)，7.20(t，J＝7.9Hz，1H)，7.15(t，J＝6.9Hz，1H)，6.88(d，J＝7.5Hz，1H)，6.51(d，J＝5.3Hz，1H)，3.99(s，2H)，2.15(s，6H).ES-LC/MS m/z＝550[M+H]⁺.

步骤G：4-[2-(3-氨基-4-氟苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-N-{3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-2-嘧啶胺

N-(5-{3-[2-({3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-2-氟苯基)-2，2，2-三氟乙酰胺(0.16g，0.3mmol)和LiOH(25mg，0.6mmol)在THF(8mL)和水(1mL)中的溶液在60℃搅拌3h。将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释并用1N NaOH和盐水洗涤。有机相用MgSO₄干燥并且通过柱色谱法纯化，得到标题化合物(0.12g，85％收率)。

¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)：δ9.51(s，1H)，8.80(d，J＝7.0Hz，1H)，8.54(d，J＝8.9Hz，1H)，8.25(d，J＝5.4Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.67(d，J＝8.1Hz，1H)，7.45(t，J＝7.7Hz，1H)，7.21(t，J＝7.8Hz，1H)，7.07-7.12(m，2H)，7.02(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，6.88(d，J＝7.5Hz，1H)，6.69-6.73(m，1H)，6.50(d，J＝5.3Hz，1H)，5.31(s，2H)，3.36(s，2H)，2.14(s，6H).ES-LC/MS m/z＝454[M+H]⁺.

步骤H：N-(5-{3-[2-({3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基}-2-氟苯基)-2-(2-噻吩基)乙酰胺(标题化合物)

向搅拌的4-[2-(3-氨基-4-氟苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-N-{3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-2-嘧啶胺(58mg，0.13mmol)的THF(3mL)溶液加入TEA(27μL，0.19mmol)和2-噻吩乙酰氯(17(μL，0.13mmol)。在20h之后，反应混合物用EtOAc(20mL)稀释，吸附在硅胶上，并且通过柱色谱法纯化，得到标题化合物(58mg，77％收率)。

¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ10.15(s，1H)，9.54(s，1H)，8.83(d，J＝7.0Hz，1H)，8.48(d，J＝8.8Hz，1H)，8.26-8.29(m，2H)，7.69(s，1H)，7.63(d，J＝8.2Hz，1H)，7.47(t，J＝7.9Hz，1H)，7.36-7.39(m，2H)，7.18(t，J＝7.8Hz，1H)，7.13(t，J＝6.9Hz)，6.96-6.98(m，2H)，6.87(d，J＝7.1Hz，1H)，6.52(d，J＝5.3Hz，1H)，3.99(s，2H)，3.32(s，2H)，2.15(s，6H).ES-LC/MS m/z＝578[M+H]⁺.

实施例37：N-{5-[3-(2-{[2-(二甲基氨基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基]氨基}-4-嘧啶基)吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-2-氟苯基}-2-(2-噻吩基)乙酰胺

步骤A：N-{5-[3-(2-{[2-(二甲基氨基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基]氨基}-4-嘧啶基)吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-2-氟苯基}-2，2，2-三氟乙酰胺

标题化合物使用实施例36步骤F所述的置换条件从N-{5-[3-(2-氯-4-嘧啶基)吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-2-氟苯基}-2，2，2-三氟乙酰胺(参见实施例36步骤E)和N²，N²-二甲基-2，3-二氢-1H-茚-2，5-二胺(参见实施例53步骤B)制备，以83％收率产生标题化合物。ES-LC/MS m/z＝576[M+H]⁺。

步骤B：{4-[2-(3-氨基-4-氟苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-2-嘧啶基}[2-(二甲基氨基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基]胺

标题化合物使用实施例36步骤G中所述的水解条件从N-{5-[3-(2-{[2-(二甲基氨基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基]氨基}-4-嘧啶基)吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-2-氟苯基}-2，2，2-三氟乙酰胺和LiOH制备，以88％收率产生期望的产物。

¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)：δ9.40(s，1H)，8.79(d，J＝7.0Hz，1H)，8.48(d，J＝9.0Hz，1H)，8.23(d，J＝5.4Hz，1H)，7.66(s，1H)，7.39-7.46(m，2H)，7.01-7.11(m，4H)，6.70-6.72(m，1H)，6.48(d，J＝5.4Hz，1H)，5.31(s，2H)，2.91-2.98(m，3H)，2.68-2.72(m，2H)，2.20(s，6H).ES-LC/MS m/z＝480[M+H]⁺.

步骤C：N-{5-[3-(2-{[2-(二甲基氨基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基]氨基}-4-嘧啶基)吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-2-氟苯基}-2-(2-噻吩基)乙酰胺(标题化合物)

标题化合物使用实施例36步骤H中所述的酰化条件从{4-[2-(3-氨基-4-氟苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-2-嘧啶基}[2-(二甲基氨基)-2，3-二氢-1N-茚-5-基]胺和2-噻吩乙酰氯制备，以76％收率产生期望的产物。

¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ10.14(s，1H)，9.42(s，1H)，8.83(d，J＝6.9Hz，1H)，8.42(d，J＝8.7Hz，1H)，8.29(d，J＝6.6Hz，1H)，8.25(d，J＝5.4Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.35-7.47(m，5H)，7.03-7.13(m，4H)，6.52(d，J＝5.4Hz，1H)，3.99(s，2H)，2.87-2.99(m，3H)，2.66-2.72(m，2H)，2.21(s，6H).ES-LC/MS m/z＝604[M+H]⁺.

实施例38：N-[5-(3-{2-[(3-{[2-(二甲基氨基)乙基]氧基}苯基}氨基]-4-嘧啶基}吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-2-氟苯基]-2-(2-噻吩基)乙酰胺

步骤A：N-[5-(3-{2-[(3-{[2-(二甲基氨基)乙基]氧基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-2-氟苯基]-2，2，2-三氟乙酰胺

标题化合物使用实施例36步骤F中所述的置换条件从N-{5-[3-(2-氯-4-嘧啶基)吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-2-氟苯基}-2，2，2-三氟乙酰胺(参见实施例36步骤E)和3-{[2-(二甲基氨基)乙基]氧基}苯胺制备，以77％收率产生标题化合物。

¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)：δ11.3(bs，1H)，9.58(s，1H)，8.84(d，J＝6.9Hz，1H)，8.49(d，J＝9.0Hz，1H)，8.30(d，J＝5.3Hz，1H)，7.82(dd，J＝7.3，2.2Hz，1H)，7.44-7.52(m，4H)，7.28(d，J＝8.9Hz，1H)，7.14(t，J＝7.9Hz，1H)，6.52-6.55(m，2H)，4.00(t，J＝5.7Hz，2H)，2.63(t，J＝5.7Hz，2H)，2.21(s，6H).ES-LC/MS m/z＝580[M+H]⁺.

步骤B：4-[2-(3-氨基-4-氟苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-N-(3-{[2-(二甲基氨基)乙基]氧基}苯基)-2-嘧啶胺

标题化合物使用实施例36步骤G中所述的水解条件从N-[5-(3-{2-[(3-{[2-(二甲基氨基)乙基]氧基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-2-氟苯基]-2，2，2-三氟乙酰胺和LiOH制备，以97％收率产生期望的产物。

¹HNMR(400MHz，d₆-DMSO)：δ9.53(s，1H)，8.80(d，J＝6.9Hz，1H)，8.52(d，J＝9.2Hz，1H)，8.27(d，J＝5.3Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.46(t，J＝7.9Hz，1H)，7.29(d，J＝9.1Hz，1H)，7.07-7.18(m，3H)，7.02(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，6.70-6.72(m，1H)，6.54(dd，J＝8.1，2.4Hz，1H)，6.50(d，J＝5.3Hz，1H)，5.31(s，2H)，4.02(t，J＝5.9Hz，2H)，2.61(t，J＝5.9Hz，2H)，2.22(s，6H).ES-LC/MS m/z＝484[M+H]⁺.

步骤C：N-[5-(3-{2-[(3-{[2-(二甲基氨基)乙基]氧基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-2-氟苯基]-2-(2-噻吩基)乙酰胺(标题化合物)

标题化合物使用实施例36步骤H中所述的酰化条件从4-[2-(3-氨基-4-氟苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-N-(3-{[2-(二甲基氨基)乙基]氧基}苯基)-2-嘧啶胺和2-噻吩乙酰氯制备，在HPLC纯化之后，以37％收率产生期望的产物，为TFA盐。

¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ10.15(s，1H)，9.62(s，1H)，8.85(d，J＝6.8Hz，1H)，8.49(d，J＝8.7Hz，1H)，8.27(d，J＝5.5Hz，2H)，7.61(s，1H)，7.49(t，J＝7.9Hz，1H)，7.30-7.39(m，3H)，7.19(t，J＝8.0Hz，2H)，7.13(t，J＝6.9Hz，2H)，6.96-6.98(m，1H)，6.60(d，J＝6.1Hz，1H)，6.55(d，J＝5.3Hz，1H)，4.25-4.26(m，2H)，3.99(s，2H)，3.50(m，2H)，2.85(s，6H).ES-LC/MS m/z＝608[M+H]⁺.

实施例39：N-[3-(3-{2-[(3-{[2-(二甲基氨基)乙基]氧基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)苯基]-2-(3-噻吩基)乙酰胺

步骤A：N-[3-(3-{2-[(3-{[2-(二甲基氨基)乙基]氧基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)苯基]-2，2，2-三氟乙酰胺

向N-{3-[3-(2-氯-4-嘧啶基)吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基]苯基}-2，2，2-三氟乙酰胺(150mg，0.36mmol)(参见实施例1步骤C)在i-PrOH(4mL)中的悬浮液加入3-{[2-(二甲基氨基)乙基]氧基}苯胺(80mg，0.45mmol)和12N HCl(3滴)。将反应在80℃搅拌过夜。粗的反应混合物用DCM稀释并且用饱和NaHCO₃水溶液提取。有机层用Na₂SO₄干燥，过滤，并且通过柱色谱法纯化，以84％收率产生标题化合物。

¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)：δ11.4(bs，1H)，9.58(s，1H)，8.85(d，J＝7.0Hz，1H)，8.50(d，J＝9.0Hz，1H)，8.28(d，J＝5.3Hz，1H)，8.00(s，1H)，7.83(d，J＝8.5Hz，1H)，7.45-7.57(m，4H)，7.28(d，J＝9.4Hz，1H)，7.10-7.15(m，2H)，6.51-6.56(m，2H)，4.00(t，J＝5.7Hz，2H)，2.7(bs，2H)，2.35(s，6H).ES-LC/MS m/z＝562[M+H]⁺.

步骤B：4-[2-(3-氨基苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-N-(3-{[2-(二甲基氨基)乙基]氧基}苯基)-2-嘧啶胺

该化合物使用实施例36步骤G中所述的水解条件从N-[3-(3-{2-[(3-{[2-(二甲基氨基)乙基]氧基}-苯基)氨基]-4-嘧啶基}吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)苯基]-2，2，2-三氟乙酰胺和LiOH制备，以定量收率产生期望的产物。

¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)：δ9.51(s，1H)，8.80(d，J＝7.1Hz，1H)，8.56(d，J＝8.8Hz，1H)，8.24(d，J＝5.3Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.46(t，J＝7.8Hz，1H)，7.30(d，J＝8.1Hz，1H)，7.08-7.18(m，3H)，6.80(s，1H)，6.68(t，J＝7.9Hz，2H)，6.51-6.55(m，2H)，5.24(s，2H)，3.99(t，J＝5.8Hz，2H)，2.59(t，J＝5.9Hz，2H)，2.18(s，6H).ES-LC/MS m/z＝466[M+H]⁺.

步骤C：N-[3-(3-{2-[(3-{[2-(二甲基氨基)乙基]氧基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)苯基]-2-(3-噻吩基)乙酰胺(标题化合物)

向4-[2-(3-氨基苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-N-(3-{[2-(二甲基氨基)乙基]氧基}苯基)-2-嘧啶胺(140mg，0.3mmol)的THF溶液加入3-噻吩基乙酸(51mg，0.36mmol)、TEA(125μL，0.9mmol)、和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(136mg，0.36mmol)。将反应在rt搅拌过夜，之后将反应混合物用DCM稀释，用5％Na₂CO₃水溶液洗涤，用Na₂SO₄干燥，并且吸附在硅胶上。粗产物通过柱色谱法纯化并且冻干，以72％收率产生标题化合物。

¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ10.27(s，1H)，9.55(s，1H)，8.83(d，J＝6.7Hz，1H)，8.51(d，J＝8.8Hz，1H)，8.26(d，J＝5.1Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.76(d，J＝8.1Hz，1H)，7.40-7.53(m，4H)，7.26-7.31(m，3H)，7.08-7.18(m，3H)，6.53(d，J＝8.2Hz，1H)，6.48(d，J＝5.3Hz，1H)，3.99(t，J＝5.7Hz，2H)，3.66(s，2H)，2.58(t，J＝5.9Hz，2H)，2.18(s，6H).ES-LC/MS m/z＝588[M+H]⁺.

实施例40：N-{3-[3-(2-{[3-({[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}甲基)苯基]-氨基}-4-嘧啶基)吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基]苯基}-2-(2-噻吩基)乙酰胺

步骤A：[2-(二甲基氨基)乙基][(3-硝基苯基)甲基]胺

3-硝基苯甲醛(127mg，0.84mmol)、N，N-二甲基乙二胺(184μL，1.7mmol)、和HOAc(5滴)在DCM(10mL)中的溶液在rt搅拌6h，然后加热到40℃，维持1小时。将反应冷却到0℃，并且一次性加入氰基硼氢化钠(360mg，1.7mmol)。将反应在rt搅拌过夜。在16h之后，反应混合物用4N NaOH洗涤，用Na₂SO₄干燥，并且浓缩。粗产物不经进一步纯化用于下一个反应。ES-LC/MS m/z＝224[M+H]⁺。

步骤B：N-[2-(二甲基氨基)乙基]-2，2，2-三氟-N-[(3-硝基苯基)甲基]-乙酰胺

向[2-(二甲基氨基)乙基][(3-硝基苯基)甲基]胺(180mg，0.8mmol)在DCM中的溶液加入TEA(167μL，1.2mmol)和TFAA(135μL，0.96mmol)。在rt 3h之后，反应混合物用DCM稀释，用2N NaOH洗涤，用Na₂SO₄干燥，并且吸附在硅胶上。产物通过柱色谱法纯化，以两个步骤76％的收率产生标题化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.18(s，1H)，8.12(d，J＝8.2Hz，1H)，7.74(d，J＝7.5Hz，1H)，7.52(t，J＝7.9Hz，1H)，4.70(s，2H)，3.13(t，J＝6.0Hz，2H)，3.00(t，J＝5.9Hz，2H)，2.78(s，6H).ES-LC/MS m/z＝320[M+H]⁺.

步骤C：N-[(3-氨基苯基)甲基]-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-2，2，2-三氟乙酰胺

向N-[2-(二甲基氨基)乙基]-2，2，2-三氟-N-[(3-硝基苯基)甲基]乙酰胺(204mg，0.64mmol)在i-PrOH中的溶液加入10％Pd/C(20mg，0.02mmol)。安装充H₂的气球，并将反应在氢气氛下在rt搅拌。在17h之后，将反应混合物过滤通过硅藻土并且吸附到硅胶上。粗产物通过柱色谱法纯化，以62％收率产生标题化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.10(t，J＝7.9Hz，1H)，6.69-6.70(m，2H)，6.58(d，J＝7.9Hz，1H)，3.76(s，2H)，2.75(t，J＝6.0Hz，2H)，2.49(t，J＝6.0Hz，2H)，2.24(s，6H).ES-LC/MS m/z＝290[M+H]⁺.

步骤D：N-{3-[3-(2-{[3-({[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基]苯基}-2-(2-噻吩基)乙酰胺(标题化合物)

将N-[(3-氨基苯基)甲基]-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-2，2，2-三氟乙酰胺(61mg，0.21mmol)和N-{3-[3-(2-氯-4-嘧啶基)吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基]苯基}-2-(2-噻吩基)乙酰胺(75mg；0.17mmol)(参见实施例2步骤B)在i-PrOH(3mL)中的悬浮液用3滴12N HCl酸化并且在微波中在180℃加热25分钟。然后将反应混合物用DCM稀释，用2N NaOH洗涤，用Na₂SO₄干燥，并且吸附在硅胶上。粗产物通过柱色谱法纯化，以66％收率产生标题化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.47(d，J＝6.8Hz，1H)，8.36(d，J＝8.8Hz，1H)，8.16(d，J＝5.1Hz，1H)，7.80(d，J＝7.2Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.53-7.61(m，3H)，7.32-7.45(m，4H)，7.01(s，2H)，6.90(t，J＝6.6Hz，1H)，6.55(d，J＝5.1Hz，1H)，3.94(s，2H)，3.79(s，2H)，2.70(t，J＝5.8Hz，2H)，2.42(t，J＝5.9Hz，2H)，2.18(s，6H).ES-LC/MS m/z＝603[M+H]⁺.

实施例41：N-{3-[3-(2-{[3-({[2-(甲基磺酰基)乙基]氨基}甲基)苯基]-氨基}-4-嘧啶基)吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基]苯基}-2-(2-噻吩基)乙酰胺

步骤A：[2-(甲基磺酰基)乙基][(3-硝基苯基)甲基]胺

通过用2N NaOH处理将3-硝基苄基胺盐酸盐(1.0g，5.3mmol)的DCM溶液转化为游离碱。分离有机层并且浓缩，并将残余物再溶解于MeOH。向这个溶液中加入甲基乙烯基砜(232μL，2.6mmol)，并将反应在rt搅拌。在5小时之后，粗的反应混合物吸附到硅胶上并且通过柱色谱法纯化，以定量收率产生标题化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.21(s，1H)，8.13(d，J＝8.2Hz，1H)，7.67(d，J＝7.5Hz，1H)，7.51(t，J ＝7.9Hz，1H)，3.93(s，2H)，3.16-3.24(m，4H)，3.01(s，3H).ES-LC/MS m/z＝259[M+H]⁺.

步骤B：2，2，2-三氟-N-[2-(甲基磺酰基)乙基]-N-[(3-硝基苯基)甲基]-乙酰胺

向[2-(甲基磺酰基)乙基][(3-硝基苯基)甲基]胺(0.70g，2.7mmol)的DCM(25mL)溶液加入二异丙基乙基胺(0.71mL，4.0mmol)和TFAA(0.42mL，3.0mmol)。在rt下1小时之后，反应混合物用DCM稀释并且用饱和NaHCO₃水溶液提取。有机层用Na₂SO₄干燥，吸附在硅胶上，并且通过柱色谱法纯化，产生标题化合物，为澄清的油状物(0.88g，92％收率)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.24(d，J＝8.8Hz，1H)，8.11(s，1H)，7.58-7.63(m，2H)，4.91(s，2H)，3.78(t，J＝6.4Hz，2H)，3.36(t，J＝6.3Hz，2H)，2.99(s，3H).ES-LC/MS m/z＝355[M+H]⁺.

步骤C：N-[(3-氨基苯基)甲基]-2，2，2-三氟-N-[2-(甲基磺酰基)乙基]-乙酰胺

向2，2，2-三氟-N-[2-(甲基磺酰基)乙基]-N-[(3-硝基苯基)甲基]乙酰胺(0.88g，2.5mmol)在i-PrOH中的悬浮液加入10％Pd/C(80mg，0.08mmol)。安装充氢气的气球并将反应在rt下剧烈搅拌。在64小时之后，将反应混合物过滤通过硅藻土，吸附在硅胶上，并且通过柱色谱法纯化，以93％收率产生标题化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.17(t，J＝7.5Hz，1H)，6.60-6.67(m，2H)，6.53(s，1H)，4.62(s，2H)，3.73(t，J＝6.9Hz，2H)，3.18(t，J＝6.8Hz，2H)，2.92(s，3H).ES-LC/MS m/z＝324[M+H]⁺.

步骤D：2，2，2-三氟-N-[2-(甲基磺酰基)乙基]-N-[(3-{[4-(2-{3-[(2-噻吩基乙酰基)氨基]苯基}吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-2-嘧啶基]氨基}苯基)甲基]乙酰胺

将N-[(3-氨基苯基)甲基]-2，2，2-三氟-N-[2-(甲基磺酰基)乙基]乙酰胺(68mg，0.21mmol)和N-{3-[3-(2-氯-4-嘧啶基)吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基]苯基}-2-(2-噻吩基)乙酰胺(75mg，0.17mmol)(参见实施例2步骤B)在i-PrOH(3mL)中的悬浮液用2滴12N HCl酸化并且并且在微波中在180℃加热15分钟。然后将反应混合物用EtOAc稀释，用饱和NaHCO₃水溶液洗涤，用Na₂SO₄干燥，并且吸附在硅胶上。粗产物通过柱色谱法纯化，以63％收率产生标题化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.51(d，J＝6.8Hz，1H)，8.31(d，J＝8.6Hz，1H)，8.22(d，J＝5.3Hz，1H)，7.67-7.80(m，2H)，7.56(d，J＝8.0Hz，1H)，7.26-7.39(m，4H)，7.17(t，J＝7.7Hz，1H)，7.05(s，1H)，6.94(t，J＝6.9Hz，1H)，6.88(d，J＝8.4Hz，1H)，6.62-6.64(m，2H)，6.53(s，1H)，4.68(s，2H)，3.96(s，2H)，3.72-3.75(m，2H)，3.16-3.24(m，2H)，2.90(s，3H).ES-LC/MS m/z＝734[M+H]⁺.

步骤E：N-{3-[3-(2-{[3-({[2-(甲基磺酰基)乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基]苯基}-2-(2-噻吩基)乙酰胺(标题化合物)

向2，2，2-三氟-N-[2-(甲基磺酰基)乙基]-N-[(3-{[4-(2-{3-[(2-噻吩基乙酰基)氨基]苯基}吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-2-嘧啶基]氨基}苯基)甲基]乙酰胺(79mg，0.11mmol)的THF(3mL)溶液加入含LiOH水合物(10mg，0.21mmol)的水(0.5mL)。将溶液加热到50℃，维持2h，然后用EtOAc稀释，用1N Na₂CO₃洗涤，用Na₂SO₄干燥，并且浓缩，以62％收率产生标题化合物。

¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ10.36(s，1H)，9.55(s，1H)，8.84(d，J＝6.8Hz，1H)，8.52(d，J＝8.9Hz，1H)，8.24(d，J＝5.4Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.74-7.76(m，2H)，7.59(d，J＝8.1Hz，1H)，7.38-7.50(m，2H)，7.28(d，J＝7.7Hz，1H)，7.20(t，J＝7.8Hz，1H)，7.13(t，J＝6.8Hz，1H)，6.92-6.98(m，3H)，6.44-6.51(m，2H)，3.88(s，2H)，3.66(s，2H)，3.23(t，J＝6.3Hz，2H)，3.01(s，3H)，2.91(t，J＝6.1Hz).ES-LC/MS m/z＝638[M+H]⁺.

实施例42：N-{3-[3-(2-{[3-(氨基甲基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基]苯基}-2-(2-噻吩基)乙酰胺

步骤A：2，2，2-三氟-N-[(3-硝基苯基)甲基]乙酰胺

向3-硝基苄基胺盐酸盐(10.2g，54mmol)在DCM中的悬浮液加入TEA(37.6mL，270mmol)。在5分钟之后，溶液变为澄清，在30分钟内滴加TFAA(11.4mL，81mmol)并将反应在rt搅拌。在16h之后，粗的反应混合物用1N HCl洗涤，用Na₂SO₄干燥，吸附到硅胶上并且通过柱色谱法纯化，以92％收率产生标题化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.15-8.19(m，2H)，7.65(d，J＝7.7Hz，1H)，7.56(t，J＝7.9Hz，1H)，6.7(bs，1H)，4.64(s，2H).

步骤B：N-[(3-氨基苯基)甲基]-2，2，2-三氟乙酰胺

向2，2，2-三氟-N-[(3-硝基苯基)甲基]乙酰胺(0.5g，2.0mmol)的i-PrOH溶液加入10％Pd/C(40mg，0.04mmol)。安装充氢气的气球并将反应在rt下剧烈搅拌。在15之后，将反应混合物过滤通过硅藻土，吸附在硅胶上，并且通过柱色谱法纯化，以85％收率产生标题化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.14-7.27(m，1H)，6.59-6.68(m，3H)，4.43(s，2H)，3.74(s，2H).ES-LC/MS m/z＝219[M+H]⁺.

步骤C：2，2，2-三氟-N-[(3-{[4-(2-{3-[(2-噻吩基乙酰基)氨基]苯基}-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-2-嘧啶基]氨基}苯基)甲基]乙酰胺

将N-[(3-氨基苯基)甲基]-2，2，2-三氟乙酰胺(46mg，0.21mmol)和N-{3-[3-(2-氯-4-嘧啶基)吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基]苯基}-2-(2-噻吩基)乙酰胺(75mg，0.17mmol)(参见实施例2步骤B)在i-PrOH(3mL)中的悬浮液用2滴12N HCl酸化并且在微波中在180℃加热15分钟。然后将反应混合物用DCM稀释，用饱和NaHCO₃水溶液洗涤，用Na₂SO₄干燥，并且吸附在硅胶上。粗产物通过柱色谱法纯化，以67％收率产生标题化合物。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ8.51(d，J＝6.8Hz，1H)，8.31(d，J＝9.1Hz，1H)，8.22(d，J＝5.2Hz，1H)，7.72-7.75(m，2H)，7.63(s，1H)，7.46(d，J＝8.3Hz，1H)，7.26-7.38(m，7H)，7.04(s，1H)，6.94(m，1H)，6.63(d，J＝5.4Hz，1H)，4.48(d，J＝5.7Hz，2H)，3.96(s，2H).ES-LC/MS m/z＝628[M+H]⁺.

步骤D：N-{3-[3-(2-{[3-(氨基甲基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基]苯基}-2-(2-噻吩基)乙酰胺(标题化合物)

向2，2，2-三氟-N-[(3-{[4-(2-{3-[(2-噻吩基乙酰基)氨基]苯基}-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-2-嘧啶基]氨基}苯基)甲基]乙酰胺(71mg，0.11mmol)的THF(3mL)溶液加入含LiOH水合物(10mg，0.21mmol)的水(0.5mL)，将溶液加热到50℃，维持2h，然后用DCM稀释，用1N Na₂CO₃洗涤，用Na₂SO₄干燥，并且浓缩，以94％收率产生标题化合物。

¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ10.37(s，1H)，9.51(s，1H)，8.83(d，J＝6.8Hz，1H)，8.53(d，J＝8.8Hz，1H)，8.24(d，J＝5.4Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.74-7.76(m，2H)，7.55(d，J＝8.1Hz，1H)，7.38-7.50(m，3H)，7.28(d，J＝7.5Hz，1H)，7.19(t，J＝7.8Hz，1H)，7.12(t，J＝6.8Hz，1H)，6.94-6.98(m，3H)，6.46(d，J＝5.3Hz，1H)，3.88(s，2H)，3.67(s，2H).ES-LC/MS m/z＝532[M+H]⁺.

实施例43：N-{3-[3-(2-{[3-(氨基甲基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基]苯基}-2-(3-噻吩基)乙酰胺

步骤A：N-{3-[3-(2-氯-4-嘧啶基)吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基]苯基}-2-(3-噻吩基)乙酰胺

向{3-[3-(2-氯-4-嘧啶基)吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基]苯基}胺(125mg，0.4mmol)(参见实施例2步骤A)的THF(5mL)溶液加入3-噻吩基乙酸(67mg，0.47mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(90mg，0.47mmol)、N-羟基苯并三唑(63mg，0.47mmol)、和二异丙基乙基胺(200μL，1.2mmol)。在室温20小时之后，反应混合物用DCM稀释，用水洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤，并且吸附在硅胶上。粗产物通过柱色谱法纯化，以69％收率产生标题化合物。ES-LC/MS m/z＝446[M+H]⁺。

步骤B：2，2，2-三氟-N-[(3-{[4-(2-{3-[(3-噻吩基乙酰基)氨基]苯基}吡唑并-[1，5-a]吡啶-3-基)-2-嘧啶基]氨基}苯基)甲基]乙酰胺

将N-[(3-氨基苯基)甲基]-2，2，2-三氟乙酰胺(73mg，0.34mmol)和N-{3-[3-(2-氯-4-嘧啶基)吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基]苯基}-2-(3-噻吩基)乙酰胺(120mg，0.27mmol)在i-PrOH(4mL)中的悬浮液用3滴12N HCl酸化并且在80℃搅拌过夜。在16h之后，反应混合物用DCM稀释，用饱和NaHCO₃水溶液洗涤，用Na₂SO₄干燥，并且吸附在硅胶上。粗产物通过柱色谱法纯化，以53％收率产生标题化合物。

¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ10.28(s，1H)，9.98(t，1H)，9.63(s，1H)，8.83(d，J＝6.9Hz，1H)，8.52(d，J＝9.0Hz，1H)，8.24(d，J＝5.1Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.63(s，1H)，7.75(d，J＝9.0Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.67(d，J＝8.2Hz，1H)，7.47-7.49(m，2H)，7.42(t，J＝7.9Hz，1H)，7.32(d，J＝2.2Hz，1H)，7.26(d，J＝9.1Hz，1H)，7.22(d，J＝7.9Hz，1H)，7.08-7.13(m，2H)，6.85(d，J＝7.7Hz，1H)，6.51(d，J＝5.1Hz，1H)，4.35(d，J＝5.9Hz，2H)，3.66(s，2H).ES-LC/MS m/z＝628[M+H]⁺.

步骤D：N-{3-[3-(2-{[3-(氨基甲基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基]苯基}-2-(3-噻吩基)乙酰胺(标题化合物)

向2，2，2-三氟-N-[(3-{[4-(2-{3-[(3-噻吩基乙酰基)氨基]苯基}-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-2-嘧啶基]氨基}苯基)甲基]乙酰胺(87mg，0.14mmol)的THF(2mL)溶液加入含LiOH水合物(12mg，0.28mmol)的水(0.5mL)。将溶液加热到50℃，维持1.5h，然后用DCM稀释，用1N Na₂CO₃洗涤，用Na₂SO₄干燥，并且浓缩，以83％收率产生标题化合物。

¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ10.29(s，1H)，9.50(s，1H)，8.83(d，J＝6.8Hz，1H)，8.53(d，J＝8.8Hz，1H)，8.24(d，J＝5.2Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.74-7.77(m，2H)，7.40-7.56(m，4H)，7.08-7.32(m，5H)，6.95(d，J＝7.5Hz，1H)，6.46(d，J＝5.1Hz，1H)，3.67(s，2H)，3.66(s，2H).ES-LC/MS m/z＝532[M+H]⁺.

实施例44：N-[3-(3-{2-[(4-氯-3-{[2-(1-吡咯烷基)乙基]氧基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)苯基]-2-(2-噻吩基)乙酰胺

步骤A：1-氯-2-[(2-氯乙基)氧基]-4-硝基苯

该化合物根据实施例10步骤A中所述的方法从2-氯-5-硝基苯酚合成，以53％收率得到产物，为油状物。ES-LC/MS m/z 235(M+H)。

步骤B：4-氯-3-[(2-氯乙基)氧基]苯胺

该化合物根据实施例10步骤B中所述的方法从1-氯-2-[(2-氯乙基)氧基]-4-硝基苯合成，以61％收率得到产物，为黑色油状物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 3.9(m，2H)4.2(t，J＝5.2Hz，2H)5.2(s，2H)6.1(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)6.3(d，J＝2.2Hz，1H)7.0(d，J＝8.6Hz，1H).ES-LC/MS m/z 206(M+H).

步骤C：N-(3-{3-[2-({4-氯-3-[(2-氯乙基)氧基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基}苯基)-2，2，2-三氟乙酰胺

该化合物如实施例10步骤C中所述从N-{3-[3-(2-氯-4-嘧啶基)-吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基]苯基}-2，2，2-三氟乙酰胺(参见实施例1步骤C)和1-氯-2-[(2-氯乙基)氧基]-4-硝基苯合成，以34％收率得到深黄色固体。ES-LC/MS m/z 587[M+H]⁺。

步骤D：4-[2-(3-氨基苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-N-(4-氯-3-{[2-(1-吡咯烷基)乙基]氧基}苯基)-2-嘧啶胺

该化合物使用实施例10步骤D中所示的方法从N-(3-{3-[2-({4-氯-3-[(2-氯乙基)氧基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基}苯基)-2，2，2-三氟乙酰胺和吡咯烷合成，以50％收率得到固体。ES-LC/MSm/z 526[M+H]⁺。

步骤E：N-[3-(3-{2-[(4-氯-3-{[2-(1-吡咯烷基)乙基]氧基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)苯基]-2-(2-噻吩基)乙酰胺(标题化合物)

标题化合物使用实施例1步骤F中所述的酰化条件从4-[2-(3-氨基苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-N-(4-氯-3-{[2-(1-吡咯烷基)乙基]氧基}苯基)-2-嘧啶胺和2-噻吩乙酰氯制备，并且通过柱色谱法纯化，使用0-20％梯度的EtOAc/MeOH w/NH₄OH，以71％收率产生产物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 1.7(s，4H)3.8(s，3H)4.0(s，3H)6.5(s，1H)6.9(d，J＝4.4Hz，2H)7.1(t，J＝6.9Hz，2H)7.2(t，J＝9.0Hz，2H)7.4(m，3H)7.5(m，2H)7.7(s，2H)7.9(s，1H)8.2(d，J＝0.9Hz，1H)8.4(s，1H)8.8(d，J＝1.3Hz，1H)9.7(s，1H)10.3(s，1H).ES-LC/MS m/z 650[M+H]⁺.

实施例45：N-[3-(3-{2-[(4-氯-3-{[2-(二甲基氨基)乙基]氧基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)苯基]-2-(2-噻吩基)乙酰胺

步骤A：4-[2-(3-氨基苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-N-(4-氯-3-{[2-(二甲基氨基)乙基]氧基}苯基)-2-嘧啶胺

该化合物通过如实施例10步骤D中所述用二甲胺进行氯置换从N-(3-{3-[2-({4-氯-3-[(2-氯乙基)氧基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基}苯基)-2，2，2-三氟乙酰胺(参见实施例44步骤C)合成，以78％收率得到固体。ES-LC/MS m/z 500[M+H]⁺。

步骤B：N-[3-(3-{2-[(4-氯-3-{[2-(二甲基氨基)乙基]氧基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)苯基]-2-(2-噻吩基)乙酰胺(标题化合物)

标题化合物如实施例10步骤E中所述使用2-噻吩基乙酰氯从4-[2-(3-氨基苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-N-(4-氯-3-{[2-(二甲基氨基)乙基]氧基}苯基)-2-嘧啶胺合成，以70％收率得到黄色固体。

¹H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 2.2(s，6H)2.6(t，J＝5.8Hz，2H)3.9(s，2H)4.0(t，J＝6.0Hz，2H)6.6(d，J＝5.2Hz，1H)7.0(d，J＝4.2Hz，2H)7.2(m，1H)7.3(m，1H)7.4(m，2H)7.5(s，1H)7.6(s，1H)7.8(m，2H)7.9(s，1H)8.3(d，J＝5.2Hz，1H)8.5(d，J＝9.7Hz，1H)8.9(d，J＝6.7Hz，2H)9.7(s，1H)10.4(s，1H).ES-LC/MS m/z 624[M+H]⁺.

实施例46：N-{3-[3-(2-{[4-氯-3-({2-[甲基(1-甲基-3-吡咯烷基)氨基]乙基}氧基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基]苯基}-2-(2-噻吩基)乙酰胺

步骤A：4-[2-(3-氨基苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-N-[4-氯-3-({2-[甲基(1-甲基-3-吡咯烷基)氨基]乙基}氧基)苯基]-2-嘧啶胺

该化合物通过如实施例10步骤D中所述用N，1-二甲基-3-吡咯烷胺进行氯置换从N-(3-{3-[2-({4-氯-3-[(2-氯乙基)氧基]苯基}氨基)-4-嘧啶基]吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基}苯基)-2，2，2-三氟乙酰胺(参见实施例44步骤C)合成，以62％收率得到固体。ES-LC/MS m/z 569[M+H]⁺。

步骤B：N-{3-[3-(2-{[4-氯-3-({2-[甲基(1-甲基-3-吡咯烷基)氨基]乙基}-氧基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基]苯基}-2-(2-噻吩基)乙酰胺(标题化合物)

标题化合物如实施例10步骤E中所述使用2-噻吩基乙酰氯从4-[2-(3-氨基苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-N-[4-氯-3-({2-[甲基(1-甲基-3-吡咯烷基)氨基]乙基}氧基)苯基]-2-嘧啶胺合成，以55％收率得到棕色固体。

¹H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm2.7(s，2H)2.8(m，5H)3.0(d，J＝14.5Hz，4H)3.1(s，2H)3.8(s，1H)3.9(s，1H)3.9(s，2H)4.0(s，1H)6.5(d，J＝5.3Hz，1H)6.9(s，2H)6.9(s，3H)7.1(m，2H)7.2(m，3H)7.4(m，2H)7.5(d，J＝8.6Hz，1H)7.7(d，J＝20.0Hz，1H)7.9(s，1H)8.3(d，J＝5.1Hz，1H)8.8(d，J＝6.4Hz，1H)9.7(s，1H)10.4(s，1H).ES-LC/MS m/z 693[M+H]⁺.

实施例47：N-[3-(3-{2-[(4-(甲氧基)-3-{4-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1-哌嗪基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)苯基)-2-(2-噻吩基)乙酰胺

步骤A：1-[2-(甲氧基)-5-硝基苯基]哌嗪

向1-[2-(甲氧基)苯基]哌嗪(11.0g，50.7mmol)滴加浓H₂SO₄(60mL)并且在0℃搅拌4h。然后加入KNO₃(7.2g，71.2mmol)并将混合物搅拌过夜同时让其回温至rt。反应然后用冰猝灭，然后加入2N NaOH(100mL)并且用EtOAc提取三次。合并的有机相用MgSO₄干燥并且直接加载到硅胶上。通过硅胶色谱法纯化，使用含0-20％MeOH/NH₄OH的EtOAc。得到5.7g橙色固体，42％收率。

¹H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 2.8(m，4H)2.9(m，4H)3.1(m，1H)3.9(s，3H)7.1(d，J＝9.1Hz，1H)7.6(d，J＝2.7Hz，1H)7.9(dd，J＝9.0，2.7Hz，1H).

步骤B：1-[2-(甲氧基)-5-硝基苯基]-4-[2-(甲基磺酰基)乙基]哌嗪

该化合物通过将1-[2-(甲氧基)-5-硝基苯基]哌嗪(0.5g，2.11mmol)和甲基乙烯基砜(0.336g，3.16mmol)的iPrOH(25mL)溶液加热到回流过夜合成。将反应冷却到rt并且直接干燥到硅胶上。通过硅胶色谱法纯化，使用含0-20％MeOH/NH₄OH的EtOAc，得到0.5g(69％收率)的期望化合物，为固体。

¹H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 2.6(m，4H)2.7(t，J＝6.8Hz，2H)3.0(m，8H)3.9(s，3H)7.1(d，J＝9.0Hz，1H)7.6(d，J＝2.7Hz，1H)7.9(dd，J＝9.1，2.8Hz，1H).

步骤C：4-(甲氧基)-3-{4-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1-哌嗪基}苯胺

向0.5g 1-[2-(甲氧基)-5-硝基苯基]-4-[2-(甲基磺酰基)乙基]哌嗪(0.5g，1.46mmol)的EtOH(15mL)溶液加入10％Pd/C(0.05g)并将反应在H₂下搅拌18h。然后将反应过滤通过硅藻土并且真空除去溶剂，得到期望的产物，为黄色油状物，0.36g(55％收率)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 2.5(m，3H)2.7(t，J＝6.4Hz，3H)2.9(d，J＝1.8Hz，2H)2.9(d，J＝11.4Hz，2H)3.0(s，4H)3.3(d，J＝6.4Hz，3H)3.6(s，3H)6.1(dd，J＝8.3，2.5Hz，1H)6.2(d，J＝2.4Hz，1H)6.6(d，J＝8.8Hz，1H).

步骤D：2，2，2-三氟-N-[3-(3-{2-[(4-(甲氧基)-3-{4-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1-哌嗪基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)苯基]乙酰胺

该化合物从N-{3-[3-(2-氯-4-嘧啶基)-吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基]苯基}-2，2，2-三氟乙酰胺(参见实施例1步骤C)和4-(甲氧基)-3-{4-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1-哌嗪基}苯胺合成，以42％收率得到黄色固体。ES-LC/MSm/z 695[M+H]⁺。

步骤E：4-[2-(3-氨基苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-N-(4-(甲氧基)-3-{4-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1-哌嗪基}苯基)-2-嘧啶胺

该化合物从2，2，2-三氟-N-[3-(3-{2-[(4-(甲氧基)-3-{4-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1-哌嗪基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)苯基]乙酰胺如实施例1步骤E中所述合成，以98％收率得到棕黄色固体。ES-LC/MS m/z 599[M+H]⁺。

步骤F：N-[3-(3-{2-[(4-(甲氧基)-3-{4-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1-哌嗪基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)苯基]-2-(2-噻吩基)乙酰胺(标题化合物)

标题化合物如实施例10步骤E中所述使用2-噻吩基乙酰氯从4-[2-(3-氨基苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-N-(4-(甲氧基)-3-{4-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1-哌嗪基}苯基)-2-嘧啶胺合成，以47％收率得到浅棕色固体。

¹H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 2.5(m，4H)2.7(m，3H)2.9(m，4H)3.0(s，3H)3.7(s，3H)3.9(s，2H)6.4(d，J＝5.1Hz，1H)6.8(d，J＝9.1Hz，1H)7.0(d，J＝4.6Hz，2H)7.1(t，J＝6.6Hz，1H)7.3(m，3H)7.4(d，J＝10.4Hz，1H)7.4(m，2H)7.7(d，J＝8.1Hz，1H)7.9(s，1H)8.2(d，J＝5.5Hz，1H)8.8(d，J＝7.0Hz，1H)9.3(s，1H)10.3(s，1H).ES-LC/MS m/z 723[M+H]⁺.

实施例48：N-{5-[3-(2-{[2-(二甲基氨基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基]氨基}嘧啶-4-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-2-甲氧基苯基}-2-(2-噻吩基)乙酰胺

步骤A：N-[5-溴-2-(甲氧基)苯基]-2，2，2-三氟乙酰胺

向4-溴-2-硝基苯甲醚(2.0g，0.009mol)的无水EtOH(100mL)溶液加入SnCl₂.2H₂O(11.68g，0.051mol)并将得到的混合物在Rt搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物悬浮于EtOAc(100mL)，用1M NaOH(100mL)洗涤并且过滤通过硅藻土垫。除去有机层，通过旋转蒸发浓缩，并且在高真空下干燥。然后将得到的残余物溶解于DCM(150mL)，随后加入TEA(5.19g，0.051mol)和TFAA(4.52g，0.022mol)。在搅拌过夜之后，反应用1M HCl(50mL)洗涤，将有机层浓缩并且通过柱色谱法纯化(含1-10％梯度的EtOAc的己烷)，得到标题化合物(1.53g，60％)，为白色固体。ES-LC/MS m/z＝297[M-H]+。

步骤B：2，2，2-三氟-N-{2-(甲氧基)-5-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]苯基}-乙酰胺

在N₂下向烘干的烧瓶中加入N-[5-溴-2-(甲氧基)苯基]-2，2，2-三氟乙酰胺(153g，0.005mol)、脱气的无水THF(100mL)、二氯双(三苯膦)合钯(II)(0.45mg，0.6mmol)、碘化亚铜(I)(73mg，0.38mmol)、和三甲基甲硅烷基乙炔(1.26g，0.013mol)。然后，滴加TEA(5.19g，0.05mol)并将得到的混合物在60℃加热过夜。将粗的反应混合物吸附在硅胶上并且通过柱色谱法纯化(含0-10％EtOAc的己烷)，得到期望的产物(0.68g，42％)，为灰白色固体。ES-LC/MS m/z＝314[M-H]⁺。

步骤C：N-[5-乙炔基-2-(甲氧基)苯基]-2，2，2-三氟乙酰胺

向2，2，2-三氟-N-{2-(甲氧基)-5-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]苯基}-乙酰胺(680mg，2.16mmol)的THF(50mL)溶液滴加含1.0M TBAF的THF溶液(2.59mL，2.59mmol)并将得到的混合物在Rt搅拌30mm。将反应用水(50mL)猝灭，减压浓缩并将水层用DCM(2×50mL)提取。将有机层合并，减压下除去溶剂，并且通过柱色谱法纯化(含5-25％EtOAc的己烷)，得到标题化合物(500mg，96％)，为灰白色固体。

1H NMR(400MHz，CDCl₃)δ3.00(s，1H)，3.93(s，3H)，6.86(d，1H，J＝8.42Hz)，7.31(dd，1H，J＝8.42Hz，2.01Hz)，8.46(d，1H，J＝2.01Hz).

步骤D：N-[5-[(2-氯-4-嘧啶基)乙炔基]-2-(甲氧基)苯基]-2，2，2-三氟乙酰胺

在N₂下向烘干的烧瓶中加入2，4-二氯嘧啶(860mg，5.76mmol)、脱气的无水THF(100mL)、二氯双(三苯膦)合钯(II)(81mg，0.12mmol)、碘化亚铜(I)(13mg，0.07mmol)、和TEA(1.26g，0.013mol)。在将反应在60℃加热30min之后，滴加N-[5-乙炔基-2-(甲氧基)苯基]-2，2，2-三氟乙酰胺(560mg，2.30mmol)，为在THF(10mL)中的溶液，将得到的混合物加热过夜。粗的反应混合物吸附在硅胶上并且通过柱色谱法纯化(含0-10％EtOAc的己烷)，得到期望的产物(0.68g，42％)，为灰白色固体。ES-LC/MS m/z＝356[M+H]⁺。

步骤E：N-[5-[3-(2-氯-4-嘧啶基)吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-2-(甲氧基)苯基]-2，2，2-三氟乙酰胺

将N-[5-[(2-氯-4-嘧啶基)乙炔基]-2-(甲氧基)苯基]-2，2，2-三氟乙酰胺(534mg，1.50mmol)、碘化氨基吡啶鎓(670mg，3.01mmol)、和K₂CO₃(620mg，4.51mmol)的DMF(10mL)溶液在Rt搅拌3h。通过旋转蒸发除去溶剂并将残余物再溶解于DCM(50mL)中，用水(50mL)洗涤。有机层吸附到硅胶上并且通过柱色谱法纯化(含5-50％EtOAc的己烷)，得到吡唑并吡啶(370mg，55％)，为棕黄色固体。ES-LC/MS m/z＝448[M+H]⁺。

步骤F：N-{5-[3-(2-氯嘧啶-4-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-2-甲氧基苯基}-2-(2-噻吩基)乙酰胺

将N-[5-[3-(2-氯-4-嘧啶基)吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-2-(甲氧基)苯基]-2，2，2-三氟乙酰胺(250mg，0.56mmol)和1M LiOH(1.30mL，1.39mmol)在10∶1THF∶H₂O(5mL)中的溶液在50℃加热过夜。在通过旋转蒸发除去THF之后，将反应混合物再溶解于EtOAc并用水(25mL)和盐水(25mL)洗涤。有机层用MgSO₄干燥。在过滤之后，通过旋转蒸发除去溶剂。在高真空除去残余溶剂之后，粗的混合物溶解于THF(5mL)并且向其中加入噻吩-2-乙酰氯(0.10mL，0.84mmol)。在搅拌过夜之后，加入水(0.5mL)并且通过旋转蒸发除去THF。将反应混合物再溶解于DCM(25mL)，用饱和的NaHCO₃(10mL)、水(10mL)和盐水(10mL)洗涤。有机物用MgSO₄干燥，过滤并将滤液减压浓缩，得到期望的酰胺(210mg，79％)，为灰白色固体。ES-LC/MS m/z＝476[M+H]⁺。

步骤H：N-{5-[3-(2-{[2-(二甲基氨基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基]氨基}嘧啶-4-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-2-甲氧基苯基}-2-(2-噻吩基)乙酰胺(标题化合物)

向N-{5-[3-(2-氯嘧啶-4-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-2-甲氧基苯基}-2-(2-噻吩基)乙酰胺(90mg，0.19mmol)在无水i-PrOH(3mL)中的溶液加入N²，N²-二甲基茚满-2，5-二胺(37mg，0.21mmol)，随后加入催化用12M HCl。在微波中在180℃加热10min之后，反应用饱和的NaHCO₃(25mL)猝灭并且通过旋转蒸发除去溶剂。水层用DCM(25mL)提取，将有机层浓缩，并且通过柱色谱法纯化(含1-10％MeOH的DCM)，得到产物(27mg，24％)，为黄色固体。

1H NMR(400MHz，CDCl₃)δ2.18(s，6H)，2.65-2.71(m，2H)，2.88-2.97(m，2H)，3.89(s，3H)，3.98(s，2H)，6.51(d，1H，J＝5.3Hz)，6.94-6.96(m，2H)，7.02-7.14(m，3H)，7.26-7.28(m，1H)，7.35-7.43(m，3H)，7.63(s，1H)，8.20(d，1H，J＝5.3Hz)，8.31(s，1H)，8.43(d，1H，J＝8.9Hz)，8.79(d，1H，J＝7.0Hz)9.38(s，1H)，9.45(s，1H)ppm.ES-LC/MS m/z＝616[M+H]⁺.

实施例49：N-[2-甲氧基-5-(3-{2-[(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)氨基]嘧啶-4-基}吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)苯基]-2-(2-噻吩基)乙酰胺

向N-{5-[3-(2-氯嘧啶-4-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-2-甲氧基苯基}-2-(2-噻吩基)乙酰胺(110mg，0.23mmol)(参见实施例48步骤F)的无水i-PrOH(3mL)溶液加入2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-胺(39mg，0.24mmol)，随后加入催化用12M HCl。在微波中在180℃加热10min之后，反应用饱和的NaHCO₃(25mL)猝灭，通过旋转蒸发除去溶剂，并将水层用DCM(25mL)提取。将有机层浓缩并且通过柱色谱法纯化(含1-10％MeOH的DCM)，得到产物(74mg，53％)，为黄色固体。

1H NMR(400MHz，CDCl₃)δ2.28(s，3H)，2.53-2.55(m，2H)，2.70-2.72(m，2H)，3.36(s，2H)，3.87(s，3H)，3.97(s，2H)，6.49(d，1H，J＝5.1Hz)，6.94-6.95(m，2H)，7.05-7.13(m，2H)，7.25-7.27(d，1H，J＝8.1Hz)，7.35-7.43(m，3H)，7.48(s，1H)，8.19(d，1H，J＝5.3Hz)，8.31(s，1H)，8.43(d，1H，J＝8.6Hz)，8.78(d，1H，J＝6.8Hz)9.38(s，1H)，9.45(s，1H)ppm.ES-LC/MS m/z＝602[M+H]⁺.

实施例50：N-[4-(3-{2-[(3-{[2-(二甲基氨基)乙基]氧基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)苯基]-2-苯基乙酰胺

向搅拌的4-[2-(3-氨基苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-N-(4-{[2-(二甲基氨基)乙基]氧基}苯基)-2-嘧啶胺(50mg，0.11mmol)(参见实施例15步骤A)的DCM(5mL)溶液加入苯基乙酰氯(20mg，0.12mmol)。在1.5h小时之后，LC/MS显示反应完成。将溶液用饱和的NaHCO₃溶液(20mL)洗涤，分离有机层并且通过LC纯化(0％-20％MeOH/DCM)，得到标题化合物(30mg，48％)，为白色固体。

¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ10.31(s，1H)，9.54(s，1H)，8.80-8.82(m，1H)，8.49(d，J＝8.78Hz，1H)，8.25(d，J＝5.31Hz，1H)，7.87-7.88(m，1H)，7.73-7.76(m，1H)，7.38-7.52(m，3H)，7.20-7.31(m，7H)，7.09-7.14(m，2H)，6.49-6.52(m，1H)，6.45(d，J ＝5.31Hz，1H)，3.96(t，J＝5.85Hz，2H)，3.63(s，2H)，2.57(t，J＝5.85Hz，2H)，2.16(s，1H)ppm.ES-LC/MS m/z＝584[M+H]⁺.

实施例51：2，6-二氟-N-[3-(3-{5-氟-2-[(2-甲基-1，2，3，4-四氢-7-异喹啉基)氨基]-4-嘧啶基}吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)苯基]苯甲酰胺

步骤A：N-{3-[(2-氯-5-氟-4-嘧啶基)乙炔基]苯基}-2，2，2-三氟乙酰胺

在N₂下向烘干的烧瓶中加入2，4-二氯-5-氟嘧啶(1.56g，9.4mmol)、脱气的无水THF(100mL)、二氯双(三苯膦)合钯(II)(62mg，0.09mmol)、碘化亚铜(I)(10mg，0.05mmol)、和TEA(0.164g，0.23mmol)。在60℃加热反应30分钟之后，滴加N-(3-乙炔基苯基)-2，2，2-三氟乙酰胺(1.0，4.69mmol)，为THF溶液(25mL)，将得到的混合物加热过夜。粗的反应混合物吸附到硅胶上并且通过柱色谱法纯化(含2-10％EtOAc的己烷)，得到期望的产物(1.25g，78％)，为灰白色固体。ES-LC/MS m/z＝344[M+H]⁺。

步骤B：N N-{3-[3-(2-氯-5-氟-4-嘧啶基)吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基]苯基}-2，2，2-三氟乙酰胺

将N-{3-[(2-氯-5-氟-4-嘧啶基)乙炔基]苯基}-2，2，2-三氟乙酰胺(1.25g，3.64mmol)、碘化氨基吡啶鎓(1.63g，7.34mmol)、和K₂CO₃(1,52g，11mmol)的DMF(50mL)溶液在rt搅拌2h，随后除去溶剂。将残余物悬浮于水(50mL)中并且用EtOAc(100mL)提取两次。将有机层吸附到硅胶上并且通过柱色谱法纯化(含10-50％EtOAc的己烷)，得到吡唑并吡啶(1.34g，85％)，为灰白色固体。ES-LC/MS m/z＝436[M+H]⁺。

步骤C：2，2，2-三氟-N-[3-(3-{5-氟-2-[(2-甲基-1，2，3，4-四氢-7-异喹啉基)氨基]-4-嘧啶基}吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)苯基]乙酰胺

将已经预先用氮气脱气的N，N-{3-[3-(2-氯-5-氟-4-嘧啶基)吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基]苯基}-2，2，2-三氟乙酰胺(20mg，0.05mmol)、Pd₂(dba)₃(8.4mg，0.009mmol)、xantphos(8.0mg，0.013mmol)、碳酸铯(67mg，0.21mmol)、和2-甲基-1，2，3，4-四氢-6-异喹啉胺(22.3mg，0.14mmol)在无水1，4-二氧杂环己烷中的溶液在100℃加热48h。这时，将粗反应物吸附到硅胶上并且通过LC纯化(DCM到10％MeOH/DCM)，得到产物(13mg，50％)，为棕黄色固体。ES-LC/MS m/z＝562[M+H]⁺。

步骤D：N-{4-[2-(3-氨基苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-5-氟-2-嘧啶基}-2-甲基-1，2，3，4-四氢-7-异喹啉胺

向2，2，2-三氟-N-[3-(3-{5-氟-2-[(2-甲基-1，2，3，4-四氢-7-异喹啉基)氨基]-4-嘧啶基}吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)苯基]乙酰胺(13mg，0.023mmol)在5∶1THF∶H₂O(6mL)中的溶液加入1M LiOH(0.14mL，0.14mmol)并将反应混合物在rt搅拌过夜。将反应用盐水(10mL)洗涤，分离有机层并且吸附到硅胶上，通过柱色谱法纯化(0-10％MeOH/DCM+1％NH₄OH)，得到标题化合物(8.6mg，80％)，为灰白色固体。ES-LC/MS m/z＝466[M+H]⁺。

步骤E：2，6-二氟-N-[3-(3-{5-氟-2-[(2-甲基-1，2，3，4-四氢-7-异喹啉基)氨基]-4-嘧啶基}吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)苯基]苯甲酰胺(标题化合物)

向N-{4-[2-(3-氨基苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-5-氟-2-嘧啶基}-2-甲基-1，2，3，4-四氢-7-异喹啉胺(50mg，0.11mmol)的THF(5mL)溶液加入2，6-二氟苯甲酰氯(20mg，0.11mmol)并将反应混合物在室温搅拌20min。将反应用MeOH稀释，吸附在硅胶上，并且通过柱色谱法纯化(0-10％MeOH/DCM+1％NH₄OH)，得到标题化合物(15.4mg，24％)，为浅黄色固体。

1H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ10.86(s，1H)，9.52(s，1H)，8.86(d，J＝7.69Hz，1H)，8.45-8.46(m，1H)，8.06(s，1H)，7.89(d，J＝8.61Hz，1H)，7.71-7.73(m，1H)，7.54-7.58(m，1H)，7.30-7.47(m，4H)，7.20-7.24(m，3H)，7.08-7.12(m，1H)，6.86(d，J＝8.42Hz，1H)，3.26(s，2H)，2.66-2.69(m，2H)，2.49-2.51(m，2H)，2.26(s，3H).ES-LC/MS m/z＝606[M+H]⁺.

实施例52：N-{3-[3-(2-{[3-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基]苯基}-2-(2-噻吩基)乙酰胺

步骤A：{1-[(3-氨基苯基)磺酰基]乙基}甲酰胺

将搅拌的无水乙腈(500mL)和无水甲苯(500mL)的混合物冷却到-30℃，随后在氮气气氛下在-30℃加入甲酰胺(50.7g，1.1mol)、乙醛(37g，0.85mol)和TMS-Cl(106.4g，0.98mol)。将反应混合物在rt搅拌1h并且回温到55℃，然后加入对甲苯磺酸并将反应混合物在这个温度搅拌过夜。将反应混合物冷却到0℃，随后加入叔丁基醚(300mL)并且搅拌1h。形成的白色沉淀滤出并且干燥。粗产物(110g)不经进一步纯化用于下一步骤。

步骤B：3-{[1-(异氰基乙基)乙基]磺酰基}苯胺

向冷却(0℃)的{1-[(3-氨基苯基)磺酰基]乙基}甲酰胺(11g，0.484mol)的无水THF(1L)溶液缓慢加入磷酰氯(148.4g，0.968mol)并将反应搅拌30分钟。然后在30分钟内滴加TEA(293.8g，2.9mol)并将反应进一步在0℃搅拌2h。在通过TLC观察到没有起始原料之后，将反应混合物用水猝灭并且用EtOAc提取(3×350mL)。合并的有机层用盐水、水洗涤，用无水Na₂SO₄干燥并且浓缩。粗产物(60g)不经进一步纯化用于下一步骤。

步骤C：4-甲基-5-(3-硝基苯基)-1，3-噁唑

向冷却(0℃)的3-{[1-(异氰基乙基)乙基]磺酰基}苯胺(60g，0.287mol)的无水MeOH(800mL)溶液加入干粉状K₂CO₃并且在室温搅拌1h。将反应混合物再冷却到0℃并且加入3-硝基苯甲醛(43g，0.287mol)。使反应混合物回温到室温，然后在搅拌下在55℃加热过夜。减压除去过量的溶剂，将残余物溶解于水(100mL)并且用EtOAc(3×350mL)提取。合并的有机层用盐水、水洗涤，用无水Na₂SO₄干燥并且浓缩。粗产物通过硅胶(60-120目)柱色谱法纯化，使用含15％EtOAc的石油醚，得到产物，为黄色固体。产量50g(86％)。

步骤D：3-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)苯胺

将Pd/C(5g)小心地转移到在Parr-振荡瓶中的4-甲基-5-(3-硝基苯基)-1，3-噁唑(50g)的MeOH(600mL)溶液中并且在3.5kg压力下氢化20h。将反应混合物过滤通过硅藻土床层并将滤液浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，使用含40％EtOAc的石油醚，得到黄色固体。产量18g(42％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.23(s，1H)，7.08(t，J＝8.0Hz，1H)，6.82(s，1H)，6.71(d，J＝7.9Hz，1H)，6.52(d，J＝8.2Hz，1H)，5.24(s，2H)，2.29(s，3H).

步骤E：N-{3-[3-(2-{[3-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基]苯基}-2-(2-噻吩基)乙酰胺(标题化合物)

标题化合物根据实施例2步骤E中所述方法从N-{3-[3-(2-氯-4-嘧啶基)吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基]苯基}-2-(2-噻吩基)乙酰胺(参见实施例2步骤B)和3-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)苯胺合成。反应在冷却到rt时形成悬浮液。将悬浮液过滤，以81％收率得到标题化合物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ10.37(s，1H)，9.85(s，1H)，8.83(d，J＝6.9Hz，1H)，8.47(d，J＝9.0Hz，1H)，8.28(s，1H)，8.26(d，J＝5.3Hz，1H)，8.13(m，1H)，7.90(m，1H)，7.72(m，2H)，7.44-7.35(m，4H)，7.27(d，J＝7.6Hz，1H)，7.21(d，J＝7.8Hz，1H)，7.11(m，1H)，6.96(s，1H)，6.95(t，J＝3.3Hz，1H)，6.52(d，J＝5.4Hz，1H)，3.87(s，2H)，2.32(s，3H).ES-LC/MS m/z＝585[M+H]⁺.

实施例53：N-{3-[3-(2-{[2-(二甲基氨基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基]氨基}嘧啶-4-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基]苯基}-2-(2-噻吩基)乙酰胺

步骤A：N，N-二甲基-5-硝基-2，3-二氢-1H-茚-2-胺

将(5-硝基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)胺盐酸盐(5.52g，26mmol)、低聚甲醛(4.1g，128mmol)、氰基硼氢化钠(8.1g，128mmol)、和HOAc(7.4mL，128mmol)合并在DCE(200mL)中并将悬浮液加热到回流，维持15h。将反应冷却并且用饱和NaHCO₃水溶液猝灭。分离有机层，用盐水洗涤并用MgSO₄干燥并且浓缩为油状物。粗物质通过硅胶快速柱色谱法纯化(0-100％(90％DCM/9％MeOH/1％NH₄OH)/DCM)，得到2.7g(52％)的黄色油状物，在将其储存在实验台顶部时发生结晶。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ8.07(m，2H)，7.36(d，J＝8.1Hz，1H)，4.13(m，1H)，3.34(m，4H)，2.74(s，6H).

步骤B：(5-氨基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)二甲胺

二甲基(5-硝基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)胺(1.5g，7.3mmol))溶解于MeOH并且与5％Pd/C(250mg)在55PSI氢气压力下剧烈搅拌15h。将反应过滤通过硅藻土并且真空除去溶剂。反应产生1.2g(94％)白色粉末(5-氨基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)二甲胺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ6.84(d，J＝8.2Hz，1H)，6.41(s，1H)，6.38-6.36(m，1H)，4.88(s，2H)，3.86(quint，J＝8.8Hz，1H)，3.16-2.88(m，4H)，2.60(s，6H).

步骤C：N-{3-[3-(2-{[2-(二甲基氨基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基]氨基}嘧啶-4-基)吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基]苯基}-2-(2-噻吩基)乙酰胺(标题化合物)

标题化合物如下合成：将N-{3-[3-(2-氯-4-嘧啶基)吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基]苯基}-2-(2-噻吩基)乙酰胺(147mg，0.33mmol)(参见实施例2步骤B)和(5-氨基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)二甲胺(70mg，0.40mmol)合并在i-PrOH(2mL)中并且加入含1M盐酸的乙醚(33uL，0.03mmol)。将反应重复地在微波中加热到180℃，20min，直到反应混合物的LC/MS分析表明起始原料耗尽。将反应产物浓缩为残余物，在氯仿和饱和NaHCO₃水溶液之间分配并将有机物级分用盐水洗涤。将粗的有机溶液用Na₂SO₄干燥并且浓缩。粗产物通过硅胶快速柱色谱法纯化(DCM：0-100％90∶9∶1DCM∶MeOH∶NH₄OH(aq))。纯化得到43mg(22％)棕色粉末。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ10.34(s，1H)，9.41(s，1H)，8.81(d，J＝6.9Hz，1H)，8.46(m，1H)，8.21(dd，J＝5.2，4.1Hz，1H)，7.90-7.87(m，1H)，7.73(d，J＝8.0Hz，1H)，7.64(d，J＝15.4Hz，1H)，7.48-7.35(m，4H)，7.25(d，J＝7.7Hz，1H)，7.11(t，J＝7.0Hz，1H)，7.06-7.02(m，1H)，6.97-6.94(m，1H)，6.45(dd，J＝8.6，5.4Hz，1H)，3.86(s，2H)，3.30(s，6H)，3.02-2.86(m，2H)，2.70-2.63(m，1H)，2.17(s，2H).ES-LC/MS m/z＝586[M+H]⁺.

实施例54：N-[3-(3-{2-[(2-氨基-2，3-二氢-1H-茚-5-基)氨基]-4-嘧啶基}吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)苯基]-2-(2-噻吩基)乙酰胺

步骤A：2，2，2-三氟-N-(5-硝基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)乙酰胺

将TFAA(361μL，2.6mmol)滴加到在0℃搅拌的(5-硝基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)胺盐酸盐(500mg，2.3mmol)、TEA(327uL，2.3mmol)和DCM(20mL)的溶液中。使冰浴回温并将反应在rt搅拌15h。将反应在分液漏斗中用饱和NaHCO₃水溶液洗涤，随后用盐水洗涤，然后用Na₂SO₄干燥。真空除去溶剂并将残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化(DCM：0-100％90∶9∶1DCM∶MeOH∶NH₄OH(aq))。纯化得到476mg(84％)产物，为白色粉末。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.75(d，J＝6.8Hz，1H)，8.10(s，1H)，8.06(dd，J＝8.3，2.2Hz，1H)，7.49(d，J＝8.2Hz，1H)，4.67-4.58(m，1H)，3.35(dd，J＝16.8，8.1Hz，2H)，3.01(dd，J＝16.5，5.7Hz，2H).

步骤B：N-(5-氨基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2，2，2-三氟乙酰胺

将2，2，2-三氟-N-(5-硝基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)乙酰胺(245mg，0.89mmol)溶解于EtOAc并且在氢气气氛(1atm)下与5％Pd/C(70mg)剧烈搅拌15h。将反应过滤通过硅藻土并且真空除去溶剂。过滤得到214mg(98％)的期望的胺，为棕色粉末。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.60(d，J＝7.1Hz，1H)，6.81(d，J＝8.0Hz，1H)，6.39(s，1H)，6.34(d，J＝8.1Hz，1H)，4.83(s，2H)，4.43(m，1H)，3.01(m，2H)，2.71(m，2H)；ES-LC/MS(M+H)⁺＝245.11.

步骤C：2，2，2-三氟-N-(5-{[4-(2-{3-[(2-噻吩基乙酰基)氨基]苯基}吡唑并-[1，5-a]吡啶-3-基)-2-嘧啶基]氨基}-2，3-二氢-1H-茚-2-基)乙酰胺

将N-{3-[3-(2-氯-4-嘧啶基)吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基]苯基}-2-(2-噻吩基)乙酰胺(109mg，0.25mmol)(参见实施例2步骤B)和N-(5-氨基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(72mg，0.30mmol)合并在i-PrOH(2mL)和含1M盐酸的乙醚(25μL，0.025mmol)中并且在微波反应器中在180℃加热20min。将反应产物浓缩并且通过硅胶快速柱色谱法直接纯化(含30-100％EtOAc的己烷)。纯化得到61mg(38％)的棕色油状物。ES-LC/MS m/z＝654[M+H]⁺。

步骤D：N-[3-(3-{2-[(2-氨基-2，3-二氢-1H-茚-5-基)氨基]-4-嘧啶基}吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)苯基]-2-(2-噻吩基)乙酰胺(标题化合物)

2，2，2-三氟-N-(5-{[4-(2-{3-[(2-噻吩基乙酰基)氨基]苯基}吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-2-嘧啶基]氨基}-2，3-二氢-1H-茚-2-基)乙酰胺(61mg，0.09mmol)在rt与含LiOH(20mg，0.47mmol)的MeOH(5mL)一起搅拌。在24h之后，加入另外的LiOH(20mg，0.47mmol)并搅拌反应直到通过LC/MS分析显示完全转化。真空除去MeOH并将残余物在EtOAc和水之间分配。有机物用盐水洗涤并用MgSO₄干燥。除去溶剂并将粗产物通过硅胶快速柱色谱法纯化(DCM：0-100％90∶9∶1DCM∶MeOH∶NH₄OH(aq))，得到40mg(77％)的标题化合物。

¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ10.32(s，1H)，9.37(s，1H)，8.79(d，J＝7.0Hz，1H)，8.45(d，J＝8.6Hz，1H)，8.19(d，J＝5.3Hz，1H)，7.86(s，1H)，7.72(d，J＝8.1Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.46-7.32(m，4H)，7.24(d，J＝7.6Hz，1H)，7.09(t，J＝6.9Hz，1H)，7.01(d，J＝8.0Hz，1H)，6.95(m，1H)，6.42(d，J＝5.3Hz，1H)，3.85(s，2H)，3.65(m，1H)，2.94(dd，J＝15.5，6.8Hz，2H)，2.47(m，2H)，1.83(s，2H).ES-LC/MS m/z＝558[M+H]⁺.

实施例55：N-[3-(3-{2-[(7-氨基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)氨基]-4-嘧啶基}吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)苯基]-2-(2-噻吩基)乙酰胺

步骤A：7-硝基-1，2，3，4-四氢-1-萘酚

7-硝基-3，4-二氢-1(2H)-萘酮(5.0g，26.1mmol)与含2M硼烷-二甲基硫醚的THF(14.4mL，28.8mmol)一起在THF(200mL)中在rt搅拌15h。将反应冷却到0℃并用MeOH猝灭。真空除去溶剂和反应副产物，得到5.0g(99％)的期望的醇，为棕色粉末。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.25(d，J＝2.6Hz，1H)，7.98(dd，J＝8.5，2.6Hz，1H)，7.34(d，J＝8.5Hz，1H)，5.55(d，J＝5.7Hz，1H)，4.63(m，1H)，2.87-2.73(m，2H)，2.00-1.83(m，2H)，1.75-1.60(m，2H).

步骤B：6-硝基-1a，2，3，7b-四氢萘并[1，2-b]环氧乙烯

将7-硝基-1，2，3，4-四氢-1-萘酚(4.0g，20.9mmol)用Amberlyst-15(5.0g)在甲苯(100mL)中在100℃处理15h。将反应冷却并且通过过滤除去Amberlyst。将滤液真空浓缩，得到3.33g(92％)的期望的烯，为棕色油状物。将6-硝基-1，2-二氢萘(3.3g，18.9mmol)与3-氯过氧苯甲酸(5.1g，22.6mmol)在氯仿(60mL)中合并并且加热到回流15h。将反应冷却，用EtOAc稀释并用5％K₂CO₃水溶液洗涤三次。有机物用Na₂SO₄干燥，浓缩为残余物并且通过硅胶快速柱色谱法纯化(含0-50％EtOAc的己烷)。纯化得到1.3g(36％)的环氧化物，为白色固体。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.44(d，J＝2.6Hz，1H)，8.12(dd，J＝8.1，2.4Hz，1H)，7.41(d，J＝8.5Hz，1H)，4.16(d，J＝4.4Hz，1H)，3.78(m，1H)，2.75-2.55(m，2H)，2.39-2.33(m，1H)，1.75-1.67(m，1H).

步骤C：7-硝基-3，4-二氢-2(1H)-萘酮

将6-硝基-1a，2，3，7b-四氢萘并[1，2-b]环氧乙烯(1.3g，6.8mmol)与无水碘化锌粉末(1.0g，3.1mmol)在苯中合并并且在无光照色容器中在氮气下rt搅拌15h。将反应混合物过滤并将滤液真空浓缩。粗的残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化(10-50％EtOAc/己烷)，得到750mg(58％)的期望的酮，为黄色粉末。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.09(d，J＝2.1Hz，1H)，8.06(dd，J＝8.2，2.4Hz，1H)，7.55(d，J＝8.3Hz，1H)，3.75(s，2H)，3.15(t，J＝6.7Hz，2H)，2.50-2.43(m，4H).

步骤D：7-硝基-1，2，3，4-四氢-2-萘胺

7-硝基-3，4-二氢-2(1H)-萘酮(200mg，1.1mmol)与乙酸铵(807mg，10.5mmol)、氰基硼氢化钠(86mg，1.4mmol)和MeOH(5mL)合并并且加热到50℃，维持15h。将反应冷却并且真空浓缩，并将残余物在EtOAc和水之间分配。有机层用5％K₂CO₃水溶液、盐水洗涤并且用Na₂SO₄干燥。将粗产物真空浓缩并且通过硅胶快速柱色谱法纯化(0-100％(90％DCM/9％MeOH/1％NH₄OH)/DCM)。纯化得到130mg(65％)的期望的胺，为棕色油状物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.90-7.89(m，2H)，7.31(d，J＝8.5Hz，1H)，3.06-2.88(m，3H)，2.84-2.72(m，1H)，2.54-2.44(m，2H)，1.81(d，J＝35.2Hz，2H)，1.51-1.42(m，1H).

步骤E：N-(7-氨基-1，2，3，4-四氢-2-萘基)-2，2，2-三氟乙酰胺

将7-硝基-1，2，3，4-四氢-2-萘胺如实施例54步骤A中所述用TFAA酰化，90％收率，随后如实施例54步骤B中所述还原为相应的苯胺，99％收率。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.39(d，J＝7.7Hz，1H)，6.70(d，J＝7.8Hz，1H)，6.33(dd，J＝8.1，2.4Hz，1H)，6.23(s，1H)，4.78(s，2H)，3.97-3.87(m，1H)，2.79-2.58(m，4H)，1.91-1.84(m，1H)，1.69-1.59(m，1H).ES-LC/MS m/z＝259[M+H]⁺.

步骤F：2，2，2-三氟-N-(7-{[4-(2-{3-[(2-噻吩基乙酰基)氨基]苯基}吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-2-嘧啶基]氨基}-1，2，3，4-四氢-2-萘基)乙酰胺

使N-{3-[3-(2-氯-4-嘧啶基)吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基]苯基}-2-(2-噻吩基)乙酰胺(99mg，0.22mmol)(参见实施例2步骤B)和N-(7-氨基-1，2，3，4-四氢-2-萘基)-2，2，2-三氟乙酰胺(69mg，0.26mmol)遵循实施例54步骤C中所示的方案。纯化得到60mg(41％)偶联加合物，为油状物。ES-LC/MSm/z＝668[M+H]⁺。

步骤G：N-[3-(3-{2-[(7-氨基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)氨基]-4-嘧啶基}吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)苯基]-2-(2-噻吩基)乙酰胺(标题化合物)

标题化合物如下制备：如实施例54步骤D中所述用LiOH的在MeOH中处理2，2，2-三氟-N-(7-{[4-(2-{3-[(2-噻吩基乙酰基)氨基]苯基}吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-2-嘧啶基]氨基}-1，2，3，4-四氢-2-萘基)乙酰胺(60mg，0.09mmol)。纯化得到50mg(51％)期望的胺。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ10.32(s，1H)，9.34(s，1H)，8.80(d，J＝6.8Hz，1H)，8.46(d，J＝8.8Hz，1H)，8.18(d，J＝5.4Hz，1H)，7.86(s，1H)，7.72(d，J＝8.1Hz，1H)，7.48-7.34(m，4H)，7.24(d，J＝7.6Hz，1H)，7.09(t，J＝6.7Hz，1H)，6.95-6.89(m，3H)，6.41(d，J＝5.2Hz，1H)，3.85(s，2H)，2.96(m，1H)，2.79-2.60(m，3H)，2.41-2.31(m，1H)，1.90-1.74(m，3H)，1.46-1.33(m，1H).ES-LC/MS m/z＝572[M+H]⁺.

实施例56：N-{2-甲基-5-[3-(2-{[3-(1-吡咯烷基甲基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基]苯基}-2-(2-噻吩基)乙酰胺

步骤A：N-(5-溴-2-甲基苯基)-2，2，2-三氟乙酰胺

向5-溴-2-甲基苯胺(10g，54mmol)的DCM(500mL)溶液加入TEA(11mL，81mmol)和TFAA(9mL，65mmol)。在1小时之后，反应用水稀释。有机相用水洗涤两次，用MgSO₄干燥并且浓缩，得到期望的产物(15g，99％)，为浅黄色固体。

¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ11.02(s，1H)，7.49(d，J＝2.0Hz，1H)，7.43(dd，J＝8.0和2.0Hz，1H)，7.26(d，J＝8.0Hz，1H)，2.13(s，3H)ppm.

步骤B：2，2，2-三氟-N-{2-甲基-5-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]苯基}乙酰胺

向N-(5-溴-2-甲基苯基)-2，2，2-三氟乙酰胺(15g，54mmol)的THF(300mL)溶液加入Pd(PPh₃)₂Cl₂(3.79g，5.4mmol)、CuI(513mg，2.7mmol)和TEA(23mL，162mmol)。将溶液加热到60℃。在约60分钟内通过加料漏斗滴加三甲基甲硅烷基乙炔(11.5mL，81mmol)的THF(200mL)溶液。在16h之后，反应浓缩到硅胶上并且通过柱色谱法纯化，得到期望的产物(10.92g，67％)。

¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ10.97(s，1H)，7.35-7.30(m，3H)，2.18(S，3H)，0.21(s，9H)ppm.

步骤C：N-(5-乙炔基-2-甲基苯基)-2，2，2-三氟乙酰胺

向冷却到0℃的2，2，2-三氟-N-{2-甲基-5-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]苯基}-乙酰胺(10.9g，36mmol)的THF(350mL)溶液加入1M氟化四丁基铵的THF溶液(40mmol，40mL)。将反应用水稀释并且用EtOAc提取两次。合并的有机提取液用水洗涤，用MgSO₄干燥并且浓缩到硅胶上。粗物质通过柱色谱法纯化，得到期望的产物(6.4g，78％)。

¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ11.00(s，1H)，7.36-7.30(m，3H)，4.19(s，1H)，2.17(s，3H)ppm.

步骤D：N-{5-[(2-氯-4-嘧啶基)乙炔基]-2-甲基苯基}-2，2，2-三氟乙酰胺

向2，4-二氯嘧啶(3.8g，25.5mmol)的THF(175mL)溶液加入Pd(PPh₃)₂Cl₂(1.8g，2.6mmol)、CuI(247mg，1.3mmol)、和TEA(10.7mL，76.5mmol)并将混合物加热到60℃。在60分钟内通过加料漏斗加入N-(5-乙炔基-2-甲基苯基)-2，2，2-三氟乙酰胺(6.4g，28mmol)的THF(75mL)溶液。在16h之后，将黑色的反应浓缩到硅胶上并且通过柱色谱法纯化。将包含产物的级分浓缩并将不纯物与DCM研磨。残余的液体再次通过柱色谱法纯化，得到期望的产物(2.7g，31％)。

¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ11.09(s，1H)，8.83(d，J＝4.8Hz，1H)，7.77(d，J＝5.2Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.58(dd，J＝8.0和1.6Hz，1H)，7.45(d，J＝8.0Hz，1H)，2.24(s，3H)ppm.

步骤E：N-{5-[3-(2-氯-4-嘧啶基)吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-2-甲基苯基}-2，2，2-三氟乙酰胺

向N-{5-[(2-氯-4-嘧啶基)乙炔基]-2-甲基苯基}-2，2，2-三氟乙酰胺(2.7g，8mmol)的DMF(50mL)溶液加入碘化N-氨基吡啶鎓(3.6g，16mmol)和K₂CO₃(3.3g，24mmol)。在3小时之后，反应用水稀释并且用DCM提取。合并的有机溶液用MgSO₄干燥并且浓缩到硅胶上。粗物质通过柱色谱法纯化。将包含产物的级分浓缩并将固体与DCM和己烷一起研磨，得到1.92g的期望的产物(56％)。

¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ11.07(s，1H)，8.89(d，J＝6.8Hz，1H)，8.45(d，J＝6.8Hz，1H)，8.40(d，J＝8.8Hz，1H)，7.65-7.61(m，1H)，7.55(s，1H)，7.52-7.49(m，1H)，7.45(d，J＝8.0Hz，1H)，7.22-7.19(m，1H)，7.08(d，J＝5.6Hz，1H)，2.27(s，3H)ppm.

步骤F：5-[3-(2-氯-4-嘧啶基)吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-2-甲基苯胺

将N-{5-[3-(2-氯-4-嘧啶基)吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-2-甲基苯基}-2，2，2-三氟乙酰胺(1.92g，4.45mmol)和1M氢氧化锂水溶液在THF(36mL)和水(4mL)中的溶液在50℃搅拌。在起始原料耗尽时，反应用水稀释。将得到的固体过滤并且干燥，得到标题化合物(2.1g，100％)。

¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ8.83(d，J＝7.2Hz，1H)，8.42-8.38(m，2H)，7.59(t，J＝8.0Hz，1H)，7.15(m，1H)，7.05-7.02(m，2H)，6.80(d，J＝1.2Hz，1H)，6.63-6.61(m，1H)，5.03(s，2H)，2.10(s，3H)ppm.

步骤G：N-{5-[3-(2-氯-4-嘧啶基)吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-2-甲基苯基}-2-(2-噻吩基)乙酰胺

向5-[3-(2-氯-4-嘧啶基)吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-2-甲基苯胺(856mg，2.55mmol)的THF(25mL)溶液加入噻吩-2-乙酰氯(0.33mL，2.68mmol)。在TLC显示反应完成时，加入PS-三胺。在16h之后，加入TEA并将混合物过滤。滤液用DCM稀释并用水洗涤。有机相用MgSO₄干燥并且浓缩到硅胶上。粗物质通过柱色谱法纯化，得到期望的产物(1.13g，97％)。

¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ9.63(s，1H)，8.87(d，J＝7.2Hz，1H)，8.43-8.39(m，2H)，7.70(s，1H)，7.62(t，J＝8.0Hz，1H)，7.38-7.30(m，3H)，7.20(m，1H)，7.18(d，J＝6.8Hz，1H)，7.09-6.95(m，2H)，3.91(s，2H)，2.28(s，3H)ppm.

步骤H：N-{2-甲基-5-[3-(2-{[3-(1-吡咯烷基甲基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基]苯基}-2-(2-噻吩基)乙酰胺(标题化合物)

将在iPrOH(4mL)中的N-{5-[3-(2-氯-4-嘧啶基)吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-2-甲基苯基}-2-(2-噻吩基)乙酰胺(100mg，0.22mmol)、3-(1-吡咯烷基甲基)苯胺(78mg，0.44mmol)和催化用浓HCl在微波中在180℃加热10min。将反应浓缩并将残余物溶解于DCM。有机溶液用饱和的NaHCO₃(aq)和水洗涤，用MgSO₄干燥并且浓缩到硅胶上。粗物质通过柱色谱法纯化。将包含纯的产物的级分浓缩，承载在MeOH中并且用MP-碳酸盐中和。将混合物过滤并将滤液浓缩并与DCM和己烷一起研磨，得到标题化合物(28mg，21％)。

¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ9.62(s，1H)，9.50(s，1H)，8.80(d，J＝6.8Hz，1H)，8.50(d，J＝9.2Hz，1H)，8.21(d，J＝5.6Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.68(s，1H)，7.63(d，J＝8.4Hz，1H)，7.45-7.41(m，1H)，7.36(m，1H)，7.32-7.28(m，2H)，7.16(t，J＝7.8Hz，1H)，7.11-7.07(m，1H)，6.98-6.95(m，2H)，6.87(d，J＝7.2Hz，1H)，6.50(d，J＝5.6Hz，1H)，3.91(s，2H)，3.50(s，2H)，2.39(m，4H)，2.26(s，3H)，1.65-1.64(m，4H)ppm.ES-LC/MS m/z＝600[M+H]⁺.

实施例57：N-[5-(3-{2-[(5-{[2-(二甲基氨基)乙基]氧基}2-甲基苯基)氨基]-4-嘧啶基}吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-2-甲基苯基]-2-(2-噻吩基)乙酰胺

根据实施例56步骤H的方法使N-{5-[3-(2-氯-4-嘧啶基)吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-2-甲基苯基}-2-(2-噻吩基)乙酰胺(100mg，0.22mmol)和5-{[2-(二甲基氨基)乙基]氧基}-2-甲基苯胺盐酸盐(102mg，0.44mmol)偶联，得到标题化合物(45mg，33％)。

¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ9.61(s，1H)，8.74(d，J＝6.8Hz，1H)，8.66(s，1H)，8.25(d，J＝9.2Hz，1H)，8.08(d，J＝5.2Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.35(d，J＝4.8Hz，1H)，7.32-7.25(m，3H)，7.16(d，J＝2.8Hz，1H)，7.12(d，J＝8.8Hz，1H)，7.05-7.01(m，1H)，6.96-6.93(m，2H)，6.68(dd，J＝8.4and 2.4Hz，1H)，6.38(d，J＝5.6Hz，1H)，3.96(m，2H)，3.89(s，2H)，2.56(m，2H)，2.15(s，3H)，2.14(s，6H)ppm.ES-LC/MS m/z＝618[M+H]⁺.

实施例58：N-[5-(3-{2-[(3-{[2-(二甲基氨基)乙基]氧基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-2-甲基苯基]-2-(2-噻吩基)乙酰胺

根据实施例56步骤H的方法使N-{5-[3-(2-氯-4-嘧啶基)吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-2-甲基苯基}-2-(2-噻吩基)乙酰胺(100mg，0.22mmol)和3-{[2-(二甲基氨基)乙基]氧基}-苯胺二盐酸盐(112mg，0.44mmol)偶联，得到25mg的标题化合物(19％)。

¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ9.63(s，1H)，9.53(s，1H)，8.81(d，J＝7.2Hz，1H)，8.49(d，J＝9.2Hz，1H)，8.23(d，J＝5.6Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.52(s，1H)，7.47-7.43(m，1H)，7.36(d，J＝4.8Hz，1H)，7.30-7.25(m，3H)，7.14-7.08(m，2H)，6.97-6.95(m，2H)，6.52-6.50(m，2H)，3.97(m，2H)，3.90(s，2H)，2.58(t，J＝5.6Hz，2H)，2.26(s，3H)，2.17(s，6H)ppm.ES-LC/MS m/z＝604[M+H]⁺.

实施例59：N-[2-甲基-5-(3-{2-[(2-甲基-1，2，3，4-四氢-7-异喹啉基)氨基]-4-嘧啶基}吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)苯基]-2-(2-噻吩基)乙酰胺

根据实施例56步骤H的方法使N-{5-[3-(2-氯-4-嘧啶基)吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-2-甲基苯基}-2-(2-噻吩基)乙酰胺(100mg，0.22mmol)和2-甲基-1，2，3，4-四氢-7-异喹啉胺(72mg，0.44mmol)偶联，得到31mg的标题化合物(24％)。

¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ9.63(s，1H)，9.41(s，1H)，8.80(d，J＝6.8Hz，1H)，8.45(d，J＝8.8Hz，1H)，8.20(d，J＝5.2Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.50-7.49(m，1H)，7.45-7.36(m，3H)，7.32-7.27(m，2H)，7.11-7.07(m，1H)，6.97-6.96(m，3H)，6.48(d，J＝5.2Hz，1H)，3.90(s，2H)，3.37(s，2H)，2.75-2.72(m，2H)，2.57-2.54(m，2H)，2.29(s，3H)，2.26(s，3H)ppm.ES-LC/MS m/z＝586[M+H]⁺.

实施例60：N-[5-(3-{2-[(3-{[2-(二甲基氨基)乙基]氧基}-2-甲基苯基)氨基]-4-嘧啶基}吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-2-氟苯基]-2-(2-噻吩基)乙酰胺

步骤A：N-(5-溴-2-氟苯基)-2，2，2-三氟乙酰胺

向4-溴-1-氟-2-硝基苯(10g，45mmol)的EtOH(400mL)溶液加入二氯化锡(II)(34g，180mmol)并将反应加热到60℃。在16h之后，将反应冷却并且用NaOH(aq)中和。加入乙酸乙酯并将液体从固体倾析掉若干次。合并的有机物用MgSO₄干燥并且浓缩为橙色残余物。将残余物溶解于DCM(400mL)。加入三乙胺(12.5mL，90mmol)和TFAA(7.5mL，54mmol)。在30min之后，将反应直接浓缩到硅胶上。粗物质通过柱色谱法纯化并将产物与己烷一起研磨，得到期望的产物(8.04g，62％)。

¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ11.39(s，1H)，7.76-7.73(m，1H)，7.59-7.55(m，1H)，7.38-7.33(m，1H)ppm.

根据实施例56步骤B的方法使N-(5-溴-2-氟苯基)-2，2，2-三氟乙酰胺(8.04g，28mmol)和(三甲基甲硅烷基)乙炔(6mL，42mmol)偶联，得到期望的产物(6.66g，78％)。

¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ11.32(s，1H)，7.62-7.60(m，1H)，7.47-7.44(m，1H)，7.39-7.33(m，1H)，0.21(s，9H)ppm.

步骤C：N-(5-乙炔基-2-氟苯基)-2，2，2-三氟乙酰胺

根据实施例56步骤C的方法将2，2，2-三氟-N-{2-氟-5-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]苯基}乙酰胺(6.66g，22mmol)脱甲硅烷基，得到期望的产物(5.32g，100％)。产物不经纯化直接使用。ES-LC/MS m/z＝230[M-H]^-。

根据实施例56步骤D的方法使N-(5-乙炔基-2-氟苯基)-2，2，2-三氟乙酰胺(5.32g，22mmol)和1，4-二氯嘧啶(3.13g，0.21mmol)偶联，得到期望的产物(2.06g，29％)。

¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ11.47(s，1H)，8.84(d，J＝5.2Hz，1H)，7.88(dd，J＝7.2和2.0Hz，1H)，7.79(d，J＝5.2Hz，1H)，7.75-7.71(m，1H)，7.54-7.50(m，1H)ppm.

根据实施例56步骤E的方法使N-{5-[(2-氯-4-嘧啶基)乙炔基]-2-氟苯基}-2，2，2-三氟乙酰胺(2.06g，6mmol)进行环化，得到期望的产物(1.78g，68％)。

¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ11.41(s，1H)，8.89(d，J＝6.8Hz，1H)，8.49(d，J＝5.2Hz，1H)，8.38(d，J＝9.2Hz，1H)，7.79(dd，J＝7.2和2.0Hz，1H)，7.66-7.61(m，2H)，7.53-7.48(m，1H)，7.23-7.20(m，1H)，7.10(d，J＝5.6Hz，1H)ppm.

步骤F：5-[3-(2-氯-4-嘧啶基)吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-2-氟苯胺

根据实施例56步骤F的方法使N-{5-[3-(2-氯-4-嘧啶基)吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-2-氟苯基}-2，2，2-三氟乙酰胺(1.78g)脱保护，得到期望的产物(1,34g，97％)。

¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ8.84(d，J＝6.8Hz，1H)，8.44(d，J＝5.2Hz，1H)，8.38(d，J＝8.8Hz，1H)，7.60(t，J＝7.8Hz，1H)，7.17(t，J＝6.8Hz，1H)，7.12-7.07(m，1H)，7.02(d，J＝5.6Hz，1H)，6.95(dd，J＝8.8和2.0Hz，1H)，6.69-6.65(m，1H)，5.34(s，2H)ppm.

步骤G：N-{5-[3-(2-氯-4-嘧啶基)吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-2-氟苯基}-2-(2-噻吩基)乙酰胺

根据实施例56步骤G的方法使5-[3-(2-氯-4-嘧啶基)吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-2-氟苯胺(690mg，2.0mmol)和噻吩-2-乙酰氯(0.26mL，2.1mmol)偶联，得到期望的产物(858mg，92％)。

¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ10.21(s，1H)，8.93(d，J＝9.2Hz，1H)，8.49(d，J＝7.6Hz，1H)，8.44(d，J＝12.0Hz，1H)，8.29-8.27(m，1H)，7.70-7.65(m，1H)，7.49-7.41(m，3H)，7.27-7.22(m，1H)，7.13(d，J＝7.2Hz，1H)，7.02-6.98(m，2H)，4.02(s，2H)ppm.

步骤H：N-[5-(3-{2-[(3-{[2-(二甲基氨基)乙基]氧基}-2-甲基苯基)氨基]-4-嘧啶基}吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-2-氟苯基]-2-(2-噻吩基)乙酰胺(标题化合物)

根据实施例56步骤H的方法使N-{5-[3-(2-氯-4-嘧啶基)吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-2-氟苯基}-2-(2-噻吩基)乙酰胺(100mg，0.22mmol)和3-{[2-(二甲基氨基)乙基]氧基}-2-甲基苯胺盐酸盐(102mg，0.44mmol)偶联，得到标题化合物(31mg，23％)。

¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ10.14(s，1H)，8.80(s，1H)，8.75(d，J＝6.8Hz，1H)，8.20-8.15(m，2H)，8.10(d，J＝5.2Hz，1H)，7.39-7.25(m，4H)，7.13-6.94(m，5H)，6.81(d，J＝8.4Hz，1.H)，6.36(d，J＝5.2Hz，1H)，4.06(t，J＝5.6Hz，2H)，3.97(s，2H)，2.65(t，J＝5.6Hz，2H)，2.21(s，6H)，2.04(s，3H)ppm.ES-LC/MS m/z＝622[M+H]⁺，

实施例61：N-{2-氟-5-[3-(2-{[3-(1-吡咯烷基甲基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基]苯基}-2-(2-噻吩基)乙酰胺

根据实施例56步骤H的方法使N-{5-[3-(2-氯-4-嘧啶基)吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-2-氟苯基}-2-(2-噻吩基)乙酰胺(100mg，0.22mmol)和3-(1-吡咯烷基甲基)苯胺(78mg，0.44mmol)偶联，得到标题化合物(35mg，26％)。

¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ10.11(s，1H)，9.49(s，1H)，8.80(d，J＝6.8Hz，1H)，8.44(d，J＝8.8Hz，1H)，8.26-8.22(m，2H)，7.64(s，1H)，7.59(d，J＝8.0Hz，1H)，7.43(t，J＝7.8Hz，1H)，7.37-7.32(m，3H)，7.16-7.07(m，2H)，6.95-6.93(m，2H)，6.85(d，J＝7.2Hz，1H)，6.49(d，J＝4.8Hz，1H)，3.96(s，2H)，3.48(br s，2H)，2.38(m，4H)，1.64(m，4H)ppm.ES-LC/MS m/z＝604[M+H]⁺.

实施例62：N-[5-(3-{2-[(5-{[2-(二甲基氨基)乙基]氧基}-2-甲基苯基)氨基]-4-嘧啶基}吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-2-氟苯基]-2-(2-噻吩基)乙酰胺

根据实施例56步骤H的方法使N-{5-[3-(2-氯-4-嘧啶基)吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-2-氟苯基}-2-(2-噻吩基)乙酰胺(100mg，0.22mmol)和5-{[2-(二甲基氨基)乙基]氧基}-2-甲基苯胺盐酸盐(102mg，0.44mmol)偶联，得到标题化合物(38mg，28％)。

¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ10.13(s，1H)，8.76(d，J＝6.8Hz，1H)，8.67(s，1H)，8.26-8.19(m，2H)，8.12(d，J ＝5.2Hz，1H)，7.39-7.28(m，4H)，7.16-7.11(m，2H)，7.07-7.04(m，1H)，7＝6.96-6.94(m，2H)，6.68(dd，J＝8.4和2.8Hz，1H)，6.37(d，J＝5.2Hz，1H)，3.97(m，4H)，2.56(m，2H)，2.16(s，3H)，2.15(s，6H)ppm.ES-LC/MS m/z＝622[M+H]⁺.

实施例63：N-[2-氟-5-(3-{2-[(2-甲基-1，2，3，4-四氢-7-异喹啉基)氨基]-4-嘧啶基}吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)苯基]-2-(2-噻吩基)乙酰胺

根据实施例56步骤H的方法使N-{5-[3-(2-氯-4-嘧啶基)吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-2-氟苯基}-2-(2-噻吩基)乙酰胺(100mg，0.22mnmol)和2-甲基-1，2，3，4-四氢-7-异喹啉胺(72mg，0.44mmol)偶联，得到标题化合物(42mg，32％)。

¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ10.12(s，1H)，9.39(s，1H)，8.80(d，J＝7.2Hz，1H)，8.39(d，J＝8.8Hz，1H)，8.26(d，J＝8.0Hz，1H)，8.22(d，J＝5.2Hz，1H)，7.45-7.41(m，2H)，7.37-7.32(m，4H)，7.09(t，J＝6.8Hz，1H)，6.95-6.92(m，3H)，6.48(d，J＝5.2Hz，1H)，3.95(s，2H)，3.34(s，2H)，2.72-2.70(m，2H)，2.54-2.51(m，2H)，2.27(s，3H)ppm.ES-LC/MSm/z＝590[M+H]⁺.

实施例64：N-[5-(3-{2-[(3-{[2-(二甲基氨基)乙基]氧基}-2-甲基苯基)氨基]-4-嘧啶基}吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-2-(甲氧基)苯基]-2-(2-噻吩基)乙酰胺

步骤A：N-[5-溴-2-(甲氧基)苯基]-2，2，2-三氟乙酰胺

根据实施例60步骤A的方法将4-溴-2-硝基苯甲醚(10g，43mmol)还原并且保护，得到期望的产物(5.79g，45％)。ES-LC/MS m/z＝296[M-H]^-。

根据实施例56步骤B的方法使N-[5-溴-2-(甲氧基)苯基]-2，2，2-三氟乙酰胺(5.79g，19.4mmol)和(三甲基甲硅烷基)乙炔(4.1mL，29.1mmol)偶联，得到期望的产物(2.32g，38％)。ES-LC/MS m/z＝314[M-H]^-。

步骤C：N-[5-乙炔基-2-(甲氧基)苯基]-2，2，2-三氟乙酰胺

根据实施例56步骤C的方法使2，2，2-三氟-N-{2-(甲氧基)-5-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]苯基}-乙酰胺脱保护，得到期望的产物(1.80g，99％)。ES-LC/MS m/z＝242[M-H]^-。

根据实施例56步骤D的方法使多个批料N-[5-乙炔基-2-(甲氧基)苯基]-2，2，2-三氟乙酰胺(2.01g，8.3mmol)与2，4-二氯嘧啶(3.1g，20.8mmol)偶联，得到标题化合物(1.7g，58％)。ES-LC/MS m/z＝356[M+H]⁺。

根据实施例56步骤E的方法使N-[5-[(2-氯-4-嘧啶基)乙炔基]-2-(甲氧基)苯基]-2，2，2-三氟乙酰胺(1.7g，4.8mmol)进行与碘化N-氨基吡啶鎓(2.1g，9.6mmol)的环化，得到期望的产物(1.15g，53％)。

¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ10.82(s，1H)，8.88(d，J＝6.8Hz，1H)，8.45(d，J＝5.6Hz，1H)，8.39(d，J＝8.4Hz，1H)，7.70(d，J＝2.0Hz，1H)，7.64-7.60(m，1H)，7.57(dd，J＝8.6和1.8Hz，1H)，7.28(d，J＝8.4Hz，1H)，7.21-7.18(m，1H)，7.11(d，J＝5.6Hz，1H)，3.90(s，3H)ppm.

步骤F：5-[3-(2-氯-4-嘧啶基)吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-2-(甲氧基)苯胺

根据实施例56步骤F的方法使N-[5-[3-(2-氯-4-嘧啶基)吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-2-(甲氧基)苯基]-2，2，2-三氟乙酰胺(1.15g，2.6mmol)脱保护，得到期望的产物(898mg，98％)。

¹HNMR(400MHz，d₆-DMSO)δ8.84(s，J＝7.2Hz，1H)，8.44-8.39(m，2H)，7.62-7.58(m，1H)，7.16(dt，J＝6.8和1.2Hz，1H)，7.07(d，J＝5.6Hz，1H)，6.90(d，J＝8.0Hz，1H)，6.84(d，J＝2.0Hz，1H)，6.72(dd，J＝8.2和2.2Hz，1H)，4.92(s，2H)，3.82(s，3H)ppm.

步骤G：N-[5-[3-(2-氯-4-嘧啶基)吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-2-(甲氧基)苯基]-2-(2-噻吩基)乙酰胺

根据实施例56步骤G的方法使5-[3-(2-氯-4-嘧啶基)吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-2-(甲氧基)苯胺(400mg，1.14mmol)和噻吩-2-乙酰氯(148mL，1.50mmol)偶联，得到期望的产物(454mg，84％)。

¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ9.51(s，1H)，8.87(D，J＝7.2Hz，1H)，8.42-8.38(m，2H)，8.27(s，1H)，7.61(d，J＝8.0Hz，1H)，7.37-7.36(m，1H)，7.30(dd，J＝8.4和2.0Hz，1H)，7.19-7.16(m，2H)，7.09(d，J＝5.6Hz，1H)，6.96-6.94(m，2H)，3.98(s，2H)，3.91(s，3H)ppm.

步骤H：N-[5-(3-{2-[(3-{[2-(二甲基氨基)乙基]氧基}-2-甲基苯基)氨基]-4-嘧啶基}吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-2-(甲氧基)苯基]-2-(2-噻吩基)乙酰胺(标题化合物)

根据实施例56步骤H的方法使N-[5-[3-(2-氯-4-嘧啶基)吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-2-(甲氧基)苯基]-2-(2-噻吩基)乙酰胺(119mg，0.25mmol)和3-{[2-(二甲基氨基)乙基]氧基}-2-甲基苯胺盐酸盐(115mg，0.50mmol)偶联，得到标题化合物(32mg，20％)。

¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ8.70(s，1H)，8.44(d，J＝6.8Hz，1H)，8.26(d，J＝8.8Hz，1H)，8.09(d，J＝5.6Hz，1H)，8.01(s，1H)，7.55(d，J＝8.4Hz，1H)，7.29-7.24(m，2H)，7.20-7.13(m，2H)，7.04-7.03(m，2H)，6.88-6.82(m，3H)，6.69(d，J＝8.4Hz，1H)，6.55(d，J＝5.6Hz，1H)，4.16-4.13(m，2H)，3.94(s，2H)，3.82(s，3H)，2.83(m，2H)，2.40(s，6H)，2.22(s，3H)ppm.ES-LC/MS m/z＝634[M+H]⁺.

实施例65：N-[5-(3-{2-[(3-{[2-(二甲基氨基)乙基]氧基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-2-(甲氧基)苯基]-2-(2-噻吩基)乙酰胺

根据实施例56步骤H的方法使N-[5-[3-(2-氯-4-嘧啶基)吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-2-(甲氧基)苯基]-2-(2-噻吩基)乙酰胺(119mg，0.25mmol)和3-{[2-(二甲基氨基)乙基]氧基}-苯胺二盐酸盐(127mg，0.50mmol)偶联，得到标题化合物(46mg，30％)。

¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ8.80(s，1H)，8.48(d，J＝7.2Hz，1H)，8.35(d，J＝9.2Hz，1H)，8.16(d，J＝5.2Hz，1H)，8.01(s，1H)，7.49(s，1H)，7.28-7.24(m，4H)，7.22-7.18(m，1H)，7.12(d，J＝8.4Hz，1H)，7.04-7.03(m，2H)，6.89-6.86(m，2H)，6.61-6.59(m，2H)，4.09(m，2H)，3.95(s，2H)，3.81(s，3H)，2.76(m，2H)，2.35(s，6H)ppm.ES-LC/MS m/z ＝620[M+H]⁺.

实施例66：N-[5-(3-{2-[(5-{[2-(二甲基氨基)乙基]氧基}-2-甲基苯基)氨基]-4-嘧啶基}吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-2-(甲氧基)苯基]-2-(2-噻吩基)乙酰胺

根据实施例56步骤H的方法使N-[5-[3-(2-氯-4-嘧啶基)吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-2-(甲氧基)苯基]-2-(2-噻吩基)乙酰胺(119mg，0.25mmol)和5-{[2-(二甲基氨基)乙基]-氧基}-2-甲基苯胺盐酸盐(116mg，0.50mmol)偶联，得到标题化合物(45mg，28％)。

¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ8.70(d，J＝1.6Hz，1H)，8.46(d，J＝7.2Hz，1H)，8.33(d，J＝8.8Hz，1H)，8.11(d，J＝5.6Hz，1H)，8.01(s，1H)，7.80(d，J＝2.4Hz，1H)，7.30-7.20(m，3H)，7.11(d，J＝8.4Hz，1H)，7.04-7.03(m，2H)，6.89-6.84(m，3H)，6.63(dd，J＝8.4和2.4Hz，1H)，6.56(d，J＝5.2Hz，1H)，4.06(m，2H)，3.94(s，2H)，3.82(s，3H)，2.74(m，2H)，2.33(s，6H)，2.28(s，3H)ppm.ES-LC/MS m/z＝634[M+H]⁺.

实施例67：N-{3-[3-{2-[(3-{[2-(二甲基氨基)乙基]氧基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}-6-(甲氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基]苯基}-1-苯基环丙烷甲酰胺

步骤A：N-{3-[3-(2-氯-4-嘧啶基)-6-(甲氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基]苯基}-2，2，2-三氟乙酰胺

N-[3-(2-氯-嘧啶-4-基乙炔基)-苯基]-2，2，2-三氟-乙酰胺(参见实施例1步骤B)(2.0g，6.1mmol)、2，4，6-三甲基苯磺酸1-氨基-3-(甲氧基)吡啶鎓(2.3g，12.3mmol)、和K₂CO₃(2.4g，18.4mmol)在DMF(60mL)中rt搅拌16h。然后将反应混合物倾倒在水(300mL)中并且过滤，得到粗产物，将其通过硅胶色谱法纯化，得到标题化合物，为黄色固体(0.264g，9.5％)。ES-LC/MS m/z＝448[M+H]⁺。另外，分离得到低R_f值化合物N-{3-[3-(2-氯-4-嘧啶基)-4-(甲氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基]苯基}-2，2，2-三氟乙酰胺(1.10g，40％)。ES-LC/MS m/z＝448[M+H]⁺。

步骤B：4-[2-(3-氨基苯基)-6-(甲氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-N-(3-{[2-(二甲基氨基)乙基]氧基}苯基)-2-嘧啶胺

将N-{3-[3-(2-氯-4-嘧啶基)-6-(甲氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基]苯基}-2，2，2-三氟乙酰胺(0.26g，0.58mmol)和{2-[(3-氨基苯基)氧基]乙基}二甲胺二盐酸盐(0.18g，0.70mmol)合并在i-PrOH(4mL)中并且在160℃微波处理15分钟。将反应混合物浓缩到干燥，得到N-{3-[3-{2-[(3-{[2-(二甲基氨基)乙基]氧基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}-6-(甲氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基]苯基}-2，2，2-三氟乙酰胺，为棕色固体。将固体溶解于THF(5mL)和水(0.5mL)中并且用1N NaOH(3mL)处理并且rt搅拌16h，在所述时间之后，LC/MS显示反应未完成。加入1N NaOH(1mL)并将混合物在40℃加热2h，然后冷却到rt并且用DCM和水稀释。有机层用盐水洗涤，用MgSO₄干燥并且浓缩，得到标题化合物，为粗的黄色固体(320mg，＞100％)，将其直接用于步骤C。ES-LC/MS m/z＝496[M+H]⁺。

步骤C：N-{3-[3-{2-[(3-{[2-(二甲基氨基)乙基]氧基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}-6-(甲氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基]苯基}-1-苯基环丙烷甲酰胺(标题化合物)

将4-[2-(3-氨基苯基)-6-(甲氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-N-(3-{[2-(二甲基氨基)乙基]氧基}苯基)-2-嘧啶胺(100mg，0.21mmol)、1-苯基环丙烷甲酸(41mg，0.25mmol)、和二异丙基乙基胺(0.10mL，1.0mmol)合并在DMF(1mL)中，随后加入HATU[O-(7-氮杂苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐](78mg，0.21mmol)。将混合物在rt搅拌2h，在所述时间之后，加入另外的HATU(80mg，0.21mmol)、1-苯基环丙烷甲酸(40mg，0.25mmol)、和二异丙基乙基胺(0.10mL，1.0mmol)。将混合物搅拌16h，在所述时间之后，将混合物倾倒在水中，用DCM提取，并将有机相浓缩并且通过硅胶色谱法纯化，得到标题化合物，为黄色固体(55mg，41％)。

¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.53(s，1H)，9.24(s，1H)，8.53(d，J＝2.1Hz，1H)，8.43(d，J＝10.4Hz，1H)，8.20(d，J＝5.2Hz，1H)，7.85(br s，1H)，7.66(d，J＝8.3Hz，1H)，7.52(br s，1H)，7.39-7.31(m，5H)，7.28-7，20(m，4H)，7.13(t，J＝8.1Hz，1H)，6.51(dd，J＝7.9，2.3Hz，1H)，6.43(d，J＝5.2Hz，1H)，3.97(t，J＝6.5Hz，2H)，3.86(s，3H)，2.65-2.60(m，2H)，2.20(s，6H)，1.42(m，2H)，1.09(m，2H).ES-LC/MS m/z＝640[M+H]⁺.

实施例68：(2E)-N-{3-[3-{2-[(3-{[2-(二甲基氨基)乙基]氧基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}-6-(甲氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基]苯基}-3-苯基-丙烯酰胺

将4-[2-(3-氨基苯基)-6-(甲氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-N-(3-{[2-(二甲基氨基)乙基]氧基}苯基)-2-嘧啶胺(97mg，0.20mmol)和(2E)-3-苯基-2-丙烯酰氯(40mg，0.24mmol)合并在THF(2mL)中并且搅拌1小时。混合物用DCM和TEA(2滴)稀释，吸收到硅胶上，并且通过硅胶色谱法纯化，得到标题化合物，为黄色固体(56mg，45％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ10.34(s，1H)，9.55(s，1H)，8.57(d，J＝2.0Hz，1H)，8.45(d，J＝9.3Hz，1H)，8.23(d，J＝5.6Hz，1H)，7.97(br s，1H)，7.82(d，J＝7.9Hz，1H)，7.62-7.59(m，3H)，7.55-7.53(m，1H)，7.47-7.39(m，4H)，7.30-7.26(m，3H)，7.14(m，1H)，6.81(d，J＝15.6Hz，1H)，6.52(dd，J＝8.2，2.5Hz，1H)，6.48(d，J＝5.3Hz，1H)，3.99(t，J＝6.0Hz，3H)，3.87(s，3H)，2.68-2.64(m，2H)，2.23(s，6H).ES-LC/MS m/z＝626[M+H]⁺.

实施例69：N-{3-[3-{2-[(3-{[2-(二甲基氨基)乙基]氧基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}-6-(甲氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基]苯基}-N-[(1R)-1-苯基乙基]脲

将4-[2-(3-氨基苯基)-6-(甲氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-N-(3-{[2-(二甲基氨基)乙基]氧基}苯基)-2-嘧啶胺(61mg，0.12mmol)和[(1R)-1-异氰酸基乙基]苯(34mg，0.23mmol)合并在THF(2mL)中并且搅拌2h，在所述时间之后，分批加入另外的[(1R)-1-异氰酸基乙基]苯(10mg，0.068mmol)，直到通过LC/MS证明反应完成。将混合物吸收到硅胶上并且通过硅胶色谱法纯化，得到标题化合物，为黄色固体(34mg，44％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.50(s，1H)，8.53(d，J＝5.9Hz，2H)，8.45(d，J＝9.9Hz，1H)，8.20(d，J＝5.5Hz，1H)，7.64(s，1H)，7.51(s，1H)，7.44(d，J＝7.4Hz，1H)，7.32-7.19(m，7H)，7.15-7.04(m，3H)，6.61(d，J＝8.5Hz，1H)，6.51(d，J＝8.1Hz，1H)，6.44(d，J＝5.2Hz，1H)，4.78(t，J＝7.4Hz，1H)，3.96(t，J＝5.5Hz，2H)，3.85(s，3H)，2.56(t，J＝5.7Hz，2H)，2.16(s，6H)，1.36(d，J＝7.1Hz，3H).ES-LC/MS m/z＝643[M+H]⁺.

实施例70：N-{3-[3-{2-[(3-{[2-(二甲基氨基)乙基]氧基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}-6-(甲氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基]苯基}-N-[(4-氟苯基)甲基]脲

标题化合物以与实施例69相似的方法从4-[2-(3-氨基苯基)-6-(甲氧基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-N-(3-{[2-(二甲基氨基)乙基]氧基}苯基)-2-嘧啶胺(57mg，0.12mmol)和1-氟-4-(异氰酸基甲基)苯(46mg，0.30mmol)制备。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.50(s，1H)，8.70(s，1H)，8.53(s，1H)，8.44(d，J＝10.0Hz，1H)，8.20(d，J＝5.1Hz，1H)，7.66(s，1H)，7.50-7.47(m，2H)，7.33-7.23(m，5H)，7.14-7.04(m，4H)，6.61(t，J＝6.1Hz，1H)，6.51-6.49(m，1H)，6.44(d，J＝6.2Hz，1H)，4.23(d，J＝6.5Hz，2H)，3.95(t，J＝5.8Hz，2H)，3.85(s，3H)，2.55(t，J＝5.9Hz，2H)，2.14(s，6H).ES-LC/MS m/z＝647[M+H]⁺.

实施例71：N-{3-[6-甲基-3-(2-{[3-(1-吡咯烷基甲基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基]苯基}-2-(2-噻吩基)乙酰胺

步骤A：N-{3-[3-(2-氯-4-嘧啶基)-6-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基]苯基}-2，2，2-三氟乙酰胺

以与实施例67步骤A相似的方法将N-[3-(2-氯-嘧啶-4-基乙炔基)-苯基]-2，2，2-三氟-乙酰胺(5.00g，1845mmol)和1-氨基-3-甲基吡啶鎓硝酸盐(6.19g，3690mmol)合并，得到1.80g的粗物质，将其通过HPLC分离纯化，得到N-{3-[3-(2-氯-4-嘧啶基)-6-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基]苯基}-2，2，2-三氟乙酰胺(1.70g，21％)。

¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ11.37(s，1H)，8.73(s，1H)，8.43(d，J＝5.6Hz，1H)，8.28(d，J＝9.2Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.83(d，J＝8.4Hz，1H)，7.56-7.49(m，2H)，7.45-7.40(m，1H)，7.03(d，J＝5.6Hz，1H)，2.37(s，3H).

步骤B：{3-[3-(2-氯-4-嘧啶基)-6-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基]苯基}胺

将N-{3-[3-(2-氯-4-嘧啶基)-6-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基]苯基}-2，2，2-三氟乙酰胺(1.70g，3.94mmol)和LiOH(0.50g，11.8mmol)合并在THF(30mL)和水(5mL)中并且在40℃搅拌3h。将混合物冷却，浓缩，以除去THF，并且用DCM提取。将有机相浓缩，得到{3-[3-(2-氯-4-嘧啶基)-6-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基]苯基}胺，将粗产物直接用于步骤C。ES-LC/MS m/z＝336[M+H]⁺。

步骤C：N-{3-[3-(2-氯-4-嘧啶基)-6-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基]苯基}-2-(2-噻吩基)乙酰胺

将{3-[3-(2-氯-4-嘧啶基)-6-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基]苯基}胺(0.57g，1.68mmol)和2-噻吩基乙酰氯(0.25mL，2.00mmol)在THF(30mL)中搅拌并且搅拌16h。加入另外的2-噻吩基乙酰氯，直到LC/MS分析反应完成。将混合物浓缩到干并且在NaHCO₃水溶液(饱和的)和DCM之间分配。将有机层浓缩并且通过柱色谱法纯化，得到N-{3-[3-(2-氯-4-嘧啶基)-6-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基]苯基}-2-(2-噻吩基)乙酰胺，为黄色固体(0.69g，89％)。ES-LC/MS m/z＝460[M+H]⁺。

步骤D：N-{3-[6-甲基-3-(2-{[3-(1-吡咯烷基甲基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基]苯基}-2-(2-噻吩基)乙酰胺(标题化合物)。

以与实施例67步骤B相似的方法将N-{3-[3-(2-氯-4-嘧啶基)-6-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基]苯基}-2-(2-噻吩基)乙酰胺(100mg，0.22mml)、[3-(1-吡咯烷基甲基)苯基]胺(46mg，0.26mmol)、和含4N HCl的二氧杂环己烷(0.10mL)合并在i-PrOH(3mL)中，得到标题化合物，为黄色固体(70mg，53％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ10.40(s，1H)，9.55(s，1H)，8.71(s，1H)，8.47(d，J＝9.8Hz，1H)，8.26(d，J＝5.3Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.78(d，J＝7.7Hz，1H)，7.72-7.67(m，2H)，7.48-7.36(m，3H)，7.31-7.19(m，2H)，7.00-7.01(m，2H)，6.92(d，J＝7.5Hz，1H)，6.50(d，J＝5.6Hz，1H)，3.91(s，2H)，3.57(s，2H)，2.52-2.45(m，4H)，2.41(s，3H)，1.74-1.69(m，4H).ES-LC/MS m/z＝600[M+H]⁺.

实施例72：N-[3-(3-{2-[(3-{[2-(二甲基氨基)乙基]氧基}苯基)氨基]-4-嘧啶基}-6-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)苯基]-2-(2-噻吩基)乙酰胺

以与实施例67步骤B相似的方法将N-{3-[3-(2-氯-4-嘧啶基)-6-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基]苯基}-2-(2-噻吩基)乙酰胺(100mg，0.22mml)和{2-[(3-氨基苯基)氧基]乙基}二甲胺二盐酸盐(66mg，0.26mmol)合并在i-PrOH(3mL)中，得到标题化合物，为黄色固体(84mg，63％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ10.39(s，1H)，9.57(s，1H)，8.71(s，1H)，8.47(d，J＝9.4Hz，1H)，8.27(d，J＝5.2Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.78(d，J＝8.2Hz，1H)，7.57(t，J＝2.1Hz，1H)，7.48-7.37(m，3H)，7.32-7.27(m，2H)，7.20-7.15(m，1H)，7.02-6.99(m，3H)，6.50(d，J＝5.6Hz，1H)，4.02(t，J＝5.7Hz，2H)，3.91(s，2H)，2.63(t，J＝5.1Hz，2H)，2.41(s，3H)，2.22(s，6H).ES-LC/MS m/z＝604[M+H]⁺.

实施例73：N-{3-[3-(2-{[4-(4-乙酰基-1-哌嗪基)苯基]氨基}-4-嘧啶基)-6-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基]苯基}-2-(2-噻吩基)乙酰胺

将N-{3-[3-(2-氯-4-嘧啶基)-6-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基]苯基}-2-(2-噻吩基)乙酰胺(60mg，0.13mmol)、[4-(4-乙酰基-1-哌嗪基)苯基]胺(35mg，0.16mmol)、和含4N HCl的二氧杂环己烷(0.04mL)合并在i-PrOH(3mL)中并且在180℃微波处理10分钟，得到标题化合物，为黄色固体(42mg，50％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ10.31(s，1H)，9.27(s，1H)，8.63(s，1H)，8.15(d，J＝5.1Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.71(d，J＝7.6Hz，1H)，7.50(d，J＝9.0Hz，2H)，7.40-7.35(m，2H)，7.30(d，J＝9.8Hz，1H)，7.21(d，J＝7.7Hz，1H)，6.95-6.93(m，2H)，6.84(d，J＝8.7Hz，2H)，6.41(d，J＝5.0Hz，2H)，3.84(s，2H)，3.56-3.52(m，4H)，3.03(t，J＝4.6Hz，2H)，2.96(t，J＝4.7Hz，2H)，2.34(s，3H)，2.01(s，3H).ES-LC/MS m/z＝643[M+H]⁺.

生物学实施例

在底物磷酸化测定法和细胞增殖测定法中检验本发明的化合物的ErbB家族蛋白酪氨酸激酶抑制活性。

A.酶测定法：

使用从杆状病毒表达系统纯化的酶在底物磷酸化测定法中检验本发明的化合物的EGFR、ErbB-2、和ErbB-4蛋白酪氨酸激酶抑制活性。试剂生产基本上如Brignola，P.S.等，(2002)J.Biol.Chem.277(2)：1576-1585中所述进行。

该方法测量分离的酶催化γ-磷酸从ATP转移到Brignola，P.S.等，(2002)J.Biol.Chem，277(2)：1576-1585中的被称作“肽C(Peptide C)”的生物素酰基化的合成肽的酪氨酸残基上的能力。酪氨酸磷酸化的程度使用抗磷酸酪氨酸抗体测量，并且通过均相时间分辨荧光(HTRF)定量。

反应在黑色384孔聚苯乙烯平底板中以20μl的最终体积进行。测定通过加入10μl的以下每种溶液、底物混合物和酶混合物进行：底物混合物包含100mM 3-[N-吗啉代]丙磺酸(MOPS)(pH 7.5)、2mM MnCl₂、20μM ATP、0.01％Tween-20、0.1mg/mL(BSA)、0.8uM肽底物、和1mM二硫苏糖醇。酶混合物包含100mM MOPS(pH7.5)、0.01％Tween-20、0.1mg/mL BSA，和或者0.8nM EGFR、10nM ErbB2、或1nM ErbB4。

在这些研究过程中，使用两种独立的方法测量化合物的效能。在方法A中，首先将底物混合物加入到化合物板，然后通过加入酶混合物启动反应。在方法B中，将酶混合物加入到混合板，并将板在20℃培养1小时。然后通过加入底物混合物启动反应。

在用上述任一种方法引发反应之后，使反应在20℃进行90分钟。然后通过向每个孔加入20μl的100mM EDTA终止反应。向测定板加入40μl/孔的HTRF检测混合物。检测试剂的最终浓度为：100mMHEPES(pH7.5)、0.1mg/mL BSA、15nM链霉抗生物素蛋白标记的别藻蓝蛋白(PerkinElmer)、和1nM铕标记的抗磷酸酪氨酸抗体(PerkinElmer)。保持测定板未被密封，并且在Wallac Multilabel Counter1420(PerkinElmer)中计数。

将被分析的化合物溶解于Me₂SO中达到1.0mM并且通过十二次稀释用Me₂SO顺序地稀释1到3倍。将1μl的各浓度转移到测定板的相应孔中。这样产生0.00027到47.6μM的最终化合物浓度。

将剂量反应的数据，以使用数据换算式100*(1-(U1-C2)/(C1-C2))计算的抑制％-化合物浓度，绘图，其中U为未知值，C1为得自4.76％DMSO的平均对照值，和C2为得自0.035M EDTA的平均对照值。将数据与以下所描述的曲线拟合：

y＝((Vmax*x)/(K+x))+Y2

其中Vmax为上渐进线，Y2为Y轴截距，和K为IC₅₀。将每个化合物的结果记录为pIC₅₀，按如下计算：

pIC₅₀＝-Log10(K)

许多举例说明的化合物，实施例1-73，在所述测定法中进行试验，结果报告在以下表1中。在以下表中：

“+”表示针对ErbB2或EGFR没有plC₅₀测量值大于6；

“++”表示针对ErbB2或EGFR有至少一个pIC₅₀测量值大于6，但是没有pIC₅₀测量值大于7；和

“+++”表示针对ErbB2或EGFR的至少一个pIC₅₀测量值大于7。

表1.

实施例	活性(方法)	实施例	活性(方法)	实施例	活性(方法)	实施例	活性(方法)
实施例	活性(方法)	实施例	活性(方法)	实施例	活性(方法)	实施例	活性(方法)	1	+++(B)	21	+++(B)	41	+++(B)	61	++(B)
2	+++(B)	22	+++(B)	42	+++(B)	62	+(B)	1	+++(B)	21	+++(B)	41	+++(B)	61	++(B)
2	+++(B)	22	+++(B)	42	+++(B)	62	+(B)	3	++(A)	23	+++(B)	43	+++(B)	63	+++(B)
4	++(A)	24	+++(B)	44	+++(B)	64	+(B)	3	++(A)	23	+++(B)	43	+++(B)	63	+++(B)
4	++(A)	24	+++(B)	44	+++(B)	64	+(B)	5	+(A)	25	++(B)	45	++(B)	65	+(B)
6	++(A)	26	++(B)	46	+++(B)	66	+(B)	5	+(A)	25	++(B)	45	++(B)	65	+(B)
6	++(A)	26	++(B)	46	+++(B)	66	+(B)	7	+++(B)	27	++(B)	47	+++(B)	67	++(B)
8	+++(B)	28	+++(B)	48	+(B)	68	+++(B)	7	+++(B)	27	++(B)	47	+++(B)	67	++(B)
8	+++(B)	28	+++(B)	48	+(B)	68	+++(B)	9	+++(B)	29	+(B)	49	+(B)	69	+++(B)
10	+++(B)	30	++(B)	50	+++(B)	70	+++(B)	9	+++(B)	29	+(B)	49	+(B)	69	+++(B)
10	+++(B)	30	++(B)	50	+++(B)	70	+++(B)	11	+++(B)	31	++(B)	51	+++(B)	71	+++(B)
12	+++(B)	32	+(B)	52	+++(B)	72	+++(B)	11	+++(B)	31	++(B)	51	+++(B)	71	+++(B)
12	+++(B)	32	+(B)	52	+++(B)	72	+++(B)	13	+++(B)	33	++(B)	53	+++(B)	73	+++(B)
14	+++(B)	34	+++(B)	54	+++(B)			13	+++(B)	33	++(B)	53	+++(B)	73	+++(B)
14	+++(B)	34	+++(B)	54	+++(B)			15	+++(B)	35	++(B)	55	+++(B)
16	+++(B)	36	++(B)	56	++(B)			15	+++(B)	35	++(B)	55	+++(B)
16	+++(B)	36	++(B)	56	++(B)			17	+++(B)	37	+++(B)	57	++(B)
18	++(B)	38	++(B)	58	++(B)			17	+++(B)	37	+++(B)	57	++(B)
18	++(B)	38	++(B)	58	++(B)			19	+++(B)	39	+++(B)	59	++(B)
20	+++(B)	40	+++(B)	60	++(B)			19	+++(B)	39	+++(B)	59	++(B)

B.细胞测定法

方法A：亚甲基蓝生长抑制测定

将人乳房(BT474)和头和颈(HN5)细胞在包含10％胎牛血清(FBS)的低葡萄糖DMEM(Life Technologies 12320-032)中培养。将人结肠肿瘤细胞(Colo205)在包含10％FBS的DMEM(Invitrogen，10564)中培养。将SV40转化的人乳房上皮细胞系HB4a用人H-ras cDNA(HB4a r4.2)或人c-ErbB2cDNA(HB4a c5.2)转染。将HB4a克隆在补充有选择剂潮霉素B(50g/mL)的包含10％FBS、胰岛素(5g/mL)、氢化可的松(5g/mL)的RPMI中培养。使所有的细胞系在加湿的培养箱中在37℃、95％空气、5％CO₂中生长。使用胰蛋白酶/EDTA收获细胞，使用血细胞计数器计数，并且以以下密度在96孔组织培养板(Falcon 3075)中在100微升适当培养基中铺板：BT474 10,000个细胞/孔，HN5 3,000个细胞/孔。第二天，将化合物从10mM DMSO储备溶液以两次至最终所需浓度在包含100mg/mL庆大霉素的DMEM中稀释。将这些稀释物以100微升/孔加入到目前在细胞板上的100微升培养基中。向对照孔加入包含0.6％DMSO的培养基。向所有的细胞系中加入在DMEM中稀释的化合物。在所有孔中DMSO的最终浓度为0.3％。使细胞返回到培养箱(37℃，10％CO₂)3天。然后通过吸出除去培养基。通过用每孔90微升的亚甲基蓝(SigmaM9140，0.5％，在1∶1乙醇∶水中)染色细胞并且将其在rt培养至少30分钟评价细胞生物。除去染色剂并将板通过浸渍在去离子水中漂洗并且风干。为了从细胞释放染色剂，加入100微升的增溶溶液(1％N-月桂酰基肌氨酸钠盐，Sigma L5125，在PBS中)并将板温和地摇动约30分钟。在微板读出器上测量620nM的光密度。相对于用媒介物处理的对照孔计算细胞生长的抑制百分比。使用非线性回归(Levenberg-Marquardt)和以下方程内插计算抑制对照细胞生长50％的化合物浓度(IC₅₀)：

y＝Vmax*(1-(x/(K+x)))+Y2

其中“K”等于IC₅₀。

方法B：Celltiter

生长抑制测定法

将人乳肿瘤细胞(BT474)在包含10％胎牛血清(FBS)的RPMI(Invitrogen，22400)中培养。将人头颈肿瘤细胞(HN5)在包含10％FBS的低葡萄糖DMEM(Invitrogen，12320)中培养。将人结肠肿瘤细胞(Colo205)在包含10％FBS的DMEM(Invitrogen，10564)中培养。所有的细胞系保持在加湿的5％CO₂、95％空气的37℃培养箱中。使用胰蛋白酶/EDTA收获细胞，使用血细胞计数器计数，并且以以下密度，在halfarea、黑色壁的96孔组织培养板(Corning 3882)中在30微升适当培养基中铺板：BT474 3,000个细胞/孔，HN5 500个细胞/孔和Colo205细胞3,000个细胞/孔。第二天，将化合物从10mM DMSO储备溶液稀释到包含100mg/mL庆大霉素的DMEM中。将这些稀释物的30微升/孔加入到目前在细胞板上的30微升/孔培养基中。向对照孔加入包含0.6％DMSO的培养基。在所有孔中DMSO的最终浓度为0.3％。将细胞在37℃5％CO₂下培养3天。使用Celltiter Glo(Promega G7571)评价细胞生物质。简而言之，将板从培养箱取出，并且使其平衡到室温30分钟。向处理的细胞的每个孔加入60微升的Celltiter GIo试剂并将板在轨道板振荡器上摇动2分钟。将板在没有摇动下培养30分钟并且在光度计中以每孔0.5秒的积分时间读数。相对于媒介物处理的对照孔计算细胞生长的抑制百分比。使用非线性回归(Levenberg-Marquardt)和以下方程内插计算抑制媒介物对照细胞生长50％的化合物浓度(IC₅₀)：

y＝Vmax*(1-(x/(K+x)))+Y2

其中“K”等于IC₅₀。

在所述测定法中试验选择的实施例的化合物并且结果在以下表2中报告。在以下表中：

“+”表示该化合物在BT474和HN5肿瘤细胞系中都表现出＞1μM的活性；

“++”表示该化合物在BT474和HN5肿瘤细胞系的至少一种中表现出100nM到1μM的活性；和

“+++”表示该化合物在BT474和HN5肿瘤细胞系的至少一种中表现出低于100nM的活性。

表2

实施例	活性(方法)	实施例	活性(方法)	实施例	活性(方法)	实施例	活性(方法)
实施例	活性(方法)	实施例	活性(方法)	实施例	活性(方法)	实施例	活性(方法)	1	++(A)	20	++(B)	35	++(B)	50	++(B)
2	+++(A)	21	++(B)	36	++(B)	51	++(B).	1	++(A)	20	++(B)	35	++(B)	50	++(B)
2	+++(A)	21	++(B)	36	++(B)	51	++(B).	3	+(A)	22	+(B)	37	+++(B)	52	++(B)
7	++(B)	23	++(B)	38	++(B)	53	++(A)	3	+(A)	22	+(B)	37	+++(B)	52	++(B)
7	++(B)	23	++(B)	38	++(B)	53	++(A)	9	+(A)	24	++(A)	39	++(A)	54	+++(A)
10	++(A)	25	+(A)	40	++(B)	55	++(A)	9	+(A)	24	++(A)	39	++(A)	54	+++(A)
10	++(A)	25	+(A)	40	++(B)	55	++(A)	11	++(A)	26	+(A)	41	++(B)	56	+(B)
12	++(A)	27	+(A)	42	++(B)	57	+(B)	11	++(A)	26	+(A)	41	++(B)	56	+(B)
12	++(A)	27	+(A)	42	++(B)	57	+(B)	13	++(A)	28	+(A)	43	++(A)	58	++(B)
14	++(A)	29	+(A)	44	+(A)	59	++(B)	13	++(A)	28	+(A)	43	++(A)	58	++(B)
14	++(A)	29	+(A)	44	+(A)	59	++(B)	15	++(A)	30	+(B)	45	+(A)	61	++(B)
16	++(A)	31	+(B)	46	+(B)	62	+(B)	15	++(A)	30	+(B)	45	+(A)	61	++(B)
16	++(A)	31	+(B)	46	+(B)	62	+(B)	17	++(B)	32	+(B)	47	++(B)
18	++(B)	33	+(B)	48	++(B)			17	++(B)	32	+(B)	47	++(B)
18	++(B)	33	+(B)	48	++(B)			19	++(B)	34	++(B)	49	+(B)

使用Colo205细胞系在所述测定法中试验选择实施例的化合物，结果报告在以下表3中。在以下表中：

“+”表示该化合物在Colo205肿瘤细胞系中表现出＞1μM的活性；

“++”表示该化合物在Colo205肿瘤细胞系中表现出100nM到1μM的活性；和

“+++”表示该化合物在Colo205肿瘤细胞系中表现出低于100nM的活性。

表3.

实施例7	活性(方法)	实施例	活性(方法)	实施例	活性(方法)	实施例	活性(方法)
实施例7	活性(方法)	实施例	活性(方法)	实施例	活性(方法)	实施例	活性(方法)	1	++(A)	20	++(B)	35	+(B)	50	++(B)
2	++(A)	21	+(B)	36	++(B)	51	++(B)	1	++(A)	20	++(B)	35	+(B)	50	++(B)
2	++(A)	21	+(B)	36	++(B)	51	++(B)	3	+(A)	22	+(B)	37	++(B)	52	++(B)
7	++(B)	23	++(B)	38	++(B)	53	++(A)	3	+(A)	22	+(B)	37	++(B)	52	++(B)
7	++(B)	23	++(B)	38	++(B)	53	++(A)	9	+(A)	24	++(A)	39	++(A)	54	++(A)
10	++(A)	25	++(A)	40	++(B)	55	++(A)	9	+(A)	24	++(A)	39	++(A)	54	++(A)
10	++(A)	25	++(A)	40	++(B)	55	++(A)	11	++(A)	26	+(A)	41	++(B)	56	+(B)
12	++(A)	27	+(A)	42	+(B)	57	+(B)	11	++(A)	26	+(A)	41	++(B)	56	+(B)
12	++(A)	27	+(A)	42	+(B)	57	+(B)	13	++(A)	28	+(A)	43	+(A)	58	++(B)
14	++(A)	29	+(A)	44	+(A)	59	+(B)	13	++(A)	28	+(A)	43	+(A)	58	++(B)
14	++(A)	29	+(A)	44	+(A)	59	+(B)	15	++(A)	30	+(B)	45	+(A)	61	++(B)
16	++(A)	31	+(B)	46	+(B)	62	++(B)	15	++(A)	30	+(B)	45	+(A)	61	++(B)
16	++(A)	31	+(B)	46	+(B)	62	++(B)	17	++(B)	32	+(B)	47	+++(B)
18	+(B)	33	+(B)	48	++(B)			17	++(B)	32	+(B)	47	+++(B)
18	+(B)	33	+(B)	48	++(B)			19	+(B)	34	++(B)	49	++(B)

Claims

1.式(I)的化合物：

其中：

a为0、1、2或3；

f为0、1或2；

环A选自芳基、杂环和杂芳基；

R⁹为C_1-4亚烷基、C_2-4亚烯基或C_3-4亚环烷基；

Y¹为-C(O)-、-N(H)C(O)-、-C(S)-或-N(H)C(S)-；

b和c每个相同或不同并且各自独立地为0、1或2；

d为0、1或2；

每个R⁴相同或不同并且独立地为C_1-4亚烷基或C_3-4亚烯基；

e为0或1；

环B选自芳基和杂芳基；

g为0、1、2、3或4；

每个Z相同或不同并且独立地为式ii部分：

(Alk)_m-(Y²)_n-(Alk)_p-(R⁵)_q

其中：

m、n和p相同或不同并且各自独立地为0或1；

每个Alk相同或不同并且独立地选自C_1-4亚烷基和C_3-4亚烯基；

Y²为-O-、-C(O)-、-S(O)_f-、-N(H)-或-N(Alk)-；

q为1或2；

2.权利要求1的化合物，其中a为1或2。

3.权利要求1或2的化合物，其中每个R¹相同或不同并且独立地选自卤代、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、Ay、Het、-OR⁶、-R⁴OR⁶、-OC(O)R⁶、-C(O)R⁶、-R⁴C(O)R⁶、-C(O)NR⁶R⁷、-CO₂R⁶、C(S)R⁶、C(S)NR⁶R⁷、-S(O)_fR⁶、-R⁴S(O)_fR⁶、-S(O)₂NR⁶R⁷、-NR⁶R⁷、-R⁴NR⁶R⁷、-N(R⁶)C(O)R⁶、-N(R⁶)S(O)₂R⁶、-N(R⁶)-C(O)-NR⁶R⁷、-N(R⁶)-S(O)₂-NR⁶R⁷、-CN和-NO₂。

4.权利要求1-3中任一项的化合物，其中环A为芳基或杂芳基。

5.权利要求1-4中任一项的化合物，，其中Y¹为-C(O)-或-N(H)C(O)-。

6.权利要求1-5中任一项的化合物，其中每个R²相同或不同并且独立地选自卤代、烷基、-OR⁶、-NR⁶R⁷和-CN。

7.权利要求1-6中任一项的化合物，其中b为0。

8.权利要求1-7中任一项的化合物，其中c为0。

9.权利要求1-8中任一项的化合物，其中d为0或1。

10.权利要求1-9中任一项的化合物，其中每个R³相同或不同并且独立地选自卤代、烷基、烯基、炔基、环烷基、Ay、Het、-OR⁶、-R⁴OR⁶、-OC(O)R⁶、-COR⁶、-R⁴C(O)R⁶、-C(O)NR⁶R⁷、-S(O)_fR⁶、-R⁴S(O)_fR⁶、-S(O)₂NR⁶R⁷、-NR⁶R⁷、-R⁴NR⁶R⁷、-N(R⁸)Ay、-R⁴N(H)Ay、-N(H)Het、-N(R⁶)-R⁴-OR⁷、-N(R⁶)-R⁴-S(O)_fR⁷、-N(R⁶)-R⁴-CN、-N(H)C(O)R⁶、-N(H)SO₂R⁶、-N(R⁶)-C(O)-NR⁶R⁷、-N(R⁶)-S(O)₂-NR⁶R⁷、-CN和-NO₂。

11.权利要求1-10中任一项的化合物，其中(R⁴)e为C_1-4亚烷基。

12.权利要求1-11中任一项的化合物，其中e为0。

13.权利要求1-12中任一项的化合物，其中环B为芳基。

14.权利要求1-13中任一项的化合物，其中g为0、1、2或3。

15.权利要求1-14中任一项的化合物，其中每个Alk相同或不同并且独立地为C_1-3亚烷基。

16.权利要求1-15中任一项的化合物，其中n为1。

17.权利要求1-15中任一项的化合物，其中n为0。

18.权利要求1-16中任一项的化合物，其中Y²为-O-、-C(O)-或-N(H)-。

19.权利要求1-17中任一项的化合物，其中q为1。

20.权利要求1-19中任一项的化合物，其中每个R⁵相同或不同并且独立地选自H、卤代、烷基、烯基、环烷基、Ay、Het、氧代、-OR⁶、-OAy、-C(O)R⁶、-OC(O)R⁶、-C(O)Ay、-C(O)NR⁶R⁷、-CO₂R⁶、-S(O)_fR⁶、-S(O)₂NR⁶R⁷、-C(S)NR⁶R⁷、-NR⁶R⁷、-N(R⁸)Ay、-N(R⁸)Het、-N(R⁶)-R⁴R⁷、-N(R⁶)-R⁴-OR⁷、-N(R⁶)-R⁴-S(O)_fR⁷、-N(R⁶)-R⁴-CN、-NHC(O)R⁶、-N(H)S(O)₂R⁶、-C(NH)NR⁶R⁷、-N(R⁶)-C(O)-NR⁶R⁷、-N(R⁶)-S(O)₂-NR⁶R⁷、-N(R⁶)-C(O)-R⁴NR⁶R⁷、-CN和-NO₂。

21.选自以下的化合物：

及其可药用的盐和溶剂合物。

22.一种药物组合物，包含权利要求1-21中任一项的化合物。

23.权利要求22的药物组合物，另外包括可药用的载体、稀释剂或赋形剂。

24.权利要求22或23的药物组合物，另外包括化疗剂。

25.一种治疗有需要的哺乳动物的由至少一种ErbB家族激酶的不适当活性介导的病况的方法，所述方法包括对该哺乳动物给予治疗有效量的权利要求1-21中任一项的化合物。

26.权利要求25的方法，其中所述病况由至少两种ErbB家族激酶的不适当活性介导。

27.一种治疗有需要的哺乳动物的易感瘤的方法，所述方法包括对该哺乳动物给予治疗有效量的权利要求1-21中任一项的化合物。

28.权利要求27的方法，其中所述易感瘤选自乳癌、结肠癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、膀胱癌、卵巢癌、胃癌、胰腺癌、头颈癌、食道癌、黑素瘤、和肾癌。

29.一种治疗有需要的哺乳动物的乳癌的方法，所述方法包括对该哺乳动物给予治疗有效量的权利要求1-21中任一项的化合物。

30.一种制备权利要求1-21中任一项的化合物的方法，所述方法包括以下步骤：

a)使式(VII)的化合物：

与式(VIII)的化合物或式(IX)的化合物反应：

其中LG为离去基团和W为O或S，

以制备式(I)的化合物；

31.权利要求1-21中任一项的化合物，其用于治疗。

32.权利要求1-21中任一项的化合物，其用于治疗哺乳动物的由至少一种ErbB家族激酶的不适当活性介导的病况。

33.权利要求1-21中任一项的化合物，其用于治疗哺乳动物的易感瘤。

34.权利要求1-21中任一项的化合物，其用于治疗哺乳动物的乳癌。

35.权利要求1-21中任一项的化合物用于制备治疗哺乳动物的由至少一种ErbB家族激酶的不适当活性介导的病况的药物的用途。

36.权利要求1-21中任一项的化合物用于制备治疗哺乳动物的易感瘤的药物的用途。

37.权利要求1-21中任一项的化合物用于制备治疗哺乳动物的乳癌的药物的用途。

38.包括权利要求1-21中任一项的化合物的药物组合物，其用于治疗哺乳动物的易感瘤。