JP4550584B2 - 非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター - Google Patents

非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター Download PDF

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Description

発明の詳細な説明
（発明の技術分野）
本発明は、HIV感染症の治療又は予防における化合物及びその薬学的に許容しうる塩、それらの単独又は他の治療薬と組み合わせた使用、並びにHIV野生型及びNNRTI耐性突然変異体に対して活性な化合物を含む医薬組成物に関する。
（発明の背景）
後天性免疫不全症候群(AIDS)として知られる病気は、ヒト免疫不全症ウイルス(HIV)、特にHIV-1として知られる株によって引き起こされる。HIVを宿主細胞で複製させるため、ウイルスゲノムの情報を宿主細胞のDNA中に組み込まなければならない。しかし、HIVはレトロウイルスであり、その遺伝情報がRNAの形態であることを意味する。従って、HIV複製サイクルは、DNA中へのウイルスゲノム(RNA)の転写の段階を必要とし、これは事象の正常連鎖の逆である。適切に吹き替えられた酵素逆転写酵素(RT)は、ウイルスRNAのDNA中への転写を果たす。HIVビリオンは、ウイルスRNAと共にRTのコピーを含む。
逆転写酵素は、３つの既知の酵素機能を有し；逆転写酵素はRNA依存性DNAポリメラーゼとして、リボヌクレアーゼとして、かつDNA依存性DNAポリメラーゼとして作用する。RNA依存性DNAポリメラーゼとして作用する場合、RTはウイルスRNAの一本鎖DNAコピーを転写する。リボヌクレアーゼとして作用する場合、RTは原ウイルスDNAを破壊し、かつ原RNAからちょうど生じたDNAを自由にする。最後に、DNA依存性DNAポリメラーゼとして作用する場合、RTは、第１のDNA鎖を鋳型として用いて第２の相補DNA鎖を生じさせる。この２本の鎖が二本鎖DNAを形成し、インテグラーゼと呼ばれる別の酵素によって宿主細胞のゲノム中に組み込まれる。
HIV-1逆転写酵素の酵素機能を阻害する化合物は、感染細胞内でのHIV-1の複製を阻害するだろう。このような化合物は、これまでのところAIDSの治療用途で承認されている主要薬物である3'-アジド-3'-デオキシチミジン(AZT)、2',3'-ジデオキシイノシン(ddI)、2',3'ジデオキシシチジン(ddC)、d4T、3TC、ネビラピン(Nevirapine)、デラビルジン(Delavirdine)、エファビレンズ(Efavirenz)、アバカビル(Abacavir)、及びテノフォビル(Tenofovir)のような既知のRTインヒビターによって実証されるように、ヒト被験者のHIV-1感染症の予防又は治療に有用である。
いずれの抗ウイルス療法による場合も、AIDSの治療におけるRTインヒビターの使用は、究極的にその与えた薬物に低感受性のウイルスをもたらす。これら薬物に対する耐性（感受性低減）は、pol遺伝子の逆転写酵素セグメント内で起こる突然変異の結果である。HIVのいくつかの突然変異株が特徴づけされており、既知の治療薬に対する耐性は、RT遺伝子内の突然変異のためであると考えられる。非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビターの臨床的にさらに一般的に観察される突然変異体の１つがK103N突然変異体であり、リジン(Ｋ)がコドン103でアスパラギン(Ｎ)残基に突然変異している。既知の抗ウイルス薬を用いた治療の間に変動頻度で現れる他の突然変異体として、単突然変異体、Y181C、G190A、Y188C、及びP236L、並びに二重突然変異体K103N/Y181C、K103N/P225H、K103N/V108I及びK103N/L100Iが挙げられる。
HIV感染症の治療及び予防で抗ウイルス薬を使用し続けると、新しい耐性株の出現が増えると予想される。従って、種々の耐性突然変異体に対して異なるパターンの有効性を有するRTの新規インヒビターが継続的に要望されている。
この発明の化合物は、２個のアリール基がスペーサーで連結されていると特徴づけすることができる。比較して言うと、この連結ジアリール化合物の構造は、以前に報告されているHIV-1逆転写酵素インヒビターよりずっと簡単である。従って、この連結ジアリール化合物のこの活性の発見は意外である。実際、連結ジアリール化合物の一般分類は、写真用薬剤として記載されていることが多い。例えば、EP 0436190、米国特許第5,124,230及び米国特許第6,221,573号。ほんのいくつかの出版物だけが、この分類の薬効学又は治療特性について報告している。このような参考文献は以下のように要約できる。
米国特許第4,186,131号と米国特許第4,252,815号は、特定の(フェニルテトラゾリルオキシ)プロピルアリールアミンが抗不整脈及びβ-アドレナリン効果抑制作用を有することを開示している。
米国特許第4,399,285号は、置換テトラゾリルオキシカルボン酸アミドに関し、除草剤であると述べている。
Kejhaら, Cesk. Farm., 39,294(1990)は、一連の1-フェニル-5-チオ誘導体が鎮痛活性を示すことを報告した。
Toth及びSimon, Monatsh. Chem., 125(8-9), 977(1994)は、テトラゾール-5-チオールと結合した特定のカルバミン酸エステルが殺虫剤、除草剤及び抗真菌活性を示すことを報告している。
米国特許第5,990,126号は、特定のジアリールスルフィド誘導体がN-メチル-D-アスパラギン酸受容体アンタゴニストであることを開示している。
米国特許第6,245,817 B1号及び関連WO 98/35955は、α-アルコキシアミドとα-チオアルコキシアミド化合物がNPY5受容体のアンタゴニストであり、結果として該化合物が肥満症関連障害の治療に有用であると開示している。
WO 01/16357A2は、N-(4-メトキシフェニル)-2-｛(1-フェニル-1H-テトラゾール-5-イル)チオ｝-アセトアミドが糖アルコールホスファターゼのインヒビターであり、抗真菌薬としての適用の可能性を報告している。
EP 0 035 046 B1及び関連米国特許第4,540,703号、第4,663,323号及び第4,766,120号は、さらに不飽和のヘテロ環式環を有するテトラゾール誘導体について述べており；該誘導体が抗潰瘍薬及び抗炎症薬であるとクレームしている。
Lagojaら, Helv. Chim. Acta, 85, 1883 (2002)は、HIV-1、HIV-2及びSIV複製を阻害する一連の1,2,4-トリアゾール誘導体に関する。
また、WO 02/070470は、ウイルス感染症の治療に有用なHIV逆転写酵素インヒビターとしての一連のベンゾフェノン架橋トリアリール誘導体を開示している。
さらに、CAS化学登録システム(2002)を検索すると、用途は不明だが、いくつかのN-アリール-2-アリールアセトアミド誘導体の構造が明らかになった。例えば、2-｛｛1-(1-ナフタレニル)-1H-テトラゾール-5-イル｝チオ｝-N-(2-ニトロフェニル)アセトアミド、登録番号：310456-59-8；N-(4-ブロモフェニル)-2-｛｛1-(3, 4-ジメチルフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル｝チオ｝アセトアミド、登録番号：431890-67-4；2-｛｛1-(2, 4-ジフルオロフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル｝チオ｝-N-(2, 6-ジメチルフェニル)アセトアミド、登録番号：335207-29-9；及びN-(2, 4, 6-トリメチルフェニル)-2-｛｛1-(2, 4, 6-トリメチルフェニル)-1H-テトラゾール-5-イル｝チオ｝アセトアミド、登録番号：385383-12-0。
（発明の概要）
本発明は、HIVに感染したヒトのHIV感染症を治療するための薬物の製造のための下記式１の化合物の使用を提供する。本化合物は、HIV-1 RTの野生型(WT)及び二重突然変異株、特に二重突然変異K103N/Y181Cの強力なインヒビターである。
第１局面では、本発明は、ヒトのHIV感染症を治療するための薬物製造のための、下記式１で表される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エステル若しくはプロドラッグの使用を提供する。
Ar1-Ｘ-Ｗ-Ar2 （１）
式中、Ar1は、
（ｉ）Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する5-又は6-員芳香族ヘテロ環（前記ヘテロ環は、任意に(Ｃ1-4)アルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキル-(Ｃ1-3)アルキル-（前記アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルは-ＯＨで一置換されていてもよい）；及び／又は該ヘテロ環が１〜３個のＮ原子を含有するときはフェニルで置換されていてもよく；どちらの場合も、前記ヘテロ環は任意に、フェニル、フェニルメチル、5-若しくは6-員芳香族ヘテロ環、縮合フェニル-不飽和若しくは飽和5-若しくは6-員炭素環、縮合フェニル-｛不飽和若しくは飽和5-若しくは6-員炭素環)｝メチル、又は縮合フェニル-5-若しくは6-員芳香族ヘテロ環で置換されていてもよく；前記フェニル、フェニルメチル、芳香族ヘテロ環、縮合フェニル-炭素環、縮合フェニル-(炭素環)メチル又は縮合フェニル-芳香族ヘテロ環は、それぞれ順次任意に、
(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキル-(Ｃ1-3)アルキル、(Ｃ2-6)アルケニル、Ｏ-(Ｃ1-4)アルキル、Ｓ-(Ｃ1-4)アルキル、ハロ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＨ、ＮＯ2、ＣＮ、フェニル（任意にＣ1-6アルキル又はニトロで置換されていてもよい）、フェニルメチル（任意にＣ1-6アルキル又はニトロで置換されていてもよい）、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2-(Ｃ1-4)アルキル、Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、Ｃ(Ｏ)ＯＲ1、ＮＲ2Ｒ3、モルフォリノ又は1-ピロリル（ここで、Ｒ1はＨ又は(Ｃ1-4)アルキルであり、かつＲ2及びＲ3は、それぞれ独立的にＨ又は(Ｃ1-4)アルキルである）から独立的に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；前記置換基は立体的に両立する）；或いは
（ii）フェニル若しくはナフチルで置換されている不飽和若しくは飽和5-若しくは6-員炭素環（前記不飽和若しくは飽和炭素環、又はフェニル若しくはナフチルは、任意に、セクション（ｉ）で置換基について定義した同一の１〜３個の置換基で置換されていてもよい）；或いは
（iii）任意にフェニル又は上記定義どおりの縮合フェニル-炭素環でＮ-置換されていてもよいベンズイミダゾールであり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2又はＮＲ4（Ｒ4はＨ若しくは(Ｃ1-4)アルキルである）から選択されるヘテロ原子であり；或いはＸは、原子価結合又はＣＲ4AＲ4B（Ｒ4A及びＲ4Bは、それぞれ独立的にＨ又は(Ｃ1-4)アルキルである）であり；かつ
Ｘがヘテロ原子（ＮＲ4を含む）の場合、
Ｗは、以下の基：
（ａ）(ＣＲ5Ｒ5A)1-2-Ｃ(ＺA)ＮＲ6 （Ｒ5及びＲ5Aは、それぞれ独立的にＨ又は(Ｃ1-4)アルキルであり、Ｒ6はＨ又は(Ｃ1-4)アルキルであり、かつＺAはオキソ又はチオオキソである）；
（ｂ）Ｄ-Ｃ(ＺB)（Ｄは(Ｃ1-4)アルキレン、(Ｃ1-4)アルキレン-Ｏ又は(Ｃ1-4)アルキレン-ＮＲ7（Ｒ7はＨ又は(Ｃ1-4)アルキルである）であり、かつＺBはオキソ又はチオオキソである）；
（ｃ）ＣＨ2Ｃ(ＺC)ＮＲ7A-(Ｃ1-4)アルキレン（ＺCはオキソ又はチオオキソであり、かつＲ7AはＨ又は(Ｃ1-4)アルキルである）；
（ｄ）(Ｃ1-4)アルキレン-ＮＲ7BＣ(ＺD)ＮＲ7C（Ｒ7B及びＲ7Cは、それぞれ独立的にＨ又は(Ｃ1-4)アルキルであり、かつＺDはオキソ又はチオオキソである）；
（ｅ）(Ｃ1-4)アルキレン（任意にＯＨで置換されていてもよく、又は該(Ｃ1-4)アルキレンが２〜４個の炭素原子を含有する場合は任意にＯＨで二置換されていてもよい）；任意にハロで置換されていてもよい(Ｃ2-4)アルケニル；又は
Figure 0004550584
 ；又は
（ｆ）｛(Ｃ1-4)アルキレン｝-Ｏ（任意に、該アルキレン部分でＯＨによって置換されていてもよい）；
（ｇ）｛(Ｃ1-4)アルキレン｝-ＮＲ8（任意に、該アルキレン部分でＯＨによって置換されていてもよく、かつＲ8はＨ又は(Ｃ1-4)アルキルである）；
（ｈ）(Ｃ1-4)アルキレン-Ｃ(ＺE)(Ｃ1-4)アルキレン（ＺEはオキソ又はチオオキソである）；又は
（ｉ）
Figure 0004550584
 ；又は
（ｊ）(ＣＲ5Ｒ5A)1-2-ＮＲ6-(ＣＲ5Ｒ5A)1-2（Ｒ5及びＲ5Aは、それぞれ独立的にＨ又は(Ｃ1-4)アルキルであり、Ｒ6はＨ又は(Ｃ1-4)アルキルである）；
から選択される二価基であり；或いは
Ｘが原子価結合の場合、
Ｗは、｛(Ｃ2-4)アルケニル｝Ｃ(Ｏ)ＮＲ8A、
Figure 0004550584
 （式中、Ｒ8A及びＲ8Bは、それぞれＨ又は(Ｃ1-4)アルキルである）であり；或いは
Ｘが、上記定義どおりのＣＲ4AＲ4Bの場合、
Ｗは、｛(Ｃ1-4)アルキレン｝Ｃ(Ｏ)ＮＲ8C、Ｓ-｛(Ｃ1-4)アルキレン｝Ｃ(Ｏ)ＮＲ8D、Ｏ-｛(Ｃ1-4)-アルキレン｝Ｃ(Ｏ)ＮＲ8E、又はＮＲ8F-｛(Ｃ1-4)アルキレン｝-ＮＲ8G（ここで、Ｒ8C、Ｒ8D、Ｒ8E、Ｒ8F及びＲ8Gは、それぞれ独立的にＨ又は(Ｃ1-4)アルキルである）から選択され；かつ
Ar2は、
（ｉ）下記式から選択されるフェニル又はピリジニルであり；
Figure 0004550584
 （式中、Ｒ9、Ｒ10及びＲ11は、それぞれ独立的に以下の基：
Ｈ、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキル-(Ｃ1-3)アルキル、(Ｃ2-6)アルケニル、Ｏ-(Ｃ1-6)アルキル、Ｓ-(Ｃ1-6)アルキル、ハロ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＨ、ＮＯ2、ＣＮ、-ＮＲN1ＲN2、-Ｃ(Ｏ)Ｒ21、-(Ｃ1-3)アルキル-Ｃ(Ｏ)Ｒ21、-Ｃ(Ｏ)ＯＲ22、-(Ｃ1-3)アルキル-Ｃ(Ｏ)ＯＲ22、-ＳＯ2-(Ｃ1-3)アルキル-Ｃ(Ｏ)ＯＲ22（Ｒ21は(Ｃ1-4)アルキルであり、かつＲ22はＨ又は(Ｃ1-4)アルキルである）、Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、-(Ｃ1-3)アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、Ｓ(Ｏ)-(Ｃ1-4)アルキル、ＳＯ2-(Ｃ1-4)アルキル、ＳＯ2ＮＨ2、フェニル、フェニルメチル、フェニル-ＳＯ2-、2-、3-若しくは4-ピリジニル、1-ピロリル（前記フェニル、ピリジニル及びピロリルは、ハロ、ＮＯ2、Ｃ1-3-アルキル及びＣＦ3から成る群より選択される１個以上の置換基を有しうる）を表し；
該置換基Ｒ9、Ｒ10及びＲ11は立体的に両立し；
ＲN1、ＲN2は、それぞれ独立的にＨ又は(Ｃ1-6)アルキルを表し、ここで、ＲN1とＲN2が相互に共有結合してそれらが結合しているＮ-原子と一緒に4〜7-員ヘテロ環を形成していてもよく、6若しくは7-員ヘテロ環の４位の-ＣＨ2-基は、-Ｏ-、-Ｓ-又は-ＮＲN3-（ＲN3はＨ、-Ｃ(Ｏ)ＯＲ22、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキル又は(Ｃ3-7)シクロアルキル-(Ｃ1-3)アルキル（Ｒ22はＨ若しくは(Ｃ1-4)アルキルである）を表す）で置換されていてもよい）；或いは
（ii）Ar2は、縮合フェニル-(飽和若しくは不飽和5-若しくは6-員炭素環式環)（任意に、(Ｃ1-4)アルキル、Ｏ-(Ｃ1-4)アルキル、Ｓ-(Ｃ1-4)アルキル、ＮＯ2又はハロから独立的に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）であり；或いは
（iii）Ar2は、Ｎ、Ｏ若しくはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する5-若しくは6-員芳香族ヘテロ環、又は縮合フェニル-5-若しくは6-員ヘテロ環であり（前記芳香族ヘテロ環又は縮合フェニル-ヘテロ環は、任意に、(Ｃ1-4)アルキル、Ｏ-(Ｃ1-4)アルキル、Ｓ-(Ｃ1-4)アルキル、ＮＯ2又はハロから独立的に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）；或いは
（iv）Ar2がフタルイミドであり、かつＷが(Ｃ1-4)アルキレンである。
さらに、この発明の第２局面は、下記式１の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エステル若しくはプロドラッグを提供する。
Ar1-Ｘ-Ｗ-Ar2 （１）
式中、Ar1は、下記式の基
Figure 0004550584
 （式中、Ｒ12は、下記式の基から成る群より選択され；
Figure 0004550584
 Ｒ13は、Cl、Br、ＣＯＯ(Ｃ1-4)アルキルを表し、かつ
Ｒ9がＮＯ2、Cl又はBrの場合、Ｒ13がＦ又はＣＨ3を意味することもあり；
Ｒ14、Ｒ15、
Ｒ31、Ｒ32、
Ｒ33は、それぞれ独立的にＨ、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキル-(Ｃ1-3)アルキル、(Ｃ2-6)アルケニル、Ｏ-(Ｃ1-4)アルキル、Ｓ-(Ｃ1-4)アルキル、ハロ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＨ、ＮＯ2、ＣＮ、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2-(Ｃ1-4)アルキル、Ｃ(Ｏ)ＯＲ1（Ｒ1はＨ若しくは(Ｃ1-4)アルキルである）又はＮＲ2Ｒ3（Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独立的にＨ若しくは(Ｃ1-4)アルキルである）から成る群より選択され；
Ｒ30は、Ｈ、Cl、Br、ＣＯＯ(Ｃ1-4)アルキルを表し；
Ｒ12Cは、下記式のフェニル
Figure 0004550584
 （式中、Ｒ13C、Ｒ14C及びＲ15Cは、それぞれ独立的にＨ、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキル-(Ｃ1-3)アルキル、(Ｃ2-6)アルケニル、Ｏ-(Ｃ1-4)アルキル、Ｓ-(Ｃ1-4)アルキル、ハロ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＨ、ＮＯ2、ＣＮ、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2-(Ｃ1-4)アルキル、Ｃ(Ｏ)ＯＲ1（Ｒ1はＨ若しくは(Ｃ1-4)アルキルである）、又はＮＲ2Ｒ3（Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独立的にＨ若しくは(Ｃ1-4)アルキルである）を表す（但し、Ｒ13C、Ｒ14C及びＲ15Cの少なくとも１個は水素以外である））であり；或いはＲ12Cは、下記式の基
Figure 0004550584
 （式中、Ｒ30、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33は前記定義どおりである）であり；かつ
Ｒ20Aは、Ｈ、(Ｃ1-4)アルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキル又は(Ｃ3-7)シクロアルキル-(Ｃ1-3)アルキル-（前記アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルは-ＯＨで一置換されていてもよい）である）であり；かつ
Ｘは、Ｓ又はＯであり；
Ｗは、ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＲ6（Ｒ6はＨ又は(Ｃ1-4)アルキルである）であり；かつ
Ar2は、下記式の基
Figure 0004550584
 （式中、Ｒ9は、ハロ又はＮＯ2であり；かつＲ13がCl又はBrの場合、Ｒ9が(Ｃ13)アルキルを意味することもあり；
Ｒ10、Ｒ11は、相互独立的に、Ｈ、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキル-(Ｃ1-3)アルキル、(Ｃ2-6)アルケニル、Ｏ(Ｃ1-6)アルキル、Ｓ(Ｃ1-6)アルキル、ハロ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＨ、ＮＯ2、ＣＮ、-ＮＲN1ＲN2、-Ｃ(Ｏ)Ｒ21、-(Ｃ1-3)アルキル-Ｃ(Ｏ)Ｒ21、-Ｃ(Ｏ)ＯＲ22、-(Ｃ1-3)アルキル-Ｃ(Ｏ)ＯＲ22、-ＳＯ2-(Ｃ1-3)アルキル-Ｃ(Ｏ)ＯＲ22（Ｒ21は(Ｃ1-4)アルキルであり、かつＲ22はＨ又は(Ｃ1-4)アルキルである）；
-(Ｃ1-3)アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、Ｓ(Ｏ)-(Ｃ1-6)アルキル、-ＳＯ2-(Ｃ1-6)アルキル、-ＳＯ2-フェニル、-ＳＯ2-ＮＨ2、フェニル、フェニルメチル、2-、3-又は4-ピリジニル、1-ピロリルから成る群より選択され、ここで、前記フェニル、ピリジニル及びピロリルは、ハロ、ＮＯ2、Ｃ1-3-アルキル及びＣＦ3から成る群より選択される１個以上の置換基を有しうる）から成る群より選択される。
本発明の別の局面により、前述かつ後述する定義どおりの式１の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エステル若しくはプロドラッグの、HIV感染症の治療又は予防用薬物の製造のための使用が提供される。
本発明のさらに別の局面により、前述かつ後述する定義どおりの式１の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エステル若しくはプロドラッグの、１種以上の他の抗レトロウイルス薬と組み合わせた使用が提供される。
本発明のさらなる局面により、前述かつ後述する定義どおりの式１の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エステル若しくはプロドラッグを含み、かつ任意に１種以上の薬学的に許容しうる担体を含んでよい医薬組成物が提供される。
本発明の別の局面により、前述かつ後述する定義どおりの式１の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エステル若しくはプロドラッグを含み、かつ任意に１種以上の薬学的に許容しうる担体を含んでよい、HIV感染症の治療又は予防のための医薬組成物が提供される。
本発明の第６局面により、式１の化合物（Ar1及びAr2は、前述かつ後述する定義どおりであり、ＸはＳ又はＯであり、かつＷは(ＣＲ5Ｒ5A)1-2Ｃ(Ｏ)ＮＲ6（Ｒ5、Ｒ5A及びＲ6は、それぞれ独立的にＨ又は(Ｃ1-4)アルキル）である）の製造方法であって、以下の工程：
ａ）塩基の存在下、式Ar1-Ｘ-Ｈのチオール又はアルコールを式Ｙ-(ＣＲ5Ｒ5A)1-2Ｃ(Ｏ)ＯＲAのω-ハロアルカン酸アルキルエステル（式中、Ｙはハロであり、かつＲAは(Ｃ1-4)アルキルである）と反応させて式Ar1-Ｘ-(ＣＲ5Ｒ5)1-2Ｃ(Ｏ)ＯＲAの対応エステルを得た後、このエステルの加水分解によって対応する酸（ＲA＝Ｈ）を得、かつこの酸をカップリング剤の存在下、一般式ＨＮＲ6-Ar2の芳香族アミンとカップリングさせて対応する式１（Ar1、Ar2、Ｘ及びＷは、ここで定義したとおりである）の化合物を得る工程；又は
ｂ）塩基の存在下、式Ar1-Ｘ-Ｈ（Ar1及びＸはここで定義したとおりである）を式Ｙ-(ＣＲ5Ｒ5A)1-2Ｃ(Ｏ)ＮＲ6-Ar2のアニリド（式中、Ｙ、Ｒ5、Ｒ5A、Ｒ6及びAr1は、ここで定義したとおりである）と反応させて対応する式１の化合物を得る工程；
を含む方法が提供される。
（発明の詳細な説明）
定義
別に言及しない限り、以下の定義を適用する。
本明細書では、単独又は別の基と組み合わせた用語“(Ｃ1-4)アルキル”は、それぞれ１〜４個の炭素原子を含有する非環式の直鎖若しくは分岐鎖アルキ基を意味するものと意図する。このような基の例として、メチル(Me)、エチル(Et)、プロピル(Pr)、1-メチルエチル(iPr)、ブチル(Bu)、2-メチルプロピル(iBu)、及び1,1-ジメチルエチル(tBu)が挙げられ、本明細書で通常使用する略号を括弧内に示した。
本明細書では、単独又は別の基と組み合わせた用語“Ｏ-(Ｃ1-4)アルキル”は、１〜４個の炭素原子を含有するアルコキシ基を意味し、メトキシ(OMe)、エトキシ(OEt)、プロポキシ(OPr)、1-メチルエトキシ(OiPr)、ブトキシ(OBu)及び1,1-ジメチルエトキシ(OtBu)が挙げられ、本明細書で通常使用する略号を括弧内に示した。
本明細書では、単独又は別の基と組み合わせた用語“Ｓ-(Ｃ1-4)アルキル”は、１〜４個の炭素原子を含有するアルキルチオ基を意味し、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、(1-メチルエチル)チオ、ブチルチオ及び(1,1-ジメチルエチル)チオが挙げられる。
本明細書では、用語“ハロ”は、ブロモ、クロロ、フルオロ又はヨードから選択されるハロ基を意味する。
本明細書では、単独又は別の基と組み合わせた用語“(Ｃ1-4)アルキレン”は、１〜４個の炭素原子を含有する脂肪族炭化水素から２個の水素原子の除去によって誘導される二価アルキル基を意味し、-ＣＨ2-、-ＣＨ2ＣＨ2-、-ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2-、-ＣＨ2ＣＨ(Me)-、-ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2-及び-ＣＨ2ＣＨ(Me)ＣＨ2-が挙げられる。
本明細書では、単独又は別の基と組み合わせた用語“(Ｃ2-4)アルケニル”は、２〜４個の炭素原子を含有するオレフィン性炭化水素から２個の水素原子の除去によって誘導される二価アルケン基を意味し、-ＣＨ=ＣＨ-、-ＣＨ2ＣＨ=ＣＨ-、-ＣＨ2ＣＨ=ＣＨＣＨ2-及び-ＣＨ(Me)ＣＨ=ＣＨ-が挙げられる。この用語によって(Ｃ2-4)アルケニル基のシス及びトランス異性体、及びそれらの混合物を包含しうる。
本明細書では、単独又は別の基と組み合わせた用語“不飽和若しくは飽和5-若しくは6-員炭素環”は、５〜６個の炭素原子を含有する不飽和若しくは飽和単環式炭化水素を意味し、例えば、フェニル、1シクロヘキセン、1,3-シクロヘキサジエニル、シクロヘキサニル、1-シクロペンテニル及びシクロペンタニルが挙げられる。以下、フェニルの略号として“Ph”を用いる。
本明細書では、単独又は別の基と組み合わせた用語“縮合フェニル-(飽和若しくは不飽和5-若しくは6-員炭素環)”又は“縮合フェニル-炭素環”は、飽和若しくは不飽和5-若しくは6-員炭素環式環と縮合したフェニルを意味する。例として、ナフタレニル、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレニル、2,3ジヒドロ-1H-インデニル及びインデニルが挙げられる。
本明細書では、単独又は別の基と組み合わせた用語“芳香族ヘテロ環”は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する5-若しくは6-員芳香族ヘテロ環から１個の水素原子の除去によって誘導される一価基を意味する。好適な芳香族ヘテロ環の例として、テトラゾリル、ピリジニル、イミダゾリル、1,2,4-トリアゾリル、イソキサゾリル及びチアゾリルが挙げられる。
本明細書では、単独又は別の基と組み合わせた用語“ヘテロ環”は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する5-若しくは6-員飽和若しくは不飽和（芳香族を含む）ヘテロ環から１個の水素原子の除去によって誘導される一価基を意味する。好適なヘテロ環の例として、1,3-ジオキソラニル、ピロリジニル、ピラゾリル及びチアゾリルが挙げられる。
本明細書では、単独又は別の基と組み合わせた用語“縮合フェニル-5-若しくは6-員芳香族ヘテロ環”は、１〜２個の窒素原子を有する5-若しくは6-員芳香族ヘテロ環と縮合したフェニルを意味するものと意図する。例として、1H-ベンズイミダゾリル、キノリニル及びイソキノリニルが挙げられる。
本明細書では、用語“HIV複製のインヒビター”は、RNA鋳型からDNAコピーを複製するためのHIV-1逆転写酵素の能力を実質的に減じ、或いは本質的に排除できる薬剤を意味する。
本明細書では、用語“単又は二重突然変異株”は、WT HIV-1株に存在する１又は２個のアミノ酸残基がWT株中では見られない残基で置換されていることを意味する。例えば、単突然変異株Y181Cは、部位特異的突然変異誘発によって調製され、残基181のチロシンがシステイン残基で置換されている。同様に、二重突然変異株K103N/Y181Cでは、アスパラギン残基が残基103のリジンと置換し、かつシステイン残基が残基181のチロシンと置換している。
本明細書では、用語“薬学的に許容しうる塩”は、ゾンデ医療判断の範囲内で、哺乳類及び下等動物の組織との接触用に適し、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等がなく、合理的な利益／危険比でよく釣り合っており、通常水又は油に溶解性又は分散性であり、かつ意図した用途に有効な化合物の塩を意味する。式１の化合物の化学的性質と適用可能かつ両立する場合、この用語は、薬学的に許容しうる酸付加塩及び薬学的に許容しうる塩基付加塩を包含する。好適な塩のリストは、例えば、S.M. Birgeら, J. Pharm. Sci., 1977, 66, pp. 1-19（ここに、引用によってその全体が取り込まれる）に開示されている。
用語“薬学的に許容しうる酸付加塩”は、遊離塩基の生物学的有効性及び特性を保持し、かつ生物学的又はその他の点で望ましくなくない、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、リン酸などのような無機酸、及び酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、アジピン酸、アルギニン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、2-アセトキシ安息香酸、酪酸、樟脳酸、樟脳スルホン酸、ケイ皮酸、クエン酸、ジグルコン酸、エタンスルホン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリセロリン酸、ヘミスルフィン酸(hemisulfic acid)、ヘプタン酸、ヘキサン酸、ギ酸、フマル酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸(イセチオン酸)、乳酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メシチレンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸、2-ナフタレンスルホン酸、シュウ酸、パモン酸(pamoic acid)、ペクチン酸、フェニル酢酸、3-フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバル酸、プロピオン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、スクシン酸、スルファニル酸、酒石酸、p-トルエンスルホン酸、ウンデカン酸などのような有機酸と形成される当該塩を意味する。
用語“薬学的に許容しうる塩基付加塩”は、遊離酸の生物学的有効性及び特性を保持し、かつ生物学的又はその他の点で望ましくなくない、アンモニア又はアンモニウム若しくはナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム等のような金属カチオンの水酸化物、カルボン酸塩若しくは炭酸水素塩のような無機塩基と形成される当該塩を意味する。アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム、及びマグネシウムの塩が特に好ましい。薬学的に許容しうる無毒の有機塩基から誘導される塩として、一級、二級、及び三級アミンの塩、四級アミン化合物、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環式アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、イソプロピルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、2-ジメチルアミノエタノール、2-ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルコサミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、N-エチルピペリジン、テトラメチルアンモニウム化合物、テトラエチルアンモニウム化合物、ピリジン、N,N-ジメチルアニリン、N-メチルピペリジン、N-メチルモルフォリン、ジシクロヘキシルアミン、ジベンジルアミン、N,N-ジベンジルフェネチルアミン、1-エフェナミン、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、ポリアミン樹脂などが挙げられる。特に好ましい無毒の有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、及びカフェインである。
フェニル環又はヘテロ環式環上の原子価結合が以下のように示される場合：
Figure 0004550584
 この表示は、原子価結合が環上のいずれの水素原子とも置換しうることである。
本明細書では、用語“プロドラッグ”は、薬理学的に許容しうる誘導体であって、その誘導体の生体内変換の結果として生じる産物が、式１の化合物で定義されるような活性薬物であるような誘導体を指す。このような誘導体の例として、限定するものではないが、エステル及びアミドが挙げられる（Goodman and Gilman in The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th ed., McGraw-Hill, Int. Ed. 1995, “Biotransformation of Drugs, p 11-16（引用によって本明細書に取り込まれる）参照）。
（好ましい実施形態の詳細な説明）
本発明の第１局面の第１実施形態により、感染したヒトに治療的に有効な量の下記式１で表される化合物を投与することを含むHIV感染症を治療するための薬物製造のための式１の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エステル若しくはプロドラッグの使用が提供される。
Ar1-Ｘ-Ｗ-Ar2 （１）
式中、Ar1は、
（ｉ）Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する5-又は6-員芳香族ヘテロ環（前記ヘテロ環は、任意に(Ｃ1-4)アルキル又は該ヘテロ環が１〜３個のＮ原子を含有するときはフェニルで置換されていてもよく；どちらの場合も、前記ヘテロ環は任意に、フェニル、フェニルメチル、5-若しくは6-員芳香族ヘテロ環、縮合フェニル-不飽和若しくは飽和5-若しくは6-員炭素環、縮合フェニル-｛不飽和若しくは飽和5-若しくは6-員炭素環)｝メチル、又は縮合フェニル-5-若しくは6-員芳香族ヘテロ環で置換されていてもよく；前記フェニル、炭素環又はヘテロ環は、それぞれ順次任意に、
(Ｃ1-4)アルキル、Ｏ-(Ｃ1-4)アルキル、Ｓ-(Ｃ1-4)アルキル、ハロ、ＣＦ3、ＯＨ、ＮＯ2、ＣＮ、フェニル（任意にＣ1-6アルキルで置換されていてもよい）、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2-(Ｃ1-4)アルキル、Ｃ(Ｏ)ＯＲ1（Ｒ1はＨ若しくは(Ｃ1-4)アルキルである）、又はＮＲ2Ｒ3（Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独立的にＨ若しくは(Ｃ1-4)アルキルである）から独立的に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；前記置換基は立体的に両立する）；或いは
（ii）フェニル若しくはナフチルで置換されている不飽和若しくは飽和5-若しくは6-員炭素環（前記不飽和若しくは飽和炭素環、又はフェニル若しくはナフチルは、任意に、セクション（ｉ）で置換基について定義した同一の１〜３個の置換基で置換されていてもよい）；或いは
（iii）任意にフェニル又は上記定義どおりの縮合フェニル-炭素環でＮ-置換されていてもよいベンズイミダゾールであり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ又はＮＲ4（Ｒ4はＨ又は(Ｃ1-4)アルキルである）から選択されるヘテロ原子であり；或いはＸは、原子価結合又はＣＲ4AＲ4B（Ｒ4A及びＲ4Bは、それぞれ独立的にＨ又は(Ｃ1-4)アルキルである）であり；かつ
Ｘがヘテロ原子の場合、
Ｗは、以下の基：
（ａ）(ＣＲ5Ｒ5A)1-2-Ｃ(ＺA)ＮＲ6（Ｒ5及びＲ5Aは、それぞれ独立的にＨ又は(Ｃ1-4)アルキルであり、Ｒ6はＨ又は(Ｃ1-4)アルキルであり、かつＺAはオキソ又はチオオキソである）；
（ｂ）Ｄ-Ｃ(ＺB)（Ｄは(Ｃ1-4)アルキレン、(Ｃ1-4)アルキレン-Ｏ又は(Ｃ1-4)アルキレン-ＮＲ7（Ｒ7はＨ又は(Ｃ1-4)アルキルである）であり、かつＺBはオキソ又はチオオキソである）；
（ｃ）ＣＨ2Ｃ(ＺC)ＮＲ7A-(Ｃ1-4)アルキレン（ＺCはオキソ又はチオオキソであり、かつＲ7AはＨ又は(Ｃ1-4)アルキルである）；
（ｄ）(Ｃ1-4)アルキレン-ＮＲ7BＣ(ＺD)ＮＲ7C（Ｒ7B及びＲ7Cは、それぞれ独立的にＨ又は(Ｃ1-4)アルキルであり、かつＺDはオキソ又はチオオキソである）；
（ｅ）(Ｃ1-4)アルキレン（任意にＯＨで置換されていてもよく、又は該(Ｃ1-4)アルキレンが２〜４個の炭素原子を含有する場合は任意にＯＨで二置換されていてもよい）；任意にハロで置換されていてもよい(Ｃ2-4)アルケニル；又は
Figure 0004550584
 ；又は
（ｆ）｛(Ｃ1-4)アルキレン｝-Ｏ（任意に、該アルキレン部分でＯＨによって置換されていてもよい）；
（ｇ）｛(Ｃ1-4)アルキレン｝-ＮＲ8（任意に、該アルキレン部分でＯＨによって置換されていてもよく、かつＲ8はＨ又は(Ｃ1-4)アルキルである）；
（ｈ）(Ｃ1-4)アルキレン-Ｃ(ＺE)(Ｃ1-4)アルキレン（ＺEはオキソ又はチオオキソである）；又は
（ｉ）
Figure 0004550584
 から選択される二価基であり；或いは
Ｘが原子価結合の場合、
Ｗは、｛(Ｃ2-4)アルケニル｝Ｃ(Ｏ)ＮＲ8A、
Figure 0004550584
 （式中、Ｒ8A及びＲ8Bは、それぞれＨ又は(Ｃ1-4)アルキルである）であり；或いは
Ｘが、上記定義どおりのＣＲ4AＲ4Bの場合、
Ｗは、｛(Ｃ1-4)アルキレン｝Ｃ(Ｏ)ＮＲ8C、Ｓ-｛(Ｃ1-4)アルキレン｝Ｃ(Ｏ)ＮＲ8D、Ｏ-｛(Ｃ1-4)-アルキレン｝Ｃ(Ｏ)ＮＲ8E、又はＮＲ8F-｛(Ｃ1-4)アルキレン｝-ＮＲ8G（Ｒ8C、Ｒ8D、Ｒ8E、Ｒ8F及びＲ8Gは、それぞれ独立的にＨ又は(Ｃ1-4)アルキルである）から選択され；かつ
Ar2は、
（ｉ）下記式のフェニルであり；
Figure 0004550584
 （式中、Ｒ9、Ｒ10及びＲ11は、それぞれ独立的に以下の基：
Ｈ、(Ｃ1-4)アルキル、Ｏ-(Ｃ1-4)アルキル、Ｓ-(Ｃ1-4)アルキル、ハロ、ＣＦ3、ＯＨ、ＮＯ2、フェニル、フェニルメチル、(2-ニトロフェニル)メチル、2-メチルフェニル、-Ｃ(Ｏ)-(Ｃ1-4)アルキル、Ｃ(Ｏ)-ＮＨ2、Ｓ(Ｏ)-(Ｃ1-4)アルキル、-ＳＯ2ＮＨ2、2-、3-若しくは4-ピリジニル、モルフォリノ若しくは1-ピロリル、又は-Ｃ(Ｏ)ＯＲ22（Ｒ22はＨ又は(Ｃ1-4)アルキルを表す）を表し；該置換基Ｒ9、Ｒ10及びＲ11は立体的に両立する）；或いは
（ii）Ar2は、縮合フェニル-飽和若しくは不飽和5-若しくは6-員炭素環式環（任意に、(Ｃ1-4)アルキル、Ｏ-(Ｃ1-4)アルキル、Ｓ-(Ｃ1-4)アルキル、ＮＯ2又はハロから独立的に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）であり；或いは
（iii）Ar2は、Ｎ、０若しくはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する5-若しくは6-員芳香族ヘテロ環、又は縮合フェニル-5-若しくは6-員ヘテロ環であり（前記芳香族ヘテロ環又は縮合フェニル-ヘテロ環は、任意に、(Ｃ1-4)アルキル、Ｏ-(Ｃ1-4)アルキル、Ｓ-(Ｃ1-4)アルキル、ＮＯ2又はハロから独立的に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）；或いは
（iv）Ar2がフタルイミドであり、かつＷが(Ｃ1-4)アルキレンである。
前記第１実施形態より、この発明の使用は、好ましくは下記式1aで表される化合物に関する。
Figure 0004550584
 式中、Ｘ、Ｗ及びAr2は上記定義どおりであり、かつＲ12は下記式のフェニルであり
Figure 0004550584
 （式中、Ｒ13、Ｒ14及びＲ15は、それぞれ独立的にＨ、(Ｃ1-4)アルキル、Ｏ-(Ｃ1-4)アルキル、Ｓ-(Ｃ1-4)アルキル、ハロ、ＣＦ3、ＯＨ、ＮＯ2、ＣＮ、Ph、2-メチルフェニル、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2-(Ｃ1-4)アルキル、Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、モルフォリノ、1-ピロリル、(2-ＮＯ2Ph)ＣＨ2、PhＣＨ2、Ｃ(Ｏ)ＯＲ16（Ｒ16はＨ又は(Ｃ1-4)アルキルである）を表す）；或いは
Ｒ12は下記式の基である。
Figure 0004550584
 式中、Ｒ17はＨ、(Ｃ1-4)アルキル、Ｏ-(Ｃ1-4)アルキル、ハロ、ＣＦ3又はＮＲ18Ｒ19（Ｒ18及びＲ19は、それぞれ独立的にＨ又は(Ｃ1-4)アルキルである）である。
最も好ましくは、Ｒ13、Ｒ14及びＲ15は、それぞれ独立的にＨ、Me、Et、Pr、iPr、tBu、ＯMe、ＯEt、ＯiPr、ＳMe、ＳEt、Br、Cl、Ｆ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＮＯ2、Ｃ(Ｏ)ＯＨ、Ｃ(Ｏ)ＯMe又はＣ(Ｏ)ＯEtを表し、但し、Ｒ13、Ｒ14及びＲ15の少なくとも１個は水素以外である.
さらに、最も好ましくは、Ｒ17は、Ｈ、Me、ＯMe、Cl、Ｆ、ＣＦ3、ＮＨ2、ＮＨMe又はＮMe2から選択される。
前記第１実施形態の使用に関しては、Ｒ12が以下の基：
Figure 0004550584
 （式中、Ｒ13、Ｒ14及びＲ15は、それぞれ独立的にMe、Et、ＯMe、Ｏ-iPr、ＳMe、Br、Cl、Ｆ、ＣＦ3又はＣ(Ｏ)ＯMeである）から選択され；或いはＲ12が以下の基：
Figure 0004550584
 から選択される式1aの当該化合物がさらに好ましい。
最も好ましくは、Ｒ12が以下の基から選択される。
Figure 0004550584
これとは別に、この発明の第１局面の第１実施形態により、使用する化合物は、好ましくは下記式1bで表される化合物である。
Ar3-Ｘ-Ｗ-Ar2 (1b)
式中、Ｘ、Ｗ及びAr2は前記定義どおりであり、かつAr3は、下記式の基から成る群より選択される。
Figure 0004550584
 式中、Ｒ12A、Ｒ12B、Ｒ12C及びＲ12Dは、それぞれ下記式のフェニルであり；
Figure 0004550584
 （式中、Ｒ13、Ｒ14及びＲ15は、それぞれ独立的にＨ、(Ｃ1-4)アルキル、Ｏ-(Ｃ1-4)アルキル、Ｓ-(Ｃ1-4)アルキル、ハロ、ＣＦ3、ＯＨ、ＮＯ2、ＣＮ、Ph、2-メチルフェニル、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2-(Ｃ1-4)アルキル、Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、モルフォリノ、1-ピロリル、(2-ＮＯ2-Ph)ＣＨ2、PhＣＨ2、Ｃ(Ｏ)ＯＲ16（Ｒ16はＨ又は(Ｃ1-4)アルキルである）を表す）；或いは
Ｒ12A、Ｒ12B、Ｒ12C及びＲ12Dは、それぞれ下記式の基
Figure 0004550584
 （式中、Ｒ17はＨ、(Ｃ1-4)アルキル、Ｏ-(Ｃ1-4)アルキル、ハロ、ＣＦ3又はＮＲ18Ｒ19（Ｒ18及びＲ19は、それぞれ独立的にＨ又は(Ｃ1-4)アルキルである）であり;
かつＲ20及びＲ20Aは、それぞれＨ又は(Ｃ1-4)アルキルである。
好ましくはAr3が下記式で表される。
Figure 0004550584
 式中、Ｒ12Cは前記定義どおりであり、かつＲ20Aは、Ｈ、Me、Et、Pr又はiPrである。
最も好ましくはＲ12Cが下記式のフェニルであり
Figure 0004550584
 （式中、Ｒ13C、Ｒ14C及びＲ15Cは、それぞれ独立的にＨ、Me、Et、Pr、iPr、ＯMe、ＯEt、ＳMe、ＳEt、Br、Cl、Ｆ、ＣＦ3、ＮＯ2、Ｃ(Ｏ)ＯＨ、Ｃ(Ｏ)ＯMe又はＣ(Ｏ)ＯEtであり（但し、Ｒ13C、Ｒ14C、及びＲ15Cの少なくとも１個は水素以外である）、かつＲ20AはＨ、Me又はEtである）；或いはＲ12Cが下記式の基である。
Figure 0004550584
 式中、Ｒ17Cは、Ｈ、Me、ＯMe、Cl、Ｆ、ＣＦ3、ＮＨ2、ＮＨMe又はＮMe2であり；かつＲ20Aは、Ｈ、Me又はEtである。
該化合物が、ＸがＯ又はＳ、最も好ましくはＳである式１の化合物である、本発明の使用が好ましい。
好ましくは、本発明の使用は、ＸがＯ又はＳであり、かつＷがＣＲ5Ｒ5A-Ｃ(Ｏ)ＮＨ（Ｒ5及びＲ5Aは、それぞれ独立的にＨ又はMeである）である式1aの化合物に関する。さらに好ましくは、ＸがＳであり、かつＷがＣＨ(Ｒ5)Ｃ(Ｏ)ＮＨ（Ｒ5はＨ又はMeである）である。
好ましくは、本発明の使用は、ＸがＯ又はＳであり、かつＷがＤ-Ｃ(ＺB)（ＤはＣＨ2ＣＨ2Ｏ、ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ又はＣＨ2ＣＨ2ＮMeであり、かつＺBはＯである）である式1aの化合物に関する。さらに好ましくは、ＸがＳであり、かつＷがＣＨ2ＣＨ2ＯＣ(Ｏ)である。
好ましくは、本発明の使用は、ＸがＯ又はＳであり、かつＷがＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ(ＯＨ)、ＣＨ2ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ2、trans-ＣＨ2ＣＨ=ＣＨ、trans-ＣＨ2ＣＦ=ＣＨ又は下記式である式1aの化合物に関する。
Figure 0004550584
 さらに好ましくは、ＸがＳであり、かつＷがＣＨ2ＣＨ2ＣＨ(ＯＨ)、ＣＨ2ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ2又は下記式である。
Figure 0004550584
 好ましくは、本発明の使用は、ＸがＯ又はＳであり、かつＷがＣＨ2ＣＨ2Ｏ、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｏ、ＣＨ2ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ2Ｏ、ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ、ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ2ＮＨ、ＣＨ2ＣＨ2ＮMe又はＣＨ2ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ2ＮＨである式1aの化合物に関する。さらに好ましくは、ＸがＳであり、かつＷがＣＨ2ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ2Ｏ、ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ2ＮＨ又はＣＨ2ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ2ＮＨである。
好ましくは、本発明の使用は、Ｘが原子価結合であり、かつＷがＣＨ=ＣＨＣ(Ｏ)ＮＨ又は下記式である式1aの化合物に関する。
Figure 0004550584
 好ましくは、本発明の使用は、ＸがＣＨ2であり、かつＷがＳＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨ、ＯＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨ、ＮＨＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨ又はＮMeＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨである式1aの化合物に関する。さらに好ましくは、ＸがＣＨ2であり、かつＷがＳＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨである。
最も好ましくは、本発明の使用は、ＸがＳであり、かつＷがＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨ、ＣＨ(Me)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ(ＯＨ)、ＣＨ2ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ2ＮＨ又は下記式である式1aの化合物に関する。
Figure 0004550584
好ましくは、本発明の使用は、Ar2が下記式のフェニルである式1aの化合物に関する。
Figure 0004550584
 式中、Ｒ9及びＲ10は、それぞれ独立的にＨ、Me、Et、iPr、ＯMe、ＯEt、ＳMe、ＳEt、Br、Cl、Ｆ、Ｉ、ＣＦ3、ＯＨ、ＮＯ2、ＣＮ、Ph、Ｃ(Ｏ)ＯＨ、Ｃ(Ｏ)ＯMe、Ｃ(Ｏ)ＯEt、Ｃ(Ｏ)Me、Ｃ(Ｏ)Et、Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、ＳＯ2Me、ＳＯ2ＮＨ2、モルフォリノ、1-ピロリル、(2-ＮＯ2Ph)ＣＨ2又はPhＣＨ2を表す。さらに好ましくは、Ｒ9がハロ又はＮＯ2であり、かつＲ10がＯMe、ハロ、ＯＨ、ＮＯ2、Ph、Ｃ(Ｏ)ＯＨ又はＣ(Ｏ)ＯMeである。
さらに好ましくは、Ar2が下記式の基から選択される。
Figure 0004550584
 （式中、Ｒ9はMe、Cl、Ｆ、Br、Ｉ又はＮＯ2である。）
なおさらに好ましくは、Ar2が下記式の基から選択される。
Figure 0004550584
 （式中、Ｒ9はMe、Br、Cl、Ｆ、Ｉ又はＮＯ2であり、かつＲ10はMe、ＯMe、Cl、Ｆ、ＯＨ、Ph、Ｃ(Ｏ)ＯＨ、Ｃ(Ｏ)ＯMe又はＣＮである。）
最も好ましくは、Ar2が下記式の基：
Figure 0004550584
 （式中、Ｒ9はCl、Br、Ｉ、又はＮＯ2である）；或いは下記式の基：
Figure 0004550584
 （式中、Ｒ9及びＲ10は、それぞれＦであり、又はＲ9及びＲ10は、それぞれClである）；或いは下記式の基：
Figure 0004550584
 （式中、Ｒ9はClであり、かつＲ10はＯMe、Cl、ＯＨ、ＣＮ、Ph、Ｃ(Ｏ)ＯＨ又はＣ(Ｏ)ＯMeである）から選択される。
或いは、Ar2が5-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレニル)である。
さらに、本発明の使用は、好ましくはAr3が下記式の基である式1bの化合物に関する。
Figure 0004550584
 式中、Ｒ12Aは上記定義どおりである。さらに好ましくは、Ar3が最後の例で定義したとおりであり、かつＲ12Aが下記式のフェニル
Figure 0004550584
 （式中、Ｒ13A、Ｒ14A、及びＲ15Aは、それぞれ独立的にＨ、Me、Et、Pr、i-Pr、ＯMe、ＯEt、ＳMe、ＳEt、Br、Cl、Ｆ、ＣＦ3、ＮＯ2、Ｃ(Ｏ)ＯＨ、Ｃ(Ｏ)ＯMe又はＣ(Ｏ)ＯEtを表す（但し、Ｒ13A、Ｒ14A、及びＲ15Aの少なくとも１個は水素以外である））であり；或いはＲ12Aが下記式の基
Figure 0004550584
 （式中、Ｒ17Aは、Ｈ、Me、ＯMe、Cl、Ｆ、ＣＦ3、ＮＨ2、ＭＨMe又はＮMe2から選択される）である式1bの化合物の使用である。最も好ましくは、Ar3が下記式の基である式1bの化合物の使用である。
Figure 0004550584
 （式中Ｒ12Aは、下記式の基である。）
Figure 0004550584
好ましくは、Ar3が下記式の基
Figure 0004550584
 （式中、Ｒ12Cは、ここで最初の例で定義したとおりであり、かつＲ20Aは、Ｈ、Me、Et、Pr 又はiPrである）である。さらに好ましくは、Ar3が最後の例で定義したとおりであり、かつＲ12Cが下記式のフェニル：
Figure 0004550584
 （式中、Ｒ13C、Ｒ14C及びＲ15Cは、それぞれＲ13A、Ｒ14A及びＲ15Aについて上で定義したとおりであり、かつＲ20AはＨ、Me又はEtである）であり；或いはＲ12Cが下記式の基
Figure 0004550584
 （式中、Ｒ17CはＨ、Me、ＯMe、Cl、Ｆ、ＣＦ、ＮＨ2、ＮＨMe又はＮMe2から選択される）であり、かつＲ20AがＨ、Me又はEtである式1bの化合物の使用。最も好ましくは、Ar3が最後の例で定義したとりであり、かつＲ12Cが下記式の基であり、
Figure 0004550584
 かつＲ20AがＨ又はMeである式1bの化合物の使用。
本発明の第１局面の第２実施形態により、感染したヒトに治療的に有効な量の下記式1aの化合物を投与することを含むHIV感染症を治療するための薬物製造のための式1aで表される化合物の使用が提供される。
Figure 0004550584
 式中、Ｘ、Ｗ及びAr2は、前記定義どおりであり、かつＲ12は下記式のフェニル
Figure 0004550584
 （式中、Ｒ13、Ｒ14及びＲ15は、それぞれ独立的にＨ、(Ｃ1-4)アルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキル-(Ｃ1-3)アルキル、(Ｃ2-6)アルケニル、Ｏ-(Ｃ1-4)アルキル、Ｓ-(Ｃ1-4)アルキル、ハロ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＨ、ＮＯ2、ＣＮ、フェニル、2-メチルフェニル、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2-(Ｃ1-4)アルキル、Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、モルフォリノ、1-ピロリル、(2-ニトロフェニル)-ＣＨ2、フェニルメチル、Ｃ(Ｏ)ＯＲ16（Ｒ16はＨ又は(Ｃ1-4)アルキルである）を表す）であり；或いは
Ｒ12は下記式の基
Figure 0004550584
 （式中、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33は、それぞれ独立的にＨ、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキル-(Ｃ1-3)アルキル、(Ｃ2-6)アルケニル、Ｏ-(Ｃ1-4)アルキル、Ｓ-(Ｃ1-4)アルキル、ハロ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＨ、ＮＯ2、ＣＮ、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2-(Ｃ1-4)アルキル、Ｃ(Ｏ)ＯＲ1（Ｒ1はＨ若しくは(Ｃ1-4)アルキルである）、又はＮＲ2Ｒ3（Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独立的にＨ若しくは(Ｃ1-4)アルキルである）から成る群より選択され；かつ
Ｒ30は、Ｈ、Cl、Br、ＣＯＯ(Ｃ1-4)アルキルを表す）から成る群より選択される。
前記第２実施形態により、この発明の使用は、Ｒ12が好ましくは下記式の基から選択される式1aの化合物に関する。
Figure 0004550584
 式中、Ｒ13は、Ｆ、Cl、Br、ＣＨ3、ＣＯＯ(Ｃ1-4)アルキルを表し；
Ｒ14、Ｒ15、
Ｒ31、Ｒ32、
Ｒ33は、それぞれ独立的にＨ、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキル-(Ｃ1-3)アルキル、(Ｃ2-6)アルケニル、Ｏ-(Ｃ1-4)アルキル、Ｓ-(Ｃ1-4)アルキル、ハロ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＨ、ＮＯ2、ＣＮ、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2-(Ｃ1-4)アルキル、Ｃ(Ｏ)ＯＲ1（Ｒ1はＨ若しくは(Ｃ1-4)アルキルである）、又はＮＲ2Ｒ3（Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独立的にＨ若しくは(Ｃ1-4)アルキルである）から成る群より選択され；かつ
Ｒ30は、Ｈ、Cl、Br、ＣＯＯ(Ｃ1-4)アルキルを表す。
最も好ましくは、Ｒ12が下記式の基から成る群より選択される。
Figure 0004550584
本発明の使用は、該化合物が、ＸがＯ又はＳ、最も好ましくはＳである式１の化合物である使用が好ましい。
さらに、本発明の使用は、該化合物が、-Ｘ-Ｗが下記式：
-Ｓ-(ＣＲ5Ｒ5A)-ＣＯ-ＮＲ6、
-Ｏ-(ＣＲ5Ｒ5A)-ＣＯ-ＮＲ6、
-Ｓ-(Ｃ2-4)アルキレン-Ｏ-、及び
-Ｓ-(Ｃ2-4)アルキレン-ＮＲ6-
（式中、Ｒ5及びＲ5Aは、それぞれ独立的にＨ又は(Ｃ1-4)アルキルであり、Ｒ6は、Ｈ又は(Ｃ1-4)アルキルであり；かつ該(Ｃ2-4)アルキレン基は、任意にＯＨで置換されていてもよい）から成る群より選択される二価基である式１の化合物である使用が好ましい。
最も好ましくは、-Ｘ-Ｗ-が下記式：
-Ｓ-ＣＨ2-ＣＯ-ＮＨ-、
-ＯＣＨ2-ＣＯ-ＮＨ-、
-Ｓ-ＣＨ2-ＣＨ2-ＣＨＯＨ-、
-Ｓ-ＣＨ2-ＣＨＯＨ-ＣＨ2-、
-Ｓ-ＣＨ2-ＣＨＯＨ-ＣＨ2-Ｏ-、及び
-Ｓ-ＣＨ2-ＣＨＯＨ-ＣＨ2-ＮＨ-
から成る群より選択される二価基である。
基Ｗの最も好ましい意味は、ＣＨ(Ｒ5)Ｃ(Ｏ)ＮＨ（Ｒ5はＨ又はMeである）である。
本発明の使用は、該化合物が、Ar2が下記式の基
Figure 0004550584
 （式中、Ｒ9は(Ｃ1-3)アルキル、ハロ又はＮＯ2であり、かつ
Ｒ10、Ｒ11は、相互独立的に、Ｈ、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキル-(Ｃ1-3)アルキル、(Ｃ2-6)アルケニル、Ｏ(Ｃ1-6)アルキル、Ｓ(Ｃ1-6)アルキル、ハロ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＨ、ＮＯ2、ＣＮ、-ＮＲN1ＲN2、-Ｃ(Ｏ)Ｒ21、-(Ｃ1-3)アルキル-Ｃ(Ｏ)Ｒ21、-Ｃ(Ｏ)ＯＲ22、-(Ｃ1-3)アルキル-Ｃ(Ｏ)ＯＲ22、-ＳＯ2-(Ｃ1-3)アルキル-Ｃ(Ｏ)ＯＲ22、-(Ｃ1-3)アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、-Ｓ(Ｏ)-(Ｃ1-6)アルキル、-ＳＯ2-(Ｃ1-6)アルキル、-ＳＯ2-フェニル、-ＳＯ2-ＮＨ2、フェニル、フェニルメチル、2-、3-若しくは4-ピリジニル、1-ピロリルから成る群より選択され（ここで、前記フェニル、ピリジニル及びピロリルは、ハロ、ＮＯ2、Ｃ1-3-アルキル及びＣＦ3から成る群より選択される１個以上の置換基を有しうる）；
Ｒ21は(Ｃ1-4)アルキルであり；Ｒ22はＨ又は(Ｃ1-4)アルキルであり；かつ
ＲN1、ＲN2は、それぞれ独立的にＨ又は(Ｃ1-6)アルキルを表し、ＲN1とＲN2は、相互に共有結合して、それらが結合しているＮ原子と一緒に4〜7-員ヘテロ環を形成していてもよく、6若しくは7-員ヘテロ環の４位の-ＣＨ2-基は、-Ｏ-、-Ｓ-又は-ＮＲN3-（ＲN3は、Ｈ、-Ｃ(Ｏ)ＯＲ22、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキル又は(Ｃ3-7)シクロアルキル-(Ｃ1-3)アルキル（Ｒ22はＨ若しくは(Ｃ1-4)アルキルである）を表す）で置換されていてもよい）
から成る群より選択される式１の化合物である使用が好ましい。
最も好ましくはAr2が下記式の基
Figure 0004550584
 （式中、Ｒ9はCl又はＮＯ2であり；
Ｒ10AはＣ1-4アルキルであり；かつ
Ｒ10は、(Ｃ1-4)アルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキル-(Ｃ1-3)アルキル、(Ｃ2-6)アルケニル、Ｏ(Ｃ1-6)アルキル、Ｓ(Ｃ1-6)アルキル、ハロ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＨ、ＮＯ2、ＣＮ、-ＮＲN1ＲN2、-Ｃ(Ｏ)Ｒ21、-(Ｃ1-3)アルキル-Ｃ(Ｏ)Ｒ21、-Ｃ(Ｏ)ＯＲ22、-(Ｃ1-3)アルキル-Ｃ(Ｏ)ＯＲ22、-ＳＯ2-(Ｃ1-3)アルキル-Ｃ(Ｏ)ＯＲ22、-(Ｃ1-3)アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、-Ｓ(Ｏ)-(Ｃ1-6)アルキル、-ＳＯ2-(Ｃ1-6)アルキル、-ＳＯ2-フェニル、-ＳＯ2-ＮＨ2、フェニル、フェニルメチル、フェニル-ＳＯ2-、2-、3-若しくは4-ピリジニル、1-ピロリルから成る群より選択され（ここで、前記フェニル、ピリジニル及びピロリルは、ハロ、ＮＯ2、Ｃ1-3-アルキル及びＣＦ3から成る群より選択される１個以上の置換基を有しうる）；
Ｒ21は(Ｃ1-4)アルキルであり；Ｒ22はＨ又は(Ｃ1-4)アルキルであり；
ＲN1、ＲN2は、それぞれ独立的にＨ又は(Ｃ1-6)アルキルを表し、ＲN1とＲN2は、相互に共有結合して、それらが結合しているＮ原子と一緒に4〜7-員ヘテロ環を形成していてもよく、6若しくは7-員ヘテロ環の４位の-ＣＨ2-基は、-Ｏ-、-Ｓ-又は-ＮＲN3-（ＲN3は、Ｈ、-Ｃ(Ｏ)ＯＲ22、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキル又は(Ｃ3-7)シクロアルキル-(Ｃ1-3)アルキル（Ｒ22はＨ若しくは(Ｃ1-4)アルキルである）を表す）で置換されていてもよい）
から成る群より選択される。
以下、新規化合物に関するこの発明の第２局面の好ましい実施形態について述べる。
本発明の第２局面の第１実施形態により、下記式１の新規化合物が提供される。
Ar1-Ｘ-Ｗ-Ar2 （１）
式中、Ar1は下記式の基
Figure 0004550584
 （式中、Ｒ12は下記式の基
Figure 0004550584
 から成る群より選択される）であり；
ＸはＳであり；
ＷはＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＲ6（Ｒ6はＨ又は(Ｃ1-4)アルキルである）であり；かつ
Ar2は下記式の基
Figure 0004550584
 （式中、Ｒ9はハロ又はＮＯ2である）；或いは
Ar2は下記式の基
Figure 0004550584
 （式中、Ｒ9はハロ又はＮＯ2であり、かつＲ10はハロである）；或いは
Ar2は下記式の基
Figure 0004550584
 （式中、Ｒ9はハロ又はＮＯ2であり、かつＲ10はＯMe、ハロ、ＯＨ、ＮＯ2、フェニル、Ｃ(Ｏ)ＯＨ又はＣ(Ｏ)ＯMeである）である。
最も好ましくは、新規化合物は、Ｒ12が下記式の基：
Figure 0004550584
 から成る群より選択され；
かつＸ、Ｗ及びAr2が最後の例で定義したとおりである式1aで表される。
これとは別に、本発明の第２局面の第１実施形態により、下記式１の新規化合物が提供される。
Ar1-Ｘ-Ｗ-Ar2 （１）
式中、Ar1は下記式の基
Figure 0004550584
 であり、かつＲ12Cは下記式のフェニル
Figure 0004550584
 （式中、Ｒ13C、Ｒ14C及びＲ15Cは、それぞれ独立的に、Ｈ、Me、Et、Pr、iPr、tBu、ＯMe、ＯEt、ＳMe、ＳEt、Br、Cl、Ｆ、ＣＦ3、ＮＯ2、Ｃ(Ｏ)ＯＨ、Ｃ(Ｏ)ＯMe又はＣ(Ｏ)ＯEt（但し、Ｒ13C、Ｒ14C及びＲ15Cの少なくとも１個は水素以外である）を表す）であり；或いはＲ12Cは下記式の基
Figure 0004550584
 （式中、Ｒ17は、Ｈ、Me、ＯMe、Cl、Ｆ、ＣＦ3、ＮＨ2、ＮＨMe又はＮMe2から選択される）であり；かつＲ20AはＨ、Me、Et、Pr又はiPrである。
最も好ましくは、Ｒ12が下記式の基：
Figure 0004550584
 から成る群より選択され；
ＸがＳであり；ＷがＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨであり、かつAr2が下記式の基
Figure 0004550584
 であり；或いはAr1が下記式のであり、
Figure 0004550584
 かつＸ、Ｗ及びAr2が最後の例で定義したとおりである式１の化合物である。
本発明の第２局面の第２実施形態により、Ar1が下記式の基
Figure 0004550584
 であり；かつＲ12が下記式の基
Figure 0004550584
 （式中、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ20A、Ｒ30、Ｒ31、Ｒ32及びＲ33は、前述及び後述する定義どおりである）から成る群より選択される、式１の新規化合物が提供される。
この第２実施形態により、置換基の好ましい意味は以下のとおりである。
Ｒ13はCl又はBrを表し；かつ
Ｒ9がＮＯ2、Cl又はBrの場合、Ｒ13はＦ又はＣＨ3を表すこともあり；
Ｒ14、Ｒ15、
Ｒ31、Ｒ32、
Ｒ33は、それぞれ独立的にＨ、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキル-(Ｃ1-3)アルキル、(Ｃ2-6)アルケニル、Ｏ-(Ｃ1-4)アルキル、Ｓ-(Ｃ1-4)アルキル、ハロ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＨ、ＮＯ2、ＣＮ、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2-(Ｃ1-4)アルキル、Ｃ(Ｏ)ＯＲ1（Ｒ1はＨ若しくは(Ｃ1-4)アルキルである）、又はＮＲ2Ｒ3（Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独立的にＨ若しくは(Ｃ1-4)アルキルである）から成る群より選択され；かつ
Ｒ30は、Cl又はBrを表す。
最も好ましくは、ＷはＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨを表す。
最も好ましくは、-Ｘ-は-Ｓ-である。
この第２実施形態により、最も好ましくは、Ar1が下記式の基：
Figure 0004550584
 であり、かつＲ12が下記式の基：
Figure 0004550584
 から成る群より選択される、式１の当該化合物である。
さらに、Ar1が下記式の基：
Figure 0004550584
 （式中、Ｒ12Cは上記定義どおりのＲ12の最も好ましい意味の１つを有し、かつＲ20Aは、Ｈ、Me、Et、iPr又は2-ヒドロキシ-エチルであり、好ましくはＲ20Aがメチル又はエチルである）である、式１の当該化合物が好ましい。
さらに、本発明の第２実施形態の当該化合物は、Ar2が下記式の基：
Figure 0004550584
 （式中、Ｒ9はCl又はＮＯ2であり、かつ
Ｒ10Aは(Ｃ1-4)アルキルであり；
Ｒ10は、(Ｃ1-4)アルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキル-(Ｃ1-3)アルキル、(Ｃ2-6)アルケニル、Ｏ(Ｃ1-6)アルキル、Ｓ(Ｃ1-6)アルキル、ハロ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＨ、ＮＯ2、ＣＮ、-ＮＲN1ＲN2、-Ｃ(Ｏ)Ｒ21、-(Ｃ1-3)アルキル-Ｃ(Ｏ)Ｒ21、-Ｃ(Ｏ)ＯＲ22、-(Ｃ1-3)アルキル-Ｃ(Ｏ)ＯＲ22、-ＳＯ2-(Ｃ1-3)アルキル-Ｃ(Ｏ)ＯＲ22、-(Ｃ1-3)アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、-Ｓ(Ｏ)-(Ｃ1-6)アルキル、-ＳＯ2-(Ｃ1-6)アルキル、-ＳＯ2-フェニル、ＳＯ2-ＮＨ2、フェニル、フェニルメチル、フェニル-ＳＯ2-、2-、3-若しくは4-ピリジニル、1-ピロリル（ここで、前記フェニル、ピリジニル及びピロリルは、ハロ、ＮＯ2、Ｃ1-3-アルキル及びＣＦ3から成る群より選択される１個以上の置換基を有しうる）から成る群より選択され；
Ｒ21は(Ｃ1-4)アルキルであり；Ｒ22はＨ又は(Ｃ1-4)アルキルであり；
ＲN1、ＲN2は、それぞれ独立的に、Ｈ又は(Ｃ1-6)アルキルを表し、ＲN1とＲN2が相互に共有結合して、それらが結合しているＮ原子と一緒に4〜7-員ヘテロ環を形成していてもよく、6若しくは7-員ヘテロ環の４位の-ＣＨ2-基は、-Ｏ-、-Ｓ-又は-ＮＲN3-（ＲN3はＨ、-Ｃ(Ｏ)ＯＲ22、(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキル又は(Ｃ3-7)シクロアルキル-(Ｃ1-3)アルキル（Ｒ22はＨ若しくは(Ｃ1-4)アルキルである）を表す）で置換されていてもよい）から成る群より選択される化合物が好ましい。
最も好ましくは、Ｒ10が(Ｃ1-4)アルキル、(Ｃ3-6)シクロアルキル、ＣＦ3、ＯＨ、-ＮＨ2、-ＣＯＯＨ、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、-ＳＯ2-(Ｃ1-4)アルキル、-ＳＯ2-フェニル、-ＳＯ2-ＮＨ2（前記フェニルは、ハロ、ＮＯ2、Ｃ1-3-アルキル及びＣＦ3から成る群より選択される１個以上の置換基を有しうる）から成る群より選択される。
最も好ましくは、Ar2は、下記式の基から成る群より選択される。
Figure 0004550584
（特有の実施形態）
表１〜８に示される式１のすべての化合物は、この発明の範囲内に包含される。
式１の化合物は、野生型HIVの有効なインヒビターであるのみならず、二重突然変異酵素K103N/Y181Cをも阻害する。本発明の化合物は、単突然変異酵素V106A、Y188L、K103N、Y181C、P236L及びG190A（他にもあるが特に）をも阻害しうる。本化合物は、K103N/P225H、K103N/V108I及びK103N/L100Iを含む二重突然変異酵素をも阻害することができる。
式１の化合物は、HIV-1複製に対して阻害活性を有する。適切な剤形で投与すると、本化合物は、AIDS、ARC及びHIV-1感染に付随する関連障害の治療に有用である。従って、本発明の別の局面は、HIV-1感染症の治療方法であって、HIV-1に感染したヒトに、治療的に有効な量の上述したとおりの式１の化合物を投与することを含む方法である。治療又は予防のいずれを称しても、本化合物を用いて、子供の誕生前に母体に、また生涯の最初の日々内に子供に本化合物を投与することで母から新生児へのHIV-1の周産基伝達を防止することができる。
式１の化合物は、経口、非経口又は局所経路で単回又は分割投与することができる。式１の化合物の適切な経口投薬量は、１日約0.5mg〜３ｇの範囲内である。式１の化合物の好ましい経口投薬量は、体重70kgの患者で１日約100mg〜800mgの範囲内である。非経口製剤では、適切な投薬単位は、0.1〜250mgの前記化合物、好ましくは１mg〜200mgを含んでよく、局所投与では、0.01〜１％の活性成分を含有する製剤が好ましい。しかし、投薬量管理は患者ごとに異なることを理解すべきである。いずれの特定患者の投薬量も臨床医の判断によって決まり、適切な投薬量を決定するための基準として患者の体格や状態及び患者の該薬物に対する反応を利用する。
本発明の化合物を経口投与する予定の場合、適合性の製薬担体材料と共に本化合物を含有する医薬製剤の形態の薬物として本化合物を投与することができる。このような担体材料は、経口投与に好適な不活性の有機又は無機担体材料でよい。このような担体材料の例は、水、ゼラチン、タルク、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、アラビアゴム、植物油、ポリアルキレン-グリコール、石油ゼリー等である。
式１の化合物は、個体のHIV感染症を治療又は予防するために同時、分離又は逐次投与に有用な併用製剤として当該技術の当業者に周知の１種以上の他の抗レトロウイルス薬と併用することができる。式１の化合物との併用療法で使用しうる抗レトロウイルス薬の例として、限定するものではないが、NRTIs(AZTのような)、NNRTI's(ネビラピン(Nevirapine)のような)、CCR5アンタゴニスト(SCH-351125のような)、CXCR4アンタゴニスト(AMD-3100のような)、インテグラーゼインヒビター(L-870,810のような)、ウイルス融合インヒビター(T-20のような)、抗真菌若しくは抗細菌薬(フルコナゾールのような)、TIBO (テトラヒドロ-イミダゾ[4,5,1-jk][1,4]-ベンゾジアゼピン-2(1H)-オン及びチオン)-型の化合物、α-APA(α-アニリノフェニルアセトアミド)-型の化合物、TATインヒビター、プロテアーゼインヒビター(リタノビル(Ritanovir)のような)、及び免疫調節薬(レバミソール(Levamisole)のような)及び治験薬(DMP-450又はDPC-083のような)が挙げられる。さらに、式１の化合物を式１の別の化合物と併用することができる。
通常の方法で医薬製剤を調製することができ、完成剤形は、固体剤形、例えば、錠剤、ドラギー剤(dragees)、カプセル剤など、或いは液体剤形、例えば溶液、懸濁液、エマルジョン等でよい。医薬製剤は、滅菌のような通常の製薬操作に供することができる。さらに、医薬製剤は、保存剤、安定剤、乳化剤、風味改良剤、湿潤剤、緩衝液、浸透圧を変えるための塩などのような通常のアジュバントを含むことができる。使用可能な固形担体材料として、例えば、デンプン、ラクトース、マンニトール、メチルセルロース、微結晶性セルロース、タルク、シリカ、二塩基性リン酸カルシウム、及び高分子量ポリマー（ポリエチレングリコールのような）が挙げられる。
非経口用途では、式１の化合物は、水溶液若しくは非水溶液、薬学的に許容しうる油中の懸濁液若しくはエマルジョン又は液体の混合物中で投与することができ、細菌剤、抗酸化剤、保存剤、緩衝液若しくは該溶液を血液と等張性にする他の溶質、増粘剤、懸濁剤又は他の薬学的に許容しうる添加剤を含有しうる。このタイプの添加剤として、例えば、酒石酸塩、クエン酸塩及び酢酸塩緩衝液、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、錯化剤(EDTAのような)、抗酸化剤(亜硫酸水素ナトリウム、メタ亜硫酸水素ナトリウム、及びアスコルビン酸)、粘度調節用の高分子量ポリマー(液体ポリエチレンオキシドのような)及び無水ソルビトールのポリエチレン誘導体が挙げられる。必要な場合、安息香酸、メチル若しくはプロピルパラベン、塩化ベンザルコニウム及び他の四級アンモニウム化合物のような保存剤も添加しうる。
この発明の化合物は、経鼻投与用溶液として投与することもでき、この発明の化合物に加え、適切な緩衝液、張度調節剤、微生物防腐剤、抗酸化剤及び水性媒体中の増粘剤を含むことができる。粘度を高めるために使用する薬剤の例は、ポリビニルアルコール、セルロース誘導体、ポリビニルピロリドン、ポリソルベート又はグリセリンである。添加する微生物防腐剤として、塩化ベンザルコニウム、チメロサール、クロロ-ブタノール又はフェニルエチルアルコールが挙げられる。
さらに、本発明で提供される化合物は、座剤によって投与しうる。
（方法論及び合成）
一般的に、式１の化合物は、容易に入手可能な出発原料から、反応物に適することが分かっている反応条件を用いて既知の方法で調製される。
本明細書で定義されるようなＸがＳ又はＯ、かつＷが(ＣＲ5Ｒ5A)1-2Ｃ(Ｏ)ＮＲ6である式１の化合物の製造方法は以下のとおりである。
Figure 0004550584
 式中、Ar1及びAr2は本明細書の定義どおりであり、ＸはＳ又はＯ、ＲAはＨ又は(Ｃ1-4)アルキル、かつＹはハロ、例えばBr又はClである。
本方法は、以下の工程を含む。
ａ）塩基の存在下、式Ar1-Ｘ-Ｈ｛1(i)｝のチオール又はアルコールを式Ｙ-(ＣＲ5Ｒ5A)1-2Ｃ(Ｏ)ＯＲA（Ｙはハロ、かつＲAは(Ｃ1-4)アルキルである）のω-ハロアルカン酸アルキルエステルと反応させて、式Ar1-Ｘ-(ＣＲ5Ｒ5)1-2Ｃ(Ｏ)ＯＲA｛1(ii)｝の対応エステルを得た後、このエステルの式中ＲA=Ｈの対応する酸に加水分解し、この酸をカップリング剤の存在下で一般式ＨＮＲ6-Ar2の芳香族アミンとカップリングさせて式１の対応する化合物（式中、Ar2は本明細書の定義どおりであり、ＸはＳ又はＯであり、かつＷは本明細書の定義どおりの(ＣＲ5Ｒ5A)1-2Ｃ(Ｏ)-ＮＲ6である）を得る工程；或いは
ｂ）塩基の存在下、式Ar1-Ｘ-Ｈ（Ar1は本明細書の定義どおりでであり、かつＸはＳ又はＯである）のチオール又はアルコールを式Ｙ-(ＣＲ5Ｒ5A)1-2Ｃ(Ｏ)ＮＲ6-Ar2のアニリドと反応させて式１の対応する化合物を得る工程。
必要な式Ar1-Ｘ-Ｈの出発原料は、商業的に入手可能な芳香族イソシアネート又はイソチオシアネートをアジ化ナトリウムと反応させて直接所望の出発原料を得ることによって容易に調製することができる。芳香族アミンＨＮＲ6-Ar2は商業的に入手可能であり、或いは既知の方法で調製することができる。
必要な式Ｙ-(ＣＲ5Ｒ5A)1-2-Ｃ(Ｏ)ＮＲ6-Ar2の芳香族アミドは、商業的に入手可能なアミンから既知の方法で容易に調製することができ；例えば、後記実施例２参照。
前記方法では数種の周知カップリング剤を使用できるが、オキシ塩化リンが実用的かつ効率的であることが分かった。
以下の実施例によって、式１の他の化合物を製造するための方法及び反応物をさらに説明する。
（実施例）
以下の非限定例によって、本発明をさらに詳細に説明する。すべての反応は、別に言及しない限り窒素又はアルゴン雰囲気中で行った。室温は18〜22℃である(摂氏温度)。溶液のパーセンテージ又は割合は、別に言及しない限り体積-体積の関係を表す。
本明細書で用いる略語又は記号として以下が挙げられる：
Boc：tert-ブトキシカルボニル；
CHAPS：3-｛(3-コラミドプロピル)ジメチルアンモニオ｝-1-プロパンスルホネート；
DEAD：ジエチルアゾジカルボキシレート；
DIAD：ジイソプロピルアゾジカルボキシレート；
DMF：N,N-ジメチルホルムアミド；
DMSO：ジメチルスルホキシド；
dppf：1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン；
DPPBE：4-ジフェニルホスファニル安息香酸、2-(トリメチルシリル)エチルエステル；
DTT：DL-ジチオスレイトール；
Et2O：ジエチルエーテル；
EtOAc：酢酸エチル；
GSH：グルタチオン；
HPLC：高速液体クロマトグラフィー；
iPr：イソプロピル；
LDA：リチウムジイソプロピルアミド；
MCPBA：メタ-クロロ過安息香酸；
Me：メチル；
MeOH：メタノール；
MeCN：アセトニトリル；
Ph： フェニル；
TBAF：テトラブチルアンモニウムフルオライド；
TFA：トリフルオロ酢酸；
THF：テトラヒドロフラン；
（合成）
以下の実施例は、本発明の化合物の製造方法を例証する。
実施例１：（エントリー208）
N-(2-クロロフェニル)-2-｛｛1-(1-ナフタレニル)-1H-テトラゾール-5-イル｝チオ｝アセトアミド
Figure 0004550584
 ａ）1,2-ジヒドロ-1-(1-ナフタレニル)-5H-テトラゾール-5-チオン
1,4-ジオキサン(25mL)と水(25mL)の混合物中のNaN3(1.76g,27.0mmol)の溶液に1-ナフタレニルイソチオシアネート(5.00g,27.0mmol)を室温で加えた。白色固体を含有する黄色溶液を102℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷まし、pH 2に達するまで1N HCl水溶液を加えた。この水性混合物をEtOAc(250mL)で抽出した。有機層を1N NaOH水溶液で抽出した。水層を6N HCl水溶液で酸性にすると白色沈殿が生じた。懸濁液をろ過し、生じた固体をEt2O/ヘキサン(1/1)とこねて表題化合物(3.89g,収率63%)をオフホワイトの固体として得た。
ｂ）2-｛｛1-(1-ナフタレニル)-1H-テトラゾール-5-イル｝チオ｝酢酸
ピリジン(0.83mL,10.3mmol)と1,2-ジヒドロ-1-(1-ナフタレニル)-5H-テトラゾール-5-チオン(2.14g,9.38mmol)をDMSO(50mL)中の2-ブロモ酢酸メチル(977μL,10.3mmol)の溶液に加えた。結果の明黄色溶液を室温で２時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(300ml)で希釈し、水(2×250ml)と食塩水(100ml)で連続的に洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、減圧下濃縮した。この粗製エステルをTHFに溶かし、1N NaOH水溶液を加えた。この溶液を室温で30分間撹拌した。減圧下THFをエバポレートし、残留物を1N NaOH水溶液に溶かした。溶液を０℃で1N HCl水溶液でpH 2までゆっくり酸性にした。この懸濁液をろ過し、生じた固体を水ですすぎ、減圧下乾燥させて表題化合物(2.48g,収率92%)を白色固体として得た。
ｃ）N-(2-クロロフェニル)-2-｛｛1-(1-ナフタレニル)-1H-テトラゾール-5-イル｝チオ｝アセトアミド
2-｛｛1-(1-Naphthalenyl)-1H-テトラゾール-5-イル｝チオ｝酢酸(500mg,1.75mmol)と2-クロロアニリン(202μL,1.92mmol)を乾燥ピリジン(8mL)に溶かした。この溶液を０℃に冷却し、POCl3(0.179mL)を一滴ずつ加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、数滴の水でクエンチし、減圧下濃縮した。粗生成物をCH2Cl2(100mL)に溶かし、結果の溶液を水(2×30ml)と食塩水(30ml)で連続的に洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、減圧下濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:(CH3)2CO,95:5)で精製して表題化合物(643mg,収率85%)を固体として得た。
実施例２：(エントリー101)
2-｛｛1-(1-ナフタレニル)-1H-テトラゾール-5-イル｝チオ｝-N-(2-ニトロフェニル)アセトアミド
Figure 0004550584
 ａ）2-ブロモ-N-(2-ニトロフェニル)アセトアミド
2-ブロモアセチルブロマイド(173μL,1.99mmol)をCH2Cl2(9mL)中の2-ニトロアニリン(250mg,1.81mmol)とピリジン(293μL)の溶液に一滴ずつ加えた。反応混合物を室温で45分間撹拌した。混合物をCH2Cl2(10mL)で希釈し、1N HCl水溶液(10mL)、水(10ml)及び食塩水(10mL)で洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、減圧下濃縮して表題化合物(431mg,収率92%)を橙色固体として得た。
ｂ）2-｛｛1-(1-ナフタレニル)-1H-テトラゾール-5-イル｝チオ｝-N-(2-ニトロフェニル)アセトアミド
DMSO(4mL)中の2-ブロモ-N-(2-ニトロフェニル)アセトアミド(186mg,0.718mmol)の溶液にピリジン(116μL,1.43mmol)、次いで1,2-ジヒドロ-1-(1-ナフタレニル)-5H-テトラゾール-5-チオン(164mg,0.718mmol)を添加した。暗褐色溶液を室温で16時間撹拌した。反応混合物をCH2Cl2(40mL)で希釈し、水(2×40mL)、食塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、直接シリカゲル上に装填した。粗製試料をフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc)で精製して140mgの明黄色固体を得、水-MeCNから凍結乾燥して(136mg,収率47%)の表題化合物を得た。
実施例３：(エントリー304)
1-(1-ナフタレニル)-N-(2-ニトロフェニル)-1H-テトラゾール-5-プロパンアミド
Figure 0004550584
 ａ）1-(1-ナフタレニル)-1H-テトラゾール-5-プロパン酸
THF中の0.5M DPPBE溶液(20.0mL,10.0mmol)、DIAD(1.97mL,10.0mmol)及びTMSN3(1.33mL,10.0mmol)を連続的にTHF(30mL)中の4-｛(1-ナフタレニル)アミノ｝-4-オキソブタン酸メチル(1.29g,5.00mmol)の溶液に添加した。反応混合物を室温で３日間撹拌した。THF中の1.0M TBAF溶液(5.00mL,5.00mmol；5.5時間後にさらに5.00mL添加)を加え、混合物を室温で6.5時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、残留物をEtOAc(250mL)に取った。この溶液を連続的に1N HCl水溶液(25mL)、水(25mL)、1N NaOH水溶液(2×15mL)、水(15mL)及び食塩水(15mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、減圧下濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc:CH2Cl2,3:1:1)で部分的に精製して不純エステルを得た。このエステルをTHF(10mL)とMeOH(5mL)に溶かし、この溶液に1N NaOH水溶液(3.0mL,3.00mmol)を加えた。混合物を60℃で１時間加熱した。減圧下有機溶媒を除去した。結果の水溶液をEtOAc(2×25mL)で洗浄した。水層に1N HCl水溶液(15mL)を添加して酸性にし、EtOAc(50mL)で抽出した。有機層を水と食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、減圧下濃縮して表題化合物(768mg,収率58%)を白色固体として得た。
ｂ）1-(1-ナフタレニル)-1H-テトラゾール-5-プロパノイルクロライド
CH2Cl2(1mL)中の(COCl)2(310μL,3.45mmol)の溶液をCH2Cl2(50mL)とDMF(50μL)中の1-(1-ナフタレニル)-1H-テトラゾール-5-プロパン酸(738mg,2.75mmol)の懸濁液に一滴ずつ加えた。反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。混合物を濃縮して表題化合物を得た(789mg,収率100%)。
ｃ）1-(1-ナフタレニル)-N-(2-ニトロフェニル)-1H-テトラゾール-5-プロパンアミド
THF(2mL)中の1-(1-ナフタレニル)-1H-テトラゾール-5-プロパノイルクロライド(112mg,0.39mmol)の溶液をTHF(2mL)中の2-ニトロアニリン(54.5mg,0.39mmol)とピリジン(79.3μL,0.98mmol)の溶液に室温でゆっくり加えた。混合物を室温で16時間撹拌した。混合物をEtOAc(50mL)で希釈した。この溶液を連続的に1N HCl水溶液(10mL)、水(10mL)、NaHCO3飽和水溶液(2×5mL)及び食塩水(10mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、減圧下濃縮した。残留物をEt2O：ヘキサン(1:1)とこね、乾燥後、表題化合物(72mg,収率47%)を黄色固体として得た。
実施例４：(エントリー316)
トランス-5-｛｛｛2-(2-クロロフェニル)シクロプロピル｝メチル｝チオ｝-1-(1-ナフタレニル)-1H-テトラゾール
Figure 0004550584
 ａ）トランス-3-(2-クロロフェニル)-2-プロペン-1-オール
THF(50mL)中の2-クロロケイ皮酸(5.00g,27.4mmol)の溶液をTHF(50mL)中のNaBH4(1.24g,32.9mmol)の懸濁液に室温でゆっくり添加した。ガスの発生が止むまで混合物を撹拌した。THF(50mL)中のI2(3.47g,13.7mmol)の溶液を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。3N HCl水溶液(10mL)を慎重に加え、混合物をEt2Oで抽出した。混ぜ合わせた有機層を連続的に1N NaOH水溶液と食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、減圧下濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2:(CH3)2CO,95:5)で精製して表題化合物を得た(2.86g,収率62%)。
ｂ）トランス-2-(2-クロロフェニル)シクロプロパンメタノール
Pd(OAc)2(13.3mg,0.06mmol)をEt2O中CH2N2(約0.6M,25mL)中のトランス-3-(2-クロロフェニル)-2-プロペン-1-オール(100mg,0.59 mmol)の溶液の加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。追加量のEt2O中CH2N2溶液(25mL)を加え、混合物を１時間撹拌した。混合物をケイソウ土でろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2:(CH3)2CO,95:5)で精製して表題化合物を得た(85.5mg,収率79%)。
ｃ）トランス-5-｛｛｛2-(2-クロロフェニル)シクロプロピル｝メチル｝チオ｝-1-(1-ナフタレニル)-1H-テトラゾール
DIAD(87μL,0.44mmol)をTHF(10mL)中の1,2-ジヒドロ-1-(1-ナフタレニル)-5H-テトラゾール-5-チオン(84.0mg,0.37mmol)、トランス-2-(2-クロロフェニル)シクロプロパンメタノール(80.5mg,0.44mmol)、及びPPh3(116mg,0.44mmol)の溶液に室温で一滴ずつ添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌してから減圧下濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2:(CH3)2CO,95:5)で精製して表題化合物(81mg,収率56%)を白色固体として得た。
実施例５：(エントリー317)
5-｛｛3-(2-クロロフェニル)-3-ヒドロキシプロピル｝チオ｝-1-(1-ナフタレニル)-1H-テトラゾール
Figure 0004550584
 ａ）2-クロロ-β-ヒドロキシベンゼンプロパン酸メチル
酢酸メチル(5.09mL,64.0mmol)をTHF(50mL)中の冷却(-78℃)溶液LDA[０℃でi-Pr2NH(10.5mL,74.7mmol)とヘキサン中2.0M n-BuLi(37.3mL,74.7mmol)から調製した]に一滴ずつ加えた。45分後、このエノラート溶液をTHF(50mL)中の2-クロロベンズアルデヒド(3.00g,21.3mmol)の冷却(-78℃)溶液にカニューレで添加した。反応混合物を-78℃で1時間撹拌した。NH4Cl飽和水溶液(15mL)を加え、混合物を徐々に室温に戻した。混合物を減圧下濃縮した。残留物をEt2O(300mL)に取り、結果溶液を水(2×50mL)と食塩水(50mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、減圧下濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2:(CH3)2CO,95:5)で部分的に精製して表題化合物を得た(2.9g,収率63%)。
ｂ）1-(2-クロロフェニル)-1,3-プロパンジオール
LiAlH4(1.28g,33.8mmol)をTHF(70mL)中の2-クロロ-β-ヒドロキシベンゼンプロパン酸メチル(2.90g,13.5mmol)の氷冷溶液に加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。この混合物に連続的に水(4.0mL)、10% NaOH水溶液(4.0mL)及び水(12mL)を添加した。Et2O(300mL)を加え、混合物を水(2×100mL)と食塩水(100mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、減圧下濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc,1:1)で精製して表題化合物を得た(829mg,収率33%)。
ｃ）5-｛｛3-(2-クロロフェニル)-3-ヒドロキシプロピル｝チオ｝-1-(1-ナフタレニル)-1H-テトラゾール
DIAD(82μL,0.42mmol)を室温でTHF(10mL)中の1,2-ジヒドロ-1-(1-ナフタレニル)-5H-テトラゾール-5-チオン(80.0mg,0.35mmol)、1-(2-クロロフェニル)-1,3-プロパンジオール(65.4mg,0.35mmol)、及びPPh3(110mg,0.42mmol)の溶液に一滴ずつ加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌してから減圧下濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2:(CH3)2CO,95:5)で精製して表題化合物(70mg,収率50%)を白色固体として得た。
実施例６：(エントリー318)
5-｛｛3-(2-クロロフェニル)-2-ヒドロキシプロピル｝チオ｝-1-(1-ナフタレニル)-1H-テトラゾール
Figure 0004550584
 ａ）2-クロロ-1-(2,3-エポキシプロピル)ベンゼン
MCPBA(826mg,3.83mmol)をCH2Cl2(20mL)中の2-クロロ-1-アリルベンゼン(487mg,3.19mmol)の氷冷溶液に一滴ずつ加えた。混合物を室温で16時間撹拌した。10% Na2CO3水溶液(10mL)とCH2Cl2(100mL)を添加した。この溶液を連続的に10% Na2S2O3(2×40mL)と食塩水(40mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、減圧下濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc,8:2)で精製して表題化合物を得た(512mg,収率95%)。
ｂ）5-｛｛3-(2-クロロフェニル)-2-ヒドロキシプロピル｝チオ｝-1-(1-ナフタレニル)-1H-テトラゾール
MeOH(5mL)中の1,2-ジヒドロ-1-(1-ナフタレニル)-5H-テトラゾール-5-チオン(50.0mg,0.22mmol)、2-クロロ-1-(2,3-エポキシプロピル)ベンゼン(36.9mg,0.22mmol)及びEt3N(0.15mL,1.10mmol)の溶液を２時間加熱還流させた。混合物を減圧下濃縮し、TFA(0.1%)を含有するMeCN/H2Oの勾配を用いてHPLC(CombiPrep ODS-AQ 50x20mm,5μ,120Å)で残留物を精製した。純粋フラクションを濃縮して表題化合物(12mg,収率14%)を無色固体として得た。
実施例７：(エントリー330)
5-｛｛3-｛(2-クロロフェニル)アミノ｝-2-ヒドロキシプロピル｝チオ｝-1-(1-ナフタレニル)-1H-テトラゾール
Figure 0004550584
 MeOH(10mL)中の2-クロロアニリン(46.1μL,0.44mmol)、エピクロロヒドリン(51.4μL,0.66mmol)及びEt3N(0.30mL,2.19mmol)の溶液を16時間加熱還流させた。反応混合物を減圧下濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。得られた中間体(93.4mg)、1,2-ジヒドロ-1-(1-ナフタレニル)-5H-テトラゾール-5-チオン(50.0mg,0.22mmol)及びEt3N(0.30mL,2.19mmol)のMeOH(10mL)中溶液を３日間加熱還流させた。混合物を減圧下濃縮し、TFA(0.1%)を含有するMeCN/H2Oの勾配を用いてHPLC(CombiPrep ODS-AQ 50x20mm,5μ,120Å)で残留物を精製した。純粋フラクションを濃縮して表題化合物(11.7mg,収率13%)を黄色固体として得た。
実施例８：(エントリー401)
2-｛｛4-(1-ナフタレニル)-1H-イミダゾール-2-イル｝チオ｝-N-(2-ニトロフェニル)アセトアミド
Figure 0004550584
 ａ）1,3-ジヒドロ-1-(1-ナフタレニル)-2H-イミダゾール-2-チオン
トルエン(10mL)中の1-ナフタレニルチオイソシアネート(893mg,4.82mmol)と2-アミノアセトアルデヒドジエチルアセタール(0.70mL,4.85mmol)の溶液を室温で1時間撹拌した。12N HCl水溶液(0.2mL)を加え、混合物を110℃で3時間加熱してから室温で16時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮した。残留物を熱EtOAcとこねて表題化合物を得た(608mg,収率56%)。 ｂ）2-｛｛4-(1-ナフタレニル)-1H-イミダゾール-2-イル｝チオ｝-N-(2-ニトロフェニル)アセトアミド
DMSO(2mL)中の1,3-ジヒドロ-1-(1-ナフタレニル)-2H-イミダゾール-2-チオン(129mg,0.50mmol)の溶液を、室温でDMSO(1mL)中の2-ブロモ-N-(2-ニトロフェニル)アセトアミド(113mg,0.50mmol)とピリジン(121μL,1.49mmol)の溶液にゆっくり加えた。混合物を室温で18時間撹拌してから水で希釈し、EtOAc(50mL)で抽出した。有機層を水(3×)と食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、減圧下濃縮した。TFA(0.06%)を含有するMeCN/H2Oの勾配を用いてHPLC(CombiPrep ODS-AQ 50x20mm,5μ,120Å)で残留物を精製した。純粋フラクションを混ぜ合わせて凍結乾燥して表題化合物を得た(8.4mg,収率4%)。
実施例９：(エントリー402)
2-｛｛4-(1-ナフタレニル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル｝チオ｝-N-(2-ニトロフェニル)アセトアミド
Figure 0004550584
 ａ）2,4-ジヒドロ-4-(1-ナフタレニル)-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン
1,4-ジオキサン(40mL)中の4-(1-ナフタレニル)-3-チオセミカルバジド(4.01g,18.4mmol)とN,N,-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(2.50mL,18.8mmol)の溶液を室温で16時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮した。残留物をヘキサンとEt2Oに取り、この溶液を懸濁液が得られるまで撹拌した。懸濁液をろ過し、固体をヘキサン:Et2O(4:1)とこねてから減圧下乾燥させて表題化合物(4.19g,収率90%)をベージュ色固体として得た。
ｂ）2-｛｛4-(1-ナフタレニル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル｝チオ｝-N-(2-ニトロフェニル)アセトアミド
DMSO(2mL)中の2,4-ジヒドロ-4-(1-ナフタレニル)-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン(129mg,0.50mmol)の溶液を室温でDMSO(1mL)中2-ブロモ-N-(2-ニトロフェニル)アセトアミド(113mg,0.50mmol)とピリジン(121μL,1.49mmol)の溶液にゆっくり添加した。混合物を室温で18時間撹拌してから水で希釈し、EtOAc(50mL)で抽出した。有機層を水(3×)と食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、減圧下濃縮した。Et2Oとヘキサンの混合物(1:1)を加え、生じた懸濁液をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。TFA(0.06%)を含有するMeCN/H2Oの勾配を用いてHPLC(CombiPrep ODS-AQ 50x20mm,5μ,120Å)で残留物を精製した。純粋フラクションを混ぜ合わせ、濃縮して表題化合物を得た(4.5mg,収率2%)。
実施例10：(エントリー406)
2-｛｛2-(1-ナフタレニル)フェニル｝チオ｝-N-(2-クロロフェニル)アセトアミド
Figure 0004550584
 ａ）2-｛(2-ブロモフェニル)チオ｝酢酸
2-ブロモチオフェノール(4.00g,21.6mmol)を室温でDMSO(50mL)中の2-ブロモ酢酸メチル(2.20mL,23.3mmol)とピリジン(1.88mL,23.3mmol)の溶液に加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をEtOAc(300mL)で希釈し、結果溶液を水(2×250mL)と食塩水(100mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、減圧下濃縮濃縮した。残留物をTHF(50mL)に溶かし、1N NaOH水溶液(25mL,25mmol)を加え、混合物を室温で45分間撹拌した。混合物を濃縮し、この水溶液を1N NaOH水溶液で希釈した。この溶液を０℃に冷却し、1N HCl水溶液を添加して徐々に酸性にした(pH=2)。生じた懸濁液をろ過し、固体を水洗し、減圧下乾燥させて表題化合物(3.71g,収率71%)を白色固体として得た。
ｂ）2-｛(2-ブロモフェニル)チオ｝-N-(2-クロロフェニル)アセトアミド
PCl3(0.39mL,4.45mmol)をピリジン(15mL)中の2-｛(2-ブロモフェニル)チオ｝酢酸(1.00g,4.05mmol)と2-クロロアニリン(0.47mL,4.45mmol)の氷冷溶液に添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌した。水(数滴)を加え、混合物を減圧下濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2)で精製して表題化合物(957mg,収率66%)を黄色固体として得た。
ｃ）2-｛｛2-(1-ナフタレニル)フェニル｝チオ｝-N-(2-クロロフェニル)アセトアミド
PdCl2(dppf)(CH2Cl2との1:1複合体,41.0mg,56.0μmol)とdppf(31.1mg,56.1μmol)を、1,4-ジオキサン(5mL)中の2-｛(2-ブロモフェニル)チオ｝-N-(2-クロロフェニル)アセトアミド(200mg,0.56mmol)、1-ナフタレンホウ素酸(116mg,0.67mmol)及びK3PO4(357mg,1.68mmol)の脱気(N2,45分)溶液に加えた。反応混合物を100℃で３時間加熱した。冷ました混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、ろ過した。ろ液を減圧下濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2:(CH3)2CO,98:2)で精製して表題化合物(147mg,収率65%)を淡橙色固体として得た。
表１〜８は本発明のさらなる化合物を示し、前述した方法と同様に合成でき、任意に当該技術の当業者に周知の手順で変更することができる。
Figure 0004550584
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（逆転写酵素(RT)アッセイ）
酵素アッセイ(IC50)
利用した酵素アッセイを以下に述べる：逆転写酵素(RT)酵素アッセイは96-ウェルマイクロタイタープレート形式に適合させ、蛍光挿入物質としてPicoGreenTMを使用する。より明瞭には、HIV-1 RT酵素を解凍し、NaCl 60mM、MgCl2・6H2O 2mM、DTT 6mM、GSH 2mM及び0.02% w/v Chapsを含有するTris/HCl 50mM pH 7.8中に適宜希釈して約10nMの酵素を得た。この酵素溶液10μLに10μLのインヒビター溶液(4% v/v DMSOを含有する上記と同一のアッセイ緩衝液中40μM〜78nMインヒビター)を加えた。次工程に進む前にプレートを室温で15分間プレ-インキュベートした。このプレ-インキュベーション工程で、最高及び最低のインヒビター濃度はそれぞれ20μM及び1.016nMであり、DMSOの濃度は2% v/vだった。次に、20μLの基質溶液を添加して酵素反応を惹起した。最終反応混合物は、Tris/HCl 50mM pH 7.8、NaCl 60mM、MgCl2・6H2O 2mM、DTT 6mM、GSH 2mM、CHAPS 0.02% w/v、DMSO 1% v/v、poly rC 45nM、dG15 4.5nM、dGTP 3.6μM、及び約2.5nMの酵素を含有した。このインキュベーション工程では、最高及び最低インヒビター濃度は、それぞれ10μM及び0.508nMだった。基質反応混液の添加後、プレートをプラスチックシールで覆い、乾燥インキュベーター内37℃で50分間インキュベートした。5μLのEDTA 0.5Mを添加して反応をクエンチした。プレートを中間速度で30秒間振とうさせ、室温で５分間インキュベートした。次に、市販原液からの160μLのPicoGreenTM1:400希釈物(EDTA 1mMを有するTris 20mM pH 7.5中で希釈)を添加し、プレートを30秒間振とうさせ、室温で10分間インキュベートした。λex及びλemがそれぞれ485nm及び520nmのPOLARstar Galaxy蛍光光度計(BMG Labtechnologies)を用いてプレートを分析した。各ウェルを1.25秒間解読した。各列はその末端にブランクウェルと対照ウェルを含有した。
P24細胞アッセイ(EC50)(下表９中、*で特定したデータ)
p24アッセイは、WO 01/96338（この内容は引用によって本明細書に取り込まれる）に記載されているとおりである。
C8166 HIV-1ルシフェラーゼアッセイ(EC50)
プラスミド：pGL3 Basic LTR/TAR #12
プラスミドは、ルシフェラーゼ遺伝子のヌクレオチド-138〜+80(Sca1-HindIII)上流由来のHIV-1 HxB2 LTR配列とその中にクローン化したブラストサイジン耐性用遺伝子を添加したpGL3 Basic Vector(Promegaカタログ#E1751由来のプロモーターのないルシフェラーゼ発現ベクター)である。
細胞：C8166 LTRluc #A8-F5-G7
C8166細胞は、非発現系の臍帯血リンパ球以外不死化されているヒトＴ-リンパ増殖ウイルス１型であり、HIV-1感染に高度に許容性である。C8166細胞をpGL3 Basic LTR/TARと電気穿孔してからブラストサイジンを有する正のクローンを選択してリポーター細胞を作製した。ブラストサイジン選択下限定希釈という連続的な３ラウンドでクローンC8166-LTRluc #A8-F5-G7を選択した。
培地：RPMI 1640＋10% FBS＋10-5M β-メルカプトエタノール＋10μg/mlのゲンタマイシンから成る完全培地。5μg/mlのブラストサイジンを有する完全培地内で培養を維持するが、アッセイ用では選択は除かれる。
ルシフェラーゼアッセイプロトコル
化合物の調製
HIV-1インヒビター化合物の一連の希釈物は、10mMのDMSO原液から完全培地内で調製する。１mlのディープウェルタイタープレート(96ウェル)内で８倍の所望最終濃度で2.5倍の11の一連希釈物を調製する。12番目のウェルはインヒビターのない完全培地を含み、正対照として働く。すべての試料は同濃度のDMSO(≦0.1% DMSO)を含む。処理した96ウェル組織培養クリアビューブラックマイクロタイタープレート(Corning Costarカタログ#3904)の３通りのウェルにインヒビターを25μlずつ添加する。最後の列は非感染C8166 LTRluc細胞用に取っておき、バックグラウンドのブランク対照として働き、最初の列は培地のみである。
細胞の感染
C8166 LTRluc細胞を数え、組織培養フラスコ内最小体積の完全RPMI 1640に入れる(例えば、10mlの培地/25cm2のフラスコ内30×106個の細胞)。0.005のmoiでHIV-1で細胞を感染させる。5% CO2インキュベーター内回転ラック上37℃で1.5時間細胞をインキュベートする。再び完全RPMI内で細胞を懸濁させて最終濃度25,000-細胞/175μlを得る。25μlの８倍インヒビターを含有する96ウェルマイクロタイタープレートのウェルに175μlの細胞混合物を添加する。バックグラウンド対照用最終列に200μlの完全PRMI内１ウェル当たり25,000個の非感染C8166-LTRluc細胞を添加する。5% CO2インキュベーター内37℃で３日間細胞をインキュベートする。
ルシフェラーゼアッセイ
96ウェルプレートの各ウェルに50μlの定常Glo(ルシフェラーゼ基質T1/2=5時間,Promegaカタログ# E2520)を添加する。BMG LUMIstar Galaxyルミノメーターでルシフェラーゼの相対光単位(RLU)を決定する。１ウェル当たり２秒間240のゲインで底部からプレートを解読する。
インヒビターを含有する各ウェルの阻害のレベル(阻害％)を下記方程式で計算した。
阻害％＝｛１−[(RLU・ウェル−RLU・ブランク)／(RLU・対照−RLU・ブランク)]｝＊100
計算した阻害％を用い、以下の方程式でSASの非線形回帰ルーチンNLIN手順によってEC50、傾き係数(n)及び最大阻害(Ｉmax)を決定した。
阻害％＝(Ｉmax×[インヒビター]n)／（[インヒビター]n＋IC50 n）
結果をIC50(nM)及びEC50(nM)として表９に示す。
表の説明：Ａ≧100；Ｂ＝100〜50；Ｃ≦50；NT＝試験せず
この発明によれば、耐性突然変異体K103N/Y181Cに対して50nM以下(範囲Ｃ)のIC50値、最も好ましくは耐性突然変異体K103N/Y181Cに対して50nM以下(範囲Ｃ)のEC50値を有する当該化合物が好ましい。
Figure 0004550584
Figure 0004550584
Figure 0004550584
Figure 0004550584
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Claims (1)

  1. 以下から成る群より選択される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
    Figure 0004550584
    Figure 0004550584
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    Figure 0004550584
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