JP2008525394A

JP2008525394A - 化合物

Info

Publication number: JP2008525394A
Application number: JP2007547617A
Authority: JP
Inventors: フリカル，ヴィジャイクマー; ラオ，ランガ・ラオ・カジパルヤ・ランガナサ
Original assignee: アストラゼネカアクチボラグ
Priority date: 2004-12-23
Filing date: 2005-12-16
Publication date: 2008-07-17
Also published as: WO2006067392A3; WO2006067392A2; EP1904487A2; GB0428173D0; CN101087781A

Abstract

結核菌（Ｍ．ｔｂ）を治療するための医薬品の製造における、式（Ｉ）で示される化合物、または、製薬上許容できる塩、または、インビボで加水分解性のそれらのエステルの使用。

Description

発明の詳細な説明

本発明は、化学物質、それらの製造、加えて、それらを含む医薬組成物、加えて、（具体的には結核の）治療におけるそれらの使用に関する。

結核は、世界最大の致死性感染症の一つであり、そのために毎年約２百万人が死んでいる。刻々と世界中の誰かがＴＢに感染しており、毎年、世界人口のほぼ１％が新たにＴＢに感染している。全体として世界人口の３分の１が結核菌（ＴＢｂａｃｉｌｌｕｓ）に感染しており、ＴＢに感染している人口の５〜１０％は、一生の間に、発病するか、感染させる可能性がある。現在使用されている薬物は４０年間よりも前に発見されたものであり、それ以来、何らかの新しい治療剤を発見し、開発する大きな製薬調査の努力がなされてこなかった。薬剤耐性ＴＢ、加えて、高感度のＴＢに対して即効性があると予想される薬物を用いてこの病気と闘う緊急の医療上の必要性がある。

ＴＢの併用療法には、４種の薬物、リファンピシン、イソニアジド、ピラジナミドおよびエタンブトールが含まれ、これらは最短で６ヶ月の期間投与される。複数の薬物を使用することによって薬剤耐性変異体の出現の予防が促進され、６ヶ月の治療によって再発防止が促進される。一方で、多剤療法、および、長い治療期間は、服薬遵守の主な障害となっている。ＤＯＴＳ（ＤｉｒｅｃｔｌｙＯｂｓｅｒｖｅｄＴｈｅｒａｐｙＳｅｒｖｉｃｅ；直接監視下短期化学療法）によって「服薬遵守」を実施することを目的とする制御プログラムは、どのような治療においても莫大な管理の負担が生じる。今のところ、ＴＢ患者のわずか２５％にしかＤＯＴＳを利用できない。ＷＨＯは、治療を４ヶ月に短縮すれば、世界中のＴＢ患者の５０％より多くの患者にＤＯＴＳが可能であると見積もっており、従って、ＴＢ制御プログラムにおける直接的な利点を有する。上記の４種の抗ＴＢ薬のなかでも、リファンピシンは、治療期間を６ヶ月に短縮することにおいて主要な役割を果たしており、リファンピシン耐性ＴＢの場合は、期間は１８ヶ月に増加する。

現在、リファンピシンによるＲＮＡポリメラーゼ酵素阻害のメカニズムは十分に確立されている。リファンピシンに対する薬剤耐性は、ほとんど例外なく、ＲＮＡポリメラーゼのベータサブユニット（リファンピシン結合部位）をコードするｒｐｏＢ遺伝子における突然変異にマッピングされており、すなわちこれは、リファンピシンが、インビボでＲＮＡポリメラーゼの阻害を介して作用することを示す。従って、ＲＮＡポリメラーゼは有効な薬剤標的であり、ＲＮＡポリメラーゼの阻害剤が、極めて有力なＴＢ薬として開発されている。

ＲＮＡポリメラーゼ（ＲＮＡＰ）の原核性のコアは、４つの別個のサブユニット：β、β’、ω、および、α二量体で構成されている。第五のサブユニットであるσ因子は、ＲＮＡＰと可逆的に結合してＲＮＡＰホロ酵素を形成し、さらに、プロモーター認識機能を提供する。ゲノムにコードされているσ因子の数は極めて変動しやすい。結核菌（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）のゲノムは、１３種の異なる推定のσ因子をコードする。一般的に、σ因子はそれぞれ、それら独自の特異性を有しており、遺伝子の異なる部分集合の転写を開始させることができることが観察されている。

それゆえに、マルチサブユニットからなる酵素であるＲＮＡポリメラーゼに基づいて、我々は、阻害剤を発見する機会が得られる。この阻害剤は、活性部位から離れた様々な部位で結合し得るため、原核性の酵素を特異的に阻害できる。

意外なことに、我々は目下、ある種のカルボン酸インドール化合物が、結核菌におけるＲＮＡポリメラーゼ阻害剤として有用な特性を有することを見出した。このような化合物のいくつかは、我々の公開された特許出願ＷＯ００／４６１９５で、単球走化性促進タンパク質（ＭｏｎｏｃｙｔｅＣｈｅｍｏａｔｔｒａｃｔａｎｔＰｒｏｔｅｉｎ−１；ＭＣＰ−１）の阻害剤として使用するために説明されている。ＭＣＰ−１はケモカインであり、多数の炎症性疾患の生理学に関与している。ＭＣＰ−１が関与する可能性があるその他の病気の範囲は、アテローム性動脈硬化症、乾癬、皮膚の遅延型過敏症反応、炎症性腸疾患、多発性硬化症、および、脳外傷である。結核のような感染症の治療にそれらを使用するという予想または示唆はない。

そこで我々は、本発明に従って、結核菌（Ｍ．ｔｂ）を治療するための医薬品の製造における、式（Ｉ）：

で示される化合物、または、製薬上許容できる塩、または、インビボで加水分解性のそれらのエステルの使用を提供し、
式中、Ｘは、結合、または、ＣＨ_２であり、
Ｒ^１は、水素、または、Ｃ_１〜１０アルキル、または、Ｃ_５〜１０アリール、または、置換または未置換のＣ_５〜１０アリール、または、Ｃ_５〜１０ヘテロアリール環であり；
Ｒ^２は、カルボキシ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＯＮＨＲ^８、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ_２Ｒ^９、テトラゾール−５−イル、−（ＣＨ_２）_１〜３−ＮＲ^１８Ｒ^１９、ＳＯ_３Ｈ、または、式（ＶＩ）：

で示される基であり、
式中、Ｒ^８は、水素、Ｃ_１〜１０アルキル、または、置換または未置換のＣ_５〜１０アリール、または、置換または未置換のＣ_４〜２０ヘテロシクリル基から選択され、Ｒ^８は、基−（ＣＨＲ^１３）_ｒ−ＣＯＯＨ（ここで、ｒは１〜３の整数である）であり、Ｒ^１３基はそれぞれ独立して、水素、または、Ｃ_１〜１０アルキルから選択され；Ｒ^９は、置換または未置換のＣ_１〜１０アルキル、または、置換または未置換のＣ_５〜１０アリール、置換または未置換のＣ_４〜２０ヘテロシクリルであり：Ｒ^１０、Ｒ^１１およびＲ^１２は、独立して、水素、ハロゲン、または、Ｃ_１〜１０アルキル、または、置換または未置換のＣ_５〜１０アリール、または、置換または未置換のＣ_４〜２０ヘテロシクリルから選択され；Ｒ^１８およびＲ^１９は、独立して、Ｃ_１〜３アルキルであるか、または、隣接する窒素原子と一緒になって、Ｒ^１８およびＲ^１９は、モルホリンまたはピペラジン環を示し；
Ｒ^３は、水素、ハロゲン、または、置換または未置換のＣ_１〜１０アルキル、または、置換または未置換のＣ_２〜１０アルケニル、または、置換または未置換のＣ_２〜１０アルキニル、または、置換または未置換のＣ_５〜１０アリール、または、置換または未置換のＣ_４〜２０ヘテロシクリル、または、置換または未置換のＣ_１〜１０アルコキシ、または、１５個以下の炭素原子からなる置換または未置換のアラルキル、または、１５個以下の炭素原子からなる置換または未置換のアラルキルオキシ、または、７個以下の炭素原子からなる置換または未置換のシクロアルキルであり；
Ｒ^４は、基ＮＯ_２、ＮＨＲ^１４、ＮＨＣＨＲ^１４Ｒ^１５、ＮＨＣＯＲ^１５、ＮＨＳＯ_２Ｒ^１５、ＮＨＣ（Ｘ^１）ＮＨＲ^１６、または、ＮＨＣＯＮＨＳＯ_２Ｒであり、
ここで、Ｘ^１がＯまたはＳである場合、Ｒ^１４は、水素、または、Ｃ_１〜１０アルキル、または、置換または未置換のＣ_５〜１０アリール、または、置換または未置換のＣ_４〜２０ヘテロシクリルであり；Ｒ^１５は、置換または未置換のＣ_１〜１０アルキル、置換または未置換のＣ_５〜１０アリール、または、置換または未置換のＣ_４〜２０ヘテロシクリルであり、Ｒ^１６は、水素、置換または未置換のＣ_１〜１０アルキル、または、置換または未置換のＣ_４〜２０ヘテロアリール基であり、Ｒ^１７は、置換または未置換のＣ_１〜１０アルキル、または、置換または未置換のＣ_４〜２０ヘテロアリール基であり；
Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は、独立して、水素、ハロゲン、官能基、置換または未置換のヒドロカルビル基、または、置換または未置換のヘテロ環式基から選択される。

式（Ｉ）で示される化合物は、結核菌のＲＮＡポリメラーゼの阻害剤である。加えて本化合物は、結核菌の増殖を阻害する。結果として、これらの化合物は、結核を治療するのに用いることができる。

本明細書において、用語「アルキル」は、単独で、または、接尾辞として用いられる場合、直鎖または分岐構造を含む。これらの基は、１０個以下の炭素原子を含んでいてもよく、好ましくは６個以下、より好ましくは４個以下の炭素原子を含む。同様に用語「アルケニル」および「アルキニル」も、例えば２〜１０個、好ましくは２〜６個の炭素原子を含む不飽和の直鎖または分岐構造を意味する。シクロアルキル、シクロアルケニルおよびシクロアルキニルのような環状成分は、性質が類似しているが、少なくとも３個の炭素原子、例えば１０個以下、７個以下または５個以下の炭素原子を有する。「アルコキシ」のような用語は、当業界で認識されているようなアルキル基を含み、具体的には、定義されたようなアルキル基を含み、より具体的には６個以下の炭素原子からなるアルキル基を含む。

用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、および、ヨードを含む。

アリール基の例としては、芳香族炭素環式基が挙げられ、例えばフェニル、および、ナフチルである。

用語「ヘテロシクリル」は、芳香族または非芳香環を含み、例えば４〜２０個、例えば１６個以下または１０個以下の環原子を含み、適切には５〜８個の環原子を含み、例えば５、６または７個の環原子を含み、いずれの場合においても、これら環原子の少なくとも１個は、酸素、硫黄または窒素のようなヘテロ原子である。このような基の例としては、フリル、チエニル、ピロリル、ピロリジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチエニル、または、ベンゾフリルが挙げられる。

「ヘテロアリール」は、上述のような、芳香族の特徴を有する基を意味する。用語「アラルキル」は、２０個以下の炭素原子からなる、例えば１５個以下または１０個以下の炭素原子からなるアリールで置換されたアルキル基を意味し、具体的にはフェネチルまたはベンジルであり、より具体的にはベンジルである。

本明細書で用いられるその他の表現としては、「ヒドロカルビル」が挙げられ、これは、炭素および水素原子を含むあらゆる有機構造を意味する。例えば、これらは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、アルコキシ、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、または、シクロアルキニルのいずれか一種であり得る。具体的にこれらは、Ｃ_１〜１０アルキル、例えばＣ_１〜６アルキルもしくはＣ_１〜４アルキル、または、Ｃ_１〜１０アルコキシ、例えばＣ_１〜６アルコキシもしくはＣ_１〜４アルコキシが可能である。

用語「官能基」は、反応性の置換基を意味する。これらは、電子供与性または電子求引性の基も含む可能性がある。このような基の例としては、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ（Ｏ）_ｎＲ^１８、ＯＲ^１８、Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^１８、ＮＲ^１９Ｒ^２０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１９Ｒ^２０、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１９Ｒ^２０、−ＮＲ^１９Ｃ（Ｏ）_ｎＲ^１８、−ＮＲ^１８ＣＯＮＲ^１９Ｒ^２０、−Ｎ＝ＣＲ^１９Ｒ^２０、Ｓ（Ｏ）_ｍＮＲ^１９Ｒ^２０、または、−ＮＲ^１９Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^１８が挙げられ、ここで、Ｒ^１８、Ｒ^１９およびＲ^２０は、独立して、水素、または、置換または未置換のヒドロカルビルから選択されるか、または、Ｒ^１９およびＲ^２０は、一緒になって置換または未置換の環を形成し、この環は、１０個以下、７個以下または５個以下の環原子からなり、１または２個のさらなるヘテロ原子、例えばＳ（Ｏ）_ｍ、酸素および窒素（ｎは１または２の整数であり、ｍは１または２である）を含んでもよい。

本発明のさらなる形態において、我々は上記で定義された通りであるが、Ｒ^４は、ＮＯ_２、ＮＨＲ^１４、ＮＨＣＨＲ^１４Ｒ^１５、ＮＨＣ（Ｘ^１）ＮＨＲ^１６、および、ＮＨＣＯＮＨＳＯ_２Ｒ^１７から選択される基（ここで、Ｘ^１、Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６およびＲ^１７は上記で定義された通りである）である、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。

適切には、Ｒ^１は、置換または未置換のフェニル、ピリジル、ナフチル、フリルまたはチエニル環であり、具体的には、置換されたフェニル、または、ピリジル、または、チエニル環であり、例えば置換されたフェニルまたはピリジル環、または、置換されたフェニル環である。

適切な任意の置換基としては、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、例えばパーハロアルキル、例えばトリフルオロメチル、メルカプト、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−、または、ジ−アルキルアミノ、オキシミノ、スルホンアミド、カルバモイル、モノまたはジアルキルカルバモイル、または、Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^２１が挙げられ、ここで、ｍは上記で定義された通りであり、Ｒ^２１はヒドロカルビルである。

具体的な置換基としては、トリフルオロメチル、Ｃ_１〜４アルキル、ハロ、トリフルオロメトキシ、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４アルカノイル、Ｃ_１〜４アルカノイルオキシ、ニトロ、カルバモイル、Ｃ_１〜４アルコキシカルボニル、Ｃ_１〜４アルキルスルファニル、Ｃ_１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ_１〜４アルキルスルホニル、スルホンアミド、カルバモイルＣ_１〜４アルキル、Ｎ−（Ｃ_１〜４アルキル）カルバモイルＣ_１〜４アルキル、Ｎ−（Ｃ_１〜４アルキル）_２カルバモイル−Ｃ_１〜４アルキル、ヒドロキシＣ_１〜４アルキル、または、Ｃ_１〜４アルコキシＣ_１〜４アルキルが挙げられる。

加えて、または、その代わりに、このような置換基のうち２個が、一緒になって、環上の隣接する炭素原子に結合した式−Ｏ（ＣＨ_２）_１〜４Ｏ−で示される２価ラジカルを形成する可能性がある。

Ｒ^１における環にとって好ましい置換基は、１またはそれ以上の非極性の置換基であり、例えばハロである。

具体的には、Ｒ^１は、１個またはそれ以上のハロ基で置換されており、例えば２個のハロ基または３個のハロ基で置換され、具体的には２個のハロ基で置換されている。具体的なハロ基は、塩素、臭素およびフッ素であり、例えば、塩素および臭素、塩素およびフッ素、ならびに、臭素およびフッ素である。具体的なハロ基は塩素である。Ｒ^１基の具体例は、３，４−ジクロロフェニル、３−フルオロ−４−クロロフェニル、３−クロロフェニル、３−フルオロ−フェニル、３−フルオロ−４−クロロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、または、３，５−ジクロロフェニルである。

基Ｒ^２の例としては、カルボキシ、シアノ、テトラゾール−５−イル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ_２Ｒ^９、ＣＯＮＨＲ^８が挙げられ、ここで、Ｒ^８は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、および、ヘテロシクリルから選択されるか、または、Ｒ^８は、基−（ＣＨＲ^１３）_ｒ−ＣＯＯＨ（ここで、ｒは１〜３の整数である）であり、Ｒ^１３基はそれぞれ独立して、水素、または、アルキル、例えばＣ_１〜４アルキルから選択され；Ｒ^９は、置換または未置換のアルキル、または、置換または未置換のアリールであり、例えば置換または未置換のフェニルであるか、または、置換または未置換のヘテロシクリルであり：または、Ｒ^２は、式（ＶＩ）：

（式中、Ｒ^１０、Ｒ^１１およびＲ^１２は、独立して、水素またはアルキルから選択され、具体的にはＣ_１〜４アルキルまたはハロゲンである）
で示される基である。

都合のよい形態としては、Ｒ^２は、カルボキシ、または、それらの製薬上許容できる塩もしくはエステルであるか；または、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ_２Ｒ^９、または、テトラゾール−５−イルである。

都合のよい形態としては、Ｒ^２は、カルボキシ、または、製薬上許容できる塩、または、エステルであるか、または、上記の式（ＶＩ）で示される基である。

適切な基Ｒ^３としては、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、ベンジル、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、アルコキシアルキル、例えばＣ_１〜４アルコキシメチル、メトキシ、ベンジルオキシ、カルボキシアルコキシ、例えばカルボキシメトキシ、メチルスルファニル、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、または、カルボキシＣ_３〜６シクロアルキル、−（ＣＨＲ^２２）_ｒ−ＮＲ^２３Ｒ^２４が挙げられ、ここで、ｒは０〜２であり、Ｒ^２２は、それぞれ独立して、水素またはアルキルであり、具体的にはＣ_１〜４アルキルであり、Ｒ^２３およびＲ^２４は、独立して、Ｈ、および、Ｃ_１〜４アルキルから選択されるか、または、Ｒ^２３およびＲ^２４は、それらが結合している窒素と一緒に５または６員環を形成し、この環は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、または、ＳＯ^２から選択される１個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい。適切には、Ｒ^２３およびＲ^２４は一緒になって複素環を形成し、例えばモルホリノ、または、ピペラジニルである。

その他のこのような基Ｒ^３としては、置換または未置換のアリール基が挙げられ、例えば、置換または未置換のフェニルまたはナフチル基である。フェニル基Ｒ^３に適した置換基としては、塩素、フッ素、メチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、ホルミル、フェニル、メトキシ、フェノキシ、または、フェニルから選択される基の１種またはそれ以上が挙げられる。

Ｒ^３は、上記で列挙したような各種の置換基を含んでいてもよく、具体的には、水素、または、小さい置換基、例えばＣ_１〜４アルキル、具体的にはメチル、または、ベンジル、または、トリフルオロメチルであり、好ましくは水素である。

Ｒ^４は、都合のよい形態としては、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＮＨＳＯ_２Ｒ^１５、ＮＨＣ（Ｘ^１）ＮＨＲ^１６、または、ＮＨＣＨＲ^１４Ｒ^１５（式中、Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６、および、Ｘ^１は、上記で定義した通りである）のような基を含んでいてもよい。より都合のよい形態としては、Ｒ^１４は水素である。より都合のよい形態としては、Ｒ^１５、Ｒ^１６およびＲ^１７は、独立して、置換または未置換のアラルキル、アリール、ヘテロシクリル、または、ヘテロアリールであり、例えばフェニルまたはピリジルであり、具体的にはフェニルであり、これらは、ハロゲン、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＮＯ_２、ＮＨ_２、および、Ｃ_１〜６アルキルの１種またはそれ以上で置換されていてもよい。

適切には、式中、Ｒ^４は基ＮＨＣＨＲ^１４Ｒ^１５であり、Ｒ^１４は、水素、または、アルキル、または、アリール、または、置換または未置換のアリール、または、置換または未置換のヘテロアリール環であり、例えば置換または未置換の５または６員環のヘテロアリール基であり、Ｒ^１５は、水素、または、アルキル、または、アリール、または、置換または未置換のアリール、または、置換または未置換のヘテロアリール環であり、例えば置換または未置換の５または６員環のヘテロアリール基である。

ヒドロカルビル基Ｒ^１８、Ｒ^１９およびＲ^２０に適した任意の置換基としては、ハロ、パーハロアルキル、例えばトリフルオロメチル、メルカプト、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルコキシアルコキシ、アリールオキシ（ここで、これらアリール基はハロ、ニトロ、または、ヒドロキシで置換されていてもよい）、シアノ、ニトロ、アミノ、モノまたはジアルキルアミノ、オキシミノ、または、Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^ｘ（ここで、ｎは上記で定義された通りであり、Ｒ^ｘは、アルキルであり、例えばＣ_１〜４アルキルである）が挙げられる。

これらのヒドロカルビルまたは複素環基に適した置換基としては、Ｒ^１８、Ｒ^１９およびＲ^２０に関して上記で列挙したものが挙げられる。

基Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６およびＲ^１７に適した任意の置換基としては、Ｒ^４の定義で記載されているように、上記で定義された官能基に加えて、アリールまたはヘテロシクリル基も挙げられ、これらのうちいずれかが、それ自身、１個またはそれ以上の官能基で、または、さらなるアリールもしくはヘテロシクリル基で置換されていてもよい。

基Ｒ^１５、Ｒ^１６およびＲ^１７のための置換基の具体例としては、ハロ、例えばクロロ；ヒドロキシ；シアノ；アミノ；モノまたはジ−アルキルアミノ；Ｃ_１〜４アルコキシ；カルボキシ；スルホンアミド；ＣＯＮＨ_２；アルキルアミドから選択される基の１種またはそれ以上が挙げられ、ここで、上記アルキル成分は、例えば、カルボキシ；モルホリノ；ピリジル；ピリミジニル；フェニルのような官能基で置換されていてもよく、この官能基はさらに、ハロ、例えばクロロ、ヒドロキシ、アルコキシ、例えばメトキシ、カルバモイル、アシル、例えばアセチルまたはヒドロキシアルキル（ここで、上記アルキル基は適切には少なくとも２個の炭素原子を含み、例えばヒドロキシエチルである）で置換されていてもよい。フェニル基Ｒ^１５の置換基のその他の例は、アルカノイルアミノ基であり、例えばメチルアミノである。

Ｒ^１５、Ｒ^１６および／またはＲ^１７がヘテロシクリル基である場合、または、Ｒ^１６およびＲ^１７が一緒になって置換または未置換の複素環を形成する場合、これらは、ハロもしくはヒドロキシのような官能基で、または、メチルもしくはエチルのようなアルキル基、または、アルケニルもしくはアルキニル基で置換されていてもよく、これらのうちいずれかは、例えばヒドロキシで、加えてさらなるヘテロアリール基（例えばピリジル）で置換されていてもよい。ヘテロ環式基Ｒ^１５、Ｒ^１６および／またはＲ^１７の具体例は、置換または未置換のチオフェニル、置換または未置換のイミダゾリルであり、置換されたピリジルでも可能である。

従って、チオフェニル基Ｒ^１５、Ｒ^１６および／またはＲ^１７は、ピリジル−チオフェニルを含んでいてもよいし、一方、Ｒ^１５、Ｒ^１６、および／または、Ｒ^１７に関する置換されたイミダゾリル基の例は、メチルイミダゾリルであり、これらの基のための置換されたピリジル成分の例は、ハロピリジル、具体的にはクロロピリジルである。

Ｒ^１５の具体例としては、アルキルが挙げられ、具体的にはメチルであり、これらは、官能基（または具体的にはヘテロシクリル基）で置換されていてもよく、ここで、上記ヘテロシクリル基は、ハロまたはヒドロキシのような官能基で、または、メチルのようなアルキル基で置換されていてもよい。好ましくは、Ｒ^１５は置換されたアルキル基である。置換基が官能基である場合、Ｒ^１５は、好ましくは、式ＮＲ^１９Ｒ^２０で示される基（式中、Ｒ^１９およびＲ^２０は上記で定義された通りである）である。従って、置換されたアルキル基Ｒ^１５の例としては、置換されたアルキルアミノ基（ここで、その置換基としては、カルボキシ、アルカノイル、フェニルまたはアルキルスルホニルが挙げられる）で置換されたモルホリノメチルまたはアルキル、例えばメチルが挙げられる。

Ｒ^１５のその他の例は、例えばアルキル（例えばメチル）、官能基（例えばクロロ）または複素環式基（例えばピリジル）で置換または未置換のヘテロシクリル基である。

Ｒ^１６およびＲ^１７の具体例は、アルキルであり、例えばメチルである。

置換基Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７（必要に応じてＲ^４も）の具体例としては、水素、ヒドロキシ、ハロ、置換または未置換のアルキル、例えばアラルキル、カルボキシアルキル、または、それらのアミド誘導体；アルコキシ；アリールオキシ；アラルキルオキシ；または、アルキル、アリールまたはアラルキルで置換または未置換のアミノ基が挙げられる。

基Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７の具体例は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキルまたはアルコキシであり、例えば水素である。具体的には、Ｒ^６およびＲ^７は水素である。Ｒ^５は水素でもよいが、加えて、適切には小さい置換基であり、例えばヒドロキシ、ハロまたはメトキシである。またＲ^７は、ハロゲン、例えば塩素または臭素、アルキル、例えばエチルまたはメチル、アルコキシ、例えばエトキシまたはメトキシであってもよい。

Ｘは、独立して結合またはＣＨ_２であり、好ましくはＣＨ_２である。

式（Ｉ）で示される化合物の適切な製薬上許容できる塩は酸付加塩であり、例えばメタンスルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、および、リン酸や硫酸と形成された塩が挙げられる。その他の形態において、適切な塩は塩基性塩であり、例えばアルカリ金属塩、例えばナトリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムまたはマグネシウム塩、有機アミン塩、例えばトリエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチルアミンの塩、または、アミノ酸、例えばリシンが挙げられる。電荷を有する官能基の数と、カチオンまたはアニオンの原子価に応じて、２種以上のカチオンまたはアニオンが存在してもよい。好ましい製薬上許容できる塩はナトリウム塩である。

カルボキシまたはヒドロキシ基を含む式（Ｉ）で示される化合物のインビボで加水分解性のエステルとは、例えば、ヒトまたは動物の体内で加水分解されると親の酸またはアルコールが生成するような製薬上許容できるエステルである。

カルボキシに適した製薬上許容できるエステルとしては、アルキルエステル、例えばＣ_１〜６アルキルエステル、例えばエチルエステル、Ｃ_１〜６アルコキシメチルエステル、例えばメトキシメチル、Ｃ_１〜６アルカノイルオキシメチルエステル、例えばピバロイルオキシメチル、フタリジルエステル、Ｃ_３〜８シクロアルコキシ−カルボニルオキシＣ_１〜６アルキルエステル、例えば１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；１，３−ジオキソレン−２−オンイルメチルエステル、例えば５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オンイルメチル；および、Ｃ_１〜６アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、例えば１−メトキシカルボニルオキシエチルが挙げられ、これらは、本発明の化合物中のどのカルボキシ基で形成されてもよい。

適式（Ｉ）で示される化合物の切な製薬上許容できるエステルは、ヒドロキシ基を含む式（Ｉ）で示される化合物のインビボで加水分解性のエステルであり、例えば、無機エステル、例えばリン酸エステル、および、α−アシルオキアルキルエーテルおよび関連化合物が挙げられ、これらは、インビボでのエステル加水分解の結果として破壊し、親のヒドロキシ基を生成する。α−アシルオキアルキルエーテルの例としては、アセトキシメトキシ、および、２，２−ジメチルプロピオニルオキシメトキシが挙げられる。ヒドロキシに関してインビボで加水分解性のエステルを形成する基の選択肢としては、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、および、置換されたベンゾイル、および、フェニルアセチル、アルコキシカルボニル（アルキル炭酸エステルが生成）、ジアルキルカルバモイル、および、Ｎ−（ジアルキルアミノエチル）−Ｎ−アルキルカルバモイル（カルバメートが生成）、ジアルキルアミノアセチル、および、カルボキシアセチルが挙げられる。

式（Ｉ）で示される化合物の製造における中間体としては、インビボでの加水分解性ではないエステルが有用であり、従って、これらは本発明のさらなる形態を形成する。

式（Ｉ）で示される化合物は、適切には、国際特許出願番号ＰＣＴ／ＧＢ９８／０２３４０、ＰＣＴ／ＧＢ９８／０２３４１、ＷＯ０１／５１４６６、ＷＯ０１／５１４６７、ＷＯ００／４６１９５で説明されているような方法や従来の文献に記載の方法によって製造される。

具体的には、式（Ｉ）で示され、Ｒ^４がＮＨＣＯＲ^１５またはＮＨＳＯ_２Ｒ^１５である化合物は、式（ＶＩＩ）：

（式中、Ｘ、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は、式（Ｉ）に関して定義された通りであり、Ｒ^２’は、式（Ｉ）に関して定義された基Ｒ^２と同様であるか、または、それらの保護された形態である）
で示される化合物と、式（ＶＩＩＩ）：

（式中、Ｚは脱離基であり、Ｒ^２２は、基ＣＯＲ^１５’またはＳＯ_２Ｒ^１５’であり、ここで、Ｒ^１５’は、式（Ｉ）に関して定義された基Ｒ^１５、または、それらの前駆体である）
で示される化合物とをを反応させること；および、
その後、所望により、または、必要に応じて：
（ｉ）前駆体Ｒ^１５’基を、Ｒ^１５基に変換すること、および／または、Ｒ^１５基を、異なる類似の基に変換すること；
（ｉｉ）Ｒ^２’基を、Ｒ^２基に脱保護すること、
によって製造することができる。

適切な脱離基Ｚとしては、ハロが挙げられ、例えばクロロである。

この反応は、適切には、有機溶媒（例えばジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン）中で、塩基（例えばトリエチルアミンまたはピリジン）の存在下で実行される。この反応では、中程度の温度（例えば０℃〜５０℃）、都合のよい形態としては周囲温度が用いられる。

式（Ｉ）で示され、Ｒ^４がＮＨＣ（Ｘ^１）ＮＨＲ^１６基である化合物は、全般的に類似した方法によって、式（ＶＩＩ）で示される化合物と、式（ＶＩＩＡ）：

（式中、Ｘ^１、および、Ｒ^１６は上記で定義された通りである）
で示される化合物とを反応させることによって製造してもよい。

この反応は、適切には、有機溶媒（例えばジクロロメタンまたはクロロホルム）中で、塩基（例えばトリエチルアミンまたはピリジン）の存在下で実行される。この反応では、中程度の温度（例えば０℃〜５０℃）、都合のよい形態としては周囲温度が用いられる。

式（Ｉ）で示され、Ｒ^４が基ＮＨＣＯＮＨＳＯ_２Ｒ^１７である化合物は、全般的に類似した方法によって、式（ＶＩＩ）で示される化合物と、式（ＶＩＩＢ）：

（式中、Ｒ^１７は上記で定義された通りである）
で示される化合物とを反応させることによって製造してもよい。

式（Ｉ）で示され、Ｒ^２がＣＯＮＨＳＯ_２Ｒ^９基である化合物は、全般的に類似した方法によって、式（ＶＩＩＣ）で示される化合物と、式（ＶＩＩＤ）：

（式中、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^９は上記で定義された通りである）
で示される化合物とを反応させることによって製造してもよい。

この反応は、適切には、有機溶媒（例えばジメチルホルムアミド）中で、塩基（例えばＤＭＡＰ）、および、カップリング試薬（例えばＥＤＣＩ）の存在下で実行される。この反応では、中程度の温度（例えば０℃〜５０℃）、都合のよい形態としては周囲温度が用いられる。

式（Ｉ）で示され、Ｒ^４が基ＮＨＣＨＲ^１４Ｒ^１５である化合物は、全般的に類似した還元的アミノ化法によって、式（ＶＩＩ）で示される化合物と、式（ＶＩＩＩ）：

（式中、Ｒ^１４およびＲ^１５は上記で定義された通りである）
で示されるカルボニル化合物から製造してもよい。

この還元的アミノ化反応は、適切には、有機溶媒（例えばメタノール、または、エタノール）中で、酢酸、および、還元剤（例えば・ＮａＣＮＢＨ_３）の存在下で実行される。この反応では、中程度の温度（例えば０℃〜５０℃）、都合のよい形態としては周囲温度が用いられる。

式（ＶＩＩ）で示される化合物は、適切には、ＩＸ：

（式中、Ｒ^２’、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は上記で定義された通りである）
で示される化合物から、ニトロ基をアミノ基に変換することによって製造される。

式（ＩＸ）で示される化合物は、式（Ｘ）：

で示される化合物と、式（ＸＩ）：

（式中、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は、式（Ｉ）に関して定義された通りであり、Ｒ^２’は、式（ＶＩＩ）に関して定義された通りであり、Ｘは、式（Ｉ）に関して定義された通りであり、Ｚ^１は脱離基である）
で示される化合物とを反応させることによって製造することができる。

式（XII）：

で示される化合物は、酸化ジブチルスズの存在下で、式（ＸＩＩＩ）：

（式中、Ｘ、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^９は上記で定義された通りである）
で示される化合物と、トリメチルシリルアジドまたはアジ化ナトリウムとを反応させることによって製造することができる。

この反応は、適切には、有機溶媒（例えばトルエン）中で実行される。この反応には、高温条件（例えば５０℃〜１２０℃）、都合のよい形態としては還流条件が用いられる。

式（ＸＩＩＩ）で示される化合物は、式（ＸＩＶ）：

（式中、Ｘ、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^９は上記で定義された通りである）
で示される化合物と、オキシ塩化リンとを反応させることによって製造することができる。

この反応は、適切には、ＸＩＶのオキシ塩化リン溶液を還流することによって実行される。

式（ＸＩＶ）で示される化合物は、従来の方法によって、それに対応する酸から製造することができる。

式（Ｘ）で示される化合物は、既知の化合物でもよいし、または、従来の文献に記載の方法によって既知の化合物から製造してもよい。

本発明のさらなる形態によれば、ヒトまたは動物の体を治療によって処置する方法に使用するための、本明細書で定義される式（Ｉ）で示される化合物、または、製薬上許容できる塩、または、インビボで加水分解性のそれらのエステルが提供される。具体的には、本化合物は、結核の治療方法で用いられる。

本発明のさらなる形態によれば、ＲＮＡポリメラーゼを阻害することによる結核菌の治療方法が提供され、本方法は、ヒトまたは動物に、有効量の式（Ｉ）で示される化合物、または、製薬上許容できる塩、または、インビボで加水分解性のそれらのエステルを投与することを含む。

本発明はまた、製薬上許容できる希釈剤またはキャリアーと組み合わせた、本明細書で定義される式（Ｉ）で示される化合物、または、製薬上許容できる塩、または、インビボで加水分解性のそれらのエステルを含む医薬組成物を提供する。

本発明の組成物は、経口での使用（例えば、錠剤、ロゼンジ、ハードもしくはソフトカプセル、水性もしくは油性懸濁液、乳濁液、分散性の粉末もしくは顆粒、シロップ、または、エリキシル）、局所的な使用（例えば、クリーム、軟膏、ゲル、または、水性もしくは油性溶液、または、懸濁液）、吸入法による投与（例えば、微粉末、または、液体エアロゾル）、通気法による投与（例えば、微粉末として）、または、非経口投与のための投与（例えば、静脈内、皮下、筋肉内または筋肉内投与のための滅菌水性または油性溶液として、または、直腸投与のための坐剤として）に適した形態が可能である。

本発明の組成物は、従来の手法によって、当業界周知の従来の製薬用賦形剤を用いて得てもよい。従って、経口での使用を目的とする組成物は、例えば、１種またはそれ以上の着色剤、甘味剤、矯味矯臭薬剤、および／または、保存剤を含んでいてもよい。

錠剤配合物のための適切な製薬上許容できる賦形剤としては、例えば、不活性な希釈剤、例えばラクトース、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウムまたは炭酸カルシウム、顆粒化剤、および、崩壊剤、例えばコーンスターチまたはアルギン酸；結合剤、例えばスターチ；潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク；保存剤、例えばエチルまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル、および、抗酸化剤、例えばアスコルビン酸が挙げられる。錠剤配合物は、コーティングされていなくてもよいし、または、それらの崩壊、続いて消化管内での活性成分の吸収を改変する、または、それらの安定性および／または外観を改善するためにコーティングされていてもよく、いずれの場合においても、従来のコーティング剤と当業界周知の手法が用いられる。

経口で使用するための組成物は、ハードゼラチンカプセルの形態であってもよく、この場合、活性成分は、不活性な固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合され、または、ソフトゼラチンカプセルの場合は、活性成分は、水または油、例えば落花生油、流動パラフィンまたはオリーブ油と混合される。

一般的に、水性懸濁液は、活性成分を微粉末化した形態で含み、さらに、懸濁化剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、トラガカントゴム、および、アラビアゴム；分散剤または湿潤剤、例えばレシチン、または、アルキレン酸化物と脂肪酸（例えばステアリン酸ポリオキシエチレン）との縮合生成物、または、酸化エチレンと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、または、酸化エチレンと脂肪酸およびヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレアート、または、酸化エチレンと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、または、酸化エチレンと脂肪酸およびヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレアート、または、酸化エチレンと脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導された部分エステルとの縮合生成物、例えばポリエチレンモノオレイン酸ソルビタンの１種またはそれ以上を共に含む。また、水性懸濁液は、１またはそれ以上の保存剤（例えば、エチル、または、ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル）、抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸）、着色剤、矯味矯臭薬剤、および／または、甘味剤（例えば、スクロース、甘味料またはアスパルテーム）を含んでいてもよい。

油性懸濁液は、活性成分を、植物油（例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはヤシ油）、または、鉱物油（例えば、流動パラフィン）中に懸濁することによって製剤化してもよい。また、油性懸濁液は、増粘剤、例えば蜜蝋、固形パラフィン、または、セチルアルコールを含んでいてもよい。上述したような甘味剤および矯味矯臭薬剤は、口当たりのよい経口製剤を提供するために添加してもよい。アスコルビン酸のような抗酸化剤を添加して、これらの組成物を保存してもよい。

水を添加することによって水性懸濁液を製造するのに適した分散性の粉末および顆粒は、一般的に、分散剤または浸潤剤、懸濁化剤、および、１種またはそれ以上の保存剤と共に活性成分を含む。適切な分散剤または湿潤剤、および、懸濁化剤としては、すでに上記で列挙したものが挙げられる。また、追加の賦形剤、例えば甘味剤、矯味矯臭薬剤および着色剤が含まれていてもよい。

また、本発明の医薬組成物は、水中油型乳濁液の形態であってもよい。油相は、植物油、例えばオリーブ油もしくは落花生油、または、鉱物油、例えば流動パラフィン、または、これらのうちいずれかの混合物であり得る。適切な乳化剤は、例えば、天然に存在するゴム類、例えばアラビアゴムもしくはトラガカントゴム、天然に存在するホスファチド、例えばダイズ、レシチン、エステル、または、脂肪酸とヘキシトール無水物（例えば、モノオレイン酸ソルビタン）とから誘導された部分エステル、および、前記部分エステルと酸化エチレンとの縮合生成物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンであり得る。また、乳濁液は、甘味剤、矯味矯臭薬剤、および、保存剤を含んでいてもよい。

シロップおよびエリキシルは、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、アスパルテーム、または、スクロースと共に製剤化してもよく、また、粘滑薬、保存剤、矯味矯臭薬剤および／または着色剤を含んでいてもよい。

また、本医薬組成物は滅菌注射用水性または油性懸濁液の形態であってもよく、このような製剤は、既知の手法に従って、上述したような適切な分散剤または湿潤剤、および、懸濁化剤の１種またはそれ以上を用いて製剤化してもよい。また、滅菌注射用調製物は、非毒性の非経口的に許容できる希釈剤または溶媒の滅菌注入用溶液または懸濁液であってもよく、例えば１，３−ブタンジオール溶液である。

坐剤配合物は、活性成分と、常温では固体だが直腸の温度では液体になるため直腸で溶融して薬物を放出すると予想される適切な非刺激性の賦形剤とを混合することによって製造することができる。適切な賦形剤としては、例えば、カカオバター、および、ポリエチレングリコールが挙げられる。

局所的配合物、例えばクリーム、軟膏、ゲル、および、水性または油性溶液または懸濁液は、一般的に、当業界周知の従来の手順を用いて、活性成分を、従来の局所的に許容できる基剤または希釈剤と共に製剤化することにより得ることができる。

通気法による投与のための組成物は、平均直径が例えば３０μまたはそれ未満の粒子を含む微粉末の形態が可能であり、このような粉末は、活性成分そのものを単独で含むか、または、１またはそれ以上の生理学的に許容できるキャリアー（例えばラクトース）で希釈される。次に、都合のよい形態としては、通気法のための粉末はカプセル中に保持され、例えば既知の物質カロモグリク酸ナトリウムの通気で用いられるようなターボ吸入装置で使用するのに適した１〜５０ｍｇの活性成分を含む。

吸入法による投与のための組成物は、従来の加圧エアロゾルの形態が可能であり、それにより活性成分は、細粒化した固体を含むエアロゾルまたは液滴のいずれかとして分配されるように配置される。従来のエアロゾル噴射剤、例えば揮発性のフッ素化炭化水素または炭化水素を用いてもよく、エアロゾル装置は、都合のよい形態としては、定量の活性成分が分配されるように配置される。

配合物のさらなる情報に関しては、読者は、ＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ（ＣｏｒｗｉｎＨａｎｓｃｈ；編集長），ペルガモン・プレス（ＰｅｒｇａｍｏｎＰｒｅｓｓ）１９９０の第５巻２５．２章を参照すること。

１種またはそれ以上の賦形剤と混合して１回分の投薬形態を生産するための活性成分の量は、治療されるホスト（host）や具体的な投与経路に応じて様々であると予想される。例えば、ヒトへの経口投与を目的とする配合物は、一般的に、例えば０．５ｍｇ〜２ｇの活性物質を含むと予想され、ここで、活性物質は適切かつ便利な量の賦形剤と共に配合されており、その量は総組成物量の約５〜約９８重量パーセントの範囲で様々であってよい。投与単位の形態は、一般的に、約１ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分を含むと予想される。投与経路や用法の投与計画のさらなる情報に関しては、読者は、ＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ（ＣｏｒｗｉｎＨａｎｓｃｈ；編集長），ペルガモン・プレス１９９０の第５巻２５．３章を参照すること。

治療または予防目的での式Ｉで示される化合物の用量の規模は、当然ながら、周知の医療原則に従って、状態の性質や重症度、動物または患者の年齢や性別、および、投与経路に応じて様々であると予想される。上述したように、式Ｉで示される化合物は、単独または部分的にラットのファルネシル化の作用による病気または病状を治療することにおいて有用である。

治療または予防の目的で式Ｉで示される化合物を用いる場合、式Ｉで示される化合物は、一般的に、１日用量が例えば０．５ｍｇ〜７５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲で与えられるように投与されると予想され、これらは必要に応じて複数回の用量で投与される。一般的に、非経口経路が用いられる場合は、より少ない用量が投与されると予想される。従って、例えば静脈内投与の場合、例えば０．５ｍｇ〜３０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の用量が、一般的に用いられると予想される。同様に、吸入法による投与の場合、例えば０．５ｍｇ〜２５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の用量が用いられると予想される。しかしながら、経口投与が好ましい。

材料および方法：
天然型の純粋なＲＮＡポリメラーゼの精製：
培養結核菌の取り扱いと処理に関与する操作上の危険のため、この酵素を、野生型の関連の高い非病原性代替種種、例えばマイコバクテリウム属のウシ型ＢＣＧパスツール・メリュー（Ｐａｓｔｅｕｒ−Ｍｅｒｉｕｘ；ＰＭ）から精製した。結核菌（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）とウシ型結核菌（Ｍ．ｂｏｖｉｓ）ＢＣＧ（ＰＭ）とは、ＲＮＡポリメラーゼの４つ全てのサブユニットに関して９９％を超えるアミノ酸配列同一性を有する。精製した酵素がそのコアの形態（シグマサブユニットを含まない）で得られるように、精製法を標準化した。結核菌のハウスキーピングシグマ因子σＡをクローニングし、Ｅ．ｃｏｌｉＢＬ２１ＤＥ３で発現させ、精製した。組換えσＡと、ウシ型結核菌ＢＣＧ（ＰＭ）由来のコアのＲＮＡポリメラーゼとからなるホロ酵素をインビトロで再構築し、スクリーニングに用いた。

天然型コアのＲＮＡポリメラーゼを以下のようにして精製した：凍結させた細胞ペレット（湿重量で４０ｇ）を、１２０ｍｌのＴＧＥＤ（２５ｍＭのトリスＣｌ（ｐＨ８．０）、５％ｗ／ｖグリセロール、０．１ｍＭのＥＤＴＡ．Ｎａ_２、１ｍＭのＤＴＴ、１ｍＭのＰＭＳＦ、および、１ｍＭのＮａＮ_３）緩衝液に再懸濁し、細胞を溶解させるために、フレンチ・プレッシャー・セル（アミコン社（ＡＭＩＮＣＯＣｏ．））に１６，０００ｐｓｉで１回通過させることによってろ過した。溶解後、１２０ｍｌのＴＧＥＤを添加し、ブランソン・ソニファイアー（ＢｒａｎｓｏｎＳｏｎｉｆｉｅｒ）を用いて溶解産物の粘度を減少させた。マクロプローブ（ｍａｃｒｏｐｒｏｂｅ）を、出力５、デューティサイクル５０％で、それぞれ５分間の３サイクルで用いて、超音波破砕を行った。１０，０００×ｇで１５分間遠心分離することによって細胞の死細胞片を除去した。上清に１０％ｗ／ｖポリエチレンイミン（ＰＥＩ）を混合しながらゆっくり添加し、最終濃度を０．８％にし、さらに４℃で５分間混合した。６０００×ｇで１０分間遠心分離することによって核酸の沈殿を除去し、０．５ＭのＮａＣｌを含む２００ｍｌのＴＧＥＤ緩衝液で洗浄し、結合したＲＮＡポリメラーゼを、１．０ＭのＮａＣｌを含むＴＧＥＤ緩衝液（２００ｍｌ）で溶出させた。上述したように遠心分離することによって、沈殿を除去し、上清を硫酸アンモニウム沈殿に用いた。６０％飽和硫酸アンモニウム溶液を用いて上清中のタンパク質を沈殿させ、１２，５００×ｇで４５分間遠心分離することによって沈殿を除去した。硫酸アンモニウムペレットを、緩衝液Ａ（Ｉ）（ＴＧＥＤ緩衝液，ｐＨ７．６）中で徐々に再懸濁させ、同じ緩衝液に対して一晩透析した。透析物を１２，５００×ｇで４５分間遠心分離することによって透明化し、緩衝液Ａ（Ｉ）で平衡化した６０ｍｌの陰イオン交換クロマトグラフィーカラム（ＤＥＡＥセファロース・ファスト・フロー（ＤＥＡＥＳｅｐｈａｒｏｓｅＦａｓｔＦｌｏｗ））にローディングした。用いられる流速は２．５ｍｌ／分であった。２６０ｎｍと２８０ｎｍのＯＤでモニターした。カラムを１２０ｍｌの緩衝液Ａ（Ｉ）で洗浄し、結合したタンパク質を、勾配０〜１００％のＢ（ＴＧＥＤ緩衝液（ｐＨ７．６）＋０．６ＭのＮａＣｌ）をカラム体積の５倍量で用いて溶出させた。分画（それぞれ１０ｍｌ）を回収し、上記酵素活性に関してチェックした。望ましい分画をプールし、伝導率を、緩衝液Ａ（Ｄ）（ＴＧＥＤ緩衝液（ｐＨ８．０）＋１５０ｍＭのＮａＣｌ）の伝導率に調節した後、１５ｍｌのｄｓ−ＤＮＡセルロースカラムにローディングした。用いられる流速は０．５ｍｌ／分であった。ＯＤは、２６０ｎｍと２８０ｎｍでモニターした。３０ｍｌ（カラム体積の２倍）の緩衝液Ａ（Ｄ）を用いてカラムを洗浄し、結合したタンパク質を、カラム体積の５倍量の勾配０〜１００％のＢ（ＴＧＥＤ緩衝液（ｐＨ８．０）＋６００ｍＭのＮａＣｌ）で溶出させた。活性な分画をプールし、限外ろ過（ＮＭＷＬは１０，０００）で濃縮し、透析前緩衝液（５０ｍＭのトリスＣｌ、ｐＨ７．６、５０ｍＭのＫＣｌ、５ｍＭのＤＴＴ、１ｍＭのＮａＮ_３、１ｍＭのＰＭＳＦ、５％（ｖ／ｖ）グリセロール）、続いて貯蔵緩衝液（５０ｍＭのトリスＣｌ、ｐＨ７．６、５０ｍＭのＫＣｌ、５ｍＭのＤＴＴ、１ｍＭのＮａＮ_３、１ｍＭのＰＭＳＦ、５０％（ｖ／ｖ）グリセロール）に対して一晩透析した。

組換え結核菌σＡを含むプラスミド、ｐＡＲＣ８１７１をＢＬ−２１（ＤＥ３）細胞に形質転換し、バッフル付きフラスコ中、５０μｇ／ｍｌのカナマイシンを含むテリフィック培地（ＴｅｒｒｉｆｉｃＢｒｏｔｈ）中で、振盪機を用いて３７℃で増殖させ、０．６のＯＤ_６００で、１００μＭのＩＰＴＧを用いて２時間誘導した。細胞をペレット化し、次の操作まで−７０℃で保存した。σＡを精製するために、凍結させた細胞ペレットを１×ＰＢＳに再懸濁し、フレンチ・プレッシャー・セルを１６０００ｐｓｉで用いて細胞を溶解させた。細胞溶解産物を、４℃で、１７，５００×ｇで３０分間遠心分離した。σＡは、大部分が封入体の形態で存在していた。この封入体ペレットを１×ＰＢＳに再懸濁し、不連続なスクロース勾配（６７％（３ｍｌ）：５３％（３ｍｌ）：４０％（４ｍｌ））を用いて精製した。この勾配の上に２ｍｌの再懸濁したペレットを重ね、１００，０００×ｇで２時間遠心分離した。６７％と５３％スクロースとの境界面にある封入体を注入器を用いて取り出し、０．５％トリトン（Ｔｒｉｔｏｎ）−Ｘ−１００の１×ＰＢＳ溶液で２回洗浄した。洗浄した封入体を、変性緩衝液（５０ｍＭのトリス−Ｃｌ（ｐＨ８．０）、６ＭのグアニジンＨＣｌ、１０％グリセロール、１０ｍＭの塩化マグネシウム、１０ｍＭの塩化亜鉛、１ｍＭのＥＤＴＡ、および、１０ｍＭのＤＴＴ）で変性させ、不溶性部分を、１００，０００×ｇでの遠心分離によって除去した。変性タンパク質を、再生緩衝液（５０ｍＭのトリス−Ｃｌ（ｐＨ８．０）、２００ｍＭのＫＣｌ、２０％グリセロール、１０ｍＭの塩化マグネシウム、１０ｍＭの塩化亜鉛、１ｍＭのＥＤＴＡ、および、１ｍＭのＤＴＴ）に対する透析で、グアニジンＨＣｌの濃度が２５ｍＭまたはそれ未満になるまで再度フォールディングさせた。不溶性タンパク質を、１００，０００×ｇでの遠心分離によって除去し、再フォールディングしたσＡを含む上清を、保存用緩衝液に対して透析した。

全ての精製したタンパク質をヌクレアーゼ汚染についてチェックし、−７０℃で保存した。

酵素分析：
阻害剤のスクリーニングに用いられるインビトロでの転写分析を、９６ウェルのコーニング・コースター（Ｃｏｒｎｉｎｇｃｏｓｔａｒ）プレートで行った。テンプレートとして、ファージＴ４のゲノムＤＮＡを用いた。分析緩衝液は、５０ｍＭのトリスＣｌ（ｐＨ８．０）、５０ｍＭのＫＣｌ、０．１ｍＭのＤＴＴ、１２．５ｍＭのＭｇＣｌ２、０．０５ｍＭのＥＤＴＡ、および、２％（ｖ／ｖ）グリセロールで構成された。分析混合物は、分析緩衝液中、２．５μｇ／ｍｌのコアのＲＮＡポリメラーゼ、５μｇ／ｍｌの組換えσＡ、２０μｇ／ｍｌのＴ４ファージＤＮＡ、（それぞれ）５００μＭのＡＴＰ、ＧＴＰ、ＵＴＰ、および、２０μＭの［^３Ｈ−ＣＴＰ］を含んでいた。コアのＲＮＡポリメラーゼとσＡとを氷上で１０分間インキュベートすることによってホロ酵素を再生し、その後、分析混合物に添加した。以下の順番、すなわちＤＮＡ、続いて５％ＤＭＳＯ中の化合物、続いて再生したホロ酵素、および、分析緩衝液中のヌクレオチドで、９６ウェルプレートへ添加した。この分析プレートをプレート密封部材で密封し、３７℃で３０分間〜１時間インキュベートした。１４０ｍＭのＥＤＴＡ、および、１５００μｇ／ｍｌのｔ−ＲＮＡを含むストップ混合物１０μｌを添加することによって反応を止めた。標識されたＲＮＡ産物を沈殿させるために、２１５μｌの１２％ＴＣＡを各ウェルに添加し、プレートを４℃で１時間維持した。９６ウェルのマルチスクリーン（ＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎ）プレート中で、ＲＮＡの沈殿をＧＦ−Ｂメンブレンによってろ過した。５％ＴＣＡで３回洗浄し、２回９５％エタノールで洗浄することによって、組み込まれなかった標識を除去した。プレートを室温で一晩乾燥させた。次の日、各ウェルに５０μｌのシンチレーション液（オプティフェーズ（Ｏｐｔｉｐｈａｓｅ））を添加し、トリラックス（Ｔｒｉｌｕｘ）を用いてプレートを計数した。

上記の酵素分析で試験したところ、例示された全ての化合物は、５０μＭ未満のＩＣ_５０を有する。

ここで、以下の実施例を参照して本発明を説明するが、これらに限定されない。

実施例１
Ｎ−｛［１−（３−クロロベンジル）−４−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル］カルボニル｝チオフェン−２−スルホンアミド

１−（３−クロロベンジル）−４−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（０．３１０５ｍｍｏｌ）をＴＨＦに溶解させ、４−ジメチルアミノピリジン（０．３７２６ｍｍｏｌ）、チオフェン−２−スルホンアミド（０．６２１１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．３７２６ｍｍｏｌ）（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩）を添加した。この反応液を４時間撹拌した。反応の進行を、開始のインドール−２−カルボン酸の非存在に関してＴＬＣ（ヘキサン中の３０％酢酸エチル）によってモニターした。ＴＨＦを真空中で除去した。次に、この反応混合物を水と酢酸エチルとで分配した。合わせた有機抽出物を、無水ＮａＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮し、残留物を、溶出液としてヘキサン−４０％酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製した望ましい最終産物を６５％収率で得た。MS; (ES+) =475.92/(ES-) =473.95, 1HNMR(DMSO, ppm): 6.09(s, 2H, NCH2); 6.99-7.19(m, 2H,CH2); 7.25-7.39(m, 5H,); 7.48(d, 1H); 7.56-7.59(m, 2H); 7.98(s, 1H); 8.08(s, 1H)。

実施例２
Ｎ−｛［４−アミノ−１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−イル］カルボニル｝チオフェン−２−スルホンアミド

Ｎ−｛［１−（３−クロロベンジル）−４−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル］カルボニル｝チオフェン−２−スルホンアミド（８．５３９３ｍｍｏｌ）を、エタノールに溶解させ、２Ｍの塩化アンモニウム水溶液（２５．６１７９ｍｍｏｌ）および鉄粉末（１７．０７８６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応液を７５℃で４時間加熱し、次に、反応の進行を、ＴＬＣ（ヘキサン中の２０％酢酸エチル）によってモニターした。この反応混合物をセライトでろ過し、真空中で濃縮した。次に、この反応混合物を水と酢酸エチルとで分配した。合わせた有機抽出物を、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮し、残留物を、溶出液としてヘキサン−２０％酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、望ましい最終産物を８４％収率で得た。MS; (ES+) =445.98/(ES-) =444.00,1HNMR(DMSO, ppm): 5.39(s, 2H, NH2); 6.09(s, 2H, NCH2); 6.99-7.19(m, 2H,CH2); 7.25-7.39(m, 5H,); 7.48(d, 1H); 7.56-7.59(m, 2H); 7.98(s, 1H); 8.08(s, 1H)。

実施例３
１Ｈ−インドール−２−カルボン酸，１−［（３−クロロフェニル）メチル］−４−［［［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］スルホニル］アミノ］−

エチル４−アミノ−１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート（０．６０８２ｍｍｏｌ）を、乾燥塩化メチレン（５．０ｍｌ）に溶解させ、４−ｔ−ブチルベンゼンスルホニル塩化物（０．７２９９ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．７２９９ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。この反応液を８時間撹拌した。次に、反応の進行を、開始の４−アミノインドールの非存在に関してＴＬＣ（ヘキサン中の２０％酢酸エチル）によってモニターした。塩化メチレンを真空中で除去し、残留物を、溶出液としてヘキサン−２０％酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、それに対応するエステル産物を９１％収率で得た。次に、このエステルを、実施例Ｈのプロトコールで説明されているように加水分解のために分取し、酸を９８％収率で得た。MS; (ES+) =497.0;(ES-)=494.8; 1HNMR(DMSO, ppm): 1.25(s, 9H,C (CH3) 3); 5.75(s, 2H, NH2); 6.85-7.15(m, 3H,); 7.25-7.65(m, 9H); 10.35(s, 1H,NH); 13.1(s, 1H,COOH)。

実施例４
１−（３−クロロベンジル）−４−（｛［（４−ニトロフェニル）アミノ］カルボノチオイル｝アミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸

エチル４−アミノ−１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート（０．６０８２ｍｍｏｌ）を、乾燥塩化メチレン（５．０ｍｌ）に溶解させた；ｐ−ニトロフェニルイソチオシアネート（０．７２９９ｍｍｏｌ）、および、ピリジン（０．７２９９ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。この反応液を８時間撹拌した。次に、反応の進行を、開始の４−アミノインドールの非存在に関してＴＬＣ（ヘキサン中の２０％酢酸エチル）によってモニターした。塩化メチレンを真空中で除去し、残留物を、溶出液としてヘキサン−２０％酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、それに対応するエステル産物を９４％収率で得た。実施例Ｈのプロトコールを用いて、得られたエステルを加水分解のために分取した（９８％収率）。MS; (ES+) =481.0;(ES-)=478.8; 1HNMR(DMSO, ppm): 5.85(s, 2H, NCH2); 7.0(s, 1H); 7.15-7.35(m, 5H,arom); 7.6-7.8(m, 4H,arom); 8.2-8.3(m, 2H,arom); 10.3(s, 1H,NH); 10.4(s, 1H,NH); 13.0(s, 1H,COOH)。

上記で説明した手順を、適切なアミノエステル、ならびに、対応するチオイソシアネート、イソシアネートおよびスルホニルイソシアネートを用いて繰り返した。

次に、得られたそれに対応するエステル産物を加水分解のために分取した。このようにして、以下の実施例５および６で説明されている化合物が得られた。

実施例５
１−（３−クロロベンジル）−４−（｛［（４−イソプロピルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸

９２%収率。MS; (ES+) =462.07; (ES-)=460.08; 1HNMR(DMSO, ppm): 1.1-1.25(m, 6H, 2CH3); 2.75-2.85(m, 1H,CH); 5.9(s, 2H,NCH2); 7.0(d, 1H); 7.05-7.25(m, 5H, arom); 7.25-7.4(m, 3H, arom); 7.45-7.50(m, 2H,arom); 7.7(s, 1H,arom); 7.85(s, 1H,arom); 9.1(s, 1H,arom)。

実施例６
１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、１−［（３−クロロフェニル）メチル］−４−［［［（フェニルスルホニル）アミノ］カルボニル］アミノ］−，エチルエステル

MS;((ES+)) =512.2;((ES-))=509.8 1HNMR(DMSO,ppm): 1.25-1.35(m,3H, CH3); 4.15-4.35(m,2H,OCH2,); 5.75(s,2H,NCH2); 6.85(t,1H); 7.05-7.15(m, 2H,arom); 7.25-7.35(m, 3H,arom); 7.5-7.75(m, 5H,arom); 8.0(d, 2H,arom); 9.05(s, 1H,NH); 10.8(s, 1H,NH)。

実施例７
１−（３−クロロベンジル）−４−｛［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸

エチル４−アミノ−１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート（０．６０８２ｍｍｏｌ）を、乾燥メタノール（５．０ｍｌ）に溶解させ、４−トリフルオロメトキシベンズアルデヒド（０．７２９９ｍｍｏｌ）および氷酢酸（０．６０８２ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。この反応液を１／２時間撹拌し、次に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．６０８２ｍｍｏｌ）を添加した。さらに１６時間撹拌を続け、次に、反応の進行を、開始の４−アミノインドールの非存在に関してＴＬＣ（ヘキサン中の２０％酢酸エチル）によってモニターした。メタノールを真空中で除去し、エステル加水分解後の残留物を、溶出液としてヘキサン−２０％酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、望ましい最終産物を９８％収率で得た。MS; (ES+) =475.0;(ES-)=473.0; 1HNMR(DMSO, ppm): 4.3(d, 2H, CH2); 5.75(s, 2H, NCH2); 6.35(s, 1H,arom); 6.65-6.7(m, 2H,arom); 6.95-7.55(m, 10H,arom); 12.55(s, 1H,COOH)。

上述の手順を、適切なアミノインドールエステル化合物を用いて繰り返した。このようにして、以下の実施例８〜２９で説明されている化合物が得られた。

実施例８
１−（３−クロロベンジル）−４−［（４−イソプロピルベンジル）アミノ］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸

９４%収率。MS; (ES+) =433.2;(ES-)=431.2 1HNMR(DMSO, ppm): 1.05-1.30 (m, 6H, C (CH3) 2); 2.75-2.90(s, 1H, CH); 4.20(s, 2H, NCH2); 5.75(s, 2H, NCH2); 6.35(m, 3H,arom); 6.8-7.6(m, 10H,arom); 12.55(s, 1H,COOH)。

実施例９
１−（３−クロロベンジル）−４−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸

９５%収率。MS; (ES+) = 459.2;(ES-) = 457.2; 1HNMR(DMSO, ppm): 4.45(d, 2H, NH2); 5.65(s, 2H, NH2); 6.35(s, 1H, arom); 6.65(m, 2H); 6.85(d, 1H,arom); 7.0(s, 1H,); 7.15(s, 1H); 7.2-7.25(m, 2H); 7.35(d, 1H); 7.5-7.7(m, 4H)。

実施例１０
１−（３−クロロベンジル）−４−［（４−エチルベンジル）アミノ］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸

９５%収率。MS; (ES+) =419.2;(ES-)=417.2; 1HNMR(DMSO, ppm): 1.15 (t, 3H, CH3); 2.55-2.6(m, 2H, CH2); 4.25(s, 2H,NCH2); 5.57(S, 2H, NCH2); 6.35(m, 2H); 6.6(d, 1H, CH, arom); 6.9(d, 1H,arom); 7.05-7.15(m, 4H,arom); 7.25-7.4(m, 5H,arom)。

実施例１１
４−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）アミノ］−１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸

９３%収率。MS; (ES+) =447.2;(ES-)=445.2; 1HNMR(DMSO, ppm): 1.25 (s, 9H, C (CH3) 3); 4.25(s, 2H,NCH2); 5.57(S, 2H, NCH2); 6.35(m, 2H); 6.6(d, 1H, CH, arom); 6.9(d, 1H,arom); 7.1(d, 1H,arom); 7.25-7.4(m, 8H,arom)。

実施例１２
４−｛［（６−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル］アミノ｝−１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸

９６％収率。MS; (ES+) =469.2;(ES-)=466.8; 1HNMR(DMSO, ppm): 4.25(s, 2H,NCH2); 5.7(s, 2H, NCH2); 6.0(s, 2H, CH2); 6.25(s, 1H); 6.5(s, 1H, CH, arom); 6.65(d, 1H,arom); 6.8-6.9(m, 2H,arom); 6.95-7.05(m, 2H,arom); 7.15(s, 1H,arom); 7.25-7.3(m, 2H,arom); 7.45(d, 1H,arom); 12.6(s, 1H,COOH)。

実施例１３
４−［（ビフェニル−４−イルメチル）アミノ］−１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸

８９％収率。MS; (ES+) =467.2;(ES-)=465.2; 1HNMR(DMSO, ppm): 4.3(s, 2H, NCH2); 5.75(s, 2H, NCH2); 6.40(s, 1H,arom); 6.55(s, 1H,arom); 6.65(d, 1H,arom); 6.95(d, 1H,arom); 7.05-7.15(m, 2H,arom); 7.15-7.25(m, 2H,arom); 7.35-7.70(m, 10H,arom); 12.55(s, 1H,COOH)。

実施例１４
１−（５−クロロ−チオフェン−２−イルメチル）−４−（４−イソプロピル−ベンジルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸

８１％収率。MS; (ES+)=439.2, (ES-)=437.0; 1HNMR(DMSO-d6, ppm) 1.15(d, 6H, 2 X CH3); 2.85(q, 1H,CH); 4.35(d, 2H,CH2); 5.90(s, 2H, CH2); 6.0(d, 1H,NH); 6.65(s, 1H,arom); 6.8(d, 1H,arom); 6.95(m, 3H,arom); 7.15(d, 2H,arom); 7.3(d, 2H,arom); 7.4(s, 1H,arom)。

実施例１５
１−（３−クロロベンジル）−４−（｛［５−（３−クロロフェニル）−２−フリル］メチル｝アミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸

９３％収率。MS; (ES+) =491; (ES-)=489; 1HNMR(DMSO, ppm): 4.55(s, 2H, NCH2); 5.8(s, 2H, NCH2); 6.25(d, 1H,arom); 6.50(d, 1H,arom); 6.70-6.85(m, 2H,arom); 6.95-7.15(m, 4H,arom); 7.2-7.35(m, 3H,arom); 7.45(t, 1H,arom); 7.45(t, 1H,arom); 7.75-7.8(m, 2H,arom); 7.85(s, 1H,NH)；１２.７５(s, １H,COOH)。ＨＰＬＣによる純度は、９２．３２％である。

実施例１６
１−（３−クロロベンジル）−４−［（メシチルメチル）アミノ］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸

９０％収率。MS; (ES+) =433; (ES-)=431; 1HNMR(DMSO, ppm): 2.2-2.4(m, 9H, NCH2); 4.25(s, 2H, NCH2); 5.8(s, 2H, NCH2); 6.0(s, 1H,arom); 6.25(d, 1H,arom); 6.70(d, 1H,arom); 6.85-7.0(m, 3H,arom); 7.1-7.15(m, 2H,arom); 7.25-7.35(m, 2H,arom); 7.85(s, 1H,NH); 12.75(s, 1H,COOH)。

実施例１７
１−（３−クロロベンジル）−４−［（４−ピロリジン−１−イルベンジル）アミノ］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸

８８％収率。MS; (ES+) =460.08; (ES-)=458.11; 1HNMR(DMSO, ppm): 1.8-2.0(m, 4H); 3.15-3.25(m, 4H); 3.7(s, 2H, NCH2); 5.75(s, 2H, NCH2); 6.35-6.45(m, 2H); 6.55-6.90(m, 4H,arom); 7.0-7.15(m, 3H,arom); 7.2-7.35(m, 2H,arom); 7.6(d, 1H,arom)。

実施例１８
１−（３−クロロベンジル）−４−｛［４−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）ベンジル］アミノ｝−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸

８８％収率。MS; (ES+) =473; (ES-)=475; 1HNMR(DMSO, ppm): 4.5(s, 2H,NCH2); 5.8(s, 2H, NCH2); 6.1(d, 1H); 6.7(d, 1H, arom); 6.9-7.05(m, 2H, arom); 7.1(s, 1H,arom); 7.15-7.35(m, 4H,arom); 7.55(d, 1H,arom); 7.7(s, 1H,arom); 8.1(d, 1H,arom); 9.6(s, 1H,arom)。

実施例１９
１−（３−クロロベンジル）−４−｛［４−（２−チエニル）ベンジル］アミノ｝−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸

８９％収率。MS; (ES+) =472.93; (ES-)=471.03; 1HNMR(DMSO, ppm): 4.5(s, 2H,NCH2); 5.8(s, 2H, NCH2); 6.1(d, 1H); 6.7(d, 1H, arom); 6.7-6.95(m, 2H, arom); 7.05(d, 1H,arom); 7.1-7.15(m, 2H,arom); 7.2-7.3(m, 2H,arom); 7.4-7.55(m, 5H,arom); 7.55-7.65(m, 2H,arom)。

実施例２０
１−（３−クロロベンジル）−４−［（３−クロロ−４−フルオロベンジル）アミノ］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸

８８％収率。MS; (ES+) =442.87; (ES-)=441.00; 1HNMR(DMSO, ppm): 4.4-4.45(m, 2H, NCH2); 5.8(s, 2H, NCH2); 6.0(d, 1H,arom); 6.7(d, 1H,arom); 6.9-7.1(m, 2H,arom); 7.1(s, 1H,arom); 7.25-7.5(m, 4H,arom); 7.6(d, 1H,CH); 7.7(s, 1H,NH); 12.8(bs, 1H,COOH)。

実施例２１
１−（３，５−ジクロロ−ベンジル）−４−（４−イソプロピル−ベンジルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸

９０％収率。MS, (ES+)=467.2,(ES-)=465,1HNMR(DMSO-d6, ppm): 1.15(d, 6H, 2XCH3); 2.85(q, 1H,CH); 4.35(d, 2H,CH2); 5.8(s, 2H,CH2); 6.0(d, 1H,arom); 6.6(d, 1H,arom); 6.75(t, 1H,arom); 6.95(t, 2H,arom); 7.05(s, 2H,arom); 7.15(d, 2H,arom); 7.3(d, 2H,arom); 7.45(s, 1H,arom); 7.6(s, 1H,arom)。

実施例２２
４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝−１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸

９４％収率。MS; (ES+) =527.20; (ES-)=524.80. 1HNMR(DMSO, ppm): 4.6(d, 2H, NCH2); 5.8(s, 2H,NCH2); 6.05(d, 1H,arom); 6.7(d, 1H,arom); 6.9-7.1(m, 4H,arom); 7.25-7.35(m, 2H,arom); 7.65(s, 1H,arom); 8.0(s, 1H,arom); 8.15(s, 2H,arom)。

実施例２３
１−（３−クロロベンジル）−４−｛［（４−メトキシ−１−ナフチル）メチル］アミノ｝−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸

９２％収率。MS; (ES+) =471.20; (ES-)=469.0. 1HNMR(DMSO, ppm): 3.95(s, 3H, OCH3); 4.75(d, 2H, NCH2); 5.85(s, 2H,NCH2); 6.05(d, 1H,arom); 6.6(d, 1H,arom); 6.65(s, 1H,arom); 6.85-6.95(m, 2H,arom); 7.05(d, 1H,arom); 7.15(s, 1H,arom); 7.2-7.35(m, 2H,arom); 7.4-7.65(m, 4H,arom); 8.15-8.25(m, 2H,arom)。

実施例２４
１−（３−クロロベンジル）−４−｛［（２−エトキシ−１−ナフチル）メチル］アミノ｝−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸

８８％収率。MS; (ES+) =485.20; (ES-)=483.0. 1HNMR(DMSO, ppm): 1.4(t, 3H,CH3); 4.25(dd, 2H, OCH2); 4.75(d, 2H, NCH2); 5.85(s, 2H,NCH2); 6.35-6.5(m, 2H,arom); 6.65(d, 1H,arom); 6.95(d, 1H,arom); 7.05-7.15(m, 2H,arom); 7.2-7.55(m, 5H,arom); 7.65(s, 1H,arom); 7.8-7.95(m, 2H,arom); 8.15(d, 1H,arom)。

実施例２５
４−｛［４−（ベンジルオキシ）−２−メトキシベンジル］アミノ｝−１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸

９６％収率。
ＭＳ；（ＥＳ−）＝５２５．０。MS; (ES-)=525.0. 1HNMR(DMSO, ppm): 3.85(s, 3H,OCH3); 4.30(s, 2H,NCH2); 5.05(s, 2H,OCH2); 5.85(s, 2H,NCH2); 6.35-6.65(m, 4H,arom); 6.85(t, 1H,arom); 7.0-7.15(m, 3H,arom); 7.2-7.5(m, 9H,arom). HPLC: 93.76%: 254nM。

実施例２６
１−（３−クロロベンジル）−４−［（４−イソプロピルベンジル）アミノ］−７−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸

７５％収率。MS:447((ES+)), 1H NMR(CDCl3), 1.30(d, 6H), 2.50(s, 3H), 2.85-2.30(m, 1H), 4.49(s, 2H) , 6.05(s, 1H), 6.30(d, 1H), 6.60(d, 1H), 6.90-7.00(m, 2H), 7.10-7.30(m, 4H), 7.35-7.45(m, 2H), 7.55(s 1H)。

実施例２７
１−（３−クロロベンジル）−７−フルオロ−４−［（４−イソプロピルベンジル）アミノ］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸

７０%収率。MS:451((ES+)), 1H NMR(CDCl3), 1.30(d, 6H), 2.85-2.30(m, 1H), 4.40(s, 2H), 6.00(s, 1H), 6.20(d, 1H), 6.65-6.70(m, 2H), 7.05(s, 1H), 7.15-7.30(m,4H), 7.35 7.40(m, 2H), 7.55(s,1H)。

実施例２８
７−ブロモ−１−（３−クロロベンジル）−４−［（４−イソプロピルベンジル）アミノ］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸

６５％収率。MS:513.2((ES+)), 1H NMR(DMSO), 1.20(d, 6H), 2.80-2.95(m, 1H), 4.40(d, 2H), 6.00(d, 1H), 6.30(s, 1H), 6.75(d,1H), 6.90(s, 1H), 6.95-7.05(t,1H), 7.10-7.20(m, 3H), 7.25-7.45(m, 4H), 7.85(s,1H)。

実施例２９
７−クロロ−１−（３−クロロベンジル）−４−［（４−イソプロピルベンジル）アミノ］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸

８６％収率。MS:465((ES-)), 1H NMR(DMSO), 1.20(d, 6H), 2.75-2.95(m, 1H), 4.40(d, 2H), 6.05(d, 1H), 6.25(s, 1H), 6.75(d,1H), 6.90(s, 1H), 7.00(d,1H), 7.20(d, 2H), 7.25-7.40(m, 4H), 7.90(s,1H)。

実施例３０
１−（３−クロロベンジル）−Ｎ−（４−イソプロピルベンジル）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−４−アミン

１−（３−クロロベンジル）−４−［（４−イソプロピルベンジル）アミノ］−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル（１．０ｍｍｏｌ）を、トルエン（１０ｍｌ）に溶解させ、トリメチルシリルアジド（２．０ｍｍｏｌ）を添加し、酸化ジブチルスズ（０．１０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応液を２４時間加熱還流し、次に、反応の進行を、ＴＬＣ（ヘキサン中の２０％酢酸エチル）によってモニターした。次に、この反応液を乾燥するまで真空中で濃縮し、得られた残留物を水と酢酸エチルとで分配した。合わせた有機抽出物を、無水ＮａＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮し、残留物を、溶出液としてヘキサン−２０％酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、望ましい最終産物を３３％収率で得た。

MS; (ES+)=457/(ES-)=455. HNMR (DMSO-d6); 1.15-1.25(d, 6H, 2CH3); 2.85-2.90(m, 1H,CH); 4.40(s, 2H,-NH-CH2); 6.0(bs, 3H,NH-CH2 &NH); 6.50-6.60(d, 2H,arom); 6.75-6.85(t, 1H,arom); 7.0-7.40(m, 9H,arom)。

実施例３１
１Ｈ−インドール−４−アミン、１−［（３−クロロフェニル）メチル］−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−

４−アミノ−１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリルから開始したことを除き、実施例３０のプロトコールの通りに製造した。

MS; ((ES+))=325/((ES-))=323. 1HNMR (DMSO-d6); 5.90(s, 2H,-N-CH2); 6.30(d, 1H,NH2); 6.70(d, 1H,Aro); 6.90-7.0(m, 3H,Aro); 7.05(s, 1H,NH); 7.25-7.35(m, 3H,Aro); 7.60(s, 1H,Aro)。

中間体の製造：
エチル１−（３−クロロベンジル）−４−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート

エチル４−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート（０．５ｇ）を、ＤＭＦに溶解させ、水素化ナトリウム（０．１１６ｇ）を少しずつ添加した。この反応液を１／２時間撹拌し、次に、３−クロロ塩化ベンジル（０．４６８ｇ）を一滴ずつ添加した。さらに８時間撹拌を続け、次に、反応の進行を、開始のインドールの非存在に関してＴＬＣ（ヘキサン中の２０％酢酸エチル）によってモニターした。ＤＭＦを真空中で除去し、次に、冷水（５．０ｍｌ）を添加して、この反応混合物を急冷した。固体を真空中でろ過し、この固体にｎ−ヘキサンを添加し、洗浄し、真空中で乾燥させ、望ましい生成物を薄黄色の固体として得た（０．６１ｇ，７４％）。MS; (ES+) =358.8 1HNMR(CDCl3, ppm): 1.37-1.42(m, 3H,CH3); 4.34-4.41(m, 2H,CH2); 5.88(s, 2H,NCH2); 6.87-7.01(d, 1H); 7.17(s, 1H); 7.18-7.39(m, 2H); 7.42 (t, 1H); 7.63(d, 1H); 8.05 (s, 1H); 8.18(d, 1H)。

適切なハロゲン化物を用いて実施例１で説明されている手順を繰り返した。このようにして、以下で説明する化合物を得た。

エチル１−［（５−クロロ−２−チエニル）メチル］−４−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート

６８％収率; MS; (ES+) =365.0: 1HNMR(DMSO, ppm): 1.30-1.45(m, 3H, CH3); 4.35-4.45(m, 2H,OCH2); 6.05(s, 2H, NCH2); 6.95(d, 1H,arom); 7.15(d, 1H,arom); 7.65(t, 1H,arom); 7.75(s, 1H,arom); 8.2(d, 1H,arom); 8.45(d, 1H,arom)。

エチル１−（３，５−ジクロロベンジル）−４−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート

７２％収率; MS; (ES+) =393.0: 1HNMR(DMSO, ppm): 1.30-1.45(m, 3H, CH3); 4.35-4.45(m, 2H,OCH2); 6.0(s, 2H, NCH2); 7.05-7.10(m, 2H,arom); 7.5-7.65(m, 1H,arom); 7.85(s, 1H,arom); 8.15-8.25(m, 2H,arom)。

エチル４−ニトロ−１−（３−クロロベンジル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート

８５％収率。MS:373((ES+)), 1H NMR(DMSO), 1.30(t,3H), 2.30(s, 3H), 4.30-4.40(q, 2H), 6.10(s,2H), 6.80(d, 1H), 6.95(d, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.15(s, 1H), 7.30-7.40(m, 2H), 7.65(d 1H)。

エチル４−ニトロ−１−（３−クロロベンジル）−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート

８０％収率。MS:377((ES+)), 1H NMR(DMSO), 1.30(t,3H), 4.30-4.40(q, 2H), 6.10(s,2H), 6.80(dd, 1H), 6.95(d, 1H), 7.05 (dd, 1H), 7.15(s, 1H), 7.30-7.40(m, 2H), 7.65(d 1H)。

エチル４−ニトロ−１−（３−クロロベンジル）−７−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート

８０%収率。MS:438((ES+)), 1H NMR(DMSO), 1.30(t,3H), 4.30-4.40(q, 2H), 6.00(s,2H), 6.75(d, 1H), 6.90(d, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.15(s, 1H), 7.30-7.40(m, 2H), 7.60(d 1H)。

エチル４−ニトロ−１−（３−クロロベンジル）−７−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート

８５％収率。MS:393((ES+)), 1H NMR(DMSO), 1.30(t,3H), 4.30-4.40(q, 2H), 6.00(s,2H), 6.75(d, 1H), 6.90(d, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.15(s, 1H), 7.30-7.40(m, 2H), 7.60(d 1H)。

以下の化合物を、実施例２のプロトコールを用いてそれに対応するニトロ化合物から製造した。

エチル４−アミノ−１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート

６８％収率。MS; (ES+) =329.0 1HNMR(CDCl3, ppm): 1.37-1.42(m, 3H,CH3); 4.27(s, 2H,NH2); 4.34-4.41(m, 2H,CH2); 5.73(s, 2H,NCH2); 6.38(d, 1H); 6.70(d, 1H); 6.91(d, 1H), 7.11-7.24(m, 4H); 7.36(s, 1H)。

４−アミノ−１−（５−クロロ−チオフェン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル

７５％収率。MS; ((ES+))=335.8, 1HNMR(DMSO-d6, ppm)-1.25(t, 3H,-CH3);4.4(q, 2H,-CH2-); 5.8(s, 2H,-CH2-); 6.2(d, 1H,Aro.); 6.8(d, 1H,Aro.); 7.0(m, 3H,Aro). 7.4(s, 1H,Aro)。

４−アミノ−１−（３，５−ジクロロ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル

７８％収率。MS; ((ES+))=364.3, 1HNMR(DMSO-d6)-1.3(t, 3H,-CH3); 4.3(q, 2H,-CH2-); 5.75(s, 2H,-CH2-) 6.2(d, 1H,Aro.); 6.6(d, 1H,Aro.); 6.95(d, 1H,Aro.); 7.0(m, 2H,Aro.); 7.45(m, 1H,Aro.), 7.45(m, 1H,Aro.); 7.55(s, 1H,Aro.)。

エチル４−アミノ−１−（３−クロロベンジル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート

６０％収率。MS:343((ES+)), 1H NMR(DMSO), 1.30(t,3H), 2.30(s, 3H), 4.30-4.40(q, 2H), 6.00(s,2H), 6.70(d, 1H), 6.90(d, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.15(s, 1H), 7.30-7.40(m, 2H), 7.60(d 1H)。

エチル４−アミノ−１−（３−クロロベンジル）−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート

６０％収率。MS:347((ES+)), 1H NMR(DMSO), 1.30(t,3H), 4.30-4.40(q, 2H), 6.10(s,2H), 6.80(dd, 1H), 6.95(d, 1H), 7.10 (dd, 1H), 7.15(s, 1H), 7.30-7.40(m, 2H), 7.50(d 1H)。

エチル４−アミノ−１−（３−クロロベンジル）−７−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート

７０％収率。MS:408,410((ES+)), 1H NMR(DMSO), 1.30(t,3H), 4.30-4.40(q, 2H), 6.10(s,2H), 6.80(d, 1H), 6.95(d, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.15(s, 1H), 7.30-7.40(m, 2H), 7.50(d 1H)。

エチル４−アミノ−１−（３−クロロベンジル）−７−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート

７０％収率。MS:363((ES+)), 1H NMR(DMSO), 1.30(t,3H), 4.30-4.40(q, 2H), 6.10(s,2H), 6.80(d, 1H), 6.95(d, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.15(s, 1H), 7.30-7.40(m, 2H), 7.50(d 1H)。収率：７０％。

１−（３−クロロベンジル）−４−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸

エチル１−（３−クロロベンジル）−４−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート（０．８０６ｍｍｏｌ）を、エタノールに溶解させ、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（４．０ｍｌ）を一滴ずつ添加した。この反応液を１６時間撹拌し、次に、反応の進行を、ＴＬＣ（ヘキサン中の２０％酢酸エチル）によってモニターした。次に、この反応液を乾燥するまで真空中で濃縮し、残留物を水に溶解させた。この溶液を、酢酸を一滴ずつ添加することによってｐＨ３に酸性化したところ、固体の沈殿が生じ、これをろ過して除いた。水で洗浄し、真空中で乾燥させ、望ましい最終産物を９５％収率で得た。MS; (ES-) =329.0. 1HNMR(DMSO, ppm): 6.05(s, 2H,NCH2); 6.85-6.95(m, 1H); 7.2(s, 1H); 7.25-7.35(m, 2H); 7.5-7.6(t, 1H); 7.8(s, 1H); 8.15-8.25(m, 2H); 13.85(bs, 1H)。

１−（３−クロロベンジル）−４−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド

１−（３−クロロベンジル）−４−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１．５ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（３０ｍｌ）に溶解させ、塩化チオニル（１５ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。この反応液を６５℃で３時間加熱し、次に、反応の進行を、ＴＬＣ（ヘキサン中の２０%酢酸エチル）によってモニターした。次に、この反応液を乾燥するまで真空中で濃縮し、得られた未精製の酸塩化物を次の工程のために分取した。

上記の得られた未精製の酸塩化物を０℃に冷却し、アンモニア溶液を一滴ずつ添加した。この反応液を１／２時間撹拌した；生じた黄色の固体の沈殿をろ過して除き、真空中で乾燥させ、望ましい最終産物を９５％収率で得た。

MS; (ES+) =331.97/(ES-) =329.03, 1HNMR(DMSO, ppm): 6.0(s, 2H, NH2); 7.09(d, 1H, CH, arom); 7.1(s, 1H,CH, arom); 7.25-7.39(m, 2H,arom); 7.50(t, 1H,arom); 7.7(s, 1H,arom); 7.90(s, 1H,arom); 8.10(d, 1H,arom) 8.15(d, 1H,arom); 8.45(s, 1H,arom)。

１−（３−クロロベンジル）−４−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル

１−（３−クロロベンジル）−４−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（１．２ｍｍｏｌ）を、オキシ塩化リン（３．０ｍｌ）に溶解させた。この反応液を１５分間加熱還流し、次に、反応の進行を、ＴＬＣ（ヘキサン中の２０％酢酸エチル）によってモニターした。この反応混合物を砕いた氷の上に注ぎ、アンモニア溶液を添加して、塩基性ｐＨを維持した。次に、この反応混合物を水と酢酸エチルとで分配した（３×２０ｍｌ）。合わせた有機抽出物を、無水ＮａＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮し、残留物を、溶出液としてヘキサン−２０％酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、望ましい最終産物を９５％収率で得た。

４−アミノ−１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル

１−（３−クロロベンジル）−４−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリルを得て、実施例３で説明されている手順を繰り返した。
９２%収率。

１−（３−クロロベンジル）−４−［（４−イソプロピルベンジル）アミノ］−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル

４−アミノ−１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル（０．５０ｍｍｏｌ）を得て、実施例４で説明されている手順を繰り返した。
６８.１８%収率。
MS; (ES+)=414/(ES-)=412. HNMR (DMSO-d6); 1.20-1.30(d, 6H, 2CH3); 2.85-2.95(m, 1H,CH); 4.45(s, 2H,-NH-CH2); 5.40(s, 2H,NH-CH2); 6.80(bs, 1H,NH); 7.0-7.15 (m, 2H,Arom); 7.20-7.40(m, 10H,Arom)。

Claims

結核菌（Ｍ．ｔｂ）を治療するための医薬品の製造における、式（Ｉ）：

［式中、
Ｘは、結合、または、ＣＨ_２であり、
Ｒ^１は、水素、または、Ｃ_１〜１０アルキル、または、Ｃ_５〜１０アリール、または、置換または未置換のＣ_５〜１０アリール、または、Ｃ_５〜１０ヘテロアリール環であり；
Ｒ^２は、カルボキシ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＯＮＨＲ^８、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ_２Ｒ^９、テトラゾール−５−イル、−（ＣＨ_２）_１〜３−ＮＲ^１８Ｒ^１９、ＳＯ_３Ｈ、または、式（ＶＩ）：

で示される基であり、
Ｒ^８は、水素、Ｃ_１〜１０アルキル、または、置換または未置換のＣ_５〜１０アリール、または、置換または未置換のＣ_４〜２０ヘテロシクリル基から選択され、Ｒ^８は、基−（ＣＨＲ^１３）_ｒ−ＣＯＯＨ（ここで、ｒは１〜３の整数である）であり、Ｒ^１３基はそれぞれ独立して、水素、または、Ｃ_１〜１０アルキルから選択され；Ｒ^９は、置換または未置換のＣ_１〜１０アルキル、または、置換または未置換のＣ_５〜１０アリール、置換または未置換のＣ_４〜２０ヘテロシクリルであり：Ｒ^１０、Ｒ^１１およびＲ^１２は、独立して、水素、ハロゲン、または、Ｃ_１〜１０アルキル、または、置換または未置換のＣ_５〜１０アリール、および、置換または未置換のＣ_４〜２０ヘテロシクリルから選択され；Ｒ^１８およびＲ^１９は、独立して、Ｃ_１〜３アルキルであるか、または、隣接する窒素原子と一緒になって、Ｒ^１８およびＲ^１９は、モルホリンまたはピペラジン環を示し；
Ｒ^３は、水素、ハロゲン、または、置換または未置換のＣ_１〜１０アルキル、または、置換または未置換のＣ_２〜１０アルケニル、または、置換または未置換のＣ_２〜１０アルキニル、または、置換または未置換のＣ_５〜１０アリール、または、置換または未置換のＣ_４〜２０ヘテロシクリル、または、置換または未置換のＣ_１〜１０アルコキシ、または、１５個以下の炭素原子からなる置換または未置換のアラルキル、または、１５個以下の炭素原子からなる置換または未置換のアラルキルオキシ、または、７個以下の炭素原子からなる置換または未置換のシクロアルキルであり；
Ｒ^４は、基ＮＯ_２、ＮＨＲ^１４、ＮＨＣＨＲ^１４Ｒ^１５、ＮＨＣＯＲ^１５、ＮＨＳＯ_２Ｒ^１５、ＮＨＣ（Ｘ^１）ＮＨＲ^１６、または、ＮＨＣＯＮＨＳＯ_２Ｒであり、ここで、Ｘ^１がＯまたはＳである場合、Ｒ^１４は、水素、または、Ｃ_１〜１０アルキル、または、置換または未置換のＣ_５〜１０アリール、または、置換または未置換のＣ_４〜２０ヘテロシクリルであり；Ｒ^１５は、置換または未置換のＣ_１〜１０アルキル、置換または未置換のＣ_５〜１０アリール、または、置換または未置換のＣ_４〜２０ヘテロシクリルであり、Ｒ^１６は、水素、置換または未置換のＣ_１〜１０アルキル、または、置換または未置換のＣ_４〜２０ヘテロアリール基であり、Ｒ^１７は、置換または未置換のＣ_１〜１０アルキル、または、置換または未置換のＣ_４〜２０ヘテロアリール基であり；
Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は、独立して、水素、ハロゲン、官能基、置換または未置換のヒドロカルビル基、または、置換または未置換のヘテロ環式基から選択される］
で示される化合物、または、製薬上許容できる塩、または、インビボで加水分解性のそれらのエステルの使用。
式Ｉで示される化合物において、ＸがＣＨ_２である、請求項１に記載の使用。
式Ｉで示される化合物において、Ｒ^１が、水素、または、Ｃ_１〜１０アルキル、または、置換または未置換のＣ_５〜１０アリール環である、請求項１に記載の使用。
式Ｉで示される化合物において、Ｒ^２が、カルボキシ、または、式（ＶＩ）で示される基である、請求項１に記載の使用。
式Ｉで示される化合物において、Ｒ^３が、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ_１〜４アルキル、または、置換または未置換のフェニル、または、置換または未置換のベンジルである、請求項１に記載の使用。
式Ｉで示される化合物において、Ｒ_１４が、水素、または、Ｃ_１〜１０アルキルであり；および、Ｒ_１５、Ｒ_１６およびＲ_１７が、独立して、水素、置換または未置換のＣ_１〜１０アルキル、および、置換または未置換のＣ_５〜１０アリールから選択される、請求項１に記載の使用。
式Ｉで示される化合物において、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７が、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、または、Ｃ_１〜６アルコキシから選択される、請求項１に記載の使用。
Ｒ^４が、ＮＯ_２、ＮＨＲ^１４、ＮＨＣＨＲ^１４Ｒ^１５、ＮＨＣ（Ｘ^１）ＮＨＲ^１６、および、ＮＨＣＯＮＨＳＯ_２Ｒ^１７から選択される基（ここで、Ｘ^１、Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６およびＲ^１７は請求項１で定義された通りである）である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で示される化合物、または、製薬上許容できる塩、または、インビボで加水分解性のそれらのエステル。
ヒトまたは動物の体を治療によって処置する方法に使用するための、請求項８に記載の式（Ｉ）で示される化合物、または、製薬上許容できる塩、または、インビボで加水分解性のそれらのエステル。
製薬上許容できる希釈剤またはキャリアーと組み合わせた、請求項８に記載の式（Ｉ）で示される化合物、または、製薬上許容できる塩、または、インビボで加水分解性のそれらのエステルを含む医薬組成物。
ヒトまたは動物に、有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩、または、インビボで加水分解性のエステルを投与することを含む、結核菌の治療方法。
請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物、または、製薬上許容できる塩、または、インビボで加水分解性のそれらのエステルの製造方法であって、該プロセスは：
（ａ）式（Ｉ）で示される化合物において、Ｒ^４がＮＨＣＯＲ^１５またはＮＨＳＯ_２Ｒ^１５である場合、式（ＶＩＩ）：

（式中、Ｘ、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は請求項１で定義された通りであり、Ｒ^２’は請求項１に記載したＲ^２基またはそれらの保護された形態である）
で示される化合物と、式（ＶＩＩＩ）：

（式中、Ｚは脱離基であり、Ｒ^２２は、基ＣＯＲ^１５’またはＳＯ_２Ｒ^１５’であり、ここで、Ｒ^１５’は請求項１に記載したＲ^１５基またはそれらの前駆体である）
で示される化合物とを反応させること；
および、その後、所望により、または、必要に応じて：
（ｉ）前駆体Ｒ^１５’基を、Ｒ^１５基に変換すること、および／または、Ｒ^１５基を、異なる類似の基に変換すること；
（ｉｉ）Ｒ^２’基を、Ｒ^２基に脱保護すること；または、
（ｂ）式（Ｉ）で示される化合物において、Ｒ^４が基ＮＨＣ（Ｘ^１）ＮＨＲ^１６である場合、式（ＶＩＩ）で示される化合物と、式（ＶＩＩＡ）：

（式中、Ｘ^１、および、Ｒ^１６は請求項１で定義された通りである）
で示される化合物とを反応させること；または、
（ｃ）式（Ｉ）で示される化合物において、Ｒ^４が基ＮＨＣＯＮＨＳＯ_２Ｒ^１７である場合、式（ＶＩＩ）で示される化合物と、式（ＶＩＩＢ）：

（式中、Ｒ^１７は請求項１で定義された通りである）
で示される化合物とを反応させること；または、
（ｄ）式（Ｉ）で示される化合物において、Ｒ^２がＣＯＮＨＳＯ_２Ｒ^９基である場合、式（ＶＩＩＣ）で示される化合物と、式（ＶＩＩＤ）で示される化合物とを反応させること：

（式中、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^９は上記で定義された通りである）；または、
（ｅ）式（Ｉ）で示される化合物において、Ｒ^４が基ＮＨＣＨＲ^１４Ｒ^１５である場合、
式（ＶＩＩ）で示される化合物を、式（ＶＩＩＩ）：

（式中、Ｒ^１４およびＲ^１５は請求項１で定義された通りである）、
で示されるカルボニル化合物で還元的アミノ化することを含む、上記方法。
請求項２〜８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で示される化合物を製造するための、請求項１２に記載のプロセス。